ES2899402T3 - Derivados de piridina como inmunomoduladores - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (Ia): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde: el anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros, arilo C6-10 o cicloalquilo C3-10, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros tienen cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S, donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están cada uno opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R6; L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q-, -(CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q- NR13-, -NR13-(CR14R15)q-, -CH=CH-, -C≡C-, -SO2NR13-, -NR13SO2-, -NR13C(O)O- o -NR13C(O)NR13-; R3 es metilo, halo, CN o haloalquilo C1-4; R4 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2; R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2; cada R6 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra y S(O)2NRaRa, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6- 10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb; o dos sustituyentes R6 unidos al mismo átomo de carbono del anillo tomados junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman cicloalquilo C3-6 espiro o heterocicloalquilo espiro de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente; cada R13 es independientemente H, haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, - COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 y -N(alquilo C1-4)2; R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, cada uno de fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R14 o R15 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; o R14 y R15 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq; uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2, en donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1-4 de R1 o R2 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, -C(O)NH2, NH2, -NHalquilo C1-4 y -N(alquilo C1- 4)2; R7 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2, en donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre CN, halo o -C(O)NH2; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, - NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, cada uno de fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R8 o R9 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; o R8 y R9 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq; o R8 y R10 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, que tiene de cero a uno heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre O, N o S, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros formado por R8 y R10 está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq; R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRg, -SO2Rg y -SO2NRgRg, donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R10 o R11 cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente; o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 miembros, en donde cada heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf; R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1- 4 o -N(alquilo C1-4)2; cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6- 10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3- 10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3- 10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rd; cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, arilo C6-10, heteroarilo de 5- miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3- 10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1- 4-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe y S(O)2NReRe, en donde alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-Alquilo C1-4 de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente; cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10- alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10 alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Re están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente; cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1- 6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 -alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, 53 OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc; en donde alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 alquilo C1-4-, C3 -10 cicloalquil-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5- miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rb están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente; cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10- alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10 alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; cada Rf se selecciona independientemente entre alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10- alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg y S(O)2NRgRg; donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)- alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo C3-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rn; cada Rn se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 aril-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10 alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, CN, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, y S(O)2NRoRo, en donde alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rn están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10- alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10 alquilC 1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3- 10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3- 10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rp; cada Rp se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 aril-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10 alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr y S(O)2NRrRr, donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10- alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1- 4- de Rp está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq; o dos sustituyentes Ra cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh; cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4-, haloalquilo C1- 6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, C2- 6 alquinilo, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi y S(O)2NRiRi, donde el alquilo C1- 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de -6 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1- 4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4- de Rh están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj; cada Rj se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk y S(O)2NRkRk, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4 de Rj están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre O, N o S; o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; o dos sustituyentes Re cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; o dos sustituyentes Rg cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; o dos sustituyentes Ro cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; o dos sustituyentes Rr cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; cada Ri, Rk, Ro o Rr se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, y alquinilo C2-4 de Ri, Rk, Ro o Rr están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq; cada Rq se selecciona independientemente de halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-6, en donde alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, -COOH, NH2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros; el subíndice m es un número entero de 0, 1, 2 o 3; el subíndice n es un número entero de 0, 1, 2 o 3; cada subíndice q es independientemente un número entero de 1, 2, 3 o 4; y el subíndice p es un número entero de 1, 2, 3 o 4.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de piridina como inmunomoduladores
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente solicitud se refiere a compuestos farmacéuticamente activos. La divulgación proporciona compuestos, así como sus composiciones y sus usos. Los compuestos modulan la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1 y son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades que incluyen enfermedades infecciosas y cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] El sistema inmunológico juega un papel importante en el control y erradicación de enfermedades como el cáncer. Sin embargo, las células cancerosas suelen desarrollar estrategias para evadir o inhibir el sistema inmunológico con el fin de favorecer su crecimiento. Uno de estos mecanismos es la alteración de la expresión de moléculas coestimuladoras y co-inhibidoras expresadas en células inmunes (Postow et al, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). El bloqueo de la señalización de un punto de control inmunitario inhibitorio, como el PD-1, ha demostrado ser una modalidad de tratamiento prometedora y eficaz.
[0003] Muerte celular programada-1 (PD-1), también conocida como CD279, es un receptor de superficie celular expresado en células T activadas, células T asesinas naturales, células B, y macrófagos (Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23: 515-548; Okazaki y Honjo, Trends Immunol 2006, (4): 195-201). Funciona como un sistema de retroalimentación negativa intrínseca para prevenir la activación de las células T, lo que a su vez reduce la autoinmunidad y promueve la auto-tolerancia. Además, también se sabe que PD-1 juega un papel crítico en la supresión de la respuesta de células T específicas de antígeno en enfermedades como el cáncer y la infección viral (Sharpe et al, Nat Immunol 20078, 239-245; Postow et al, J. Clinical Oncol 2015, 1-9).
[0004] La estructura de PD-1 se compone de una inmunoglobulina extracelular variable como dominio seguido de una región transmembrana y un dominio intracelular (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). El dominio intracelular contiene dos sitios de fosforilación ubicados en un motivo inhibidor inmunorreceptor basado en tirosina y un motivo conmutador inmunorreceptor basado en tirosina, lo que sugiere que PD-1 regula negativamente las señales mediadas por el receptor de células T. PD-1 tiene dos ligandos, PD-L1 y PD-L2 (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001, 2, 261-268), y difieren en sus patrones de expresión. La proteína PD-L1 se regula positivamente en macrófagos y células dendríticas en respuesta al tratamiento con lipopolisacáridos y GM-CSF, y en células T y células B tras la señalización del receptor de células T y del receptor de células B. PD-L1 también se expresa en gran medida en casi todas las células tumorales, y la expresión aumenta aún más después del tratamiento con IFN-y (Iwai et al, PNAS2002, 99 (19): 12293-7; Blank et al, Cancer Res 2004, 64 (3): 1140-5). De hecho, se ha demostrado que el estado de expresión de PD-L1 en el tumor es pronóstico en múltiples tipos de tumores (Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6 (7): 5449-5464). La expresión de PD-L2, por el contrario, está más restringida y se expresa principalmente por células dendríticas (Nakae et al, J Immunol 2006, 177: 566-73). La ligadura de PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 en las células T entrega una señal que inhibe la producción de IL-2 e IFN-y, así como la proliferación celular inducida por la activación del receptor de células T (Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32 (3): 634-43; Freeman y col., J Exp Med 2000, 192 (7): 1027-34). El mecanismo implica el reclutamiento de SHP-2 o SHP-1 fosfatasas para inhibir la señalización del receptor de células T como la fosforilación de Syk y Lck (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245). La activación del eje de señalización de PD-1 también atenúa la fosforilación del bucle de activación de PKC-0, que es necesaria para la activación de las vías NF-kB y AP1, y para la producción de citocinas como IL-2, IFN-y y TNF (Sharpe et al., Nat Immunol 2007, 8, 239-245; Carter y col., Eur J Immunol 2002, 32 (3): 634-43; Freeman y col., J Exp Med 2000, 192 (7): 1027-34).
[0005] Algunos compuestos que son útiles como inhibidores de la PD-1 de la interacción proteína/proteína/PD-L1 se describen en el documento W o 2011/082400. Algunos compuestos que son útiles como inmunomoduladores se describen en el documento WO 2015/034820.06
[0006] Varias líneas de evidencia de los estudios preclínicos en animales indican que PD-1 y sus ligandos regulan negativamente las respuestas inmunes. Se ha demostrado que los ratones deficientes en PD-1 desarrollan glomerulonefritis de tipo lupus y miocardiopatía dilatada (Nishimura et al, Immunity 1999, 11: 141-151; Nishimura et al, Science 2001,291: 319-322). Utilizando un modelo LCMV de infección crónica, se ha demostrado que la interacción PD-1/PD-L1 inhibe la activación, expansión y adquisición de funciones efectoras de las células T CD8 específicas del virus (Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7). Juntos, estos datos apoyan el desarrollo de un enfoque terapéutico para bloquear la cascada de señalización inhibidora mediada por PD-1 con el fin de aumentar o "rescatar" la respuesta de las células T. Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos compuestos que bloqueen la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1.
RESUMEN
[0007] La presente invención proporciona, entre otros, un compuesto de Fórmula (la):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde las variables constituyentes se definen aquí.
[0008] La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, y uno o más excipientes o vehículos aceptables farmacéuticamente.
[0009] La presente invención proporciona adicionalmente compuestos y composiciones que pueden ser usados en procedimientos de inhibición de interacción PD-1/PD-L1, comprendiendo dicho método administrar a un paciente un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma.
[0010] La presente invención proporciona además un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, o una composición de la invención, para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de interacción PD-1/PD-L1 en donde la enfermedad o trastorno es cáncer o una infección.
[0011] La presente invención proporciona además un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, o una composición de la invención, para su uso en métodos para mejorar, estimular y/o aumentar la respuesta inmune en un paciente, donde el paciente tiene cáncer o una infección.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. Compuestos
[0012] La presente divulgación proporciona, entre otras cosas, un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000003_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde:
el Anillo A es heteroarilo de 5 a 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros, arilo C6-10 o cicloalquilo C3-14, en donde el heteroarilo de 5 a 14 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros tienen cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, B, P, O y S, en donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están cada uno opcionalmente reemplazado por un grupo carbonilo; y en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R6;
L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -C(=S)NR13-, -NR13C(=S)-, -C(=NR13)NR13-, -NR13C(=NR13)-, -C(=NOR13)NR13-, -NR13C(=NOR13)-, -C(=NCN)NR13-, -NR13C(=NCN)-, O,-(CR14R15)q-, -(CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13-(CR14R15)q-, -CH=CH-, -C=C-, -SO2NR13-, -NR13SO2-, -NR13SO2NR13-, -NR13C(O)O- o -NR13C(O)NR13-;
R3 es metilo, halo, CN o haloalquilo C1-4;
R4 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2;
R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2;
R6 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros, arilo C6-io-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-14, alquilo C1-4, (heteroarilo de 5 a 14 miembros)-alquilo C1-4, (heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa , SRa, NHORa , C(O)Ra, C(O)NRaRa , C(O)ORa , OC(O)Ra , OC(O)NRaRa, NHRa , NRaRa , NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa , C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra , NRaS(O)2Ra , NRaS(O)2NRaRa , S(O)Ra , S(O)NRaRa , S(O)2Ra, C(O)NRaS(O)2Ra, NRaC(=NRa)Ra , S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -b (o H)2, -B(ORa)2 y S(O)2NRaRa, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14 , heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1.4- de R6 y R17 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb;
o dos sustituyentes R6 unidos al mismo átomo de carbono del anillo tomados junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman cicloalquilo C3-6 espiro o heterocicloalquilo espiro de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
cada R13 es independientemente H, haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 y -N(alquilo C1-4)2;
R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NHalquilo C1.4 , -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1.4 , haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en los que alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4 , haloalcoxi C1.4 , cicloalquilo C3-6, cada uno de fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R14 o R15 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; o R14 y R15 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq;
cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Ra están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rd;
cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, arilo C6-10, heteroarilo de 5­ 10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.
4-, CN, NH2, NHORe, ORe , SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe , NHRe , NReRe, NReC(O)Re , NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe , C(=NRe)NReRe , NReC(=NRe)NReRe , NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe , S(O)Re, S(O)NReRe , S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe , C(O)NReS(O)2Re , NReC(=NRe)Re, S(O)2NReC(O)Re, -P(O)ReRe, -P(O)(ORe)(ORe), -B(OH)2, -B(ORe)2 y S(O)2NReRe, en donde alquilo C1.6 , haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo 4 de 10 miembros)-alquilo C1-4- de Rd están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 independientemente seleccionar sustituyentes Rf;
cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, en donde alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10 , cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.
4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-de Re están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.
6 , arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 -alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc, C(O)NRcS(O)2Rc, NRcC(=NRc)Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(OH)2, -B(ORc)2 y S(O)2NRcRc; donde el alquilo C1.6 , haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6 , arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rb están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente;
cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C310-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4-de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rf;
cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1.4 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo Ca-10, cicloalquilo C3.10 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, C(O)NRgS(O)2Rg, NRgC(=NRg) Rg, S(O)2NRgC(O)Rg, -p(o)R gRg, -P(0)(ORg)(ORg), -B(OH)2, -B(ORg)2 y S(O^NRgRg; donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1.4 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rn;
cada Rn se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, CN, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NR° R° , C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NR° R° , NHRo, NR° R° , NR° C(O)R° , NR° C(O)NR° R° , NR° C(O)OR° , C(=NR° )NR° R° , NR° C(=NR° )NR° R° , S(O)Ro, S(O)NR° R° , S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, C(O)NRoS(O)2R° NRoC(=NRo)Ro, S(O)2NRoC(O)Ro, -P(O)RoRo, -P(O)(ORo)(ORo), -B(OH)2, -B(ORo)2 y S(O)2NRoRo, en donde alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rn están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;
cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rp;
cada Rp se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr, C(O)NRrS(O)2Rr, NRrC(=NRr)Rr. S(O)2NRrC(O)Rr, -P(O)RrRr, -P(O)(ORr)(ORr), -B(OH)2, -B(ORr)2 y S(O)2NRrRr, donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rp está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;
o dos sustituyentes Ra cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh; cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo c 2 -6 q , alquinilo C2-6g, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, C(O)NRiS(O)2Ri, NRiC(=NRi)Ri, S(O)2NRiC(O)Ri, P(O)RiRi, -P(O)(ORi)(ORi), -B(OH)2, -B(ORi)2 y S(O)2NRiRi, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5- 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rh están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 Rj sustituyentes cada Rj se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, C(O)NRkS(O)2Rk, NRkC(=NRk)Rk, S(O)2NRkC(O)Rk, P(O)RkRk, -P(O)(ORk)(ORk), -B(OH)2, -B(ORk)2 y S(O)2NRkRk, en donde alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1 - 4 y haloalcoxi C1-4 de Rj están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre O, N o S;
o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o dos sustituyentes Re cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 independientemente sustituyentes Rh seleccionados;
o dos sustituyentes Rg cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 independientemente sustituyentes Rh seleccionados; o dos sustituyentes Ri cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 seleccionados independientemente de sustituyentes Rh, o 1,2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; o dos sustituyentes Rk cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 seleccionados independientemente de sustituyentes Rh, o 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
o dos sustituyentes Ro cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 independientemente sustituyentes Rh seleccionados;
o dos sustituyentes Rr cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 independientemente sustituyentes Rh seleccionados;
cada Ri, Rk, Ro o Rr se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4 y cada alquinilo C2-4 de Ri, Rk, Ro o Rr está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rq;
cada Rq se selecciona independientemente de halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo Ci-6)2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-6, en donde alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada heteroarilo de 5-6 miembros de Rq está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, -COOH, NH2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros;
el subíndice m es un número entero de 0, 1,2 o 3;
el subíndice n es un número entero de 0, 1, 2 o 3;
cada subíndice q es independientemente un número entero de 1, 2, 3 o 4; y
el subíndice s es un número entero de 1, 2, 3 o 4.
[0013] La presente invención proporciona, entre otras cosas, un compuesto de Fórmula (la):
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde:
el anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros, arilo C6-10 o cicloalquilo C3-10, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros tienen cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S, en los que el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están cada uno opcionalmente reemplazado por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R6;
L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q-, -(CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13-(CR14R15)q-, -CH = CH-, -C=C-, -SO2NR13 -, -NR13SO2-, -NR13C(O)O- o -NR13C(O)NR13-;
R3 es metilo, halo, CN o haloalquilo C1-4;
R4 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2;
R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2;
cada R6 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo Ca-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NO2, ORa , SRa , NHORa, C(O)Ra , C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra , OC(O)NRaRa , NHRa , NRaRa, NRaC(O)Ra , NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa , NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa , S(O)Ra, S(O)NRaRa , S(O)2Ra y S(O)2NRaRa , donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb;
o dos sustituyentes R6 unidos al mismo átomo de carbono del anillo tomados junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman cicloalquilo C3-6 espiro o heterocicloalquilo espiro de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
cada R13 es independientemente H, haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 y -N(alquilo ^ -4)2; R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, - C O O h , alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NHalquilo C1.4 , -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4 , cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en los que alquilo C1-4, alcoxi C1.4 , haloalquilo C1.4 , haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, cada uno de fenilo, heteroarilo de 5­ 6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R14 o R15 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
o R14 y R15 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq;
uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, O h , - C O O h , NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2, en donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1.4 de R1 o R2 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4 , CN, halo, OH, -COOH, -C(O)NH2, NH2, -NHalquilo C1.4 y -N(alquilo C1.
