CN115851866A - 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种布瓦西坦的制备方法，以(R)‑4‑丙基吡咯‑2‑酮和2‑溴丁酸乙酯为原料，经过四步反应合成布瓦西坦。本发明的制备方法无须使用拆分剂进行手性拆分，选择使用水解酶进行立体选择性水解，该方法收率高、后处理简易、成本低，是一条更适应工业化生产的工艺路线。本发明还公开了一种布瓦西坦中间体的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种布瓦西坦的制备方法。
背景技术
布瓦西坦(英文名：brivaracetam，结构为式Ⅴ的化合物)是第三代抗癫痫药，用于治疗16岁及以上部分发作型的患者，辅助治疗伴随或不伴随继发全身性发作。与以往的抗癫痫药物比较，其作用机制独特，特别是中枢神经系统的良好耐受性是其优于其他抗癫痫药物的主要原因。布瓦西坦是一种高选择性高亲和性的突出小泡蛋白2A配体，通过与其结合来影响突触功能，同时还可以作为一种高亲和性的钠通道抑制剂来提高抗癫痫活性。
此前报道的布瓦西坦合成路线，有两个十分明显的不足，第一，合成路线长，且复杂，总产率低，如CN108503610A和CN108503609A提到的使用(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮作为关键中间体，再经过数步反应得到布瓦西坦，该类制备方法，仅中间体的制备便极为复杂。第二，涉及到手性拆分的问题，如CN113582902和CN111333563中所报道，使用拆分剂进行拆分，这样的分离方法，收率偏低，成本高，不利于工业化生产
鉴于现有的制备方法，工艺路线复杂，生产成本高，工业可行性差，因此迫切需要一种更为简易、低成本的制备路线。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种布瓦西坦及其中间体的制备方法，该方法无须对中间体和产物进行手性拆分，可直接得到高纯度的布瓦西坦。
本发明涉及的布瓦西坦，具有式Ⅴ所示的结构：
其中C2具有S构型，C7具有R构型
本发明的技术方案如下：
一种布瓦西坦中间体的制备方法，包括：
在水解酶的作用下，化合物Ⅱ进行立体选择性水解反应，得到化合物Ⅲ；
R1为C1～C8烷基，包括直链或支链烷基，优选为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
作为优选，所述的水解酶为酯水解酶、酰胺水解酶等，包括但不局限于蛋白酶CAS号：9014-01-1；9074-07-1等、脂肪酶CAS：9001-62-1等，具体如：阿拉丁蛋白酶(CAS：9014-01-1)来源于芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、米曲霉、解淀粉芽胞杆菌和
2.5L；天野蛋白酶(CAS：9074-07-1)来源于芽孢杆菌、米曲霉；阿拉丁脂肪酶(CAS：9001-62-1)来源于米曲霉、黑曲酶等。酶的用量为化合物Ⅱ重量的15-20％。
作为优选，所述水解反应的温度为20～35℃，优选为30℃。
作为优选，所述水解反应在磷酸盐缓冲液中进行，所述磷酸盐缓冲液的pH为6.5-7.5，优选为7.0。
反应结束之后，后处理过程如下：
反应完成之后，加入乙酸乙酯，然后加入氨水调节pH，分离有机相，水相再加入盐酸调节pH，再用乙酸乙酯萃取，浓缩得到所述的化合物Ⅲ。
作为优选，氨水调节pH范围为8-10，进一步优选为9。
作为优选，盐酸调节pH范围为2-4，进一步优选为3。
更进一步的，具体反应过程如下：
向磷酸缓冲液中加入水解酶和化合物Ⅱ，30℃下反应，反应完毕后，加入乙酸乙酯，并用氨水调节pH，分离有机相，保留水相，水相再用10％盐酸调节pH至9，并用200mL乙酸乙酯萃取，浓缩，得到化合物Ⅲ。
本发明还提供了一种布瓦西坦的制备方法，包括以下步骤：
(1)式Ⅰ-A所示的(R)-4-丙基吡咯-2-酮和式Ⅰ-B所示的2-卤代丁酸乙酯进行亲核取代反应得到化合物Ⅱ；
(2)化合物II按照上述方法得到化合物III；
(3)化合物Ⅲ经过羧基衍生化得到化合物Ⅳ；
所述的羧基衍生化为卤化、酯化或酸酐化；
(4)化合物Ⅳ经过氨解反应得到化合物Ⅴ，即为所述的布瓦西坦；
反应式如下：
X为卤素，优选为Cl、Br或I；
R2为卤素、C1～C8烷氧基或C1～C8烷氧酰氧基，优选为-OCOOMe、-OCOOC2H5、-OCOOCH2CH2CH3、-OCOOCH(CH3)2或-OCOOCH2CH2CH2CH3。
步骤(1)中，反应式如下：
作为优选，步骤(1)中，所述的亲核取代反应在碱的作用下进行，所述的碱优选为叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠或叔丁醇钾，进一步优选为甲醇钠。
作为优选，步骤(1)中，所述的亲核取代反应在以下溶剂中的一种或者多种中进行：甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六环，优选为甲苯。
作为优选，步骤(1)中，反应温度为70-80℃。
更进一步的，步骤(1)的具体反应过程如下：
