CN116981668A - 制备bcl-2抑制剂的中间体的方法 - Google Patents
制备bcl-2抑制剂的中间体的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116981668A CN116981668A CN202180095624.4A CN202180095624A CN116981668A CN 116981668 A CN116981668 A CN 116981668A CN 202180095624 A CN202180095624 A CN 202180095624A CN 116981668 A CN116981668 A CN 116981668A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluoro
- pyrrolo
- bcl
- pyridin
- oxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 10
- -1 (3-fluoro-1H-pyrrolo [2,3-b ] pyridin-5-yl) oxy Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 22
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- VILUBKIMTYCMBD-UHFFFAOYSA-N COC(C(C=CC(F)=C1)=C1OC1=CN=C2NC=C(C(O)=O)C2=C1)=O Chemical compound COC(C(C=CC(F)=C1)=C1OC1=CN=C2NC=C(C(O)=O)C2=C1)=O VILUBKIMTYCMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WOXIJNIAUMZYEL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1OC1=CN=C(NC=C2)C2=C1 WOXIJNIAUMZYEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 8
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000007482 whole exome sequencing Methods 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMUXSGAKEXSNGN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyloctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(CC)C(O)=O DMUXSGAKEXSNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- XRENGQZCNWAMEQ-PMERELPUSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)[C@H]1N(CCN(C1)CC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)[C@H]1N(CCN(C1)CC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C XRENGQZCNWAMEQ-PMERELPUSA-N 0.000 description 2
- PAXOXJSGQJOLER-MHZLTWQESA-N COC=1C=C(CN2C[C@H](N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1OC Chemical compound COC=1C=C(CN2C[C@H](N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1OC PAXOXJSGQJOLER-MHZLTWQESA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000007422 luminescence assay Methods 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- QEVKIBVYTNSCTB-LHEWISCISA-N CC(C)C1=C([C@H](CN(CC(C=C2)=CC(OC)=C2OC)CC2)N2C(C2)CC2(CC2)CCN2C(C=C2)=CC(OC(C=C34)=CN=C3NC=C4F)=C2C(O)=O)C=CC=C1 Chemical compound CC(C)C1=C([C@H](CN(CC(C=C2)=CC(OC)=C2OC)CC2)N2C(C2)CC2(CC2)CCN2C(C=C2)=CC(OC(C=C34)=CN=C3NC=C4F)=C2C(O)=O)C=CC=C1 QEVKIBVYTNSCTB-LHEWISCISA-N 0.000 description 1
- VPAXAFYCJSCKLN-FQEVSTJZSA-N COC=1C=C(CN2C[C@H](NCC2)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1OC Chemical compound COC=1C=C(CN2C[C@H](NCC2)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1OC VPAXAFYCJSCKLN-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 1
