CN115806519A - 一种布瓦西坦中间体的拆分方法及其应用 - Google Patents

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CN115806519A CN202211656764.7A CN202211656764A CN115806519A CN 115806519 A CN115806519 A CN 115806519A CN 202211656764 A CN202211656764 A CN 202211656764A CN 115806519 A CN115806519 A CN 115806519A
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孟金鹏
张其峰
周婷
张龙伟
陈李君
倪建昆
李开波
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Apeloa Pharmaceutical Co ltd
Zhejiang Apeloa Jiayuan Pharmaceutical Co ltd
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Zhejiang Apeloa Jiayuan Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种布瓦西坦中间体的拆分方法及其应用，该拆分方法对消旋化合物2‑((R)‑2‑氧‑4‑丙基吡咯烷基)丁酸在拆分剂的辅助下，经过至少两次重结晶得到高纯度、高光学纯度布瓦西坦中间体(S)‑2‑((R)‑2‑氧‑4‑丙基吡咯烷基)丁酸。本发明还公开了一种布瓦西坦的制备方法，该方法以(R)‑4‑丙基吡咯‑2‑酮和2‑溴丁酸乙酯为原料，经过六步反应合成布瓦西坦，该方法收率高、后处理简易、成本低，是一条更适应工业化生产的工艺路线。

Description

一种布瓦西坦中间体的拆分方法及其应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种布瓦西坦中间体的拆分方法及其应用。
背景技术
布瓦西坦(英文名：brivaracetam，结构为式Ⅶ的化合物)为西坦类衍生物，具有广泛的抗癫痫活性和较高的安全性，该药可通过与突触囊泡蛋白2A(SV2A)结合而发挥抗癫痫作用，用于治疗16岁及以上部分发作型的患者，辅助治疗伴随或不伴随继发全身性发作。布瓦西坦作为第三代抗癫痫药，其亲和力是同族药品左乙拉西坦的15-30倍，其使用剂量降低约10倍。它的靶点具有更高的亲和力，可以允许布瓦西坦在较低的剂量下发挥疗效，这就意味着其副作用会更少，有良好的安全性和药动学性质，特别是中枢神经系统的良好耐受性优于其他抗癫痫药物。
Figure BDA0004013162180000011
此前报道的布瓦西坦合成路线中，多以(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮作为关键中间体，经过氨解、拆分得到布瓦西坦，但是该方法存在着明显的不足，所需原料较为复杂，反应条件较为苛刻，工艺路线也较为繁琐。其次，已有报道中，对布瓦西坦消旋化合物拆分的方法仍然停留在对支链正丙基(C7)进行拆分，如专利CN106748950中，使用R-苯乙胺对(2S)-2-(2-氧-4-丙基吡咯)丁酸进行拆分
Figure BDA0004013162180000021
专利CN111333563中使用1S,2S-二苯基乙二胺对(2S)-2-(2-氧-4-丙基吡咯)丁酸进行拆分，同样是针对丙基侧链进行拆分。
Figure BDA0004013162180000022
鉴于布瓦西坦现有的制备方法，工艺路线复杂，生产成本高，工业可行性差，且尚无对C2进行拆分的报道，因此本发明设计出从(R)-4-丙基吡咯-2-酮和2-卤代丁酸乙酯出发，经过亲核取代、水解、拆分、羧基衍生化、胺解反应等得到布瓦西坦，新工艺路线反应收率高，操作简单，手性选择性高，是一条适应工业化生产的路线。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种布瓦西坦中间体的拆分方法及其应用，该方法通过手性拆分，可得到高光学纯度的布瓦西坦中间体。
