JP5738310B2 - ジフェニル−ピラゾロピリジン誘導体、この誘導体の調製および調節因子ではなく核受容体としてのこの誘導体の使用 - Google Patents
ジフェニル−ピラゾロピリジン誘導体、この誘導体の調製および調節因子ではなく核受容体としてのこの誘導体の使用 Download PDFInfo
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Description
Rは、水素原子もしくはハロゲン原子または(C1−C6)アルキル基を表し;
Xは、水素原子もしくはハロゲン原子および(C1−C6)アルキル基、ハロ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、ハロ(C1−C6)アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基またはヒドロキシ(C1−C6)アルキル基より選択される1つ以上の置換基を表し;
Yは、水素原子もしくはハロゲン原子または(C1−C6)アルキル基を表し;
R1は、NR2R3基またはOR4基を表し;
R2およびR3は、互いに独立して、水素原子もしくは(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基もしくはオキソ(C1−C6)アルキル基を表すか、または代わりにR2およびR3は、R2およびR3を担う窒素原子と共に、(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシル基もしくはオキソ基で場合により置換される複素環を形成し、
R4は、(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基またはオキソ(C1−C6)アルキル基を表し、塩基または酸付加塩の形態である。
(Cx−Ct)基:xからtの炭素原子を含む基である;
ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である;
アルキル基:直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和アルキル基によって場合により置換される、直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和脂肪族基である。挙げられ得る例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基などを含む;
アルコキシ基:基−O−アルキルであり、ここで、アルキル基は、既に定義されたとおりである;
ハロアルキル基:1つ以上の同一または異なるハロゲン原子によって置換されるアルキル基である。挙げられる例は、CF3基、CH2CF3基、CHF2基およびCCl3基を含む;
ヒドロキシアルキル基:ヒドロキシル基によって置換されるアルキル基である;挙げられる例は、CH2OH、CH2CH2OHなどを含む;
オキソアルキル基:オキソ基(C=O)によって置換されるアルキル基である;挙げられる例は、CH3CO、CH3COCH2などを含む;
ハロアルコキシ基:基−O−アルキルであり、ここで、アルキル基は、既に定義されたとおりであり、1つ以上の同一または異なるハロゲン原子によって置換される。挙げられる例は、OCF3基、OCHF2基およびOCCl3基を含む;
アリール基:6から10個の原子を含む単環式芳香族基または二環式芳香族基である。挙げられるアリール基の例は、フェニルとナフチルを含む;
複素環基:5から9つの炭素原子、少なくとも1つの窒素原子および酸素、および場合により、窒素または硫黄等の1つから3つのヘテロ原子をさらに含む飽和状態の、窒素を含む、場合により架橋された環状基である。特にピペリジル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基などが挙げられる。
Rは、水素原子または塩素原子を表し、
Xは、ハロゲン原子および(C1−C6)アルキル基、ハロ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、ハロ(C1−C6)アルコキシ基またはシアノ基より選択される1つ以上の置換基を表し、
Yは、水素原子、ハロゲン原子または(C1−C6)アルキル基を表し;
R1は、OR4基を表し、
R4は、メチル基を表し、塩基または酸付加塩の形態である。
Rは水素原子または塩素原子を表し、
Xは、塩素原子またはフッ素原子およびメチル基、トリフルオトメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、またはシアノ基から選択された1つ以上の置換基を表し、
Yは水素原子、塩素原子、フッ素原子、またはメチル基を表し、
R1はOR4基を表し、
R4は、塩基、または酸付加塩の形のメチル基を表す。
Rは、水素原子または塩素原子を表し、
Xは、ハロゲン原子および(C1−C6)アルキル基、ハロ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、ハロ(C1−C6)アルコキシ基またはシアノ基より選択される1つ以上の置換基を表し、
Yは、水素原子、ハロゲン原子または(C1−C6)アルキル基を表し;
R1は、NR2R3基を表し、
R2およびR3は、互いに独立して、水素原子またはメチル基、エチル基、イソプロピル基もしくはシクロプロピル基を表すか、または代わりに、R2およびR3は、R2およびR3を担う窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されるモルホリニル基またはピロリジニル基を形成する、塩基または酸付加塩の形態である。
Rは、水素原子または塩素原子を表し、
Xは、塩素原子またはフッ素原子およびメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基またはシアノ基より選択される1つ以上の置換基を表し、
Yは、水素原子もしくは塩素原子またはメチル基を表し、
R1は、NR2R3基を表し、
R2およびR3は、互いに独立して、水素原子またはメチル基、エチル基、イソプロピル基もしくはシクロプロピル基を表すか、または代わりにR2およびR3を担う窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されるモルホリニル基またはピロリジニル基を形成し、塩基または酸付加塩の形態である。
メチル3−[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンゾアート
3−[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンズアミド
3−[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N,N−ジメチルベンズアミド
3−[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
メチル3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンゾアート
3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−イソプロピルベンズアミド
3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N,N−ジメチルベンズアミド
{3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]フェニル}モルホリン−4−イル−メタノン