- 102000051711 human BCL2 Human genes 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000034727 intrinsic apoptotic signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本文披露了用于制备Bcl‑2抑制剂的中间体的方法，特别是用于制备具有式(II)的化合物：甲基4‑氟‑2‑((3‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)氧基)苯甲酸酯的方法。该方法稳定、重复性好、产率高，且适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备Bcl-2抑制剂的中间体的方法，特别是用于制备具有式(II)的化合物的方法，该化合物是甲基4-氟-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯。
背景技术
B细胞淋巴瘤2(BCL-2)基因家族是一组与Bcl-2蛋白同源的蛋白质，编码超过20种调节内在细胞凋亡途径的蛋白质。已经报道了许多针对Bcl-2的小分子BH3模拟物。具有式(I)的化合物还被描述为Bcl-2野生型和Bcl-2 G101V突变抑制剂。
然而，仍需要一种新的制备方法来增加Bcl-2抑制剂的具有式(II)的中间体的产率，该方法适合工业化大规模生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的制备方法，该方法可以增加Bcl-2抑制剂的中间体的产率以及Bcl-2抑制剂的产率。
根据本发明的第一方面，提供了一种用于制备Bcl-2抑制剂的中间体的方法，该中间体的结构由式(II)表示：
其中该方法包括以下步骤：在第一反应温度下，在第一溶剂中使5-(5-氟-2-(甲氧基羰基)苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸与氟试剂反应，以获得具有式(II)的中间体。
在一些实施例中，该方法进一步包括以下步骤：在第二反应温度下，在第二溶剂中使甲基4-氟-2-((3-(2,2,2-三氯乙酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯与碱金属氢氧化物反应，并酸化，以获得该5-(5-氟-2-(甲氧基羰基)苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸。
在一些实施例中，该方法甚至进一步包括以下步骤：在第三反应温度下，在第三溶剂中，使甲基2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸酯、铝卤化物和2,2,2-三氯乙酰氯反应，以获得该甲基4-氟-2-((3-(2,2,2-三氯乙酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯。
在一些实施例中，向5-(5-氟-2-(甲氧基羰基)苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸中添加碳酸钠。在一些实施例中，在制备5-(5-氟-2-(甲氧基羰基)苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸的过程中添加TEA。
在一些实施例中，第一溶剂含有乙酸乙酯和水。在一些实施例中，第一温度是-10℃至10℃。在优选的实施例中，第一温度是-5℃至5℃。在更优选的实施例中，第一温度是约0℃。
在一些实施例中，氟试剂是1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)。在一些实施例中，分批添加该氟试剂。
在一些实施例中，第一溶剂由乙酸乙酯和水组成。在优选的实施例中，乙酸乙酯和水的体积比是2:1。在一些实施例中，铝卤化物是AlCl3、AlBr3或AlI3。在优选的实施例中，铝卤化物是AlCl3。在一些实施例中，碱金属氢氧化物是NaOH或KOH。在优选的实施例中，碱金属氢氧化物是NaOH。
在一些实施例中，第二溶剂包含四氢呋喃和水。在一些实施例中，第二温度是室温。
在一些实施例中，第三溶剂含有二氯甲烷。在一些实施例中，第三温度是-10℃至10℃。在优选的实施例中，第三温度是-5℃至5℃。在更优选的实施例中，第三温度是约0℃。
根据本发明的第二方面，提供了具有式(II)的中间体在制备Bcl-2抑制剂中的用途。
在一些实施例中，第一溶剂含有乙酸乙酯和水。在一些实施例中，第一温度是-10℃至10℃。在优选的实施例中，第一温度是-5℃至5℃。在更优选的实施例中，第一温度是约0℃。
在一些实施例中，氟试剂是1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)。在一些实施例中，分批添加该氟试剂。
在一些实施例中，第一溶剂由乙酸乙酯和水组成。在优选的实施例中，乙酸乙酯和水的体积比是2:1。在一些实施例中，铝卤化物是AlCl3、AlBr3或AlI3。在优选的实施例中，铝卤化物是AlCl3。
在一些实施例中，碱金属氢氧化物是NaOH或KOH。在优选的实施例中，碱金属氢氧化物是NaOH。
在一些实施例中，第二溶剂包含四氢呋喃和水。在一些实施例中，第二温度是室温。
在一些实施例中，第三溶剂含有二氯甲烷。在一些实施例中，第三温度是-10℃至10℃。在优选的实施例中，第三温度是-5℃至5℃。在更优选的实施例中，第三温度是约0℃。
与通过采用其他反应条件和使用其他反应材料制备本发明的Bcl-2抑制剂和具有式(II)的化合物的方法相比，本发明的方法采用了新的合成工艺(如上所述的反应条件和反应原料如上所述)，从而以较高的产率得到具有式(II)的化合物的中间体产物和最终产物。另外，整个制备方法重复性好，适合工业化大规模生产，并且具有良好的经济价值。
具体实施方式
下文将详细描述本发明的Bcl-2抑制剂和具有式(II)的化合物的制备方法。
以下旨在说明并重点确保所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但应考虑本领域技术人员知识范围内的一些实验误差和偏差。除非另有说明，温度以℃为单位。试剂购自商业提供商，如西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、阿法埃莎公司(Alfa Aesar)或TCI公司，并且除非另有说明，否则可以无需进一步纯化即使用。如果以下未指定特定条件，应根据常规条件或制造商推荐的条件进行。例如，本文所述的室温为25℃。以下未特定合成的化合物均根据本领域常规方法或现有文献中披露的方法合成。
