CN109369553B - 一种合成n-3-异恶唑氨基甲酸叔丁酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高效合成N‑3‑异恶唑氨基甲酸叔丁酯的方法，合成路线为：首先将化合物A溴化得到化合物B，化合物B与化合物C反应，得到化合物D，再将化合物D与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物E；反应式为：
本发明合成3‑氨基异恶唑工艺本方法工艺简洁、原料廉价易得、操作简便、极适合于工业化大生产，具有十分广泛的工业化应用前景和市场价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种可放大合成3-氨基异恶唑的方法。
背景技术
N-3-异恶唑氨基甲酸叔丁酯(化合物E)是一种重要的医药中间体，可以用于向分子中引入氨基异恶唑结构，例如AstraZeneca AB公司开发的系列新型抗感染活性分子 (化合物1)就是以化合物E为原料，引入氨基异恶唑结构(EP1437349A1)。化合物1 和化合物E的结构式如式I和式II所示：
N-3-异恶唑氨基甲酸叔丁酯的合成工艺，目前仅有实验室小量合成的报道(US2003207899A1),适用于工业生产的工艺方法至今尚无报道，本发明参考文献的方法(Kloetzer,W.et al.Monatshefte fuer Chemie,1970,vol.101,p.1109- 1122/US2003207899A1)，本发明开发了一种原料便宜易得，可用于工业放大生产的N-3- 异恶唑氨基甲酸叔丁酯的合成工艺。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种高效合成N-3-异恶唑氨基甲酸叔丁酯的方法，以应用于工业放大生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种高效合成N-3-异恶唑氨基甲酸叔丁酯的方法，合成路线为：
首先将化合物A溴化得到化合物B，化合物B与化合物C反应，得到化合物D，再将化合物D与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物E；反应式为：
本发明的具体步骤为：
步骤一，将化合物A滴加至液溴中，搅拌反应，反应完成后，得到含有化合物B的反应液；
步骤二，将化合物C加入到NaOH的水溶液中，将得到的混合液，然后将步骤一的反应液加入到该混合液中，搅拌反应，后处理并精制得到化合物D；
步骤三，将化合物D、DMAP和吡啶，加入二氯甲烷中，把二碳酸二叔丁酯滴加至反应液中，进行反应，反应结束，后处理重结晶得到化合物E。
优选的，所述步骤一中，首先将液溴降温至10℃，然后再将化合物A滴加至液溴中。
优选的，所述步骤一中，反应的条件为：控制反应温度为10-20℃，搅拌反应4小时。
优选的，所述步骤二中，首先将得到的混合液降温至10℃以下，然后再将步骤一的反应液加入到该混合液中。
优选的，所述步骤二中，反应条件为：控制反应温度在20℃以内，搅拌反应10小时。
优选的，所述步骤二中，后处理并精制的步骤为：反应结束后，向反应体系中加入碳酸氢钠调节pH值至8-9，搅拌半小时，过滤出不溶性盐，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥过夜，过滤，母液减压浓缩至干，得到棕色液体，即为化合物D。
优选的，所述化合物三中，将化合物D、DMAP和吡啶加入二氯甲烷中后，将反应体系降温至10℃。
优选的，所述化合物三中，反应的条件为：控制反应温度5-10℃反应24小时。
优选的，所述步骤三中，后处理重结晶的步骤为：反应结束后，用盐酸溶液洗一次，搅拌，静置，分液，有机相再分别用水，NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤各洗涤一次，分出有机相减压浓缩至无液体流出，加入乙酸乙酯溶清后加入活性炭，升温至50-60℃保温30min，然后降至室温，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至小体积，再加入石油醚，室温搅拌，过滤，得到白色固体，即为化合物E。
本发明的有益效果是：本发明合成3-氨基异恶唑工艺本方法工艺简洁、原料廉价易得、操作简便、极适合于工业化大生产，具有十分广泛的工业化应用前景和市场价值。
附图说明
图1为实施例中化合物D的H-NMR谱图；
图2为实施例中化合物E的H-NMR谱图。
具体实施方式
本发明涉及的一种一步法高效率合成N-3-异恶唑氨基甲酸叔丁酯的方法，目前没有其他相关专利文献报道。
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。根据下述实施例，可以更好的理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制本发明。
本发明中，DMAP为4-二甲氨基吡啶的简称。
实施例
N-3-异恶唑氨基甲酸叔丁酯合成，合成路线为：
合成步骤为：
