UA125391C2 - Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори - Google Patents

Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори Download PDF

Info

Publication number
UA125391C2
UA125391C2 UAA201900525A UAA201900525A UA125391C2 UA 125391 C2 UA125391 C2 UA 125391C2 UA A201900525 A UAA201900525 A UA A201900525A UA A201900525 A UAA201900525 A UA A201900525A UA 125391 C2 UA125391 C2 UA 125391C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
membered heterocycloalkyl
haloalkyl
independently selected
membered heteroaryl
Prior art date
Application number
UAA201900525A
Other languages
English (en)
Inventor
Кайцзюн Сяо
Фенлей Чжан
Лянсін У
Лянсин У
Веньцін Яо
Веньцин Яо
Original Assignee
Інсайт Корпорейшн
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Інсайт Корпорейшн, Инсайт Корпорейшн filed Critical Інсайт Корпорейшн
Publication of UA125391C2 publication Critical patent/UA125391C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D515/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Описані сполуки формули (І), способи застосування вказаних сполук як імуномодуляторів, а також фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки. Вказані сполуки придатні при лікуванні, попередженні або полегшенні захворювань або розладів, таких як рак або інфекції. (I).

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Ця заявка стосується фармацевтично активних сполук. У цьому описі запропоновані сполуки, а також їх композиції і способи застосування. Вказані сполуки модулюють білок-білкову взаємодію РО-1/РО-І1 і придатні для лікування різних захворювань, включаючи інфекційні захворювання та рак.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Імунна система грає важливу роль у стримуванні розвитку і викорененні таких захворювань, як рак. Проте ракові клітини часто розробляють стратегії обходу або пригнічення імунної системи для підтримки свого росту. Один з таких механізмів полягає у зміні експресії костимулюючих і коїнгібуючих молекул, що експресуються на імунних клітинах (Розіохму евї аї, У.
Сіїпісаї Опсоїоду 2015, 1-9). Доказано, що блокування передачі сигналів інгібуючої імунної контрольної точки, такої як РО-1, є перспективним і ефективним способом лікування.
Програмована загибель клітин-ї (РО-1), також відома як СО279, являє собою рецептор клітинної поверхні, що експресується на активованих Т-клітинах, натуральних Т-клітинах кілерах, В-клітинах і макрофагах (Сгтеепулаїй еї аї, Аппи. Кем. Іттипої 2005, 23:515-548; ОКалакі апа Нопіо, Ттепабз Іттипої 2006, (4):195-201). Він діє як внутрішня система негативного зворотного зв'язку для запобігання активації Т-клітин, яка, у свою чергу, знижує аутоімунітет і сприяє аутотолерантності. Крім того, відомо також, що РО-1 грає дуже важливу роль при пригніченні антиген-специфічної відповіді Т-клітин при таких захворюваннях, як рак і вірусні інфекції (Зпагре еї аї, Маї Іттипої! 2007 8, 239-245; Розіюму вї аї, 9. Сіїпіса! Опсої 2015, 1-9).
Структура РО-1 складається з позаклітинного варіабельного домену імуноглобуліну з наступною трансмембранною ділянкою і внутрішньоклітинним доменом (Раїту еї аї, Мої Сеї! Віої 2005, 9543-9553). Внутрішньоклітинний домен містить два сайти фосфорилювання, розташовані у імунорецепторному тирозиновому інгібуючому мотиві а також в імунорецепторному тирозиновому перемикаючому мотиві, що дозволяє припустити, що РО-1 негативно регулює сигнали, опосередковані рецептором Т-клітин. РО-1 має два ліганди, РО-11 ії РО-12 (Рагу еї аї,
Мої Сеї Віо! 2005, 9543-9553; І аїсптап єї аї, Маг Іттипої! 2001, 2, 261-268), і вони відрізняються способом експресії. Білок РО-І 1 активується на макрофагах і дендритних клітинах у відповідь на обробку ліпополісахаридами і ЗзМ-С5Е, а також на Т-клітинах і В-клітинах при передачі
Зо сигналів рецептора Т-клітин і рецептора В-клітин. РО-І1 також у значній мірі експресується майже на усіх пухлинних клітинах, і його експресія додатково підсилюється після обробки ІЕМ-у (Імаї єї амї, РМАБ2О002, 99(19): 12293-7; ВіапК єї аІ, Сапсег Вез 2004, 64(3): 1140-5). Фактично показано, що статус експресії пухлинного РО-І 1 є прогностичним для різних типів пухлин (У/апд еї аі, ик У Зиго Опсої 2015; Ниапо еї аї, Опсої Вер 2015; Забаїег єї а), Опсоїагдеї 2015, 6(7): 5449-5464). Навпаки, експресія РО-І2 є більш обмеженою, і він експресується переважно дендритними клітинами (МаКає еї аї, У Іттипої 2006, 177:566-73). Зв'язування РО-1 з його лігандами РО-І11 і РО-І2 на Т-клітинах забезпечує доставку сигналу, який інгібує виробку ІІ -2 і
ІЕМ-у, а також клітинну проліферацію, викликану активацією рецептора Т-клітин (Сагег еї аїЇ, Еиг
У Іттипої 2002, 32(3):634-43; ГРгеетап еї аї, У Ехр Мей 2000, 192(7): 1027-34). Цей механізм включає рекрутинг фосфатаз 5НР-2 або ЗНР-1 для пригнічення передачі сигналів рецептора Т- клітин, таких як фосфорилювання Бук і сок (Зпагре еї аї, Маї Іттипо!ї 2007, 8, 239-245).
Активація осі передачі сигналів РО-1 також ослаблює фосфорилювання активуючої петлі РКСО- 8, яке необхідне для активації каскадів МЕ-КкВ і АР'ІЇ, а також для виробки цитокінів, таких як ЇЇ -2,
ІРМ-у ії ТМЕ (5пагре еї аї, Маї Іттипої 2007, 8, 239-245; Сапег єї аі, Еиг ) Іттипої 2002, 32(3):634-43; Егеетап еї аї, У Ехр Меса 2000, 192(7): 1027-34).
Деякі серії даних, отримані у доклінічних дослідженнях на тваринах, свідчать про те, що РО- 1 та його ліганди негативно регулюють імунні реакції. Було показано, що у РО-1 - дефіцитних мишей розвивається гломерулонефрит вовчакового типу і дилатаційна кардіоміопатія (Мібпітига еї аї, Іттипйу 1999, 11:141-151; МівНітига еї аЇ, Зсіепсе 2001, 291:319-322). З використанням ГСММ моделі хронічної інфекції було показано, що взаємодія РО-1/РО-І 1 пригнічує активацію, розповсюдження і набуття ефекторних функцій вірус-специфічних Т-клітин
СО8 (Вагїбег єї аїЇ, Маїште 2006, 439, 682-7). У сукупності, вказані дані свідчать на підтримку розробки терапевтичного підходу, спрямованого на блокування інгібуючого сигнального каскаду, опосередкованого РО-1, для підсилення або "відновлення" відповіді Т-клітин.
Відповідно, існує необхідність у нових сполуках, які блокують білок-білкову взаємодію РО-1/РО-
ІТ.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
У цьому описі, іпіег аа, запропонована сполука Формули (1):
В й п а Не т хх с оно ПА
Су» як и Мои я І ме: ее ва й () або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де складові змінні є такими, як визначено у цьому документі.
У цьому описі додатково запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку за цим описом або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоїзомер і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.
У цьому описі додатково запропоновані способи модуляції або інгібування білок-білкової взаємодії РО-1/РО-І1, що включають введення індивідууму сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомера.
У цьому описі додатково запропоновані способи лікування захворювання або розладу у пацієнта, що включають введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за цим описом або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомера.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
І. Сполуки
У цьому описі запропонована сполука Формули (1): хі сю х (Ф) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де: () С! являє собою Ме, і 2 являє собою СК/В"7; або (і) С! являє собою СК, і 62 являє собою МК";
Х' являє собою М або СЕ;
Х? являє собою М або Сг;
ХЗ являє собою М або СЕЗ; 7 являє собою 0, 5, М, МЕ? або СЕ-;
У ї 7, кожний незалежно, являють собою М або С, за умови, що Мі м? одночасно не являють собою М;
Су являє собою Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-14--ленний гетероарил або 4-10-членний гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежно вибраними
Ко) замісниками Е8;
ВА", В: ї ЕЗ, кожний незалежно, вибрані з Н, С:-залкілу, Сзлоциклоалкілу, Сз-оциклоалкіл-С:- 4алкілу-, Свлоарилу, Свлоарил-Сі-алкілу-, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)- Сч- 4алкілу-, Сго-алкенілу, Сг-алкінілу, галогену, СМ, ОКО, С..«галогеналкілу, С:-«галогеналкокси,
МН, -МНА, -МАТОВ'Т МНОВ'я, сО(О)ВН, С(О)МАВ, С(ООВ8'9, "С(О ТО, "С(ОМА ОВО,
МА'ЗС(О)ВО, МАСОВО, МА'ЯС(О)МА ОВО, С(-МА)В8о, С(-МА'МАТОВО,
МАТОС(-МА ОМА ТОВТО, МАТБ(О)ВЯ, МАТВБ(О)2АТ, МАТБ(О)2»МАТОВТЯ, (ОО), Б(О)МАТОВО,
З(О)2ВИО ї Б(О)2МА ОВО, де кожний 2" незалежно вибраний з Н, Сі-4алкілу, Сгалкенілу, Се. 4алкінілу, С:і-далкокси, Сз-оциклоалкілу, Сз-оциклоалкіл-Сі-4залкілу-, Св-лоарилу, Свлоарил-Сі- 4алкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-залкілу- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)- Сі-4алкілу-, причому кожний С.-залкіл,
Сг-лалкеніл, Сг-4далкініл, С:і-4алюкокси, Сз-оциклоалкіл, Сз-оциклоалкіл-Сі-4алкіл-, Св-оарил, Св- тоарил-Сі-залкіл-, 5-10--ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл- замісників КК", 82, ВЗ ї Ко необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КУ;
А», В», Вб, В" і К8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, Сі-валкілу, Совалкенілу, Со- валкінілу, С:-вєгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, Св-сарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-4алкілу-, Сзлоциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-14-членний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, СМ, МО»,
М ОНВ8, 58, МНОВег, С(О)Не, С(О)МНгНВг, С(О)ОНа, "С(О)та, "С(ОМАгВег, Мне, МАгВег, МНаС(О) На, мвгаес()Ове, Ммваес(о)МмнАгнаг, С(-МАг)Ве, С(-МмАгМмвевег, МАегагсС(і-мМАгМвегВвег, МмАНгагС(-МОН)МАева,
Ммваб(і-МоМмАанге, МмАгБ(О)Не, МмАгБ(О)2Не, МАаБ(О)Н2МАеНе, 5(0)Не, 5(О)МАеНВе, 5(0)2Н: і
З(О)2МНеН:е, де кожний С:-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св-лоарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-14- членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-іоарил-С:-залкіл-, Сз-оциклоалкіл-Сч1- 4алкіл-, (5-14--ленний гетероарил)- Сі-алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл- замісників КЕ", В», Не, В" і ВУЗ необов'язково заміщений 1, 2, З, 4 або 5 замісниками Бе; або два суміжні замісники КЗ у кільці Су разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6б- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце або конденсоване Сзєциклоалкільне кільце, де кожне конденсоване 5-, 6- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або б-ч-ленне гетероарильне кільце містить 1-4 кільцеві гетероатоми, вибрані з М, О їі 5, і при цьому кожне вказане конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або 6- членне гетероарильне кільце і конденсоване Сзєциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Бе; або два замісники К?, приєднані до одного атома Карбону, разом з вказаним атомом
Карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сз-єциклоалкільне кільце або 4-, 5-, 6- або 7- членне гетероциклоалкільне кільце, де кожне вказане Сзєциклоалкільне кільце і 4-, 5-, 6- або 7- членне гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Бе;