本发明涉及的布瓦西坦，具有式Ⅶ所示的结构：
Figure BDA0004013162180000023
其中C2具有S构型，C7具有R构型
本发明的技术方案如下：
一种布瓦西坦中间体的制备方法，包括：
2-((R)-2-氧-4-丙基吡咯烷基)丁酸和拆分剂R(+)-α-苯乙胺在有机碱的作用下，在拆分溶剂中进行成盐反应得到(S)-2-((R)-2-氧-4-丙基吡咯烷基)丁酸R(+)-α-苯乙胺的盐，拆分盐经过至少两次重结晶，再经过游离反应得到布瓦西坦中间体(S)-2-((R)-2-氧-4-丙基吡咯烷基)丁酸。
Figure BDA0004013162180000031
作为优选，所述的有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
所用成盐溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃，优选为醋酸异丙酯。溶剂用量为2-((R)-2-氧-4-丙基吡咯烷基)丁酸(化合物Ⅲ)质量的3-5倍，优选为4倍。
作为优选，所述成盐反应的温度为70～85℃。
作为优选，所述重结晶使用的溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯或四氢呋喃所述重结晶的温度为5～15℃。
进一步地，所述的制备方法按照如下具体步骤进行:
1)将化合物Ⅲ加入到拆分溶剂中；
2)向步骤1中滴加所述拆分剂的拆分溶液；
3)向溶液中加入三乙胺；
4)将上述溶液加热至回流，一般为70-85℃，并反应2小时。
5)将上述溶液冷却至5-15℃，冷却结晶，分离得到固体，得到拆分盐(S)-2-((R)-2-氧-4-丙基吡咯烷基)丁酸R(+)-α-苯乙胺盐；
6)将拆分盐在拆分溶剂中进行重结晶，溶剂用量为拆分盐重量的3-5倍，加热至回流，再降温至5-15℃；
7)将步骤6重复两次，即进行两次重结晶。
8)将所得拆分盐进行游离即得到所述布瓦西坦中间体(S)-2-((R)-2-氧-4-丙基吡咯烷基)丁酸。
作为优选，所述游离反应在水中进行，温度为0-5℃，pH值为10～11。
作为优选，所述游离反应结束后，后处理过程如下：
用酸将pH值调节至2-3，然后再用乙酸乙酯萃取、洗涤、干燥和浓缩得到所述的布瓦西坦中间体。
具体地，游离步骤如下：将拆分盐溶于水中，0-5℃下加入10％的氢氧化钠水溶液，调节pH为10-11，用甲基叔丁基醚洗涤水相，再用10％盐酸调节pH至2-3，水相析出固体，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到布瓦西坦中间体(S)-2-((R)-2-氧-4-丙基吡咯烷基)丁酸。
本发明还提供了一种布瓦西坦的制备方法，包括以下步骤：
(1)式Ⅰ-A所示的(R)-4-丙基吡咯-2-酮和式Ⅰ-B所示的2-卤代丁酸乙酯进行亲核取代反应得到化合物Ⅱ；
(2)化合物Ⅱ经过水解反应得到化合物Ⅲ
(3)化合物Ⅲ按照上述方法得到化合物Ⅴ；
(4)化合物Ⅳ经过羧基衍生得到化合物Ⅵ；
所述羧基可衍生为酰卤、酯或酸酐；
(5)化合物Ⅵ经过氨解反应得到化合物Ⅶ，即为所述的布瓦西坦；
反应式如下：
Figure BDA0004013162180000041
X为卤素，优选为Cl、Br或I；
R1为C1～C8烷基，包括直链或支链烷基，优选为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
R2为卤素、C1～C8烷氧基或C1～C8烷氧酰氧基，优选为-OCOOMe、-OCOOC2H5、-OCOOCH2CH2CH3、-OCOOCH(CH3)2或-OCOOCH2CH2CH2CH3。
步骤(1)中，反应式如下：
Figure BDA0004013162180000051
作为优选，步骤(1)中，所述的亲核取代反应在碱的作用下进行，所述的碱优选为叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠或叔丁醇钾，进一步优选为甲醇钠。
作为优选，步骤(1)中，所述的亲核取代反应在以下溶剂中的一种或者多种中进行：甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六环，优选为甲苯。
