KR20100103544A - Ｎ-페닐-이미다조［１,２-ａ］피리딘-２-카르복스아미드 화합물, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도 - Google Patents

Ｎ-페닐-이미다조［１,２-ａ］피리딘-２-카르복스아미드 화합물, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도 Download PDF

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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 염기, 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00009

상기 식에서,
X는 임의로 치환된 페닐기이고;
R1은 수소 원자, 할로겐, (C1-C6)알콕시기, (C1-C6)알킬기, 아미노 또는 NRcRd 기이고;
R2는 NRcRd 기, -N=CH-NRaRb 기, 니트로, 히드록시이미노알킬, 알콕시이미노알킬, (C1-C6)알킬티오기, (C1-C6)알킬술피닐기, (C1-C6)알킬술포닐기, -SO2-NR5R6 기 또는 (((C1-C6)알킬)3)실릴에티닐기이고;
R3은 수소 원자, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기 또는 할로겐 원자이고;
R4는 수소 원자, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기 또는 불소 원자이다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 치료학적 용도에 관한 것이다.

Description

Ｎ-페닐-이미다조［１,２-ａ］피리딘-２-카르복스아미드 화합물, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도 {N-PHENYL-IMIDAZO[1,2-A]PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE COMPOUNDS, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC APPLICATION THEREOF}
본 발명은 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 유도체, 그의 제법, 및 NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1 및 HZF3으로도 공지된 Nurr-1 핵 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 대상은 염기, 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 할로겐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, NRaRb로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고, 상기 알킬 및 알콕시기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있고;
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C6)알콕시기, (C1-C6)알킬기, 아미노 또는 NRcRd 기를 나타내고, 상기 알킬 및 알콕시기는 하나 이상의 할로겐 원자, 히드록실 또는 아미노기, 또는 (C1-C6)알콕시기로 치환될 수 있고;
R2는
ㆍ NRcRd 기,
ㆍ -N=CH-NRaRb 기,
ㆍ 니트로, 히드록시이미노알킬, 알콕시이미노알킬,
ㆍ (C1-C6)알킬티오기,
ㆍ (C1-C6)알킬술피닐기,
ㆍ (C1-C6)알킬술포닐기,
ㆍ -SO2-NR5R6 기,
ㆍ (((C1-C6)알킬)3)실릴에티닐기
중 하나의 기를 나타내고;
R3은 수소 원자, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R4는 수소 원자, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기 또는 불소 원자를 나타내고;
R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고;
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, 또는 그들을 보유한 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 고리를 형성하고;
Rc는 수소 원자를 나타내고, Rd는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고, 상기 알킬은 (C1-C6)알콕시기로 임의로 치환된다.
문서 FR 2 638 161은 의약으로 유용한 벤조일-2-이미다조[1,2-a]피리딘으로부터 유도된 화합물을 개시한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 그리고 라세미체 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 이룬다.
화학식 I의 화합물은 염기, 또는 산 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 이룬다.
이들 염은 제약상 허용되는 산에 의해 제조될 수 있지만, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태로, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와 회합 또는 조합된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
본 발명의 문맥에서, 하기 정의가 적용된다:
- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드;
- 알킬기: 선형, 분지형 또는 환형의 포화 알킬기로 임의로 치환된, 선형, 분지형 또는 환형의 포화 지방족기 (언급할 수 있는 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로프로필 등의 기가 포함됨);
- 알케닐기: 예를 들어 1개 또는 2개의 에틸렌성 불포화를 포함하는, 선형 또는 분지형의 단일 또는 다중불포화 지방족기;
- 알콕시기: -O-알킬 라디칼 (여기서 알킬기는 상기 정의된 바와 같음);
- 알키닐기: 예를 들어 1개 또는 2개의 에틸린성 불포화를 포함하는, 선형 또는 분지형의 단일 또는 다중불포화 지방족기.