将式Ⅰ-B所示化合物和碱溶于有机溶剂中，然后再加入式Ⅰ-A所示化合物，70-80℃反应4h，体系冷却至室温，加水淬灭反应，加入饱和食盐水和乙酸乙酯，分离有机相，浓缩，得到化合物II。
步骤(3)中，反应式如下：
步骤(3)中，衍生化方式有三种，第一种衍生化方式为羧基衍生为酯，所述的R2为C1～C8烷氧基，所用的衍生化试剂为醇类化合物，反应在催化剂中进行。
作为优选，所述的醇类化合物为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种，所述的催化剂为浓硫酸或氯化亚砜，进一步优选为氯化亚砜。
更进一步的，步骤(3)反应过程如下：
将醇类溶剂冷却，然后加入催化剂，滴加完毕后，保温反应。再向反应液加入式Ⅲ化合物，保温反应。反应完毕后加入碳酸钠溶液，调节pH至中性，减压蒸馏除去溶剂，乙酸乙酯萃取，浓缩干燥，得到式Ⅳ化合物的粗产品。
步骤(3)中，第二种衍生化方式为羧基衍生为酰卤，所述的R2为卤素，所用的衍生化试剂为氯化亚砜。
更进一步的，步骤(3)反应过程如下：
将式Ⅲ所示化合物加入到氯化亚砜进行反应，反应完毕后，减压蒸馏除去氯化亚砜后，得到式Ⅳ化合物的粗产品。
步骤(3)中，第三种衍生化方式为羧基衍生为酸酐，所述的R2为C1～C8烷氧酰氧基，所用的衍生化试剂为氯甲酸酯类化合物。
作为优选，所述的R2为-OCOOMe、-OCOOC2H5、-OCOOCH2CH2CH3、-OCOOCH(CH3)2或-OCOOCH2CH2CH2CH3；所述的衍生化试剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯氯甲酸丁酯。
更进一步地，反应过程如下：
将式Ⅲ所示化合物和氯甲酸酯类化合物溶于有机溶剂中，并加入碱进行反应，反应完毕后加入水和乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，减压蒸馏，得到式Ⅳ化合物的粗产品。
步骤(4)中，反应式如下：
作为优选，步骤(4)中，所述氨解反应在氨的醇溶剂中进行反应，氨的浓度应为8-15％，优选为10％。
作为优选，所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，进一步优选为甲醇。
作为优选，步骤(4)中反应温度为0-10℃，进一步优选为5℃。
作为优选，后处理过程如下：
对反应液减压蒸馏除去甲醇和氨气，然后重结晶，得到式Ⅴ所示化合物。作为优选，重结晶的溶剂优选为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二异丙基醚、醋酸异丙酯等，进一步优选为甲基叔丁基醚。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：本发明使用了全新路线，新路线反应简单易于操作，整个反应路线收率高，成本低，且无须使用手性拆分剂进行手性拆分，光学纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明不局限于以下实施例。
实施例1
式Ⅱ化合物的制备
氮气保护下，向三口瓶中加入27g的叔丁醇钠和180mL的甲苯，室温下缓慢滴加31.75g的Ⅰ-A化合物，恒温搅拌3h后，向溶液中缓慢滴加58.5g的2-溴丁酸乙酯，升温至80℃，恒温反应13h后冷却至室温。反应完毕后，向溶液中加入100mL的水，搅拌半小时后，分液，水层用乙酸乙酯少量多次萃取，合并有机相，浓缩，得到54g式Ⅱ所示化合物，产率90％。
式Ⅲ化合物的制备
向300mLpH为7的磷酸盐缓冲液中加入5.4克蛋白酶(来源于芽孢杆菌，酶活为8u/g，购自阿拉丁试剂公司，CAS号：9014-01-1，货号：P298996)和54g式Ⅱ所示化合物，30℃下搅拌24h，反应完毕后，加入200mL乙酸乙酯，并用氨水调节pH9-10，分离有机相，保留水相，水相再用10％盐酸调节pH至2-3，并用200mL乙酸乙酯萃取两次，浓缩，得到21.4g式Ⅲ所示化合物，产率45％，光学纯度99.2％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.97(s,1H),4.66(dt,J＝10.6,4.7Hz,1H),3.43(t,J＝8.7Hz,1H),3.24–3.17(m,1H),2.62(dd,J＝16.9,8.5Hz,1H),2.34(dt,J＝15.5,7.7Hz,1H),2.18(dt,J＝15.4,7.6Hz,1H),2.05(dt,J＝13.0,6.9Hz,1H),1.70(dtd,J＝14.4,7.3,3.7Hz,1H),1.45(dq,J＝20.5,7.2Hz,2H),1.34(dp,J＝13.3,6.6Hz,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,6H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ176.90,174.12,55.34,49.51,37.57,36.38,32.13,21.86,20.60,13.97,10.80.HRMS(ESI-TOF)Cal[M+H]213.1365,Found:213.1361.
