DK152752B - Fremgangsmaade til fremstilling af l-sulpirid - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af l-sulpirid Download PDFInfo
- Publication number
- DK152752B DK152752B DK066579AA DK66579A DK152752B DK 152752 B DK152752 B DK 152752B DK 066579A A DK066579A A DK 066579AA DK 66579 A DK66579 A DK 66579A DK 152752 B DK152752 B DK 152752B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ethyl
- levo
- methoxy
- reacted
- pyrrolidinomethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 17
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 title description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GNMSLDIYJOSUSW-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-proline Chemical compound CC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GNMSLDIYJOSUSW-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 3
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- ZQSFLXDMGBSJKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC ZQSFLXDMGBSJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQAILWDRVDGLGY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(O)=O SQAILWDRVDGLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- MXBLZLWZAHUKLU-UHFFFAOYSA-N 2-sulfamoylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O MXBLZLWZAHUKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- GUFUWKKDHIABBW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylmethanol Chemical compound OCN1CCCC1 GUFUWKKDHIABBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUKXFNABVHIUAC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-ylmethylamine Chemical compound NCC1CCCN1 AUKXFNABVHIUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 152752 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af levo-N-(1-ethyl-2-pyrrolidinomethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid, med hvilken forbindelse der kan fremstilles terapeutiske præparater.
5 N- (1 -Ethyl-2-pyrrolidinomethyl) -2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid med formlen CH0-CH~ I 2 I 2 CO - NH - CH0 - CH* CH„ fV' u
h2no2sJ^J
er en kendt forbindelse, som er kommercielt tilgængelig under navnet sulpirid.
Denne forbindelse har fundet udbredt anvendelse på det neurologiske 10 og psykiatriske område, administreret enten alene eller sammen med andre kendte tranquilliserende midler.
Som det fremgår af den angivne formel, indeholder sulpirid ét asymmetrisk carbonatom (mærket med en stjerne), og forbindelsen er derfor en blanding af to optiske antipoder.
15 Ved opspaltning af en racemisk blanding skulle det forventes, at den aktive isomer højst skulle have den dobbelte aktivitet i forhold til den racemiske blanding, og dette forudsætter, at den inaktive isomer overhovedet ingen aktivitet udviser.
Det har vist sig, at l-sulpirid er 3-6 gange så aktivt som racemisk 20 sulpirid, og ved dosisniveauer, hvor de udviser samme aktivitet, er l-sulpirid kun 1/5 så toxisk som racemisk sulpirid.
DK 152752B
2
Sulpirid adskiller sig på dette punkt på overraskende måde fra andre racemiske forbindelser, da det er normalt, at højere aktivitet ledsages af større toxicitet, hvilket indebærer, at den højere aktivitet i en bestemt isomer ikke kan udnyttes. Den erkendelse, at I-sulpirid i 5 sammenligning med racemisk sulpirid har så overraskende egenskaber, gør, at det er berettiget at tale om to terapeutisk forskellige stoffer.
Der var derfor et behov for at finde en industrielt udnyttelig fremgangsmåde, som i høje udbytter og på enkel og økonomisk måde ville føre til l-sulpirid, uden at der opstod behov for at opspalte de to 10 isomerer fra en racemisk blanding.
Alle tidligere forsøg på at opspalte racemisk sulpirid har enten været helt negative eller højst kun ført til isolering af små mængder af den venstredrejende isomer.
Det har derfor været helt umuligt at basere en industriel fremgangs-15 måde på sådanne opspaltningsmetoder.
I dansk patentansøgning nr. 3503/77 er der beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive N-substituerede pyrrolidiner og deres anvendelse til dannelse af optisk aktive benzamider. Kernen i denne fremgangsmåde ligger i dannelsen af mellemprodukt-pyrrolidi-20 nerne, idet den sidste omsætning med benzoesyre er kendt. I den i dansk patentansøgning nr. 3503/77 beskrevne reaktionssekvens este-rificeres l-prolin først, hvorefter esteren omdannes til et amid, ami-do-prolinet N-acyleres, og til sidst reduceres amido- og N-acylgrup-perne samtidig.
