CN101484164A - 2-苯甲酰基-咪唑并吡啶的治疗应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)衍生物的治疗用途，式中：X是苯基，R1、R2、R3和R4是氢；或X是苯基，R3是甲基而R1、R2和R4是氢；或X是苯基，R2是氯或甲氧基而R1、R3和R4是氢；或X是苯基，R2和R3是甲氧基而R1和R4是氢；或X是苯基，R1是甲氧基而R2、R3和R4是氢；或X是苯基，R3是甲氧基而R1、R2和R4是氢；或X是4－甲基苯基，R2是甲基而R1、R3和R4是氢；或X是4－氯代苯基，R1是氯或甲氧基或甲基，而R2、R3和R4是氢；或X是4－氯代苯基，R2是氯或甲基而R1、R3和R4是氢；或X是4－氯代苯基，R3是甲基，而R1、R2和R3是氢；或X是4－氯代苯基，R4是甲基而R1、R2和R4是氢；或X是4－氯代苯基，R1和R3是甲基而R2和R4是氢，或X是4－氯代苯基而R1、R2、R3和R4是氢，或X是2－氯代苯基而R1、R2、R3和R4是氢，或X是4－甲基苯基而R1、R2、R3和R4是氢，所述的衍生物呈碱或与酸的加成盐的形式。

Description

2-苯甲酰基-咪唑并吡啶的治疗应用
本发明涉及2-苯甲酰基-咪唑并[1，2-α]吡啶衍生物在治疗或预防疾病中的治疗用途，这些疾病涉及也称为NR4A2、NOT、TINUR、RNR-1和HZF3的Nurr-1核受体。
本发明的目的是符合式(I)的化合物的用途：
Figure A200780025168D00041
X是苯基，R1、R2、R3和R4是氢；或
X是苯基，R3是甲基而R1、R2和R4是氢；或
X是苯基，R2是氯或甲氧基而R1、R3和R4是氢；或
X是苯基，R2和R3是甲氧基而R1和R4是氢；或
X是苯基，R1是甲氧基而R2、R3和R4是氢；或
X是苯基，R3是甲氧基而R1、R2和R4是氢；或
X是4-甲基苯基，R2是甲基而R1、R3和R4是氢；或
X是4-氯代苯基，R1是氯或甲氧基或甲基，而R2、R3和R4是氢；
或
X是4-氯代苯基，R2是氯或甲基而R1、R3和R4是氢；或
X是4-氯代苯基，R3是甲基，而R1、R2和R3是氢；或
X是4-氯代苯基，R4是甲基而R1、R2和R4是氢；或
X是4-氯代苯基，R1和R3是甲基而R2和R4是氢，或
X是4-氯代苯基而R1、R2、R3和R4是氢，或
X是2-氯代苯基而R1、R2、R3和R4是氢，或
X是4-甲基苯基而R1、R2、R3和R4是氢，
其呈碱或与酸的加成盐的形式，
用于制备治疗和预防其中涉及NOT受体的疾病的药物。
在本发明的式(I)化合物中，第一组化合物由以下化合物组成，其中：
X是苯基，R1、R2、R3和R4是氢；或
X是苯基，R2是氯或甲氧基而R1、R3和R4是氢；
其呈碱或与酸的加成盐的形式。
式(I)化合物可以呈碱或与酸的加成盐的形式。这样的加成盐是本发明的一部分。
可以利用药物上可接受的酸制备这些盐，但例如用于纯化或分离式(I)化合物的其它酸的盐，也是本发明的一部分。
式(I)化合物还可以呈水合物或溶剂化物的形式，即呈与一个或多个水分子或与溶剂的缔合(association)或组合(combinaison)形式。这样的水合物和溶剂化物是本发明的一部分。
在本发明式(I)化合物中，可以特别地列举下述化合物：
(5-甲氧基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(苯基)甲酮(méthanone)
(7-甲氧基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(苯基)甲酮
(6，7-二甲氧基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(苯基)甲酮及其氢溴化物(1:1)
(咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(苯基)甲酮及其盐酸盐(1:1)
(6-氯咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(苯基)甲酮及其氢溴化物(1:1)
(6-甲氧基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(苯基)甲酮
(7-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(苯基)甲酮
(6-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲酮
(4-氯代苯基)(6-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)甲酮
(6-氯咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(4-氯代苯基)甲酮
(5-氯咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(4-氯代苯基)甲酮
(4-氯代苯基)(5-甲氧基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)甲酮
