CN103193815A - 具有式(IXa)、(IXb)和(IXc)的中间体化合物 - Google Patents

具有式(IXa)、(IXb)和(IXc)的中间体化合物 Download PDF

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丹妮尔.德佩雷蒂
扬妮克.伊万诺
帕特里克.拉德诺伊斯
安德烈.马兰达
纳萨利.拉科托阿里索
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Abstract

本发明涉及具有式(IXa)、(IXb)和(IXc)的中间体化合物。

Description

具有式(IXa)、(IXb)和(IXc)的中间体化合物
本申请是中国申请号为200980118316.8、发明名称为“多取代的2-芳基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其制备方法和治疗用途”且申请日为2009年3月20日的专利申请(PCT申请号为PCT/FR2009/000302)的分案申请。
技术领域
本发明涉及多取代的2-芳基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物、其制备方法及其在治疗或者预防涉及Nurr-1核受体(也称为NR4A2、NOT、TINUR、RNR-1和HZF3)的疾病中的治疗用途。
发明内容
本发明的主题为碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)的化合物：
Figure BDA00002825269500011
其中：
R1表示苯基或者萘基，这两个基团可任选取代有一个或者多个原子或者基团，其彼此独立地选自下述原子或者基团：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、-S(O)(C1-C10)烷基、-S(O)2(C1-C10-烷基)、羟基、氰基、硝基、羟基(C1-C10)亚烷基、NRaRb(C1-C10)亚烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)亚烷基氧基、NRaRb、CONRaRb、SO2NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1-C10)烷基、NRcC(O)ORe、NRcSO2Re、芳基(C1-C10)亚烷基、单环杂芳基或者芳基，所述的单环杂芳基或者芳基任选取代有一个或者多个取代基，所述的的取代基选自卤素和(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、氧代、硝基、氰基或者OCO(C1-C10)烷基；
X表示1至4个取代基，其彼此相同或者不同，选自氢、卤素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、NRaRb、氰基和硝基，(C1-C10)烷基可任选取代有一个或者多个基团，所述的基团选自卤素、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb或者羟基；
在咪唑并[1,2-a]吡啶的3、5、7或者8位的R表示1至4个取代基，其彼此相同或者不同，选自卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基；
R2和R3彼此独立地表示：
氢原子；
任选取代有Rf基团的(C1-C10)烷基；
芳基，其任选取代有一个或者多个取代基，所述的取代基选自卤素和(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或者氰基；
R2和X可与它们所带有的碳原子一起形成含有5至7个碳原子的碳-基环；
R4表示：
氢原子；
任选取代有Rf基团的(C1-C10)烷基；
芳基，其任选取代有一个或者多个取代基，所述的取代基选自卤素和(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基、氰基、(C1-C10)烷基(CO)-、CONRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1-C10)烷基、NRcC(O)ORe或者芳基，所述的芳基任选取代有一个或者多个取代基，所述的取代基选自卤素和(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或者氰基；
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或者(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)亚烷基或者芳基；
或者Ra和Rb与它们所带有的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂
Figure BDA00002825269500021
基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或者高哌嗪基，该基团任选取代有(C1-C10)烷基、芳基或者芳基(C1-C10)亚烷基；
Rc和Rd彼此独立地表示氢原子或者(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)亚烷基或者芳基，
或者Rc和Rd一起形成(C2-C5)亚烷基；
Re表示(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)亚烷基或者芳基，
或者Rc和Re一起形成(C2-C5)亚烷基；
Rf表示卤素原子或者(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、羟基、氰基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1-C10)烷基、NRcCOORe、SO2NRaRb、NRcSO2Re、芳基(C1-C10)亚烷基或者芳基，所述的芳基任选取代有一个或者多个取代基，所述的取代基选自卤素和(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基、氰基或者OCO(C1-C10)烷基。
式(I)的化合物可包含一个或者多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构体或者非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体和其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。
式(I)化合物可以以碱形式或者与酸的加成盐形式存在。该加成盐构成了本发明的一部分。
这些盐可用药用酸来制备，但有用的其它酸的盐，例如，用于纯化或者分离式(I)化合物的盐也构成了本发明的一部分。
式(I)化合物也可以以水合物或者溶剂合物的形式存在，即与一个或者多个水分子或者溶剂缔合或者结合的形式。该水合物和溶剂合物也构成本发明的一部分。
在本发明的上下文中：
-术语“(Cx-Ct)基团”意在表示：包含x至t个碳原子的基团；
-术语“卤素原子”意在表示：氟、氯、溴或者碘；
-术语“烷基”意在表示：直链的、支链的或者环状的饱和脂肪族基团，所述基团任选取代有以下基团：直链的、支链的、或者环状的饱和烷基。可提及的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、环丙基甲基等基团；
-术语“亚烷基”意在表示：二价的烷基；
-术语“烷氧基”意在表示：-O-烷基，其中该烷基如上定义；
-术语“卤代烷基”意在表示：取代有一个或者多个卤素原子的烷基，其可相同或者不同。可提及的实例包括CF3、CH2CF3、CHF2或者CCl3基团；
-术语“卤代烷氧基”意在表示：其中烷基如上定义且取代有一个或者多个卤素原子的-O-烷基，其可相同或者不同。可提及的实例包括OCF3、OCHF2
或者OCCl3基团；
-术语“烷硫基”意在表示：其中烷基如上定义的S-烷基；
-术语“芳基”意在表示：含有6至10个原子的单环或者二环的芳香基团。可提及的芳基实例包括苯基和萘基；
-术语“杂芳基”意在表示：含有5至10个原子的单环或者二环的芳香基团，所述的原子包括1至4个选自N、O和S的杂原子。可提及的单环杂芳基实例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure BDA00002825269500041
唑基、异
Figure BDA00002825269500042
唑基、
Figure BDA00002825269500043
二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或者三嗪基；
-硫原子和氮原子可为氧化状态(N-氧化物、亚砜、砜)。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第一组化合物由这样的化合物构成，其中：
R1表示苯基或者萘基，其任选取代有一个或者多个原子或者基团，其彼此独立地选自卤素原子或者(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基或者卤代(C1-C10)烷氧基；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第二组化合物由这样的化合物构成，其中：
R1表示苯基或者萘基，所述的苯基在2、3或者4位上任选取代有一个或者多个原子或者基团，其彼此独立地选自卤素原子或者(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基或者卤代(C1-C10)烷氧基；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第三组化合物由这样的化合物构成，其中：
R1表示苯基或者萘基，其任选取代有一个或者多个原子或者基团，其彼此独立地选自卤素原子或者甲氧基、甲基或者二氟甲基氧基；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第四组化合物由这样的化合物构成，其中：
R1表示苯基或者萘基，所述的苯基在2、3或者4位上任选取代有一个或者多个原子或者基团，其彼此独立地选自卤素原子或者甲氧基、甲基或者二氟甲基氧基；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第五组化合物由这样的化合物构成，其中：
X表示1或者2个取代基，其彼此相同或者不同，选自氢或者卤素原子；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第六组化合物由这样的化合物构成，其中：
X表示1或者2个取代基，其彼此相同或者不同，选自氢或者氟原子；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第七组化合物由这样的化合物构成，其中：