25 Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse N-acyleres l-prolin, hvorefter carboxygruppen og N-acetylgruppen reduceres, den vundne alkoholiske gruppe chloreres, og til slut substitueres chloratomet med en aminogruppe.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen undgås 2 trin i forhold til den 30 kendte fremgangsmåde, hvilket gør fremgangsmåden ifølge opfindelsen enklere end den kendte, og udbyttet bliver større.
DK 152752B
3
Ved at gå frem efter den kendte syntesemådes trin ville udbyttet af l-sulpirid blive for lavt til en industriel produktion.
Den industrielle fremgangsmåde, som er genstand for den foreliggende opfindelse, går ud fra et kommercielt tilgængeligt, billigt råmateriale 5 og fører til fremstilling af meget rent venstredrejende N-(1-ethyl-2-pyrrolidinomethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid i store udbytter under anvendelse af en meget enkel og økonomisk fremgangsmåde.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne og er skitseret nedenfor 10 i følgende reaktionsskema: acetylerin^ __
υ COOH L>-C00H
I do
H (levo) J
CH^ (levo) ,!) reduktion | -> ^J_ch2ch co ck2 cL (levo) 'cL (levo> 3 3 I 1 chlorering^ ^ 1-1 kNkH2«H2 i Jh CH, CH9 I 2 c'h3 (levo> k (leV0)
_DK 152752B
4 cooc^ 4) L X-CHo-NH0 + °CH3 2 2
j H2N02S-"C2H5OH
CH„ -^ ch3 (levo)
CO - NH - CH2—I
A-”3 ch2 H2N02S-kv^ " jH (levo)
Det har overraskende nok vist sig, at det ved at starte med venstredrejende prolin, som er et naturligt produkt, der er kommercielt tilgængeligt til lav pris, er muligt at underkaste denne forbindelse en serie kemiske omdannelser til fremstilling af venstredrejende N-ethyl-5 2-aminomethylpyrrolidin, uden at der optræder nogen racemisering eller omdannelse af optisk aktivitet i produktet under fremgangsmådetrinene.
Venstredrejende N-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin omsættes med ethyl-esteren af 2-methoxy-5-sulfamoyl-benzoesyre til dannelse af N-(1-eth-10 yl-2-pyrrolidinomethyl)-2-methoxy-5-su!famoylbenzamid, og ved at udføre denne omsætning i fravær af opløsningsmiddel ved en temperatur på 80-85-°C i et tørblandingsapparatur fremstilles det endelige venstredrejende produkt i næsten kvantitative udbytter.
Nærmere detaljer om de forskellige trin i fremgangsmåden ifølge den 15 foreliggende opfindelse gives nedenfor.
1. Venstredrejende prolin acetyleres med eddikesyreanhydrid i vandig opløsning med et stort overskud af eddikesyreanhydrid.
Reaktionen er exoterm.
Det venstredrejende acetylprolin kan udfældes ved afkøling og fraskil-20 les ved filtrering.
DK 152752 B
5
Der fås et meget rent krystallinsk produkt i et udbytte på ca. 90%.
2. Det venstredrejende acetylprolin underkastes reduktion med et reduktionssystem, som virker simultant, under samme betingelser, på acetyl- og carboxygruppen. Som reduktionssystem anvendes lithium- 5 aluminiumhydrid i tetrahyd rof uran.
Ved denne reaktion fås udbytter i størrelsesordenen ca. 60%.
Reduktionen udføres under tilbagesvaling, og. produktet kan fraskilles ved at udfælde ikke-omsat acetylprolin fra reaktionsblandingen ved hjælp af en base.
10 Venstredrejende N-ethyl-2-pyrrolidinomethanol kan skilles fra filtratet ved destillation under vakuum.
3. Venstredrejende N-ethyl-2-pyrrolidinomethanol omdannes til den tilsvarende 2-methylamin ved først at erstatte hydroxylgruppen med et aktivt chloratom og derefter omsætte chloridet med ammoniak.
