CN109666041A - 一类二苯醚骨架的手性单膦配体HP-Phos及制备方法和应用 - Google Patents
一类二苯醚骨架的手性单膦配体HP-Phos及制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类二苯醚骨架的手性单膦配体HP‑Phos及制备方法和应用，所述单膦配体为化合物1或化合物1的对映体、消旋体和非对映异构体；所述配体的制备方法是以化合物和为原料，进行取代反应、偶联反应、加成反应、缩合反应、还原反应制备所述配体；或以化合物和为原料，进行缩合反应、与进行加成反应制制备所述配体。本发明通过使用两种构型的化合物和不同类型的金属试剂进行加成反应，可得到所述手性单膦配体1(S，Rs)、1(R，Rs)、1(S，Ss)和1(R，Ss)的四种全构型的光学纯。本发明还公开了所述配体在铜催化腙类化合物与膦氢反应中的应用，具有较高的反应活性和立体选择性，具有广泛的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，涉及新型手性单膦配体及其制备方法和应用，具体地说是一类基于二苯醚骨架改造的新型手性单膦配体HP-Phos及其制备方法和应用。
背景技术
手性化合物是指分子量、分子结构都相同，但是左右排列相反，正如人的左右手不能相互重叠的一类化合物。在自然界中，以及我们平常生活中，手性化合物处处可见，比如我们生病时吃的药品往往具有一个或多个手性中心。另外，手性化合物的不同构型往往具有不同的作用。最被观众所熟知的一件悲剧，上世纪50至60年代，反应停(沙利度胺)被广泛使用治疗于孕妇早期呕吐，同时也导致了胎儿畸形，在全世界大约出生了1万余“海豹畸形婴儿”。后研究可知，反应停药物中含有两种构型的化合物，其中的S构型具有致畸作用。因此，合成单一的光学纯的手性分子是非常有意义的。目前，我们获得光学纯化合物主要有三种途径，对映体拆分、手性化合物转化、不对称催化合成。其中不对称催化因为能够使用少量的催化剂便可获得预期的光学活性产物，因此，一直是研究的热点和前沿。
丁奎岭院士曾说过，把催化剂比作一台挖掘机，配体就是助推器。它能够显著的改变反应体系的活性，甚至影响产物的结构。膦配体是最常见的配体的之一，应用及其广泛，分为手性和非手性膦配体两大类。手性膦配体按照手性中心又可分为膦中心手性膦配体、碳手性膦配体以及硫手性膦配体等。然而，同时包含碳手性和硫手性的膦配体并不多见，因此，我们需要丰富这一领域的配体。
目前，已有报道过的碳手性和硫手性的单膦配体(催化剂)包括有Ming-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,4350)、Xiao-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,6874)、Wei-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,14853)、Peng-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,13316)和PC-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,15905)。但是这些配体骨架的刚性比较大或者是配体参与反应后形成的环较小，对于一些需要更加柔性的配体和更大反应空间的反应并不适合。而我们新提出的HP-Phos配体刚好能够弥补这样的不足，丰富了反应的多样性。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型手性单膦配体HP-Phos及其制备方法和应用，使用不同的金属试剂即可高效、高选择性及低成本的制备全部立体构型的所述手性单膦配体HP-Phos。
本发明提供的一类手性单膦配体HP-Phos为C-中心手性单膦配体，为如下式所示的化合物1或化合物1的对映体、消旋体和非对映异构体：
其中，R1、R2、R5分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、 R、R’、R3、R4分别独立选自氢、C1～C12的烷烃基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基、ORw或SRw；其中：Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基；Ry、Ry′、Ry〃、Rz、Rz′和Rw分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基。
作为一种优选方案，上述化合物1中的R1、R2同时选自C1～C12的烷烃基、 R、R’、R3、R4分别独立选自氢、C1～C12的烷烃基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的酯基或R5选自C1～C12的烷烃基、其中Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基；“*”表示手性中心。
作为一种优选方案，化合物1中的R和R’选自氢；R1、R2同时选自C1～C12的烷烃基、R3选自氢；R4选自C1～C12的烷烃基或R5选自叔丁基；其中Rx和Rx′分别独立选自氢、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基。
作为进一步优选方案，化合物1中的R1、R2同时选自C1～C12的烷烃基、
作为进一步优选方案，化合物1中的R和R’选自氢、C1～C12的烷烃基。
作为更进一步优选方案，所述手性单膦配体HP-Phos选自如下化合物或所述化合物的
对映体、消旋体或非对映异构体，如下所示：
其中：Ad为金刚烷基；Ar为3,5-二甲基苯基；Cy为环己基。
本发明还提供了化合物1的制备方法，包括以下三种方案：
方案一：
第一步：在溶剂中，一定温度下，1)将化合物2与化合物3在碱的作用下取代生成二苯醚骨架，再与HPR1R2偶联，生成化合物5反应过程如下反应式(I)所示：
其中，式(I)中各基团的定义与化合物1中各基团定义相同；优选地，R3为氢，X、Y为卤素。
所述溶剂选自干燥的甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿或正己烷；优选地，为干燥的N,N-二甲基甲酰胺。
所述取代反应的温度为室温～120℃；优选地，为60～120℃。
所述取代反应的时间为1小时～12小时；优选地，为6～12小时。
化合物2、化合物3、HPR1R2的摩尔比为(1-10)∶(1～10)∶(1～10)；优选地，为1∶1∶1。
第二步：在溶剂中，在一定温度下，在缩合剂的作用下，化合物5分别与化合物4(Rs)、4(Ss)进行缩合反应，得到式6(Rs)、6(Ss)化合物，具体操作参见文献(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,4350)，反应过程如下反应式(II)所示：
式(II)中各基团的定义与化合物1中各基团定义相同；优选地，R3为氢。
所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿或正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
所述缩合反应的温度为-50～100℃；优选地，为50～70℃。
所述缩合反应的时间为10分钟～48小时；优选地，为8小时。
所述化合物5、化合物4(Rs)或化合物4(Ss)和缩合剂的摩尔比为(1-10)∶(1-10)∶(1-100)；优选地，为1∶1∶2.5。
所述缩合剂的作用为促进缩合反应的进行，选自钛酸四乙酯(Ti(OEt)4)、钛酸四异丙酯或钛酸四甲酯；优选地，为Ti(OEt)4。