作为优选，步骤(1)中，反应温度为70-80℃。
更进一步的，步骤(1)的具体反应过程如下：
将式Ⅰ-B所示化合物和碱溶于有机溶剂中，然后再加入式Ⅰ-A所示化合物，70-80℃反应4h，体系冷却至室温，加水淬灭反应，加入饱和食盐水和乙酸乙酯，分离有机相，浓缩，得到式Ⅱ所示化合物。
步骤(2)中，反应式如下：
Figure BDA0004013162180000052
更进一步的，步骤(2)的具体反应过程如下：
将式Ⅱ所示化合物溶于乙醇中，然后缓慢加入氢氧化钠水溶液，30-40℃反应2h，反应完毕后，加入10％盐酸调节pH至2-3，加入乙酸乙酯萃取有机物，饱和食盐水洗涤有机相，浓缩，得到式Ⅲ所示化合物
步骤(4)中，第一种羧基衍生为酯，所述的R2为C1～C8烷氧基，所用的衍生化试剂为醇类化合物，反应在催化剂中进行。
作为优选，所述的醇类化合物为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种，所述的催化剂为浓硫酸或氯化亚砜，进一步优选为氯化亚砜。
更进一步的，步骤(4)反应过程如下：
将醇类溶剂冷却，然后加入催化剂，滴加完毕后，保温反应。再向反应液加入式Ⅲ化合物，保温反应。反应完毕后加入碳酸钠溶液，调节pH至中性，减压蒸馏除去醇溶剂，乙酸乙酯萃取，浓缩干燥，得到式Ⅳ化合物的粗产品。
步骤(4)中，第二种羧基衍生为酰卤，所述的R2为卤素，所用的衍生化试剂为氯化亚砜。
更进一步的，步骤(4)反应过程如下：
将式Ⅲ所示化合物加入到氯化亚砜进行反应，反应完毕后，减压蒸馏除去氯化亚砜后，得到式Ⅳ化合物的粗产品。
步骤(4)中，第三种羧基衍生为酸酐，所述的R2为C1～C8烷氧酰氧基，所用的衍生化试剂为氯甲酸酯类化合物。
作为优选，所述的R2为-OCOOMe、-OCOOC2H5、-OCOOCH2CH2CH3、-OCOOCH(CH3)2或-OCOOCH2CH2CH2CH3；所述的衍生化试剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯氯甲酸丁酯。
更进一步地，反应过程如下：
将式Ⅲ所示化合物和氯甲酸酯类化合物溶于有机溶剂中，并加入碱进行反应，反应完毕后加入水和乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，减压蒸馏，得到式Ⅳ化合物的粗产品。
步骤(5)中，反应式如下：
Figure BDA0004013162180000061
作为优选，步骤(5)中，所述氨解反应在氨的醇溶剂中进行反应，氨的浓度应为8-15％，优选为10％。
作为优选，所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，进一步优选为甲醇。
作为优选，步骤(5)中反应温度为0-10℃，进一步优选为5℃。
作为优选，后处理过程如下：
对反应液减压蒸馏除去甲醇和氨气，然后重结晶，得到式Ⅶ所示化合物。作为优选，重结晶的溶剂优选为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二异丙基醚、醋酸异丙酯等，进一步优选为醋酸异丙酯。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：本发明使用了全新路线，新路线反应简单易于操作，整个反应路线收率高，成本低，光学纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明不局限于以下实施例。
实施例1
式Ⅱ化合物的制备
氮气保护下，向三口瓶中加入27g的叔丁醇钠和180mL的甲苯，室温下缓慢滴加31.75g的Ⅰ-A化合物，恒温搅拌3h后，向溶液中缓慢滴加58.5g的2-溴丁酸乙酯，升温至80℃，恒温反应13h后冷却至室温。反应完毕后，向溶液中加入100mL的水，搅拌半小时后，分液，水层用乙酸乙酯少量多次萃取，合并有机相，浓缩，得到54g式Ⅱ所示化合物，产率90％。
式Ⅲ化合物的制备
将式Ⅱ所示化合物溶于乙醇中，然后缓慢加入10wt％氢氧化钠水溶液，30-40℃反应2h，反应完毕后，加入10％盐酸调节pH至2-3，加入乙酸乙酯萃取有机物，饱和食盐水洗涤有机相，浓缩，得到45g式Ⅲ所示化合物，产率95％。
