TWI481606B - 二苯基吡唑并吡啶衍生物、其製備及其治療用途 - Google Patents

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TWI481606B
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Description

二苯基吡唑并吡啶衍生物、其製備及其治療用途
本發明係關於一種二苯基吡唑并吡啶衍生物，其製備及其在治療及預防涉及Nurr-1核受體(亦稱為NR4A2、NOT、TINUR、RNR-1及HZF3)之疾病中之治療用途。
本發明之一目的係有關式(I)化合物：
其中：R表示氫或鹵素原子或基團(C1-C6)烷基；X表示選自氫或鹵素原子及基團(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷氧基、氰基、羥基或羥基(C1-C6)烷基之一或多個取代基；Y表示氫或鹵素原子或基團(C1-C6)烷基；R1表示基團NR2R3或OR4；R2及R3彼此獨立地表示氫原子或基團(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基或側氧基(C1-C6)烷基，或者R2及R3與帶有其之氮原子形成視需要經基團(C1-C6)烷基、羥基或側氧基取代之雜環，R4表示基團(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基或側氧基(C1-C6)烷基；其係呈鹼形式或酸加成鹽形式。
式(I)化合物可包括一或多個不對稱碳原子。因此其可存在有對映異構體或非對映異構體之形式。此等對映異構體及非對映異構體及其混合物(包括外消旋混合物)形成本發明之一部份。
式(I)化合物可以鹼形式或酸加成鹽形式存在。該加成鹽形成本發明之一部份。
此等鹽係利用醫藥上可接受酸製備，但用於(例如)純化或單離式(I)化合物之其他酸之鹽亦形成本發明之一部份。
式(I)化合物亦可以水合物或溶劑化物之形式，即以與一或多個水分子或與溶劑之結合物或組合物之形式存在。該水合物及溶劑化物亦形成本發明之一部份。
在本發明之上下文中，使用以下定義：
-　基團(Cx -Ct )：包括x至t個碳原子之基團；
-　鹵素原子：氟、氯、溴或碘；
-　烷基：視需要經直鏈、分支鏈或環狀飽和烷基取代之直鏈、分支鏈或環狀飽和脂族基團。可提及之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲基環丙基、環丙基甲基等基團；
-　烷氧基：基-O-烷基，其中該烷基基團係如先前所定義；
-　鹵烷基：經一或多個相同或不同的鹵素原子取代之烷基。可提及之實例包括基團CF3 、CH2 CF3 、CHF2 及CCl3 ；
-　羥烷基：經羥基取代之烷基；可提及之實例包括CH2 OH、CH2 CH2 OH等；
-　側氧基烷基：經側氧基基團(C=O)取代之烷基；可提及之實例包括CH3 CO、CH3 COCH2 等；
-　鹵烷氧基：基-O-烷基，其中該烷基係如先前所定義及經一或多個相同或不同的鹵素原子取代。可提及之實例包括基團OCF3 、OCHF2 及OCCl3 ；
-　芳基：包含6至10個碳原子之單環或雙環芳族基團。可提及之芳族基團之實例包括苯基及萘基；
-　雜環基團：包括5至9個碳原子、至少一個氮原子及視需要包括1至3個其他的雜原子(諸如氧、氮或硫)之飽和、含氮、視需要經橋接之環狀基團。可尤其提及哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、嗎啉基等基團。
在本發明目的之式(I)化合物中，第一類化合物係藉由以下化合物形成，其中：R表示氫或氯原子，X表示選自鹵素原子及基團(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷氧基或氰基之一或多個取代基，Y表示氫原子、鹵素原子或基團(C1-C6)烷基；R1表示基團OR4，R4表示甲基；其係鹼形式或酸加成鹽形式。
在本發明目的之式(I)化合物中，第二類化合物係藉由以下化合物形成，其中：R表示氫或氯原子，X表示選自氯或氟原子及甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基之一或多個取代基，Y表示氫、氯或氟原子或甲基，R1表示基團OR4，R4表示甲基；其係呈鹼形式或酸加成鹽形式。
在本發明目的之式(I)化合物中，第三類化合物係藉由以下化合物形成，其中：R表示氫或氯原子，X表示選自鹵素原子及基團(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷氧基或氰基之一或多個取代基，Y表示氫原子、鹵素原子或基團(C1-C6)烷基；R1表示基團NR2R3，R2及R3彼此獨立地表示氫原子或甲基、乙基、異丙基或環丙基基團，或者R2及R3與帶有其之氮原子形成視需要經羥基取代之嗎啉基或吡咯啶基；其係呈鹼形式或酸加成鹽形式。
在本發明目的之式(I)化合物中，第四類化合物係藉由以下化合物形成，其中：R表示氫或氯原子，X表示選自氯或氟原子及甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基之一或多個取代基，Y表示氫或氯原子或甲基，R1表示基團NR2R3，R2及R3彼此獨立地表示氫原子或甲基、乙基、異丙基或環丙基基團，或者R2及R3與帶有其之氮原子形成視需要經羥基取代之嗎啉基或吡咯啶基；其係呈鹼形式或酸加成鹽形式。
如上所定義之第一至第四類組合物亦形成本發明之一部份。
在本發明目的之式(I)化合物中，可尤其提及以下化合物：
●3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯
●3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲醯胺
●3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺
●3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺
●3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯
●3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺
●3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-異丙基苯甲醯胺
●3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺
●{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯基}嗎啉-4-基-甲酮
●3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-2,N-二甲基苯甲醯胺
●2-氯-5-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺
●4-氯-3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺
●3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-4,N-二甲基苯甲醯胺
●2-氟-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺
●N-環丙基-3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲醯胺
●{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯基}吡咯啶-1-基甲酮
●3-[2-(2,6-二氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基-甲基苯甲醯胺
●3-[2-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺
●N-甲基-3-[2-(4-三氟甲基苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲醯胺
●4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺
●2-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺
●{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯基}-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮
●3-[2-(2,4-二氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺
●N-甲基-3-[2-(4-三氟甲氧基苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲醯胺
●3-[2-(3,4-二氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺
●3-[2-(3,5-二氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺
●3-[2-(3-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺
●N-甲基-3-(2-對甲苯基吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基)苯甲醯胺
●3-[2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺
●3-[2-(3,4-二甲基苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺
●3-[2-(4-氰基苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺
●3-[2-(2,3-二氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺
●N-甲基-3-(2-鄰甲苯基吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基)苯甲醯胺
●3-[3-氯-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺。
根據本發明，通式(I)化合物可根據反應圖1中所述之方法製備。
根據反應圖1，通式(Ia)化合物(其中R1表示OR4，R4表示烷基基團ALK，R表示氫原子，及X及Y係如先前所定義)可經由經金屬(諸如鈀)催化之通式(II)化合物(其中R表示氫原子，X係如先前所定義及Hal表示鹵素原子)與通式(III)化合物(其中Y及ALK係如先前所定義，及Z表示硼衍生物)之間的偶合反應而製備。
根據反應圖1，通式(Ib)化合物(其中R1表示OR4，R表示氫原子及X及Y係如先前所定義及R4表示氫原子)可經由通式(Ia)化合物與鹼(諸如含於含水醇介質中之氫氧化鈉)之水解反應製備。
根據反應圖1路徑A ，通式(Ic)化合物(其中R1表示NR2R3，R表示氫原子及X、Y、R2及R3係如先前所定義)可經由經金屬(諸如鈀)催化之通式(II)化合物(其中R表示氫原子，X係如先前所定義及Hal表示鹵素原子)與通式(IV)衍生物(其中Y、R2及R3係如先前所定義及Z表示硼衍生物)之間的偶合反應製備。
根據反應圖1路徑B ，通式(Ic)化合物(其中R1表示NR2R3，R表示氫原子及X、Y、R2及R3係如先前所定義)可在以溶液形式之三甲基鋁的存在下經由通式(Ia)化合物(其中R1表示OR4，R4表示烷基基團ALK，R表示氫原子及X及Y係如先前所定義)與通式(V)胺(其中R2及R3係如先前所定義)之間的反應或另外根據D. Glynn，D. Bernier及S. Woodward於Tetrahedron Letters，2008，49，5687-5688中所述之方法與三級胺(諸如DABCO)錯合而製備。
根據反應圖1路徑C ，通式(Ic)化合物(其中R1表示NR2R3，R表示氫原子及X、Y、R2及R3係如先前所定義)可在酸活化劑(氯甲酸異丁酯)的存在下經由通式(Ib)化合物(其中R1表示OR4，R表示氫原子，X及Y係如先前所定義及R4表示氫原子)與通式(V)胺(其中R2及R3係如先前所定義)之間的反應而製備。
根據反應圖1路徑D ，通式(Ic)化合物(其中R1表示NR2R3，R表示氫原子及X、Y、R2及R3係如先前所定義)可經由經金屬(諸如鈀)催化之通式(VI)化合物(其中R表示氫原子，X係如先前所定義及Z表示硼衍生物)與通式(VII)衍生物(其中Y、R2及R3係如先前所定義及Hal表示鹵素原子)之間的偶合反應而製備。
通式(Ic)化合物(其中R2及R3各表示氫原子)亦可根據反應圖2中所述之方法而準備。
在反應圖2中，通式(Ic)化合物(其中R1表示NH2，R表示氫原子及X及Y係如先前所定義)可(例如)在鹼的存在下，使用過氧化氫經由使通式(IX)腈水解而獲得。通式(IX)化合物可經由經金屬(諸如鈀)催化之通式(II)化合物(其中R表示氫原子，X係如先前所定義及Hal表示鹵素原子)與通式(VIII)衍生物(其中Y係如先前所定義，CN表示氰基及Z表示硼衍生物)之間的偶合反應而獲得。
根據本發明，通式(I)化合物可根據反應圖3中所述之方法而製備。
根據反應圖3，通式(Id)化合物(其中X、Y及R1係如先前所定義及R表示鹵素原子Hal)可使用諸如N-氯代琥珀醯亞胺之試劑經由化合物(Ia)或(Ic)之親電子鹵化作用(例如經由氯化作用)而製備。
根據本發明，通式(II)及(VI)化合物可根據反應圖4中所述之方法而製備。
在反應圖4路徑A 中，通式(II)化合物(其中X係如先前所定義，R表示氫原子及Hal表示鹵素原子)可(例如)根據Y. Tamura，J.-H. Kim，Y. Miki，H. Hayashi，M. Ikeda於J. Het. Chem.,1975 ,12,481中所述之方法經由O-(均三甲苯基磺醯基)羥基胺(MSH)對通式(XIII)化合物(其中X及Hal係如先前所定義)之作用而製備。
在反應圖4路徑B 中，通式(II)化合物(其中X係如先前所定義，R表示氫原子及Hal表示鹵素原子)亦可(例如)根據K.S. Gudmundsson於Bioorg. Med. Chem.,2005 ,13,5346中所述之方法，在鹼(諸如三乙胺)的存在下經由酸酐(諸如三氟酸酐)將通式(XIII)化合物轉化成通式(XIV)化合物(其中X及Hal係如先前所定義)，繼而在觸媒(諸如氯化亞鐵)的存在下環化成通式(II)化合物而製備。
化合物(XIII)可經由羥基胺之作用自化合物(XII)獲得。化合物(XII)可(例如)根據K.S.Gudmundsson於Bioorg.Med.Chem.,2005 ,13,5346中所述之方法，在強鹼的存在下自通式(X)甲基吡啶及自通式(XI)酯(其中X係如先前所定義及ALK表示烷基)獲得。
最終，化合物(VI)(其中Z表示硼衍生物)可(例如)根據E.F.DiMauro及R.Vitullo於J.Org.Chem.,2006 ,71(10),3959中所述之方法，根據反應圖4經由經金屬(諸如鈀)催化之(例如)雙(頻那醇酯基)二硼與化合物(II)之偶合反應而製備。
在反應圖1、2、3及4中，該等起始化合物及試劑，當未闡述其製備方法時，則係購得或闡述於文獻中，或另外根據文中所述或為熟悉此項技術者所知曉之方法而製備。
根據其另一態樣，本發明之一目的亦係式(VI-1)化合物。此化合物可使用作為合成通式(I)化合物之中間物。
以下實例闡述根據本發明之某些化合物之製法。此等實例並不限制本發明，且僅作為闡述本發明之作用。該等實例之化合物之編號係指彼等在下文表中所給出者，其闡述數種根據本發明化合物之化學結構及物理特性。
實例1：3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯(表中化合物1) 1.1　2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氯苯基)乙酮
在氮氣流下，將5 g(29.07 mmol)4-溴-2-甲基吡啶及11.27 g(61.04 mmol)4-氯苯甲酸乙酯置於圓底燒瓶中並溶於50 mL無水四氫呋喃中。將該溶液冷卻至5℃及逐滴添加70 mL(70 mmol)六甲基二矽氮烷鋰溶液(1 M含於四氫呋喃中)。在添加之後，將該混合物在室溫下攪拌2小時、冷卻至5℃，及隨後逐漸添加100 mL水。隨後將介質用250 mL乙酸乙酯及100 mL水稀釋。分離出有機相及將水相用100 mL乙酸乙酯萃取兩次。隨後組合有機相、用硫酸鈉乾燥及過濾。之後將15 g氧化矽添加至濾液中，隨後於減壓下濃縮。將所獲得之粉末用作於矽膠上層析之固體沈積物，以環己烷與乙酸乙酯之混合物(9/1)溶離。獲得8.4 g(93%)呈黃色粉末狀之化合物。