4)2 ;
R7 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1.4 , haloalquilo C1.4 , haloalcoxi C1.4 , CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1.4 o -N(alquilo C1-4)2, en donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre CN, halo o -C(O)NH2;
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NHalquilo C1.4 , -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1.4 , haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en los que alquilo C1-4, alcoxi C1.4 , haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4 , cicloalquilo C3-6, cada uno de fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R8 o R9 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; o R8 y R9 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq;
o R8 y R10 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, que tiene de cero a uno heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre O, N o S, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros formado por R8 y R10 está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq;
R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, -C(O)Rg, - C(O)ORg, -C(O)NRgRg, -SO2Rg y -SO2NRgRg, donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de R10 o R11 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente;
o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 miembros, en donde cada heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf; R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2;
cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rd;
cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, arilo C6-10, heteroarilo de 5­ 10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.
4-, CN, NH2, NHORe, ORe , SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe , NHRe , NReRe, NReC(O)Re , NReC(O)NReRe , NReC(O)ORe , C(=NRe)NReRe , NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe , S(O)Re , S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re , NReS(O)2NReRe y S(O)2NReRe, en donde alquilo C1-6, haloalquilo Ci -6, arilo Ca.io , heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-1o miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, en donde alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10 , cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.
4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Re están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 , haloalcoxi C1-6 , arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 -alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc; donde el alquilo C1.6 , haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo C1-4 miembros)-alquilo C1.4- de Rb están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, o 3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente;
cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, donde el alquilo C1.6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rf;
cada Rf se selecciona independientemente entre alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg y S(O)2NRgRg; donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1.4 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rn;
cada Rn se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, halo, CN, NHORo, ORo, SR°, C(O)Ro, C(O)NR° R° , C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NR° R° , NHRo, NR° R° , NR° C(O)R° , NR° C(O)NR° R° , NR° C(O)OR° , C(=NR° )NR° R° , NR° C(=NR° )NR° R° , S(O)Ro, S(O)NR° R° , S(O)2R° , NR° S(O)2R° , NR° S(O)2NRoRo y S(O)2NR° R° , en los que alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, Heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rn están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, donde el alquilo C1.6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rp;
cada Rp se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr y S(O)2NRrRr, donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10, arilo C6-io-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-io-alquilo C1.4 , (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-Alquilo 4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rp está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rq; o dos sustituyentes Ra cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh;
cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.4-, haloalquilo C1-6 , haloalcoxi C1.6 , alquenilo C2-6p, C2- 6 alquinilo, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(o )r í, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRS(O)2NRiRi y S(O)2NRiRi, donde el alquilo C1 6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.
4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4- de Rh están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj; cada Rj se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6 , arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1.4, haloalquilo C1.4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk y S(O)2NRkRk, en donde el alquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1 - 4 y haloalcoxi C1-4 de Rj están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre O, N o S;
o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o dos sustituyentes Re cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o dos sustituyentes Rg cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o dos sustituyentes Ro cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o dos sustituyentes Rr cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
cada Ri, Rk, Ro o Rr se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4 y cada alquinilo C2-4 de Ri, Rk, Ro o Rr está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rq;
cada Rq se selecciona independientemente de halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-6, en donde alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada heteroarilo de 5-6 miembros de Rq está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, -COOH, NH2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4 , fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros;
el subíndice m es un número entero de 0, 1,2 o 3;
el subíndice n es un número entero de 0, 1,2 o 3;
cada subíndice q es independientemente un número entero de 1,2, 3 o 4;
y el subíndice p es un número entero de 1, 2, 3 o 4.
[0014] En algunas formas de realización, (1) cuando L es -C(O)NH-, el anillo A no es 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c]piridin-2-ilo; (2) cuando L es un enlace, el anillo A no es 2-benzoxazolilo; (3) cuando L es -NH-, el anillo A no es 1,7-naftiridin-8-ilo ni pirido[3.2-d]pirimidin-4-ilo; y (4) cuando L es un enlace, el anillo A no es [1.2.4]triazolo[1.5-a]piridin-2-ilo.
[0015] En algunas formas de realización, (1) cuando L es -C(O)NH-, el anillo A no es 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c]piridin-2-il; (2) cuando L es un enlace, el anillo A no es 2-benzoxazolilo; (3) cuando L es -NH-, el anillo A no es 1,7-naftiridin-8-ilo ni pirido[3.2-d]pirimidin-4-ilo; o (4) cuando L es un enlace, el anillo A no es [1.2.4]triazolo[1.5-a]piridin-2-ilo.
[0016] En algunas formas de realización, proporcionada en este documento es un compuesto que tiene la Fórmula (Ia):
Figure imgf000010_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde:
uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, - C o O h , NH2, -NHalquilo C1.4 o -N(alquilo C1-4)2, donde el alquilo C1-4 o y alcoxi C1.4 de R1 o R2 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4 , CN, halo, OH, - C o O H , -C(O)NH2, NH2, -NHalquilo C1.4 y -N(alquilo ^ -4)2; R7 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1.4 , haloalquilo C1.4 , haloalcoxi C1.4 , CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1.4 o -N(alquilo C1-4)2, en donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre CN, halo o -C(O)NH2;
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NHalquilo C1.4 , -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1.4 , haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3.6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4 , cicloalquilo C3-6, cada uno de fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R8 o R9 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; o R8 y R9 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq;
o R8 y R10 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, que tiene de cero a uno heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre O, N o S, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros formado por R8 y R10 está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq;
R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, -C(O)Rg, - C(O)ORg, -C(O)NRgRg, -SO 2Rg y -SO2NRgRg, donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 , cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- o de R10 o R11 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente;
o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 miembros, en donde cada heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf;
R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2;
y el subíndice p es un número entero de 1,2, 3 o 4.
[0017] En algunas formas de realización, en este documento se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (II):
Figure imgf000010_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma.
[0018] En algunas formas de realización, en este documento se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (IIa):
Figure imgf000011_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma.
[0019] En algunas formas de realización, en este documento se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (IIb):
Figure imgf000011_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma.
[0020] En algunas formas de realización, en este documento se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (III):
Figure imgf000011_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma.
[0021] En algunas formas de realización, en este documento se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (IIIa):
Figure imgf000011_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma.
[0022] En algunas formas de realización, en este documento se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (IIIb):
Figure imgf000011_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma.
[0023] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporcionan compuestos que tienen la Fórmula (IV):
Figure imgf000012_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde el subíndice r es 1,2, 3, 4 o 5. En una forma de realización, el anillo A es piridilo, por ejemplo, 2-piridilo. En algunas formas de realización, el subíndice n es 0, 1 o 2 y cada R5 es independientemente alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, - NHAlquilo C1-4 o -N(alquilo ^ -4)2. En ciertos casos, R5 es halo o alquilo C1-4. En algunas formas de realización, el subíndice m es 0, En algunas formas de realización, el subíndice r es 1 o 2. En algunas formas de realización, R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2. En una forma de realización, R2 es H. En algunas formas de realización, el subíndice p es 1 y R8 y R9 son cada uno H. En una forma de realización, R10 es H. En algunas formas de realización, R8 y R10 tomados juntos forman heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq. En algunas formas de realización, R10 y R11 tomados juntos forman heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq.
[0024] En algunas formas de realización, la presente se proporcionan compuestos que tienen la Fórmula (V):
Figure imgf000012_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde el subíndice r es 1,2, 3, 4 o 5, las otras variables de Fórmula (V) son como se definen en cualquier realización descrita en este documento. En algunas formas de realización, el subíndice r es 1 o 2.
[0025] En algunas formas de realización, en este documento se proporcionan compuestos que tienen la Fórmula (VI):
Figure imgf000012_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde el subíndice r es 1,2, 3, 4 o 5, las otras variables de Fórmula (VI) son como se definen en cualquier realización descrita en el presente documento. En algunas formas de realización, el subíndice r es 1 o 2.026*
[0026] En algunas formas de realización, en este documento se proporcionan compuestos que tienen la Fórmula (VIIa) o (VIIb):
Figure imgf000013_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde el subíndice r es 1,2, 3, 4 o 5, las otras variables de Fórmula (VIIa) o (VIIb) son como se definen en cualquier realización descrita en este documento. En algunas formas de realización, el subíndice r es 1 o 2.
[0027] En algunas formas de realización, en este documento se proporcionan compuestos que tienen la Fórmula (VIIIa) o (VIIIb):
Figure imgf000013_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde el subíndice r es 1,2, 3, 4 o 5, las otras variables de Fórmula (VIIIa) o (VIIIb) son como se definen en cualquier realización descrita en este documento. En algunas formas de realización, el subíndice r es 1 o 2.028
[0028] En algunas formas de realización, el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000014_0001
en donde cada subíndice r es un número entero de 1,2, 3, 4 o 5; R16 es alquilo Ci-a; y la línea ondulada indica el punto de unión a L.
[0029] En algunas formas de realización, el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000014_0002
en donde cada subíndice r es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; y la línea ondulada indica el punto de unión a L.
[0030] En algunas formas de realización, el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000014_0003
en donde cada subíndice r es un número entero de 1,2, 3, 4 o 5; y la línea ondulada indica el punto de unión a L.
[0031] En algunas formas de realización, el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000015_0001
en donde cada subíndice r es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; y la linea ondulada indica el punto de unión a L.
[0032] En algunas formas de realización, el anillo A es
Figure imgf000015_0002
en donde cada subíndice r es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; y la línea ondulada indica el punto de unión a L.
[0033] En algunas formas de realización, el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000015_0003
en donde cada subíndice r es un número entero de 1,2, 3, 4 o 5; R16 es alquilo C1-6; y la línea ondulada indica el punto de unión a L.
[0034] En algunas formas de realización, el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000015_0004
en donde cada subíndice r es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; y la línea ondulada indica el punto de unión a L.
[0035] En algunas formas de realización, el anillo A es
Figure imgf000015_0005
en donde cada subíndice r es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; y la línea ondulada indica el punto de unión a L.
[0036] En algunas formas de realización, el anillo A es
Figure imgf000015_0006
en donde cada subíndice r es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; y la línea ondulada indica el punto de unión a L. En algunas formas de realización, el anillo A es 2-piridilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R6 seleccionados independientemente.
[0037] En algunas formas de realización, L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -CH = CH- o -NR13-. En algunas formas de realización, L es un -C(O)NR13- o -NR13C(O)-. En algunas formas de realización, L es un enlace, -NH-, -CH = CH- o -C(O)NH-, en donde el grupo carbonilo en el enlace -C(O)NH- está unido al anillo A. En algunas formas de realización, L es un grupo -C(O)NH-, en donde el grupo carbonilo en el grupo -C(O)NH-vinculación está unido al anillo A.
[0038] en algunas formas de realización, L es un enlace, -NR13-, -(CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -(CR14R15)qNR13- o -NR13-(CR14R15)q-, donde el subíndice q es 1, 2 o 3. En ciertos casos, R14 y R15 son cada uno de forma independiente H o alquilo C1-4. En otros casos, R14 y R15 tomados juntos forman cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq.
[0039] En algunas formas de realización, L es un enlace.
[0040] En alguna forma de realización, L es -NR13-. En ciertos casos, R13 es H o alquilo C1-4.
[0041] En alguna forma de realización, L es -CH2O- o -OCH2-.
[0042] En alguna forma de realización, L es -NR13CH2- o-CH2NR13. En ciertos casos, R13 es H o alquilo C1-4.
[0043] En algunas formas de realización, el subíndice m es 0 o 1. En algunas formas de realización, el subíndice m es 0.
[0044] En algunas formas de realización, R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo u OH. En algunas formas de realización, R5 es alquilo C1-4, CN, halo u OH. En algunas formas de realización, el subíndice n es 1 o 2. En algunas formas de realización, el subíndice n es 1. En algunas formas de realización, el subíndice n es 1 y R5 es halo o alquilo C1-4. En algunas formas de realización, el subíndice n es 1 y R5 es Cl o metilo.
[0045] En algunas formas de realización, R3 es metilo, halo, o CN. En algunas formas de realización, R3 es metilo, CN o Cl. En unas realizaciones, R3 es metilo. En algunas formas de realización, R3 es halo (p. ej., Cl). En algunas formas de realización, R3 es CN.
[0046] En algunas formas de realización, R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, o OH. En algunas formas de realización, R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, halo u OH. En algunas formas de realización, R12 es H o alquilo C1-4. En algunas formas de realización, R12 es H.
[0047] En algunas formas de realización, R7 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, o OH, en donde el alquilo C1-4 y alcoxi C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre CN, halo y -C(O)NH2. En algunas formas de realización, R7 es H, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o haloalcoxi C1-4, en donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1-4 de R7 están cada uno opcionalmente sustituidos con CN. En algunas formas de realización, R7 es H o alquilo C1-4. En algunas formas de realización, R7 es H.
[0048] En algunas formas de realización, uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo u OH, en donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1.4 de R1 o R2 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.
4, CN, halo y OH. En algunas formas de realización, uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4, alcoxi C1.4 o halo, en donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1.4 de R1 o R2 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4 , CN, halo y OH. En algunas formas de realización, uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4 o alcoxi C1.4 , en donde el alquilo C1-4 y alcoxi C1.4 de R1 o R2 es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-4, CN, halo y O h . En algunas formas de realización, uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4 o alcoxi C1.4.
[0049] En algunas formas de realización, R2 es H, halo, alquilo C1-4 o alcoxi C1.4. En algunas formas de realización, R2 es halo, alquilo C1-4 o alcoxi C1.4.
[0050] En algunas formas de realización, R1 es H, halo, alquilo C1-4 o alcoxi C1.4. En algunas formas de realización, R1 es halo, alquilo C1.4 o alcoxi C1-4.
[0051] En algunas formas de realización, el subíndice p es 1, 2, ó 3. En algunas formas de realización, el subíndice p es 1 ó 2. En algunas formas de realización, el subíndice p es 1.
[0052] En algunas formas de realización, R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1.4 y haloalcoxi C1-4. En algunas formas de realización, cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H, halo, CN, OH, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4. En algunas formas de realización, cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4. En algunas formas de realización, R8 y R9 son cada uno H. En algunas formas de realización, R8 es H. En algunas formas de realización, R9 es H.
[0053] En algunas formas de realización, R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, y haloalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 y el haloalquilo C1-6 de R10 o R11 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente; o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh.
[0054] En algunas formas de realización, R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Rf; o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rh.
[0055] En algunas formas de realización, R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Rf. En alguna forma de realización, R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rh.
[0056] En algunas formas de realización, R10 es H.
[0057] En algunas formas de realización, R11 es 2-hidroxietilo, [1-(hidroximetil)ciclopropil]metilo, [1-(hidroximetil)ciclobutil]metilo o 2-(dimetilamino)-2-oxo-etilo.
[0058] En algunas formas de realización, -NR10R11 es (2-hidroxietil)amino, 2-carboxi-1 -piperidinilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 2-oxooxazolidin-3-ilo, [1-(hidroximetil)ciclopropil]metilamino, [1-(hidroximetil)ciclobutil]metilamino o [2-(dimetilamino)-2-oxo-etil]amino.
[0059] En algunas formas de realización, en este documento se proporciona un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde:
el anillo A es de 5 a 10 miembros o heteroarilo de heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros tiene cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S, en los que el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono cada uno de los átomos como miembros del anillo está opcionalmente reemplazado por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R6;
L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)- o -NR13-;
uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, o OH, en donde el alquilo C ^ y alcoxi C1-4 de R1 o R2 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo u OH;
R3 es metilo, halo, CN o haloalquilo C1-4;
R4 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo u OH;
R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo u OH;
cada R6 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, CN y ORa, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- cada uno de R6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb; R7 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, CN, halo u OH, en donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, halo y -C(O)NH2; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NHalquilo C1.4, -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1.4, y haloalcoxi C1-4;
R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de R10 o R11 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh;
R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN o halo;
cada R13 es independientemente H, haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6;
cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de Ra cada uno está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rd;
cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NH2, ORe, C(O)Re, C(O)NReRe , C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe , NHRe, NReRe y NReC(O)Re, donde el alquilo C1-6 y el haloalquilo C1-6 de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente; cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 , arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 -alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, CN, OH, NH2, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc y NRcC(O)ORc; donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 , haloalcoxi C1.6 , arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.