式Ⅳ化合物的制备
将45g式Ⅲ所示化合物溶于180mL醋酸异丙酯中，并缓慢加入12.8g拆分剂R(+)-α-苯乙胺、10.7g三乙胺，升温至80℃，保温反应2h，降温至5-15℃，冷却结晶，分离得到固体，得到53g拆分盐(S)-2-((R)-2-氧-4-丙基吡咯烷基)丁酸R(+)-α-苯乙胺盐，产率75％，光学纯度93％。
将53g拆分盐加入至220mL醋酸异丙酯，升温至80℃溶解，保温0.5小时，缓慢降温至5-15℃，冷却结晶，分离得到固体41g，产率78％，光学纯度98.6％，再次进行重结晶，得到固体32.8g，收率80％，成盐总收率47％，光学纯度99.5％,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.49(dd,J＝10.7,5.1Hz,1H),3.34(t,J＝8.6Hz,1H),3.08(dd,J＝9.1,7.1Hz,1H),2.47(ddd,J＝16.5,8.5,4.0Hz,1H),2.24(dt,J＝15.3,7.6Hz,1H),2.04(ddd,J＝16.5,7.7,5.5Hz,1H),1.89(tt,J＝13.4,7.4Hz,1H),1.61–1.52(m,1H),1.42–1.34(m,2H),1.32–1.25(m,2H),0.84(m,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ174.31,169.22,54.77,48.54,36.72,35.87,30.99,21.06,19.63,12.99,9.88.HRMS(Q-TOF)Cal[M+H]213.1365,found:213.1369.
将式Ⅴ化合物的制备
32g所得拆分盐溶于100mL水中，0-5℃下加入10％的氢氧化钠水溶液，调节pH为10-11，用70mL甲基叔丁基醚洗涤水相，再用10％盐酸调节pH至2-3，水相析出固体，加入乙酸乙酯萃取(100mL*2)，有机相用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到式Ⅴ化合物19.4g，产率95％。
式Ⅵ所示化合物的制备
将75mL甲醇冷却至0-10℃，然后缓慢滴加13g氯化亚砜，滴加完毕后，保温反应1h。向反应液中滴加19g式Ⅴ化合物的甲醇25mL溶液，滴加完毕后，缓慢升温至室温，保温反应3h。反应完毕后加入饱和碳酸钠溶液，调节pH至6-7，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取，浓缩干燥，得到式Ⅵ化合物的粗产品。
式Ⅶ化合物的制备
将式Ⅵ化合物的粗产物溶于甲醇100mL中，降温至0℃，向反应液中通入氨气，至氨气浓度为8％，保温反应6h，HPLC监测反应，原料转化完毕后，减压蒸馏除去甲醇和氨气，将粗产品溶于70mL醋酸异丙酯中，加热至回流，保温搅拌1h，再降温至10℃，抽滤得到白色固体，得到15g式Ⅶ所示化合物，两步产率80％，纯度99.5％，光学纯度99.7％。.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.66(s,1H),6.11(s,1H),4.43(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.54(dd,J＝9.6,8.1Hz,1H),2.93(dd,J＝9.7,6.8Hz,1H),2.45(dd,J＝16.7,8.6Hz,1H),2.30(dt,J＝15.3,7.6Hz,1H),2.04(dd,J＝16.7,8.0Hz,1H),1.88(dp,J＝14.3,7.3Hz,1H),1.63–1.53(m,1H),1.36(q,J＝7.3Hz,2H),1.27(m,2H),0.84(dt,J＝16.6,7.4Hz,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ175.49,172.77,55.88,49.67,37.69,36.87,31.75,21.28,20.59,13.98,10.55.HRMS(Q-TOF)[M+H]213.1603,Found:213.1599.