3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−2,N−ジメチルベンズアミド
2−クロロ−5−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
4−クロロ−3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−4,N−ジメチルベンズアミド
2−フルオロ−4−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンズアミド
{3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]フェニル}ピロリジン−1−イルメタノン
3−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル−メチルベンズアミド
3−[2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
N−メチル−3−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンズアミド
4−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
2−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
{3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]フェニル}−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
3−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
N−メチル−3−[2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンズアミド
3−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
3−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
3−[2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
N−メチル−3−(2−p−トリルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ベンズアミド
3−[2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
3−[2−(3,4−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
3−[2−(4−シアノフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
3−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
N−メチル−3−(2−o−トリルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ベンズアミド
3−[3−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド。
メチル3−[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンゾアート(表中の化合物1)
1.1 2−(4−ブロモピリジン−2−イル)−1−(4−クロロフェニル)エタノン
窒素流下で、5g(29.07mmol)の4−ブロモ−2−メチルピリジンおよび11.27g(61.04mmol)のエチル4−クロロベンゾアートを、丸底フラスコ内に入れ、50mLの無水テトラヒドロフラン中に溶解する。この溶液を、5℃まで冷却し、70mL(70mmol)のリチウムヘキサメチルジシラザン溶液(テトラヒドロフラン中1M)を滴加する。滴加の後、この混合物を、室温で2時間撹拌し、5℃まで冷却し、次いで、100mLの水を徐々に加える。次いで、媒質を、250mLのエチルアセテートおよび100mLの水で希釈する。有機相を分離し、水相を、100mLのエチルアセテートで2回抽出する。次いで、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過する。次いで、15gのシリカを濾液に加え、次いで、減圧下で濃縮する。得られた粉末を、固体析出物としてシリカゲル上のクロマトグラフィーに用い、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物(9/1)で溶出する。8.4g(93%)の化合物は、黄色粉末の形態で得られる。
LC−MS:M+H=310
1H NMR(DMSO)δ(ppm):4.6(s,2H);6.4(s,1H);7.4(s,1H);7.5−7.6(m,6H);7.7(s,1H);7.9(d,2H);8.1(d,2H);8.3(d,1H);8.4(d,1H);15.0(s,1H)(ケトン/エノール混合物:40/60).
8.4g(27.05mmol)の2−(4−ブロモピリジン−2−イル)−1−(4−クロロフェニル)エタノンを、丸底フラスコ内の150mLのエタノール中に入れる。22mL(272.56mmol)のピリジンおよび7.5g(107.93mmol)のヒドロキシルアミン一塩酸塩を加える。次いで、この混合物を、5時間室温で撹拌し、次いで、反応媒質を、ペースト状の黄色固体が得られるまで減圧下で濃縮し、得られた固体を、400mLのエチルアセテートおよび400mLの水で処理する。有機相を分離し、水相を200mLのエチルアセテートで3回抽出する。次いで、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過する。濾液を、減圧下で濃縮する:8.1g(91.9%)の化合物が、青色粉末の形態で得られる。
LC−MS:M+H=325
1H NMR(DMSO)δ(ppm):4.3(s,2H);7.45(m,2H);7.50(d,1H);7.55(s,1H);7.75(m,2H);8.35(d,1H);11.65(s,1H).
12.9g(45.21mmol)のエチルO−(2−メシチレンスルホニル)アセトヒドロキサマートを、丸底フラスコ内の30mLの1,4−ジオキサン中に入れる。この溶液を、0℃まで冷却し、13.5mL(156.60mmol)の過塩素酸(水中70%)を加える。次いで、10mLの1,4−ジオキサンを加え、媒質を、2時間30分0℃で激しく撹拌する。次いで、媒質を、350mLの氷冷した水に注ぐ。媒質を、約0℃で10分間放置し、次いで、形成された白色固体を、焼結ロートで濾過によって回収する(乾燥形態では生成物が爆発する可能性があるため、完全に乾かさない。)。得られたペースト状の白色固体を、350mLの氷冷した水で洗浄し、次いで、250mLの1,2−ジクロロエタンおよび150mLのブライン中に入れ、約5℃まで冷却する。有機相を回収し、疎水性カートリッジを通して濾過する。濾液を回収し、8.1g(24.88mmol)の2−(4−ブロモピリジン−2−イル)−1−(4−クロロフェニル)エタノンオキシム(工程1.2において得られた化合物)の150mLの1,2−ジクロロエタンの溶液に滴加し、約0℃まで冷却する。
LC−MS:M+H=307.
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.0(d,1H);7.1(s,1H);7.6(d,2H);8.0(s,1H);8.1(d,2H);8.7(d,1H).
