MX2014013549A

MX2014013549A - Tetrahidronaftiridina y compuestos biciclicos relacionados para la inhibicion de la actividad de rorgamma y el tratamiento de enfermedades.

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Publication number: MX2014013549A
Application number: MX2014013549A
Authority: MX
Inventors: Thomas Aicher; Kenneth Barr; Blair Lapointe; Vladimir Simov; Karin Stein; William Thomas; Peter Toogood; Chad Van Huis; Catherine White
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 2012-05-08
Filing date: 2013-05-07
Publication date: 2015-06-23
Also published as: WO2013169704A3; US9657033B2; BR112014028017A2; EP2846804B1; JP2015523329A; CA2871514C; RU2014149136A; MX367341B; EP2846804A2; KR20150007300A; US20150111877A1; JP6236068B2; CN104812393A; AU2013259737A1; CA2871514A1; US10377768B2; HK1207990A1; US20170313722A1; EP2846804A4; WO2013169704A2

Abstract

La invención proporciona tetrahidronaftiridina y compuestos relacionados, composiciones farmacéuticas, métodos para inhibir la actividad de ROR?, para reducir la cantidad de IL-17 en un sujeto, y para tratar trastornos inmunes y trastornos inflamatorios utilizando tal tetrahidronaftiridina y compuestos relacionados.