第三步：化合物6(Rs)、化合物6(Ss)溶解在干燥的溶剂中，在一定温度下，分别与金属试剂R4MgX或者R4Li进行加成反应，得到手性单膦配体HP-Phos即化合物1(S,Rs)、1(R,Rs)、1(S,Ss)、1(R,Ss)，反应过程如下反应式(III)所示：
式(III)中的各基团的定义与化合物1中各基团定义相同；优选地，R3为氢，X为卤素。
所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿或正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
所述加成反应的温度为-78～30℃；优选地，为-78～-40℃。
所述加成反应的时间为10分钟～48小时；优选地，为8～12小时。
所述化合物6(Rs)或者化合物6(Ss))和金属试剂的摩尔比为(10～1):(1～50)；优选地，为1∶2。
所述金属试剂R4MgX(或者R4Li)的作用为和化合物6(Rs)或者6(Ss)进行加成反应。
方案二：
第一步：将化合物8溶解在干燥的溶剂中，一定温度下：
1)在BuLi作用下，生成中间体然后中间体与ClPR1R2进行取代反应，生成中间体
2)然后中间体在BuLi作用下生成中间体然后中间体和CO2进行加成反应，生成
3)然后和(R3)3ZnCl进行加成反应，得到化合物5，具体操作参见文献(Chemistry-An Asian Journal,2015，10,1286)，反应过程如下反应式(IV)所示：
式(IV)中的各基团的定义与化合物1中各基团定义相同；优选地，X为卤素；
所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿或正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
所述加成反应的温度为-78～30℃；优选地，为-78～-50℃。
所述加成反应的时间为10分钟～12小时；优选地，为1～2小时。
所述化合物8、步骤1)的BuLi、ClPR1R2、步骤2)的BuLi和步骤3)的(R3)3ZnCl摩尔比为(1～10)∶(1～10)∶(1～10)∶(1～10)∶(1～100)；优选地，为1∶1∶1∶2∶3。
所述BuLi的作用为和卤素X进行交换和取代反应；所述BuLi包括n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi。
所述的作用为和中间体进行取代反应。
所述CO2为二氧化碳气体；其作用为与进行加成反应。
所述(R3)3ZnCl的作用为和进行加成反应。
第二步：在溶剂中，一定温度下，在缩合剂作用下，化合物5分别与化合物4(Rs)、4(Ss)进行缩合反应，得到化合物6(Rs)、6(Ss)，具体操作同方案一，反应过程如下反应式(V)所示：
式(V)中的各基团的定义与化合物1中各基团定义相同；
所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿或正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
所述缩合反应的温度为-50～100℃；优选地，为50～70℃。
所述缩合反应的时间为10分钟～48小时；优选地，为8小时。
所述化合物5、化合物4(Rs)或化合物4(Ss)和缩合剂的摩尔比为(1-10)∶(1-10)∶(1-100)；优选地，为1∶1∶2.5。
所述缩合剂的作用为促进缩合反应的进行，选自钛酸四乙酯(Ti(OEt)4)、钛酸四异丙酯或钛酸四甲酯；优选地，为Ti(OEt)4。
第三步：化合物6(Rs)、6(Ss)溶解在溶剂中，在还原剂作用下，分别进行还原反应，得到手性单膦配体HP-Phos即化合物1(S,Rs)、1(R,Rs)、1(S,Ss)、1(R,Ss)，反应过程如下反应式(VI)所示：
式(VI)中的各基团的定义与化合物1中各基团定义相同；
所述溶剂选自二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、甲醇、乙醇或丙酮；优选地，为甲醇。
所述还原反应的温度为-50～50℃；优选地，为0℃。
所述还原反应的时间为10分钟～48小时；优选地，为8小时。
所述化合物6(Rs)或者6(Ss)和还原剂的摩尔比为(10～1)∶(1～50)；优选地，为1∶3。
所述还原剂选自硼氢化钠(NaBH4)、三氯硅氢、氢化铝锂或硼氢化钾等；优选地，为NaBH4。
方案三：
第一步：化合物7溶解在溶剂中，一定温度下分别与化合物4(Rs)、4(Ss)在缩合剂的作用下进行缩合反应，得到化合物9(Rs)、9(Ss)，具体操作同方案一第二步，反应过程如下反应式(VII)所示：
式(VII)中各基团的定义与化合物1中各基团定义相同；
所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿或正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
所述缩合反应的温度为-50～100℃；优选地，为50～70℃。
所述缩合反应的时间为10分钟～48小时；优选地，为8小时。
所述化合物7、化合物4(Rs)或化合物4(Ss)和缩合剂的摩尔比为(1-10)∶(1-10)∶(1-100)；优选地，为1∶1∶2.5。
所述缩合剂的作用为促进缩合反应的进行，选自钛酸四乙酯钛酸四乙酯(Ti(OEt)4)、钛酸四异丙酯或钛酸四甲酯；优选地，为Ti(OEt)4。
第二步：将化合物8：
1)在BuLi作用下与ClPR1R2(即)进行取代反应，生成中间体
2)中间体再在BuLi作用下生成化合物，反应过程如反应式(VIII)所示：
式(VIII)中各基团的定义与化合物1中各基团定义相同；优选地，X为卤素；
所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿或正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
所述取代反应的温度为-78～30℃；优选地，为-78～-50℃。
所述取代反应的时间为10分钟～12小时；优选地，为1～2小时。
所述化合物8、步骤1)的BuLi、ClPR1R2和步骤2)的BuLi的摩尔比为(1～10)∶(1～10)∶(1～10)∶(1～10)；优选地，为1∶1∶1∶2。
所述BuLi的作用为和卤素X进行交换、进行取代反应；所述BuLi包括n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi。
第三步：化合物9(Rs)、9(Ss)溶解在干燥的溶剂中，在一定温度下，分别与化合物进行加成反应，得到手性单膦配体HP-Phos即化合物1(S,Rs)、1(R,Rs)、1(S,Ss)、1(R,Ss)，反应过程如下反应式(IX)所示：
式(IX)中各基团的定义与化合物1中各基团定义相同；
所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿或正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
所述加成反应的温度为-78～30℃；优选地，为-78～-50℃。
所述加成反应的时间为10分钟～12小时；优选地，为1～2小时。
其中，所述化合物9和的摩尔比为(1～10):(10～1)；优选地，为1.5∶1。
本发明制备方法中，以化合物2：化合物：和化合物：为原料，进行取代反应、偶联反应、加成反应、缩合反应，与式R4MgX或者R4Li化合物进行加成反应、还原反应制备所述化合物1即手性单膦配体HP-Phos；或者以化合物7：和化合物4：为原料，进行缩合反应、与化合物：进行加成反应，制备所述化合物1即手性单膦配体HP-Phos。
本发明通过使用两种构型的化合物4和不同类型的金属试剂加成，可方便地得到手性单膦配体HP-Phos四种全构型1(S,Rs)、1(R,Rs)、1(S,Ss)和1(R,Ss)的光学纯化合物。