4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rb están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rd seleccionados independientemente; cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, donde el alquilo C1.6 , alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de Rc son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rf; cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, NHRg, NRgRg y NRgC(O)Rg;
cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4 , alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 , haloalcoxi C1.6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, NHRi, NRiRi y NRiC(O)Ri;
o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
cada Ri se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
el subíndice m es un número entero de 0, 1 o 2;
el subíndice n es un número entero de 0, 1 o 2;
y el subíndice p es un número entero de 1,2, o 3.
[0060] En algunas formas de realización, en este documento se proporciona un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde:
el anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros tiene 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S, donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como cada uno de los miembros del anillo está opcionalmente reemplazado por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R6;
L es -C(O)NR13- o -NR13C(O)-;
uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
R3 es metilo, halo o CN;
R4 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN o halo;
R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN o halo;
cada R6 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, y ORa, donde el alquilo C1-6, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rb;
R7 es H o alquilo C1-4;
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-4;
R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh;
R12 es H o alquilo C1-4;
cada R13 es independientemente H o alquilo C1-6;
cada Ra se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6;
cada Rd se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, ORe , C(O)Re, C(O)NReRe y C(O)ORe;
cada Re se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, C(O)ORc, NHRc y NRcRc;
en donde el alquilo C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rb están cada uno además opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rd seleccionados independientemente; cada Rc se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rf;
cada Rf se selecciona independientemente entre alquilo C1-4, halo y ORg;
cada Rg se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6;
cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 , haloalcoxi C1.6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, NHRi, NRiRi y NRiC(O)Ri;
o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
cada R1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
el subíndice m es un número entero de 0 o 1;
el subíndice n es un número entero de 0 o 1; y
el subíndice p es un número entero de 1 o 2.
[0061] Se aprecia además que ciertas características de la invención, que, por claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización (mientras que las realizaciones están destinadas a combinarse como si estuvieran escritas en forma dependiente de múltiples). A la inversa, varias características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Por tanto, se contempla que las características descritas como realizaciones de los compuestos de Fórmula (I) pueden combinarse en cualquier combinación adecuada.
[0062] En varios lugares de la presente memoria descriptiva, ciertas características de los compuestos se describen en grupos o en gamas. Se pretende específicamente que dicha divulgación incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos y rangos. Por ejemplo, el término "alquilo C1-6" está destinado específicamente a revelar individualmente (sin limitación) metilo, etilo, alquilo C3 , alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6.
[0063] El término "n-miembros", donde n es un número entero, típicamente describe el número de átomos que forman el anillo en un resto en donde el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
[0064] En varios lugares de la presente memoria descriptiva, pueden ser descritas las variables que definen grupos divalentes de unión. Se pretende específicamente que cada sustituyente de enlace incluya tanto la forma directa como la inversa del sustituyente de enlace. Por ejemplo, -NR(CR'R”)n- incluye tanto -NR(CR'R")n- como -(CR'R”)nNR- y está destinado a revelar cada uno de las formas individualmente. Cuando la estructura lo requiera un grupo de enlace, se entiende que las variables de Markush enumeradas para ese grupo son grupos de enlace. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de enlace y la definición de grupo de Markush para esa variable enumera "alquilo" o "arilo", se entiende que el "alquilo" o "arilo" representa un grupo alquileno que une o grupo arileno, respectivamente.
[0065] El término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos reemplaza formalmente hidrógeno como un "sustituyente" unido a otro grupo. El término "sustituido", a menos que se indique lo contrario, se refiere a cualquier nivel de sustitución, por ejemplo, mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustitución, donde tal sustitución está permitida. Los sustituyentes se seleccionan independientemente, y la sustitución puede ser en cualquier posición químicamente accesible. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por valencia. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado da como resultado una molécula químicamente estable. La frase "opcionalmente sustituido" significa sustituido o no sustituido. El término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se reemplaza por un sustituyente. Un solo sustituyente divalente, por ejemplo, oxo, puede reemplazar dos átomos de hidrógeno.
[0066] El término "Cn-m" indica una gama que incluye los puntos finales, en donde n y m son números enteros e indicar el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C1-4, C1-6 y similares.
[0067] El término "alquilo", usado sólo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada. El término "Cn-malquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un grupo alquilo corresponde formalmente a un alcano con un enlace CH reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. En algunas formas de realización, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como 2-metil-1 -butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo y similares.
[0068] El término "alquenilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo ramificado de cadena lineal o que corresponde a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbonocarbono. Un grupo alquenilo corresponde formalmente a un alqueno con un enlace CH reemplazado por el punto de unión del grupo alquenilo al resto del compuesto. El término "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquenilo que tiene n a m carbonos. En algunas formas de realización, el resto alquenilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, W-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y similares.
[0069] El término "alquinilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo ramificado de cadena lineal o que corresponde a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Un grupo alquinilo corresponde formalmente a un alquino con un enlace CH reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. El término "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquinilo que tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas formas de realización, el resto alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.
[0070] El término "alquileno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de unión alquilo divalente. Un grupo alquileno corresponde formalmente a un alcano con dos enlaces CH reemplazados por puntos de unión del grupo alquileno al resto del compuesto. El término "alquileno Cn-m" se refiere a un grupo alquileno que tiene de n a m átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a etan-1,2-diilo, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,2-diilo, 2-metil-propan-1,3-diilo y similares.
[0071] El término "alcoxi", usado sólo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "alcoxi Cn-m" se refiere a un grupo alcoxi, cuyo grupo alquilo tiene n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (p. ej., n-propoxi e isopropoxi), f-butoxi y similares. En algunas formas de realización, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0072] El término "amino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NH2.
[0073] El término "carbamilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -C(O)NH2.
[0074] El término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-, que también puede ser escrito como C(O).
[0075] El término "ciano" o "nitrilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -CeN, que también se puede escribir como -CN.
[0076] Los términos "halo" o "halógeno", usados solos o en combinación con otros términos, se refieren a fluoro, cloro, bromo y yodo. En algunas formas de realización, "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado entre F, Cl o Br. En algunas formas de realización, grupos halo son F.
[0077] El término "haloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo en donde uno o más de los átomos de hidrógeno ha sido sustituido por un átomo de halógeno. El término "Cn-mhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo Cn-m que tiene n a m átomos de carbono y de al menos uno hasta {2(n a m)+1} átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas formas de realización, los átomos de halógeno son átomos de flúor. En algunas formas de realización, el grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos haloalquilo de ejemplo incluyen CF3 , C2F5, CHF2, CCh, CHCh, C2Cl5 y similares. En algunas formas de realización, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo.
[0078] El término "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo, en donde el grupo haloalquilo es como se define anteriormente. El término "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo haloalcoxi, cuyo grupo haloalquilo tiene n a m carbonos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi y similares. En algunas formas de realización, el grupo haloalcoxi tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0079] El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno como sustituyente divalente, que forma un grupo carbonilo cuando se une al carbono, o se une a un heteroátomo que forma un grupo sulfóxido o sulfona, o un grupo n-óxido. En algunas formas de realización, los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes oxo (=O).
[0080] El término "sulfido" se refiere a un átomo de azufre como un sustituyente divalente, formando un grupo tiocarbonilo (C=S) cuando está unido a carbono.
[0081] El término "aromático" se refiere a un carbociclo o un heterociclo que tiene uno o más anillos poliinsaturados que tienen carácter aromático (es decir, que tiene electrones (4n 2) deslocalizado n (pi) donde n es un número entero).
[0082] El término "arilo", usado sólo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2 anillos fusionados). El término "Cn-m arilo" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas formas de realización, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En algunas formas de realización, los grupos arilo tienen 6 átomos de carbono. En algunas formas de realización, los grupos arilo tienen 10 átomos de carbono. En algunas formas de realización, el grupo arilo es fenilo. En algunas formas de realización, el grupo arilo es naftilo.
[0083] El término "heteroarilo" o "heteroaromático", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene al menos un miembro de anillo de heteroátomo seleccionado de azufre, oxígeno y nitrógeno. En algunas formas de realización, el anillo heteroarilo tiene 1, 2, 3 o 4 miembros heteroátomos del anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, cualquier N formador de anillo en un resto heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene 5-14 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros heteroátomos del anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene 5-14 o 5-10 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 miembros heteroátomos del anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene 5-6 átomos en el anillo y 1 o 2 miembros del anillo heteroátomo seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros. En otras formas de realización, el heteroarilo es un anillo heteroarilo bicíclico condensado de ocho, nueve o diez miembros. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a piridinilo (piridilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo (incluido 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-y 2,6-naftiridina), indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisoxazolilo, imidazo[1.2-b]tiazolilo, purinilo, tetrahidrotiazolopiridinilo (p. ej., 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridina) y similares.
[0084] Un anillo de heteroarilo de cinco miembros es un grupo heteroarilo que tiene cinco átomos en el anillo en donde uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) átomos de anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Heteroarilos de anillo ejemplares de cinco miembros incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.
[0085] Un anillo heteroarilo de seis miembros es un grupo heteroarilo que tiene seis átomos de anillo en donde uno o más (p. ej., 1, 2 o 3 heteroarilos de anillo) átomos de anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los ejemplos de seis miembros son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
[0086] El término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo no aromático (monocíclico, bicíclico o policíclico), incluyendo grupos alquilo y alquenilo ciclados. El término "cicloalquilo Cn-m" se refiere a un cicloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos mono o policíclicos (p. ej., que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados) y espirociclos. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 carbonos formadores de anillos (C3-14). En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 14 miembros, de 3 a 10 miembros, de 3 a 6 miembros de anillo, de 3 a 5 miembros de anillo o de 3 a 4 miembros de anillo. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es monocíclico. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo monocíclico C3-6. Los átomos de carbono formadores de anillos de un grupo cicloalquilo se pueden oxidar opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido. Los grupos cicloalquilo también incluyen cicloalquilidenos. En algunas formas de realización, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. También se incluyen en la definición de cicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo de cicloalquilo, por ejemplo, derivados de benzo o tienilo de ciclopentano, ciclohexano y similares. Un grupo cicloalquilo que contiene un anillo aromático condensado puede unirse a través de cualquier átomo formador de anillo, incluido un átomo formador de anillo aromático condensado. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo y similares. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
[0087] El término "heterocicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromático, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura de anillo, que tiene al menos un miembro de anillo heteroátomo seleccionado independientemente entre nitrógeno, azufre, oxígeno y fósforo, y que tiene 4-14 miembros de anillo, 4-10 miembros de anillo, 4-7 miembros de anillo o 4-6 miembros de anillo. Incluidos dentro del término "heterocicloalquilo" están los grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 4, 5, 6 y 7 miembros. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos o espiriciclos mono o bicíclicos o policíclicos (p. ej., que tienen dos o tres anillos condensados o con puentes). En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo es un grupo monocíclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los átomos de carbono formadores de anillos y los heteroátomos de un grupo heterocicloalquilo se pueden oxidar opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido u otro enlace oxidado (p. ej., C(O), S(O), C(S) o S(O)2, N-óxido, etc.) o un átomo de nitrógeno se puede cuaternizar. El grupo heterocicloalquilo puede estar unido a través de un átomo de carbono formador de anillo o un heteroátomo formador de anillo. En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 dobles enlaces. En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 dobles enlaces. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo de heterocicloalquilo, por ejemplo, derivados de benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. Un grupo heterocicloalquilo que contiene un anillo aromático condensado se puede unir a través de cualquier átomo formador de anillo, incluido un átomo formador de anillo aromático condensado. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, azepanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, morfolino, 3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, piperidinilo, piperazinilo, oxrolidinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, tropanilo, oxoimidazolidinilo (p. ej., 3-metil-2-oxoimidazolidin-1-ilo), oxooxazolidinilo (p. ej., 2-oxooxazolidin-3-ilo) y tiomorfolino.
[0088] En ciertos lugares, las definiciones o realizaciones se refieren a anillos específicos (p. ej., un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A menos que se indique lo contrario, estos anillos se pueden unir a cualquier miembro del anillo siempre que no se exceda la valencia del átomo. Por ejemplo, un anillo de azetidina puede estar unido en cualquier posición del anillo, mientras que un anillo de azetidin-3-ilo está unido en la posición 3.
[0089] Los compuestos descritos en este documento pueden ser asimétricos (por ejemplo, que tienen uno o más estereocentros). Se refiere a todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Se conocen en la técnica métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos, tales como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. En los compuestos descritos en el presente documento también pueden estar presentes muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
[0090] La resolución de mezclas racémicas de compuestos se puede llevar a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método incluye la recristalización fraccionada usando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sal, ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como ácido p-anforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de ametilbencilamina (p. ej., formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.
[0091] La resolución de mezclas racémicas también se puede llevar a cabo mediante elución en una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activo (p. ej., dinitrobenzoilfenilglicina). Un experto en la técnica puede determinar la composición de disolvente de elución adecuada.
[0092] En algunas formas de realización, los compuestos de la invención tienen la configuración (R). En otras formas de realización, los compuestos tienen la configuración (S). En compuestos con más de un centro quiral, cada uno de los centros quirales en el compuesto puede ser independientemente (R) o (S), a menos que se indique lo contrario.
[0093] Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares cetona-enol, pares amidaácido imídico, pares lactama-lactima, pares enamina-imina y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H- 1,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante una sustitución apropiada.
[0094] Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los intermedios o compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Uno o más átomos constituyentes de los compuestos de la invención pueden reemplazarse o sustituirse con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas formas de realización, el compuesto incluye al menos un átomo de deuterio. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación pueden reemplazarse o sustituirse por deuterio. En algunas formas de realización, el compuesto incluye dos o más átomos de deuterio. En algunas formas de realización, el compuesto incluye 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de deuterio. Se conocen en la técnica métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos.
[0095] El término "compuesto", como se usa aquí se entiende que incluye todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros y los isótopos de las estructuras representadas. El término también se refiere a los compuestos de la invención, independientemente de cómo se preparen, por ejemplo, sintéticamente, a través de un proceso biológico (p. ej., metabolismo o conversión enzimática), o una combinación de los mismos.
[0096] Todos los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden encontrar junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (p. ej., hidratos y solvatos) o se pueden aislar. Cuando están en estado sólido, los compuestos descritos en el presente documento y las sales de los mismos pueden presentarse en diversas formas y pueden, por ejemplo, tomar la forma de solvatos, incluidos los hidratos. Los compuestos pueden estar en cualquier forma de estado sólido, tal como un polimorfo o solvato, por lo que, a menos que se indique claramente lo contrario, la referencia en la memoria descriptiva a compuestos y sales de los mismos debe entenderse que abarca cualquier forma de estado sólido del compuesto.
[0097] En algunas formas de realización, los compuestos de la invención, o sales de los mismos, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en donde se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97% o al menos aproximadamente 99% en peso de los compuestos de la invención, o una sal de los mismos.
[0098] La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
[0099] Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura de habitación", como se usa en este documento, se entienden en la técnica, y se refieren en general a una temperatura de, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura ambiente en donde la reacción se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C.
[0100] La presente invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en este documento. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica convirtiendo un resto ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (p. ej., metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge y col., J. Pharm. Sci., 1977, 66 (1), 1-19 y en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). En algunas formas de realización, los compuestos descritos en este documento incluyen las formas N-óxido.
II. Síntesis
[0101] Los compuestos de la invención, incluyendo sales de los mismos, se pueden preparar usando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden ser sintetizados de acuerdo con cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles, tales como aquellos en los Esquemas a continuación.
[0102] Las reacciones para preparar compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermedios o productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción determinada se puede llevar a cabo en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo del paso de reacción particular, el experto en la materia puede seleccionar los disolventes adecuados para un paso de reacción particular.
[0103] La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de protección y desprotección y la selección de grupos protectores apropiados. La química de los grupos protectores se describe, por ejemplo, en Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a ed. (Wiley, 2007); Peturssion y col., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry", J. Chem. Educ., 1997, 74 (11), 1297; y Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., (Wiley, 2006).
[0104] Las reacciones pueden ser controladas de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto se puede controlar por medios espectroscópicos, como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (p. ej., 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (p. ej., UV-visible), espectrometría de masas o mediante métodos cromatográficos como la cromatografía líquida de alta resolución. (HPLC) o cromatografía en capa fina (TLC).