Description

TETRAHIDRONAFTIRIDINA Y COMPUESTOS BICÍCLICOS RELACIONADOS PARA LA INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE Y EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona tetrahidronaftiridina y compuestos métodos para inhibir la actividad de RORy para reducir la cantidad de en un y usos terapéuticos de la tetrahidronaftiridina y los compuestos En la invención proporciona y compuestos métodos para utilizar tales compuestos para inhibir la actividad de RORy para reducir la cantidad de en un y para tratar trastornos inmunes y trastornos ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se reporta que los receptores huérfanos relacionados con retinoides tienen un importante papel en numerosos procesos por Dussault et en y Andre et en EMBO Investigaciones científicas relacionadas con cada uno de los receptores huérfanos relacionados con retinoides y RORy se han descrito en la por Hirose et en Giguere et en Medvedev et en Gene Ortiz et en Wiesenberg et en Nucleic Acids Carlberg et en y et en La investigación en curso en este campo se estimula por la promesa de desarrollar nuevos agentes terapéuticos para tratar trastornos médicos asociados con la actividad del receptor huérfano relacionado con Se ha reportado que el RORy se expresa en alta concentración en varios tales como y cierto tejido por Hirose et en Medvedev et en Gene Ortiz et en y He et en Immunity Se han identificado dos isoformas de RORy y se refieren como yl y y2 referido como por He et en Immunity Se ha reportado que la expresión de la isoforma y2 aparece por ejemplo en timocitos por He et en Immunity y et en El RORyt juega un papel crítico en la regulación de la diferenciación de células un subconjunto de linfocitos T Numerosas citocinas tales como e se sintetizan en células Estas citosinas son importantes factores patógenos para muchas enfermedades inmunes e Se contemplan los compuestos capaces de modular la actividad de RORYt para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de múltiples trastornos incluyendo trastornos inmunes e Numerosos trastornos inmunes e inflamatorios continúan afectando a millones de pacientes en todo el Se han realizado significativos avances en el tratamiento de estos Sin las terapias actuales no proporcionan resultados satisfactorios para todos los por debido a los efectos secundarios nocivos o a la insuficiente Los tratamientos para trastornos inmunes e inflamatorios varían dependiendo del trastorno médico particular y frecuentemente implican el uso de fármacos En ciertos casos puede utilizarse cirugía o Un trastorno inmune ejemplar que necesita mejor terapia es la La psoriasis es una enfermedad inflamatoria mediada por la célula T que afecta aproximadamente al a de los adultos y tiene un impacto adverso sustancial en la calidad de vida para pacientes que sufren de este Las placas que resultan de la psoriasis pueden ser dolorosas y son visualmente Se han desarrollado varios terapéuticos en un intento por tratar la Sin las terapias tradicionales para la psoriasis frecuentemente tienen efectos tóxicos Un trastorno inflamatorio ejemplar que necesita mejor tratamiento es la artritis Esta forma de artritis se caracteriza por inflamación en la membrana sinovial y da como resultado la destrucción del Se han desarrollado numerosos terapéuticos en un intento por tratar este Los terapéuticos ejemplares para tratar la artritis reumatoide incluyen y Sin las terapias actuales no son efectivas para todos los algunos pacientes desarrollan resistencia a las terapias Por existe la necesidad de tratamientos mejorados para trastornos inmunes y trastornos La presente invención se dirige a esta necesidad y proporciona otras ventajas SUMARIO La invención proporciona tetrahidronaftiridina y compuestos composiciones métodos para inhibir la actividad de RORy para reducir la cantidad de en un y métodos para tratar varios trastornos médicos utilizando tales En un aspecto de la invención proporciona un conjunto de tetrahidronaftiridina y compuestos tales como el compuesto representado por la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde las variables son como se define en la descripción Una descripción adicional de los conjuntos adicionales de tetrahidronaftiridina y compuestos tales como las Fórmulas y se describen en la descripción Otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de un trastorno El método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de tetrahidronaftiridina o los compuestos relacionados descritos en la un compuesto de la Fórmula o en donde las Fórmulas y son como se describe en la descripción Un gran número de trastornos pueden tratarse utilizando la tetrahidronaftiridina y los compuestos relacionados descritos en la Por los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar un trastorno inmune o un trastorno tal como artritis enfermedad crónica de enfermedad aguda de enfermedad de enfermedad inflamatoria esclerosis lupus eritematoso enfermedad púrpura trombótica idiopática miastenia síndrome de colitis hiperplasia y otros trastornos médicos descritos en la En ciertas el trastorno es artritis Otro aspecto de la invención proporciona un método para inhibir la actividad de El método comprende exponer un RORy a una cantidad efectiva de uno o más de tetrahidronaftiridina o los compuestos relacionados descritos en la un compuesto de la Fórmula o o una composición farmacéutica descrita en la Otro aspecto de la invención proporciona un método para reducir la cantidad de en un El método comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de uno o más de tetrahidronaftiridina o los compuestos relacionados descritos en la un compuesto de la Fórmula o o una composición descrita en la para reducir la cantidad de en el DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona tetrahidronaftiridina y compuestos composiciones métodos para inhibir la actividad de RORy para reducir la cantidad de en un y usos terapéuticos de la tetrahidronaftiridina y los compuestos La práctica de la presente a menos que se indique de otra emplea téenicas convencionales de química biología molecular técnicas biología bioquímica e Tales técnicas se explican en la literatura tal como en Organic orgánica Trost of experimental de inmunología Weir protocols in molecular actuales en biología Ausubel et y actualizaciones y protocols in actuales en Coligan et de las cuales cada una se incorpora en la presente mediante la referencia en su Se exponen más adelante en las secciones diversos aspectos de la sin los aspectos de la invención descritos en una sección particular no deben limitarse a alguna sección cuando una variable no se acompaña por una predomina la definición previa de la Definiciones Los términos utilizados en la presente tienen su significado común y el significado de tales términos es independiente en cada presentación de los Independientemente de esto y excepto cuando se defina de otra se aplican las siguientes definiciones a través de toda la especificación y Los nombres los nombres comunes y las estructuras químicas pueden utilizarse de manera intercambiable para describir la misma Si un compuesto químico se refiere para utilizar tanto una estructura química como un nombre y existe ambigüedad entre la estructura y el predomina la Estas definiciones se aplican independientemente de si el término se utiliza por sí mismo o en combinación con otros a menos que se indique de otra Por la definición de se aplica a así como a las porciones de El término es reconocido en la téenica e incluye grupos alifáticos incluyendo grupos alquilo de cadena grupos alquilo de cadena grupos cicloalquilo grupos cicloalquilo alquil y grupos alquilo cicloalquil En ciertas un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene aproximadamente 30 o menos átomos de carbono en su estructural para cadena para cadena y aproximadamente 20 o De manera los cicloalquilos tienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en su estructura de anillo e incluyen bicicloalquilos tal como cuando se fusionan entre sí dos anillos carbocíclicos En ciertas los cicloalquilos tienen aproximadamente 6 o 7 carbonos en la estructura de Los grupos alquilo ejemplares incluyen ciclopropilo y El término se refiere a un de un grupo Los grupos alquileno ejemplares incluyen y El término se refiere a un de un grupo Los grupos cicloalquileno ejemplares Y El término se refiere a un grupo alquilo que se sustituye con al menos un Los grupos haloalquilo ejemplares incluyen y lo El término se refiere a un grupo alquilo que se sustituye con al menos un grupo Los grupos hidroxil alquilo ejemplares incluyen y lo El término se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo Los grupos aralquilo ejemplares incluyen El término se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo Los términos y son reconocidos en la téenica y se refieren a grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos pero que contienen al menos un enlace doble o triple El término es reconocido en la técnica y se refiere a un grupo aromático Los grupos arilo representativos incluyen y lo A menos que se especifique de otra el anillo aromático puede ser sustituido en una o más posiciones de anillo por con residuos de ácido arilo o O lo El término también incluye sistemas de anillo aromático policíclico que tienen dos o más anillos carbociclicos en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos anillos son en donde todos los anillos fusionados son anillos en un grupo El término es reconocido en la téenica y se refiere grupos aromáticos que incluyen al menos un heteroátomo de En ciertos un grupo heteroarilo contiene o 4 heteroátomos de Ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen piridazinilo y y lo A menos que se especifique de otra el anillo de heteroarilo puede ser sustituido en una o más posiciones de anillo por con residuos de ácido C arilo o o lo El término también incluye sistemas de anillo aromático policíclico que tienen dos o más anillos en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos anillos son en donde todos los anillos fusionados son en un grupo Los términos meta y para son reconocidos en la téenica y se refieren a bencenos y Por los nombres y son Como se utilizan en la los términos y por un anillo aromático o no aromático un anillo monocíclico o que contiene uno o más Los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes entre Ejemplos de heteroátomos pero no se limitan oxígeno y Los anillos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos son muy conocidos en la Algunos ejemplos no limitantes de anillos heterocíclicos aromáticos pero no se limitan quinolina e Ejemplos no limitantes de compuestos heterocíclicos no aromáticos pero no se limitan pirrolidina y Ejemplos de anillos heterocíclicos que contienen oxígeno pero no se limitan y Ejemplos de anillos heterocíclicos que contienen azufre pero no se limitan y Ejemplos de anillos que contienen nitrógenp pero no se limitan y Ejemplos de anillos heterocíclicos que contienen dos heteroátomos diferentes pero no se limitan y El anillo heterocíclico se sustituye además opcionalmente en una o más posiciones de anillo por con residuos de ácido C arilo o o lo En ciertas el grupo heterociclilo es un anillo de 3 a 7 miembros a menos que se especifique de otra está sustituido o no El se refiere a un grupo heterociclilo saturado que por de 3 a 7 átomos de Los términos y son reconocidos en la téenica y se refieren a aminas tanto no sustituidas como un residuo que puede representarse por las en donde R52 y R53 representan cada uno independientemente un un un o R50 y tomados junto con el átomo N al cual están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura de R61 representa un un un un heterociclo o un y m es cero o un entero en el rango de 1 a En ciertas solamente uno de R50 o R51 puede ser un y el nitrógeno juntos no forman una En otras R50 y opcionalmente representan cada uno independientemente un un un o Los términos o son reconocidos en la técnica y se refieren a un grupo como se definió que tiene un radical de oxígeno unido al Los grupos alcoxilo representativos incluyen y lo Un es dos hidrocarburos covalentemente enlazados por un Por el sustituyente de un alquilo que convierte ese alquilo en un éter es o se asemeja a un tal como puede representarse por uno de y en donde m y R61 son como se describieron El término es reconocido en la téenica y se refiere a un sustituyente Por un ciclopentano sustituido con un grupo oxo es El símbolo indica un punto de El término significa que uno o más hidrógenos en los átomos del grupo designado se remplazan con una selección del grupo siempre que las valencias normales de los átomos bajo las circunstancias existentes no se y que la sustitución de como resultado un compuesto Las combinaciones de sustituyentes variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos Los términos o se refieren a un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de y la formulación en un agente terapéutico Cuando se presenta cualquier sustituyente o variable más de una vez en cualquier constituyente o el compuesto de la su definición en cada presentación es independiente de su definición en cualquier otra a menos que se indique de otra También debe notarse que se asume que cualquier carbono así como heteroátomo con valencias no satisfechas en el ejemplos y tablas en la presente tiene un número suficiente de de hidrógeno para satisfacer las Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como y lo y se pretende que la invención abarque formas tanto solvatadas como no significa la asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y incluyendo enlace de En ciertos casos el solvato tendrá la capacidad de por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en el entramado cristalino del sólido abarca solvatos tanto en fase de solución como Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen y lo es un solvato en donde la molécula de solvente es Ciertos compuestos contenidos en las composiciones de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas ciertos compuestos descritos en la presente pueden ser ópticamente La presente invención contempla todos tales incluyendo isómeros y enantiómeros y sus mezclas y otras mezclas de los cayendo dentro del alcance de la Los compuestos pueden contener uno o más centros Por pueden estar presentes en un sustituyente átomos de carbono asimétricos tales como un grupo Todos tales así como sus pretenden estar incluidos en esta tales por mezclas enantiómeros mezclas diastereoméricas y diastereómeros Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la Cada uno de tales centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros y se pretende que todos los isómeros diastereómeros en mezclas y compuestos puros o parcialmente purificados posibles se encuentren incluidos dentro el ámbito de esta Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos conocidos por los expertos en la tal por mediante cromatografía cristalización Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado auxiliares quirales tales como un alcohol quiral o cloruro de ácido de o separando los diastereómeros y convirtiendo los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención puede prepararse mediante síntesis Aún cuando la molécula contiene un grupo funcional básico como o un grupo funcional acídico como ácido se forman sales diastereoméricas con un ácido o base ópticamente activa seguido por la disolución de los diastereómeros así formados mediante cristalización fraccional o medios cromatográficos conocidos en la y la subsecuente recuperación de los enantiómeros Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la por pueden estar sustancialmente libres de otros o pueden estar no por como racematos o con todos los u otros estereoisómeros en un compuesto de la presente invención tener la configuración S o R como se define por las recomendaciones del IUPAC en la medida que un compuesto descrito en la presente pueda existir como un atropisómero biarilos todas las formas de tal atropisómero se consideran parte de esta Como se utilizan en la los términos y se utilizan de manera intercambiable y se refieren a organismos a tratar mediante los métodos de la presente Tales organismos incluyen preferentemente pero no se limitan mamíferos y lo y más preferentemente incluyen El término es reconocido en la téenica y se refiere la concentración de un compuesto requerida para un efecto máximo del Como se utiliza en la el término se refiere a la cantidad de un compuesto suficiente para un efecto benéfico o los resultados deseados un resultado inhibidor o Una cantidad efectiva puede administrarse en una o más aplicaciones o dosis y no se pretende limitar a una formulación o vía de administración Como se utiliza en la el término incluye cualquier mejoramiento o que dé como resultado el mejoramiento de la y lo o el mejoramiento de un síntoma de los Como se utiliza en la el término se refiere a la combinación de un agente activo con un inerte o haciendo la composición especialmente adecuada para uso diagnóstico o terapéutico in vivo o ex Como se utiliza en la el término farmacéuticamente se refiere a cualquiera de los vehículos farmacéuticos tal como una solución salina amortiguada con emulsiones tales como una emulsión de o y varios tipos de agentes Las composiciones también pueden incluir estabilizadores y Por ejemplo estabilizadores y Pharmaceutical 15a Mack PA Como se utiliza en la el término farmacéuticamente se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable ácido o de un compuesto de la presente invención al administrarse a un tiene la capacidad de proporcionar un compuesto de esta invención o un metabolito activo o residuo del Como se conoce por los expertos en la las de los compuestos de la presente invención pueden derivarse de ácidos y bases inorgánicas u Ejemplos de ácidos pero no se limitan ácido y lo Otros tales como el aunque no son por sí mismos farmacéuticamente pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente Ejemplos de bases pero no se limitan hidróxidos de metales alcalinos metales de tierra alcalina amoniaco y los compuestos de la fórmula en donde W es alquilo y lo Ejemplos de sales pero no se limitan tosilato conocido como y lo Otros ejemplos de sales incluyen aniones de los compuestos de la presente invención compuestos con un catión adecuado como y donde W es un grupo alquilo y lo Ejemplos adicionales de sales pero no se limitan salicilato y los ácidos que se consideran generalmente estables para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se por por Stahl et Camille Handbook of Pharmaceutical Selection and de sales selección y Berge et Journal of Pharmaceutical Sciences de ciencias International of Pharmaceutics 33 Anderson et The Practice of Medicinal Chemistry práctica de la química Academic New y en The Orange Book Drug en su sitio de Estas descripciones se incorporan en la presente mediante la Las sales básicas ejemplares adicionales pero no se limitan sales de sales de metal alcalino tales como las sales de litio y sales de metal de tierra alcalina tales como las sales de calcio y sales con bases orgánicas aminas tales como y sales con aminoácidos tales como lisina y lo Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior bromuros y yoduros de etilo y dialquil sulfatos sulfatos de dietilo y haluros de cadena larga bromuros y yoduros de laurilo y aralquil haluros bromuros de bencilo y y Para uso se contemplan como farmacéuticamente aceptables las sales de los compuestos de la presente Sin también pueden encontrar uso las sales de ácidos y bases no farmacéuticamente por en la preparación o la purificación de un compuesto farmacéuticamente cuando un compuesto de la presente invención contiene tanto un residuo básico pero sin limitarse una piridina o como un residuo acídico pero sin limitarse un ácido pueden formarse zwiteriones Tales sales acídicas y básicas utilizadas dentro del alcance de la invención son sales farmacéuticamente aceptables no fisiológicamente Tales sales de los compuestos de la invención pueden por haciendo reaccionar un compuesto de la invención con una cantidad de ácido o tal como una cantidad en un medio tal como uno en el cual se precipita la sal o en un medio acuoso seguido por La presente invención incluye los compuestos de la invención en todas sus formas aisladas como cualquier estereoisómero y tautómero de los la invención incluye compuestos en los cuales uno o más de los átomos pueden enriquecerse artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número pero una masa atómica o número de masa diferente a la masa atómica o número de masa predominantemente encontrado en la La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la Por diferentes formas isotópicas de hidrógeno incluyen protio y deuterio El protio es el isótopo de hidrógeno predominante encontrado en la El enriquecimiento para deuterio puede proporcionar ciertas ventajas tales como incrementar la vida media un vivo o reducir los requerimientos de o puede proporcionar un compuesto útil como un estándar para la caracterización de muestras Pueden prepararse compuestos isotópicamente enriquecidos sin experimentación indebida mediante téenicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos en la presente utilizando reactivos intermediarios apropiados isotópicamente El término se refiere al síndrome de A través de toda la cuando se describe que las composiciones tienen incluyen o comprenden componentes o cuando se describe que los procesos y métodos tienen incluyen o comprenden etapas se contempla que existen composiciones de la presente invención que consisten o consisten los componentes y que existen procesos y métodos de acuerdo con la presente invención que consisten esencialmente o consisten las etapas de procesamiento Los términos y como se describen en la significan o e incluyen el plural a menos que el contexto sea La abreviatura es reconocida en la técnica y se refiere a La abreviatura es reconocida en la téenica y se refiere a La abreviatura es reconocida en la técnica y se refiere a La abreviatura es reconocida en la técnica y se refiere a La abreviatura es reconocida en la técnica y se refiere a La abreviatura es reconocida en la técnica y se refiere a ácido La abreviatura es reconocida en la técnica y se refiere a ácido Como materia las composiciones que especifican un porcentaje son por peso a menos que se especifique de otra Tetrahidronaftiridina y Compuestos Relacionados Un aspecto de la presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en A es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo hidroxialquilo alcoxi haloalcoxi C alquileno alcoxi alquileno alquileno alquileno alquilo y X es C o en donde Y es un enlace al átomo de nitrógeno del anillo de en la Fórmula Y1 y Y2 son cada uno independientemente o con la salvedad de que al menos uno de Y1 y Y2 sea es hidrógeno o alquilo R2 es C alcoxilo alquileno o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo haloalquilo alquilo alquilo y R3 representa independientemente para cada ocurrencia o alquilo R4 y R5 representan cada uno independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 R6 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo R7 es hidroxialquilo alquilo haloalquilo alquileno hidroxialquileno alquileno hidroxialquileno alquileno alquileno o alquileno o R7 es heterocicloalquilo o alquileno en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo hidroxialquilo alcoxi y haloalcoxi R8 es alquilo o R9 es alquilo hidroxialquilo N alquileno o alquileno alquilo de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 hidroxilo o y m y p representan cada uno independientemente para cada ocurrencia o Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en A es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo hidroxialquilo alcoxi haloalcoxi C alquileno alquileno N alquileno N alquilo y N X es o en donde Y es un enlace al átomo de nitrógeno del anillo de sulfonamida en la Fórmula Y1 y Y2 son cada uno independientemente o con la salvedad de que al menos uno de Y1 y Y2 sea es hidrógeno o alquilo R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo haloalquilo lquilo alquilo y R3 representa independientemente para cada ocurrencia o alquilo R4 y R5 representan cada uno independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 R6 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo R7 es hidroxialquilo alquilo haloalquilo alquileno hidroxialquileno alquileno hidroxialquileno alquileno alquileno o alquileno o R7 es heterocicloalquilo o alquileno en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo hidroxialquilo alcoxi y haloalcoxi R8 es alquilo o R9 es alquilo hidroxialquilo alquileno o alquileno N y m y p representan cada uno independientemente para cada ocurrencia o En ciertas A es arilo o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es arilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno y haloalquilo En ciertas al menos un sustituyente se encuentra unido en la posición meta del anillo de En ciertas otras A es heteroarilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas A es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas A es piperidina o de las cuales cada una se encuentra opcionalmente sustituida con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas X es ciertas otras X es En ciertas otras es En ciertas otras X es En ciertas otras X es En ciertas Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas R1 es En ciertas R2 es arilo o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 es o de los cuales cada uno se encuentra sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo y dichos sustituyentes se localizan en las posiciones orto del anillo En ciertas otras R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del 5 grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del ío grupo que consiste de alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 se representa 15 en donde cada es independientemente alcoxi haloalcoxi alquilo o haloalquilo En ciertas otras R2 se representa 20 en donde cada es independientemente alquilo o haloalquilo En ciertas R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 es arilo o de los cuales cada uno se encuentra sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo y dichos sustituyentes se localizan en las posiciones orto del anillo En ciertas otras R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 se representa En ciertas R2 se representa en donde es alquilo C o heterocielilo de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo haloalquilo alquilo y En ciertas es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo En ciertas R3 es En ciertas R7 es En ciertas otras R7 es hidroxialquilo alquilo haloalquilo alquileno hidroxialquileno alquileno hidroxialquileno alquileno alquileno o En ciertas otras R7 es hidroxialquilo alquilo alquileno alquileno o alquileno En ciertas otras R7 es hidroxialquilo o alquileno alquilo En ciertas otras R7 es heterocicloalquilo o alquileno en donde el heterocicloalquilo se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo hidroxialquilo alcoxi y haloalcoxi Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en A es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo hidroxialquilo alcoxi haloalcoxi C alquileno alquileno alquileno N alquilo y N X es o en donde y es un enlace al átomo de nitrógeno del anillo de sulfonamida en la Fórmula Y1 y Y2 son cada uno independientemente o con la salvedad de que al menos uno de Y1 y Y2 sea es hidrógeno o alquilo R2 es alcoxilo alquileno o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo haloalquilo alquilo alquilo y R3 representa independientemente para cada ocurrencia o alquilo R4 y R5 representan cada uno independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 R6 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo R7 es hidroxialquilo alquilo haloalquilo alquileno hidroxialquileno alquileno hidroxialquileno alquileno alquileno o alquileno o R7 es heterocicloalquilo o alquileno en donde el heterocicloalquilo se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo hidroxialquilo alcoxi y haloalcoxi R8 es alquilo o R9 es alquilo hidroxialquilo alquileno o alquileno alquilo de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 hidroxilo o y m y p representan cada uno independientemente para cada ocurrencia o Las definiciones de las variables en la Fórmula anterior abarcan múltiples grupos La solicitud contempla modalidades en por la definición de una variable es un grupo químico único seleccionado de los grupos químicos expuestos la definición de una variable es un conjunto de dos o más grupos químicos seleccionados de los expuestos y el compuesto se define por una combinación de variables en el cual las variables se definen por o tal como cuando A es arilo y R2 es las definiciones de las variables a y descritas en los párrafos precedentes en conexión con la Fórmula I se reiteran en la presente para uso en asociación con la Fórmula Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en A es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo hidroxialquilo alcoxi haloalcoxi C alquileno y alquileno Y1 y Y2 son cada uno independientemente o con la salvedad de que al menos uno de Y1 y Y2 sea R1 es hidrógeno o alquilo R2 es alquileno o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo haloalquilo alquilo alquilo y R3 representa independientemente para