CN102036988B - 2-芳基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备和治疗用途 - Google Patents
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Abstract
式(I)化合物，其中：R1表示：苯基或萘基，其任选被一个或多个原子或基团取代；X表示1到4个彼此相同或不同的取代基，且选自：卤素原子、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、NRaRb、氰基、或硝基，所述(C1-C10)烷基可被卤素或NRaRb或羟基取代；R2和R3彼此独立地表示氢原子或者(C1-C10)烷基，该基团任选被Rf或者芳基取代，所述芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素或(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或者氰基；R2和X可与和它们相连的碳原子一起形成5至7个碳原子的碳环，R4表示氢原子，任选被Rf取代的(C1-C10)烷基，或任选被取代的芳基，所述化合物为碱或与酸形成加成盐的形式。本发明在治疗和合成方法中的应用。
Description
本发明涉及2-芳基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶的多取代衍生物，涉及它们的制备以及它们在治疗或预防涉及Nurr-1核受体的疾病中的应用，所述Nurr-1核受体也称为NR4A2、NOT、TINUR、RNR-1和HZF3。
本发明的主题是式(I)化合物：
其中：
R1表示：
苯基或萘基，对于这两个基团可任选被相互独立的一个或多个选自下列的原子或基团取代：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、-S(O)(C1-C10)烷基、-S(O)2(C1-C10)烷基、羟基、氰基、硝基、羟基(C1-C10)亚烷基、NRaRb(C1-C10)亚烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)亚烷氧基、NRaRb、CONRaRb、SO2NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1-C10)烷基、NRcC(O)ORe、NRcSO2Re、芳基(C1-C10)亚烷基、单环芳基或单环杂芳基，所述单环芳基或单环杂芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素或(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、氧代基团、硝基、氰基或OCO(C1-C10)烷基；
X表示1至4个彼此相同或不同的取代基，且其选自：卤素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、NRaRb、氰基或硝基，对于(C1-C10)烷基可任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb或羟基；
R2和R3彼此独立地表示：
氢原子；
(C1-C10)烷基，该基团任选被Rf基团取代；
芳基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素或(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基；
R2和X可与和它们相连的碳原子一起形成5至7个碳原子的碳环；
R4表示：
氢原子；
(C1-C10)烷基，该基团任选被Rf基团取代；
芳基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素或(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基、氰基、(C1-C10)烷基(CO)-、CONRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1-C10)烷基、NRcC(O)ORe或芳基，所述芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素或(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或氰基；
Ra和Rb彼此独立地表示：氢原子或(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)亚烷基或芳基；
或者Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂
吗啉、硫代吗啉、哌嗪或高哌嗪基团，该基团任选被以下取代基取代：(C1-C10)烷基、芳基或芳基(C1-C10)亚烷基；
Rc和Rd彼此独立地表示：
氢原子或(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)亚烷基或芳基；
或者Rc和Rd一起形成(C2-C5)亚烷基；
Re表示：
(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)亚烷基或芳基；
或者Rc和Re一起形成(C2-C5)亚烷基；
Rf表示：
卤素原子或(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、羟基、氰基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1-C10)烷基、NRcCOORe、SO2NRaRb、NRcSO2Re、芳基(C1-C10)亚烷基或芳基，所述芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素或(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基、氰基或OCO(C1-C10)烷基；
其为碱或者与酸形成加成盐的形式。
式(I)的化合物可含有一个或多个不对称碳原子。因此它们可以以对映体或非对映异构体的形式存在。这些对映体和非对映异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物，都在本发明的范围内。
式(I)的化合物可以以碱或与酸形成加成盐的形式存在。这些加成盐也在本发明的范围内。
这些盐可以用可药用的酸制备，但是其他酸的加成盐，如用于纯化和分离式(I)化合物的酸的盐也在本发明的范围内。
式(I)的化合物还可以水合物或者溶剂合物的形式存在，即与一分子或多分子的水或者溶剂形成组合或者缔合物。这些水合物或者溶剂合物也在本发明的范围内。
在本发明的上下文中：
-(Cx-Ct)基团理解为指包含x到t个碳原子的基团；
-卤素理解为指氟、氯、溴或碘；
-烷基理解为指饱和的，直链、支链或环状的，脂肪族基团，其任选被饱和的，直链、支链或环状的，烷基所取代。可提到的实例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基或环丙基甲基等等；
-亚烷基理解为指二价的烷基；
-烷氧基理解为指-O-烷基，其中烷基如上定义；
-卤代烷基理解为指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基。可提到的一些实例如CF3、CH2CF3、CHF2或CCl3基团。
-卤代烷氧基理解为指-O-烷基，其中烷基如上定义，并被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代。可提到的实例如OCF3、OCHF2或OCCl3基团；
-烷硫基理解为指S-烷基，其中烷基如上定义；
-芳基理解为指包含6至10个原子的单环或双环芳香族基团。可提到的实例如苯基和萘基；
-杂芳基理解为指包含5至10个原子(包括1至4个选自N、O和S的杂原子)的单环或双环芳香族基团。可提到的实例如吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、四唑、
唑、异
唑、二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪或三嗪。
-硫和氧原子可为氧化态(N-氧化物、亚砜、砜)。
在为本发明主题的式(I)化合物中，第一组化合物由下述化合物构成：
R1表示苯基或萘基，其任选被相互独立的一个或多个选自下列的原子或基团取代：卤素原子或(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、硝基、-S(O)2(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、(C1-C10)烷硫基、NRaRb、NRcCORd、羟基(C1-C10)亚烷基、NRcSO2Re、CONRaRb、NRcC(O)ORe、SO2NRaRb或NRaRb(C1-C10)亚烷基；
Ra和Rb彼此独立地表示：氢原子或(C1-C10)烷基；
或者Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉基；
Rc和Rd彼此独立地表示：氢原子或(C1-C10)烷基；
Re表示(C1-C10)烷基；
其他取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)化合物中，第二组化合物由下述化合物构成：
R1表示苯基或萘基，其任选被相互独立的一个或多个选自下列的原子或基因取代：卤素原子、甲基、甲氧基、硝基、甲磺酰基、三氟甲基、氰基、甲硫基、吡咯烷基、-NHCOCH3、羟甲基、-NHSO2CH3、-CON(CH3)2、-NHC(O)OCH3、-C(O)NHCH3、吗啉基、-NHC(O)-异丙基、-SO2N(CH3)2或吡咯烷基乙基；
其他取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)化合物中，第三组化合物由下述化合物构成：
R1表示苯基或萘基，所述苯基在2、3或4位任选被相互独立的一个或多个选自下列的原子或基团取代：卤素原子、甲基、甲氧基、硝基、甲磺酰基、三氟甲基、氰基、甲硫基、吡咯烷基、-NHCOCH3、羟甲基、-NHSO2CH3、-CON(CH3)2、-NHC(O)OCH3、-C(O)NHCH3、吗啉基、-NHC(O)-异丙基、-SO2N(CH3)2或吡咯烷基乙基；
其他取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)化合物中，第四组化合物由下述化合物构成：
X表示1或2个彼此相同或不同的取代基，其选自：卤素、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，对于(C1-C10)烷基可任选被羟基取代；
R2和X可与和它们相连的碳原子一起形成5或6个碳原子的碳环；
其他取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)化合物中，第五组化合物由下述化合物构成：
X表示1或2个彼此相同或不同的取代基，其选自：卤素原子或甲基、甲氧基或羟甲基；
R2和X可与和它们相连的碳原子一起形成5或6个碳原子的碳环；
其他取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)化合物中，第六组化合物由下述化合物构成：
R2和R3彼此独立地表示氢原子或(C1-C10)烷基；
其他取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)化合物中，第七组化合物由下述化合物构成：
R2和R3彼此独立地表示氢原子或甲基；
其他取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)化合物中，第八组化合物由下述化合物构成：
R4表示氢原子或(C1-C10)烷基，该基团任选被Rf基团取代；
Rf表示(C1-C10)烷氧基；
其他取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)化合物中，第九组化合物由下述化合物构成：
R4表示氢原子、甲基或甲氧基乙基；
其他取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)化合物中，第十组化合物由下述化合物构成：
取代基
在苯环上位于2、3或4位；
式(I)化合物的取代基如上定义。
在为本发明主题的式(I)化合物中，第十一组化合物由下述化合物构成：
R1表示苯基或萘基，其任选被相互独立的一个或多个选自下列的原子或基团取代：卤素原子或(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、硝基、-S(O)2(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、(C1-C10)烷硫基、NRaRb、NRcCORd、羟基(C1-C10)亚烷基、NRcSO2Re、CONRaRb、NRcC(O)ORe、SO2NRaRb或NRaRb(C1-C10)亚烷基；
Ra和Rb彼此独立地表示：氢原子或(C1-C10)烷基；
或者Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；
Rc和Rd彼此独立地表示氢原子或(C1-C10)烷基；
Re表示(C1-C10)烷基；
X表示1或2个彼此相同或不同的取代基，其选自：卤素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基，对于(C1-C10)烷基可任选被羟基取代；
R2和X可与和它们相连的碳原子一起形成5或6个碳的碳环；
R2和R3彼此独立地表示氢原子或(C1-C10)烷基；
R4表示氢原子或(C1-C10)烷基，该基团任选被Rf基团取代；
Rf表示(C1-C10)烷氧基；
取代基
在苯环上位于2、3或4位；
其为碱或者与酸形成加成盐的形式。
在为本发明主题的式(I)化合物中，第十二组化合物由下述化合物构成：
R1表示苯基或萘基，其任选被相互独立的一个或多个选自下列的原子或基团取代：卤素原子、甲基、甲氧基、硝基、甲磺酰基、三氟甲基、氰基、甲硫基、吡咯烷基、-NHCOCH3、羟甲基、-NHSO2CH3、-CON(CH3)2、-NHC(O)OCH3、-C(O)NHCH3、吗啉基、-NHC(O)-异丙基、-SO2N(CH3)2或吡咯烷基乙基；
X表示1或2个彼此相同或不同的取代基，其选自：氢原子或氟原子或甲基、甲氧基或羟甲基；
R2和X可与和它们相连的碳原子一起形成5或6个碳的碳环；
R2和R3彼此独立地表示氢原子或甲基；
R4表示氢原子或甲基或甲氧基乙基；
取代基
在苯环上位于2、3或4位；
其为碱或者与酸形成加成盐的形式。
在为本发明主题的式(I)化合物中，第十三组化合物由下述化合物构成：
R1表示任选被卤素或(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基取代的苯基；
X表示一个或多个卤素原子、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基或羟基(C1-C10)烷基；