本发明还提供了所述手性单膦配体HP-Phos用于铜催化腙类化合物与膦氢的反应，所述手性单膦配体HP-Phos是具有化合物1或所述化合物1的对映体、消旋体或非对映异构体。
本发明还提供了所述铜催化腙类化合物与膦氢反应构建膦氧α-位手性中心的方法，将所述的手性单膦配体HP-Phos与铜盐形成HP-PhosCuX配合物，然后与腙类化合物在碱的作用下形成铜卡宾，与膦氢反应构建膦氧α-位手性中心。所述手性单膦配体HP-Phos为化合物1或所述化合物1的对映体、消旋体或非对映异构体。
如上所述的手性单膦配体HP-Phos用于铜催化腙类化合物与膦氢的反应的应用中：
作为一种优选方案，首先使所述手性单膦配体HP-Phos与铜盐形成HP-PhosCuX配合物，然后与腙类化合物在碱的作用下形成铜卡宾，与膦氢反应构建膦氧α-位手性中心。反应过程如下反应式(X)所示：
作为进一步优选方案，所述配合物的制备包括如下步骤：在惰性气氛下，将所述手性类单膦配体HP-Phos与铜盐加入到有机溶剂中，在-10～50℃搅拌，反应0.1～20小时，形成HP-PhosCuX配合物。
所述手性单膦配体HP-Phos、Cu盐的摩尔比为(1～100):(1～10)，以(1～5):1最佳。
所述Cu盐包括CuI、CuBr、CuCl、Cu(MeCN)4BF4、Cu(OAc)2、CuBr2和Cu(acac)2。
所述碱选自K2CO3、Cs2CO3、t-BuOK、t-BuONa、t-BuOLi、LiHMDS、NaHMDS、Et3N、DIPEA、DBU。
所述惰性气氛为氩气气氛或者氮气气氛；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯或氯仿。
将所述配合物用于催化腙类化合物与膦氢的反应的操作如下：在惰性气氛下，将所制备的HP-PhosCuX配合物溶液加入到腙类化合物、碱和膦氢的混合体系中，在-90～90℃条件下进行反应，构建膦氧α-位手性中心。
腙类化合物与膦氢的反应中，所述腙类化合物、膦氢、碱与所述HP-PhosCuX配合物的摩尔比为(1～200):(1～100):(1～300):(1～10)；优选地，所述腙类化合物、膦氢、碱与所述HP-PhosCuX配合物的摩尔比为12:10:30:1。
所述腙类化合物可以是结构如式(8)所示的化合物：
上述式(8)中：R6、R7分别独立选自氢、卤素、硝基、氰基、炔基、芳基(杂环芳基)、C1～C10的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烷酰基或C1～C10的酯基；PG选自酯基、磺酰基、乙酰基、苄基；优选地，R6、R7分别独立选氢、卤素、芳基(杂环芳基)、C1～C5的烷烃基、C1～C5的烷氧基、C1～C5的烷酰基或C1～C5的酯基；PG：磺酰基、乙酰基、苄基；
进一步优选地，R6选自芳基(杂环芳基)、C1～C5的烷烃基；R7选自氢、卤素、硝基、C1～C5的烷烃基、C1～C5的烷氧基。
所述膦氢化合物可以是结构如式(9)所示的化合物：
上述式(9)中：R8、R9分别独立选自芳基(杂环芳基)、C1～C10的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烷酰基或C1～C10的酯基；优选地，R8、R9分别独立选芳基(杂环芳基)、C1～C5的烷烃基、C1～C5的烷氧基、C1～C5的烷酰基或C1～C5的酯基；
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明提供了一类新型手性单膦配体，首次报道了所述手性单膦配体与铜盐形成配合物，催化腙类化合物与膦氢反应构建膦氧α位手性中心，具有较好的反应活性和立体选择性，可使目标产物：(“*”表示手性中心)的产率为70％-99％，对映体过量(ee)为40％-72％。
(2)本发明提供的手性单膦配体的制备方法，克服了现有技术中合成含膦手性配体时，原料昂贵、合成路线冗长、反应试剂毒性大、对映异构体的合成难度大、产率低等缺陷，本发明的制备方法多样且路线短、操作简单，收率为52％-99％，适合规模化生产，具有实用价值。
本发明中：
n-BuLi为正丁基锂；ClPPh2为二苯基氯化膦；HPPh2为二苯基膦氢DMF为N,N-二甲基甲酰胺；NFM为N-甲酰吗啉；NaBH4为硼氢化钠；Ti(OEt)4为钛酸四乙酯。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
下述实施例提供了上述手性单膦配体即化合物1的全部三种合成方案，具体为：
实施例1的合成(参考方案一)
第一步：在一个250mL的干燥的单支口瓶，加入(30mmol,6.6g)、(1.1equiv,4.09g)、K2CO3(1equiv,4.14g)和80mL DMF，在120℃下搅拌过夜。分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产率为60％。(谱图请参考文献：Letters in Drug Design&Discovery,2014,11,114-120)
其中，K2CO3为碳酸钾；DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
第二步：将第一步制备的(14mmol,4.53g)和HPPh2(1.1eq.,2.87g)加入100mL的三颈瓶中，在氮气的氛围下加入Pd(PPh3)4(20mol％,324mg)、Et3N(1.1equiv,1.56g)和60mL甲苯，在80℃下搅拌12小时。减压蒸馏，浓缩溶液，柱层析纯化，得产率为85％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.13(s,1H),7.96(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.36(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.35-7.29(m,10H),7.30-7.24(m,2H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.11-7.01(m,1H),6.94-6.84(t,J＝7.6Hz,1H),6.79(dt,J＝13.0,6.5Hz,1H),；31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-17.58；HRMS(ESI)calculated for[C25H20O2P][M+H]+:383.1195；found:383.1199.
其中，HPPh2为二苯基膦氢；Pd(PPh3)4为四三苯基膦钯；Et3N为三乙胺。
第三步：将第二步制备的(7.7mmol,2.95g)和(1.5eq.,1.4g)加入100mL的三颈瓶中，加入40mL THF后再加Ti(OEt)2(3.0eq.,6.58g)，在60℃下搅拌12小时，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产率为92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),7.97(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.36-7.30(m,10H),7.30-7.24(m,2H),7.07(dd,J＝14.1,7.1Hz,2H),6.94-6.87(m,1H),6.81(dd,J＝7.9,4.2Hz,1H),6.62(d,J＝8.3Hz,1H),1.21(s,9H).31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-15.69；HRMS(ESI)calculated for[C29H29NO2PS][M+H]+:486.1651；found:486.1656.
