CN101333180A - 一种制备左乙拉西坦中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公布了一种左乙拉西坦中间体(S)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酸的制备方法，即以(RS)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酸为起始原料，以(R)－α－甲基苄胺为拆分剂在拆分溶剂中拆分得到，其特征在于所述的拆分溶剂为C1～C7的酮、C1～C7醇、C1～C4酯类或以上溶剂的混合。并且，副产物(R)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酸在强碱作用下消旋回收可以重新得到(RS)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酸。本发明较以往专利优点在于，化合物(RS)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酸拆分时所选用溶剂拆分效率高，并且毒性小，拆分盐只需精制一次即可使(S)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酸的光学纯度达到满意要求([α]20 D＝－25.0±1°(C＝1，丙酮))。另外化合物(R)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酸的消旋回收不仅能够减少环境的污染并且能降低产品的成本。
Description
(一)技术领域
本发明涉及左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法。
(二)背景技术
本发明涉及的左乙拉西坦和其关键中间体结构式如下：
左乙拉西坦 (S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸
左乙拉西坦是比利时UCB公司开发的乙酰胆碱激动剂，主要用于治疗局限性和继发性全身性癫痫病。
专利US4943639中提到了两条合成路线。路线一以L-2-氨基丁酰胺盐酸盐为起始原料与4-氯丁酰氯缩合制备左乙拉西坦。路线二以(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，(R)-α-甲基苄胺为拆分剂在溶剂苯中拆分，游离，酰胺化得左乙拉西坦。
专利WO2006/053441中以(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，以(R)-α-甲基苄胺为拆分剂在溶剂甲苯中拆分得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，酰胺化得左乙拉西坦。
在专利US4943639中化合物I的拆分以(R)-α-甲基苄胺为拆分剂在溶剂苯中拆分得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐。我们在试验中发现以苯做溶剂拆分所得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐的光学纯度较低，一般需要用苯精制5次才能使化合物II的光学纯度达到下步投料要求([α]20 D＝-25.0±1°(C＝1，丙酮))。
在专利WO2006/053441中化合物I的拆分以(R)-α-甲基苄胺为拆分剂在溶剂甲苯中拆分得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐。我们在试验中发现以甲苯做溶剂拆分所得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐光学纯度也较低，一般需要用甲苯精制4次左右才能使化合物II的光学纯度达到下步投料要求([α]20 D＝-25.0±1°(C＝1，丙酮))。
(三)发明概述
本发明的目的在于提供一种产率高、产品光学纯度好、有利于工业化生产的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法。
本发明所述的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，是以如式I所示的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，以(R)-α-甲基苄胺为拆分剂在拆分溶剂中拆分得到，其特征在于所述的拆分溶剂为C1～C7的酮如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮，C1～C7醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，C1～C4酯类如乙酸乙酯、乙酸正丁酯，或以上溶剂的混合；所述的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸与拆分剂物质的量比为1∶0.5～1，所述的每1g(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸所用的拆分溶剂的体积为2～8ml。
进一步，优选拆分溶剂为丙酮或乙酸乙酯。
所述的制备方法按照如下步骤进行：
1)、将化合物I悬浮于拆分溶剂中混匀；
2)、搅拌下向步骤1)所得溶液中滴加完所述的拆分剂得拆分溶液；
3)、将步骤2)所得的拆分溶液加热回流，反应2小时左右反应完全；通常回流温度在50～90℃；
4)、将步骤3)所得反应完全的溶液过滤，取滤液冷却至10～15℃、搅拌析出结晶，分离出母液(主要成分为化合物III)，得拆分盐(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐；
5)、步骤4)得到的拆分盐游离得所述的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