R2和R3彼此独立地表示氢原子或(C1-C10)烷基；
R2和X可与和它们相连的碳原子一起形成6个碳原子的碳环；
R4表示氢原子；
其为碱或者与酸形成加成盐的形式。
在为本发明主题的式(I)化合物中，尤其需要提到的是下列化合物：
●{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-氟苯基}甲醇；
●1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-氟苯基}乙醇；
●{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}甲醇；
●1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}乙醇；
●1-{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-氟苯基}乙醇；
●{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-5-甲基苯基}甲醇；
●{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-5-甲氧基苯基}甲醇；
●7-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1，2，3，4-四氢萘-1-酚；
●5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1，2，3，4-四氢萘-1-酚；
●{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-甲基苯基}甲醇；
●{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-氟苯基}甲醇；
●{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-甲基苯基}甲醇；
●{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-甲基苯基}甲醇；
●[2-氟-4-(2-(对甲苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
●[2-氟-6-(2-(对甲苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
●{2-氟-6-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
●{2-氟-4-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
●[2-氟-4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇及其盐酸盐；
●{2-氟-3-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
●[2-氟-6-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇及其盐酸盐；
●[2-氟-3-(2-(对甲苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
●1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-氟苯基}乙醇；
●{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-氟苯基}甲醇；
●{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-甲氧基苯基}甲醇；
●1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-甲氧基苯基}乙醇；
●{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-5-(羟甲基)苯基}甲醇；
●[2-氟-3-[2-(萘-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基]甲醇；
●[2-氟-3-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇及其盐酸盐；
●(+)-1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-氟苯基}乙醇；
●(-)-1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-氟苯基}乙醇；
●{2-[2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
●{3-[2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}甲醇；
●2-{4-氟-3-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
●1-{4-氟-3-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇；
●2-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}丙-2-醇；
●1-[4-氟-2-(2-(萘-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基]乙醇；
●6-(2，4-二氟-3-甲氧基甲基苯基)-2-(对甲苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
●{2-氟-6-[2-(4-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
●{2，6-二氟-3-[2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
●{3-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}甲醇；
●{2，6-二氟-3-[2-(2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
●{3-[2-(3-溴苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}甲醇；
●{2，6-二氟-3-[2-(4-甲磺酰基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
●2-[2-甲基-3-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基]丙-2-醇；
●7-[2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]茚满-1-醇；
●2-(4-氯苯基)-6-[2，4-二氟-3-[(2-甲氧基乙基)氧基甲基]苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
●7-[2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1-甲基茚满-1-醇；
●2-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-甲氧基苯基}丙-2-醇；
●1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-甲氧基苯基}乙醇；
●{2-氟-6-[2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
●{2-氟-6-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
●{2-氟-6-[2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
●{2-氟-6-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
●{2-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
●3-[6-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苄腈；
●{2-氟-6-[2-(2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
●{2-[2-(3-溴苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
●{2-[2-(4-氯-3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
●{2-[2-(3-氯-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
●{2-氟-6-[2-(4-甲磺酰基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
●{2，6-二氟-3-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
●{2，6-二氟-3-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
●3-[6-(2，4-二氟-3-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苄腈；
●{2，6-二氟-3-[2-(4-氯-3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
●{2，6-二氟-3-[2-(3-氯-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
●{2，6-二氟-3-[2-(4-甲硫基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
●2-[2-氯-3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基]丙-2-醇；
●1-[2-氯-3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基]乙醇；
●{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
●2-(4-氯苯基)-6-[3-氟-2-[(2-甲氧基乙基)氧基甲基]苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
●N-{3-[6-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺；
●{4-[6-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲醇
●{3-[6-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲醇；
●N-{4-[6-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲磺酰胺；
●4-[6-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；
●{4-[6-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}氨基甲酸甲酯；
●4-[6-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-甲基苯甲酰胺；
●N-{4-[6-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺；
●{2-氟-6-[2-(4-(吗啉-4-基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
●3-[6-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺；
●(2-氟-6-{2-[4-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}苯基)甲醇；
●2-氟-4-[6-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；
●N-{3-[6-(2，4-二氟-3-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺；
●{4-[6-(2，4-二氟-3-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲醇；
●{3-[6-(2，4-二氟-3-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲醇；
●4-[6-(2，4-二氟-3-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；
●{4-[6-(2，4-二氟-3-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}氨基甲酸甲酯；
●4-[6-(2，4-二氟-3-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-甲基苯甲酰胺；
●N-{4-[6-(2，4-二氟-3-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺；
●{2，6-二氟-3-[2-(4-(吗啉-4-基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
●N-{3-[6-(2，4-二氟-3-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯基}异丁酰胺；
●3-[6-(2，4-二氟-3-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺；
●(2，6-二氟-3-{2-[4-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}苯基)甲醇；
●4-[6-(2，4-二氟-3-羟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺。
依据本发明，通式(I)的化合物可根据方案1描述的方法制备。
方案1
本发明的化合物可依据方案1通过通式(II)的咪唑并吡啶和通式(III)的衍生物的偶联反应制备，用金属例如钯进行催化，以得到通式(I)的化合物，通式(II)中R1如上定义，且Y表示卤素原子或硼衍生物，通式(III)中X如上定义，如果Y表示卤素原子，则Z表示硼或锡的衍生物，或者如果Y表示硼衍生物，则Z表示卤素原子，且R5表示基团例如可依据A.Gueiffier在Helv.Chim.Acta，2001，84，3610-3615中所描述的方法来制备。