实例1
4-(2-((R)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤1：叔丁基(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯的合成
向(R)-1-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪(12.3g，34.75mmol)、叔丁基2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(16.6g，69.49mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加乙酸(4.2g，69.49mmol)和NaBH3CN(4.4g，69.49mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和水性NaHCO3(50mL)和盐水(50mL×2)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯(EA)/石油醚(PE)(v/v)＝0/1至1/1)纯化。获得叔丁基(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(20.7g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+578.4。
步骤2：(R)-2-(4-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷的合成
向叔丁基(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(20.7g，35.81mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加在1,4-二噁烷(200mL)中的4M HCl。将溶液在室温下搅拌6小时。将混合物在减压下浓缩后，将残余物在二氯甲烷(300mL)与H2O(200mL)之间分配。将水层分离并用水性NaOH(2N)调节至PH-14，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，以给出标题产物(11.7g，产率：68.8％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+478.3。
步骤3：甲基4-氟-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯的合成
步骤3-1：甲基4-氟-2-((3-(2,2,2-三氯乙酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯
在氮气氛下，在0℃下，向甲基2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸酯(120g，0.42mol)在DCM(2500mL)中的溶液中分批添加AlCl3(279g，2.1mol)。添加AlCl3后将混合物搅拌15min。然后将2,2,2-三氯乙酰氯(120g，0.67摩尔)缓慢添加到混合物中并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水(2500mL)中，形成白色沉淀。过滤后，将收集的固体在55℃下在真空中干燥，以给出甲基4-氟-2-((3-(2,2,2-三氯乙酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯(140g)。将母液的有机层分离并浓缩，以给出另一甲基4-氟-2-((3-(2,2,2-三氯乙酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯(29g)。然后将总共169g产物直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:13.31(s,1H),8.74(d,J＝4.0Hz,1H),8.32(d,J＝4.0Hz,1H),7.99-7.98(m,2H),7.22-7.17(m,1H),7.05-7.02(m,1H),3.77(s,3H)。
步骤3-2：5-(5-氟-2-(甲氧基羰基)苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸
将甲基4-氟-2-((3-(2,2,2-三氯乙酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯(169g，0.39mol)溶解于四氢呋喃/H2O(1700mL/850mL)中，然后将三甲基胺(TEA)(170mL)和NaOH(7.0mL，6N)添加到溶液中。将混合物在室温下搅拌36小时。在50℃下，在真空中去除过量四氢呋喃后，在搅拌下用1N HCl酸将水层酸化至pH＝1，形成白色沉淀。过滤后，在55℃下将收集的固体在真空中干燥，以给出5-(5-氟-2-(甲氧基羰基)苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸(120g，经2个步骤产率：86.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.57(s,1H),12.28(s,1H),8.21(s,2H),7.98-7.94(m,1H),7.81(s,1H),7.16-7.12(m,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),3.78(s,3H)。
步骤3-3：甲基4-氟-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯
在0℃下，向5-(5-氟-2-(甲氧基羰基)苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸(111g，0.336mol)在乙酸乙酯(EA)/H2O(1700mL/850mL)中的溶液中添加Na2CO3(142.6g，1.345mol)并搅拌15min。然后将Selectfluor(1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯))(238g，0.673mol)分批添加至混合物中并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水(1000mL)中，然后用EA(850mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，以给出白色固体。将粗固体在1000mL水中漂洗，然后过滤。将收集的固体在55℃下在真空中干燥，以给出呈白色固体的甲基4-氟-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯(94g，产率：91.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.65(s,1H),8.14(s,1H),7.96-7.72(m,1H),7.73(s,1H),7.57(s,1H),7.11-7.07(m,1H),6.79(d,J＝12.0Hz,1H),3.79(s,3H)。
步骤4：甲基(R)-4-(2-(4-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯的合成
将(R)-2-(4-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(3.9g，8.176mmol)，甲基4-氟-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯(2.5g，8.176mmol)和Na2CO3(8.7g，81.76mmol)在DMSO(100mL)中的混合物在95℃下搅拌30小时。将混合物冷却至室温并倒入H2O(150mL)中。用EA(150mL×2)萃取后，将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM(v/v)＝0/30至1/30)纯化。获得甲基(R)-4-(2-(4-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯(4.3g，产率：69.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.47(s,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.29(m,3H),7.24-7.04(m,3H),6.91-6.67(m,4H),6.38(s,1H),3.75-3.67(m,6H),3.61(s,3H),3.55-3.34(m,3H),3.32-3.22(m,1H),3.11-2.79(m,7H),2.25-2.09(m,2H),2.03-1.86(m,1H),1.74-1.58(m,2H),1.40-0.99(m,13H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+762.5。
步骤5：(R)-4-(2-(4-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸的合成
向甲基(R)-4-(2-(4-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯(4.2g，5.191mmol)在CH3OH(50mL)和THF(100mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(6N，40mL)。将反应混合物在55℃下搅拌4小时。将反应冷却至室温后，添加DCM(200mL)和HCl酸(6N)，并将混合物的PH值调节至约4-5。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以获得(R)-4-(2-(4-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸(4.0g，粗品)，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.46(s,1H),8.26-7.89(m,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.51-7.22(m,6H),7.09(s,1H),7.01-6.92(m,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(s,1H),4.65-4.09(m,2H),3.85-3.24(m,15H),3.15-2.86(m,5H),2.26-2.02(m,2H),1.71-1.54(m,1H),1.49-1.22(m,7H),1.17-1.06(m,3H)。[M+1]+748.5。
步骤6：4-(2-((R)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺的合成
将(R)-4-(2-(4-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸(650mg，0.87mmol)，4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(448mg，1.31mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(250mg，1.31mmol)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(318mg，2.61mmol)和TEA(264mg，2.61mmol)在DCM(30mL)中的溶液中在室温下搅拌16小时。将反应溶液用10％ HOAc(50mL×2)、饱和水性NaHCO3(80mL)洗涤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EA/DCM(v/v)＝1/1至MeOH/DCM(v/v)＝1/10)纯化，以给出粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/EA/MeOH(v/v/v)＝10/5/1)纯化并冻干。