ВЗ являє собою галоген, Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сі-галогеналкіл, Сч- вгалогеналкокси, Свлоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-4залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-14-членний гетероарил)-Сч- 4алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4алкіл-, СМ, МО», ОВ", БА", МНг, МНА", МА"В",
МНОВ", С(О0)В8", С(О)МА"А", (ОО, "С(О", С(ОМАТА", МА"О(О)В", МА'С(ООВ",
МА" С(О)МА"А", С(-МА"Л)А", С(-МАЛІМАТА", МАТО(-МАЛІМАТА", МАТС(-МОН)МА"А,
МА"С(-МОСМ)МАТА", МАЛО", МАЧО(О2»А", МАЛБ(О2МА"ТА", (ОО), (ОМА А",
З(О0)2А" або 5(О0О2МА"В", де Сівалкіл, Сгвалкеніл, Сег-валкініл, Сі-вєгалогеналкіл, Сі- вгалогеналкокси, Свлоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-4залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-14-членний гетероарил)-Сч- 4алкіл- ії (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл- замісника КЕ? необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Б; кожний К!! незалежно вибраний з Н, С: -валкілу, С:і-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-4алкілу-, де кожний С:-валкіл, Сгевалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил,
Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-осарил-Смалкіл-,
Сз-оциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С.-залкіл- замісника К'! необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ре; кожний Ка незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл,
Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл-замісника Ка необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками БУ; кожний замісник КЕ? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сч- вгалогеналкокси, Св-лоарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-
Сі-лалкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, СМ, ОН, МНг, МО», МНОНВ-, ОВе, Ве, б()не, сб(О)МАене, 0 сС()Ове, "С(о)нКе, С(ОМКеНе, 0 б(-МмАоМмАевне, 0 МА(-МАМВеВе, мА -МОоНн)ІМАеве, МмА(-МОоМ)МАеАе, Мне, МАгве, МАО) МмАс(ОоОвВе, МАС(О)МАеНе,
МмАБ(О)Ве, МАгБ(О)28г, МАБ(О)2МАеНе, (0)8е, (ОМА, 5(О)2Н8: ї 5(О)2М АВ; де кожний Сз- 60 валкіл, Сі-галогеналкіл, Сі-галогеналкокси, Св-лоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-сарил- Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5- 10-членний гетероарил)-С:і-залкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:і-алкіл- замісника ке додатково необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний К- незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-вєгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл,
Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл) - Сі-алкіл-замісника Кг необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Б, незалежно вибраними з С.-валкілу, С:-вєгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, Со- валкенілу, С2г-валкінілу, Св-осарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-
Сі-лалкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, галогену, СМ, МНОК», ОН», 58, С(О)Н8, С(О)МНЯНЯ, С(0)0Не, "С(О)К9, "С(О)МКеНУ, МНАЄ, МАН», МАС(О)НЯ, 0 МАЗС(О)МНАеНе,
МАС(О)ЮВ», С(-МА»УІМАУА», МАЗС(-МА»ІМАУА», МАоС(-МОН)МА»УАе, МАС(-МОСМ)МАеУА», (0),
З(О)МАНеНе, 5(0)289, МАУБ(О)2Н», МАЗБ(О)2МАеНя ї 5(0)2МНАУНАе; причому кожний Сі-валкіл, Сі- вгалогеналкіл, Сг-єалкеніл, Сг-валкініл, Св-іосарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-Сі-алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:і-4алкіл- замісника ВЕ! необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками К", незалежно вибраними з С-валкілу, С:і-єгалогеналкілу, галогену, СМ, фенілу, Сзециклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, 4-6б-членного гетероциклоалкілу, МНОК»г, ОВе, 5Ае, С(О)Н8»е, С(О)МАгА», С(О)ОНе, "С(ФО)Ке, "СОМ, МН, мАг», МАгС(О)А», МАС(ОМА»А», МА(ОЮВ», С(-МАМА»А», МА(-МАгМАеВе, 5(О)Ве, 5(О)МНАоА», 5(О)»Н», МАеБ(О)»Не, МАоБ(О)»МАеНО ї 5(О)2МАеНе, при цьому Сіі-валкіл, Сч- вгалогеналкіл, феніл, Сз-єциклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил і 4-6б--ленний гетероциклоалкіл замісника К" необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками КУ; кожний КЗ незалежно вибраний з Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, галогену, Св-сарилу, 5-10- членного гетероарилу, Сз-оциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-залкілу-,
Зо Сз-лоциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкілу-, СМ, МН, МнНОНе, ОВе, 5ВНе, Ф(О0)Не, С(СОМНВеНУе,
С(ФООВе, "С(О)е, "С(О)МАКеА», МНАг, МАЯ», МАеС(О)Не, МАеС(ОМАеНе, МАеС(ОюВе, с-м МмАеве, МАС -МАгМАеВе, МАеС(-МОН)ІМАеВе, МАС(-МОСММАеВе, 5(0)Не, 5(О)МАеНе,
З(0)282, МАеБ(О)2Не, МАе5(О)»МАеАе ї 5(0)2МАеВе, де кожний С-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Св- тоарил, 5-10-членний гетероарил, Сз-оциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-Сч- 4алкіл-, Сз-оциклоалкіл-Сі-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)- Суі-алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл- замісника КУ необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками Б; кожний Ке незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл,
Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл-замісника Ке необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ег; кожний КУ незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10-
БО членний гетероциклоалкіл)-С:і-4алкілу-, де кожний С:-валкіл, Сгевалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил,
Сз-лоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С-залкіл-,
Сз-оциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-лалкіл- замісника Ко необов'язково заміщений 1-3 замісниками КР, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, Сг-валкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-
Сі-лалкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, галогену, СМ, МНОК", ОВ", ЗА, С(О)В",
С(ОМАВ СОВИ "С(О "СОМ, МНА МАВ МА'Є(О)В МА'Є()МАВ, МА'Є(ОВ,
СіІ-МАЗОМАВ МАЄ -МАОМАВ, МАЄ -МОНІМА, МАС -МОСММАЯ, (ОВ (ОМА, 60 00 5(0)28 МАЗ(О)28 МА'З(О)2МАВ і (ОМА В, де кожний Сі-валкіл, Сі-вгалогеналкіл, Сі-
вгалогеналкокси, Сг-єалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетеросарил, 4- 10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил-Сі-алкіл-, Сзлоциклоалкіл-С:-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-залкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С1-4алкіл- замісника КР необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками КУ; або будь-які два замісники Ка разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками Б", незалежно вибраними з С/і-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сз- тоциклоалкілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, Св-іосарилу, 5-6-членного гетероарилу, Св-осарил-
Сі-лалкілу-, Сз-лоциклоалкіл-С:-4лалкілу-, (5-б--ленний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, Сі-«галогеналкокси, Сг-єалкенілу, Сгвалкінілу, галогену, СМ, ОБ),
ЗВ, МнНОВ, С(О)В, сС(ОМАВ, Сов, с(ов, С(ОМеВ, МН МАВ; МАСОВІ,
Ммв'є(О)МАВВ, МАС(О)В, С(-МмА)ЗМАВ, МА'Є(-МА)МАВ МмАС(-МОН)МА В, МАС(-МСМ)МА Ві,
З(О)В 5(О)МАВ, 5(0)28, МАБ(О)2В, МАБ(О)2МА В Її 5(О)2МАВ, де кожний Сі-валкіл, Сі- вгалогеналкіл, Сз-лоциклоалкіл, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-лоарил, 5-6-членний гетероарил, Св-сарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-6--ленний гетероарил)-С:-залкіл-, (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-Сі--алкіл- замісника В" необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Б), незалежно вибраними з Сі-лзалкілу, Сзєциклоалкілу, Св-оарилу, 5- або 6- членного гетероарилу, 4-6-ч-ленного гетероциклоалкілу, Сг--алкенілу, Сг-4залкінілу, галогену, Сч- агалогеналкілу, Сілгалогеналкокси, СМ, МнНОВх ОВК БАЄ СВ /С(ОМАКАК,
С(ООВК "С(ОВ "С(О)МААК МНАХ МАК МАО) 0 МАЄ(О)МААК /МАС(ООВУЕ,
С(-МАУМАКАК МмАКО(-МАОМАКАК (ОВ 5(О)МАКАК 5(0)28к, МАКБ(О)2АК МАКЗ(О)25МАКАХ ії
З(О)25МАКАХК, де кожний С.-залкіл, Сз-єциклоалкіл, Св-оарил, 5- або б-членний гетероарил, 4-6- членний гетероциклоалкіл, С2-аалкеніл, Сг-4алкініл, С--4галогеналкіл і С.-4галогеналкокси замісника ЕК) необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ка; або дві групи ЕК", приєднані до одного атома Карбону 4-10-членного гетероциклоалкілу, разом з атомом Карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сз-єциклоалкіл або 4-6--ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-2 кільцеві гетероатоми, вибрані з О, М або 5; кожний В або ЕХ незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного
Зо гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-
Сі-галкілу- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-вгалогеналкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-4залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-10-членний гетероарил)-Сч- 4алкіл- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл- замісника Кі або Кк необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками Ке; або будь-які два замісники КУ разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники Ке разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники КО разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або будь-які два замісники Р! разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники Кк разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники Ке разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники К" разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; кожний Кг або К" незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сзєциклоалкілу, Св- тоарилу, 4-6-членного гетероциклоалкілу, 5- або б-ч-ленного гетероарилу, С:-«галогеналкілу, Со- 4-алкенілу і Сг--алкінілу, де кожний Сз-залкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сз-єциклоалкіл, Св-оарил, 4-6-
членний гетероциклоалкіл, 5- або б-ч-ленний гетероарил, Сг-алкеніл і Сг-алкініл замісника РБ.,
ВК, Ве або Е" необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ка; кожний КЯ незалежно вибраний з ОН, СМ, -СООН, МН», галогену, С:-вгалогеналкілу, Сч- валкілу, Сі-єалкокси, С:і-єгалогеналкокси, С:-валкілтіо, фенілу, 5-6-членного гетероарилу, 4-6- членного гетероциклоалкілу, Сзєциклоалкілу, МНЕ"? і МА"2В"?, де кожний Сі-валкіл, феніл, Сз.- вциклоалкіл, 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл і 5-6--ленний гетероарил замісника КУ необов'язково заміщений галогеном, ОН, СМ, -СООН, МН», Сі-залкокси, С.і-«галогеналкілом, Сі- 4галогеналкокси, фенілом, Сз-лоциклоалкілом, 5-6--ленним гетероарилом і 4-б-ч-ленним гетероциклоалкілом, і кожний К'2 незалежно являє собою С -валкіл; 7777 являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок для збереження ароматичності кільця А; і нижній індекс п являє собою ціле число, що дорівнює 1, 2, З або 4.