本发明的化合物也可依据方案1通过通式(II)的咪唑并吡啶和通式(III’)的衍生物的偶联反应制备，用金属例如钯进行催化，以得到通式(IV)的化合物，通式(II)中R1如上定义，且Y表示卤素原子或硼衍生物，通式(III’)中X如上定义，如果Y表示卤素原子，则Z表示硼或锡的衍生物，或者如果Y表示硼衍生物，则Z表示卤素原子，且R5’表示羰基衍生物R2CO，其中R2如上定义，或R5’表示羧酸烷基酯，例如可依据A.Gueiffier在Helv.Chim.Acta，2001，84，3610-3615中所描述的方法来制备。
通式(IV)的化合物接着可转化为通式(I)的化合物(其中R4表示氢原子)，可通过有机金属衍生物(例如有机镁化合物，如R3MgBr，其中R3如上定义)的反应实现，或者通过用金属氢化物(例如硼氢化钠或其衍生物)还原羰基，或者通过其他本领域技术人员熟知的方法实现。
在方案1中，当没有描述起始原料和反应物的制备方法时，表示其为市购的或者在文献中有描述，或者可通过其中描述的或者是本领域技术人员熟知的方法制备。特别是其中Y表示硼衍生物的通式(II)的咪唑并吡啶，例如可依据E.DiMauro在J.Org.Chem.，2006，71，3959中描述的方法获得。
依据本发明，通式(I)的化合物也可根据方案2描述的方法制备。
方案2
本发明的化合物可依据方案2通过通式(VI)的氨基吡啶与通式(VII)的溴酮的缩合反应制备，以得到通式(I)的咪唑并吡啶化合物或者通式(VIII)的咪唑并吡啶化合物，通式(VI)中R2、R3和X如上定义，且R7表示R4或者羟基官能团的保护基(PG)，通式(VII)中R1如上定义，通式(I)中R1、R2、R3、R4和X如上定义，通式(VIII)中R7表示保护基PG，例如可依据M.Fisher在J.Med.Chem.，1972，15，982中描述的方法获得。作为羟基的保护基，可提到如T.Greene的“Protective Groups in Organic Synthesis”(WileyInterscience)中描述的那些，如叔丁基二甲基硅烷基。
最后，当R7表示羟基的保护基(PG)时，通式(VIII)的化合物经过脱保护反应，如T.Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”(WileyInterscience)中所描述，以得到通式(I)的化合物，其中R4表示氢原子。
通式(VI)的化合物可通过通式(V)的卤代衍生物与被基团Z取代的2-氨基吡啶(IX)偶联反应得到，用金属例如钯进行催化，通式(V)中R2、R3、X和Hal如上定义，且R7表示R4或者羟基的保护基(PG)，通式(IX)中所述基团Z表示硼或锡的衍生物，被基团Z取代的2-氨基吡啶(IX)如5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺。
依据本发明，通式(I)的化合物也可根据方案3描述的方法制备。
方案3
本发明的化合物可依据方案3通过通式(XI)的咪唑并吡啶和通式(XII)衍生物的偶联反应制备，用金属例如钯进行催化，以得到通式(I)的化合物，通式(XI)中X、R2和R3如上定义，且R7表示R4，通式(XII)中R1如上定义，且Z表示硼或锡的衍生物，例如可依据S.Buchwald在J.A.C.S.，2005，127，4685中所描述的方法来制备。
本发明的化合物还可依据方案3通过通式(XI)的咪唑并吡啶和通式(XII)衍生物的偶联反应制备，用金属例如钯进行催化，以得到通式(VIII)的化合物，通式(XI)中X、R2和R3如上定义，且R7表示羟基官能团保护基(PG)，例如T.Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”(Wiley Interscience)中所描述，通式(XII)中R1如上定义，且Z表示硼或锡的衍生物，例如可依据S.Buchwald在J.A.C.S.，2005，127，4685中所描述的方法来制备。通式(VIII)的化合物接着可转化为通式(I)的化合物(其中R4表示氢原子)，通过脱保护反应获得，如T.Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”(WileyInterscience)中所描述，或者通过其他本领域技术人员熟知的方法获得。
通式(XI)的咪唑并吡啶可通过通式(X)的咪唑并吡啶和通式(V)衍生物的偶联反应得到，用金属例如钯进行催化，通式(X)中Y表示硼衍生物，通式(V)中R2、R3和X如上定义，R7表示R4基团或者羟基官能团的保护基(PG)，且Hal表示除了氯以外的卤素原子，例如依据A.Gueiffier在Helv.Chim.Acta，2001，84，3610-3615中所描述的方法来制备。
在方案3中，当没有描述起始原料和反应物的制备方法时，表示其是市购的或者在文献中有描述，或者可通过文献描述的或者是本领域技术人员熟知的方法制备。特别是通式(X)的氯代咪唑并吡啶可通过依据例如C.Townsend在Syn.Commun.，1997，27，1763-1765中描述的方法获得。
如果需要且必要的话，通式(I)的产物可以经过本领域技术人员熟知的所有反应，以任何顺序，转化成通式(I)的其他产物。
可提到的反应实例如：酸官能团的酯化或酰胺化、氨甲酰化反应、酯官能团的水解反应、将羟基转化为烷氧基官能团的反应、过渡金属催化的偶联反应、活性官能团的保护反应、包含活性官能团的保护基的脱除反应、通过无机或有机酸或碱获得相应盐的成盐反应、或者为了拆分外消旋形式而获得对映体的反应，如果合适，由此获得的所述式(I)的产物为所有可能的异构形式，外消旋形式、对映异构体形式和非对映异构体形式。
根据其它方面，本发明的另一个主题是式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(VIa)、(VIb)、(Xa)、(XIa)和(XIb)的化合物。这些化合物用作合成式(I)化合物的中间体。
式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)和(IIg)的化合物可经过一步(硼酸酯)或两步(硼酸)制备，例如按照实施例4和6所描述的方法。第一步，硼衍生物取代的氨基吡啶如5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺，和α-溴酮，如2-溴-1-(芳基)乙基酮，进行缩合，例如，在溶剂如正丙醇中，在碱例如碳酸氢钠的存在下，以得到对应的硼酸酯。接着第二步，硼酸酯水解得到对应的硼酸，例如在丙酮，水和盐酸的混合体系中。
式(VIa)和(VIb)的化合物可经过一步反应制得，例如按照实施例13和14所描述的方法。叔丁基二甲氧基甲基溴苯衍生物和被硼衍生物取代的氨基吡啶如5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺，在金属如钯的催化下进行偶联反应。
式(Xa)的化合物可按照例如实施例17所描述的方法制备。第一步，被硼衍生物取代的氨基吡啶如5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺，和2-溴乙酸乙酯可进行缩合反应。第二步，化合物经过环化反应，且在氯代试剂如磷酰氯的存在下进行氯代反应，得到化合物(Xa)。
式(XIa)和(XIb)的化合物可经偶联反应制备，金属例如钯催化，例如化合物(Xa)和叔丁基二甲氧基甲基溴苯衍生物偶联，如实施例17和18所描述。
制备得到的式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(VIa)、(VIb)、(Xa)、(XIa)和(XIb)的化合物为粉末或者油状形式，其为碱或者与酸形成加成盐的形式。这些中间体的一些理化数据整理在表1中。
表中“盐/碱”栏中，“-”表示化合物为游离碱的形式，而“HCl”表示化合物为盐酸盐形式，且括号中的比例为(碱∶酸)比例。
表1
以下的实施例描述了本发明中一些化合物的制备。这些实施例不是限制性的，只是为了说明本发明。下面表2中举例涉及的一些化合物，其中说明了一些本发明的化合物的化学结构。
采用的命名是按照IUPAC(国际纯化学与应用化学联盟)规则命名的。
实施例1：{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-氟苯基}甲醇(表中的化合物1)
1.16-溴-2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶
圆底烧瓶中加入110mL正丙醇，加入2.33g的5-溴吡啶-2-基胺和3.14g的2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮。加入1.58g碳酸氢钠。混合物于80℃加热16小时，然后冷却至环境温度。加入400mL水。过滤收集沉淀物，并用水洗，在烘箱中减压干燥。得到2.89g化合物。1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：7.4(d，1H)；7.5(d，2H)；7.6(d，1H)；8.0(d，2H)；8.4(s，1H)；8.9(s，1H).M+H＝308.
1.2 3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-氟苯甲醛
氩气流下，向提前在氩气流下脱气的，内有5mL乙腈，5mL甲苯和6mL的2M碳酸钠溶液的混合物的圆底烧瓶中加入500mg的6-溴-2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶，473mg的2-氟-3-甲酰基苯硼酸和93mg的四(三苯基膦)合钯。反应混合液在70℃加热21小时。冷却后反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，然后分离出有机相，干燥并在减压下蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/乙酸乙酯98/02的混合物进行洗脱，得到324mg的化合物。
1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：7.45～7.55(m，4H)；7.7(d，1H)；7.9(m，1H)；7.95～8.05(m，3H)；8.5(s，1H)；8.9(s，1H)；10.35(s，1H).M+H＝351.
1.3{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-氟苯基}甲醇
150mg的3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-氟苯甲醛溶于20mL甲醇，分批加入162mg的硼氢化钠。混合物在环境温度下搅拌2小时后减压蒸发溶剂。剩余物溶于水和二氯甲烷，并分离出有机相，经硫酸钠干燥后减压蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇98/02的混合物洗脱。得到87mg的化合物。
熔点＝200-202℃.1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：4.65(d，2H)；5.35(t，1H)；7.35(t，1H)；7.4～7.6(m，5H)；7.7(d，1H)；8.0(d，2H)；8.5(s，1H)；8.8(s，1H).M+H＝353.
实施例2：1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-氟苯基}乙醇(表中的化合物2)
在氩气流下，170mg的3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-氟苯甲醛(根据实施例1.2描述的方案得到的化合物)加入圆底烧瓶中，并溶于30mL四氢呋喃。溶液用冰浴冷却至0℃，逐滴加入2.60mL事先配成0.56M甲基溴化镁的二丁基醚溶液。混合物在冰浴下搅拌一小时后，加入5mL饱和氯化铵溶液。分离出有机相并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。剩余物经硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱。得到64mg的化合物。熔点＝193-195℃.1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：1.4(d，3H)；5.1(m，1H)；5.35(d，1H)；7.35(m，1H)；7.45～7.65(m，5H)；7.7(d，1H)；8.05(d，2H)；8.5(s，1H)；8.75(s，1H).M+H＝367.
实施例3：{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}甲醇(表中的化合物3)
3.1 3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯甲醛
氩气流下，向提前在氩气流下脱气的，内有5mL乙腈，5mL甲苯和6mL的2M碳酸钠溶液的混合物的圆底烧瓶中加入500mg的6-溴-2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(根据实施例1.1描述的方案得到的化合物)，364mg的2，4-二氟-3-甲酰基苯硼酸和93mg的四(三苯基膦)合钯。在75℃加热24小时后，加入60mg的2，4-二氟-3-甲酰基苯硼酸，18mg的催化剂和2mL乙腈，2mL甲苯和2mL的2M碳酸钠溶液的混合物。于75℃继续加热2小时。反应混合物降至环境温度，用乙酸乙酯和水稀释。随后分离有机相，并干燥。减压浓缩溶剂。剩余物经硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/乙酸乙酯的混合溶剂洗脱。得到340mg化合物。1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：7.4～7.6(m，4H)；7.7(d，1H)；8.0～8.1(m，3H)；8.5(s，1H)；8.85(s，1H)；10.35(s，1H).M+H＝369.
3.2{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}甲醇
150mg的3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯甲醛溶于20mL甲醇，分批加入154mg的硼氢化钠。混合物于环境温度搅拌3小时后，减压蒸发溶剂。剩余物溶于水和二氯甲烷，然后分离有机相，经硫酸钠干燥，减压蒸发。剩余物在戊烷中研磨，过滤收集后在烘箱中减压干燥。得到67mg化合物。
熔点＝214-216℃.1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：4.6(d，2H)；5.3(m，1H)；7.25(m，1H)；7.45(d，1H)；7.55(d，2H)；7.6～7.7(m，2H)；8.0(d，2H)；8.5(s，1H)；8.75(s，1H).M+H＝371.