获得4-(2-((R)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(350mg，38.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.75-10.80(m,2H),8.52(s,2H),8.06(s,1H),7.76(s,1H),7.54-6.82(m,10H),6.68(s,1H),6.22(s,1H),4.26(s,1H),4.14-3.62(m,9H),3.30-2.58(m,14H),1.85-1.48(m,7H),1.45-1.04(m,19H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+1074.2。
生物学实例：Bcl-2 TR-FRET测定
在基于时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)方法的测定中测试本文披露的化合物用于阻断Bcl-2蛋白与其配体。将0.05nM重组人Bcl-2蛋白与本文披露的连续稀释的化合物(最高终浓度为1uM或0.1uM或0.02uM或0.01uM，10个点)在测定缓冲液(含有20mM磷酸钾缓冲液，pH 7.5，50mM NaCl，1mM EDTA，0.05％Tween-20，0.01％ BSA)中在室温下预温育0.5小时。然后将FITC标记的Bak肽Ac-GQVGRQLAIIGDK(FITC)INR-酰胺(0.5nM)和MAb抗6HisTb穴状化合物Gold添加至板上，并进一步在室温下孵育1小时。在BMG PHERAstar FSX仪器上读取TR-FRET信号(337nm-520nm-490nm)。基于TR-FRET信号，计算在化合物浓度增加的情况下对Bcl-2与其配体相互作用的抑制百分比。通过Graphpad Prism软件或Dotmatics将数据拟合到四参数逻辑斯谛方程，从而推导出具有式(I)的化合物的IC50。数据显示于表1中。
生物学实例：Bcl-2-G101V TR-FRET测定
在基于时间分辨荧光共振能量转移方法的测定中测试本文披露的化合物用于阻断Bcl-2-G101V蛋白与其配体。将0.1nM重组人Bcl-2-G101V蛋白与本文披露的连续稀释的化合物(最高终浓度为10uM或1uM或0.1uM，4倍或3倍连续稀释，10个点)在测定缓冲液(含有20mM磷酸钾缓冲液，pH 7.5，50mM NaCl，1mM EDTA，0.05％ Tween-20，0.01％ BSA)中在室温下预温育0.5小时。然后将5nM FITC标记的Bak肽Ac-GQVGRQLAIIGDK(FITC)INR-酰胺和Mab抗6His Tb穴状化合物Gold添加至板上，并进一步在室温下孵育1小时。在BMGPHERAstar FSX仪上读取TR-FRET信号(ex 337nm，em 490nm/520nm)。基于490nm处与520nm处的荧光比率，计算在化合物浓度增加的情况下对Bcl-2-G101V与其配体相互作用的抑制百分比。通过Graphpad Prism软件或Dotmatics将数据拟合到四参数逻辑斯谛方程，从而推导出具有式(I)的化合物的IC50。数据显示于表1中。
生物学实例：RS4；11细胞增殖测定
使用BCL-2依赖性急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞系(RS4；11)研究BCL-2抑制剂的细胞效力。将细胞(ATCC，CRL-1873)在RPMI-1640完全培养基(RPMI-1640培养基，HEPES(吉博科公司(Gibco)，22400-105)，补充有10％胎牛血清(FBS)(吉博科公司，10099-1441)、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素(吉博科公司，15140122))中培养，并维持在37℃下、含有5％ CO2的加湿室内。以1μM作为最大浓度连续稀释具有式(I)的化合物。为了测试具有式(I)的化合物的凋亡效应，将细胞以180μl(50,000个)/孔接种于96孔板中，并用具有式(I)的化合物的10点稀释系列在37℃下处理48小时。根据制造商的建议，使用CellTiter-GLO发光测定(普洛麦格公司(Promega))处理后评估细胞活力。简而言之，将30μl的CellTiter-GLO试剂添加到200μl的细胞培养物中。将混合物在定轨振荡器上搅拌5min以确保细胞裂解，随后在室温下孵育7min以使发光信号生成和稳定，这些发光信号对应于ATP的量，从而对应于代谢活性细胞的量。使用PHERAstar FS测读器(BMG公司)测量发光信号。使用GraphPad Prism软件来确定平均IC50值。数据显示于表1中。
生物学实例：Bcl 2-G101V敲入RS4；11细胞增殖测定
(1)RS4；11H96 Bcl 2-G101V敲入细胞系产生
简而言之，使用Crisper/Cas9基因编辑系统产生RS4；11BCL2-G101V敲入细胞库，并从敲入细胞库中挑取BCL2-G101V敲入单克隆H96并通过WES(全外显子组测序)和RNA-seq进行验证。
将BCL-2依赖性急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞系(RS4；11)(ATCC，CRL-1873)在RPMI-1640完全培养基(RPMI-1640培养基，HEPES(吉博科公司，22400-105)，补充有10％胎牛血清(FBS)(吉博科公司，10099-1441)、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素(吉博科公司，15140122))中培养，并维持在37℃下、含有5％ CO2的加湿室内。
为了获得BCL2-G101V敲入细胞库，将Cas9-gRNA(也表达GFP标记)和供体基因(含有BCL2-G101V突变序列)共转染RS4；11。电穿孔48小时后，通过FACSAriaIII细胞分选系统收集GFP阳性细胞。将细胞库恢复3天，然后在2nM ABT-199压力下培养4周。TA克隆测序结果显示，ABT-199处理后库中的敲入率为9％。然后将细胞以1个细胞/孔铺板于96孔U板中，共10000个孔用于单克隆选择。生长3-5周后，通过PCR测序连续筛选克隆。挑选出三个BCL2-G101V敲入克隆：H96、H142和H233。