第四步：将第三步制备的(2.43g，5.0mmol)加入到干燥的50mL的单支口茄形反应瓶中，氮气保护，加入25mL THF。在-78℃下，加入苯基溴化镁(2eq.,10mL,1M inTHF)，搅拌1小时后，自然升温，搅拌过夜，加饱和氯化铵淬灭，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产率为99％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(dt,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.41-7.34(m,10H),7.23-7.19(m,1H),7.18-7.13(m,6H),7.09(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H),6.82(ddd,J＝7.6,4.3,1.6Hz,1H),6.72(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),6.61(dt,J＝11.2,5.6Hz,1H),5.83(d,J＝4.6Hz,1H),3.93(d,J＝4.6Hz,1H),1.25(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.92(Jc,p＝16.9Hz),154.39,141.99,136.26(Jc,p＝10.9Hz),134.26,134.10,133.75,133.59,132.98,130.26,128.91,128.64,128.53,128.50,128.29,127.12,127.08,123.51(Jc,p＝28.8Hz),118.83，117.82(Jc,p＝1.3Hz),56.98,56.03,22.69.31P NMR(202MHz,CDCl3)δ–16.68；HRMS(ESI)calculated for[C35H35NO2PS][M+H]+:564.2121；found:564.2117。
实施例2的合成(参考方案一)
具体操作与实施例1相同，仅将所用金属试剂改用邻甲基苯基溴化镁，产率为96％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.34-7.23(m,12H),7.17-7.12(m,1H),7.10-7.07(m,2H),7.06-7.00(m,1H),6.97(dd,J＝9.5,5.8Hz,2H),6.81-6.77(m,1H),6.60-6.54(m,1H),6.54-6.48(m,1H),6.10(d,J＝3.9Hz,1H),3.55(d,J＝3.9Hz,1H),2.10(s,3H),1.21(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.77(Jc,p＝17.7Hz),155.17,139.85,136.38(Jc,p＝10.1,6.3Hz),134.30,134.09,133.78,133.58,131.83,130.62,130.29,129.58(Jc,p＝15.2Hz),128.86(Jc,p＝19.8Hz),128.55,128.47,128.36,127.22(Jc,p＝10.2Hz),125.72,123.95,122.76,118.90,117.69,56.00,53.01,22.72,19.26；31P NMR(122MHz,CDCl3)δ-17.47；HRMS(ESI)calculated for[C36H37NO2PS][M+H]+:578.2277；found:578.2281。
实施例3的合成(参考方案一)
具体操作与实施例1相同，仅将所用金属试剂改用4-甲氧基苯基溴化镁，产率为95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.36-7.28(m,10H),7.21-7.16(m,1H),7.12-7.04(m,2H),7.04-7.00(m,2H),6.98-6.94(m,1H),6.81-6.75(m,1H),6.71-6.63(m,3H),6.63-6.69(m,1H),5.75(d,J＝4.3Hz,1H),3.78(d,J＝4.3Hz,1H),3.71(s,3H),1.20(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.99(Jc,p＝16.9Hz),158.57,154.29,136.31(Jc,p＝11.0,2.6Hz),134.24(Jc,p＝6Hz),134.06,133.77,133.20,130.26,128.79,128.48,128.35,123.48(Jc,p＝18.3Hz),118.84,117.79,113.66,56.35,55.93,55.14(Jc,p＝3.0Hz),22.68；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-16.64.HRMS(ESI)calculated for[C36H37NO3PS][M+H]+:594.2226,found:594.2224。
实施例4的合成(参考方案一)
具体操作与实施例1相同，仅将所用金属试剂改用2-萘基溴化镁试剂，总产率为90％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(m,2H),7.70-7.64(m,2H),7.58(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.44(dd,J＝6.2,3.2Hz,2H),7.39-7.31(m,11H),7.20-7.16(m,1H),7.13(qd,J＝7.6,1.2Hz,2H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H),6.83-6.79(m,1H),6.75(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),6.62(dd,J＝7.9,4.4Hz,1H),6.01(d,J＝4.8Hz,1H),4.04(d,J＝4.8Hz,1H),1.27(s,9H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ158.71(Jc,p＝16.8Hz),154.31,139.36,136.22(Jc,p＝10.6Hz),134.20,134.04,133.74,133.58,133.11,132.75,132.55,130.13,128.79,128.76,128.62,128.55,128,41,128.06,127.38,125.82,125.79,125.72,125.50,123.52(Jc,p＝20Hz),118.70,117.64(Jc,p＝1.2Hz),57.18,56.10,22.70.31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-16.60.HRMS(ESI)calculated for[C39H37NO2PS][M+H]+:614.2277,found:614.2274。
实施例5的合成(参考方案一)
具体操作与实施例1相同，仅将所用金属试剂改用1-萘基溴化镁试剂，总产率为84％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22-8.16(m,1H),7.83-7.81(m,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.48-7.45(m,2H),7.43-7.38(m,1H),7.36-7.31(m,5H),7.27-7.22(m,3H),7.22-7.18(m,2H),7.14(td,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.06-6.99(m,2H),6.85-6.82(m,1H),6.76-6.74(m,1H),6.73-6.67(m,2H),3.89(d,J＝4.0Hz,1H),3.72(q,J＝7.0Hz,1H),1.22(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.48(Jc,p＝17.3Hz),154.93,137.10,136.37(Jc,p＝11.5Hz),136.09(Jc,p＝11.2Hz),134.19,134.03,133.78(Jc,p＝5.6Hz),133.57,133.41,131.44,130.58,130.21,129.60(Jc,p＝7.6Hz),128.66(Jc,p＝9.6Hz),128.44,128.20,126.49,125.53,125.22,124.92,123.99,123.91,122.91,118.83(Jc,p＝1.4Hz),117.61,58.29,56.10,22.65.31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.08(s).HRMS(ESI)calculated forcalculated for[C39H37NO2PS][M+H]+:614.2277,found:614.2276。