实施例4：7-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1，2，3，4-四氢萘-1-酚(表中的化合物8)
4.12-(4-氯苯基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶
圆底烧瓶中加入150mL的正丙醇，加入5.0g的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺和5.30g的2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮。加入2.67g的碳酸氢钠。混合物在80℃加热16小时。冷却后，反应混合物减压浓缩。得到10.93g化合物，直接用于下一步反应。
1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：1.35(s，12H)；7.35(d，1H)；7.5～7.6(m，3H)；7.95(d，2H)；8.45(d，1H)；7.85(s，1H).M+H＝355.
4.2 2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸盐酸盐(1∶1)
7.93g的2-(4-氯苯基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶溶于200mL的丙酮和100mL的水；边搅拌边逐滴加入223mL的1N的盐酸，混合物于环境温度搅拌16小时。反应混合物随后减压浓缩。得到4.78g化合物，直接用于下一步反应。
1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：7.6～7.75(m，2H)；7.95(m，1H)；8.05～8.15(m，2H)；8.2(m，1H)；8.9(s，1H)；9.1(s，1H).M+H＝273.
4.3 7-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
5mL乙腈，5mL甲苯和6mL的2M碳酸钠溶液加入圆底烧瓶中，并在氩气流下脱气。加入400mg的2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸，320mg的7-溴-3，4-二氢-2H-萘-1-酮和75mg四(三苯基膦)合钯。混合物在75℃加热16小时，然后冷却至环境温度。溶于乙酸乙酯和水中。分离有机相并干燥。减压浓缩溶剂。剩余物经硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/丙酮的混合物洗脱。得到238mg的化合物。
1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：2.05(m，2H)；2.65(m，2H)；3.0(m，2H)；7.55(m，3H)；7.6～7.75(m，2H)；7.95(m，1H)；8.05(d，2H)；8.2(s，1H)；8.45(s，1H)；9.0(s，1H).M+H＝373.
4.4 7-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1，2，3，4-四氢萘-1-酚
238mg的7-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-3，4-二氢-2H-萘-1-酮溶于25mL甲醇，分批加入241mg硼氢化钠。混合物在环境温度搅拌2小时，然后减压蒸发溶剂。剩余物溶于乙酸乙酯和水中。静置分离有机相，经硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇的混合溶剂洗脱。得到48mg的化合物。
熔点＝232.3-233.7℃.1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：1.75(m，2H)；1.95(m，2H)；2.75(m，2H)；4.65(m，1H)；5.2(m，1H)；7.2(m，1H)；7.5(m，3H)；7.6(m，1H)；7.7(m，1H)；7.75(m，1H)；8.05(d，2H)；8.45(s，1H)；8.85(s，1H).M+H＝375.
实施例5：5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1，2，3，4-四氢萘-1-酚(表中的化合物9)
5.1 5-溴-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
2.21g的AlCl3加入圆底烧瓶中，经10分钟向其中加入0.91mL的3，4-二氢-2H-萘-1-酮，经5分钟加入0.41mL的Br2，混合物在80℃加热10分钟。降至环境温度，向其中加入含有20g冰和2.7mL浓盐酸的溶液。混合物用水和乙醚稀释。随后分离有机相，干燥，减压浓缩。剩余物经反相制备色谱纯化。得到172mg的化合物。
1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：2.1(m，2H)；2.65(m，2H)；2.95(m，2H)；7.35(t，1H)；7.9(m，2H).M+H＝226.
5.2 5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
按照实施例4.3所描述的方案，以210mg的2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸(按照实施例4.2描述的方案得到的化合物)，168mg的5-溴-3，4-二氢-2H-萘-1-酮和39mg的四(三苯基膦)合钯为起始物，得到300mg的5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。化合物经硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱。得到167mg的化合物。
1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：2.0(m，2H)；2.65(m，2H)；2.9(m，2H)；7.35(d，1H)；7.45～7.55(m，3H)；7.6～7.7(m，2H)；8.0～8.1(m，3H)；8.45(s，1H)；8.6(s，1H).M+H＝373.
5.3 5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1，2，3，4-四氢萘-1-酚
167mg的5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-3，4-二氢-2H-萘-1-酮溶于15mL甲醇，分批加入169mg硼氢化钠。混合物在环境温度搅拌2小时后减压蒸发溶剂。剩余物溶于水和乙酸乙酯。静置分离有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩。得到106mg的化合物。熔点＝218.1-219.6℃.1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：1.6～2.0(m，4H)；2.55～2.7(m，2H)；4.65(m，1H)；5.2(d，1H)；7.2(d，1H)；7.25～7.35(m，2H)；7.5(m，3H)；7.6(d，1H)；8.05(d，2H)；8.4(s，1H)；8.5(s，1H).M+H＝375.
实施例6：{2-氟-3-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇(表中的化合物19)
6.1 2-(3-甲氧基苯基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶
220mL的正丙醇加入圆底烧瓶中，向其中加入5.00g的2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮和4.80g的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺，再加入2.57g的碳酸氢钠。混合物在80℃加热20小时后冷却。反应混合物减压浓缩。剩余物溶于水和乙酸乙酯，静置分离有机相，用硫酸镁干燥后浓缩溶剂。得到7.47g的化合物。1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：1.35(s，12H)；3.85(s，3H)；6.9(d，1H)；7.35～7.45(m，2H)；7.5～7.6(m，3H)；8.45(s，1H)；8.8(s，1H).M+H＝351.
6.2 2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸盐酸盐(1∶1)
7.47g的2-(3-甲氧基苯基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶溶于236mL的丙酮和118mL的水中；边搅拌边逐滴加入213mL 1N的盐酸，混合物在环境温度搅拌24小时。反应混合物随后减压浓缩。所得的固体在乙醚中研磨，过滤收集后在烘箱中于60℃减压干燥。得到5.80g的化合物。
1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：3.75(s，3H)；6.95(d，1H)；7.3～7.65(m，3H)；7.8(d，1H)；8.05(d，1H)；8.75(s，1H)；8.9(s，1H).M+H＝325.
6.3(3-溴-2-氟苯基)甲醇
2.00g的3-溴-2-氟苯甲醛溶于98mL的甲醇；分批向其中加入560mg的硼氢化钠。混合物在环境温度下搅拌2小时后，减压蒸发溶剂。剩余物溶于水和乙酸乙酯，分离有机相，干燥并减压浓缩。剩余物经硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱。得到1.56g的化合物。
1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：4.60(d，2H)；5.4(t，1H)；7.15(m，1H)；7.5(m，1H)；7.6(m，1H).M+H＝206.
6.4{2-氟-3-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇
300mg的(3-溴-2-氟苯基)甲醇溶于15mL的甲苯和5mL的乙醇，并在氩气流下脱气10分钟。依次向其中加入101mg的四(三苯基膦)合钯，580mg的2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸和5mL 2M的碳酸钠溶液。混合物在80℃加热16小时，然后冷却至环境温度后，减压浓缩。剩余物溶于水和乙酸乙酯中，然后分离有机相，干燥并减压浓缩。剩余物经硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/乙酸乙酯的混合物洗脱。得到254mg的化合物。
熔点＝143-144℃.1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：3.85(s，3H)；4.65(d，2H)；5.35(t，1H)；6.95(d，1H)；7.3～7.4(m，2H)；7.45(d，1H)；7.5～7.65(m，4H)；7.7(d，1H)；8.5(s，1H)；8.75(s，1H).M+H＝349.
实施例7：1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-氟苯基}乙醇(表中的化合物22)
7.1 3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-氟苯甲醛
氩气流下，向装有8mL乙腈，8mL甲苯和10mL 0.5M碳酸钠溶液，且事先在氩气下脱气的圆底烧瓶中加入800mg的6-溴-2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶，437mg的2-氟-5-甲酰基苯硼酸和150mg的四(三苯基膦)合钯。混合物在75℃加热5小时，然后冷却后并用水和乙酸乙酯的混合物稀释。分离出有机相，干燥，减压浓缩。剩余物经硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/乙酸乙酯的混合物剂洗脱。得到486mg的化合物。
1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：7.65～7.75(m，4H)；8.05(d，1H)；8.15～8.25(m，4H)；8.35(d，1H)；8.7(s，1H).M+H＝351.
7.2 1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-氟苯基}乙醇
470mg的3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-氟苯甲醛加入圆底烧瓶中，用90mL的乙醚和45mL的四氢呋喃溶解。溶液用冰浴冷却至0℃后，逐滴向其中加入4mL 1M甲基溴化镁的二丁基醚溶液。混合物在冰浴下搅拌1小时30分钟后加入22mL饱和的氯化铵溶液。分离出有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的剩余物经硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱。得到化合物401mg。
熔点＝180-182℃.1H NMR(d6-DMSO，δ，ppm)：1.55(d，3H)；5.0(q，1H)；7.15～7.25(m，1H)；7.3～7.6(m，6H)；7.75(d，1H)；7.85～8.0(m，3H)；8.4(s，1H).M+H＝367.