cada ocurrencia o alquilo R4 y R5 representan cada uno independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 R6 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo R7 es hidroxialquilo alquilo haloalquilo alquileno hidroxialquileno alquileno hidroxialquileno alquileno alquileno o alquileno o R7 es heterocicloalquilo o alquileno en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo hidroxialquilo alcoxi y haloalcoxi R9 es alquilo hidroxialquilo alquileno o alquileno alquilo de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 hidroxilo o y m y p representan cada uno independientemente para cada ocurrencia o En ciertas A es arilo o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es arilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno y haloalquilo En ciertas al menos un sustituyente se encuentra unido en la posición meta del anillo de En ciertas otras A es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas A es piperidina o de las cuales cada una se encuentra opcionalmente sustituida con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas R1 es En ciertas R2 es arilo o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 es o de los cuales cada uno se encuentra sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo y dichos sustituyentes se localizan en las posiciones orto del anillo En ciertas otras R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 se representa en donde cada es independientemente alcoxi haloalcoxi alquilo o haloalquilo En ciertas otras se representa en donde cada es independientemente alquilo o haloalquilo En ciertas R2 se representa en donde es alquilo o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo haloalquilo lquilo alquilo y En ciertas es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo En ciertas R3 es hidrógeno En ciertas R7 es En ciertas otras R7 es hidroxialquilo 5 alquilo haloalquilo alquileno hidroxialquileno alquileno hidroxialquileno alquileno alquileno N o En ciertas otras ío R7 es hidroxialquilo alquilo alquileno alquileno o alquileno En ciertas otras R7 es hidroxialquilo o alquileno alquilo 15 Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula 20 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en A es o de 25 los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi Y1 y Y2 son cada uno independientemente o con la salvedad de que al menos uno de Y1 y Y2 sea es R2 es sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo en donde los sustituyentes se localizan en las posiciones orto del anillo de R3 es R4 y R5 representan cada uno independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 R6 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo R7 es hidroxialquilo alquilo haloalquilo alquileno hidroxialquileno alquileno hidroxialquileno alquileno alquileno o alquileno o R7 es heterocicloalquilo o alquileno en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de haloalquilo hidroxialquilo alcoxi y haloalcoxi R9 es alquilo hidroxialquilo alquileno o alquileno alquilo de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 hidroxilo o y m y p representan cada uno independientemente para cada ocurrencia o En ciertas A es arilo o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es arilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno y haloalquilo En ciertas al menos un sustituyente se encuentra unido en la posición meta del anillo de En ciertas otras A es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas A es piperidina o de las cuales cada una se encuentra opcionalmente sustituida con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas R2 se representa en donde cada es independientemente o haloalquilo En ciertas R7 es En ciertas otras R7 es hidroxialquilo alquilo haloalquilo alquileno hidroxialquileno alquileno hidroxialquileno alquileno alquileno o En ciertas otras R7 es hidroxialquilo alquilo alquileno alquileno o alquileno N En ciertas otras R7 es hidroxialquilo o alquileno alquilo Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en A es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo hidroxialquilo alcoxi haloalcoxi alquileno y alquileno Y1 y Y2 son cada uno independientemente o con la salvedad de que al menos uno de Y1 y Y2 sea R1 es hidrógeno o alquilo R2 es alquileno o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo haloalquilo alquilo alquilo y R3 representa independientemente para cada ocurrencia o alquilo R4 y R5 representan cada uno independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 R6 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo R7 es hidroxialquilo alquilo haloalquilo alquileno hidroxialquileno alquileno hidroxialquileno alquileno alquileno o alquileno o R7 es heterocicloalquilo o alquileno en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo hidroxialquilo alcoxi y haloalcoxi R9 es alquilo hidroxialquilo N alquileno o alquileno alquilo de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 hidroxilo o y m y p representan cada uno independientemente para cada ocurrencia o En ciertas A es arilo o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es arilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno y haloalquilo En ciertas al menos un sustituyente se encuentra unido en la posición meta del anillo de En ciertas otras A es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas A es piperidina o de las cuales cada una se encuentra opcionalmente sustituida con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas es En ciertas R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 es arilo o de los cuales cada uno se encuentra sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo y dichos sustituyentes se localizan en las posiciones orto del anillo En ciertas otras R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 se representa en donde cada es independientemente alcoxi haloalcoxi alquilo o haloalquilo En ciertas otras R2 se representa en donde cada es independientemente alquilo o haloalquilo En ciertas R2 se representa en donde es alquilo o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo haloalquilo alquilo y En ciertas es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo En ciertas R3 es En ciertas R7 es En ciertas otras modalidades R7 es hidroxialquilo alquilo haloalquilo alquileno hidroxialquileno alquileno hidroxialquileno alquileno alquileno o En ciertas otras R7 es hidroxialquilo alquilo alquileno alquileno o alquileno En ciertas otras R7 es hidroxialquilo o alquileno alquilo Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en A es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi Y1 y Y2 son cada uno independientemente o con la salvedad de que al menos uno de Y1 y Y2 sea R1 es R2 es sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo en donde los sustituyentes se localizan en las posiciones orto del anillo de R3 es hidrógeno R4 y R5 representan cada uno independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 Re representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo R7 es hidroxialquilo alquilo haloalquilo alquileno hidroxialquileno alquileno hidroxialquileno alquileno alquileno o alquileno o R7 es heterocicloalquilo o alquileno en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo hidroxialquilo alcoxi y haloalcoxi R9 es alquilo hidroxialquilo alquileno o alquileno alquilo de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 hidroxilo o y m y p representan cada uno independientemente para cada ocurrencia o En ciertas A es arilo o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es arilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno y haloalquilo En ciertas al menos un sustituyente se encuentra unido en la posición meta del anillo de En ciertas otras A es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas A es piperidina o de las cuales cada una se encuentra opcionalmente sustituida con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas R2 se representa en donde cada es independientemente o haloalquilo En ciertas R7 es En ciertas otras R7 es hidroxialquilo alquilo haloalquilo alquileno hidroxialquileno alquileno hidroxialquileno alquileno alquileno N o En ciertas otras R7 es hidroxialquilo alquilo alquileno alquileno o alquileno ciertas otras modalidades hidroxialquilo o alquileno alquilo Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del en A es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo hidroxialquilo alcoxi haloalcoxi alquileno y alquileno Y1 y Y2 son cada uno independientemente o con la salvedad de que al menos uno de Y1 y Y2 sea es hidrógeno o alquilo R2 es alquileno o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo haloalquilo alquilo alquilo y R3 representa independientemente para cada ocurrencia o alquilo R4 y R5 representan cada uno independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 R6 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo R7 es hidroxialquilo alquilo haloalquilo alquileno hidroxialquileno alquileno hidroxialquileno alquileno alquileno o alquileno o R7 es heterocicloalquilo o alquileno en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo hidroxialquilo alcoxi y haloalcoxi R9 es alquilo hidroxialquilo alquileno o alquileno alquilo de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 hidroxilo o y m y p representan cada uno independientemente para cada ocurrencia o En ciertas A es arilo o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es arilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno y haloalquilo En ciertas al menos un sustituyente se encuentra unido en la posición meta del anillo de En ciertas otras A es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas A es piperidina o de las cuales cada una se encuentra opcionalmente sustituida con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas es En ciertas R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 es arilo o de los cuales cada uno se encuentra sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo y dichos sustituyentes se localizan en las posiciones orto del anillo En ciertas otras R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 se representa en donde cada es independientemente alcoxi haloalcoxi alquilo o haloalquilo En ciertas otras R2 se representa en donde cada es independientemente alquilo o haloalquilo En ciertas R2 se representa en donde es alquilo o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo haloalquilo alquilo y En ciertas es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo En ciertas R3 es En ciertas R7 es En ciertas otras modalidades R7 es hidroxialquilo alquilo haloalquilo alquileno hidroxialquileno alquileno hidroxialquileno alquileno alquileno lquilo En ciertas otras R7 es hidroxialquilo alquilo alquileno alquileno o alquileno En ciertas otras R7 es hidroxialquilo o alquileno alquilo Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto of Formula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en A es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo hidroxialquilo alcoxi haloalcoxi alquileno y alquileno C Y1 y Y2 son cada uno independientemente o con la salvedad de que al menos uno de Y1 y Y2 sea R1 es hidrógeno o alquilo R2 es alquileno o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo haloalquilo alquilo alquilo y R3 representa independientemente para cada ocurrencia o alquilo R4 y R5 representan cada uno independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 R6 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo y m y p representan cada uno independientemente para cada ocurrencia o En ciertas A es arilo o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es arilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno y haloalquilo En ciertas al menos un sustituyente se encuentra unido en la posición meta del anillo de En ciertas otras A es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas A es piperidina o de las cuales cada una se encuentra opcionalmente sustituida con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas R1 es En ciertas R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 es arilo o de los cuales cada uno se encuentra sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo y dichos sustituyentes se localizan en las posiciones orto del anillo En ciertas otras R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 se representa en donde cada es independientemente alcoxi haloalcoxi alquilo o haloalquilo En ciertas otras R2 se representa en donde cada es independientemente alquilo o haloalquilo En ciertas R2 se representa en donde es alquilo o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo haloalquilo alquilo y En ciertas es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo En ciertas R3 es hidrógeno En ciertas R7 es En ciertas otras modalidades R7 es hidroxialquilo alquilo haloalquilo alquileno hidroxialquileno alquileno hidroxialquileno alquileno alquileno o En ciertas otras R7 es hidroxialquilo alquilo alquileno alquileno o alquileno En ciertas otras R7 es hidroxialquilo o alquileno alquilo Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del en A es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo hidroxialquilo alcoxi haloalcoxi C alquileno alquileno N alquileno alquilo y N X es C o en donde y es un enlace al átomo de nitrógeno del anillo de sulfonamida en la Fórmula Y1 y Y2 son cada uno independientemente o con la salvedad de que al menos uno de Y1 y Y2 sea es hidrógeno o alquilo R2 es C alquileno o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo haloalquilo alquilo alquilo y R3 representa independientemente para cada ocurrencia o alquilo R4 y R5 representan cada uno independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 R6 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo R7 es hidroxialquilo alquilo haloalquilo alquileno hidroxialquileno alquileno N hidroxialquileno alquileno alquileno o alquileno O R7 es heterocicloalquilo o alquileno en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo hidroxialquilo alcoxi y haloalcoxi R8 es alquilo o R9 es alquilo hidroxialquilo alquileno o alquileno alquilo de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 hidroxilo o y m y p representan cada uno independientemente para cada ocurrencia o En ciertas A es arilo o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es arilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas otras A es fenilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno y haloalquilo En ciertas al menos un sustituyente se encuentra unido en la posición meta del anillo de En ciertas otras A es heteroarilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas A es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas A es piperidina o de las cuales cada una se encuentra opcionalmente sustituida con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi y haloalcoxi En ciertas X es En ciertas otras X es En ciertas otras X es En ciertas otras X es En ciertas otras X es En ciertas Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas otras Y1 es y Y2 es En ciertas R1 es En ciertas R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 es arilo o de los cuales cada uno se encuentra sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo y dichos sustituyentes se localizan en las posiciones orto del anillo En ciertas otras R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo y haloalquilo En ciertas otras R2 es o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo En ciertas otras R se representa por en donde cada es independientemente alcoxi haloalcoxi alquilo o haloalquilo En ciertas otras R2 se representa en donde cada es independientemente alquilo o haloalquilo En ciertas R2 se representa en donde es alquilo o de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi haloalcoxi alquilo haloalquilo alquilo y En ciertas es fenilo opcionalmente sustituido o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo En ciertas R3es En ciertas R7 es En ciertas otras R7 es hidroxialquilo C alquilo haloalquilo alquileno hidroxialquileno alquileno hidroxialquileno alquileno alquileno o En ciertas otras R7 es hidroxialquilo alquilo alquileno alquileno o alquileno En ciertas otras R7 es hidroxialquilo o alquileno alquilo En ciertas otras R7 es heterocicloalquilo o alquileno en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo hidroxialquilo alcoxi y haloalcoxi Las definiciones de las variables en las Fórmulas y anteriores abarcan múltiples grupos La solicitud contempla modalidades en por la definición de una variable es un grupo químico único seleccionado de los grupos químicos expuestos la definición es un conjunto de dos o más de los grupos químicos seleccionados de los expuestos y el compuesto se define por una combinación de variables en las cuales las variables se definen por o En ciertas otras el compuesto es uno de los compuestos listados en las Tablas 1 a 3 más adelante en la las Tablas 4 a 9 en los o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los TABLA 1 TABLA 2 sz oz ot s S8 SI ot s I I I Los métodos para preparar los compuestos descritos en la presente se ilustran en los siguientes esquemas Los esquemas se proporcionan con el propósito de ilustración de la y no pretenden limitar el alcance o espíritu de la Los materiales iniciadores mostrados en los esquemas pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales o prepararse en base a procedimientos descritos en la La ruta sintética ilustrada en el Esquema 1 es un método general para preparar varios compuestos de La reacción de aminopiridina A con glicerina en presencia de ácido sulfúrico proporciona Para una descripción adicional de los procedimientos ejemplares para esta por Berichte y Li et en La B puede convertirse en naftiridina C utilizando procedimientos conocidos en la tales como la adición de amonio Ullman mediada por et en la adición de un carbamato mediada por Pd et en seguido de la adición de hexametildisilazida mediada por Pd et en y la adición de difenilmetanimina mediada por Pd seguida por desprotección con ácido et en La reacción de C con un cloruro de ácido proporciona La reducción de D por condiciones de proporciona naftiridina E La reacción de un cloruro de sulfonilo o un cloruro de sulfamoilo con naftiridina E sustituida proporciona la naftiridina F Se contempla que los procedimientos de reacción en el Esquema 1 son flexibles para preparar una amplia variedad de compuestos de sustituidos con amida que tienen diferentes sustituyentes en las posiciones y Por se conocen numerosas sustituidas en la literatura se encuentran disponibles tales como Y si un grupo funcional que es parte de o no fuera flexible a una condición de reacción descrita en el Esquema se contempla que el grupo funcional puede primero protegerse utilizando química y estrategias de grupo de protección y entonces el grupo de protección se retira después de completar la transformación sintética por Protective Groups in Organic Synthesis de Protección en Síntesis 2a New para una descripción adicional de la química y estrategias de En ciertas otras un grupo funcional en el sustituyente y en F puede convertirse en otro grupo funcional utilizando procedimientos de manipulación de grupo funcional estándar conocidos en la por Organic Orgánica Trost 1 R puede por hidrógeno o un sustltu tal como m y R pueden por un grupo tal como fenilo El Esquema 2 ilustra un método general alternativo para preparar compuestos de naftiridina La reducción de A mediante la disolución de la reducción de metal proporciona Las condiciones de disolución de la reducción de metal ejemplares incluyen el por de SnCl2 en HCl como se describe por Adams et en la WO o Fe en HCl o NH4C1 como se describe por Carroll et en y Oalmann et en la WO La reacción de piridina B con un cloruro de sulfonilo o cloruro de sulfamoilo proporciona sulfonamida La reacción de sulfonamida C con un ácido vinil borónico o estanato de vinilo proporciona alqueno el cual puede alquilarse por un haluro de alilo bajo condiciones básicas o un alcohol alílico bajo condiciones Mitsunobu para proporcionar El alqueno D puede someterse a condiciones de metátesis de cierre de anillo para proporcionar Para condiciones de metátesis de cierre de anillo por Mitsuhiro et en La reducción de F proporciona G El metil éster en G puede convertirse en un ácido carboxílico bajo condiciones y el ácido carboxílico resultante se somete a condiciones de reacción que facilitan el reordenamiento Curtius por Ninomiya en Tetrahedron para proporcionar carbamato de tetrahidronaftiridinilo El grupo funcional de carbamato del carbamato de tetrahidronaftiridinilo H puede convertirse en un grupo amino utilizando procedimientos estándar de retiro del grupo de protección de y la resultante puede hacerse reaccionar con un ácido utilizando condiciones estándar de acoplamiento de amida utilizando reactivos de acoplamiento de amida HATU o para proporcionar Se entiende que puede utilizarse un cloruro de ácido en lugar de un ácido y el reactivo de acoplamiento de amida en la etapa utilizada para producir ESQUEMA 2 MeOOC I R metátesis de MeOOC cierre de anillo D reducción hidrólisis reordenamiento Curtí us H 1 retirar grupo de protección Y reactivo de acoplamiento de 3mida I R puede por hidrógeno o un sustituyen y pueden por un grupo ta son tal como metilo y X puede por halógeno El Esquema 3 ilustra una ruta general para proporcionar compuestos de La osmilación quiral del alqueno A proporciona el diol Para procedimientos de osmilación quiral por Noe et en Reactions La reducción del diol B proporciona el alcohol El grupo hidroxilo en el compuesto C puede alquilarse para proporcionar el éter o el grupo hidroxilo puede convertirse en otros grupos funcionales utilizando procedimientos de conversión de grupo funcional conocidos en la L 1 R puede por hidrógeno o un tal como y y R pueden por un grupo cíclico tal como fenilo tal como El Esquema 4 ilustra otro procedimiento general para preparar compuestos de 5 El tratamiento de A con un reactivo Negishi bajo condiciones mediadas por Pd proporciona el diéster Para una descripción adicional de los procedimientos por Zhu et en La disolución de la reducción de metal del diéster B con cielación in situ produce La reacción de C con un reactivo de instalación del grupo de protección bencilbromuro proporciona la amida protegida la cual después de la hidrólisis y la formación in situ de la azida y el reordenamiento Curtius proporciona el carbamato Un sustituyente pueden instalarse alfa al grupo amida mediante la reacción del carbamato E con una base y un electrófilo para proporcionar F La reducción de la F sustituida puede llevarse a cabo mediante la reacción con un hidruro un hidruro de borano o litio para proporcionar naftiridina se retiran los grupos de protección el grupo de protección de bencilo y y la amina resultante se hace reaccionar con un ácido carboxilico cloruro de cloruro de cloruro de sulfamoilo para proporcionar la naftiridina H R puede por hidrógeno o un sustituyen y R pueden por un ta tal como y X puede por halógeno El esquema 5 ilustra otro procedimiento para preparar La reacción de A con el reactivo Negishi a partir de un proporciona el aminoácido el aminoácido B se somete a condiciones de reducción de disolución de metal con d elación in situ para proporcionar Someter la C a condiciones de hidrólisis proporciona un ácido carboxílico que después de la formación in situ de un acil azida seguida por un reordenamiento Curtius proporciona La reducción selectiva del grupo amida en D utilizando hidruro de borano o litio aluminio proporciona La reacción de la E con un cloruro de sulfonilo o cloruro de sulfamoilo proporciona sulfonamida el grupo de protección de bencilcarbamato se retira de la sulfonamida F para proporcionar una que puede someterse a condiciones de acoplamiento de amida utilizando un ácido carboxílico y un agente de acoplamiento de amida para proporcionar naftiridina El grupo de protección de Boc restante en la G puede retirarse mediante tratamiento con ácido para proporcionar naftiridina Se entiende que el grupo amino en la H puede convertirse en otros grupos funcionales mediante la reacción con un aldehido haluro de cloruro de y lo para producir el compuesto ESQUEMA 5 I Ü X X D R puede por hidrógeno y pueden por un como m X puede por halógeno El esquema 6 ilustra un procedimiento general para preparar La reacción de A con reactivo Negishi bajo condiciones mediadas por Pd proporciona el diéster Para una descripción adicional de los procedimientos por Zhu et en La reducción de disolución de metal del diéster B con d elación in situ proporciona que puede convertirse en el producto D final utilizando los procedimientos descritos en el Esquema 4 ESQUEMA 6 l El esquema 7 ilustra un método general para preparar que tienen un grupo amino en la posición La reacción de piridina A con un reactivo Negishi a partir de proporciona el aminoácido el aminoácido B se somete a condiciones de reducción de disolución de metal con cielación in situ para proporcionar la cual puede convertirse en el producto D final utilizando los procedimientos descritos en el Esquema 5 ESQUEMA 7 1 R puede por hidrógeno y R pueden por un tal como X puede por halógeno El esquema 8 ilustra un método general para preparar La acilación de A proporciona la cual se trata con un alcohol alílico bajo condiciones Heck para proporcionar el compuesto Para una descripción ejemplar de tales condiciones de reacción por Colbon et en Letters Someter el compuesto C a d elación reductiva seguida por un tratamiento con un cloruro de sulfonilo o un cloruro de sulfamoilo proporciona naftiridina pueden por un grupo tal como fenilo y y R pueden por H o un tal como met El esquema 9 ilustra otro método general para preparar La acilación de A proporciona la cual se trata con un alcohol alílico bajo condiciones Heck para proporcionar el compuesto Para una descripción ejemplar de tales condiciones de reacción por Colbon et en Letters Someter el compuesto C a condiciones de cielación reductiva seguido por un tratamiento con un cloruro de sulfonilo o un cloruro de sulfamoilo proporciona 9 y R pueden por un grupo tal comofenilo y pueden por H o un tal como met El esquema 10 ilustra un método general para preparar La reacción de A con B proporciona éter La reducción exhaustiva utilizando níquel del compuesto C proporciona La acilación de D proporciona la cual se trata con un cloruro de sulfonilo o cloruro de sulfamoilo para producir el compuesto F 10 R puede por hidrógeno o un y R pueden por un grup es un tal como El esquema 11 ilustra un método general para preparar La reacción de A con hidroxicetona protegida un hidroxialdehído B proporciona un éter de intermedio que a la hidrólisis del ácido proporciona La reducción exhaustiva utilizando níquel del compuesto C proporciona La acilación del grupo amino en el compuesto D proporciona la cual se trata con un cloruro de sulfonilo o un cloruro de sulfamoilo para proporcionar el compuesto F En modalidades en donde es deseable preparar F en forma puede utilizarse una hidroxicetona B quiral protegida como material de ESQUEMA 11 R cielización I I reductiva i Cl B c H CI N X R r X pueden por hidrógeno o un tal como metilo y R 1 pueden por ejemp por ejemplo El esquema 12 ilustra otro método general para preparar La reacción de A con un proporciona Someter la carboxipiridina B a condiciones de reducción de disolución de metal con d elación in situ produce Someter la C a condiciones de hidrólisis proporciona un ácido carboxílico que después de la formación in situ de una azida de acilo seguida por un reordenamiento Curtius proporciona el carbamato La reducción selectiva del grupo amida en el carbamato D utilizando hidruro de borano o litio aluminio proporciona La reacción de E con un cloruro de sulfonilo o cloruro de sulfamoilo proporciona la sulfonamida el grupo de protección de carbamato se retira de la sulfonamida F para proporcionar G que puede someterse a condiciones de acoplamiento de amida utilizando un ácido carboxílico y un agente de acoplamiento para proporcionar 12 n R il D X puede por halógeno El esquema 13 ilustra un método general alternativo para preparar La reacción de la A con un proporciona éter de Someter el éter de B a condiciones de reducción de disolución de metal con d elación in situ proporciona un alcóxido bicíclico intermedio que se hace reaccionar con un reactivo del grupo de protección de alcohol un trialquilsililcloruro o con un haluro de alquilo si el objetivo final es un para proporcionar el éter bicíclico La reacción del éter bicíclico C con un cloruro de sulfonilo o cloruro de sulfamoilo proporciona El metil éster en la D puede convertirse en un ácido carboxílico utilizando condiciones hidrolíticas para proporcionar un compuesto de ácido carboxílico intermedio que se convierte en una azida de acilo seguido por un reordenamiento Curtius para proporcionar el carbamato El grupo de protección de carbamato puede retirarse utilizando condiciones de desprotección estándar para proporcionar una amina bicíclica que puede someterse a condiciones de acoplamiento de amida utilizando un ácido carboxílico y un agente de acoplamiento de amida para proporcionar F En en donde RIX es el grupo de protección un grupo puede retirarse utilizando condiciones de desprotección estándar utilizando fluoruro de para proporcionar el alcohol ESQUEMA 13 citación i R puede por hidrógeno o un tal como R y pueden por un grupo cíclico tal comofeniio tal como m es un grupo de protección o