在咪唑并[1,2-a]吡啶的3、7或者8位的R表示1或者2个取代基，其彼此相同或者不同，选自卤素原子或者(C1-C10)烷基；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第八组化合物由这样的化合物构成，其中：
在咪唑并[1,2-a]吡啶的3、7或者8位的R表示选自卤素原子或者(C1-C10)烷基的取代基；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第九组化合物由这样的化合物构成，其中：
在咪唑并[1,2-a]吡啶的3、7或者8位的R表示选自卤素原子或者甲基的取代基；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第十组化合物由这样的化合物构成，其中：
R2和R3彼此独立地表示氢原子或者(C1-C10)烷基；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第十一组化合物由这样的化合物构成，其中：
R2和R3彼此独立地表示氢原子或者甲基；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第十二组化合物由这样的化合物构成，其中：
R4表示氢原子或者(C1-C10)烷基；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第十三组化合物由这样的化合物构成，其中：
R4表示氢原子或者甲基；
其它取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第十四组化合物由这样的化合物构成，其中：
基团在带有它的苯基核的2、3或者4位上；
式(I)的化合物的取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第十五组化合物由这样的碱形式或者与酸的加成盐形式的化合物构成，其中：
R1表示苯基或者萘基，其任选取代有一个或者多个原子或者基团，其彼此独立地选自卤素原子或者(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基或者卤代(C1-C10)烷氧基；
X表示1或者2个取代基，其彼此相同或者不同，选自氢或者卤素原子；
在咪唑并[1,2-a]吡啶的3、7或者8位的R表示选自卤素原子或者(C1-C10)烷基的取代基；
R2和R3彼此独立地表示氢原子或者(C1-C10)烷基；
R4表示氢原子或者(C1-C10)烷基；
基团在带有它的苯基核的2、3或者4位上。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第十六组化合物由这样的碱形式或者与酸的加成盐形式的化合物构成，其中：
R1表示苯基或者萘基，所述的苯基在2、3或者4位上任选取代有一个或者多个原子或者基团，其彼此独立地选自卤素原子或者甲氧基、甲基或者二氟甲基氧基；
X表示1或者2个取代基，其彼此相同或者不同，选自氢或者氟原子；
在咪唑并[1,2-a]吡啶的3、7或者8位的R表示选自卤素或者甲基的取代基；
R2和R3彼此独立地表示氢原子或者甲基；
R4表示氢原子或者甲基；
基团
Figure BDA00002825269500071
在带有它的苯基核的2、3或者4位上。
在为本发明主题的式(I)的化合物中，第十七组化合物由这样的碱形式或者与酸的加成盐形式的化合物构成，其中：
R1表示苯基或者萘基，这两个基团可任选取代有一个或者多个原子或者基团，其彼此独立地选自下述原子或者基团：卤素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和卤代(C1-C10)烷氧基；
X表示氢原子；
R在咪唑并[1,2-a]吡啶的3、7或者8位上且表示(C1-C10)烷基；
R2和R3彼此独立地表示氢原子；
R4表示氢原子。
在本发明主题的式(I)的化合物中，特别提及下述化合物：
{3-[2-(4-氯苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
{3-[2-(4-氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
[3-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
{3-[2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
{3-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
{3-[2-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
{3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
{3-[2-[4-(二氟甲基氧基)苯基]-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
[3-(8-甲基-2-萘基-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
[4-(8-甲基-2-萘基-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
2-[3-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇；
2-{3-[2-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
2-{3-[2-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
2-{3-[2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
2-{3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
{2-氟-6-[2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
[2,6-二氟-3-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
{3-[2-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,6-二氟苯基}甲醇；
{3-[2-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,6-二氟苯基}甲醇；
{2,6-二氟-3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}甲醇；
{3-[3-氯-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
2-{3-[2-(4-氯苯基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
2-{3-[3-氯-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
[2-氟-6-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
{2-[2-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
{2-[2-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
{2-[2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
3-氯-6-(3-甲氧基甲基苯基)-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
{3-[3-氯-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,6-二氟苯基}甲醇。
根据本发明，通式(I)的化合物可根据在方案1中所述的方法制备。
Figure BDA00002825269500081
方案1
本发明的化合物可根据方案1制备，其通过经金属(诸如钯)催化的在通式(IV)的咪唑并吡啶和通式(VII)的衍生物之间的偶联反应的方法进行，其中通式(IV)的R和R1如上定义且Hal表示卤素原子，其中通式(VII)的R2、R3、R4和X如上定义且Y表示硼或者锡衍生物，所述的方法得到通式(I)的化合物，例如根据A.Gueiffier在Helv.Chim.Acta2001,84,3610-3615中所述的方法。
通式(IV)的化合物可通过通式(II)的氨基吡啶和通式(III)的溴代酮之间的缩合反应得到，所述的通式(II)其中R如上定义且Hal表示卤素原子，所述的通式(III)其中R1如上定义，例如根据L.Cai在J.Med.Chem.2007,50,4746中所述的方法以得到通式(IV)的化合物，其中R在咪唑并吡啶核的5、7或者8位上。通式(IV)的化合物，其中R在咪唑并吡啶核的3位上，可通过通式(V)的氨基吡啶和通式(VI)的溴代酮之间的缩合反应得到，所述的通式(V)其中Hal表示卤素原子，所述的通式(VI)其中R和R1如上定义，例如根据M.Fisher在J.Med.Chem1972,15,982中所述的方法。
根据本发明，通式(I)的化合物，其中R在咪唑并吡啶核的3位上且表示烷基，可根据在方案2中所述的方法制备。
Figure BDA00002825269500091
方案2
本发明的化合物，其中R在咪唑并吡啶核的3位上，可根据方案2制备，其通过通式(VIII)的氨基吡啶和通式(VI)的溴代酮之间的缩合反应的方法进行，所述的通式(VIII)其中R2、R3、R4和X如上定义，R4不为氢原子，所述的通式(VI)其中R1如上定义且R表示烷基，例如根据M.Fisher在J.Med.Chem1972,15,982中所述的方法。
当R4表示氢原子时，通式(VIII)的化合物可转化为通式(IX)的化合物，其中R2、R3和X如上定义，且PG表示羟基-官能团-保护基团，如在例如T.Greene在"Protective Groups in Organic Synthesis"(Wiley Interscience)中所述，例如叔丁基二甲基硅烷基，其通过在本领域的技术人员已知的任意方法得到。通式(VIII)的化合物经历与通式(VI)的溴代酮之间的缩合反应，所述的通式(VI)其中R和R1如上定义，所述的方法得到通式(X)的化合物，其中R、R1、R2、R3和X如上定义且PG表示羟基-保护基团。最后，通式(IX)的化合物经历脱保护反应，如通过例如T.Greene在"Protective Groups in OrganicSynthesis"(Wiley Interscience)中所述，以得到通式(I)的化合物，其中R在咪唑并吡啶核的3位上且R4表示氢原子。