实施例8：(+)-1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-氟苯基}乙醇(表中的化合物29)
170mg 1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-氟苯基}乙醇的外消旋体(步骤7.2中得到的化合物)上样到手性PAK AD LOT CFB03 20μm50×350mm的柱子上。用20/30/50的甲醇、乙醇和庚烷的混合物洗脱。得到60mg较弱保留的化合物。
[α]D＝+18.1(c＝0.502，甲醇)；+13.3(c＝0.446，DMSO).
熔点＝187-187.5℃.1H NMR(d6-DMSO，δ，ppm)：1.4(s，3H)；4.8(m，1H)；5.25(s，1H)；7.3(t，1H)；7.4～7.55(m，4H)；7.6(d，1H)；7.7(d，1H)；8.0(d，2H)；8.5(s，1H)；8.8(s，1H).
实施例9：(-)-1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-氟苯基}乙醇(表中的化合物30)
按照实施例8描述的步骤，以170mg 1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-氟苯基}乙醇的外消旋体为起始物，得到62mg较强保留的化合物。
[α]D＝-13.2(c＝0.318，甲醇)；-13.5(c＝0.308，DMSO).
熔点＝184-185℃.1H NMR(d6-DMSO，δ，ppm)：1.4(s，3H)；4.8(m，1H)；5.25(s，1H)；7.3(t，1H)；7.4～7.55(m，4H)；7.6(d，1H)；7.7(d，1H)；8.0(d，2H)；8.5(s，1H)；8.8(s，1H).
实施例10：{2-[2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇(表中的化合物31)
10.1 2-(2，4-二氟苯基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶
按照步骤4.1的方法，以4.76g的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺和5.09g的2-溴-1-(2，4-二氟苯基)乙酮为起始物，得到4.84g化合物。
1H NMR(d6-DMSO，δ，ppm)：1.35(s，12H)；7.25(t，1H)；7.35～7.45(m，2H)；7.6(d，1H)；8.25～8.35(m，1H)；8.45(s，1H)；8.9(s，1H).M+H＝356.
10.2{2-[2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇
9.5mL的DME和3.5mL的2M的碳酸钠溶液在压力管中在氩气下脱气，然后加入10.1中制备的化合物，0.29g的2-溴-6-氟苯基甲醇以及81mg的四(三苯基膦)合钯后关闭压力管，使混合物在温度控制在100℃的浴中搅拌24小时。冷却反应混合物，减压蒸发溶剂，剩余物溶于水和二氯甲烷。过滤除去两相中的沉淀。干燥，经硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱。得到190mg的化合物，并用丙-2-醇/二异丙醚的混合物重结晶，得到117mg的化合物。
1H NMR(d6-DMSO，δ，ppm)：4.45(d，2H)；5.25(t，1H)；7.2～7.35(m，3H)；7.4～7.55(m，3H)；7.7(d，1H)；8.35(m，2H)；8.75(s，1H).熔点＝216.5-217.5℃.
实施例11：2-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}丙-2-醇(表中的化合物35)
11.1 2-(3-溴-2，6-二氟苯基)丙-2-醇
氩气流下，向装有5mL四氢呋喃的圆底烧瓶中加入6.3mL 2M的二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(事先标定到0.86M)。混合物冷却至-78℃，向其中逐滴加入0.59mL的1-溴-2，4-二氟苯。混合物在-78℃搅拌30分钟，然后分四次加入0.5mL的丙酮。反应介质升至环境温度后迅速加入到20mL1N的盐酸中。乙醚萃取的有机相再用20mL的水洗两次，分离，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的油状物经硅胶色谱纯化，以庚烷/乙酸乙酯的混合物洗脱，得到0.50g的化合物。
1H NMR(d6-DMSO，δ，ppm)：1.6(m，6H)；5.4(s，1H)；6.95～7.15(m，1H)；7.6～7.75(m，1H).
11.2 2-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}丙-2-醇
500mg步骤11.1得到的化合物溶于21mL的甲苯和7mL的乙醇，并在氩气流下脱气10分钟。向其中加入138mg四(三苯基膦)合钯，799mg的2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸(按照实施例4.2描述的方案得到的化合物)和5mL 2M的碳酸钠溶液。混合物在80℃加热1小时30分钟，然后冷却至环境温度后，减压浓缩。剩余物溶于水和乙酸乙酯，然后分离有机相，干燥，减压浓缩。剩余物经硅胶色谱纯化，以庚烷/乙酸乙酯的混合物洗脱。得到的固体在二异丙基醚中研磨，过滤收集，然后在烘箱中减压干燥。得到383mg的化合物。
熔点＝191-192℃.1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：1.65(s，6H)；5.3(s，1H)；7.15(m，1H)；7.4(m，1H)；7.55(m，3H)；7.7(m，1H)；8.05(d，2H)；8.5(s，1H)；8.75(s，1H).
实施例12：2-[2-氯-3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基]丙-2-醇(表中的化合物66)
12.1 3-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
500mg的3-溴-2-氯苯甲酸加入在圆底烧瓶中的12.5mL的四氢呋喃中。反应混合液用冰浴冷却到0℃后，加入228mg的N，O-二甲羟胺盐酸盐，814mg的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.21mL吡啶。反应混合物于环境温度搅拌16小时，减压蒸发溶剂。剩余物溶于水和二氯甲烷。分离出的有机相依次用饱和氯化铵溶液和饱和碳酸氢钠溶液各洗一次，然后用硫酸镁干燥，减压浓缩。得到500mg的化合物。
1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：3.3(s，3H)；3.45(s，3H)；7.35(t，1H)；7.5(d，1H)；7.85(d，1H).
12.2 1-(3-溴-2-氯苯基)乙酮
0.5g步骤12.1得到的化合物加入圆底烧瓶中，并用18mL的四氢呋喃溶解。溶液用冰浴冷却到0℃，逐滴加入2.7mL 3M甲基溴化镁的乙醚溶液(事先标定到2M)。使混合物在0℃搅拌1小时，然后于环境温度搅拌2小时。反应混合物于0℃用水和饱和氯化铵溶液水解，再用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用饱和氯化钠溶液洗，经硫酸镁干燥，减压浓缩。得到0.380g的化合物。
1H NMR(d6-DMSO，δ，ppm)：2.6(s，3H)；7.4(t，1H)；7.65(d，1H)；7.95(d，1H).
12.3 1-[2-氯-3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基]乙酮
380mg步骤12.2得到的化合物溶于16mL的甲苯和8mL的乙醇，并在氩气流下脱气10分钟。依次加入113mg四(三苯基膦)合钯，654mg的2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸(按照实施例4.2描述的方案得到的化合物)和4.07mL 2M的碳酸钠溶液。反应混合物在80℃加热2小时，然后冷却至环境温度后，减压浓缩。剩余物溶于水和乙酸乙酯中。静置分离有机相，用水洗两次然后用饱和氯化钠溶液洗两次，用硫酸镁干燥，减压浓缩。剩余物经硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/乙酸乙酯的混合物洗脱。得到的固体在二异丙基醚中研磨，过滤收集，然后在烘箱中减压干燥。得到259mg的化合物。
1H NMR(d6-DMSO，δ，ppm)：2.65(s，3H)；7.35(d，1H)；7.5～7.65(m，3H)；7.7(m，3H)；8.05(d，2H)；8.5(s，1H)；8.7(s，1H).
12.4 2-[2-氯-3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基]丙-2-醇
氮气流下，150mg步骤12.3得到的化合物加入圆底烧瓶，并用26mL无水乙醚和13mL的无水四氢呋喃的混合物溶解。溶液用冰浴冷却至0℃，逐滴加入0.59mL 3M的甲基溴化镁的乙醚溶液(事先标定到2M)。使混合物在0℃搅拌1小时，然后于环境温度搅拌2小时。反应混合物在0℃下用水和饱和氯化铵溶液水解。分离出有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩。剩余物经硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/乙酸乙酯的混合物洗脱。得到的固体用二异丙基醚研磨，过滤收集，然后在烘箱中减压干燥。得到25mg的化合物。
熔点＝230-231℃.1H NMR(d6-DMSO，δ，ppm)：1.65(s，6H)；5.35(s，1H)；7.3(d，1H)；7.35～7.45(m，2H)；7.55(d，2H)；7.65(d，1H)；7.95(d，1H)；8.05(d，2H)；8.45(s，1H)；8.6(s，1H).
实施例13：1-[2-氯-3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基]乙醇(表中的化合物67)
100mg步骤12.3得到的化合物溶于13mL的甲醇中，分批加入99mg的硼氢化钠，并冷却至0℃。混合物于环境温度搅拌1小时，然后减压蒸发溶剂。剩余物溶于水和乙酸乙酯中。静置分离有机相，用硫酸镁干燥并减压浓缩。剩余物经硅胶色谱纯化，以二氯甲烷//乙酸乙酯的混合物洗脱。得到的固体在二异丙基醚中研磨，过滤收集，然后在烘箱中减压干燥。得到73mg的化合物。
熔点＝170-172℃.1H NMR(d6-DMSO，δ，ppm)：1.4(d，3H)；5.15(m，1H)；5.45(d，1H)；7.3(d，1H)；7.4(d，1H)；7.45～7.55(m，3H)；7.65(d，1H)；7.75(d，1H)；8.05(d，2H)；8.45(s，1H)；8.6(s，1H).