[0105] Los siguientes Esquemas proporcionan una guía general en relación con la preparación de los compuestos de la invención. Un experto en la técnica comprenderá que las preparaciones mostradas en los Esquemas pueden modificarse u optimizarse utilizando conocimientos generales de química orgánica para preparar diversos compuestos de la invención.
[0106] El compuesto de Fórmula I se puede sintetizar usando un proceso que se muestra en el Esquema 1. En el Esquema 1, se hizo reaccionar una amina aromática 1-1 sustituida con halo (W1) adecuada con un reactivo de acoplamiento adecuado 1-2 (donde M es, p. ej., -B(OH)2) para producir el Compuesto 1-3 en condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metales estándar (como la reacción de acoplamiento de Suzuki, p. ej., en presencia de un catalizador de paladio (p. ej., 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)) y una base (p. ej., una base de bicarbonato o carbonato)). Luego, la amina aromática 1-3 reaccionó con un ácido de fórmula 1-4 en condiciones adecuadas formando un enlace amida para proporcionar el producto de fórmula I usando reactivos de acoplamiento tales como, pero sin limitarse a HATU y DIPEA.
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[0107] El compuesto de fórmula II se puede sintetizar usando un proceso que se muestra en el Esquema 2. La amina aromática 2-1 reaccionó con un ácido de fórmula 2-2 bajo condiciones adecuadas formando un enlace amida para proporcionar el producto 2-3, usando reactivos de acoplamiento como, entre otros, HATU y DIPEA. El compuesto de fórmula 2-4 se puede sintetizar acoplando el grupo halo (W2) de 2-3 con un reactivo de vinilo (p. ej., éster de pinacol de ácido vinilborónico) en condiciones de reacción de acoplamiento estándar (como la reacción de acoplamiento de Suzuki, p. ej., en la presencia de un catalizador de paladio (p. ej., 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)) y una base (p. ej., una base de bicarbonato o carbonato)). El grupo vinilo en el compuesto 2-4 se escindió oxidativamente para producir un aldehído de fórmula 2-5 en presencia de reactivos adecuados tales como, pero sin limitarse a OsO4 y NaIO4. A continuación, se obtuvo el compuesto de fórmula II mediante una aminación reductora entre el compuesto de fórmula 2-5 y una amina 2-6 adecuada en un disolvente adecuado como THF o DCM usando un reactivo reductor como, entre otros, triacetoxiborohidruro de sodio., opcionalmente en presencia de un ácido como ácido acético o una base como DIPEA.
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[0108] El compuesto de fórmula III se puede sintetizar usando un proceso que se muestra en el Esquema 3. La amina aromática 3-1 reacciona con un éster de fórmula 3-2 en presencia de una base adecuada tal como, pero sin limitarse a ferc-butóxido de potasio que forma un enlace amida para proporcionar el producto de fórmula 3-3. El compuesto de fórmula 3-5 se obtuvo acoplando el 3-3 sustituido con halo (W1 ) con un reactivo de acoplamiento adecuado 3-4 (donde M es, por ejemplo, -B(OH)2) bajo condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizado por metal estándar (como la reacción de acoplamiento de Suzuki, por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (p. ej., 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)) y una base (p. ej., un bicarbonato o una base de carbonato)). La amina aromática 3-5 reaccionó con un ácido de fórmula 3-6 en condiciones adecuadas formando un enlace amida para proporcionar el producto 3-7, usando reactivos de acoplamiento tales como, pero sin limitarse a HATU y DIPEA. La eliminación posterior del grupo acetal en el compuesto de fórmula 3-7 dio un aldehído de fórmula 3-8 en un disolvente adecuado tal como DCM utilizando un ácido adecuado tal como, pero no limitado a TFA. A continuación, se obtuvo el compuesto de fórmula III mediante una aminación reductora entre un aldehído de fórmula 3-8 y una amina 3­ 9 adecuada en un disolvente adecuado como THF o DCM usando un agente reductor como, entre otros, triacetoxiborohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un ácido como ácido acético o una base como DIPEA.
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[0109] El compuesto de fórmula IV se puede sintetizar usando un proceso que se muestra en el Esquema 4. Se hizo reaccionar una amina aromática 4-1 sustituida con halo (W1) adecuada con una amina aromática 4-2 de reactivo de acoplamiento adecuado (donde M es, por ejemplo, -B(OH)2) para producir el compuesto 4-3 en condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metales estándar (como la reacción de acoplamiento de Suzuki, por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (p. ej., 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)) y una base (p. ej., una base de bicarbonato o carbonato)). La amina aromática 4-3 reaccionó con un éster de fórmula 4-4 en presencia de una base adecuada tal como, pero sin limitarse a ferc-butóxido de potasio formando un enlace amida para proporcionar el producto de fórmula 4-5. La eliminación posterior de los grupos acetal en el compuesto de fórmula 4-5 dio un aldehido de fórmula 4-6 en un disolvente apropiado tal como DCM usando un ácido adecuado tal como, pero sin limitarse a TFA. Luego, se obtuvo el compuesto de fórmula IV mediante una aminación reductora entre el compuesto de fórmula 4-6 y una amina 4-7 adecuada en un disolvente adecuado como THF o DCM usando un agente reductor como, pero no limitado a triacetoxiborohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un ácido como ácido acético o una base como DIPEA.
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III. Usos de los compuestos
[0110] Los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir la actividad de PD-1 de proteína de interacción de proteínas/PD-L1/y, por tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la actividad de PD-1 y las enfermedades y trastornos asociados con PD-L1, incluida su interacción con otras proteínas como PD-1 y B7-1 (CD80). En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación, o sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, son útiles para la administración terapéutica para potenciar la estimulación y/o incrementar la inmunidad en el cáncer, infección crónica o sepsis, incluyendo potenciación de la respuesta a la vacunación. En algunas formas de realización, la presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para inhibir la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1. El método incluye administrar a un individuo o paciente un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma. Los compuestos de la presente divulgación se pueden usar solos, en combinación con otros agentes o terapias o como adyuvante o neoadyuvante para el tratamiento de enfermedades o trastornos, incluyendo cáncer o enfermedades infecciosas. Para los usos descritos en el presente documento, se puede usar cualquiera de los compuestos de la divulgación, incluida cualquiera de sus realizaciones.
[0111] Los compuestos de la presente divulgación inhiben la interacción de PD-1/PD-L1 proteína/proteína, lo que resulta en una vía de bloqueo PD-1. El bloqueo de PD-1 puede mejorar la respuesta inmune a células cancerosas y enfermedades infecciosas en mamíferos, incluidos los humanos. En algunas formas de realización, la presente divulgación proporciona el tratamiento de un individuo o un paciente in vivo usando un compuesto de la invención o una sal o estereoisómero del mismo de manera que se inhibe el crecimiento de tumores cancerosos. Se puede usar un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en este documento, o un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en este documento, o una sal o estereoisómero del mismo, para inhibir el crecimiento de tumores cancerosos. Alternativamente, un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en este documento, o un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en este documento, o una sal o estereoisómero del mismo, se puede usar junto con otros agentes o tratamientos estándar contra el cáncer, como se describe a continuación. En una forma de realización, la presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para inhibir el crecimiento de células tumorales in vitro. El método incluye poner en contacto las células tumorales in vitro con un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o de una sal o estereoisómero de la misma. En otra forma de realización, la presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para inhibir el crecimiento de células tumorales en un individuo o un paciente. El método incluye administrar al individuo o paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en este documento, o una sal o un estereoisómero del mismo.
[0112] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporcionan compuestos y composiciones para su uso en un método para tratar el cáncer. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o una sal del mismo. Los ejemplos de cánceres incluyen aquellos cuyo crecimiento puede inhibirse usando compuestos de la divulgación y cánceres que responden típicamente a la inmunoterapia.
[0113] En algunas formas de realización, la presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para mejorar, estimular y/o aumentar la respuesta inmune en un paciente. El método incluye administrar al paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en este documento, o una sal del mismo.
[0114] Los ejemplos de cánceres que se pueden tratar usando los compuestos o combinaciones de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a sarcoma de ewing, colangiocarcinoma, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, cáncer de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de glándula tiroides, cáncer de glándula paratiroidea, cáncer de glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, leucemias crónicas o agudas, incluida la leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, tumores sólidos de la niñez, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uretra, carcinoma de pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma de tronco encefálico, adenoma pituitario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente, incluidos los inducidos por amianto, y combinaciones de dichos cánceres. Los compuestos de la presente divulgación también son útiles para el tratamiento de cánceres metastásicos, especialmente cánceres metastásicos que expresan PD-L1.
[0115] En algunas formas de realización, los cánceres que pueden tratarse con los compuestos o combinaciones de la presente divulgación incluyen melanoma (p. ej., melanoma maligno metastásico), cáncer renal (p. ej., carcinoma de células claras), cáncer de próstata (p. ej., hormona del adenocarcinoma de próstata refractario), cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de pulmón de células pequeñas), cáncer de cabeza y cuello de células escamosas, cáncer de urotelio (p. ej., de vejiga) y cánceres con alta inestabilidad de microsatélites (MSIalto). Además, la divulgación incluye neoplasias malignas refractarias o recurrentes cuyo crecimiento puede inhibirse usando los compuestos de la divulgación.
[0116] En algunas formas de realización, los cánceres que se pueden tratar usando los compuestos o combinaciones de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a tumores sólidos (p. ej., cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma, cáncer de vejiga, etc.), cánceres hematológicos (p. ej., linfoma, leucemia como leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), LDCBG, linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluido LNH recidivante o refractario y folicular recurrente), linfoma Hodgkin o mieloma múltiple) y combinaciones de dichos cánceres.
[0117] En algunas formas de realización, los cánceres que se pueden tratar usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a colangiocarcinoma, cáncer hepático, cáncer de mama triple negativo, rabdomiosarcoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, leiomiosarcoma, carcinoma hepatocelular, sarcoma de Ewing, cáncer de cerebro, tumor cerebral, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibroma, carcinoma de células basales, condrosarcoma, sarcoma epitelioide, cáncer de ojo, cáncer de trompas de Falopio, cáncer gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal, leucemia de células pilosas, cáncer intestinal, cáncer de células de los islotes, cáncer oral, cáncer de boca, cáncer de garganta, cáncer de laringe, cáncer de labio, mesotelioma, cáncer de cuello, cáncer de cavidad nasal, cáncer ocular, melanoma ocular, cáncer pélvico, cáncer de recto, carcinoma de células renales, cáncer de glándulas salivales, cáncer de seno, cáncer de columna, cáncer de lengua, carcinoma tubular, cáncer de uretra y cáncer de uretra.
[0118] En algunas formas de realización, los compuestos de la presente descripción se pueden utilizar para tratar la enfermedad de células falciformes y anemia de células falciformes.
[0119] El bloqueo de la ruta de PD-1 con compuestos de la presente divulgación también se puede usar para tratar infecciones tales como infecciones víricas, bacterianas, fúngicas y parasitarias. La presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para tratar infecciones tales como infecciones virales. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento una sal del mismo. Los ejemplos de virus que causan infecciones tratables por compuestos y composiciones de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a virus de inmunodeficiencia humana, virus del papiloma humano, influenza, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, poxvirus, virus del herpes simple, virus humanos. citomegalovirus, virus del síndrome respiratorio agudo severo, virus del ébola y virus del sarampión. En algunas formas de realización, los virus que causan infecciones tratables con compuestos y composiciones de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a hepatitis (A, B o C), virus del herpes (p. ej., VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, y CMV, virus de Epstein Barr), adenovirus, virus de la influenza, flavivirus, echovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus sincitial respiratorio, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus dengue, papilomavirus, moluscovirus, poliovirus, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral.
[0120] La presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para tratar infecciones bacterianas. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o una sal del mismo. Ejemplos no limitantes de bacterias patógenas que causan infecciones tratables por compuestos y composiciones de la divulgación incluyen clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumonococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella., cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.
[0121] La presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para tratar infecciones de hongos. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o una sal del mismo. Los ejemplos no limitantes de hongos patógenos que causan infecciones tratables por compuestos y composiciones de la divulgación incluyen Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
[0122] La presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para el tratamiento de infecciones de parásitos. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o una sal del mismo. Los ejemplos no limitantes de parásitos patógenos que causan infecciones tratables por compuestos y composiciones de la divulgación incluyen Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia micomapani. cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi y Nippostrongylus brasiliensis.
[0123] Se cree que los compuestos de Fórmula (I), o cualquiera de las realizaciones de los mismos, pueden poseer perfil farmacológico satisfactorio y propiedades biofarmacéuticas prometedoras, tales como perfil toxicológico, el metabolismo y propiedades farmacocinéticas, solubilidad y permeabilidad. Se entenderá que la determinación de las propiedades biofarmacéuticas apropiadas está dentro del conocimiento de una persona experta en la técnica, por ejemplo, la determinación de la citotoxicidad en las células o la inhibición de ciertas dianas o canales para determinar la toxicidad potencial.
[0124] Los términos "individuo" o "paciente", utilizados de forma intercambiable, se refieren a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y lo más preferiblemente humanos.
[0125] La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico.
[0126] Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; p.ej, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (2) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) tal como disminuir la gravedad de la enfermedad.
[0127] En algunas formas de realización, los compuestos de la invención son útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar cualquiera de las enfermedades mencionadas en este documento; por ejemplo, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta ni muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.
Terapias de combinación
[0128] El crecimiento y la supervivencia de las células del cáncer pueden ser afectados por múltiples vías de señalización. Por tanto, es útil combinar diferentes inhibidores de enzima/proteína/receptor, que muestren diferentes preferencias en las dianas de las que modulan las actividades, para tratar tales afecciones. Dirigirse a más de una vía de señalización (o más de una molécula biológica implicada en una vía de señalización determinada) puede reducir la probabilidad de que surja resistencia a los fármacos en una población celular y/o reducir la toxicidad del tratamiento.
[0129] Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más de otros inhibidores de la enzima/proteína/receptor o una o más terapias para el tratamiento de enfermedades, como el cáncer o infecciones. Los ejemplos de enfermedades e indicaciones tratables con terapias de combinación incluyen las que se describen en el presente documento. Los ejemplos de cánceres incluyen tumores sólidos y tumores líquidos, como cánceres de sangre. Los ejemplos de infecciones incluyen infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones por hongos o infecciones por parásitos. Por ejemplo, los compuestos de la presente divulgación se pueden combinar con uno o más inhibidores de las siguientes quinasas para el tratamiento del cáncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-pR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinasa, fosforilasa quinasa, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, PI3K (alfa, beta, gamma, delta), CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, TAM quinasas (Axl, Mer, TyrO3), FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphAI, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, SRc, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK y B-Raf. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente divulgación se pueden combinar con uno o más de los siguientes inhibidores para el tratamiento de cáncer o infecciones. Los ejemplos no limitantes de inhibidores que pueden combinarse con los compuestos de la presente divulgación para el tratamiento del cáncer y las infecciones incluyen un inhibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 o FGFR4, por ejemplo, INCB54828, INCB62079 e INCB63904), un inhibidor de JAK (JAK1 y/o JAK2, p. ej., ruxolitinib, baricitinib o INCB39110), un inhibidor de IDO (p. ej., epacadostat, NLG919 y BMS-986205), un inhibidor de LSD1 (p. ej., INCB59872 e INCB60003), un inhibidor de TDO, un inhibidor de PI3K-delta (p. ej., INCB50797 e INCB50465), un inhibidor de PI3K-gamma, como un inhibidor selectivo de PI3K-gamma, un inhibidor de Pim, un inhibidor de CSFIR, un receptor de TAM tirosina quinasas (Tyro-3, Axl y Mer), un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) como un inhibidor de HDAC8, un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor del receptor de interleucina, inhibidores de bromo y otros miembros de la familia terminales (p. ej., inhibidores de bromodominio o inhibidores de BET como INCB54329 e INCB57643), un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa (PARP) como rucaparib, olaparib, niraparib, veliparib o talazoparib, y un antagonista del receptor de adenosina o combinaciones de los mismos.