通过基因组DNA和cDNA(mRNA)PCR测序验证了三个克隆，并使用蛋白质印迹验证了BCL-2、BCL-xL和MCL-1的表达。还通过WES(全外显子组测序)和RNA-seq验证了H96克隆。
(2)Bcl 2-G101V敲入RS4；11细胞增殖测定
使用BCL-2G101V敲入细胞系H96(衍生自RS4；11)研究BCL-2抑制剂的细胞效力。将细胞在RPMI-1640完全培养基(RPMI-1640培养基，HEPES(吉博科公司，22400-105)，补充有10％胎牛血清(FBS)(吉博科公司，10099-1441)、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素(吉博科公司，15140122))中培养，并维持在37℃下、含有5％ CO2的加湿室内。以1μM或10μM作为最大浓度连续稀释具有式(I)的化合物。为了测试具有式(I)的化合物的凋亡效应，将细胞以90μl(50,000个)/孔接种于96孔板中，并用具有式(I)的化合物的10点稀释系列在37℃下处理48小时。根据制造商的建议，使用CellTiter-GLO发光测定(普洛麦格公司)处理后评估细胞活力。简而言之，将30μl的CellTiter-GLO试剂添加到100μl的细胞培养物中。将混合物在定轨振荡器上搅拌5min以确保细胞裂解，随后在室温下孵育7min以使发光信号生成和稳定，这些发光信号对应于ATP的量，从而对应于代谢活性细胞的量。使用PHERAstar FS测读器(BMG公司)测量发光信号。使用GraphPad Prism软件来确定平均IC50值。数据显示于表1中。
表1
在前述中，通过总体说明、特定实例和测试详细地描述了本发明。在不脱离本发明的精神的情况下所作的修改或改进都落入本发明的保护范围内。本发明的范围旨在由所附权利要求书和它们的等效物来限定。
Claims (11)
1.一种用于制备Bcl-2抑制剂的中间体的方法，所述中间体具有式(II)：
其中该方法包括以下步骤：在第一反应温度下，在第一溶剂中使5-(5-氟-2-(甲氧基羰基)苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸与氟试剂反应，以获得具有式(II)的中间体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该方法进一步包括以下步骤：在第二反应温度下，在第二溶剂中使甲基4-氟-2-((3-(2,2,2-三氯乙酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯与碱金属氢氧化物反应，并酸化，以获得该5-(5-氟-2-(甲氧基羰基)苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其中该方法进一步包括以下步骤：在第三反应温度下，在第三溶剂中，使甲基2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸酯、铝卤化物和2,2,2-三氯乙酰氯反应，以获得该甲基4-氟-2-((3-(2,2,2-三氯乙酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中该第一溶剂含有乙酸乙酯和水，并且该第一温度是-10℃至10℃，优选地-5℃至5℃，更优选地约0℃。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该氟试剂是1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中分批添加该氟试剂。
7.根据权利要求3所述的方法，其中该铝卤化物是AlCl3。
8.根据权利要求2所述的方法，其中该碱金属氢氧化物是NaOH。
9.根据权利要求2所述的方法，其中该第二溶剂包含四氢呋喃和水，并且该第二温度是室温。
10.根据权利要求3所述的方法，其中该第三溶剂含有二氯甲烷，并且该第三温度是-10℃至10℃，优选地-5℃至5℃，更优选地约0℃。
11.具有式(II)的中间体在制备Bcl-2抑制剂中的用途。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2021/086044 WO2022213335A1 (en) | 2021-04-09 | 2021-04-09 | Method for preparing intermediate of bcl-2 inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116981668A true CN116981668A (zh) | 2023-10-31 |
Family
ID=83544987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180095624.4A Pending CN116981668A (zh) | 2021-04-09 | 2021-04-09 | 制备bcl-2抑制剂的中间体的方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116981668A (zh) |
| WO (1) | WO2022213335A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116969937A (zh) * | 2020-04-15 | 2023-10-31 | 百济神州有限公司 | Bcl-2抑制剂 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102010053347A1 (de) * | 2010-12-03 | 2012-06-06 | Merck Patent Gmbh | 3-Hetaryl-substituierte Pyrrolo[2,3-b] pyridin-derivative als PDK1-Inhibitoren |