在方案2中，当制备方法没有描述时，起始化合物和反应物可商购得到或者在文献(例如WO2004076412)中有述，或者也可根据在此所述的方法和在本领域中的技术人员已知的方法制备。特别地，通式(VIII)的氨基吡啶可根据在本领域技术人员已知的方法得到。
根据本发明，通式(I)的化合物，其中R在咪唑并吡啶核的3位上且表示卤素原子，可根据在方案3中所述的方法制备。
Figure BDA00002825269500101
方案3
通式(I)的本发明的化合物，其中X、R1、R2、R3和R4如上定义且R在咪唑并吡啶核的3位上且表示卤素，可根据方案3途径A制备，其通过通式(XII)的咪唑并吡啶的卤化反应进行，所述的通式(XII)其中X、R1、R2、R3和R4如上定义，所述的卤化反应通过卤化剂(诸如N-氯琥珀酰亚胺)或者氟化剂(诸如1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮
Figure BDA00002825269500111
二环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐，也已知为商品名
Figure BDA00002825269500112
)进行。通式(XII)的化合物可通过经金属(诸如钯)催化的在通式(XI)的咪唑并吡啶和通式(VII)的衍生物之间的偶联反应的方法得到，所述的通式(XI)其中R1如上定义且Hal表示卤素原子，所述的通式(VII)其中R2、R3、R4和X如上定义且Y表示硼或者锡衍生物，例如根据A.Gueiffier在Helv.Chim.Acta2001,84,3610-3615中所述的方法。
或者，通式(I)的本发明的化合物，其中X、R1、R2、R3和R4如上定义且R在咪唑并吡啶核的3位上且表示卤素，可根据方案3途径B制备，其通过经金属(诸如钯)催化的在通式(IV’)的咪唑并吡啶和通式(VII)的衍生物之间的偶联反应的方法得到，所述的通式(IV’)其中R1如上定义，R表示氟或者氯原子且Hal表示溴或者碘原子，所述的通式(VII)其中R2、R3、R4和X如上定义且Y表示硼或者锡衍生物，所述的方法得到通式(I)的化合物，例如根据A.Gueiffier在Helv.Chim.Acta2001,84,3610-3615中所述的方法。通式(IV’)的化合物可通过式(XI)的咪唑并吡啶的卤化反应得到，其通过试剂(诸如N-氯琥珀酰亚胺)进行。
如果需要且必要，式(I)的产物可经历任意顺序的对于本领域技术人员已知的任意反应，以转化为其它的式(I)的产物。
可提及的作为反应的实例包括：酸官能团的酯化反应或者酰胺化反应、氨甲酰化反应、酯官能团水解反应、羟基官能团转化为烷氧基官能团的反应、经过渡金属催化的偶联反应、保护反应官能团的反应、移除保护基团(经保护的反应官能团可带有的)的反应、用无机或者有机酸与碱反应以得到相应盐的成盐反应、将外消旋体拆分为对映异构体的反应，因此适当地，所述的式(I)的产物以所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体的形式得到。
根据另一个方面，本发明的主题也为式(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)、(IXb)、(IXc)和(IV’a)的化合物。这些化合物用作式(I)的化合物的合成中间体。
Figure BDA00002825269500121
式(VIIIa)的化合物可通过经金属(诸如钯)催化的5-溴-2-氨基吡啶和硼酸衍生物(例如3-(羟基甲基)苯基硼酸)之间的偶联反应的方法制备，如在实施例3中所述。式(VIIIb)的化合物可通过经金属(诸如钯)催化的2-(3-溴苯基)丙-2-醇和取代有硼衍生物的氨基吡啶(例如5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺)之间的偶联反应的方法制备，如在实施例4中所述。式(IXa)的化合物可经对化合物(VIIIa)的(叔丁基氯二甲基)硅烷的作用来制备，其在溶剂(例如四氢呋喃)中且在碱(诸如咪唑)的存在下进行，如在实施例3中所述。式(IXb)和(IXc)的化合物可通过经金属(诸如钯)催化的取代有硼衍生物的氨基吡啶(例如5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺)和(叔丁基二甲基氧基)甲基溴苯衍生物之间的偶联反应的方法制备，如在实施例5中所述。式(IV’a)的化合物可在对6-溴-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶的卤化剂(诸如N-氯琥珀酰亚胺)的反应得到，如在实施例6中所述。
式(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)、(IXb)、(IXc)和(IV’a)的化合物以粉末或者油状物的形式制备，其为碱的形式。表1给出了这些中间体的某些物理化学数据。
表1
Figure BDA00002825269500122
Figure BDA00002825269500131
下述的实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备方法。这些实施例并非限制性的，而仅作为示例说明本发明。示例说明的化合物的编号是指在下文中的表2中提及的那些，该表示例说明了本发明的某些化合物的化学结构。
化合物的命名基于Autonom软件确定。
本申请还涉及以下方面：
项1.式(I)的化合物：
Figure BDA00002825269500132
其中：
R1表示苯基或者萘基，这两个基团可任选取代有一个或者多个原子或者基团，其彼此独立地选自下述原子或者基团：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、-S(O)(C1-C10)烷基、-S(O)2(C1-C10-烷基)、羟基、氰基、硝基、羟基(C1-C10)亚烷基、NRaRb(C1-C10)亚烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)亚烷基氧基、NRaRb、CONRaRb、SO2NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1-C10)烷基、NRcC(O)ORe、NRcSO2Re、芳基(C1-C10)亚烷基、单环杂芳基或者芳基，所述的单环杂芳基或者芳基任选取代有一个或者多个取代基，所述取代基选自卤素和(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、氧代、硝基、氰基或者OCO(C1-C10)烷基；
X表示1至4个取代基，其彼此相同或者不同，选自氢、卤素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、NRaRb、氰基和硝基，所述(C1-C10)烷基可任选取代有一个或者多个基团，所述基团选自卤素、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb或者羟基；
在咪唑并[1,2-a]吡啶的3、5、7或者8位的R表示1至4个取代基，其彼此相同或者不同，选自卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基；
R2和R3彼此独立地表示：
氢原子；
任选取代有Rf基团的(C1-C10)烷基；
芳基，其任选取代有一个或者多个取代基，所述的取代基选自卤素和(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或者氰基；
R2和X可与它们所带有的碳原子一起形成含有5至7个碳原子的碳-基环；
R4表示：
氢原子；
任选取代有Rf基团的(C1-C10)烷基；
芳基，其任选取代有一个或者多个取代基，所述取代基选自卤素和(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基、氰基、(C1-C10)烷基(CO)-、CONRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1-C10)烷基、NRcC(O)ORe或者芳基，所述的芳基任选取代有一个或者多个取代基，所述的取代基选自卤素和(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或者氰基；
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或者(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)亚烷基或者芳基；
或者Ra和Rb与它们所带有的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂
Figure BDA00002825269500141
基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或者高哌嗪基，该基团任选取代有(C1-C10)烷基、芳基或者芳基(C1-C10)亚烷基；
Rc和Rd彼此独立地表示氢原子或者(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)亚烷基或者芳基，
或者Rc和Rd一起形成(C2-C5)亚烷基；
Re表示(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)亚烷基或者芳基，
或者Rc和Re一起形成(C2-C5)亚烷基；
Rf表示卤素原子或者(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、羟基、氰基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1-C10)烷基、NRcCOORe、SO2NRaRb、NRcSO2Re、芳基(C1-C10)亚烷基或者芳基，所述的芳基任选取代有一个或者多个取代基，所述的取代基选自卤素和(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基、氰基或者OCO(C1-C10)烷基，
所述化合物为碱形式或者与酸的加成盐形式。
项2.根据项1的式(I)的化合物，其特征在于：
R1表示苯基或者萘基，其任选取代有一个或者多个原子或者基团，其彼此独立地选自卤素原子或者(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基或者卤代(C1-C10)烷氧基。
项3.根据项1或者2的式(I)的化合物，其特征在于：
X表示1或者2个取代基，其彼此相同或者不同，选自氢或者卤素原子。
项4.根据前述项中任一项的式(I)的化合物，其特征在于：
在咪唑并[1,2-a]吡啶的3、7或者8位的R表示1或者2个取代基，其彼此相同或者不同，选自卤素原子或者(C1-C10)烷基。
项5.根据前述项中任一项的式(I)的化合物，其特征在于：
R2和R3彼此独立地表示氢原子或者(C1-C10)烷基。
项6.根据前述项中任一项的式(I)的化合物，其特征在于：
R4表示氢原子或者(C1-C10)烷基。
项7.根据前述项中任一项的式(I)的化合物，其特征在于：