다양한 하위군의 화합물이 이하에서 정의되며, 이들 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제1 군의 화합물은, R1 또는 R2 기 중 적어도 하나가 수소 원자 이외의 것이고; 다른 기들은 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제2 군의 화합물은, R1이 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기 또는 (C1-C6)알콕시기를 나타내고; 다른 기들은 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제3 군의 화합물은, X가 페닐기를 나타내고; 다른 기들은 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제4 군의 화합물은, R3 및 R4가 각각 수소 원자를 나타내고; 다른 기들은 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제5 군의 화합물은, R2가
ㆍ NRcRd 기,
ㆍ -N=CH-NRaRb 기,
ㆍ 니트로, 히드록시이미노알킬, 알콕시이미노알킬,
ㆍ (C1-C6)알킬티오기,
ㆍ (C1-C6)알킬술피닐기,
ㆍ (C1-C6)알킬술포닐기,
ㆍ -SO2-NR5R6 기,
ㆍ (((C1-C6)알킬)3)실릴에티닐기
중 하나의 기를 나타내고;
R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고;
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고;
Rc가 수소 원자를 나타내고, Rd가 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고, 상기 알킬은 (C1-C6)알콕시기로 임의로 치환되고;
다른 기들은 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제6 군의 화합물은, R2가 NH2, CH=NOH, NHiPr, 니트로, CH=NOMe, NHMe, N=CHNMe2, NHEt, NHCH2CH2OMe, SMe, SOMe, SO2Me, SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, C≡CSiMe3 중 하나의 기를 나타내고; 다른 기들은 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제7 군의 화합물은,
X가 페닐기를 나타내고;
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 메틸 또는 에톡시기를 나타내고;
R3 및 R4가 수소 원자를 나타내고;
R2가 NH2, CH=NOH, NHiPr, 니트로, CH=NOMe, NHMe, N=CHNMe2, NHEt, NHCH2CH2OMe, SMe, SOMe, SO2Me, SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2 또는 C≡CSiMe3 기를 나타내는 것인, 염기, 또는 산 부가염 형태의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 하기 화합물들을 언급할 수 있다:
ㆍ 6-[(E)-(히드록시이미노)메틸]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(이소프로필아미노)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드 (1:1)
ㆍ 6-니트로-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-아미노-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-아미노-5-클로로-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-아미노-5-에톡시-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸렌]아미노}-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-[(E)-(메톡시이미노)메틸]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(메틸아미노)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(에틸아미노)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(2-메톡시에틸아미노)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 5-메틸-6-니트로-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-아미노-5-메틸-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(메틸티오)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로브로마이드 (1:1)
ㆍ 6-[(RS)-메틸술피닐]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로브로마이드 (1:1)
ㆍ 6-(메틸술포닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로브로마이드 (1:1)
ㆍ 6-(아미노술포닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로브로마이드 (1:1)
ㆍ 6-[(메틸아미노)술포닐]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로브로마이드 (1:1)
ㆍ 6-[(디메틸아미노)술포닐]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(트리메틸실릴에티닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로브로마이드 (1:1)
상기 화합물들의 산 부가염 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 공정에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00002
경로 A는 당업자에게 공지된 방법에 따라 화학식 II의 2-아미노피리딘을 제조하고, 예를 들면 문헌 [J-J. Bourguignon et al. in Aust. J. Chem., 50, 719 (1997)] 및 [J.G. Lombardino in J. Org. Chem., 30, 2403 (1965)]에 기재된 방법과 유사하게 2-옥소-N-아릴프로피온아미드 유도체 (III) (식 중, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고, X는 상기 정의된 바와 같음)와 축합시켜 이미다조[1,2-a]피리딘 고리를 형성하는 것으로 이루어진다. 2-옥소-N-아릴프로피온아미드의 할로 유도체 (III)는 문헌 [R. Kluger et al. in J. Am. Chem. Soc., 106, 4017 (1984)]에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있다.
