CN109890819B - 作为免疫调节剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了式(I)的化合物、使用所述化合物作为免疫调节剂的方法和包含此类化合物的药物组合物。所述化合物可用于治疗、预防或改善诸如癌症或感染的疾病或病症。

Description

作为免疫调节剂的杂环化合物
技术领域
本申请涉及药物活性化合物。本公开提供化合物以及它们的组合物和使用方法。所述化合物调节PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用且可用于治疗多种疾病(包括传染病和癌症)。
背景技术
免疫系统在控制和根除诸如癌症的疾病方面发挥重要作用。然而，癌细胞时常产生避开或抑制免疫系统的策略以有利于它们生长。一种此类机制是改变免疫细胞上表达的共同刺激和共同抑制分子的表达(Postow等人，J.Clinical Oncology 2015,1-9)。阻断抑制免疫检查点(诸如PD-1)的信号传导已被证明是一种有前景的且有效的治疗方式。
程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)(也称为CD279)是一种在活化的T细胞、自然杀伤T细胞、B细胞和巨噬细胞上表达的细胞表面受体(Greenwald等人，Annu.Rev.Immunol 2005,23:515–548；Okazaki和Honjo，Trends Immunol 2006,(4):195-201)。该受体起固有负反馈系统的作用以防止T细胞活化，继而减小自体免疫性且促进自身耐受性。此外，还已知PD-1在抑制如癌症和病毒感染的疾病中的抗原特异性T细胞反应中发挥关键作用(Sharpe等人，Nat Immunol 2007 8,239–245；Postow等人，J.Clinical Oncol 2015,1-9)。
PD-1的结构由细胞外免疫球蛋白类可变域、跨膜区和细胞内域依次组成(Parry等人，Mol Cell Biol 2005,9543–9553)。细胞内域含有两个磷酸化位点，它们位于基于免疫受体酪氨酸的抑制基序和基于免疫受体酪氨酸的转换基序中，这表明PD-1负调控T细胞受体介导的信号。PD-1具有两个配体PD-L1和PD-L2(Parry等人，Mol Cell Biol2005,9543–9553；Latchman等人，Nat Immunol 2001,2,261–268)，且它们的表达模式并不相同。PD-L1蛋白响应于酯多糖和GM-CSF处理在巨噬细胞和树突细胞上是上调的，且在T细胞受体和B细胞受体信号传导后在T细胞和B细胞上是上调的。PD-L1还高度表达在几乎所有肿瘤细胞上，且在IFN-γ处理后表达进一步增加(Iwai等人，PNAS2002,99(19):12293-7；Blank等人，Cancer Res 2004,64(3):1140-5)。事实上，已证明肿瘤PD-L1表达状态在多个肿瘤类型中具预后性(Wang等人，Eur J Surg Oncol 2015；Huang等人，Oncol Rep2015；Sabatier等人，Oncotarget 2015,6(7):5449–5464)。相反，PD-L2表达较为受限且主要由树突细胞表达(Nakae等人，J Immunol 2006,177:566-73)。PD-1与其配体PD-L1和PD-L2在T细胞上的连接递送信号，该信号抑制IL-2和IFN-γ产生，以及在T细胞受体活化后诱导的细胞增殖(Carter等人，Eur J Immunol 2002,32(3):634-43；Freeman等人，J Exp Med 2000,192(7):1027-34)。该机制涉及募集SHP-2或SHP-1磷酸酶以抑制T细胞受体信号传导，诸如Syk和Lck磷酸化(Sharpe等人，Nat Immunol 2007,8,239–245)。PD-1信号传导轴的活化还减弱PKC-θ活化环磷酸化，其对于NF-κB和AP1路径的活化以及对于诸如IL-2、IFN-γ和TNF的细胞因子产生而言是必要的(Sharpe等人，Nat Immunol 2007,8,239–245；Carter等人，Eur JImmunol 2002,32(3):634-43；Freeman等人，J Exp Med 2000,192(7):1027-34)。
来自临床前动物研究的数条证据表明，PD-1及其配体负调控免疫反应。已证实PD-1缺陷小鼠患上类狼疮肾小球性肾炎和扩张性心肌病(Nishimura等人，Immunity 1999,11:141–151；Nishimura等人，Science 2001,291:319–322)。使用慢性感染的LCMV模型已证实PD-1/PD-L1相互作用抑制病毒特异性CD8T细胞的效应子功能的活化、扩增和获取(Barber等人，Nature 2006,439,682-7)。总之，这些数据支持阻断PD-1介导的抑制剂信号传导级联以加强或“拯救”T细胞反应的治疗方法的发展。因此，存在对阻断PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用的新化合物的需要。
发明内容
本公开尤其提供一种式(I)的化合物：
Figure BDA0001968998200000031
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中成分变量定义于本文中。
本公开还提供一种药物组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
本公开还提供调节或抑制PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用的方法，其包括向个体施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
本公开还提供治疗患者的疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
具体实施方式
I.化合物
本公开提供一种式(I)的化合物：
Figure BDA0001968998200000041
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
(i)G1是NR6且G2是CR7R7；或
(ii)G1是CR6R6且G2是NR7；
X1是N或CR1；
X2是N或CR2；
X3是N或CR3；
Z是O、S、N、NR4或CR4；
Y1和Y2各自独立地是N或C，条件是Y1和Y2不同时为N；
Cy是C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基或4至10元杂环烷基，其各自任选地由1至5个独立地选择的R8取代基取代；
R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、CN、OR10、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NHR10、-NR10R10、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(＝NR10)R10、C(＝NR10)NR10R10、NR10C(＝NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10和S(O)2NR10R10，其中各R10独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中R1、R2、R3和R10的所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rd取代基取代；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NOH)NRaRa、NRaC(＝NCN)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra和S(O)2NRaRa，其中R4、R5、R6、R7和R8的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2、3、4或5个Rb取代基取代；
或所述Cy环上两个相邻的R8取代基连同它们所连接的原子一起形成稠合的苯环、稠合的5、6或7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环或稠合的C3-6环烷基环，其中所述稠合的5、6或7元杂环烷基环和稠合的5或6元杂芳基环各自具有1至4个选自N、O和S的作为环成员的杂原子，且其中所述稠合的苯环、稠合的5、6或7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环和稠合的C3-6环烷基环各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代；
或连接至相同碳原子的两个R5取代基连同它们所连接的所述碳原子一起形成C3-6环烷基环或4、5、6或7元杂环烷基环，其中所述C3-6环烷基环和4、5、6或7元杂环烷基环各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代；
R9是卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、OR11、SR11、NH2、NHR11、NR11R11、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(＝NR11)R11、C(＝NR11)NR11R11、NR11C(＝NR11)NR11R11、NR11C(＝NOH)NR11R11、NR11C(＝NCN)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11或S(O)2NR11R11，其中R9的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地由1、2或3个Rb取代基取代；
各R11独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中R11的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rb取代基取代；
各Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ra的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rd取代基取代；
各Rb取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NOH)NRcRc、NRcC(＝NCN)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc和S(O)2NRcRc；其中Rb的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地由1至3个独立地选择的Rd取代基取代；
各Rc独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rc的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rf取代基取代，所述Rf取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NOH)NRgRg、NRgC(＝NCN)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg和S(O)2NRgRg；其中Rf的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地由1、2或3个Rn取代基取代，所述Rn取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、CN、苯基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(＝NRo)NRoRo、NRoC(＝NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo和S(O)2NRoRo，其中Rn的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基和4至6元杂环烷基任选地由1、2或3个Rq取代基取代；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、NReC(＝NOH)NReRe、NReC(＝NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe和S(O)2NReRe，其中Rd的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1至3个独立地选择的Rf取代基取代；
各Re独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Re的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rf取代基取代；
各Rg独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rg的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1至3个Rp取代基取代，所述Rp取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(＝NRr)NRrRr、NRrC(＝NRr)NRrRr、NRrC(＝NOH)NRrRr、NRrC(＝NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr和S(O)2NRrRr，其中Rp的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rq取代基取代；
或任何两个Ra取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个Rh取代基取代，所述Rh取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NOH)NRiRi、NRiC(＝NCN)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi和S(O)2NRiRi，其中Rh的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rj取代基取代，所述Rj取代基独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk和S(O)2NRkRk，其中Rj的所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基各自任选地由1、2或3个Rq取代基取代；
或连接至所述4至10元杂环烷基的相同碳原子的两个Rh基团连同它们所连接的所述碳原子一起形成C3-6环烷基或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基具有1至2个选自O、N或S作为环成员的杂原子；
各Ri或Rk独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ri或Rk的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1至3个独立地选择的Rp取代基取代；
或任何两个Rc取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Re取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rg取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ri取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rk取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ro取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rr取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
各Ro或Rr独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、4至6元杂环烷基、5或6元杂芳基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基和C2-4炔基，其中Ri、Rk、Ro或Rr的所述C1-4烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、4至6元杂环烷基、5或6元杂芳基、C2-4烯基和C2-4炔基各自任选地由1、2或3个Rq取代基取代；
各Rq独立地选自OH、CN、-COOH、NH2、卤代、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR12和NR12R12，其中Rq的所述C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、4至6元杂环烷基和5至6元杂芳基各自任选地由卤代、OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、C3-10环烷基、5至6元杂芳基和4至6元杂环烷基取代，且各R12独立地是C1-6烷基；
Figure BDA0001968998200000121
是单键或双键以维持环A具芳香性；且
下标n是1、2、3或4的整数。
在一些实施方案中，本文提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
(i)G1是NR6且G2是CR7R7；或
(ii)G1是CR6R6且G2是NR7；
X1是N或CR1；
X2是N或CR2；
X3是N或CR3；
Z是O、S、N、NR4或CR4；
Y1和Y2各自独立地是N或C，条件是Y1和Y2不同时为N；
Cy是C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基或4至10元杂环烷基，其各自任选地由1至5个独立地选择的R8取代基取代；
R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、CN、OR10、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NHR10、-NR10R10、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(＝NR10)R10、C(＝NR10)NR10R10、NR10C(＝NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10和S(O)2NR10R10，其中各R10独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中R1、R2、R3和R10的所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rd取代基取代；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NOH)NRaRa、NRaC(＝NCN)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra和S(O)2NRaRa，其中R4、R5、R6、R7和R8的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2、3、4或5个Rb取代基取代；
或所述Cy环上两个相邻的R8取代基连同它们所连接的原子一起形成稠合的苯环、稠合的5、6或7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环或稠合的C3-6环烷基环，其中所述稠合的5、6或7元杂环烷基环和稠合的5或6元杂芳基环各自具有1至4个选自N、O和S的作为环成员的杂原子，且其中所述稠合的苯环、稠合的5、6或7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环和稠合的C3-6环烷基环各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代；
或连接至相同碳原子的两个R5取代基连同它们所连接的所述碳原子一起形成C3-6环烷基环或4、5、6或7元杂环烷基环，其中所述C3-6环烷基环和4、5、6或7元杂环烷基环各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代；
R9是卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、OR11、SR11、NH2、NHR11、NR11R11、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(＝NR11)R11、C(＝NR11)NR11R11、NR11C(＝NR11)NR11R11、NR11C(＝NOH)NR11R11、NR11C(＝NCN)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11或S(O)2NR11R11，其中R9的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地由1、2或3个Rb取代基取代；
各R11独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中R11的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rb取代基取代；
各Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ra的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rd取代基取代；
各Rb取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NOH)NRcRc、NRcC(＝NCN)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc和S(O)2NRcRc；其中Rb的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地由1至3个独立地选择的Rd取代基取代；
各Rc独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rc的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rf取代基取代，所述Rf取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NOH)NRgRg、NRgC(＝NCN)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg和S(O)2NRgRg；其中Rf的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地由1、2或3个Rn取代基取代，所述Rn取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、CN、苯基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(＝NRo)NRoRo、NRoC(＝NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo和S(O)2NRoRo，其中Rn的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基和4至6元杂环烷基任选地由1、2或3个Rq取代基取代；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、NReC(＝NOH)NReRe、NReC(＝NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe和S(O)2NReRe，其中Rd的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1至3个独立地选择的Rf取代基取代；
各Re独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Re的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rf取代基取代；
各Rg独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rg的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1至3个Rp取代基取代，所述Rp取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(＝NRr)NRrRr、NRrC(＝NRr)NRrRr、NRrC(＝NOH)NRrRr、NRrC(＝NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr和S(O)2NRrRr，其中Rp的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rq取代基取代；
或任何两个Ra取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个Rh取代基取代，所述Rh取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NOH)NRiRi、NRiC(＝NCN)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi和S(O)2NRiRi，其中Rh的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rj取代基取代，所述Rj取代基独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk和S(O)2NRkRk，其中Rj的所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基各自任选地由1、2或3个Rq取代基取代；
或连接至所述4至10元杂环烷基的相同碳原子的两个Rh基团连同它们所连接的所述碳原子一起形成C3-6环烷基或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基具有1至2个选自O、N或S作为环成员的杂原子；
各Ri或Rk独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ri或Rk的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1至3个独立地选择的Rp取代基取代；
或任何两个Rc取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Re取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rg取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ri取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rk取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ro取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rr取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
各Ro或Rr独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、4至6元杂环烷基、5或6元杂芳基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基和C2-4炔基，其中Ro或Rr的所述C1-4烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、4至6元杂环烷基、5或6元杂芳基、C2-4烯基和C2-4炔基各自任选地由1、2或3个Rq取代基取代；
各Rq独立地选自OH、CN、-COOH、NH2、卤代、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR12和NR12R12，其中Rq的所述C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、4至6元杂环烷基和5至6元杂芳基各自任选地由卤代、OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、C3-10环烷基、5至6元杂芳基和4至6元杂环烷基取代，且各R12独立地是C1-6烷基；
Figure BDA0001968998200000211
是单键或双键以维持环A具芳香性；且
下标n是1、2、3或4的整数。
在一些实施方案中，本文提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
(i)G1是NR6且G2是CR7R7；或
(ii)G1是CR6R6且G2是NR7；
X1是N或CR1；
X2是N或CR2；
X3是N或CR3；
Z是O、S、N、NR4或CR4；
Y1和Y2各自独立地是N或C，条件是Y1和Y2不同时为N；
Cy是C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基或4至10元杂环烷基，其各自任选地由1至5个独立地选择的R8取代基取代；
R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、CN、OR10、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NHR10、-NR10R10、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(＝NR10)R10、C(＝NR10)NR10R10、NR10C(＝NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10和S(O)2NR10R10，其中各R10独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中R1、R2、R3和R10的所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rd取代基取代；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NOH)NRaRa、NRaC(＝NCN)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra和S(O)2NRaRa，其中R4、R5、R6、R7和R8的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2、3、4或5个Rb取代基取代；
或所述Cy环上两个相邻的R8取代基连同它们所连接的原子一起形成稠合的苯环、稠合的5、6或7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环或稠合的C3-6环烷基环，其中所述稠合的5、6或7元杂环烷基环和稠合的5或6元杂芳基环各自具有1至4个选自N、O和S的作为环成员的杂原子，且其中所述稠合的苯环、稠合的5、6或7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环和稠合的C3-6环烷基环各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代；
或连接至相同碳原子的两个R5取代基连同它们所连接的所述碳原子一起形成C3-6环烷基环或4、5、6或7元杂环烷基环，其中所述C3-6环烷基环和4、5、6或7元杂环烷基环各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代；
R9是卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、OR11、SR11、NH2、NHR11、NR11R11、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(＝NR11)R11、C(＝NR11)NR11R11、NR11C(＝NR11)NR11R11、NR11C(＝NOH)NR11R11、NR11C(＝NCN)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11或S(O)2NR11R11，其中R9的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地由1、2或3个Rb取代基取代；
各R11独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中R11的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rb取代基取代；
各Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ra的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rd取代基取代；
各Rb取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NOH)NRcRc、NRcC(＝NCN)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc和S(O)2NRcRc；其中Rb的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地由1至3个独立地选择的Rd取代基取代；
各Rc独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rc的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rf取代基取代，所述Rf取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NOH)NRgRg、NRgC(＝NCN)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg和S(O)2NRgRg；其中Rf的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地由1、2或3个Rn取代基取代，所述Rn取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、CN、苯基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(＝NRo)NRoRo、NRoC(＝NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo和S(O)2NRoRo，其中Rn的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基和4至6元杂环烷基任选地由1、2或3个Rq取代基取代；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、NReC(＝NOH)NReRe、NReC(＝NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe和S(O)2NReRe，其中Rd的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1至3个独立地选择的Rf取代基取代；
各Re独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Re的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rf取代基取代；
各Rg独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rg的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1至3个Rp取代基取代，所述Rp取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(＝NRr)NRrRr、NRrC(＝NRr)NRrRr、NRrC(＝NOH)NRrRr、NRrC(＝NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr和S(O)2NRrRr，其中Rp的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rq取代基取代；
或任何两个Ra取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个Rh取代基取代，所述Rh取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NOH)NRiRi、NRiC(＝NCN)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi和S(O)2NRiRi，其中Rh的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rj取代基取代，所述Rj取代基独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk和S(O)2NRkRk，其中Rj的所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基各自任选地由1、2或3个Rq取代基取代；
或连接至所述4至10元杂环烷基的相同碳原子的两个Rh基团连同它们所连接的所述碳原子一起形成C3-6环烷基或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基具有1至2个选自O、N或S作为环成员的杂原子；
各Ri或Rk独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ri或Rk的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1至3个独立地选择的Rp取代基取代；
或任何两个Rc取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Re取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rg取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ri取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代，或任选地由1、2或3个独立地选择的Rq取代基取代；
或任何两个Rk取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代，或任选地由1、2或3个独立地选择的Rq取代基取代；
或任何两个Ro取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代，或任选地由1、2或3个独立地选择的Rq取代基取代；
或任何两个Rr取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代，或任选地由1、2或3个独立地选择的Rq取代基取代；
各Ro或Rr独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、4至6元杂环烷基、5或6元杂芳基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基和C2-4炔基，其中Ro或Rr的所述C1-4烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、4至6元杂环烷基、5或6元杂芳基、C2-4烯基和C2-4炔基各自任选地由1、2或3个Rq取代基取代；
各Rq独立地选自OH、CN、-COOH、NH2、卤代、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR12和NR12R12，其中Rq的所述C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、4至6元杂环烷基和5至6元杂芳基各自任选地由卤代、OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、C3-10环烷基、5至6元杂芳基和4至6元杂环烷基取代，且各R12独立地是C1-6烷基；
Figure BDA0001968998200000291
是单键或双键以维持环A具芳香性；且
下标n是1、2、3或4的整数。
在一些实施方案中，本文提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
(i)G1是NR6且G2是CR7R7；或
(ii)G1是CR6R6且G2是NR7；
X1是N或CR1；
X2是N或CR2；
X3是N或CR3；
Z是O、S、N、NR4或CR4；
Y1和Y2各自独立地是N或C，条件是Y1和Y2不同时为N；
Cy是C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基或4至10元杂环烷基，其各自任选地由1至5个独立地选择的R8取代基取代；
R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(＝NR10)R10、C(＝NR10)NR10R10、NR10C(＝NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10和S(O)2NR10R10，其中各R10独立地选自H和任选地由1或2个独立地选自卤代、OH、CN和C1-4烷氧基的基团取代的C1-4烷基；且其中R1、R2和R3的所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基各自任选地由1或2个独立地选自卤代、OH、CN和C1-4烷氧基的取代基取代；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NOH)NRaRa、NRaC(＝NCN)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra和S(O)2NRaRa，其中R4、R5、R6、R7和R8的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2、3、4或5个Rb取代基取代；
或所述Cy环上两个相邻的R8取代基连同它们所连接的原子一起形成稠合的苯环、稠合的5、6或7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环或稠合的C3-6环烷基环，其中所述稠合的5、6或7元杂环烷基环和稠合的5或6元杂芳基环各自具有1至4个选自N、O和S的作为环成员的杂原子，且其中所述稠合的苯环、稠合的5、6或7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环和稠合的C3-6环烷基环各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代；
或连接至相同碳原子的两个R5取代基连同它们所连接的所述碳原子一起形成C3-6环烷基环或4、5、6或7元杂环烷基环，其中所述C3-6环烷基环和4、5、6或7元杂环烷基环各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代；
R9是卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、OR11、SR11、NH2、NHR11、NR11R11、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(＝NR11)R11、C(＝NR11)NR11R11、NR11C(＝NR11)NR11R11、NR11C(＝NOH)NR11R11、NR11C(＝NCN)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11或S(O)2NR11R11，其中R9的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地由1、2或3个Rb取代基取代；
各R11独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中R11的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rb取代基取代；
各Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ra的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rd取代基取代；
各Rb取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NOH)NRcRc、NRcC(＝NCN)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc和S(O)2NRcRc；其中Rb的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地由1至3个独立地选择的Rd取代基取代；
各Rc独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rc的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rf取代基取代，所述Rf取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NOH)NRgRg、NRgC(＝NCN)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg和S(O)2NRgRg；其中Rf的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地由1、2或3个Rn取代基取代，所述Rn取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、CN、苯基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(＝NRo)NRoRo、NRoC(＝NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo和S(O)2NRoRo，其中Rn的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基和4至6元杂环烷基任选地由1、2或3个Rq取代基取代；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、NReC(＝NOH)NReRe、NReC(＝NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe和S(O)2NReRe，其中Rd的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1至3个独立地选择的Rf取代基取代；
各Re独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Re的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rf取代基取代；
各Rg独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rg的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1至3个Rp取代基取代，所述Rp取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(＝NRr)NRrRr、NRrC(＝NRr)NRrRr、NRrC(＝NOH)NRrRr、NRrC(＝NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr和S(O)2NRrRr，其中Rp的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地由1、2或3个Rq取代基取代；
或任何两个Ra取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个Rh取代基取代，所述Rh取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NOH)NRiRi、NRiC(＝NCN)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi和S(O)2NRiRi，其中Rh的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rj取代基取代，所述Rj取代基独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk和S(O)2NRkRk；
或连接至所述4至10元杂环烷基的相同碳原子的两个Rh基团连同它们所连接的所述碳原子一起形成C3-6环烷基或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基具有1至2个选自O、N或S作为环成员的杂原子；
或任何两个Rc取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Re取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rg取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ri取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rk取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ro取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rr取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
各Ri、Rk、Ro或Rr独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、4至6元杂环烷基、5或6元杂芳基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基和C2-4炔基，其中Ri、Rk、Ro或Rr的所述C1-4烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、4至6元杂环烷基、5或6元杂芳基、C2-4烯基和C2-4炔基各自任选地由1、2或3个Rq取代基取代；
各Rq独立地选自OH、CN、-COOH、NH2、卤代、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR12和NR12R12，其中Rq的所述C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、4至6元杂环烷基和5至6元杂芳基各自任选地由卤代、OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、C3-10环烷基和4至6元杂环烷基取代，且各R12独立地是C1-6烷基；
Figure BDA0001968998200000371
是单键或双键以维持环A具芳香性；且
下标n是1、2、3或4的整数。
在一些实施方案中，本文提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
(i)G1是NR6且G2是CR7R7；或
(ii)G1是CR6R6且G2是NR7；
X1是N或CR1；
X2是N或CR2；
X3是N或CR3；
Z是O、S、N、NR4或CR4；
Y1和Y2各自独立地是N或C，条件是Y1和Y2不同时为N；
Cy是C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基或4至10元杂环烷基，其各自任选地由1至5个独立地选择的R8取代基取代；
R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(＝NR10)R10、C(＝NR10)NR10R10、NR10C(＝NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10和S(O)2NR10R10，其中各R10独立地选自H和任选地由1或2个独立地选自卤代、OH、CN和C1-4烷氧基的基团取代的C1-4烷基；且其中R1、R2和R3的所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基各自任选地由1或2个独立地选自卤代、OH、CN和C1-4烷氧基的取代基取代；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NOH)NRaRa、NRaC(＝NCN)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra和S(O)2NRaRa，其中R4、R5、R6、R7和R8的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2、3、4或5个Rb取代基取代；
或所述Cy环上两个相邻的R8取代基连同它们所连接的原子一起形成稠合的苯环、稠合的5、6或7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环或稠合的C3-6环烷基环，其中所述稠合的5、6或7元杂环烷基环和稠合的5或6元杂芳基环各自具有1至4个选自N、O和S的作为环成员的杂原子，且其中所述稠合的苯环、稠合的5、6或7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环和稠合的C3-6环烷基环各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代；
或连接至相同碳原子的两个R5取代基连同它们所连接的所述碳原子一起形成C3-6环烷基环或4、5、6或7元杂环烷基环，其中所述C3-6环烷基环和4、5、6或7元杂环烷基环各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代；
R9是卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、OR11、SR11、NH2、NHR11、NR11R11、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(＝NR11)R11、C(＝NR11)NR11R11、NR11C(＝NR11)NR11R11、NR11C(＝NOH)NR11R11、NR11C(＝NCN)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11或S(O)2NR11R11，其中R9的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地由1、2或3个Rb取代基取代；
各R11独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中R11的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rb取代基取代；
各Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ra的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rd取代基取代；
各Rb取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NOH)NRcRc、NRcC(＝NCN)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc和S(O)2NRcRc；其中Rb的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地由1至3个独立地选择的Rd取代基取代；
各Rc独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rc的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rf取代基取代，所述Rf取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NOH)NRgRg、NRgC(＝NCN)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg和S(O)2NRgRg；其中Rf的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地由1、2或3个Rn取代基取代，所述Rn取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、CN、苯基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(＝NRo)NRoRo、NRoC(＝NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo和S(O)2NRoRo，其中Rn的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基和4至6元杂环烷基任选地由1、2或3个Rq取代基取代；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、NReC(＝NOH)NReRe、NReC(＝NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe和S(O)2NReRe，其中Rd的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1至3个独立地选择的Rf取代基取代；
各Re独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Re的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rf取代基取代；
各Rg独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rg的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1至3个Rp取代基取代，所述Rp取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(＝NRr)NRrRr、NRrC(＝NRr)NRrRr、NRrC(＝NOH)NRrRr、NRrC(＝NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr和S(O)2NRrRr，其中Rp的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地由1、2或3个Rq取代基取代；
或任何两个Ra取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个Rh取代基取代，所述Rh取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NOH)NRiRi、NRiC(＝NCN)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi和S(O)2NRiRi，其中Rh的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地由1、2或3个Rj取代基取代，所述Rj取代基独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk和S(O)2NRkRk；
或连接至所述4至10元杂环烷基的相同碳原子的两个Rh基团连同它们所连接的所述碳原子一起形成C3-6环烷基或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基具有1至2个选自O、N或S作为环成员的杂原子；
或任何两个Rc取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Re取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rg取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ri取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代，或任选地由1、2或3个独立地选择的Rq取代基取代；
或任何两个Rk取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代，或任选地由1、2或3个独立地选择的Rq取代基取代；
或任何两个Ro取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代，或任选地由1、2或3个独立地选择的Rq取代基取代；
或任何两个Rr取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地由1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代，或任选地由1、2或3个独立地选择的Rq取代基取代；
各Ri、Rk、Ro或Rr独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、4至6元杂环烷基、5或6元杂芳基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基和C2-4炔基，其中Ri、Rk、Ro或Rr的所述C1-4烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、4至6元杂环烷基、5或6元杂芳基、C2-4烯基和C2-4炔基各自任选地由1、2或3个Rq取代基取代；
各Rq独立地选自OH、CN、-COOH、NH2、卤代、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR12和NR12R12，其中Rq的所述C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、4至6元杂环烷基和5至6元杂芳基各自任选地由卤代、OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、C3-10环烷基和4至6元杂环烷基取代，且各R12独立地是C1-6烷基；
Figure BDA0001968998200000451
是单键或双键以维持环A具芳香性；且
下标n是1、2、3或4的整数。
在一些实施方案中，本文提供一种具有式(II)的化合物：
Figure BDA0001968998200000461
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，本文提供一种具有式(III)的化合物：
Figure BDA0001968998200000462
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，本文提供一种具有式(IV)的化合物：
Figure BDA0001968998200000463
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，本文提供一种具有式(V)的化合物：
Figure BDA0001968998200000471
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，本文提供一种具有式(VI)的化合物：
Figure BDA0001968998200000472
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，本文提供一种具有式(VII)的化合物：
Figure BDA0001968998200000473
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10和S(O)2NR10R10，其中各R10独立地选自H和任选地由1或2个独立地选自卤代、OH、CN和C1-4烷氧基的基团取代的C1-4烷基；且其中R1、R2和R3的所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基各自任选地由1或2个独立地选自卤代、OH、CN和C1-4烷氧基的取代基取代。
在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基和-N(C1-4烷基)2。
在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R1是H，R2是H或卤代，且R3是H。
在一些实施方案中，R1、R2和R3是H。
在一些实施方案中，Cy是苯基、5或6元杂芳基、C3-6环烷基或5或6元杂环烷基，其各自任选地由1至5个独立地选择的R8取代基取代；或所述Cy环上两个相邻的R8取代基连同它们所连接的原子一起形成稠合的苯环、稠合的5、6或7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环或稠合的C3-6环烷基环，其中所述稠合的5、6或7元杂环烷基环和稠合的5或6元杂芳基环各自具有1至4个选自N、O和S的作为环成员的杂原子，且其中所述稠合的苯环、稠合的5、6或7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环和稠合的C3-6环烷基环各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代。
在一些实施方案中，Cy是苯基，其任选地由1至5个R8取代基取代。在一些实施方案中，Cy是5或6元杂芳基，其任选地由1至5个独立地选择的R8取代基取代。在一些实施方案中，Cy是C3-6环烷基，其任选地由1至5个独立地选择的R8取代基取代。在一些实施方案中，Cy是5或6元杂环烷基，其任选地由1至5个独立地选择的R8取代基取代。
在一些实施方案中，Cy是苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、环己基、环己烯基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基、1,3-苯并二氧杂环己烯-5-基、2-甲基吲唑-6-基或1-甲基吲唑-4-基，其各自任选地由1至5个R8取代基取代。
在一些实施方案中，R9是卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CN、NO2、OR11、SR11、NH2、NHR11、NR11R11、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11或S(O)2NR11R11，其中R9的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基各自任选地由1、2或3个Rb取代基取代。
在一些实施方案中，R9是卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CN、NO2或NH2，其中R9的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基各自任选地由1、2或3个Rb取代基取代。
在一些实施方案中，R9是卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CN、NO2和NH2。
在一些实施方案中，R9是卤代、C1-6烷基或CN。
在一些实施方案中，R9是CH3、CN或卤代。在一些实施方案中，R9是CH3。在其它实施方案中，R9是CN。在又某些实施方案中，R9是卤代，诸如F、Cl或Br。
在一些实施方案中，Z是S、CR4、NR4或N，且R4独立地是H或C1-6烷基。在一些实施方案中，Z是S、CH、NCH3或N。在某些实施方案中，Z是S。在其它实施方案中，Z是CH。在一些实施方案中，Z是N(C1-6烷基)，诸如NCH3。在又其它实施方案中，Z是N。
在一些实施方案中，Y1是C或N且Y2是C。
在一些实施方案中，Y1是C且Y2是N。
在一些实施方案中，部分：
Figure BDA0001968998200000501
选自：
Figure BDA0001968998200000502
例如，部分：
Figure BDA0001968998200000503
可为
Figure BDA0001968998200000504
部分：
Figure BDA0001968998200000505
可为
Figure BDA0001968998200000506
部分：
Figure BDA0001968998200000511
可为
Figure BDA0001968998200000512
部分：
Figure BDA0001968998200000513
可为
Figure BDA0001968998200000514
部分：
Figure BDA0001968998200000515
可为
Figure BDA0001968998200000516
部分：
Figure BDA0001968998200000517
可为
Figure BDA0001968998200000518
部分：
Figure BDA0001968998200000519
可为
Figure BDA00019689982000005110
在一些实施方案中，(i)Y1是N，Y2是C且Z是N；(ii)Y1是N，Y2是C且Z是CR4；(iii)Y1是C，Y2是N且Z是N；(iv)Y1是C，Y2是N且Z是CR4；(v)Y1是C，Y2是C且Z是S；或(vi)Y1是C，Y2是C且Z是O。
在一些实施方案中，Y1是N，Y2是C且Z是N。在某些实施方案中，Y1是N，Y2是C且Z是CR4。在某些实施方案中，Y1是C，Y2是N且Z是N。在一些实施方案中，Y1是C，Y2是N且Z是CR4。在一些实施方案中，Y1是C，Y2是C且Z是S。在又一些实施方案中，Y1是C，Y2是C且Z是O。
在一些实施方案中，R5是H。
在一些实施方案中，G1是NR6且G2是CR7R7。在一些实施方案中，G1是CR6R6且G2是NR7。在一些实施方案中，R6是H或任选地由1、2或3个Rb取代基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R7是H或任选地由1、2或3个Rb取代基取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，Rb取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc和S(O)2NRcRc；其中Rb的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基各自进一步任选地由1至3个独立地选择的Rd取代基取代。
在一些实施方案中，Rb取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CN、OH、NH2、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、NHRc、NRcRc和NRcC(O)Rc；其中Rb的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基各自进一步任选地由1至3个独立地选择的Rd取代基取代。
在一些实施方案中，Rb取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CN、OH、NH2、ORc、C(O)Rc、C(O)NRcRc和C(O)ORc。
在一些实施方案中，Rb取代基独立地选自C1-6烷基、CN、OH和C(O)ORc。在某些实施方案中，Rb是C1-6烷基，诸如甲基。在某些实施方案中，Rb是CN。在其它实施方案中，Rb是OH。在一些实施方案中，Rb是C(O)ORc，诸如C(O)OH或C(O)O(C1-6烷基)。
在一些实施方案中，本文提供一种式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
(i)G1是NR6且G2是CR7R7；或
(ii)G1是CR6R6且G2是NR7；
X1是N或CR1；
X2是N或CR2；
X3是N或CR3；
Z是O、S、N、NR4或CR4；
Y1和Y2各自独立地是N或C，条件是Y1和Y2不同时为N；
Cy是C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基或4至10元杂环烷基，其各自任选地由1至5个独立地选择的R8取代基取代；
R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10和S(O)2NR10R10，其中各R10独立地选自H和任选地由1或2个独立地选自卤代、OH、CN和C1-4烷氧基的基团取代的C1-4烷基；且其中R1、R2和R3的所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基各自任选地由1或2个独立地选自卤代、OH、CN和C1-4烷氧基的取代基取代；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra和S(O)2NRaRa，其中R4、R5、R6、R7和R8的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地由1、2、3、4或5个Rb取代基取代；
或所述Cy环上两个相邻的R8取代基连同它们所连接的原子一起形成稠合的苯环、稠合的5、6或7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环或稠合的C3-6环烷基环，其中所述稠合的5、6或7元杂环烷基环和稠合的5或6元杂芳基环各自具有1至4个选自N、O和S的作为环成员的杂原子，且其中所述稠合的苯环、稠合的5、6或7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环和稠合的C3-6环烷基环各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代；
R9是卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CN、NO2、OR11、SR11、NH2、NHR11、NR11R11、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11或S(O)2NR11R11，其中R9的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基各自任选地由1、2或3个Rb取代基取代；
各R11独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
各Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
各Rb取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc和S(O)2NRcRc；其中Rb的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基各自进一步任选地由1至3个独立地选择的Rd取代基取代；
各Rc独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中Rc的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地由1、2或3个Rf取代基取代，所述Rf取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg和S(O)2NRgRg；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、CN、NH2、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe和S(O)2NReRe；
各Re独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-；
各Rg独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-；
Figure BDA0001968998200000551
是单键或双键以维持环A具芳香性；且
下标n是1、2、3或4的整数。
在一些实施方案中，本文提供一种式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
(i)G1是NR6且G2是CR7R7；或
(ii)G1是CR6R6且G2是NR7；
X1是N或CR1；
X2是N或CR2；
X3是N或CR3；
Z是S、N、NR4或CR4；
Y1和Y2各自独立地是N或C，条件是Y1和Y2不同时为N；
Cy是C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基或4至10元杂环烷基，其各自任选地由1至5个独立地选择的R8取代基取代；
R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基和-N(C1-4烷基)2；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa和C(O)ORa，其中R4、R5、R6、R7和R8的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地由1、2、3、4或5个Rb取代基取代；
或所述Cy环上两个相邻的R8取代基连同它们所连接的原子一起形成稠合的苯环、稠合的5、6或7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环或稠合的C3-6环烷基环，其中所述稠合的5、6或7元杂环烷基环和稠合的5或6元杂芳基环各自具有1至4个选自N、O和S的作为环成员的杂原子，且其中所述稠合的苯环、稠合的5、6或7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环和稠合的C3-6环烷基环各自任选地由1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代；
R9是卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CN、NO2或NH2，其中R9的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基各自任选地由1、2或3个Rb取代基取代；
各Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
各Rb取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CN、OH、NH2、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、NHRc、NRcRc和NRcC(O)Rc；其中Rb的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基各自进一步任选地由1至3个独立地选择的Rd取代基取代；
各Rc独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、CN、NH2、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、NHRe、NReRe和NReC(O)Re；
各Re独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
Figure BDA0001968998200000571
是单键或双键以维持环A具芳香性；且
下标n是1或2的整数。
在一些实施方案中，本文提供一种式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
(i)G1是NR6且G2是CR7R7；或
(ii)G1是CR6R6且G2是NR7；
X1是N或CR1；
X2是N或CR2；
X3是N或CR3；
Z是S、N、NR4或CR4；
Y1和Y2各自独立地是N或C，条件是Y1和Y2不同时为N；
Cy是苯基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基或4至10元杂环烷基，其各自任选地由1至5个独立地选择的R8取代基取代；
R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CN、NO2、ORa和C(O)ORa，其中R4、R5、R6、R7和R8的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地由1或2个Rb取代基取代；
或所述Cy环上两个相邻的R8取代基连同它们所连接的原子一起形成稠合的5、6或7元杂环烷基环或稠合的5或6元杂芳基环，其中所述稠合的5、6或7元杂环烷基环和稠合的5或6元杂芳基环各自具有1至4个选自N、O和S的作为环成员的杂原子，且其中所述稠合的5、6或7元杂环烷基环和稠合的5或6元杂芳基环各自任选地由1或2个独立地选择的Rb取代基取代；
R9是卤代、C1-6烷基或CN；
各Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
各Rb取代基独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CN、OH、NH2、ORc、C(O)Rc、C(O)NRcRc和C(O)ORc；
各Rc独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
Figure BDA0001968998200000581
是单键或双键以维持环A具芳香性；且
下标n是1或2的整数。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或如本文所公开的任何子式，当Cy是苯基时，R8不为4-氨基哌啶-1-基(任选地由1至5个独立地选择的Rb取代基取代)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或如本文所公开的任何子式，当Cy是苯基时，R8不为–NHC(O)Ra，其中Ra是5或6元杂芳基或2-吡啶酮-3-基，其各自任选地由1至5个独立地选择的Rd取代基取代。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或如本文所公开的任何子式，当Cy是苯基时，R8不为(10元双环杂芳基)-NH-(任选地由1至5个独立地选择的Rd取代基取代)。
应进一步理解，为清楚起见在单独实施方案的情况下所描述的本发明的某些特征也可在单一实施方案中组合提供(而所述实施方案旨在组合成如同以多重从属形式书写一般)。相反地，为简洁起见在单一实施方案的情况下所描述的本发明的各种特征也可单独地或以任何合适子组合提供。因此，预期如式(I)的化合物的实施方案所描述的特征可以任何合适组合进行组合。
在本说明书的各处，化合物的某些特征是以组或以范围来公开。此种公开内容尤其旨在包括此类组和范围的成员的各个和每一个个别子组合。例如，术语“C1-6烷基”尤其旨在个别地公开(但不限于)甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
术语“n元”(其中n是整数)通常描述在一个部分中成环原子的数目，其中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6元杂环烷基环的实例，吡唑基是5元杂芳基环的实例，吡啶基是6元杂芳基环的实例，且1,2,3,4-四氢-萘是10元环烷基的实例。
在本说明书的各处，可描述定义二价连接基的变量。各连接取代基具体地旨在包括所述连接取代基的正向与反向形式。例如，-NR(CR'R″)n-包括-NR(CR'R″)n-与-(CR'R″)nNR-且旨在个别地公开各形式。当结构要求连接基时，针对此基团所列出的马库什变量应理解为连接基。例如，如果结构需要连接基且此变量的马库什组定义列出“烷基”或“芳基”，则应理解，所述“烷基”或“芳基”分别表示连接亚烷基或亚芳基。
术语“取代的”意指原子或原子团作为连接至另一基团的“取代基”在形式上替代氢。除非另外指示，否则术语“取代的”是指在允许此取代的情况下的任何程度的取代，例如，单取代、二取代、三取代、四取代或五取代。取代基是独立地选择的，且取代可在任何化学上可及的位置处。应理解，在既定原子处的取代受原子价限制。应理解，在既定原子处的取代得到化学上稳定的分子。用词“任选取代的”意指未取代的或取代的。术语“取代的”意指氢原子被移除且由取代基替代。单个二价取代基(例如，氧代)可替代两个氢原子。
术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数且指示碳的数目。实例包括C1-4、C1-6及诸如此类。
单独或与其它术语组合使用的术语“烷基”是指可为直链或支链的饱和烃基。术语“Cn-m烷基”是指具有n至m个碳原子的烷基。烷基在形式上对应于一个C H键由烷基与化合物的其余部分的连接点替代的烷烃。在一些实施方案中，烷基含有1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于化学基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；更高碳数同系物，诸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及诸如此类。
单独或与其它术语组合使用的术语“烯基”是指对应于具有一个或多个碳-碳双键的烷基的直链或支链烃基。烯基在形式上对应于一个C H键由烯基与化合物的其余部分的连接点替代的烯烃。术语“Cn-m烯基”是指具有n至m个碳的烯基。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。例示性烯基包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基及诸如此类。
单独或与其它术语组合使用的术语“炔基”是指对应于具有一个或多个碳-碳三键的烷基的直链或支链烃基。炔基在形式上对应于一个C H键由炔基与化合物的其余部分的连接点替代的炔烃。术语“Cn-m炔基”是指具有n至m个碳的炔基。例示性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及诸如此类。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。
单独或与其它术语组合使用的术语“亚烷基”是指二价烷基连接基。亚烷基在形式上对应于两个C H键由亚烷基与化合物的其余部分的连接点替代的烷烃。术语“Cn-m亚烷基”是指具有n至m个碳原子的亚烷基。亚烷基的实例包括但不限于乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及诸如此类。
单独或与其它术语组合使用的术语“烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中烷基是如上文所定义。术语“Cn-m烷氧基”是指烷氧基，其烷基具有n至m个碳。例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基及诸如此类。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
术语“氨基”是指式–NH2的基团。
单独或与其它术语组合使用的术语“羰基”是指C(＝O)基团，其也可书写为C(O)。
术语“氰基”或“腈”是指式–C≡N的基团，其也可书写为-CN。
单独或与其它术语组合使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，“卤代”是指选自F、Cl或Br的卤素原子。在一些实施方案中，卤代基团是F。
如本文所用的术语“卤代烷基”是指一个或多个氢原子已由卤素原子替代的烷基。术语“Cn-m卤代烷基”是指具有n至m个碳原子和至少一个至多达{2(n至m)+1}个卤素原子(它们可相同或不同)的Cn-m烷基。在一些实施方案中，卤素原子是氟原子。在一些实施方案中，卤代烷基具有1至6个或1至4个碳原子。例示性卤代烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5及诸如此类。在一些实施方案中，卤代烷基是氟烷基。
单独或与其它术语组合使用的术语“卤代烷氧基”是指式-O-卤代烷基的基团，其中卤代烷基是如上所定义。术语“Cn-m卤代烷氧基”是指卤代烷基具有n至m个碳的卤代烷氧基。例示性卤代烷氧基包括三氟甲氧基及诸如此类。在一些实施方案中，卤代烷氧基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
术语“氧代”是指当连接至碳时形成羰基或连接至杂原子形成亚砜基团或砜基团或N-氧化物基团的作为二价取代基的氧原子。在一些实施方案中，杂环基团可以任选地由1或2个氧代(＝O)取代基取代。
术语“硫离子基”是指当连接至碳时形成硫羰基(C＝S)的作为二价取代基的硫原子。
术语“芳族”是指具有一个或多个具有芳族特性(即，具有(4n+2)个非定域π电子，其中n是整数)的多不饱和环的碳环或杂环。
单独或与其它术语组合使用的术语“芳基”是指芳族烃基，其可为单环或多环(例如，具有2个稠环)。术语“Cn-m芳基”是指具有n至m个环碳原子的芳基。芳基包括例如苯基、萘基及诸如此类。在一些实施方案中，芳基具有6至约10个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有6个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有10个碳原子。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基是萘基。
单独或与其它术语组合使用的术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有至少一个选自硫、氧和氮的杂原子环成员的单环或多环芳族杂环。在一些实施方案中，杂芳基环具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任何成环N皆可为N-氧化物。在一些实施方案中，杂芳基具有5至14个环原子(包括碳原子)和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子(包括碳原子)和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5至6个环原子和1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基是五元或六元杂芳基环。在其它实施方案中，杂芳基是八元、九元或十元稠合双环杂芳基环。例示性杂芳基包括但不限于吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基(包括1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,3-和2,6-萘啶)、吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基及诸如此类。
五元杂芳基环是具有五个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。例示性五元环杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。
六元杂芳基环是具有六个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。例示性六元环杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
单独或与其它术语组合使用的术语“环烷基”是指非芳族烃环体系(单环、双环或多环)，包括环化烷基和烯基。术语“Cn-m环烷基”是指具有n至m个环成员碳原子的环烷基。环烷基可包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)基团和螺环。环烷基可具有3、4、5、6或7个成环碳(C3-7)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环成员、3至5个环成员或3至4个环成员。在一些实施方案中，环烷基是单环。在一些实施方案中，环烷基是单环或双环。在一些实施方案中，环烷基是C3-6单环环烷基。环烷基的成环碳原子可以任选地被氧化以形成氧代或硫离子基。环烷基还包括亚环烷基。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基的定义中还包括具有一个或多个稠合至环烷基环(即，与其具有共用键)的芳族环的部分，例如，环戊烷、环己烷及诸如此类的苯并衍生物或噻吩基衍生物。含有稠合芳族环的环烷基可经由任何成环原子(包括稠合芳族环的成环原子)连接。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降莰基、降蒎烷基、降蒈烷基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基及诸如此类。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
单独或与其它术语组合使用的术语“杂环烷基”是指非芳族环或环体系，其可以任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的部分，其具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷的杂原子环成员，且其具有4至10个环成员、4至7个环成员或4至6个环成员。术语“杂环烷基”中包括单环4、5、6和7元杂环烷基。杂环烷基可包括单环或双环(例如，具有两个稠合环或桥联环)环体系。在一些实施方案中，杂环烷基是具有1、2或3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地被氧化以形成氧代或硫离子基或其它氧化键联(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2、N-氧化物等)，或氮原子可为季铵化的。杂环烷基可经由成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至2个双键。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个稠合至杂环烷基环(即，与其具有共用键)的芳族环的部分，例如，哌啶、吗啉、氮杂环庚三烯等的苯并衍生物或噻吩基衍生物。含有稠合芳族环的杂环烷基可经由任何成环原子(包括所述稠合芳族环的成环原子)连接。杂环烷基的实例包括氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并二氧杂环己烯基、吗啉代、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,2,3,4四氢喹啉基、莨菪烷基和硫吗啉代。
在某些场合，定义或实施方案是指特定环(例如，氮杂环丁烷环、吡啶环等)。除非另外指示，否则这些环可连接至任何环成员，条件是不超过原子的原子价。例如，氮杂环丁烷环可在环的任何位置处连接，而氮杂环丁烷-3-基环在3位处连接。
本文所述的化合物可为不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另外指示，否则意指所有立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。如何从非光学活性起始材料制备光学活性形式的方法在本领域中是已知的，诸如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键及诸如此类的许多几何异构体也可存在于本文所描述的化合物中，且所有此类稳定的异构体均涵盖于本发明中。描述本发明化合物的顺式和反式几何异构体且它们可呈异构体的混合物或单独的异构形式分离。
化合物的外消旋混合物的拆分可通过本领域中已知的多种方法的任一种来进行。一种方法包括使用手性拆分酸来分级再结晶，手性拆分酸是一种光学活性成盐有机酸。用于分级再结晶方法的合适的拆分剂是例如光学活性酸，诸如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸诸如β-樟脑磺酸。合适用于分级结晶方法的其它拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲苄胺(例如，S形式和R形式或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己乙胺、1,2-二氨基环己烷及诸如此类。
外消旋混合物的拆分还可通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组合物可由本领域技术人员判定。
在一些实施方案中，本发明化合物具有(R)-构型。在其它实施方案中，所述化合物具有(S)-构型。除非另外指示，否则在具有大于一个手性中心的化合物中，所述化合物中的各个手性中心可独立地是(R)或(S)。
本发明化合物还包括互变异构形式。互变异构形式是由于单键与相邻双键交换并伴随发生质子迁移而产生。互变异构形式包括质子转移互变异构体，其为具有相同实验式和总电荷的异构质子化状态。例示性质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对以及质子可占据杂环体系的两个或两个以上位置的环状形式，例如，1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑和4H-1,2,4-三唑、1H-异吲哚和2H-异吲哚、以及1H-吡唑和2H-吡唑。互变异构形式可为处于平衡状态或通过合适取代而在空间上锁定成一种形式。
本发明的化合物还可包括在中间体或最终化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的原子。举例来说，氢的同位素包括氚和氘。本发明的化合物的一个或多个构成原子可用天然丰度或非天然丰度的原子的同位素来替代或取代。在一些实施方案中，化合物包括至少一个氘原子。举例来说，本公开的化合物中的一个或多个氢原子可通过氘来替代或取代。在一些实施方案中，化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氘原子。将同位素包括在有机化合物中的合成方法在本领域中是已知的。
如本文使用的术语“化合物”意欲包括所有具有所绘示结构的立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。该术语还意欲指代本发明化合物，不管它们是如何制备的，例如，以合成方式、经由生物过程(例如，代谢或酶转化)或其组合。
所有化合物及其药学上可接受的盐均可与诸如水和溶剂的其它物质一起存在(例如，水合物和溶剂合物)或可为分离的。当处于固态时，本文所述的化合物及其盐可以各种形式存在，且可例如采取溶剂合物(包括水合物)的形式。化合物可处于任何固态形式，诸如多晶型物或溶剂合物，因此除非另外清楚地指示，否则本说明书中提及化合物及其盐应理解为涵盖化合物的任何固态形式。
在一些实施方案中，本发明化合物或其盐基本上是分离的。“基本上分离”意指化合物从其形成或被检测到时所处的环境至少部分或基本上分离。部分分离可包括例如富含本发明化合物的组合物。基本上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。
用词“药学上可接受的”在本文中用来指在合理的医学判断的范围内适合用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文使用的表述“环境温度”和“室温”为在本领域中所理解，并且通常是指大约为进行反应的房间温度的温度，例如，反应温度，例如，约20℃至约30℃的温度。
本发明还包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有酸或碱部分转化成其盐形式来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机盐或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱金属盐或有机盐；及诸如此类。本发明的药学上可接受的盐包括例如从无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这些盐可通过在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸反应来制备；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)是优选的。合适盐的清单可见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,(Mack Publishing Company,Easton,1985),第1418页，Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19和Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)。在一些实施方案中，本文描述的化合物包括N-氧化物形式。
II.合成
本发明化合物(包括其盐)可使用已知的有机合成技术来制备且可根据众多可能的合成途径(诸如下列方案中的合成途径)中的任一种来合成。
用于制备本发明化合物的反应可在合适的溶剂中进行，合适的溶剂可由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂可基本上不与起始材料(反应物)、中间体或产物在进行反应的温度(例如可在溶剂冷冻温度至溶剂沸腾温度的范围内的温度)下反应。既定反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。熟练技术人员可根据特定反应步骤来选择合适于特定反应步骤的溶剂。
本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。对于保护和去保护的需求以及适当保护基的选择可由本领域技术人员容易地判定。保护基的化学描述于例如以下中：Kocienski,Protecting Groups,(Thieme,2007)；Robertson,Protecting GroupChemistry,(Oxford University Press,2000)；Smith等人，March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第6版(Wiley,2007)；Peturssion等人，“Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,”J.Chem.Educ.,1997,74(11),1297；和Wuts等人，Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,(Wiley,2006)。
可根据本领域中已知的任何合适的方法监测反应。例如，产物形成可通过以下监测：光谱手段，诸如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV-可见分光光度法)、质谱法，或通过色谱法，诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)。
以下方案提供与制备本发明化合物有关的一般指导。本领域技术人员应理解，可使用有机化学常识对所述方案进行修改或优化以制备本发明的各种化合物。
可例如使用如方案1至方案3中所说明的过程来制备式(I)的化合物。
可使用如方案1中所示的过程来合成式1-7的化合物。卤代取代的芳族胺1-1与合适的偶联试剂1-2(其中M是例如-B(OH)2)在标准条件下(诸如铃木(Suzuki)偶联反应，例如在钯催化剂和合适的碱存在下)的钯催化交叉偶联反应可产生化合物1-3。芳族胺1-3与式1-4的酸使用偶联试剂(诸如但不限于HATU)的反应可得到酰胺1-5，其可在酸性条件(例如盐酸或三氟乙酸)下去保护以提供胺1-6。可通过用烷基卤化物直接烷化或用醛或酮还原烷化引入R7基团以得到式1-7的所要产物。
方案1
Figure BDA0001968998200000701
另一选择为，可使用如方案2中所示的过程合成式2-7的化合物。卤代取代的芳族胺2-1与式2-2的酯在合适的碱(诸如但不限于叔丁醇钾或氢化钠)存在下的反应可提供酰胺2-3。可在酸性条件(例如盐酸或三氟乙酸)下移除化合物2-3中的Boc保护基以提供式2-4的游离胺。可通过化合物2-4与合适的偶联试剂2-5(其中M是例如-B(OH)2)在标准条件下(诸如铃木偶联反应，例如在钯催化剂和合适的碱存在下)的交叉偶联来安装Cy环以得到式2-6的化合物。最后，可通过用烷基卤化物直接烷化或用醛或酮还原烷化引入R7基团以得到式2-7的所要产物。
方案2
Figure BDA0001968998200000702
可使用如方案3中所示的过程来合成式3-3的酯。可用Boc保护化合物3-1中的游离氨基团以得到式3-2的化合物。化合物3-2可通过强碱诸如但不限于正丁基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂去保护，以产生对应的芳基锂中间体，其可进一步与氯甲酸酯或二氧化碳反应以得到式3-3的所要酯或酸。
方案3
Figure BDA0001968998200000711
式4的化合物可使用适当起始材料，根据方案1-3中阐述的合成规程来合成。
Figure BDA0001968998200000712
III.化合物的用途
本公开的化合物可抑制PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用的活性，且因此可用于治疗与PD-1的活性相关的疾病和病症以及与PD-L1的活性(包括其与其它蛋白质诸如PD-1和B7-1(CD80)的相互作用)相关的疾病和病症。有利的是，本公开的化合物在动物研究中显示较佳疗效和有利的安全性和毒性特性。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体可用于治疗性施用以增强、刺激和/或增加癌症或慢性感染的免疫性，包括对疫苗接种的反应的增强。在一些实施方案中，本公开提供一种用于抑制或阻断PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用的方法。所述方法包括向个体或患者施用式(I)或如本文所述任何式的化合物或如权利要求中任一项所列举并如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。本公开的化合物可单独、与其它药剂或治疗剂组合或作为佐药或新佐药用于治疗疾病或病症，包括癌症或感染性疾病。针对本文所述的用途，可使用任一本公开的化合物，包括其任何实施方案。
本公开的化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用，导致PD-1路径阻断。PD-1的阻断会增强哺乳动物(包括人)对癌细胞和传染病的免疫反应。在一些实施方案中，本公开提供体内使用式(I)的化合物或其盐或立体异构体的个体或患者的治疗，使得癌性肿瘤的生长受到抑制。式(I)或如本文所述任何式的化合物或如权利要求中任一项所列举并如本文所述的化合物或其盐或立体异构体可用于抑制癌性肿瘤的生长。另一选择为，式(I)或如本文所述任何式的化合物或如权利要求中任一项所列举并如本文所述的化合物或其盐或立体异构体可结合其它药剂或标准癌症治疗使用，如下文所述。在一个实施方案中，本公开提供一种用于抑制体外肿瘤细胞的生长的方法。所述方法包括使体外肿瘤细胞与式(I)或如本文所述任何式的化合物或如权利要求中任一项所列举并如本文所述的化合物或其盐或立体异构体接触。在另一实施方案中，本公开提供一种用于抑制个体或患者的肿瘤细胞的生长的方法。所述方法包括向有需要的个体或患者施用治疗有效量的式(I)或如本文所述任何式的化合物或如权利要求中任一项所列举并如本文所述的化合物或其盐或立体异构体。
在一些实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法。所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)或如本文所述任何式的化合物、如权利要求中任一项所列举并如本文所述的化合物或其盐。癌症的实例包括那些生长可使用本公开的化合物抑制的癌症和通常响应于免疫治疗的癌症。
在一些实施方案中，本公开提供一种增强、刺激和/或增加患者的免疫反应的方法。所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)或如本文所述任何式的化合物、如权利要求中任一项所列举并如本文所述的化合物或其盐。
可使用本公开的化合物治疗的癌症的实例包括但不限于骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌症、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌(carcinoma of the endometrium)、子宫内膜癌(endometrialcancer)、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、儿童实体肿瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或尿道癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括由石绵诱发的癌症)以及所述癌症的组合。本公开的化合物还可用于治疗转移性癌症，尤其表达PD-Ll的转移性癌症。
在一些实施方案中，可用本公开的化合物治疗的癌症包括黑素瘤(例如，转移性恶性黑素瘤)、肾癌(例如，透明细胞癌)、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺腺癌)、乳癌、结肠癌和肺癌(例如，非小细胞肺癌)。此外，本公开包括生长可使用本公开的化合物抑制的难治性或复发性恶性肿瘤。
在一些实施方案中，可使用本公开的化合物治疗的癌症包括但不限于实体肿瘤(例如，前列腺癌、结肠癌、食道癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳癌、肺癌、头部和颈部癌、甲状腺癌、神经胶质母细胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌(例如，淋巴瘤、白血病诸如急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、外膜细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括复发性或难治性NHL和复发性滤泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤或多发性骨髓瘤)以及所述癌症的组合。
利用本公开的化合物的PD-1路径阻断还可用于治疗感染，诸如病毒感染、细菌感染、真菌感染和寄生虫感染。本公开提供一种用于治疗感染诸如病毒感染的方法。所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)或如本文所述任何式的化合物、如权利要求中任一项所列举并如本文所述的化合物、其盐。引起可通过本公开的方法治疗的感染的病毒的实例包括但不限于人类免疫缺陷病毒、人类乳突病毒、流感病毒、甲型、乙型、丙型或丁型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒、人类巨细胞病毒、严重急性呼吸道综合征病毒、埃博拉病毒和麻疹病毒。在一些实施方案中，引起可通过本公开的方法治疗的感染的病毒包括但不限于肝炎病毒(甲型、乙型或丙型)、疱疹病毒(例如，VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II和CMV、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黄病毒、艾柯病毒(echovirus)、鼻病毒、柯萨奇病毒(coxsackie virus)、冠状病毒(cornovirus)、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳突病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒和虫媒病毒性脑炎病毒。
本公开提供一种用于治疗细菌感染的方法。所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)或如本文所述任何式的化合物、如权利要求中任一项所列举并如本文所述的化合物或其盐。引起可通过本公开的方法治疗的感染的病原细菌的非限制性实例包括衣原体(chlamydia)、立克次体细菌、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌(pneumonococci)、脑膜炎球菌和淋球菌(conococci)、克雷伯氏菌(klebsiella)、变形杆菌、沙雷氏菌、假单胞菌、军团杆菌、白喉杆菌、沙门氏菌、芽孢杆菌、霍乱细菌、破伤风细菌、肉毒杆菌、炭疽细菌、鼠疫细菌、钩端螺旋体病细菌和莱姆病(Lyme's disease)细菌。
本公开提供一种用于治疗真菌感染的方法。所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)或如本文所述任何式的化合物、如权利要求中任一项所列举并如本文所述的化合物或其盐。引起可通过本公开的方法治疗的感染的病原真菌的非限制性实例包括念珠菌属(Candida)(白色念珠菌(albicans)、克鲁斯念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、热带念珠菌(tropicalis)等)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、曲霉属(Aspergillus)(烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黑曲霉(Aspergillus niger)等)、毛霉菌目属(Genus Mucorales)(毛霉菌属(mucor)、犁头霉属(absidia)、根霉菌属(rhizophus))、申克氏孢子丝菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)和荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)。
本公开提供一种用于治疗寄生虫感染的方法。所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)或如本文所述任何式的化合物、如权利要求中任一项所列举并如本文所述的化合物或其盐。引起可通过本公开的方法治疗的感染的病原寄生虫的非限制性实例包括溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、结肠小袋纤毛虫(Balantidium coli)、福氏纳格里阿米巴原虫(Naegleria fowleri)、棘阿米巴属某种(Acanthamoeba sp.)、蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lambia)、隐胞子虫属某种(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、田鼠巴贝虫(Babesiamicroti)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、弓形虫(Toxoplasma gondi)和巴西日圆线虫(Nippostrongylus brasiliensis)。
可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选是小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，且最优选是人。
用词“治疗有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人中引发研究者、兽医、医师或其它临床医生所寻求的生物或医学反应的活性化合物或药物制剂的量。
如本文中所使用，术语“治疗(treating或treatment)”是指下列一者或多者：(1)抑制疾病；例如在经历或显示疾病、病况或病症的病理或症状的个体中抑制所述疾病、病况或病症(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)；和(2)改善疾病；例如在经历或显示疾病、病况或病症的病理或症状的个体中改善所述疾病、病况或病症(即，逆转病理和/或症状)，诸如降低疾病的严重程度。
在一些实施方案中，本发明的化合物可用于预防或减少发生任一本文所提及疾病的风险；例如，在可能易患疾病、病况或病症但尚未经历或显示疾病的病理或症状的个体中预防或减少发生所述疾病、病况或病症的风险。
组合疗法
癌细胞生长和存活可受多个信号传导路径影响。因此，组合不同酶/蛋白质/受体抑制剂来治疗此类病状是适用的，所述酶/蛋白质/受体抑制剂在活性受它们调节的靶标中展现不同偏好。靶向多于一个信号传导路径(或既定信号传导路径中所涉及的多于一个生物分子)可降低细胞群中出现抗药性的可能性，和/或降低治疗的毒性。
本公开的化合物可与一种或多种其它酶/蛋白质/受体抑制剂组合使用来治疗疾病，诸如癌症或感染。癌症的实例包括实体肿瘤和液体肿瘤，诸如血癌。感染的实例包括病毒感染、细菌感染、真菌感染或寄生虫感染。例如，本公开的化合物可与下列激酶的一种或多种抑制剂组合来治疗癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK和B-Raf。在一些实施方案中，本公开的化合物可与下列抑制剂的一者或多者组合来治疗癌症或感染。可与本公开的化合物组合来治疗癌症和感染的抑制剂的非限制性实例包括FGFR抑制剂(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如，INCB54828、INCB62079和INCB63904)、JAK抑制剂(JAK1和/或JAK2，例如，鲁索替尼(ruxolitinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)或INCB39110)、IDO抑制剂(例如，埃帕卡斯特(epacadostat)和NLG919)、LSD1抑制剂(例如，INCB59872和INCB60003)、TDO抑制剂、PI3K-δ抑制剂(例如，INCB50797和INCB50465)、PI3K-γ抑制剂诸如PI3K-γ选择性抑制剂、Pim抑制剂、CSF1R抑制剂、TAM受体酪氨酸激酶(Tyro-3、Axl和Mer)、血管生成抑制剂、介白素受体抑制剂、布罗莫和额外末端(bromo and extra terminal)家族成员抑制剂(例如，布罗莫域抑制剂或BET抑制剂，诸如INCB54329和INCB57643)和腺苷受体拮抗剂或其组合。
本公开的化合物可与一种或多种免疫检查点抑制剂组合使用。例示性免疫检查点抑制剂包括针对诸如以下免疫检查点分子的抑制剂：CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、CD137(也称为4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1和PD-L2。在一些实施方案中，免疫检查点分子是选自下列的刺激检查点分子：CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR和CD137。在一些实施方案中，免疫检查点分子是选自下列的抑制剂检查点分子：A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3和VISTA。在一些实施方案中，本文提供的化合物可与一种或多种选自KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIR1抑制剂、CD160抑制剂、2B4抑制剂和TGFRβ抑制剂的药剂组合使用。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是抗-PD1抗体、抗-PD-L1抗体或抗-CTLA-4抗体。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-1的抑制剂，例如，抗-PD-1单株抗体。在一些实施方案中，抗-PD-1单株抗体是纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)(也称为MK-3475)、匹利珠单抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001或AMP-224。在一些实施方案中，抗-PD-1单株抗体是纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，抗-PD1抗体是派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是SHR-1210。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-L1的抑制剂，例如，抗-PD-L1单株抗体。在一些实施方案中，抗-PD-L1单株抗体是BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(也称为RG7446)，或MSB0010718C。在一些实施方案中，抗-PD-L1单株抗体是MPDL3280A或MEDI4736。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是CTLA-4的抑制剂，例如，抗-CTLA-4抗体。在一些实施方案中，抗-CTLA-4抗体是伊匹单抗(ipilimumab)。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是LAG3的抑制剂，例如，抗-LAG3抗体。在一些实施方案中，抗-LAG3抗体是BMS-986016或LAG525。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是GITR的抑制剂，例如，抗-GITR抗体。在一些实施方案中，抗-GITR抗体是TRX518或MK-4166。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是OX40的抑制剂，例如，抗-OX40抗体或OX40L融合蛋白。在一些实施方案中，抗-OX40抗体是MEDI0562。在一些实施方案中，OX40L融合蛋白是MEDI6383。
本公开的化合物可与一种或多种药剂组合使用来治疗疾病，诸如癌症。在一些实施方案中，药剂是烷化剂、蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。烷化剂的实例包括环磷酰胺(CY)、美法仑(melphalan/MEL)和苯达莫司汀(bendamustine)。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是卡非佐米(carfilzomib)。在一些实施方案中，皮质类固醇是地塞米松(DEX)。在一些实施方案中，免疫调节剂是来那度胺(lenalidomide/LEN)或泊玛度胺(pomalidomide/POM)。
本公开的化合物可进一步与治疗癌症的其它方法组合使用，例如通过化学疗法、放射疗法、肿瘤靶向疗法、辅助疗法、免疫疗法或手术。免疫疗法的实例包括细胞因子治疗(例如，干扰素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫疗法、癌症疫苗、单株抗体、过继性T细胞转移、溶瘤病毒疗法和免疫调节小分子，包括沙利度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制剂及诸如此类。所述化合物可与一种或多种抗癌药物(诸如化学治疗剂)组合施用。例示性化学治疗剂包括下列任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿扎胞苷(azacitidine)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、巴瑞克替尼、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、静脉剂型白消安(busulfan intravenous)、口服白消安(busulfan oral)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、达肝素钠(dalteparin sodium)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-毒素连接物(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依库丽单抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃罗替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依托泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸组氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α2a(interferon alfa 2a)、伊立替康(irinotecan)、二对甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、来那度胺、来曲唑(letrozole)、四氢叶酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑、巯嘌呤、氨甲喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、若莫单抗(nofetumomab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、甲基苄肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、鲁索替尼、索拉非尼(sorafenib)、链脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、舒尼替尼马来酸(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾内酯、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他(vorinostat)和唑来膦酸盐(zoledronate)。
其它抗癌药剂包括抗体治疗剂诸如曲妥珠单抗(Herceptin)、共刺激分子的抗体(诸如CTLA-4的抗体(例如，伊匹单抗)、4-1BB的抗体)、PD-1和PD-L1的抗体或细胞因子(IL-10、TGF-β等)的抗体。可与本公开的化合物组合来治疗癌症或感染(诸如病毒感染、细菌感染、真菌感染和寄生虫感染)的PD-1和/或PD-L1的抗体的实例包括但不限于纳武单抗、派姆单抗、MPDL3280A、MEDI-4736和SHR-1210。
本公开的化合物可进一步与一种或多种消炎剂、类固醇、免疫抑制剂或治疗性抗体组合使用。
式(I)或如本文所述任何式的化合物、如权利要求中任一项所列举并如本文所述的化合物或其盐可与另一免疫原性剂组合，诸如癌细胞、纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽和碳水化合物分子)、细胞和由编码免疫刺激细胞因子的基因转染的细胞。可使用的肿瘤疫苗的非限制性实例包括黑素瘤抗原的肽，诸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI和/或酪氨酸酶的肽，或经转染以表达细胞因子GM-CSF的肿瘤细胞。
式(I)或如本文所述任何式的化合物、如权利要求中任一项所列举并如本文所述的化合物或其盐可与疫苗接种规程组合使用来治疗癌症。在一些实施方案中，肿瘤细胞被转导以表达GM-CSF。在一些实施方案中，肿瘤疫苗包括诸如以下来自涉及人类癌症的病毒的蛋白质：人类乳突病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV和HCV)和卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)。在一些实施方案中，本公开的化合物可与肿瘤特异性抗原(诸如从肿瘤组织本身分离的热休克蛋白)组合使用。在一些实施方案中，式(I)或如本文所述任何式的化合物、如权利要求中任一项所列举并如本文所述的化合物或其盐可与树突细胞免疫组合以活化强效抗肿瘤反应。
本公开的化合物可与靶向Feα或Feγ受体表达效应细胞至肿瘤细胞的双特异性大环肽组合使用。本公开的化合物还可与活化宿主免疫反应性的大环肽组合。
本公开的化合物可与骨髓移植物组合使用来治疗多种造血来源的肿瘤。
式(I)或如本文所述任何式的化合物、如权利要求中任一项所列举并如本文所述的化合物或其盐可与疫苗组合使用来刺激对病原体、毒素和自身抗原的免疫反应。可能尤其适用于此治疗方法的病原体的实例包括当前不存在有效疫苗的病原体或常规疫苗不完全有效的病原体。这些病原体包括但不限于HIV、肝炎(甲型、乙型和丙型)、流感、疱疹、贾第虫属(Giardia)、疟疾、利什曼原虫属(Leishmania)、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌。
引起可通过本公开的方法治疗的感染的病毒包括但不限于人类乳突病毒、流感病毒、甲型、乙型、丙型或丁型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒、人类巨细胞病毒、严重急性呼吸道综合征病毒、埃博拉病毒、麻疹病毒、疱疹病毒(例如，VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II和CMV、爱泼斯坦-巴尔病毒)、黄病毒、艾柯病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳突病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒和虫媒病毒性脑炎病毒。
引起可通过本公开的方法治疗的感染的病原细菌包括但不限于衣原体、立克次体细菌、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、脑膜炎球菌和淋球菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、沙雷氏菌、假单胞菌、军团杆菌、白喉杆菌、沙门氏菌、芽孢杆菌、霍乱细菌、破伤风细菌、肉毒杆菌、炭疽细菌、鼠疫细菌、钩端螺旋体病细菌和莱姆病细菌。
引起可通过本公开的方法治疗的感染的病原真菌包括但不限于念珠菌属(白色念珠菌、克鲁斯念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌等)、新型隐球菌、曲霉属(烟曲霉、黑曲霉等)、毛霉菌目属(毛霉菌属、犁头霉属、根霉菌属)、申克氏孢子丝菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌和荚膜组织胞浆菌。
引起可通过本公开的方法治疗的感染的病原寄生虫包括但不限于溶组织内阿米巴、结肠小袋纤毛虫、福氏纳格里阿米巴原虫、棘阿米巴属某种、蓝氏贾第鞭毛虫、隐胞子虫属某种、卡氏肺囊虫、间日疟原虫、田鼠巴贝虫、布氏锥虫、克氏锥虫、杜氏利什曼原虫、弓形虫和巴西日圆线虫。
当向患者施用多于一种药物制剂时，它们可同时、单独、依序或组合(例如，对于多于两种药剂)施用。
IV.制剂、剂型和施用
当用作药品时，本公开的化合物可以药物组合物形式施用。因此，本公开提供一种组合物，其包含式(I)或如本文所述任何式的化合物、如权利要求中任一项所列举并如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或其任何实施方案，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。这些组合物可以制药领域中熟知的方式来制备，并且可通过各种途径来施用，此取决于局部治疗抑或全身治疗为所指示以及将要治疗的区域。施用可为局部(包括经皮、表皮、眼部和粘膜(包括鼻内、阴道和直肠递送))、肺部(例如，通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)、口服或肠胃外。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉内或注射或输注；或颅内(例如，鞘内或脑室内)施用。肠胃外施用可呈单次推注剂量形式，或可例如通过连续灌注泵。用于局部施用的药物组合物和制剂可包括经皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。常规药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂及诸如此类可能是必要的或合意的。
本发明还包括药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，组合物适合于局部施用。在制备本发明的组合物时，活性成分通常与赋形剂混合，通过赋形剂来稀释或包封于呈例如胶囊、囊剂、纸容器或其它容器形式的此种载体中。当赋形剂充当稀释剂时，其可为固体、半固体或液体材料，稀释剂作为活性成分的媒剂、载体或媒介物。因此，组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、粉末、含片、囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(呈固体形式或在液体媒介物中)、含有例如多达10重量％活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌封装粉末。
在制备制剂时，在与其它成分组合之前，可碾磨活性化合物以提供适当粒度。如果活性化合物基本上不可溶，则其可碾磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上可溶于水，则粒度可通过碾磨来调整，以使得在制剂中基本上均匀分布，例如，约40目。
本发明的化合物可使用已知碾磨程序诸如湿磨来碾磨，以获得适合于形成片剂和其它制剂类型的粒度。本发明的化合物的细粉状(纳米颗粒)制剂可通过本领域中已知的方法来制备，参见例如，WO2002/000196。
合适赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可额外包含：润滑剂诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。可配制本发明的组合物以在使用本领域中已知的程序施用给患者后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
在一些实施方案中，药物组合物包含硅化微晶型纤维素(SMCC)和至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，硅化微晶型纤维素包含约98％微晶型纤维素和约2％二氧化硅(w/w)。
在一些实施方案中，组合物是持续释放组合物，其包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种选自微晶型纤维素、乳糖单水合物、羟丙基甲基纤维素和聚氧化乙烯的组分。在一些实施方案中，组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及微晶型纤维素、乳糖单水合物和羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及微晶型纤维素、乳糖单水合物和聚氧化乙烯。在一些实施方案中，组合物还包含硬脂酸镁或二氧化硅。在一些实施方案中，微晶型纤维素是AvicelPH102TM。在一些实施方案中，乳糖单水合物是Fast-flo 316TM。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素2208K4M(例如，Methocel K4M PremierTM)和/或羟丙基甲基纤维素2208K100LV(例如，Methocel K00LVTM)。在一些实施方案中，聚氧化乙烯是聚氧化乙烯WSR 1105(例如，Polyox WSR1105TM)。
在一些实施方案中，使用湿式造粒工艺来产生组合物。在一些实施方案中，使用干式造粒工艺来产生组合物。
组合物可以单位剂型来配制，各剂量含有约5至约1,000mg(1g)，更通常约100mg至约500mg活性成分。在一些实施方案中，各剂量含有约10mg活性成分。在一些实施方案中，各剂量含有约50mg活性成分。在一些实施方案中，各剂量含有约25mg活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其它哺乳动物的单一剂量的实体离散单位，每个单位含有经计算产生所要治疗效果的预定数量的活性物质与合适的药物赋形剂。
用于配制药物组合物的组分具有高纯度且基本上不含潜在有害的污染物(例如，至少国家食品级，通常至少分析级，且更通常至少医药级)。尤其对于人用而言，组合物优选在如美国食品与药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)的适用条例中所定义的优良制造规范(Good Manufacturing Practice)标准下制造或配制。例如，合适的制剂可为无菌的和/或大体上等渗和/或完全符合美国食品与药品管理局的所有优良制造规范条例。
活性化合物可在广泛剂量范围内有效并且通常是以治疗有效量施用。然而，应了解，实际施用化合物的量将通常根据相关情况(包括将要治疗的病状；所选施用途径；实际施用的化合物；个别患者的年龄、体重和反应；患者症状的严重程度及诸如此类)由医师判定。
本发明的化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗的特定用途、施用化合物的方式、患者的健康状况和状态和处方医师的判断而变化。本发明的化合物在药物组合物中的比例或浓度可取决于一些因素(包括剂量、化学特性(例如，疏水性)和施用途径)而变化。例如，本发明的化合物可在含有约0.1至约10％w/v的所述化合物的水性生理缓冲溶液中提供以供肠胃外施用。一些典型剂量范围是约1μg/kg至约1g/kg体重/天。在一些实施方案中，剂量范围是约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。剂量可能取决于诸如以下的变量：疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配方及其施用途径。有效剂量可从体外或动物模型试验系统得到的剂量反应曲线外推得到。
为了制备固体组合物诸如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明的化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均质时，活性成分一般均匀地分散于整个组合物中，以使得组合物可容易细分成等效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。然后，将此固体预制剂细分成含有例如约0.1至约1000mg的本发明的活性成分的上文所述类型的单位剂型。
本发明的片剂或丸剂可经包衣或以其它方式配混，以提供具有延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量组分，后者为覆于前者上的包膜形式。这两种组分可由肠溶层分隔，肠溶层在胃中的作用为抗崩解并允许内组分完整地通过至十二指肠或延迟释放。多种材料可用于这些肠溶层或包衣，此类材料包括一些聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
可并入本发明的化合物和组合物以用于经口施用或通过注射施用的液体形式包括水溶液；适当调味的糖浆；水性或油性悬浮液；以及含诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的食用油的调味乳液；以及酏剂；与类似的药物媒剂。
用于吸入或吹入的组合物包括：于药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液；和粉末。液体或固体组合物可含有如以上描述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻腔呼吸途径来施用以获得局部或全身效应。组合物可通过使用惰性气体来雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入或雾化装置可以连接到面罩、帷罩或间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装置而口服或经鼻施用。
局部制剂可含有一种或多种常规载体。在一些实施方案中，软膏可含有水和一种或多种选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白色凡士林及诸如此类的疏水性载体。乳膏的载体组合物可基于水，组合有甘油以及一种或多种其它组分，例如，单硬脂酸甘油酯、PEG-单硬脂酸甘油酯和鲸蜡基硬脂基醇。凝胶可使用异丙醇和水，适当地结合其它组分例如甘油、羟乙基纤维素及诸如此类来配制。在一些实施方案中，局部制剂含有至少约0.1wt％、至少约0.25wt％、至少约0.5wt％、至少约1wt％、至少约2wt％或至少约5wt％的本发明的化合物。局部制剂可适当地封装于管(例如100g)中，管任选地附带用于治疗选择适应症例如银屑病或其它皮肤病状的说明书。
施用给患者的化合物或组合物的量将取决于所施用的药物、施用目的(诸如预防或治疗)、患者的状态、施用方式及诸如此类而变化。在治疗应用中，组合物可以足以治愈或至少部分地阻止疾病及其并发症的症状的量施用给已患有所述疾病的患者。有效剂量将取决于所治疗的疾病病状以及主治临床医师的判断，该判断取决于诸如疾病的严重程度；患者的年龄、体重和一般状况等因素。
施用给患者的组合物可呈如上所述的药物组合物形式。这些组合物可通过常规灭菌技术来灭菌，或可无菌过滤。水溶液可加以封装以便按原样来使用或冻干，冻干制剂在施用前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH一般将介于3与11之间，优选是5至9，且最优选是7至8。应了解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成药物盐。
本发明的化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗的特定用途、施用化合物的方式、患者的健康状况和状态和处方医师的判断而变化。本发明的化合物在药物组合物中的比例或浓度可取决于一些因素(包括剂量、化学特性(例如，疏水性)和施用途径)而变化。例如，本发明的化合物可在含有约0.1至约10％w/v的所述化合物的水性生理缓冲溶液中提供以供肠胃外施用。一些典型剂量范围是约1μg/kg至约1g/kg体重/天。在一些实施方案中，剂量范围是约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。剂量可能取决于诸如以下的变量：疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配方及其施用途径。有效剂量可从体外或动物模型试验系统得到的剂量反应曲线外推得到。
V.标记的化合物和测定方法
本公开的化合物可进一步可用于研究正常和异常组织中的生物过程。因此，本发明的另一方面涉及标记的本发明化合物(放射性标记的、荧光标记的等)，它们将不仅可用于成像技术中，而且还可用于定位和定量组织样本(包括人)中的PD-1或PD-L1蛋白和通过抑制标记的化合物的结合来鉴别PD-L1配体的体外测定与体内测定两者中。因此，本发明包括含有此类标记的化合物的PD-1/PD-L1结合测定。
本发明还包括本公开的同位素取代的化合物。“同位素取代的”的化合物是其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现(即，天然存在)的原子质量或质量数的原子替代或取代的本发明化合物。应了解，“放射性标记的”是已并入至少一种具放射性的同位素(例如，放射性核素)的化合物。可并入本发明的化合物的合适的放射性核素包括但不限于3H(对于氚，还写成T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。并入本发明的放射性标记的化合物中的放射性核素将取决于该放射性标记的化合物的特定应用。例如，针对体外PD-L1蛋白标记和竞争测定，并入3H、14C、82Br、125I、131I、35S或的化合物将通常是最适用的。针对放射成像应用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br将通常是最适用的。在一些实施方案中，放射性核素选自由3H、14C、125I、35S和82Br组成的组。将放射性同位素并入在有机化合物中的合成方法在本领域中是已知的。
具体来说，本发明的标记的化合物可用于筛选测定以鉴别和/或评价化合物。例如，可评价标记的新合成或鉴别的化合物(即，测试化合物)结合PD-L1蛋白的能力，此通过当与PD-L1蛋白接触时经由追踪标记来监测其浓度变化。例如，可评价测试化合物(标记的)减小结合已知结合PD-L1蛋白的另一种化合物(即，标准化合物)的能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争结合PD-L1蛋白的能力直接与其结合亲和力相关。相反，在一些其它筛选测定中，标准化合物是标记的且测试化合物是未标记的。因此，监测标记的标准化合物的浓度以评价标准化合物与测试化合物之间的竞争，且因此确定测试化合物的相对结合亲和力。
VI.药盒
本公开还包括药物药盒，其可用于例如治疗或预防与PD-L1的活性(包括其与其它蛋白诸如PD-1和B7-1(CD80)的相互作用)相关的疾病或病症，诸如癌症或感染，所述药盒包括一个或多个容纳药物组合物的容器，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物或其任何实施方案。此类药盒可还包括各种常规药物药盒组件中的一者或多者，例如，具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、额外容器等，如本领域技术人员所将显而易知的。还可在药盒中包括指示所要施用的组分的数量、施用准则和/或混合组分准则的呈插页或标签形式的说明书。
本发明将经由特定实施例来更详细地描述。以下实施例是出于说明性目的而提供，而非旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易辨识出可改变或修饰以产生基本上相同结果的各种非关键参数。根据至少一种本文所述的测定，已发现实施例的化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用的活性。
实施例
下文提供本发明化合物的实验程序。在Waters质量引导的分离系统上对所制备化合物中的一些进行开放存取制备型LCMS纯化。用于操作这些系统的基本设备装备、规程和控制软件已详细描述于文献中。参见例如Blom,“Two-Pump At Column DilutionConfiguration for Preparative LC-MS”,K.Blom,J.Combi.Chem.,2002,4,295-301；Blom等人，“Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for ParallelSynthesis Purification”,J.Combi.Chem.,2003,5,670-83；和Blom等人，“PreparativeLC-MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,J.Combi.Chem.,2004,6,874-883。
实施例1
N-[2-氰基-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200000911
步骤1：2-氨基-6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯甲腈
Figure BDA0001968998200000912
将2-氨基-6-溴苯甲腈(1.5g,7.6mmol)(Ark Pharm,cat#AK-36350)、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基硼酸(1.4g,7.6mmol)(Combi-Blocks,cat#BB-8311)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1:1)(0.3g,0.4mmol)、Na2CO3(2.4g,22.8mmol)于1,4-二噁烷(30.0mL)和水(4.0mL)中的混合物用氮气吹扫。将反应混合物在剧烈搅拌下加热至100℃，保持4h。在冷却至室温后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法在硅胶柱上用50％于己烷中的乙酸乙酯洗脱来纯化以得到所要产物(1.7g,88％)。C15H13N2O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝253.1；实测值：253.1。
步骤2：2-({[2-氰基-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]氨基}羰基)-6,7-二氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001968998200000921
将来自步骤1的2-氨基-6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯甲腈(31mg,0.12mmol)添加至5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(30mg,0.10mmol)(J&W Pharmlab,cat#90R0423)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(60mg,0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(55μL,0.32mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24h。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物未经进一步纯化便用于下一步骤。C27H27N4O5S(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝519.2；实测值：519.2。
步骤3：N-[2-氰基-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
将来自步骤2的粗产物溶解于甲醇(0.5mL)中，然后用4.0M于1,4-二噁烷(0.5mL)中的氯化氢处理。在50℃下搅拌2h后，将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C22H19N4O3S(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝419.1；实测值：419.2。
实施例2
N-(2-氰基联苯-3-基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200000922
步骤1：2-{[(3-溴-2-氰基苯基)氨基]羰基}-6,7-二氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001968998200000931
将叔丁醇钾(0.15g,1.3mmol)添加至6,7-二氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-叔丁基酯2-乙基酯(0.26g,0.88mmol)(Aurum Pharmatech,cat#Z-3884)和2-氨基-6-溴苯甲腈(0.17g,0.88mmol)(Ark Pharm,cat#AK-36350)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中。在室温下搅拌3h后，将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物未经进一步纯化便用于下一步骤。C19H20BrN4O3S(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝463.0；实测值：463.1。
步骤2：N-(3-溴-2-氰基苯基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200000932
将来自步骤1的粗产物溶解于甲醇(2.0mL)中，然后用4.0M于1,4-二噁烷(2.0mL)中的氯化氢处理。在50℃下搅拌2h后，将反应混合物用饱和Na2CO3水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法在硅胶柱上用5％于二氯甲烷中的甲醇洗脱来纯化以得到所要产物(0.20g，61％，经2个步骤)。C14H12BrN4OS(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝363.0；实测值：363.1。
步骤3：N-(2-氰基联苯-3-基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
将来自步骤2的N-(3-溴-2-氰基苯基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(8.0mg,0.02mmol)、苯基硼酸(5.3mg,0.04mmol)、[1,1’-双(二环己基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.7mg,0.001mmol)和Na2CO3(7.0mg,0.07mmol)于叔丁醇(0.15mL)和水(0.15mL)中的混合物用氮气吹扫。将反应混合物在剧烈搅拌下加热至100℃，保持2h。在冷却至室温后，将混合物用甲醇稀释，并通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C20H17N4OS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z 361.1；实测值：361.2。
实施例3
N-[2-氰基-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200000941
使用如针对实施例2所述的类似程序制备此化合物，在步骤3中用1-甲基-1H-吲唑-4-硼酸频哪醇酯(Aldrich,Cat#:725323)替代苯基硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C22H19N6OS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z415.1；实测值：415.2。
实施例4
N-(2-氰基-2'-氟联苯-3-基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200000942
使用如针对实施例2所述的类似程序制备此化合物，在步骤3中用(2-氟苯基)硼酸(Aldrich,Cat#:445223)替代苯基硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C20H16FN4OS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝379.1；实测值：379.2。
实施例5
N-(2-氰基-2'-氟-3'-甲氧基联苯-3-基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200000951
使用如针对实施例2所述的类似程序制备此化合物，在步骤3中用(2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(Combi-Blocks,Cat#:BB-2460)替代苯基硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C21H18FN4O2S(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝409.1；实测值：409.2。
实施例6
N-[2-氰基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)苯基]-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200000952
使用如针对实施例2所述的类似程序制备此化合物，在步骤3中用2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基硼酸(Ark Pharm,Cat#:AK143637)替代苯基硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C22H19N4O2S(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝403.1；实测值：403.2。
实施例7
N-(2-氰基-3-环己-1-烯-1-基苯基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200000961
使用如针对实施例2所述的类似程序制备此化合物，在步骤3中用环已-1-烯-1-基硼酸频哪醇酯(Aldrich,Cat#:650277)替代苯基硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C20H21N4OS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z365.1；实测值：365.2。
实施例8
N-(2-氰基-3-环己基苯基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200000962
将来自实施例7的N-(2-氰基-3-环己-1-烯-1-基苯基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(4.0mg,0.01mmol)和10％Pd/C(5.0mg)于甲醇(0.5mL)中的悬浮液在氢气氛(1atm)下在室温下搅拌2h。在将催化剂过滤除去后，将滤液用甲醇稀释，并通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C20H23N4OS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z 367.2；实测值：367.2。
实施例9
N-(2-氰基-2',6'-二氟联苯-3-基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200000971
将来自实施例2步骤2的N-(3-溴-2-氰基苯基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(8.0mg,0.022mmol)、2,6-二氟苯基硼酸(6.2mg,0.026mmol)(Aldrich,Cat#:470791)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(3.5mg,0.0044mmol)和K3PO4(12mg,0.055mmol)于四氢呋喃(0.4mL)和水(0.05mL)中的混合物用氮气吹扫。将反应混合物在室温下在剧烈搅拌下搅拌2h。在冷却至室温后，将混合物用甲醇稀释，并通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C20H15F2N4OS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝397.1；实测值：397.2。
实施例10
N-[2-氰基-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200000972
使用如针对实施例1所述的类似程序制备此化合物，在步骤2中用5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(AstaTech,Cat#:74720)替代5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C22H20N5O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝402.2；实测值：402.2。
实施例11
N-[2-氰基-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-5-(2-羟基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200000981
将来自实施例10的N-[2-氰基-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺(5.0mg,0.01mmol)、2-碘乙醇(6.4mg,0.04mmol)和K2CO3(8.6mg,0.06mmol)于DMF(0.1mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C24H24N5O4(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝446.2；实测值：446.3。
实施例12
N-[2-氰基-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200000982
步骤1：1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001968998200000983
将1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(80mg,0.60mmol)(Accela,Cat#:SY032476)、二碳酸二-叔丁基酯(140mg,0.66mmol)和三乙胺(0.10mL,0.72mmol)于二氯甲烷(4.0mL)中的溶液在室温下搅拌1h。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物未经进一步纯化便用于下一步骤。C12H20N3O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝238.2；实测值：238.2。
步骤2：1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-叔丁基酯2-甲基酯
Figure BDA0001968998200000991
将于己烷中的正丁基锂(2.5M,0.29mL,0.72mmol)添加至来自步骤1的粗产物于四氢呋喃(3.0mL)中的冷(-78℃)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，之后添加氯甲酸甲酯(46μL,0.60mmol)。在-78℃下搅拌1h后，使反应混合物升温至室温。接着用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物未经进一步纯化便用于下一步骤。C14H22N3O4(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝296.2；实测值：296.3。
步骤3：2-({[2-氰基-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]氨基}羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001968998200001001
将叔丁醇钾(52mg,0.50mmol)添加至来自步骤2的粗产物的溶液中，并添加于四氢呋喃(0.5mL)中的来自实施例1步骤1的2-氨基-6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯甲腈(25mg,0.10mmol)。在室温下搅拌3h后，将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物未经进一步纯化便用于下一步骤。C28H30N5O5(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝516.2；实测值：516.2。
步骤4：N-[2-氰基-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
将来自步骤3的粗产物溶解于甲醇(0.2mL)中，然后用4.0M于1,4-二噁烷(0.2mL)中的氯化氢处理。在50℃下搅拌2h后，用饱和Na2CO3水溶液中和反应，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C23H22N5O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝416.2；实测值：416.3。
实施例13
N-(2-氰基-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苯基)-5-(2-羟基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001002
使用如针对实施例11所述的类似程序制备此化合物，用来自实施例12的N-[2-氰基-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺起始。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C25H26N5O4(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝460.2；实测值：460.3。
实施例14
N-[2-氰基-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001011
使用如针对实施例12所述的类似程序制备此化合物，在步骤1中用5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(Ark Pharm,Cat#:AK-25630)替代1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C21H19N6O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝403.2；实测值：403.2。
实施例15
N-(2,3'-二氰基-2'-氟联苯-3-基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001012
使用如针对实施例2所述的类似程序制备此化合物，在步骤3中用(3-氰基-2-氟苯基)硼酸(Combi-Blocks,Cat#:BB-5008)替代苯基硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C21H15FN5OS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝404.1；实测值：404.2。
实施例16
N-(2-氰基-3'-甲氧基联苯-3-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001021
使用如针对实施例2所述的类似程序制备此化合物，在步骤3中用3-甲氧基苯基硼酸(Aldrich,Cat#:441686)替代苯基硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C21H19N4O2S(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝391.1；实测值：391.2。
实施例17
N-(2-氰基-3'-氟-5'-甲氧基联苯-3-基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001022
使用如针对实施例2所述的类似程序制备此化合物，在步骤3中用(3-氟-5-甲氧基苯基)硼酸(Combi-Blocks,Cat#:BB-2775)替代苯基硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C21H18FN4O2S(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝409.1；实测值：409.2。
实施例18
N-(2'-氯-2-氰基联苯-3-基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001031
使用如针对实施例2所述的类似程序制备此化合物，在步骤3中用(2-氯苯基)硼酸(Aldrich,Cat#:445215)替代苯基硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C20H16ClN4OS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝395.1；实测值：395.1。
实施例19
N-(2-氰基-2'-氟-3'-甲氧基联苯-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001032
使用如针对实施例2所述的类似程序制备此化合物，在步骤1中用5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙基酯(AstaTech,Cat#:SC2741)替代6,7-二氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-叔丁基酯2-乙基酯，且在步骤3中用(2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(Combi-Blocks,Cat#:BB-2460)替代苯基硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C21H19FN5O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝392.2；实测值：392.3。
实施例20
N-[3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯基]-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001041
步骤1：3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯胺
Figure BDA0001968998200001042
使用如针对实施例1步骤1所述的类似程序制备此化合物，用3-溴-2-甲基苯胺(460mg,2.5mmol)(Combi-Blocks,Cat#:AN-1321)起始。将残余物通过快速色谱法在硅胶柱上用30％于己烷中的乙酸乙酯洗脱来纯化以得到所要产物(502mg,83％)。C15H16NO2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝242.1；实测值：242.2。
步骤2：2-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯基氨甲酰基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001968998200001043
使用如针对实施例2步骤1所述的类似程序制备此化合物，用来自步骤1的3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯胺替代2-氨基-6-溴苯甲腈。粗产物未经进一步纯化便用于下一步骤。C27H30N3O5S(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝508.2；实测值：508.2。
步骤3：N-[3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯基]-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
使用如针对实施例2步骤2所述的类似程序制备此化合物，用来自步骤2的2-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯基氨甲酰基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁基酯起始。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C22H22N3O3S(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝408.1；实测值：408.2。
实施例21
N-(2'-氟-3'-甲氧基-2-甲基联苯-3-基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001051
使用如针对实施例2所述的类似程序制备此化合物，在步骤1中用3-溴-2-甲基苯胺替代2-氨基-6-溴苯甲腈，且在步骤3中用(2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸替代苯基硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C21H21FN3O2S(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝398.1；实测值：398.2。
实施例22
N-(2'-氟-3'-甲氧基-2-甲基联苯-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001052
使用如针对实施例12所述的类似程序制备此化合物，用2'-氟-3'-甲氧基-2-甲基联苯-3-胺(其是使用实施例1步骤1中用于合成2-氨基-6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯甲腈的类似程序制备)起始。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C22H24FN4O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝395.2；实测值：395.3。
实施例23
N-[2-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001061
使用如针对实施例2所述的类似程序制备此化合物，在步骤1中用3-溴-2-甲基苯胺替代2-氨基-6-溴苯甲腈，且在步骤3中用(1-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(Combi-Blocks；cat#BB-9017)替代苯基硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C22H22N5OS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z 404.2；实测值：404.3。
实施例24
N-[2'-氟-3'-(羟基甲基)-2-甲基联苯-3-基]-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001062
使用如针对实施例2所述的类似程序制备此化合物，在步骤1中用3-溴-2-甲基苯胺替代2-氨基-6-溴苯甲腈，且在步骤3中用[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]硼酸(Combi-Blocks,Cat#:BB-6579)替代苯基硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C21H21FN3O2S(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝398.1；实测值：398.2。
实施例25
N-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-甲基苯基]-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001071
使用如针对实施例2所述的类似程序制备此化合物，在步骤1中用3-溴-2-甲基苯胺替代2-氨基-6-溴苯甲腈，且在步骤3中用吲唑-4-硼酸盐酸盐(Aldrich,Cat#:709379)替代苯基硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C21H20N5OS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z 390.1；实测值：390.2。
实施例26
N-(2-甲基联苯-3-基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001072
使用如针对实施例2所述的类似程序制备此化合物，在步骤1中用3-溴-2-甲基苯胺替代2-氨基-6-溴苯甲腈。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C20H20N3OS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z 350.1；实测值：350.2。
实施例27
5-(2-羟基乙基)-N-(2-甲基联苯-3-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001081
使用如针对实施例11所述的类似程序制备此化合物，用来自实施例26的N-(2-甲基联苯-3-基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺起始。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C22H24N3O2S(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝394.2；实测值：394.2。
实施例28
2-(2-(2-甲基联苯-3-基氨甲酰基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]乙酸
Figure BDA0001968998200001082
将乙醛酸一水合物(9.9mg,0.11mmol)添加至来自实施例26的N-(2-甲基联苯-3-基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(17mg,0.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(19μL,0.11mmol)于二氯甲烷(0.5mL)的溶液中。在室温下搅拌15min后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(33mg,0.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶剂在减压下移除，并将残余物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C22H22N3O3S(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝408.1；实测值：408.2。
实施例29
N-[2-甲基-3-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)苯基]-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001091
使用如针对实施例2所述的类似程序制备此化合物，在步骤1中用3-溴-2-甲基苯胺替代2-氨基-6-溴苯甲腈，且在步骤3中用2-甲基-2H-吲唑-6-基硼酸频哪醇酯(Combi-Blocks,Cat#:PN-9131)替代苯基硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C22H22N5OS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝404.2；实测值：404.2。
实施例30
N-(2'-氰基-2-甲基联苯-3-基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001092
使用如针对实施例2所述的类似程序制备此化合物，在步骤1中用3-溴-2-甲基苯胺替代2-氨基-6-溴苯甲腈，且在步骤3中用2-氰基苯基硼酸(Aldrich,Cat#:521396)替代苯基硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C21H19N4OS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z 375.1；实测值：375.2。
实施例31
N-[2'-(氰基甲基)-2-甲基联苯-3-基]-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001093
使用如针对实施例2所述的类似程序制备此化合物，在步骤1中用3-溴-2-甲基苯胺替代2-氨基-6-溴苯甲腈，且在步骤3中用2-(氰基甲基)苯基硼酸(Combi-Blocks,Cat#:BB-2136)替代苯基硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C22H21N4OS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝389.1；实测值：389.2。
实施例32
N-(2-氯-2'-氟-3'-甲氧基联苯-3-基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001101
步骤1：2-(3-溴-2-氯苯基氨甲酰基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001968998200001102
使用如针对实施例2步骤1所述的类似程序制备此化合物，用3-溴-2-氯苯胺(206mg,0.10mmol)(AstaTech,Cat#:CL9068)和6,7-二氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-叔丁基酯2-乙基酯(312mg,0.10mmol)起始。粗产物未经进一步纯化便用于下一步骤。C18H20BrClN3O3S(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝472.0；实测值：472.0。
步骤2：N-(3-溴-2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001111
使用如针对实施例2步骤2所述的类似程序制备此化合物，用来自步骤1的2-(3-溴-2-氯苯基氨甲酰基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁基酯起始。将残余物通过快速色谱法在硅胶柱上用5％于二氯甲烷中的甲醇洗脱来纯化以得到所要产物(238mg，64％，经2个步骤)。C13H12BrClN3OS(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝372.0；实测值：372.0。
步骤3：N-(2-氯-2'-氟-3'-甲氧基联苯-3-基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
将N-(3-溴-2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(10.0mg,0.027mmol)、(2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(5.02mg,0.030mmol)、K3PO4(11mg,0.054mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(3.1mg,0.0027mmol)于1,4-二噁烷(0.15mL)和水(10μL)中的混合物在100℃下搅拌1h。在冷却至室温后，将混合物用甲醇稀释，并通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C20H18ClFN3O2S(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝418.1；实测值：418.2。
实施例33
N-(2-氯联苯-3-基)-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001112
使用如针对实施例32所述的类似程序制备此化合物，在步骤3中用苯基硼酸替代(2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C19H17ClN3OS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝370.1；实测值：370.2。
实施例34
N-[2-氯-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001121
使用如针对实施例32所述的类似程序制备此化合物，在步骤3中用2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基硼酸替代(2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C21H19ClN3O3S(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝428.1；实测值：428.2。
实施例35
N-(2-氯-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001122
使用如针对实施例32所述的类似程序制备此化合物，在步骤3中用1-甲基-1H-吲唑-4-硼酸(Combi-Blocks；cat#BB-9017)替代(2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C21H19ClN5OS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝424.1；实测值：424.2。
实施例36
N-[3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-2-甲基苯基]-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001131
使用如针对实施例20所述的类似程序制备此化合物，在步骤1中用3-溴-5-氟-2-甲基苯胺(Ark Pharm,Cat#:AK-82467)替代3-溴-2-甲基苯胺。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C22H21FN3O3S(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝426.1；实测值：426.2。
实施例37
N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-甲基吡啶-4-基]-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001132
使用如针对实施例20所述的类似程序制备此化合物，在步骤1中用2-氯-3-甲基吡啶-4-胺(AstaTech,Cat#:25664)替代3-溴-2-甲基苯胺。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C21H21N4O3S(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝409.1；实测值：409.2。
实施例38
N-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-4-甲基吡啶-3-基]-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001141
使用如针对实施例20所述的类似程序制备此化合物，在步骤1中用5-溴-4-甲基吡啶-3-胺(AstaTech,Cat#:36169)替代3-溴-2-甲基苯胺。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C21H21N4O3S(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝409.1；实测值：409.2。
实施例39
N-(2-氰基-2'-氟-3'-甲氧基联苯-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001142
使用如针对实施例12步骤3至4所述的类似程序制备此化合物，用来自实施例12步骤2的1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-叔丁基酯2-甲基酯和3-氨基-2'-氟-3'-甲氧基联苯-2-甲腈(其是使用实施例1步骤1中用于合成2-氨基-6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯甲腈的类似程序制备)起始。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C22H21FN5O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝406.2；实测值：406.2。
实施例40
N-(2-氰基-2'-氟-3'-甲氧基联苯-3-基)-5-(2-羟基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001151
使用如针对实施例11所述的类似程序制备此化合物，用来自实施例39的N-(2-氰基-2'-氟-3'-甲氧基联苯-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺起始。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C24H25FN5O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝450.2；实测值：450.2。
实施例41
(2-{[(2-氰基-2'-氟-3'-甲氧基联苯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸
Figure BDA0001968998200001152
使用如针对实施例28所述的类似程序制备此化合物，用来自实施例39的N-(2-氰基-2'-氟-3'-甲氧基联苯-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺起始。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C24H23FN5O4(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝464.2；实测值：464.2。
实施例42
N-(2-氰基-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001968998200001161
使用如针对实施例12步骤3至4所述的类似程序制备此化合物，用来自实施例12步骤2的1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-叔丁基酯2-甲基酯和2-氨基-6-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯甲腈(其是使用实施例1步骤1中用于合成2-氨基-6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯甲腈的类似程序制备)起始。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化以得到呈TFA盐的所要产物。C23H22N7O(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝412.2；实测值：412.2。
实施例A.PD-1/PD-L1均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定
所述测定是于具有20μL的最终体积的标准黑色384孔聚苯乙烯板中进行。首先将抑制剂连续稀释于DMSO中，随后添加至盘孔中，之后添加其它反应组分。DMSO在测定中的最终浓度是1％。测定是在25℃下于具有0.05％Tween-20和0.1％BSA的PBS缓冲液(pH 7.4)中进行。在C末端具有His标签的重组人PD-L1蛋白(19-238)购自AcroBiosystems(PD1-H5229)。在C末端具有Fc标签的重组人PD-1蛋白(25-167)购自AcroBiosystems(PD1-H5257)。将PD-L1和PD-1蛋白稀释于测定缓冲液中且取10μL添加至盘孔中。将盘离心且将蛋白质预培育40分钟。培育之后添加10μL的HTRF检测缓冲液，其补充有对Fc有特异性的铕穴状化合物标记的抗人IgG(PerkinElmer-AD0212)和缀合至
Figure BDA0001968998200001162
-别藻蓝蛋白(APC,PerkinElmer-AD0059H)的抗-His抗体。离心后，将板在25℃下培育60min，之后在PHERAstarFS读数板上读取(665nm/620nm比率)。在测定中的最终浓度是3nM PD1、10nM PD-L1、1nM铕抗人IgG和20nM抗-His-别藻蓝蛋白。IC50判定是通过使用GraphPad Prism 5.0软件拟合对照活性百分比对抑制剂浓度对数的曲线进行。
本公开如实施例1至42中所例示的化合物显示在下列范围内的IC50值：+＝IC50≤100nM；++＝100nM<IC50≤500nM；+++＝500nM<IC50≤10000nM
实施例A中所述的针对例示性化合物使用PD-1/PD-L1均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定所获得的数据提供于表1中。
表1
Figure BDA0001968998200001171
Figure BDA0001968998200001181
除了本文描述的那些以外，本领域技术人员从上述说明将显而易知对本发明的各种修改。此类修改也意欲落在所附权利要求的范围内。在本申请中引用的各参考文献(包括但不限于所有专利、专利申请和公开)以全文引用方式并入本文中。

Claims (38)

1.一种式(V)的化合物：
Figure FDA0003791288300000011
或其药学上可接受的盐，其中：
G1是NR6且G2是CR7R7；
Cy是苯基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基、2-甲基吲唑-6-基或1-甲基吲唑-4-基，其各自任选地由1至5个独立地选择的R8取代基取代；
R1是H；
R2是H；
R3是H；
R4是C1-6烷基；
R5是H；
各R8独立地选自H、卤代、C1-6烷基、ORa和NRaC(O)Ra；
或所述Cy环上两个相邻的R8取代基连同它们所连接的原子一起形成稠合的6元杂环烷基环或稠合的5元杂芳基环，其中所述稠合的6元杂环烷基环和稠合的5元杂芳基环各自具有1至4个选自N和O的作为环成员的杂原子，且其中所述稠合的6元杂环烷基环和稠合的5元杂芳基环各自任选地由1或2个独立地选择的Rb取代基取代；
R6是H或未经取代的或由1个Rb取代基取代的C1-6烷基；
各R7是H；
R9是卤代、C1-6烷基或CN；
各Ra独立地选自H、C1-6烷基和4至10元杂环烷基，其中Ra的所述4至10元杂环烷基各自任选地由1或2个Rd取代基取代；
各Rb取代基独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、OH和C(O)ORc；其中Rb的所述C3-10环烷基各自进一步任选地由1个Rd取代基取代；
各Rc是H；
各Rf是C(O)ORg；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基-和C(O)ORe，其中Rd的所述C3-10环烷基-C1-4烷基-各自任选地由1个Rf取代基取代；
各Re是H；
各Rg是H；且
下标n是1或2的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是苯基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基、2-甲基吲唑-6-基或1-甲基吲唑-4-基，其各自由1至5个独立地选择的R8取代基取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是CH3、CN或卤代。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各Rb取代基是OH。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各Rb取代基是C(O)ORc。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
N-[2-氰基-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-氰基-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苯基)-5-(2-羟基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2'-氟-3'-甲氧基-2-甲基联苯-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-氰基-2'-氟-3'-甲氧基联苯-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-氰基-2'-氟-3'-甲氧基联苯-3-基)-5-(2-羟基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
(2-{[(2-氰基-2'-氟-3'-甲氧基联苯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酸；和
N-(2-氰基-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制PD-1/PD-L1相互作用的药物中的用途。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与抑制PD-1/PD-L1相互作用相关的疾病或病症的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病或病症是感染。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述感染是病毒感染。
12.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病或病症是癌症。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症选自骨癌、胰腺癌、皮肤癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌症、胃癌、睾丸癌、子宫内膜癌、食道癌、小肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、膀胱癌、肾癌、肿瘤血管生成、脊轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、鳞状细胞癌、前列腺癌、乳癌、结肠癌、肺癌、肝癌、神经胶质母细胞瘤、肉瘤、淋巴瘤和白血病。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症是头部或颈部癌。
15.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症是内分泌系统癌。
16.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症是中枢神经系统(CNS)赘瘤。
17.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症选自皮肤或眼内恶性黑素瘤和转移性恶性黑素瘤。
18.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症选自输卵管癌、子宫内膜癌、肾盂癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌和透明细胞癌。
19.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症选自慢性或急性白血病、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性骨髓性白血病(CML)。
20.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症选自非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜细胞淋巴瘤、复发性滤泡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是复发性或难治性非霍奇金氏淋巴瘤。
22.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症是儿童实体肿瘤。
23.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症选自卡波西氏肉瘤和软组织肉瘤。
24.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症是激素难治性前列腺腺癌。
25.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症是环境诱发的癌症。
26.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症是由石绵诱发的癌症。
27.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症是实体肿瘤。
28.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症是表达PD-L1的转移性癌症。
29.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症是肺癌。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
31.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症是肝癌。
32.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症是黑素瘤。
33.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症是膀胱癌。
34.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症是尿道癌。
35.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症是肾癌。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述肾癌是透明细胞肾细胞癌。
37.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症是鳞状细胞癌。
38.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于增强、刺激和/或增加患者中免疫反应的药物中的用途。
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Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
PT3176170T (pt) 2012-06-13 2019-02-05 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
PE20152033A1 (es) 2013-04-19 2016-01-21 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicicliclos como inhibidores de fgfr
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EP3617205B1 (en) 2015-02-20 2021-08-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP4141002A1 (en) 2015-11-19 2023-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PL3394033T3 (pl) 2015-12-22 2021-05-31 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
TW201808950A (zh) 2016-05-06 2018-03-16 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
MA45116A (fr) 2016-05-26 2021-06-02 Incyte Corp Composés hétérocycliques comme immunomodulateurs
MX2018016273A (es) 2016-06-20 2019-07-04 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
CN109803651B (zh) 2016-06-27 2022-05-31 凯莫森特里克斯股份有限公司 免疫调节剂化合物
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
IL265921B1 (en) 2016-10-14 2024-01-01 Prec Biosciences Inc Transgenic meganonucleases specific for recognition sequences in the hepatitis B virus genome
CN110582493B (zh) 2016-12-22 2024-03-08 因赛特公司 作为免疫调节剂的苯并噁唑衍生物
MD3558990T2 (ro) * 2016-12-22 2023-02-28 Incyte Corp Derivați tetrahidro imidazo[4,5-c]piridină ca inductori de internalizare a PD-L1
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
WO2018200571A1 (en) 2017-04-25 2018-11-01 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1h-indene analogs and methods using same
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
IL272258B (en) 2017-07-28 2022-08-01 Chemocentryx Inc Immunomodulator compounds
KR20200056989A (ko) 2017-08-08 2020-05-25 케모센트릭스, 인크. 마크로사이클릭 면역조절제
US10966999B2 (en) 2017-12-20 2021-04-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
AU2018392212B9 (en) 2017-12-20 2021-03-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
EP3750887A4 (en) * 2018-02-05 2021-10-20 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. BIARYLE DERIVATIVE, ITS PREPARATION PROCESS, AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATION
UA126458C2 (uk) 2018-02-13 2022-10-05 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
US10568874B2 (en) 2018-02-22 2020-02-25 Chemocentryx, Inc. Indane-amines as PD-L1 antagonists
EP3759109B1 (en) 2018-02-26 2023-08-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors
PE20211001A1 (es) 2018-02-27 2021-06-01 Incyte Corp Imidazopirimidinas y triazolopirimidinas como inhibidores de a2a / a2b
SG11202009440WA (en) 2018-03-30 2020-10-29 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP2021520342A (ja) * 2018-04-03 2021-08-19 ベータ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 免疫調節物質、組成物及びそれらの方法
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
WO2019193543A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
CA3099116A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
CN112867716A (zh) 2018-05-04 2021-05-28 因赛特公司 Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
DK3790877T3 (da) * 2018-05-11 2023-04-24 Incyte Corp Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridinderivater som pd-l1-immunmodulatorer
JP7391046B2 (ja) 2018-05-18 2023-12-04 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピリミジン誘導体
WO2019232319A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inhibiting cd73
TWI732245B (zh) 2018-07-13 2021-07-01 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
JP7399968B2 (ja) 2018-09-25 2023-12-18 インサイト・コーポレイション Ａｌｋ２及び／またはｆｇｆｒ調節剤としてのピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CA3117556A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
SG11202105850YA (en) 2018-11-02 2021-07-29 Shanghai Maxinovel Pharmaceuticals Co Ltd Diphenyl-like compound, intermediate thereof, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and uses thereof
AU2019401649A1 (en) 2018-12-20 2021-07-08 Incyte Corporation Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds as inhibitors of activin receptor-like kinase-2
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
CN113439080B (zh) * 2019-02-02 2022-12-20 上海复星医药产业发展有限公司 作为pd-l1免疫调节剂的乙烯基吡啶甲酰胺基化合物
KR20210139269A (ko) 2019-02-15 2021-11-22 인사이트 코포레이션 사이클린-의존성 키나아제 2 바이오마커 및 이들의 용도
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
CN113543851A (zh) 2019-03-07 2021-10-22 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
JP7350872B2 (ja) 2019-03-07 2023-09-26 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
AU2020246317A1 (en) 2019-03-22 2021-11-18 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd Small-molecule inhibitor of PD-1/PD-L1, pharmaceutical composition thereof with PD-L1 antibody, and application of same
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
CA3139526A1 (en) * 2019-05-15 2020-11-19 Chemocentryx, Inc. Triaryl compounds for treatment of pd-l1 diseases
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
KR20220024701A (ko) 2019-06-20 2022-03-03 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 질환의 치료를 위한 화합물
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021007386A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Chemocentryx, Inc. Indanes as pd-l1 inhibitors
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
CN116348458A (zh) 2019-08-14 2023-06-27 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的咪唑基嘧啶基胺化合物
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
US11401279B2 (en) 2019-09-30 2022-08-02 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
CN114555799A (zh) 2019-09-30 2022-05-27 吉利德科学公司 Hbv疫苗和治疗hbv的方法
US20210094935A1 (en) 2019-10-01 2021-04-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11851426B2 (en) 2019-10-11 2023-12-26 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
JOP20220083A1 (ar) 2019-10-14 2023-01-30 Incyte Corp حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقة كمثبطات لـ fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11713307B2 (en) 2019-10-16 2023-08-01 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of PD-L1 diseases
CA3152714A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Pingchen Fan Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of pd-l1 diseases
TW202120504A (zh) 2019-11-11 2021-06-01 美商英塞特公司 Pd-1/pd-l1 抑制劑之鹽及結晶型
CN112812113B (zh) * 2019-11-15 2022-09-20 杭州和正医药有限公司 免疫调节化合物、组合物及其应用
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069729A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Precision BioSciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CN110950886A (zh) * 2019-12-13 2020-04-03 苏州莱克施德药业有限公司 一种合成1-甲基-咪唑-2-甲酸甲酯衍生物的方法
CN113348170B (zh) 2020-01-03 2023-12-22 上海翰森生物医药科技有限公司 联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
EP4085060A1 (en) 2020-01-03 2022-11-09 Incyte Corporation Combination therapy comprising a2a/a2b and pd-1/pd-l1 inhibitors
EP4089091A4 (en) * 2020-01-07 2024-03-20 Abbisko Therapeutics Co Ltd DOUBLE BONDED BIPHENYL FLUORINE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREOF AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
IL294526A (en) 2020-01-10 2022-09-01 Incyte Corp Tricyclic compounds as kras inhibitors
US20210214366A1 (en) 2020-01-15 2021-07-15 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
WO2021147940A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 上海华汇拓医药科技有限公司 一种pd-1/pd-l1抑制剂及其制备方法和用途
TW202140487A (zh) 2020-02-06 2021-11-01 美商英塞特公司 Ｐｉ３ｋ抑制劑之鹽及固體形式以及其製備方法
IL296065A (en) 2020-03-06 2022-10-01 Incyte Corp Combined treatment including axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
EP4121437A1 (en) 2020-03-20 2023-01-25 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
EP4135844A1 (en) 2020-04-16 2023-02-22 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
EP4146345A2 (en) 2020-05-05 2023-03-15 Teon Therapeutics, Inc. Cannabinoid receptor type 2 (cb2) modulators and uses thereof
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
AU2021288107A1 (en) 2020-06-12 2022-12-15 Incyte Corporation Imidazopyridazine compounds with activity as ALK2 inhibitors
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11780840B2 (en) 2020-07-02 2023-10-10 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
JP2023540612A (ja) 2020-09-09 2023-09-25 グアンジョウ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 芳香族エチレン系化合物、その製造方法、中間体、医薬組成物及びその使用
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
AU2021373044A1 (en) 2020-11-06 2023-06-08 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
CA3207066A1 (en) 2020-12-29 2022-07-07 Incyte Corporation Combination therapy comprising a2a/a2b inhibitors, pd-1/pd-l1 inhibitors, and anti-cd73 antibodies
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
WO2022204112A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Incyte Corporation Imidazole and triazole kras inhibitors
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
WO2022241134A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
AR126101A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
CA3222269A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents
WO2022261310A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
CN117377671A (zh) 2021-06-23 2024-01-09 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US20230056631A1 (en) 2021-07-07 2023-02-23 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
US20230114765A1 (en) 2021-07-14 2023-04-13 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3229855A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
TW202325306A (zh) 2021-09-02 2023-07-01 美商天恩治療有限公司 改良免疫細胞之生長及功能的方法
US20230151005A1 (en) 2021-09-21 2023-05-18 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2023056421A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
CA3235146A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
US20230226040A1 (en) 2021-11-22 2023-07-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
US20230192722A1 (en) 2021-12-22 2023-06-22 Incyte Corporation Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
US20230295124A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
TW202402279A (zh) 2022-06-08 2024-01-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之三環三唑并化合物
WO2024015731A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008111299A1 (ja) * 2007-03-09 2008-09-18 Daiichi Sankyo Company, Limited 新規なジアミド誘導体
WO2009039397A2 (en) * 2007-09-20 2009-03-26 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Substituted amides, methods of making, use thereof for the treatment of diseases such as cancer
WO2013157021A1 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof

Family Cites Families (356)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272781A (en) 1963-08-07 1966-09-13 American Potash & Chem Corp Boroureas of phosphinoborine polymers
FR1425700A (fr) 1965-02-22 1966-01-24 Basf Ag Composés formant des complexes métalliques et procédé pour les préparer et les utiliser
US4208328A (en) 1978-04-27 1980-06-17 General Electric Company Alkyl 3,5-dihydroxy-4-(2-benzothiazolyl)benzoates
US4789711A (en) 1986-12-02 1988-12-06 Ciba-Geigy Corporation Multifunctional epoxide resins
DE3828535A1 (de) 1988-08-23 1990-03-08 Basf Ag Benzimidazol-2-carbonsaeureanilide, ihre verwendung als lichtschutzmittel fuer organisches material und mit diesen aniliden stabilisiertes organisches material
US5077164A (en) 1989-06-21 1991-12-31 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Photosensitive member containing an azo dye
DE69421982T2 (de) 1993-09-20 2000-03-30 Fuji Photo Film Co Ltd Positiv arbeitende Photoresistzusammensetzung
JP3461397B2 (ja) 1995-01-11 2003-10-27 富士写真フイルム株式会社 ポジ型フオトレジスト組成物
WO1998027108A2 (en) 1996-12-16 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds and their use as nitric oxide synthase inhibitors
JPH10316853A (ja) 1997-05-15 1998-12-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体多層配線用層間絶縁膜樹脂組成物及び該絶縁膜の製造方法
WO1999018096A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO1999044992A1 (fr) 1998-03-05 1999-09-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. Composes d'anilide et herbicide
JP2000128984A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及び樹脂
JP2000128986A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
JP2000128987A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
US6297351B1 (en) 1998-12-17 2001-10-02 Sumitomo Bakelite Company Limited Polybenzoxazole resin and precursor thereof
US6867200B1 (en) 1998-12-18 2005-03-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. (Hetero)aryl-bicyclic heteroaryl derivatives, their preparation and their use as protease inhibitors
JP2000212281A (ja) 1999-01-27 2000-08-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾ―ル前駆体及びポリベンゾオキサゾ―ル樹脂
WO2001007409A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
JP2001114893A (ja) 1999-10-15 2001-04-24 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂およびその前駆体
US6372907B1 (en) 1999-11-03 2002-04-16 Apptera Corporation Water-soluble rhodamine dye peptide conjugates
JP2001163975A (ja) 1999-12-03 2001-06-19 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂及びその前駆体
ID30204A (id) 1999-12-27 2001-11-15 Japan Tobacco Inc Senyawa-senyawa cincin terfusi dan penggunaannya sebagai obat
DE50112961D1 (de) 2000-02-01 2007-10-18 Abbott Gmbh & Co Kg Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
ATE361297T1 (de) 2000-03-31 2007-05-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Phenyl-substituierte imidazopyridine
EP1278734A2 (en) 2000-04-24 2003-01-29 Merck Frosst Canada &amp; Co. Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
CN1321628C (zh) 2000-06-28 2007-06-20 史密斯克莱·比奇曼公司 湿磨方法
WO2002014321A1 (en) 2000-08-11 2002-02-21 The Regents Of The University Of California Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
WO2002048146A2 (de) 2000-12-13 2002-06-20 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten imidazoazinen, neue imidazoazine, verfahren zu deren herstellung, sowie sie enthaltende mittel
DE60112609T2 (de) 2000-12-15 2006-01-19 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrazolopyridine
SE0100567D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
DE60204674T2 (de) 2001-03-14 2006-05-18 Eli Lilly And Co., Indianapolis Retinoid x rezeptormodulatoren
EP1372643A1 (en) 2001-03-30 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
ES2266487T3 (es) 2001-04-10 2007-03-01 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirazolopirina antivirales.
JP2002316966A (ja) 2001-04-19 2002-10-31 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk ビナフトール誘導体およびその製法
WO2002088124A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo'1,5-a!pyridine derivatives
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
US20040214834A1 (en) 2001-09-07 2004-10-28 Kristjan Gudmunsson Pyrazolo-pyridines for the treatment of herpes infections
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US6727274B2 (en) 2001-10-09 2004-04-27 Pharmacia & Upjohn Company Arylsulphonyl substituted-tetrahydro- and hexahydro-carbazoles
US20030143199A1 (en) 2001-10-09 2003-07-31 Carson Dennis A. Use of STAT-6 inhibitors as therapeutic agents
WO2003042402A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
JP4024579B2 (ja) 2002-01-22 2007-12-19 住友ベークライト株式会社 プラスチック光導波路用材料及び光導波路
WO2003087092A2 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 - ns4 protease
US7662826B2 (en) 2002-04-23 2010-02-16 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative and nad (p) h oxidase inhibitor containing the same
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
AU2003249244A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
JP2004059761A (ja) 2002-07-30 2004-02-26 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
JP2004091369A (ja) * 2002-08-30 2004-03-25 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規ビフェニル化合物
CA2496633A1 (en) 2002-08-30 2004-04-29 Bf Research Institute, Inc. Diagnostic probes and remedies for diseases with accumulation of prion protein, and stains for prion protein
JP2006504728A (ja) 2002-10-03 2006-02-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラソロピリジン誘導体系治療用化合物
AU2003301302A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors
JP4511943B2 (ja) 2002-12-23 2010-07-28 ワイス エルエルシー Ｐｄ−１に対する抗体およびその使用
KR100624406B1 (ko) 2002-12-30 2006-09-18 삼성에스디아이 주식회사 비페닐 유도체 및 이를 채용한 유기 전계 발광 소자
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
JP4595288B2 (ja) 2003-03-25 2010-12-08 住友ベークライト株式会社 ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
PT1620429E (pt) 2003-04-11 2009-04-28 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novos compostos heterocíclicos úteis para o tratamento de perturbações inflamatórias e alérgicas: processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm
JP2005002330A (ja) 2003-05-19 2005-01-06 Sumitomo Electric Ind Ltd 光学樹脂材料、光学素子、光モジュール、フッ素化ポリマー前駆体及びフッ素化ポリマー
CA2524048C (en) 2003-05-19 2013-06-25 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
EP1644370A4 (en) 2003-07-11 2008-06-04 Bristol Myers Squibb Co TETRAHYDROCHINOLINE DERIVATIVES AS CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS
EP1643991B1 (en) 2003-07-11 2014-03-12 Merck Patent GmbH Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors
EP1661879A4 (en) 2003-08-04 2006-11-29 Ono Pharmaceutical Co A DIPHENYL ETHER COMPOUND, PROCESS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
JP4895811B2 (ja) 2003-09-11 2012-03-14 ケミア，インコーポレイテッド サイトカイン阻害剤
MXPA06003996A (es) 2003-10-08 2006-07-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina cinasa.
WO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2005-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 抗ストレス薬およびその医薬用途
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
JP2007534652A (ja) 2003-12-23 2007-11-29 ビーエーエスエフ　アクチェンゲゼルシャフト ３−トリフルオロメチルピコリン酸アニリドおよび殺菌剤としてのその使用
JP2007524682A (ja) 2004-02-12 2007-08-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体−５の調節物質としてのビピリジルアミド
EP1717238A4 (en) 2004-02-16 2008-03-05 Daiichi Seiyaku Co FUNGICIDES HETEROCYCLIC COMPOUNDS
GB0403864D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
JP2005248082A (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
CA2554554A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel dicationic imidazo[1,2-a]pyridines and 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2a]pyridines as antiprotozoal agents
JP2007527918A (ja) 2004-03-08 2007-10-04 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒガンマ活性の治療的調節
US7423147B2 (en) 2004-03-31 2008-09-09 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyridine compounds as histamine H3 modulators
JP2005290301A (ja) 2004-04-02 2005-10-20 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
CN1937994A (zh) 2004-04-06 2007-03-28 宝洁公司 角蛋白染色化合物、包含它们的角蛋白染色组合物以及它们的应用
BRPI0510095A (pt) 2004-04-20 2007-10-16 Transtech Pharma Inc tiazol substituìdo e derivados de pirimidina como moduladores de receptores de melanocortina
DE102004021716A1 (de) 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
JP4865702B2 (ja) 2004-05-03 2012-02-01 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン阻害剤
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2006034337A2 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Wyeth Carbazole and cyclopentaindole derivatives to treat infection with hepatitis c virus
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1812442A2 (en) 2004-11-10 2007-08-01 CGI Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
DE102004054665A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
CA2599987A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
BRPI0608252A2 (pt) 2005-03-10 2010-04-06 Cgi Pharmaceuticals Inc entidades quìmicas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas, métodos utilizando as referidas entidades quìmicas e uso das referidas entidades quìmicas
JP2006290883A (ja) 2005-03-17 2006-10-26 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換ヘテロ環カルボン酸アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
LT2439273T (lt) 2005-05-09 2019-05-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš programuotos mirties 1(pd-1) baltymą, ir vėžio gydymo būdai, naudojant vien tik anti-pd-1 antikūnus arba derinyje su kitais imunoterapiniais vaistais
JP2008540674A (ja) 2005-05-20 2008-11-20 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害化合物およびその使用方法
CN105330741B (zh) 2005-07-01 2023-01-31 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
US20080220968A1 (en) 2005-07-05 2008-09-11 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab [1, 2, 4] Triazolo [1, 5-A] Pyrimidine Derivatives as Chromatographic Adsorbent for the Selective Adsorption of Igg
WO2007034282A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
CN103936690B (zh) 2005-10-25 2016-06-08 盐野义制药株式会社 氨基二氢噻嗪衍生物
AU2006316322B2 (en) 2005-11-22 2011-08-25 Merck Canada Inc. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
WO2007067711A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
WO2007069565A1 (ja) 2005-12-12 2007-06-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 二環式複素環化合物
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20090304821A1 (en) 2006-03-08 2009-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical Combination
EP2004643A1 (en) 2006-03-31 2008-12-24 Novartis AG Organic compounds
WO2008118122A2 (en) 2006-05-08 2008-10-02 Molecular Neuroimaging, Llc Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
AU2007257959A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
US20080021217A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Allen Borchardt Heterocyclic inhibitors of rho kinase
DE102006035018B4 (de) 2006-07-28 2009-07-23 Novaled Ag Oxazol-Triplett-Emitter für OLED-Anwendungen
WO2008021745A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus entry inhibitors
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
US7563797B2 (en) 2006-08-28 2009-07-21 Forest Laboratories Holding Limited Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands
US20100160292A1 (en) 2006-09-11 2010-06-24 Cgi Pharmaceuticals, Inc Kinase Inhibitors, and Methods of Using and Identifying Kinase Inhibitors
AR063707A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmacéuticas que las comprenden.
US7838523B2 (en) 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
SG174810A1 (en) 2006-09-11 2011-10-28 Matrix Lab Ltd Dibenzofuran derivatives as inhibitors of pde-4 and pde-10
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
FR2906250B1 (fr) 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2667644A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Wyeth Tricyclic compounds as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2007317296B2 (en) 2006-11-08 2012-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinone compounds
GB0623209D0 (en) 2006-11-21 2007-01-03 F2G Ltd Antifungal agents
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
JP2010513253A (ja) 2006-12-14 2010-04-30 ベーリンガー インゲルハイム インテルナショナール ゲーエムベーハー 炎症の治療に有用なベンゾオキサゾール類
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
EP2137158A4 (en) 2007-02-28 2012-04-18 Methylgene Inc LOW-MOLECULAR INHIBITORS OF PROTEINARGININE METHYLTRANSFERASES (PRMTS)
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
JP2008218327A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Hitachi Ltd 電解質、電解質膜、それを用いた膜電極接合体、燃料電池電源及び燃料電池電源システム
AU2008228067B2 (en) 2007-03-22 2011-12-08 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
MX2009011498A (es) 2007-04-24 2009-11-10 Shionogi & Co Derivados de aminodihidrotiazina sustituida con un grupo ciclico.
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
PT2155747E (pt) 2007-05-10 2012-12-19 Ge Healthcare Ltd Imidazol(1,2-a)piridinas e compostos relacionados com actividade nos receptores de canabinóides cb2
DK2170959T3 (da) 2007-06-18 2014-01-13 Merck Sharp & Dohme Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1
WO2009027733A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab (2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) urea derivatives as antibacterial agents
ES2360929T3 (es) 2007-09-20 2011-06-10 Amgen Inc. Derivados del ácido 1-(4-(4-bencilbenzamido)-bencil)azetidin-3-carboxílico y compuestos relacionados como moduladores del receptor s1p para el tratamiento de trastornos inmunitarios.
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
TW200932219A (en) 2007-10-24 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
KR20100089090A (ko) 2007-10-25 2010-08-11 아스트라제네카 아베 세포 증식 장애의 치료에 유용한 피리딘 및 피라진 유도체
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
WO2009062059A2 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
JP5489296B2 (ja) 2007-12-13 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
RU2364597C1 (ru) 2007-12-14 2009-08-20 Андрей Александрович Иващенко ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
AU2008337876A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009079683A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 The University Of Sydney Translocator protein ligands
RU2476431C2 (ru) 2008-01-18 2013-02-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Конденсированное производное аминодигидротиазина
JP5381718B2 (ja) 2008-01-31 2014-01-08 コニカミノルタ株式会社 ハロ多環芳香族化合物及びその製造方法
AU2009218515A1 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Novartis Ag Heterocyclic compounds as inhibitors of CXCR2
EP2095818A1 (en) 2008-02-29 2009-09-02 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists at non-castrating doses
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
FR2928921B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928922B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US8461163B2 (en) 2008-03-31 2013-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted N-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)amides as inhibitors of apoptosis signal-regulating kinase 1
KR101034351B1 (ko) 2008-05-14 2011-05-16 한국화학연구원 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물
JP5774982B2 (ja) 2008-05-19 2015-09-09 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物
KR20110019385A (ko) 2008-05-29 2011-02-25 서트리스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 시르투인 조절제로서의 이미다조피리딘 및 관련 유사체
EP2280946B1 (en) 2008-06-05 2016-02-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
US8476430B2 (en) 2008-07-24 2013-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
JP2011231017A (ja) 2008-09-09 2011-11-17 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性エポキシ化合物及び光学活性スルホキシド化合物の製造方法、並びに該方法に用いる配位子、錯体及び該錯体の製造方法
ES2592216T3 (es) 2008-09-26 2016-11-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anticuerpos anti-PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos y sus usos
US8598174B2 (en) 2008-11-12 2013-12-03 Genetech, Inc. Pyridazinones, method of making, and method of use thereof
ES2403633T3 (es) 2008-12-04 2013-05-20 Proximagen Limited Compuestos de imidazopiridina
SI2376535T1 (sl) 2008-12-09 2017-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa anti-pd-l1 in njihova uporaba za izboljšanje funkcije celic t
WO2010080474A1 (en) 2008-12-19 2010-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole and carboline kinase inhibitors
EP2376491B1 (en) 2008-12-19 2015-03-04 Cephalon, Inc. Pyrrolotriazines as alk and jak2 inhibitors
ES2443948T3 (es) 2008-12-19 2014-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de carbazol carboxamida útiles como inhibidores de quinasas
JP5624275B2 (ja) 2008-12-22 2014-11-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
RU2505540C2 (ru) 2008-12-23 2014-01-27 Эббви Инк. Антивирусные соединения
JP5578490B2 (ja) 2008-12-26 2014-08-27 味の素株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
JP5844159B2 (ja) 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
JP2010202530A (ja) 2009-02-27 2010-09-16 Tokyo Institute Of Technology 含ヘテロ芳香族化合物および光学材料
WO2010104306A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
SG10201401169QA (en) 2009-04-02 2014-05-29 Merck Serono Sa Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
CA2756759C (en) 2009-04-16 2017-11-07 Joaquin Pastor Fernandez Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
AU2010266570A1 (en) 2009-06-30 2012-01-19 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of Dengue virus infections
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
TWI625121B (zh) 2009-07-13 2018-06-01 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US9095596B2 (en) 2009-10-15 2015-08-04 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
US9193731B2 (en) 2009-10-16 2015-11-24 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
JPWO2011078221A1 (ja) 2009-12-24 2013-05-09 味の素株式会社 イミダゾピリダジン化合物
WO2011082400A2 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
US20130085133A1 (en) 2010-02-08 2013-04-04 Sourthern Research Institute Office of Commercialization and Intellectual Prop. Anti-viral treatment and assay to screenfor anti-viral agent
AR080433A1 (es) 2010-03-02 2012-04-11 Merck Sharp & Dohme Derivados de benzofurancarboxamidas utiles para tratar o prevenir infecciones por vhc y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US9024032B2 (en) 2010-03-04 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
SG184073A1 (en) 2010-03-18 2012-10-30 Pasteur Institut Korea Anti-infective compounds
US8410117B2 (en) 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
EP2582668B1 (en) 2010-06-16 2016-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
JP2013532153A (ja) 2010-06-18 2013-08-15 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
EP2402345A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazole fused bicyclic compounds
CN101891895B (zh) 2010-07-28 2011-11-30 南京航空航天大学 基于桥联双水杨醛结构的苯并噻唑类金属配位聚合物及其制法及应用
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN101993415B (zh) 2010-09-15 2013-08-14 北京韩美药品有限公司 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用
WO2012047856A2 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Institute For Hepatitis And Virus Research Novel inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
JP6261340B2 (ja) 2010-11-18 2018-01-17 リガンド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 造血成長因子模倣体の使用
AR084308A1 (es) 2010-12-17 2013-05-08 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas derivados de triazol
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
SG191844A1 (en) 2011-01-04 2013-08-30 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
CA2825098C (en) 2011-01-27 2020-03-10 Universite De Montreal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2012125886A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
RU2013150349A (ru) 2011-04-13 2015-05-20 Мерк Шарп И Доум Корп. 5-замещенные иминотиазины и их моно- и диоксиды в качестве ингибиторов васе, содержащие их композиции и их применение
CN102796103A (zh) 2011-05-23 2012-11-28 南京英派药业有限公司 6-（芳基甲酰）咪唑并[1,2-a]嘧啶和6-（芳基甲酰）[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶作为Hedgehog抑制剂及其应用
DK2713722T3 (en) 2011-05-31 2017-07-03 Celgene Int Ii Sarl Newly known GLP-1 receptor stabilizers and modulators
GB201109763D0 (en) 2011-06-10 2011-07-27 Ucl Business Plc Compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
CN103732596B (zh) 2011-07-08 2016-06-01 诺华股份有限公司 吡咯并嘧啶衍生物
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013040528A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Microbiotix, Inc. Antimicrobial compounds
WO2013043521A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
JP6040677B2 (ja) 2011-09-29 2016-12-07 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 太陽電池封止材用樹脂組成物
AU2012322329A1 (en) 2011-10-13 2014-05-01 Novartis Ag Novel oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
AU2012325916A1 (en) 2011-10-20 2014-05-01 Glaxosmithkline Llc Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators
EA201490807A1 (ru) 2011-10-21 2014-07-30 Торрент Фармасьютикалз Лимитед Новые замещенные имидазопиримидины как модуляторы рецептора gpbar1
WO2013120040A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Children's Medical Center Corporation Targeted pathway inhibition to improve muscle structure, function and activity in muscular dystrophy
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN104169260A (zh) 2012-03-09 2014-11-26 卡尔那生物科学株式会社 新三嗪衍生物
CA2850881C (en) 2012-04-20 2021-02-16 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
US20150105433A1 (en) 2012-04-27 2015-04-16 The Uab Research Foundation TREATING VIRAL INFECTIONS HAVING VIRAL RNAs TRANSLATED BY A NON-IRES MEDIATED MECHANISM
CN104379567A (zh) 2012-06-18 2015-02-25 住友化学株式会社 稠合杂环化合物
EP2871179A4 (en) 2012-07-03 2016-03-16 Ono Pharmaceutical Co CONNECTION WITH AGONISTIC EFFECT ON THE SOMATOSTATIN RECEPTOR AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
ES2689429T3 (es) 2012-07-13 2018-11-14 Ucb Biopharma Sprl Derivados de imidazopiridina como moduladores de actividad de TNF
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JP2015178457A (ja) 2012-07-25 2015-10-08 杏林製薬株式会社 ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
US9428511B2 (en) 2012-09-06 2016-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
PL2900657T3 (pl) 2012-09-26 2020-07-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Cykliczne związki eterowe pirazol-4-ilo-heterocyklilo-karboksyamidu i sposoby stosowania
WO2014061693A1 (ja) 2012-10-17 2014-04-24 塩野義製薬株式会社 新規非芳香族炭素環又は非芳香族複素環誘導体
EP2922548A4 (en) 2012-11-21 2016-06-01 Stategics Inc SUBSTITUTED TRIAZOLO-PYRIMIDINE COMPOUNDS FOR MODULATING CELL PROPOLATION, DIFFERENTIATION AND OVER LIVING
JP6037804B2 (ja) 2012-12-03 2016-12-07 富士フイルム株式会社 ガス分離膜
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
CA2896185A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Fluoro-[1,3]oxazines as bace1 inhibitors
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
WO2014121085A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Thomas Jefferson University Pd-l1 and pd-l2-based fusion proteins and uses thereof
JP5642323B1 (ja) 2013-02-27 2014-12-17 持田製薬株式会社 新規ピラゾール誘導体
EP2964644B1 (en) 2013-03-08 2018-12-26 Amgen, Inc. Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
CN104045552B (zh) 2013-03-13 2019-06-11 江苏先声药业有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
JP2016516399A (ja) 2013-03-13 2016-06-09 オーストラリアン ニュークリア サイエンス アンド テクノロジー オーガニゼーション 非機能性ｔｓｐｏ遺伝子を有するトランスジェニック非ヒト生物
AU2014265957A1 (en) 2013-03-14 2015-09-10 Curadev Pharma Private Ltd. Inhibitors of the kynurenine pathway
US9527842B2 (en) 2013-03-14 2016-12-27 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2968304B1 (en) 2013-03-14 2018-10-10 The Trustees of Columbia University in the City of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
EP2968265A4 (en) 2013-03-14 2016-12-28 Celtaxsys Inc INHIBITORS OF THE LEUKOTRIEN A4 HYDROLASE
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
HUE040645T2 (hu) 2013-06-26 2019-03-28 Abbvie Inc BTK-inhibitor primer karboxamidok
EP3778599A3 (en) 2013-07-02 2021-04-21 Syngenta Participations Ag Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
EP4219477A1 (en) 2013-07-17 2023-08-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanotriazole compounds
BR112016001457A2 (pt) 2013-07-25 2017-08-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos
EP2835375A1 (en) 2013-08-09 2015-02-11 Fundació Institut Català d'Investigació Química Bis-salphen compounds and carbonaceous material composites comprising them
KR101715090B1 (ko) 2013-08-28 2017-03-13 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MX2016002544A (es) 2013-09-04 2016-06-17 Squibb Bristol Myers Co Compuestos utiles como inmunomoduladores.
PL3041827T3 (pl) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Limited Pochodne 1,2,4-oksadiazolu jako immunomodulatory
PL3041828T3 (pl) 2013-09-06 2018-10-31 Aurigene Discovery Technologies Limited Pochodne 1,3,4-oksadiazolu i 1,3,4-tiadiazolu jako immunomodulatory
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
JP6336870B2 (ja) 2013-09-30 2018-06-06 日本ポリプロ株式会社 ビフェノール化合物及びそれを用いるオレフィン重合用触媒並びにオレフィン重合体の製造方法
FR3012140B1 (fr) 2013-10-18 2016-08-26 Arkema France Unite et procede pour la purification de methacrylate de methyle brut
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321743D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321736D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015095337A2 (en) 2013-12-18 2015-06-25 The Rockefeller University PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINECARBOXAMIDE DERIVATIVES FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT
MX2016008653A (es) 2014-01-03 2016-09-26 Bayer Animal Health Gmbh Nuevas pirazolil-heteroarilamidas como agentes plaguicidas.
AU2015213735A1 (en) 2014-02-10 2016-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibodies that bind to human Tau and assay for quantifying human Tau using the antibodies
CA2940777A1 (en) 2014-02-25 2015-09-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of complement mediated disorders
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
JP6490464B2 (ja) 2014-03-26 2019-03-27 三井化学株式会社 遷移金属化合物、オレフィン重合用触媒およびオレフィン系重合体の製造方法
UA121386C2 (uk) 2014-04-04 2020-05-25 Айомет Фарма Лтд Похідні індолу, фармацевтична композиція, яка їх містить, та способи їх застосування
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2015175678A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 President And Fellows Of Harvard College Organic light-emitting diode materials
WO2015197028A1 (en) 2014-06-28 2015-12-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds as hepatitis c virus (hcv) inhibitors and uses thereof in medicine
CN104211726B (zh) 2014-08-11 2017-06-16 中南民族大学 非茂类三齿双核钛配合物、制备方法及用途
EP3193608A4 (en) 2014-09-17 2018-05-02 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
JP6777638B2 (ja) 2014-09-19 2020-10-28 マッカイ メディカル ファンデーション ザ プレスビュテロス チャーチ イン タイワン マッカイ メモリアル ホスピタル ベンゾ複素環化合物および薬剤
RU2742122C2 (ru) 2014-10-06 2021-02-02 Мерк Патент Гмбх Соединения гетероарила в качестве ингибиторов ткб и их применение
AU2015360416A1 (en) 2014-12-10 2017-06-08 Massachusetts Institute Of Technology Fused 1,3-azole derivatives useful for the treatment of proliferative diseases
JP6853619B2 (ja) 2015-01-16 2021-03-31 大塚製薬株式会社 シアノトリアゾール化合物の医薬用途
WO2016116525A1 (de) 2015-01-20 2016-07-28 Cynora Gmbh Organische moleküle, insbesondere zur verwendung in optoelektronischen bauelementen
US10071998B2 (en) 2015-01-20 2018-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxides bearing an amine-linked substituent as BACE inhibitors, compositions, and their use
WO2016156282A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole compounds for controlling phytopathogenic harmful fungi
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017070320A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Phenyl indole allosteric inhibitors of p97 atpase
US9603950B1 (en) 2015-10-25 2017-03-28 Institute Of Nuclear Energy Research Compounds of imaging agent with HDAC inhibitor for treatment of Alzheimer syndrome and method of synthesis thereof
KR101717601B1 (ko) 2015-11-10 2017-03-20 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP4141002A1 (en) 2015-11-19 2023-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
CA3006911A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
EA036205B1 (ru) 2015-12-22 2020-10-14 Синтон Б.В. Фармацевтическая композиция, содержащая аморфный леналидомид и антиоксидант
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
PL3394033T3 (pl) 2015-12-22 2021-05-31 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
SG10202111399YA (en) 2015-12-22 2021-11-29 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against breast cancer and other cancers
KR101653560B1 (ko) 2016-02-02 2016-09-12 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3445339B1 (en) 2016-04-22 2023-08-23 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
TW201808950A (zh) 2016-05-06 2018-03-16 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
MA45116A (fr) 2016-05-26 2021-06-02 Incyte Corp Composés hétérocycliques comme immunomodulateurs
AU2017280958A1 (en) 2016-06-20 2018-12-20 Ambrx, Inc. Pegylated porcine interferon and methods of use thereof
US11091489B2 (en) 2016-06-20 2021-08-17 Novartis Ag Crystalline forms of a triazolopyrimidine compound
MX2018016273A (es) 2016-06-20 2019-07-04 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
US10759796B2 (en) 2016-06-21 2020-09-01 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2017305399A1 (en) 2016-08-03 2019-01-31 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
CA3034891A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds and methods of treatment
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
US10858364B2 (en) 2016-12-21 2020-12-08 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CN110582493B (zh) 2016-12-22 2024-03-08 因赛特公司 作为免疫调节剂的苯并噁唑衍生物
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
MD3558990T2 (ro) 2016-12-22 2023-02-28 Incyte Corp Derivați tetrahidro imidazo[4,5-c]piridină ca inductori de internalizare a PD-L1
AU2017382405B2 (en) 2016-12-22 2021-12-16 Calithera Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting arginase activity
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
IL272258B (en) 2017-07-28 2022-08-01 Chemocentryx Inc Immunomodulator compounds
KR20200056989A (ko) 2017-08-08 2020-05-25 케모센트릭스, 인크. 마크로사이클릭 면역조절제
CN109400522B (zh) 2017-08-18 2023-04-28 上海轶诺药业有限公司 一种具有pd-l1抑制活性的化合物、其制备方法及用途
SG11202009440WA (en) 2018-03-30 2020-10-29 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP2021520342A (ja) 2018-04-03 2021-08-19 ベータ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 免疫調節物質、組成物及びそれらの方法
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
DK3790877T3 (da) 2018-05-11 2023-04-24 Incyte Corp Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridinderivater som pd-l1-immunmodulatorer
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
SG11202105850YA (en) 2018-11-02 2021-07-29 Shanghai Maxinovel Pharmaceuticals Co Ltd Diphenyl-like compound, intermediate thereof, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and uses thereof
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
EP3917927A4 (en) 2019-01-31 2022-10-26 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd IMMUNE MODULATORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
GB201911210D0 (en) 2019-08-06 2019-09-18 Amlo Biosciences Ltd Clinical management of oropharyngeal squamous cell carcinoma
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
KR20220068242A (ko) 2019-09-20 2022-05-25 트랜스진 Hpv 폴리펩티드 및 il-2를 암호화하는 폭스바이러스와 항-pd-l1 항체의 조합
US11401279B2 (en) 2019-09-30 2022-08-02 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
TW202120504A (zh) 2019-11-11 2021-06-01 美商英塞特公司 Pd-1/pd-l1 抑制劑之鹽及結晶型
KR20230006568A (ko) 2020-05-04 2023-01-10 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 낮은 면역원성을 갖는 암에서 암세포 사멸을 강화하기 위한 삼중 병용 요법
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
AU2021373044A1 (en) 2020-11-06 2023-06-08 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
WO2022133176A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Incyte Corporation Oral formulation for a pd-l1 inhibitor
US20230149409A1 (en) 2021-09-24 2023-05-18 Incyte Corporation Treatment of human papillomavirus-associated cancers by pd-l1 inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008111299A1 (ja) * 2007-03-09 2008-09-18 Daiichi Sankyo Company, Limited 新規なジアミド誘導体
WO2009039397A2 (en) * 2007-09-20 2009-03-26 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Substituted amides, methods of making, use thereof for the treatment of diseases such as cancer
WO2013157021A1 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Discovery of highly potent and selective Bruton’s tyrosine kinase inhibitors: Pyridazinone analogs with improved metabolic stability;Wendy B. Young et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20151124;第26卷;第575-579页 *
Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy;Michael A. Postow et al.;《JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY》;20150120;第1-10页 *
Potent and selective Bruton’s tyrosine kinase inhibitors: Discovery of GDC-0834;Wendy B. Young et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20150207;第25卷;第1333-1337页 *

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