CN106397377B - 一种富电子五元杂环酸及其衍生物脱羧上氟的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种富电子五元杂环酸及其衍生物脱羧上氟的方法，针对不同种类的富电子五元杂环直接连接羧酸的富电子五元杂环酸及其衍生物，进行了高效脱羧上氟，得到的产物的产率高，且过程简单。

Description

一种富电子五元杂环酸及其衍生物脱羧上氟的方法
技术领域
本发明涉及一种富电子五元杂环酸及其衍生物脱羧上氟的方法，属于含氟药物中间体合成领域。
背景技术
羧酸化合物广泛存在于自然界中，许多天然有机物中含有羧基官能团。由于其廉价、易于脱羧等特点，羧酸化合物在有机合成领域被大量地作为底物使用，自由基氟化脱羧反应的意义开始变得越来越大。
氟原子在有机高分子改性领域有着无可替代的作用，同时，已知上市的药物之中含氟药物占据了相当的份额，这主要是由于氟原子的特殊性质决定的。作为元素周期表中电负性最大的原子，当氟原子取代原有机物的某一官能后有可能极大地改变该有机物的理化性质。因此，氟化学也成为了有机化学的一门重要分支。有机羧酸化合物的脱羧上氟偶联反应兴起至今已取得了重大进步。李超忠所带领的研究团队与2012年发表了脂肪链羧酸脱酸上氟的文章，该发明以脂肪羧酸为底物，硝酸银为催化剂，在丙酮和水的混合溶剂中加热回流反应得到目标产物(F.Yin,Z.Wang,C.Li,J.Am.Chem.Soc.2012,134,10401–10404)。2015年，MacMillan研究团队发表了光催化脂肪羧酸脱羧上氟的文章，该反应同样以脂肪羧酸为底物，乙腈和水作为混合溶剂，加入光催化剂后，在光照下室温反应得到相应氟化物(S.Ventre,F.R.Petronijevic,D.W.C.MacMillan,J.Am.Chem.Soc.2015,137,5654-5657)。以上所述的脱羧上氟反应均为SP3杂化的碳原子作为本位，在相应催化剂的催化下，完成脱羧上氟偶联反应。在专利文献201610065056.4中公开了一种肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法，但是对于富电子杂环上SP2杂化的碳原子直接相连的羧酸的氟化脱羧反应从未有人报道，在有机反应领域有待补全。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简单、产率高的富电子五元杂环酸及其衍生物脱羧上氟的方法。
本发明的技术方案在于提供一种富电子五元杂环酸及其衍生物脱羧上氟的方法，所述的富电子五元杂环酸及其衍生物具有式一、式二、式三、式四、式五或式六所示结构：
所述的富电子五元杂环酸及其衍生物的氟化产物具有式七、式八、式九、式十、式十一、式十二、式十三、式十三或式十四所示结构：
其中，R1为氢原子、甲基、氟原子、氯原子、溴原子或苯基；R2为氢原子、甲基、甲氧基、乙基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基或苯基；R3为氢原子、甲基、乙基、氟原子、氯原子、溴原子、苄基、叔丁基氧羰基或对甲苯磺酰基；
对于式一所述富电子五元杂环酸及其衍生物，使用二氯乙烷作为溶剂，与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及碱性化合物一锅反应；
对于式三或式四所述富电子五元杂环酸及其衍生物，使用氘代二氯甲烷作为溶剂，与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及碱性化合物一锅反应；
对于式五所述富电子五元杂环酸及其衍生物，使用乙酸乙酯、二氯乙烷作为有机溶剂，与醋酸锂以及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐一锅反应；
对于式二所述富电子五元杂环酸及其衍生物，使用二氯乙烷作为有机溶剂，与醋酸锂以及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐一锅反应；
对于式六所述富电子五元杂环酸及其衍生物，使用乙酸乙酯、乙腈或二氯乙烷作为有机溶剂，在温度为-20℃～0℃的条件下，与碳酸锂以及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐一锅反应。
本发明进一步包括以下优选的技术方案：
优选的方案中，所述碱性化合物选择氟化钾、氟化钠、醋酸钾、醋酸钠、醋酸锂、磷酸锂、碳酸钠、氟氢化钠、碳酸氢钠中的一种或几种。
优选的方案中，所述富电子五元杂环酸及其衍生物与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及碱性化合物的摩尔比例为1:2～4:4～8。
优选的方案中，所述富电子五元杂环酸及其衍生物与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及醋酸锂的摩尔比例为1:2～4:4～8。
优选的方案中，所述富电子五元杂环酸及其衍生物与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及碳酸锂的摩尔比例为1:2～4:4～8。
优选的方案中，对于式二、式三所述富电子五元杂环酸及其衍生物，在反应完成后，反应混合液通过乙醚萃取、减压旋蒸，得到粗产物；粗产物再通过色谱柱分离纯化得到最终产物。色谱柱使用的洗脱液为正戊烷，极性较大的产物使用正戊烷与乙醚的混合洗脱液，正戊烷与乙醚体积比为3～6:1。
优选的方案中，对于式四、式五、式六所述富电子五元杂环酸及其衍生物，反应完成后，反应混合液通过乙醚萃取、减压旋蒸，得到粗产物；粗产物再通过硅胶粉分离过滤得到最终产物。分离使用的洗脱液为正戊烷，极性较大的产物使用正戊烷与乙醚的混合洗脱液，正戊烷与乙醚体积比为6～9:1。