15 Chlorderivatet af alkoholen fremstilles under anvendelse af thionyl-chlorid i et vandfrit chloreret organisk opløsningsmiddel såsom CHCIg, CCI^ eller Ch^C^, ved en temperatur, der ligger mellem stuetemperatur og 60°C.
Thionylchloridet kan anvendes enten i støkiometrisk mængde eller i et 20 lille overskud.
Efter endt reaktion fjernes opløsningsmidlet, og remanensen omsættes med alkoholisk ammoniak ved stuetemperatur.
Det dannede venstredrejende N-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin fraskilles i et udbytte på ca. 50% ved at fjerne det alkoholiske opløsnings-25 middel, opløse remanensen i en vandig alkalisk opløsning og ekstrahere forbindelsen fra den vandige opløsning med et egnet organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis ethylether.
DK 152752B
6 4. Det venstredrejende N-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin omsættes med ethylesteren af 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoesyre i fraværelse af et opløsningsmiddel ved en temperatur på 80-90°C, idet denne temperatur opretholdes uden tilførsel af ydre varme, da reaktionen er exo-5 term, og under anvendelse af et tørblandingsapparatur såsom en "Z-mixer" til blanding af reaktanterne, hvilket er kritisk ved udførelse af reaktionen (spansk patentskrift nr. 428.341).
Meget rent venstredrejende N-(1-ethyI-2-pyrrolidinomethyl)-2-meth-oxy-5-sulfamoylbenzamid fås ved krystallisation af reaktionsmassen 10 under anvendelse af et egnet opløsningsmiddel, fortrinsvis ethanol, som giver udbytter på 90-95%.
Alternativt kan de ovenfor angivne trin 3 og 4 udføres efter hinanden i samme reaktionsbeholder uden isolering af den som mellemprodukt dannede amin. I dette tilfælde blandes remanensen, efter fjernelse af 15 alkoholen og uomsat ammoniak ved afdampning, direkte med esteren af 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoesyre i fraværelse af opløsningsmidler og under anvendelse af en "Z-mixer" til blandingen.
Det ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede venstredrejende N-(1-ethyl-2-pyrrolidinomethyl)-2-methoxy-5-20 sulfamoylbenzamid har følgende karakteristika:
Smeltepunkt 186-188°C (n.c.); = -68,5° (c = 1% i dimethylform- amid); renhed 99,5%.
* IR-Spektret fremgår af fig. 1, som viser de overlejrede spektrer for det produkt, der er fremstillet ved fremgangsmåden i henholdsvis fire 25 trin og tre trin.
Tyndtlagschromatografi på silicagel, 60 F 254. Eluent: isopropanoi: methanol:koncentreret ammoniakopløsning i forholdet 8:1:1. Detektor: UV 254 eller Dragendorff.
DK 152752B
7 R^-Værdi ca. 0,40.
Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede produkt kan administreres oralt i blanding med sædvanlige farmaceutiske fortyndingsmidler såsom lactose eller magnesiumstearat til dannelse af kaps-5 ler eller tabletter.
Forbindelsen kan også administreres parenteralt i en vandig opløsning i form af et salt, fx et sulfat.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempel:
10 EKSEMPEL
I. Fremstilling af ievo-N-acetylprolin II, 5 kg levo-prolin opløses i 30 liter vand, og til opløsningen sættes under omrøring 21,5 kg eddikesyreanhydrid.
Temperaturen stiger spontant, og blandingen lades henstå under 15 omrøring i yderligere 20-30 minutter.
Reaktionsbeholderen afkøles til en temperatur på 0-4°C og lades henstå, indtil den krystallinske masse er helt udskilt (ca. 12 timer).
Massen filtreres, og det udfældede stof vaskes med isvand og tørres.
Der fås yderligere 10 kg produkt fra moderluden efter tilsætning af 20 en lille mængde isopropanol.
Der fås i alt 15 kg levo-N-acetylprolin med et smeltepunkt på 89°C og i et udbytte på 95% af det teoretiske.