[0130] Los compuestos de la presente descripción se pueden utilizar en combinación con uno o más inhibidores de punto de control inmunes. Los inhibidores de puntos de control inmunes ejemplares incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios como CD27, CD28, CD40, CDl22, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSFIR, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, CD137 (también conocido como 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas formas de realización, la molécula de punto de control inmune es una molécula de punto de control estimulante seleccionada entre CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR y CD137. En algunas formas de realización, la molécula de punto de control inmune es una molécula de punto de control inhibidora seleccionada entre A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 y VISTA. En algunas formas de realización, los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden usar en combinación con uno o más agentes seleccionados entre inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.
[0131] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de puesto de control inmune es anticuerpo anti-PD1, anticuerpo anti-PD-Ll, o anticuerpo anti-CTLA-4.
[0132] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de puesto de control inmune es un inhibidor de PD-1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 o AMP-224. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti PD-1 es SHR-1210.
[0133] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmune es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll es BMS-935559, M e D i4 7 3 6 , MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll es MPDL3280A o MEDI4736.
[0134] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmune es un inhibidor de CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo anti-CTLA-4. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab o tremelimumab.
[0135] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmune es un inhibidor de LAG3, por ejemplo, un anticuerpo anti-LAG3. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016, LAG525 o INCAGN2385.
[0136] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmune es un inhibidor de TIM3, por ejemplo, un anticuerpo anti-TIM3. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-TIM3 es INCAGN2390, MBG453 o TSR-022.
[0137] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmune es un inhibidor de GITR, por ejemplo, un anticuerpo anti-GITR. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-GITR es TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323 o MEDI1873.
[0138] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmune es un inhibidor de OX40, por ejemplo, un anticuerpo o proteína de fusión anti-OX40 OX40L. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998 o BMS-986178. En algunas formas de realización, la proteína de fusión OX40L es MEDI6383.
[0139] Los compuestos de la presente divulgación se pueden usar en combinación con uno o más agentes para el tratamiento de enfermedades como el cáncer. En algunas formas de realización, el agente es un agente alquilante, un inhibidor del proteasoma, un corticosteroide o un agente inmunomodulador. Los ejemplos de un agente alquilante incluyen ciclofosfamida (CY), melfalán (MEL) y bendamustina. En algunas formas de realización, el inhibidor del proteasoma es carfilzomib. En algunas formas de realización, el corticosteroide es dexametasona (DEX). En algunas formas de realización, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM).
[0140] Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse además en combinación con otros métodos de tratamiento de cánceres, por ejemplo por la quimioterapia, la terapia de irradiación, la terapia dirigida a un tumor, la terapia adyuvante, inmunoterapia o cirugía. Ejemplos de inmunoterapia incluyen tratamiento con citocinas (p. ej., Interferones, GM-CSF, G-CSF, IL-2), inmunoterapia CRS-207, vacuna contra el cáncer, anticuerpo monoclonal, transferencia de células T adoptivas, agonistas del receptor Toll, agonistas de STING, viroterapia oncolítica y moléculas pequeñas inmunomoduladoras, incluyendo talidomida o inhibidor de JAK1/2 y similares. Los compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más fármacos contra el cáncer, tales como quimioterapéuticos. Los quimioterapéuticos de ejemplo incluyen cualquiera de: abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, baricitinib, bleomicina oral, bortezom-venosa, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sodio, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denilexona, difratitoxina, detonicina, doxanenoxina, deenileucina, difratitoxina, deenileucina erlotinib, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetano, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2 a, irinotecan, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nandrolona fenpropionato, nelarabina, oxalaparitinum, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, oxalaparitina pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, rucaparib, sorafenib, estreptozocina, sunitenib, sunitzolinib, tenato, tioxidomina, tioxidomina toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, mostaza uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat, niraparib, veliparib, talazoparib y zoledronato.
[0141] Otro(s) agente(s) anti-cáncer incluyen anticuerpos terapéuticos, tales como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos frente a moléculas coestimuladoras tales como CTLA-4 (p. ej., ipilimumab), 41BB (p. ej. urelumab, utomilumab), anticuerpos a PD-1 y PD-L1, o anticuerpos contra citocinas (IL-10, TGF-p, etc.). Ejemplos de anticuerpos contra PD-1 y/o PD-L1 que pueden combinarse con compuestos de la presente divulgación para el tratamiento de cáncer o infecciones tales como infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias incluyen, pero no se limitan a nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI-4736 y SHR-1210.
[0142] En algunas formas de realización, el agente anti-cáncer es un agente alquilante, un inhibidor del proteasoma, un corticosteroide, o un agente inmunomodulador. Los ejemplos de un agente alquilante incluyen ciclofosfamida (CY), melfalán (MEL) y bendamustina. En algunas formas de realización, el inhibidor del proteasoma es carfilzomib. En algunas formas de realización, el corticosteroide es dexametasona (DEX). En algunas formas de realización, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM).
[0143] Los compuestos de la presente descripción se pueden utilizar en combinación con uno o más inhibidores inmunes de puntos de control para el tratamiento de enfermedades, tales como cáncer o infecciones. Los inhibidores de puntos de control inmunes ejemplares incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunes como CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, CD137 (también conocido como 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas formas de realización, la molécula de punto de control inmune es una molécula de punto de control estimulante seleccionada entre CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR y CD137. En algunas formas de realización, la molécula de punto de control inmune es una molécula de punto de control inhibidora seleccionada entre A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 y VISTA. En algunas formas de realización, los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden usar en combinación con uno o más agentes seleccionados entre inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.
[0144] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de puesto de control inmune es anticuerpo anti-PD1, anticuerpo-L1 anti-PD, o anticuerpo anti-CTLA-4.
[0145] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmune es un inhibidor de PD-1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 o AMP-224. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab.
[0146] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmune es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll es BMS-935559, M e D i4 7 3 6 , MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll es MPDL3280A o MEDI4736.
[0147] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmune es un inhibidor de CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo anti-CTLA-4. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab.
[0148] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmune es un inhibidor de LAG3, por ejemplo, un anticuerpo anti-LAG3. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016 o LAG525. En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmune es un inhibidor de GITR, por ejemplo, un anticuerpo anti-GITR. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-GITR es TRX518 o MK-4166.
[0149] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmune es un inhibidor de OX40, por ejemplo, un anticuerpo o proteína de fusión anti-OX40 OX40L. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI0562. En algunas formas de realización, la proteína de fusión OX40L es MEDI6383.
[0150] Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse además en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores o anticuerpos terapéuticos.
[0151] Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas tal como se describe en el presente documento, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones y se describen en el presente documento, o sales de los mismos se pueden combinar con otro agente inmunogénico, tal como células cancerosas, tumor purificado antígenos (incluidas proteínas recombinantes, péptidos y moléculas de carbohidratos), células y células transfectadas con genes que codifican citocinas inmunoestimuladoras. Los ejemplos no limitantes de vacunas tumorales que pueden usarse incluyen péptidos de antígenos de melanoma, tales como péptidos de gp100, antígenos MAGE, Trp-2, MARTI y/o tirosinasa, o células tumorales transfectadas para expresar la citocina GM-CSF.
[0152] Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas tal como se describe en el presente documento, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones y se describen en el presente documento, o sales de los mismos se pueden utilizar en combinación con un protocolo de vacunación para el tratamiento de cáncer. En algunas formas de realización, las células tumorales se transducen para expresar GM-CSF. En algunas formas de realización, las vacunas tumorales incluyen las proteínas de virus implicadas en cánceres humanos tales como virus del papiloma humano (VPH), virus de la hepatitis (VHB y VHC) y virus del sarcoma del herpes de Kaposi (KHSV). En algunas formas de realización, los compuestos de la presente divulgación se pueden usar en combinación con antígenos específicos de tumores tales como proteínas de choque térmico aisladas del propio tejido tumoral. En algunas formas de realización, los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en este documento, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en este documento, o sus sales se pueden combinar con la inmunización de células dendríticas para activar potentes respuestas antitumorales.
[0153] Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con péptidos macrocíclicos biespecíficos que se dirigen a células efectoras que expresan el receptor alfa Fe o gamma Fe a células tumorales. Los compuestos de la presente divulgación también se pueden combinar con péptidos macrocíclicos que activan la respuesta inmune del huésped.
[0154] Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con trasplante de médula ósea para el tratamiento de una variedad de tumores de origen hematopoyético.
[0155] Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas tal como se describe en el presente documento, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones y se describen en el presente documento, o sales de los mismos pueden usarse en combinación con vacunas, para estimular la respuesta inmunitaria a patógenos, toxinas y autoantígenos. Los ejemplos de patógenos para los que este enfoque terapéutico puede ser particularmente útil incluyen patógenos para los que actualmente no existe una vacuna eficaz, o patógenos para los que las vacunas convencionales son menos que completamente eficaces. Estos incluyen, pero no se limitan a VIH, Hepatitis (A, B y C), Influenza, Herpes, Giardia, Malaria, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
[0156] Los virus que causan infecciones que pueden tratarse mediante los compuestos y composiciones de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a virus del papiloma humano, influenza, hepatitis A, B, virus C o D, adenovirus, poxvirus, herpes simplex virus, citomegalovirus humanos, virus agudo severo del síndrome respiratorio, virus del ébola, virus del sarampión, virus del herpes (p. ej., VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II y CMV, virus de Epstein Barr), flavivirus, echovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus sincitial respiratorio, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, poliovirus, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral.
[0157] Las bacterias patógenas que causan infecciones tratables por los compuestos y composiciones de la divulgación incluyen, pero no se limitan a clamidia, bacterias Rickettsia, micobacterias, estafilococos, estreptococos, pneumonococci, meningococos y conococci, Klebsiella, Proteus, Serratia, Pseudomonas, Legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.
[0158] Los hongos patógenos que causan infecciones tratables por los compuestos y composiciones de la divulgación incluyen, pero no se limitan a Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Género Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
[0159] Parásitos patógenos que causan infecciones tratables por los compuestos y composiciones de la divulgación incluyen, pero no se limitan a Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi y Nippostrongylus brasiliensis.
[0160] Cuando más de un agente farmacéutico se administra a un paciente, pueden administrarse simultáneamente, separadamente, secuencialmente o en combinación (p. ej., durante más de dos agentes).
IV. Formulación, formas de dosificación y administración
[0161] Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de sus realizaciones. y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y se pueden administrar mediante una variedad de vías, dependiendo de si está indicado un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y mucosas incluyendo administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (p. ej., por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluso por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal intramuscular o inyección o infusión; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Los vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables.
[0162] Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas formas de realización, la composición es adecuada para la administración tópica. Al preparar las composiciones de la invención, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho vehículo en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta al 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0163] En la preparación de una formulación, el compuesto activo puede molerse para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se puede moler hasta un tamaño de partícula de menos de 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se puede ajustar moliendo para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, alrededor de 40 mesh.
[0164] Los compuestos de la invención pueden molerse usando procedimientos de molienda conocidos tales como molienda en húmedo para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulaciones. Las preparaciones finamente divididas (nanoparticuladas) de los compuestos de la invención pueden prepararse mediante procesos conocidos en la técnica, véase, por ejemplo, WO 2002/000196.
[0165] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica.
[0166] En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina silicificada comprende aproximadamente un 98% de celulosa microcristalina y aproximadamente un 2% de dióxido de silicio p/p.
[0167] En algunas formas de realización, la composición es una composición de liberación sostenida que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, la composición comprende al menos un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un componente seleccionado entre celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno. En algunas formas de realización, la composición comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato e hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas formas de realización, la composición comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato y óxido de polietileno. En algunas formas de realización, la composición comprende además estearato de magnesio o dióxido de silicio. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina es Avicel PH102™. En algunas formas de realización, la lactosa monohidrato es Fast-flo 316™. En algunas formas de realización, la hidroxipropilmetilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K4M (p. ej., Methocel K4 M Premier™) y/o hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K100LV (p. ej., Methocel K00LV™). En algunas formas de realización, el óxido de poli(etileno) es óxido de poli(etileno) WSR 1l05 (p. ej., Polyox WSR 1105™).
[0168] En algunas formas de realización, un proceso de granulación en húmedo se utiliza para producir la composición. En algunas formas de realización, se usa un proceso de granulación en seco para producir la composición.
[0169] Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más habitualmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. En algunas formas de realización, cada dosis contiene aproximadamente 10 mg del ingrediente activo. En algunas formas de realización, cada dosis contiene aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. En algunas formas de realización, cada dosis contiene aproximadamente 25 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
[0170] Los componentes utilizados para formular las composiciones farmacéuticas son de alta pureza y están sustancialmente libres de contaminantes potencialmente nocivos (p. ej., al menos el grado Nacional de Alimentos, generalmente al menos de calidad analítica, y más típicamente al menos de grado farmacéutico). Particularmente para el consumo humano, la composición se fabrica o formula preferiblemente según los estándares de Buenas Prácticas de Fabricación como se define en las regulaciones aplicables de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas pueden ser estériles y/o sustancialmente isotónicas y/o en total conformidad con todas las regulaciones de Buenas Prácticas de Fabricación de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos.
[0171] El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificación y generalmente se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad de compuesto realmente administrada será por lo general determinada por un médico, según las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
[0172] La dosis terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se hace el tratamiento, la manera de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el juicio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de varios factores que incluyen dosis, características químicas (p. ej., hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosis dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de las curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de ensayo de modelos animales o in vitro.
[0173] Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se dispersa típicamente uniformemente por toda la composición de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.
[0174] Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando el último en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase en su liberación. Puede usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0175] Las formas líquidas en las que los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden incorporar para la administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
[0176] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe anteriormente. En algunas formas de realización, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una mascarilla, tienda de campaña o respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
[0177] Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más portadores convencionales. En algunas formas de realización, los ungüentos pueden contener agua y uno o más vehículos hidrófobos seleccionados de, por ejemplo, parafina líquida, polioxietilenalquilo éter, propilenglicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más de otros componentes, por ejemplo, monoestearato de glicerina, monoestearato de PEG-glicerina y alcohol cetilestearílico. Los geles se pueden formular usando alcohol isopropílico y agua, de manera adecuada en combinación con otros componentes tales como, por ejemplo, glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas formas de realización, las formulaciones tópicas contienen al menos aproximadamente 0,1, al menos aproximadamente 0,25, al menos aproximadamente 0,5, al menos aproximadamente 1, al menos aproximadamente 2 o al menos aproximadamente 5% en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas se pueden envasar adecuadamente en tubos de, por ejemplo, 100 g que se asocian opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afección de la piel.
[0178] La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se está administrando, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán del estado de la enfermedad que se esté tratando así como del juicio del médico que lo atiende, dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente y similares.
[0179] Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en la forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales o pueden esterilizarse por filtración. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso, o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos estará típicamente entre 3 y 11, más preferiblemente entre 5 y 9 y lo más preferiblemente entre 7 y 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
[0180] La dosis terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se hace el tratamiento, la manera de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el juicio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de varios factores que incluyen dosis, características químicas (p. ej., hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosis dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de las curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de ensayo de modelos animales o in vitro.
V. Los compuestos etiquetados y métodos de ensayo
[0181] Los compuestos de la presente divulgación pueden ser útiles además en la investigación de los procesos biológicos en los tejidos normales y anormales. Por tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos marcados de la invención (radiomarcados, fluorescentes, etc.) que serían útiles no solo en técnicas de formación de imágenes sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar la proteína PD-1 o PD-L1 en muestras de tejido, incluido el humano, y para identificar ligandos de PD-L1 mediante la unión por inhibición de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de unión de PD-1/PD-L1 que contienen dichos compuestos marcados.
[0182] La presente invención incluye además compuestos isotópicamente sustituidos de la divulgación. Un compuesto "isotópicamente sustituido" es un compuesto de la invención en donde uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir, de origen natural). Debe entenderse que un compuesto "radiomarcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un isótopo que es radiactivo (p. ej., un radionúclido). Los radionucleidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen, entre otros, 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para el etiquetado de proteínas PDL1 in vitro y los ensayos de competición, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S generalmente serán los más útiles. Para aplicaciones de imágenes de radio, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br serán generalmente más útiles. En algunas formas de realización, el radionúclido se selecciona del grupo que consiste en 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son conocidos en la técnica.
[0183] Específicamente, un compuesto marcado de la invención se puede utilizar en un ensayo de cribado para identificar y/o evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) que está marcado puede evaluarse por su capacidad para unirse a una proteína PD-L1 controlando su variación de concentración cuando entra en contacto con la proteína PDL1, mediante el seguimiento del marcaje. Por ejemplo, un compuesto de prueba (marcado) puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a una proteína PD-L1 (es decir, compuesto estándar). Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar para unirse a la proteína PD-L1 se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de selección, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están marcados. Por consiguiente, se controla la concentración del compuesto estándar marcado para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y así se determina la afinidad de unión relativa del compuesto de prueba.
