CN111943929B

CN111943929B - 2,4-二氨基吡啶氮氧类催化剂及其在吖内酯醇解开环中的应用

Info

Publication number: CN111943929B
Application number: CN202010862145.8A
Authority: CN
Inventors: 谢明胜; 李宁; 黄斌; 武晓霞; 渠桂荣; 郭海明
Original assignee: Henan Normal University
Current assignee: Henan Normal University
Priority date: 2020-08-25
Filing date: 2020-08-25
Publication date: 2023-04-07
Anticipated expiration: 2040-08-25
Also published as: CN111943929A

Abstract

本发明公开了2,4‑二氨基吡啶氮氧类催化剂及其在吖内酯醇解开环中的应用，属于不对称合成技术领域。以2‑氯‑4‑硝基吡啶氮氧和手性脯氨酰胺为原料，经过两步取代后得到手性2,4‑二氨基吡啶氮氧催化剂，该酰基转移催化剂应用于外消旋吖内酯与低碳醇的开环反应，以高收率和优异的对映选择性得到多种类型α‑氨基酸类产物，并能合成α‑氘代氨基酸。本发明中催化剂结构新型，合成方法简单，催化效果优异，可以克级规模应用在制备手性氨基酸上。

Description

2,4-二氨基吡啶氮氧类催化剂及其在吖内酯醇解开环中的应用

技术领域

本发明涉及一种新型手性酰基转移催化剂以及在不对称反应中的应用，具体涉及2,4-二氨基吡啶氮氧类催化剂及其在吖内酯醇解开环反应中的应用，属于不对称合成技术领域。

背景技术

酰基转移是自然界和有机合成中最常用的转化之一。在过去的二十余年中，手性非酶促酰基转移催化剂的开发非常活跃。

手性DMAP催化剂由Vedejs和Chen在1996年合成(J.Am.Chem.Soc.1996,118,1809)，该开创性研究在吡啶环的C2位置引入了一个手性中心，但是由于C2位的立体控制基团与N-酰基部分之间存在明显的空间位阻效应，导致该手性2-取代催化剂表现出较低的活性，必须使用当量才能催化酰基转移反应，此后C2位模拟催化剂在后续的酰基转移催化剂开发中很少利用。

2005年文献报道证实了在DMAP的C2位引入手性中心产生的催化剂活性极低(J.Org.Chem.2005,70,8332.)。在吖内酯的醇解开环反应中，2-取代DMAP催化剂仍旧没有催化活性(参考8335页左栏，Scheme6下面第4行)。

纵观近些年DMAP酰基转移催化剂的报道，都集中在吡啶环C3位或C4位引入手性中心，形成3-取代DMAP或4-取代DMAP或多取代DMAP酰基转移催化剂(综述Chem.Rev.2007,107,5570-5595；有机化学.2008,28,574-587；Tetrahedron Lett.2018,59,1787-1803)。

在有机合成中,外消旋的吖内酯经过动态动力学醇解开环得到光学纯天然氨基酸或非天然氨基酸是一个具有挑战性的课题，利用手性酰基转移催化剂，通过外消旋吖内酯与醇的动态动力学拆分是少数几个能获得上述产物的方法之一。

但是该现有技术在实际使用过程中仍存在各种缺陷,主要表现在需要大位阻的醇作为亲核试剂，如α-萘-2-甲醇作为亲核试剂(Org.Lett.2010,12,892)；1-萘甲醇作为亲核试剂(Org.Lett.2011,13,356)；异丙醇作为亲核试剂(Org.Lett.2018,20,4811)；且报道的催化体系对一些挑战性的吖内酯底物效果较差，如C4异丙基和C4苯基取代的吖内酯，均为痕量产物(Org.Lett.2018,20,4811.)；C4异丙基取代的吖内酯，痕量产物(Org.Lett.2010,12,892)。

因此，以更加廉价易得、最简单的低级醇作为亲核试剂，并解决具有挑战性的吖内酯底物，需要寻找更加有效的酰基转移催化剂来解决上述问题。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种结构新型的2,4-二氨基吡啶氮氧类手性催化剂。以2-氯-4-硝基吡啶氮氧和手性脯氨酰胺为原料，经过两步氨化后得到手性2,4-二氨基吡啶氮氧催化剂，该催化剂用于不对称吖内酯的醇解开环反应，得到α-氨基酸衍生物，取得了高收率和优异的对映选择性。