(4-氯代苯基)(5-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)甲酮
(4-氯代苯基)(8-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)甲酮
(4-氯代苯基)(7-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)甲酮
(4-氯代苯基)(5，7-二甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)甲酮
(咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲酮
(4-氯代苯基)(咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)甲酮
(2-氯代苯基)(咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)甲酮
根据本发明，可以根据流程图1描述的方法制备式(I)化合物。
流程图1
途径A是根据本技术领域的技术人员已知的方法制备式(III)2-氨基-吡啶，并例如根据J-J.Bourguignon及同事在《Aust.J.Chem.》，1997，50，719-725中描述的方法，通过与1-芳基-丙烷-1，2-二酮衍生物(IV)的缩合作用，式中Hal代表卤素，生成咪唑并[1，2-α]吡啶环。
B、C、D合成的第二条途径是根据本技术领域的技术人员已知的方法，如Nahm，S.；Weinreb，S.M.，《四面体通讯》(TetrahedronLetters)(1981)，22(39)，3815-18和Sibi，M.P.《国际有机物制备与程序》(Organic Préparations and Procédures Int.)，1993，25，15-40中描述的方法，让式(V)有机金属衍生物，其中X是如前面所定义的，M代表锂原子或Mg-Hal基团，与式(VI)的Weinreb酰胺进行反应，该Weinreb酰胺的反应官能任选地被保护。根据以上参考文献中描述的方法，式(V)酸衍生物或它的其中一种反应衍生物与N，O-二烷基胺偶合得到式(VI)Weinreb酰胺。
可以在偶合剂存在下(其中偶合剂如CDI、EDCI、HATU或HBTU)，并在碱存在下(其中碱如二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶)，在惰性溶剂(其中惰性溶剂如THF、DMF或二氯甲烷)中进行这种偶合作用。作为另一种可选择方法，可以在催化剂存在下(其中催化剂如三甲基铝)，使N，O-二烷基胺与式(V)酸的酯进行反应(Weinreb.S.M.《Synth.Commun.》，1982，12，989.)。
还可以根据第三种(B、E)合成途径，根据本技术领域的技术人员已知的方法，如J.Mardi，《高等有机化学》(Advanced OrganicChemistry)(Wiley，第5版，2001)第567页和1213页或引用文献中描述的方法，使如前面定义的式(V)有机金属衍生物与式(VII)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-羧酸或其盐中的一种或反应衍生物进行反应，该衍生物如酯、酰基卤、酸酐或酰胺，式中R1、R2、R3和R4是如前所定义的。
如果期望并且如果必要，让这些式(I)产物可以按照任意顺序进行一个或多个下述转化反应，得到式(I)产物或转化成式(I)的其它产物：
a)羟基官能转化成烷氧基官能的反应，
b)卤素衍生物和有机金属衍生物(如锡或硼衍生物)的催化偶合反应，以便加入甲基取代基，
c)反应性官能的保护反应，
d)可能带有保护反应官能的保护基团除去反应(réactiond’élimination)，
e)使用无机酸或有机酸或使用碱得到相应盐的成盐反应，
在流程图1中，这些起始化合物和反应物在没有描述其制备方式时是可以购买得到的，或者在文献中描述过的，或者可以根据本技术领域的技术人员已描述的或已知的方法进行制备。
下面的实施例描述了本发明某些化合物的制备。这些实施例是非限制性的，只是说明本发明。实施例号是指下表中给出的号，这些表说明了本发明某些化合物的化学结构和物理性质。
实施例1：(5-甲氧基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(苯基)甲酮
往110mg(5-溴代咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(苯基)甲酮在14mL甲醇中的溶液里，添加268mg甲醇钠和108mg铜粉。该混合物在微波炉中在120℃下加热45分钟，然后冷却，用20mL水处理，再浓缩至干。残留物用二氯甲烷溶解。除去不溶物，滤液浓缩至干。残留物采用硅胶柱色谱法，同时用二氯甲烷与甲醇的混合物(97/3)洗脱进行纯化。合并含有期望产物的馏分，再减压浓缩至干，得到26mg(5-甲氧基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(苯基)甲酮，呈黄色固体状。