alqui X puede por halógeno El esquema 14 ilustra un método general para preparar 1 ESQUEMA 14 n de amida R y pueden por hidrógeno o un tal como y pueden por un g í li t l f il X puede por halógeno El esquema 15 ilustra un método general para preparar La alquilación de A proporciona el La oxidación del B seguida por la nitración procedimientos ver la proporciona la cual después de la d elación reductiva produce La reducción de hidruro selectiva proporciona amina la cual se trata con un cloruro de sulfonilo o cloruro de sulfamoilo para proporcionar El cloruro puede aminarse como utilizando los procedimientos mostrados en el Esquema para proporcionar la amina la cual permite la funcionalización con un residuo de acilo para proporcionar la H ESQUEMA 15 R y pueden por hidrógeno o tal como y R pueden por un tal como El esquema 16 ilustra un método general para preparar La reacción de A con un proporciona el éter de piridazina La d elación reductiva del éter de piridazina B produce La reacción de una amina protegida tal como con oxazinona C en presencia de un catalizador de paladio proporciona D La reducción de hidruro selectiva produce y el tratamiento de la E con un cloruro de sulfonilo o un cloruro de sulfamoilo proporciona El grupo de protección amino puede retirarse utilizando procedimientos estándar de retiro del grupo de y la amina resultante puede utilizarse en una reacción de acoplamiento de amida como con un ácido carboxílico un reactivo de acoplamiento de para proporcionar la oxazina G acoplamiento G de amida R y pueden por hidrógeno o un tal co y R pueden por un grupo tal como El esquema 17 ilustra otro método general para preparar La reacción de halopiridazina A con amino alcohol B proporciona la Para una descripción adicional de los procedimientos de reacción por Nyrkova et en Khimii La reacción de la amina protegida tal como con oxazina C en presencia de un catalizador de paladio proporciona D La reacción de la oxazina D con un cloruro de sulfonilo o un cloruro de sulfamoilo proporciona El grupo de protección del en la oxazina E puede retirarse utilizando condiciones de desprotección PMB estándar para proporcionar una la cual puede utilizarse en una reacción de acoplamiento de amida como con un ácido carboxxlico un reactivo de acoplamiento de para proporcionar la oxazina ESQUEMA 17 u R R R X X Y agente de acoplamiento O E de amida F R y pueden por hidrógeno o un tal co y R pueden por un grupo tal como fenilo El esquema 18 ilustra un método general para preparar La alquilación de A con nitrilo de B proporciona el nitrilo Para una descripción adicional de los procedimientos por Santilli et en páginas La condensación intramolecular catalizada con base del nitrilo C proporciona La reacción de D con la base y un haluro de alquilo proporciona el nitrilo La reacción del nitrilo E con la base proporciona un ácido carboxílico que se descarboxila para proporcionar la La reacción de F con un cloruro de sulfonilo o un cloruro de sulfamoilo proporciona El acoplamiento catalizado con metal de la amida H con G proporciona el compuesto final ESQUEMA 18 pueden por hidrógeno o un tal como metilo y R pueden por un grupo X es un grupo tai como bromuro El esquema 19 ilustra un método general para preparar La reacción de A con un proporciona el éter de pirazina La cielación reductiva del éter de pirazina B produce La reacción de una amina protegida tal como con oxazinona C en presencia de un catalizador de paladio proporciona D La reducción del hidruro selectiva produce la y el tratamiento de la E con un cloruro de sulfonilo o un cloruro de sulfamoilo proporciona El grupo de protección amino puede retirarse utilizando procedimientos estándar de retiro del grupo de y la amina resultante puede utilizarse en una reacción de acoplamiento de amida como con un ácido carboxílico un reactivo de acoplamiento de para proporcionar la oxazina G 19 X N re uctiva R RX agente de acoplamiento de amida R y pueden por hidrógeno o un tal co R y R pueden por un tal como El esquema 20 ilustra un método general alternativo para preparar La alquilación de A con un proporciona Para una descripción adicional de los procedimientos por la La reacción de una amina protegida tal como con oxazina B en presencia de un catalizador de paladio proporciona C La reacción de oxazina C con un cloruro de sulfonilo o un cloruro de sulfamoilo proporciona El grupo de protección en la oxazina D puede retirarse utilizando condiciones de desprotección estándar para proporcionar una la cual se utiliza en una reacción de acoplamiento de amida como con un ácido carboxílico un reactivo de acoplamiento de para proporcionar la oxazina E 20 i Aplicaciones Terapéuticas de Tetrahidronaftiridina y Compuestos Relacionados Se contempla que la tetrahidronaftiridina y los compuestos relacionados descritos en la tales como un compuesto de la Fórmula V o proporcionen beneficios terapéuticos a sujetos que sufren de un trastorno inmune o un trastorno Por un aspecto de la invención proporciona un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste de un trastorno inmune o un trastorno El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una tetrahidronaftiridina o un compuesto relacionado descrito en la tal como un compuesto de la Fórmula V o a un sujeto que lo necesita para aminorar un síntoma del en donde las Fórmulas V o son como se describió En ciertas el compuesto particular de la Fórmula V o es el compuesto definido por una de las modalidades descritas En ciertas el trastorno es un trastorno En ciertas otras el trastorno en un trastorno En ciertas otras el trastorno es un trastorno En ciertas otras el trastorno es un trastorno En ciertas otras el trastorno es artritis enfermedad crónica de injerto contra enfermedad aguda de injerto contra enfermedad de enfermedad inflamatoria esclerosis lupus eritematoso enfermedad púrpura trombótica trombocitopénica miastenia síndrome de colitis o hiperplasia En ciertas otras el trastorno es una inflamación de degradación artritis artritis juvenil artritis juvenil reumatoide artritis juvenil reumatoide artritis juvenil reumatoide de inicio espondilitis juvenil artritis juvenil artritis juvenil síndrome de Reter síndrome dermatomiositis artritis juvenil escleroderma lupus eritematoso sistémico vasculitis artritis reumatoide artritis reumatoide artritis reumatoide de inicio espondilitis artritis artritis síndrome de artritis poliarteritis granulomatosis de polimialgia esclerosis biliar colangitis dermatitis enfermedad de enfermedad pulmonar obstructiva enfermedad de diabetes mellitus Tipo enfermedad de enfermedad de fenómeno de hepatitis hiperplasia epidérmica psoriasis de psoriasis psoriasis psoriasis psoriasis eritrodér o un trastorno inmune asociado con o que surge de la actividad de linfocitos En ciertas la psoriasis es psoriasis de psoriasis psoriasis psoriasis o psoriasis En ciertas otras el trastorno es artritis En ciertas el sujeto es un Otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto descrito en la presente como un compuesto de la Fórmula V o en la fabricación de un En ciertas el medicamento es para tratar un trastorno descrito en la tal como artritis Otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto descrito en la presente como un compuesto de la Fórmula V o para tratar un trastorno tal como un trastorno médico descrito en la presente artritis se contempla que la tetrahidronaftiridina y los compuestos relacionados descritos en la tal como un compuesto de la Fórmula V o pueden inhibir la actividad de El método comprende exponer un RORy a una cantidad efectiva de una tetrahidronaftiridina o un compuesto relacionado descrito en la tal como un compuesto de la Fórmula V o para inhibir dicho en donde las Fórmulas V o son como se describió En ciertas el compuesto particular de la Fórmula V o es el compuesto definido por una de las modalidades descritas se contempla que la tetrahidronaftiridina y los compuestos relacionados descritos en la tal como un compuesto de la Fórmula V o pueden reducir la cantidad de en un La es una citocina que afecta numerosas funciones incluyendo inducir y mediar las respuestas Por otro aspecto de la invención proporciona un método para reducir la cantidad de en un El método comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una tetrahidronaftiridina o un compuesto relacionado descrito en la tal como un compuesto de la Fórmula V o para reducir la cantidad de 17 en el en donde las Fórmulas V o son como se describió En ciertas el compuesto particular de la Fórmula V o es el compuesto definido por una de las modalidades descritas En ciertas el sujeto es un En ciertas la administración del compuesto reduce la cantidad de producida por las células en el Un cambio en la cantidad de por por las células puede medirse utilizando los procedimientos descritos en la tal como un análisis ELISA o un análisis de manchado se contempla que la tetrahidronaftiridina y los compuestos relacionados descritos en la tales como un compuesto de la Fórmula V o pueden inhibir la síntesis de en un Por otro aspecto de la invención proporciona un método para inhibir la síntesis de en un El método comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la un compuesto de la Fórmula V o para inhibir la síntesis de en el en donde las Fórmulas V o son como se describió En ciertas el compuesto particular de la Fórmula V o es un compuesto definido por una de las modalidades descritas La descripción anterior describe múltiples modalidades que proporcionan definiciones para las variables utilizadas en la La solicitud contempla específicamente todas las combinaciones de tales combinaciones particulares de las definiciones expuestas para las variables A y Los compuestos pueden probarse para la inhibición de ROR utilizando los procedimientos descritos en la Los procedimientos ejemplares para probar un compuesto por su capacidad para inhibir la actividad de RORy incluyen un análisis del dominio de enlace del ligando RORy y un análisis informante de El análisis del dominio de enlace del ligando RORy se describe en el Ejemplo 21 en la El análisis informante de RORy se describe más Procedimientos generales para el análisis informante de RORy La inhibición de RORyt en las células se determina utilizando un sistema informante en células HEK293 empleando una lectura de El dominio de enlace del ADN de RORyt se remplaza con levadura heteróloga GAL4 DBD utilizando métodos de ADN recombinante La construcción de fusión de se coloca bajo el control de un promotor constitutivo de citomegalovirus clonándolo en el vector de expresión de mamífero conducido por CMV Se utiliza una construcción de expresión informante transcripcional para monitorear la actividad de que contiene cinco copias de la secuencia de enlace de GAL4 que controlan la expresión de un gen informante de luciferasa de Esta se encuentra comercialmente disponible de Promega Ambas construcciones se transfectan en volumen en células utilizando téenicas estándar de transfección a base de lo cual permite que la proteína de fusión conduzca la expresión del informante de Las transfecciones de control se llevan a cabo con un vector Al día las células se colocan en placas en placas de 384 se agregan los compuestos de y las placas se incuban durante la Están identificados los compuestos de prueba con capacidad de bloquear que la proteína de fusión inicie la expresión de la señal de Se utilizan equipos Promega de análisis de luciérnaga para estabilizar la señal de luciferasa y se mide la intensidad de la señal de luciferasa utilizando un lector de placa EnVision Descripción Detallada del Análisis Informante de Gal4 de HEK293 Las células HEK293 se transfectan con la construcción y la construcción informante de Para un control de se utiliza vacío y El protocolo de transfección es para un matraz T75 único llevada a cabo con reactivo Mirus Se agrega por goteo un alícuota de 60 de reactivo a temperatura ambiente a mi de Optimem La solución resultante se mezcla mediante inversión y se incuba durante 5 a 20 minutos a temperatura Esta mezcla de reactivo se agrega a 10 de ADN pg de cada vector de La solución se mezcla mediante inversión y se incuba a temperatura ambiente durante 20 Mientras el reactivo y el ADN se están se cosechan las células Se retira el medio de los matraces a través de aspiración y se agrega suficiente TrypLE Express estable tipo para cubrir el fondo del La mezcla se incuba a temperatura ambiente hasta que las células están visiblemente sueltas en el matraz 2 a 5 Se agrega un volumen igual de medio de crecimiento completo y después se pipetea para lograr una suspensión de una sola Se hacen girar 1 x 107 células y se suspenden las células en 10 mi de medio de crecimiento completo alto en dializado al Las células y la mezcla de transfección se agregan a un matraz El contenido del matraz T75 se mezcla y se incuba durante la noche a y al Después de 16 a 24 las células se cosechan y se colocan en placas para detección del compuesto de Las células pueden cosecharse como se describió las células se cuentan y se hace girar un número apropiado de las células se aspiran y se en medio de crecimiento completo a una concentración de x 106 Se colocan 20 de la suspensión celular en una placa de 384 pozos tratada con cultivo de tejido a Una solución de reserva de 10 mM del compuesto de prueba en dimetilsulfóxido se diluye en 500 c la concentración de prueba final en después se diluye a 5x la concentración de prueba final con medio de crecimiento completo para proporcionar la solución de compuesto de La concentración de DMSO en la solución de compuesto de prueba es de Se agrega un alícuota de 5 de la solución de compuesto de prueba a cada pozo de prueba en la placa de 384 pozos previamente colocada en placas con la suspensión las placas se hacen girar brevemente y se incuban durante la noche a y al Después de 16 a 24 se lleva a cabo el análisis de Las placas y el reactivo de luciferasa o Dual se conducen a temperatura se agrega a cada pozo un alícuota de 25 las placas se hacen girar brevemente y se incuban a temperatura ambiente durante 10 Se mide la señal de luciferasa en un lector de placa Envision ajustado a la configuración de luminiscencia ultra Se calculan los valores EC50 para los compuestos de prueba a partir de los datos de la señal de luciferasa utilizando el software GraphPad Terapia de Combinación Otro aspecto de la invención proporciona terapia de La tetrahidronaftiridina y los compuestos relacionados un compuesto de la Fórmula V o o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse en combinación con agentes terapéuticos adicionales para tratar trastornos tales como los trastornos médicos asociados con una actividad inapropiada de la trayectoria de Los agentes terapéuticos adicionales ejemplares por un inhibidor de un inhibidor no selectivo de un inhibidor selectivo de tal como celecoxib y otros agentes para tratar enfermedad inflamatoria y enfermedad autoinmune por oro oro un inhibidor de o un mimético de un inhibidor de la biosíntesis de tal como un inhibidor de o un antagonista de la proteína de activación de lipoxigenasa un antagonista del receptor de un inhibidor de fosfodiesterasa tipo IV tal como cilomilast o un antagonista del receptor de antihistamina un agonista del y un agente un agonista del un mimético del factor de crecimiento tipo I similar a insulina un un inhibidor de cinasa tal como un inhibidor de una cinasa Janus JAK 1 JAK2 JAK 3 p38 Syk o un biológico objetivo de célula B tal como un modulador de estimulación selectivo tal como un inhibidor de interleucina o un inhibidor del receptor de tal como el inhibidor de el inhibidor de y el inhibidor de un anticuerpo un anticuerpo o un anticuerpo un agonista de tal como un tal como interferón beta un inhibidor de integrina tal como un inhibidor de tal como ciclosporina y un agente no esteroideo tal como derivados de ácido propiónico ácido ácido y derivados de ácido acético ácido y derivados de ácido fenámico ácido ácido ácido niflúmico y ácido derivados de ácido bifebilcarboxílico y oxicams sudoxicam y salicilatos acetil y pirazolonas un activador de la trayectoria de tal como el derivado de ácido y un inhibidor de quimosina o del receptor de tal como un antagonista de La cantidad de la tetrahidronaftiridina o el compuesto relacionado un compuesto de la Fórmula V o y el agente terapéutico adicional y el tiempo de administración relativo pueden seleccionarse a fin de lograr un efecto terapéutico combinado Por cuando se administra terapia de combinación a un paciente que necesita tal los agentes terapéuticos en la o una composición o composiciones farmacéuticas que comprenden los agentes pueden administrarse en cualquier orden tal por de manera simultáneamente y lo por una tetrahidronaftiridina o un compuesto relacionado un compuesto de cualquiera de las Fórmulas V o puede administrarse durante un tiempo cuando el agente su efecto profiláctico o o Las dosis y el régimen de dosis de los ingredientes activos utilizados en la terapia de combinación pueden determinarse por el médico a En ciertas la tetrahidronaftiridina o el compuesto relacionado un compuesto de cualquiera de las Fórmulas V o y se administra en las dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se utilizan como una para tratar el En otras la tetrahidronaftiridina o el compuesto relacionado un compuesto de cualquiera de las Fórmulas V o y se administran en dosis menores que las dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se utilizan como una para tratar el En ciertas la tetrahidronaftiridina o el compuesto relacionado un compuesto de cualquiera de las Fórmulas V o y se encuentran presentes en la misma que es adecuada para administración En ciertas tetrahidronaftiridina o el compuesto relacionado un compuesto de cualquiera de las Fórmulas V o y pueden actuar aditivamente o Una combinación sinérgica puede permitir el uso de dosis más bajas de uno o más agentes una administración menos frecuente de uno o más agentes de una terapia de Una dosis más baja o una administración menos frecuente de uno o más agentes puede disminuir la toxicidad de la terapia sin reducir la eficacia de la Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la tetrahidronaftiridina o el compuesto relacionado un compuesto de cualquiera de las Fórmulas V o un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos un agente terapéutico adicional listado Composiciones Farmacéuticas y Consideraciones de Dosificación Como se indicó la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos descritos formulados junto con uno o más vehículos diluyentes farmacéuticamente Las composiciones farmacéuticas pueden formularse especialmente para su administración en forma sólida o incluyendo aquellas adaptadas para lo administración por impregnadores o suspensiones acuosas o no dirigidas para absorción sublingual y pastas para aplicación en la administración por mediante inyección intravenosa o epidural por una solución o suspensión o una formulación de liberación aplicación por como una o un parche de liberación controlada o un espray aplicado a la de manera intravaginal o por como un crema o de manera de manera de manera o de manera La frase terapéuticamente como se utiliza en la presente significa esa cantidad de un material o composición que comprende un compuesto de la presente invención que es efectiva para producir algún efecto terapéutico deseado al menos en una subpoblación de células en un animal a una tasa razonable de para cualquier tratamiento La frase se emplea en la presente para referirse a aquellos composiciones formas de dosis dentro del alcance del buen juicio son adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva respuesta u otros problemas o proporcionales a una tasa razonable de También pueden estar presentes en las composiciones agentes y lubricantes tales como lauril sulfato de sodio y estearato de así como agentes agentes de agentes de agentes saborizantes y conservadores y Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables antioxidantes solubles en tales como ácido hidrocloruro de bisulfato de metabisulfito de sulfito de sodio y lo antioxidantes solubles en aceite tales como palmitato de hidroxianisol butilado hidroxitolueno butilado galato de y lo y agentes quelantes de tales como ácido ácido etilenodiamina tetraacético ácido ácido y lo Las formulaciones de la presente invención incluyen aquellas adecuadas para administración tópica bucal y vaginal Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse mediante cualquier método muy conocido en la téenica La cantidad del ingrediente activo que puede combinarse con un material de vehículo para producir una forma de dosis única variará dependiendo del huésped que se y del modo de administración La cantidad del ingrediente activo que puede combinarse con un material de vehículo para producir una forma de dosis única será generalmente esa cantidad del compuesto que produce un efecto de un cien por esta cantidad variará de aproximadamente por ciento a aproximadamente noventa y nueve por ciento del ingrediente preferentemente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 70 por de mayor preferencia de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por En ciertas la formulación de la presente invención comprende un excipiente seleccionado del grupo que consiste de agentes formadores de ácidos y vehículos poliésteres y y un compuesto de la presente En ciertas la formulación antes mencionada hace oralmente biodisponible el compuesto de la presente Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de poner en asociación un compuesto de la presente invención con el vehículo uno o más ingredientes En las formulaciones se preparan poniendo en asociación de manera uniforme e íntima un compuesto de la presente invención con vehículos o vehículos sólidos finamente o y después si es dando forma al Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden encontrarse en forma de grageas una base comúnmente sacarosa y acacia o gránulos o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no o como una emulsión de acetite en agua o de agua en o como un elixir o o como pastillas una base tal como gelatina y o sacarosa y como enjuagues bucales y lo conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente El compuesto de la presente invención también puede administrarse como un electuario o En las formas de dosis sólidas de la invención para administración oral trociscos y lo el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente tales como citrato de sodio o fosfato cualquiera de los rellenadores o tales como manitol ácido aglutinantes tales por polivinil sacarosa humectantes tales como agentes desintegradores tales como carbonato de almidón de patata o ácido ciertos silicatos y carbonato de agentes retardadores de tales como aceleradores de tales como compuestos de amonio y tales como poloxámero y lauril sulfato de agentes tales por alcohol onoestearato de glicerol y surfactantes no tales como caolín y arcilla de tales como estearato de estearato de polietilenglicoles lauril sulfato de estearato de estearato de ácido esteárico y mezclas de los agentes y agentes de liberación controlada tales como crospovidona o En el caso de las tabletas y las composiciones farmaceuticas también pueden comprender agentes También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como rellenadores en cápsulas de gelatina blandas o de cubierta dura utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de así como polietilenglicoles de alto peso molecular y lo Una tableta puede producirse mediante compresión o opcionalmente con uno o más ingredientes Las tabletas comprimidas pueden prepararse utilizando un aglutinante gelatina o un diluyente desintegrador glicolato de almidón de sodio o carboximetilcelulosa de sodio un agente activo de superficie o Las tabletas moldeadas pueden producirse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humectado con un diluyente líquido Las tabletas y otras formas de dosis sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente tales como píldoras y pueden marcarse o prepararse opcionalmente con recubrimientos y tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos muy conocidos en la téenica de la formulación También pueden formularse a fin de proporcionar la liberación lenta o controlada del ingrediente activo en los mismos por hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación otras matrices de liposomas Éstas pueden formularse para liberación secado por Pueden por mediante filtración a través de un filtro de retención de o incorporando agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes de opacidad y pueden ser de una composición tal que liberan o en cierta porción del tracto de manera Ejemplos de composiciones de implantación que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y El ingrediente activo también puede encontrarse en forma si es con uno o más de los excipientes antes Las formas de dosis líquidas para la administración oral de los compuestos de la invención incluyen jarabes y elíxires farmacéuticamente Además del ingrediente las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la téenica tales por agua u otros agentes y emulsionantes tales como alcohol alcohol carbonato de acetato de alcohol benzoato de aceites aceites de semilla de ricino y alcohol polietilenglicoles y ásteres de sorbitán de ácido graso y mezclas de los Además de los diluyentes las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes agentes emulsionantes y de perfumantes y agentes Las además de los compuestos pueden contener agentes e suspensión por alcoholes isoestearílicos polioxietileno sorbitol y ásteres de celulosa metahidróxido de y y mezclas de los Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio que puede prepararse mezclando uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que por manteca de una cera para supositorio o un salicilato y que son sólidos a temperatura pero líquidos a temperatura corporal en se fundirán en la cavidad rectal o vaginal y liberarán en compuesto Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal incluyen también espumas o formulaciones en espray que contienen tales vehículos según se saben apropiados en la Las de dosis para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen parches e El compuesto activo puede mezclarse bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier amortiguador o propulsor que pueda Los pastas cremas y geles pueden además del compuesto activo de esta tales como grasas animales y derivados de ácido talco y óxido de o mezclas de los Los polvos y espray pueden además del compuesto de esta excipientes tales como ácido hidróxido de silicatos de calcio y polvo de o mezclas de estas El espray puede contener adicionalmente propulsores tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no tales como butano y Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar el suministro controlado de un compuesto de la presente invención al Tales formas de dosis pueden producirse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio También pueden utilizarse mejoradores de absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la La tasa de tal flujo puede controlarse ya sea proporcionando una membrana de control de tasa o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o También se contemplan formulaciones ungüentos para soluciones y lo dentro del alcance de esta Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas farmacéuticamente o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su que pueden contener solutos que hacen isotónica la formulación con la sangre del receptor destinado o agentes de suspensión o Ejemplos de los vehículos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen polioles como polietilenglicol y lo y mezclas adecuadas de los aceites vegetales tales como aceite de y ásteres orgánicos inyectables tales como etil Puede mantenerse una fluidez por mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes agentes emulsionantes y agentes de La prevención de la acción de los microorganismos sobre los compuestos sujeto puede asegurarse mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y anti por ácido fenol sórbico y lo También puede ser deseable incluir en la composición agentes tales como cloruro de sodio y lo la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede producirse por medio de la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y En algunos a fin de prolongar el efecto de un es deseable retardar la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o Esto puede llevarse a cabo por medio del uso de una suspensión líquida de un matfferial cristalino o amorfo que tiene baja solubilidad en La tasa de absorción del fármaco depende entonces de su tasa de disolución la a su puede depender del tamaño del cristal y la forma la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se lleva a cabo disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo Las formas de depósito inyectables se producen formando matrices de los compuestos sujeto en polímeros biodegradables tales como Dependiendo de la relación de fármaco a y de la naturaleza del polímero particular puede controlarse la tasa de liberación del Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen y Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o compatibles con el tejido Cuando los compuestos de la presente invención se administran como a humanos