У деяких варіантах здійснення у цьому документі запропонована сполука Формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де: () с! являє собою МЕ, і с? являє собою СВ/В"; або (ії) с! являє собою СЕН, і с? являє собою МВ;
Х' являє собою М або СЕ;
Х? являє собою М або Сг;
ХЗ являє собою М або СЕЗ; 7 являє собою 0, 5, М, МЕ? або СЕ-;
У ї ме, кожний незалежно, являють собою М або С, за умови, що МУ ї 2 одночасно не являють собою М;
Су являє собою Св-лоарил, Сз-оциклоалкіл, 5-14--ленний гетероарил або 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежно вибраними замісниками Е8;
ВА", В: ї ЕЗ, кожний незалежно, вибрані з Н, С:-залкілу, Сзлоциклоалкілу, Сз-оциклоалкіл-С:- 4алкілу-, Свлоарилу, Свлоарил-Сі-алкілу-, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сч- 4алкілу-, Сго-алкенілу, Сго-алкінілу, галогену, СМ, ОКО, С..«галогеналкілу, С:-«галогеналкокси,
Коо) МН, -МНА, -МАТОВ'Т МНОВ'я, сО(О)ВН, С(О)МАВ, С(ООВ8'9, "С(О ТО, "С(ОМА ОВО,
МА'ЗС(О)ВО, МАСОВО, МА'ЯС(О)МА ОВО, С(-МА)В8о, С(-МА'МАТОВО,
МАТОС(-МА ОМА ТОВТО, МАТБ(О)ВЯ, МАТВБ(О)2АТ, МАТБ(О)2»МАТОВТЯ, (ОО), Б(О)МАТОВО,
З(О)28О ї Б(О)2МАТОВТО, де кожний 2" незалежно вибраний з Н, Сі-4алкілу, Сгалкенілу, Се. 4алкінілу, С:і-далкокси, Сз-оциклоалкілу, Сз-оциклоалкіл-Сі-4залкілу-, Св-лоарилу, Свлоарил-Сі- 4алкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-залкілу- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкілу-, причому кожний С-залкіл,
Сг-лалкеніл, Сг-4далкініл, С:і-4алюкокси, Сз-оциклоалкіл, Сз-оциклоалкіл-Сі-4алкіл-, Св-оарил, Св- тоарил-Сі-залкіл-, 5-10--ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл- замісників КК", В, ВЗ Її Ко необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КУ;
А», В», Вб, В" і К8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, Сі-валкілу, Совалкенілу, Со- валкінілу, С:-вєгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, Св-сарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-4алкілу-, Сзлоциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-14-членний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, СМ, МО»,
ОвВа, 58, МНОНае, С(О)На, С(О)МАана, С(О)Ова, "С(о)мКа, "С(О)МКгвг, МНАаг, МАава, МАНаС(О) Ва, мвгаес()Ове, Ммваес(о)МмнАгнаг, С(-МАг)Ве, С(-МмАгМмвевег, МАегагсС(і-мМАгМвегВвег, МмАНгагС(-МОН)МАева,
Ммваб(і-МоМмАанге, МмАгБ(О)Не, МмАгБ(О)2Не, МАаБ(О)Н2МАеНе, 5(0)Не, 5(О)МАеНВе, 5(0)2Н: і
З(О)2МНеНе, де кожний Сі-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-14- членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-іоарил-С:-залкіл-, Сз-оциклоалкіл-Сч1- 4алкіл-, (5-14-ч-ленний гетероарил)-Сіалкіл- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл- замісників РЕ", В», Ве, В" і ВЗ необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Бе; або два суміжні замісники КЗ у кільці Су разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6б- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце або конденсоване Сзєциклоалкільне кільце, де кожне конденсоване 5-, 6- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або б--ленне гетероарильне кільце, містить 1-4 кільцеві гетероатоми, вибрані з М, О ї 5, і при цьому кожне вказане конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або 6- членне гетероарильне кільце і конденсоване Сзєциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 60 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ре;
або два замісники К?, приєднані до одного атома Карбону, разом з вказаним атомом
Карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сз-єциклоалкільне кільце або 4-, 5-, 6- або 7- членне гетероциклоалкільне кільце, де кожне вказане Сзєциклоалкільне кільце і 4-, 5-, 6- або 7- членне гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або З незалежно вибраними
Замісниками Бе;
ВЗ являє собою галоген, Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сі-галогеналкіл, Сч- вгалогеналкокси, Свлоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-4залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-14-членний гетероарил)-Сч- 4алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:1-4алкіл-, СМ, МО», ОВ", 58", МНг, МНА", МА"А",
МНОВ", С(О)В", С(О)МА"ЧА", СО)", "СО", С(ОМАТА"Т, МАПО()В", МАТО(ОВ",
МА" С(О)МА" А" -МА)А"Л, С(-МАІМАЧА"Ч, МА С -МАЛТІМАЧА", МА"Ч'О(-МОНМА" А,
МА"С(-МОСМ)МА"ТА", МАЧБ(ОВ", МАЧе(О2А", МАСЧО(Оз»МА"А", (ОВ, Б(О)МА" А,
З(О0)2А" або 5(О0О2МА"В", де Сівалкіл, Сгвалкеніл, Сег-валкініл, Сі-вєгалогеналкіл, Сі- вгалогеналкокси, Свлоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-4залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-14-членний гетероарил)-Сч- 4алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл- замісника ЕЕ? необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ре; кожний К!! незалежно вибраний з Н, С: -валкілу, С:і-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-4алкілу-, де кожний С:-валкіл, Сгевалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил,
Сз-лоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С-залкіл-,
Сз-оциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С.-залкіл- замісника К'! необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ре; кожний Ка незалежно вибраний з Н С.-валкілу, Сі-вєгалогеналкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл,
Зо Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл-замісника Ка необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками БУ; кожний замісник КЕ? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Сі- вгалогеналкокси, Св-лоарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-
Сі-лалкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, СМ, ОН, МНг, МО», МНОНВ:, ОВе, Ве, б(б)не, сб(О)МАеАе, 0 С()Ове, "С(о)Ке, С(ОМКене, 0 б(-МАЗМАеАх, 0 МА(-МАМАеВе, мА -МмОоНнІМмАевг, МА(-МОМ)МАеВве, МНАг, МАевге, МА(О)Не, МАгС(ООВг, МА(О)МАеНе,
МмАБ(О)Ве, МАБ(О)28е, МАБ(О)2МАеНе, Б(0)8е, (ОМА, 5(О)2Н8: ї 5(О)2М еВ; де кожний Сз- валкіл, Сі-галогеналкіл, Сі-галогеналкокси, Св-лоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-4алкіл-, Сзлоциклоалкіл-С:-лалкіл-, (5- 10-ч-ленний гетероарил)-С:і-алкіл- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл- замісника В? додатково необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний К- незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-вєгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл,
Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл-замісника КК: необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Б, незалежно вибраними з С.-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, С:-вгалогеналкокси, Се.- валкенілу, С2г-валкінілу, Св-осарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-
Сі-лалкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, галогену, СМ, МНОК»е, ОН», 58, С(О)Н,
Фб(О)МАЯНЯ, С(О0)ОНе, "С(О9, С(О)МКеНУ, МНАУ, МАН», МАзС(О)Ня, 0 МАЗС(О)МНАеНе,
МАС(О)Юв», С(-МА»)ІМАА», МАзС(-МАзІМАУА», МАзС(-МОН)МА»Ая, МАС(-МОСМ)МАеУА», (0),
З(О)МАеНе, 5(0)289, МАУБ(О)2Н», МАУБ(О)2МАеНя ії 5(0)2МНУНе; причому кожний Сі-валкіл, Сі- вгалогеналкіл, Сг-єалкеніл, Сг-валкініл, Св-іосарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-Сі-алкіл-, (5-10-членний 60 гетероарил)-С:-залкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-4алкіл- замісника Б! необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками К", незалежно вибраними з С-валкілу, С:і-єгалогеналкілу, галогену, СМ, фенілу, Сзециклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, 4-6б-членного гетероциклоалкілу, МНОК-г, ОВе, Аг, С(О)Н8е, С(О)МАеВе, С(О)ОНе, "С(О)Ке, "С(ОМАеНВе, МН,
МА», МАгС(О)А», МАС(ОМАеА, МА(О)вВе, С(-МАМАеАе, МАС(-МАМАеВе, 5(О)Ве,
З(О)МАеНе, 5(О)2Не, МАБ(О)2Не, МАеБ(О)МНеНе ії (О)2МНеНе, при цьому Сз-валкіл, Сч- вгалогеналкіл, феніл, Сз-єциклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил і 4-6б--ленний гетероциклоалкіл замісника К" необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками КУ; кожний КЗ незалежно вибраний з Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, галогену, Св-сарилу, 5-10- членного гетероарилу, Сз-оциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-залкілу-,
Сз-лоциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сілалкілу-, СМ, МН?:, МнНОВе, ОН, 5, С(О)Не, С(ОМАеНе,
С(ФООВе, "С(О)е, "С(О)МАКеА», МНАг, МАЯ», МАеС(О)Не, МАеС(ОМАеНе, МАеС(ОюВе, с-м МмАеве, МАС -МАгМАеВе, МАеС(-МОН)ІМАеВе, МАС(-МОСММАеВе, 5(0)Не, 5(О)МАеНе,
З(0)282, МАе5(О)2Не, МАе5(О)»МАеАе ї 5(0)2МАеВе, де кожний С-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Св- тоарил, 5-10-членний гетероарил, Сз-оциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-Сч- 4алкіл-, Сз-лоциклоалкілС:-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)- С:і-лалкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-4алкіл- замісника КУ необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками Б; кожний Ке незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл,
Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл-замісника Ке необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; кожний КУ незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4-, Сзллоциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-4залкілу- і (4-10-членний
Ко) гетероциклоалкіл)-Сі-лалкілу-, де кожний Сі-валкіл, С»валкеніл, Сег-валкініл, Св-лоарил, Сз- тоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-Сі-залкіл-, Сз- тоциклоалкіл-С.і-4залкіл-, (5-10-членний гетероарил)-Сі-залкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-
Сі-залкіл- замісника КК: необов'язково заміщений 1-3 замісниками ЕР, незалежно вибраними з С-- валкілу, С:-вєгалогеналкілу, Сі-галогеналкокси, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Св-сарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі- 4алкілу-, Сз-лоциклоалкіл-Сі-алкілу-, (5-10--ленний гетероарил)-С:і-залкілу-, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-алкілу-, галогену, СМ, МНОВ, ОВ 58 С(О)В, С(ОМВ'В",
С(ОЮВ С(ОР С(ОМАЛЯ, ОМНА, МАХ 0 МАЄ(О)ВУ 0 МАСЄ(О)МАВ, 0 МА'Є(ЗОВІ,