实施例2：(7-甲氧基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(苯基)甲酮
往110mg(7-羟基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(苯基)甲酮氢溴化物(1:1)在10mL丙酮中的溶液里，添加96mg碳酸钾和78mg碘甲烷。该反应混合物加热回流15小时，随后浓缩至干。采用硅胶柱色谱分离，使用二氯甲烷和甲醇混合物(96/4)洗脱后，合并含有期望产物的馏分，然后浓缩，得到44mg(7-甲氧基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(苯基)甲酮，呈浅黄色固体状。
实施例3：(6-氯代咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(苯基)甲酮氢溴化物(1:1)
往冷却到4℃的0.82g 3-溴代-1-苯基丙烷-1，2-二酮在3mL DMF中的溶液里，滴加386mg 2-氨基-5-氯-吡啶在7mL DMF中的溶液。该反应混合物在4℃下搅拌6小时，然后在4℃相同温度下保持不搅拌64小时。沉淀进行过滤，用乙醚洗涤，然后制成在乙醇中的悬浮液。该反应介质加热回流2小时，然后减压浓缩。其残留物溶于乙醚中，研磨然后过滤，用乙醚洗涤。得到0.235g(6-氯咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(苯基)甲酮氢溴化物(1:1)，呈浅褐色固体状。
下文描述的中间产物用于制备本发明的化合物。
(7-羟基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(苯基)甲酮氢溴化物(1:1)
往0.250g4-羟基吡啶-2-胺在4mL THF中的悬浮液里，添加0.619g3-溴代-1-苯基丙烷-1，2-二酮在4mL THF中的溶液。该反应混合物在20℃下搅拌15h，然后加热回流3小时，浓缩至干。其残留物溶于甲醇中，再用阳离子交换柱(Bond Elut SCX Varian，5g)进行过滤。含有期望产物的馏分进行合并，然后浓缩。产物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5)洗脱。含有期望产物的馏分进行合并，然后浓缩，得到55mg(7-羟基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(苯基)甲酮氢溴化物(1:1)，呈浅褐色固体状。
1H NMR谱(DMSO-d6，δ(ppm))：6.67(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；6.75(d，J＝2.5Hz，1H)；7.55(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.65(宽t，J＝7.5Hz，1H)；8.26(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.40(s，1H)；8.43(d，J＝7.5Hz，1H)；10.5(s，1H)。
质谱(IE)：m/z238(基本峰)：[M+]，m/z 210：[M+.]-[CO]，m/z 105：PhCO+。
IR谱(KBr)：3165；2597；1637；1551；1234；1160；907；714& 698cm-1。
5-溴代咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(苯基)甲酮
用4-羟基吡啶-2-胺代替2-氨基-6-溴代吡啶，以类似的方式得到5-溴代咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)(苯基)甲酮。
1H NMR谱(DMSO-d6，δ(ppm))：7.39(dd，J＝7.5和9.0Hz，1H)；7.47(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.59(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.70(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.82(宽d，J＝9.0Hz，1H)；8.33(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.48(s，1H)。
质谱(LCMS)：m/z 300(基本峰)：[M+H]+。
IR谱(KBr)：3156；1639；1511；1260；1237；1179；1125；895；775；705 & 697cm-1。
4，5-二甲氧基-吡啶-2-胺