y pueden proporcionarse per se o como una composición farmacéutica que por de a de 10 a del ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente Las preparaciones de la presente invención pueden proporcionarse de manera o Por supuesto se proporcionan en formas adecuadas para cada vía de Por se administran en forma de tabletas o mediante loción administración por infusión o tópica mediante loción o y rectal mediante Se prefiere la administración Las frases y como se utilizan en la presente significan modos de administración diferentes a la administración enteral y comúnmente mediante e incluyen sin inyección e infusión intraespinal e Las frases y como se utilizan en la significan la administración de un fármaco u otro material no directamente en el sistema nervioso de tal manera que entre al sistema del paciente por se someta al metabolismo y otros procesos por administración Estos compuestos pueden administrarse a humanos y otros animales para terapia mediante cualquier vía de administración incluyendo de manera tal por un intracisternal y tal como mediante o gotas incluyendo de manera bucal y Independientemente de la vía de administración los compuestos de la presente que pueden utilizarse en una forma hidratada las composiciones farmacéuticas de la presente se formulan en formas de dosis farmacéuticamente aceptables mediante los métodos convencionales conocidos por los expertos en la Los niveles reales de dosis de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse a fin de obtener una cantidad del ingrediente activo efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un composición y modo de administración sin ser tóxica para el El nivel de dosis seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular de la presente invención o de su sal o la vía de el tiempo de la tasa de excreción o metabolismo del compuesto particular la tasa y la extensión de la duración del otros los compuestos materiales utilizados en combinación con el compuesto particular la el el la la salud general y la historia médica previa del paciente que se trata y factores similares muy conocidos en la téenica Un médico o veterinario que tenga experiencia ordinaria en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad efectiva requerida de la composición Por el médico o veterinario podría comenzar con dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica en niveles menores que los requeridos a fin de lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta lograr el efecto En la dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será esa cantidad del compuesto que es la más baja dosis efectiva para producir un efecto Tal dosis efectiva dependerá generalmente de los factores descritos los compuestos se administran de aproximadamente a aproximadamente 200 más preferentemente de aproximadamente a aproximadamente 100 incluso más preferentemente de aproximadamente a aproximadamente 50 Cuando los compuestos descritos en la presente se con otro agente como agentes la cantidad efectiva puede ser menor que cuando el agente se utiliza Si se la dosis diaria efectiva del compuesto activo puede administrarse como seis o más administradas por separado en intervalos apropiados a través del en formas de dosis La dosis preferida es una administración al La invención proporciona además una forma de dosis unitaria como una tableta o que comprende una tetrahidronaftiridina o un compuesto relacionado descrito en la presente como un compuesto de cualquiera de las Fórmulas y o un compuesto específico descrito en la tal como en las Tablas 1 a en una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento de un trastorno inmune o tal como uno de los trastornos inmunes o trastornos inflamatorios particulares descritos en la EJEMPLOS La invención descrita ahora de manera se entenderá más fácilmente mediante la referencia a los siguientes que se incluyen simplemente para propósitos de ilustración de ciertos aspectos y modalidades de la presente y no pretenden limitar la Como se explica en la ciertos compuestos se purificaron se caracterizaron utilizando cromatografía líquida de alto desempeño Las condiciones de HPLC del Método A son como columna Waters x 150 minuto MeCN en 7 minuto gradiente de MeCN en H20 MeCN en H20 durante 2 y después equilibrado a MeCN en H20 durante EJEMPLO 1 Síntesis de El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos más Parte I Síntesis de A una suspensión a reflujo y en agitación de anhídrido acetico y KOAc en benceno se agregó lentamente nitrito de isopropilo mmol en benceno La mezcla de reacción se sometió después a reflujo durante 24 se enfrió a temperatura y se El licor madre se lavó con agua x 50 y se secó sobre y se concentró para proporcionar el compuesto del Rendimiento g NMR 250 MHz d J J J LCMS calculado C8H6N403 observado Parte II Síntesis de Una suspensión de en 1N de NaOH 10 se agitó a durante 3 la mezcla de reacción se acidificó con 1N de HCl y el producto se extrajo con EtOAc x 30 se lavó con se secó sobre y se concentró para proporcionar el compuesto del Rendimiento g LCMS calculado C6H4N402 observado Parte III Síntesis de A una solución de y trietilamina en THF se agregó cloruro de La mezcla de reacción se agitó durante 1 después se templó con agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc x 20 Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua x 50 se lavaron con se secaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del Rendimiento 100 mg LCMS calculado C13H7F3N404S observado Parte IV Síntesis de y se combinaron en MeOH La suspensión resultante se agitó bajo una atmosfera de hidrógeno durante 12 horas en un agitador la suspensión se y el licor madre se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del Rendimiento 40 mg LCMS calculado C13H9F3N4O2S observado Parte V Síntesis de A una solución de ilamina y trietilamina en THF se agregó cloruro de La mezcla de reacción se agitó durante una después se templó con agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc x 20 Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua x 50 se lavaron con se secaron y se concentraron para proporcionar un que se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del Rendimiento 18 LCMS calculado C2oHnCiF4N403S observado EJEMPLO 2 Síntesis de El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos más Parte I Síntesis de Metil 24 se disolvió en THF para formar una se agregó borohidruro de sodio sólido 120 a la seguido por la adición por goteo de MeOH durante cinco Después de 2 se agregó NH4C1 saturado y la mezcla resultante se extrajo tres veces con Los extractos orgánicos combinados se lavaron con se secaron y se concentraron para proporcionar Rendimiento g LCMS calculado C6H5CI2NO observado Parte II Síntesis de 28 se disolvió en Después se agregó Mn02 280 y la mezcla de reacción se agitó a durante 12 la reacción se enfrió a temperatura se filtró a través de y se concentró para proporcionar Rendimiento g LCMS calculado C6H3Cl2N0 observado baja Parte III Síntesis de 32 hidrazina 110 y se combinaron en DMA y se agitaron a durante cuatro la solución se enfrió a temperatura se diluyó con y se lavó tres veces con agua y después con La solución orgánica se concentró y la mezcla resultante se precipitó a partir de diclorometano para proporcionar Rendimiento 2 g LCMS calculado C6H4C1N3 observado Parte IV Síntesis de se disolvió en diclorometano y piridina para formar una Se agregó a la solución cloruro de y la mezcla de reacción resultante se agitó a durante 16 la mezcla de reacción se lavó con se lavó con y después se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar Rendimiento 184 mg LCMS calculado Cl2H7ClFN302S observado Parte V Síntesis de pirazolo dimetoxibencilamina Xantphos y KOtBu se suspendieron en dioxano y se agitaron a durante 12 la mezcla de reacción se enfrió a temperatura se diluyó con y se lavó con 1 N de y después con La solución orgánica resultante se secó entonces se y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar Rendimiento 17 mg LCMS calculado C2IHI9FN404S observado Parte VI Síntesis de pirazolo Se disolvió en ácido etano y se agitó a durante 30 el solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo resultante se basificó con una cantidad mínima de saturado y se extrajo tres veces con La solución orgánica resultante se secó y se concentró bajo presión reducida para proporcionar Rendimiento 20 mg LCMS calculado Cl2H9FN402S observado Parte VII Síntesis de y diisopropiletilamina se disolvieron en diclorometano Después se agregó cloruro de y la mezcla de reacción se agitó durante 30 se agregaron 2 M de LiOH y THF y la mezcla de reacción se agitó a durante 12 la mezcla de reacción se neutralizó con 1N de se extrajo con y se purificó mediante HPLC para proporcionar LCMS calculado CI9H11CIF2N4O3S observado EJEMPLO 3 Preparación de Compuestos adicionales de Los compuestos en la Tabla 4 siguiente se prepararon en base a los procedimientos experimentales descritos en los Ejemplos 1 y 2 y en la descripción Los materiales de inicio pueden obtenerse de fuentes comerciales o prepararse fácilmente a partir de materiales comercialmente TABLA 4 EJEMPLO 4 Síntesis de El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos más Parte I Síntesis de ona e hidroxiacetona se disolvieron en DMF para proporcionar una Se agregó carbonato de potasio a la solución y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y después con La mezcla orgánica resultante se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar Rendimiento g LCMS calculado C8H7N306 observado baja Parte II Síntesis de 7 EtOAc se disolvió en EtOAc y después se agregó níquel y la mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno durante 12 la mezcla de reacción se filtró sobre y el filtrado se concentró para proporcionar pirido Rendimiento 25 mg NMR 250 MHz d J J J J J LCMS calculado C8HnN30 observado Parte III Síntesis de se disolvió en una mezcla de diisopropiletilamina y diclorometano para formar una Se agregó cloruro de a la y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 la mezcla de se concentró para proporcionar LCMS calculado C15H13CIFN3O2 observado Parte IV Síntesis de enzamida Se disolvió en piridina para formar una Se agregó cloruro de a la y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 la mezcla de reacción se sometió a purificación de HPLC para proporcionar LCMS calculado C21H16CIF2N3O4S observado EJEMPLO 5 Síntesis de El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos más Parte I Síntesis de dinitropiridina Se disolvió en THF para formar una Se agregó NaH en aceite a la y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 se agregó dinitropiridina y la mezcla de reacción se calentó a durante 90 la mezcla de reacción se enfrió a temperatura se diluyó con y se lavó con agua y La solución orgánica resultante se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar Rendimiento g LCMS calculado observado baja Parte II Síntesis de Se ddiissoollvviióó dinitropiridina en ácido fórmico y se agitó a temperatura ambiente durante 1 La solución resultante se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar Rendimiento 89 mg LCMS calculado C7H5N306 observado baja Parte III Síntesis de El compuesto del título se preparó en base a los procedimientos descritos en el Ejemplo LCMS calculado C20H14CIF2N3O S 465 observado EJEMPLO 6 Síntesis de El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos más Parte I Síntesis de A metil y metil 6 en tetrahidrofurano anhidro bajo nitrógeno a se agregó La solución se hizo oscura La mezcla de reacción se agitó a durante 30 después se dejó agitar a temperatura ambiente durante una De la solución se precipitó un la mezcla de reacción se diluyó con etil acetato los sólidos se retiraron mediante y el filtrado se concentró en presencia de sílice para proporcionar un producto que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del título Tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte II Síntesis de A una solución de en ácido acético glacial se agregó hierro en polvo 12 La suspensión resultante se calentó a durante 2 la mezcla de reacción resultante se se filtró a través de y se lavó con etil Los filtrados se lavaron con se lavaron con se secaron con sulfato de se filtraron y se concentraron in vacuo para producir el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte III Síntesis de ácido A en tetrahidrofurano y metanol se agregaron 2M de hidróxido de sodio La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 se agregó a la mezcla de reacción un alícuota de 1M de cloruro de Se formó lentamente un La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 después los sólidos se retiraron mediante filtración y se secaron en un horno de vacío a durante la noche para producir el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte IV Síntesis de A una solución de ácido g en tolueno anhidro y anhidro con trietilamina se agregaron tamices moleculares de 4Á La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos antes de agregar difenilfosforazida 5 La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 la mezcla de reacción se se filtró sobre papel se diluyó con etil se lavó con se lavó con se secó con sulfato de se y se ío concentró in vacuo en presencia de sílice para proporcionar un producto que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título como una mezcla con una impureza rendimiento tiempo 15 de retención de HPLC Método minutos Parte V Síntesis de pirido A una solución de en tetrahidrofurano anhidro bajo nitrógeno a se agregó 1M de hidruro de aluminio litio en 25 tetrahidrofurano 27 por La mezcla de reacción resultante se agitó a durante 3 después a temperatura ambiente durante 1 la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a antes de templar cuidadosamente con decahidrato de sulfato de La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos y después los sólidos se retiraron mediante filtración sobre Los sólidos se lavaron con y los filtrados se concentraron en presencia de sílice para proporcionar un producto que se purificó a través de cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte VI Síntesis de A en lutidina se agregó cloruro de La mezcla resultante se agitó a durante 24 la mezcla de reacción se se diluyó con etil y la capa orgánica se lavó con 1M de cloruro de hidrógeno x 40 se lavó con se secó con sulfato de se filtró y se concentró en presencia de sílice para proporcionar un producto que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte VII Síntesis de A una solución de en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 la mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar un que se disolvió en etil acetato y se lavó con bicarbonato de sodio se lavó con se secó con sulfato de se filtró y se concentró in vacuo para producir el compuesto del rendimiento cuantitativo tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte VIII Síntesis de A una solución de en tetrahidrofurano se agregó diisopropiletilamina seguido por cloruro de La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 se diluyó con etil se lavó con 1M de cloruro de se lavó con se secó con sulfato de se filtró y se concentró en presencia de sílice para proporcionar un producto que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del título rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos EJEMPLO 7 Síntesis de El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos más Parte I Síntesis de En un tubo para microondas se combinó tributilvinilestaño y tetrakistrifenilfosfina p en anhidro La mezcla resultante se calentó en el microondas a durante 20 después se concentró sobre sílice in vacuo para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte II Síntesis de Una solución de en metanol anhidro se desgasificó burbujeando nitrógeno en la solución de reacción durante 10 se agregó paladio sobre carbono al a la solución y la mezcla de reacción resultante se colocó en un aparato agitador El recipiente conteniendo la mezcla de reacción se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres seguido por una purga repetida con gas la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmosfera de hidrógeno a 60 psi durante 4 después de purgar el recipiente de reacción de gas hidrógeno bajo vacío y rellenar con nitrógeno tres la suspensión se filtró a través de se lavó con y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte III Síntesis de se convirtió en el compuesto del título utilizando procedimientos en base a los descritos en el Ejemplo EJEMPLO 8 Síntesis de El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos más Parte I Síntesis de ácido A en tetrahidrofurano y 2M de hidróxido de sodio se agregó dicarbonato 10 La mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la la mezcla de reacción se acidificó con 1M de cloruro de hidrógeno y se agitó durante 20 minutos hasta que cesó la evolución del La mezcla resultante se dividió entre etil acetato y se lavó con se secó con sulfato de se filtró y se concentró in vacuo para producir el compuesto del rendimiento Parte II Síntesis de Al ácido hidroxipropanoico en se agregó bicarbonato de sodio seguido por la adición de yodometano La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 se agregaron otros de y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la la mezcla de reacción se diluyó con etil se lavó con bicarbonato de sodio se lavó con se secó con sulfato de se y se concentró in vacuo para producir el compuesto del rendimiento Parte III Síntesis de nitronicotinato Al t oxi hidroxipropanoato y metil en tetrahidrofurano anhidro bajo nitrógeno con tamices moleculares de 4A activados a se agregó se retiró el baño de enfriamiento del recipiente de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 Se observó la precipitación de un sólido fuera de la La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato los sólidos se retiraron mediante y los filtrados se concentraron en presencia de sílice para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento Parte IV Síntesis de Una suspensión de nitronicotinato y hierro en polvo en ácido acético glacial se calentó a durante 2 la mezcla de reacción se se filtró a través de y la celita se lavó con Los filtrados se concentraron a un volumen de aproximadamente 3 mi in se agregó tetrahidrofurano a la mezcla se agregó agua lentamente a la mezcla a fin de destruir los La mezcla resultante se mezcló a temperatura ambiente durante 15 los sólidos se retiraron mediante y los sólidos se lavaron con 5 agua y se secaron al aire para proporcionar el compuesto del rendimiento Tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte V Síntesis de ácido ío A 15 en tetrahidrofurano y metanol se agregaron 2M de hidróxido de sodio La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la la solución se acidificó con 1M de 20 cloruro de hidrógeno se diluyó con agua y la mezcla resultante se mezcló durante 20 minutos antes de filtrar los sólidos para producir el compuesto del título rendimiento Parte VI Síntesis de de 25 adelante Compuesto 1 A una solución de ácido en tolueno anhidro con tamices moleculares de 4A activados se agregó alcohol seguido por trietilamina 21 La suspensión resultante se agitó durante 15 minutos antes de agregar difenilfosforilazida la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo una atmosfera de nitrógeno durante 3 la mezcla de reacción se se se diluyó con etil y después se lavó con 1M de cloruro de bicarbonato de sodio y La solución orgánica resultante se secó con sulfato de se y se concentró in vacuo en presencia de sílice para proporcionar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte VII Síntesis de de oxazina adelante Compuesto A una solución del Compuesto en tetrahidrofurano anhidro bajo nitrógeno a se agregó hidruro de litio aluminio en por la mezcla de reacción se agitó a durante 2 y después a temperatura ambiente durante 2 la mezcla de reacción se enfrió a y se agregó cuidadosamente un exceso de decahidrato de sulfato de sodio para templar la La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de agregar sulfato de sodio Los sólidos se retiraron filtrando la mezcla de reacción a través de Los sólidos se lavaron con tetrahidrofurano y los filtrados se concentraron en presencia de sílice para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte VIII Síntesis de de adelante Compuesto I Al Compuesto en se agregó cloruro de la mezcla de reacción se agitó y se calentó a durante 24 debido a que la HPLC analítica mostró que permaneció una cantidad significativa del material de se agregó un alícuota de cloruro de a la mezcla de y la mezcla de reacción se calentó durante 6 la suspensión resultante se se diluyó con etil y se lavó con 1M de cloruro de después con La solución orgánica resultante se secó con sulfato de se y se concentró en presencia de sílice para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte IX Síntesis de amma i A una solución del Compuesto en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 la solución se concentró in vacuo para producir un residuo que se en etil La solución resultante se lavó con bicarbonato de sodio se lavó con se secó con sulfato de se filtró y se concentró in vacuo para producir el compuesto del título rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte X Síntesis de A 3 en tetrahidrofurano se agregó anhídrido acético La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 después la mezcla se sometió a purificación de cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del título como una mezcla rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte XI Síntesis de A en tetrahidrofurano se agregó diisopropiletilamina seguido por cloruro de la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 La mezcla resultante se sometió a purificación de cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC minutos EJEMPLO 9 Síntesis de A una solución de en se agregó ácido y seguido por tetrametiluroniohexafluorofosfato La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 se diluyó con etil y se lavó con 1M de cloruro de hidrógeno y La solución orgánica resultante se secó con sulfato de se y se concentró en presencia de sílice para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos EJEMPLO 10 Síntesis de El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos más Parte I Síntesis de de adelante Compuesto Al Compuesto Ejemplo en se agregó cloruro de y la mezcla resultante se agitó a durante 24 la suspensión resultante se se diluyó con etil y se lavó con ácido cítrico al x 50 y La solución orgánica resultante se secó con sulfato de se y se concentró en presencia de sílice para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte II Síntesis de de adelante Compuesto En un matraz de fondo redondo de 100 mi se combinó el Compuesto ácido ciclopropilborónico triciclohexil fosfina fosfato de potasio tribásico acetato de paladio en tolueno y agua La solución resultante se sometió a reflujo durante 18 la mezcla de reacción se dividió entre etil acetato y la capa orgánica se separó y se secó con sulfato de se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de etil acetato en hexanos para producir el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte III Síntesis de A O A una solución del Compuesto en diclorometano se agregó ácido trifiuoroacético La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 la solución resultante se concentró in vacuo para proporcionar un El residuo se disolvió en tetrahidrofurano y se agregó diisopropiletilamina seguido por la adición por goteo de una solución de anhídrido acético en tetrahidrofurano La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 la solución de reacción se diluyó con etil acetato y se lavó con agua y La solución orgánica resultante se secó con sulfato de se y se concentró en presencia de sílice para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte IV Síntesis de A una solución de en tetrahidrofurano se agregó seguido por cloruro de La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 la solución se diluyó con se agregó y la mezcla resultante se concentró in vacuo para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de metanol en diclorometano para producir el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos EJEMPLO 11 Preparación de Compuestos adicionales de Los compuestos en la Tabla 5 más adelante se prepararon en base a los procedimientos experimentales descritos en los Ejemplos 4 a 10 y en la descripción Los materiales de inicio pueden obtenerse de fuentes comerciales o prepararse fácilmente a partir de materiales comercialmente La abreviatura indica que no hubo datos TABLA 5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos más adelante Parte I Síntesis de A una solución de en bajo una atmosfera de nitrógeno se agregó cloruro de La mezcla resultante se agitó a durante 24 la suspensión resultante se se diluyó con etil y se lavó con de cloruro de hidrógeno x 40 se lavó con se secó con sulfato de se y se concentró en presencia de sílice para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte II Síntesis de En un tubo para microondas se combinó pirido ácido ciclopropilborónico triciclohexilfosfina fosfato de potasio tribásico acetato de paladio en tolueno y agua El tubo se calentó entonces en el microondas a durante 20 La mezcla de reacción resultante se dividió entre etil acetato y se se secó con sulfato de se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte III Síntesis de dihidro se convirtió en el compuesto del título utilizando procedimientos en base a los descritos en el Ejemplo 6 EJEMPLO 13 Síntesis de El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos más Parte I Síntesis de 5 Una mezcla de sal de sodio de ácido glicerina ácido ío sulfúrico y agua se agitó a durante la la mezcla de reacción se enfrió y después se vació en agua A la mezcla resultante se agregó saturado para llevar el pH de la mezcla a la mezcla acuosa se extrajo tres veces 15 con EtOAc mi cada Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua x 50 después con y después se secaron y se concentraron para proporcionar un residuo que se purificó mediante Cromatografía de Si02 para proporcionar el 20 compuesto del Rendimiento g LCMS calculado observado Parte II Síntesis de Una suspensión de y en NH40H se calentó en un matraz sellado a durante dos la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc x 30 Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua x 50 se lavaron con se secaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del Rendimiento g LCMS calculado C8H7N3 observado Parte III Síntesis de benzamida A una solución de y trietilamina en THF se agregó cloruro de por la mezcla de reacción se agitó durante una después se templó con agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc x 20 Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua x 50 se lavaron con se secaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del Rendimiento g LCMS calculado CI5H9F2N3O observado Parte IV Síntesis de tetrahidro benzamida y al se combinaron en MeOH La suspensión resultante se agitó bajo una atmosfera de hidrógeno durante 12 horas en un agitador la suspensión resultante se filtró y el licor madre se concentró bajo presión reducida para proporcionar un que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación Rendimiento g LCMS calculado CI5H13F2N3O observado Parte V Síntesis de A una solución de 6 7 y trietilamina en THF se agregó cloruro de La mezcla de reacción resultante se agitó durante una y después se concentró para proporcionar una mezcla cruda que se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del Rendimiento 42 mg H NMR 250 MHz d J J J J J LCMS calculado C2IHI6F3N303S observado EJEMPLO 14 Síntesis de El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos más Parte I Síntesis de metil A metil 5 en metanol anhidro bajo nitrógeno se agregó cloruro de estaño 28 La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 18 la mezcla de reacción se enfrió y después se vació cuidadosamente en una mezcla agitada de celita en bicarbonato ío de sodio saturado a La suspensión resultante se agitó durante 20 minutos antes de filtrar la mezcla a través de celita para retirar los Los sólidos se lavaron con etil y los filtrados se se lavaron con y se lavaron con La solución orgánica 15 resultante se secó con sulfato de se y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como una mezcla rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte II Síntesis de metil 20 25 A una solución de metil en diclorometano se agregó piridina 11 seguido por cloruro de La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 se agregó a la mezcla de reacción una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 24 la solución de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con cloruro de amonio La solución orgánica se secó con sulfato de se y se concentró en presencia de sílice para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del título como una mezcla rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte III Síntesis de metil vinilnicotinato A una solución de metil en dioxano anhidro bajo nitrógeno se agregó tributilvinilestaño seguido por tetrakistrifenilfosfina paladio La solución resultante se sometió a reflujo durante 3 la solución se diluyó con etil acetato y se concentró en presencia de sílice para proporcionar un producto crudo que se