申请人为了减少甚至避免C2取代基对催化活性的位阻影响，设想将2-取代DMAP转化为2-取代DMAP氮氧化物，使C2取代基远离O-酰基部分，从而增强催化剂的活性并利用C2位置。不同于以往DMAP类催化剂利用吡啶环上N作为亲核位点，利用吡啶氮氧上氧原子作为亲核位点。与此同时，本发明专利设计合成的是2-取代DMAP氮氧类酰基转移催化剂，与我们之前报道的3-取代DMAP氮氧催化剂结构上有显著的不同；且从文献中报道的结果，几乎无法想象手性2-取代DMAP能够作为手性酰基转移催化剂，因此，我们在手性2-取代DMAP的基础上，将其转化为2-取代DMAP氮氧化物，从而设计合成出本发明中的2,4-二氨基取代吡啶氮氧类酰基转移催化剂。

本发明是通过以下技术方案实现：2,4-二氨基吡啶氮氧类手性催化剂，结构为：

*代表手性中心

其中，R¹为C1-C6烷基，n为0至6，R²为C1-C8烷基、芳基或取代芳基。取代芳基中取代基为氢、三氟甲基、卤素、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、硝基或羧酸酯。

进一步优选结构为：

R²为二苯甲基、叔丁基、苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二乙基苯基、2,6-二异丙基苯基、3,5-二三氟甲基苯基等。

采用上述结构催化剂用于吖内酯醇解开环反应中，制备手性氨基酸衍生物，包括以下操作：以吖内酯和醇类试剂为原料，在手性2,4-二氨基吡啶氮氧催化剂存在下，有机溶剂中反应，得到产物氨基酸衍生物。反应方程式如下：

*代表手性中心

其中，R选自C1-C8烷基、苄基、含芳环烷基；R²,R³,R⁴各自独立选自取代芳基或C1-C8烷基，其中取代基为氢、三氟甲基、卤素、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、硝基或羧酸酯；所述烷基均包括直链、支链或环状结构。

进一步地，R选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、苄基、1-萘乙基，二苯甲基；R¹选自：甲基、乙基、正丙基、正丁基、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-；R²选自：芳基和烷基，包括：苯基、

甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环戊基、环己基、1-金刚烷基、苄基、

R³选自：苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、3,5-二甲氧基苯基、1-萘、2-萘等；R⁴选自：甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、烷硫基、烯丙基、吲哚、N-甲基吲哚、1-萘甲基、4-BnOC₆H₄、4-ClC₆H₄、4-NO₂C₆H₄等。

进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、乙腈等。

进一步地，在上述技术方案中，所述反应体系中添加苯甲酸。

进一步地，在上述技术方案中，所述2,4-二氨基吡啶氮氧手性催化剂、吖内酯与醇类试剂摩尔比为0.001-0.1:1:1.2-5。

进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为反应温度为-20℃至35℃，反应时间为8-72小时。

手性2,4-二氨基吡啶氮氧类催化剂的制备，包括如下步骤：以2-氯-4-硝基吡啶氮氧和手性脯氨酰胺为原料，经过两步取代反应后得到手性2,4-二氨基吡啶氮氧类催化剂。以下均以L-脯胺酰胺为例，代表性反应方程式如下：

进一步地，在上述技术方案中，碱选自：碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺。

进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自：四氢呋喃、乙酸。

进一步地，在上述技术方案中，两步反应温度均选自50-100℃。其中，第一步反应温度为优选为70℃，第二步优选反应温度为80℃。

进一步地，在上述技术方案中，2-氯-4-硝基吡啶氮氧和手性脯氨酰胺反应得到2-位取代中间体，接着与乙酰氯反应得到4-位为氯取代中间体，然后再与仲胺反应得到2,4-二氨基吡啶氮氧类手性催化剂。