实施例6的合成(参考方案一)
具体操作与实施例1相同，仅将所用金属试剂改用邻异丙基苯基溴化镁，总产率为88％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.39-7.32(m,10H),7.22(d,J＝3.9Hz,2H),7.18-7.10(m,3H),7.09(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.07-7.03(m,1H),7.02-6.98(m,1H),6.89-6.85(m,1H),6.54(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),6.50-6.47(dd,J＝7.5,4.5Hz,1H),6.37(d,J＝3.8Hz,1H),3.65(d,J＝3.7Hz,1H),3.39(m,1H),1.25(s,9H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.91(Jc,p＝18.1Hz),155.20,146.88,138.21,136.57(Jc,p＝12.0,3.4Hz),134.24,134.07,133.88,133.72,132.44,130.33,129.78(Jc,p＝15.7Hz),129.19,128.77,128.48(Jc,p＝14.9,8.2Hz),127.79(Jc,p＝6.9Hz),125.88,125.52,124.02,122.80,119.03(Jc,p＝1.6Hz),117.72,56.13,52.64,27.96,24.23,23.69(Jc,p＝1.7Hz),22.77.31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.95.HRMS(ESI):calculated for[C38H41NO2PS][M+H]+:606.2590,found 606.2590。
实施例7的合成(参考方案一)
具体操作与实施例1相同，仅将所用金属试剂改用间异丙基苯基溴化镁，总产率为85％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.54(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.40-7.36(m,10H),7.17-7.12(m,4H),7.12-7.09(m,1H),7.05-7.00(m,2H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),6.84-6.80(m,1H),6.69(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),6.46(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H),5.81(d,J＝4.6Hz,1H),3.94(d,J＝4.4Hz,1H),2.82-2.77(m,1H),1.24(s,9H),1.17(d,J＝2.2Hz,3H),1.16(d,J＝2.2Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.06(Jc,p＝16.7Hz),154.32,148.83,141.95,136.33(Jc,p＝11.1,5.7Hz),134.22,134.05,133.76(Jc,p＝20.0Hz),133.48(Jc,p＝1.5Hz),130.15,128.79,128.63,128.58,128.51,128.48,128.42,128.26,125.71,124.94,124.62,123.44(Jc,p＝7.2Hz),119.05,117.44(Jc,p＝1.2Hz),57.16,56.05,33.96,23.91(Jc,p＝8.2Hz),22.70.31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-16.67.HRMS(ESI)calculated for[C38H41NO2PS][M+H]+:606.2590,found 606.2594。
实施例8的合成(参考方案一)
具体操作与实施例1相同，仅将所用金属试剂改为对异丙基苯基溴化镁，总产率为87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(m,1H),7.53(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.41-7.31(m,11H),7.21-7.08(m,4H),7.07-6.94(m,6H),6.802-6.78(m,1H),6.5(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.58-6.53(m,1H),5.80(d,J＝4.4Hz,1H),3.90(d,J＝4.3Hz,1H),2.88-2.76(m,1H),1.24(s 9H),1.20(d,J＝2.2Hz,3H),1.19(d,J＝2.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.13(Jc，p＝16.8Hz)，154.34，147.64，139.35，136.35(Jc，p＝11.0，2.7Hz),134.30,134.09,133.60(Jc,p＝22.6,16.7Hz),130.22,128.79,128.64,128.49,128.42,128.38,127.52,127.14,126.41(Jc,p＝18.4Hz),123.46,119.13,117.65,56.78,55.98,33.64,23.92,22.72.31P NMR(122MHz,CDCl3)δ-16.67.HRMS(ESI)calculated for[C38H41NO2PS][M+H]+:606.2590,found:638.2578。
实施例9的合成(参考方案二)
第一步：在一个250mL的干燥的单支口瓶，在氮气氛围下加入(20mmol,8.44g)和60mL THF，在-78℃下搅拌10分钟后，滴加n-BuLi(1eq.,12.5mL,1.6M)，继续搅拌1.5小时，滴加ClPPh2(1eq.,3.57mL)，再搅拌1小时，滴加n-BuLi(2eq.,25mL,1.6M)，再搅拌1.5小时，将氮气球置换为二氧化碳气球，体系缓慢升至室温后继续搅拌1小时，再移至-78℃下搅拌10分钟后，滴加预先制备好的Me3ZnCl(1.5eq.)，体系缓慢升至室温后移至50℃下搅拌5小时，饱和氯化铵淬灭，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产率为30％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),7.94(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.37-7.32(m,10H),7.30-7.26(m,2H),7.09(dd,J＝14.1,7.1Hz,2H),6.92-6.85(m,1H),6.74(dd,J＝7.9,4.2Hz,1H),6.61(d,J＝8.3Hz,1H),1.92(s,3H)；31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-15.59；HRMS(ESI):calculated for[C26H22O2P][M+H]+:397.1352,found:397.1352。
第二步：具体操作参考实施例1第三步，仅将所用原料改为得产率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),7.95(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.34(s,10H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.11-7.01(m,2H),6.93-6.83(m,1H),6.78(dt,J＝13.0,6.5Hz,1H),6.62(d,J＝8.3Hz,1H),1.68(s,3H),1.22(s,9H).31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-17.45；HRMS(ESI):calculated for[C30H31NO2PS][M+H]+:500.1808,found:500.1801。