С(І-МАЗОМАВ МАЄ(-МАОМАВ, МАЄ -МОН)ІМАВ, МАС -МОСММАВ, (ОВ (ОМА В, 5(О2ВУ МА (ОА, МАЗ(О)2МАВ і 5(О)2МАВ, де кожний С|і-валкіл, Сі-вгалогеналкіл, Сі- вгалогеналкокси, Сг-єалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетеросарил, 4- 10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил-Сі-алкіл-, Сзлоциклоалкіл-С:-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-залкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С1-4алкіл- замісника КР необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ка; або будь-які два замісники Ка разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1,2 або З замісниками ЕК", незалежно вибраними з Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сз- тоциклоалкілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, Св-іосарилу, 5-6-членного гетероарилу, Св-осарил-
Сі-лалкілу-, Сз-лоциклоалкіл-С:-4лалкілу-, (5-б--ленний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-7-ч-ленний
БО гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, Сі-єгалогеналкокси, Сг-єалкенілу, Сгвалкінілу, галогену, СМ, ОБ,
ЗВ, МнНОВ, С(О)В, сС(ОМАВ, С(ООВ, сС(ОвВ С(ОМеВ, МН МАВ; МАС(ОВІ,
Мв'Є(ОМВВ!, МВ'С(ООВі, С(-МА)МВВ, МАіС(-МА)МА ВІ, МА'С(-МОН)МВВ, МАС(-МСМ)МВІВІ, 5(О)В, 5(О)МВІВ, (028, МАБ(О)2В, МА5(О)2МАВ і 5(О2МВВ, де кожний Сі-валкіл, Сі- вгалогеналкіл, Сз-лоциклоалкіл, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-лоарил, 5-6-членний гетероарил, Св-сарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-6--ленний гетероарил)-С:-залкіл-, (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-4алкіл- замісника К" необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками К), незалежно вибраними з Сі-залкілу, Сзеєциклоалкілу, Св-лоарилу, 5- або 6- членного гетероарилу, 4-6-ч-ленного гетероциклоалкілу, Сг--алкенілу, Сг-4залкінілу, галогену, Сч1- агалогеналкілу, С:ігалогеналкокси, СМ, МнНОвБк ОВК Б5АКЮК С(ОВК /С(О)МАКАК, 60 С(ОЮВК "С(ОЖ "С(О)МАКАК МНАК МАКАК ОО МАКО(О)НЕ МАКЄ(О)МАКАК МАСОВЕ,
С(-МАУМАКАК МмАКО(-МАОМАКАК (ОВ 5(О)МАКАК 5(0)28к, МАКБ(О)2АК МАКЗ(О)25МАКАХ ії
З(О)25МАКАХК, де кожний С.-залкіл, Сз-єциклоалкіл, Св-оарил, 5- або б-членний гетероарил, 4-6- членний гетероциклоалкіл, Сг-алкеніл, Сг-4алкінілСі-4галогеналкіл і С-4галогеналкокси замісника В! необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Бе; або дві групи Б", приєднані до одного атома Карбону 4-10-членного гетероциклоалкілу, разом з атомом Карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сз-єциклоалкіл або 4-6--ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-2 кільцеві гетероатоми, вибрані з О, М або 5; кожний В! або ЕК незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Совалкенілу, С2-6 алкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-
Сі-галкілу- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-вгалогеналкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-4залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-10-членний гетероарил)-Сч- 4алкіл- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл- замісника Кі або Кк необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками Ке; або будь-які два замісники КУ разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники КУ разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або будь-які два замісники Ко разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або будь-які два замісники Р! разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники БЕХ разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники Ке разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або будь-які два замісники К" разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; кожний Кг або К" незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сзєциклоалкілу, Св- тоарилу, 4-6-членного гетероциклоалкілу, 5- або б-ч-ленного гетероарилу, С:-«галогеналкілу, Со- 4-алкенілу і Сг--алкінілу, де кожний Сз-залкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сз-єциклоалкіл, Св-оарил, 4-6- членний гетероциклоалкіл, 5- або б-членний гетероарил, Сг-залкеніл і Со-алкініл замісника Ке або К" необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками КУ; кожний МКЯ незалежно вибраний з ОН, СМ, -СООН, МН», галогену, С.:-вгалогеналкілу, Сч1-6 алкілу, Сі-є алкокси, Сі-є галогеналкокси, Сі-є алкілтіо, фенілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, 4-6- членного гетероциклоалкілу, Сз-є циклоалкілу, МНА"2 ії МК"2В"2, де кожний Св алкіл, феніл, Сз-6 циклоалкіл, 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл і 5-6--ленний гетероарил замісника К" необов'язково заміщений галогеном, ОН, СМ, -СООН, МН», Сі-залкокси, С.і-«галогеналкілом, Сі- 4галогеналкокси, фенілом, Сз-лоциклоалкілом, 5-6--ленним гетероарилом і 4-б-ч-ленним гетероциклоалкілом, і кожний К'2 незалежно являє собою С -валкіл; --х являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок для збереження ароматичності кільця А; і нижній індекс п являє собою ціле число, що дорівнює 1, 2, З або 4.
У деяких варіантах здійснення у цьому документі запропонована сполука Формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де: () с! являє собою МЕ, і с? являє собою СВ/В"; або (і) С! являє собою СК, і 62 являє собою МК";
Хі являє собою М або СЕ;
Х? являє собою М або Сг;
ХЗ являє собою М або СЕЗ; 7 являє собою О, 5, М, МЕ" або СЕУ;
У ї ме, кожний незалежно, являють собою М або С, за умови, що МУ ї 2 одночасно не являють собою М;
Су являє собою Св-лоарил, Сз-оциклоалкіл, 5-14--ленний гетероарил або 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожний 3 яких необов'язково заміщений 1-5 незалежно вибраними замісниками Е8;
ВА", В: ї ЕЗ, кожний незалежно, вибрані з Н, С:-залкілу, Сзлоциклоалкілу, Сз-оциклоалкіл-С:- 4алкілу-, Свлоарилу, Свлоарил-Сі-алкілу-, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сч- 4алкілу-, Сго-алкенілу, Сг-алкінілу, галогену, СМ, ОКО, С..«галогеналкілу, С:-«галогеналкокси,
МН, -МНА, -МАТОВ'Т МНОВ'я, сО(О)ВН, С(О)МАВ, С(О0ОВ8'9, "С(СОВ, "С(ОМА ОВО,
МА'ЗС(О)ВО, МАСОВО, МА'ЯС(О)МА ОВО, С(-МА)В8о, С(-МА'МАТОВО,
МАТОС(-МА ОМА ТОВТО, МАТБ(О)ВЯ, МАТВБ(О)2АТ, МАТБ(О)2»МАТОВТЯ, (ОО), Б(О)МАТОВО,
З(О)28О ї Б(О)2МАТОВТО, де кожний 2" незалежно вибраний з Н, Сі-4алкілу, Сгалкенілу, Се. 4алкінілу, Сі-4 лкокси, Сз-оциклоалкілу, Сз-оциклоалкіл-Сі-4алкілу-, Св-оарилу, Свлоарил-Сі- 4алкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-залкілу- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкілу-, причому кожний С-залкіл,
Сг-лалкеніл, Сг-4далкініл, С:і-4алюкокси, Сз-оциклоалкіл, Сз-оциклоалкіл-Сі-4алкіл-, Св-оарил, Св- тоарил-Сі-залкіл-, 5-10--ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл- замісників КК", В, ВЗ Її Ко необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КУ;
АВ», ВА», Вб, В і К8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, Сі-валкілу, Совалкенілу, Сг- валкінілу, С:-вєгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, Св-сарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-4алкілу-, Сзлоциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-14-членний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, СМ, МО»,
ОвВа, 58, МНОНае, С(О)На, С(О)МАана, С(О)Ова, "С(о)мКа, "С(О)МКгвг, МНАаг, МАава, МАНаС(О) Ва, мвгаес()Ове, Ммваес(о)МмнАгнаг, С(-МАг)Ве, С(-МмАгМмвевег, МАегагсС(і-мМАгМвегВвег, МмАНгагС(-МОН)МАева,
Ммваб(і-МоМмАанге, МмАгБ(О)Не, МмАгБ(О)2Не, МАаБ(О)Н2МАеНе, 5(0)Не, 5(О)МАеНВе, 5(0)2Н: і
З(О)2МНеНе, де кожний С:і-є алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, Свлоарил, Сз-оциклоалкіл, 5-14- членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-іоарил-С:-залкіл-, Сз-оциклоалкіл-Сч1- 0) 4алкіл-, (5-14-ч-ленний гетероарил)-Сіалкіл- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл- замісників РЕ", В», Ве, В" і ВЗ необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Ре; або два суміжні замісники КЗ у кільці Су разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6б- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце або конденсоване Сзвє циклоалкільне кільце, де кожне конденсоване 5-, 6б- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або б-ч-ленне гетероарильне кільце містить 1-4 кільцеві гетероатоми, вибрані з М, О ї 5, і при цьому кожне вказане конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або 6- членне гетероарильне кільце і конденсоване Сзє циклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ре; або два замісники КУ, приєднані до одного атома Карбону, разом з вказаним атомом
Карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сз-є циклоалкільне кільце або 4-, 5-, 6- або 7- членне гетероциклоалкільне кільце, де кожне вказане Сз.-є циклоалкільне кільце і 4-, 5-, 6- або 7- членне гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Бе;
АВ? являє собою галоген, Сі-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С-галогеналкіл, Сі- вгалогеналкокси, Свлоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-4залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С.-4алкіл-, (5-14-ч-ленний гетероарил)- Сч- 4алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4алкіл-, СМ, МО», ОВ", БА", МНг, МНА", МА"В",
МНОВ", С(О)ВА", С(ОМА"В", СОВА", "СОВИ, "С(ОМА"ТА", МА"ЧО(О)В", МА'С(ООВ",
МА" С(О)МА"А", С(-МА"Л)А", С(-МАЛІМА"ЧТА", МА"ТО(-МАЛ)МА"ЛА", МАТС(-МОН)МА "А,
МА"'О(-МСММА"ТА", МА"'е(О)8", МА"'Б(О)2А", МАЛ Б(О)2МА"А", (ОВ, 5(О)МА"В",
З(0)2А8" або 5(0)2МА" В", де Сі- алкіл, Сгвє алкеніл, Сг-в алкініл, Сі- галогеналкіл, Сі1-6 галогеналкокси, Св-лоарил, Сз-ло циклоалкіл, 5-14-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-4залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-14-членний гетероарил)-Сч- 4алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:1-4алкіл- замісника КУ необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Б; кожний КК" незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сов алкенілу, С2-6 алкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного 60 гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-