对于前者结构，优选采用4-硝基化合物与环状胺直接反应后得到前者催化剂。后者结构产物，优选采用经过乙酰氯方式得到中间体后，在与仲胺反应后进行得到后者催化剂。

进一步地，在上述反应步骤中，与乙酰氯反应温度优选为70℃，与二烷基胺反应温度优选为100℃。

为了对比技术效果，2,4-二氨基吡啶类催化剂也进行了合成，将上述得到的2,4-二氨基吡啶氮氧类催化剂接着与还原剂反应，一步即可得到2,4-二氨基吡啶类催化剂。反应方程式如下：

进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自：甲醇或乙醇。

进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为：20-50℃。

进一步地，在上述技术方案中，所述还原剂为：Pd/C-H₂。

发明有益效果：

本发明提供了一种结构新型的2,4-二氨基吡啶氮氧手性酰基转移催化剂，结构丰富，可调节性强。该催化剂原料易得，合成简便、廉价、高效。在吖内酯不对称醇解开环反应中，催化活性高，得到系列天然及非天然α-氨基酸的衍生物，取得了高收率和优异的对映选择性，产物立体选择性高，收率最高可达98％，对映选择性最高可达96％。

具体实施方式

实施例1

手性4-硝基-2-(2-(2,6二异丙基苯酰胺基)吡咯烷基)吡啶1-氧化物的合成

在100mL烧瓶中，加入L-2-(2,6二异丙基苯酰胺基)吡咯烷(5.48g，20mmol)、三乙胺(5.54mL，40mmol，2eq)、2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物(5.23g，30mmol，1.5eq)和四氢呋喃(50mL)，升温70℃搅拌48小时，得到粗产品通过柱层析分离得到亮黄的固体,产率为90％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.67(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.53(dd,J＝7.2,3.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(s,1H),7.09(s,1H),5.68(dd,J＝7.8,6.0Hz,1H),3.85(td,J＝9.2,6.4Hz,1H),3.54–3.47(m,1H),2.92(sept,J＝6.8Hz,2H),2.56–2.45(m,1H),2.36–2.24(m,2H),2.15–2.04(m,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H),1.06(d,J＝6.8Hz,6H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.1,152.1,146.2,144.4,140.7,130.5,128.5,123.5,109.4,107.5,63.7,51.7,30.9,28.7,24.1,23.9,23.7.

实施例2

手性4-氯-2-(2-(2,6二异丙基苯酰胺基)吡咯烷基)吡啶1-氧化物的合成

在25mL封管中，加入手性4-硝基-2-(2-(2，6二异丙基苯酰胺基)吡咯烷基)吡啶1-氧化物(2.06g，5mmol)和乙酰氯(3.5mL，50mmol，10eq)后，升温70℃反应，TLC检测反应结束后，将反应液倒入冰水中，用氢氧化钠溶液调制弱碱性，得到的粗产品通过柱层析分离得到白色固体，产率为74％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.77(s,1H),7.98(d,J＝6.6Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,2H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.76(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),5.70(dd,J＝7.8,5.4Hz,1H),3.90(dd,J＝16.8,7.8Hz,1H),3.42(ddd,J＝9.6,7.8,4.2Hz,1H),2.75(s,2H),2.46–2.34(m,2H),2.32–2.24(m,1H),2.07–1.98(m,2H),1.07(s,6H),1.04(d,J＝6.6Hz,6H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.8,151.3,146.0,141.0,134.8,131.1,128.2,123.4,116.0,113.9,63.1,51.4,29.6,28.8,24.1,23.8,23.6.

实施例3

手性4-吡咯烷基-2-(2-(2,6二异丙基苯酰胺基)吡咯烷基)吡啶1-氧化物的合成

在15mL封管中，加入手性4-硝基-2-(2-(2，6二异丙基苯酰胺基)吡咯烷基)吡啶氮氧(200mg，0.5mmol)与吡咯烷(1mL)在80℃下反应，反应结束，通过1M盐酸调节pH到弱酸性，3×20mL乙酸乙酯萃取三次后，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后得到粗产品通过柱层析分离得到白色固体，产率为65％，>99％ee。CHIRALCEL ODH,n-hexane/2-propanol＝80/20,flowrate＝0.8mL/min,λ＝250nm,retention time:6.892min(major),10.227min(minor)。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ9.80(s,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,2H),6.04(dd,J＝7.8,3.0Hz,1H),5.82(d,J＝3.0Hz,1H),5.28(t,J＝7.2Hz,1H),4.17(dd,J＝18.0,8.4Hz,1H),3.42(ddd,J＝10.2,8.4,3.6Hz,1H),3.33–3.25(m,4H),2.74(sept,J＝6.6Hz,2H),2.44–2.34(m,2H),2.28–2.19(m,1H),2.07–1.94(m,5H),1.03–0.99(m,12H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.5,150.9,147.7,146.1,140.4,131.7,127.9,123.2,101.0,94.3,63.5,51.3,47.7,29.5,28.6,25.6,24.5,23.8.