往0.316g碳酸钠在8mL水中的溶液里，添加0.48g 4，5-二甲氧基-2-吡啶甲醇，然后在保持低于22℃的温度下，分份添加0.529g高锰酸钾。在20℃下搅拌2小时后，该反应介质进行过滤，不溶物用水漂洗。添加5N盐酸使滤液pH小于1，然后减压浓缩至干。其残留物用16mL叔丁醇溶解。添加0.734mL叠氮磷酸二苯酯和0.95mL三乙胺后，该反应混合物在80℃下加热16小时，然后恢复到20℃。不溶物进行过滤，滤液减压浓缩至干。该残留物用甲醇研磨，除去不溶物，滤液浓缩至干。其残留物溶于10mL二氯甲烷中，再在20℃下用2mL三氟乙酸处理16小时。蒸发后，其残留物用阳离子交换柱(Bond Elut SCXVarian，2g)过滤进行纯化，用3.5N含氨甲醇洗脱。含有期望产物的馏分进行浓缩，该残留物采用硅胶柱色谱法，使用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5)洗脱进行纯化。含有期望产物的馏分进行减压浓缩，得到0.147g4，5-二甲氧基-吡啶-2-胺，呈浅褐色固体状。
1H NMR谱(DMSO-d6，δ(ppm))：3.65(s，3H)；3.72(s，3H)；5.42(宽s，2H)；6，07(s，1H)；7，48(s，1H)。
质谱(ES)：m/z＝155[MH]+(基本峰)
下表说明了本发明某些化合物的化学结构(表1)和光谱特征(表2)。这些表列出上述实施例化合物的n°。
表1
 
化合物 R1 R2 R3 R4 X 盐
1 OMe H H H Ph
2 H H OMe H Ph
3 H Cl H H Ph HBr
4 H OMe OMe H Ph HBr
5 H OMe H H Ph
6 H H Me H Ph
7 H H H H H HCl
表2
 
化合物 特征
1 1HNMR谱(DMSO-d6，δ(ppm))：4.14(s，3H)；6.49(d，J＝7.5Hz，1H)；7.35(d，J＝9.0Hz，1H)；7.45(dd，J＝7.5和9.0Hz，1H)；7.58(t，J＝7.5Hz，2H)；7.68(t，J＝7.5Hz，1H)；8.31(m，2H)。质谱(IE)：m/z 252(基本峰)：[M+.]，m/z 237：[M+.]-CH3，m/z 209：237-[CO]，m/z 105：PhCO+，m/z 77：Ph+IR谱(KBr)：3172；2946；1643；1545；1529；1270；1234；1106；975；899；771；731 & 713cm-1。
2 1H NMR谱(DMSO-d6，δ(ppm))：3.86(s，3H)；6.76(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；7.05(d，J＝2.5Hz，1H)；7.56(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.66(宽t，J＝7.5Hz，1H)；8.30(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.47(m，2H)质谱(IE)：m/z 252(基本峰)：[M+.]，m/z 224：[M+.]-[CO]，m/z 237：[M+.]-CH3，m/z 209：237+-[CO]，m/z 105：PhCO+，m/z 77：Ph+。IR谱(KBr)：3159；1653；1548；1491；1335；1236；1212；1173；1018；897；714 & 681cm-1。
 
3 1H NMR谱(CDCl3-dl，δ(ppm))：7.51-7.64(m，3H)；7.71(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.81(d，J＝9.5Hz，1H)；8.27(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.64(s，1H)；8.92(d，J＝2.0Hz，1H)。质谱(IE)：m/z256：[M+.]，m/z 228：[M+.]-[CO]。IR谱(KBr)：3067；2792；1655；1546；1438；1289；1268；1244；1088；916；811 & 725cm-1
4 1H NMR谱(DMSO-d6，δ(ppm))：3.88(s，3H)；4.03(s，3H)；7.08(s，1H)；7.65(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.77(宽t，J＝7.5Hz，1H)；8.10(宽d，J＝8.0Hz，2H)；7.44(s，1H)；8.62(s，1H)。IR谱(KBr)：3284，1660，1597，1563，1447，1439，1316，1285，1266，1239，1227，992cm-1质谱(IE)：m/z＝282[M]+(基本峰)，m/z＝267[M-CH3]+，m/z＝239[m/z＝267-CO]+，m/z＝105[C7H5O]+，m/z＝77[C6H5]+。
本发明化合物进行了药理学试验，以确定其对NOT的调节作用。
评定细胞N2A的体外活性
一些试验在于测定本发明化合物对(N2A)细胞系的体外活性，该细胞系以内生方式表达Nurrl小鼠的受体，并稳定地用与荧光酶报告基因偶合的NOT连接反应元素(NBRE)转染。EC50是0.01-1000nM。根据下述操作方式进行这些试验。