Analyse:
Beregnet for: C 53,49 H 7,06 N 8,90 25 Fundet: C 53,35 H 7,00 N 8,95
DK 152752B
8 2. Fremstilling af levo-N-ethyl-2-pyrrolidinomethanol 15 kg N-acetylprolin sættes til en opløsning indeholdende 14,25 kg li-thiumaluminiumhydrid i 500 liter tetrahydrofuran. Opløsningen opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer.
5 Derefter afkøles reaktionsblandingen til 0°C, hvorefter der tilsættes 100 liter tetrahydrofuran indeholdende ca. 4% vand og 12 liter 20%'s NaOH.
Det udfældede stof frafiltreres, tetrahydrofuran et afdampes, og remanensen destilleres under vakuum.
10 Der fås 9 kg N-ethyl-2-pyrrolidinomethanol med et kogepunkt på 80°C/16 mm Hg og i et udbytte på 75% af det teoretiske.
Analyse:
Beregnet for: C 65,07 H 11,70 N 10,84
Fundet: C 64,95 H 11,72 N 10,80 15 3. Fremstilling af levo-N-(1-ethyl-2-pyrrolidinomethyl)-2-methoxy-5- sulfamoylbenzamid 9 kg levo-N-ethyl-2-pyrrolidinomethanol opløses i 200 liter C^C^, og til denne opløsning dryppes 6 liter thionylchlorid under afkøling. Opløsningen omrøres i 6 timer ved stuetemperatur og derefter i 2 20 timer under kogning, og der inddampes til tørhed. Den olieagtige remanens optages i ethanol, der er mættet med ammoniak, og blandingen holdes under omrøring ved stuetemperatur natten over.
Alkoholen og ammoniakken afdampes under vakuum.
Remanensen optages i en ringe mængde vand, der tildryppes natrium-25 hydroxid, og blandingen ekstraheres med ethylether. Etherfasen tørres og inddampes.
Claims (2)
15 Det vundne produkt har følgende karakteristika: 9 Π Smeltepunkt: 186-188°C; [o]q = -68,5° (c = 1% i dimethylformamid); renhed 99,5%. Analyse: Beregnet for: C 52,77 H 6,79 H 12,30
20 Fundet: C 52,65 H 6,72 N 12,20 Fremgangsmåde til fremstilling af levo-N-(1 -ethyl-2-pyrrolidinometh-yl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid med formlen DK 152752 B CH0-CH„ I * I CO - NH - CH« - CH CH-, 2 \ / 2 N MT0CH3 C2«5 h2no2sj^>x kendetegnet ved, at levo-prolin acetyleres med eddikesy-reanhydrid i vandig opløsning, det således vundne I evo-N - acetyl p rolin reduceres til levo-N-ethyl-2-pyrrolidinomethanoI ved opvarmning under tilbagesvaling med lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran, 5 det vundne levo-N-ethyl-2-pyrrolidinomethanol omsættes med thionyl-chlorid i et chloreret organisk opløsningsmiddel under kolde betingelser til dannelse af det tilsvarende chlorid, som derefter ved omsætning med alkoholisk ammoniak omdannes til levo-N-ethyl-2-aminometh-ylpyrrolidin, som omsættes med ethyl-2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat i 10 fravær af opløsningsmiddel ved en temperatur på 80-85°C i et tørblandingsapparatur til dannelse af levo-N-(1-ethyi-2-pyrrolidinometh-y I) -2-methoxy-5-sulfamoy Ibenzamid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20295/78A IT1095415B (it) | 1978-02-16 | 1978-02-16 | Processo per la produzione di una benzamide otticamente attiva,benzamide otticamente attiva cosi'ottenuta e composizioni |
| IT2029578 | 1978-02-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK66579A DK66579A (da) | 1979-08-17 |
| DK152752B true DK152752B (da) | 1988-05-09 |
| DK152752C DK152752C (da) | 1988-09-26 |
Family
ID=11165504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK066579A DK152752C (da) | 1978-02-16 | 1979-02-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af l-sulpirid |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54130562A (da) |
| AT (1) | AT373870B (da) |