第三步：将第二步生成的(5mmol)氮气保护下溶解在20ml四氢呋喃中，再移至0℃下搅拌10分钟后，加入硼氢化钠(1.6eq.)，搅拌3小时，饱和食盐水淬灭，柱层析纯化，得产率为65％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39-7.34(m,10H),7.30-7.24(m,2H),7.16-7.04(m,2H),6.99(t,J＝7.3Hz,1H),6.83-6.73(m,3H),4.53-4.42(m,1H),3.42(d,J＝6.1Hz,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H),1.13(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.92(Jc,p＝16.3Hz),153.43,136.10(Jc,p＝8.9Hz),135.16,134.21,133.87(Jc,p＝19.5,8.7Hz),133.72,130.21,128.85(Jc,p＝12.9Hz),128.53(Jc,p＝7Hz),128.18,127.50,123.73,123.41,119.09,116.73,55.62,51.54,23.91,22.58；31P NMR(122MHz,CDCl3)δ-16.44；HRMS(ESI):calculated for[C30H33NO2PS][M+H]+:502.1964,found:502.1968。
实施例10的合成(参考方案一)
具体操作与实施例1相同，仅将所用金属试剂改为苯乙基溴化镁，总产率为80％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.31(m,10H),7.29-7.23(m,1H),7.16-7.06(m,4H),7.05-7.00(m,2H),6.95-6.90(m,1H),6.86-6.78(m,4H),6.74(d,J＝8.1Hz,1H),4.76(q,J＝6.6Hz,1H),3.64(d,J＝5.9Hz,1H),3.05-2.85(m,2H),1.09(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.73(Jc,p＝16.8Hz),154.16,137.08,136.20(Jc,p＝11.0,2.6Hz),134.18,133.93(Jc,p＝8.7Hz),133.69,132.12,130.34,129.77,128.94,128.77,128.58(Jc,p＝4Hz),128.20(Jc,p＝4.9Hz),126.40,123.79,122.99,118.28,117.76,55.76,43.19,22.56.31P NMR(122MHz,CDCl3)δ-16.74；HRMS(ESI)calculated for[C36H47NO2PS][M+H]+:578,2277,found:578,2279。
实施例11的合成(参考方案一)
具体操作与实施例1相同，仅将所用金属试剂改为金属试剂为环丙基溴化镁，总产率为84％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.30(m,11H),7.28-7.23(m,1H),7.14(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.06(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.98(t,J＝7.5Hz,1H),6.81-6.74(m,3H),3.66-3.58(m,2H),1.29-1.23(m,1H),1.13(s,9H),0.48-0.40(m,1H),0.32-0.25(m,1H),0.19-0.12(m,1H),0.11-0.04(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.23(Jc,p＝16.6Hz),153.96,136.22(Jc,p＝15.5,10.7Hz),134.27,134.06,133.66(Jc,p＝24.4,14.7Hz),130.24,128.88,128.71,128.66,128.54(Jc,p＝1.4Hz),128.50(Jc,p＝1.4Hz),128.33(Jc,p＝7.2Hz),123.52(Jc,p＝18.9Hz),119.12,117.17,59.80,55.54,22.57,18.15,5.40,3.92.31PNMR(122MHz,CDCl3)δ-16.41；HRMS(ESI)calculated for[C32H35NO2PS][M+H]+:528,2121,found:528,2126。
实施例12的合成(参考方案三)
第一步：具体操作与实施例1中第三步相同，所用原料为对甲氧基苯甲醛，(Rs)-(+)-叔丁基亚磺酰胺；得产率95％。
第二步：在一个50mL的干燥的单支口瓶，在氮气氛围下加入(1mmol,421mg)和10mL THF，在-78℃下搅拌10分钟后，滴加n-BuLi(1.0eq.,0.63mL,1.6M)，继续搅拌1.5小时，滴加ClPPh2(1.0eq.,0.18mL)，再搅拌1.5小时，滴加n-BuLi(2.0eq.,1.25mL,1.6M)，再搅拌1.5小时，得金属试剂再与反应，具体操作参考实施例1中第三步，得产率为72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.37-7.29(m,10H),7.22-7.17(m,1H),7.14-7.06(m,2H),7.05-7.01(m,2H),6.99-6.95(m,1H),6.83-6.77(m,1H),6.73-6.65(m,3H),6.65-6.59(m,1H),5.76(d,J＝4.3Hz,1H),3.79(d,J＝4.3Hz,1H),3.73(s,3H),1.21(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.90(Jc,p＝16.9Hz),158.53,154.22,136.29(Jc,p＝11.0,2.6Hz),134.20(Jc,p＝6Hz),134.01,133.70,133.15,130.21,128.71,128.42,128.33,123.42(Jc,p＝18.3Hz),118.79,117.73,113.62,56.32,55.89,55.12(Jc,p＝3.0Hz),22.65；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-16.72.HRMS(ESI)calculated for[C36H37NO3PS][M+H]+:594.2226,found:594.2228。
实施例13的合成(参考方案三)
第一步：具体操作与实施例1中第三步相同，所用原料为金刚烷甲醛，(Rs)-(+)-叔丁基亚磺酰胺；得产率95％。
第二步：具体操作与实施例12中第二步相同，金属试剂为得产率为57％。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.40-7.35(m,10H),7.31-7.25(m,2H),7.17-7.05(m,2H),6.70(t,J＝7.3Hz,1H),6.85-6.75(m,3H),4.55-4.44(m,1H),3.45(d,J＝6.1Hz,1H),1.79-1.75(m,6H),1.60-1.55(m,6H),1.39(d,J＝11.5Hz,3H),1.23(s,9H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):158.99(Jc,p＝16.3Hz),153.5,136.3(Jc,p＝8.9Hz),135.3,134.3,133.9(Jc,p＝19.5,8.7Hz),133.8,130.28,128.9(Jc,p＝12.9Hz),128.6(Jc,p＝7Hz),128.3,127.6,123.8,123.5,119.2,116.8，61.4,56.5,38.1,36.9,34.7,34.6,33.2,29.4,28.5,22.7；31PNMR(CDCl3,202MHz):δ-16.91.HRMS(ESI):calculated for[C39H45NO2PS][M+H]+:622.2903,found 622.2908。
实施例14的合成(参考方案一)
第一步：具体操作与实施例1第二步相同，仅将所用膦源改为3，5-二甲基苯基氯化膦，得中间体产率64％。再与式4(Rs)缩合得到中间体产率为95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.05(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.48-7.36(m,6H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),7.08-6.95(m,1H),6.96(dt,J＝13.0,6.5Hz,1H),6.68(d,J＝8.3Hz,1H),1.54(s,12H),1.33(s,9H)。