实施例4

手性4-吡咯烷基-2-(2-(苯酰胺基)吡咯烷基)吡啶氮氧的合成

在15mL的耐压管中，加入手性4-硝基-2-(2-(苯酰胺基)吡咯烷基)吡啶氮氧(0.5mmol)与吡咯烷(1mL)在80℃下反应，反应结束，减压蒸馏后得到粗产品通过柱层析分离得到白色固体，产率为67％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ11.75(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.60–7.48(m,2H),7.25–7.16(m,2H),6.98–6.95(m,1H),5.94(dd,J＝7.2,3.0Hz,1H),5.78(dd,J＝7.8,5.4Hz,1H),5.64(d,J＝3.0Hz,1H),3.63–3.55(m,1H),3.34(td,J＝8.4,3.6Hz,1H),3.28–3.20(m,4H),2.61–2.54(m,1H),2.25–2.17(m,2H),2.04–1.95(m,5H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.0,150.3,148.1,140.1,139.2,128.8,123.4,119.7,101.0,94.2,63.2,51.0,47.6,28.0,25.5,23.9.

实施例5

手性4-吡咯烷基-2-(2-(2,6二乙基苯酰胺基)吡咯烷基)吡啶氮氧的合成

在15mL耐压管中加入手性4-氯-2-(2-(2,6二乙基苯酰胺基)吡咯烷基)吡啶氮氧(0.5mmol)与吡咯烷(1mL)在80℃下反应，反应结束，减压蒸馏后得到粗产品通过柱层析分离得到白色固体，产率为58％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ10.08(s,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,2H),6.01(dd,J＝7.2,3.0Hz,1H),5.79(d,J＝3.0Hz,1H),5.51(dd,J＝7.2,6.0Hz,1H),4.03(dt,J＝9.6,7.8Hz,1H),3.42-3.38(m,1H),3.32–3.26(m,4H),2.48–2.41(m,1H),2.39–2.29(m,5H),2.30–2.21(m,1H),2.07–1.96(m,5H),0.99(t,J＝7.6Hz,6H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ171.2,150.8,147.8,141.4,140.5,133.3,127.4,126.1,100.9,94.2,63.2,51.3,47.8,29.5,25.6,24.8,24.4,14.5.

实施例6

手性4-吡咯烷基-2-(2-(3,5二三氟甲基苯酰胺基)吡咯烷基)吡啶氮氧的合成

在15mL耐压管中加入手性4-氯-2-(2-(3,5二三氟甲基苯酰胺基)吡咯烷基)吡啶1-氧化物(0.5mmol)与吡咯烷(1mL)在80℃下反应，反应结束，减压蒸馏后得到粗产品通过柱层析分离得到白色固体，产率为53％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ12.70(s,1H),7.79(s,2H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(s,1H),6.01-5.96(m,2H),5.77(s,1H),3.60(q,J＝8.4Hz,1H),3.42(t,J＝7.8Hz,1H),3.35–3.29(m,4H),2.51–2.44(m,1H),2.29–2.22(m,1H),2.16–2.12(m,1H),2.08–2.01(m,5H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ171.9,150.8,148.5,140.9,139.6,131.6(q,J_C-F＝33.0Hz),124.3(q,J_C-F＝271.5Hz),118.9,115.8,100.6,93.5,64.0,51.4,47.7,30.6,25.5,24.0.