优选的方案中，所述富电子五元杂环酸为1-甲基-3-乙基-1-氢-吡唑-5-羧酸，以二氯乙烷与水作为溶剂；将其与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及醋酸锂按照摩尔比为1：2：4反应。
优选的方案中，反应温度为室温～110℃.反应时间为8～24小时。
优选的方案中，反应完成后，反应混合液通过乙醚萃取、减压旋蒸，得到粗产物；粗产物再通过色谱柱分离纯化得到最终产物。色谱柱使用的洗脱液为正戊烷，极性较大的产物使用正戊烷与乙醚的混合洗脱液，正戊烷与乙醚体积比为9～19:1。
优选的方案中，所述富电子五元杂环酸为1-甲基-3-苯基-1-氢吡唑-5-羧酸，以二氯乙烷与水作为溶剂；将其与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及醋酸锂按照摩尔比为1：2：4反应。
优选的方案中，所述富电子五元杂环酸为5-氯苯并呋喃-2-羧酸，以二氯乙烷与水作为溶剂；将其与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及氟化钾按照摩尔比为1：2：4反应。
优选的方案中，所述富电子五元杂环酸为苯并呋喃-2-羧酸，以二氯乙烷与水作为溶剂；将其与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及氟化钾按照摩尔比为1：2：4反应。
通过上述富电子五元杂环酸以及反应参数的优选，能够得到产率为75％以上的产物，这是发明人在研发之初完全没有意料到的。
相对现有技术，本发明申请的技术方案带来的有益技术效果：
1、本发明申请的技术方案首次进行富电子五元杂环酸上的SP2杂化碳原子所连羧酸脱羧上氟，填补了现有技术的空白；
2、本发明的技术方案通过一锅法反应，工艺条件温和，流程短，步骤简单，满足工业生产要求；
3、本发明的技术方案由富电子五元杂环酸及其衍生物底物生产相应氟化物的产物，产物收率高。
本发明通过对不同底物类型，对反应条件和参数不断的优化和改进，最终实现了富电子杂环上SP2杂化的碳原子所连羧酸的自由基氟化脱羧，并且获得了非常高的产率。
本发明虽然是在专利文献201610065056.4的基础上提出的，但是发明人在实验过程中发现，直接按照该专利文献201610065056.4根本无法对富电子五元杂环酸进行处理，对此，发明人经过不断的实验研究，不断的优化实验参数，耗费了多年的精力，终于获得了本发明的方案。实际上，如何在专利文献201610065056.4的基础上，获得好的处理本发明的富电子五元杂环酸的方法，发明人一开始也是毫无头绪的，经过了对反应温度、反应条件、反应步骤等的一系列优化实验，而大量的研究都表明无法将专利文献201610065056.4的方案应用于处理富电子五元杂环酸，发明人一开始也是觉得是无法实现对本发明的处理的。但是通过不断的实验探索，最终得到了本发明的方案，且获得了意料之外的更高的产率。这是发明人在探索之初完全没有意料到的，本发明方案简单，且获得了如此高的产率，能 够带来非常巨大的经济利益，也具有非常重要的现实意义。
附图说明
图1-1是实施例1得到的产物的1H NMR谱图。
图1-2是实施例1得到的产物的13C NMR谱图。
图1-3是实施例1得到的产物的19F NMR谱图。
图2-1是实施例6得到的产物的1H NMR谱图。
图2-2是实施例6得到的产物的13C NMR谱图。
图2-3是实施例6得到的产物的19F NMR谱图。
图3-1是实施例10得到的产物的1H NMR谱图。
图3-2是实施例10得到的产物的13C NMR谱图。
图3-3是实施例10得到的产物的19F NMR谱图。
图4-1是实施例15得到的产物的1H NMR谱图。
图4-2是实施例15得到的产物的13C NMR谱图。
图4-3是实施例15得到的产物的19F NMR谱图。
图5-1是实施例18得到的产物的1H NMR谱图。
图5-2是实施例18得到的产物的13C NMR谱图。
图5-3是实施例18得到的产物的19F NMR谱图。
图6-1是实施例20得到的产物的1H NMR谱图。
图6-2是实施例20得到的产物的13C NMR谱图。
图6-3是实施例20得到的产物的19F NMR谱图。
具体实施方式
以下实施案例旨在说明本发明内容，而不是对本发明权利要求的保护范围的进一步限定。
实施例1
2-氟苯并呋喃的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入苯并呋喃-2-羧酸(162mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、氟化钾(232mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应15小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分 离，得到最终产物：2-氟苯并呋喃为黄色油状液体，产率为75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50-7.48(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.28-7.25(m,2H),5.87(dd,J＝0.7Hz,6.5Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.6(d,J＝277.4Hz),147.9,128.1(d,J＝3.2Hz),123.8,123.5(d,J＝3.9Hz),120.7(d,J＝5.5Hz),111.0,78.4(d,J＝13.2Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-112.3.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]+:137.0403.Found:137.0404.