第三步：具体操作与实施例1第四步相同，仅将所用金属试剂改为4-甲氧基苯基溴化镁试剂得产率86％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.46-7.38(m,4H),7.30-7.25(m,2H)7.22-7.18(m,1H),7.11-7.07(m,2H),7.05-7.00(m,2H),6.93-6.90(m,1H),6.81-6.75(m,1H),6.71-6.63(m,3H),6.63-6.60(m,1H),5.75(d,J＝4.3Hz,1H),3.78(d,J＝4.3Hz,1H),3.71(s,3H),1.56(s,12H),1.20(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.0(Jc,p＝16.9Hz),158.8,154.5,147,7,136.4(Jc,p＝11.0,2.6Hz),135.8,135.2(Jc,p＝6Hz),134.6,134.1,133.7,131.7,130.5,129.8,128.7,128.4,125.6(Jc,p＝18.3Hz),120.9,118.8,114.6,113.7,57.4,55.3,54.8(Jc,p＝3.0Hz),29.8,22.7；31PNMR(202MHz,CDCl3)δ-16.68；HRMS(ESI)calculated for[C40H45NO3PS][M+H]+:650.2852,found:650.2848。
实施例15的合成(参考方案三)
第一步：具体操作与实施例1第三步相同，所用原料为4-甲氧基苯甲醛，得产率95％。
第二步：具体操作与实施例12第二步相同，所用金属试剂为得产率为48％。1H NMR(500MHz,CDCl3)7.46(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.16-7.08(m,2H),7.07-7.03(m,2H),6.95-6.90(m,1H),6.81-6.75(m,1H),6.70-6.64(m,3H),6.65-6.60(m,1H),5.65(d,J＝4.3Hz,1H),3.80(s,3H),1.60-1.45(m,22H),1.39(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.9(Jc,p＝16.3Hz),152.5,147.8,137.2(Jc,p＝11Hz),136.5,134.3,134.0,133.8(Jc,p＝19Hz),134.2,133.2,131.6,130.1(Jc,p＝2Hz),128.7,127.0,125.3,123.3,56.3,55.8,55.1 34.5,33.4,32.3 29.2,22.9；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-16.46；HRMS(ESI)calculated for[C36H49NO3PS][M+H]+:606.3165,found:606.3169。
实施例16铜催化腙类化合物与膦氢的反应
将实施例3所得的手性单膦配体c-1(S,Rs)：与Cu盐形成的配合物，再与腙类化合物与膦氢反应，具体操作为：在氩气气氛中，将手性单膦配体c-1(S,Rs)(0.05mmol)和Cu(MeCN)4BF4(0.05mmol)加入经无水无氧处理过的反应管中，然后加入无水1,4-二氧六环溶液(2mL)，室温搅拌2h后，加入腙、t-BuOLi和膦氢，升温至60℃，通过TLC检测，底物全部转化后，过滤，滤液浓缩至1mL，柱层析分析其产率，HPLC分析其对映体过量值(ee)。
具体催化反应如下式(16)所示：
式中，“*”表示手性中心；
柱层析分析得知：目标产物产率75％：HPLC分析得知：ee＝45％
目标产物的1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.00-7.86(m,2H),7.52(m,5H),7.38(m,1H),7.32-7.16(m,7H),3.62(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),1.61(dd,J＝16.1,7.3Hz,3H)。
实施例16-26
考察本发明所述的手性单膦配体与Cu盐Cu(MeCN)4BF4形成的配合物与腙类化合物和膦氢反应中，碱、反应温度及溶剂对该反应的影响，具体操作及其余条件均参照实施例16所述。各实施例的反应条件及实验结果详见表1所示。
表1实施例16-26的反应条件和反应结果
| 实施例 | Cu盐 | 温度(℃) | 碱 | 溶剂 | 产率(％) | ee(％) |
| 16 | Cu(MeCN)<sub>4</sub>BF<sub>4</sub> | 60 | t-BuOLi | 1,4-二氧六环 | 75 | 45 |
| 17 | Cu(MeCN)<sub>4</sub>BF<sub>4</sub> | 60 | t-BuOLi | 甲苯 | 82 | 30 |
| 18 | Cu(MeCN)<sub>4</sub>BF<sub>4</sub> | 60 | t-BuOLi | 乙腈 | 86 | 34 |
| 19 | Cu(MeCN)<sub>4</sub>BF<sub>4</sub> | 60 | t-BuOLi | 二甲苯 | 83 | 28 |
| 20 | Cu(MeCN)<sub>4</sub>BF<sub>4</sub> | 60 | t-BuOLi | 二甲亚砜 | 85 | 41 |
| 21 | Cu(MeCN)<sub>4</sub>BF<sub>4</sub> | 70 | t-BuOLi | 1,4-二氧六环 | 84 | 40 |
| 22 | Cu(MeCN)<sub>4</sub>BF<sub>4</sub> | 50 | t-BuOLi | 1,4-二氧六环 | 42 | 43 |
| 23 | Cu(MeCN)<sub>4</sub>BF<sub>4</sub> | 60 | t-BuONa | 1,4-二氧六环 | 72 | 37 |
| 24 | Cu(MeCN)<sub>4</sub>BF<sub>4</sub> | 60 | t-BuOK | 1,4-二氧六环 | 71 | 32 |
| 25 | Cu(MeCN)<sub>4</sub>BF<sub>4</sub> | 60 | K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> | 1,4-二氧六环 | 99 | 28 |
| 26 | Cu(MeCN)<sub>4</sub>BF<sub>4</sub> | 60 | Cs<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> | 1,4-二氧六环 | 99 | 11 |
通过实施例16-20，说明1,4-二氧六环为最合适的溶剂，以75％产率，45％ee得到目标产物；通过实施例21-22，说明60℃为最合适的温度，以75％产率，45％ee得到目标产物；通过实施例23-26，说明1,4-二氧六环为最合适的溶剂，以75％产率，45％ee得到目标产物。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (10)
1.一类二苯醚骨架的手性单膦配体HP-Phos，其特征在于，所述单膦配体为如下式所示的化合物1或化合物1的对映体、消旋体和非对映异构体：
其中，R1、R2、R5分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、 R、R’、R3、R4分别独立选自氢、C1～C12的烷烃基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基、ORw或SRw；其中，Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基或C1～C10的磺酸酯基；Ry、Ry′、Ry〃、Rz、Rz′和Rw分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基或C1～C10的磺酸酯基；“*”表示手性中心。
2.如权利要求1所述的单膦配体HP-Phos，其特征在于，所述化合物1中的R1、R2同时选自C1～C12的烷烃基、R3、R4分别独立选自氢、C1～C12的烷烃基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的酯基或R5选自C1～C12的烷烃基、其中Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基或C1～C10的磺酸酯基。
3.一种权利要求1所述单膦配体HP-Phos的制备方法，其特征在于，该方法包括以下具体步骤：
第一步：在溶剂中，将化合物2与化合物3在碱的作用下取代生成二苯醚骨架，再与HPR1R2进行偶联反应，生成化合物5，反应过程如下反应式(I)所示：
所述溶剂选自干燥的甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿或正己烷；
所述取代反应的温度为室温～120℃；
所述取代反应的时间为1小时～12小时；
所述化合物2、化合物3、碱、HPR1R2的摩尔比为(1～10)∶(1～10)∶(1～10)∶(1～10)；第二步：在溶剂中，在缩合剂的作用下，化合物5分别与化合物4(Rs)、化合物4(Ss)进行缩合反应，得到化合物6(Rs)、化合物6(Ss)，反应过程如下反应式(II)所示：
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿或正己烷；
所述缩合反应的温度为-50～100℃；