Neuro-2A细胞系来自标准商业来源(ATCC)。RJ Klebe及同事由来自A albino小鼠菌株的自生肿瘤得到Neuro-2A克隆。然后，该Neuro-2A系稳定地用8NBRE-荧光酶进行转染。N2A-8NBRE细胞在75cm2培养瓶中进行培养直到融合，该培养瓶装有DMEM，它补充了10％胎牛血清、4.5g/L葡萄糖和0.4mg/ml Généticine。培养一周后，这些细胞在30秒内用0.25％胰蛋白酶回收，然后再次悬浮于没有酚红的DMEM中，DMEM含有4.5g/L葡萄糖、10％Hyclone脱脂血清，再放在透明本底(fond transparent)的96孔白色板中。添加产物之前，这些细胞按照每孔60.000在75μL中放24小时。使用25μL产物并再培养24小时。在测定那天，每个孔添加相等体积(100μL)的Steadylite，然后等待30分钟，达到细胞完全溶解，产生最大信号。然后在用胶膜密封后，用微孔板荧光计数器测定这些板。这些产物制成10-2M原液，然后用100％DMSO稀释。在用含有如此最终0.625％DMSO的细胞培养之前，预先用该培养介质稀释每个浓度的产物。
例如，化合物n°7和6显示出EC50分别是31nM和1.2nM。
与NOT人受体结合评定
采用SPR技术(表面等离子共振)评定本发明化合物与NOT人受体的直接结合。在该试验中，蛋白质以共价方式固定在基体上，待研究分子注入到装有传感器芯片的小室中。其信号与固定在蛋白质上的产品量成正比。使用BIACORE S51(Biacore Inc.，Piscataway NJ.)仪器进行了该结合试验。由Invitrogen(PV3265)提供完全蛋白质GST-NOT(NOT-FL)。如《自然》(Nature)423，555-560所描述的，对与NOT配位体(His-Thr-NOT 329-598)的结合域进行了表达和纯化。根据Biacore所推荐的方案，用HBS-N缓冲液(10mM HEPES、0.15MNaCl、3mM EDTA、pH7.4)洗脱，通过胺偶合将用含有5mM DTT的pH5.0乙酸盐缓冲液稀释到浓度20μg/ml的两种蛋白质，固定在5′羧甲基葡聚糖表面上(CM5传感器芯片，Biacore Inc.)。在传感器芯片CM5表面上捕获了约10000-15000蛋白质共振单元(RU)。用洗脱缓冲液(50mM HEPES pH8；150mM NaCl；10mM MgCl2；2％ DMSO、1mM DTT)将在DMSO中1.5mM待研究化合物原液系列稀释到浓度3.75-0.1μM。在4℃下以30μl/min在1分钟内注入每个浓度产物。在5分钟内记录了这种离解而没有其它的表面再生步骤。在试验未改性葡聚糖(白色)表面上的每个浓度产物时，得到的信号进行修正。从总信号(“双参比”)以及DMSO的作用减去因迁移缓冲产生的信号。借助于BiacoreS51(版本1.2.1)分析软件进行了信号分析。然后，根据化合物的最大固定水平和与固定蛋白质结合的动力学参数，对这些化合物进行分级。
作为实例，化合物n°6具有平均的亲和性，化合物n°3具有强亲和性。
因此很显然本发明化合物具有NOT调节作用。
本发明的化合物可以用于制备有治疗用途的药品，这些药物用于治疗或预防涉及NOT受体的疾病。
这些药品可以用于治疗，特别地用于治疗和预防神经退行性疾病，例如，如帕金森病、阿耳茨海默病、Tau蛋白病(tauopathies)(例如进行性核上性麻痹(paralysie progressive supranucléaire)、额颞痴呆症(démence fronto temporale)、皮层基底节变性(dégénérescencecorticobasale)、Pick病(maladie de Pick)、多发性硬化(sclérose enplaque)；脑创伤(traumatismes cérébraux)，如局部缺血(ischémie)和颅缺血(traumatismes 
Figure A200780025168D0013112901QIETU
)和癫痫(épilepsie)；精神病(maladiepsychiatriques)，如精神分裂症(schizophrénie)、抑郁(dépression)、物质依赖(dépendance à substance)注意力缺陷障碍和多动症(troublesdéficit de l’attentionet l’hyperactivité)；炎症性疾病(maladieinflammatoires)，如血管疾病(pathologies vasculaires)、动脉粥样硬化(athérosclérose)、关节炎(inflammations des articulations)、关节病(arthrose)、风湿性关节炎(arthrite rheumatoide ostéoarthrite)，过敏性炎症性疾病(maladie inflammatoires allergiques)，如哮喘(asthme)，并最终用于骨质疏松(ostéoporose)、癌症的治疗。
这些化合物还能够用作与移植(greffes)和/或干细胞移植相关(transplantations de cellules souches)的治疗。