实施例7

手性4-二甲氨基-2-(2-(2，6二异丙基苯酰胺基)吡咯烷基)吡啶氮氧的合成

在15mL封管中，加入手性4-氯-2(2-(2，6二异丙基苯酰胺基)吡咯烷基)吡啶氮氧(1mmol)与二甲胺水溶液(2mL)在100℃下反应，反应结束，减压蒸馏后得到的粗产品通过柱层析分离得到白色固体230mg，产率为56％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ9.80(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,2H),6.15(dd,J＝7.8,3.0Hz,1H),5.94(d,J＝3.0Hz,1H),5.24(t,J＝7.2Hz,1H),4.20(q,J＝8.4Hz,1H),3.45–3.39(m,1H),3.01(s,6H),2.73(sept,J＝6.6Hz,2H),2.44–2.35(m,2H),2.25–2.23(m,1H),2.01–1.93(m,1H),1.10–0.97(m,12H).¹³CNMR(150MHz,CDCl₃)δ171.6,150.9,150.3,146.1,140.3,131.6,127.9,123.2,100.8,94.3,63.8,51.5,39.9,29.8,28.6,24.7,23.7.

实施例8

手性2,4-二氨基吡啶氮氧催化剂和手性2,4-二氨基吡啶催化剂对吖内酯的不对称醇开环。

在10mL真空管中，加入吖内酯(14.0mg,0.05mmol)、催化剂(0.0025mmol,5mol％)、苯甲酸(0.06mg)和二氯甲烷(2mL)，搅拌均匀后，再加入甲醇(6.0μL,0.15mmol)室温下反应8小时。真空浓缩后，将粗产物用柱层析分离得到目标产物(4-甲氧基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸甲酯，产物ee值通过手性HPLC获得。

实验结果如下：

实施例9

吖内酯的不对称醇开环

在10mL真空管中，加入吖内酯(14.0mg,0.05mmol)、催化剂(0.0025mmol，5mol％)、苯甲酸(0.06mg)和二氯甲烷(2mL)，搅拌均匀后再加入甲醇(6.1μL,0.15mmol)，室温下反应8小时。真空浓缩后，将粗产物用柱层析分离得到目标产物(4-甲氧基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸甲酯，产物ee值通过手性HPLC获得。在上述标准条件下，对催化剂、溶剂、添加剂用量进行条件优化，结果如下：

^a除非另有说明，否则反应条件如下：在室温下在溶剂(1.0mL)中的吖内酯(0.05mmol)，甲醇(3.0当量)，催化剂(x mol％)和苯甲酸(y mol％)；^b分离收率；^c由手性HPLC分析确定；^dCH₂Cl₂(2.0mL)。

实施例10

吖内酯的不对称醇开环

在10mL真空管中，加入不同取代吖内酯(0.05mmol)、催化剂C3(0.0025mmol,5mol％)、苯甲酸(0.06mg)和二氯甲烷(2mL)，搅拌均匀后再加入甲醇(6.1μL,0.15mmol)室温下反应。真空浓缩后，将粗产物用柱层析分离得到目标产物，产物ee值通过手性HPLC获得。吖内酯的不对称醇开环的实验结果如下：

^a除非特别说明，反应的步骤如下：在室温下二氯甲烷(2.0mL)中的吖内酯(0.05mmol)，甲醇(3当量)，催化剂(5mol％)和苯甲酸(1mol％)；^b分离收率；^c由手性HPLC分析确定；^d催化剂(10mol％)，苯甲酸(10mol％)；^e催化剂(1mol％)。

需要特别指出的是：相对于同类反应，此结构类型的催化剂有更好的催化活性(Seitzberg,J.G.；Dissing,C.；

I.J.Org.Chem.2005,70,8332.)，且选用亲核位阻更小的甲醇也能取得很好的效果(Lu,G.；Birman,V.B.Org.Lett.2011,13,356.)，对于R4为大位阻异丙基底物(编号7)，公开文献中催化体系并没有取得好结果((a)Yang,X.；Lu,G.；Birman,V.B.Org.Lett.2010,12,892.(b)Mandai,H.；Hongo,K.；Fujiwara,T.Org.Lett.2018,20,4811.)。而采用本发明催化体系，也表现出良好的催化性能，反应后也取得了高达91％ee，收率达到84％的结果。