所述缩合反应的时间为10分钟～48小时；
所述化合物5、化合物4(Rs)或4(Ss)、缩合剂的摩尔比为(1～10)∶(1～10)∶(1～100)；
所述缩合剂选自钛酸四乙酯(Ti(OEt)4)、钛酸四异丙酯或钛酸四甲酯；
第三步：化合物6(Rs)、化合物6(Ss)溶解在溶剂中，分别与金属试剂即R4MgX或者R4Li进行加成反应，得到手性单膦配体HP-Phos即化合物1(S,Rs)、化合物1(R,Rs)、化合物1(S,Ss)、化合物1(R,Ss)，反应过程如下反应式(III)所示：
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿或正己烷；
所述加成反应的温度为-78～30℃；
所述加成反应的时间为10分钟～48小时；
所述化合物6(Rs)或者6(Ss))、金属试剂的摩尔比为(10～1)∶(1～50)；
其中，R1、R2、R5分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、 R、R’、R3、R4分别独立选自氢、C1～C12的烷烃基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基、ORw或SRw；其中，Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基或C1～C10的磺酸酯基；Ry、Ry′、Ry〃、Rz、Rz′和Rw分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基或C1～C10的磺酸酯基；X、Y为卤素。
4.一种权利要求1所述单膦配体HP-Phos的制备方法，其特征在于，该方法包括以下具体步骤：
第一步：将化合物8溶解在溶剂中；
1)在BuLi作用下，生成中间体然后中间体与ClPR1R2进行取代反应，生成中间体
2)中间体在BuLi作用下生成中间体然后中间体和CO2进行加成反应，生成中间体
3)中间体和(R3)3ZnCl进行加成反应，得到化合物5，反应过程如下反应式(IV)所示
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿或正己烷；
所述加成反应温度为-78～30℃；
所述加成反应时间为10分钟～12小时；
所述化合物8、步骤1)的BuLi、ClPR1R2、步骤2)的BuLi和步骤3)的(R3)3ZnCl的摩尔比为(1～10)∶(1～10)∶(1～10)∶(1～10)∶(1～100)；
所述BuLi为n-BuLi、s-BuLi或t-BuLi；
第二步：在溶剂中，在缩合剂作用下，化合物5分别与化合物4(Rs)、化合物4(Ss)进行缩合反应，得到化合物6(Rs)、化合物6(Ss)，反应过程如下反应式(V)所示：
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿或正己烷；
所述缩合反应的温度为-50～100℃；
所述缩合反应的时间为10分钟～48小时；
所述化合物5、化合物4(Rs)或4(Ss)、缩合剂的摩尔比为(1～10)∶(1～10)∶(1～100)；
所述缩合剂选自钛酸四乙酯(Ti(OEt)4)、钛酸四异丙酯或钛酸四甲酯；
第三步：化合物6(Rs)、化合物6(Ss)溶解在溶剂中，在还原剂作用下，分别进行还原反应，得到手性单膦配体HP-Phos即化合物1(S,Rs)、化合物1(R,Rs)、化合物1(S,Ss)、化合物1(R,Ss)，反应过程如下反应式(VI)所示：
其中，所述溶剂选自二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、甲醇、乙醇、或丙酮；
所述还原反应的温度为-50～50℃；
所述还原反应的时间为10分钟～48小时；
所述化合物6(Rs)或者6(Ss))、金属试剂的摩尔比为(10～1)∶(1～50)；
所述还原剂选自硼氢化钠(NaBH4)、三氯硅氢、氢化铝锂或硼氢化钾；
其中，R1、R2、R5分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、 R、R’、R3、R4分别独立选自氢、C1～C12的烷烃基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基、ORw或SRw；其中，Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基或C1～C10的磺酸酯基；Ry、Ry′、Ry〃、Rz、Rz′和Rw分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基或C1～C10的磺酸酯基；X为卤素。
5.一种权利要求1所述单膦配体HP-Phos的制备方法，其特征在于，该方法包括以下具体步骤：
第一步：化合物7溶解在溶剂中，分别与化合物4(Rs)、化合物4(Ss)在缩合剂的作用下进行缩合反应，得到化合物9(Rs)、化合物9(Ss)，反应过程如下反应式(VII)所示：
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿或正己烷；
所述缩合反应的温度为-50～100℃；
所述缩合反应的时间为10分钟～48小时；
所述化合物7、化合物4(Rs)或4(Ss)、缩合剂的摩尔比为(1～10)∶(1～10)∶(1～100)；
所述缩合剂选自钛酸四乙酯钛酸四乙酯(Ti(OEt)4)、钛酸四异丙酯或钛酸四甲酯；
第二步：1)将化合物8在BuLi作用下与ClPR1R2进行取代反应，生成中间体2)中间体再在BuLi作用下生成中间体反应过程如反应式(VIII)所示：
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿或正己烷；
所述取代反应的温度为-78～30℃；
所述取代反应的时间为10分钟～12小时；
所述化合物8、步骤1)的BuLi、ClPR1R2和步骤2)的BuLi的摩尔比为(1～10)∶(1～10)∶(1～10)∶(1～10)；
所述BuLi为n-BuLi、s-BuLi或t-BuLi；
第三步：化合物9(Rs)、化合物9(Ss)溶解在溶剂中，与中间体进行加成反应，得到手性单膦配体HP-Phos即化合物1(S,Rs)、化合物1(R,Rs)、化合物1(S,Ss)、化合物1(R,Ss)，反应过程如下反应式(IX)所示：
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿或正己烷；
所述加成反应的温度为-78～30℃；
所述加成反应的时间为10分钟～12小时；
所述化合物9(Rs)、化合物9(Ss)和的摩尔比为(10～1)∶(1～50)；
其中，R1、R2、R5分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、 R、R’、R3、R4分别独立选自氢、C1～C12的烷烃基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基、ORw或SRw；其中，Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基或C1～C10的磺酸酯基；Ry、Ry′、Ry〃、Rz、Rz′和Rw分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基或C1～C10的磺酸酯基；X为卤素。
6.一种权利要求1所述的单膦配体HP-Phos在铜催化腙类化合物与膦氢反应构建膦氧α位手性中心的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，将所述的手性单膦配体HP-Phos与过渡金属盐形成HP-PhosCuX配合物，再与腙类化合物在碱的作用下形成铜卡宾，插入膦氢键，构建膦氧α位手性中心，具体包括：
在惰性气氛下，所述手性单膦配体HP-Phos和铜盐加入到有机溶剂中，在-10～50℃反应0.1～20小时，形成HP-PhosCuX配合物，再向HP-PhosCuX配合物溶液中加入腙类化合物和膦氢化合物，在-90～90℃条件下进行反应，构建膦氧α位手性中心；其中：
所述腙类化合物、膦氢化合物、碱与HP-PhosCuX配合物的摩尔比为(10～100)∶(10～100)∶(20～300)∶1；
所述单膦配体和铜盐摩尔比为(1～100)∶(1～10)。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述惰性气氛为氩气或者氮气气氛；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯或氯仿。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述铜盐选自CuI、CuBr、CuCl、Cu(MeCN)4BF4、Cu(OAc)2、CuBr2或Cu(acac)2。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述碱选自K2CO3、Cs2CO3、t-BuOK、t-BuONa、t-BuOLi、LiHMDS、NaHMDS、Et3N、DIPEA或DBU。
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