LC-MS: M+H=310
1 H NMR(DMSO)δ(ppm): 4.6(s,2H);6.4(s,1H);7.4(s,1H)；自7.5至7.6(m,6H);7.7(s,1H);7.9(d,2H);8.1(d,2H);8.3(d,1H);8.4(d,1H);15.0(s,1H)(酮/烯醇混合物：40/60)。
1.2　2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氯苯基)乙酮肟
將8.4 g(27.05 mmol)2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氯苯基)乙酮置於圓底燒瓶中之150 mL乙醇中。添加22 mL(272.56 mmol)吡啶及7.5 g(107.93 mmol)羥基胺單鹽酸鹽。隨後將混合物在室溫下攪拌5小時，及繼而將反應介質在減壓下濃縮直至獲得漿糊狀黃色固體為止，且將該固體溶於400 mL乙酸乙酯及400 mL水中。分離出有機相並將水相用200 mL乙酸乙酯萃取三次。隨後組合有機相、用硫酸鈉乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮：獲得8.1 g(91.9%)呈藍色粉末形式之化合物。
LC-MS: M+H=325
1 H NMR(DMSO)δ(ppm): 4.3(s,2H);7.45(m,2H);7.50(d,1H);7.55(s,1H);7.75(m,2H);8.35(d,1H);11.65(s,1H)。
1.3. 5-溴-2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶
將12.9 g(45.21 mmol)O-(2-均三甲苯基磺醯基)乙醯羥肟酸乙酯置於圓底燒瓶中之30 mL 1,4-二噁烷中。將溶液冷卻至0℃及添加13.5 mL(156.60 mmol)過氯酸(70%水溶液)。隨後添加10 mL 1,4-二噁烷及將介質在0℃下劇烈攪拌2小時30分鐘。隨後將介質傾至350 mL冰冷水中。將介質於約0℃下放置10分鐘，及隨後藉由於燒結漏斗上過濾而回收生成之白色固體(不完全乾燥，因產物在呈乾燥形式時可能爆炸)。將所獲得之漿糊狀白色固體用350 mL冰冷水沖洗及隨後將其溶於冷卻至約5℃之250 mL 1,2-二氯乙烷及150 mL食鹽水中。回收有機相及經由疏水性濾筒過濾。回收濾液及將其逐滴添加至含於150 mL 1,2-二氯乙烷中之8.1 g(24.88 mmol)2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氯苯基)乙酮肟(步驟1.2中所獲得之化合物)之冷卻至約0℃之溶液中。
在添加之後，使混合物恢復至室溫及攪拌3小時。隨後連續地添加250 mL二氯甲烷、200 mL水及100 mL NaOH水溶液(1 N)至介質中。攪拌所得混合物及隨後藉由沉澱而分離相。分離有機相及將水相用200 mL二氯甲烷萃取兩次。隨後組合有機相、於疏水性濾筒(Radleys70 mL液/液萃取管柱)上過濾及隨後與15 g氧化矽混合。隨後將濾液在減壓下濃縮。獲得棕色粉末，其以固體沈積物使用於矽膠上層析，以環己烷與二氯甲烷之混合物(1/1)溶離。獲得5.8 g(75%)呈淺黃色毛絨狀固體狀之化合物。
LC-MS: M+H=307。
1 H NMR(DMSO)δ(ppm): 7.0(d,1H);7.1(s,1H);7.6(d,2H);8.0(s,1H);8.1(d,2H);8.7(d,1H)。
1.4　3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯
將步驟1.3中獲得之0.235 g(0.76 mmol)5-溴-2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶、0.165 g(0.92 mmol)3-甲氧基羰基苯基酸、0.750 g(2.30 mmol)碳酸銫及0.065 g(0.08 mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)在5 mL THF-水混合物(9/1)的存在下置於存圓底燒瓶中。隨後將介質在70℃下保持1小時30分鐘，及隨後將其冷卻至室溫及用30 mL二氯甲烷及30 mL水稀釋。將兩相介質於疏水性濾筒(Radleys70 mL液/液萃取管柱)上過濾及隨後將濾液在減壓下濃縮：將所獲得之殘餘物於矽膠上進行層析，以環己烷與乙酸乙酯之混合物(8/2)溶離。獲得0.200 g(72%)呈淺褐色粉末狀之預期之化合物。
熔點(℃)：180-182
LC-MS: M+H=363
1 H NMR(DMSO)δ(ppm): 3.95(s,3H);7.20(s,1H);7.35(d,1H);7.60(d,2H);7.70(t,1H)；自8.00至8.20(m,5H);8.35(s,1H);8.85(d,1H)。
實 例2：3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲醯胺(表中之化合物2) 2.1　3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲腈
將根據步驟1.3之規程所獲得之0.850 g(2.76 mmol)5-溴-2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶在20 mL THF-水混合物(9/1)的存在下置於具有0.490 g(3.33 mmol)3-氰基苯基酸、2.70 g(8.29 mmol)碳酸銫及0.225 g(0.26 mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之圓底燒瓶中。隨後將介質在75℃下保持3小時，繼而另外添加0.245 g(1.66 mmol)3-氰基苯基酸、1.35 g(4.14 mmol)碳酸銫及0.115 g(0.14 mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及將介質在75℃下攪拌1小時30分鐘。隨後將介質用100 mL乙酸乙酯及100 mL水稀釋。之後回收有機相並將水相用100 mL乙酸乙酯萃取兩次。隨後組合有機相、用硫酸鈉乾燥及過濾。隨後將濾液在減壓下濃縮及將所獲得之殘餘物溶於四氫呋喃中及使其在減壓下濃縮，繼而添加10 g氧化矽。將殘餘物於矽膠上層析，以環己烷與乙酸乙酯之混合物(8/2)溶離。獲得0.185 g(20.2%)呈白色粉末狀之預期化合物。
LC-MS: M+H=330
1 H NMR(DMSO)δ(ppm): 7.19(s,1H);7.37(dd,1H);7.56(m,2H);7.74(t,1H);7.90(m,1H);8.06(m,2H)；自8.15至8.24(m,2H);8.35(m,1H);8.82(d,1H)。
2.2　3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲醯胺
將於步驟2.1中所獲得之0.150 g(0.45 mmol)[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲腈置於具有5 mL無水二甲亞碸之圓底燒瓶中。將介質冷卻至約10℃及添加0.100 mL(1.17 mmol)水性過氧化氫溶液(35%水溶液)及0.035 g(0.25 mmol)碳酸鉀。將介質逐漸溫和加熱至室溫並攪拌1小時。繼而將介質冷卻至約5℃及添加0.500 mL(5.85 mmol)過氧化氫及0.250 g(1.78 mmol)碳酸鉀。隨後將介質在室溫下攪拌1小時30分鐘，繼而用50 mL水稀釋。將介質經由燒結漏斗過濾，及回收粉末，將其於矽膠上進行層析(藉由固體沈積)，並以二氯甲烷與甲醇之混合物(9/1)溶離。獲得0.090 g(56.8%)呈白色粉末狀之預期化合物。
熔點(℃)：283-285
LC-MS: M+H=348