基团在带有它的苯基核的2、3或者4位上。
项8.根据前述项中任一项的式(I)的化合物，其特征在于：
R1表示苯基或者萘基，其任选取代有一个或者多个原子或者基团，其彼此独立地选自卤素原子或者(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基或者卤代(C1-C10)烷氧基；
X表示1或者2个取代基，其可彼此相同或者不同，选自氢或者卤素原子；
在咪唑并[1,2-a]吡啶的3、7或者8位的R表示选自卤素原子或者(C1-C10)烷基的取代基；
R2和R3彼此独立地表示氢原子或者(C1-C10)烷基；
R4表示氢原子或者(C1-C10)烷基；
基团
Figure BDA00002825269500161
在带有它的苯基核的2、3或者4位上。
项9.根据前述项中任一项的式(I)的化合物，其特征在于：
R1表示苯基或者萘基，这两个基团可任选取代有一个或者多个原子或者基团，其彼此独立地选自下述原子或者基团：卤素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基或者卤代(C1-C10)烷氧基；
X表示氢原子，
R在咪唑并[1,2-a]吡啶的3、7或者8位上且表示(C1-C10)烷基；
R2和R3彼此独立地表示氢原子；
R4表示氢原子，
所述化合物为碱形式或者与酸的加成盐形式。
项10.化合物
{3-[2-(4-氯苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
{3-[2-(4-氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
[3-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
{3-[2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
{3-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
{3-[2-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
{3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
{3-[2-[4-(二氟甲基氧基)苯基]-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
[3-(8-甲基-2-萘基-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
[4-(8-甲基-2-萘基-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
2-[3-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇；
2-{3-[2-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
2-{3-[2-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
2-{3-[2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
2-{3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
{2-氟-6-[2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
[2,6-二氟-3-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
{3-[2-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,6-二氟苯基}甲醇；
{3-[2-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,6-二氟苯基}甲醇；
{2,6-二氟-3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-苯基}甲醇；
{3-[3-氯-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
2-{3-[2-(4-氯苯基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
2-{3-[3-氯-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
[2-氟-6-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
{2-[2-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
{2-[2-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
{2-[2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
3-氯-6-(3-甲氧基甲基苯基)-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
{3-[3-氯-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,6-二氟苯基}甲醇。
项11.药物，其特征在于其包含根据项1至10中任一项的式(I)的化合物，或者该化合物与药用酸的加成盐。
项12.药物组合物，其特征在于其包含根据项1至10中任一项的式(I)的化合物，或者该化合物的药用盐，以及至少一种药用赋形剂。
项13.根据项1至10中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防神经变性疾病的药物中的用途。
项14.根据项1至10中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防脑外伤和癫痫的药物中的用途。
项15.根据项1至10中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防精神病的药物中的用途。
项16.根据项1至10中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防炎性疾病的药物中的用途。
项17.根据项1至10中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防骨质疏松症和癌症的药物中的用途。
项18.根据项1至10中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防帕金森病、阿尔茨海默病、tau病变和多发性硬化症的药物中的用途。
项19.根据项1至10中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防精神分裂症、抑郁、精神活性物质依赖和注意缺陷障碍伴多动的药物中的用途。
项20.合成根据项1的式(I)的化合物的方法，其特征在于通式(IV)的化合物与通式(VII)的化合物反应，所述的通式(IV)如下所示：
Figure BDA00002825269500181
其中R和R1根据项1定义且Hal表示卤素原子，所述的通式(VII)如下所示：
Figure BDA00002825269500182
其中R2、R3、R4和X根据项1定义且Y表示硼或者锡衍生物。
项21.合成根据项1的式(I)的化合物的方法，其中R在咪唑并吡啶核的3位上且R表示烷基，
Figure BDA00002825269500183
其通过使通式(VIII)的氨基吡啶与通式(VI)的溴代酮缩合，所述的通式(VIII)其中R2、R3、R4和X根据项1定义，R4不是氢原子，所述的通式(VI)其中R和R1根据项1定义。
项22.合成根据项1的式(I)的化合物的方法，其中R在咪唑并吡啶核的3位上且R4表示氢原子，
Figure BDA00002825269500184
其特征在于使通式(IX)的氨基吡啶与通式(VI)的溴代酮反应，所述的通式(IX)其中R2、R3和X根据项1定义，且PG表示羟基-官能团-保护基团，所述的通式(VI)其中R1根据项1定义且R表示烷基，所述的方法得到通式(X)的化合物；
然后使通式(X)的化合物经历脱保护反应。
项23.合成通式(I)的化合物的方法，其中R在咪唑并吡啶核的3位上且表示卤素原子，其特征在于使通式(XII)的化合物与卤化剂反应，所述的通式(XII)如下所示：
Figure BDA00002825269500191
其中X、R1、R2、R3和R4根据项1定义。
项24.合成通式(I)的化合物的方法，其中R在咪唑并吡啶核的3位上且表示卤素原子，其特征在于使通式(IV’)的化合物与通式(VII)的化合物反应，所述的通式(IV’)如下所示：
Figure BDA00002825269500192
其中R1根据项1定义，R表示氟和氯原子且Hal表示溴或者碘原子，所述的通式(VII)的化合物如下所示：
Figure BDA00002825269500193
其中R2、R3、R4和X根据项1定义且Y表示硼或者锡衍生物。
项25.中间体化合物
Figure BDA00002825269500201
项26.根据项21、22或者24的合成方法，其中通式(VIII)、(IX)和(IV’)的化合物为式(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)、(IXb)、(IXc)和(IV’)的化合物。
具体实施方式
实施例1：{3-[2-(4-氯苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇(表中的化合物1)
1.1  6-溴-2-(4-氯苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
将1.70g2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶和2.13g2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮在75ml正丙醇中的溶液置于圆底烧瓶中。加入1.08g碳酸氢钠。将混合物在80°C加热6小时。将反应混合物冷却并将溶剂减压蒸出。将残留物吸收在二氯甲烷和水之间，然后分离有机相并干燥，并将滤液减压浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(用二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱)。将得到的固体用乙醚研磨并经过滤回收。得到1.7g化合物。
1H NMR(CDCl3-d3,δ以ppm表示)：2.6(s,3H)；7.0(s,1H)；7.4(d,2H)；7.7(s,1H)；7.9(d,2H)；8.1(s,1H).M+H=322.