对比实施例1
除了加入环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应24小时外，其余同实施例1，得到粗产物产率为42％。
实施例2
2-氟-3-甲基苯并呋喃的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入3-甲基苯并呋喃-2-羧酸(176mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、氟化钾(232mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应15小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物：2-氟-3-甲基苯并呋喃为浅黄色油状液体，产率为63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42-7.40(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.26-7.23(m,2H),2.12(d,J＝1.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ157.2(d,J＝275.5Hz),147.1,128.1(d,J＝1.4Hz),129.9(d,J＝3.1Hz),123.4,123.3,119.0(d,J＝5.7Hz),110.8,86.1(d,J＝12.6Hz),5.5(d,J＝2.6Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-120.7.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]+:151.0559.Found:151.0559.
对比实施例2
除了加入环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应24小时外，其余同实施例1，得到粗产物产率为20％。
实施例3
5-溴-2-氟苯并呋喃的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入5-溴苯并呋喃-2-羧酸(240mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、氟化钾(232mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应15小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物：5-溴-2-氟苯并呋喃为浅黄色油状液体，产率为62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),5.83(dd,J＝0.8Hz,6.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.0(d,J＝279.6Hz),146.6,130.0(d,J＝3.3Hz),126.6(d,J＝4.0Hz),123.5(d,J＝5.6Hz),117.0,112.6,78.4(d,J＝13.6Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-109.7.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+CH3OH]+:246.9770,248.9749.Found:246.9751,248.9739.
实施例4
5-氯-2-氟苯并呋喃的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入5-氯苯并呋喃-2-羧酸(196mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、氟化钾(232mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应15小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物：5-氯-2-氟苯并呋喃为浅黄色油状液体，产率为77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.22-7.19(m,1H),5.83(dd,J＝0.4Hz,6.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.1(d,J＝279.4Hz),146.2,129.5,129.4(d,J＝3.4Hz),123.8(d,J＝3.4),120.5(d,J＝5.6Hz),112.1,78.5(d,J＝13.8Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-109.7.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]+:171.0013.Found:170.9999.