具体地，上述步骤5)所述的拆分盐游离步骤如下：将拆分盐溶于水中，控温T≤10℃，调PH＝11～12，用甲苯洗涤水层，调PH＝2～3，析出固体，加入二氯甲烷溶解，分层，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干得所述的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-咯烷乙酸。
步骤4)得到的拆分盐可先进行重结晶，再进行拆分盐游离。
所述的每1g(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸所用的拆分溶剂的体积优选为2.5～5ml。
拆分过程也可以加入有机碱，所述的步骤2)加入物质的量相当于(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸0～1倍的有机碱三烷基胺，优选三乙胺或N9N-二异丙基乙胺。
上述拆分得到的母液中的成分主要为化合物III，可将母液回收套用于制备式I所示的化合物(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，回收步骤如下：
①将步骤4)所得的化合物I的拆分母液浓缩至干得到母液干燥物；
②向母液干燥物加入强碱水溶液，加热于90～105℃回流3～4小时得碱提取液；
③碱提取液用有机溶剂洗涤，静置分层；
④水层冷却至0～10℃加酸酸化，调PH＝2～3，过滤，干燥得式I所示的化合物(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
若拆分盐在游离前经过重结晶精制，那么重结晶母液也可与拆分母液一起处理。
进一步，上述步骤②所述的强碱溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，优选氢氧化钠水溶液。所用强碱的质量为母液干燥物质量的0.5～5倍，优选0.5～3倍。
步骤③所述的有机溶剂包括芳烃类如苯、甲苯、二甲苯，酯类如乙酸乙酯、乙酸正丁酯，烷烃类如正己烷、环己烷，石油醚，优选甲苯。
本发明较以往专利优点在于，化合物I拆分时所选用溶剂拆分效率高，并且毒性小，拆分盐只需精制一次即可使化合物II的光学纯度达到满意要求([α]20 D＝-25.0±1°(C＝1，丙酮))。另外化合物III的消旋回收不仅能够减少环境的污染并且能降低产品的成本。
(四)附图说明
图1是本发明的制备路线图。
(五)具体实施方式
在以下部分中，通过实施例来具体阐述本发明的实施方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：
(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐的制备
向250ml的三口烧瓶中投入26.4g化合物I，丙酮80ml。开启搅拌，滴加9.33g(R)-α-甲基苄胺与三乙胺7.83g的混合溶液。滴毕升温至50～60℃回流2小时。热滤除去不溶物，滤液冷却至10～15℃搅拌析结晶2小时，过滤，滤液为母液待回收，滤饼用10ml丙酮洗涤，烘干得17g。
收率：75.6％[α]20 D＝-18.5°(C＝1，异丙醇)
(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐的精制
向250ml三口烧瓶中投入17g(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐粗品，加入丙酮85ml加热回流2小时，冷却至10～15℃搅拌析结晶2小时，过滤，滤液为重结晶母液待回收，滤饼用10ml丙酮洗涤，烘干得15g。
收率：88.2％[α]20 D＝-21.5°(C＝1，异丙醇)
(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备
将15g(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐([α]20 D＝-21.5°(C＝1，异丙醇))溶于27ml水中，控温T≤10℃用30％氢氧化钠溶液调PH＝11～12，用6×18ml甲苯洗涤水层，然后水层控温T≤10℃用6N盐酸调PH＝2～3，析出固体，加入45ml二氯甲烷溶解，分层，水层再用2×30ml二氯甲烷提取，合并有机层用30ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干得白色固体化合物II(S)-α-乙基-2-氧代-1-咯烷乙酸8.0g。[α]20 D＝-25.5°(C＝1，丙酮)，光学纯度(手性HPLC)：98％；收率：90.1％
实施例2：
(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐的制备
向250ml的三口烧瓶中投入20g化合物I，丙酮50ml。开启搅拌，滴加7g(R)-α-甲基苄胺与三乙胺5.92g的混合溶液。滴毕升温至50～60℃回流2小时。热滤除去不溶物，滤液冷却至10～15℃搅拌析结晶2小时，过滤，滤液为母液待回收，滤饼用10ml丙酮洗涤，烘干得11.7g。
收率：68.5％[α]20 D＝-20.5°(C＝1，异丙醇)
(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备
将11.7g(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐([α]20 D＝-20.5°(C＝1，异丙醇))溶于20ml水中，控温T≤10℃用30％氢氧化钠溶液调PH＝11～12，用6×14ml甲苯洗涤水层，然后水层控温T≤10℃用6N盐酸调PH＝2～3，析出固体，加入35ml二氯甲烷溶解，分层，水层再用2×23ml二氯甲烷提取，合并有机层用23ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干得白色固体化合物II(S)-α-乙基-2-氧代-1-咯烷乙酸6.3g。[α]20 D＝-25.2°(C＝1，丙酮)，光学纯度(手性HPLC)：98.5％；收率：92.0％