实施例2
式Ⅱ化合物的制备
氮气保护下，向三口瓶中加入13.5g的甲醇钠和180mL的四氢呋喃，室温下缓慢滴加31.75g的Ⅰ-A化合物，恒温搅拌3h后，向溶液中缓慢滴加45g的2-氯丁酸乙酯，升温至80℃，恒温反应13h后冷却至室温。反应完毕后，向溶液中加入100mL的水，搅拌半小时后，分液，水层用乙酸乙酯少量多次萃取，合并有机相，浓缩，得到53g式Ⅱ所示化合物，产率88％。
式Ⅲ化合物的制备
将式Ⅱ所示化合物溶于乙醇中，然后缓慢加入10wt％氢氧化钠水溶液，30-40℃反应2h，反应完毕后，加入10％盐酸调节pH至2-3，加入乙酸乙酯萃取有机物，饱和食盐水洗涤有机相，浓缩，得到44.5g式Ⅲ所示化合物，产率95％。
式Ⅳ化合物的制备
将44g式Ⅲ所示化合物溶于180mL四氢呋喃中，并缓慢加入12.8g拆分剂R(+)-α-苯乙胺、13.6g N,N-二异丙基乙胺，升温至75℃，保温反应2h，降温至5-15℃，冷却结晶，分离得到固体，得到55.8g拆分盐(S)-2-((R)-2-氧-4-丙基吡咯烷基)丁酸R(+)-α-苯乙胺盐，产率80％，光学纯度92％。
将55.8g拆分盐加入至220mL四氢呋喃中，升温至75℃溶解，保温0.5小时，缓慢降温至5-15℃，冷却结晶，分离得到固体44.6g，产率80％，光学纯度98.0％，再次进行重结晶，得到固体33.4g，收率75％，成盐总收率48％，光学纯度99.2％。
式Ⅴ化合物的制备
将33.4g所得拆分盐溶于100mL水中，0-5℃下加入10％的氢氧化钠水溶液，调节pH为10-11，用70mL甲基叔丁基醚洗涤水相，再用10％盐酸调节pH至2-3，水相析出固体，加入乙酸乙酯萃取(100mL*2)，有机相用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到式Ⅴ化合物20.2g，产率95％。
式Ⅵ化合物的制备
将20.2g式Ⅴ所示化合物加入到氯化亚砜80mL中，室温下进行反应，反应完毕后，减压蒸馏除去氯化亚砜后，得到式Ⅵ化合物的粗产物。
式Ⅶ化合物的制备
将式Ⅵ化合物的粗产物溶于甲醇100mL中，降温至0℃，向反应液中通入氨气，至氨气浓度为13％，保温反应6h，HPLC监测反应，原料转化完毕后，减压蒸馏除去甲醇和氨气，将粗产品溶于100mL甲基叔丁基醚中，加热至回流，保温搅拌1h，再降温至10℃，抽滤得到白色固体，得到17g式Ⅶ所示化合物，产率85％，纯度99.6％，光学纯度99.3％。
实施例3
式Ⅱ化合物的制备
氮气保护下，向三口瓶中加入13.5g的甲醇钠和180mL的四氢呋喃，室温下缓慢滴加31.75g的Ⅰ-A化合物，恒温搅拌3h后，向溶液中缓慢滴加45g的2-氯丁酸乙酯，升温至80℃，恒温反应13h后冷却至室温。反应完毕后，向溶液中加入100mL的水，搅拌半小时后，分液，水层用乙酸乙酯少量多次萃取，合并有机相，浓缩，得到53g式Ⅱ所示化合物，产率88％。
式Ⅲ化合物的制备
将式Ⅱ所示化合物溶于乙醇中，然后缓慢加入10wt％氢氧化钠水溶液，30-40℃反应2h，反应完毕后，加入10％盐酸调节pH至2-3，加入乙酸乙酯萃取有机物，饱和食盐水洗涤有机相，浓缩，得到44.5g式Ⅲ所示化合物，产率95％。
式Ⅳ化合物的制备
将44g式Ⅲ所示化合物溶于180mL乙酸乙酯中，并缓慢加入12.8g拆分剂R(+)-α-苯乙胺、10.7g三乙胺，升温至75℃，保温反应2h，降温至5-15℃，冷却结晶，分离得到固体，得到48.3g拆分盐(S)-2-((R)-2-氧-4-丙基吡咯烷基)丁酸R(+)-α-苯乙胺盐，产率70％，光学纯度94.4％。
将48.3g拆分盐加入至220mL四氢呋喃中，升温至75℃溶解，保温0.5小时，缓慢降温至5-15℃，冷却结晶，分离得到固体41g，产率85％，光学纯度98.2％，再次进行重结晶，得到固体32.8g，收率80％，成盐总收率47.6％，光学纯度99.4％。
式Ⅴ化合物的制备
将32.8g所得拆分盐溶于100mL水中，0-5℃下加入10％的氢氧化钠水溶液，调节pH为10-11，用70mL甲基叔丁基醚洗涤水相，再用10％盐酸调节pH至2-3，水相析出固体，加入乙酸乙酯萃取(100mL*2)，有机相用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到式Ⅴ化合物19.9g，产率95％。
式Ⅵ化合物的制备
将19.9g式Ⅴ所示化合物和10.5g氯甲酸甲酯加入到80mL四氢呋喃中，然后缓慢滴加三乙胺11.3g，室温下进行反应，反应完毕后，加入饱和食盐水和乙酸乙酯，分离水相，保留有机相，减压蒸馏除去有机溶剂，得到式Ⅵ化合物的粗产物。
式Ⅶ化合物的制备