1.2  {3-[2-(4-氯苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇
将10.5ml乙腈、10.5ml甲苯和8.5ml2M碳酸钠溶液置于圆底烧瓶中，并将混合物用氩气脱气10分钟。加入704mg6-溴-2-(4-氯苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶、497mg3-羟基甲基苯基硼酸和126mg四(三苯基膦)钯。将混合物在75°C搅拌5小时。在冷却后，经过滤除去催化剂并用乙酸乙酯洗涤。分离有机相并干燥且将滤液减压浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(用二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱)。将得到的固体用乙醚研磨，经过滤回收然后减压烘干。得到431mg化合物。
熔点=174-177°C.1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：2.6(s,3H)；4.6(d,2H)；5.3(t,1H)；7.3(d,1H)；从7.4至7.5(m,4H)；7.6(d,1H)；7.7(s,1H)；8.0(d,2H)；8.4(s,1H)；8.7(s,1H).M+H=349.
实施例2：[3-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇(表中的化合物3)
2.1  6-溴-3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶
在100ml圆底烧瓶中，将865mg2-氨基-5-溴吡啶在25ml丙酮中溶解，然后加入1.06g2-溴-1-苯基-1-丙酮并将混合物在回流溶剂中加热57小时。将反应混合物冷却然后将沉淀物经过滤回收，用乙醚洗涤并减压干燥。得到350mg化合物。
1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：2.82(s,3H)；从7.55至7.9(m,5H)；7.95(d,1H,J=4.2Hz)；8.1(d,1H,J=4,2Hz)；9.22(s,1H).M+H=287.
2.2[3-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇
将5ml乙腈、5ml甲苯和5ml2M碳酸钠溶液置于圆底烧瓶中，将混合物用氩气脱气15分钟，然后加入355mg6-溴-3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、282mg3-羟基甲基苯基硼酸和71mg四(三苯基膦)钯。将混合物在恒温浴中在90°C搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至环境温度并将溶剂减压蒸出。将残留物吸收在30ml二氯甲烷/甲醇的50/50混合物中。将不溶物经硅藻土过滤除去。将滤液减压蒸发并将残留物经硅胶色谱纯化(用二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱)。将得到的固体用乙醚吸收并经过滤回收然后用20ml乙醇重结晶。得到110mg化合物。
熔点=222-223°C.1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：2.75(s,3H)；4.6(d,2H)；5.25(t,1H)；从7.3至7.4(m,2H)；从7.45至7.55(m,3H)；7.6(d,1H)；7.7(d,2H)；7.75(s,1H)；7.85(d,2H)；8.5(s,1H).M+H=315.
实施例3：{3-[2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇盐酸盐(1：1)(表中的化合物4)
3.1[3-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]甲醇
将2.0g四(三苯基膦)钯和75ml2M碳酸钠溶液加入至含有5.0g5-溴吡啶-2-基胺在140ml甲苯中的溶液、5.7g3-(羟基甲基)苯基硼酸和预先脱气的70ml乙醇的圆底烧瓶中。将混合物在80°C加热16小时。在冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残留物吸收在水和乙酸乙酯之间。分离有机相，干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(用二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱)。得到4.99g化合物。
1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：4.55(d,2H)；5.2(t,1H)；6.05(s,2H)；6.55(d,1H)；7.2(d,1H)；从7.3至7.55(m,3H)；7.7(d,1H)；8.25(s,1H)；M+H=201.
3.25-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)苯基]吡啶-2-基胺
将4.99g[3-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]甲醇置于圆底烧瓶中并在240ml四氢呋喃中溶解。将2.2g1H-咪唑加入于此，接着加入4.51g叔丁基氯二甲基硅烷，并将混合物留在环境温度搅拌48小时。然后将反应混合物用水水解，并分离用乙酸乙酯萃取的有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱纯化(用庚烷/乙酸乙酯的混合物洗脱)。得到7.0g化合物。
1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：0.09(s,6H)；0.91(s,9H)；4.75(s,2H)；6.02(m,2H)；6.52(dd,1H)；7.21(d,1H)；7.36(t,1H)；7.43(d,1H)；7.47(s,1H)；7.66(dd,1H)；8.21(d,1H).M+H=315；熔点=82-84°C.
3.36-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)苯基]-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
将在5ml乙醇中溶解的300mg5-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)苯基]吡啶-2-基胺置于螺旋反应器中。将200mg碳酸氢钠和470mg2-溴-1-(2,4-二氟苯基)丙-1-酮加入于此。关闭反应器并在80°C加热20小时。在冷却后，将反应混合物减压浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱纯化(用庚烷/乙酸乙酯的混合物洗脱)。得到220mg化合物。
1H NMR(CDCl3,δ以ppm表示)：0(s,6H)；0.85(s,9H)；2.4(s,3H)；4.7(s,2H)；从6.75至6.95(m,2H)；从7.2至7.35(m,4H)；7.45(s,1H)；从7.55至7.65(m,2H)；7.95(s,1H).M+H=465.
3.4{3-[2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇
将210mg6-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)苯基]-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶在5ml四氢呋喃中的溶液置于圆底烧瓶中并将240mg四丁基氟化铵加入于此。将混合物在环境温度搅拌48小时。然后将反应混合物减压浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(用二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱)。得到130mg化合物。
M+H=351.
3.5{3-[2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇盐酸盐(1：1)
将130mg{3-[2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇在二氯甲烷和甲醇中的溶液经过玻璃料(frit)并将3.7ml0.1N盐酸在异丙醇中的溶液加入至滤液中。然后将反应混合物减压浓缩。将得到的残留物用乙醚研磨并经过滤回收然后减压烘干。得到128mg化合物。
熔点=246-249°C.1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：2.65(s,3H)；4.65(s,2H)；从7.35至7.65(m,4H)；从7.75至7.85(m,3H)；8.05(d,1H)；8.25(d,1H)；8.95(s,1H).M+H=351.
实施例4：2-{3-[2-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇(表中的化合物12)
4.1  2-(3-溴苯基)丙-2-醇
在氩气流下，将6.5g3-溴苯乙酮置于圆底烧瓶中并在544ml乙醚和272ml四氢呋喃中溶解。将混合物使用冰浴在0°C冷却，并将100ml1M甲基溴化镁在二丁基醚中的溶液逐滴加入于此。将混合物在0°C搅拌1小时并加入400ml饱和氯化铵水溶液。分离有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩。得到10.0g化合物。
1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：1.45(s,6H)；5.15(s,1H)；7.25(t,1H)；7.4(d,1H)；7.45(d,1H)；7.65(s,1H).