实施例5
2-氟-3-甲基噻吩的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入3-甲基噻吩-2-羧酸(142mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、氟化钾(232mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入氘代二氯甲烷(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应15小时；反应完成后，用10mL氘代二氯甲烷分两次洗涤过滤反应混合体系，加入内标化合物通过核磁氟谱测得最终产物：2-氟-3-甲基噻吩的产率为43％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.58-6.53(m,2H),2.10(d,J＝2.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.1(d,J＝281.5Hz),126.8(d,J＝3.9Hz),116.4(d,J＝9.8Hz),111.7(d,J＝2.9 Hz),10.6.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-141.2.
实施例6
3-氯-2-氟苯并噻吩的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入3-氯苯并噻吩-2-羧酸(212mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、氟化钾(232mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应15小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物：3-氯-2-氟苯并噻吩为橘黄色油状物，产率为65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(d,J＝7.6Hz,1H),8.14-8.07(m,2H),7.97(t,J＝7.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ178.5(t,J＝22.4Hz),142.8(t,J＝3.5Hz),139.4,135.6,129.0(t,J＝3.4Hz),126.4,122.9,107.0(t,J＝296.7Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-114.8.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+MeOH]+:219.0047,Found:219.0053.
对比实施例3
将肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法应用于第3类型富电子五元杂环酸(苯并噻吩-2-羧酸及其衍生物)的自由基氟化脱羧：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入3-氯苯并噻吩-2-羧酸(实例10)(0.5mmol，1eq)、(356mg，1mmol，2eq)、氟化钾(116mg，2mmol，4eq)；然后加入环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应24小时，反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物的产率为2％。
实施例7
3-氟-1-甲基-1-氢吲唑的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入1-甲基-1-氢吲唑-3-羧酸(176mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸锂(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应15小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物：3-氟-1-甲基-1-氢吲唑为无色油状物，产率为48％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.40(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),3.92(d,J＝1.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.0(d,J＝246.6Hz),141.6,127.9,120.6(d,J＝1.4Hz),119.0(d,J＝4.2Hz),109.3,109.1(d,J＝24.3Hz),35.4(d,J＝1.5Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-135.1.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]+:151.0672.Found:151.0671.
实施例8
5-氟-1,4-二甲基-3-苯基-1-氢吡唑的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入1,4-二甲基-3-苯基吡唑-2-羧酸(216mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸锂(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应15小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物：5-氟-1,4-二甲基-3-苯基-1-氢吡唑为浅黄色油状物，产率为72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.83(m,2H),7.47-7.43(m,3H),3.40(s,3H),1.76(d,J＝22.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ170.7,170.5,155.3,130.9,129.1,126.4(d,J＝2Hz),92.9,91.0,31.8,21.3,21.0.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-166.7.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]+:191.0985,Found:191.0985.
实施例9
5,5’-二氟-1,1’,3,3’-四甲基-1-氢,1’-氢-4,4’-联吡唑的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入1,3-二甲基-1-氢-吡唑-5-羧酸(140mg,1.0mmol,1.0eq)、 (708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸锂(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应15小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物：5,5’-二氟-1,1’,3,3’-四甲基-1-氢,1’-氢-4,4’-联吡唑为无色油状物，产率为70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.28(s,3H),2.14(t,J＝1.6Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ161.2(t,J＝28.8Hz),151.0(t,J＝22.6Hz),107.9(t,J＝255.5Hz),31.8,11.6.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-125.3.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]+:227.1108.Found:227.1081.
实施例10
1,1'-二乙基-5,5'-二氟-3,3'-二甲基-1-氢,1'-氢-4,4'-联吡唑的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入1-甲基-3-乙基-1-氢-吡唑-5-羧酸(154mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸锂(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应15小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物：1,1'-二乙基-5,5'-二氟-3,3'-二甲基-1-氢,1'-氢-4,4'-联吡唑为无色油状物，产率为82％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.67(q,J＝6.0Hz,2H),2.14(s,3H),1.26(t,J＝5.6Hz,3H). 13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.7(t,J＝28.7Hz),151.0(t,J＝22.7Hz),108.3(t,J＝255.6Hz),39.8,12.9,11.7.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-118.9.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]+:255.1421.Found:255.1423.