工程1.3において得られた0.235g(0.76mmol)の5−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、0.165g(0.92mmol)の3−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、0.750g(2.30mmol)のセシウムカーボナートおよび0.065g(0.08mmol)の[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を、5mLのTHF−水混合物(9/1)の存在下で、丸底フラスコ内に入れる。次いで、媒質を、70℃で1時間30分維持し、次いで、室温まで冷却し、30mLのジクロロメタンおよび30mLの水で希釈する。2相の媒質を、疎水性カートリッジ(Radleys(登録商標)70mL液体/液体抽出カラム)で濾過し、次いで、濾液を、減圧下で濃縮する:得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物(8/2)で溶出する。0.200g(72%)の予測化合物が、ベージュ粉末の形態で得られる。
融点(℃):180−182
LC−MS:M+H=363
1H NMR(DMSO)δ(ppm):3.95(s,3H);7.20(s,1H);7.35(d,1H);7.60(d,2H);7.70(t,1H);8.00−8.20(m,5H);8.35(s,1H);8.85(d,1H).
3−[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンズアミド(表中の化合物2)
2.1 3−[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンゾニトリル
工程1.3のプロトコールに従って得られた0.850g(2.76mmol)の5−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンを、0.490g(3.33mmol)の3−シアノフェニルボロン酸、2.70g(8.29mmol)のセシウムカーボナートおよび0.225g(0.26mmol)の[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)と共に、20mLのTHF−水混合物(9/1)の存在下で丸底フラスコ内に入れる。次いで、媒質を、75℃で3時間維持し、その後、さらに0.245g(1.66mmol)の3−シアノフェニルボロン酸、1.35g(4.14mmol)のセシウムカーボナートおよび0.115g(0.14mmol)の[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を添加し、媒質を75℃で1時間30分撹拌する。次いで、媒質を、100mLのエチルアセテートおよび100mLの水で希釈する。次いで、有機相を回収し、水相を100mLのエチルアセテートで2回抽出する。次いで、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過する。次いで、濾液を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、テトラヒドロフラン中に溶解し、10gのシリカの添加後に、減圧下で濃縮する。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物(8/2)で溶出する。0.185g(20.2%)の予測化合物が、白色粉末の形態で得られる。
LC−MS:M+H=330
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.19(s,1H);7.37(dd,1H);7.56(m,2H);7.74(t,1H);7.90(m,1H);8.06(m,2H);8.15−8.24(m,2H);8.35(m,1H);8.82(d,1H).
工程2.1において得られた0.150g(0.45mmol)の[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンゾニトリルを、5mLの無水ジメチルスルホキシドと共に丸底フラスコ内に入れる。次いで、媒質を、約10℃まで冷却し、0.100mL(1.17mmol)の過酸化水素水溶液(水中35%)および0.035g(0.25mmol)の炭酸カリウムを加える。媒質を、徐々に室温まで温め、1時間撹拌する。次いで、媒質を、約5℃まで冷却し、0.500mL(5.85mmol)の過酸化水素および0.250g(1.78mmol)の炭酸カリウムを加える。次いで、媒質を、1時間30分室温で撹拌し、その後、50mLの水で希釈する。媒質を、焼結ロートを通して濾過し、粉末を回収し、この粉末を、(固体析出物によって)シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタノールとの混合物(9/1)で溶出する。0.090g(56.8%)の予測化合物が、白色粉末の形態で得られる。
融点(℃):283−285
LC−MS:M+H=348
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.17(s,1H);7.36(dd,1H);7.47(s,1H);7.56(m,2H);7.61(t,1H);7.94(m,1H);8.00(m,1H);8.07(m,2H);8.11(m,1H);8.15(s,1H);8.32(m,1H);8.82(d,1H).
3−[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N,N−ジメチルベンズアミド(表中の化合物3)
窒素流下で、0.900mL(1.80mmol)のジメチルアミン溶液(テトラヒドロフラン中2M)および8mLのトルエンを、丸底フラスコ内に入れる。次いで、媒質を、約0℃まで冷却し、次いで、0.900mL(1.80mmol)のトリメチルアルミニウム溶液(トルエン中2M)を、滴加する。滴加の後、媒質を、約0℃で25分間撹拌し、その後、工程2.1において得られた0.200g(0.55mmol)のメチル3−[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンゾアートを添加する。次いで、媒質を90℃で3時間維持し、その後、約0℃まで冷却する。次いで、媒質を、10mLの塩酸溶液(1N)の滴加によって加水分解する。滴加の後、媒質を室温まで温め、次いで、60mLのジクロロメタンおよび60mLの水で希釈する。水相のpHを、水酸化ナトリウム溶液(1N)で約11にし、次いで、得られた2相の媒質を、セライトを詰めた焼結ロートで濾過する。濾液を回収し、疎水性カートリッジ(Radleys(登録商標)70mL液体/液体抽出カラム)を通す。濾液を回収し、1.2gのシリカの添加後、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物(3/7)で溶出する。
0.121g(58.4%)の予測化合物が、白色粉末の形態で得られる。
融点(℃):175−177
LC−MS:M+H=376
1H NMR(DMSO)δ(ppm):3.02(d,6H);7.15(s,1H);7.35(dd,1H);7.46(m,1H);7.50−7.67(m,3H);7.85(m,1H);7.91(m,1H);8.00−8.15(m,3H);8.80(d,1H).