| CA (1) | CA1097662A (da) |
| CH (1) | CH639951A5 (da) |
| DE (1) | DE2903891A1 (da) |
| DK (1) | DK152752C (da) |
| EG (1) | EG14440A (da) |
| FR (1) | FR2417498A1 (da) |
| GB (1) | GB2014990B (da) |
| GR (1) | GR78220B (da) |
| IT (1) | IT1095415B (da) |
| MX (1) | MX5632E (da) |
| NL (1) | NL190845C (da) |
| SE (1) | SE430888B (da) |
| YU (1) | YU41145B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1141095B (it) * | 1980-11-27 | 1986-10-01 | Ravizza Spa | Processo di risoluzione della sulpiride racema |
| EP0088849A1 (fr) * | 1982-03-11 | 1983-09-21 | Choay S.A. | Isomères lévogyres de composés benzènesulfonamides N-substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| SE8602339D0 (sv) * | 1986-05-22 | 1986-05-22 | Astra Laekemedel Ab | An efficient stereoconservative synthesis of 1-substituted (s)- and (r)-2-aminomethylpyrrolidines |
| DE4103451C2 (de) * | 1991-02-02 | 1994-08-25 | Hormosan Kwizda Gmbh | Verwendungen des Wirkstoffes Sulpirid in seiner R- bzw. S-Form |
| WO2003055857A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-07-10 | Farmaceutsko-Hemijska Industrija 'zdravlje' | A process for synthesis of heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| ITMI20051943A1 (it) * | 2005-10-14 | 2007-04-15 | Procos Spa | Processo di risoluzione anantiomerica di 2-aminometil-pirrolidine 1-sostitute per ammidazione in presenza di lipasi |
| CL2012000874S1 (es) | 2012-01-31 | 2013-03-22 | Saverglass | Botella de cuerpo paralelepipedico rectangular ahusado orientado de forma vertical, con su parte mas angosta situada en el extremo inferior, tiene todos su bordes curvos, en su extremo superior forma una superficie rectangular con sus lados convexos, la cual esta unida al cuello de botella mediante ligeras pendientes. |
| CN103772256B (zh) * | 2012-10-24 | 2017-10-10 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种高纯度舒必利或其光学异构体的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK350377A (da) * | 1976-08-05 | 1978-02-06 | Synthelabo | Fremgangsmade til stereospecifik fremstilling af optisk aktive n-substituerede pyrrolidiner |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3891671A (en) * | 1968-08-01 | 1975-06-24 | Ile De France | N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides |
| CH605793A5 (da) * | 1974-03-05 | 1978-10-13 | Ile De France | |
| FR2394529A2 (fr) * | 1977-06-13 | 1979-01-12 | Synthelabo | Methoxy-2 benzamides et leur application en therapeutique |
| FR2393794A2 (fr) * | 1977-06-06 | 1979-01-05 | Synthelabo | Preparation de methoxy-2 benzamides |
| JPS5365875A (en) * | 1976-11-24 | 1978-06-12 | Teijin Ltd | Preparation of benzenesulfone amide derivs. |
-
1978
- 1978-02-16 IT IT20295/78A patent/IT1095415B/it active
-
1979
- 1979-02-01 DE DE19792903891 patent/DE2903891A1/de active Granted
- 1979-02-05 GB GB7903902A patent/GB2014990B/en not_active Expired
- 1979-02-08 FR FR7903216A patent/FR2417498A1/fr active Granted
- 1979-02-12 YU YU308/79A patent/YU41145B/xx unknown
- 1979-02-13 AT AT0110179A patent/AT373870B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-13 JP JP1441979A patent/JPS54130562A/ja active Pending
- 1979-02-13 MX MX797713U patent/MX5632E/es unknown
- 1979-02-14 EG EG97/79A patent/EG14440A/xx active
- 1979-02-14 CH CH142779A patent/CH639951A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 DK DK066579A patent/DK152752C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 SE SE7901337A patent/SE430888B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 GR GR58375A patent/GR78220B/el unknown