4.2  2-[3-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]丙-2-醇
在氩气流下，将9.0g在步骤4.1中得到的化合物、11.05g5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺、83.7ml2M碳酸钠溶液和1.70g四(三苯基膦)钯置于圆底烧瓶中，并在523ml N,N-二甲基甲酰胺中溶解。将混合物在80°C加热1小时30分钟。在冷却至环境温度后，将1L乙酸乙酯加入至反应介质中，并将混合物经硅藻土过滤。然后分离有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(用二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱)。将得到的固体用二异丙基醚研磨，经过滤回收，然后减压烘干。得到2.35g化合物。
1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：1.45(s,6H)；5.0(s,1H)；6.0(s,2H)；6.55(d,1H)；从7.3至7.4(m,3H)；7.65(s,1H)；7.7(d,1H)；8.25(s,1H).
4.3  2-{3-[2-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇
称量58.8mg(0.7mmol)碳酸氢钠放入微波管中。将57mg(0.25mmol)在4.2中得到的化合物在2ml丙-1-醇中的溶液加入于此，接着加入92mg(0.375mmol)2-溴-1-(4-氯苯基)丙-1-酮在1ml丙-1-醇中的溶液。将管密封然后在180°C进行辐射10分钟。将反应混合物冷却至环境温度，将200mg在硅胶(Biotage Si-Thiol)上负载的丙硫醇加入于此并将混合物在环境温度搅拌6小时然后过滤。将残留物用2ml丙-1-醇洗涤两次，然后将滤液蒸发并经色谱纯化。得到26.4mg化合物。
1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：1.5(s,6H)；2.75(s,3H)；5.1(s,1H)；7.45(t,1H)；7.5(d,1H)；7.55(d,2H)；从7.6至7.7(m,3H)；从7.8至7.9(m,3H)；8.6(s,1H).M+H=377.
实施例5：[2,6-二氟-3-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇(表中的化合物17)
5.1(3-溴-2,6-二氟苯基)甲醇
将20g3-溴-2,6-二氟苯甲醛在450ml甲醇中溶解并在冰浴中冷却；然后将3.42g硼氢化钠分次加入于此。将混合物在环境温度搅拌1小时然后将溶剂减压蒸出。将残留物吸收在水和二氯甲烷之间，并分离有机相，干燥，并减压浓缩。将残留物用正戊烷结晶。得到14.6g化合物，将其在接下来的步骤中使用。
1H NMR光谱(CDCl3,δ以ppm表示)：2.0(s,1H)；4.9(s,2H)；从6.85至7.0(m,1H)；从7.5至7.65(m,1H).
5.2(3-溴-2,6-二氟苄基氧基)-叔丁基二甲基硅烷
将11.15g在5.1中得到的化合物在150ml THF中溶解，然后加入5.1g咪唑和9.04g氯-叔丁基二甲基硅烷并将混合物在环境温度搅拌24小时。然后将溶剂蒸出，将残留物吸收在水和乙醚之间，并经沉降分离有机相，用水洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸出。得到17.5g油状物。
1H NMR光谱(CDCl3,δ以ppm表示)：0.0(s,6H)；0.8(s,9H)；4.65(s,2H)；从6.65至6.7(m,1H)；从7.3至7.4(m,1H).
5.3  5-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-2,4-二氟苯基]吡啶-2-基胺
将6.7g在5.2中得到的化合物、4.40g5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺、30ml2M碳酸钠溶液和10.816mg[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯在80ml N,N-二甲基甲酰胺中溶解并在氩气流下置于圆底烧瓶中。将混合物在80°C加热2小时。在冷却至环境温度后，将溶剂减压蒸出并将残留物吸收在水和乙酸乙酯之间且将不溶物经硅藻土过滤除去。经沉降分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。将化合物经色谱纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱)。得到4.25g白色固体。
1H NMR光谱(DMSO-d6,δ以ppm表示)：0(s,6H)；0.8(s,9H)；4.4(s,2H)；6.05(s,2H)；6.45(d,1H)；7.05(t,1H)；从7.35至7.45(m,2H)；8.0(s,1H).M+H=351
5.4  6-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-2,4-二氟苯基]-3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶
通过进行如在实施例4.3中的方法，起始于0.25mmol在5.3中得到的化合物和0.375mmol2-溴-1-苯基丙-1-酮，得到预期的化合物，将其直接在接下来的步骤中使用。
5.5[2,6-二氟-3-(3-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇
将在5.4中得到的粗品化合物在含有0.5mmol四丁基氟化铵水合物的5ml THF中溶解。将混合物在环境温度搅拌16小时然后将溶剂减压蒸出。将化合物经色谱纯化。得到22mg化合物。
1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：2.7(s,3H)；4.6(s,2H)；5.35(s,1H)；7.25(t,1H)；从7.35至7.45(m,2H)；7.5(t,2H)；从7.65至7.7(m,2H)；7.85(d,2H)；8.45(s,1H).M+H=351.
实施例6：2-{3-[3-氯-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇(表中的化合物23)
6.1  6-溴-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
将2.5g(14.45mmol)2-氨基-5-溴吡啶、3.37g(14.45mmol)2-溴-4'-氯苯乙酮、1.82g(21.67mmol)碳酸氢钠和110ml1-丙醇引入至配备有磁力搅拌器的250ml三颈烧瓶中，并保持在氮气气氛下。在80°C搅拌18小时后，将反应混合物恢复至环境温度并用400ml水稀释。将形成的沉淀物经过滤回收，用水洗涤，然后在80°C减压干燥。由此将3.96g预期的产物以米色粉末状物的形式分离。
熔点=210–211°C
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm)：7.4(d,1H)；7.5(d,2H)；7.6(d,1H)；8.0(d,2H)；8.4(s,1H)；8.95(s,1H).
6.2  6-溴-3-氯-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
将0.52g(3.90mmol)N-氯琥珀酰亚胺加入至1.0g(3.25mmol)在步骤6.1中得到的化合物在100ml甲醇中的混悬液中，保持在惰性气氛下。将反应混合物在环境温度搅拌2小时。在本阶段时间后，将形成的沉淀物经过滤回收，用甲醇洗涤，然后在80°C减压干燥。将0.94g预期的产物以米色粉末状物的形式分离。
熔点=183-185°C
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm)：7.55(d,1H)；7.6(d,2H)；7.7(d,1H)；8.15(d,2H)8.7(s,1H).