purificó a través de cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte IV Síntesis de metil A una solución de metil en acetonitrilo se agregó carbonato de potasio y yoduro de alilo La mezcla resultante se agitó a durante 18 la mezcla de reacción se se diluyó con etil y se lavó con agua y La solución orgánica resultante se secó con sulfato de se y se concentró en presencia de sílice para proporcionar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte V Síntesis de metil A una solución de metil en anhidro bajo nitrógeno se agregó Catalizador Grubbs de 2a generación La mezcla resultante se calentó a durante la la mezcla de reacción se concentró en presencia de sílice y la mezcla resultante se sometió a purificación de cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte VI Síntesis de metil Una solución de metil en metanol se desgasificó primero burbujeando nitrógeno en la solución durante 10 después se agregó paladio sobre carbono al mientras se mantuvo el recipiente de reacción bajo una atmosfera de la suspensión se transfirió a un agitador El recipiente de reacción se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres el recipiente de reacción se evacuó y se rellenó con gas hidrógeno tres la mezcla de reacción se agitó bajo una atmosfera de hidrógeno a 60 psi a temperatura ambiente durante 3 el recipiente de reacción se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces antes de filtrar la mezcla de reacción sobre celita para retirar los Los sólidos se lavaron con y la solución orgánica se concentró in vacuo para producir el compuesto del título como una mezcla rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte VII Síntesis de ácido A una solución de metil en metanol y tetrahidrofurano se agregaron 2M de hidróxido de sodio La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 la mezcla de reacción se acidificó con ácido cítrico al y se extrajo con etil acetato dos Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con se lavaron con se secaron con sulfato de se y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como una mezcla crudo tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte VIII Síntesis de A una solución de ácido en tolueno anhidro y anhidro con trietilamina se agregaron tamices moleculares de 4A La mezcla resultante se agitó durante 15 después se agregó difenilfosforilazida a la la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 la mezcla de reacción se se se diluyó con etil y se lavó con cloruro de amonio bicarbonato de sodio y La solución orgánica resultante se secó con sulfato de se y se concentró in vacuo en presencia de sílice para proporcionar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos puro Parte IX Síntesis de A una solución de en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró in vacuo para producir el compuesto del titulo como una mezcla rendimiento crudo tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte X Síntesis de A una solución de en tetrahidrofurano se agregó seguido por cloruro de fluorobenzoilo La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 se diluyó con etil y se lavó con 1M de cloruro de hidrógeno y La solución orgánica resultante se secó con sulfato de se y se concentró en presencia de 5 sílice para proporcionar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC minutos ío EJEMPLO 15 Síntesis de A una solución de en dimetilformamida se agregó ácido 20 fenilpropanoico y seguido por La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 después se diluyó con etil La 25 solución orgánica resultante se lavó con 1M de cloruro de hidrógeno y la solución orgánica se secó con sulfato de se y se concentró en presencia de sílice para proporcionar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos EJEMPLO 16 Síntesis de El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos más Parte I Síntesis de Un matraz secado en horno se cargó con polvo de zinc 30 y yodo y se enjuagó con el matraz se enfrió en un baño de hielo y se agregó al matraz una solución de metil 15 en anhidro La mezcla de reacción resultante se agitó a durante 90 se agregó metil sólido seguido por la adición de paladio la mezcla de reacción se calentó a durante 18 la mezcla de reacción se filtró a través de lavando con etil La solución orgánica resultante se concentró in vacuo para proporcionar un residuo que se en A la solución orgánica se agregó carbonato de potasio 18 y la mezcla de reacción se calentó a durante 2 La solución resultante se dividió entre etil acetato y cloruro de amonio La capa orgánica se separó y se lavó con agua y La solución orgánica resultante se secó con sulfato de se y se concentró in vacuo para proporcionar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte II Síntesis de ácido A en tetrahidrofurano y metanol se agregaron 2M de hidróxido de sodio 24 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 el volumen de la mezcla de reacción se redujo in La solución resultante se dividió entre etil acetato y ácido cítrico al La capa orgánica se se lavó con se secó con sulfato de se y se concentró in vacuo para producir el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte III Síntesis de Al ácido en tolueno anhidro y alcohol bencílico 20 se agregaron tamices moleculares de 4A activados y trietilamina La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 5 después se agregó difenilfosforilazida la suspensión resultante se sometió a reflujo durante 2 la mezcla de reacción se filtró en caliente a través de lavando con etil La solución orgánica resultante se concentró sobre lo sílice in vacuo para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de etanol en dicloro etano para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos 15 Parte IV Síntesis de 20 A una solución de en tetrahidrofurano anhidro bajo nitrógeno a se agregó 1M de hidruro de litio aluminio en tetrahidrofurano por La mezcla 25 resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 la mezcla de reacción se enfrió a y se agregó cuidadosamente decahidrato de sulfato de sodio para templar la La mezcla resultante se mezcló a temperatura después la mezcla se filtró a través de celita para retirar los Los sólidos se lavaron con La solución orgánica resultante se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como una mezcla que se utilizó directamente en la siguiente etapa Parte V Síntesis de A una solución de en piridina se agregó cloruro de toluenosulfonilo La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 el volumen de la mezcla de reacción se redujo in La mezcla resultante se en etil acetato y se lavó con ácido cítrico al y La solución orgánica resultante se secó con sulfato de se y se concentró in vacuo para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte VI Síntesis de Una suspensión de formato de amonio y en metanol anhidro se colocó en un recipiente de reacción bajo El recipiente de reacción se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces antes de agregar paladio sobre carbono al la mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo una atmosfera de nitrógeno durante 40 la mezcla de reacción se enfrió a temperatura y se filtró a través de lavando con La solución orgánica resultante se concentró in vacuo para proporcionar una mezcla que se re disolvió en etil La solución orgánica resultante se lavó con se lavó con se secó con sulfato de se y se concentró in vacuo para producir el compuesto del título como una mezcla rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos Parte Vil Síntesis de A una solución de en tetrahidrofurano se agregó seguido por cloruro de La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la la mezcla de reacción se concentró in vacuo en presencia de sílice para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos EJEMPLO 17 Síntesis de sal de ácido diclorobenzamida trifluoroacético CF3CO2H A una solución de en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 la mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar el producto crudo que se purificó mediante HPLC de Se concentraron fracciones puras para proporcionar el compuesto del título en su forma de sal de ácido rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos EJEMPLO 18 Síntesis de diclorobenzamida A una solución de diclorobenzamida en tetrahidrofurano se agregó anhídrido acetico La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 la mezcla de reacción se concentró in vacuo en presencia de sílice para proporcionar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos EJEMPLO 19 Síntesis de A una solución de diclorobenzamida en tetrahidrofurano se agregó cloroformato de metilo La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 se agregó trietilamina para neutralizar la la mezcla de reacción se concentró in vacuo en presencia de sílice para proporcionar una mezcla que se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del rendimiento tiempo de retención de HPLC Método minutos EJEMPLO 20 Preparación de los Compuestos adicionales de y Los compuestos en la Tabla 6 siguiente se prepararon en base a los procedimientos experimentales descritos en los Ejemplos y y en la descripción Los materiales de inicio pueden obtenerse de fuentes comerciales o prepararse fácilmente a partir de materiales comercialmente TABLA 6 EJEMPLO Síntesis de El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos más Parte I Síntesis de Se combinaron serinol 22 y carbonato de potasio 66 en etanol Se agregó bromuro de bencilo 44 y la reacción se agitó a reflujo durante 12 La mezcla de reacción se se en etil y se lavó con agua y se secó se y se precipitó a partir de éter para proporcionar LCMS calculado C17H2IN02 observado Parte II Síntesis de 15 e imidazol 27 se combinaron en DMF y diclorometano Se agregó cloruro de butildimetilsililo y la reacción se agitó durante una hora a temperatura La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato y se lavó tres veces con agua y se secó se y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar LCMS calculado C23H35N02Si observado Parte III Síntesis de bencenosulfonamida y trifenil fosfina se disolvieron en 100 y se enfriaron a Diisopropilazodicarboxilato se agregó por goteo durante 2 La reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 La mezcla de reacción se diluyó con éter y los sólidos se retiraron mediante El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar LCMS calculado C35H43BrClN303SSi observado Parte IV Síntesis de bencenosulfonamida se disolvió en THF Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio en y la reacción se agitó durante 8 horas a Se agregó TBAF adicional en 3 3 y la reacción se agitó durante 2 horas a La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en y se lavó con saturado se secó se y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar LCMS calculado observado Parte V Síntesis de Xantphos de sodio y se combinaron en NMP Se agregó benzofenona imina y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 1 El vial se selló y la reacción se agitó durante 1 hora a Se agregó 1M de ácido clorhídrico y la reacción se agitó durante 1 hora a La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato y se lavó con saturado y se secó se y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar LCMS calculado C29H3oN403S observado Parte VI Síntesis de y disopropiletilamina se combinaron en diclorometano y se enfriaron a Se agregó después por goteo trifluoroanhídrido acético durante 1 minuto y la reacción se agitó durante 10 minutos a Se agregó agua y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato y se lavó con se secó se y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar LCMS calculado C31H29F3N4O4S observado Parte Síntesis de se disolvió en 50 mi de Se agregó paladio sobre carbono al y la mezcla resultante se transfirió a un aparato Parr y se hidrogenó a 80 psi durante 18 La mezcla de reacción se filtró a través de un parche de celita y se concentró bajo vacío para obtener LCMS calculado C17H17F3N4O4S observado EJEMPLO Síntesis de áster de ácido se disolvió en después en bicarbonato de sodio se agregaron butil dicarbonato y agua y la mezcla resultante se agitó a temperatura La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea para obtener butil éster de ácido LCMS calculado 530 observado EJEMPLO Síntesis de éster de ácido El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos más Parte I Síntesis de éster de ácido de ácido 3 se disolvió en después se agregaron hidróxido de sodio 4 y agua y la mezcla resultante se calentó a durante tres La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea para obtener éster de ácido LCMS calculado C2 434 observado Parte II Síntesis de éster de ácido éster de ácido se disolvió en Se agregaron cloruro de hidróxido de sodio y agua y la mezcla se agitó durante una hora a La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea para obtener butil éster de ácido LCMS calculado observado EJEMPLO Síntesis de éster de ácido 70 se disolvió en Se agregó ácido clorhídrico M en 5 y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante cuatro La reacción se concentró bajo vacío y se envió para purificación de HPLC para obtener 3 LCMS calculado 506 observado EJEMPLO Síntesis de 7 3 se disolvió en piridina Se agregó anhídrido acético y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se envió para purificación de HPLC para obtener LCMS calculado C24H22CI2N4O5S observado EJEMPLO Síntesis de se disolvió en de Se agregó formalina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 Después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura La reacción se templó con una pequeña cantidad de después se concentró bajo presión La purificación de HPLC proporcionó LCMS calculado observado EJEMPLO 27 Preparación de los Compuestos Adicionales a Través de Aminación Reductiva Los compuestos en la Tabla 7 siguiente se prepararon utilizando acetaldehído en base a los procedimientos experimentales descritos en el Ejemplo 26 con una amina preparada como en el Ejemplo Los materiales de inicio pueden obtenerse de fuentes comerciales o se preparan fácilmente a partir de materiales comercialmente TABLA 7 EJEMPLO Síntesis de Ácido de éster y ácido se combinaron en y se agitaron a durante 3 La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto se purificó mediante HPLC para proporcionar LCMS calculado observado EJEMPLO 29 Preparación de Pirrolidinonas Adicionales Los compuestos en la Tabla 8 siguiente se prepararon en base a los procedimientos experimentales descritos en el Ejemplo Los materiales de inicio pueden obtenerse de fuentes comerciales o se preparan fácilmente a partir de materiales comercialmente TABLA 8 EJEMPLO 30 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos más adelante Parte I Síntesis de ío 15 A una solución de áster de ácido carbámico 2 en piridina a se agregó cloruro de fenil sulfonilo 2 a 20 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 La mezcla de reacción se diluyó con etil se lavó con bicarbonato de sodio saturado y La capa orgánica se se secó y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía de 25 columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato to para producir el compuesto del título como espuma LCMS Parte II Síntesis de éster de ácido l A una solución mmol de éster de ácido trifenilfosfina en THF se agregó diisopropilazodicarboxilato y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato to para producir el compuesto del título Parte III de áster de ácido se disolvió en una solución de 4M de en despues se agitó a durante 1 El solvente se retiró bajo presión La sal de HC1 se lavó con éter y el éter se decantó para producir un precipitado blanco Al residuo se agregó diclorometano y trietilamina La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos después de los cuales se agregó cloruro de y la reacción se agitó durante 30 minutos El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con etil acetato y se lavó con saturado acuoso y La capa orgánica se secó y se El residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del LCMS EJEMPLO El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo sustituyendo por en calculado C25H2oCi3N506S observado 626 EJEMPLO El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos más Parte I Síntesis de ácido de metil áster A una solución de éster de ácido carbámico 2 en piridina 5 se agregó cloruro de 2 La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a y se agregó cloruro de sulfonilo adicional 2 y la agitación continuó durante 1 hora a temperatura La mezcla de reacción se diluyó con etil se lavó con se secó y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con acetato para producir el compuesto del LCMS Parte II Síntesis de éster de ácido Una suspensión de ácido de metil áster ío sal de hidrocloruro y yoduro de potasio en THF y pirrolidinona se calentó en un tubo sellado durante 12 horas a Después de la mezcla se dividió entre agua y etil La capa orgánica se se 15 lavó con saturado acuoso y se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar áster de ácido 20 LCMS Parte III Síntesis de hidrocloruro 25 l éster de ácido se disolvió en 4 M de en seguido por agitación a durante una Los volátiles se retiraron y el producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación Parte IV Síntesis de A una solución agitada de y trietil amina en diclorometano se agregó cloruro de benzoilo La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a después se El producto se recuperó después de la purificación mediante HPLC eluyendo con un gradiente de agua y acetonitrilo con ácido EJEMPLO 33 Preparación de Aminas Adicionales Los compuestos en la Tabla 9 siguiente se prepararon en base a los procedimientos experimentales descritos en el Ejemplo 32 con la amina apropiada en lugar de Los materiales de inicio pueden obtenerse de fuentes comerciales o se preparan fácilmente a partir de materiales comercialmente TABLA 9 EJEMPLO 34 Síntesis de El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos más Parte I Síntesis de A en se agregó carbonato de cesio seguido por bromuro de bencilo Esta mezcla se agitó a durante la La solución se se diluyó con etil se lavó con se secó con sulfato de se filtró y se El producto se re cristalizó a partir de etil y se enjuagó con hexanos para producir el compuesto del título Parte II Síntesis de metil 5 A en tetrahidrofurano anhidro ío bajo nitrógeno a se agregó hexametildisilazano de litio M en 29 29 y la mezcla se agitó durante 5 minutos a Al anión formado se agregó cloroformato de metilo 16 y esta mezcla se agitó a durante 30 minutos La mezcla 15 se dejó calentar a temperatura se templó con cloruro de amonio saturado se extrajo con etil se lavó con se secó con sulfato de se filtró y se concentró para producir el compuesto del 20 Parte III Síntesis de A una solución de metil en tetrahidrofurano anhidro bajo nitrógeno 25 a temperatura ambiente se agregó cuidadosamente en 57 Después de la la reacción se sometió a reflujo durante 90 después se enfrió a y cuidadosamente se templó con metanol después se sometió a reflujo durante 10 minutos La solución se enfrió y se El residuo se diluyó en etil se lavó con se secó con sulfato de y se concentró para producir el compuesto del título Parte IV Síntesis de A una solución de en diclorometano se agregó diisopropiletilamina cloruro de y catalítica y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la La solución se lavó con cloruro de amonio saturado se secó y se concentró en presencia de gel de El residuo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de etil acetato en hexanos para producir el compuesto del título Parte V Síntesis de Una suspensión de naftiridina benzofenona imina carbonato de cesio y en anhidro se desgasificó después se calentó a bajo nitrógeno durante 24 La solución se se diluyó con etil se filtró a través de y se concentró en presencia de gel de El residuo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de de etil acetato en hexanos para producir el compuesto del título Parte VI Síntesis de naf 3 A una suspensión desgasificada de y formato de amonio 135 bajo nitrógeno en metanol se agregó paladio sobre carbono al Esta mezcla se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 2 La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de enjuagando con Los filtrados se concentraron bajo presión se en etil se lavaron con después con se secaron con sulfato de se filtraron y se concentraron en presencia de gel de La purificación mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de etanol en diclorometano produjo el compuesto del Parte Síntesis de Una mezcla de 10 trietilamina 20 y dicarbonato en diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 2 La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y La capa acuosa se con y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para producir el compuesto del que se utilizó sin purificación Parte VIII Síntesis de éster de ácido éster de ácido se disolvió en metanol y se agregó catalizador de al seguido por formato de amonio La mezcla se calentó a reflujo durante 24 La mezcla enfriada se filtró a través de un parche de celita y el filtrado se El residuo se purificó mediante cromatografía de Si02 para producir el compuesto del título Este material se separó mediante cromatografía SPC quiral en sus dos Los siguientes procedimientos experimentales son ilustrativos de la química empleada por separado para cada uno de los dos Parte IX Síntesis de áster de ácido A una solución de áster de ácido 1 dimetilaminopiridina en piridina se agregó cloruro de sulfonilo La reacción se calentó a durante 4 La reacción se enfrió y se dividió entre etil acetato y La capa orgánica se lavó con se secó y se El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar áster de ácido El compuesto enantiomérico se preparó de manera Parte X Síntesis de metanol áster de ácido se trató con 4 N de en dioxano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una El solvente se y el sólido blanco residual se lavó con etil éter y se secó bajo vacío durante 12 horas para proporcionar El compuesto enantiomérico se preparó de manera análoga Parte XI Síntesis de ácido y HATU se disolvieron en DMF Se agregó amina y la mezcla de reacción se agitó a durante 12 La mezcla se dividió entre etil acetato y La capa orgánica se secó y se El residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del EJEMPLO 35 Síntesis de El compuesto del título se preparó siguiendo los métodos del Ejemplo EJEMPLO 36 Síntesis de El compuesto del título se preparó siguiendo el método del Ejemplo EJEMPLO 37 Síntesis de trimetilbutanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos más Parte I Síntesis de A una solución de en diclorometano se agregó trietilamina y anhídrido de ácido metanosulfónico La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cuatro después se y el residuo se dividió entre etil acetato y La capa orgánica se secó y se concentró para producir el compuesto del título Parte II Síntesis de Una mezcla de ácido metanosulfónico de metil áster y en THF con trietilamina se calentó a durante 12 La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con La capa orgánica se secó y se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con para proporcionar el compuesto del título Parte III Síntesis de se trató con 4 N de en dioxano 5 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una El solvente se retiró bajo presión y el precipitado blanco residual se lavó con etil éter para proporcionar el compuesto del título como una sal de hidrocloruro La sal de hidrocloruro se suspendió en ío etil acetato después se agregó bicarbonato de potasio saturado La capa orgánica se se secó y se concentró in vacuo para producir el compuesto del Parte IV Síntesis de 15 25 ácido trimetilbutírico y HATU se disolvieron en DMF Se agregó diisopropiletilamina y la mezcla de reacción se agitó a durante 12 después se enfrió y se dividió entre salmuera y etil La capa orgánica se secó se concentró y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del EJEMPLO 38 Síntesis de trimetilbutanamida El compuesto del título se preparó siguiendo el método del Ejemplo EJEMPLO 39 Síntesis de A una solución de en diclorometano y tetrahidrofurano se agregó resina de carbonato de tetraalquilamonio 40 seguido por y se agitó a temperatura ambiente durante 4 La resina se filtró y se El residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro bajo se enfrió a después se agregó una solución de 1M de butóxido de potasio en tetrahidrofurano La reacción se calentó a Después de 20 minutos la reacción se templó agregando ácido cítrico al se extrajo con etil se secó y se La mezcla se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano para producir el compuesto del título 400 Hz d EJEMPLO 40 Síntesis de Mediante el método del Ejemplo se preparó el EJEMPLO 41 Análisis biológicos para la inhibición de RORy Se probó la capacidad de los compuestos ejemplares de los ejemplos anteriores para inhibir la actividad de RORy utilizando el Protocolo I del análisis de Dominio de Enlace de Ligando de RORy o el Protocolo II del análisis de Dominio de Enlace de Ligando de RORy Los procedimientos y resultados del análisis se describen más Parte I Procedimientos para el Protocolo del análisis FRET de Dominio de Enlace de Ligando de RORy El etiquetado con HIS recombinante se expresó en células SF9 utilizando un sistema de expresión de Las células se saron y el sado se utilizó como una fuente para para el Se preparó una dilución de del lisado de en amortiguador de análisis M HEPES H 100 mM y se agregaron 5 ul a cada pozo final de Los pozos control recibieron el lisado de células SF9 que no expresan Los compuestos que se van a probar se diluyeron a una concentración final de prueba de lOOx en DMSO y se diluyeron adicionalmente a una concentración final de prueba de 4x utilizando un amortiguador de análisis para proporcionar la mezcla del compuesto de Se agregó una alícuota de la mezcla del compuesto de prueba a cada Se preparó una reserva de 4x del péptido biotinilado a partir de en amortiguador de análisis y se agregó una alícuota de 5 ul a cada pozo final de 450 Se preparó una solución de 4x de anticuerpo etiquetado con europio final de 2 y estreptavidina conjugado con APC final de 60 y se agregó una alícuota de 5 ul a cada La mezcla final del análisis se incubó durante 4 horas hasta durante la y la señal fluorescente se midió en un lector de placa de excitación 340 emisión APC 665 emisión de europio 615 espejo dicroico tiempo de retraso 100 tiempo de integración 200 Los valores EC50 para los compuestos de prueba se calcularon a partir del cociente de señal de fluorescencia a 665 nm dividido entre la señal de fluorescencia a 615 nm utilizando el software GraphPad Parte II Procedimientos para el Protocolo II del análisis de Dominio de Enlace de Ligando La proteína etiquetada con HIS se expresó en células SF9 utilizando un sistema de expresión de La proteína se purificó mediante cromatografía de sefarosa de Por las células SF9 que no expresaron proteína recombinante se lisaron en amortiguador TBS mM pH 150 bajo Se agregó el lisado al purificado en un volumen equivalente a ul del lisado partir de células por 75 femtomoles de proteína La mezcla resultante se diluyó en amortiguador de análisis mM Tris 50 mM 1 mM mM para obtener la proteína a una concentración final de 3 Los compuestos a probar se inyectaron a la placa de análisis utilizando teenología de acústica de gotas mediante un despachador de líquido Echo 550 Se preparó una reserva de péptido a partir del coactivador SRC1 en amortiguador de análisis y se agregó a cada pozo final de 100 Se agregó también una solución de anticuerpo etiquetado con europio final de y estreptavidina conjugada con APC final de 8 a cada La mezcla final de análisis se incubó durante la noche a y la señal de fluorescencia se midió en un lector de placa de excitación 340 emisión de APC 665 emisión de europio 615 espejo dicroico tiempo de retraso 100 tiempo de integración 200 El valor EC50 para los compuestos de prueba se calculó a partir del cociente de la señal de fluorescencia a 665 nm dividido entre la señal de fluorescencia a 615 Parte III Resultados Los compuestos y de los ejemplos anteriores se probaron en uno o ambos del Protocolo I y el Protocolo y se determinó que cada compuesto tiene una EC50 menor a 7 Los Compuestos 3 y 4 se probaron en el Protocolo aunque los compuestos 3 y 4 no proporcionaron una inhibición de medible durante el análisis con medición de valores menores que o iguales a 10 La siguiente Tabla 10 tabula los datos biológicos descritos para los compuestos y TABLA 10 5 10 20 25 5 10 20 25 ío Incorporación mediante la Referencia La totalidad de la descripción de cada uno de los documentos de patente y artículos científicos referidos en la presente se incorpora mediante la referencia para todo 15 Equivalentes La invención puede incorporarse en otras formas específicas sin alejarse del espíritu o características esenciales de la Las modalidades anteriores deben por tanto considerarse en todos los aspectos como ilustrativas 20 más que limitantes de la invención descrita en la Por tanto el alcance de la invención se indica mediante las reivindicaciones adjuntas más que por la descripción y todos los cambios que se incluyen dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones 25 pretenden abarcarse en la insufficientOCRQuality

