MX2008016560A

MX2008016560A - Utilizacion de 2-benzoil-imidazopiridinas en terapeutica.

Info

Publication number: MX2008016560A
Application number: MX2008016560A
Authority: MX
Inventors: Jean-Francois Peyronel
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2006-07-03
Filing date: 2007-07-03
Publication date: 2009-01-19
Also published as: US20090143421A1; WO2008003855A3; FR2903106B1; KR20090033863A; BRPI0714318A2; RU2009103321A; CN101484164A; WO2008003855A2; FR2903106A1; IL195817A0; CA2655552A1; JP2009541470A; AU2007271083A1; EP2040705A2

Abstract

La invención se refiere al uso terapéutico de derivados que tienen la fórmula general (I) en la cual: X es un fenilo, R1, R2, R3 y R4 son hidrógenos; o X es un fenilo, R3 es metilo y R1, R2 y R4 son hidrógenos; o X es un fenilo, R2 es cloro o metoxi and R1, R3 y R4 son hidrógenos; o X es un fenilo, R2 y R3 son metoxi y R1 y R4 son hidrógenos; o X es un fenilo, R1 es metoxi y R2, R3 y R4 son hidrógenos; o X es un fenilo, R3 es metoxi y R1, R2 y R4 son hidrógenos; o X es a 4-metilfenilo, R2 es a metilo y R1, R3 y R4 son hidrógenos; o X es a 4-clorofenilo, R1 es a cloro o a metoxi o un metilo, y R2, R3 y R4 son hidrógenos; o X es un 4-clorofenilo, R2 es a cloro o un metilo y R1, R3 y R4 son hidrógenos; o X es un 4- clorofenilo, R3 es un metilo y R1, R2 y R3 son hidrógenos; o X es 4-clorofenilo, R4 es un metilo y R1, R2 y R4 son hidrógenos; o X es un 4-clorofenilo, R1 y R3 son metilos y R2 y R4 son hidrógenos, o X es un 4-clorofenilo y R1, R2 R3 y R4 son hidrógenos, o X es un 2-clorofenilo y R1, R2, R3 y R4 son hidrógenos, o X es un 4- metilfenilo y R1, R2, R3 y R4 son hidrógenos, los derivados que toman la forma de una base o sal de adición de ácido.

Description

UTILIZACION DE 2-BENZOIL-IMI DAZOPIRIDIN AS EN TERAPEUTICA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a la aplicación en terapéutica de derivados de 2-benzoil-imidazo[1 ,2-a]piridina en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican los receptores nucleares Nurr-1, también denominados NR4A2. NOT, TINUR, RNR-1 y HZF3. La presente invención tiene por objeto la utilización de compuestos que responden a la fórmula (I): X es un fenilo, R,, R2. R3 y R4 son hidrógenos; o X es un fenilo, R3 es metilo y R,, R2 y R4 son hidrógenos; o X es un fenilo, R2 es cloro o metoxi y R,, R3 y R son hidrógenos; o X es un fenilo, R2 y R3 son metoxi y R1 y R4 son hidrógenos; o X es un fenilo, R<\ es metoxi y R2 R3 y R son hidrógenos; o X es un fenilo, R3 es metoxi y R,, R2 y R son hidrógenos; o X es un 4-metilfenilo, R2 es un metilo y R ( R3 y R son hidrógenos; o X es un 4-clorofenilo, es un cloro o un metoxi o un metilo, y R2. R3 y R4 son hidrógenos; o X es un 4-clorofenilo, R2 es un cloro o un metilo y R1f R3 y R son hidrógenos; o X es un 4-clorofenilo, R3 es un metilo y R,, R2 y R3 son hidrógenos; o X es un 4-clorofenilo, R4 es un metilo y R,, R2 y R4 son hidrógenos; o X es un 4-clorofenilo, R1 y R3 son metilos y R2 y R son hidrógenos, o X es un 4-clorofenilo, y R,, R2 R3 y R4 son hidrógenos, o X es un 2-clorofenilo, y Rtl R2. R3 y R4 son hidrógenos, o X es un 4-metilfenilo, y R1 t R2 R3 y R son hidrógenos, en forma de base o de sal de adición a un ácido, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de enfermedades en las que el receptor NOT está implicado. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido de los compuestos para los cuales: X es un fenilo, R,, R2. R3 y R4 son hidrógenos; o X es un fenilo, R2 es cloro o metoxi y R-i , R3 y R4 son hidrógenos; en forma de base o de sal de adición a un ácido. Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en la forma de bases o sales de adición a ácidos. Las sales de adición forman parte de la invención. Estas sales pueden prepararse con ácidos aceptables farmacéuticamente, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Los hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes: (5-metoxiimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona (7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona (6.7-dimetoxiimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona y su hidrobromuro (1:1) (imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona y su hídrocloruro (1:1) (6-cloroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona y su hidrobromuro (1:1) (6-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona (7-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona (6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-metilfenil)metanona (4-clorofenil)(6-metilimidazo)[1,2-a]piridin-2-il)metanona (6-cloroimidazo)[1 ,2-a]piridin-2-il)(4-clorofenil)metanona (5-cloroimidazo)[1 ,2-a]piridin-2-il)(4-clorofenil)metanona (4-clorofenil)(5-metoxiimidazo)[1 ,2-a]piridin-2-il)metanona (4-clorofenil)(5-metilimidazo)[1,2-a]piridin-2-il)metanona (4-clorofenil)(8-metilimidazo)[1 ,2-a]piridin-2-il)metanona (4-clorofenil)(7-metilimidazo)[1,2-a]piridin-2-il)metanona (4-clorofenil)(5,7-dimetilimidazo)[1,2-a]piridin-2-il)metanona (imidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-metilfenil)metanona (4-clorofenil)(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona (2-clorofenil)(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona Según la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) según el procedimiento descrito en el Esquema de Reacción 1.

Esquema de Reacción 1 La ruta A consiste en preparar las 2-amino-piridinas de fórmula (III) según los métodos conocidos por el experto en la materia y en formar el ciclo imidazo[1 ,2-a]piridina por condensación con un derivado de 1 -aril-propano-1 ,2-diona (IV) en el que Hal representa un halógeno por ejemplo según el método descrito por J-J. Bourguignon y colaboradores en Aust. J. Chem.1997, 50, 719-725. La segunda ruta de síntesis B, C, D consiste en hacer reaccionar un derivado organometálico de fórmula general (V) en la que X se define como anteriormente y M representa un átomo de litio o un grupo Mg-Hal sobre una amida de Weinreb de fórmula (VI) cuyas funciones reactivas están opcionalmente protegidas, según métodos conocidos por el experto en la materia tal como los descritos en Nahm, S.; Weinreb, S. M., Tetrahedron Letters (1981), 22(39), 3815-18 y en Sibi, M.P. Organic Preparations and Procedures Int. 1993, 25, 15-40. La amida de Weinreb de fórmula (VI) se obtiene por acoplamiento del derivado ácido de fórmula (V) o de uno de sus derivados reactivos con una ?,?-dialquilamina según los métodos descritos en las referencias anteriores. El acoplamiento puede realizarse en presencia de un agente de acoplamiento tal como CDI, EDCI, HATU o HBTU y de una base tal como la diisopropiletilamina, la trietilamina o la piridina, en un disolvente inerte tal como el THF, la DMF o el diclorometano. Alternativamente, se puede hacer reaccionar la ?,?-dialquilamina con un éster del ácido de fórmula (V) en presencia de un catalizador tal como el trimetilaluminio (Weinreb. S. M. Synth. Commun. 1982, 12, 989.). Se puede igualmente según una tercera ruta de síntesis (B, E) hacer reaccionar un derivado organometálico de fórmula general (V) definido como anteriormente sobre un ácido imidazo[1 ,2-a]piridina-2-carboxílico de fórmula general (VII) en el que R,, R2. R3 y R4 se definen como anteriormente o una de sus sales o derivados reactivos tales como halogenuro de ácido, anhídrido o amida según métodos conocidos por el experto en la materia tal como los descritos en J. March, Advanced Organic Chemistry (Wiley, 5th Ed. 2001) p 567 y 1213 o en las referencias citadas. Los productos de fórmula ( ) pueden someterse, si se desea y si es necesario, para obtener productos de fórmula (I) o transformarse en otros productos de fórmula (I), a una o varias de las reacciones de transformación siguientes, en cualquier orden: a) una reacción de transformación de la función hidroxilo en función alcoxi, b) una reacción de acoplamiento catalítico de un derivado halogenado y un derivado organometálico tal como estánnico o borónico para introducir un sustituyente metilo, c) una reacción de protección de las funciones reactivas, d) una reacción de eliminación de grupos protectores que pueden llevar las funciones reactivas protegidas, e) una reacción de salificación por un ácido mineral u orgánico o por una base para obtener la sal correspondiente, En el Esquema de Reacción 1, los compuestos de inicio y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse según los métodos que se describen en ésta o que son conocidos por el experto en la técnica. Los ejemplos siguientes describen la preparación de determinados compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo son para ilustrar la presente invención. Los números de los ejemplos remiten a los proporcionados en las tablas de más adelante, que ilustran las estructuras químicas y las características espectroscópicas de algunos compuestos según la invención.

Ejemplo 1: (5-metoxiimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)(fenil) metanona A una disolución de 110 mg de (5-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona en 14 mi de metanol, se añaden 268 mg de metilato de sodio y 108 mg de polvo de cobre. La mezcla se calienta 45 minutos a 120° en un aparato de microondas, después se enfría y se trata con 20 mi de agua y se concentra a sequedad. El residuo se recoge en diclorometano. El insoluble se elimina y el filtrado se concentra a sequedad. El residuo se cromatografía sobre una columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol 97/:3. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida para dar 26 mg de (5-mtoxiimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)fenil)metanona en forma de un sólido amarillo. Ejemplo 2: (7-metoxiimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)(fenil) metanona A una disolución de 110 mg de hidrobromuro (1:1) de (7-hidroxiimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona en 10 mi de acetona, se añaden 96 mg de carbonato de potasio y 78 mg de ioduro de metilo. La mezcla de reacción se calienta a reflujo 15 horas, después se concentra a sequedad. Después de cromatografía sobre una columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol 96/4, las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran para dar 44 mg de (7-metoxiimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona en forma de un sólido amarillo claro. Ejemplo 3: Hidrobromuro (1:1) de (6-cloroimidazo[ ,2-a]piridin-2-il)( fe nil)met anona A una disolución de 0.82 g de 3-bromo-1 -fenilpropano-1 ,2-diona en 3 mi de DMF enfriado a 4°C se añade gota a gota una disolución de 386 mg de 2-amino-5-cloro-piridina en 7 mi de DMF. La mezcla de reacción se agita 6 horas a 4°C, después se conserva a la misma temperatura sin agitar durante 64 horas a 4°C. El precipitado se filtra y se lava con éter d ¡etílico , después se coloca en suspensión en 10 mi de etanol. El medio de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas y a continuación se concentra a presión reducida. El residuo se recoge con éter dietílico y se tritura, después se filtra y se lava con éter dietílico. Se obtiene 0.235 g de hidrobromuro (1:1) de (6-cloroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona en forma de un sólido beis. Los productos intermedios descritos a continuación son útiles para la preparación de compuestos de la presente invención . Hidrobromuro (1:1) de (7-hidroxiimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona A una suspensión de 0.250 g de 4-hidroxipiridina-2-amina en 4 mi de THF se añade una disolución de 0.619 g de 3-bromo-1-fenilpropano-1 ,2-diona en 4 mi de THF. La mezcla de reacción se agita 15h a 20°C, después se calienta a reflujo 3 horas y se concentra a sequedad. El residuo se recoge en metanol y se filtra sobre un cartucho intercambiador de cationes (Bond Elut SCX Varían, 5 g). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran. El producto se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice que se eluye con una mezcla de díclorometano y metanol 95/5. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran, para dar 55 mg de hidrobromuro (1:1) de (7-hidroxiimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)feníl)metanona en forma de un sólido beige. Espectro 1H RMN (DMSO d6 d en ppm): 6.67 (dd, J = 2.5 y 7.5 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.55 (t amplio, J = 7.5 Hz, 2H); 7.65 (t amplio, J = 7.5 Hz, 1H); 8.26 (d amplio, J = 8.0 Hz, 2H); 8.40 (s, 1H); 8.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 10.5 (s, 1H) Espectro de masas (IE): m/z 238 (pico de base): [M+], m/z 210: [M+]-[CO], m/z 105:PhCO + . Espectro IR (KBr): 3165; 2597; 1637; 1551; 1234; 1160; 907; 714 y 698 cm"1. 5-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona La 5-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona se obtiene de manera similar reemplazando la 4-hidroxipiridina-2-amina con la 2-amino-6-bromopiridina. Espectro H RMN (DMSO d6. en ppm): 7.39 (dd, J = 7.5 y 9.0 Hz, 1H); 7.47 (d amplio, J = 7.5 Hz, 1H); 7.59 (t amplio, J = 7.5 Hz, 2H); 7.70 (t amplio, J = 7.5 Hz, 1H); 7.82 (d amplio, J = 9.0 Hz, 1H); 8.33 (d amplio, J = 8.0 Hz, 2H); 8.48 (s, 1H) Espectro de masas (LCMS): m/z 300 (pico base): [M + H] + . Espectro IR (KBr): 3156; 1639; 1511; 1260; 1237; 1179; 1.125; 895; 775; 705 y 697 cm'1. 4,5-d¡metoxi-piridina-2-amina Se añaden 0.48 g de 4,5-dimetoxi-2-piridinmetanol a una disolución de 0.316 g de carbonato de sodio en 8 mi de agua, después por porciones 0.529 g de permanganato de potasio de forma que se mantenga la temperatura inferior a 22°C. Después de 2 horas de agitación a 20°C se filtra el medio de reacción y se enjuaga el insoluble en agua. El filtrado se lleva a pH inferior a 1 por adición de ácido clorhídrico 5N, después se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo se recoge en 16 mi de terbutanol. Después de la adición de 0.734 mi de azoturo de difenilfosforilo y de 0.95 mi de trietilamina, la mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 16 horas, después se lleva a 20°C. El insoluble se filtra y el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida. El residuo se tritura con metanol, el insoluble se elimina y el filtrado se concentra a sequedad. El residuo se recoge en 10 mi de diclorometano y se trata con 2 mi de ácido trifluoroacético durante 16 horas a 20°C. Después de evaporación el residuo se purifica por filtración sobre un cartucho intercambiador de cationes (Bond Elut SCX Varían, 2 g) eluyendo con metanol amoniacal 3,5 N. La fracción que contiene el producto esperado se concentra y el residuo cromatografiado sobre un cartucho de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol 95/5. Las fracciones que contienen el producto esperado se concentra a presión reducida para dar 0.147 g de 4,5-dimetoxi-piridina-2-amina en forma de un sólido beige. Espectro 1H RMN (DMSO-d6 d en ppm): 3.65 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 5.42 (s amplio, 2H); 6.07 (s, 1H); 7.48 (s, 1H). Espectro de masas (ES): m/z=155 MH+ (pico de base). Las tablas que siguen ilustran las estructuras químicas (tabla 1) y las características espectroscópicas (tabla 2) de algunos compuestos según la invención. Las tablas recogen los No.de compuestos de los ejemplos anteriores Tabla 1 Tabla 2 Compuesto Caracterizaciones Espectro H RMN (DMSO d6, en ppm): 4.14 (s, 3H); 6,49 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 7.5 y 9.0 Hz, 1H); 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 8.31 (m, 2H). 1 Espectro de masas (IE): m/z 252 (pico de base): [M+ ], m/z 237: [M+ ]-CH3 , m/z 209: 237-[CO], m/z 105: PhCO + , m/z 77: Ph + Espectro IR (KBr): 3172; 2946; 1643; 1.545; 1529; 1270; 1234; 1106; 975; 899; 771; 731 y 713 cm'1.

Tabla 2 (continuación) Compuesto Caracterizaciones Espectro 1H RMN (DMSO d6, en ppm): 3.86 (s, 3H); 6.76 (dd, J = 2.5 y 7.5 Hz, 1H); 7.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.56 (t amplio, J = 7.5 Hz, 2H); 7.66 (t amplio, J = 7.5 Hz, 1H); 8.30 (d amplio, J = 8.0 Hz, 2H); 8.47 (m, 2H) 2 Espectro de masas (IE): m/z 252 (pico de base): [M+ ], m/z 224: [M+ ]- [CO], m/z 237: [M+ ]-CH3 m/z 209: 237+-[CO], m/z 105: PhCO + , m/z 77: Ph + . Espectro IR (KBr): 3159; 1653; 1548; 1491; 1335; 1236; 1212; 1173; 1018; 897; 714 y 681 cm V Espectro RMN H (CDCI3-d1, d en ppm): de 7.51 a 7.64 (m, 3H); 7.71 (t amplio, J = 7.5 Hz, 1H); 7.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 8.27 (d amplio, J = 8.0 Hz, 2H); 8.64 (s, 1H); 3 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H). Espectro de masas (IE): m/z 256 [M+ ], m/z 228: [M+ ]-[CO]. Espectro IR (KBr): 3067; 2792; 1655; 1546; 1438; 1289; 1.268; 1244; 1088; 916; 811 y 725 cm"1 Espectro RMN 1H (DMSO d6. en ppm): 3.88 (s, 3H); 4.03 (s, 3H); 7.08 (s, 1H); 7.65 (t amplio, J = 7.5 Hz, 2H); 7.77 (t amplio, J = 7.5 Hz, 1H); 8.10 (d amplio, J = 8.0 Hz, 2H); 7.44 (s, 1H); 8.62 (s, 1H). 4 Espectro IR (KBr): 3284, 1660, 1597. 1563. 1447. 1439, 1316. 1285, 1266. 1239, 1227. 992 crn"1 Espectro de masas (IE): m/z = 282 [M]+ (pico de base), m/z = 267 [M - CH3] + , m/z = 239 [m/z = 267 - CO] + , m/z = 105 [C7H50]\ m/z = 77 [C6H5] + .

Los compuestos según la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto modulador sobre NOT. Evaluación de la actividad in vitro sobre la célula N2A Los ensayos consistieron en determinar la actividad in vitro de los compuestos de la invención sobre una línea celular (N2A) que expresa de manera endógena el receptor de ratón Nurrl y que está transfectada de manera estable con el elemento de respuesta que une NOT (NBRE) acoplado con el gen informador luciferasa. Las CE50 están comprendidas entre 0.01 y 1.000 nM. Los ensayos se realizaron según el modo de operación descrito más adelante. La línea celular Neuro-2A proviene de un proveedor comercial habitual (ATCC). El clon Neuro-2A se obtuvo a partir de un tumor espontáneo que provenía de una cepa de ratón A albino por R.J Klebe et al. Esta línea Neuro-2A se transfecta a continuación de manera estable con 8NBRE-luciferasa. Las células N2A-8NBRE se cultivan hasta la confluencia en frascos de cultivo de 75 cm2 que contienen DMEM suplementado con 10% de suero fetal de ternera, 4.5 g/l de glucosa y 0.4 mg/ml de Geneticina. Después de una semana de cultivo, las células se recuperan mediante tripsina 0.25% durante 30 segundos, se vuelven a poner en suspensión en DMEM sin rojo de fenol que contiene 4.5 g/l de glucosa, 10% de suero deslipidizado Hyclone y se depositan en placas blancas de 96 pozos con fondo transparente. Las células se depositan a razón de 60.000 por pozo en 75 µ? durante 24 horas antes de la adición de los productos. Los productos se aplican en 25 µ? y se incuban 24 horas adicionales. El día de la determinación, se añade a cada pozo un volumen equivalente (100 µ?) de Steadylite, y se espera 30 minutos para obtener una lisis completa de las células y la producción máxima de la señal. Las placas se miden en un contador de luminiscencia para microplacas después de sellarlas con una película adhesiva. Los productos se preparan en forma de disolución madre a 10-2M, y se diluyen en 100% de DMSO. Cada concentración de producto se diluye previamente en medio de cultivo antes de la incubación con las células que contiene así 0.625% final de DMSO. Por ejemplo, los compuestos No.7 y 6 han mostrado una CE50 de respectivamente 31 nM y 1,2 nM. Evaluación de la unión al receptor humano NOT La unión directa de los compuestos de la invención y el receptor humano NOT se evaluó utilizando la tecnología SPR (resonancia de plasmón de superficie). En este ensayo la proteína se inmoviliza de manera covalente en la matriz y la molécula a estudiar se inyecta en la cámara que contiene el chip sensor. La señal es directamente proporcional a la cantidad de producto fijado a la proteína. Los ensayos se unión se realizaron en un instrumento BIACORE S51 (Biacore Inc., Piscataway N.J.). La proteína entera GST-NOT (NOT-FL) fue suministrada por Invitrogen (PV3265). El dominio de unión al ligando de NOT (His-Thr-NOT 329-598) se expresó y purificó como se describe en Nature 423. 555-560. Las dos proteínas, diluidas a una concentración de 20 g/ml en un tampón acetato pH 5.0 que contiene 5 mM de DTT, se inmovilizaron en una superficie de carboximetil 5' dextrano (CM5 chip sensor, Biacore Inc.) mediante acoplamiento amina siguiendo el protocolo recomendado por Biacore eluyendo con un tampón HBS-N (10 mM HEPES, 0.15 M NaCI, 3 mM EDTA, pH 7.4). Aproximadamente 10.000-15.000 unidades de resonancia (RU) de las proteínas son capturadas sobre la superficie del chip sensor CM5. Las disoluciones madre de los compuestos a estudiar a 1,5 mM en DMSO se diluyen en serie en tampón de elución (50 mM HEPES pH8; 150 mM NaCI; 10 mM MgCI2; 2% DMSO, 1 mM DTT) a concentraciones que van de 3.75 a 0.1 µ?. Cada concentración de producto se inyecta a 4°C durante 1 minuto a 30 µ?/min. La disociación se registró durante 5 minutos sin más procedimiento de regeneración de la superficie. Las señales obtenidas se corrigen ensayando cada concentración de producto sobre una superficie de dextrano sin modificar (blanco). La señal debida al tampón de migración se resta de la señal total (« doble referencia ») así como el efecto del DMSO. El análisis de las señales se efectúa mediante el programa informático de análisis Biacore S51 (versión 1.2.1). Los compuestos se clasifican en función de su nivel de fijación máxima y de parámetros cinéticos de unión a la proteína inmovilizada. Como ejemplo, el compuesto No. 6 tiene una afinidad media y el compuesto No. 3 tiene una afinidad fuerte. Parece, por lo tanto, que los compuestos según la invención tienen un efecto modulador de NOT. Los compuestos según la invención pueden utilizarse, por lo tanto, para la preparación de medicamentos para su aplicación en terapéutica en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican los receptores NOT. Estos medicamentos encuentran su utilización en terapéutica, principalmente en el tratamiento y la prevención de enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo la enfermedad de Parkinson, de Alzheimer, taupatías (ej. la parálisis progresiva supranuclear, demencia fronto temporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick), esclerosis múltiple; traumatismos cerebrales como la isquemia y traumatismos craneales y la epilepsia; enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia, depresión, dependencia de una sustancia, trastornos de falta de atención e hiperactividad; enfermedades inflamatorias como las patologías vasculares, aterosclerosis, inflamaciones de las articulaciones, artrosis, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades inflamatorias alérgicas tal como el asma y para terminar el tratamiento de la osteoporosis, los cánceres. Estos compuestos también podrían utilizarse como tratamiento asociado a injertos y/o trasplantes de células madre.

Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, puede administrarse en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas para ruta oral tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, infraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones. A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes: Compuesto según la invención 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscarmelosa sódica 6.0 mg Almidón de maíz 15.0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Puede haber casos particulares en los que son apropiadas dosis más altas o más bajas; y las dosis no están fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente. La presente invención, según otro de sus aspectos, también se refiere a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una de sus sales aceptables farmacéuticamente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Utilización de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable: X es un fenilo, R,, R

2. R3 y R4 son hidrógenos; o X es un fenilo, R3 es metilo y Ri, R2 y 4 son hidrógenos; o X es un fenilo, R2 es cloro o metoxi y R,, R3 y R4 son hidrógenos; o X es un fenilo, R2 y R3 son metoxi y R, y R son hidrógenos; o X es un fenilo, es metoxi y R2 R3 y R4 son hidrógenos; o X es un fenilo, R3 es metoxi y R1, R2 y R4 son hidrógenos; o X es un 4-metilfenilo, R2 es un metilo y R1, R3 y R4 son hidrógenos; o X es un 4-clorofenilo, R es un cloro o un metoxi o un metilo, y R2 R3 y R4 son hidrógenos; o X es un 4-clorofenilo, R2 es un cloro o un metilo y R,, R3 y R son hidrógenos; o X es un 4-clorofenilo, R3 es un metilo y R,, R2 y R3 son hidrógenos; o X es un 4-clorofenilo, R4 es un metilo y Ri, R2 y R son hidrógenos; o X es un 4-clorofenilo, Ri y R3 son metilos y R2 y R4 son hidrógenos, o X es un 4-clorofenilo, y R1( R2 R3 y R son hidrógenos, o X es un 2-clorofenilo, y R^ R2. R3 y R4 son hidrógenos, o X es un 4-metilfenilo, y R2. R3 y R4 son hidrógenos, en forma de base o de sal de adición a un ácido. para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de enfermedades en las que el receptor NOT está implicado. 2. Utilización de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, caracterizada por que los compuestos de fórmula (I) son compuestos en los que: X es un fenilo, R,, R2. R3 y R4 son hidrógenos; o X es un fenilo, R2 es cloro o metoxi y R,, R3 y R4 son hidrógeno en la forma de base o de sal de adición a un ácido.

3. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las enfermedades neurodegenerativas.

4. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la esclerosis múltiple traumatismos cerebrales y epilepsia.

5. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las enfermedades psiquiátricas.

6. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las enfermedades inflamatorias.

7. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la osteoporosis y los cánceres.

8. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la enfermedad de Parkinson, de Alzheimer, taupatías.

9. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la esquizofrenia, depresión, dependencia de una sustancia, trastornos de falta de atención e hiperactividad.