VI. Kits
[0184] La presente descripción también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de PD-L1 incluyendo su interacción con otras proteínas tales como PD-1 y B7-1 (CD80), tales como cáncer o infecciones, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o cualquiera de sus realizaciones. Dichos kits pueden incluir además uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente evidente para los expertos en la técnica. También se pueden incluir en el kit instrucciones, ya sea en forma de encartes o etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes a administrar, las pautas de administración y/o las pautas para mezclar los componentes.
[0185] La invención se describirá con mayor detalle por medio de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados. Se ha encontrado que los compuestos de los Ejemplos inhiben la actividad de PD-1/PD-L1 de la interacción proteína/proteína de acuerdo con al menos un ensayo descrito en el presente documento.
EJEMPLOS
[0186] A continuación se proporcionan procedimientos experimentales para compuestos de la invención. La purificación de CLEM preparativa de acceso abierto de algunos de los compuestos preparados se realizó en sistemas de fraccionamiento de masa dirigida de Waters. La configuración básica del equipo, los protocolos y el software de control para el funcionamiento de estos sistemas se han descrito en detalle en la literatura. Véase, por ejemplo, Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative CL-EM", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparative CL-EM Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; y Blom et al., "Preparative CL-EM Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.
Ejemplo 1: N,N'-(2-doro-2'-metilbifenil-3,3'-diil)bis(5-((2-hidroxietilamino)metil)picolinamida)
[0187]
Figure imgf000036_0001
Paso 1: 2-doro-2’-metilbifenil-3,3'-diamina
[0188]
Figure imgf000036_0002
[0189] Se añadió (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio (II)(28,2 mg, 0,039 mmol) a una mezcla de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (Combi-Blocks, cat N° PN-9127; 90 mg, 0,386 mmol), 3-bromo-2-cloroanilina (Astatech, cat N° CL9068; 80 mg, 0,386 mmol), carbonato de sodio (82 mg, 0,772 mmol) en 1,4-dioxano (1072 |jL) y agua (214 j L). La mezcla se purgó con N2 y se calentó a 90°C durante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 20% en DCM. CL-EM calculado para Ci 3H-mCIN2 (M+H)+: m/z = 233,1; hallado 233,1.
Paso 2: N,N’-(2-doro-2'-metilbifenil-3,3'-diil)bis(5-(dimetoximetil)picolinamida)
[0190]
Figure imgf000037_0001
[0191] Terc-butoxido de potasio en THF (851 pl, 0,851 mmol) a una solución en THF seco (773 mL) de 5-(dimetoximetil)picolinato de metilo (Combi-Blocks, cat N° QY-1318; 163 mg, 0,773 mmol) y 2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diamina (90 mg, 0,387 mmol) bajo N2 a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el producto deseado que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para CaiH32ClN4O6 (M+H)+: m/z = 591,2; hallado 591,1.
Paso 3: N,N’-(2-doro-2'-metilbifenil-3,3'-diil)bis(5-(dimetoximetil)picolinamida)
[0192]
Figure imgf000037_0002
[0193] Se añadió TFA (0,029 ml, 0,380 mmol) a una solución DCM (0,760 mL) de N,N'-(2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(5-(dimetoximetil)picolinamida) (0,225 g, 0,38 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida después de 2 h. El residuo se diluyó con DCM y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el producto deseado que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para C27H20ClN4O4 (M+H)+: m/z = 499,1; hallado 499,1.
Paso 4: N,N’-(2-dom-2'-metilbifenil-3,3'-diil)bis(5-((2-hidmxietilamino)metil)picolinamida)
[0194]
Figure imgf000037_0003
[0195] Triacetoxiborohidruro de sodio (0,042 g, 0,200 mmol) a una mezcla de N,N'-(2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(5-formilpicolinamida) (0,040 g, 0,08 mmol) y etanolamina (0,019 ml, 0,320 mmol) en DCM (0,400 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a ta durante 2 h, la mezcla se purificó mediante prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculada para C3-iH34ClN6O4 (M+H)+: m/z = 589,2; hallado 589,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 810,73 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 8,84 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,44 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,22 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,43-4,25 (m, 4H), 3,75 -3,61 (m, 4H), 3,12 -2,97 (m, 4H), 2,06 (s, 3H).
Ejemplo 2: Ácido (2S,2'S)-1,1'-(6,6'-(2-doro-2'-metNbifeml-3,3'-diN)bis(azanediN)bis(oxometNen)bis(pirídma-6,3-diil))bis(metilen)dipiperidin-2-carboxílico
[0196]
Figure imgf000038_0001
[0197] Una mezcla de N,N'-(2-doro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(5-formilpicolinamida) (Ejemplo 1, Paso 4; 0,040 g, 0,08 mmol) y ácido (S)-piperidina-2-carboxílico (0,041 g, 0,320 mmol) en DCM (0,400 mL) y la base de Hunig (0,1 mL) se calentó a 40°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió a la mezcla triacetoxiborohidruro de sodio (0,042 g, 0,200 mmol). Después de 2 h, se purificó mediante prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA, y se purificó adicionalmente mediante prep-HPLC (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C3gH42ClN6O6 (M+H)+: m/z = 725,3; hallado 725,4.
Ejemplo 3: N-(2-doro-2'-metN-3'-(5-((3-metN-2-oxoimidazoMdm-1-N)metN)picolmamido)bifeml-3-M)-5-((2-hidroxietilamino)metil)picolinamida
[0198]
Figure imgf000038_0002
Paso 1: Acido 5-((3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)picolínico
[0199]
Figure imgf000038_0003
[0200] Se añadió hidruro de sodio (7,82 mg, 0,326 mmol) a una solución en THF (1087 mL) de 1-metilimidazolidin-2-ona (Astatech, cat N° 81682; 43,5 mg, 0,435 mmol) a ta. Después de 1 h, se añadió 5-(bromometil)picolinato de metilo (Ark Pharm, N° de cat. AK153186; 50 mg, 0,217 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla se dejó agitar a ta durante 1 h, se concentró y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para C11H14N3O3 (M+H)+: m/z = 236,1; encontrado: 236,2.
Paso 2:5-((3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil)picolinamida
[0201]
Figure imgf000038_0004
[0202] La base de Hunig (54,2 ml, 0,311 mmol) se añadió a una solución de DMF (414 mL) de ácido 5-((3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)picolínico (48,7 mg, 0,207 mmol) y 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (Combi-Blocks, N° de cat. PN-9127; 48 mg, 0,207 mmol) y HATU (118 mg, 0,311 mmol). Después de agitar durante 4 h, la mezcla se diluyó con MeOH y se purificó mediante CLEM a pH = 10. CL-EM calculado para C24H32BN4O4 (M+H)+: m/z = 451,2; encontrado: 451,2.
Paso 3: N-(3-bromo-2-dorofenil)-5-(dimetoximetil)picolinamida
[0203]
Figure imgf000039_0001
[0204] Terc-butóxido potásico (16,95 ml, 16,95 mmol) en THF se añadió a una solución en THF seco (33,9 ml) de 5-(dimetoximetil)picolinato de metilo (Combi-Blocks, cat N° QY-1318; 3,58 g, 16,95 mmol) y 3-bromo-2-cloroanilina (Astatech, cat N° CL9068; 3,5 g, 16,95 mmol) bajo N2. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se inactivó con agua y se concentró. El sólido resultante se filtró y se enjuagó con agua para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. CL-EM calculada para C15H15BrClN2O3 (M+H)+: m/z = 387,0; encontrado: 387,0.
Paso 4: N-(3-bromo-2-clorofenil)-5-formilpicolinamida
[0205]
Figure imgf000039_0002
[0206] TFA (0,999 ml, 12,97 mmol) se añadió a una suspensión DCM (2,59 mL) de N-(3-bromo-2-clorofenil)-5-(dimetoximetil)picolinamida (0,5 g, 1,297 mmol). Se dejó agitar la mezcla a ta durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculada para C-i3HgBrClN2O2 (M+H)+: m/z = 340,9; encontrado: 341,0.
Paso 5: N-(3-bromo-2-clorofenil)-5-((2-hidroxietilamino)metil)picolinamida
[0207]
Figure imgf000039_0003
[0208] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 4 con N-(3-bromo-2-clorofenil)-5-formilpicolinamida en sustitución de N,N'-(2-cloro-2'-metilbifenil-3,3'-diil)bis(5-(dimetoximetil)picolinamida). La mezcla de reacción se purificó mediante columna de gel de sílice eluyendo con MeOH del 0 al 17% en DCM. CL-EM calculada para C-i5H-i6BrClN3O2 (M+H)+: m/z = 384,0; encontrado: 384,0.
Paso 6: N-(2-dom-2'-Metil-3’-(5-((3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)picolinamido)bifenil-3-il)-5-((2-hidroxietilamino)metil)picolinamida
[0209]
Figure imgf000040_0001
[0210] Se añadió (1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio (II)(1,902 mg, 2,60 mmol) a una mezcla de N-(3-bromo-2-dorofenil)-5-(((2-hidroxietil)amino)metil)picolinamida (10 mg, 0,026 mmol), 5-((3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)-N-(2 -metil-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)picolinamida (11,71 mg, 0,026 mmol), carbonato de sodio (5,51 mg, 0,052 mmol) en 1,4-dioxano (217 mL) y agua (43,3 mL). La mezcla se purgó con N2 y se calentó a 90°C durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó mediante prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C33H35ClNyO4 (M+H)+: m/z = 628,2; encontrado: 628,2.
Ejemplo 4: (R)-N-(2-cloro-2'-metil-3'-(5-((3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)picolinamido)bifenil-3-il)-5-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)picolinamida
[0211]
Figure imgf000040_0002
Paso 1:(R)-N-(3-bromo-2-dorofenil)-5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)picolinamida
[0212]
Figure imgf000040_0003
[0213] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 4 con N-(3-bromo-2-clorofenil)-5-formilpicolinamida (Ejemplo 3, Paso 4) y (R)-pirrolidin-3-ol que reemplaza a N,N'-(2-cloro-2'-metilbifenil-3,3'-diil)bis(5-(dimetoximetil)picolinamida) y 2-aminoetanol. La mezcla de reacción se purificó mediante columna de gel de sílice eluyendo con MeOH del 0 al 17% en DCM. CL-EM calculada para C17H1sBrClN3O2 (M+H)+: m/z = 410,0; encontrado: 410,0.
Paso 2:(R)-N-(2-doro-2'-Metil-3’-(5-((3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)picolinamido)bifenil-3-il)-5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)picolinamida
[0214]
Figure imgf000040_0004
[0215] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 6 con (R)-N-(3-bromo-2-clorofenil)-5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)picolinamida en sustitución de N-(3-bromo-2-clorofenil)-5-(((2-hidroxietil)amino)metil)picolinamida. La mezcla de reacción se purificó mediante prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C35H37ClN7O4 (M+H)+: m/z = 654,3; encontrado: 654,4.
Ejemplo 5: N-(2-cloro-2'-metil-3'-(5-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)picolinamido)bifenil-3-il)-5-((2- hidroxietilamino)metil)picolinamida
[0216]
Figure imgf000041_0001
Paso 1: 5-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)picolínico
[0217]
Figure imgf000041_0002
[0218] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 1 con oxazolidin-2-ona (Aldrich, cat N° O9409) que reemplaza a 1-metilimidazolidin-2-ona. CL-EM calculado para C10H11N2O4 (M+H)+: m/z = 223,1; encontrado: 223,2.
Paso 2: N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-5-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)picolinamida
[0219]
Figure imgf000041_0003
[0220] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 2 con ácido 5-((2-oxooxazolidin-3-il)picolínico con sustitución de ácido 5-((3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)picolínico. CL-EM calculada para C23H29BN3O5 (M+H)+: m/z = 438,2; encontrado: 438,3.
Paso 3: N-(2-doro-2'-metil-3’-(5-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)picolinamido)bifenil-3-il)-5-((2-hidroxietilamino)metil)picolinamida
[0221]
Figure imgf000041_0004
[0222] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 6 con N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-5-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)picolinamida en sustitución de 5-((3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)picolinamida. La mezcla de reacción se purificó mediante prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C32H32ClN6O5 (M+H)+: m/z = 615,2; encontrado: 615,2.
Ejemplo 6: (R)-N-(2-cloro-2'-metil-3'-(5-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)picolinamido)bifenil-3-il)-5-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)picolinamida
[0223]
Figure imgf000042_0001
[0224] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4, Paso 6 con N-(2-metil-3-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-5-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)picolinamida (Ejemplo 5, Paso 2) y (R)-N-(3-bromo-2-clorofenil)-5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)picolinamida (Ejemplo 4, Paso 1) reemplazando 5-((3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)picolinamida y N-(3-bromo-2-clorofenil)-5-(((2-hidroxietil)amino)metil)picolinamida. La mezcla de reacción se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculada para C34H34ClNaO5 (M+H)+: m/z = 641,2; encontrado: 641,2. 1H RMN (600 MHz, DMSO) 810,75 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,90 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 8,38 - 8,26 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,10 - 7,01 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 4,69 -4,56 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,50-4,43 (m, 1H), 4,36-4,24 (m, 1H), 3,67 -3,57 (m, 2H), 3,56 - 3,44 (m, 2H), 3,41 - 3,35 (m, 1H), 3,33 - 3,17 (m, 2H), 2,35 - 2,25 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,02 -1,94 (m, 1H), 1,88 -1,81 (m, 1H).
Ejemplo 7: Ácido (S)-1-((6-(2'-doro-3'-(5-((2-hidroxietMammo)metM)picoNnamido)-2-metNbifeml-3-ilcarbamoil)piridin-3-ilo)metil)piperidin-2-carboxílico
[0225]
Figure imgf000042_0002
Paso 1:N-(3-ammo-2-doro-2-metilbifenil-3-il)-5-(dimetoximetil)picolmamida
[0226]
Figure imgf000042_0003
[0227] Se añadió (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio (II)(133 mg, 0,182 mmol) a una mezcla de N-(3-bromo-2-clorofenil)-5-(dimetoximetil)picolinamida (Ejemplo 3, Paso 3; 700 mg, 1,815 mmol), 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (Combi-Blocks, cat N° PN-9127; 465 mg, 1,997 mmol), carbonato de sodio (385 mg, 3,63 mmol) en 1,4-dioxano (5042 mL) y agua (1008 mL). La mezcla se purgó con N2 y se calentó a 90°C durante 20 h. La mezcla se purificó mediante una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 50% en Hex. CL-EM calculado para C22H23ClN3O3 (M+H)+: m/z = 412,1; encontrado: 412,2.
Paso 2: N-(2'-doro-3’-(5-(dimetoximetil)picolinamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-(hidroximetil)picolinamida
[0228]
Figure imgf000043_0001
[0229] La base de Hunig (172 ml, 0,983 mmol) se añadió a una solución en DMF (1311 mL) de ácido 5-(hidroximetil)picolínico (Ark Pharm, cat N° AK127091; 151 mg, 0,983 mmol), N-(3-amino-2-cloro-2'-meti41,1-bifenN]-3-il)-5-(dimetoximetil)picolinamida (270 mg, 0,656 mmol) y HATU (274 mg, 0,721 mmol). Después de 4 h, la mezcla se diluyó con agua y luego se extrajo con EtOAc x 3, la capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar el producto deseado. Se usó en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C29H2sClN4O5 (M+H)+: m/z = 547,2; encontrado: 547,1.
Paso 3: N-(2'-doro-3’-(5-(dimetoximetil)picolinamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-formilpicolinamida
[0230]
Figure imgf000043_0002
[0231] Periodinano de Dess-Martin (0,388 g, 0,915 mmol) a una mezcla de N-(2'-cloro-3'-(5-(dimetoximetil)picolinamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(hidroximetil)picolinamida (0,334 g, 0,61 mmol), bicarbonato de sodio (0,154 g, 1,830 mmol) en DCM (1,220 mL). Después de 1 hora, la mezcla se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 30% en DCM. CL-EM calculada para C29H26CN4O5 (M+H)+: m/z = 545,2; encontrado: 545,1.