3−[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド(表中の化合物4)
この手順は、8mLのトルエン中にて、工程3.1において得られた0.200g(0.55mmol)のメチル3−[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンゾアート、0.900mL(1.80mmol)のメチルアミン溶液(テトラヒドロフラン中2M)および0.900mL(1.80mmol)のトリメチルアルミニウム溶液(トルエン中2M)で開始して、実施例3に記載の手順に従って実施される。シリカゲル上のクロマトグラフィーの後、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物(1/1)で溶出し、0.151g(75.6%)の予測化合物を、白色粉末の形態で得る。
融点(℃):234−236
LC−MS:M+H=362
1H NMR(DMSO)δ(ppm):2.85(d,3H);7.18(s,1H);7.35(m,1H);7.51−7.68(m,3H);7.90(m,1H);8.00(m,1H);8.02−8.12(m,3H);8.28(m,1H);8.62(m,1H);8.82(d,1H).
メチル3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンゾアート(表中の化合物5)
5.1 2−(4−ブロモピリジン−2−イル)−1−(4−フルオロフェニル)エタノン
窒素流下で、5.0g(29.07mmol)の4−ブロモ−2−ピコリンおよび10.2g(60.95mmol)のエチル4−フルオロベンゾアートを丸底フラスコ内に入れ、50mLの無水テトラヒドロフラン中に溶解する。この混合物を、0℃まで冷却し、70mL(70mmol)のリチウムヘキサメチルジシラザン溶液(テトラヒドロフラン中1M)を、滴加する。滴加の後、混合物を、室温で2時間撹拌し、5℃まで冷却し、次いで、100mLの水を、徐々に加える。次いで、媒質を、250mLのエチルアセテートおよび100mLの水で希釈する。有機相を分離し、水相を100mLのエチルアセテートで2回抽出する。次いで、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過する。次いで、15gのシリカを、濾液に加え、生じた混合物を撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。得られた粉末を、固体析出物としてシリカゲル上のクロマトグラフィーに用い、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物(9/1)で溶出する。7.5g(88%)の化合物が、黄色粉末の形態で得られる。
LC−MS:M+H=294(ケトン/エノール比:43/57)
1H NMR(DMSO)δ(ppm):4.56(s,2H);6.34(s,1H);7.23−7.40(m,5H);7.53(d,1H);7.56(m,1H);7.70(d,1H);7.81−7.92(m,2H);8.04−8.16(m,2H);8.29(d,1H);8.37(d,1H);15.0(s,1H).
7.5g(24.26mmol)の2−(4−ブロモピリジン−2−イル)−1−(4−フルオロフェニル)エタノンを、100mLの無水エタノールを含む丸底フラスコ内に入れる。20mL(247.78mmol)のピリジンおよび7.08g(101.88mmol)のヒドロキシルアミン一塩酸塩を加え、次いで、媒質を3時間室温で撹拌する。次いで、エタノールを真空下で蒸発させ、得られた残渣を、250mLの水および250mLのエチルアセテート中で処理する。有機相を分離し、次いで、水相を、150mLのエチルアセテートで5回抽出する。次いで、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮する。7.82gの化合物が、得られる。
LC−MS:M+H=309
1H NMR(DMSO−d6,δ in ppm):4.26(s,2H);7.19(t,2H);7.50(m,2H);7.75(m,2H);8.33(d,1H);11.50(s,1H)(オキシムの製造(E)).
7.82g(25.50mmol)の2−(4−ブロモピリジン−2−イル)−1−(4−フルオロフェニル)エタノンオキシムを丸底フラスコ内に入れ、400mLの1,2−ジクロロエタン中に溶解する。O−(メシチレンスルホニル)ヒドロキシルアミン溶液(1,2−ジクロロエタン中0.27M−工程1.3に記載のプロトコールに従って得られた化合物)を媒質に滴加し、約0℃まで冷却する。滴加の後、媒質を、室温で1時間30分撹拌する。次いで、媒質を、200mLの水および200mLの水酸化ナトリウム溶液(1N)で希釈する。2相の媒質を撹拌し、次いで、静置によって相を分離する。有機相を分離し、次いで、水相を200mLのジクロロメタンで4回抽出する。次いで、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過する。次いで、15gのシリカを濾液に加え、次いで、生じた混合物を、減圧下で濃縮する。得られた粉末を固体析出物としてシリカゲル上のクロマトグラフィーに用い、シクロヘキサンとジクロロメタンとの混合物(1/1)で溶出する。5.06g(68%)の化合物が、ふわふわした白色粉末の形態で得られる。
LC−MS:M+H=291
1H NMR(DMSO−d6,δ in ppm):7.00−7.10(m,2H);7.45(m,2H);8.05(m,3H);8.70(d,1H).