实施例3：
(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐的制备
向250ml的三口烧瓶中投入20g化合物I，乙酸乙酯100ml。开启搅拌，滴加7g(R)-α-甲基苄胺与三乙胺5.92g的混合溶液。滴毕升温至75～77℃回流2小时。热滤除去不溶物，滤液冷却至10～15℃搅拌析结晶2小时，过滤，滤液为母液待回收，滤饼用20ml乙酸乙酯洗涤，烘干得14.4g。
收率：84％[α]20 D＝-19°(C＝1，异丙醇)
(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备
将14.4g(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐([α]20 D＝-19°(C＝1，异丙醇))溶于25.7ml水中，控温T≤10℃用30％氢氧化钠溶液调PH＝11～12，用6×18ml甲苯洗涤水层，然后水层控温T≤10℃用6N盐酸调PH＝2～3，析出固体，加入42ml二氯甲烷溶解，分层，水层再用2×30ml二氯甲烷提取，合并有机层用30ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干得白色固体化合物II(S)-α-乙基-2-氧代-1-咯烷乙酸7.66g。[α]20 D＝-24.2°(C＝1，丙酮)，光学纯度(手性HPLC)：97.2％；收率：90.8％
实施例4：
(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐的制备
向250ml的三口烧瓶中投入50g化合物I，异丙醇100ml。开启搅拌，滴加17.5g(R)-α-甲基苄胺与三乙胺14.8g的混合溶液。滴毕升温至80～82℃回流2小时。热滤除去不溶物，滤液冷却至10～15℃搅拌析结晶2小时，过滤，滤液为母液待回收，滤饼用10ml异丙醇洗涤，烘干得26.5g。
收率：62％[α]20 D＝-19.5°(C＝1，异丙醇)
(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备
将26.5g(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐([α]20 D＝-19.5°(C＝1，异丙醇))溶于48ml水中，控温T≤10℃用30％氢氧化钠溶液调PH＝11～12，用6×30ml甲苯洗涤水层，然后水层控温T≤10℃用6N盐酸调PH＝2～3，析出固体，加入80ml二氯甲烷溶解，分层，水层再用2×55ml二氯甲烷提取，合并有机层用55ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干得白色固体14.06g。[α]20 D＝-25.0°(C＝1，丙酮)，光学纯度(手性HPLC)：97.5％；收率：90.6％
实施例5：化合物3的消旋回收
将实施例1～4的母液和实施例1得到的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐重结晶母液(减压浓缩至干所得的残留物)合并，干燥，得化合物I拆分母液干燥物，取40g化合物I的拆分母液干燥物投入250ml的三口反应瓶中，加入35％氢氧化钠溶液50ml，混合溶液加热至100℃回流反应3小时。用6×50ml甲苯洗涤水层。然后水层冷却至0～10℃用6N盐酸调PH＝2～3，过滤，烘干得19.1g。收率：70％。
实施例6：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备
将按实施例1方法制得的68.4g(0.4M)化合物II溶于450mL二氯甲烷中，于T≤-15℃慢慢滴加48.6g(0.48M)三乙胺，保持T≤-15℃再慢慢滴加41.4g(0.448M)的氯甲酸甲酯，滴毕慢慢回复到室温搅拌反应0.5h，过滤，滤液减压浓缩蒸干，有少量三乙胺盐酸盐析出，加入100ml乙酸乙酯，在T≤-5℃小搅拌约30分钟。过滤，减压浓缩乙酸乙酯至干(T≤40℃，P≥0.09Mp)得一棕色油状物。加入450mL甲醇，T≤-15℃下通氨气4h，停止冷却，维持T＝5～15℃搅拌反应60h，TLC显示反应近完全，蒸干甲醇，所得固体加入410mL乙酸乙酯，加热回流溶清，冷却(0℃≤T≤5℃)搅拌析晶约2小时，过滤，干燥，得58.1g左乙拉西坦粗品。收率：85％，光学纯度(手性HPLC)：97％
实施例7：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的精制
50g左乙拉西坦粗品与300ml丙酮混合，加热回流，滤出不溶物，滤液冷却至(10℃≤T≤15℃)搅拌析晶2小时，过滤，干燥得精品左乙拉西坦35g，Y＝70％，光学纯度(手性HPLC)：99.9％。
参考例1：
(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐的制备
向250ml的三口烧瓶中投入30g化合物I，苯75ml。开启搅拌，滴加10.5g(R)-α-甲基苄胺与三乙胺8.9g的混合溶液。滴毕升温至78～80℃回流2小时。热滤除去不溶物，滤液冷却至10～15℃搅拌析结晶2小时，过滤，滤饼用10ml苯洗涤，烘干得22.67g。
收率：88.5％[α]20 D＝-15.5°(C＝1，异丙醇)
(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备
将22.67g(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐([α]20 D＝-15.5°(C＝1，异丙醇))溶于40ml水中，控温T≤10℃用30％氢氧化钠溶液调PH＝11～12，用6×27ml甲苯洗涤水层，然后水层控温T≤10℃用6N盐酸调PH＝2～3，析出固体，加入67ml二氯甲烷溶解，分层，水层再用2×45ml二氯甲烷提取，合并有机层用45ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干得白色固体11.8g。[α]20 D＝-18.5°(C＝1，丙酮)，光学纯度(手性HPLC)：85％；收率：89.1％