1 H NMR(DMSO)δ(ppm): 7.17(s,1H);7.36(dd,1H);7.47(s,1H);7.56(m,2H);7.61(t,1H);7.94(m,1H);8.00(m,1H);8.07(m,2H);8.11(m,1H);8.15(s,1H);8.32(m,1H);8.82(d,1H)。
實例3：3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(表中化合物3)
在氮氣流下，將0.900 mL(1.80 mmol)二甲基胺溶液(2 M含於四氫呋喃中)及8 mL甲苯置於圓底燒瓶中。隨後將介質冷卻至約0℃及繼而逐滴添加0.900 mL(1.80 mmol)三甲基鋁溶液(2 M含於甲苯中)。在添加之後，將介質在約0℃下攪拌25分鐘，繼而添加於步驟2.1中所獲得之0.200 g(0.55 mmol)3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯。隨後將介質在90℃下保持3小時，繼而冷卻至約0℃。繼而藉由逐滴添加10 mL鹽酸溶液(1 N)而將介質水解。添加後，將介質回溫至室溫及隨後用60 mL二氯甲烷及60 mL水稀釋。用氫氧化鈉溶液(1 N)將水相之pH調節至約11及將所獲得之兩相介質於經Celite填充之燒結漏斗上過濾。回收濾液並使其通過疏水性濾筒(Radleys70 mL液/液萃取管柱)。在添加1.2 g氧化矽石之後，回收濾液並於減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物進行矽膠層析，以環己烷與乙酸乙酯之混合物(3/7)溶離。
獲得0.121 g(58.4%)呈白色粉末狀之預期化合物。
熔點(℃)：175-177
LC-MS: M+H=376
1 H NMR(DMSO)δ(ppm): 3.02(d,6H);7.15(s,1H);7.35(dd,1H);7.46(m,1H)；自7.50至7.67(m,3H);7.85(m,1H);7.91(m,1H)；自8.00至8.15(m,3H);8.80(d,1H)。
實例4：3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺(表中化合物4)
根據實例3中所述之程序進行製程，用含於8 mL甲苯中之步驟3.1中所獲得之0.200 g(0.55 mmol)3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯、0.900 mL(1.80 mmol)甲基胺溶液(2 M含於四氫呋喃中)及0.900 mL(1.80 mmol)三甲基鋁溶液(2 M含於甲苯中)起始。在矽膠上層析，用環己烷與乙酸乙酯之混合物(1/1)溶離後，獲得0.151 g(75.6%)呈白色粉末狀之預期化合物。
熔點(℃)：234-236
LC-MS: M+H=362
1 H NMR(DMSO)δ(ppm): 2.85(d,3H);7.18(s,1H);7.35(m,1H)；自7.51至7.68(m,3H);7.90(m,1H);8.00(m,1H)；自8.02至8.12(m,3H);8.28(m,1H);8.62(m,1H);8.82(d,1H)。
實例5：3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯(表中化合物5) 5.1　2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)乙酮
在氮氣流下，將5.0 g(29.07 mmol)4-溴-2-甲基吡啶及10.2 g(60.95 mmol)4-氟苯甲酸乙酯置於圓底燒瓶中並將其溶於50 mL無水四氫呋喃中。將混合物冷卻至0℃並逐滴添加70 mL(70 mmol)六甲基二矽氮烷鋰溶液(1 M含於四氫呋喃中)。添加後，將混合物在室溫下攪拌2小時，冷卻至5℃，及隨後逐漸添加100 mL水。之後將介質用250 mL乙酸乙酯及100 mL水稀釋。分離有機相及將水相用100 mL乙酸乙酯萃取兩次。隨後組合有機相、用硫酸鈉乾燥及過濾。隨後將15 g氧化矽添加至濾液中，及攪拌所得混合物及繼而在減壓下濃縮。將所獲得之粉末使固體沉積物使用於矽膠層析，以環己烷與乙酸乙酯之混合物(9/1)溶離。獲得7.5 g(88%)呈黃色粉末狀之化合物。
LC-MS: M+H=294(酮/烯醇比率：43/57)
1 H NMR(DMSO)δ(ppm): 4.56(s,2H);6.34(s,1H)；自7.23至7.40(m,5H);7.53(d,1H);7.56(m,1H);7.70(d,1H)；自7.81至7.92(m,2H)；自8.04至8.16(m,2H);8.29(d,1H);8.37(d,1H);15.0(s,1H)。
5.2　2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)乙酮肟
將7.5 g(24.26 mmol)2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)乙酮置於包含100 mL無水乙醇之圓底燒瓶中。添加20 mL(247.78 mmol)吡啶及7.08 g(101.88 mmol)羥基胺單鹽酸鹽，及隨後將介質在室溫下攪拌3小時。隨後使乙醇在減壓下蒸發及將所獲得之殘餘物溶於250 mL水及250 mL乙酸乙酯中。分離有機相及隨後將水相用150 mL乙酸乙酯萃取5次。繼而組合有機相、用硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。獲得7.82 g化合物。
LC-MS: M+H=309
1 H NMR(DMSO-d6 ，δ以ppm計): 4.26(s,2H);7.19(t,2H);7.50(m,2H);7.75(m,2H);8.33(d,1H);11.50(s,1H)(產生肟(E))。
5.3　5-溴-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶
將7.82 g(25.50 mmol)2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)乙酮肟置於圓底燒瓶中並溶於400 mL 1,2-二氯乙烷中。將O-(均三甲苯基磺醯基)羥基胺溶液(0.27 M含於1,2-二氯乙烷中-根據步驟1.3中所述規程而獲得之化合物)逐滴添加至冷卻至約0℃之介質中。添加後，將介質在室溫下攪拌1小時30分鐘。隨後將介質用200 mL水及200 mL氫氧化鈉溶液(1 N)稀釋。攪拌兩相介質並隨後將該等相藉由沉澱分離。分離有機相及隨後將水相用200 mL二氯甲烷萃取4次。隨後組合有機相、用硫酸鈉乾燥及過濾。繼而將15 g氧化矽添加至濾液中，及之後將所得混合物在加壓下濃縮。將所獲得之粉末用作於矽膠上層析之固體沉積物，以環己烷與二氯甲烷之混合物(1/1)溶離。獲得5.06 g(68%)呈毛絨狀白色粉末狀之化合物。
LC-MS: M+H=291
1 H NMR(DMSO-d6 ，δ以ppm計)：自7.00至7.10(m,2H);7.45(m,2H);8.05(m,3H);8.70(d,1H)。
5.4　3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯
在氮氣流下，將於步驟5.3中所獲得之0.400 g(1.37 mmol)5-溴-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶、0.300 g(1.67 mmol)3-甲氧基羰基苯基酸及1.330 g(4.08 mmol)碳酸銫置於5 mL四氫呋喃與水之9/1混合物中。添加0.11 g(0.13 mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及隨後將介質在70℃下加熱4小時。隨後將介質冷卻至室溫並用40 mL二氯甲烷及40 mL水稀釋。隨後將介質於疏水性濾筒(Radleys70 mL液/液萃取管柱)上過濾並在添加2 g氧化矽之後回收有機相及在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠上層析，以環己烷與乙酸乙酯之混合物(9/1)溶離而純化。獲得0.340 g(71%)呈白色粉末狀之所預期之產物。
熔點(℃)：162-164 LC-MS: M+H=347 1 H NMR(DMSO)δ(ppm): 3.95(s,3H);7.15(s,1H)；自7.30至7.38(m,3H);7.70(t,1H)；自8.00至8.15(m,5H);8.35(m,1H);8.80(d,1H)。 實例6：3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺(表中化合物6)