두 번째 합성 경로 B-C는 당업자에게 공지된 방법에 따라 화학식 IV의 이미다조피리딘-2-카르복실산 또는 그의 유도체 (식 중, Y는 히드록실, 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시임)를 화학식 VI의 아릴아민 X-NH2 (식 중, X는 상기 정의된 바와 같음)과 커플링시키는 것으로 이루어진다. 이에 따라, 상기 산을 사전에 그의 반응성 유도체, 예컨대 산 할로겐화물, 무수물, 혼합 무수물 또는 활성화된 에스테르로 전환시킨 다음, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에, THF, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비활성 용매 중에서 아민 (VI)과 반응시킬 수 있다. 상기 커플링은 또한 반응 중간체를 단리하지 않고 동일한 조건하에 CDI, EDCI, HATU 또는 HBTU와 같은 커플링제의 존재하에 수행할 수도 있다. 대안적으로는, 상기 아민 (VI)을 문헌 [Weinreb, S. et al. (Tet. Lett. (1977), 18, 4171)]의 방법에 따라 트리메틸알루미늄과 같은 촉매, 또는 지르코늄 tert-부톡시드의 존재하에 화학식 IV의 산의 에스테르와 반응시킬 수 있다.
화학식 IV의 이미다조피리딘-2-카르복실산 및 그의 유도체는 문헌 [J.G. Lombardino in J. Org. Chem., 30(7), 2403 (1965)]에 기재된 방법에 따라 적절한 2-아미노피리딘을 3-할로-2-옥소프로피온산 에스테르와 축합시킨 후, 상기 에스테르를 탈보호시켜 산을 얻고, 적절한 경우 상기 산을 그의 유도체로 전환시킴으로써 수득할 수 있다.
화학식 I의 생성물, 및 화학식 II 또는 IV의 그의 전구체를, 바람직한 경우 및 필요한 경우, 화학식 I의 생성물을 수득하기 위해 또는 화학식 I의 다른 생성물로 전환시키기 위해, 하기 변환 반응 중 하나 이상에 임의의 순서로 적용할 수 있다:
a) 산 관능기를 에스테르화 또는 아미드화시키는 반응,
b) 아민 관능기를 아미드화시키는 반응,
c) 에스테르 관능기를 산 관능기로 가수분해하는 반응,
d) 히드록실 관능기를 알콕시 관능기로 변환시키는 반응,
e) 알코올 관능기를 알데히드 또는 케톤 관능기로 산화시키는 반응,
f) 알데히드 또는 케톤 관능기를 옥심 유도체로 전환시키는 반응,
g) 니트릴 라디칼을 알데히드 관능기로 변환시키는 반응,
h) 니트릴 라디칼을 케톤 관능기로 변환시키는 반응,
i) 알케닐기를 알데히드 또는 케톤 관능기로 산화시키는 반응,
j) 니트로기를 1급 아미노기로 환원시키는 반응,
k) 1급 또는 2급 아미노기를 환원성 아민화 또는 알킬화를 통해 2급 또는 3급 아미노기로 전환시키는 반응,
l) 1급 아미노기를 아미딘기로 전환시키는 반응,
m) 알킬티오에테르 관능기를 알킬 술폭사이드 또는 알킬 술폰 관능기로 산화시키는 반응,
n) 알킬 술폭사이드 관능기를 알킬 술폰 관능기로 산화시키는 반응,
o) 반응성 관능기를 탈보호시키는 반응,
p) 보호된 반응성 관능기에 의해 보유될 수 있는 보호기를 제거하는 반응,
q) 상응하는 염을 수득하기 위해 무기산 또는 유기산으로 또는 염기로 염화시키는 반응,
r) 라세미체 형태를 거울상이성질체로 분할시키는 반응
(이렇게 수득한 상기 화학식 I의 생성물은 적절한 경우 임의의 가능한 이성질체 형태, 예컨대 라세미체 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체 형태를 가짐).
반응식 1에서, 출발 화합물 및 시약은, 그의 제조 방법이 기재되어 있지 않은 경우, 시판되는 것 또는 문헌에 기재된 것이거나, 또는 상기 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 것이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제법을 기재한 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니라, 단지 예시하기 위해 제공된다. 예시된 화합물의 번호는, 본 발명에 따른 다수의 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특징을 예시하는 하기 표에 주어진 것을 지칭한다.