对比实施例4
在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入1-甲基-3-乙基-1-氢-吡唑-5-羧酸(实例14)(0.5mmol，1eq)、(356mg，1mmol，2eq)、氟化钾(116mg，2mmol，4eq)；然后加入环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应24小时，反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到产物的产率21％。
实施例11
5,5'-二氟-1,1'-二甲基-3,3'-二苯基-1-氢,1'-氢-4,4'-联吡唑的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入1-甲基-3-苯基-1-氢吡唑-5-羧酸(202mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸锂(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应15小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物：5,5'-二氟-1,1'-二甲基-3,3'-二苯基-1-氢,1'-氢-4,4'-联吡唑为浅黄色固体，产率为81％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝5.6Hz,2H),7.52-7.46(m,3H),3.44(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ161.1(t,J＝29.1Hz),149.3(t,J＝21.0Hz),131.9,129.3,126.6,126.5,108.9(t,J＝257.1Hz),32.2.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-118.3.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]+:351.1421.Found:351.1433.
实施例12
2,2'-二氟-1-氢,1'-氢-3,3'-联吲哚的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入吲哚-2-羧酸(161mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸锂(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应15小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物：2,2'-二氟-1-氢,1'-氢-3,3'-联吲哚为无色油状液体，产率为40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.92(br.s,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(dt,J＝1.2Hz,7.6Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.3(t,J＝29.1Hz),141.9(t,J＝7.5Hz),136.9,127.8,121.1(t,J＝22.9Hz),114.8,113.9,110.6(t,J＝248.6Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-111.9.HRMS-ESI(m/z):Calcdfor[M+H]+:269.0890.Found:269.0899.
实施例13
2,2'-二氟-5,5'-二甲基-1-氢,1'-氢-3,3'-联吲哚的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入5-甲基吲哚-2-羧酸(175mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸锂(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应15小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物：2,2'-二氟-5,5'-二甲基-1-氢,1'-氢-3,3'-联吲哚为黄色油状液体，产率为58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.48(br.s,1H),7.36(s,1H),7.26-7.23(m,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),2.36(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.4(t,J＝30.3Hz),138.7(t,J＝7.3Hz),134.1,125.7,120.5(t,J＝22.8Hz),111.6,111.5,111.2(t,J＝248.8Hz),21.1.19FNMR(376MHz,CDCl3):δ-111.7.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]+:297.1203.Found:297.1188.
对比实施例5
除了将醋酸锂替换为等摩尔量的氟化钾；二氯乙烷(3.3mL)与水(1.7mL)替换为环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂外，其余按照实施例17进行同样的操作，结果无法得到相关产物。
实施例14
5,5'-二氯-2,2'-二氟-1-氢,1'-氢-3,3'-联吲哚的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入5-氯吲哚-2-羧酸(195mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸锂(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应15小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物：5,5'-二氯-2,2'-二氟-1-氢,1'-氢-3,3'-联吲哚为浅黄色固体，产率为50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(br.s,1H),7.54(s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.4(t,J＝30.5Hz),139.5(t,J＝7.0Hz),133.8,129.8,125.8,121.9(t,J＝23.3Hz),112.8,110.3(t,J＝250.4Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-111.6.Calcd for[M+2O]+:186.0122,188.0092.Found:186.0118,188.0087.
实施例15
5,5'-二溴-2,2'-二氟-1-氢,1'-氢-3,3'-联吲哚的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入5-溴吲哚-2-羧酸(239mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸锂(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应15小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物：5,5'-二溴-2,2'-二氟-1-氢,1'-氢-3,3'-联吲哚为黄色固体，产率为50％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.35(br.s,1H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.72-7.70(m,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ165.3(t,J＝29.1Hz),141.9(t,J＝7.5Hz),136.9,127.8,121.1(t,J＝22.9Hz),114.8,113.9,110.6(t,J＝248.6Hz).19FNMR (376MHz,DMSO-d6):δ-111.0.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]+:424.9101,426.9080,428.9101.Found:424.9116,426.9055,428.9079.