Сі-алкілу- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-лалкілу-, де кожний Сі-валкіл, Сгвалкеніл, С»- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл,
Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл- замісника КК" необов'язково заміщений 1, 2 або З
Замісниками Бе; кожний Кг незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл,
Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл-замісника Ка необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками БУ; кожний замісник КЕ? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Сі- вгалогеналкокси, Св-лоарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-
Сі-лалкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, СМ, ОН, МНг, МО», МНОНВ-, ОВе, ВА, сб), с(о)МАене 0 сС()Ове, сС(овКе с(оМКене, 0 б(-МмАОМмАевне, 0 МА -МАУМВеВе, мА -МмОоНнІМАеНве, МА -МОМ)МАеве, МНАг, мАг, МА(О)Ве МА(ООВе, МАС(О)МАеНе,
МмАБ(О)Ве, МАС(О)2Не, МАБ(О2»МАеНе, (О)Не, Б(О)МАеВе, 5(О)28сі 5(О)2МАеВ-; де кожний Сз- валкіл, Сі-галогеналкіл, Сі-галогеналкокси, Св-лоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-4алкіл-, Сзлоциклоалкіл-С:-лалкіл-, (5- 10-членний гетероарил)-С:і-залкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:і-алкіл- замісника ке додатково необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний К- незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-вєгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл,
Зо Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл-замісника КК: необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Б, незалежно вибраними з С.-валкілу, С:-вєгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, Со- валкенілу, С2г-валкінілу, Св-осарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-
Сі-лалкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, галогену, СМ, МНОК», ОН», 58, С(О)Н8,
С(О)МАУНІУ, С(О0ОНе, "С(О)Ке, "С(О)МКоНУ, МНА», МАзА:У, МАзС(О)Н», 0 МАзС(О)МАеНА,
МАС(О)Юв», С(-МА»)ІМАА», МАзС(-МАзІМАУА», МАзС(-МОН)МА»Ая, МАС(-МОСМ)МАеУА», (0),
З(О)МАНеНе, 5(0)289, МАУБ(О)2Н», МАЗБ(О)2МАеНя ї 5(0)2МНАУНАе; причому кожний Сі-валкіл, Сі- вгалогеналкіл, Сг-єалкеніл, Сг-валкініл, Св-іосарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-Сі-алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:і-4алкіл- замісника ВЕ! необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками К", незалежно вибраними з С-валкілу, С:і-єгалогеналкілу, галогену, СМ, фенілу, Сзециклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, 4-6б-членного гетероциклоалкілу, МНОК»г, ОВе, 5Ае, С(О)Н8»е, С(О)МАгА», С(О)ОНе, "С(ФО)Ке, "СОМ, МН, мАг», МАгС(О)А», МАС(ОМА»А», МА(ОЮВ», С(-МАМА»А», МА(-МАгМАеВе, 5(О)Ве,
З(О)МАеНе, 5(0)282, МА»Б(О)2Н», МАБ(О)2МНАеНО ії 5(О)2МНА»Не, при цьому Сі-валкіл, Сі- вгалогеналкіл, феніл, Сз-єциклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил і 4-6б--ленний гетероциклоалкіл замісника К" необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Кая; кожний КЗ незалежно вибраний з Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, галогену, Св-сарилу, 5-10- членного гетероарилу, Сз-оциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-залкілу-,
Сз-лоциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сілалкілу-, СМ, МН?:, МнНОВе, ОВе, 5, С(С)не, С(СОМВеВе,
С(Фюве, С(о)ме, "С(ОМКевне, МНАг, мАг, МАеС(О)Не, МАеС(ОМАеНе, МАеС(ОюВе, сСі-мвеМмАеве, МАеСі-МмАгМАеве, МАеС(-МОНн)ІМАеве, МАгС(-МОСММвеВе, 5(0)Не, 5(О)МАеНе, 0 5(О)2Не, МАеБ(О)2Ае, МАБ(О)2МНАеНе ії 5(О)2МАеНе, де кожний Сі-валкіл, Сі-вєгалогеналкіл, Св- тоарил, 5-10-членний гетероарил, Сз-оциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-Сч- 4алкіл-, Сз-оциклоалкіл-Сі-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)- Суі-алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл- замісника КУ необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками В;
кожний Ке незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)- С:і-4залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сговалкеніл, Со- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл,
Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл-замісника Ке необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; кожний КУ незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-4алкілу-, де кожний С:-валкіл, Сгевалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил,
Сз-лоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С-залкіл-,
Сз-оциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-лалкіл- замісника КУ необов'язково заміщений 1-3 замісниками КР, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, Сг-валкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-
Сі-лалкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, галогену, СМ, МНОК", ОВ", ЗА, С(О)В",
С(О)МАВ СОЮ "С(О "С(О)МАВ, МНА МАВ МА'Є(О)В МА'Є()МА В, МА'Є(ОВ,
С(І-МАЗОМАВ МАС(-МАОМАВ, МАЄ -МОН)ІМАВ, МА'Є(С-МОСМІМАВ, 5(О)8У 0 Б(ОМВ'В",
З(О0)28 МАЗ(О)28 МА'З(О)2МАВ і 5(О2»МА В, де кожний С-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сі- вгалогеналкокси, Сг-єалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетеросарил, 4- 10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил-Сі-алкіл-, Сзлоциклоалкіл-С:-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)- Сі-залкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл- замісника КР необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками КУ; або будь-які два замісники Ка разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками Б", незалежно вибраними з Сі-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сз-
Зо тоциклоалкілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, Св-іосарилу, 5-6-членного гетероарилу, Св-осарил-
Сі-лалкілу-, Сз-лоциклоалкіл-С:-4лалкілу-, (5-б--ленний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, Сі-єгалогеналкокси, Сг-єалкенілу, Сг-валкінілу, галогену, СМ, ОК,
ЗВ, МНОВ, С(О)В, СОМ, СІВ, С(ОК С(ОМеВ МНА МАВ МАЄ,
МАВ'Є(МЕ:НІ, МА'Є(ООК,, С(-МА)МАМВВІ, Ммв'С(-МА)МВІВІ, МА'Є(-МОН)МЕВІ,
МА'Є(-МСМІМЕАВ (ОВ, 5(О)МАВ, (028, МАБ(О)2В, МАБ(О)2МАВ ії 5(О)2МВВ, де кожний
Сі-валкіл, Сі-галогеналкіл, Сз-оциклоалкіл, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-лоарил, 5-6- членний гетероарил, Св-іосарил-Сі-залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-4алкіл-, (5-6-членний гетероарил)-
Сі.залкіл-, (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-С:-4алкіл- замісника Е" необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Б), незалежно вибраними з С:-залкілу, Сзєциклоалкілу, Св-сарилу, 5- або 6- членного гетероарилу, 4-6-ч-ленного гетероциклоалкілу, Сг--алкенілу, Сг-4залкінілу, галогену, Сч1- агалогеналкілу, Сілгалогеналкокси, СМ, МнНОВх ОВК БАЄ СВ /С(ОМАКАК,
С(ООВК "С(ОВ "С(О)МААК МНАХ МАК МАО) 0 МАЄ(О)МААК /МАС(ООВУЕ,
С(-МАУМАКАК МмАКО(-МАОМАКАК (ОВ 5(О)МАКАК 5(0)28к, МАКБ(О)2АК МАКЗ(О)25МАКАХ ії
З(О)25МАКАК, де кожний С.-залкіл, Сз-єциклоалкіл, Св-оарил, 5- або б-членний гетероарил, 4-6- членний гетероциклоалкіл, С2-аалкеніл, Сг-4алкініл, С--4галогеналкіл і С.-4галогеналкокси замісника ЕК) необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ра; або дві групи ЕК", приєднані до одного атома Карбону 4-10-членного гетероциклоалкілу, разом з атомом Карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сз-єциклоалкіл або 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-2 кільцеві гетероатоми, вибрані з О, М або 5;
БО кожний В! або ЕК незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Сгвалкенілу, С2.6 алкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-
Сі-галкілу- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-вгалогеналкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-4залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-10-членний гетероарил)-Сч- 4алкіл- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл- замісника Кі або Кк необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками Ке; або будь-які два замісники КУ разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З 60 незалежно вибраними замісниками ЕВ";
або будь-які два замісники КУ разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники КО разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники ЕК! разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Е" або 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ка; або будь-які два замісники Кк разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Е" або 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ка; або будь-які два замісники Ко? разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками РЕ" або 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КБ; або будь-які два замісники К" разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Е" або 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Бе; кожний Кг або К' незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сзєциклоалкілу, Св- тоарилу, 4-6-членного гетероциклоалкілу, 5- або б-ч-ленного гетероарилу, С:-«галогеналкілу, Со- 4алкенілу і Сг-далкінілу, де кожний Сі-залкіл, С:і-«галогеналкіл, Сз-єциклоалкіл, Св-оарил, 4-6- членний гетероциклоалкіл, 5- або б-ч-ленний гетероарил, Сг-алкеніл і Соалкініл замісника Ко або К" необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ка; кожний Ко незалежно вибраний з ОН, СМ, -СООН, МН», галогену, С:-вгалогеналкілу, Сч- валкілу, Сі-єалкокси, С:і-єгалогеналкокси, С:-валкілтіо, фенілу, 5-6-членного гетероарилу, 4-6- членного гетероциклоалкілу, Сз-єциклоалкілу, МНЕ"? і МА"2В"?, де кожний Сі-валкіл, феніл, Сз- вциклоалкіл, 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл і 5-6--ленний гетероарил замісника КУ необов'язково заміщений галогеном, ОН, СМ, -СООН, МН», Сі-залкокси, С.і-«галогеналкілом, Сі- 4галогеналкокси, фенілом, Сз-лоциклоалкілом, 5-6--ленним гетероарилом і 4-б-ч-ленним
Ко) гетероциклоалкілом, і кожний К!? незалежно являє собою С: -валкіл; 7777 являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок для збереження ароматичності кільця А; і нижній індекс п являє собою ціле число, що дорівнює 1, 2, З або 4.