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la Fórmula I (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: A es arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, haloalcoxi Ci-6, -N(R4)(R5), - C O2R6, -C(O)R6, -CN, alquileno Ci-4-alcoxi Ci-4, alquileno C1-4-N(R4)(R5), alquileno Ci-4-C02R6, -O-alquileno C1-g-N (R4)(R5), - N(R4)C(O)-alquileno C1-s-N (R4)(R5), -S(O)p alquilo C1-6, S02N(R4)(R5), -N(R4)S02(alquilo C1-6), -C(O)N(R4)(R5), y -N(R4)C(O)N (R4)(R5); X es -O-[C(R6)(R7)]-[C(Rs)2],-Y, -O-C(R6)2-C(R6)(R7)-C(R6)2-Y, -O-C(R6)2-C(R6)(R7)-Y, -C(R6)2-[C(RS)(R7)]-[C(R6)2],-Y, -C(0)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-Y, -C(R6)2-N (R8)-[C(R6)(R7)]- [C(R6)2]m-Y, -C(R6)=N-Y, -C(R6)2C(RS)=N-Y, -N=C(Re)- , o -N=C(R6)C(R6)2-Y; en donde Y es un enlace al átomo de nitrógeno del anillo de sulfonamida en la Fórmula I; Y1 y Y2 son cada uno independientemente C(R3) o N, con la salvedad de que al menos uno de Y1 y Y2 sea N; R1 es hidrógeno o alquilo Ci-6; R2 es hidrógeno, -C(O)-arilo, -C(O)-aralquilo, C(O)- [C(R6)2]m-cicloalquilo, -C(O)-[C(R6)2]m-heterociclilo, C( O)-alquilo Ci-8, -C(O)-alquileno Ci-6-alcoxilo C1-6, -C(0)-alquileno Ci-g-cicloalquilo, o -C(0)-alquileno Ci-S-heterocicloalquilo; de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci_e, alquilo 01-6, haloalquilo Ci-6, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-alquilo C1-6, -C(0)-alquilo C1-6, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)p alquilo C1-6, -S02N (R4)(R5), y -N(R4)S02(alquilo Ci-6) R3 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-e; R4 y R5 representan cada uno independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo Ci-6; o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; R6 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo Ci-6; R7 es hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo Ci-6, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, -C02R6, alquileno C1.6-C02R6, hidroxialquileno Ci-4-CO2R6, -N(R4)(R5), alquileno Ci-6- N(R4)(R5), hidroxialquileno C1-s-N (R4)(R5), -N(R4)C(O)R9, alquileno CI-6-N(R4)C(O)R9, alquileno Cx-6-C(O)N(R4)(R5), N(R4)C02-alquilo Ci-6, o alquileno CI-6-N(R4)(C(O)N(R4)(R5); o R7 es heterocicloalquilo o alquileno Ci-4-heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-G, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi C1-6, y haloalcoxi R8 es hidrógeno, alquilo C1-6, o -C(O)-alquilo Ci-6; R9 es hidrógeno, alquilo Ci-6, hidroxialquilo C1-6, N(R4)(R5), alquileno C1-6 N(R4)(R5), o alquileno Ci-6 N(R4)C(O)-alquilo C1-6; de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 halógeno, hidroxilo o amino; y m y p representan cada uno independientemente para cada ocurrencia 0, 1, o 2.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por la Fórmula I: (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: A es arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci_6, alcoxi Cx-6, haloalcoxi Ci_6, -N(R4)(R5), - C O2R6, -C(O)R6, -CN, alquileno Ci-4-alcoxi Ci-4, alquileno Ci-4- N (R4)(R5), alquileno C1-4-C02R6, -O-alquileno CI-6-N(R4)(R5), N (R4)C(O)-alquileno CI-6-N(R4)(R5), -S(O)p alquilo Ci-e, S02N(R4)(R5), -N(R4)S02(alquilo Ci-6), -C(0)N(R4)(R5), y - N(R4)C(O)N(R4)(R5); X es -O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m- , -O-C(R6)2-C(R6)(R7)-C(R5)2- , -O-C(R6)2-C(R6)(R7)-Y, -C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m- , -C(0)- [C(R6)(R7)]-[CÍR6)^ -'!', -C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]- [C(R6)2]m-Y, -C(R6)=N-Y, -C(R6)2C(R6)=N-Y, -N=<2^d)-Y, o - N=C(R6)C(R6)-Y; en donde Y es un enlace al átomo de nitrógeno del anillo de sulfonamida en la Fórmula I; Y1 y Y2 son cada uno independientemente C(R3) o N, con la salvedad de que al menos uno de Y1 y Y2 sea N; R1 es hidrógeno o alquilo C1-6; R2 es -C(O)-arilo, -C(O)-aralquilo, -C(0)-[C(R6)2]m-cicloalquilo, -C(0)-[C(R6)2]m-heterociclilo-C(O)-alquilo Ci-8, -C (O)-alquileno C1-6-alcoxilo Ci_6, -C(O)-alquileno Ci-6-cicloalquilo, o -C (0) -alquileno C - -heterocicloalquilo; de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6/ haloalcoxi Ci-6, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, -N(R4)(R5), -CN, 5 -CO2-alquilo Ci-S, -C(O)-alquilo Ci-6, -C(0)N(R4)(R5), -S(O)p alquilo Ci-6, -S02N (R4)(R5), y -N (R4)S02(alquilo C1-6); R3 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno, halógeno, o alquilo Ci-G; R4 y R5 representan cada uno independientemente para ío cada ocurrencia hidrógeno o alquilo Ci-6; o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; R6 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo C1-6; 15 R7 es hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo Ci-6, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, -C02R6, alquileno Ci-6-C02R6, hidroxialquileno Ci-4-C02R6, -N(R4)(R5), alquileno C1-6- N (R4)(R5), hidroxialquileno CI_6-N (R4)(R5), -N(R4)C(O)R9, alquileno CI-6-N(R4)C(O)R9, alquileno Cx_6-C(O)N(R4)(R5), 20 N(R4)C02-alquilo Ci-e, o alquileno C1-s-N(R4)(C(0)N (R4)(R5); o R7 es heterocicloalquilo o alquileno Ci-4-heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, 25 haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi Ci-6, y haloalcoxi Ci-6; R8 es hidrógeno, alquilo Ci_6, o -C(O)-alquilo Ci-6; R9 es hidrógeno, alquilo Cx-6, hidroxialquilo Ci-6, alquileno C1-6 N(R4)(R5), o alquileno C1-6 N (R4)C(0)-alquilo Ci. i y m y p representan cada uno independientemente para cada ocurrencia 0, 1, o 2.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, y haloalcoxi C1-6.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, y haloalcoxi Ci-6.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-e, y haloalcoxi Ci-6.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde X es -O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m- Y ·