实施例16
2,2',5,5',6,6'-六氟-1-氢,1'-氢-3,3'-联吲哚的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入5,6-二氟吲哚-2-羧酸(197mg,1.0mmol,1.0eq)、(708mg,2.0mmol,2.0eq)、醋酸锂(264mg,4.0mmol,4.0eq)；然后加入二氯乙烷(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应15小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物：2,2',5,5',6,6'-六氟-1-氢,1'-氢-3,3'-联吲哚为白色固体，产率为45％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(br.s,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),6.88-6.84(m,1H). 13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.0(t,J＝30.1Hz),153.9(dd,J＝13.9Hz,254.9Hz,),147.5(dd,J＝13.5Hz,246.4Hz),137.9,115.7,115.3(dd,J＝20.8,1.9Hz),110.2(t,J＝249.8Hz),102.5d,J＝23.3Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-111.1(d,J＝1.1Hz),-126.6(dt,J＝2.3Hz,19.2Hz),-141.7(d,J＝19.6Hz).HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H2O]+:341.0513.Found:341.0528.
实施例17
3-氟-1-氢吲哚的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入 (708mg,2.0mmol,2.0eq)、碳酸锂(296mg,4.0mmol,4.0eq)，然后加入乙酸乙酯(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂，在冰浴下充分搅拌，保持反应温度-20-0℃，再缓慢加入吲哚-3-羧酸(161mg,1.0mmol,1.0eq)；将反应瓶封口冰浴下继续反应15小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后冰浴下减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物：3-氟-1-氢吲哚为浅黄色油状物，产率为43％。
实施例18
1-甲基-3-氟-1-氢吲哚的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入(708mg,2.0mmol,2.0eq)、碳酸锂(296mg,4.0mmol,4.0eq)，然后加入二氯乙烷(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂，在冰浴下充分搅拌，保持反应温度-20-0℃， 再缓慢加入1-甲基吲哚-3-羧酸(175mg,1.0mmol,1.0eq)；将反应瓶封口冰浴下继续反应15小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后冰浴下减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物：1-甲基-3-氟-1-氢吲哚为亮黄色油状物，产率为60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝4.4Hz,2H),7.22-7.18(m,1H),6.86(d,J＝2.8Hz,1H),3.72(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ144.5(d,J＝240.3Hz),133.4(d,J＝5.0Hz),122.6,119.3,117.1(d,J＝2.5Hz),117.0(d,J＝15.9Hz),111.4(d,J＝26.4Hz),109.4(d,J＝1.2Hz),32.7.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-175.8.
对比实施例6
在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入1-甲基吲哚-3-羧酸(实例23)(0.5mmol，1eq)、(356mg，1mmol，2eq)、氟化钾(116mg，2mmol，4eq)；然后加入环己烷(2.6mL)与水(1.3mL)作为溶剂；将反应瓶封口置于50℃的油浴锅中加热搅拌反应24小时，反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后减压旋干有机溶剂，得不到出产物。
实施例19
2-氟-1-氢吲哚的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入 (708mg,2.0mmol,2.0eq)、碳酸锂(296mg,4.0mmol,4.0eq)，然后加入二氯乙烷(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂，在冰浴下充分搅拌，保持反应温度-20-0℃，再缓慢加入吲哚-2-羧酸(161mg,1.0mmol,1.0eq)；将反应瓶封口冰浴下继续反应15小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后冰浴下减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物：2-氟-1-氢吲哚为白色固体，产率为50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(br.s,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),5.70(d,J＝50.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.7(d,J＝17.7Hz),142.0(d,J＝5.5Hz),131.7(d,J＝3.4Hz),126.5(d,J＝1.2Hz),123.5(d,J＝2.8Hz),123.3(d,J＝16.3Hz),111.0(d,J＝1.3Hz),86.0(d,J＝188Hz). 19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-193.7.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]+:136.0563. Found:136.0556.
