CN104311446A - Dcc/dmap催化合成(z)-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种快速高效制备（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸，（Z）-2-乙酰氨基-肉桂酸甲酯的方法，属有机化学领域。该方法选择廉价易得的苯甲醛（ 1 ）和N-乙酰甘氨酸（ 2 ）为起始原料，在乙酸酐和乙酸钠作用下得到中间体3-苯基丙烯酸吖内酯（ 3 ），然后在丙酮和水混合溶液中回流反应，得到（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸（ 4 ），将（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸（ 4 ）的甲醇和二氯甲烷混合液滴入催化剂N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲胺基吡啶（DMAP）的甲醇溶液中反应，经洗涤，萃取,重结晶制得目标物。可快速高效的得到纯度高的（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯,产率可达68%以上，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及(Z)-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯的合成方法，尤其涉及由DCC/DMAP催化合成(Z)-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯方法，属有机化学领域。
背景技术
在不对称催化氢化领域中(Z)-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯已被广泛用做标准底物，用于评价手性加氢催化剂、新手性配体、水溶性催化剂以及固载化手性催化剂。目前，该前手性底物市场上不能直接购得，必须自行开发制备，而且反应需要层析柱分离纯化，造成不对称催化氢化反应研究上的困难。不对称催化氢化是目前合成手性化合物最有效的方法之一，该方法非常适合将含有C=C、C=N、C=O双键的烯烃、亚胺、酮类前手性底物转化为手性中心含氢原子的产物，产物的光学纯度（ee）可达99%以上，具有很高的商业应用价值，特别适合大量合成各类光学纯的氨基酸类化合物。(Z)-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯的合成方法已有很多人研发，但是存在收率低，操作繁琐等缺点。
陈晓彬（湖北大学学报，2002年9月第24卷第3期，256-258页）利用苯甲醛和乙酰甘氨酸为原料在160 ℃回流反应1 h得到3-苯基丙烯酸吖内酯，再经过丙酮和水回流4 h得到（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸，未涉及到（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯的合成，而且总收率较低。
曾庆恒（博士论文“手性膦配体的设计、合成及其在不对称催化氢化反应中的应用研究”）采用苯甲醛和乙酰甘氨酸反应得到3-苯基丙烯酸吖内酯，然后直接和近4倍当量的甲醇回流反应，除去溶剂后得到粘稠状物质，必须经过层析柱分离，再经过重结晶得到（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯，收率为55.2%，工艺繁琐，不适于工业合成操作。
M.Alame等（Journal of Molecular Catalysis A: Chemical ，2007年第268卷第 205–212页）利用N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）在DMF和二氯甲烷作溶剂，13℃反应条件下催化合成（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯。但是在后处理时采用DMF作溶剂，静置2 d后，再过滤杂质DCU(N,N’-二环己基脲 )，由于DCU在DMF中溶解度较大不易除尽，除去溶剂得到油状物，再加入适量的体积比为1:1的甲醇和乙醚冷冻结晶，所得晶体再经过三次重结晶才能得到（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯，操作繁琐，收率亦只有52%。