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde X es C(R6)2-[C(R6)(R7)]- [C(Re)2]m-vj/·

8. El compuesto de cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 5, en donde X es C(Rs)=N-i|/.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde Y1 es N, e Y2 es C(R3).

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde Y1 es C(R3), y Y2 es N. ío

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R1 es hidrógeno.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R2 es -C(O)-arilo o -C(O)- aralquilo; de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente 15 sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi Ci-e, haloalcoxi Ci_6, alquilo Ci-S, y haloalquilo Ci-6.

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R2 es -C(O)-fenilo o - 20 C (O)-bencilo; de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-6, y haloalquilo Ci-6.

14. El compuesto de cualquiera de las 25 reivindicaciones 1 a 11, en donde R2 se representa mediante: en donde cada R' es independientemente halógeno, alquilo Ci_6, o haloalquilo Ci_6.

15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R2 se representa mediante: en donde R" es alquilo C 1-6/ arilo, o heteroarilo, de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi Ci_s, haloalcoxi Ci-6, alquilo Ci-g, y haloalquilo Ci-e, -N(R4)(R5), - CN, -CO2-alquilo Ci_6, -C(O)-alquilo Ci-6, -C(O)N(R4)(R5), S(O)p alquilo C1-6, -S02N(R4)(R5), y -N (R4)S02(alquilo Ci_6).

16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R3 es hidrógeno.

17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R7 es hidrógeno.

18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R7 es hidroxilo, hidroxialquilo Ci-6, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, -C02R6, alquileno Ci-6-C02R6, hidroxialquileno Ci_4-C02R6, -N(R4)(R5), alquileno CI-6-N(R4)(R5), hidroxialquileno Ci_e-N(R4)(R5), N(R4)C(O)R9, alquileno CI-6-N(R4)C(O)R9, alquileno Ci_6- C(O)N (R4)(R5), -N(R4)CO2-alquilo C1-6, o -N(R4)C(O)R9.

19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R7 es hidroxialquilo C1-6, alquilo Ci_e, alquileno Ci-6-C02R6, -N(R4)(R5), alquileno 0c_b- N(R4)(R5), o alquileno Ci-e-N(R4)C(O)R9.

20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R7 es hidroxialquilo Ci_3, metilo, etilo, o alquileno C1-3-N(H)C(O)alquilo -Ci_4.

21. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa mediante la Fórmula II: (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: A es arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, alcoxi C1-6, haloalcoxi Ci-6, -N(R4)(R5), - C02RS, -C(O)R6, -CN, alquileno Ci-4-alcoxi Ci-4/ y alquileno Ci_ 4-N(R4)(R5); Y1 y Y2 son cada uno independientemente C(R3) o N, con la salvedad de que al menos uno de Y1 y Y2 sea N; R1 es hidrógeno o alquilo C1-e; R2 es -C(O)-arilo, -C(O)-aralquilo, -C(O)-[C(R6)2]m-cicloalquilo, -C(O)-[C(R6)2]m-heterociclilo, -C(O)-alquilo Ci-8, -C(O)-alquileno Ci-6-alcoxilo C1-6, -C(O)-alquileno Ci-6-cicloalquilo, o -C(O)-alquileno Ci-6-heterocicloalquilo; de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi Ci_6, haloalcoxi Ci-6, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-alquilo C1-6f -C(O)-alquilo C1-e, -C(O)N (R4)(R5), -S(O)p alquilo C1-6, -S02N(R4)(R5), y -N(R4)S02(alquilo Ci-6); R3 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno, halógeno, o alquilo Ci-6; R4 y R5 representan cada uno independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo Ci-6; o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; R6 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo C1-6; R7 es hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo Ci-6, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, -C02R6, alquileno Ci-6-C02Re, hidroxialquileno C1-4-C02R6, -N(R4)(R5), alquileno Ci-6- N(R4)(R5), hidroxialquileno CI-6-N (R4)(R5), -N(R4)C(O)R9, alquileno CI-6-N(R4)C(O)R9, alquileno Ci_6-C(O)N(R4)(Rs), N(R4)CO2-alquilo C1-6, o alquileno C1-6-N(R4)(C(O)N(R4)(R5); o R7 es heterocicloalquilo o alquileno Ci-4-heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-s, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, y haloalcoxi Cl-6/‘ R9 es hidrógeno, alquilo Ci-6/ hidroxialquilo Ci_6, N(R4)(R5), alquileno Ci-6 N(R4)(R5), o alquileno Ci-6 N(R4)C(O)-alquilo Ci-6; de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 halógeno, hidroxilo o amino; y m y p representan cada uno independientemente para cada ocurrencia 0, 1, o 2.

22. El compuesto de la reivindicación 21, en donde A es arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci. 6, y haloalcoxi Ci-6.

23. El compuesto de la reivindicación 21, en donde A es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-6/ haloalquilo C±-e, alcoxi C- 6, y haloalcoxi Ci-6.

24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en donde Y1 es N, y Y2 es C(R3).

25. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en donde Y1 es C(R3), y Y2 es N.

26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, en donde R1 es hidrógeno.

27. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, en donde R2 es -C(O)-arilo o -C(Ol aralquilo; de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi Ci-6, haloalcoxi C1-6, alquilo Ci-6, y haloalquilo C1-6.

28. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, en donde R2 es -C(O)-fenilo o - C(O)-bencilo; de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-6, y haloalquilo C1-6.

29. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, en donde R2 se representa por: en donde cada R' es independientemente halógeno, alquilo Ci-6, o haloalquilo Ci-6.

30. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, en donde R2 se representa por: en donde R" es alquilo Ci_6, arilo, o heteroarilo, de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi Ci-6, haloalcoxi C1-6, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo Ci-6, -C(0)N (R4)(R5), -S(O)p alquilo C1-6, -S02N (R4)(R5), y -N(R4)S02(alquilo C1-6).

31. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 30, en donde R3 es hidrógeno.

32. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 31, en donde R7 es hidrógeno.

33. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 31, en donde R7 es hidroxialquilo Ci-S, alquilo Ci-6, alquileno Ci-6-C02R6, alquileno CI-6-N (R4)(R5), o alquileno CI-6-N(R4)C(0)R9.

34. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa mediante la Fórmula III: (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: A es arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, haloalcoxi C1-6, -N(R4)(R5), - C O2R6, -C(O)R6, -CN, alquileno Ci-4-alcoxi Ci-4, y alquileno Ci_ 4-N(R4)(R5); Y1 y Y2 son cada uno independientemente C(R3) o N, con la salvedad de que al menos uno de Y1 y Y2 sea N; R1 es hidrógeno o alquilo Ci-6· R2 es -C(O)-arilo, -C(O)-aralquilo, -C(O)-[C(R6)2]m-cicloalquilo, -C(0)-[C(R6)2]m-heterociclilo, -C(O)-alquilo Cj.-8, -C(O)-alquileno C1-6-alcoxilo Ci_e, -C(O)-alquileno CX-s cicloalquilo, o -C(O)-alquileno Ci-6-heterocicloalquilo; de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Cx-6/ alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-s, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-alquilo Ci-6í -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)p alquilo Ci-6í -S02N (R4)(R5), y -N(R4)S02(alquilo C1-6); R3 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno, halógeno, o alquilo Ci_6; R4 y R5 representan cada uno independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo Ci-6; o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo heterocielico de 3 a 7 miembros; R6 representa independientemente para cada ocurrencia hidrógeno o alquilo Ci-S; R7 es hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo C1-6, alquilo Cx-6, haloalquilo C1-6, -C02R6, alquileno Ci-6-C02R6, hidroxialquileno Ci-4-C02R6, -N(R4)(R5), alquileno Ci-6- N (R4)(R5), hidroxialquileno CI-6-N (R4)(R5), -N(R4)C(O)R9, alquileno CI-6-N(R4)C(O)R9, alquileno C1-6-C(O)N(R4)(R5), N (R4)C02-alquilo Ci-e, o alquileno CI_6-N(R4)(C(O)N(R4)(R5); o R7 es heterocicloalquilo o alquileno Ci-4-heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, y haloalcoxi Ci-6; R9 es hidrógeno, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Cx-6, N (R4)(R5), alquileno Ci-6 N(R4)(R5), o alquileno C1-6 N(R4)C(O)- alquilo Ci_6; de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 halógeno, hidroxilo o amino; y m y p representan cada uno independientemente para cada ocurrencia 0, 1, o 2.

35. El compuesto de la reivindicación 34, en donde A es arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, y haloalcoxi Ci_6.

36. El compuesto de la reivindicación 34, en donde A es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, y haloalcoxi C1-6.

37. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, en donde Y1 es N, y Y2 es C(R3).

38. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, en donde Y1 es C(R3), y Y2 es N.

39. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 38, en donde R1 es hidrógeno.

40. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 39, en donde R2 es -C(O)-arilo o -C(O)-aralquilo; de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, haloalcoxi Ci-6, alquilo Ci-6, y haloalquilo Ci-6.

41. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 39, en donde R2 es -C(O)-fenilo o -C(O)-bencilo; de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-6, y haloalquilo C-6.

42. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 39, en donde R2 se representa por: en donde cada R' es independientemente halógeno, alquilo Ci-6, o haloalquilo Ci-6.

43. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 39, en donde R2 se representa por: en donde R" es alquilo Ci-6, arilo, o heterocielilo, de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi Ci-6, haloalcoxi C1-6, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-alquilo Ci-6, -C(O)-alquilo Ci-6, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)p alquilo C -6, -S02N (R4)(R5), y -N(R4)S02(alquilo Ci_6).

44. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 43, en donde R3 es hidrógeno.

45. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 44, en donde R7 es hidrógeno.

46. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 44, en donde R7 es hidroxialquilo Ci-6, alquilo Ci-6, alquileno Cx-6-CO2R6, -N(R4)(R5), alquileno Ci-6-N(R4)(R5), O alquileno CI-6-N (R4)C(O)R9.

47. Un compuesto en cualquiera de las Tablas 1 a 9 descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

48. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

49. Un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste de un trastorno inmune y un trastorno inflamatorio, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 a un sujeto que lo necesita para aminorar un síntoma del trastorno.

50. El método de la reivindicación 49, en donde el trastorno es artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad crónica de injerto contra huésped, enfermedad aguda de injerto contra huésped, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedad celiaca, púrpura trombótica trombocitopénica idiopática, miastenia gravis, síndrome de Sjogren, escleroderma, colitis ulcerativa, asma, o hiperplasia epidérmica.

51. El método de la reivindicación 49, en donde el trastorno es inflamación de cartílago, degradación ósea, artritis, artritis juvenil, artritis juvenil reumatoide, artritis juvenil reumatoide pauciarticular, artritis juvenil reumatoide poliarticular, artritis juvenil reumatoide de inicio sistémico, espondilitis juvenil anquilosante, artritis juvenil enteropática, artritis juvenil reactiva, síndrome de Reter juvenil, síndrome SEA, dermatomiositis juvenil, artritis juvenil psoriática, escleroderma juvenil, lupus eritematoso sistémico juvenil, vasculitis juvenil, artritis reumatoide pauciarticular, artritis reumatoide poliarticular, artritis reumatoide de inicio sistémico, espondilitis anquilosante, artritis enteropática, artritis reactiva, síndrome de Reter, dermatomiositis, artritis psoriática, vasculitis, miolitis, polimiolitis, dermatomioliris, osteoartritis, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, arteritis, polimialgia reumática, sarcoidosis, esclerosis, esclerosis biliar primaria, colangitis esclerosante, dermatitis, dermatitis atópica, ateroesclerosis, enfermedad de Still, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Guillain-Barre, diabetes mellitus Tipo I, enfermedad de Grave, enfermedad de Addison, fenómeno de Raynaud, hepatitis autoinmune, hiperplasia epidérmica psoriática, psoriasis de placa, psoriasis guttata, psoriasis inversa, psoriasis pustular, psoriasis eritrodérmica, o un trastorno inmune asociado con o que surge de la actividad de linfocitos patógenos.

52. El método de la reivindicación 51, en donde el trastorno es artritis reumatoide.

53. Un método para reducir la cantidad de IL-17 en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 para reducir la cantidad de IL-17 en el sujeto.

54. El método de cualquiera de las reivindicaciones 49 a 53, en donde el sujeto es un humano.

55. Un método para inhibir la actividad de RORy, que comprende exponer a un RORy a una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 para inhibir la actividad de dicho RORy.