Paso 4: Ácido (S)-1-((6-(2'-doro-3’-(5-(dimetoximetil)picolinamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)pirídin-3-il)metil)piperidina-2-carboxílico
[0232]
Figure imgf000043_0003
[0233] Una mezcla de N-(2'-cloro-3'-(5-(dimetoximetil)picolinamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilpicolinamida (90 mg, 0,165 mmol) y ácido (S)-piperidina-2-carboxílico (85 mg, 0,661 mmol) se dejó agitar a ta en DCM (826 mL) y base de Hunig (115 ml, 0,661 mmol) 1h. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (105 mg, 0,495 mmol) a la mezcla y se dejó agitar a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM/iPrOH. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para producir el producto deseado, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para C35H37ClN5O6 (M+H)+: m/z = 658,2; encontrado: 658,2.
Paso 5: Ácido (S)-1-((6-(2'-doro-3’-(5-formilpicolinamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)piridin-3-il)metil)piperidina-2-carboxílico
[0234]
Figure imgf000044_0001
[0235] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar en el Ejemplo 1, Paso 3 con ácido (S)-1-((6-(2'-cloro 3'-(5-(dimetoximetil)picolinamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)piridin-3-il)metM)piperidin-2-carboxílico que reemplaza N,N'-(2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(5-(dimetoximetil)picolinamida). CL-EM calculada para C33H31ClN5O5 (M+H)+: m/z = 612,1; encontrado: 612,2.
Paso 6: Ácido (S)-1-((6-(2'-doro-3’-(5-((2-hidroxietilamino)metil)picolinamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)piridin-3-ilo)metil)piperidina-2-carboxílico
[0236]
Figure imgf000044_0002
[0237] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 4 con ácido (S)-1-((6-(2'-cloro-3'-(5-formilpicolinamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)piridin-3-il)metil)piperidin-2-carboxílico que reemplaza N,N'-(2-cloro-2'-metilbifenil-3,3'-diilo)bis(5-(dimetoximetil)picolinamida). La mezcla de reacción se purificó mediante prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculada para C35H38ClN6O5 (M+H)+: m/z = 657,3; encontrado: 657,2.
Ejemplo 8 : Ácido (S)-1-((6-(2'-cloro-3'-(5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)picolinamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)piridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
[0238]
Figure imgf000044_0003
Paso 1: 5-(dimetoximetil)-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)picolinamida
[0239]
Figure imgf000044_0004
[0240] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 3, Paso 3 con 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (Combi-Blocks, catN° PN-9127) en sustitución de 3-bromo-2-cloroanilina. CL EM calculada para C22H30BN2O5 (M+H)+: m/z = 413,2; encontrado: 413,2.
Paso 2: (R)-N-(2'-cloro-3’-(5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)picolinamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-(dimetoximetil)picolinamida
[0241]
Figure imgf000045_0001
[0242] Este compuesto se preparo usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 1 con 5-(dimetoximetil)-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)picolinamida y (R)-N-(3-bromo-2-clorofenil)-5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)picolinamida (Ejemplo 4, Paso 1) reemplazando 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina y 3-bromo-2-cloroanilina. CL-EM calculada para C33H35ClN5O5 (M+H)+: m/z = 616,2; encontrado: 616,3.
Paso 3: (R)-N-(2'-cloro-3’-(5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)picolinamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-formilpicolinamida
[0243]
Figure imgf000045_0002
[0244] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 3 con (R)-N-(2'-cloro-3'-(5-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)picolinamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-(dimetoximetil)picolinamida en sustitución de N,N'-(2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diilo)bis(5-(dimetoximetil)picolinamida). CL-EM calculada para C31H29ClN5O4 (M+H)+: m/z = 570,2; encontrado: 570,1.
Paso 4: Ácido (S)-1-((6-(2'-dom-3’-(5-(((R)-3-hidroxipirmlidin-1-il)metil)picolinamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)piridin-3-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
[0245]
Figure imgf000045_0003
[0246] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 7, Paso 4 con ácido (S)-pirrolidin-3-carboxílico (Bloques combinados, cat n° ST-1381) y (R)-N-(2'-cloro-3'-(5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)picolinamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-formilpicolinamida que reemplaza el ácido (S)-piperidin-2-carboxílico y N-(2'-cloro- 3'-(5-(dimetoximetil)picolinamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilpicolinamida. La mezcla se purificó mediante prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C36H38ClN6O5 (M+H)+: m/z = 669,3; encontrado: 669,2.
Ejemplo 9: Ácido (R)-1-((6-(2'-cloro-3'-(5-((3-hidroxipirroNdm-1-N)metN)picoNnamido)-2-metNbifeml-3-ilcarbamoil)piridin-3-il)metil)piperidin-4-carboxílico
[0247]
Figure imgf000046_0001
[0248] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 7, Paso 4 con ácido piperidin-4-carboxílico (Aldrich, cat N° I18008) y (R)-N-(2-cloro-3-(5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)picolinamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-formilpicolinamida reemplazando ácido (S)-piperidin-2-carboxílico y N-(2'-cloro-3'-(5-(dimetoximetil)picolinamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilpicolinamida. La mezcla se purificó mediante prep-HPLC (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C37H40CIN6O5 (M+H)+: m/z = 683,3; encontrado: 683,2.
Ejemplo 10: Ácido (R)-1-((6-(2'-cloro-3'-(5-((3-hidroxipirroNdm-1-N)metN)picolmamido)-2-metNbifeml-3-ilcarbamoil)piridin-3-il)metil) azetidina-3-carboxílico
[0249]
Figure imgf000046_0002
[0250] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 7, Paso 4 con ácido azetidina-3-carboxílico (Aldrich, cat N° 391131) y (R)-N-(2-cloro-3-(5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)picolinamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-formilpicolinamida en sustitución de ácido (S)-piperidina-2-carboxílico y N-(2'-cloro-3'-(5-(dimetoximetil)picolinamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilpicolinamida. La mezcla se purificó mediante prep-HPLC (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculada para C35H36CIN6O5 (M+H)+: m/z = 655,2; encontrado: 655,2.
Ejemplo 11: Ácido (S)-1-((6-((2-cloro-2'-fluoro-3'-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)piridin-3-il)metil)piperidin-2-carboxílico
[0251]
Figure imgf000046_0003
Paso 1:N-(3-ammo-2-cloro-2 fluoro-[1,1 -bifemil]-3-il)-5-(dimetoximetil)picolmamida
[0252]
Figure imgf000046_0004
[0253] Una mezcla de ácido (3-amino-2-fluorofenil)borónico (Astatech, cat N° 90470; 177 mg, 1,141 mmol), N-(3-bromo-2-clorofenil)-5-(dimetoximetil)picolinamida (Ejemplo 3, Paso 3; 220,0 mg, 0,570 mmol), carbonato de sodio (0,137 ml, 1,426 mmol) en dioxano (10 mL) y agua (1 mL) se desgasificaron con nitrógeno, luego se agitó y calentó a 95°C durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a ta, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con AcOEt al 25% en hexanos para producir el compuesto deseado. CL-EM calculado para C21H2qCIFN303 (M+H)+: m/z = 416,1; encontrado: 416,1.
Paso 2: 2-((2'-doro-3’-(5-(dimetoximetil)picolinamido)-2-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-6,7-dihidrotiazolo[5.4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
[0254]
Figure imgf000047_0001
[0255] Este compuesto se preparo usando un procedimiento similar en el Ejemplo 3, Paso 3 con N-(3'-amino-2-cloro-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(dimetoximetil)picolinamida y 5-(terc-butil) 2-etil 6,7-dihidrotiazolo[5.4-c]piridina-2,5(4H)-dicarboxilato (Ark Pharm, cat N° Ak-27573) que reemplaza el 5-(dimetoximetil)picolinato de metilo y 3-bromo-2-cloroanilina. Se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice usando AcOEt al 25% en hexanos como eluyente para producir el compuesto deseado. CL-EM calculada para C33H34CFN5O6S (M+H)+: m/z = 682,2; encontrado: 682,2.
Paso 3: 2-((2'-cloro-2-fluoro-3’-(5-formilpicolinamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-6,7-dihidrotiazolo[5.4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
[0256]
Figure imgf000047_0002
[0257] A la solución de 2-((2'-cloro-3'-(5-(dimetoximetil)picolinamido)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-6,7-dihidrotiazolo[5.4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (85 mg, 0,125 mmol) en dioxano (2 mL) se añadió 1N HCl en agua (1,246 ml, 1,246 mmol) a ta, la mezcla se agitó a ta durante la noche. La suspensión se diluyó con una solución de NaHCO3 y se extrajo con DCM x 3. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para producir el compuesto deseado y se usaron en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculada para C3-iH27ClFN5NaO5S (M+Na)+: m/z = 658,1; encontrado: 658,1.
Paso 4: Ácido (S)-1-((6-((2-dom-2'-fluom-3’-(4,5,6J-tetrahidmtiazolo[5.4-c]pirídina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)piridin-3-il)metil)piperidina-2-carboxílico
[0258]
Figure imgf000047_0003
[0259] a una solución de 2-((2 -cloro-2-fluoro-3 -(5-formilpicolinamido)-[1,1 -bifenil]-3-il)carbamoil)-6,7-dihidrotiazolo[5.4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (82 mg, 0,129 mmol) en d Cm (4 mL) se añadió ácido (S)-piperidina-2-carboxílico (83 mg, 0,645 mmol) y DIEA (0,180 ml, 1,031 mmol), la mezcla se dejó agitar a rt 60 min. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (82 mg, 0,387 mmol) y se dejó agitar a ta durante la noche. 0,5 ml de TFA se añadió a la mezcla de reacción, después se continuó agitando durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CLEM calculado para C32H31CFN6O4S (M+H)+: m/z = 649,2; encontrado: 649,1. Ejemplo 12: Ácido (S)-1-((6-((2'-cloro-2-metil-3'-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)picolinamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoM)-4-metilpiridm-3-il)metM)piperidm-2-carboxílico
[0260]
Figure imgf000048_0001
Paso 1: 5-brnmo-N-(2'-dom-3’-(5-(dimetoximetil)picolinamido)-2-metil-[1,V-bifenil]-3-il)-4-metilpicolinamida [0261]
Figure imgf000048_0002
[0262] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar en el Ejemplo 3, Paso 3 con N-(3'-amino-2-cloro-2'-metilbifenil-3-il)-5-(dimetoximetil)picolinamida (Ejemplo 7, Paso 1) y 5-bromo-4-metilpicolinato de metilo (Ark Pharm, cat N° AK-36736) en sustitución de 5-(dimetoximetil)picolinato de metilo y 3-bromo-2-cloroanilina. CL-EM calculada para C2gH27BrClN4O4 (M+H)+: m/z = 609,1; encontrado: 609,1.
Paso 2: N-(2'-doro-3’-(5-(dimetoximetil)picolinamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formil-4-metilpicolinamida [0263]
Figure imgf000048_0003
[0264] A la solución en THF (20 mL) de 5-bromo-N-(2'-cloro-3'-(5-(dimetoximetil)picolinamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-metilpicolinamida (410 mg, 0,672 mmol) se añadió cloruro de metil magnesio 3,0 M en THF (0,784 ml, 2,353 mmol) a -78°C, la mezcla se agitó 20 min, luego n-butil-litio 2,5 M en hexano (0,672 ml, 1,681 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante otros 30 min, seguido de la adición de morfolin-4-carbaldehído (0,343 ml, 3,43 mmol). Se continuó agitando la mezcla de reacción a -78°C durante 20 min, y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió agua para apagar la reacción. La mezcla se extrajo con AcOEt y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHCO3, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con AcOEt al 25% en hexanos para producir el compuesto deseado. CL-EM calculada para C30H2sClN4O5 (M+H)+: m/z = 559,2; encontrado: 559,2.
Paso 3: Ácido (S)-1-((6-((2'-doro-3’-(5-(dimetoximetil)picolinamido)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-ilo)carbamoil)-4-metilpiridin-3-il)metil)piperidina-2-carboxílico
[0265]
Figure imgf000049_0001
[0266] a una solución de N-(2'-cloro-3'-(5-(dimetoximetil)picolinamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formil-4-metilpicolinamida (95 mg, 0,170 mmol) en DCM (5 mL) se añadió ácido (S)-piperidina-2-carboxílico (114 mg, 0,884 mmol) y DIEA (0,237 ml, 1,360 mmol), la mezcla y se agita a ta durante 60 min, seguido de la adición de triacetoxiborohidmro de sodio (108 mg, 0,510 mmol). Luego, la mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con una solución de NaHCO3 y se extrajo con DCM/IPA. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para producir el compuesto deseado y se usaron en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para C36H3gClN5O6 (M+H)+: m/z = 672,3; encontrado: 672,2
Paso 4: Ácido (S)-1-((6-((2'-doro-3’-(5-formilpicolinamido)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoílo)-4-metilpiridin-3-il)metil)piperi dina-2-carboxíli co
[0267]
Figure imgf000049_0002
[0268] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar en el Ejemplo 1, Paso 3 con ácido (S)-1-((6-((2'-cloro-3'-(5-(dimetoximetil)picolinamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-metilpiridin-3-il)metil)piperidina-2-carboxílico que reemplaza a N,N'-(2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(5-(dimetoximetil)picolinamida). CLEM calculado para C34H33ClN5O5 (M+H)+: m/z = 626,2; encontrado: 626,2.
Paso 6: Ácido (S)-1-((6-((2'-doro-2-metil-3’-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)picolinamido)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-metilpiridin-3-il)metil)piperidina-2-carboxílico
[0269]
Figure imgf000049_0003
[0270] A una solución de ácido (S)-1-((6-((2'-cloro-3'-(5-formilpicolinamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-metilpiridin-3-il)metil)piperidin-2-carboxílico (30 mg, 0,048 mmol) en DCM (2 mL) se añadió pirrolidina (6,82 mg, 0,096 mmol), la mezcla se dejó agitar a ta durante 60 min, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (30,5 mg, 0,144 mmol) y se dejó agitar a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con MeOH, y se purificó mediante prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C3sH42ClN6O4 (M+H)+: m/z = 681,3; encontrado: 681,2.
Ejemplo 13: Ácido (S)-1-((6-((2-doro-3'-(4-metoxipicolmamido)-2'-metN-[1,1'-bifenM]-3-N)carbamoM)-4-metilpiridin-3-il)metil)piperidin-2-carboxílico
[0271]
Figure imgf000050_0001
Paso 1: (2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamato de metilo
[0272]
Figure imgf000050_0002
[0273] A la solución de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (Combi-Blocks, cat N° PN- 9127, 1,0 g, 4,29 mmol) en DCM (10 mL) se añadió carbonocloridato de metilo (0,365 ml, 4,72 mmol) y DIEA (1,124 ml, 6,43 mmol) a 0°C, la mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa de 1N HCl, una solución acuosa de NaHCO3, salmuera y la capa orgánica se secó sobre MgSO4. Se concentró para producir el compuesto deseado y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para C15H23BNO4 (M+H)+: m/z = 292,2; encontrado: 292,1.
Paso 2: (3'-Amino-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamato de metilo
[0274]
Figure imgf000050_0003
[0275] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1, Paso 1 con (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamato de metilo en sustitución de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. CL-EM calculada para C15H16CN2O2 (M+H)+: m/z = 291,0; encontrado: 291,1.
Paso 3: (3'-(5-Bromo-4-metilpicolinamido)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamato de metilo
[0276]
Figure imgf000050_0004
[0277] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar en el Ejemplo 3, Paso 3 con (3'-amino-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamato de metilo y 5-bromo-4-metilpicolinato que reemplaza al 5-(dimetoximetil)picolinato de metilo y 3-bromo-2-cloroanilina. CL-EM calculada para C22H20BrClN3O3 (M+H)+: m/z = 488,0; encontrado: 488,1. Paso 4: N-(3'-amino-2-cloro-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-bromo-4-metilpicolinamida
[0278]
Figure imgf000051_0001
[0279] Yodotrimetilsilano (1,619 mL, 11,38 mmol) se añadió a una solución de (3'-(5-bromo-4-metilpicolinamido)-2'-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamato de metilo (1,39 g, 2,84 mmol) en acetonitrilo (30,0 mL) y la mezcla de reacción se dejó agitar a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y la mezcla resultante se disolvió en DCM, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3, salmuera y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se lavó con hexanos al 50% en Et2O, luego se filtró para producir el compuesto deseado en forma de sólido. CL-EM calculada para C20H1sBrClN3O (M+H)+: m/z = 430,0; encontrado: 430,1.
Paso 5: 5-Bromo-N-(2-doro-3’-(4-metoxipicolinamido)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4-metilpicolinamida
[0280]
Figure imgf000051_0002
[0281] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar en el Ejemplo 3, Paso 3 con N-(3'-amino-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-bromo-4-metilpicolinamida y 4-metoxipicolinato de metilo en sustitución del 5-(dimetoximetil)picolinato de metilo y 3-bromo-2-cloroanilina. CL-EM calculado para C27H23BrClN4O3 (M+H)+: m/z = 565,1; encontrado: 565,2.
Paso 6: N-(2-doro-3’-(4-metoxipicolinamido)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-formil-4-metilpicolinamida
[0282]
Figure imgf000051_0003
[0283] A una solución en THF (4 mL) de 5-bromo-N-(2-cloro-3-(4-metoxipicolinamido)-2'-metil-[1,1-bifenil]-3-il)-4-metilpicolinamida (47 mg, 0,083 mmol) se añadió cloruro de metil magnesio 3,0 M en THF (0,097 ml, 0,291 mmol) a -78°C, la mezcla se agitó 20 min, luego n-butillitio 2,5 M en hexano (0,083 ml, 0,208 mmol) a la reacción. Después de 30 min a -78°C, se añadió morfolin-4-carbaldehído (0,083 ml, 0,831 mmol) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 20 min, luego se dejó calentar a ta y se agitó a ta durante 3 horas, seguido de la adición de agua para apagar la reacción. Luego, la mezcla de reacción se extrajo con AcOEt x 3 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de NaHCO3, salmuera y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con AcOEt al 25% en hexanos para producir el compuesto deseado. CL-EM calculado para C28H24CN4O4 (M+H)+: m/z = 515,1; encontrado: 515,2.
Paso 7: Ácido (S)-1-((6-((2-dom-3’-(4-metoxipicolinamido)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-metilpiridin-3-il)metil)piperidina-2-carboxílico
[0284]
Figure imgf000052_0001
[0285] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar en el Ejemplo 12, Paso 3 con N-(2-cloro-3'-(4-metoxipicolinamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formil-4-metilpicolinamida en sustitución de N-(2'-cloro-3'-(5-(dimetoximetil)picolinamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilpicolinamida. Se purificó mediante prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C34H35ClN5O5 (M+H)+: m/z = 628,2; encontrado: 628,1.
Ejemplo A. Ensayo de unión de fluorescencia resuelto por tiempo homogéneo de PD-1/PD-L1 (HTRF)
[0286] Los ensayos se llevaron a cabo en una placa de negro estándar de 384 pocillos de poliestireno con un volumen final de 20 pL. Los inhibidores se diluyeron primero en serie en DMSO y luego se agregaron a los pocillos de la placa antes de la adición de otros componentes de reacción. La concentración final de DMSO en el ensayo fue del 1%. Los ensayos se llevaron a cabo a 25°C en el tampón PBS (pH 7,4) con Tween-20 al 0,05% y BSA al 0,1%. La proteína PD-L1 humana recombinante (19-238) con una etiqueta His en el C-terminal se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5229). La proteína PD-1 humana recombinante (25-167) con etiqueta Fc en el C-terminal también se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5257). Las proteínas PD-L1 y PD-1 se diluyeron en el tampón de ensayo y se añadieron 10 pl al pocillo de la placa. Las placas se centrifugaron y las proteínas se preincubaron con inhibidores durante 40 minutos. La incubación fue seguida por la adición de 10 pl de tampón de detección HTRF suplementado con IgG antihumano marcado con criptato de europio (PerkinElmer-AD0212) específico para Fc y anticuerpo anti-His conjugado con SureLight®-Aloficocianina (ApC, PerkinElmer-AD0059H). Después de la centrifugación, la placa se incubó a 25°C durante 60 min. antes de leer en un lector de placas PHERAstar FS (relación 665 nm/620 nm). Las concentraciones finales en el ensayo fueron - PD1 3 nM, PDL1 10 nM, anti-IgG humana de europio 1 nM y anti-His-Aloficocianina 20 nM. La determinación de CI50 se realizó ajustando la curva del porcentaje de actividad de control frente al logaritmo de la concentración de inhibidor usando el software GraphPad Prism 5,0.
[0287] Los compuestos de la presente divulgación, como se ejemplifica en los Ejemplos, mostraron valores de CI50 en los siguientes intervalos: = CI50^10 nM; + = 10 nM <CI50^100 nM; ++ = 100 nM <CI50^1000 nM; +++ = CI50> 1000 nM
[0288] Los datos obtenidos para los Compuestos Ejemplo usando el ensayo de unión de fluorescencia PD-1/PD-L1 homogénea resuelta en el tiempo (HTRF) descrito en el Ejemplo A se proporciona en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000052_0002

Claims (32)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (la):
Figure imgf000053_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde:
el anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros, arilo C6-10 o cicloalquilo C3-10, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros tienen cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S, donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están cada uno opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R6;
L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q-, -(CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13-(CR14R15)q-, -CH=CH-, -CeC-, -SO2NR13-, -NR13SO2-, -NR13C(O)O- o -NR13C(O)NR13-;
R3 es metilo, halo, CN o haloalquilo C1-4;
R4 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1.4 o -N(alquilo C1-4)2;
R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1.4 o -N(alquilo C1-4)2;
cada R6 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra y S(O)2NRaRa, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb;
o dos sustituyentes R6 unidos al mismo átomo de carbono del anillo tomados junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman cicloalquilo C3-6 espiro o heterocicloalquilo espiro de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
cada R13 es independientemente H, haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 y -N(alquilo C1-4)2;
R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6, cada uno de fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R14 o R15 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; o R14 y R15 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq;
uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, Oh , -Co Oh , NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2, en donde el alquilo C1.4 y el alcoxi C1.4 de R1 o R2 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4, CN, halo, OH, -c Oo H, -C(O)NH2, NH2, -NHalquilo C1.4 y-N(alquilo C1.
4)2;
R7 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1.4 o -N(alquilo C1-4)2, en donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre CN, halo o -C(O)NH2;
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NHalquilo C1.4, -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6, cada uno de fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R8 o R9 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; o R8 y R9 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq;
o R8 y R10 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, que tiene de cero a uno heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre 0, N o S, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros formado por R8 y R10 está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq;
R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRg, -SO2Rg y -SO2NRgRg, donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de R10 o R11 cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente;
o R10y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 miembros, en donde cada heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf;
R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1.
4 o -N(alquilo C1-4)2;
cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rd;
cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, halo, arilo C6-10, heteroarilo de 5­ 10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.
4-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe y S(O)2NReRe, en donde alquilo C1.6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-Alquilo C1.4 de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3.10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10 alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Re están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.
6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 -alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, CN, 53 OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc; en donde alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 alquilo C1.4-, C3 -10 cicloalquil-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rb están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente;
cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10 alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf;
cada Rf se selecciona independientemente entre alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3.10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg y S(O)2NRgRg; donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo Ca-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -l0 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo C3-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rn;
cada Rn se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 aril-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10 alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, halo, CN, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NR°R°, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NR°R°, NHRo, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(O)OR°, C(=NR°)NR°R°, NR°C(=NR°)NR°R°, S(O)Ro, S(O)NR°R°, S(O)2Ro, NR°S(O)2R°, NR°S(O)2NR°R°, y S(O)2NR°R°, en donde alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rn están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10 alquilC 1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rp;
cada Rp se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 aril-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10 alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr y S(O)2NRrRr, donde el alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4- de Rp está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;
o dos sustituyentes Ra cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh; cada Rh se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.4-, haloalquilo Ci-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, C2- 6 alquinilo, halo, c N, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi y S(O)2NRiRi, donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5- 6 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo Ci-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.4- de Rh están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1,2 o 3 sustituyentes Rj;
cada Rj se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1.4, haloalquilo C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk y S(O)2NRkRk, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1.4 y haloalcoxi C1.4 de Rj están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre O, N o S;
o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o dos sustituyentes Re cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o dos sustituyentes Rg cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o dos sustituyentes Ro cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o dos sustituyentes Rr cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
cada Ri, Rk, Ro o Rr se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, y alquinilo C2-4 de Ri, Rk, Ro o Rr están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq;
cada Rq se selecciona independientemente de halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C ^ 2, alquilo C1.6, alcoxi C1-6, alquiltio C1.6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-6, en donde alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, -COOH, NH2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros;
el subíndice m es un número entero de 0, 1, 2 o 3;
el subíndice n es un número entero de 0, 1,2 o 3;
cada subíndice q es independientemente un número entero de 1, 2, 3 o 4;
y el subíndice p es un número entero de 1, 2, 3 o 4.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (II):
Figure imgf000056_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, que tiene la Fórmula (IIa):
Figure imgf000056_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que tiene la Fórmula (IIb):
Figure imgf000056_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma.
5. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (III):
Figure imgf000057_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisomero de la misma.
6. El compuesto de la reivindicación 1 o 5, que tiene la Fórmula (Illa):
Figure imgf000057_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1,5 y 6, que tiene la Fórmula (IIIb):
Figure imgf000057_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000057_0004
en donde cada subíndice r es un número entero de 1,2, 3, 4 o 5; R16 es alquilo Ci-a; y la línea ondulada indica el punto de unión a L.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, donde L es un enlace, -NH-, -CH=CH- o -C(O)NH-, en donde el grupo carbonilo en el enlace -C(O)NH- está unido al anillo A.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde el subíndice m es 0,
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde el subíndice n es 1 y R5 es halo o alquilo C1-4.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde R3 es metilo, CN o Cl.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, donde R12 es H.
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde R7 es H, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o haloalcoxi C1-4, en donde el alquilo C1-4 y el alcoxi C1-4 de R7 están cada uno opcionalmente sustituidos con CN.
15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 8-14, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde R2 es H, halo, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4.
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5-14, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde R1 es H, halo, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4.
17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde el subíndice p es 1.
18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde R8 y R9 son cada uno H.
19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde R10 es H.
20. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde R11 es 2-hidroxietilo, [1-(hidroximetil)ciclopropil]metilo, [1-(hidroximetil)ciclobutil]metilo o 2-(dimetilamino)-2-oxo- etilo.
21. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde -NR10R11 es (2-hidroxietil)amino, 2-carboxi-1 -piperidinilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 2-oxooxazolidin-3-ilo, [1-(hidroximetil)ciclopropil]metilamino, [1-(hidroximetil)ciclobutil]metilamino o [2-(dimetilamino)-2-oxoetil]amino.
22. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde el anillo A es 2-piridilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Ra seleccionados independientemente.
23. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:
N,N'-(2-cloro-2'-metilbifenil-3,3'-diil)bis(5-((2-hidroxietilamino)metil)picolinamida);
ácido (25,2'S)-1,1'-(6,6'-(2-cloro-2'-metilbifenil-3,3'-diil)bis(azanediil)bis(oxometilen)bis(piridina-6,3-diil))bis(metilen)dipiperidin-2-carboxílico;
N-(2-cloro-2'-metil-3'-(5-((3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)picolinamido)bifenil-3-il)-5-((2-hidroxietilamino)metil)picolinamida;
(R)-N-(2-cloro-2'-metil-3'-(5-((3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)picolinamido)bifenil-3-il)-5-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)picolinamida;
N-(2-cloro-2'-metil-3'-(5-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)picolinamido)bifenil-3-il)-5-((2-hidroxietilamino)metil)picolinamida;
(R)-N-(2-cloro-2'-metil-3'-(5-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)picolinamido)bifenil-3-il)-5-((3-hidroxipirrolidina)-1-il)metil)picolinamida;
ácido (S)-1-((6-(2'-cloro-3'-(5-((2-hidroxietilamino)metil)picolinamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)piridin-3-il)metil)piperidina-2-carboxílico;
ácido (S)-1-((6-(2'-cloro-3'-(5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)picolinamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)piridina-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico;
ácido (R)-1-((6-(2'-doro-3'-(5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)picolinamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)piridin-3-ilo)metil)piperidin-4-carboxílico;
ácido (R)-1-((6-(2'-cloro-3'-(5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)picolinamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)piridin-3-ilo)metil)azetidin-3-carboxílico;
ácido (S)-1-((6-((2-cloro-2'-fluoro-3'-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)piridin-3-il)metil)piperidin-2-carboxílico;
ácido (S)-1-((6-((2'-cloro-2-metil-3'-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)picolinamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-metilpiridin-3-il)metil)piperidin-2-carboxílico; y
ácido (S)-1-((6-((2-cloro-3'-(4-metoxipicolinamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-metilpiridina-3-il)metil)piperidin-2-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en donde:
el anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros tiene 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están cada uno opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R6;
L es -C(O)NR13- o -NR13C(O)-;
uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
R3 es metilo, halo o CN;
R4 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN o halo;
R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN o halo;
cada R6 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, y ORa, en donde el alquilo C1.6, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rb;
R7 es H o alquilo C1-4;
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-4;
R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rf seleccionados independientemente;
o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh;
R12 es H o alquilo C1-4; cada R13 es independientemente H o alquilo C1-6; cada Ra se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;
cada Rd se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, ORe, C(O)Re, C(O)NReRe y C(O)ORe;
cada Re se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, C(O)ORc, NHRc y NRcRc; en donde el alquilo C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-alquilo C1-4- de Rb están cada uno además opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rd seleccionados independientemente;
cada Rc se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rf;
cada Rf se selecciona independientemente entre alquilo C1-4, halo y ORg;
cada Rg se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6;
cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, NHRi, NRiRi y NRiC(O)Ri;
o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
cada R1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
el subíndice m es un número entero de 0 o 1;
el subíndice n es un número entero de 0 o 1;
y el subíndice p es un número entero de 1 ó 2.
25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-24, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
26. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-24, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, o una composición de la reivindicación 25, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de la interacción de PD-1/PDL1, en donde la enfermedad o trastorno es cáncer o una infección.
27. El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 26, en donde la enfermedad o trastorno es una infección y la infección es una infección viral.
28. El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 26, en donde la enfermedad o trastorno es cáncer.
29. El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 28, en donde el cáncer se selecciona entre cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutáneo, melanoma maligno intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto cáncer, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer testicular, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, cáncer de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de glándula tiroides, cáncer de glándula paratiroidea, cáncer de glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, leucemias crónicas, leucemias agudas, tumores sólidos de la niñez, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, carcinoma de pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario de SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma de tronco encefálico, adenoma hipofisario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente, incluidos los inducidos por amianto, melanoma, melanoma maligno metastásico, cáncer renal, carcinoma de células claras, cáncer de próstata, adenocarcinoma de próstata refractario a hormonas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, tumores sólidos, cáncer de hígado, cáncer de estómago, glioblastoma, sarcoma, cánceres hematológicos, linfoma, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), LDCBG, linfoma de células del manto, LNH recidivante, LNH refractario, LNH folicular recurrente, mieloma múltiple, colangiocarcinoma, cáncer de vías biliares, cáncer de mama triple negativo, rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, carcinoma hepatocelular, sarcoma de Ewing, cáncer de cerebro, tumor cerebral, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibroma, carcinoma de células basales, condrosarcoma, sarcoma epitelioide, cáncer de ojo, cáncer de trompas de Falopio, cáncer gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal, leucemia de células pilosas, cáncer intestinal, cáncer de células de los islotes, cáncer oral, cáncer de boca, cáncer de garganta, cáncer laríngeo, cáncer de labio, mesotelioma, cáncer de cavidad nasal, cáncer ocular, melanoma ocular, cáncer pélvico, carcinoma de células renales, cáncer de glándulas salivales, cáncer de senos nasales, cáncer de columna, cáncer de lengua, carcinoma tubular y cáncer ureteral.
30. El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 28, en donde el cáncer es un cáncer metastásico que expresa PD-L1.
31. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-24, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, o una composición de la reivindicación 25, para uso en un método de potenciar, estimular y/o incrementar la respuesta inmune en un paciente, donde el paciente tiene cáncer o una infección.
32. Un compuesto de la reivindicación 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de la interacción PD-1/PD-L1, donde la enfermedad o trastorno es cáncer, y donde el cáncer se selecciona de cáncer urotelial y cánceres con alta inestabilidad de microsatélites (MSIalto).
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