参考例2：
(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐的制备
向250ml的三口烧瓶中投入30g化合物I，甲苯75ml。开启搅拌，滴加10.5g(R)-α-甲基苄胺与三乙胺8.9g的混合溶液。滴毕升温至105～110℃回流2小时。热滤除去不溶物，滤液冷却至10～15℃搅拌析结晶2小时，过滤，滤饼用10ml甲苯洗涤，烘干得22.16g。
收率：86.5％[α]20 D＝-15.8°(C＝1，异丙醇)
(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备
将22.16g(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐([α]20 D＝-15.8°(C＝1，异丙醇))溶于40ml水中，控温T≤10℃用30％氢氧化钠溶液调PH＝11～12，用6×26ml甲苯洗涤水层，然后水层控温T≤10℃用6N盐酸调PH＝2～3，析出固体，加入66ml二氯甲烷溶解，分层，水层再用2×45ml二氯甲烷提取，合并有机层用45ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干得白色固体11.68g。[α]20 D＝-18.0°(C＝1，丙酮)，光学纯度(手性HPLC)：86.1％；收率：90％
Claims (10)
1.一种如式II所示的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-咯烷乙酸的制备方法，是以如式I所示的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，以(R)-α-甲基苄胺为拆分剂在拆分溶剂中拆分得到，其特征在于所述的拆分溶剂为C1～C7的酮、C1～C7醇、C1～C4酯类或以上溶剂的混合；所述的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸与拆分剂物质的量比为1∶0.5～1，所述的每1g(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸所用的拆分溶剂的体积为2～8ml，
2.如权利要求1所述的左乙拉西坦中间体的制备方法，其特征在于所述的拆分溶剂为丙酮。
3.如权利要求1所述的左乙拉西坦中间体的制备方法，其特征在于所述的拆分溶剂为乙酸乙酯。
4.如权利要求1～3之一所述的左乙拉西坦中间体的制备方法，其特征在于所述的制备方法按照如下步骤进行：
1)、将化合物I悬浮于拆分溶剂中混匀；
2)、搅拌下向步骤1)所得溶液中滴加完所述的拆分剂得拆分溶液；
3)、将步骤2)所得拆分溶液加热回流反应，反应2小时左右反应完全；
4)、将步骤3)所得反应完全的溶液过滤，取滤液冷却至10～15℃、搅拌析出结晶，分离出母液，得拆分盐(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐；
5)、步骤4)得到的拆分盐游离得所述的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
5.如权利要求4所述的左乙拉西坦中间体的制备方法，其特征在于步骤5)所述的拆分盐游离步骤如下：将拆分盐溶于水中，控温T≤10℃，调PH＝11～12，用甲苯洗涤水层，调PH＝2～3，析出固体，所述固体加入二氯甲烷溶解，分层，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干得所述的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
6.如权利要求4所述的左乙拉西坦中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤2)加入物质的量相当于(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸0～1倍的有机碱三烷基胺，所述的三烷基胺为三乙胺或N9N-二异丙基乙胺。
7.如权利要求4所述的左乙拉西坦中间体的制备方法，其特征在于所述的每1g(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸所用的拆分溶剂的体积为2.5～5ml。
8.如权利要求4所述的左乙拉西坦中间体的制备方法，其特征在于对步骤4)得到的拆分盐进行重结晶，再进行步骤5)拆分盐游离。
9.如权利要求4所述的左乙拉西坦中间体的制备方法，其特征在于所述的母液回收套用于制备式I所示的化合物(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，所述的回收步骤如下：
①将步骤4)所述的母液浓缩至干得到母液干燥物；
②向母液干燥物加入强碱水溶液，加热于90～105℃回流3～4小时，得碱提取液；
③碱提取液用有机溶剂洗涤，静置分层；
④水层冷却至0～10℃加酸酸化，调PH＝2～3，过滤，干燥得式I所示的化合物(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
10.如权利要求9所述的左乙拉西坦中间体的制备方法，其特征在于步骤②所述的强碱溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，所用强碱的质量为母液干燥物质量的0.5～5倍；步骤③所述的有机溶剂为苯，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，乙酸正丁酯，正己烷，环己烷或石油醚。
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