实施例14：{2-氟-6-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇(表中的化合物53)
14.1(2-溴-6-氟苯基)甲醇
20.0g(0.098mol)的2-溴-6-氟苯甲醛溶于500mL甲醇，在冰浴中冷却；然后分批加入3.72g(0.098mol)的硼氢化钠。混合物在低温条件搅拌1小时后减压蒸发。剩余物溶于水和二氯甲烷，分离有机相，干燥，减压浓缩。剩余物用戊烷重结晶。得到18.1g的化合物。
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：2.15(t，1H)；4.95(d，2H)；7.05～7.3(m，2H)；7.45(d，1H).
14.2(2-溴-6-氟苄氧基(叔丁基)二甲基硅烷
500mL圆底烧瓶中，15.7g(0.076mol)上述得到的化合物溶于230mL的THF，加入7.8g(0.115mol)咪唑后再加入13.8g(0.092mol)的叔丁基二甲基氯硅烷，反应混合物搅拌16小时。然后减压蒸发溶剂，剩余物溶于水和乙醚，静置分离，且有机相用水洗，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，收集25g的油状物。
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：0.0(s，6H)；0.8(s，9H)；4.7(s，2H)；6.8～7.05(m，2H)；7.25(d，1H).
14.3 5-[2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-3-氟苯基]吡啶-2-基胺
氩气流下，圆底烧瓶中，6.4g步骤14.2得到的化合物，4.40g的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺，30mL 2M的碳酸钠溶液和816mg的[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯溶于80mL的N，N-二甲基甲酰胺。混合物于80℃加热2小时。冷却至环境温度后，减压蒸发溶剂，剩余物溶于水和乙酸乙酯。用硅藻土滤去不溶物。静置分离有机相，用饱和氯化钠溶液洗，经硫酸钠干燥。化合物经色谱纯化，以二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。得到4.58g油状物。
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：0(s，6H)；0.8(s，9H)；4.4(s，2H)；6.05(s，2H)；6.45(d，1H)；7.05(t，1H)；7.35～7.45(m，2H)；8.0(s，1H).M+H＝351缺1H
14.4 6-[2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-3-氟苯基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶
称取58mg(0.7mmol)的碳酸氢钠加入微波管中。加入83mg(0.25mmol)步骤14.3得到的化合物的2mL丙-1-醇溶液，然后加入0.375mmol的1-(4-氟苯基)-2-溴乙酮的1mL丙-1-醇溶液。密封该管，然后在80℃搅拌16小时。反应混合物冷却至环境温度，加入200mg丙硫醇/硅胶(Biotage Si-Thiol)后，混合物于环境温度搅拌6小时。然后过滤，滤液减压蒸发。化合物直接用于下一步的反应。
14.5{2-氟-6-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇
14.4中得到的粗化合物溶于含0.5mmol的水合四丁基氟化铵的5mLTHF中。混合物于环境温度搅拌16小时后减压蒸发溶剂。化合物经色谱纯化，得到24.9mg的化合物。
1H NMR(d6-DMSO，δ，ppm)：4.45(d，2H)；5.3(t，1H)；7.3(m，4H)；7.4～7.5(m，2H)；7.65(d，1H)；8.05(m，2H)；8.45(s，1H)；8.65(s，1H).
实施例15：{3-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}甲醇(表中的化合物40)
15.1(3-溴-2，6-二氟苯基)甲醇
20g的3-溴-2，6-二氟苯甲醛溶于450mL的甲醇，且在冰浴中冷却；然后分批加入3.42g的硼氢化钠。混合物于环境温度搅拌1小时后减压蒸发溶剂。剩余物溶于水和二氯甲烷，分离出有机相，干燥并减压浓缩。剩余物用正戊烷重结晶。得到14.6g化合物。
1H NMR谱(CDCl3，δ，ppm)：2.0(s，1H)；4.9(s，2H)；6.85～7.0(m，1H)；7.5～7.65(m，1H).
15.2(3-溴-2，6-二氟苄氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
11.15g步骤15.1得到的化合物溶于150mL THF，加入5.1g咪唑，然后加入9.04g氯(叔丁基)二甲基硅烷，且混合物于环境温度搅拌24小时。然后蒸发溶剂，剩余物溶于水和乙醚，静置进行分离，有机相用水洗，经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。得到17.5g的油状物。
1H NMR谱(CDCl3，δ，ppm)：0.0(s，6H)；0.8(s，9H)；4.65(s，2H)；6.65～6.7(m，1H)；7.3～7.4(m，1H).
15.3 5-[3-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-2，4-二氟苯基]吡啶-2-基胺
氩气流下，将6.7g步骤15.2得到的化合物，4.40g的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺，30mL 2M的碳酸钠溶液和816mg的[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯溶于80mL的N，N-二甲基甲酰胺，并置于圆底烧瓶中。混合物在80℃加热2小时。冷却至环境温度后，减压蒸发溶剂，剩余物溶于水和乙酸乙酯，用硅藻土滤去不溶物。静置分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗，经硫酸钠干燥。化合物经色谱纯化，以二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。得到4.25g白色固体。
1H NMR(d6-DMSO，δ，ppm)：0(s，6H)；0.8(s，9H)；4.4(s，2H)；6.05(s，2H)；6.45(d，1H)；7.05(t，1H)；7.35～7.45(m，2H)；8.0(s，1H).M+H＝351.
15.4 6-[3-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-2，4-二氟苯基]-2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶
称取58.8mg(0.7mmol)的碳酸氢钠加入微波管中。加入87.5mg(0.25mmol)步骤15.3得到的化合物的2mL丙-1-醇溶液，然后加入0.375mmol 2-溴-1-(3，4-二氟苯基)乙酮的1mL丙-1-醇溶液。密封该管，然后在80℃搅拌16小时。反应混合物冷却至室温，加入200mg丙硫醇/硅胶(Biotage Si-Thiol)后，混合物于环境温度搅拌6小时，然后过滤。剩余物用2mL丙-1-醇洗涤两次，蒸发滤液。得到的化合物用于下一步反应。
15.5{3-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}甲醇
步骤15.4得到的粗化合物溶于含0.5mmol的水合四丁基氟化铵的5mLTHF中。混合物于环境温度搅拌16小时后减压蒸发溶剂。化合物经色谱纯化。得到49.6mg的化合物。
1H NMR(d6-DMSO，δ，ppm)：4.6(d，2H)；5.35(t，1H)；7.25(t，1H)；7.45(d，1H)；7.5～7.6(m，1H)；7.6～7.7(m，2H)；7.8～7.85(m，1H)；7.95～8.05(m，1H)；8.5(s，1H)；8.75(s，1H).
实施例16：{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇(表中的化合物68)
16.1 6-[2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-3-氟苯基]-2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤14.3得到的化合物1.2g(3.61mmol)，0.94g(3.97mmol)的2-溴-(4-氯苯基)乙酮，0.42g(5.05mmol)碳酸氢钠和35mL无水乙醇加入配有电磁搅拌装置的100mL三颈瓶中，并保持氮气环境。80℃搅拌18小时后，反应混合物降至环境温度，减压浓缩。然后剩余物用50mL水和100mL CH2Cl2稀释。静置进行分离，有机相用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后得到的固体经硅胶色谱纯化，以二氯甲烷和丙酮的混合物洗脱。得到1.47g的预期产物。
1H NMR(d6-DMSO)，δ(ppm)：0.0(s，6H)；0.8(s，9H)；4.5(d，2H)；7.05(m，2H)；7.3(m，5H)；7.55(d，1H)；7.75(s，1H)；7.85(d，1H)；8.35(s，1H).
16.2{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇
惰性气氛下，1.57g(5.99mmol)四丁基氟化铵加入1.4g(3mmol)步骤16.1得到化合物的50mL THF溶液中，并在环境温度搅拌。于环境温度反应1小时后，减压蒸发溶剂。剩余物用20mL水和50mL二氯甲烷稀释。静置分离，水相用2×20mL的二氯甲烷萃取。合并的有机相用20mL的水洗三次，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。得到的固体经硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。得到的固体用无水乙醇重结晶。滤出形成的晶体，然后在100℃减压干燥。得到0.60g的预期产物。
1H NMR(d6-DMSO)，δ(ppm)：4.45(d，2H)；5.3(t，1H)；7.3(m，2H)；7.55-7.4(m，4H)；7.7(d，1H)；8.05(d，2H)；8.5(s，1H)；8.7(s，1H).熔点＝229-230℃.
实施例17：2-(4-氯苯基)-6-[3-氟-2-[(2-甲氧基乙基)氧基甲基]苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(表中的化合物69)
0.4g(1.13mmol)步骤16.2得到的化合物，0.47g(3.39mmol)的1-溴-2-甲氧基乙烷和3.28g(22.6mmol)40％氧化铝载氟化钾加入50mL的圆底烧瓶中。混合物用10mL乙腈和10mL N，N-二甲基甲酰胺稀释后，在80℃搅拌4小时。之后过滤冷却的混合物。减压蒸发溶剂，得到的剩余物经硅胶柱色谱纯化，以丙酮和二氯甲烷的混合物洗脱。减压蒸发溶剂后得到的固体在回流条件下用异丙醚洗涤，冷却条件下过滤，并在100℃减压干燥。由此得到120mg的预期产物。
1H NMR(d6-DMSO)，δ(ppm)：3.45(s，3H)；3.65(t，2H)；3.75(t，2H)；4.5(s，2H)；7.15(m，1H)；7.25(d，1H)；7.35(d，1H)；7.45(m，3H)；7.7(d，1H)；7.95(m，3H)；8.65(s，1H).熔点＝104-105℃
实施例18：化合物70到81的制备
18.1[2-亚氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-吡啶-1-基]乙酸乙酯氢溴酸盐
圆底烧瓶中，加入5.0g的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基胺/7.6mL的2-溴乙酸乙酯，混合物在环境温度搅拌20小时。形成沉淀并过滤收集，依次用乙醚和乙醇洗涤，且在烘箱中减压干燥。得到8.78g的化合物。
1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：1.3(m，15H待确认)；4.1～4.25(m，2H)；5.2(s，2H)；7.1(d，1H)；8.0(d，1H)；8.3(s，1H)；9.0(s，1H).M+H＝388.