6.3  1-{3-[3-氯-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}乙酮
将15ml乙腈、15ml甲苯和15ml2M碳酸钠水溶液引入至配备有磁力搅拌器的100ml三颈烧瓶中，并保持在惰性气氛下。将0.8g(2.34mmol)根据在步骤6.2中所述的方案得到的化合物、0.49g(3.04mmol)3-乙酰基苯基硼酸和130mg(0.12mmol)四(三苯基膦)钯加入至此溶液中。在80°C搅拌4小时后，将恢复至环境温度的反应混合物减压浓缩至三分之一体积，用100ml水稀释然后用40ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用30ml水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将所得的固体经硅胶柱色谱纯化(用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱)。分离0.69g预期产物。
熔点=186-188°C
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm)：2.7(s,3H)；7.6(d,2H)；7.7(m,1H)；7.85(s,2H)；8.05(d,1H)；8.15(d,1H)；8.2(d,2H)；8.35(s,1H)；8.7(s,1H).
6.4  2-{3-[3-氯-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇
将0.4g(1.05mmol)在步骤6.3中得到的化合物在100ml无水乙醚和75ml无水THF的混合物中溶解，加入至预先在烘箱中干燥的配备有磁力搅拌器的250ml三颈烧瓶中，并保持在惰性气氛下。将1.05ml(2.10mmol)2M甲基溴化镁在乙醚中的溶液逐滴加入至冷却至0°C的该溶液中。将反应混合物在0°C搅拌四小时然后在剧烈搅拌的同时加入100ml氯化铵溶液(30%水溶液)水解。将产物用50ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用20ml水洗涤两次，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得的产物经硅胶柱色谱纯化(用庚烷和二氯甲烷的混合物洗脱)。由此分离148mg预期的产物。
熔点=172-173°C
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm)：1.45(s,6H)；5.05(s,1H)；从7.3至7.6(m,7H)；7.7(m,2H)；7.8(s,1H)；8.1(d,2H)；8.45(s,1H).
实施例7：2-{3-[2-(4-氯苯基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇(表中的化合物22)
7.1  1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}乙酮
本化合物根据类似于在步骤6.3中所述的方法制备，通过使5g(16.26mmol)根据在步骤6.1中所述的方案制备的6-溴-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶与3.46g(21.13mmol)3-乙酰基苯基硼酸反应来进行，所述的反应在2M碳酸钠水溶液(90ml)和0.94g(0.81mmol)四(三苯基膦)钯的存在下在180ml乙腈和甲苯的混合物(v/v)中进行。得到5.37g预期产物。
熔点=173-175°C.
7.2  2-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇
本化合物根据类似于在步骤6.4中所述的方法制备，通过使2g(5.77mmol)根据在步骤7.1中所述的方案制备的化合物与2.06g(17.30mmol)甲基溴化镁溶液在0°C在250ml乙醚和四氢呋喃的混合物(v/v)中反应来进行。得到1.45g预期产物。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm)：1.45(s,6H)；5.1(s,1H)；7.35-7.7(m,7H)；7.8(s,1H)；8.0(d,2H)；8.45(s,1H),8.85(s,1H).
7.3  2-{3-[2-(4-氯苯基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇
将0.195g(1.10mmol)1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮
Figure BDA00002825269500271
二环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐("selectfluor")在10ml THF/水的混合物(v/v)中的溶液逐滴加入(15分钟)至在0°C在惰性气氛下搅拌的0.4g(1.10mmol)在步骤7.2中制备的化合物在40ml乙腈中的混悬液中。在环境温度搅拌18小时后，将反应混合物减压浓缩。将得到的产物经硅胶柱色谱纯化(用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱)。在减压蒸发溶剂后，将得到的固体在80°C烘干，以得到82mg预期产物。
熔点=174-175°C
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm)：1.45(s,6H)；5.1(s,1H)；.7.4-7.7(m,7H)；7.9(s,1H)；8.0(d,2H)；8.6(s,1H).
实施例8：{3-[3-氯-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇(表中的化合物21)
8.1{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇
在氮气搅拌下，将在6.1中得到的210mg化合物、155mg3-(羟基甲基)苯基硼酸和24mg四(三苯基膦)钯置于含有在氮气流下预先脱气的3ml甲苯、3ml乙腈和3ml2M碳酸钠溶液的微波管中。将管置于微波装置中并在150°C进行辐射15分钟。分离有机相并干燥且将滤液减压浓缩。将得到的残留物用二氯甲烷吸收。将沉淀物经过滤回收，用二氯甲烷洗涤并在干燥器中减压干燥。得到175mg化合物。
熔点=181–182°C
1H NMR(DMSO-d6,δ以ppm表示)：4.57(d,J=5.5Hz,2H)；5.23(t,J=5.6Hz,1H)；从7.28至7.71(m,8H)；7.97(m,J=8.5Hz,2H)；8.41(s,1H)；8.84(m,1H).M+H=335.
8.2{3-[3-氯-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇
化合物21根据类似于在步骤6.2中所述的方法制备，通过使100mg(0.3mmol)根据在步骤8.1中所述的方案制备的化合物与52mg(0.39mmol)N-氯琥珀酰亚胺在5ml甲醇中反应来进行。得到75mg预期的产物。
Mp：195-197°C
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm)：4.6(d,2H)；5.25(t,1H)；7.4(d,1H)；7.5(t,1H)；从7.65至7.8(m,6H)；8.15(m,2H)；8.55(s,1H).
实施例9：3-氯-6-(3-甲氧基甲基苯基)-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(表中的化合物28)
本化合物根据类似于在步骤6.3中所述的方法制备，通过使0.4g(1.17mmol)根据在步骤6.2中所述的方案制备的化合物与0.25g(1.52mmol)3-甲氧基甲基苯基硼酸在2M碳酸钠水溶液(10ml)和67mg(0.06mmol)四(三苯基膦)钯的存在下在20ml乙腈和甲苯的混合物(v/v)中反应来进行。在纯化后得到0.31g预期的产物。
Mp：120-122°C
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm)：3.4(s,3H)；4.5(s,2H)；7.4(m,1H)；7.55(m,1H)；7.65(d,2H)；从7.75至7.85(m,4H)；8.15(d,2H)；8.6(s,1H).