| CN106397377B (zh) * | 2016-09-05 | 2019-04-05 | 中南大学 | 一种富电子五元杂环酸及其衍生物脱羧上氟的方法 |
| WO2020140005A2 (en) * | 2018-12-29 | 2020-07-02 | Newave Pharmaceutical Inc. | Bcl-2 inhibitors |
| CN111434661B (zh) * | 2019-01-11 | 2023-09-12 | 爱科诺生物医药(香港)有限公司 | 具有细胞坏死抑制活性的芳香杂环化合物及其应用 |
| JP2022536755A (ja) * | 2019-06-14 | 2022-08-18 | アイエフエム デュー インコーポレイテッド | Ｓｔｉｎｇ活性に関連する状態を治療するための化合物および組成物 |
| WO2021138434A1 (en) * | 2019-12-31 | 2021-07-08 | Ifm Due, Inc. | Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity |
| CN116969937A (zh) * | 2020-04-15 | 2023-10-31 | 百济神州有限公司 | Bcl-2抑制剂 |
-
2021
- 2021-04-09 CN CN202180095624.4A patent/CN116981668A/zh active Pending
- 2021-04-09 WO PCT/CN2021/086044 patent/WO2022213335A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022213335A1 (en) | 2022-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114573575B (zh) | 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途 | |
| KR102232742B1 (ko) | Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 인돌 카르복사미드 유도체 | |
| MX2014013549A (es) | Tetrahidronaftiridina y compuestos biciclicos relacionados para la inhibicion de la actividad de rorgamma y el tratamiento de enfermedades. | |
| JP2018537436A (ja) | ジヒドロピリド環化合物の結晶形、製造方法および中間体 | |
| AU2015253040A1 (en) | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 | |
| NO340420B1 (no) | Metode for fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)-etoksy)propyl)azetidin-3-ol eller salter derav | |
| US9120796B2 (en) | B-lactamase inhibitor picoline salt | |
| KR20090087492A (ko) | 방향족 1,4-디-카르복시아미드 및 이들의 용도 | |
| JP2008510770A (ja) | Ｐｌｋ阻害剤としての新規プテリジノン | |
| KR20030059115A (ko) | Ｎ-아릴-안트라닐산 및 그의 유도체의 제조 방법 | |
| JPWO2006118231A1 (ja) | シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途 | |
| CA2876268C (en) | Method for producing 4-[5-(pyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrile | |
| CA2962917A1 (en) | Novel pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (kdms) | |
| NZ761158A (en) | Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same | |
| CN116981668A (zh) | 制备bcl-2抑制剂的中间体的方法 | |
| CN114920759A (zh) | 杂环-三氮唑并噻二唑杂环串联化合物、合成方法、药物组合物及用途 | |
| US10570132B2 (en) | Process for preparing an intermediate for avibactam | |
| RU2711358C1 (ru) | Простой способ получения авибактама | |
| JP2020535193A (ja) | 結晶のリナグリプチン中間体およびリナグリプチンの調製のためのプロセス | |
| WO2015018289A1 (zh) | 一种合成阿哌沙班重要中间体的新方法 | |
| CA2744949A1 (en) | New process for preparing | |
| JP2019536746A (ja) | フェニルアラニン類化合物の製造方法 | |
| CN113956233A (zh) | 一种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
| US20030022886A1 (en) | Bis (2-aryl-5-pyridyl) derivatives | |
| CN102089284A (zh) | 3，4-二芳基-4，5-二氢-(1h)-吡唑-1-甲脒衍生物的合成 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |