TW201718581A - 作為免疫調節劑之雜環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示式(I')化合物、使用該等化合物作為免疫調節劑之方法及包含此類化合物之醫藥組成物。該等化合物適用於治療、預防或改善多種疾病或病症，諸如癌症或感染。□

Description

作為免疫調節劑之雜環化合物
本申請案係關於醫藥學活性化合物。本發明提供諸多化合物以及其組成物及使用方法。該等化合物調節PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用且適用於治療多種疾病，包括感染性疾病及癌症。
免疫系統在控制及消除諸如癌症之疾病方面起重要作用。然而，癌細胞往往發展出諸多策略來回避或抑制免疫系統，以便有利於其生長。一種此種機制為改變免疫細胞上所表現之共刺激及共抑制分子之表現(Postow等人，J.Clinical Oncology 2015,1-9)。阻斷諸如PD-1之抑制性免疫檢查點之信號傳導已被證明為一種有前景且有效之治療形態。
程式化細胞死亡-1(PD-1)，亦稱為CD279，為一種表現於活化T細胞、天然殺手T細胞、B細胞及巨噬細胞上之細胞表面受體(Greenwald等人，Annu.Rev.Immunol 2005,23：515-548；Okazaki及Honjo,Trends Immunol 2006,(4)：195-201)。其發揮內在負反饋系統之功能，從而防止T細胞活化，由此又降低自體免疫性且促進自體耐受性。另外，亦已知PD-1在抑制如癌症及病毒感染之疾病中之抗原特異性T細胞反應方面起重要作用(Sharpe等人，Nat Immunol 2007 8,239-245；Postow等人，J.Clinical Oncol 2015,1-9)。
PD-1之結構由細胞外免疫球蛋白可變區樣結構域及隨後之跨膜區及細胞內結構域組成(Parry等人，Mol Cell Biol 2005,9543-9553)。該細胞內結構域含有位於基於免疫受體酪胺酸之抑制基元及基於免疫受體酪胺酸之轉換基元中的兩個磷酸化位點，此表明PD-1負調節T細胞受體介導之信號。PD-1具有兩個配位體，即PD-L1及PD-L2(Parry等人，Mol Cell Biol 2005,9543-9553；Latchman等人，Nat Immunol 2001,2,261-268)，且該兩者 在其表現模式方面不同。PD-L1蛋白在巨噬細胞及樹突狀細胞上響應於脂多糖及GM-CSF治療且在T細胞及B細胞上於T細胞受體及B細胞受體信號傳導後得以上調。PD-L1亦高度表現於幾乎所有腫瘤細胞上，且該表現在IFN-γ治療之後進一步增加(Iwai等人，PNAS2002,99(19)：12293-7；Blank等人，Cancer Res 2004,64(3)：1140-5)。事實上，已證明腫瘤PD-L1表現狀態在多個腫瘤類型中具有預後性(Wang等人，Eur J Surg Oncol 2015；Huang等人，Oncol Rep 2015；Sabatier等人，Oncotarget 2015,6(7)：5449-5464)。相比之下，PD-L2表現更受限制且主要由樹突狀細胞表現(Nakae等人，J Immunol 2006,177：566-73)。PD-1與其配位體PD-L1及PD-L2在T細胞上結紮將傳遞出抑制IL-2及IFN-γ產生以及T細胞受體活化後所誘導之細胞增殖的信號(Carter等人，Eur J Immunol 2002,32(3)：634-43；Freeman等人，J Exp Med2000,192(7)：1027-34)。該機制涉及募集SHP-2或SHP-1磷酸酶以抑制T細胞受體信號傳導，諸如Syk及Lck磷酸化(Sharpe等人，Nat Immunol 2007,8,239-245)。PD-1信號傳導軸活化亦使NF-κB及AP1途徑活化以及諸如IL-2、IFN-γ及TNF之細胞因子產生所必需的PKC-θ活化環磷酸化減弱(Sharpe等人，Nat Immunol 2007,8,239-245；Carter等人，Eur J Immunol 2002,32(3)：634-43；Freeman等人，J Exp Med 2000,192(7)：1027-34)。
得自於臨床前動物研究之若干條證據表明PD-1及其配位體負調節免疫反應。已證明PD-1缺乏型小鼠發展出狼瘡樣腎小球性腎炎及擴張型心肌病(Nishimura等人，Immunity 1999,11：141-151；Nishimura等人，Science 2001,291：319-322)。使用慢性感染之LCMV模型，已證明PD-1/PD-L1相互作用抑制病毒特異性CD8 T細胞之效應功能之活化、擴增及獲取(Barber等人，Nature 2006,439,682-7)。總而言之，此等資料支持開發旨在阻斷PD-1介導之抑制信號傳導級聯的治療方法，以便增加或「拯救」T細胞反應。因此，需要可阻斷PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之新化合物。
本發明尤其提供一種式(I')化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中組成變數定義於本文中。
本發明進一步提供一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中組成變數定義於本文中。
本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本發明進一步提供調節或抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之方法，該等方法包括向個體投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
本發明進一步提供在患者中治療疾病或病症之方法，該等方法包括向該患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
I.化合物
本發明尤其提供一種式(I')化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：Y1及Y2中之一者為N且Y1及Y2中之另一者為C；X1為N或CR1；X2為N或CR2；X3為N或CR3；X4為N或CR4；X5為N或CR5；X6為N或CR6；Cy為C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基或4員至10員雜環烷基，各基團視情況經1至4個獨立選擇之R7取代基取代；Z1為N或CR8a；Z2為N或CR8b；Z3為N或CR8c；R1、R2、R8a、R8b及R8c各自獨立地選自H、C1-4烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、CN、OR10、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、NH2、-NHR10、-NR10R10、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(=NR10)R10、C(=NR10)NR10R10、NR10C(=NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10及S(O)2NR10R10，其中各R10獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中R1、R2、R8a、 R8b、R8c及R10之該C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rb取代基取代；R9為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、OR11、SR11、NH2、NHR11、NR11R11、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(=NR11)R11、C(=NR11)NR11R11、NR11C(=NR11)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11及S(O)2NR11R11，其中R9之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2或3個Rb取代基取代；各R11獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中R11之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rb取代基取代；R3、R4、R5、R6及R7各自獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、 OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa，其中R3、R4、R5、R6及R7之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代，其限制條件為R3、R4、R5及R6中至少一者不為H；或該Cy環上之兩個相鄰R7取代基與其所連接之原子一起形成稠合苯基環、稠合5員、6員或7員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或者稠合C3-6環烷基環，其中該稠合5員、6員或7員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該稠合苯基環、稠合5員、6員或7員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合C3-6環烷基環各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rb取代基取代；各Ra獨立地選自H、CN、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Ra之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個Rd取代基取代；各Rd獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、NReC(=NOH)NReRe、N ReC(=NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe及S(O)2NReRe，其中Rd之該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1至3個獨立選擇之Rh取代基取代；各Rb取代基獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc；其中Rb之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況經1至3個獨立選擇之Rd取代基取代；各Rc獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rc之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之Rf取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、鹵基、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、 NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg及S(O)2NRgRg；其中Rf之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之Rn取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(=NRo)NRoRo、NRoC(=NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo及S(O)2NRoRo；各Rg獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rg之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1至3個獨立地選自以下之Rp取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、鹵基、CN、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(=NRr)NRrRr、NRrC(=NRr)NRrRr、NRrC(=NOH)NRrRr、NRrC(=NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr及S(O)2NRrRr，其中Rp之該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-視情況經1、2或3個Rq取代基取代；或任兩個Ra取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7 員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之Rh取代基取代：C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵基、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi及S(O)2NRiRi，其中Rh之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況由1、2或3個獨立地選自以下之Rj取代基取代：C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk及S(O)2NRkRk，其中Rj之該C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、4員至6員雜環烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq取代基取代；或與該4員至10員雜環烷基之同一碳原子連接之兩個Rh基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Re取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rg取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 或任兩個Ri取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rk取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ro取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；且各Re、Ri、Rk、Ro或Rp獨立地選自H、C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中Re、Ri、Rk、Ro或Rp之該C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4烯基及C2-4炔基各自視情況經1、2或3個Rq取代基取代；各Rq獨立地選自OH、CN、-COOH、NH2、鹵基、C1-6鹵烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基、C3-6環烷基、NHR12、NR12R12及C1-4鹵烷氧基，其中Rq之該C1-6烷基、苯基、C3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經鹵基、OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、苯基、C3-10環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基取代且各R12獨立地為C1-6烷基；為用於維持環A為芳族之單鍵或雙鍵；且其限制條件為該化合物不為6-(6-氯-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)-(1,1-二甲基乙氧基)-2,5-二甲基-3-吡啶乙酸或6-(6-氯咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)-(1,1-二甲基乙氧基)-2,5-二甲基-3-吡啶乙酸或其對映異構體。
本發明提供一種式(I')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：Y1及Y2中之一者為N且Y1及Y2中之另一者為C；X1為N或CR1；X2為N或CR2；X3為N或CR3； X4為N或CR4；X5為N或CR5；X6為N或CR6；Cy為C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基或4員至10員雜環烷基，各基團視情況經1至4個獨立選擇之R7取代基取代；Z1為N或CR8a；Z2為N或CR8b；Z3為N或CR8c；R1、R2、R8a、R8b及R8c各自獨立地選自H、C1-4烷基、C3-4環烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(=NR10)R10、C(=NR10)NR10R10、NR10C(=NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10及S(O)2NR10R10，其中各R10獨立地選自H及視情況經1或2個獨立地選自鹵基、OH、CN及C1-4烷氧基之基團取代的C1-4烷基；且其中R1、R2、R8a、R8b或R8c之該C1-4烷基、C3-4環烷基、C2-4烯基及C2-4炔基各自視情況經1或2個獨立地選自鹵基、OH、CN及C1-4烷氧基之取代基取代；R9為C1-4烷基、鹵基、CN、OH、環丙基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(=NR11)R11、C(=NR11)NR11R11、NR11C(=NR11)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11及S(O)2NR11R11，其中R9之C1-4烷基、環丙基、C2-4炔基及C1-4烷氧基各自視情況經1或2個選自鹵基、OH、CN及OCH3之取代基取代，且各R11獨立地選自H及視情況經1或2個鹵基、OH、CN或OCH3取代基取代之C1-4烷基；R3、R4、R5、R6及R7各自獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14 員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa，其中R3、R4、R5、R6及R7之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代，其限制條件為R3、R4、R5及R6中至少一者不為H；或該Cy環上之兩個相鄰R7取代基與其所連接之原子一起形成稠合苯基環、稠合5員、6員或7員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或者稠合C3-6環烷基環，其中該稠合5員、6員或7員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該稠合苯基環、稠合5員、6員或7員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合C3-6環烷基環各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rb取代基或者1、2或3個獨立選擇之Rq取代基取代；各Ra獨立地選自H、CN、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Ra之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個Rd取代基取代；各Rd獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、 NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe及S(O)2NReRe，其中Rd之該C1-4烷基、C3-10環烷基及4員至10員雜環烷基各自進一步視情況經1至3個獨立選擇之Rq取代基取代；各Rb取代基獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc；其中Rb之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況經1至3個獨立選擇之Rd取代基取代；各Rc獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rc之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之Rf取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、鹵基、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、 S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg及S(O)2NRgRg；其中Rf之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之Rn取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(=NRo)NRoRo、NRoC(=NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo及S(O)2NRoRo；各Rg獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rg之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1至3個獨立選擇之Rp取代基取代；或任兩個Ra取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之Rh取代基取代：C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵基、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi及S(O)2NRiRi，其中Rh之該C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況由1、2或3個獨立地選自以下之Rj取代基取代：C3-6環烷基、C6-10芳 基、5員或6員雜芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk及S(O)2NRkRk；或與該4員至10員雜環烷基之同一碳原子連接之兩個Rh基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Re取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rg取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ri取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rk取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ro取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；且各Re、Ri、Rk、Ro或Rp獨立地選自H、C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中Re、Ri、Rk、Ro或Rp之該C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C2-4烯基及C2-4炔基各自視情況經1、2或3個Rq取代基取代；各Rq獨立地選自OH、CN、-COOH、NH2、鹵基、C1-6鹵烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基、C3-6環烷基、NHR12、NR12R12及C1-4鹵烷氧基，其中Rq之該C1-6烷基、苯基、C3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經鹵基、OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷 基、C1-4鹵烷氧基、苯基、C3-10環烷基及4員至6員雜環烷基取代且各R12獨立地為C1-6烷基；且為用於維持環A為芳族之單鍵或雙鍵。
在式(I')化合物之一些實施例中，Cy為視情況經1至4個獨立選擇之R7取代基取代之C6-10芳基。在某些實施例中，Cy為苯基或萘基，各基團視情況經1至4個獨立選擇之R7取代基取代。在某些實施例中，Cy為視情況經1至4個獨立選擇之R7取代基取代之苯基。在某些實施例中，Cy為未經取代之苯基。
在式(I')化合物之一些實施例中，Cy為視情況經1至4個獨立選擇之R7取代基取代之C3-10環烷基。在某些實施例中，Cy為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基或環辛基，各基團視情況經1至4個獨立選擇之R7取代基取代。
在式(I')化合物之一些實施例中，Cy為視情況經1至4個獨立選擇之R7取代基取代之5員至14員雜芳基。在某些實施例中，Cy為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基，各基團視情況經1至4個獨立選擇之R7取代基取代。
在式(I')化合物之一些實施例中，Cy為視情況經1至4個獨立選擇之R7取代基取代之4員至10員雜環烷基。在某些實施例中，Cy為氮雜環丁基、氮雜環庚基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、N-嗎啉基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、哌啶基、哌嗪基、側氧基哌嗪基、哌喃基、吡咯啶基、奎寧基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、莨菪烷基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基及硫代N-嗎啉基，各基團視情況經1至4個獨立選擇之R7取代基取 代。在一些實施例中，Cy為視情況經1至4個獨立選擇之R7取代基取代之3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基。
在式(I')化合物之一些實施例中，Z1為CR8a，Z2為CR8b且Z3為CR8c。在某些情況下，R8a、R8b及R8c各自為H。
在式(I')化合物之一些實施例中，Z1為CR8a，Z2為N且Z3為N。在某些情況下，R8a為H。
在式(I')化合物之一些實施例中，Z1為CR8a，Z2為N且Z3為CR8c。在某些情況下，R8a及R8c各自為H。
在式(I')化合物之一些實施例中，Z1為CR8a，Z2為CR8b且Z3為N。在某些情況下，R8a及R8b各自為H。
在式(I')化合物之一些實施例中，Z1為N，Z2為CR8b且Z3為CR8c。在某些情況下，R8b及R8c各自為H。
在式(I')化合物之一些實施例中，Z1為N，Z2為N且Z3為CR8c。在某些情況下，R8c為H。
在式(I')化合物之一些實施例中，Z1為N，Z2為CR8b且Z3為N。在某些情況下，R8b為H。
在式(I')化合物之一些實施例中，Z1、Z2及Z3各自為N。
在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：Y1及Y2中之一者為N且Y1及Y2中之另一者為C；X1為N或CR1；X2為N或CR2；X3為N或CR3；X4為N或CR4；X5為N或CR5； X6為N或CR6；R1、R2及R8各自獨立地選自H、C1-4烷基、C3-4環烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(=NR10)R10、C(=NR10)NR10R10、NR10C(=NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10及S(O)2NR10R10，其中各R10獨立地為H或視情況經1或2個獨立地選自鹵基、OH、CN及C1-4烷氧基之基團取代之C1-4烷基；且R1、R2或R8之該C1-4烷基、C3-4環烷基、C2-4烯基及C2-4炔基各自視情況經1或2個獨立地選自鹵基、OH、CN及C1-4烷氧基之取代基取代；R9為C1-4烷基、鹵基、CN、OH、環丙基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(=NR11)R11、C(=NR11)NR11R11、NR11C(=NR11)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11及S(O)2NR11R11，其中各R11獨立地為H或視情況經1或2個鹵基、OH、CN或OCH3取代之C1-4烷基；R3、R4、R5、R6及R7各自獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa，其中R3、R4、R5、R6及R7之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷 基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代，其限制條件為R3、R4、R5及R6中至少一者不為H；或該苯基環上之兩個相鄰R7取代基與其所連接之碳原子一起形成稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或者稠合C5-6環烷基環，其中該稠合5員或6員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合C5-6環烷基環各自視情況經1或2個獨立選擇之Rq取代基取代；各Ra獨立地選自H、CN、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Ra之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個Rd取代基取代；各Rd獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe及S(O)2NReRe，其中Rd之該C1-4烷基、C3-10環烷基及4員至10員雜環烷基各自進一步視情況經1至3個獨立選擇之Rq取代基取代；各Rb取代基獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O) NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中Rb之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況經1至3個獨立選擇之Rd取代基取代；各Rc獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rc之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之Rf取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、鹵基、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg及S(O)2NRgRg；其中Rf之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之Rn取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(=NRo)NRoRo、NRoC(=NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo及S(O)2NRoRo；各Rg獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10 芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rg之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1至3個獨立選擇之Rp取代基取代；或任兩個Ra取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之Rh取代基取代：C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵基、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi及S(O)2NRiRi，其中Rh之該C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況由1、2或3個獨立地選自以下之Rj取代基取代：C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk及S(O)2NRkRk；或與該4員至10員雜環烷基之同一碳原子連接之兩個Rh基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 或任兩個Re取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rg取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ri取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rk取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ro取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；且各Re、Ri、Rk、Ro或Rp獨立地選自H、C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中Re、Ri、Rk、Ro或Rp之該C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C2-4烯基及C2-4炔基各自視情況經1、2或3個Rq取代基取代；各Rq獨立地選自OH、CN、-COOH、NH2、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、5員至6員雜芳基、C3-6環烷基、NHR12、NR12R12及C1-4鹵烷氧基，其中Rq之該C1-4烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷氧基、C3-10環烷基及4員至6員雜環烷基取代，且各R12獨立地為C1-6烷基；為用於維持環A為芳族之單鍵或雙鍵；下標n為整數1、2、3、4或5；且下標m為整數1、2、3或4。在一些實施例中，下標m為整數1、2或3。
在一些實施例中，R9為C1-4烷基、鹵基、CN、OH、環丙基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(=NR11)R11、C(=NR11)NR11R11、NR11C(=NR11)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11及S(O)2NR11R11，其中 R9之C1-4烷基、環丙基、C2-4炔基及C1-4烷氧基各自視情況經1或2個選自鹵基、OH、CN及OCH3之取代基取代，且各R11獨立地為H或視情況經1或2個鹵基、OH、CN或OCH3取代之C1-4烷基。
在一些實施例中，或該苯基環上之兩個相鄰R7取代基與其所連接之碳原子一起形成稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或者稠合C5-6環烷基環，其中該稠合5員或6員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該稠合苯基環、稠合5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合C5-6環烷基環各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rb取代基或者1或2個獨立選擇之Rq取代基取代。如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體適用作PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用抑制劑。舉例而言，如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體可破壞PD-1途徑中之PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其具有式(II)： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R4為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa，其中R1之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至14員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代。式(II)之其他變數如式(I')或式(I)或者如本文中所描述之式(I')或式(I)化合物之任何實施例中所定義。在式(II)化合物之一個實施例中，R9為CN或視情況經Rq取代之C1-4烷基。在另一實施例中，R9為CH3或CN。
在一些實施例中，本發明提供具有式(IIa)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R5為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa，其中R1之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至14員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5至14員雜芳基)-C1-4烷基-及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代。式(IIa)之其他變數如式(I')或式(I)或者如本文中所描述之式(I)化合物之任何實施例中所定義。在式(II)化合物之一個實施例中，R9為CN或視情況經Rq取代之C1-4烷基。在另一實施例中，R9為CH3或CN。
在一些實施例中，本發明提供具有式(III)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中式(III)之變數如式(I')或式(I)或者如本文中所描述之式(I')或式(I)化合物之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，本發明提供具有式(IV)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中式(IV)之變數如式(I')或式(I)或者如本文中所描述之式(I')或式(I)化合物之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，本發明提供具有式(V)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中式(V)之變數如式(I')或式(I)或者如本文中所描述之式(I')或式(I)化合物之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，本發明提供具有式(VI)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中式(VI)之變數如式(I')或式(I)或者如本文中所描述之式(I')或式(I)化合物之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，本發明提供具有式(VII)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中式(VII)之變數如式(I')或式(I)或者如本文中所描述之式(I')或式(I)化合物之任何實施例中所定義。在一些情況下，R7為H，n為1，Z1為CR8a，Z2為CR8b且Z3為CR8c。在某些情況下，Z1、Z2及Z3各自為H。
在一些實施例中，本發明提供具有式(VIII)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中式(VIII)之變數如式(I')或式(I)或者如本文中所描述之式(I')或式(I)化合物之任何實施例中所定義。在一些情況下，R7為H，n為1，Z1為CR8a，Z2為CR8b且Z3為CR8c。在某些情況下，Z1、Z2及Z3各自為H。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體之一些實施 例中，以下部分：、或選 自：、、、、 及，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5及 R6如式(I')或式(I)或者如本文中所描述之式(I')或式(I)化合物之任何實施例中所定義。在某些實施例中，在每一出現處，R1、R2、R3及R5各自為H。
在一些實施例中，以下部分：選自： 及，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5及 R6如式(I')或式(I)或者如本文中所描述之式(I')或式(I)化合物之任何實施例中所定義。在某些實施例中，在每一出現處，R1、R2、R3及R5各自為H。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，X1為N，X2為CH，X3、X5及X6各自為CH，Y1為N且Y2為C。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，X1為CH，X2為CH，X3、X5及X6各自為CH，Y1為C且Y2為N。
在式I'、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII化合物之一些實施例中，X1為CH，X2為CH，X3及X6各自為CH，X5為N，Y1為C且Y2為N。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，X1為N，X2為CH，X3及X6各自為N，X5為CH，Y1為N且Y2為C。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，X1為N，X2為CH，X3及X5各自為CH，X6為N，Y1為N且Y2為C。
在式I'、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII化合物之一些實施例中，X1為N，X2為CH，X3及X6各自為CH，X5為N，Y1為N且Y2為C。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，X1為N，X2為CH，X5及X6各自為CH，X3為N，Y1為N且Y2為C。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，X1及X2各自為N，X3、X5及X6各自為CH，Y1為C且Y2為N。
在式I'、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII化合物之一些實施例中，X1及X2各自為N，X3為CH，X5為N，X6為CR6，Y1為C且Y2為N。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，X1為N，X2為CH，X3及X5各自為CH，X6為CR6，Y1為N且Y2為C。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V或式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，X1及X2各自為N，X3及X5各自為CH，X6為CR6，Y1為N且Y2為C。
在一些實施例中，R9為C1-4烷基或CN。
在一些實施例中，R9為CH3或CN。
在一些實施例中，R7及R8各自為H。
在一些實施例中，R8a、R8b及R8c各自為H。
在一些實施例中，R7、R8a、R8b及R8c各自為H。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，X2、X3、X5及X6各自為CH。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，X1、X2、X3、X5及X6各自為CH。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，X1、X2、X3及X6各自為CH。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，X2及X5各自為CH。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，X2,X3及X5各自為CH。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，X2及X6各自為CH。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，X2、X5及X6各自為CH。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，X3、X5及X6各自為CH。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，X3為CH。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，R4為經Rb取代之C1-4烷基。在某些實施例中，Rb為NHRc或NRcRc。在其他實施例中，Rb為2-羥基乙基胺基、2-羥基乙基(甲基)胺基、2-羧基哌啶-1-基、(氰基甲基)胺基、(S)-2-羧基哌啶-1-基、(R)-2-羧基哌啶-1-基或2-羧基哌啶-1-基。在其他實施例中，R4為經Rd取代之C1-4烷基。在其他實施例中，R4為經Rf取代之C1-4烷基。在其他實施例中，R4為經Rh取代之C1-4烷基。在其他實施例中，R4為經Rj取代之C1-4烷基。在其他實施例中，R4為經Rn取代之C1-4烷基。在其他實 施例中，R4為經Rq取代之C1-4烷基。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，R4為-CH2Rb。在某些實施例中，Rb為NHRc或NRcRc。在其他實施例中，Rb為2-羥基乙基胺基、2-羥基乙基(甲基)胺基、2-羧基哌啶-1-基、(氰基甲基)胺基、(S)-2-羧基哌啶-1-基、(R)-2-羧基哌啶-1-基或2-羧基哌啶-1-基。在其他實施例中，R4為-CH2-Rd。在其他實施例中，R4為-CH2-Rf。在其他實施例中，R4為-CH2-Rh。在其他實施例中，R4為-CH2-Rj。在其他實施例中，R4為-CH2-Rn。在其他實施例中，R4為-CH2-Rq。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，R4為2-羥基乙基胺基甲基、2-羥基乙基(甲基)胺基甲基、2-羧基哌啶-1-基甲基、(氰基甲基)胺基甲基、(S)-2-羧基哌啶-1-基甲基、(R)-2-羧基哌啶-1-基甲基或2-羧基哌啶-1-基甲基。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，R6為H、鹵基或視情況經1至3個Rq取代基取代之C1-6烷基。
在式I'、式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物之一些實施例中，R6為H、鹵基或CH3。
應進一步了解，個別實施例之內容中出於清楚性之目的而描述之某些本發明特征亦可組合提供於單一實施例中(當該等實施例意欲組合，如同以多重依賴性形式書寫時)。相反，單一實施例之內容中出於簡便性目的而描述之各種本發明特征亦可單獨地或以任何適合之子組合形式提供。因而，預期描述為式(I')或式(I)化合物之實施例的特征可組合於任何適合之組合中。
在本說明書之不同位置，該等化合物之某些特征揭示於群組或範圍中。尤其意欲此種揭示內容包括此種群組及範圍之成員的各個及每個單獨子組合。舉例而言，術語「C1-6烷基」尤其意欲逐一揭示(但不限於)甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。
術語「n員」(其中n為整數)典型地描述成環原子之數目為 n之部分中的成環原子之數目。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之一實例，吡唑基為5員雜芳基環之一實例，吡啶基為6員雜芳基環之一實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之一實例。
在本說明書中之不同位置，可能描述定義二價連接基團之變數。尤其意欲各連接取代基包括該連接取代基之正向及反向形式。舉例而言，-NR(CR'R")n-包括-NR(CR'R")n-及-(CR'R")nNR-兩者，且意欲逐一揭示各形式。在結構需要連接基團時，針對該基團所列出之Markush變數應理解為連接基團。舉例而言，若結構需要連接基團且針對該變數之Markush基團定義列出「烷基」或「芳基」，則應理解該「烷基」或「芳基」分別表示連接伸烷基或伸芳基。
術語「經取代」意謂在形式上將氫置換為與另一基團連接之「取代基」的原子或原子團。除非另外指示，否則術語「經取代」係指在允許此種取代之情況下的任何取代水准，例如單取代、二取代、三取代、四取代或五取代。取代基係獨立地選擇，且取代可在任何化學上可實現之位置上進行。應理解，指定原子上之取代受原子價限制。應理解，指定原子上之取代產生化學上穩定之分子。片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。術語「經取代」意謂移除氫原子且以取代基置換。單一二價取代基，例如側氧基，可置換兩個氫原子。
術語「Cn-m」指示包括終點在內之範圍，其中n及m為整數且指示碳之數目。實例包括C1-4、C1-6及其類似物。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可為直鏈或分枝之飽和烴基。術語「Cn-m烷基」係指具有n至m個碳原子之烷基。烷基在形式上對應於一個C-H鍵置換為烷基與化合物其餘部分之連接點的烷烴。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。烷基部分之實例包括但不限於化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；高級同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指對應於具有 一或多個碳-碳雙鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。烯基在形式上對應於一個C-H鍵置換為烯基與化合物其餘部分之連接點的烯烴。術語「Cn-m烯基」係指具有n至m個碳原子之烯基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。實例烯基包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「炔基」係指對應於具有一或多個碳-碳三鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。炔基在形式上對應於一個C-H鍵置換為烷基與化合物其餘部分之連接點的炔烴。術語「Cn-m炔基」係指具有n至m個碳之炔基。實例炔基包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
單獨或與其他術語組合使用之術語「伸烷基」係指二價烷基連接基團。伸烷基在形式上對應於兩個C-H鍵置換為伸烷基與化合物其餘部分之連接點的烷烴。術語「Cn-m伸烷基」係指具有n至m個碳原子之伸烷基。伸烷基之實例包括但不限於乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中該烷基如以上所定義。術語「Cn-m烷氧基」係指烷氧基，其烷基具有n至m個碳。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及其類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
術語「胺基」係指式-NH2之基團。
術語「胺甲醯基」係指式-C(O)NH2之基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團，其亦可寫作C(O)。
術語「氰基」或「腈」係指式-C≡N之基團，其亦可寫作-CN。
單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基及碘基。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基為F。
如本文中所使用之術語「鹵烷基」係指一或多個氫原子已由鹵素原子置換之烷基。術語「Cn-m鹵烷基」係指具有n至m個碳原子及至少一個至多達{2(n至m)+1}個可相同或不同的鹵素原子的Cn-m烷基。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6個或1至4個碳原子。實例鹵烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷基為氟烷基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷氧基」係指式-O-鹵烷基之基團，其中鹵烷基如以上所定義。術語「Cn-m鹵烷氧基」係指鹵烷氧基，其鹵烷基具有n至m個碳。實例鹵烷氧基包括三氟甲氧基及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
術語「側氧基」係指呈二價取代基形式，從而當與碳連接時形成羰基或當與雜原子連接時形成亞碸基或碸基或N-氧化物基團之氧原子。在一些實施例中，雜環基團可視情況由1或2個側氧基(=O)取代基取代。
術語「硫離子基」係指呈二價取代基形式，從而當與碳連接時形成硫羰基(C=S)之硫原子。
術語「芳族」係指具有一或多個具芳族特征(亦即，具有(4n+2)個非定域π(pi)電子，其中n為整數)之多不飽和環之碳環或雜環。
單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環(例如具有2個稠合環)。術語「Cn-m芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基、茚滿基、茚基及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為萘基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」或「雜芳族」係指具有至少一個選自硫、氧及氮之雜原子環成員的單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N均可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5至14個環原子，包括碳原子及1、2、 3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個環原子，包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至6個環原子及1或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為五員或六員雜芳基環。在其他實施例中，雜芳基為八員、九員或十員稠合雙環雜芳基環。實例雜芳基包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基(包括1,2-萘啶、1,3-萘啶、1,4-萘啶、1,5-萘啶、1,6-萘啶、1,7-萘啶、1,8-萘啶、2,3-萘啶及2,6-萘啶)、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基及其類似基團。
五員雜芳基環為具有五個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性五員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。
六員雜芳基環為具有六個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及噠嗪基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳族烴環系統(單環、雙環或多環)，包括環化之烷基及烯基。術語「Cn-m環烷基」係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6或7個成環碳(C3-7)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環成員、3至5個環成員或3至4個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環的。在一些實施例中，環烷基為單環的或雙環的。在一些實施例中，環烷基為C3-6單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況氧化以形成側氧基或硫離子基。環烷基亦包括亞環烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，與其 共用一個鍵)之芳族環的部分，例如環戊烷、環己烷及其類似物之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由任何成環原子，包括稠合芳族環之成環原子而連接。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環已二烯基、環庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分，其具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，且其具有4至10個環成員、4至7個環成員或4至6個環成員。術語「雜環烷基」內包括單環4員、5員、6員及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或雙環(例如具有兩個稠合或橋接環)環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況氧化以形成側氧基或硫離子基或其他氧化鍵聯(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2、N-氧化物等)，或氮原子可四級銨化。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子而連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與雜環烷基環稠合(亦即，與其共用一個鍵)之芳族環的部分，例如哌啶、嗎啉、氮雜環庚三烯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可經由任何成環原子，包括稠合芳族環之成環原子而連接。雜環烷基之實例包括氮雜環丁基、氮雜環庚基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、N-嗎啉基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、哌啶基、哌嗪基、側氧基哌嗪基、哌喃基、吡咯啶基、奎寧基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、莨菪烷基及硫代N-嗎啉基。
在某些位置，該等定義或實施例係指特定環(例如氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則此等環可與任何環成員連接，其限制條件為不超過該原子之原子價。舉例而言，氮雜環丁烷環可連接於環之任何位置，而氮雜環丁-3-基環連接於3位。
本文中所描述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指示，否則意指所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體。含有經不對稱取代之碳原子的本發明化合物可分離為光學活性或外消旋形式。關於如何由非光學活性起始物質製備光學活性形式之方法在此項技術中為已知的，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於本文中所描述之化合物中，且本發明中涵蓋所有此種穩定異構體。已描述本發明化合物之順式及反式幾何異構體且其可分離為異構體混合物或經分離之異構形式。
對化合物之外消旋混合物之解析可藉由此項技術中已知的許多方法中之任一種來進行。一種方法包括使用手性解析酸之分步再結晶，該酸為光學活性成鹽有機酸。適用於分步再結晶方法之解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或多種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)之D及L形式。適用於分步結晶方法之其他解析劑包括α-甲基苯甲胺(例如，S及R形式，或非對映異構純形式)、2-苯基乙醇胺、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物之立體異構純形式。
外消旋混合物之解析亦可藉由在填充有光學活性解析劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行。適合之溶離溶劑組成可由熟習此項技術者來確定。
在一些實施例中，本發明化合物具有(R)-構形。在其他實施例中，本發明化合物具有(S)-構形。除非另外指示，否則在具有多於一個手性中心之化合物中，化合物中之各手性中心可獨立地為(R)或(S)。
本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由交換單鍵與相鄰之雙鍵加之伴隨質子遷移而產生。互變異構形式包括呈具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態的質子移變互變異構體。例示性質子移變互變異構體包括酮-烯醇配對、醯胺-亞胺酸配對、內醯胺-內醯亞胺配對、烯胺-亞胺配對及質子可占據雜環系統中兩個或更多個位置之環形形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑、 1H-異吲哚及2H-異吲哚，以及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態，或藉由適當取代而在空間上鎖定成一種形式。
本發明之化合物亦可包括中間物或最終化合物中所存在之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本發明化合物之一或多個組成原子可經呈天然或非天然豐度之原子同位素置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本發明化合物中之一或多個氫原子可由氘原子置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，該化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。用於將同位素包括至有機化合物中之合成方法在此項技術中為已知的。
如本文中所使用之術語「化合物」意在包括所描繪之結構的所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。該術語亦意在指本發明化合物，而不考慮其製備方式，例如合成、藉由生物過程(例如代謝或酶轉化)或其組合。
可發現所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽與其他物質，諸如水及溶劑(例如水合物及溶劑合物)在一起，或可加以分離。當呈固體狀態時，本文中所描述之化合物及其鹽可呈多種形式存在，且可例如呈溶劑合物(包括水合物)形式。該等化合物可呈任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非另外清楚指示，否則本說明書中提及化合物及其鹽應理解為涵蓋該化合物之任何固態形式。
在一些實施例中，本發明之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂化合物至少部分或實質上與形成或偵測到其之環境分離。部分分離可包括例如富含本發明化合物之組成物。實質性分離可包括以重量計含有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%之本發明化合物或其鹽的組成物。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內、適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理效益/風險比相稱的化合物、物質、組成物和/ 或劑型。
此項技術中應理解如本文中所使用之表述「環境溫度」及「室溫」且大體上係指大約為進行反應之室內溫度的溫度，例如反應溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式而對母體化合物進行改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基之無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物之例如由無毒無機酸或有機酸形成之無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之遊離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，較佳為非水性介質，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)。適合之鹽的清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，(Mack Publishing Company,Easton,1985),第1418頁；Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19；及Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)。在一些實施例中，本文中所描述之化合物包括N-氧化物形式。
II.合成
本發明化合物，包括其鹽，可使用已知有機合成技術來製備且可根據許多可能合成途徑中之任一種來合成。
用於製備本發明化合物之反應可在適合之溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適合之溶劑與起始物質(反應物)、中間物或產物在進行反應之溫度，例如可在溶劑之冰點溫度至溶劑之沸點溫度範圍內的溫度下可能實質上不具反應性。指定反應可在一種溶劑或多於一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，可由熟習此項技術者選擇適用於特定反應步驟之溶劑。
本發明化合物之製備可涉及對各種化學基團進行保護及去 保護。對保護及去保護之需要及適當保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地決定。保護基之化學性質描述於例如以下文獻中：Kocienski,Protecting Groups,(Thieme,2007)；Robertson,Protecting Group Chemistry,(Oxford University Press,2000)；Smith等人，March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure，第6版(Wiley,2007)；Peturssion等人，「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」,J.Chem.Educ.,1997,74(11),1297；及Wuts等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，(Wiley,2006)。
可根據此項技術中已知的任何適合之方法來監測反應。舉例而言，可藉由光譜手段監測產物形成，諸如核磁共振光譜法(例如1H或13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV-可見光)、質譜法；或藉由層析法，諸如高效液相層析法(HPLC)或薄層層析法(TLC)。
以下諸流程提供與製備本發明化合物有關之一般指導。熟習此項技術者應理解，該等流程中所示之製備可使用一般有機化學知識加以修改或最佳化以製備各種本發明化合物。
可例如使用如流程1至5中所說明之方法來製備式(I')或式(I)化合物。
可根據流程1來製備式4之化合物。可在標準條件下[例如 在雙(頻哪醇根基)二硼及諸如肆(三苯膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)之鈀催化劑存在下]將聯苯化合物1之鹵基(例如Hal1=Cl、Br、I)轉化成硼酸酯2。可在標準鈴木偶合條件下(例如在鈀催化劑及適合之鹼存在下)使硼酸酯2與雜芳基鹵化物3(例如Hal2=Cl、Br、I)反應，從而得到N橋接型雙環化合物4。
亦可根據流程2來製備式10之N橋接型雜芳基化合物。簡而言之，可在標準鈴木偶合條件下(例如在鈀催化劑及適合之鹼存在下)使經取代之苯基乙酮5之鹵基(例如Hal3=Cl、Br或I)與經取代之苯基硼酸酯6偶合，以產生聯苯化合物7。使用溴化試劑(包括但不限於溴化銅(II))進行之甲基酮7之溴化可產生α-溴基酮8。α-溴基酮8與胺基雜環9在極性溶劑(例如異丙醇)中在加熱條件下縮合可得到N-橋接型雜芳基化合物10。
可根據流程3來形成式13之含三唑之雜芳基鹵化物(Hal4為鹵化物，諸如Br或I)。胺基雜環9與乙氧基羰基異硫氰酸酯11偶合，隨後用羥胺鹽酸鹽及二異丙基乙胺(DIPEA)處理可形成N-橋接型雜芳基胺12。將12中之一級胺轉化成鹵化物可在山德邁耳反應條件下[亦即，在亞硝酸第三丁酯及諸如CuBr2或I2之鹵素源存在下]達成，以產生N-橋接型雜芳基鹵 化物13。
可根據流程4，以可根據如流程1或流程2中所描述之程序製得之式14或式15之化合物為起始物來製備式18之N-橋接型雜芳基化合物。可經由依序進行還原(例如LiAlH4或LiBH4作為還原劑)及氧化(例如，戴斯馬丁過碘烷作為氧化劑)而將雜芳基酯14還原成醛16。亦可經由在溫和還原條件下[例如，在低溫下使用二異丁基氫化鋁(DIBAL)作為還原劑]直接還原酯14來形成醛16。或者，可藉由在低溫下以DIBAL作為還原劑來直接還原腈15而形成醛16。接著，可在標準還原胺化條件下(例如，三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉作為還原劑)使醛16與式HNRcRc之胺17反應，以產生式18之化合物。
流程5
或者，亦可使用如流程5中所示之程序，以可根據如流程1或流程2中所描述之程序合成之雜芳基鹵化物19(例如Hal5=Cl、Br、I)為起始物來製備醛16。可在標準鈴木偶合條件下(例如在鈀催化劑及適合之鹼存在下用乙烯基硼酸頻哪醇酯)將化合物19中之鹵化物轉化成乙烯基，以得到烯烴20。可在催化量之OsO4存在下藉由NaIO4使化合物20中之乙烯基發生氧化裂解，以形成醛16。
可使用如流程6中所概述之程序來製備式25之化合物。可在標準條件下[例如在雙(頻哪醇根基)二硼及諸如肆(三苯膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)之鈀催化劑存在下]將雜芳基化合物3之鹵基(例如Hal2=Cl、Br、I)轉化成硼酸酯21。硼酸酯21與芳基鹵化物22(例如Hal6=Cl、Br、I)在適合之鈴木偶 合條件下(例如在鈀催化劑及適合之鹼存在下)進行選擇性偶合可得到N橋接型雙環化合物23。可在鈴木偶合條件(例如在鈀催化劑及適合之鹼存在下)或斯蒂爾偶合條件(例如在鈀催化劑存在下)或根岸偶合條件(例如，在鈀催化劑存在下)下使化合物23中之鹵化物(例如Hal7=Cl、Br、I)與式24之化合物(其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如M為B(OR)2、Sn(烷基)4或Zn-Hal])偶合，以得到式25之衍生物。或者，化合物24可為環胺(其中M為H且連接於環Cy中之胺氮)，且可在布赫瓦爾德胺化條件下(例如在鈀催化劑及諸如第三丁醇鈉之鹼存在下)進行芳基鹵化物23與環胺24之偶合。
或者，可使用如流程7中所概述之程序來製備式25之化合物。可在適合之鈴木偶合、斯蒂爾偶合或根岸偶合條件下達成芳基鹵化物26與式24之化合物[M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬，例如M為B(OR)2、Sn(烷基)4或Zn-Hal]之選擇性偶合，以得到式27之化合物。若化合物24為環胺(例如M為H且連接於環Cy中之氮)，則可在布赫瓦爾德胺化條件下達成偶合。可使用與流程1中所描述類似之條件來達成化合物27向最終產物25之轉化。
III.化合物之用途
本發明化合物可抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之活性，且因而適用於治療與PD-1活性相關之疾病及病症以及與PD-L1(包括其與諸如PD-1及B7-1(CD80)之其他蛋白質的相互作用)相關之疾病及病症。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體適用於治療性投與，以在癌症或慢性感染時增強免疫力，包括增強對疫苗接種之反應。在一些實施例中，本發明提供一種抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之方法。該方法包括向個體或患者投與具有式(I')或式(I)或 如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物，或如諸多技術方案中之任一者中所敘述及如本文中所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。本發明之化合物可單獨、與其他藥劑或療法組合或作為佐劑或新佐劑使用，以用於治療諸多疾病或病症，包括癌症或感染疾病。對於本文中所描述之用途，可使用本發明化合物中之任一種，包括其實施例中之任一者。
本發明化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用，從而引起PD-1途徑阻斷。PD-1阻斷可在哺乳動物，包括人類中增強對癌細胞及感染性疾病之免疫反應。在一些實施例中，本發明提供使用式(I')或式(I)化合物或其鹽或立體異構體在生體內治療個體或患者，從而抑制癌性腫瘤之生長。可使用具有式(I')或式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物或者如諸多技術方案中之任一者中所敘述及如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體來抑制癌性腫瘤之生長。或者，可將具有式(I')或式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物或者如諸多技術方案中之任一者中所敘述及如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體與其他藥劑或標準癌症治療聯合使用，如以下所描述。在一個實施例中，本發明提供一種在生體外抑制腫瘤細胞生長之方法。該方法包括使腫瘤細胞在生體外與具有式(I')或式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物或者如諸多技術方案中之任一者中所敘述及如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體接觸。在另一實施例中，本發明提供一種在個體或患者中抑制腫瘤細胞生長之方法。該方法包括向需要其之個體或患者投與治療有效量之具有式(I')或式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物或者如諸多技術方案中之任一者中所敘述及如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一些實施例中，本文中提供一種治療癌症之方法。該方法包括向需要其之患者投與治療有效量之具有式(I')或式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物或者如諸多技術方案中之任一者中所敘述及如本文中所描述之化合物或其鹽。癌症之實例包括可使用本發明化合物來抑 制其生長之彼等癌症及典型地對免疫療法具反應性之癌症。
可使用本發明化合物治療之癌症的實例包括但不限於骨癌、胰髒癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌瘤、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、兒童期實體腫瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或尿道癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導之癌症(包括由石棉誘導之彼等癌症)及該等癌症之組合。本發明化合物亦適用於治療轉移性癌症，尤其表現PD-L1之轉移性癌症。
在一些實施例中，可用本發明化合物治療之癌症包括黑色素瘤(例如轉移性惡性黑色素瘤)、腎癌(例如明細胞癌)、前列腺癌(例如激素難治性前列腺腺癌)、乳癌、結腸癌及肺癌(例如非小細胞肺癌)。另外，本發明包括可使用本發明化合物抑制其生長之難治性或複發性惡性病。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之癌症包括但不限於實體腫瘤(例如前列腺癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰髒癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、膠質母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液學癌症(例如淋巴瘤、白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括複發性或難治性NHL及複發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤)及該等癌症之組合。
用本發明化合物進行PD-1途徑阻斷亦可用於治療感染，諸如病毒、細菌、真菌及寄生蟲感染。本發明提供一種治療感染，諸如病毒感染之方法。該方法包括向需要其之患者投與治療有效量之具有式(I')或式 (I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物或者如諸多技術方案中之任一者中所敘述及如本文中所描述之化合物或其鹽。引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病毒的實例包括但不限於人類免疫缺乏病毒、人類乳頭狀瘤病毒、流感、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純皰疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、伊波拉病毒及麻疹病毒。在一些實施例中，引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病毒包括但不限於肝炎病毒(A型、B型或C型)、皰疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、EB病毒)、腺病毒、流感病毒、黃病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯薩奇病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、細小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳頭狀瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。
本發明提供一種治療細菌感染之方法。該方法包括向需要其之患者投與治療有效量之具有式(I')或式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物或者如諸多技術方案中之任一者中所敘述及如本文中所描述之化合物或其鹽。引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病原性細菌的非限制性實例包括披衣菌屬、立克次氏體細菌、分枝杆菌、葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎雙球菌、腦膜炎球菌及淋球菌、克萊桿菌屬、變形桿菌、鋸桿菌屬、假單胞菌屬、退伍軍人桿菌、白喉桿菌、沙門氏桿菌屬、杆菌、霍亂、破傷風、肉毒症、炭疽、瘟疫、鉤端螺旋體病及萊姆氏病細菌。
本發明提供一種治療真菌傳染之方法。該方法包括向需要其之患者投與治療有效量之具有式(I')或式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物或者如諸多技術方案中之任一者中所敘述及如本文中所描述之化合物或其鹽。引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病原性真菌的非限制性實例包括包括念珠菌屬(白色念珠菌(Candida albicans)、克魯斯念珠菌(Candida krusei)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麴菌屬(薰煙色麴菌(Aspergillus fumigatus)、黑麴菌(Aspergillus niger)等)、毛黴菌屬(白黴菌屬、犁頭黴菌屬、根黴菌屬)、申克氏胞絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌 (Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)。
本發明提供一種治療寄生蟲感染之方法。該方法包括向需要其之患者投與治療有效量之具有式(I')或式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物或者如諸多技術方案中之任一者中所敘述及如本文中所描述之化合物或其鹽。引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病原性寄生蟲的非限制性實例包括溶組織內阿米巴蟲(Entamoeba histolytica)、大腸纖毛蟲(Balantidium coli)、福氏變形纖毛蟲(Naegleriafowleri)、棘狀變形蟲屬(Acanthamoeba sp.)、藍氏鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱孢子蟲屬(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、小鼠焦蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、黑熱病利什曼蟲(Leishmania donovani)、弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西鼠鉤蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
片語「治療有效量」係指可在組織、系統、動物、個體或人類中引發研究人員、獸醫、醫學醫生或其他臨床醫師正尋求之生物學或醫學反應的活性化合物或醫藥劑用量。
如本文中所使用，術語「治療」係指以下各項中之一或多項：(1)抑制疾病，例如，在正經曆或呈現疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體中抑制疾病、病狀或病症(亦即，阻遏病理學及/或症狀學之進一步發展)；及(2)改善疾病，例如在正經曆或呈現疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體中改善疾病、病狀或病症(亦即，逆轉病理學及/或症狀學)，諸如降低疾病之嚴重程度。
在一些實施例中，本發明化合物適用於預防或降低發展本文中所提及之諸多疾病中之任一種的風險；例如，在可能傾向於某一疾病、病狀或病症但尚未經曆或顯示該疾病之病理學或症狀學的個體中預防或降 低發展該疾病、病狀或病症之風險。
組合療法
可藉由多個信號傳導途徑來影響癌細胞生長及存活。因而，適用於組合對活性受其調節之標靶展現不同偏好的不同酶/蛋白質/受體抑制劑以治療此種病狀。靶向多於一個信號傳導途徑(或指定信號傳導途徑所涉及之多於一個生物分子)可降低在細胞群體中產生抗藥性之可能性及/或降低治療之毒性。
本發明化合物可與一或多種其他酶/蛋白質/受體抑制劑組合使用，以用於治療諸多疾病，諸如癌症或感染。癌症之實例包括實體腫瘤及液體腫瘤，諸如血液癌症。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌傳染或寄生蟲感染。舉例而言，本發明化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合以用於治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。在一些實施例中，本發明化合物可與以下抑制劑中之一或多者組合以用於治療癌症或感染。可與本發明化合物組合以用於治療癌症及感染之抑制劑的非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如，INCB54828、INCB62079及INCB63904)、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如盧梭替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)或INCB39110)、IDO抑制劑(例如依卡多他(epacadostat)及NLG919)、LSD1抑制劑(例如INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3Kγ選擇性抑制劑，例如，INCB50797)、Pim抑制劑、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴及額外末端家族成員抑制劑(例如溴域抑制劑或BET抑制劑，諸如INCB54329及INCB57643)及腺苷受體拮抗劑或其組合。
本發明化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用。例示性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精胺酸酶、CD137(亦稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2之免疫檢查點分子的抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文中所提供之化合物可與選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFRβ抑制劑之一或多種藥劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1之抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為尼魯單抗(nivolumab)、噴羅珠單抗(pembrolizumab)(亦稱為MK-3475)、皮地珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001或AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為尼魯單抗或噴羅珠單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為噴羅珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為SHR-1210。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(亦稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016或LAG525。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為GITR之抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，抗GITR抗體為TRX518或MK-4166。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為OX40之抑制劑，例如抗OX40抗體或OX40L融合蛋白質。在一些實施例中，抗OX40抗體為MEDI0562。在一些實施例中，OX40L融合蛋白質為MEDI6383。
本發明化合物可與一或多種用於治療諸如癌症之疾病的藥劑組合使用。在一些實施例中，該藥劑為烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(melphalan)(MEL)及苯達莫司汀(bendamustine)。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松(dexamethasone)(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺(lenalidomide)(LEN)或泊馬度胺(pomalidomide)(POM)。
本發明化合物可進一步與治療癌症(例如藉由化學療法、照射療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術)之其他方法組合使用。免疫療法之實例包括細胞激素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、授受性T細胞轉移、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子，包括沙利度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制劑及其類似物。該等化合物可與一或多種抗癌藥物，諸如化學治療劑組合投與。實例化學治療劑包括以下各項中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、蓓薩羅丁(bexarotene)、巴瑞替尼(baricitinib)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、靜脈用白消安、口服白消安、二甲睪酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、克羅拉濱(clofarabine)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達 替肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-2(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西斯坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟脲苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α-2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋四咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖、巰基嘌呤(mercaptopurine)、胺甲蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非莫單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、光輝黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎吖因(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、盧梭替尼、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、馬來酸舒尼替尼、他莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯(testolactone)、沙立度胺、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓樸替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸 (tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(赫賽汀)、針對共刺激分子之抗體(諸如針對CTLA-4之抗體(例如伊匹單抗)、針對4-1BB之抗體、針對PD-1之抗體及針對PD-L1之抗體)或針對細胞因子(IL-10、TGF-β等)之抗體。可與本發明化合物組合用於治療癌症或感染(諸如病毒感染、細菌感染、真菌感染及寄生蟲感染)之針對PD-1及/或PD-L1之抗體的實例包括但不限於尼魯單抗、噴羅珠單抗、MPDL3280A、MEDI-4736及SHR-1210。
可進一步將本發明化合物與一或多種消炎劑、類固醇、免疫化合物或治療抗體組合使用。
可將具有式(I')或式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物、如諸多技術方案中之任一者中所敘述及如本文中所描述之化合物或其鹽與另一免疫激導劑組合，該免疫激導劑為諸如癌細胞、經純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白質、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激細胞因子之基因轉染之細胞。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞因子GM-CSF之腫瘤細胞。
可將具有式(I')或式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物、如諸多技術方案中之任一者中所敘述及如本文中所描述之化合物或其鹽與用於治療癌症之疫苗接種方案組合使用。在一些實施例中，該等腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括得自於牽涉人類癌症之病毒，諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏皰疹肉瘤病毒(KHSV)的蛋白質。在一些實施例中，可將本發明化合物與腫瘤特異性抗原組合使用，該腫瘤特異性抗原諸如自腫瘤組織本身分離出之熱休克蛋白。在一些實施例中，可將具有式(I')或式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物、如諸多技術方案中之任一者中所敘述及如本文中所描述之化合物或其鹽與樹突狀細胞免疫組合以活化有 效抗腫瘤反應。
可將本發明化合物與使表現Feα或Feγ受體之效應細胞靶向腫瘤細胞之雙特異性大環肽組合使用。亦可將本發明化合物與活化宿主免疫反應性之大環肽組合。
可將本發明化合物與骨髓移植組合使用以用於治療多種造血源性腫瘤。
具有式(I')或式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物、如諸多技術方案中之任一者中所敘述及如本文中所描述之化合物或其鹽可與疫苗組合使用，以刺激對病原體、毒素及自體抗原之免疫反應。此治療方法可能尤其適用之病原體之實例包括目前無針對其之有效疫苗之病原體或習知疫苗對其不完全有效之病原體。此等病原體包括但不限於HIV、肝炎病毒(A型、B型及C型)、流感病毒、皰疹病毒、鞭毛蟲、瘧原蟲、利什曼蟲、金黃色葡萄球菌、綠膿杆菌。
引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病毒包括但不限於人類乳頭狀瘤病毒、流感病毒、A型、B型、C型或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純皰疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、伊波拉病毒、麻疹病毒、皰疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、EB病毒)、黃病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯薩奇病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、細小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳頭狀瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。
引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病原性細菌包括但不限於衣原體、立克次氏體細菌、分枝杆菌、葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎雙球菌、腦膜炎球菌及淋球菌、克萊桿菌屬、變形桿菌、鋸桿菌屬、假單胞菌屬、退伍軍人桿菌、白喉桿菌、沙門氏桿菌屬、杆菌、霍亂、破傷風、肉毒症、炭疽、瘟疫、鉤端螺旋體病及萊姆氏病細菌。
引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病原性真菌包括但不限於念珠菌屬(白色念珠菌、克魯斯念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌等)、新型隱球菌、麴菌屬(薰煙色麴菌、黑麴菌等)、毛黴菌屬(白黴菌屬、 犁頭黴菌屬、根黴菌屬)、申克氏胞絲菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌及莢膜組織胞漿菌。
引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病原性寄生蟲包括但不限於溶組織內阿米巴蟲、大腸纖毛蟲、福氏變形纖毛蟲、棘狀變形蟲屬、藍氏鞭毛蟲、隱孢子蟲屬、卡氏肺囊蟲、間日瘧原蟲、小鼠焦蟲、布氏錐蟲、克氏錐蟲、黑熱病利什曼蟲、弓形蟲及巴西鼠鉤蟲。
當向患者投與多於一種醫藥劑時，其可同時、分開、相繼或組合投與(例如，對於超過兩種藥劑)。
IV.調配物、劑型及投藥
當用作醫藥時，本發明化合物可呈醫藥組成物形式投與。因而，本發明提供一種組成物，其包含具有式(I')或式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物、如諸多技術方案中之任一者中所敘述及如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其任何實施例，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。此等組成物可用醫藥技術中所熟知的方式製備，且可藉由各種途徑投與，視指示局部治療或全身治療及欲治療之區域而定。投與可為局部(包括經皮、經表皮、經眼及黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉劑或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或心室內投與。非經腸投與可呈單次推注劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵。用於局部投與之醫藥組成物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗液、乳膏、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉劑。習知醫藥載劑、水性、粉狀或油性基質、增稠劑及其類似物可能為必需的或理想的。
本發明亦包括醫藥組成物，其含有作為活性成分之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的組合。在一些實施例中，該組成物適合於局部投與。在製造本發明之組成物時，典型地將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或包裝在呈例如膠囊、香囊、紙或其他其他容器形式之此種載劑內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為充當活性成分之媒劑、載劑或介質的固體、半固體或液體材 料。因而，該等組成物可呈錠劑、丸劑、粉劑、口含錠、香囊、扁囊、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或處於液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑形式。
在製備調配物時，活性化合物在與其他成分組合之前可經研磨以獲得適當粒度。若活性化合物實質上不溶，則可將其研磨至小於200目之粒度。若活性化合物實質上為水溶性的，則可藉由研磨來調節粒度以獲得在調配物中實質上均勻分佈，例如約40目。
本發明之化合物可使用已知的研磨程序進行研磨，諸如濕磨，以獲得適合於錠劑形成且適合於其他調配物類型之粒度。本發明化合物之細粉狀(奈米粒子)製劑可藉由此項技術中已知的方法來製備，參見例如WO 2002/000196。
適合之賦形劑的一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組成物可經可以調配以便在藉由使用此項技術中已知的程序投與患者之後獲得活性成分之快速、持續或延遲釋放。
在一些實施例中，醫藥組成物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98%微晶纖維素及約2%二氧化矽w/w。
在一些實施例中，該組成物為包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的持續釋放組成物。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素及聚環氧乙烷之組分。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及微晶纖維素、乳糖單水合物及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，該組 成物包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及微晶纖維素、乳糖單水合物及聚環氧乙烷。在一些實施例中，該組成物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102TM。在一些實施例中，乳糖單水合物為Fast-flo 316TM。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M(例如Methocel K4M PremierTM)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV(例如Methocel K00LVTM)。在一些實施例中，聚環氧乙烷為聚環氧乙烷WSR 1105(例如Polyox WSR 1105TM)。
在一些實施例中，使用濕式粒化法來產生該組成物。在一些實施例中，使用乾式粒化法來產生該組成物。
該等組成物可調配成單位劑量形式，各劑量含有約5至約1,000mg(1g)，更通常約100mg至約500mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25mg活性成分。術語「單位劑量形式」係指適合作為整體劑量用於人類個體及其他哺乳動物的物理離散單元，各單位含有經計算可產生所要治療效應且與適合之醫藥賦形劑締合之預定量之活性物質。
用於調配醫藥組成物之組分具有高純度且實質上不含可能有害之汙染物(例如，至少為國家食品等級，一般至少為分析等級，且更典型地至少為醫藥等級)。尤其對於人類服用，該組成物較佳根據如美國食品與藥物管理局之適用法規中所限定之優良製造規範標準來進行製造或調配。舉例而言，適合之調配物可為無菌的及/或實質上等張的及/或完全符合美國食品與藥物管理局之所有優良製造規範規定。
活性化合物可在較寬劑量範圍內有效且一般以治療有效量投與。然而，應理解，實際投與之化合物之量通常將由醫師根據相關情形決定，包括欲治療之病狀、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似因素。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康狀況及病狀以及處方醫師之判斷而變化。 本發明化合物在醫藥組成物中之比例或濃度可視許多因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明化合物可以含有約0.1%至約10% w/v化合物之水性生理學緩衝溶液形式提供以用於非經腸投藥。一些典型劑量範圍為每天約1μg/kg至約1g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每天約0.01mg/kg至約100mg/kg體重。劑量有可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學效力、賦形劑之配方及其投藥途徑之變數而定。有效劑量可由得自於生體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推。
為了製備諸如錠劑之固體組成物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組成物。當此等預調配組成物稱為同質時，活性成分典型地均勻分散於組成物中，使得該組成物可容易地再分成相等有效單位劑量形式，諸如錠劑、丸劑及膠囊劑。隨後將此固體預調配物再分成含有例如約0.1至約1000mg本發明活性成分之上述類型之單位劑量形式。
本發明之錠劑或丸劑可經塗佈或混配以獲得可提供延長作用時間之優勢的劑量形式。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈處於前者上之封套形式。兩種組分可由腸衣層隔開，該腸衣層用於抵抗在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放。多種物質可用於該等腸衣層或包衣，該等物質包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之物質的混合物。
可併入本發明之化合物及組成物以用於經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水或油懸浮液及含可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)以及酏劑及類似醫藥媒劑之調味乳液。
用於吸入或吹入之組成物包括處於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液及粉末。液體或固體組成物可含有如上文所描述之適合之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組成物係藉由口或鼻呼吸途徑投與以獲得局部或全身效應。可藉由使用惰性氣體使組成物霧化。霧化溶液可由霧化裝置直接呼吸，或可將霧化裝置連 接於面具帳篷或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組成物可以適當方式由遞送調配物之裝置經口或鼻投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物之疏水性載劑。乳膏之載劑組成物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟基硬脂醇)之組合。凝膠可使用異丙醇及水與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物)之適合組合進行調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1wt%、至少約0.25wt%、至少約0.5wt%、至少約1wt%、至少約2wt%或至少約5wt%本發明化合物。局部調配物可適當地包裝於例如100g之管內，視情況關聯有治療所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚病狀)之說明書。
投與患者之化合物或組成物之量將視投與何物、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及其類似因素而變化。在治療應用中，組成物可以足以治愈或至少部分阻滯疾病及其併發症之症狀的量投與已罹患該疾病之患者。有效劑量將視所治療之疾病病狀以及主治臨床醫師視諸如疾病嚴重程度、患者年齡、體重及一般狀況之因素而作出之判斷及其類似因素而定。
投與患者之組成物可呈上述醫藥組成物形式。此等組成物可藉由習知滅菌技術進行滅菌，或可進行無菌過濾。水溶液可經包裝以便依原樣使用，或經凍乾，在使用前將凍乾製劑與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值典型地將在3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將形成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康狀況及處方醫師之判斷而變化。本發明化合物在醫藥組成物中之比例或濃度可視許多因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本發明化合物可以含有約0.1%至約10% w/v該化合物之水性生理學緩衝溶液形式提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天約1μg/kg至約1g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每天約0.01mg/kg至約100mg/kg體重。劑量有可能視諸如疾病或 病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學效力、賦形劑配方及其投與途徑之變數而變化。有效劑量可由得自於生體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推。
V.經標記之化合物及分析方法
本發明化合物可進一步適用於正常及異常組織中之生物過程之研究中。因而，本發明之另一態樣係關於經標記之本發明化合物(經放射性標記、經螢光標記等)，其將不僅適用於成像技術，而且適用於生體外及生體內分析、用於對組織樣品(包括人類)中之PD-1或PD-L1蛋白進行定位及定量，以及用於藉由抑制經標記化合物之結合來鑑別PD-L1配位體。因此，本發明包括含有此種經標記化合物之PD-1/PD-L1結合分析法。
本發明進一步包括經同位素取代之本發明化合物。「經同位素取代」之化合物為一或多個原子由原子質量或質量數與自然界中典型地發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數不同的原子置換或取代的本發明化合物。應理解，「經放射性標記」之化合物為已併入至少一個放射性同位素(例如放射性核素)之化合物。可併入本發明化合物中之適合放射性核素包括但不限於3H(氚亦寫作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。併入本發明之經放射性標記化合物中之放射性核素將視該經放射性標記化合物之特定應用而定。舉例而言，對於生體外PD-L1蛋白標記及競爭分析，併入3H、14C、82Br、125I、131I、35S之化合物一般將最適用。對於放射成像應用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般將最適用。在一些實施例中，放射性核素選自由3H、14C、125I、35S及82Br組成之群。用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法在此項技術中為已知的。
特定言之，經標記之本發明化合物可用於篩選分析中以鑑別及/或評估化合物。舉例而言，可藉由追蹤標記以監測經標記之新合成或鑑別之化合物(亦即，測試化合物)與PD-L1蛋白接觸時之濃度變化來評估其結合PD-L1蛋白之能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)減少已知可結合PD-L1蛋白之另一化合物(即，標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合PD-L1蛋白之能力與其結合親合力直接相關。 相反，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記而測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度以評估該標準化合物與該測試化合物之間的競爭，且因而確定測試化合物之相對結合親和力。
VI.套組
本發明亦包括適用於例如治療或預防與PD-L1活性(包括其與諸如PD-1及B7-1(CD80)之其他蛋白質的相互作用)相關之疾病或病症(諸如癌症或感染)的醫藥套組，該等醫藥套組包括一或多個含有醫藥組成物之容器，該醫藥組成物包含治療有效量之式(I')或式(I)化合物或其任何實施例。如熟習此項技術者應顯而易見，此種套組可進一步包括多種習知醫藥套組組件中之一或多種，諸如例如含一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、額外容器等。套組中亦可包括呈插頁形式或呈標簽形式之說明書，其指示欲投與之組分之量、關於投藥之指導及/或關於混合組分之指導。
將藉由特定實例更詳細地描述本發明。以下實例係出於說明之目的而提供，且不欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者應容易地識別可加以變化或修改以產生基本上相同之結果的多個非重要參數。根據本文中所描述之至少一種分析法，已發現實例之化合物可抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之活性。
實例
以下提供本發明化合物之實驗程序。在Waters質量指導型分餾系統上對所製備之一些化合物進行開放取用式製備型LC-MS純化。文獻中已詳細描述用於操作此等系統之基本設備設定、方案及控制軟體。參見例如Blom,「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」,K.Blom,J.Combi.Chem.,2002,4,295-301；Blom等人，「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」,J.Combi.Chem.,2003,5,670-83；及Blom等人，「Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,J.Combi.Chem.,2004,6,874-883。
實例1 2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]甲基}胺基)乙醇
步驟1：(2-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇
在0℃下向2-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(200mg，0.784mmol)(Ark Pharm，目錄號AK-31669)於四氫呋喃(5.0mL)中之溶液中添加1.0M二異丁基氫化鋁之四氫呋喃溶液(862μL，0.862mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1h，接著用飽和NH4Cl水溶液(1mL)將其淬滅，攪拌1h，接著通過矽藻土進行過濾。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物不經進一步純化便用於下一步驟。C8H8BrN2O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=227.0；實驗值：227.2。
步驟2：2-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛
向得自於步驟1之粗(2-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇於二氯甲烷(5.0mL)中之懸浮液中添加戴斯-馬丁過碘烷(499mg，1.18mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌30min，接著用飽和NaHCO3溶液淬滅。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析，用0至10% MeOH/DCM溶離來純化殘餘物，從而得到所要產物(156mg，88%)。C8H6BrN2O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=225.0；實驗值：225.2。
步驟3：2-{[(2-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基]胺基}乙醇
向2-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(20mg，0.09mmol)及乙醇胺(7.0mg，0.12mmol)於乙腈(1.0mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (28mg，0.13mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著濃縮。殘餘物不經進一步純化便用於下一步驟。C10H13BrN3O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=270.0；實驗值：270.2。
步驟4：4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環
將3-氯-2-甲基聯苯(0.440mL，2.47mmol)(Aldrich，目錄號361623)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊環基](1.88g，7.40mmol)、乙酸鈀(22.2mg，0.0987mmol)、K3PO4(1.57g，7.40mmol)及2-(二環己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(101mg，0.247mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物用氮氣吹掃，接著在室溫下攪拌48h。用二氯甲烷(DCM)稀釋反應混合物，接著經水及鹽水洗滌。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析，用0至5% EtOAc/DCM溶離來純化殘餘物，從而得到所要產物(656mg，90%)。C19H24BO2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=295.2；實驗值：295.2。
步驟5：2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]甲基}胺基)乙醇
向2-{[(2-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基]胺基}乙醇(9mg，0.03mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(10mg，0.03mmol)及碳酸鈉(8.58mg，0.0809mmol)於第三丁醇(0.4mL)及水(0.2mL)中之混合物中添加二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)(3mg，0.00324mmol)。用氮氣吹掃所得混合物，接著加熱至105℃且攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫，隨後藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C23H24N3O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=358.4；實驗值：358.2。
實例2 2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)吲哚嗪-7-基]甲基}胺基)乙醇
步驟1：2-溴吲嗪-7-甲酸乙酯
在室溫下將4-溴-1H-吡咯-2-甲醛(Apollo，目錄號AS422081：511mg,2.94mmol)、4-溴巴豆酸乙酯(Aldrich，目錄號E13830：1130mg，5.87mmol)及碳酸鉀(893mg，6.46mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF，8mL)中之混合物攪拌隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物，接著用水及鹽水洗滌。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析，用0至30% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，從而得到呈黃色固體狀之所要產物。C11H11BrNO2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=268.0；實驗值：268.0。
步驟2：(2-溴吲嗪-7-基)甲醇
在0℃下向2-溴吲嗪-7-甲酸乙酯(167mg，0.623mmol)於THF(1mL)中之溶液中逐滴添加四氫鋁酸鋰之THF溶液(1.0M，400μL，0.4mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌1h，接著用EtOAc繼之以水及氫氧化鈉溶液來淬滅混合物。用EtOAc將混合物萃取三次。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析，用0至60% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，從而得到所要產物。C9H9BrNO之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=226.0；實驗值：225.9。
步驟3：2-溴吲嗪-7-甲醛
在室溫下向(2-溴吲嗪-7-基)甲醇(44.0mg，0.195mmol)於二氯甲烷(1.5mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(82.6mg，0.195mmol)。將 反應混合物攪拌10min，接著用NaHCO3溶液及Na2S2O3溶液淬滅。用二氯甲烷萃取混合物。合併有機相，經MgSO4乾燥並濃縮。殘餘物不經進一步純化便用於下一步驟中。C9H7BrNO之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=224.0；實驗值：223.9。
步驟4：2-{[(2-溴吲嗪-7-基)甲基]胺基}乙醇
向得自於步驟3之粗產物中添加乙醇胺(23μL，0.39mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌20min，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(82mg，0.39mmol)及乙酸(1滴)。在室溫下將混合物攪拌2h，接著藉由NH4OH溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。合併有機相，經MgSO4乾燥並濃縮。殘餘物不經進一步純化便用於下一步驟中。C11H14BrN2O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=269.0；實驗值：269.0。
步驟5：2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)吲哚嗪-7-基]甲基}胺基)乙醇
向得自於步驟4之粗產物於1,4-二噁烷(1mL)及水(0.2mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(實例1，步驟4：57mg，0.20mmol)、磷酸鉀(69mg，0.32mmol)及二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)(10mg，0.01mmol)。用N2吹掃所得混合物，接著在90℃下攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫，接著用EtOAc稀釋且用水洗滌。使有機相經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，接著藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C24H25N2O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=357.2；實驗值：357.2。
實例3 (2S)-1-{[2-(2-甲基聯苯-3-基)吲哚嗪-7-基]甲基}哌啶-2-甲酸
步驟1：(2S)-1-[(2-溴吲嗪-7-基)甲基]哌啶-2-甲酸甲酯
在室溫下向(2S)-哌啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(180mg，1.0mmol)及2-溴吲嗪-7-甲醛(75mg，0.33mmol)於CH2Cl2(2mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(170μL，1.0mmol)，繼之以乙酸(100μL，2mmol)。將反應混合物攪拌1h，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(280mg，1.3mmol)。在室溫下攪拌4h之後，用NH4OH溶液淬滅反應混合物，接著用CH2Cl2萃取三次。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析，用0至40% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，從而得到所要產物。C16H20BrN2O2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=351.1；實驗值：351.0。
步驟2：(2S)-1-{[2-(2-甲基聯苯-3-基)吲哚嗪-7-基]甲基}哌啶-2-甲酸甲酯
向(2S)-1-[(2-溴吲嗪-7-基)甲基]哌啶-2-甲酸甲酯(得自於步驟1之產物)於1,4-二噁烷(0.3mL)及水(0.06mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(實例1，步驟4：18mg，0.060mmol)、磷酸鉀(17mg，0.078mmol)及二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)(2mg，0.003mmol)。用N2吹掃混合物，接著在90℃下加熱4h。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，接著用水及鹽水洗滌。使有機相經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析，用0至50% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，從而得到所要產物。C29H31N2O2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=439.2；實驗值：439.2。
步驟3：(2S)-1-{[2-(2-甲基聯苯-3-基)吲哚嗪-7-基]甲基}哌啶-2-甲酸
向(2S)-1-{[2-(2-甲基聯苯-3-基)吲哚嗪-7-基]甲基}哌啶-2-甲酸甲酯(14mg，0.032mmol)於四氫呋喃(THF，0.3mL)及MeOH(0.3mL)中之混合物中添加單水合氫氧化鋰(20mg，0.4mmol)及水(0.3mL)。在室溫下 將所得混合物攪拌隔夜。用MeOH稀釋反應混合物，接著藉由製備型HPLC(pH=10，乙腈/水+NH4OH)加以純化，從而得到所要產物。C28H29N2O2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=425.2；實驗值：425.2。
實例4 (2S)-1-{[6-(2-甲基聯苯-3-基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基]甲基}哌啶-2-甲酸
步驟1：6-溴吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-甲醛
在-78℃下向6-溴吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-甲酸乙酯(D-L chiral chemicals，目錄號ST-KS-041：119mg，0.442mmol)於CH2Cl2(4mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁之CH2Cl2(1.0M，440μL，0.44mmol)。將混合物緩慢升溫至室溫且攪拌3h。接著依序用EtOAc及(NH4)2SO4溶液淬滅反應混合物，接著用EtOAc萃取三次。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析，用0至50% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，從而得到所要產物。C8H6BrN2O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=225.0；實驗值：224.9。
步驟2：(2S)-1-[(6-溴吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-2-甲酸甲酯
在室溫下向6-溴吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-甲醛(9.0mg，0.040mmol)及(2S)-哌啶-2-甲酸甲酯[1.0]鹽酸鹽(18mg，0.10mmol)於CH2Cl2(0.2mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(17.4μL，0.10mmol)及乙酸(7μL，0.1mmol)。將混合物攪拌2h，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(30mg，0.2mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌3h，接著藉由NH4OH溶液淬滅且用CH2Cl2萃取三次。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物不經進一步純 化便用於下一步驟中。C15H19BrN3O2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=352.1；實驗值：352.0。
步驟3：(2S)-1-{[6-(2-甲基聯苯-3-基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基]甲基}哌啶-2-甲酸甲酯
向得自於步驟2之粗產物於1,4-二噁烷(0.3mL)及水(0.07mL)中之混合物中添加4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(實例1，步驟4：21mg，0.070mmol)、磷酸鉀(20.mg，0.092mmol)及二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)(3mg，0.004mmol)。用N2吹掃混合物，接著在90℃下加熱4h。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，接著用水及鹽水洗滌。使有機相經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析，用0至60% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，從而得到所要產物。C28H30N3O2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=440.2；實驗值：440.2。
步驟4：(2S)-1-{[6-(2-甲基聯苯-3-基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基]甲基}哌啶-2-甲酸
向(2S)-1-{[6-(2-甲基聯苯-3-基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基]甲基}哌啶-2-甲酸甲酯(6.7mg，0.015mmol)於THF(0.1mL)及MeOH(0.1mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(8mg，0.2mmol)及水(0.1mL)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C27H28N3O2之LC-MS(M+H)+計算值：m/z=426.2；實驗值：426.2。
實例5 2-((6-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)甲基胺基)乙醇
步驟1：1-(2-甲基聯苯-3-基)乙酮
向1-(3-溴-2-甲基苯基)乙酮(AstaTech，目錄號CL9266：4.2g，20.mmol)於水(10mL)及1,4-二噁烷(45mL)中之溶液中添加磷酸鉀(8.4g，39mmol)、苯基硼酸(2.6g，22mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(0.8g，1mmol)。用氮氣吹掃所得混合物，接著在100℃下攪拌30min。將反應混合物冷卻至室溫，接著用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌。使有機層經MgSO4乾燥，過濾，接著濃縮。藉由矽膠層析法，用0-50%乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物，從而得到呈淡黃色油狀之所要產物(3.95g，95%)。C15H15O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=211.3；實驗值：211.3。
步驟2：2-溴-1-(2-甲基聯苯-3-基)乙酮
向1-(2-甲基聯苯-3-基)乙酮(1.25g，5.94mmol)於乙酸乙酯(30mL)中之溶液中添加溴化銅(II)(5.3g，24mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌2小時，接著冷卻至室溫，過濾並且在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法，使用0-50%乙酸乙酯/己烷來純化殘餘物，從而得到呈淡黃色油狀之所要產物(1.51g，87%)。C15H14BrO之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=289.0；實驗值：289.0。
步驟3：6-溴-1,2,4-三嗪-3-胺
向1,2,4-三嗪-3-胺(Aldrich，目錄號100625：5.0g，52mmol)於乙腈(50mL)及水(70mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(9.72g，54.6mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，接著用100mL飽和NaHCO3 溶液稀釋，且再攪拌1小時，接著用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，接著過濾並濃縮至乾燥，從而得到呈淡褐色固體狀之所要產物(4.5g，49%)，不進行進一步純化便用於下一步驟。
步驟4：6-乙烯基-1,2,4-三嗪-3-胺
向6-溴-1,2,4-三嗪-3-胺(1.0g，5.7mmol)於水(3mL)及1,4-二噁烷(17mL)中之溶液中添加磷酸鉀(2.4g，11mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(Aldrich，目錄號633348：0.97g，6.3mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(0.09g，0.1mmol)。用氮氣吹掃所得混合物，接著在80℃下攪拌30min。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，接著用水及鹽水洗滌。接著使有機層經MgSO4乾燥，過濾，接著濃縮至乾燥，從而得到呈淡褐色固體狀之所要產物(580mg，83%)，不進行進一步純化便用於下一步驟。
步驟5：6-(2-甲基聯苯-3-基)-2-乙烯基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪
向6-乙烯基-1,2,4-三嗪-3-胺(200mg，2mmol)於異丙醇(6.3mL)中之溶液中添加2-溴-1-(2-甲基聯苯-3-基)乙酮(470mg，1.6mmol)。將所得混合物升溫至90℃且攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法，使用0-50%乙酸乙酯/己烷來純化殘餘物，從而得到呈微黃色固體狀之所要產物(200mg，40%)。C20H17N4之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=313.1；實驗值：313.4。
步驟6：6-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-甲醛
向6-(2-甲基聯苯-3-基)-2-乙烯基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪(340mg，1.1mmol)於四氫呋喃(10mL)及水(20mL)中之溶液中添加二水合鋨酸鉀(80mg，0.2mmol)及過碘酸鈉(880mg，4.1mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，接著用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌。使有機層經MgSO4乾燥，過濾，接著濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法，使用0-80%乙酸乙酯/己烷來純化殘餘物，從而得到呈微黃色固體狀之所要產物(220mg，64%)。C19H15N4O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=315.1；實驗值：315.2。
步驟7：2-((6-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)甲基胺基)乙醇
向6-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-甲醛(20mg，0.06mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(500μL)中之溶液中添加乙醇胺(19μL，0.32mmol)及乙酸(18μL，0.32mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌30min，接著添加氰基硼氫化鈉(8.0mg，0.13mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，接著用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C21H22N5O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=360.2；實驗值：360.2。
實例6 2-((6-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)甲基胺基)乙腈
使用與針對實例5所描述類似之程序，在步驟7中以胺基乙腈替換乙醇胺來製備此化合物。藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化所得混合物，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C21H19N6之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=355.2；實驗值：355.2。
實例7 2-((6-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)甲基胺基)乙醯胺
使用與針對實例5所描述類似之程序，在步驟7中以甘胺醯胺替換乙醇胺來製備此化合物。藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化所得混合物，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C21H21N6O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=373.2；實驗值：373.2。
實例8 2-(甲基((6-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)胺基)乙醇
使用與針對實例5所描述類似之程序，在步驟7中以2-(甲基胺基)乙醇替換乙醇胺來製備此化合物。藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化所得混合物，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C22H24N5O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=374.2；實驗值：374.2。
實例9 2-((8-甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基胺基)乙醇
步驟1：6-溴-8-甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
向2-溴-1-(2-甲基聯苯-3-基)乙酮(實例5，步驟2：500mg， 2mmol)於異丙醇(7mL)中之溶液中添加5-溴-3-甲基吡啶-2-胺(Aldrich，目錄號525537：320mg，1.7mmol)。在90℃下將所得混合物攪拌1小時，接著冷卻至室溫並濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法，使用0-60%乙酸乙酯/己烷來純化殘餘物，從而得到白色固體狀之所要產物(299mg，40%)。C21H18BrN2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=377.1；實驗值：377.0。
步驟2：8-甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶
向6-溴-8-甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(229mg，0.607mmol)於水(0.5mL)及1,4-二噁烷(2.5mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(Aldrich，目錄號633348：100mg，0.67mmol)、磷酸鉀(0.26g，1.2mmol)及(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)[二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)亞膦基]鈀(0.05g，0.06mmol)。用氮氣吹掃混合物，接著在90℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著濃縮。藉由矽膠層析法，使用0-60%乙酸乙酯/己烷來純化殘餘物，從而得到呈微黃色固體狀之所要產物(197mg，82%)。C23H21N2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=325.2；實驗值：325.1。
步驟3：8-甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛
向8-甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶(162mg，0.499mmol)於1,4-二噁烷(3.5mL)及水(6mL)中之溶液中添加二水合鋨酸鉀(20mg，0.05mmol)及偏過碘酸鈉(210mg，1.0mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，接著用水稀釋，用亞硫酸鈉淬滅，接著用乙酸乙酯萃取。使所合併之萃取物經Na2SO4乾燥，過濾，接著在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法，使用0-80%乙酸乙酯/己烷來純化殘餘物，從而得 到呈微黃色固體狀之所要產物(57mg，35%)。C22H19N2O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=327.1；實驗值：327.1。
步驟4：2-((8-甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基胺基)乙醇
向8-甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(28mg，0.086mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(700μL)中之溶液中添加乙醇胺(10.μL，0.17mmol)及乙酸(50μL，0.8mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，接著添加氰基硼氫化鈉(0.027g，0.43mmol)。在室溫下將反應混合物再攪拌30min，接著用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C24H26N3O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=372.2；實驗值：372.2。
實例10 (S)-1-((8-甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基)哌啶-2-甲酸
使用與針對實例9所描述類似之程序，在步驟4中以(S)-哌啶-2-甲酸替換乙醇胺來製備此化合物。藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化所得混合物，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C28H30N3O2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=440.2；實驗值：440.3。
實例11 2-((8-氯-2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基胺基)乙醇
步驟1：5-溴-3-氯吡啶-2-胺
向2-胺基-5-溴吡啶(Aldrich，目錄號122858：5.0g，29mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中之溶液中添加N-氯琥珀醯亞胺(4.2g，32mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3水溶液。將混合物攪拌10min，接著用乙酸乙酯萃取。使所合併之萃取物經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法，使用0-100%乙酸乙酯/己烷來純化殘餘物，從而得到呈微黃色固體狀之所要產物(4.8g，80%)。C5H5BrClN2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=206.9；實驗值：206.9。
步驟2：6-溴-8-氯-2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
向2-溴-1-(2-甲基聯苯-3-基)乙酮(實例5，步驟2：560mg，1.9mmol)於異丙醇(7mL)中之溶液中添加5-溴-3-氯吡啶-2-胺(400mg，2mmol)。在90℃下將所得混合物攪拌4小時，接著冷卻至室溫且在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法，使用0-50%乙酸乙酯/己烷來純化殘餘物，從而得到呈微黃色固體狀之所要產物(82mg，10%)。C20H15BrClN2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=397.0；實驗值：397.0。
步驟3：8-氯-2-(2-甲基聯苯-3-基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶
向6-溴-8-氯-2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(82mg，0.21mmol)於水(0.2mL)及1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(Aldrich，目錄號633348：35mg，0.23mmol)、 磷酸鉀(88mg，0.41mmol)及(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)[二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)亞膦基]鈀(8mg，0.01mmol)。用氮氣吹掃所得混合物，接著升溫至70℃且攪拌30min。接著將反應混合物冷卻至室溫，用鹽水稀釋，且用乙酸乙酯萃取。使所合併之萃取物經MgSO4乾燥，過濾，接著在減壓下濃縮至乾燥。用矽膠層析法，使用0-80%乙酸乙酯/己烷來純化殘餘物，從而得到呈微黃色固體狀之所要產物(59mg，83%)。C22H18ClN2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=345.1；實驗值：345.0。
步驟4：8-氯-2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛
向8-氯-2-(2-甲基聯苯-3-基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶(59mg，83%)於1,4-二噁烷(2mL)及水(3mL)中之溶液中添加過碘酸鈉(0.13g，0.62mmol)及二水合鋨酸鉀(20mg，0.04mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，接著用水稀釋，用亞硫酸鈉淬滅，且用乙酸乙酯萃取。使所合併之萃取物經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮至乾燥。殘餘物不經進一步純化便用於下一步驟。C21H16ClN2O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=347.1；實驗值：347.0。
步驟5：2-((8-氯-2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基胺基)乙醇
向得自於步驟4之粗產物於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加乙醇胺(50μL，0.82mmol)及乙酸(0.2mL，3.5mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著添加氰基硼氫化鈉(0.065g，1.0mmol)。在室溫下將混合物再攪拌30min，接著用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C23H23ClN3O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=392.2；實驗值：392.1。
實例12 2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]甲基}胺基)乙醇
步驟1：5-(1,3-二氧戊環-2-基)嘧啶-2-胺
向2-胺基嘧啶-5-甲醛(Aldrich，目錄號734845：200mg，1.62mmol)於甲苯(5mL)中之溶液中添加1,2-乙二醇(120μL，2.1mmol)及單水合對甲苯磺酸(30mg，0.2mmol)，繼之以分子篩(400mg)。將混合物加熱至回流後維持隔夜。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。在減壓下將濾液濃縮至乾燥，且殘餘物不經進一步純化便用於下一步驟。C7H10N3O2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=168.1；實驗值：168.0。
步驟2：6-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
向2-溴-1-(2-甲基聯苯-3-基)乙酮(實例5，步驟2：138mg，0.48mmol)於異丙醇(2mL)中之溶液中添加5-(1,3-二氧戊環-2-基)嘧啶-2-胺(80.mg，0.48mmol)及磷酸氫二鉀(170mg，0.96mmol)。在110℃下將反應混合物攪拌隔夜。接著將混合物冷卻至室溫，傾入水中且用二氯甲烷萃取兩次(20mL)。用鹽水洗滌所合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析，用0至25%乙酸乙酯/DCM溶離來純化殘餘物，從而得到所要產物。C22H20N3O2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=358.2；實驗值：358.1。
步驟3：2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醛
向6-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(40mg，0.1mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中添加1.0M氯化氫水溶液(450μL，0.45mmol)。在50℃下將反應溶液攪拌2小時，接著冷卻至室溫，用DCM稀釋，用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。使有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物不經進一步純化便用於下一步驟中。C20H16N3O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=314.1；實驗值：314.1。
步驟4：2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]甲基}胺基)乙醇
向2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醛(15.0mg，0.0479mmol)於1,2-二氯乙烷(1mL)中之溶液中添加乙醇胺(5.8μL，0.096mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(30mg，0.14mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著濃縮。用MeOH稀釋殘餘物，且藉由製備型HPLC(pH=10，乙腈/水+NH4OH)加以純化，從而得到所要產物。C22H23N4O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=359.2；實驗值：359.1。
實例13 2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]甲基}胺基)乙醇
步驟1：2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈
向2-溴-1-(2-甲基聯苯-3-基)乙酮(實例5，步驟2：782mg， 2.71mmol)於異丙醇(10mL)中之溶液中添加5-胺基吡嗪-2-甲腈(Ark Pharm，目錄號AK-21935：325.mg，2.71mmol)。在110℃下將所得混合物加熱隔夜，接著冷卻至室溫並濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析，用0至25%乙酸乙酯/DCM溶離來純化殘餘物，從而得到所要產物。C20H15N4之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=311.1；實驗值：311.1。
步驟2：[2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]甲醇
在-78℃下向2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈(110mg，0.35mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中逐滴添加1.0M二異丁基氫化鋁之DCM溶液(0.71mL，0.71mmol)。在-78℃下將混合物攪拌2小時，接著用數滴飽和NH4Cl水溶液淬滅且用飽和酒石酸鈉鉀溶液稀釋。在室溫下將懸浮液攪拌隔夜，接著用DCM萃取。使所合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析，用0至25%乙酸乙酯/DCM溶離來純化殘餘物，從而得到所要產物。C20H18N3O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=316.1；實驗值：316.1。
步驟3：2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醛
在-78℃下將二甲亞碸(27μL，0.38mmol)添加至2.0M草醯氯之DCM溶液(0.095mL，0.19mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中。向以上溶液中緩慢添加含[2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]甲醇(30.mg，0.095mmol)之二氯甲烷(1mL)，接著在-78℃下繼續攪拌30min。接著添加N,N-二異丙基乙胺(0.13mL，0.76mmol)。將反應混合物緩慢升溫至0℃，接著傾入NaHCO3水溶液中且用DCM萃取。用水及鹽水洗滌所合併之萃取物。使有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急 驟層析，用0至25%乙酸乙酯/DCM溶離來純化殘餘物，從而得到所要產物。C20H16N3O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=314.1；實驗值：314.1。
步驟4：2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]甲基}胺基)乙醇
向2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醛(15.0mg，0.0479mmol)於1,2-二氯乙烷(1mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(17μL，0.096mmol)及乙醇胺(5.8μL，0.096mmol)。在室溫下將混合物攪拌20min，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(30.mg，0.14mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌3h，接著濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，接著藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C22H23N4O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=359.2；實驗值：359.1。
實例14 (S)-1-((2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)甲基)哌啶-2-甲酸
步驟1：2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯
將6-胺基噠嗪-3-甲酸甲酯(Accela ChemBio，目錄號SY006049：87mg，0.57mmol)添加至2-溴-1-(2-甲基聯苯-3-基)乙酮(實例5，步驟2：181mg，0.626mmol)於異丙醇(2.3mL)中之溶液中。在90℃下將混合物攪拌2h，接著冷卻至室溫並濃縮。藉由在矽膠上進行層析(15-30% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，從而得到所要產物85mg(43%產率)。C21H18N3O2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=344.1；實驗值：344.1。
步驟2：[2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基]甲醇
在-40℃下將1.0M二異丁基氫化鋁之DCM溶液(0.33mL，0.33mmol)添加至2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯(104mg，0.303mmol)於二氯甲烷(1.5mL)中之溶液中。將混合物升溫至-5℃且攪拌40min，接著在室溫下攪拌隔夜。用NH4Cl水溶液及酒石酸鉀鈉淬滅混合物，且用DCM萃取。使所合併之萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠上進行層析(90-100% EtOAc)來純化殘餘物，從而得到所要產物(35mg)。C20H18N3O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=316.1；實驗值：316.1。
步驟3：2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醛
將戴斯-馬丁過碘烷(66.6mg，0.157mmol)添加至[2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基]甲醇(33.0mg，0.105mmol)於DCM(3mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌15min，接著用亞硫酸氫鈉水溶液淬滅且用Et2O萃取。使有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠上進行層析(20-30% EtOAc/Hex)來純化殘餘物，從而得到所要產物(24mg)。C20H16N3O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=314.1；實驗值：314.1。
步驟4：(2S)-1-{[2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基]甲基}哌啶-2-甲酸
將(2S)-哌啶-2-甲酸(26.8mg，0.207mmol)添加至2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醛(13.0mg，0.0415mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.41mL)中之溶液中，繼之以乙酸(3.54μL，0.0622mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌10min。接著添加氰基硼氫化鈉(7.9mg，0.12mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，接著用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。 C26H27N4O2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=427.2；實驗值：427.2。
實例15 2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基]甲基}胺基)乙醇
使用與針對實例14所描述類似之程序，在步驟4中以乙醇胺替換(2S)-哌啶-2-甲酸來製備此化合物。藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化所得混合物，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C22H23N4O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=359.2；實驗值：359.2。
實例16 2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]甲基}胺基)乙醇
步驟1：(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)甲醇
將異硫氰酸乙氧基羰基酯(606μL，5.36mmol)添加至(2-胺基吡啶-4-基)甲醇(Aldrich，目錄號714577：555mg，4.47mmol)於1,4-二噁烷(22.4mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌15h。濃縮混合物且將殘餘物溶解於甲醇(16.0mL)/乙醇(16.0mL)中，接著添加N,N-二異丙基乙胺(1.56mL，8.94mmol)，繼之以羥胺鹽酸鹽(932mg，13.4mmol)。在45℃下將反應混合物攪拌2h，接著冷卻至室溫並濃縮。殘餘物不經進一步純化便用於下一步驟中。C7H9N4O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=165.1；實驗值：165.1。
步驟2：(2-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)甲醇
將亞硝酸第三丁酯(1.28mL，10.7mmol)添加至(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)甲醇(734mg，4.47mmol)及溴化銅(II)(2.00g，8.94mmol)於乙腈(55mL)中之懸浮液中。在室溫下將反應混合物攪拌2h，接著用DCM稀釋且用水洗滌。使有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠上進行層析來純化殘餘物，從而得到呈黃色固體狀之所要產物(842mg，83%產率)。C7H7BrN3O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=228.0；實驗值：LC/MS：228.0。
步驟3：[2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]甲醇
用氮氣吹掃(2-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)甲醇(128mg，0.564mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(實例1，步驟4：199mg，0.676mmol)、(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)[二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)亞膦基]鈀(44.4mg，0.0564mmol)及K3PO4(215mg，1.01mmol)於1,4-二噁烷(2.6mL)/水(0.3mL)中之混合物，接著在90℃下攪拌18h。將混合物冷卻至室溫，接著用DCM稀釋，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠上進行層析(40-100% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，從而得到呈灰白色固體狀之所要產物(85.0mg)。C20H18N3O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=316.1；實驗值：316.1。
步驟4：2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲醛
將戴斯馬丁過碘烷(80.7mg，0.190mmol)添加至[2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]甲醇(40.0mg，0.127mmol)於二氯 甲烷(3mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌1.5h，且再添加戴斯-馬丁過碘烷(1.5當量)。將混合物再攪拌3.5h，接著用亞硫酸氫鈉水溶液淬滅且用二氯甲烷萃取。使所合併之萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。利用在矽膠上進行層析來純化殘餘物，從而得到所要產物(29mg)。C20H16N3O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=314.1；實驗值：314.1。
步驟5：2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]甲基}胺基)乙醇
將乙醇胺(7.3mg，0.12mmol)添加至2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲醛(7.5mg，0.024mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.24mL)中之溶液中，繼之以乙酸(2.0μL，0.036mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌10min，接著添加氰基硼氫化鈉(4.5mg，0.072mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，接著用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C22H23N4O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=359.2；實驗值：359.2。
實例17 (2S)-1-{[2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]甲基}哌啶-2-甲酸
使用與針對實例16所描述類似之程序，在步驟5中以(2S)-哌啶-2-甲酸替換乙醇胺來製備此化合物。藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化所得混合物，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C26H27N4O2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=427.2；實驗值：427.2。
實例18 2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲基}胺基)乙醇
步驟1：2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
向6-胺基菸鹼酸甲酯(Aldrich，目錄號648736：699mg，4.59mmol)於1,4-二噁烷(23.0mL)中之溶液中添加異硫氰酸乙氧基羰基酯(623μL，5.51mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌15h。濃縮粗物質且將殘餘物溶解於甲醇(17mL)/乙醇(17mL)中，接著添加N,N-二異丙基乙胺(1.6mL，9.2mmol)，繼之以羥胺鹽酸鹽(958mg，13.8mmol)。在45℃下將所得混合物攪拌2h，接著冷卻至室溫並濃縮。殘餘物不經進一步純化便直接用於下一步驟中。C8H9N4O2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=193.1；實驗值：193.0。
步驟2：2-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
將亞硝酸第三丁酯(1.31mL，11.0mmol)添加至2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(883mg，4.59mmol)及溴化銅(II)(2.05g，9.19mmol)於乙腈(44mL)中之懸浮液中。在室溫下將混合物攪拌2h，接著用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。使有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠上進行層析來純化殘餘物，從而得到呈白色固體狀之所要產物(483mg，41%產率)。C8H7BrN3O2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=256.0；實驗值：256.0。
步驟3：2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
用氮氣吹掃2-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(188mg，0.734mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(實例1，步驟4：259mg，0.881mmol)、(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)[二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)亞膦基]鈀(57.8mg，0.0734mmol)及K3PO4(280mg，1.32mmol)於1,4-二噁烷(3.4mL)/水(0.3mL)中之混合物，接著在90℃下攪拌15h。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由在矽膠上進行層析(20-25% EtOAc/Hex)來純化殘餘物，從而得到呈灰白色固體狀之所要產物(188mg，75%產率)。C21H18N3O2之LC-MS計算值(M+H)+：344.1；實驗值：344.1。
步驟4：[2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲醇
在0℃下將二異丁基氫化鋁之DCM溶液(643μL，0.643mmol)添加至2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(184mg，0.536mmol)於Et2O(5mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌3h，接著添加另一份二異丁基氫化鋁(1M DCM溶液，1mL，1mmol)。在室溫下將混合物再攪拌2h，接著用NH4Cl水溶液淬滅且與羅雪鹽一起攪拌，接著用DCM萃取。使所合併之萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠上進行層析(50-100% EtOAc)來純化殘餘物，從而得到所要產物(86mg，51%產率)。C20H18N3O之LC-MS計算值(M+H)+：316.1；實驗值：316.1。
步驟5：2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛
將戴斯馬丁過碘烷(171mg，0.404mmol)添加至[2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲醇(85mg，0.27mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌1h，接著用亞硫酸氫鈉水溶液淬滅且用二氯甲烷萃取。使所合併之萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。利 用在矽膠上進行層析(20-40% EtOAc/Hex)來純化殘餘物，從而得到所要產物(70mg)。C20H16N3O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=314.1；實驗值：314.1。
步驟6：2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲基}胺基)乙醇
將乙醇胺(8.7μL，0.15mmol)添加至2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(9.0mg，0.029mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.28mL)中之溶液中，繼之以乙酸(2.5μL，0.04mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌10min，接著添加氰基硼氫化鈉(5.4mg，0.087mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，接著用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C22H23N4O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=359.2；實驗值：359.2。
實例19 (2S)-1-{[2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲基}哌啶-2-甲酸
使用與針對實例18所描述類似之程序，在步驟6中以(2S)-哌啶-2-甲酸替換乙醇胺來製備標題化合物。藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化所得混合物，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C26H27N4O2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=427.2；實驗值：427.2。
實例20 2-({[5-甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基]甲基}胺基)乙醇
步驟1：7-氯-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺
向6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺(AK Scientific，目錄號W3822：585mg，4.07mmol)於1,4-二噁烷(20.4mL)中之溶液中添加異硫氰酸乙氧基羰基酯(553μL，4.89mmol)。在50℃下將反應混合物加熱6h，接著冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(15mL)/乙醇(15mL)中，接著添加N,N-二異丙基乙胺(1.42mL，8.15mmol)，繼之以羥胺鹽酸鹽(849mg，12.2mmol)。在50℃下將混合物攪拌3h，接著冷卻至室溫並濃縮。殘餘物不經進一步純化便直接用於下一步驟中。C6H7ClN5之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=184.0；實驗值：184.0。
步驟2：7-氯-2-碘-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
將亞硝酸第三丁酯(1.16mL，9.78mmol)添加至7-氯-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(得自於步驟1之粗產物)及碘化銅(I)(1.55g，8.15mmol)於乙腈(39.4mL)中之懸浮液中。在70℃下將混合物加熱2h，接著冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。使有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠上進行層析來純化殘餘物，從而得到呈黃色固體狀之所要產物(61.0mg)。C6H5ClN4之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=294.9；實驗值：294.9。
步驟3：5-甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)-7-乙烯基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
用氮氣吹掃7-氯-2-碘-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(61mg， 0.21mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(實例1，步驟4：67mg，0.23mmol)、(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)[二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)亞膦基]鈀(16mg，0.02mmol)及K3PO4(79mg，0.37mmol)於1,4-二噁烷(0.96mL)/水(75μL)中之混合物，接著在90℃下加熱3h。將反應混合物冷卻至室溫，接著添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(105μL，0.62mmol)，繼之以(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)[二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)亞膦基]鈀(16mg，0.02mmol)及K3PO4(79mg，0.37mmol)。再次用氮氣吹掃混合物且在90℃下攪拌3h。將反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，接著經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠上進行層析(8-15% EtOAc/Hex)來純化殘餘物，從而得到呈灰白色固體狀之所要產物。C21H19N4之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=327.2；實驗值：327.1。
步驟4：5-甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-甲醛
將二水合鋨酸鉀(0.96mg，0.0026mmol)及過碘酸鈉(5.85mg，0.0273mmol)添加至5-甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)-7-乙烯基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(8.5mg，0.026mmol)於四氫呋喃(0.07mL)及水(0.11mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌1h，接著用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。使有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物不經進一步純化便直接用於下一步驟中。C20H17N4O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=329.1；實驗值：329.2。
步驟5：2-({[5-甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基]甲基}胺基)乙醇
將乙醇胺(5.9μL，0.097mmol)添加至5-甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-甲醛(6.4mg，0.019mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.19mL)中之溶液中，繼之以乙酸(1.7μL，0.029mmol)。在室溫下將混合物攪拌10min，接著添加氰基硼氫化鈉(3.7mg，0.059mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，接著用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC(pH=2，乙 腈/水+TFA)加以純化，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C22H24N5O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=374.2；實驗值：374.2。
實例21 2-({[8-氯-2-(2-甲基聯苯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲基}胺基)乙醇
步驟1：({[3-氯-5-(羥基甲基)吡啶-2-基]胺基}硫代甲醯基)胺基甲酸乙酯
向(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)甲醇(551mg，3.47mmol)於1,4-二噁烷(8.8mL)中之溶液中添加異硫氰酸乙氧基羰基酯(471μL，4.17mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌15h。過濾沈澱物且用二氯甲烷洗滌。濃縮母液並再次過濾。收集兩批固體並乾燥，從而得到所要產物599mg(60%產率)。C10H13ClN3O3S之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=290.0；實驗值：290.0。
步驟2：(2-胺基-8-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇
將羥胺鹽酸鹽(423mg，6.09mmol)添加至({[3-氯-5-(羥基甲基)吡啶-2-基]胺基}硫代甲醯基)胺基甲酸乙酯(588mg，2.03mmol)於甲醇(7.5mL)/乙醇(7.5mL)中之溶液中，繼之以N,N-二異丙基乙胺(0.707mL，4.06mmol)。接著在50℃下將反應混合物加熱1.5h。濃縮粗物質。將殘餘物直接用於下一步驟中。C7H8ClN4O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=199.0；實驗值：199.0。
步驟3：(2-溴-8-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇
將亞硝酸第三丁酯(579μL，4.87mmol)添加至(2-胺基-8-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇(403mg，2.03mmol)及溴化銅(II)(906mg，4.06mmol)於乙腈(19.6mL)中之懸浮液中。在室溫下將混合物攪拌3h。用二氯甲烷稀釋反應混合物，且用水洗滌。乾燥有機相，過濾並濃縮。藉由在矽膠上進行層析(50-75% EtOAc/Hex)來純化殘餘物，從而得到呈白色固體狀之所要產物(428mg，82%產率，兩個步驟)。C7H6BrClN3O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=261.9；實驗值：261.9。
步驟4：[8-氯-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲醇
在110℃下將(2-溴-8-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇(350mg，1.33mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(實例1，步驟4：392mg，1.33mmol)、K3PO4(509mg，2.40mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(385mg，0.333mmol)於1,4-二噁烷(6.18mL)/水(480μL)中之混合物攪拌並加熱4h。使粗混合物經乾燥劑乾燥並過濾。濃縮濾液。藉由在矽膠上進行層析(40-60% EtOAc/Hex)來純化殘餘物，從而得到所要產物291mg(63%產率)。C20H17ClN3O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=350.1；實驗值：350.1。
步驟5：8-氯-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛
將戴斯-馬丁過碘烷(706mg，1.66mmol)添加至[8-氯-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲醇(291mg，0.832mmol)於二氯甲烷(3.94mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌1h。用亞硫酸氫鈉水溶液淬滅混合物且用二氯甲烷萃取。使有機相經乾燥劑乾燥並過濾。濃縮濾液。藉由在矽膠上進行層析(15-25% EtOAc/Hex)來純化殘餘物，從而得到 呈白色固體狀之所要產物(215mg，74%產率)。C20H15ClN3O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=348.1；實驗值：348.1。
步驟6：2-({[8-氯-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲基}胺基)乙醇
將乙醇胺(186μL，3.09mmol)添加至8-氯-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(215mg，0.618mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.87mL)中之溶液中，繼之以三氟乙酸(143μL)。在室溫下將反應混合物攪拌10min。接著添加氰基硼氫化鈉(116mg，1.85mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用水稀釋粗物質且用二氯甲烷萃取。濃縮有機相。藉由在矽膠上進行層析(5-15% MeOH/DCM)來純化殘餘物，從而得到所要產物188mg(77%產率)。C22H22ClN4O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=393.1；實驗值：393.1。
實例22 2-({[8-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲基}胺基)乙醇
將甲磺酸[(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(Brettphos-Pd-G3，Aldrich，目錄號761605：3.7mg，0.0041mmol)添加至2-({[8-氯-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲基}胺基)乙醇(8.0mg，0.020mmol)、碳酸銫(13.3mg，0.0407mmol)及2-甲氧基乙胺(5.3μL，0.061mmol)於1,4-二噁烷(152μL)中之混合物中。在100℃下將混合物攪拌45min。用MeOH稀釋粗物質並過濾。藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化濾液，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C25H30N5O2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=432.2；實驗值：432.2。
實例23 4-[6-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]丁腈
將氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(RuPhos-Pd-G2，Aldrich，目錄號753246：1.6mg，0.0020mmol)添加至2-({[8-氯-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲基}胺基)乙醇(實例21：8.0mg，0.02mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丁腈(7.9mg，0.041mmol)及碳酸銫(13.3mg，0.0407mmol)於1,4-二噁烷(94.5μL)/水(31.1μL)中之混合物中。在100℃下將混合物攪拌1h。用MeOH稀釋粗物質並過濾。藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化濾液，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C26H28N5O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=426.2；實驗值：426.3。
實例24 [6-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]乙腈
將氯(2-二環己基膦基2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(XPhos-Pd-G2，Aldrich，目錄號741825：4.8mg，0.0061mmol)添加至2-({[8-氯-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲基}胺基)乙醇(實例21：12.0mg，0.0305mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異噁唑(8.94mg，0.0458mmol)及磷酸鉀(19.4mg，0.0916mmol)於1,4-二噁烷(188μL，2.41mmol)/水(11.0μL，0.611mmol)之混合物中。在100℃下將混合物攪拌2h。用MeOH稀釋粗物質並且通過矽藻土過 濾。藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化濾液，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C24H24N5O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=398.2；實驗值：398.2。
實例25 2-(8-氯-6-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈
步驟1：2-溴-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈
對2-溴-6-碘苯甲腈(3.01g，9.78mmol)、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基硼酸(1.60g，8.89mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷複合物(1：1)(363mg，0.444mmol)及碳酸鉀(3.07g，22.2mmol)於1,4-二噁烷(36.0mL，462mmol)及水(1.60mL，88.9mmol)中之混合物進行脫氣且用氮氣再充氣。接著在75℃下將混合物加熱並攪拌4h使反應混合物經乾燥劑乾燥並過濾。濃縮濾液。藉由在矽膠上進行層析(10-15% EtOAc/Hex)來純化殘餘物，從而得到所要產物1.48g。C15H11BrNO2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=316.0及318.0；實驗值：316.0及318.0。
步驟2：2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈
將2-溴-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈(1.20g，3.80mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.06g，4.18mmol)、[1,1'-雙(二 苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷複合物(1：1)(150mg，0.19mmol)、乙酸鉀(1.1g，11mmol)於1,4-二噁烷(30mL，400mmol)中之混合物脫氣5min，接著在90℃下攪拌4h。用二氯甲烷稀釋粗物質，接著過濾。濃縮濾液。藉由在矽膠上進行層析來純化殘餘物，從而得到所要產物。C21H23BNO4之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=364.2；實驗值：364.2。
步驟3：2-(8-氯-6-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈
使用與針對實例21所描述類似之程序來製備此化合物。藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化所得粗物質，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C24H21ClN5O3之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=462.1；實驗值：462.1。
實例26 2-[2-氰基-3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)苯基]-6-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲腈
在100℃下將2-(8-氯-6-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈(實例25：6.0mg，0.013mmol)、三水合六氰基鐵(II)酸鉀(5.49mg，0.0130mmol)及乙酸鉀(0.255mg，0.00260mmol)於1,4-二噁烷(32.2μL)/水(32.2μL)中之混合物攪拌並加熱1h。用MeOH稀釋所得粗物質並過濾。藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化濾液，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C25H21N6O3之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=453.2；實驗值：453.2。
實例27 2-(8-(氰基甲基)-6-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈
使用與針對實例24所描述類似之程序來製備此化合物。藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化所得粗物質，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。C26H23N6O3之LC-MS計算值(M+H)+：m/z=467.2；實驗值：467.2。
實例A. PD-1/PD-L1均質時間解析螢光(HTRF)結合分析
在標準黑色384孔聚苯乙烯板中以20μL之最終體積進行分析。首先將抑制劑連續稀釋於DMSO中，接著添加至培養板之諸孔中，隨後添加其他反應組分。在該分析中，DMSO之最終濃度為1%。在25℃下，在含0.05% Tween-20及0.1% BSA之PBS緩沖液(pH 7.4)中進行分析。C末端具有His標簽之重組人類PD-L1蛋白(19-238)購自AcroBiosystems(PD1-H5229)。C末端具有Fc標簽之重組人類PD-1蛋白(25-167)亦購自AcroBiosystems(PD1-H5257)。將PD-L1及PD-1蛋白稀釋於分析緩沖液中且將10μL添加至培養板之諸孔中。對諸板進行離心並且將蛋白質與抑制劑一起預培育40分鐘。培育之後添加10μL補充有對Fc具特異性之經銪穴狀化合物標記之抗人類IgG(PerkinElmer-AD0212)及與SureLight®別藻藍蛋白結合之抗His抗體(APC，PerkinElmer-AD0059H)的HTRF偵測緩沖液。在離心之後，在25℃下將板培育60min，隨後在PHERAstar FS板讀數器(665nm/620nm比率)上讀取。該分析中之最終濃度為：3nM PD1、10nM PD-L1、1nM銪抗人類IgG及20nM抗His別藻藍蛋白。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合對照活性百分比曲線相對於抑制劑濃度對數來進行IC50確定。
如實例1至實例20中所例示之本發明化合物顯示介於以下範圍內之IC50值：+=IC50 100nM；++=100nM<IC50 500nM；+++=500nM<IC50 10000nM。
使用實例A中所描述之PD-1/PD-L1均質時間解析螢光(HTRF)結合分析針對實例化合物所獲得之資料提供於表1中。
根據先前描述，除本文中所描述之彼等修改以外的對本發明之各種修改對於熟習此項技術者亦將顯而易見。此種修改亦意欲屬於所附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻，包括但不限於所有專利、專利申請案及公開案，係以全文引用之方式併入本文中。

Claims (30)

  1. 一種化合物，其具有式(I')： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：Y1及Y2中之一者為N且Y1及Y2中之另一者為C；X1為N或CR1；X2為N或CR2；X3為N或CR3；X4為N或CR4；X5為N或CR5；X6為N或CR6；Cy為C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基或4員至10員雜環烷基，各基團視情況經1至4個獨立選擇之R7取代基取代；Z1為N或CR8a；Z2為N或CR8b；Z3為N或CR8c；R1、R2、R8a、R8b及R8c各自獨立地選自H、C1-4烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、CN、OR10、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、NH2、-NHR10、-NR10R10、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(=NR10)R10、C(=NR10)NR10R10、NR10C(=NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10及S(O)2NR10R10，其中各R10獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、5員至10員雜芳基、 4員至10員雜環烷基、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中R1、R2、R8a、R8b、R8c及R10之該C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rb取代基取代；R9為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、OR11、SR11、NH2、NHR11、NR11R11、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(=NR11)R11、C(=NR11)NR11R11、NR11C(=NR11)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11及S(O)2NR11R11，其中R9之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2或3個Rb取代基取代；各R11獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中R11之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rb取代基取代；R3、R4、R5、R6及R7各自獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基 -C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa，其中R3、R4、R5、R6及R7之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代，其限制條件為R3、R4、R5及R6中至少一者不為H；或該Cy環上之兩個相鄰R7取代基與其所連接之原子一起形成稠合苯基環、稠合5員、6員或7員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或者稠合C3-6環烷基環，其中該稠合5員、6員或7員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該稠合苯基環、稠合5員、6員或7員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合C3-6環烷基環各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rb取代基取代；各Ra獨立地選自H、CN、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Ra之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個Rd取代基取代；各Rd獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、 C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、NReC(=NOH)NReRe、NReC(=NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe及S(O)2NReRe，其中Rd之該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1至3個獨立選擇之Rh取代基取代；各Rb取代基獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc；其中Rb之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況經1至3個獨立選擇之Rd取代基取代；各Rc獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rc之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之Rf取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷 基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、鹵基、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg及S(O)2NRgRg；其中Rf之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之Rn取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(=NRo)NRoRo、NRoC(=NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo及S(O)2NRoRo；各Rg獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rg之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1至3個獨立地選自以下之Rp取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、鹵基、CN、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(=NRr)NRrRr、NRrC(=NRr)NRrRr、NRrC(=NOH)NRrRr、NRrC(=NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr及S(O)2NRrRr，其中Rp之該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10 芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-視情況經1、2或3個Rq取代基取代；或任兩個Ra取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之Rh取代基取代：C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵基、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi及S(O)2NRiRi，其中Rh之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況由1、2或3個獨立地選自以下之Rj取代基取代：C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk及S(O)2NRkRk，其中Rj之該C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、4員至6員雜環烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq取代基取代；或與該4員至10員雜環烷基之同一碳原子連接之兩個Rh基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3 個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Re取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rg取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ri取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rk取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ro取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；且各Re、Ri、Rk、Ro或Rp獨立地選自H、C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中Re、Ri、Rk、Ro或Rp之該C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4烯基及C2-4炔基各自視情況經1、2或3個Rq取代基取代；各Rq獨立地選自OH、CN、-COOH、NH2、鹵基、C1-6鹵烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基、C3-6環烷基、NHR12、NR12R12及C1-4鹵烷氧基，其中Rq之該C1-6烷基、苯基、C3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經鹵基、OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、苯基、C3-10環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基取代且各R12獨立地為C1-6烷基；為用於維持環A為芳族之單鍵或雙鍵；且其限制條件為該化合物不為6-(6-氯-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)-(1,1-二甲基乙氧基)-2,5-二甲基-3-吡啶乙酸或6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)-(1,1-二甲基乙氧基)-2,5-二甲基-3-吡啶乙酸或其對映異構體。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： Y1及Y2中之一者為N且Y1及Y2中之另一者為C；X1為N或CR1；X2為N或CR2；X3為N或CR3；X4為N或CR4；X5為N或CR5；X6為N或CR6；Cy為C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基或4員至10員雜環烷基，各基團視情況經1至4個獨立選擇之R7取代基取代；Z1為N或CR8a；Z2為N或CR8b；Z3為N或CR8c；R1、R2、R8a、R8b及R8c各自獨立地選自H、C1-4烷基、C3-4環烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(=NR10)R10、C(=NR10)NR10R10、NR10C(=NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10及S(O)2NR10R10，其中各R10獨立地選自H及視情況經1或2個獨立地選自鹵基、OH、CN及C1-4烷氧基之基團取代的C1-4烷基；且其中R1、R2、R8a、R8b及R8c之該C1-4烷基、C3-4環烷基、C2-4烯基及C2-4炔基各自視情況經1或2個獨立地選自鹵基、OH、CN及C1-4烷氧基之取代基取代；R9為C1-4烷基、鹵基、CN、OH、環丙基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(=NR11)R11、C(=NR11)NR11R11、NR11C(=NR11)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11及S(O)2NR11R11，其中R9之C1-4烷基、環丙基、C2-4炔基及C1-4烷氧基各自視情況經1或2個選 自鹵基、OH、CN及OCH3之取代基取代，且各R11獨立地選自H及視情況經1或2個鹵基、OH、CN或OCH3取代基取代之C1-4烷基；R3、R4、R5、R6及R7各自獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa，其中R3、R4、R5、R6及R7之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代，其限制條件為R3、R4、R5及R6中至少一者不為H；或該Cy環上之兩個相鄰R7取代基與其所連接之原子一起形成稠合苯基環、稠合5員、6員或7員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或者稠合C3-6環烷基環，其中該稠合5員、6員或7員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該稠合苯基環、稠合5員、6員或7員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合C3-6環烷基環各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rb取代基取代；各Ra獨立地選自H、CN、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Ra之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況 經1、2、3、4或5個Rd取代基取代；各Rd獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe及S(O)2NReRe，其中Rd之該C1-4烷基、C3-16環烷基及4員至10員雜環烷基各自進一步視情況經1至3個獨立選擇之Rq取代基取代；各Rb取代基獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc；其中Rb之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況經1至3個獨立選擇之Rd取代基取代；各Rc獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rc之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之Rf取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5 員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、鹵基、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg及S(O)2NRgRg；其中Rf之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之Rn取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(=NRo)NRoRo、NRoC(=NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo及S(O)2NRoRo；各Rg獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rg之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1至3個獨立選擇之Rp取代基取代；或任兩個Ra取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之Rh取代基取代：C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵基、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O) Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi及S(O)2NRiRi，其中Rh之該C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況由1、2或3個獨立地選自以下之Rj取代基取代：C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk及S(O)2NRkRk；或與該4員至10員雜環烷基之同一碳原子連接之兩個Rh基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Re取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rg取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ri取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rk取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ro取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；且各Re、Ri、Rk、Ro或Rp獨立地選自H、C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中Re、Ri、Rk、Ro或Rp之該C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C2-4烯基及C2-4炔基各自視情況經1、2或3個Rq取代基取代；各Rq獨立地選自OH、CN、-COOH、NH2、鹵基、C1-6鹵烷基、C1-6 烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基、C3-6環烷基、NHR12、NR12R12及C1-4鹵烷氧基，其中Rq之該C1-6烷基、苯基、C3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經鹵基、OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、苯基、C3-10環烷基及4員至6員雜環烷基取代且各R12獨立地為C1-6烷基；且為用於維持環A為芳族之單鍵或雙鍵。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其具有式(I)： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：Y1及Y2中之一者為N且Y1及Y2中之另一者為C；X1為N或CR1；X2為N或CR2；X3為N或CR3；X4為N或CR4；X5為N或CR5；X6為N或CR6；R1、R2及R8各自獨立地選自H、C1-4烷基、C3-4環烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(=NR10)R10、C(=NR10)NR10R10、NR10C(=NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10及S(O)2NR10R10，其中各R10獨立地選自H及視情況經1或2個獨立地選自鹵基、OH、CN及C1-4烷氧基之基團取代之C1-4烷基；且其中R1、R2或R8之該C1-4烷基、C3-4環烷基、C2-4烯基及C2-4炔基各自視情況經1或2個獨立地選自鹵基、OH、CN及C1-4烷氧基 之取代基取代；R9為C1-4烷基、鹵基、CN、OH、環丙基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(=NR11)R11、C(=NR11)NR11R11、NR11C(=NR11)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11及S(O)2NR11R11，其中各R11獨立地選自H及視情況經1或2個鹵基、OH、CN或OCH3取代之C1-4烷基；R3、R4、R5、R6及R7各自獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa，其中R3、R4、R5、R6及R7之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代，其限制條件為R3、R4、R5及R6中至少一者不為H；或該苯基環上之兩個相鄰R7取代基與其所連接之碳原子一起形成稠合苯基環、稠合5員、6員或7員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或者稠合C5-6環烷基環，其中該稠合5員、6員或7員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該稠合苯基環、稠合5員、6員或7員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合C5-6環烷基環各自視情況經1或2個獨立選擇之Rq取代基取代； 各Ra獨立地選自H、CN、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Ra之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個Rd取代基取代；各Rd獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe及S(O)2NReRe，其中Rd之該C1-4烷基、C3-10環烷基及4員至10員雜環烷基各自進一步視情況經1至3個獨立選擇之Rq取代基取代；各Rb取代基獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc；其中Rb之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況經1至3個獨立選擇之Rd取代基取代；各Rc獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基 -及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rc之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之Rf取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、鹵基、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg及S(O)2NRgRg；其中Rf之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之Rn取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(=NRo)NRoRo、NRoC(=NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo及S(O)2NRoRo；各Rg獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rg之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1至3個獨立選擇之Rp取代基取代；或任兩個Ra取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7 員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之Rh取代基取代：C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵基、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi及S(O)2NRiRi，其中Rh之該C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況由1、2或3個獨立地選自以下之Rj取代基取代：C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk及S(O)2NRkRk；或與該4員至10員雜環烷基之同一碳原子連接之兩個Rh基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Re取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rg取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ri取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rk取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 或任兩個Ro取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；且各Re、Ri、Rk、Ro或Rp獨立地選自H、C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中Re、Ri、Rk、Ro或Rp之該C1-4烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C2-4烯基及C2-4炔基各自視情況經1、2或3個Rq取代基取代；各Rq獨立地選自OH、CN、-COOH、NH2、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、5員至6員雜芳基、C3-6環烷基、NHR12、NR12R12及C1-4鹵烷氧基，其中Rq之該C1-4烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷氧基、C3-10環烷基及4員至6員雜環烷基取代，且各R12獨立地為C1-6烷基；為用於維持環A為芳族之單鍵或雙鍵；下標n為整數1、2、3、4或5；且下標m為整數1、2或3。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其具有式(II)： 其中R4為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa，其中R4之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至14員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷 基-各自視情況經1、2、3或4個Rb取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物，其具有式(III)： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，其具有式(IV)： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  7. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物，其具有式(V)： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  8. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物，其具有式(VI)： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可 接受之鹽或立體異構體，其中以下部分：係選自：
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R1、R2、R3及R5各自為H。
  11. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中X1為N，X2為CH，X3、X5及X6各自為CH，Y1為N，且Y2為C。
  12. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中X1為CH，X2為CH，X3、X5及X6各自為CH，Y1為C，且Y2為N。
  13. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中X1為CH，X2為CH，X3及X6各自為CH，X5為N，Y1為C，且Y2為N。
  14. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中X1為N，X2為CH，X3及X6各自為N，X5為CH，Y1為N，且Y2為C。
  15. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中X1為N，X2為CH，X3及X5各自為CH， X6為N，Y1為N，且Y2為C。
  16. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中X1為N，X2為CH，X3及X6各自為CH，X5為N，Y1為N，且Y2為C。
  17. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中X1為N，X2為CH，X5及X6各自為CH，X3為N，Y1為N，且Y2為C。
  18. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中X1及X2各自為N，X3、X5及X6各自為CH，Y1為C，且Y2為N。
  19. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中X1及X2各自為N，X3為CH，X5為N，X6為CR6，Y1為C，且Y2為N。
  20. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中X1為N，X2為CH，X3及X5各自為CH，X6為CR6，Y1為N，且Y2為C。
  21. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中X1及X2各自為N，X3及X5各自為CH，X6為CR6，Y1為N，且Y2為C。
  22. 如申請專利範圍第1項至第21項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R4為-CH2-Rb。
  23. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中Rb為-NRcRc。
  24. 如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R4為2-羥基乙基胺基甲基、2-羥基乙基(甲基)胺基甲基、2-羧基哌啶-1-基甲基、(氰基甲基)胺基甲基、(S)-2-羧基哌啶-1-基甲基或(R)-2-羧基哌啶-1-基甲基。
  25. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中該化合物選自：2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]甲基}胺基)乙醇； 2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)吲哚嗪-7-基]甲基}胺基)乙醇；(2S)-1-{[2-(2-甲基聯苯-3-基)吲哚嗪-7-基]甲基}哌啶-2-甲酸；(2S)-1-{[6-(2-甲基聯苯-3-基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基]甲基}哌啶-2-甲酸；2-((6-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)甲基胺基)乙醇；2-((6-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)甲基胺基)乙腈；2-((6-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)甲基胺基)乙醯胺；2-(甲基((6-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)胺基)乙醇；2-((8-甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基胺基)乙醇；(S)-1-((8-甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基)哌啶-2-甲酸；2-((8-氯-2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基胺基)乙醇；2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]甲基}胺基)乙醇；2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]甲基}胺基)乙醇；(S)-1-((2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)甲基)哌啶-2-甲酸；2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基]甲基}胺基)乙醇；2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]甲基}胺基)乙醇；(2S)-1-{[2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]甲基}哌啶-2-甲酸；2-({[2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲基}胺基)乙醇；(2S)-1-{[2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲基}哌啶-2-甲酸；及2-({[5-甲基-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基]甲基}胺基)乙醇。
  26. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中該化合物選自： 2-({[8-氯-2-(2-甲基聯苯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲基}胺基)乙醇；2-({[8-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲基}胺基)乙醇；4-[6-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]丁腈；[6-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]乙腈；2-(8-氯-6-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈；2-[2-氰基-3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)苯基]-6-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲腈；及2-(8-(氰基甲基)-6-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈。
  27. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  28. 一種抑制PD-1/PD-L1相互作用之方法，該方法包括向個體投與如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  29. 一種治療與抑制PD-1/PD-L1相互作用相關之疾病或病症的方法，該方法包括向需要其之患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體或如申請專利範圍第27項之組成物。
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該疾病或病症為病毒感染或癌症。
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