在此后的表中示例说明了通式(I)的化学结构(表2)和本发明的某些实施例化合物的物理化学表征(表3)。在这些表中：
-"位置"栏表示在苯基核上的基团
Figure BDA00002825269500291
的取代位置"2、3或者4"；
-"Ph"表示苯基；
-"Cl"表示氯；
-"F"表示氟；
-"Me"表示甲基；
-"MeO"表示甲氧基；
-"(F2CH)O"表示二氟甲氧基；
-在R栏中，在取代基前的数字表示在苯基核上的R基团取代基的位置；
-在X栏中，在取代基前的数字表示在咪唑并[1,2-a]吡啶核上的X基团取代基的位置；
-在“盐/碱”栏中，“-”表示游离碱形式的化合物，其中“盐酸盐”表示盐酸盐形式的化合物，且括号之间的比例为(酸：碱)比例；
-“Mp”栏表示产物的熔点，其以摄氏度(°C)为单位，或者当产物已经分离为无定形固体或者油状物的形式时，它们通过其质量[M+H]表征。
表2
Ex R R1 位置 X R2 R3 R4 盐/碱
1 8-Me 4-Cl-Ph 3 H H H H -
2 7-Me 4-Cl-Ph 3 H H H H -
3 3-Me Ph 3 H H H H -
4 3-Me 2,4-(F)2-Ph 3 H H H H 盐酸盐(1:1)
5 3-Me 3-Me-4-Cl-Ph 3 H H H H 盐酸盐(1:1)
6 3-Me 4-Cl-Ph 3 H H H H 盐酸盐(1:1)
7 3-Me 4-MeO-Ph 3 H H H H 盐酸盐(1:1)
Ex R R1 位置 X R2 R3 R4 盐/碱
8 3-Me 4-(F2CH)O-Ph 3 H H H H 盐酸盐(1:1)
9 8-Me 2-萘基 3 H H H H -
10 8-Me 2-萘基 4 H H H H -
11 3-Me Ph 3 H Me Me H -
12 3-Me 4-Cl-Ph 3 H Me Me H -
13 3-Me 3-Cl-Ph 3 H Me Me H -
14 3-Me 2,4-二氟-Ph 3 H Me Me H -
15 3-Me 4-MeO-Ph 3 H Me Me H -
16 3-Me 4-MeO-Ph 2 3-F H H H -
17 3-Me Ph 3 2,4-二氟 H H H -
18 3-Me 4-Cl-Ph 3 2,4-二氟 H H H -
19 3-Me 3-Cl-Ph 3 2,4-二氟 H H H -
20 3-Me 4-MeO-Ph 3 2,4-二氟 H H H -
21 3-Cl 4-Cl-Ph 3 H H H H -
22 3-F 4-Cl-Ph 3 H Me Me H -
23 3-Cl 4-Cl-Ph 3 H Me Me H -
24 3-Me Ph 2 3-F H H H -
25 3-Me 4-Cl-Ph 2 3-F H H H -
26 3-Me 3-Cl-Ph 2 3-F H H H -
27 3-Me 2,4-二氟 2 3-F H H H -
28 3-Cl 4-Cl-Ph 3 H H H Me -
29 3-Cl 4-Cl-Ph 3 2,4-二氟 H H H -
表3
Figure BDA00002825269500301
Figure BDA00002825269500321
Figure BDA00002825269500331
对本发明的化合物进行了药理学试验以测定其对NOT的调节作用。
对N2A细胞的体外活性评价
对本发明的化合物对细胞系(N2A)的活性进行了评价，该细胞系内源性地表达小鼠Nurr1受体并用NOT结合响应元件(NBRE，NOT binding responseelement)稳定转染，该NBRE与萤光素酶报道基因(luciferase reporter gene)偶联。EC50值在0.01和10μM之间。该试验根据下述的方法进行。
Neuro-2A细胞系来自标准商业来源(ATCC)。Neuro-2A克隆由源自根据R.J Klebe等的小鼠A白化病株(a mouse A albino strain)的自生瘤(spontaneoustumor)得到。Neuro-2A细胞系随后用8NBRE-萤光素酶稳定地转染。N2A-8NBRE细胞在75cm2的培养瓶中培养至融合，该培养瓶含有补充有10%胎牛血清、4.5g/l葡萄糖和0.4mg/ml遗传霉素的DMEM。培养一周后，细胞用0.25%胰蛋白酶复原(recovered)30秒，然后重新悬浮在无酚红的且含有4.5g/l葡萄糖和10%Hyclone脱脂血清的DMEM中，并置于白色的、底部透明的96孔板中。在加入产物前，75μl的细胞以比例为每孔60000个细胞静置24小时。加入25μl产物并再孵育24小时。在测量当天，向每个孔中加入等体积(100μl)的Steadylite，等候30分钟以得到细胞的完全溶解和信号的最大产生。在用粘性膜密封之后，将细胞板在微量培养板发光计数器上进行测量。产物以10-2M的储备液形式制备，然后在100%DMSO中稀释。在与细胞一起孵育之前，预先在培养基中稀释每种产物浓度，由此含有终浓度为0.625%的DMSO。
例如，编号1、3、10、15和19的化合物分别显示了5nM、0.5nM、68nM、161nM和1.7nM的EC50值。因此，根据本发明的化合物对NOT具有调节作用。
因此，本发明的化合物可用于药物的制备，该药物的治疗性应用是治疗或者预防涉及NOT受体的疾病。
因此，根据另一方面，本发明的一个主题是包含式(I)的化合物或者其与药用酸的加成盐的药物。
这些药物具有治疗性的用途，特别是治疗和预防以下疾病：神经变性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病、tau病变(例如，进行性核上性麻痹、额颞痴呆、皮质基底变性(corticobasal degeneration)、皮克病)；脑外伤，例如局部缺血和颅创伤和癫痫；精神病，例如精神分裂症、抑郁、物质依赖(substance dependency)和注意力缺陷伴多动症；中枢神经系统的炎性疾病，例如多发性硬化症、脑炎、脊髓炎和脑脊髓炎以及其它炎性疾病，例如血管病状(vascular pathologies)、动脉粥样硬化、关节炎症(joint inflammations)、关节病、类风湿性关节炎；骨关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎；过敏性炎性疾病，诸如哮喘、自身免疫性疾病，例如1型糖尿病、狼疮、硬皮病(scleroderma)、格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)、阿狄森病(Addison’s disease)和其它免疫介导的疾病；骨质疏松症；癌症。
这些化合物也可用作干细胞移植术和/或者移植物结合的疗法。
根据另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本发明的化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明的化合物，或者所述化合物的药用盐，和至少一种药用赋形剂。
根据药物形式和理想的给药方法，所述的赋形剂选自本领域的技术人员所知的常用赋形剂。
在用于口服、舌下给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、表面给药(topical)、局部给药(local)、气管内给药、鼻内给药、经皮给药或者直肠给药的本发明药物组合物中，上述的式(I)的活性成分或者其盐，可作为单位给药的形式给药，作为与标准药物赋形剂的混合物的形式给药，给予人类和动物，以用于预防或者治疗上述的症状或者疾病。
适当的单位给药形式包括口服给药形式，诸如片剂、软胶囊剂或者硬胶囊剂、粉末剂、颗粒剂和口服溶液剂或者混悬剂，舌下给药、口腔给药、气管内给药、眼内给药和鼻内给药形式，吸入给药形式、表面给药形式、经皮给药形式、皮下给药形式、肌内给药形式或者静脉内给药形式，直肠给药形式和埋植剂(implant)。对于表面给药，根据本发明的化合物可在乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或者洗剂(lotion)中使用。
作为举例，片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包含以下组分：
Figure BDA00002825269500341
Figure BDA00002825269500351
对于特殊情况，高剂量或者低剂量均适用；这些剂量没有超出本发明的内容。根据常规实践，适于每个患者的剂量由医生根据给药方法和所述的患者的体重和反应来确定。
根据另一方面，本发明也涉及上面指出的用于治疗病状的方法，该方法包含给予患者有效剂量的本发明化合物或者其药用盐。

Claims (3)

1.具有下式的化合物：
Figure FDA00002825269400011
2.具有下式的化合物：
Figure FDA00002825269400012
3.具有下式的化合物：
Figure FDA00002825269400013
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