式Ⅳ化合物的制备
将100mL甲醇冷却至0-10℃，然后缓慢滴加13g氯化亚砜，滴加完毕后，保温反应1h。向反应液中滴加21g式Ⅲ化合物的甲醇40mL溶液，滴加完毕后，缓慢升温至室温，保温反应3h。反应完毕后加入饱和碳酸钠溶液，调节pH至6-7，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取，浓缩干燥，得到式Ⅳ化合物的粗产品。
式Ⅴ化合物的制备
将式Ⅳ化合物的粗产物溶于甲醇100mL中，降温至0℃，向反应液中通入氨气，至氨的浓度为10％，保温反应6h，HPLC监测反应，原料转化完毕后，减压蒸馏除去甲醇和氨气，得到粗产品，将粗产品溶于80mL醋酸异丙酯中，加热至回流，保温搅拌1h，再降温至10℃，抽滤得到白色固体，得到17g式Ⅴ所示化合物，产率80％，纯度99.5％，光学纯度99.8％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.60(s,1H),6.06(s,1H),4.42(dd,J＝9.0,6.7Hz,1H),3.42(dd,J＝9.8,7.9Hz,1H),3.02(dd,J＝9.8,7.1Hz,1H),2.49(dd,J＝16.8,8.6Hz,1H),2.25(dt,J＝15.7,7.9Hz,1H),2.02(dd,J＝16.8,8.2Hz,1H),1.85(dt,J＝14.1,6.9Hz,1H),1.61(ddd,J＝14.0,9.0,7.4Hz,1H),1.39–1.32(m,2H),1.31–1.22(m,2H),0.83(dt,J＝12.7,7.4Hz,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ175.58,172.45,55.88,49.51,37.83,36.50,31.93,21.12,20.49,13.93,10.40.HRMS(ESI-TOF)Cal[M+H]213.1603,Found:213.1607.
实施例2
式Ⅱ化合物的制备
氮气保护下，向三口瓶中加入13.5g的甲醇钠和180mL的四氢呋喃，室温下缓慢滴加31.75g的Ⅰ-A化合物，恒温搅拌3h后，向溶液中缓慢滴加45g的2-氯丁酸乙酯，升温至80℃，恒温反应13h后冷却至室温。反应完毕后，向溶液中加入100mL的水，搅拌半小时后，分液，水层用乙酸乙酯少量多次萃取，合并有机相，浓缩，得到53g式Ⅱ所示化合物，产率88％。
式Ⅲ化合物的制备
向300mLpH为7.5的磷酸盐缓冲液中加入5.4克脂肪酶(来源于黑曲霉，酶活为120,000u/g，购自阿拉丁试剂公司，CAS号：9001-62-1，货号：L299012)和53g式Ⅱ所示化合物，25℃下搅拌24h，反应完毕后，加入200mL乙酸乙酯，并用氨水调节pH8-9，分离有机相，保留水相，水相再用10％盐酸调节pH至3，并用200mL乙酸乙酯萃取两次，浓缩，得到17.6g式Ⅲ所示化合物，产率37.7％，光学纯度99.1％。
式Ⅳ化合物的制备
将17.6g式Ⅲ所示化合物加入到氯化亚砜100mL中，室温下进行反应，反应完毕后，减压蒸馏除去氯化亚砜后，得到式Ⅳ化合物的粗产物。
式Ⅴ化合物的制备
将式Ⅳ化合物的粗产物溶于甲醇100mL中，降温至0℃，向反应液中通入氨气，至氨的浓度为8％，保温反应6h，HPLC监测反应，原料转化完毕后，减压蒸馏除去甲醇和氨气，得到粗产品，将粗产品溶于80mL甲基叔丁基醚中，加热至回流，保温搅拌1h，再降温至10℃，抽滤得到白色固体，得到14.9g式Ⅴ所示化合物，产率85％，纯度99.6％，光学纯度99.7％。
实施例3
式Ⅱ化合物的制备
氮气保护下，向三口瓶中加入120.4g的甲醇钠和180mL的四氢呋喃，室温下缓慢滴加31.75g的Ⅰ-A化合物，恒温搅拌3h后，向溶液中缓慢滴加45g的2-氯丁酸乙酯，升温至70℃，恒温反应15h后，冷却至室温。向溶液中加入100mL的水，搅拌半小时后，分液，水层用乙酸乙酯少量多次萃取，合并有机相，浓缩，得到53g式Ⅱ所示化合物，产率88％。
式Ⅲ化合物的制备
向300mLpH为7.5的磷酸盐缓冲液中加入5.4g Protease C from Aspergillus sp(type 1，Lot No.CESP1U0552730PSD，酶活力为365000u/g，CAS号：9074-07-1，购自日本天野酶制剂公司)和53g式Ⅱ所示化合物，25℃下搅拌24h，反应完毕后，加入200mL乙酸乙酯，并用氨水调节pH 8-9，分离有机相，保留水相，水相再用10％盐酸调节pH至3，并用200mL乙酸乙酯萃取两次，浓缩，得到17.8g式Ⅲ所示化合物，产率38.1％，光学纯度99.4％。
式Ⅳ化合物的制备