18.2 2-氯-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶(中间化合物(Xa))
8.78g按照步骤18.1所描述的方案得到的化合物加入装有20mL POCl3的圆底烧瓶中。反应混合液于105℃加热16小时，冷却至环境温度，减压浓缩。剩余物在0℃溶于二氯甲烷和水中，加入30％的NH4OH水溶液直至pH为碱性。分离有机相，硫酸镁干燥，减压浓缩。得到4.3g化合物。
熔点＝115-120℃.1H NMR谱(d6-DMSO，δ，ppm)：1.35(m，12H)；7.4(d，1H)；7.5(d，1H)；8.1(s，1H)；8.85(s，1H).M+H＝279.
18.3 6-[2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-3-氟苯基]-2-氯咪唑并[1，2-a]吡啶
100mL 85/15比例的THF和水的混合物在氩气流下脱气后，加入5.3g步骤14.2制得的化合物，6.07g步骤18.2得到的2-氯-6-(4，4，5，5，-四甲基-1，2，3-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶，18.6g碳酸铯和466mg的[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯。混合物在温度控制在80℃的浴中搅拌2小时。冷却至室温后，减压蒸发溶剂。剩余物溶于水和乙醚。过滤除去固体。有机相用饱和氯化钠溶液洗两次后，然后用硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的剩余物经硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱。得到的固体在戊烷中研磨，过滤收集，在烘箱中减压干燥。得到4.74g的化合物。
1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：0(s，6H)；0.85(s，9H)；4.5(s，2H)；7.05～7.1(m，2H)；7.25～7.3(m，2H)；7.4(s，1H)；7.45(s，1H)；8.3(s，1H).M+H＝391.
18.4化合物70至81的制备方法
18.4.1称取0.495mmol的乙酸钯和0.99mmol的S-Phos加入用氩气吹扫的100mL圆底烧瓶中。加入55mL已经除气的甲苯，混合物在超声浴中搅拌至完全溶解。
18.4.2称取0.3mmol的芳基硼酸加入反应管中，顺序向其中加入0.36mmol细粉状干燥磷酸钾，0.5mL除气的无水乙醇和0.18mmol步骤18.3得到的化合物溶于2mL甲苯的溶液后，反应管用氩气吹扫。随后加入1mL步骤18.4.1中制得化合物溶液。关闭反应管，在75℃搅拌16小时。加入另外0.5mL步骤18.4.1中制得的溶液，再延长加热10小时。冷却的溶液用5mL乙酸乙酯稀释，加入100mg二氧化硅-丙硫醇(Biotage Si-Thiol)，混合物于环境温度搅拌4小时。过滤分离固体，并用2×2mL的THF洗涤。蒸干滤液，剩余物直接用于下一步骤。
18.4.3步骤18.4.2得到的化合物，0.36mmol氟化铯的3mL甲醇溶液和21μL乙酸在反应管中混合。溶液于环境温度搅拌16小时后蒸发溶剂。剩余物用HPLC纯化，以乙腈/水的混合物洗脱。
实施例19：化合物82至93的制备
19.1 6-[3-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-2，4-二氟苯基]-2-氯咪唑并[1，2-a]吡啶
100mL 85/15比例的THF和水的混合物在氩气流下脱气后，加入5.3g步骤15.2制得的化合物，6.07g步骤18.2得到的2-氯-6-(4，4，5，5，-四甲基-1，2，3-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶，18.6g碳酸铯和466mg的[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯。混合物在温度控制为80℃的浴中搅拌2小时。冷却至环境温度后，减压蒸发溶剂。剩余物溶于水和乙醚。过滤除去固体。有机相用饱和氯化钠溶液洗两次后，用硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的剩余物经硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱。得到的固体在戊烷中研磨，过滤收集粉末，在烘箱中减压干燥。得到4.74g的化合物。
1H NMR(d6-DMSO，δ，ppm)：0.0(s，6H)；0.8(s，9H)；4.7(s，2H)；7.15(t，1H)；7.4(d，1H)；7.5～7.6(m，2H)；8.0(s，1H)；8.65(s，1H).M+H＝409.
19.2化合物82至93的制备方法
19.2.1称取0.3mmol的芳基硼酸加入反应管中，先后向其中加入0.36mmol细粉状干燥磷酸钾，0.5mL除气的无水乙醇和0.18mmol溶于2mL甲苯的步骤19.1得到的化合物后，反应管用氩气吹扫。随后加入1mL步骤18.4.1中制得的溶液。关闭反应管，在75℃搅拌16小时。加入另外0.5mL步骤18.4.1中制得的溶液，再延长加热10小时。冷却的溶液用5mL乙酸乙酯稀释，加入100mg二氧化硅-丙硫醇(Biotage Si-Thiol)，混合物于环境温度搅拌4小时。过滤分离固体，并用2×2mL的THF洗涤。蒸干滤液，剩余物直接用于下一步骤。
19.2.2步骤19.2.1得到的化合物，0.36mmol氟化铯的3mL甲醇溶液和21μL乙酸在反应管中混合。溶液于环境温度搅拌16小时后蒸发溶剂。剩余物用HPLC纯化，以乙腈/水的混合物洗脱。
作为本发明主题的通式(I)的化合物的化学结构示例于表2中。
根据本发明的化合物的一些实施例的理化性质示例于表3和表4中。
在这些表中：
-“R”栏表示取代基
在苯环上的位置(2，3或者4)；
-“M.p.”栏表示产品以摄氏温度(℃)表示的熔点，当分离出的产品以无定形固体或者油状物形式存在时，它们以质量[M+H]表征；
-在“盐/碱”栏，“-”表示化合物为游离碱形式，而“HCl”表示化合物为盐酸盐形式且括号中的比例为(碱∶酸)比例；
-对化合物29和30，“盐/碱”栏的单元格里给出的是这些化合物在589nm波长处旋光度的分析结果；括号中的溶剂对应测量旋光度数所使用的溶剂，字母“c”表示以g/100mL为单位的溶剂浓度；DMSO指二甲亚砜；
-“Ph”指苯基；“Cl”指氯；“F”指氟；“Me”指甲基；“MeO”指甲氧基；“(F2CH)O”指二氟甲氧基；IsPr指异丙基；
-在“R”栏中，取代基前面的数字表示取代基R在苯环上的位置；
-“ND”指未测定。
表2
| 实例 | R1 | R | R4 | R3 | R2 | X | 盐/碱 |
| 1 | 4-Cl-Ph | 3 | H | H | H | 2-F | - |
●*对化合物8和9，X分别在4和2位
●**对化合物45和47，X在3位
●化合物29和30是外消旋产物22的对映体。
表3
表4
对本发明的化合物进行了药理实验，测定他们对NOT的调节作用。
针对N2A细胞的体外活性评价
评价了本发明化合物对细胞系(N2A)的活性，所述细胞系内源表达小鼠Nurr1受体并用与荧光素酶报告基因偶联的NOT结合响应元件(NBRE)稳定转染。EC50值为0.01-10μM。该试验根据如下所述的方法进行。
Neuro-2A细胞系来自标准商业来源(ATCC)。Neuro-2A克隆由R.J Klebe等人从来源于小白鼠品系A(A albino mouse strain)的自生肿瘤获得。该Neuro-2A系随后用8NBRE-荧光素酶进行稳定转染。培养N2A-8NBRE细胞直到在包含DMEM的75cm2培养瓶中汇合，其中DMEM补充有10％胎牛血清，4.5g/l葡萄糖和0.4mg/ml的遗传霉素(geneticin)。在培养一周后，用0.25％的胰蛋白酶回收上述细胞30秒，然后将细胞再悬浮于没有酚红的DMEM中，其中DMEM包含4.5g/l的葡萄糖和10％的Hycone脱脂血清，并在透明底的96孔白板中进行沉积。细胞(在75μL中)以每孔60000的比率沉积24小时，然后加入产物。施用产物(在25μL中)并再培育24小时。在测量当天，在每个孔中加入当量体积(100μL)的Steadylite，然后放置30分钟以获得细胞的完全溶解并产生最大信号。随后在用粘性膜密封上述微量培养板后，在用于微量培养板的荧光计数仪中测量这些板。将产物制备成10-2M储备溶液形式，然后在100％DMSO中进行稀释。每个产物浓度在培养基中被预先稀释，然后与细胞培育，由此包含0.625％最后浓度的DMSO。
例如，化合物编号：3、8、11、17、29、33、37、38和42分别显示EC50值为0.5、42、7.5、93、0.1、25、74、211和1nM。很显然本发明的化合物具有对NOT的调节作用。
由于它们在治疗或预防涉及受体NOT的疾病中的治疗应用，根据本发明的化合物因此可以用于制备药物。
因此，根据本发明的另一个方面，本发明主题为药物，其包括式(I)的化合物或该化合物与可药用酸的加成盐。
这些药物尤其在治疗和预防神经变性疾病中具有治疗用途，如帕金森病，阿尔茨海默病或tau蛋白病(如进行性核上性麻痹、额颞痴呆、皮质基底节变性或皮克(Pick’s)病)；脑损伤，例如缺血和颅损伤和癫痫症；精神疾病如精神分裂症、抑郁症、物质依赖(substance dependence)、注意力缺陷多动症(attention deficit hyperactivity disorders)；中枢神经系统的炎性疾病，例如多发性硬化、脑炎、骨髓炎(myelitis)和脑脊髓炎，及其他炎性疾病，例如血管病变、动脉粥样硬化、关节炎症、关节病(arthrosis)或类风湿性关节炎；骨关节炎，克隆氏病(Crohn’s disease)，溃疡性结肠炎；过敏性炎症，例如哮喘；自身免疫性疾病，例如I型糖尿病、狼疮、硬皮病、格林-巴利综合症(Guillain-Barrésyndrome)，艾迪生病(Addison’s disease)及其他免疫性的疾病；骨质疏松；或癌症。
这些化合物还可用于与干细胞移植(transplants)和/或移植物(grafts)有关的治疗。
根据本发明的其它方面，本发明涉及药物组合物，其包含根据本发明的化合物作为活性成分。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明的化合物或所述化合物的可药用盐，以及至少一种可药用赋形剂。
所述赋形剂根据药物剂型和所希望的给药方式在本领域技术人员熟知的常规赋形剂中选择。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表(topical)、局部(local)、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明药物组合物中，将上述式(I)活性成分或其盐可以以单位给药形式，通过与常规的可药用赋形剂混合，给予动物或人以预防或治疗上述的病症或疾病。
适当的单位给药形式包括口服途径形式，如片剂、软或硬明胶胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内或鼻内给药、通过吸入的给药形式，体表、透皮、皮下、肌内或静脉内给药形式，直肠和植入物给药形式。为了体表应用，可以以乳膏、凝胶、软膏或洗剂形式使用本发明的化合物。
作为实例，片剂形式的本发明化合物的单位给药剂型，可含有如下组分：
根据本发明的化合物 50.0mg
甘露糖醇 223.75mg
交联羧甲基纤维素钠 6.0mg
玉米淀粉 15.0mg
羟丙基甲基纤维素 2.25mg
硬脂酸镁 3.0mg