根据其它的方面，本发明涉及一些药物组合物，它们含有本发明化合物作为活性组分。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物，或所述的化合物在药物上可接受的盐，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。
这些所述的赋型剂根据期望的药物剂型和给药方式进行选择，选自本技术领域的技术人员已知的常用赋型剂。
在口、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上式(I)的活性组分或其盐，可以与通常药物赋形剂混合以单位给药形式(sous forme unitaired’administration)为动物与人给药，用于预防或治疗上述障碍或疾病。
合适的单位给药形式包括口服剂型，例如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒剂，口服液或悬剂、舌下、含服、气管内、眼内、鼻内或通过吸入给药剂型、外用、经皮、皮下、肌内或静脉内给药剂型，直肠给药剂型和植入物。对于外敷，可以在霜剂、凝胶、香膏剂或洗剂中使用本发明的化合物。
作为实例，片剂剂型的本发明化合物单位给药剂型可以含有下述组分：
本发明的化合物                 50.0mg
甘露醇                         223.75mg
交联羧甲基纤维素钠             6.0mg
玉米淀粉                       15.0mg
羟基丙基-甲基纤维素            2.25mg
硬脂酸镁                       3.0mg
可能有剂量或高或低都适合的特殊情况；这样一些剂量不超出本发明范围。根据惯例，每个病人的合适剂量由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应确定。
根据另一方面，本发明还涉及治疗上述疾病的方法，该方法包括给病人服用有效剂量的本发明化合物，或其药物上可接受的盐中的一种。

Claims (9)

1.式(I)化合物或该化合物与药物上可接受的酸的加成盐在制备治疗和预防其中涉及NOT受体的疾病的药物中的用途：
Figure A200780025168C00021
X是苯基，R1、R2、R3和R4是氢；或
X是苯基，R3是甲基而R1、R2和R4是氢；或
X是苯基，R2是氯或甲氧基而R1、R3和R4是氢；或
X是苯基，R2和R3是甲氧基而R1和R4是氢；或
X是苯基，R1是甲氧基而R2、R3和R4是氢；或
X是苯基，R3是甲氧基而R1、R2和R4是氢；或
X是4-甲基苯基，R2是甲基而R1、R3和R4是氢；或
X是4-氯代苯基，R1是氯或甲氧基或甲基，而R2、R3和R4是氢；或
X是4-氯代苯基，R2是氯或甲基而R1、R3和R4是氢；或
X是4-氯代苯基，R3是甲基，而R1、R2和R3是氢；或
X是4-氯代苯基，R4是甲基而R1、R2和R4是氢；或
X是4-氯代苯基，R1和R3是甲基而R2和R4是氢，或
X是4-氯代苯基而R1、R2、R3和R4是氢，或
X是2-氯代苯基而R1、R2、R3和R4是氢，或
X是4-甲基苯基而R1、R2、R3和R4是氢，
其呈碱或与酸的加成盐的形式。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或该化合物与药物上可接受的酸的加成盐的用途，其特征在于式(I)化合物，其中：
X是苯基，R1、R2、R3和R4是氢；或
X是苯基，R2是氯或甲氧基而R1、R3和R4是氢，
其呈碱或与酸的加成盐的形式。
3.根据权利要求1-2中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备治疗和预防神经退行性疾病的药品中的用途。
4.根据权利要求1-2中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备治疗和预防多发性硬化、脑创伤和癫痫的药品中的用途。
5.根据权利要求1-2中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备治疗和预防精神病的药品中的用途。
6.根据权利要求1-2中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备治疗和预防炎症性疾病的药品中的用途。
7.根据权利要求1-2中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备治疗和预防骨质疏松和癌症的药品中的用途。
8.根据权利要求1-2中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备治疗和预防帕金森病、阿耳茨海默病、Tau蛋白病的药品中的用途。
9.根据权利要求1-2中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备治疗和预防精神分裂症、抑郁、物质依赖注意力缺陷障碍和多动症的药品中的用途。
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