窒素流下で、工程5.3において得られた0.400g(1.37mmol)の5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、0.300g(1.67mmol)の3−メトキシカルボニルフェニルボロン酸および1.330g(4.08mmol)のセシウムカーボナートを、5mLのテトラヒドロフランと水との9/1混合物中に入れる。0.11g(0.13mmol)の[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を加え、媒質を、70℃で4時間加熱する。次いで、媒質を室温まで冷却し、40mLのジクロロメタンおよび40mLの水で希釈する。次いで、媒質を、疎水性カートリッジ(Radleys(登録商標)70mL液体/液体抽出カラム)で濾過し、有機相を回収し、2gのシリカの添加後、減圧下で濃縮する。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物(9/1)で溶出する。0.340g(71%)の予測生成物が、白色粉末の形態で得られる。
融点(℃):162−164
LC−MS:M+H=347
1H NMR(DMSO)δ(ppm):3.95(s,3H);7.15(s,1H);7.30−7.38(m,3H);7.70(t,1H);8.00−8.15(m,5H);8.35(m,1H);8.80(d,1H).
3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド(表中の化合物6)
この手順は、8mLのトルエン中にて、工程7.4において得られた0.200g(0.58mmol)のメチル3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンゾアート、1.00mL(2.00mmol)のメチルアミン溶液(テトラヒドロフラン中2M)および1.00mL(2.00mmol)のトリメチルアルミニウム溶液(トルエン中2M)で開始して、実施例3に記載の手順に従って実施される。シリカゲル上のクロマトグラフィーの後、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物(1/1)で溶出し、0.235g(67.7%)の予測化合物を、白色粉末の形態で回収する。
融点(℃):214−216
LC−MS:M+H=346
1H NMR(DMSO)δ(ppm):2.85(d,3H);7.15(s,1H);7.26−7.46(m,3H);7.62(m,1H);7.90(m,1H);8.00(m,1H);8.05−8.21(m,3H);8.29(m,1H);8.60(m,1H);8.82(d,1H).
3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−2,N−ジメチルベンズアミド(表中の化合物10)
7.1 2−(4−フルオロフェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(化合物VI−1)
工程7.3において得られた1.00g(3.43mmol)の5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンを、1.05g(4.13mmol)のビス(ピナコラート)ジボロン、1.00g(10.19mmol)の酢酸カリウムおよび0.280g(0.34mmol)の[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)と接触させて、14mLのジオキサン中に入れる。
LC−MS:M+H=338(カラム上におけるボロン酸への分解 M+H=257)
1H NMR(DMSO)δ(ppm):1.35(s,12H);7.00(m,1H);7.19(s,1H);7.34(t,2H);8.05(m,3H);8.69(d,1H).
0.500g(2.33mmol)の3−ブロモ−2−メチル安息香酸を、1.51mL(10.83mmol)のトリエチルアミン、0.408g(3.02mmol)のN−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、0.579g(3.02mmol)の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド一塩酸塩および5mLのジクロロメタンの存在下で、丸底フラスコ内に入れる。媒質を、室温で1時間撹拌し、その後、1.51mL(3.02mmol)のメチルアミン溶液(テトラヒドロフラン中2M)を添加する。媒質を、一晩室温で撹拌し、その後、さらに0.5mL(1mmol)のメチルアミン溶液を添加し、混合物を一晩撹拌する。次いで、媒質を、減圧下で濃縮し、5mLのジクロロメタンおよび0.390mL(2.99mmol)のイソブチルクロロホルメートを加える。媒質を、再び一晩撹拌し、その後、7mLのジクロロメタンおよび7mLの水で希釈する。次いで、媒質を、疎水性カートリッジ(Radleys(登録商標)70mL液体/液体抽出カラム)で濾過する。有機相を回収し、減圧下で濃縮する。
LC−MS:M+H=228
1H NMR(DMSO)δ(ppm):2.31(s,3H);2.80(d,3H);7.05−7.35(m,2H);7.68(m,1H);8.32(bs,1H).
工程7.1において得られた0.150g(0.44mmol)の2−(4−フルオロフェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンおよび工程10.2において得られた0.144g(0.63mmol)の3−ブロモ−2−N−ジメチルベンズアミドを、0.434g(1.33mmol)のセシウムカーボナートおよび0.036g(0.044mmol)の[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)に接触させて、5mLのテトラヒドロフランおよび水の9/1混合物中に入れる。媒質を、60℃で一晩撹拌する。次いで、媒質を、50mLのジクロロメタンおよび50mLの水で希釈する。次いで、2相の媒質を、疎水性カートリッジ(Radleys(登録商標)70mL液体/液体抽出カラム)で濾過する。有機相を回収し、1.5gのシリカの添加後、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物(1/1)で溶出する。
融点(℃):240−242
LC−MS:M+H=360
1H NMR(DMSO)δ(ppm):2.37(s,3H);2.80(d,3H);6.86(d,1H);7.10(s,1H);7.33−7.44(m,5H);7.63(s,1H);8.10(m,2H);8.28(s,1H);8.76(d,1H).
N−シクロプロピル−3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンズアミド(表中の化合物15)
0.0382g(0.67mmol)のシクロプロピルアミンを、10mLの無水テトラヒドロフランで希釈する。次いで、0.0859g(0.33mmol)のDABAL(トリメチルアルミニウムと1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンとの二重付加物)を徐々に加え、次いで、媒質を、1時間撹拌する。次いで、プロトコール5.4に従って得られた0.145g(0.42mmol)のメチル3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンゾアートを加え、次いで、反応媒質を、マイクロ波加熱炉中で30分間130℃で2回照射する。次いで、約5℃で5mLの水および5mLの塩酸水溶液(1N)を用いて、媒質を加水分解する。加水分解後、媒質を、50mLの水および50mLのジクロロメタンで希釈し、次いで、疎水性カートリッジ(Radleys(登録商標)70mL液体/液体抽出カラム)を通して濾過する。有機相を回収し、1.5gのシリカの添加後に、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物(6/4)で溶出する。
融点(℃):179−181
LC−MS:M+H=372
1H NMR(DMSO)δ(ppm):0.60−0.80(m,4H);3.92(m,1H);7.15(s,1H);7.30−7.39(m,3H);7.61(t,1H);7.88(d,1H);7.98(d,1H);8.10(m,3H);8.22(s,1H);8.57(m,1H);8.81(d,1H).
{3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]フェニル}−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)メタノン(表中の化合物22)
実施例8において調製された0.100g(0.30mmol)の3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]安息香酸を、0.170mL(1.20mmol)のトリエチルアミンおよび20mLのジクロロメタンの存在下で、丸底フラスコ内に入れる。次いで、0.051μL(0.39mmol)のイソブチルクロロホルメートを加え、媒質を、室温で2時間撹拌する。0.0341g(0.39mmol)の3−ヒドロキシピロリジンを媒質に加え、この媒質を、さらに2時間室温で撹拌する。次いで、媒質を、50mLの水および50mLのジクロロメタンで希釈する。次いで、2相の媒質を、疎水性カートリッジ(Radleys(登録商標)70mL液体/液体抽出カラム)を通して濾過する。有機相を回収し、1gのシリカの添加後、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物(6/4)で溶出する。
融点(℃):173−175
LC−MS:M+H=402
1H NMR(DMSO)δ(ppm):1.65−2.05(m,2H);3.40−3.70(m,4H);4.32(d,1h);5.00(d,1H);7.11(s,1H);7.32(m,3H);7.60(m,2H);7.93(d,2H);8.08(m,3H);8.77(d,1H).
N−メチル−3−(2−p−トリルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ベンズアミド(表中の化合物328)
10.1 2−(4−ブロモピリジン−2−イル)−1−p−トリルエタノン
窒素流下で、1g(5.81mmol)の4−ブロモ−2−メチルピリジンおよび1.75g(11.60mmol)のメチル4−メチルベンゾアートを丸底フラスコ内に入れ、30mLの無水テトラヒドロフラン中に溶解する。溶液を、5℃まで冷却し、14mL(14mmol)のリチウムヘキサメチルジシラザン溶液(テトラヒドロフラン中1M)を滴加する。滴加後、混合物を室温で2時間30分撹拌し、次いで、5℃まで冷却し、その後、20mLの水を徐々に加える。次いで、媒質を200mLのエチルアセテートおよび200mLの水で希釈する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過する。次いで、5gのシリカを濾液に加え、次いで、減圧下で濃縮する。得られた粉末を、固体析出物としてシリカゲル上のクロマトグラフィーに用い、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物(95/5)で溶出して、1.03g(61%)の黄色粉末の形態で化合物を得る。
LC−MS:M+H=290
工程13.1において得られた1.03gの2−(4−ブロモピリジン−2−イル)−1−p−トリルエタノンを、0.99g(14.2mmol)のヒドロキシルアミン一塩酸塩、3mL(37mmol)のピリジンおよび100mLのエタノールと共に丸底フラスコ内に入れる。反応媒質を、一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。次いで、得られた残渣を、200mLのエチルアセテートおよび200mLの水中に入れる。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、減圧下で濃縮する。1.10gの化合物を回収し、0.660mL(4.74mmol)のトリエチルアミンおよび30mLジクロロメタンを含む丸底フラスコ内で溶解する。次いで、反応媒質を約5℃まで冷却し、0.200mL(1.42mmol)のトリフルオロ無水酢酸を滴加する。次いで、媒質を、室温で3時間撹拌し、その後、100mLの水で加水分解する。次いで、媒質を、10分間撹拌し、その後、疎水性カートリッジ(Radleys(登録商標)70mL液体/液体抽出カラム)を通して濾過する。次いで、1.2gのシリカを濾液に加え、その後、減圧下で濃縮する。得られた粉末を、固体析出物としてシリカゲル上のクロマトグラフィーに用い、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物(95/5)で溶出する。0.746g(77%)の予測化合物を、白色粉末の形態で回収する。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):2.42(d,3H);3.45(s,1H);7.42−7.58(m,4H);7.78(m,2H);8.30(d,1H).
工程13.2において得られた0.746gの4−ブロモ−2−(3−p−トリル−2H−アジリン−2−イル)ピリジンを、6.6mg(0.052mmol)の塩化鉄(II)存在下で、30mLの1,2−ジメトキシエタン中に溶解する。次いで、媒質を、6時間還流させる。次いで、さらに10mg(0.078mmol)の塩化鉄(II)を加え、混合物を、3時間撹拌しながら再び還流させる。次いで、媒質を、50mLのエチルアセテートおよび50mLの水で希釈する。次いで、有機相を回収し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過する。次いで、2gのシリカを濾液に加え、その後、減圧下で濃縮する。得られた粉末を、固体析出物としてシリカゲル上のクロマトグラフィーに用い、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物(85/15)で溶出する。0.534g(71%)の予測化合物を、黄色粉末の形態で回収する。
LC−MS:M+H=287
1H NMR(DMSO)δ(ppm):2.48(m,3H);7.00(m,2H);7.32(m,2H);7.88(m,2H);8.00(m,1H);8.68(d,1H).
2.50g(11.68mmol)の3−ブロモ−N−メチルベンズアミド、3.56g(14.01mmol)のビス(ピナコラート)ジボロン、3.43g(35.04mmol)の酢酸カリウムおよび0.953g(1.17mmol)の[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を、20mLのジオキサンに接触させて置き、次いで、これに130℃で45分間マイクロ波を照射する。次いで、媒質を、150mLのエチルアセテートおよび100mLの水で希釈する。有機相を回収し、水相を100mLのエチルアセテートで2回抽出する。次いで、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、10gのシリカの添加後、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物(8/2)で溶出する。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):1.30(s,12H);2.78(d,3H);7.48(t,1H);7.80(m,1H);7.95(m,1H);8.12(m,1H);8.50(m,1H).
工程13.3において得られた0.150g(0.52mmol)の5−ブロモ−2−p−トリルピラゾロ[1,5−a]ピリジン、工程13.4において得られた0.136g(0.52mmol)のN−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド、0.510g(1.57mmol)のセシウムカーボナートおよび0.043g(0.05mmol)の[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を、5mLのテトラヒドロフランと水との9/1混合物中に入れる。媒質を、65℃で4時間撹拌する。次いで、媒質を、50mLのジクロロメタンおよび50mLの水で希釈する。次いで、2相の媒質を、疎水性カートリッジ(Radleys(登録商標)70mL液体−液体抽出カラム)を通して濾過する。有機相を回収し、1.5gのシリカの添加後、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物(1/1)で溶出する。
融点(℃):204−206
LC−MS:M+H=342
1H NMR(DMSO)δ(ppm):2.38(s,3H);2.85(d,3H);7.10(s,1H);7.31(m,3H);7.62(t,1H);7.90(m,3H);7.98(d,1H);8.08(s,1H);8.29(s,1H);8.61(d,1H);8.81(d,1H).
3−[3−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド(表中の化合物34)
プロトコール6に従って得られた0.100g(0.29mmol)の3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミドを、3mLのジクロロメタンの存在下で、丸底フラスコ内に入れる。0.060g(0.45mmol)のN−クロロスクシンイミドを加え、次いで、媒質を、室温で一晩撹拌する。次いで、反応媒質を、50mLのジクロロメタンおよび50mLの水で希釈する。次いで、2相の媒質を、疎水性カートリッジ(Radleys(登録商標)70mL液体/液体抽出カラム)を通して濾過する。有機相を回収し、1.2gのシリカの添加後、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物(6/4)で溶出する。
融点(℃):221−223
LC−MS:M+H=380
1H NMR(DMSO)δ(ppm):2.88(d,3H);7.42(m,2H);7.47(dd,1H);7.64(t,1H);7.93(m,1H);8.01(m,1H);8.05(m,1H);8.10(m,2H);8.31(m,1H);8.63(m,1H);8.88(d,1H).
欄「m.p.」は、生成物の融点を、セルシウス度(℃)で示す;
MeおよびEtは、それぞれ、メチル基およびエチル基を表す;
*は、結合している原子を示す。
本発明に従う化合物の活性を、マウスNurr1受容体を内因的に発現し、ルシフェラーゼレポーター遺伝子と結合したNOT結合応答エレメント(NBRE)によって安定的にトランスフェクトされた細胞株(N2A)において評価した。この試験を、本明細書中以下で記載される手順に従って実施した。
本発明に従う化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
Claims (17)
- 式(I)の化合物:
Rは、水素原子もしくはハロゲン原子または(C1−C6)アルキル基を表し;
Xは、水素原子もしくはハロゲン原子および(C1−C6)アルキル基、ハロ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、ハロ(C1−C6)アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基またはヒドロキシ(C1−C6)アルキル基より選択される1つ以上の置換基を表し;
Yは、水素原子もしくはハロゲン原子または(C1−C6)アルキル基を表し;
R1は、NR2R3基またはOR4基を表し;
R2およびR3は、互いに独立して、水素原子もしくは(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基またはオキソ(C1−C6)アルキル基を表すか、または代わりに、R2およびR3は、R2およびR3を担う窒素原子と共に、(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシル基もしくはオキソ基で場合により置換される複素環を形成し、
R4は、(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基またはオキソ(C1−C6)アルキル基を表し、塩基または酸付加塩の形態である。 - Rは、水素原子または塩素原子を表し、
Xは、ハロゲン原子および(C1−C6)アルキル基、ハロ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、ハロ(C1−C6)アルコキシ基またはシアノ基より選択される1つ以上の置換基を表し、
Yは、水素原子、ハロゲン原子または(C1−C6)アルキル基を表し;
R1は、OR4基を表し、
R4は、メチル基を表し、塩基または酸付加塩の形態であることを特徴とする請求項1に記載の式(I)の化合物。 - Rは、水素原子または塩素原子を表し、
Xは、塩素原子またはフッ素原子およびメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基またはシアノ基より選択される1つ以上の置換基を表し、
Yは、水素原子、塩素原子もしくはフッ素原子またはメチル基を表し、
R1は、OR4基を表し、
R4は、メチル基を表し、塩基または酸付加塩の形態であることを特徴とする請求項1に記載の式(I)の化合物。 - Rは、水素原子または塩素原子を表し、
Xは、ハロゲン原子および(C1−C6)アルキル基、ハロ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、ハロ(C1−C6)アルコキシ基またはシアノ基より選択される1つ以上の置換基を表し、
Yは、水素原子、ハロゲン原子または(C1−C6)アルキル基を表し;
R1は、NR2R3基を表し、
R2およびR3は、互いに独立して、水素原子またはメチル基、エチル基、イソプロピル基もしくはシクロプロピル基を表すか、または代わりに、R2およびR3は、R2およびR3を担う窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されるモルホリニル基またはピロリジニル基を形成する、塩基または酸付加塩の形態であることを特徴とする請求項1に記載の式(I)の化合物。 - Rは、水素原子または塩素原子を表し、
Xは、塩素原子またはフッ素原子およびメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基またはシアノ基より選択される1つ以上の置換基を表し、
Yは、水素原子もしくは塩素原子またはメチル基を表し、
R1は、NR2R3基を表し、
R2およびR3は、互いに独立して、水素原子またはメチル基、エチル基、イソプロピル基もしくはシクロプロピル基を表すか、または代わりに、R2およびR3は、R2およびR3を担う窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されるモルホリニル基またはピロリジニル基を形成する、塩基または酸付加塩の形態であることを特徴とする請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 以下の化合物:
メチル3−[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンゾアート
3−[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンズアミド
3−[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N,N−ジメチルベンズアミド
3−[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
メチル3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンゾアート
3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−イソプロピルベンズアミド
3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N,N−ジメチルベンズアミド
{3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]フェニル}モルホリン−4−イル−メタノン
3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−2,N−ジメチルベンズアミド
2−クロロ−5−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
4−クロロ−3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−4,N−ジメチルベンズアミド
2−フルオロ−4−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンズアミド
{3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]フェニル}ピロリジン−1−イルメタノン
3−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル−メチルベンズアミド
3−[2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
N−メチル−3−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンズアミド
4−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
2−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
{3−[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]フェニル}−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−メタノン
3−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
N−メチル−3−[2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンズアミド
3−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
3−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
3−[2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
N−メチル−3−(2−p−トリルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ベンズアミド
3−[2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
3−[2−(3,4−ジメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
3−[2−(4−シアノフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
3−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド
N−メチル−3−(2−o−トリルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ベンズアミド
3−[3−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−メチルベンズアミド。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に許容される酸による前記化合物の付加塩を含むことを特徴とする医薬品。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩、および少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 神経変性疾患を処置または予防するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 脳外傷およびてんかんを処置または予防するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 精神疾患を処置または予防するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患を処置または予防するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 骨粗鬆症および癌を処置または予防するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- パーキンソン病、アルツハイマー病、タウオパチーおよび多発性硬化症を処置または予防するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 統合失調症、鬱、物質依存症および注意欠陥多動性障害を処置または予防するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の一般式(I)の生成物の合成のための、請求項16に記載の化合物の使用。
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