2004年，R. Mazurkiewicz等（Monatshefte für Chemie，2004年第135卷第807–815页）用合成的N-乙酰氨基-α-三苯基鏻甘氨酸甲酯四氟硼酸盐为原料，加入三乙胺，三苯基膦和苯甲醛，用乙腈作溶剂一锅反应得到化合物（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯。该反应主要涉及到Wittig反应，原料不易得，反应产生的副产物较多，需层析柱分离纯化、重结晶等操，产率为61%。
发明内容
本发明目的在于提供一种操作方便，产率及纯度高，易于工业化生产的（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯合成方法。
为实现本发明目的，采用具体如下合成方法：
以苯甲醛（1）和N-乙酰甘氨酸（2）为起始原料，在乙酸酐和乙酸钠作用下100 ℃加热反应3 h，得到中间体3-苯基丙烯酸吖内酯（3），然后在丙酮和水混合溶液中回流反应，得到（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸（4），将（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸（4）的甲醇和二氯甲烷混合液滴入催化剂N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲胺基吡啶（DMAP）的甲醇和二氯甲烷混合溶液中，冰水浴搅拌，升至室温反应，经过滤，洗涤，萃取，重结晶制得目标物。
二氯甲烷和甲醇的混合溶液两者体积比为0.5:1-1:0.5，优选1:1。
合成路线如下：
中间体化合物3的制备现在已经很成熟了，反应稳定，易于掌握,但是在过滤，洗涤中会出现不同程度的油状物，可能是高温条件产物发生聚合或碳化，影响该产物的产率。反应中考察了不同温度条件下对产率的影响（见表 1），结果表明反应时间为3 h，反应温度为100 ℃得到的产率较高。
表1 不同温度对化合物3产率影响
本合成路线关键为化合物4利用DCC/DMAP经过一系列简单操作合成出化合物5。
化合物5的合成普遍采用化合物3与过量甲醇加热回流合成。由于化合物3和化合物5同属脂类范畴，在没有相应的酸性或碱性催化剂存在下化合物3不易开环，加热酯化过程反应并不能完全，还有部分原料剩余，化合物3和化合物5热溶解性等极为相似导致反应后经过旋蒸除去绝大部分甲醇得到粘稠状混合物，不能直接重结晶纯化得到纯的化合物5，只能采用层析柱分离后再重结晶得到纯的化合物5，收率只有50%左右，纯度最高只有98%。
采用化合物4合成化合物5的过程中，不能使用普通的浓硫酸或浓NaOH进行催化，因为浓酸或浓碱都会导致化合物4的分解，副产物多，难以分离纯化，造成收率低。
从化合物4到化合物5的合成过程中只加入DCC进行反应，反应时间长，收率最高只达到48%，效果并不理想。通过大量实验筛选，采用DCC和DMAP(4-二甲氨基吡啶)催化合成，取得了很好的效果，反应时间大大缩短，收率提高到68%以上。 N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）两者重量比为 30-100:1，优选40-60:1。
现有技术由化合物3酯化反应生成化合物5，其后处理十分麻烦，需要进行柱层析，产率较低，效率低。本发明创新点在于：不需要进行柱层析，后处理简单，可快速高效的得到（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯,且收率较高，达到68%以上，纯度大于99%，易于工业化生产。
具体实施方式
为对本发明进行更好的说明，举实施例如下。
实施例
、3-苯基丙烯酸吖内酯（3）的合成
取11.75 g N-乙酰氨基甘氨酸，5 g 醋酸钠，13.25 g苯甲醛加入250 ml圆底烧瓶中，后加入35 ml乙酸酐，在100 ℃下回流3 h，冷却至室温，析出大量棕黄色固体，放置于4℃冷藏室过夜，砂芯漏斗抽滤，用稀醋酸水溶液（20 ml×3）洗涤后，再用冷水洗涤至呈黄色针状固体，干燥后得到13.65 g黄色化合物3,产率为73.8%.
2、（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸（4）的制备
将上步所得产品取13 g转移至500 ml圆底烧瓶中，加入50 ml水，100 ml丙酮，80 ℃下回流4 h，旋转蒸发仪蒸干，加入200 ml蒸馏水，加热至100 ℃后趁热抽滤，滤液放入4℃冷藏室重结晶，砂芯漏斗过滤，冰水洗涤，真空干燥，得黄色固体11.6 g，产率82%.