将式Ⅵ化合物的粗产物溶于甲醇100mL中，降温至0℃，向反应液中通入氨气，至氨的浓度为10％，保温反应6h，HPLC监测反应，原料转化完毕后，减压蒸馏除去甲醇和氨气，将粗产品溶于90mL二异丙基醚中，加热至回流，保温搅拌1h，再降温至10℃，抽滤得到白色固体，得到14.5g式Ⅶ所示化合物，产率75％，纯度99.5％，光学纯度99.2％。

Claims (13)

1.一种布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，包括：
化合物Ⅲ和拆分剂在有机碱的作用下，在溶剂中进行成盐反应得到拆分盐，经过至少两次重结晶，然后经过游离反应得到(S)-2-((R)-2-氧-4-丙基吡咯烷基)丁酸(化合物Ⅴ)，所述化合物Ⅴ即为所述的布瓦西坦中间体；
Figure QLYQS_1
所述的拆分剂为R(+)-α-苯乙胺。
2.根据权利要求1所述的布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
3.根据权利要求1所述的布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯或四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，所述成盐反应的温度为70～85℃。
5.根据权利要求1或3所述的布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，所述重结晶使用的溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯或四氢呋喃；
所述重结晶的温度为5～15℃。
6.根据权利要求1所述的布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，所述拆分盐游离反应在水中进行，温度为0-5℃，pH值为10～11。
7.一种布瓦西坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式Ⅰ-A所示的(R)-4-丙基吡咯-2-酮和式Ⅰ-B所示的2-卤代丁酸乙酯进行亲核取代反应得到化合物Ⅱ；
(2)化合物Ⅱ经过水解反应得到化合物Ⅲ
(3)化合物Ⅲ按照权利要求1～6任一项所述的方法得到化合物Ⅴ；
(4)化合物Ⅴ经过羧基衍生化得到化合物Ⅵ；
所述化合物Ⅵ为酰卤、酯或酸酐；
(5)化合物Ⅵ经过氨解反应得到化合物Ⅶ，即为所述的布瓦西坦；
反应式如下：
Figure QLYQS_2
X为Cl、Br或I；
R2为卤素、C1～C8烷氧基或C1～C8烷氧酰氧基。
8.根据权利要求7所述的布瓦西坦的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的亲核取代反应在碱的作用下进行，所述的碱为叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠或叔丁醇钾；
所述的亲核取代反应在以下溶剂中的一种或者多种中进行：甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六环；
步骤(1)中，反应温度为70-80℃。
9.根据权利要求7所述的布瓦西坦的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的水解反应在碱的作用下进行，所述的碱为5～15％的氢氧化钠水溶液；
所述的水解反应在以下溶剂中进行：甲醇、乙醇或异丙醇；
步骤(2)中，反应温度为30-40℃。
10.根据权利要求7所述的布瓦西坦的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的羧基衍生化所用的试剂为醇类化合物、二氯亚砜或氯甲酸酯类化合物。
11.根据权利要求10所述的布瓦西坦的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的羧基衍生化所用的试剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种，反应时加入氯化亚砜或硫酸作为催化剂；
或者，所述的羧基衍生化所用的试剂为氯化亚砜、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯氯甲酸丁酯。
12.根据权利要求7所述的布瓦西坦的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述氨解反应在氨的醇类溶剂中进行反应，氨的浓度为8-15wt％。
13.根据权利要求12所述的布瓦西坦的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
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