根據實例3中所述之程序進行製程，用含於8 mL甲苯中之步驟7.4中所獲得之0.200 g(0.58 mmol)3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯、1.00 mL(2.00 mmol)甲基胺溶液(2 M含於四氫呋喃中)及1.00 mL(2.00 mmol)三甲基鋁溶液(2 M含於甲苯中)起始。在矽膠上層析，以環己烷與乙酸乙酯之混合物(1/1)溶離之後，回收0.235 g(67.7%)呈白色粉末狀之預期化合物。
熔點(℃)：214-216
LC-MS: M+H=346
1 H NMR(DMSO)δ(ppm): 2.85(d,3H);7.15(s,1H)；自7.26至7.46(m,3H);7.62(m,1H);7.90(m,1H);8.00(m,1H)；自8.05至8.21(m,3H);8.29(m,1H);8.60(m,1H);8.82(d,1H)。
實例7：3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-2,N-二甲基苯甲醯胺(表中化合物10) 7.1　2-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊-2-基)吡唑并[1,5-α]吡啶(化合物VI-1)
使步驟7.3中所獲得之1.00 g(3.43 mmol)5-溴-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶與含於14 mL二噁烷中之1.05 g(4.13 mmol)雙(頻哪醇酯基)二硼、1.00 g(10.19 mmol)乙酸鉀及0.280 g(0.34 mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)接觸。
將所獲得之介質在140℃下經微波照射20分鐘，及隨後用100 mL二氯甲烷及100 mL水稀釋。隨後將兩相介質經由疏水性濾筒(Radleys70 mL液/液萃取管柱)過濾。在添加4 g氧化矽之後，回收有機相並在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物於矽膠上層析，以環己烷與乙酸乙酯之混合物(9/1)溶離。
獲得0.992 g(85.4%)呈粉色粉末狀之預期化合物。
LC-MS: M+H=338(在管柱上降解成酸M+H=257)
1 H NMR(DMSO)δ(ppm): 1.35(s,12H);7.00(m,1H);7.19(s,1H);7.34(t,2H);8.05(m,3H);8.69(d,1H)。
7.2　3-溴-2,N-二甲基苯甲醯胺
將0.500 g(2.33 mmol)3-溴-2-甲基苯甲酸在1.51 mL(10.83 mmol)三乙胺、0.408 g(3.02 mmol)N-羥基苯并三唑單水合物、0.579 g(3.02 mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺單鹽酸鹽及5 mL二氯甲烷存在下置於圓底燒瓶中。將介質在室溫下攪拌1小時，繼而添加1.51 mL(3.02 mmol)甲基胺溶液(2 M含於四氫呋喃中)。將介質在室溫下攪拌過夜，繼而另外添加0.5 mL(1 mmol)甲基胺溶液，及將該混合物攪拌過夜。隨後將介質在減壓下濃縮，及添加5 mL二氯甲烷及0.390 mL(2.99 mmol)氯甲酸異丁酯。將介質再次攪拌過夜，繼而用7 mL二氯甲烷及7 mL水稀釋。隨後將介質於疏水性濾筒(Radleys70 mL液/液萃取管柱)上過濾。回收有機相並在減壓下濃縮。
獲得0.298 g(56.2%)呈白色粉末狀之預期化合物。
LC-MS: M+H=228
1 H NMR(DMSO)δ(ppm): 2.31(s,3H);2.80(d,3H)；自7.05至7.35(m,2H);7.68(m,1H);8.32(bs,1H)。
7.3　3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-4,N-二甲基苯甲醯胺
使步驟7.1中所獲得之0.150 g(0.44 mmol)2-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊-2-基)吡唑并[1,5-α]吡啶及步驟10.2中所獲得之0.144 g(0.63 mmol)3-溴-2-N-二甲基苯甲醯胺與含於5 mL四氫呋喃與水之9/1混合物中之0.434 g(1.33 mmol)碳酸銫及0.036 g(0.044 mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)接觸。將介質在60℃下攪拌過夜。隨後將介質用50 mL二氯甲烷及50 mL水稀釋。隨後將兩相介質於疏水性濾筒(Radleys70 mL液/液萃取管柱)上過濾。在添加1.5 g氧化矽之後，回收有機相並在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物於矽膠上層析，以環己烷與乙酸乙酯之混合物(1/1)溶離。
獲得0.103 g(65%)呈白色粉末狀之預期化合物。
熔點(℃)：240-242
LC-MS: M+H=360
1 H NMR(DMSO)δ(ppm): 2.37(s,3H);2.80(d,3H);6.86(d,1H);7.10(s,1H)；自7.33至7.44(m,5H);7.63(s,1H);8.10(m,2H);8.28(s,1H);8.76(d,1H)。
實例8：N-環丙基-3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲醯胺(表中化合物15)
將0.0382 g(0.67 mmol)環丙基胺用10 mL無水四氫呋喃稀釋。隨後逐漸添加0.0859 g(0.33 mmol)DABAL(三甲基鋁與1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷之雙重加成物)，及繼而將介質攪拌1小時。隨後添加根據規程5.4所獲得之0.145 g(0.42 mmol)3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯，及繼而將該反應介質於微波爐中在130℃下照射30分鐘兩次。隨後使用5 mL水及5 mL鹽酸水溶液(1 N)將介質在約5℃下水解。水解後，將介質用50 mL水及50 mL二氯甲烷稀釋，及隨後經由疏水性濾筒(Radleys70 mL液/液萃取管柱)過濾。在添加1.5 g氧化矽之後，回收有機相並在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物於矽膠上進行層析，以環己烷與乙酸乙酯之混合物(6/4)溶離。
獲得0.112 g(72.3%)呈白色粉末狀之預期化合物。
熔點(℃)：179-181
LC-MS: M+H=372
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：自0.60至0.80(m,4H);3.92(m,1H);7.15(s,1H)；自7.30至7.39(m,3H);7,61(t,1H);7.88(d,1H);7.98(d,1H);8.10(m,3H);8.22(s,1H);8.57(m,1H);8.81(d,1H)。
實例9：{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯基}-(3-羥基-吡咯啶-1-基)甲酮(表中化合物22)
將根據實例8中製備之0.100 g(0.30 mmol)3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲酸在0.170 mL(1.20 mmol)三乙胺及20 mL二氯甲烷存在下置於圓底燒瓶中。隨後添加0.051 μL(0.39 mmol)氯甲酸異丁酯及將介質在室溫下攪拌2小時。將0.0341 g(0.39 mmol)3-羥基吡咯啶添加至介質中，將其在室溫下又攪拌2小時。隨後將介質用50 mL水及50 mL二氯甲烷稀釋。隨後將兩相介質經由疏水性濾筒(Radleys70 mL液/液萃取管柱)過濾。添加1 g氧化矽之後，回收有機相並在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物於矽膠上進行層析，以環己烷與乙酸乙酯之混合物(6/4)溶離。