실시예 1: 6-[(E)-( 히드록시이미노 ) 메틸 ]-N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드
피리딘 6.5 mL 중 6-포르밀-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 123 mg 및 히드록실아민 히드로클로라이드 48 mg의 용액을 2시간 동안 20℃에서 교반한 다음, 감압하에 농축 건고시켰다. 고체를 물에 이어 디에틸 에테르로 세척하고, 피리딘 2 mL를 함유하는 디클로로메탄 75 mL 및 메탄올 75 mL의 혼합물에 용해시켰다. 실리카 1.5 g의 존재하에 용액을 증발시켰다. 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피한 후, 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 증발 건고시켰다. 고체를 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 여과하고, 에틸 아세테이트에 이어 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체 형태의 6-[(E)-(히드록시이미노)메틸]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 48 mg을 수득하였다.
실시예 2: 6-( 이소프로필아미노 )-N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드 (1:1)
2.1: 5-이소프로필아미노피리딘-2-아민
에탄올 10 mL 중 5-이소프로필아미노-6-니트로피리딘 (WO 2006/040 520) 362 mg의 현탁액에 염화 제1 주석 1 g을 서서히 첨가한 후, 반응 혼합물을 30분 동안 환류시킨 다음, 농축 건고시켰다. 잔류물을 암모니아성 메탄올에 녹이고, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건고시켰다. 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 구배 (0/100 → 100/0)에 이어 디클로로메탄 및 7 N 암모니아성 메탄올의 90/10 혼합물로 용출시키는 실리카 카트리지 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 농축 건고시켜, 보라색 오일 형태의 5-이소프로필아미노피리딘-2-아민 143 mg을 수득하였다.
Figure pct00003
2.2: 6-(이소프로필아미노)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드 (1:1)
에탄올 1 mL 및 1,2-디메톡시에탄 10 mL 중 5-이소프로필아미노피리딘-2-아민 143 mg의 용액에 3-브로모-2-옥소-N-페닐프로피온아미드 172 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90시간 동안 25℃에서 교반한 다음, 2시간 동안 환류시키고, 감압하에 농축 건고시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 용액의 혼합물에 녹였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축 건고시켰다. 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (80/20)로 용출시키는 실리카 카트리지 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 농축 건고시켜, 갈색 고체 형태의 6-(이소프로필아미노)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 136 mg을 수득하였다.
상기 생성물을 소량의 메탄올을 함유하는 디옥산에 녹이고, 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 116 ㎕로 처리하였다. 1시간 동안 20℃에서 교반한 후, 침전물을 흡인 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 건조시켜, 연분홍색 고체 형태의 6-(이소프로필아미노)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1) 136 mg을 수득하였다.
실시예 3: 6-니트로-N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드
0℃로 냉각시킨 톨루엔 78 mL 중 아닐린 638 ㎕의 용액에 톨루엔 중 트리메틸알루미늄의 2 M 용액 4.68 mL를 적가한 후, 20℃에서 에틸 6-니트로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (문헌 [Heterocycles 38(7), 1527 (1994)]) 800 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 4℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액 40 mL로 서서히 처리하고, 감압하에 농축시키고, 물 150 mL 및 에틸 아세테이트 400 mL로 재희석하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 증발 건고시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 혼화처리하고, 흡인 여과하고, 건조시켜, 녹회색 고체 형태의 6-니트로-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 247 mg을 수득하였다.
실시예 4: 6-아미노-N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드
에탄올 3 mL 중 6-니트로-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 190 mg의 현탁액에 염화 제1 주석 562 mg을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축 건고시키고, 잔류물을 메탄올 중 암모니아의 용액 (7 N)에 녹였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 감압하에 증발 건고시켰다. 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 50/50 혼합물로 용출시키는 실리카 카트리지 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축 건고시켜, 녹색 고체 형태의 6-아미노-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 30 mg을 수득하였다.
크로마토그래피로 실시예 5 및 6의 생성물을 단리시킬 수 있었다.
실시예 5: 6-아미노-5- 클로로 -N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드
실시예 4의 화합물 제조에서의 부산물로 6-아미노-5-클로로-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 10 mg을 수득하였다. 생성물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 녹색 고체 형태로 단리시켰다.