实施例11

在10mL真空管中，加入吖内酯(14.0mg,0.05mmol)、催化剂C3(0.0025mmol，5mol％)、苯甲酸(0.06mg)和二氯甲烷(2mL)，搅拌均匀后，再加入醇ROH(0.15mmol)室温下搅拌至原料反应完全。真空浓缩后,将粗产物用柱层析分离得到目标产物，产物ee值通过手性HPLC获得。

^a除非特别说明，反应的步骤如下：在室温下二氯甲烷(2.0mL)中的吖内酯(0.05mmol)，醇(3当量)，催化剂(5mol％)和苯甲酸(1mol％)。^b分离收率。^c由手性HPLC分析确定。^d5倍当量。^e催化剂(10mol％)。

实施例12

α-氘标记的L-苯丙氨酸衍生物

在10mL真空管中，加入吖内酯(14.0mg,0.05mmol)、催化剂C3(0.0025mmol,5mol％)、苯甲酸(0.06mg)和二氯甲烷(2mL)，搅拌均匀后再加入氘代甲醇(100μL,2.5mmol)，室温下反应8小时。真空浓缩后,将粗产物用柱层析分离得到目标产物(4-甲氧基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸甲酯，产物ee值通过手性HPLC获得。α-氘代产物比例通过NMR获得。

实施例13

标准底物放大量和重结晶

在100mL烧瓶中，加入吖内酯(1.12g,4mmol)、催化剂C3(0.04mmol,1mol％)和苯甲酸(4.8mg)和二氯甲烷(2mL)，搅拌均匀后再加入甲醇，室温下反应72小时。真空浓缩后,将粗产物用柱层析分离得到目标产物(4-甲氧基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸甲酯，产物ee值通过手性HPLC获得。α-氘代产物比例通过NMR获得,重结晶后ee值可达99％,产率可达77％。

与现有技术相比，上述方法采用了一种手性2,4-二氨基吡啶氮氧酰基转移催化剂，该催化剂原料廉价易得，克服了PPY氮氧与手性酰胺无法直接相连生成手性2,4二氨基吡啶氮氧催化剂的困境，与手性2,4二氨基吡啶相比，此催化剂催化活性高，能够催化吖内酯不对称开环反应，以很高的产率和对映选择性得到非常有用的天然及非天然α-氨基酸衍生物。

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims

1.2,4-二氨基吡啶氮氧类手性催化剂，其特征在于，结构为：

2.如权利要求1所述2,4-二氨基吡啶氮氧类手性酰基转移催化剂在吖内酯醇解开环中的应用。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，包括如下步骤：将吖内酯和醇类试剂，采用权利要求1所述2,4-二氨基吡啶氮氧手性催化剂在有机溶剂中反应，得到产物α-氨基酸的衍生物；反应方程式为：

其中，R选自C1-C8烷基、含芳环烷基；R³,R⁴各自独立选自取代芳基或C1-C8烷基，其中取代基为氢、三氟甲基、卤素、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、硝基或羧酸酯；所述烷基均包括直链、支链或环状结构。

4.根据权利要求3中的应用，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯或乙腈；反应体系中添加苯甲酸。

5.根据权利要求3中的应用，其特征在于：所述2,4-二氨基吡啶氮氧、吖内酯与醇类试剂摩尔比为0.001-0.1:1:1.2-5，反应温度为-20℃至35℃。

6.一种2,4-二氨基吡啶氮氧类手性催化剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以2-氯-4-硝基吡啶氮氧和手性脯氨酰胺为原料，经过两或三次取代反应得到手性2,4-二氨基吡啶氮氧类催化剂，反应方程式为：

其中：n为0至6；R¹为C1-C6烷基；R²为C1-C8烷基、芳基或取代芳基，取代芳基中取代基为氢、三氟甲基、卤素、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、硝基或羧酸酯。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺，第二步采用加热反应，反应温度为50-100℃。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：2-氯-4-硝基吡啶氮氧和手性脯氨酰胺反应得到2-位取代中间体，接着与乙酰氯反应得到4-位为氯取代中间体，然后再与仲胺反应得到2,4-二氨基吡啶氮氧类手性催化剂

其中：R¹为C1-C6烷基，R²为C1-C8烷基、芳基或取代芳基，取代芳基中取代基为氢、三氟甲基、卤素、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、硝基或羧酸酯。