獲得0.063 g(50%)呈淺黃色蠟狀之預期化合物。
熔點(℃)：173-175
LC-MS: M+H=402
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：自1.65至2.05(m,2H)；自3.40至3.70(m,4H);4.32(d,1h);5.00(d,1H);7.11(s,1H);7.32(m,3H);7.60(m,2H);7.93(d,2H);8.08(m,3H);8.77(d,1H)。
實例10：N-甲基-3-(2-對甲苯基吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基)苯甲醯胺(表中化合物328) 10.1 2-(4-溴吡啶-2-基)-1-對甲苯基乙酮
在氮氣流下，將1 g(5.81 mmol)4-溴-2-甲基吡啶及1.75 g(11.60 mmol)4-甲基苯甲酸甲酯置於圓底燒瓶中並溶於30 mL無水四氫呋喃中。將溶液冷卻至5℃並逐滴添加14 mL(14 mmol)六甲基二矽氮烷鋰溶液(1 M含於四氫呋喃中)。添加後，將混合物在室溫下攪拌2小時30分鐘及隨後冷卻至5℃，繼而逐漸添加20 mL水。隨後將介質用200 mL乙酸乙酯及200 mL水稀釋。分離有機相，用硫酸鈉乾燥及過濾。隨後添加5 g氧化矽至濾液中，繼而將其在減壓下濃縮。將所獲得之粉末用作於矽膠上層析之固體沉積物，以環己烷與乙酸乙酯之混合物(95/5)溶離，獲得1.03 g(61%)呈黃色粉末狀之化合物。
LC-MS: M+H=290
10.2 4-溴-2-(3-對甲苯基-2H-氮雜環丙烯-2-基)吡啶
將步驟13.1中所獲得之1.03 g 2-(4-溴吡啶-2-基)-1-對甲苯基乙酮置於具有0.99 g(14.2 mmol)羥基胺單鹽酸鹽、3 mL(37 mmol)吡啶及100 mL乙醇之圓底燒瓶中。將反應介質攪拌過夜及隨後在減壓下濃縮。隨後將所獲得之殘餘物溶於200 mL乙酸乙酯及200 mL水中。回收有機相，用硫酸鈉乾燥及隨後在減壓下濃縮。回收1.10 g化合物並將其溶於包含0.660 mL(4.74 mmol)三乙胺及30 mL二氯甲烷之圓底燒瓶中。隨後將反應介質冷卻至約5℃及逐滴添加0.200 mL(1.42 mmol)三氟乙酸酐。之後將介質在室溫下攪拌3小時，繼而經100 mL水水解。隨後將介質攪拌10分鐘，繼而經由疏水性濾筒(Radleys70 mL液/液萃取管柱)過濾。之後添加1.2 g氧化矽至濾液中，繼而在減壓下濃縮。將所獲得之粉末用作於矽膠上層析之固體沉積物，以環己烷與乙酸乙酯之混合物(95/5)溶離。回收0.746 g(77%)呈白色粉末狀之預期化合物。
1 H NMR(DMSO)δ(ppm): 2.42(d,3H);3.45(s,1H)；自7.42至7.58(m,4H);7.78(m,2H);8.30(d,1H)。
10.3 5-溴-2-對甲苯基-吡唑并[1,5-α]吡啶
將步驟13.2中所獲得之0.746 g 4-溴-2-(3-對甲苯基-2H-氮雜環丙烯-2-基)吡啶在6.6 mg(0.052 mmol)氯化亞鐵(II)的存在下溶於30 mL 1,2-二甲氧基乙烷中。隨後將介質回流6小時。之後另外添加10 mg(0.078 mmol)氯化亞鐵(II)並將混合物伴隨著攪拌再次回流3小時。隨後用50 mL乙酸乙酯及50 mL水稀釋介質。之後回收有機相，用硫酸鈉乾燥及過濾。隨後添加2 g氧化矽至濾液中，繼而在減壓下濃縮。將所獲得之粉末用作於矽膠上層析之固體沉積物，以環己烷與乙酸乙酯之混合物(85/15)溶離。回收0.534 g(71%)呈黃色粉末狀之預期化合物。
LC-MS: M+H=287
1 H NMR(DMSO)δ(ppm): 2.48(m,3H);7.00(m,2H);7.32(m,2H);7.88(m,2H);8.00(m,1H);8.68(d,1H)。
10.4 N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺
使2.50 g(11.68 mmol)3-溴-N-甲基苯甲醯胺、3.56 g(14.01 mmol)雙(頻那醇酯基)二硼、3.43 g(35.04 mmol)乙酸鉀及0.953 g(1.17 mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與20 mL二噁烷接觸，及隨後經微波在130℃下照射45分鐘。隨後將介質用150 mL乙酸乙酯及100 mL水稀釋。回收有機相及將水相用100 mL乙酸乙酯萃取兩次。隨後組合有機相，用硫酸鈉乾燥及繼而在添加10 g氧化矽之後於減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物於矽膠上進行層析，以環己烷與乙酸乙酯之混合物(8/2)溶離。
獲得1.39 g呈粉色粉末狀之預期化合物(存在頻那醇(pinacol))。
1 H NMR(DMSO)δ(ppm): 1.30(s,12H);2.78(d,3H);7.48(t,1H);7.80(m,1H);7.95(m,1H);8.12(m,1H);8.50(m,1H)。
10.5 N-甲基-3-(2-對甲苯基吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基)苯甲醯胺
將步驟13.3中所獲得之0.150 g(0.52 mmol)5-溴-2-對甲苯基吡唑并[1,5-α]吡啶、步驟13.4中所獲得之0.136 g(0.52 mmol)N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺、0.510 g(1.57 mmol)碳酸銫及0.043 g((0.05 mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)置於5 mL四氫呋喃與水之9/1混合物中。將介質在65℃下攪拌4小時。隨後將介質用50 mL二氯甲烷及50 mL水稀釋。隨後將兩相介質經由疏水性濾筒(Radleys70 mL液/液萃取管柱)過濾。在添加1.5 g氧化矽之後，回收有機相並在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物於矽膠上進行層析，以環己烷與乙酸乙酯之混合物(1/1)溶離。
獲得0.138 g(77.7%)呈淺褐色粉末狀之預期化合物。
熔點(℃)：204-206
LC-MS: M+H=342
1 H NMR(DMSO)δ(ppm): 2.38(s,3H);2.85(d,3H);7.10(s,1H);7.31(m,3H);7.62(t,1H);7.90(m,3H);7.98(d,1H);8.08(s,1H);8.29(s,1H);8.61(d,1H);8.81(d,1H)。
實例11：3-[3-氯-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺(表中化合物34)
將根據規程6所獲得之0.100 g(0.29 mmol)3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺在3 mL二氯甲烷存在下置於圓底燒瓶中。添加0.060 g(0.45 mmol)N-氯代琥珀醯亞胺，及介質隨後在室溫下攪拌過夜。之後將反應介質用50 mL二氯甲烷及50 mL水稀釋。繼而將兩相介質經由疏水性濾筒(Radleys70 mL液/液萃取管柱)過濾。在添加1.2 g氧化矽之後，回收有機相並在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物於矽膠上進行層析，以環己烷與乙酸乙酯之混合物(6/4)溶離。
獲得0.0592 g(53.8%)呈白色粉末狀之預期化合物。
熔點(℃)：221-223
LC-MS: M+H=380
1 H NMR(DMSO)δ(ppm): 2.88(d,3H);7.42(m,2H);7.47(dd,1H);7.64(t,1H);7.93(m,1H);8.01(m,1H);8.05(m,1H);8.10(m,2H);8.31(m,1H);8.63(m,1H);8.88(d,1H)。
下表闡述通式(I)之化學結構(表1)及多數根據本發明之化合物實例之物理特徵(表2).