실시예 6: 6-아미노-5- 에톡시 -N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드
실시예 4의 화합물 제조에서의 부산물로 6-아미노-5-에톡시-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 16 mg을 수득하였다. 생성물을 실리카 상 크로마토그래피에 의해 녹색 고체 형태로 단리시켰다.
실시예 7: 6-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸렌]아미노}-N- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복스아미드
7.1: 에틸 6-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸렌]아미노}-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
에틸 6-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (문헌 [Heterocycles 38(7), 1527 (1994)]) 200 mg을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 2 mL로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 펜탄으로 희석하였다. 침전물을 흡인 여과하고, 세척하고, 건조시켜, 황갈색 고체 형태의 에틸 6-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸렌]아미노}-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 180 mg을 수득하였다.
Figure pct00004
7.2: 6-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸렌]아미노}-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
에틸 6-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸렌]아미노}-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 112 mg으로 출발하여, 실시예 2 (단계 2.2)에서와 유사한 방식으로 작업함으로써, 베이지색 고체 형태의 6-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸렌]아미노}-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 79 mg을 수득하였다.
이하에 기재된 중간체들은 본 발명의 화합물의 제조에 유용하다.
5- 에틸아미노피리딘 -2-아민
5-에틸아미노-6-니트로피리딘 (PCT 국제 출원 WO 2006/040 520)으로 출발하여, 5-이소프로필아미노피리딘-2-아민 (실시예 2.1)과 유사한 방식으로 5-에틸아미노피리딘-2-아민을 제조하였다.
5-(2- 메톡시에틸아미노 )피리딘-2-아민
5-(2-메톡시에틸아미노)-2-니트로피리딘 (WO 2006/040 526) 370 mg을, -5℃로 냉각시킨 48％ 브롬화수소산 6 mL 중 주석 597 mg의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -5℃에서 교반하였다. 25％ 수성 암모니아 6 mL를 서서히 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 침전에 의해 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축 건고시켜, 갈색 오일 형태의 조 5-(2-메톡시에틸아미노)피리딘-2-아민을 수득하였으며, 이것을 나머지 합성에서 추가 정제 없이 사용하였다.
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z 168: [M+H]+.
하기 표들은 본 발명에 따른 화합물의 다수의 실시예의 화학적 구조 (표 1) 및 분광학적 특징 (표 2)을 예시한다.
이들 표에서, "HCl"은 히드로클로라이드를 의미하고; "HBr"은 히드로브로마이드를 의미하고; "-"는 화합물이 염기의 형태임을 의미하고; "Me"는 메틸기를 의미하고, "Et"는 에틸기를 의미하고, "iPr"은 이소프로필기를 의미하고, "OMe"는 메톡시기를 의미한다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
본 발명에 따른 화합물들에 대하여, NOT에 대한 그들의 조절 효과를 측정하기 위한 약리 시험을 수행하였다.
N2A 세포에 대한 시험관내 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 활성은 뮤린 Nurr1 수용체를 내인적으로 발현하고, 루시페라제 리포터 유전자에 커플링된 NOT 결합 반응 요소 (NBRE)로 안정하게 트랜스펙션된 세포주 (N2A)에서 평가하였다. EC50 값은 0.01 내지 1000 nM이었다. 시험을 이하에 기재된 절차에 따라 수행하였다.
세포주 Neuro-2A는 상업적인 통상의 공급원 (ATCC)으로부터 입수하였다. 클론 Neuro-2A는 알.제이 클레베(R.J Klebe) 등에 의해 생성된 알비노 마우스 A 계통으로부터 유래한 자연발생 종양으로부터 수득하였다. 그 다음, 상기 세포주 Neuro-2A를 8NBRE-루시페라제로 안정하게 트랜스펙션시켰다. N2A-8NBRE 세포를 10％의 우태 혈청, 4.5 g/L의 글루코스 및 0.4 mg/mL의 게네티신으로 보충한 DMEM을 함유하는 75 ㎠ 배양 플라스크에서 전면생장의 시점까지 배양하였다. 1주일 동안 배양한 후, 세포를 0.25％ 트립신으로 30초 동안 회수한 다음, 페놀 레드는 함유하지 않고 4.5 g/L의 글루코스 및 10％의 하이클론(Hyclone) 탈지 혈청을 함유하는 DMEM에 재현탁시키고, 백색의 투명-바닥 96-웰 플레이트에 넣었다. 생성물을 첨가하기 전에, 세포를 24시간 동안 75 ㎕의 웰 당 60,000개의 비율로 침착시켰다. 생성물을 25 ㎕ 적용하고, 24시간 더 인큐베이션하였다. 측정하는 날, 동일한 부피 (100 ㎕)의 스테디라이트(Steadylite)를 각 웰에 첨가한 다음, 세포의 완전한 용해 및 신호의 최대 생성을 달성하기 위해 웰을 30분 동안 방치하였다. 그 다음, 플레이트를 접착 필름으로 밀봉시킨 후, 마이크로플레이트 발광 카운터로 측정하였다. 생성물은 10-2 M 원액의 형태로 제조한 다음, 100％의 DMSO로 희석하였다. 각 생성물 농도는 세포와 함께 인큐베이션하기 전에, 최종 농도 0.625％의 DMSO를 함유하도록 배양 배지로 미리 희석시켰다.
예를 들면, 화합물 2, 14 및 16은 각각 1.6 nM, 2 nM 및 16 nM의 EC50 값을 가졌다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 NOT에 대한 조절 효과를 갖는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 NOT 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 그의 치료학적 용도를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 산과의 부가염을 포함하는 의약이다.
상기 의약은, 특히 신경변성 질환, 예를 들면 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 타우병증 (예를 들면, 진행성 상핵 마비, 전측두엽성 치매, 피질 기저핵 변성, 피크(Pick) 질환); 뇌 외상, 예를 들면 허혈 및 두개 외상, 및 간질; 정신의학적 질환, 예를 들면 정신분열증, 우울증, 물질 의존증 및 주의력 결핍 과잉행동 장애; 중추신경계의 염증성 질환, 예를 들면 다발성 경화증, 뇌염, 척수염 및 뇌척수염, 및 다른 염증성 질환, 예를 들면 혈관 질병, 아테롬성 동맥경화증, 관절 염증, 관절증, 류마티스성 관절염; 골관절염, 크론(Crohn) 질환, 궤양성 대장염; 알레르기성 염증 질환, 예컨대 천식, 자가면역 질환, 예를 들면 제1형 당뇨병, 루푸스, 피부경화증, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 애디슨(Addison) 질환 및 다른 면역매개 질환; 골다공증; 암의 치료 및 예방에서 치료학적으로 사용된다.
따라서, 본 발명은 전술한 질환 중 하나의 치료 또는 예방을 위한, 상기 정의된 화학식 I의 화합물로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
하나의 특정 실시양태에 따르면, 상기 의약은 염증성 질환을 제외한 전술한 질환 중 하나의 치료 또는 예방에 사용된다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 전술한 질환 중 하나의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의, 상기 정의된 화학식 I의 화합물로부터 선택된 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 화합물은 또한 줄기 세포의 이식 및/또는 그라프트와 조합된 치료로서 사용될 수 있다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 목적하는 투여 방식에 따라 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 염은 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 표준 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 인간 및 동물에게 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태에는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내, 비강내 또는 흡입 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태, 및 임플란트가 포함된다. 국소 투여의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들면, 정제 형태인 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분들을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물: 50.0 mg
만니톨: 223.75 mg
크로스카멜로스 나트륨: 6.0 mg
옥수수 전분: 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스: 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트: 3.0 mg
더 많거나 더 적은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있으며, 이러한 투여량은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는다. 통상적인 실시에 따르면, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라서 의사에 의해 결정된다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
상기 정의된 본 발명의 모든 대상, 특히 의약, 제약 조성물 및 치료 방법은 상기 정의된 화합물의 하위군에도 보다 구체적으로 적용되는 것으로 이해된다.

Claims (19)

  1. 염기, 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00008

    상기 식에서,
    X는 할로겐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, NRaRb로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고, 상기 알킬 및 알콕시기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있고;
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C6)알콕시기, (C1-C6)알킬기, 아미노 또는 NRcRd 기를 나타내고, 상기 알킬 및 알콕시기는 하나 이상의 할로겐 원자, 히드록실 또는 아미노기, 또는 (C1-C6)알콕시기로 치환될 수 있고;
    R2는
    ㆍ NRcRd 기,
    ㆍ -N=CH-NRaRb 기,
    ㆍ 니트로, 히드록시이미노알킬, 알콕시이미노알킬,
    ㆍ (C1-C6)알킬티오기,
    ㆍ (C1-C6)알킬술피닐기,
    ㆍ (C1-C6)알킬술포닐기,
    ㆍ -SO2-NR5R6 기,
    ㆍ (((C1-C6)알킬)3)실릴에티닐기
    중 하나의 기를 나타내고;
    R3은 수소 원자, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R4는 수소 원자, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기 또는 불소 원자를 나타내고;
    R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고;
    Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, 또는 그들을 보유한 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 고리를 형성하고;
    Rc는 수소 원자를 나타내고, Rd는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고, 상기 알킬은 (C1-C6)알콕시기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1 또는 R2 기 중 하나가 수소 원자 이외의 것임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알콕시기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 각각 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    ㆍ NRcRd 기,
    ㆍ -N=CH-NRaRb 기,
    ㆍ 니트로, 히드록시이미노알킬, 알콕시이미노알킬,
    ㆍ (C1-C6)알킬티오기,
    ㆍ (C1-C6)알킬술피닐기,
    ㆍ (C1-C6)알킬술포닐기,
    ㆍ -SO2-NR5R6 기,
    ㆍ (((C1-C6)알킬)3)실릴에티닐기
    중 하나의 기를 나타내고;
    R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고;
    Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고;
    Rc가 수소 원자를 나타내고, Rd가 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고, 상기 알킬은 (C1-C6)알콕시기로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 페닐기를 나타내고;
    R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 메틸 또는 에톡시기를 나타내고;
    R3 및 R4가 수소 원자를 나타내고;
    R2가 NH2, CH=NOH, NHiPr, 니트로, CH=NOMe, NHMe, N=CHNMe2, NHEt, NHCH2CH2OMe, SMe, SOMe, SO2Me, SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2 또는 C≡CSiMe3 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기, 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    6-[(E)-(히드록시이미노)메틸]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드,
    6-(이소프로필아미노)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드 (1:1),
    6-니트로-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드,
    6-아미노-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드,
    6-아미노-5-클로로-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드,
    6-아미노-5-에톡시-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드,
    6-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸렌]아미노}-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드,
    6-[(E)-(메톡시이미노)메틸]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드,
    6-(메틸아미노)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드,
    6-(에틸아미노)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드,
    6-(2-메톡시에틸아미노)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드,
    5-메틸-6-니트로-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드,
    6-아미노-5-메틸-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드,
    6-(메틸티오)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로브로마이드 (1:1),
    6-[(RS)-메틸술피닐]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로브로마이드 (1:1),
    6-(메틸술포닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로브로마이드 (1:1),
    6-(아미노술포닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로브로마이드 (1:1),
    6-[(메틸아미노)술포닐]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로브로마이드 (1:1),
    6-[(디메틸아미노)술포닐]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드,
    6-(트리메틸실릴에티닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로브로마이드 (1:1)
    및 이들 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  10. 신경변성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 뇌 외상 및 간질의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. 정신의학적 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  13. 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 골다공증의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 암의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  16. 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 타우병증 또는 다발성 경화증의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  17. 정신분열증, 우울증, 물질 의존증 및 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  18. 5-에틸아미노피리딘-2-아민 또는 5-(2-메톡시에틸아미노)피리딘-2-아민인 중간체 화합물.
  19. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 제조에서의 제18항에 따른 화합물의 용도.
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