实施例20
2-氟-5-甲基-1-氢吲哚的合成与分离纯化：在装有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中依次加入(708mg,2.0mmol,2.0eq)、碳酸锂(296mg,4.0mmol,4.0eq)，然后加入乙腈(3.3mL)与水(1.7mL)作为溶剂，在冰浴下充分搅拌，保持反应温度-20-0℃，再缓慢加入5-甲基吲哚-2-羧酸(175mg,1.0mmol,1.0eq)；将反应瓶封口冰浴下继续反应15小时；反应完成后，用20mL乙醚分两次萃取反应混合体系，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥；干燥完成后冰浴下减压旋干有机溶剂，得到粗产物；粗产物使用分析纯的正戊烷作为洗脱剂进行过柱分离，得到最终产物：2-氟-5-甲基-1-氢吲哚为白色固体，产率为52％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(br.s,1H),7.27(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),5.65(d,J＝50.8Hz,1H),2.33(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.2(d,J＝18.2Hz),139.4(d,J＝5.5Hz),133.2(d,J＝2.9Hz),131.9(d,J＝3.4Hz),127.3,123.4(d,J＝16.2Hz),110.5,86.0(d,J＝187.9Hz),21.1.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-193.2.HRMS-ESI(m/z):Calcd for[M+H]+:150.0719.Found:150.0734。

Claims (3)

1.一种富电子五元杂环酸及其衍生物脱羧上氟的方法，其特征在于，所述的富电子五元杂环酸及其衍生物具有式一所示结构：
所述的富电子五元杂环酸及其衍生物的氟化产物具有式七所示结构：
其中，R1为氢原子、甲基、氟原子、氯原子、溴原子或苯基；R2为氢原子、甲基、甲氧基、乙基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基或苯基；
对于式一所述富电子五元杂环酸及其衍生物，使用二氯乙烷与水作为溶剂，与氟化钾以及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及碱性化合物一锅反应。
2.根据权利要求1所述的富电子五元杂环酸及其衍生物脱羧上氟的方法，其特征在于，所述富电子五元杂环酸为5-氯苯并呋喃-2-羧酸，以二氯乙烷与水作为溶剂；将其与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及氟化钾按照摩尔比为1：2：4反应。
3.根据权利要求1所述的富电子五元杂环酸及其衍生物脱羧上氟的方法，其特征在于，所述富电子五元杂环酸为苯并呋喃-2-羧酸，以二氯乙烷与水作为溶剂；将其与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及氟化钾按照摩尔比为1：2：4反应。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN116981668A (zh) * 2021-04-09 2023-10-31 百济神州(北京)生物科技有限公司 制备bcl-2抑制剂的中间体的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008058395A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 The University Of British Columbia Polymorphisms predictive of platinum-coordinating complex-induced ototoxicity
WO2011042477A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Karo Bio Ab Substituted pyrroles and imidazoles as estrogen receptor ligands
CN104125956A (zh) * 2011-12-22 2014-10-29 康内克斯生命科学私人有限公司 作为11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂的环酰胺及其用途
US20150322012A1 (en) * 2010-04-27 2015-11-12 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105646119A (zh) * 2016-01-29 2016-06-08 中南大学 一种肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008058395A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 The University Of British Columbia Polymorphisms predictive of platinum-coordinating complex-induced ototoxicity
WO2011042477A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Karo Bio Ab Substituted pyrroles and imidazoles as estrogen receptor ligands
US20150322012A1 (en) * 2010-04-27 2015-11-12 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN104125956A (zh) * 2011-12-22 2014-10-29 康内克斯生命科学私人有限公司 作为11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂的环酰胺及其用途
CN105646119A (zh) * 2016-01-29 2016-06-08 中南大学 一种肉桂酸及其衍生物脱羧上氟的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Fluoro-decarboxylation of Pyrrolecarboxylic Acids by F-TEDA-BF4-A Convenient General Synthesis of Fluoropyrroles;Jianji Wang，等;《J.Chem.Soc.,Chem.Commun.》;19951231;第23卷;第2399页
The Preparation and Lithiation of Bromofluorofurans via a Novel Fluorodecarboxylation;Andrew K.Forrest，等;《Tetrahedron Letters》;19951231;第36卷(第12期);第2117-2118页

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