可以存在特殊情况，在这种情况下更高或更低的剂量可能是适当的，这些剂量也不超出本发明的范围。按照通常的实践，对每个病人适当的剂量由医生根据给药方式、所述病人的体重和响应来确定。
根据本发明的另一个方面，本发明还涉及如上指出的病症的治疗方法，包括向患者给药有效量的本发明的化合物，或一种其可药用盐。
Claims (20)
1.式(I)的化合物：
其中：
R1表示：
苯基，其可任选被相互独立的一个或多个选自下列的原子或基团取代：卤素原子、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、硝基；
X表示1至2个彼此相同或不同的取代基，且其选自：卤素；
R2和R3彼此独立地表示：
氢原子；
(C1-C10)烷基；
R4表示：
氢原子；
(C1-C10)烷基；
其为碱或者与酸形成加成盐的形式。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于：
取代基
在苯环上位于2、3或4位。
3.化合物，其为：
{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-氟苯基}甲醇；
1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-氟苯基}乙醇；
{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}甲醇；
1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}乙醇；
1-{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-氟苯基}乙醇；
7-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1，2，3，4-四氢萘-1-酚；
5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1，2，3，4-四氢萘-1-酚；
{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-氟苯基}甲醇；
[2-氟-4-(2-(对甲苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
[2-氟-6-(2-(对甲苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
{2-氟-6-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
{2-氟-4-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸盐；
{2-氟-3-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
[2-氟-3-(2-(对甲苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；
1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-氟苯基}乙醇；
{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-氟苯基}甲醇；
(+)-1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-氟苯基}乙醇；
(-)-1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-氟苯基}乙醇；
{2-[2-(2，4--二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
{3-[2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}甲醇；
2-{4-氟-3-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；
1-{4-氟-3-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇；
2-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}丙-2-醇；
6-(2，4-二氟-3-甲氧基甲基苯基)-2-(对甲苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
{2-氟-6-[2-(4-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
{3-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}甲醇；
{2，6-二氟-3-[2-(2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
{3-[2-(3-溴苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}甲醇；
7-[2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]茚满-1-醇；
7-[2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1-甲基茚满-1-醇；
{2-氟-6-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
{2-氟-6-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
{2-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
{2-氟-6-[2-(2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
{2-[2-(3-溴苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
{2-[2-(4-氯-3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
{2-[2-(3-氯-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇；
{2，6-二氟-3-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
{2，6-二氟-3-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
{2，6-二氟-3-[2-(4-氯-3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
{2，6-二氟-3-[2-(3-氯-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；
2-[2-氯-3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基]丙-2-醇；
1-[2-氯-3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯基]乙醇；
{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-6-氟苯基}甲醇。
4.药物，其特征在于其包含权利要求1或2的式(I)化合物或权利要求3的化合物，或所述化合物与可药用酸的加成盐。
5.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1或2的式(I)化合物或权利要求3的化合物或所述化合物的可药用盐及至少一种可药用赋形剂。
6.权利要求1或2的式(I)化合物或权利要求3的化合物在制备用于治疗及预防神经变性疾病的药物中的用途。
7.权利要求1或2的式(I)化合物或权利要求3的化合物在制备用于治疗及预防脑损伤和癫痫症的药物中的用途。
8.权利要求1或2的式(I)化合物或权利要求3的化合物在制备用于治疗及预防精神病的药物中的用途。
9.权利要求1或2的式(I)化合物或权利要求3的化合物在制备用于治疗及预防炎性疾病的药物中的用途。
10.权利要求1或2的式(I)化合物或权利要求3的化合物在制备用于治疗及预防骨质疏松和癌症的药物中的用途。
11.根据权利要求1或2的式(I)化合物或权利要求3的化合物在制备用于治疗及预防帕金森病、阿尔茨海默病、tau蛋白病或多发性硬化病的药物中的用途。
12.根据权利要求1或2的式(I)化合物或权利要求3的化合物在制备用于治疗及预防精神分裂症、抑郁症、物质依赖或注意力缺陷多动症的药物中的用途。
13.权利要求1的式(I)化合物的合成方法，其中式(II)化合物与通式(III)的衍生物反应，
式(II)中，R1如权利要求1的定义，且Y表示卤素原子或硼衍生物，
式(III)中，X如权利要求1的定义，且如果Y表示卤素原子，则Z表示硼或锡的衍生物；或者如果Y表示硼衍生物，则Z表示卤素原子，且R5表示基团
14.权利要求1的式(I)化合物的合成方法，其中通式(VI)的化合物与通式(VII)的溴酮反应，
通式(VI)中，R2、R3和X如权利要求1的定义，且R7表示R4或者表示羟基官能团的保护基PG，
通式(VII)中，R1如权利要求1的定义。
15.权利要求1的式(I)化合物的合成方法，其中通式(II)化合物与通式(III’)的衍生物反应，以得到通式(IV)化合物，
通式(II)中，R1如权利要求1的定义，且Y表示卤素原子或硼衍生物，
通式(III’)中，X如权利要求1的定义，且当Y表示卤素原子时Z表示硼或锡的衍生物，或当Y表示硼衍生物时则Z表示卤素原子，且R5’表示羰基衍生物R2CO或羧酸烷基酯，其中R2如权利要求1的定义，
通式(IV)化合物随后与有机金属衍生物反应，以得到通式(I)化合物。
16.权利要求1的式(I)化合物的合成方法，其中通式(VI)化合物与通式(VII)的溴酮反应以得到通式(VIII)的化合物，
通式(VI)中，R2、R3和X如权利要求1的定义，且R7表示羟基官能团的保护基PG，
通式(VII)中，R1如权利要求1的定义，
通式(VIII)的化合物接着脱保护以得到通式(I)的化合物，
通式(VIII)中，R7表示羟基官能团的保护基。
17.权利要求1的式(I)化合物的合成方法，其中通式(XI)的化合物与通式(XII)的衍生物反应以得到通式(I)的化合物
通式(XI)中，X、R2和R3如权利要求1的定义，且R7表示R4基团，
R1-Z(XII)
通式(XII)中，R1如权利要求1的定义，且Z表示硼或锡的衍生物。
18.权利要求1的式(I)化合物的合成方法，其中通式(XI)的化合物与通式(XII)的衍生物反应以得到通式(VIII)的化合物
通式(XI)中，X、R2和R3如权利要求1的定义，且R7表示羟基官能团的保护基，
R1-Z(XII)
通式(XII)中，R1如权利要求1的定义，且Z表示硼或锡的衍生物，
通式(VIII)中，R1、R2、R3和X如权利要求1的定义，且R7表示羟基官能团的保护基，
通式(VIII)的化合物随后脱保护。
19.中间体化合物，其为
20.根据权利要求13、14、15、16、17或18的合成方法，其中通式(II)、(VI)、(X)和(XI)的化合物为通式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(VIa)、(VIb)、(Xa)、(XIa)和(XIb)的化合物
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