1HNMR(400MHz,DMSO,δ)：1.98(3H, s, CH3); 7.21(1H, s, =CH); 7.37-7.62(5H, m, Ph); 9.46(1H, s, NH); 12.65(1H, s, COOH)。
、(Z)-2-乙酰氨基-3-苯基丙烯酸甲酯的制备
3.1只用DCC合成（Z）-2-乙酰氨基-3-苯基丙烯酸甲酯
将10.25 g（0.05 mol）（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸（4）用90 ml体积比为1:1的甲醇和二氯甲烷的混合液溶解，并转移至恒压滴液漏斗中待用。取11.5 g DCC溶于30 ml体积比为1:1的甲醇和二氯甲烷的混合液，冰水浴搅拌30 min，滴加上述（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸溶液， 10 min左右溶液中出现白色固体析出。1 h 左右滴加完毕，自然升至室温反应,点板跟踪反应进程，约16 h反应进行完全，过滤、滤液蒸干，加入90 ml乙酸乙酯搅拌30 min，冰箱中0℃静置2 h，过滤除去不溶物，有机相用1 mol/L HCl洗涤（30 ml×3），再用蒸馏水洗涤（30 ml×3）,有机相蒸干再用乙酸乙酯/石油醚重结晶一次即得白色固体5.36 g,产率为49%。
用DCC/DMAP合成（Z）-2-乙酰氨基-3-苯基丙烯酸甲酯
将10.25 g（0.05 mol）（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸（4）用90 ml体积比为1:1的甲醇和二氯甲烷的混合液溶解，并转移至恒压滴液漏斗中待用。取11.5 g DCC和0.25g DMAP溶于30 ml体积比为1:1的甲醇和二氯甲烷的混合液中，冰水浴搅拌30 min，滴加上述（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸溶液， 6 min左右溶液中出现白色固体析出。1.5 h 左右滴加完毕，自然升至室温反应,点板跟踪反应进程，约6 h反应进行完全，过滤除去不溶物，滤液蒸干，加入90 ml乙酸乙酯搅拌30 min，冰箱中静置2 h，过滤除去不溶物，有机相用1 mol/L HCl洗涤（30 ml×3），再用蒸馏水洗涤（30 ml×3）,有机相蒸干再用乙酸乙酯/石油醚重结晶一次即得白色固体7.5 g,产率为68.5%,纯度大于99%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 2.13(3H, s, COCH3); 3.84(3H, s, COOCH3); 7.13(1H, s, CH); 7.37～7.50(5H, m, Ph)。
实施例2
同实施例1，但甲醇和二氯甲烷的混合液的体积比为0.5:1， N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）两者重量比为70:1。产率为68.0%,纯度大于99%。
实施例3
同实施例1，但甲醇和二氯甲烷的混合液的体积比为1:0.5， N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）两者重量比为 90:1。产率为68.3%,纯度大于99%。
Claims (5)
1.DCC/DMAP催化合成2-乙酰氨基肉桂酸甲酯方法，其特征在于，以苯甲醛和N-乙酰甘氨酸为起始原料，在乙酸酐和乙酸钠作用下100 ℃加热反应3 h，得到中间体3-苯基丙烯酸吖内酯，然后在丙酮和水混合溶液中回流反应，得到（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸；将（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸的甲醇和二氯甲烷混合液滴入催化剂N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲胺基吡啶（DMAP）的甲醇和二氯甲烷混合溶液中，冰水浴搅拌，升至室温反应，经过滤，洗涤，萃取，重结晶制得目标物。
2.如权利要求1所述的DCC/DMAP催化合成（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯方法，其特征在于，催化剂N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲胺基吡啶（DMAP）两者重量比为30-100:1。
3.如权利要求2所述的DCC/DMAP催化合成（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯方法，其特征在于，催化剂N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲胺基吡啶（DMAP）两者重量比为: 40-60:1。
4.如权利要求1所述的DCC/DMAP催化合成（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯方法，其特征在于，二氯甲烷和甲醇的混合溶液两者体积比为0.5:1-1:0.5。
5.如权利要求4所述的DCC/DMAP催化合成（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯方法，其特征在于，二氯甲烷和甲醇的混合溶液两者体积比选用1:1。
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