将17.8g式Ⅲ所示化合物和10.7g氯甲酸甲酯加入到80mL四氢呋喃中，然后缓慢滴加三乙胺10.1g，室温下进行反应，反应完毕后，加入饱和食盐水和乙酸乙酯，分离水相，保留有机相，减压蒸馏除去有机溶剂，得到式Ⅳ化合物的粗产物。
式Ⅴ化合物的制备
将式Ⅳ化合物的粗产物溶于甲醇80mL中，降温至0℃，向反应液中通入氨气，至氨气浓度为15％，保温反应6h，HPLC监测反应，原料转化完毕后，减压蒸馏除去甲醇和氨气，得到粗产品，将粗产品溶于80mL二异丙基醚中，加热至回流，保温搅拌1h，再降温至10℃，抽滤得到白色固体，得到13.3g式Ⅴ所示化合物，产率75％，纯度98.9％，光学纯度99.6％。
Claims (10)
1.一种布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，包括：
在水解酶的作用下，化合物Ⅱ进行立体选择性的水解反应，得到化合物Ⅲ，所述化合物Ⅲ即为所述的布瓦西坦中间体；
R1为C1～C8烷基，包括直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，所述的水解酶为酯水解酶或酰胺水解酶，包括但不局限于蛋白酶或脂肪酶，所述蛋白酶的CAS为9014-01-1或9074-07-1，所述脂肪酶的CAS号为9001-62-1；
所述水解酶的用量为化合物Ⅱ重量的15-20％。
3.根据权利要求1所述的布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，所述水解反应的温度为20～35℃。
4.根据权利要求1所述的布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，所述水解反应在磷酸盐缓冲液中进行，所述磷酸盐缓冲液的pH为6.5-7.5。
5.一种布瓦西坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式Ⅰ-A所示的(R)-4-丙基吡咯-2-酮和式Ⅰ-B所示的2-卤代丁酸乙酯进行亲核取代反应得到化合物Ⅱ；
(2)化合物II按照权利要求1～4任一项所述的方法得到化合物III；
(3)化合物Ⅲ经过羧基衍生化得到化合物Ⅳ；
所述化合物Ⅳ为酰卤、酯或酸酐；
(4)化合物Ⅳ经过氨解反应得到化合物Ⅴ，即为所述的布瓦西坦；
反应式如下：
X为Cl、Br或I；
R2为卤素、C1～C8烷氧基或C1～C8烷氧酰氧基。
6.根据权利要求5所述的布瓦西坦的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的亲核取代反应在碱的作用下进行，所述的碱为叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠或叔丁醇钾；
所述的亲核取代反应在以下溶剂中的一种或者多种中进行：甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六环；
步骤(1)中，反应温度为70-80℃。
7.根据权利要求5所述的布瓦西坦的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的羧基衍生化所用的试剂为醇类化合物、二氯亚砜或氯甲酸酯类化合物。
8.根据权利要求7所述的布瓦西坦的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物Ⅳ为酯时，所述的羧基衍生化所用的试剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种，反应时加入氯化亚砜或硫酸作为催化剂；
或者，所述化合物Ⅳ为酰卤或酸酐时，所述的羧基衍生化所用的试剂为氯化亚砜、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯氯甲酸丁酯。
9.根据权利要求5所述的布瓦西坦的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述氨解反应在氨的醇类溶剂中进行反应，氨的浓度为8-15wt％。
10.根据权利要求9所述的布瓦西坦的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
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|---|---|---|---|---|
| CN117701649A (zh) * | 2023-09-08 | 2024-03-15 | 山东静远药业有限公司 | 一种布瓦西坦关键中间体的合成方法 |
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2022
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