步骤一，在5L的反应釜中加入3.3kg液溴，降温至10℃，将1kg化合物A缓慢滴加至反应中，控制反应温度10-20℃，搅拌反应4小时，GC检测反应完成，得到化合物 B与过量液溴的混合物，无须纯化，直接用于下一步反应。
步骤二，在25L的反应釜中，加入8L水，缓慢加入2.25kg NaOH，搅拌降温至室温，向反应液中加入1.43kg化合物C，并将反应体系降温至10℃以下，将步骤一反应粗产品混合物全部缓慢滴加到反应体系中，控制反应温度20℃以内，滴加完毕搅拌反应 10小时，反应结束后，向反应体系中加入6.5kg碳酸氢钠调节pH值至8-9，搅拌半小时，过滤出不溶性盐，滤液用乙酸乙酯萃取6次(每次加入乙酸乙酯5kg，萃取6次) 合并有机相，加入1kg无水硫酸钠干燥过夜，过滤，母液减压浓缩至干，得到棕色液体，即为化合物D，1.3kg，收率82％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,J＝1.7Hz,1H), 5.9(d,J＝1.7Hz,1H),4.40(s,2H)。
步骤三，在25L的反应釜中，加入12kg二氯甲烷，1.3kg化合物D，66g DMAP， 1.28kg吡啶，搅拌降温至10℃，把3.2kg二碳酸二叔丁酯缓慢滴加至反应液中，控制反应温度5-10℃反应24小时，反应结束后，将反应物用24kg的质量浓度为1％的盐酸溶液洗一次，搅拌30min，静置，分液，有机相再分别用14kg的水，14kg的质量浓度为5％的NaHCO3水溶液和14kg饱和食盐水洗涤各洗涤一次，分出有机相减压浓缩至无液体流出，加入16kg乙酸乙酯溶清后加入0.3kg活性炭，升温50-60℃保温30min，降至室温后，加入1kg无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液减压浓缩至小体积，再加入10kg石油醚，室温搅拌2h，过滤，得到白色固体化合物E，2.28kg，收率80％，1H NMR(400Mz,CDCl3):δ1.53(s,9H),6.87(d,1H),8.15(d,1H),8.23(s,broad,1H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种高效合成N-3-异恶唑氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于：合成路线为：
首先将化合物A溴化得到化合物B，化合物B与化合物C反应，得到化合物D，再将化合物D与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物E；反应式为：
具体步骤为：
步骤一，首先将液溴降温至10℃，然后再将化合物A滴加至液溴中，搅拌反应，控制反应温度为10-20℃，搅拌反应4小时，反应完成后，得到含有化合物B的反应液；
步骤二，将化合物C加入到NaOH的水溶液中，得到混合液，将得到的混合液降温至10℃以下，然后将步骤一的反应液加入到该混合液中，搅拌反应，控制反应温度在20℃以内，搅拌反应10小时，后处理并精制得到化合物D；后处理并精制的步骤为：反应结束后，向反应体系中加入碳酸氢钠调节pH值至8-9，搅拌半小时，过滤出不溶性盐，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥过夜，过滤，母液减压浓缩至干，得到棕色液体，即为化合物D；
步骤三，将化合物D、DMAP和吡啶，将反应体系降温至10℃，加入二氯甲烷中，把二碳酸二叔丁酯滴加至反应液中，进行反应，控制反应温度5-10℃，反应24小时，反应结束，后处理重结晶得到化合物E，后处理重结晶的步骤为：反应结束后，用盐酸溶液洗一次，搅拌，静置，分液，有机相再分别用水，NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤各洗涤一次，分出有机相减压浓缩至无液体流出，加入乙酸乙酯溶清后加入活性炭，升温至50-60℃保温30min，然后降至室温，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至小体积，再加入石油醚，室温搅拌，过滤，得到白色固体，即为化合物E。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1556797A (zh) * | 2001-07-20 | 2004-12-22 | S.A.L.V.A.T.ʵ��������˾ | 取代的异噁唑化合物及其作为抗生素的应用 |
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|---|---|---|---|---|
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| CN101432276A (zh) * | 2006-03-02 | 2009-05-13 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 喹啉衍生物 |
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