- 1979-02-16 CA CA321,673A patent/CA1097662A/en not_active Expired
- 1979-02-16 NL NL7901251A patent/NL190845C/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK350377A (da) * | 1976-08-05 | 1978-02-06 | Synthelabo | Fremgangsmade til stereospecifik fremstilling af optisk aktive n-substituerede pyrrolidiner |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE430888B (sv) | 1983-12-19 |
| DE2903891A1 (de) | 1979-08-23 |
| EG14440A (en) | 1984-03-31 |
| YU30879A (en) | 1983-02-28 |
| YU41145B (en) | 1986-12-31 |
| FR2417498A1 (fr) | 1979-09-14 |
| NL7901251A (nl) | 1979-08-20 |
| GB2014990A (en) | 1979-09-05 |
| DK152752C (da) | 1988-09-26 |
| MX5632E (es) | 1983-11-15 |
| FR2417498B1 (da) | 1983-01-21 |
| JPS54130562A (en) | 1979-10-09 |
| CA1097662A (en) | 1981-03-17 |
| IT1095415B (it) | 1985-08-10 |
| ATA110179A (de) | 1983-07-15 |
| GR78220B (da) | 1984-09-26 |
| NL190845B (nl) | 1994-04-18 |
| DK66579A (da) | 1979-08-17 |
| GB2014990B (en) | 1982-06-09 |
| CH639951A5 (de) | 1983-12-15 |
| IT7820295A0 (it) | 1978-02-16 |
| NL190845C (nl) | 1994-09-16 |
| SE7901337L (sv) | 1979-08-17 |
| AT373870B (de) | 1984-02-27 |
| DE2903891C2 (da) | 1992-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE903090A1 (en) | Process for the preparation of cyclic amino acids, as well as intermediates | |
| DK159680B (da) | Cycliske imider til anvendelse ved fremstilling af cycliske aminosyrer | |
| FI117438B (fi) | Menetelmä optisesti rikastetun bupivakaiinin valmistamiseksi | |
| JP2691442B2 (ja) | 新規なプロリン誘導体 | |
| Alcaraz et al. | Asymmetric syntheses of 1-amino-2-phenyl (alkyl) cyclopropanecarboxylic acids by diastereoselective cyclopropanation of highly functionalized monochiral olefines | |
| DK152752B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af l-sulpirid | |
| NO121950B (da) | ||
| EP0406112B1 (fr) | 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne | |
| NO179407B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av cykliske aminosyre-forbindelser mot krampetrekninger | |
| JP2844868B2 (ja) | テトロン酸アルキルエステルの製造方法 | |
| KR100743617B1 (ko) | 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법 | |
| WO2012022994A1 (en) | Preparation process of vildagliptin | |
| IE45544B1 (en) | Aptically active n-substituted pyrrolidines | |
| CN111302996A (zh) | 一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法 | |
| US4010160A (en) | Process for the manufacture of 1,3-bis-(β-ethylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidine | |
| US5280122A (en) | Resolution of 2-benzyl-4-piperidone-succinic acid | |
| JPH05294921A (ja) | 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物 | |
| EP0053584A1 (en) | Raceme sulpiride resolution process | |
| CN115197115A (zh) | 一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法与应用 | |
| CN115806519A (zh) | 一种布瓦西坦中间体的拆分方法及其应用 | |
| JPH08245530A (ja) | 光学活性ｔ−ロイシノールの製造方法、４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、オキサゾリン、二環式ラクタム、メルカプトフェニルオキサゾリン、ビスオキサコリンまたはビス（オキサゾリニル）ピリジンの製造方法、医薬または植物保護における有効物質の非対称的合成法および製造方法、および新規化合物 | |
| US4153729A (en) | Therapeutically useful cysteinol and homocysteinol derivatives | |
| Bonnaud et al. | Stereoselective synthesis of cis and trans 2‐substituted 1‐phenyl‐3‐azabicyclo [3.1. 0] hexanes | |
| KR100523321B1 (ko) | 4-히드록시-2-피롤리디논의 제조방법 | |
| FI68830C (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |