JP2011509251A - Ｎ−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド化合物、この調製およびこの治療的用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）
Figure 2011509251

の化合物（式中、Ｘは、場合により置換されているフェニル基であり；Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ、ＮＲｃＲｄ基であり；Ｒ２は、ＮＲｃＲｄ基、−Ｎ＝ＣＨ−ＮｒａＲｂ基、ニトロ、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６基、（（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）３）シリルエチニル基であり；Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはハロゲン原子であり；Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基またはフッ素原子である。）に関し、ここで、前記化合物は、塩基の状態または酸への付加塩の状態である。本発明はまた、この化合物の治療的使用に関する。

Description

本発明は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、これらの調製およびＮｕｒｒ−１核受容体（ＮＲ４Ａ２、ＮＯＴ、ＴＩＮＵＲ、ＲＮＲ−１およびＨＺＦ３としても知られている。）に関与する疾患の治療または予防におけるこれらの治療的使用に関する。
本発明の一対象は、塩基の形態または酸付加塩の形態である、式（Ｉ）：
Figure 2011509251
 の化合物
（式中、
Ｘは、以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているフェニル基を表し、アルキルおよびアルコキシ基は、１個以上のハロゲン原子で置換されていてよく；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノまたはＮＲｃＲｄ基を表し；アルキルおよびアルコキシ基は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシルもしくはアミノ基、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてよく；
Ｒ２は、以下の基：
ＮＲｃＲｄ基、
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａＲｂ基、
ニトロ、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６基、
（（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）３）シリルエチニル基
の１種を表し；
Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基またはフッ素原子を表し；
Ｒ５およびＲ６は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、またはこれらを担持する窒素原子とともに４から７員環を形成しており；
Ｒｃは、水素原子を表し、Ｒｄは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、前記アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で場合により置換されている。）である。
ＦＲ２６３８１６１は、医薬品として有用であるベンゾイル−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンから誘導される化合物を開示している。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の非対称炭素原子を含むことができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにさらにラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸付加塩の形態で存在することができる。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。
これらの塩は、医薬的に許容される酸により調製することができるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態で、即ち、１個以上の水分子または溶媒との会合または組合せの形態で存在することもできる。このような水和物および溶媒和物も、本発明の一部を形成する。
本発明の内容においては、以下の定義が当てはまる：
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
アルキル基：直鎖、分枝鎖または環式の飽和アルキル基で場合により置換されている直鎖、分枝鎖または環式の飽和脂肪族基。挙げることができる例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピルなどの基を含む；
アルケニル基：例えば、１または２個のエチレン性不飽和を含む、直鎖または分枝鎖の一価不飽和または多価不飽和脂肪族基；
アルコキシ基：アルキル基が上記定義の通りである−Ｏ−アルキル基；
アルキニル基：例えば、１または２個のエチリン性（ｅｔｈｙｌｙｎｉｃ）不飽和を含む、直鎖または分枝鎖の一価不飽和または多価不飽和脂肪族基。
化合物の種々の下位群を以下に定義し、これらの下位群も本発明の一部を形成する。
上記定義の本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第一の群は、Ｒ１またはＲ２基の少なくとも１個が水素原子以外であり；他の基が上記定義の通りである化合物により構成される。
上記定義の本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二の群は、Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し；他の基が上記定義の通りである化合物により構成される。
上記定義の本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第三の群は、Ｘがフェニル基を表し；他の基が上記定義の通りである化合物により構成される。
上記定義の本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第四の群は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、水素原子を表し；他の基が上記定義の通りである化合物により構成される。
上記定義の本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第五の群は、Ｒ２が、以下の基：
ＮＲｃＲｄ基、
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａＲｂ基、
ニトロ、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６基、
（（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）３）シリルエチニル基
の１種を表し；
Ｒ５およびＲ６が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
ＲａおよびＲｂが、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒｃが、水素原子を表し、Ｒｄが、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、前記アルキルが、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で場合により置換されており；
他の基が上記定義の通りである化合物により構成される。
上記定義の本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第六の群は、Ｒ２が、以下の基：
ＮＨ２、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＮＨｉＰｒ、ニトロ、ＣＨ＝ＮＯＭｅ、ＮＨＭｅ、Ｎ＝ＣＨＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＭｅ２、Ｃ≡ＣＳｉＭｅ３
の１種を表し；
他の基が上記定義の通りである化合物により構成される。
上記定義の本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第七の群は、
Ｘがフェニル基を表し；
Ｒ１が、水素原子、塩素原子またはメチルもしくはエトキシ基を表し；Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し；
Ｒ２が、ＮＨ２、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＮＨｉＰｒ、ニトロ、ＣＨ＝ＮＯＭｅ、ＮＨＭｅ、Ｎ＝ＣＨＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＭｅ２、Ｃ≡ＣＳｉＭｅ３基を表す、
塩基の形態または酸付加塩の形態である化合物により構成される。
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、特に以下の化合物を挙げることができる：
６−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩（１：１）
６−ニトロ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−アミノ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−アミノ−５−エトキシ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（メチルアミノ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（エチルアミノ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（２−メトキシエチルアミノ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
５−メチル−６−ニトロ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−アミノ−５−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（メチルチオ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
６−［（ＲＳ）−メチルスルフィニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
６−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
６−（アミノスルホニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（トリメチルシリルエチニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの臭化水素酸（１：１）。
これらの化合物の酸付加塩も、本発明の一部を形成する。
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載のプロセスにより調製することができる。
Figure 2011509251
経路Ａは、当業者に公知の方法により式（ＩＩ）の２−アミノピリジンを調製し、例えば、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５０，７１９（１９９７）においてＪ−Ｊ．Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎらにより、およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，２４０３（１９６５）においてＪ．Ｇ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏにより記載された方法から類推して、２−オキソ−Ｎ−アリールプロピオンアミド誘導体（ＩＩＩ）（式中、Ｈａｌは、塩素、臭素またはヨウ素原子を表し、Ｘは、上記定義の通りである。）との縮合によりイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環を形成することである。２−オキソ−Ｎ−アリール−プロピオンアミドのハロ誘導体（ＩＩＩ）は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６，４０１７（１９８４）においてＲ．Ｋｌｕｇｅｒらにより記載された方法により得ることができる。
第二の合成経路Ｂ−Ｃは、当業者に公知の方法により、式（ＩＶ）のイミダゾピリジン−２−カルボン酸またはこの誘導体（式中、Ｙは、ヒドロキシル、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。）を式（ＶＩ）のアリールアミンＸ−ＮＨ２（式中、Ｘは、上記定義の通りである。）とカップリングすることである。従って、酸は、この反応性誘導体、例えば、酸ハロゲン化物、無水物、混合無水物または活性化エステルに事前に変換し、次いで塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下で、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジクロロメタン中でアミン（ＶＩ）と反応させることができる。カップリングは、カップリング剤、例えば、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵの存在下で、同一条件下で反応中間体を単離することなく実施することもできる。または、アミン（ＶＩ）は、触媒、例えば、Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓ．ら（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９７７），１８，４１７１）の方法によるトリメチルアルミニウムまたはジルコニウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、式（ＩＶ）の酸のエステルと反応させることができる。
式（ＩＶ）のイミダゾピリジン−２−カルボン酸およびこの誘導体は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０（７），２４０３（１９６５）においてＪ．Ｇ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏにより記載された方法により、適切な２−アミノピリジンを３−ハロ−２−オキソプロピオン酸エステルと縮合し、次いでエステルを脱保護して酸にし、適切な場合には、酸をこの誘導体に変換することにより得ることができる。
式（Ｉ）の生成物および式（ＩＩ）または（ＩＶ）のこの前駆体は、所望により、および必要に応じて、式（Ｉ）の生成物を得るため、または式（Ｉ）の他の生成物に変換するため、以下の転換反応の１つ以上に任意の順序で供することができる：
ａ）酸官能基をエステル化またはアミド化する反応、
ｂ）アミン官能基をアミド化する反応、
ｃ）エステル官能基を酸官能基に加水分解する反応、
ｄ）ヒドロキシル官能基をアルコキシ官能基に転換する反応、
ｅ）アルコール官能基をアルデヒドまたはケトン官能基に酸化する反応、
ｆ）アルデヒドまたはケトン官能基をオキシム誘導体に変換する反応、
ｇ）ニトリル基をアルデヒド官能基に転換する反応、
ｈ）ニトリル基をケトン官能基に転換する方法、
ｉ）アルケニル基をアルデヒドまたはケトン官能基に酸化する反応、
ｊ）ニトロ基を第一級アミノ基に還元する方法、
ｋ）第一級または第二級アミノ基を還元的アミノ化またはアルキル化を介して第二級または第三級アミノ基に変換する反応、
ｌ）第一級アミノ基をアミジン基に変換する反応、
ｍ）アルキルチオエーテル官能基をアルキルスルホキシドまたはアルキルスルホン官能基に酸化する反応、
ｎ）アルキルスルホキシド官能基をアルキルスルホン官能基に酸化する反応、
ｏ）反応性官能基を保護する反応、
ｐ）保護反応性官能基により担持させることができる保護基を除去する反応、
ｑ）鉱酸もしくは有機酸または塩基と塩形成して対応する塩を得る反応、
ｒ）ラセミ体をエナンチオマーに分割する反応
（こうして得られた前記式（Ｉ）の生成物は、適切な場合には、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオ異性体または互変異性体としての任意の考えられる異性体である。）。
スキーム１において、出発化合物および試薬は、これらを調製する手法が記載されていない場合、市販のもの、または文献に記載のものであり、そうでなければ、この文献に記載の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。
以下の実施例は、本発明によるある種の化合物の調製を記載する。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明の説明を目的とするにすぎない。例示する化合物の番号は、本発明による多数の化合物の化学構造および物性を説明する下記の表に挙げる番号を意味する。
６−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−ホルミル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド１２３ｍｇおよびヒドロキシルアミン塩酸塩４８ｍｇのピリジン６．５ｍＬ中溶液を２０℃において２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固する。固体を水により洗浄し、次いでジエチルエーテルにより洗浄し、ピリジン２ｍＬを含有するメタノール７５ｍＬおよびジクロロメタン７５ｍＬの混合物中で溶解させる。溶液をシリカ１．５ｇの存在下で蒸発させる。シリカのカラム上でクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物により溶出させた後、予期生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で蒸発乾固する。固体を酢酸エチルにより粉砕し、濾別し、酢酸エチルにより洗浄し、次いでジエチルエーテルにより洗浄し、乾燥させて６−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド４８ｍｇを白色固体の形態で生じさせる。
６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩（１：１）
２．１：５−イソプロピルアミノピリジン−２−アミン
塩化第一スズ１ｇを５−イソプロピルアミノ−６−ニトロピリジン（ＷＯ２００６／０４０５２０）３６２ｍｇのエタノール１０ｍＬ中懸濁液にゆっくり添加した後、反応混合物を３０分間還流させ、次いで濃縮乾固する。残留物をアンモニア性メタノール中に取り、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固する。残留物をシリカカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの勾配（０／１００から１００／０）により溶出させ、次いでジクロロメタンおよび７Ｎアンモニア性メタノールの９０／１０混合物により溶出させる。予期生成物を含有する分画を合わせ、濃縮乾固して５−イソプロピルアミノピリジン−２−アミン１４３ｍｇを青紫色油状物の形態で生じさせる。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｉｎ ｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｏａｄ ｍ，１Ｈ），５．１８（ｂｒｏａｄ ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．０ａｎｄ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ）：ｍ／ｚ１５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２．２：６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩（１：１）
５−イソプロピルアミノピリジン−２−アミン１４３ｍｇの１，２−ジメトキシエタン１０ｍＬおよびエタノール１ｍＬ中溶液に、３−ブロモ−２−オキソ−Ｎ−フェニルプロピオンアミド１７２ｍｇを添加する。反応混合物を２５℃において９０時間撹拌し、次いで２時間還流させ、減圧下で濃縮乾固する。残留物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物中に取る。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固する。残留物をシリカカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（８０／２０）により溶出させる。予期生成物を含有する分画を合わせ、濃縮乾固して６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド１３６ｍｇを褐色固体の形態で生じさせる。
この生成物をメタノール少量を含有するジオキサン中に取り、塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液１１６μＬにより処理する。２０℃において１時間撹拌した後、沈殿物を吸引により濾別し、ジオキサンにより洗浄し、乾燥させて６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）１３６ｍｇを淡桃色固体の形態で生じさせる。
６−ニトロ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
０℃に冷却したアニリン６３８μＬのトルエン７８ｍＬ中溶液に、トリメチルアルミニウムのトルエン中２Ｍ溶液４．６８ｍＬを滴加し、次いで、２０℃においてエチル６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ３８（７），１５２７（１９９４））８００ｍｇを添加する。反応混合物を室温において２時間撹拌し、次いで４℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液４０ｍＬによりゆっくり処理し、減圧下で濃縮し、水１５０ｍＬおよび酢酸エチル４００ｍＬにより再希釈する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で蒸発乾固する。残留物をジクロロメタンにより粉砕し、吸引により濾別し、乾燥させて６−ニトロ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド）２４７ｍｇを緑灰色固体の形態で生じさせる。
６−アミノ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−ニトロ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド１９０ｍｇのエタノール３ｍＬ中懸濁液に、塩化第一スズ５６２ｍｇを添加し、混合物を３０分間還流させる。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をメタノール中アンモニア（７Ｎ）溶液中に取る。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固する。残留物をシリカカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの５０／５０混合物により溶出させる。予期生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で蒸発乾固して６−アミノ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド３０ｍｇを緑色固体の形態で生じさせる。
クロマトグラフィーにより、実施例５および６の生成物を単離することができる。
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド１０ｍｇを、実施例４の化合物の調製の副生物として得る。生成物をシリカ上でのクロマトグラフィーにより、緑色固体の形態で単離する。
６−アミノ−５−エトキシ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−アミノ−５−エトキシ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド１６ｍｇを、実施例４の化合物の調製の副生物として得る。生成物をシリカ上でのクロマトグラフィーにより、緑色固体の形態で単離する。
６−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
７．１：エチル６−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
エチル６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ３８（７），１５２７（１９９４））２００ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２ｍＬにより処理する。反応混合物を２時間還流させ、次いで冷却し、ペンタンにより希釈する。沈殿物を吸引により濾別し、洗浄し、乾燥させてエチル６−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート１８０ｍｇを黄土色固体の形態で生じさせる。
１Ｈ ΝＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｉｎ ｐｐｍ）：１．３１（ｔ，Ｊ＝３Ｈ），２．９１（ｂｒｏａｄ ｓ，３Ｈ），３．０２（ｂｒｏａｄ ｓ，３Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．５ａｎｄ９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ）：ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ２３３［ＭＨ−Ｃ２Ｈ５］＋
７．２：６−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２（段階２．２）の形式と同様の形式において操作し、エチル６−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート１１２ｍｇにより出発することにより、６−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド７９ｍｇをベージュ色固体の形態で得る。
下記の中間体は、本発明の化合物の調製に有用である。
５−エチルアミノピリジン−２−アミン
５−エチルアミノピリジン−２−アミンは、５−イソプロピルアミノピリジン−２−アミン（実施例２．１）と同一の形式において、５−エチルアミノ−６−ニトロピリジン（ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２００６／０４０５２０）により出発して調製する。
５−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−２−アミン
５−（２−メトキシエチルアミノ）−２−ニトロピリジン（ＷＯ２００６／０４０５２６）３７０ｍｇを、−５℃に冷却したスズ５９７ｍｇの４８％臭化水素酸６ｍＬ中懸濁液にゆっくり添加する。反応混合物を−５℃において２時間撹拌する。２５％水性アンモニア６ｍＬをゆっくり添加し、混合物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を沈降により分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して粗製５−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−２−アミンを褐色油状物の形態で生じさせ、さらに精製することなく合成の残部において使用する。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ１６８：［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表は、本発明による化合物の多数の実施例の化学構造（表１）および分光特性（表２）を説明する。
これらの表において、「ＨＣｌ」は塩酸塩を意味し；「ＨＢｒ」は臭化水素酸塩を意味し；「−」は化合物が塩基の形態であることを意味し；「Ｍｅ」はメチル基を意味し；「Ｅｔ」はエチル基を意味し、「ｉＰｒ」はイソプロピル基を意味し、「ＯＭｅ」はメトキシ基を意味する。
Figure 2011509251
Figure 2011509251
Figure 2011509251
Figure 2011509251
本発明による化合物に、ＮＯＴに対するこれらの調節効果を測定するための薬理学的試験を施した。
Ｎ２Ａ細胞に対するインビトロ活性の評価
本発明による化合物の活性を、マウスＮｕｒｒ１受容体を内因的に発現し、ルシフェラーゼレポーター遺伝子に結合しているＮＯＴ結合応答エレメント（ＮＢＲＥ）を安定的に形質移入させた細胞系（Ｎ２Ａ）について評価した。ＥＣ５０値は、０．０１から１０００ｎＭである。試験は下記の手順により実施した。
Ｎｅｕｒｏ−２Ａ細胞系を標準的な市販源（ＡＴＣＣ）から得る。Ｎｅｕｒｏ−２ＡクローンをＲ．Ｊ Ｋｌｅｂｅらにより作製されたアルビノマウスＡ株由来の自然発生腫瘍から得た。次いで、このＮｅｕｒｏ−２Ａ系に８ＮＢＲＥ−ルシフェラーゼを安定的に形質移入する。Ｎ２Ａ−８ＮＢＲＥ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、グルコース４．５ｇ／Ｌおよびジェネティシン０．４ｍｇ／ｍｌを補給したＤＭＥＭを含有する７５ｃｍ２の培養フラスコ中でコンフルエンスになるまで培養する。１週間培養した後、細胞を０．２５％トリプシンにより３０秒間回収し、次いで、グルコース４．５ｇ／Ｌおよび１０％Ｈｙｃｌｏｎｅ脱脂血清を含有するフェノールレッド不含ＤＭＥＭ中で再懸濁させ、白色透明底９６ウェルプレート中に配置する。細胞を、７５μＬ中でウェル当たり６００００個の割合で２４時間堆積させてから、生成物を添加する。生成物を２５μＬで注入し、さらに２４時間温置する。計測当日に、Ｓｔｅａｄｙｌｉｔｅ当量（１００μＬ）を各ウェルに添加し、次いでウェルを３０分間放置して細胞の完全な溶解およびシグナルの最大生成を得る。次いで、プレートを接着フィルムにより密封した後にマイクロプレートルミネセンスカウンター中で計測する。生成物を１０−２Ｍの原液の形態で調製し、次いでＤＭＳＯ１００％中で希釈する。各生成物濃度を培養培地中で予備希釈してから細胞と温置し、こうしてＤＭＳＯを０．６２５％の最終濃度で含有させる。
例えば、化合物２、１４および１６は、それぞれ１．６ｎＭ、２ｎＭおよび１６ｎＭのＥＣ５０値を付与した。
従って、本発明による化合物は、ＮＯＴ調節効果を有すると考えられる。
従って、本発明による化合物は、ＮＯＴ受容体に関与する疾患の治療または予防におけるこれらの治療的用途のための医薬品の調製に使用することができる。
従って、この態様の別のものによれば、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸との式（Ｉ）の化合物の付加塩を含む医薬品である。
これらの医薬品は、治療的に使用され、特に、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、タウ異常症（例えば、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症、ピック病）；脳外傷、例えば、虚血および頭蓋外傷ならびにてんかん；精神疾患、例えば、統合失調症、うつ病、物質依存および注意欠陥多動性障害；中枢神経系の炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎ならびに他の炎症性疾患、例えば、血管病変、アテローム性動脈硬化症、関節炎、関節障害、関節リウマチ；変形性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎；アレルギー性炎症性疾患、例えば喘息、自己免疫疾患、例えば、１型糖尿病、ループス、強皮症、ギラン・バレー症候群、アジソン病および他の免疫介在疾患；骨粗鬆症；癌の治療および予防において使用される。
従って、本発明は、上記疾患の１種を治療および予防する上記定義の式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を対象とする。
ある特定の実施形態によれば、これらの医薬品は、炎症性疾患を除外する上記疾患の１種の治療または予防において使用される。
この態様の別のものによれば、本発明は、上記疾患の１種を治療または予防する医薬品の調製のための、上記定義の式（Ｉ）の化合物から選択される化合物の使用に関する。
これらの化合物は、幹細胞のグラフトおよび／また移植と組み合わせた治療として使用することもできる。
この態様の別のものによれば、本発明は、活性成分として、本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１種の本発明による化合物または医薬的に許容される前記化合物の塩の有効用量およびさらに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含有する。
前記賦形剤は、医薬形態および所望される投与方式に応じて、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分またはこの塩は、単位投与形態で、標準的な医薬賦形剤との混合物として、上記愁訴または疾患の予防または治療のためにヒトおよび動物に投与することができる。
適切な単位投与形態は、経口形態、例えば、錠剤、軟もしくは硬ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁剤、舌下、バッカル、気管内、眼内、鼻腔内または吸入投与形態、外用、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態ならびに植込剤を含む。外用適用のため、本発明による化合物をクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤中で使用することができる。
例として、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカロメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
より高いまたはより低い投与量が適切である特定の症例が存在し得；このような投与量は本発明の内容から逸脱するものではない。通常の実務によれば、各患者に適切な投与量は、投与方式ならびに前記患者の体重および応答に応じて医師により決定される。
この態様の別のものによれば、本発明はまた、本発明による化合物または医薬的に許容されるこの塩の有効用量を患者に投与することを含む、上記病変を治療する方法に関する。
上記定義の本発明の対象、特に医薬品、医薬組成物および治療方法は全て、さらに特定すると、上記定義の化合物の下位群にも当てはまると理解される。

Claims (19)

  1. 塩基の形態または酸付加塩の形態である、式（Ｉ）：
    Figure 2011509251
     の化合物
    （式中、
    Ｘは、以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているフェニル基を表し、アルキルおよびアルコキシ基は、１個以上のハロゲン原子で置換されていてよく；
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノまたはＮＲｃＲｄ基を表し；アルキルおよびアルコキシ基は、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシルもしくはアミノ基、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてよく；
    Ｒ２は、以下の基：
    ＮＲｃＲｄ基、
    −Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａＲｂ基、
    ニトロ、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
    −ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６基、
    （（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）３）シリルエチニル基
    の１種を表し；
    Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはハロゲン原子を表し；
    Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基またはフッ素原子を表し；
    Ｒ５およびＲ６は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
    ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、またはこれらを担持する窒素原子とともに４から７員環を形成しており；
    Ｒｃは、水素原子を表し、Ｒｄは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、前記アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で場合により置換されている。）。
  2. Ｒ１またはＲ２基の１個が水素原子以外であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、水素原子を表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ２が、以下の基：
    ＮＲｃＲｄ基、
    −Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａＲｂ基、
    ニトロ、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
    −ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６基、
    （（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）３）シリルエチニル基
    の１種を表し；
    Ｒ５およびＲ６が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
    ＲａおよびＲｂが、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
    Ｒｃが、水素原子を表し、Ｒｄが、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、前記アルキルが、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で場合により置換されていることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｘがフェニル基を表し；
    Ｒ１が、水素原子、塩素原子またはメチルもしくはエトキシ基を表し；
    Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し；
    Ｒ２が、ＮＨ２、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＮＨｉＰｒ、ニトロ、ＣＨ＝ＮＯＭｅ、ＮＨＭｅ、Ｎ＝ＣＨＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＭｅ２、Ｃ≡ＣＳｉＭｅ３基を表すことを特徴とする、
    塩基の形態または酸付加塩の形態である、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. ６−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩（１：１）
    ６−ニトロ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ６−アミノ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ６−アミノ−５−エトキシ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ６−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ６−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ６−（メチルアミノ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ６−（エチルアミノ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ６−（２−メトキシエチルアミノ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ５−メチル−６−ニトロ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ６−アミノ−５−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ６−（メチルチオ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
    ６−［（ＲＳ）−メチルスルフィニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
    ６−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
    ６−（アミノスルホニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
    ６−［（メチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
    ６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ６−（トリメチルシリルエチニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの臭化水素酸（１：１）
    ならびに医薬的に許容される酸とのこれらの化合物の付加塩
    から選択されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸とのこの化合物の付加塩を含むことを特徴とする医薬品。
  9. 請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの化合物の塩およびさらに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  10. 神経変性疾患を治療または予防する医薬品の調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  11. 脳外傷およびてんかんを治療または予防する医薬品の調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  12. 精神疾患を治療または予防する医薬品の調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  13. 炎症性疾患を治療または予防する医薬品の調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  14. 骨粗鬆症を治療または予防する医薬品の調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  15. 癌を治療または予防する医薬品の調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  16. パーキンソン病、アルツハイマー病、タウ異常症または多発性硬化症を治療または予防する医薬品の調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  17. 統合失調症、うつ病、物質依存および注意欠陥多動性障害を治療または予防する医薬品の調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  18. 中間化合物、
    ５−エチルアミノピリジン−２−アミン、
    ５−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−２−アミン。
  19. 請求項１から７に記載の化合物の調製のための、請求項１８に記載の化合物の使用。
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