在此等表中：
-　「m.p.」欄表示以攝氏度(℃)計之產物熔點；
-　Me及Et分別表示甲基及乙基；
-　*表示結合原子。
使本發明之化合物經歷藥理學測試以用於測定其對NOT之調節作用。
評估對N2A細胞之活體外活性
評估根據本發明之化合物對於內生性地表現鼠科Nurrl受體及經偶合至螢光素酶報告子基因之NOT結合反應元素(NBRE)穩定地轉染之細胞株(N2A)上之活性。根據下文所述之程序進行測試。
該細胞株Neuro-2A係獲自標準商業來源(ATCC)。Neuro-2A純系係由R.J Klebe等人自白化小鼠A之自發性腫瘤獲得。隨後將此細胞株Neuro-2A穩定地經8NBRE-螢光素酶轉染。於包含經10%胎牛血清、4.5 g/L葡萄糖及0.4 mg/ml慶大黴素(geneticin)補充之含DMEM的75 cm2 培養燒瓶中培養N2A-8NBRE細胞直至匯合。在培養一週之後，用0.25%胰蛋白酶回收此等細胞30秒及隨後再懸浮於不含酚紅、包含4.5 g/L葡萄糖及10% Hyclone脫脂血清之DMEM中，並將其置於底部白色透明之96孔板中。在添加產物之前將該等細胞以60000個每孔(75 μL)之比率沈積24小時。施用25 μL產物並再培養24小時。在測量的當天，添加等體積(100 μL)的Steadylite至各孔，及隨後將該等孔靜置30分鐘以獲得完全的細胞溶解及最大信號產生。繼而在用膠黏膜密封之後，將該等板於微量盤發光計數器中測量。以10-2 M原液之形式製備該等產物，及隨後於100% DMSO中稀釋。將各濃度的產物在經細胞培養之前於培養基中預稀釋，藉此最終包含0.625% DMSO。
最佳化合物具有0.1 nM至10 μM之間的EC50 值。
例如，已顯示化合物2、4、10、14、16及26分別具有45、2、6.6、125、326及1.3 nM之EC50 值。
因此，可看出根據本發明之化合物對NOT具有調節作用。
因此，根據本發明之化合物可用於製備其用於治療或預防涉及NOT受體之疾病之治療應用的藥劑。
因此，根據其另一態樣，本發明之一目的係包括式(I)化合物或其與醫藥上可接受酸之加成鹽之藥劑。
此等藥劑發現其治療用途，尤其係治療及預防神經退化性疾病，例如帕金森氏症(Parkinson's disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、Tau-蛋白病(tauopathy)(例如進行性核上麻痹、額顳葉型失智症、皮質基底核退化症、皮克病(Pick's disease))；腦創傷，例如缺血及頭顱創傷及癲癇；精神病，例如精神分裂症、抑鬱症、藥物依賴、及注意力不足過動障礙症；中樞神經系統之炎症性疾病，例如多發性硬化、腦炎、脊髓炎及腦脊髓炎及其他炎症性疾病，例如血管病理、動脈粥樣硬化、關節炎、關節病、風濕性關節炎；骨關節炎、克羅恩病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎；過敏性炎症性疾病，諸如哮喘、自身免疫性疾病，例如1型糖尿病、狼瘡、硬皮病、吉蘭-巴雷綜合徵(Guillain-Barrsyndrome)、阿狄森氏病(Addison's disease)及其他免疫介導之疾病；骨質疏鬆症；癌症。
此等化合物亦可用作與接枝及/或幹細胞移植結合之治療。
根據其另一態樣，本發明係關於一種包括作為活性成份之根據本發明之化合物之醫藥組合物。此等醫藥組合物包含有效劑量的至少一種根據本發明之化合物，或該化合物之醫藥上可接受鹽，亦及至少一種醫藥上可接受賦形劑。
該等賦形劑係根據醫藥形式及所需投藥模式自熟悉此項技術者所知曉之常見賦形劑選出。
在用於口服、舌下、皮下、肌肉內、靜脈內、局部、表面、氣管內、鼻內、經皮或直腸投與之本發明之醫藥組合物中，以上式(I)活性成份或其鹽可作為與標準醫藥賦形劑之混合物，以單位投與形式投與至人類及動物，用於預防或治療以上病症或疾病。
適宜的單位投藥形式包括口服形式，諸如錠劑、軟或硬凝膠膠囊、粉末、顆粒及口服溶液或懸浮液；舌下、口腔、氣管內、眼內、鼻內或吸入投與形式；局部、經皮、皮下、肌肉內或靜脈內投與形式；直腸投與形式及植入。對於局部應用，根據本發明之化合物可以乳霜、凝膠、軟膏或洗液使用。
舉例而言，以錠劑形式之根據本發明之化合物之單位投藥形式可包括以下組分：
本發明化合物　50.0 mg
甘露醇　223.75 mg
交聯羧甲纖維素鈉　6.0 mg
玉米澱粉　15.0 mg
羥基丙基甲基纖維素　2.25 mg
硬脂酸鎂　3.0 mg
可存在更高或更低劑量仍為適宜之特別情況，該等劑量並未超出本發明之內容。根據通常實際操作，適用於各患者之劑量係藉由醫生根據投藥模式及該患者之體重及反應而決定。
根據其另一態樣，本發明亦係關於一種治療以上所指之病理學之方法，其包括對患者投與有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受鹽。

Claims (17)

  1. 一種式(I)之化合物， 其中：R表示氫或鹵素原子或基團(C1-C6)烷基；X表示選自氫或鹵素原子及基團(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷氧基、氰基、羥基或羥基(C1-C6)烷基之一或多個取代基；Y表示氫或鹵素原子或基團(C1-C6)烷基；R1表示基團NR2R3或OR4；R2及R3彼此獨立地表示氫原子或基團(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基或側氧基(C1-C6)烷基，或者R2及R3與帶有其之氮原子形成未經取代或經基團(C1-C6)烷基、羥基或側氧基取代之雜環，該雜環為包含介於5至9個碳原子、至少1個氮原子及包含或不包含介於1至3個選自氧、氮或硫之其他的雜原子之環狀基團，R4表示基團(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基或側氧基(C1-C6)烷基； 其係呈鹼或酸加成鹽之形式。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵為：R表示氫或氯原子，X表示選自鹵素原子及基團(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷氧基或氰基之一或多個取代基，Y表示氫原子、鹵素原子或基團(C1-C6)烷基；R1表示基團OR4，R4表示甲基；其係呈鹼或酸加成鹽形式。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵為：R表示氫或氯原子，X表示選自氯或氟原子及甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基之一或多個取代基，Y表示氫、氯或氟原子或甲基，R1表示基團OR4，R4表示甲基；其係呈鹼或酸加成鹽形式。
  4. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵為：R表示氫或氯原子，X表示選自鹵素原子及基團(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷氧基或氰基之一或多個取代基，Y表示氫原子、鹵素原子或基團(C1-C6)烷基； R1表示基團NR2R3，R2及R3彼此獨立地表示氫原子或甲基、乙基、異丙基或環丙基基團，或者R2及R3與帶有其之氮原子形成未經取代或經羥基取代之嗎啉基或吡咯啶基；其係呈鹼或酸加成鹽形式。
  5. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵為：R表示氫或氯原子，X表示選自氯或氟原子及甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基之一或多個取代基，Y表示氫或氯原子或甲基，R1表示基團NR2R3，R2及R3彼此獨立地表示氫原子或甲基、乙基、異丙基或環丙基基團，或者R2及R3與帶有其之氮原子形成未經取代或經羥基取代之嗎啉基或吡咯啶基；其係呈鹼或酸加成鹽形式。
  6. 一種化合物，其係：˙3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯˙3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲醯胺˙3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺˙3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺˙3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯˙3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲 醯胺˙3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-異丙基苯甲醯胺˙3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺˙{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯基}嗎啉-4-基-甲酮˙3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-2,N-二甲基苯甲醯胺˙2-氯-5-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺˙4-氯-3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺˙3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-4,N-二甲基苯甲醯胺˙2-氟-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺˙N-環丙基-3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲醯胺˙{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯基}吡咯啶-1-基甲酮˙3-[2-(2,6-二氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基-甲基苯甲醯胺˙3-[2-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲 醯胺˙N-甲基-3-[2-(4-三氟甲基苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲醯胺˙4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺˙2-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺˙{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯基}-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮˙3-[2-(2,4-二氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺˙N-甲基-3-[2-(4-三氟甲氧基苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]苯甲醯胺˙3-[2-(3,4-二氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]N-甲基苯甲醯胺˙3-[2-(3,5-二氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺˙3-[2-(3-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺˙N-甲基-3-(2-對甲苯基吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基)苯甲醯胺˙3-[2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺˙3-[2-(3,4-二甲基苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲 基苯甲醯胺˙3-[2-(4-氰基苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺˙3-[2-(2,3-二氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺˙N-甲基-3-(2-鄰甲苯基吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基)苯甲醯胺，及˙3-[3-氯-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-α]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲醯胺。
  7. 一種藥劑，其特徵為其包括如請求項1至6中任一項之式(I)化合物或該化合物與醫藥上可接受酸之加成鹽。
  8. 一種醫藥組合物，其特徵為其包括如請求項1至6中任一項之式(I)化合物，或該化合物之醫藥上可接受鹽，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  9. 一種如請求項1至6中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備用於治療及預防神經退化性疾病之藥劑。
  10. 一種如請求項1至6中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備用於治療及預防腦創傷及癲癇之藥劑。
  11. 一種如請求項1至6中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備用於治療及預防精神病之藥劑。
  12. 一種如請求項1至6中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備用於治療及預防炎症性疾病之藥劑。
  13. 一種如請求項1至6中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備用於治療及預防骨質疏鬆症及癌症之藥劑。
  14. 一種如請求項1至6中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備用於治療及預防帕金森氏症(Parkinson's disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、Tau-蛋白病(tauopathy)及多發性硬化之藥劑。
  15. 一種如請求項1至6中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備用於治療及預防精神分裂症、抑鬱症、藥物依賴及注意力不足過動障礙症之藥劑。
  16. 一種式(VI-1)之中間化合物，
  17. 一種如請求項16之化合物用於合成如請求項1之通式(I)產物之用途。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2950345B1 (fr) * 2009-09-18 2011-09-23 Sanofi Aventis Derives acetyleniques de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2950344B1 (fr) * 2009-09-18 2011-11-25 Sanofi Aventis Derives de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur aplication en therapeutique.
US11261188B2 (en) 2016-11-28 2022-03-01 Praxis Precision Medicines, Inc. Fused heteroaryl compounds, and methods thereof for treating diseases, disorders, and conditions relating to aberrant function of a sodium channel
AU2017364901A1 (en) 2016-11-28 2019-06-13 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2018098500A1 (en) * 2016-11-28 2018-05-31 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
CN110049975B (zh) * 2016-12-08 2023-01-31 拜耳作物科学股份公司 制备5-(1-苯基-1h-吡唑-4-基)烟酰胺衍生物的方法
WO2018148745A1 (en) 2017-02-13 2018-08-16 Praxis Precision Medicines , Inc. Compounds and their methods of use
US11731966B2 (en) 2017-04-04 2023-08-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11278535B2 (en) 2017-08-15 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11866439B2 (en) 2018-05-30 2024-01-09 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
CN111138325B (zh) * 2019-12-20 2021-11-30 台州学院 一种(Z)-β-磺酰基烯胺类化合物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200833329A (en) * 2006-09-22 2008-08-16 Sanofi Aventis 2-aryl-6-phenylimidazo[1,2-a]pyridine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
TW200944525A (en) * 2008-03-21 2009-11-01 Sanofi Aventis Polysubstituted 2-heteroaryl-6-phenylimidazo[1,2-a]pyridine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001139575A (ja) * 1999-11-15 2001-05-22 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規ピラゾロピリジン誘導体
JP5442449B2 (ja) * 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 新規化合物
FR2928921B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928924B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US8198449B2 (en) * 2008-09-11 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
FR2950344B1 (fr) * 2009-09-18 2011-11-25 Sanofi Aventis Derives de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur aplication en therapeutique.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200833329A (en) * 2006-09-22 2008-08-16 Sanofi Aventis 2-aryl-6-phenylimidazo[1,2-a]pyridine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
TW200944525A (en) * 2008-03-21 2009-11-01 Sanofi Aventis Polysubstituted 2-heteroaryl-6-phenylimidazo[1,2-a]pyridine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof

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