У деяких варіантах здійснення у цьому документі запропонована сполука Формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де: () с! являє собою МЕ, і с? являє собою СВ/В"; або (ії) с! являє собою СЕН, і с? являє собою МВ;
Х' являє собою М або СЕ;
Х2 являє собою М або СВ;
ХЗ являє собою М або СЕЗ; 7 являє собою О, 5, М, МЕ" або СЕУ;
У ї ме, кожний незалежно, являють собою М або С, за умови, що МУ ї 2 одночасно не являють собою М;
Су являє собою Свчоарил, Сз-оЦиклоалкіл, 5-14--ленний гетероарил або 4-10-членний гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежно вибраними замісниками 8;
А", В? ї КЗ, кожний незалежно, вибрані з Н, С.:-лзалкілу, Сзєциклоалкілу, Сгоалкенілу, Со- 4алкінілу, галогену, СМ, ОН, Сі-залкокси, С:-4галогеналкілу, С:і--галогеналкокси, МН», -МН-С1- 4алкілу, -М(С:і-залкіл)д», МНОНВ', с(0)8'Я, С(ОМА'ЯВ С(ООВ'О, "С(ОВ о, "С(ОМА ОВО,
БО МА'С(О)ВО, МА'ЄС(ООНВО, МА'ЄС(О)МА ОВО, С(-МА 9), С(-МА МАВ,
МмАС(-МА МАТВІЯ, МАТБ(О)ВЯ, МАТБ(О)2АТ, МАВБ(О)2МАТОВТЯ, (ОВО, Б(О)МАОВО,
З(О)2АТО ї 5(О)2МАТОВО, де кожний К'? незалежно вибраний з Н і С.-залкілу, необов'язково заміщеного 1 або 2 групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ і С:-4алкокси; і де кожний
С:-залкіл, Сзєциклоалкіл, Сг--алкеніл, Сг-4алкініл і С---алкокси замісника К"', В: і ЕЗ необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ і Сі-4алкокси;
АВ», ВА», Вб, В і К8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, Сі-валкілу, Совалкенілу, Сг- валкінілу, С:-вєгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, Св-сарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-4алкілу-, Сзлоциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-14-членний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, СМ, МО», 60 Овег, 5В8ге, МНОНВег, С(С)Ве, С(О)МмАгНг, СО), "С(омта, "С(О)МКгвг, МНАг, МАгвг, МНгС(О) Ва,
мвас(о)Ова, Мвас(О)МмНАана, С(-МАг)Ва, С(-МАаМВанваг, МНасС(-мМАгМВагнваг, МНасС(-МОНн)МАагнва,
МмАаб(-МоММАана, МАаБ(О)На, МмАаБ(О)2ве, МАаБ(О)Н2МАанНа, 5(0)На, 5(О)МАеНВа, 5(0)2На і
З(О)2МНеНе, де кожний Сі-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-14- членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-іоарил-С:-залкіл-, Сз-оциклоалкіл-Сч1- 4алкіл-, (5-14--ленний гетероарил)- Сі-алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл- замісників Р", В, Не, В" і 28 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Бе; або два суміжні замісники КЗ у кільці Су разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6б- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце або конденсоване Сзєциклоалкільне кільце, де кожне конденсоване 5-, 6- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або б-ч-ленне гетероарильне кільце містить 1-4 кільцеві гетероатоми, вибрані з М, О ї 5, і при цьому кожне вказане конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або 6- членне гетероарильне кільце і конденсоване Сзєциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ре; або два замісники КУ, приєднані до одного атома Карбону, разом з вказаним атомом
Карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сз-єциклоалкільне кільце або 4-, 5-, 6- або 7- членне гетероциклоалкільне кільце, де кожне вказане Сзєциклоалкільне кільце і 4-, 5-, 6- або 7- членне гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Бе;
АВ? являє собою галоген, Сі-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С-галогеналкіл, Сі- вгалогеналкокси, Свлоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-4залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С.-4алкіл-, (5-14-ч-ленний гетероарил)- Сч- 4алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4залкіл-, СМ, МО», ОВ", БА", МН:, МНА", МА"ТА",
МНОВ", С(О)В", С(О)МА"ТА", С(О)ОВ", СОКИ, С(ОМА"ТА", МАПО(О)В", МАТО(ОВ",
МА" С(О)МА"А", С(-МА")А", С(-МА"ЛІМА"ЧТА", МА"С(-МАЛМА"ЛА", МАТС(-МОН)МА"А,
МА"'О(-МСММА"ТА", МА"ЧО(ОВ", МА"ЛБ(О)2А", МА'Б(О)2»МА"А", 5(ОВ", Б(О)МА" В,
З(О0)2А8" або 5(0О)2МА" В", де С/і-валкіл, Сгвалкеніл, Сгвалкініл, С.і-вєгалогеналкіл, Сі- вгалогеналкокси, Свлоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-10-членний
Зо гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-4залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-14-членний гетероарил)-Сч- 4алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4залкіл- замісника К? необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Б; кожний К" незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, С:і-єгалогеналкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-4алкілу-, де кожний С:-валкіл, Сгевалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил,
Сз-лоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С-залкіл-,
Сз-оциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-4алкіл- замісника КЕ"! необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Бе; кожний Кг незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл,
Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл-замісника Ка необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками ВУ; кожний замісник КЕ? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Сі- вгалогеналкокси, Св-лоарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-
Сі-лалкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, СМ, ОН, МНг, МО», МНОНВ:, ОВе, Ве, б(б)не, сб(О)МАУАе, 0 сС()Ове, "сС(о)Ке, с(оМКене, 0 б(-МАЗМАеАх, 0 МА(-МАМАеВе, мА -МОоНн)ІМАевг, МА(-МОМ)МАеве, МНАг, МАевге, МА(О)Не, МАгС(ООВг, МА(О)МАеНе,
МАБ(О)Ве, МАБ(О)2Н8е, МАБ(О)2»МАеНе, (ОН, (ОМА, 5(О)28сі 5(О)2МА:Ве; де кожний Сз- валкіл, Сі-галогеналкіл, Сі-галогеналкокси, Св-лоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-4алкіл-, Сзлоциклоалкіл-С:-лалкіл-, (5- 10-членний гетероарил)-С:і-залкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:і-алкіл- замісника ке додатково необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний К- незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-вєгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, бо Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-
тоарил-Смалкілу-, Сз-лоциклоалкіл-С:і-4алкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-залкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл,
Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл-замісника КК: необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Р, незалежно вибраними з С.-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-алкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, галогену, СМ, МНОМК», ОВе, А», С(О0)Ня, С(О)МНАеНе,
С(0О)ОНе, "С(О)К», "С(О)МКоНУ, МНА», МАН, МАзС(О)НУ, МАЗС(МА»А:У, МАСОЮ,
С(-МАУМА»Ая, МАзС(-МАМАзНА:я, МАС(-МОН)ІМА»А:я, МАзС(-МОСММАзА», 5(0)Н8, 5(О)МНАеНе,
З(0)289, МАУ5(О)289, МАЗБ(О)2МАеНАе ї 5(0)2МНеНе; причому кожний Сі-валкіл, С:-вєгалогеналкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-4залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С.-4залкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)- Сч- 4алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4алкіл-замісника Б! необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками КК", незалежно вибраними з С:-валкілу, С:-єгалогеналкілу, галогену, СМ, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу, 4-6-членного гетероциклоалкілу, МНОКУ,
Ов, БА, Ф(0)Не, С(ОМАеАе, С(О0)ОНе, "С(ОКе, "С(ОМеевНе, МНАг, МАВ, МАеС(О)Не,
МмАС(ОМАеА», МАС) вВе, б(-МАМАеАе, МАО(-МАМАеВе, 5(0)Не, Б(ОМАеАе, 5(О)2Не,
МА Б(О)2Не, МАБ(О)2МАеНе ї 5(0)2МАеВе, при цьому Сі-валкіл, Сі-галогеналкіл, феніл, Сз- вциклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил і 4-6--ленний гетероциклоалкіл замісника К" необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ка; кожний БУ незалежно вибраний з Сі-валкілу, С:-єгалогеналкілу, галогену, Св-оарилу, 5-10- членного гетероарилу, Сз-оциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-залкілу-,
Сз-лоциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сілалкілу-, СМ, МН?:, МнНОВе, ОВе, 5, С(С)не, С(СОМВеВе,
С(Фюве, С(о)ме, "С(ОМКевне, МНАг, мАг, МАеС(О)Не, МАеС(ОМАеНе, МАеС(ОюВе, сСі-мвеМмАеве, МАеСі-МмАгМмАеве, МАеС(-МОНн)ІМАеве, МАгС(-МОСММвеВе, 5(0)Не, 5(О)МАеНе,
З(0)28е, МАеБ(О)2Не, МАеБ(О)2»МАеВе ї 5(0)2МАеВе, де кожний С-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Св-
Зо тоарил, 5-10-членний гетероарил, Сз-оциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-Сч- 4алкіл-, Сз-оциклоалкіл-Сі-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)- Сі-алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл- замісника КУ необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками В; кожний Ке незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл,
Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл-замісника Ке необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; кожний КУ незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сзлоциклоалкіл-С:-4алкілу-, (5-10-членний гетероарил)- Сі-лалкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-4алкілу-, де кожний С:-валкіл, Сгевалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил,
Сз-лоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С-залкіл-,
Сз-оциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)- Сі.лалкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-лалкіл- замісника КУ необов'язково заміщений 1-3 замісниками КР, незалежно вибраними з Сі-валкілу, С:і-«єгалогеналкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Св-сарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі- 4алкілу-, Сз-лоциклоалкіл-Сі-алкілу-, (5-10--ленний гетероарил)-С:і-залкілу-, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-4алкілу-, галогену, СМ, МНОВ, ОВ 58 С(О)ВУ, С(ОМВ'В",
С(ОЮВ С(ОР С(ОМАЛЯ, ОМНА, МАХ 0 МАЄ(О)ВУ 0 МАСЄ(О)МАВ, 0 МА'Є(ЗОВІ,
С(І-МАОМАВ МАЄ(-МАОМАВ, МАЄ -МОНІМАВ, МАС -МОСММАВ, (ОВ (ОМА В, (ОВ МА'З(О)2В, МА'З(О)2МА В ії 5(О)2МА В", де Сі-валкіл, С:і-вєгалогеналкіл, Совалкеніл, Се. валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл,
Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-лалкіл- замісника КР необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ка;
або будь-які два замісники Ка разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1,2 або З замісниками БЕ", незалежно вибраними з С/і-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сз- тоциклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-оарилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, Сз- тоциклоалкіл-Сиі-4залкілу-, (5-6-ч-ленний гетероарил)-Сі-4залкілу-, (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-
Сі-галкілу-, Сі-вєгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, галогену, СМ, ОВ, ЗВ, МНОВІ, С(ОВІ,
СОМ, С(О)ОВ, С(ОК, С(ОМеВ, МН, МАВ, МАС(О)В, МА'Є(МЕВ, МА'Є(ООК,, с(-МмА)МАВ, МАС(-МАЗМАВ, МАС(-МОН)ІМВ'В, МАС(-МСММАВ, 5(О)В, Б(ОМЕВ, 5(О)2НІ,
МмАБ(О2В, МАБ(О)2МАВ: і 5(О)2МВВІ, де кожний Сі-валкіл, Сі-вгалогеналкіл, Сз-оциклоалкіл, 4- 7--ленний гетероциклоалкіл, Св-ісарил, 5-6-членний гетероарил, Сз-оциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-6- членний гетероарил)-Сі-залкіл-, (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл- замісника в" необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками В), незалежно вибраними з Сі-залкілу, Сз- вциклоалкілу, Св-оарилу, 5- або б-ч-ленного гетероарилу, Сг--алкенілу, Сг--алкінілу, галогену, Сч1- агалогеналкілу, С:ігалогеналкокси, СМ, МнНОвБк ОВК Б5АКЮК С(ОВК /С(О)МАКАК,
С(ООВК "С(ОВ "С(О)МААК МНАХ МАК МАО) 0 МАЄ(О)МААК /МАС(ООВУЕ,
С(-МАУМААХ МА(-МАЮМААК (ОН (ОМА 5(0)28х МАК(О)2Ак МА(О2МАВЕ їі 5(О)2МАКА; або дві групи В", приєднані до одного атома Карбону 4-10-членного гетероциклоалкілу, разом з атомом Карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сз-єциклоалкіл або 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-2 кільцеві гетероатоми, вибрані з О, М або 5; або будь-які два замісники КУ разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або будь-які два замісники Ке разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники КО разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В";
Зо або будь-які два замісники РЕ! разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники Кк разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або будь-які два замісники Ко? разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники К" разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; кожний В, Ве Во або БЕ" незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сз- вциклоалкілу, Св-сарилу, 4-6--ленного гетеро циклоалкілу, 5- або б-членного гетероарилу, Сі- агалогеналкілу, Со-алкенілу і Сг-алкінілу, де кожний С.-залкіл, Сі-вєгалогеналкіл, Сз-єциклоалкіл,
Св-оарил, 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, 5- або б-ч-ленний гетероарил, Сг--алкеніл і Сг-алкініл замісника КЕ, ВК, Ве або В" необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ва; кожний К? незалежно вибраний з ОН, СМ, -СООН, МН», галогену, С:-вгалогеналкілу, Сч- валкілу, Сі-єалкокси, С:і-єгалогеналкокси, С:-валкілтіо, фенілу, 5-6-членного гетероарилу, 4-6- членного гетероциклоалкілу, Сз-єциклоалкілу, МНЕ"? і МА"2В"2, де кожний Сі-валкіл, феніл, Сз- вциклоалкіл, 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл і 5-6--ленний гетероарил замісника КУ необов'язково заміщений галогеном, ОН, СМ, -СООН, МН», Сі-залкокси, С.і-«галогеналкілом, Сі- агалогеналкокси, фенілом, Сз-оциклоалкілом і 4-6--ленним гетероциклоалкілом, і кожний "2 незалежно являє собою С. -валкіл; 7777 являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок для збереження ароматичності кільця А; і нижній індекс п являє собою ціле число, що дорівнює 1, 2, З або 4.
У деяких варіантах здійснення у цьому документі запропонована сполука Формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де: () с! являє собою МЕ, і с? являє собою СВ/В"; або бо (ії) с! являє собою СЕН, і с? являє собою МВ;
Х' являє собою М або СЕ;
Х? являє собою М або Сг;
ХЗ являє собою М або СЕЗ; 7 являє собою О, 5, М, МЕ? або СЕ";
У ї 7, кожний незалежно, являють собою М або С, за умови, що Мі 2 одночасно не являють собою М;
Су являє собою Св-лоарил, Сз-оциклоалкіл, 5-14--ленний гетероарил або 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежно вибраними замісниками 8;
В', В2г ії ВЗ, кожний незалежно, вибрані з Н, С:-залкілу, Сзєциклоалкілу, Сг-алкенілу, Со- 4алкінілу, галогену, СМ, ОН, Сі-залкокси, С:-4галогеналкілу, С:і--галогеналкокси, МН», -МН-С1- 4алкілу, -М(С:і-лалкіл)», МНОНВ'Я, сС(О)Н С(МАТВ С(ООНВо "С(О о, "С(ОМА ОВО,
МА'ЗС(О)ВО, МАСОВО, МА'ЯС(О)МА ОВО, С(-МА)В8о, С(-МА'МАТОВО,
МАТОС(-МА ОМА ТОВТО, МАТБ(О)ВЯ, МАТВБ(О)2АТ, МАТБ(О)2»МАТОВТЯ, (ОО), Б(О)МАТОВО, 15. 5(0)28ТО ї 5(0)2МА'ОВТО, де кожний В"? незалежно вибраний з Н і С.і-4алкілу, необов'язково заміщеного 1 або 2 групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ і С:-4алкокси; і де кожний
Сі-галкіл, Сзєвциклоалкіл, Сг--алкеніл, Сг-4алкініл і Со--алкокси замісника ЕК", В: і ЕЗ необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ і Сі-4алкокси;
ВУ, Ве, Не, В" ї АВ, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, С:-валкілу, Сгевалкенілу, Со- валкінілу, С:-вєгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, Св-сарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-4алкілу-, Сзлоциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-14-членний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, СМ, МО»,
ОвВа, 58, МНОНае, С(О)На, С(О)МАана, С(О)Ова, "С(о)мКа, "С(О)МКгвг, МНАаг, МАава, МАНаС(О) Ва, мвас(о)Ова, Мвас(О)МмНАана, С(-МАг)Ва, С(-МАаМВанваг, МНасС(-мМАгМВагнваг, МНасС(-МОНн)МАагнва,
МмАаб(-МоММАана, МмАаБ(О)Не, МмАаБ(О)2ве, МАаБ(О)Н2МАаНа, 5(0)На, 5(О)МАеНВа, 5(0)2На і
З(О)2МНеНе, де кожний Сі-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-14- членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-іоарил-С:-залкіл-, Сз-оциклоалкіл-Сч1- 4алкіл-, (5-14--ленний гетероарил)- Сі-алкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл- замісників РЕ", В», Ве, В" і ВЗ необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Ре;
Зо або два суміжні замісники КЗ у кільці Су разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6б- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце або конденсоване Сзєциклоалкільне кільце, де кожне конденсоване 5-, 6- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або б--ленне гетероарильне кільце, містить 1-4 кільцеві гетероатоми, вибрані з М, О ї 5, і при цьому кожне вказане конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або 6- членне гетероарильне кільце і конденсоване Сзєциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ре; або два замісники КУ, приєднані до одного атома Карбону, разом з вказаним атомом
Карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сз-єциклоалкільне кільце або 4-, 5-, 6- або 7- членне гетероциклоалкільне кільце, де кожне вказане Сзєциклоалкільне кільце і 4-, 5-, 6- або 7- членне гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Бе;
АВ? являє собою галоген, Сі-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С-галогеналкіл, Сі- вгалогеналкокси, Свлоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-4залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С.-4алкіл-, (5-14-ч-ленний гетероарил)- Сч- 4алкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4залкіл-, СМ, МО», ОВ", БА", МН:, МНА", МА"ТА",
МНОВ", СІВ", С(ООМА"А"Т, СОВА, СО", С(ОМАТА"Т, МА "ТОВ", МА ТО(ООЮВ,
МА" С(О)МА"А", С(-МА")А", С(-МА"ЛІМА"ЧТА", МА"С(-МАЛМА"ЛА", МАТС(-МОН)МА"А,
МА"'О(-МСММА"ТА", МА"ЧО(ОВ", МА"ЛБ(О)2А", МА'Б(О)2»МА"А", 5(ОВ", Б(О)МА" В,
З(О)А" або 5(О2МА"В", де Сі-валкіл, Сегвалкеніл, Сгвалкініл, С.-єгалогеналкіл, Сі- вгалогеналкокси, Свлоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-4залкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-14-членний гетероарил)-Сч- 4алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4залкіл- замісника К? необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Бе; кожний К" незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, С:і-єгалогеналкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-4алкілу-, де кожний С:-валкіл, Сгевалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, бо Сз-лоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С-залкіл-,
Сз-оциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)- Сі.лалкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С.-залкіл- замісника К'! необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ре; кожний Кг незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл,
Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл-замісника Ка необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками КУ; кожний замісник КЕ? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Сі- вгалогеналкокси, Св-лоарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-
Сі-лалкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, СМ, ОН, МНг, МО», МНОНВ-, ОВе, Ве,
Ф(0)Нне, сС()МАене, 0 С()ОвВе, "сок сС(оМАКене, бі-МвУМАеНе, 0 МА -МАЗМНАеВе, мА -МмОоНнІМАеНве, МА -МОМ)МАеве, МНАг, мАг, МА(О)Ве МА(ООВе, МАС(О)МАеНе, мА (О)Ве, МАБ(О)282, МАБ(О)2МАеНе, (0)8е, (ОМА, 5(О)28: ї 5(О)2М АВ; де кожний Сз- валкіл, Сі-галогеналкіл, Сі-галогеналкокси, Св-лоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-4алкіл-, Сзлоциклоалкіл-С:-лалкіл-, (5- 10-ч-ленний гетероарил)-С:і-алкіл- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл- замісника В? додатково необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний К- незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-вєгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл,
Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл-замісника КК: необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Р, незалежно вибраними з С.-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу,
Зо Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-алкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, галогену, СМ, МНОВе, ОВе, А», С(О)Ня, С(О)МНАеНе,
С(ФООНВ», "С(О)К9, "С(О)МКУА», МНА», МАЗА», МАзС(О)Н», МАС(ОМАзНА:У, 0 МАС(ОюН8,
С(-МАУМА»Ая, МАзС(-МАМАзНА:я, МАС(-МОН)ІМА»А:я, МАзС(-МОСММАзА», 5(0)Н8, 5(О)МНАеНе, 5(0)288, МАУ5(О)2А8», МАУ5(О)2МАеА» ї 5(0)2МАеАе; причому кожний С-валкіл, Сі-вгалогеналкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-4залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С.-4залкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)- Сч- 4алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4алкіл-замісника Б! необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками КК", незалежно вибраними з С:-валкілу, С:-єгалогеналкілу, галогену, СМ, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарила, 4-6-ч-ленного гетероциклоалкілу, МНОКУ,
Ов, БА, Сб(СО)Не, С(ОМАеАе, С(О0)ОНе, "С(ОКе, "С(ОМееве, МНАг, МАВ, МАеС(О)Не,
МмАС(ОМАеА», МАС) вВе, б(-МмАМАеАе, МАО(-МАМАеВе, 5(0)Не, Б(ОМАеАе, 5(О)2Не,
МА Б(О)2Не, МАБ(О)2МАеНе ії 5(0)2МАеАе, при цьому Сі-валкіл, Сі-галогеналкіл, феніл, Сз- вциклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил і 4-6--ленний гетероциклоалкіл замісника К" необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ка; кожний БУ незалежно вибраний з Сі-валкілу, С:-єгалогеналкілу, галогену, Св-оарилу, 5-10- членного гетероарилу, Сз-оциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-залкілу-,
Сз-лоциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сілалкілу-, СМ, МН?:, МнНОВе, ОВе, 5, С(С)не, С(СОМВеВе, 5Бо Фб(д)юНе, "С(О)Ке, СОМ? Мне, МАевВе, МАеС(О)Не, МмА«С()МАеВе, МА«С(О)ОНе, с(і-мавмМмАеве, МАеСі-МмАгМмАеве, МАеС(-МОнН)ІМАеве, МАгС(-МОСММвеВе, 5(0)Не, 5(О)МАеНе,
З(0)28е, МАеБ(О)2Не, МАеБ(О)2»МАеВе ї 5(0)2МАеВе, де кожний С-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Св- тоарил, 5-10-членний гетероарил, Сз-оциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-Сч- 4алкіл-, Сз-оциклоалкіл-Сі-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)- Суі-алкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл- замісника КУ необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками В; кожний Ке незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10- 60 членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг-
валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл,
Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл-замісника Ке необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; кожний КУ незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-4алкілу-, де кожний С:-валкіл, Сгевалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил,
Сз-лоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С-залкіл-,
Сз-оциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)- Сі.лалкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-лалкіл- замісника КУ необов'язково заміщений 1-3 замісниками КР, незалежно вибраними з Сі-валкілу, С:і-«єгалогеналкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Св-сарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі- 4алкілу-, Сз-лоциклоалкіл-Сі-алкілу-, (5-10--ленний гетероарил)-С:і-залкілу-, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-лалкілу-, галогену, СМ, МНОК, ОВ 58 С(О)ВУ, С(ОМВ'В",
С(ОЮВ С(ОР С(ОМАЛЯ, ОМНА, МАХ 0 МАЄ(О)ВУ 0 МАСЄ(О)МАВ, 0 МА'Є(ЗОВІ,
С(І-МАЗОМАВ МАЄ(-МАОМАВ, МАЄ -МОН)ІМАВ, МАС -МОСММАВ, (ОВ (ОМА В,
З(О)28, МА З(О)28, МАЗ(О)2МАВ ії 5(О)2МА В, де Сз-валкіл, Сі-вєгалогеналкіл, Сго-єалкеніл, Со- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл,
Св-оарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-лалкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-лалкіл- замісника КР необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ка; або будь-які два замісники Ка разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1,2 або З замісниками ЕК", незалежно вибраними з С:-валкілу, Сі-галогеналкілу, Сз- тоциклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-оарилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, Сз- тоциклоалкіл-Сиі-4залкілу-, (5-6-ч-ленний гетероарил)-Сі-4залкілу-, (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-
Сі.залкілу-, Сі-вєгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, галогену, СМ, ОВ, 58, МНОВІ, С(О)ВІ,
С(ОМВ'В С(ОЮВІ, С(ОВ, С(ОМЕ В, МН МАВ, МАС(О)В, Ммв'Є()МвВ, Мв'Є(ООВІ, с(-мА)МмАВВ!, МАС -МА)МВВ!, МА'Є(-МОН)МВВ, МВ'СЄ(-МСММе ВІ, (ОВ, Б(ОМЕВ, (028,
МАБ(О2В, МА'Б(О)2МАВ. і 5(О)2МВВ, де кожний С-валкіл, С:-вгалогеналкіл, Сз-оциклоалкіл, 4- 7--ленний гетероциклоалкіл, Св-ісарил, 5-6-членний гетероарил, Сз-оциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-6- членний гетероарил)-Сі-залкіл-, (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл- замісника в" необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками В), незалежно вибраними з Сі-залкілу, Сз- вциклоалкілу, Св-оарилу, 5- або б-ч-ленного гетероарилу, Сг--алкенілу, Сг--алкінілу, галогену, Сч1- агалогеналкілу, С:ігалогеналкокси, СМ, МнНОвБк ОВК Б5АКЮК С(ОВК /С(О)МАКАК,
С(ОЮВК "С(ОЖ "С(О)МАКАК МНАК МАКАК ОО МАКО(О)НЕ МАКЄ(О)МАКАК МАСОВЕ,
С(-МАУМААХ МА(-МАЮМААК (ОН (ОМА 5(0)28х МАК(О)2Ак МА(О2МАВЕ їі 5(О)2МАКА; або дві групи Б", приєднані до одного атома Карбону 4-10-членного гетероциклоалкілу, разом з атомом Карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сз-єциклоалкіл або 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-2 кільцеві гетероатоми, вибрані з О, М або 5; або будь-які два замісники КУ разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або будь-які два замісники Ке разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або будь-які два замісники КО разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники ЕВ! разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Е" або 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Бе; або будь-які два замісники Кк разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Е" або 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ка; або будь-які два замісники Ко? разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З 60 незалежно вибраними замісниками Е" або 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ка;
або будь-які два замісники К" разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Е" або 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Бе; кожний В, Ве Во або БЕ" незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сз-
Б вциклоалкілу, Св-оарилу, 4-6--ленного гетероциклоалкілу, 5- або б-ч-ленного гетероарилу, С-- агалогеналкілу, Со-алкенілу і Сг-алкінілу, де кожний С.-залкіл, Сі-вєгалогеналкіл, Сз-єциклоалкіл,
Св-оарил, 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, 5- або б-ч-ленний гетероарил, Сго-галкеніл і Сг-алкініл замісника В, ВК, Ве або В" необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ба; кожний Ко незалежно вибраний з ОН, СМ, -СООН, МН», галогену, С:-вгалогеналкілу, Сч- 10 валкілу, Сі-єалкокси, С:і-єгалогеналкокси, С:-валкілтіо, фенілу, 5-6-членного гетероарилу, 4-6- членного гетероциклоалкілу, Сз-єциклоалкілу, МНК": і МА"28В!2, де кожний С.-валкіл, феніл, Сз- вциклоалкіл, 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл і 5-6--ленний гетероарил замісника Не необов'язково заміщений галогеном, ОН, СМ, -СООН, МН», Сі-залкокси, С.і-«галогеналкілом, Сі- агалогеналкокси, фенілом, Сз-лоциклоалкілом і 4-6--ленним гетероциклоалкілом, і кожний КК": 15 незалежно являє собою С. -валкіл; 777 являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок для збереження ароматичності кільця А; і нижній індекс п являє собою ціле число, що дорівнює 1, 2, З або 4.
У деяких варіантах здійснення у цьому документі запропонована сполука, що має Формулу 20 (у: у ї 1
Е че одна ШІ Кн і в. - і БІЙ її ке
М. к- с 0 а
М (1) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер.
У деяких варіантах здійснення у цьому документі запропонована сполука, що має Формулу (ПВ): ре Н -Ї ев
Б тре Ху М. я ау в : ши в 4 ще а 25 й (1) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер.
У деяких варіантах здійснення у цьому документі запропонована сполука, що має Формулу (ІМ):
БещЩКя ро ще М. й м не чн а Мих в 4, щ і: з я в З
КО т (М)
Зо або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер.
У деяких варіантах здійснення у цьому документі запропонована сполука, що має Формулу (М):
її у г зд З і) з йо М в 4 І Шк Шкоя в М г (М) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер.
У деяких варіантах здійснення у цьому документі запропонована сполука, що має Формулу (МІ): к х й о щи Ше ще (МІ) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер.
У деяких варіантах здійснення у цьому документі запропонована сполука, що має Формулу (МІ): г т ща Ма й
ПУ х що що йо ше І по ї ок « о к
Кк (МІ) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер.
У деяких варіантах здійснення КК", 2 і КЗ, кожний незалежно, вибрані з Н, Сі-залкілу, Сз- вциклоалкілу, Сг-алкенілу, Сг-4алкінілу, галогену, СМ, ОН, Сі-4алкокси, С:.«галогеналкілу, Сі- 4агалогеналкокси, МН», -МН-С.-залкілу, -М(Сі-лалкіл)», С(О)Во, С(О)МАОВО,
С(ФООВО, "С(ОР ТО, "С(ОМАТОВТО, МАСОВО, МАО), МАТВБ(ОВЯ, МАТ (О)2А о,
МАТБ(О)2МАТОВТО, (ОВТ, Б(О)МАТОВТ, 5(О)2НТО Її 5(О)2/МА ОВТ, де кожний К'"9 незалежно вибраний з Н і С.:-лалкілу, необов'язково заміщеного 1 або 2 групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ і С:-4залкокси; і де кожний С.і-залкіл, Сзєциклоалкіл, Сго--алкеніл, Сг--алкініл і Сч- 4алкокси замісника К!, В? ії КЗ необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ і С:-4алкокси.
У деяких варіантах здійснення ЕК", В? і ЕКЗ, кожний незалежно, вибрані з Н, С.-залкілу, Сз- вциклоалкілу, Сг-алкенілу, Сг-4алкінілу, галогену, СМ, ОН, Сі-4алкокси, С:.«галогеналкілу, Сі- агалогеналкокси, МН», -МН-С:-залкілу і -М(С:-«алкіл)».
У деяких варіантах здійснення КК", 2 і КЗ, кожний незалежно, вибрані з Н, Сі-залкілу, Со- 4алкенілу, Сг--алкінілу, галогену, СМ, ОН, С.і-4алкокси, С:-«галогеналкілу або С:-«галогеналкокси.
У деяких варіантах здійснення К' являє собою Н, К- являє собою Н або галоген, і КЗ являє собою Н.
У деяких варіантах здійснення К', В: і ЕЗ являють собою Н.
У деяких варіантах здійснення Су являє собою феніл, 5- або б-членний гетероарил, Сз- вциклоалкіл або 5- або б-членний гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-5
Зо незалежно вибраними замісниками 8; або два суміжні замісники КЗ у кільці Су разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6б- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце або конденсоване Сз-єциклоалкільне кільце, причому кожне конденсоване 5-, 6- або 7- членне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або б-ч-ленне гетероарильне кільце містить 1-4 кільцеві гетероатоми, вибрані з М, О і 5, і при цьому кожне конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або 6- членне гетероарильне кільце і конденсоване Сзєциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ре.
У деяких варіантах здійснення Су являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками Р. У деяких варіантах здійснення Су являє собою 5- або 6б-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 незалежно вибраними замісниками КЗ. У деяких варіантах здійснення Су являє собою Сз-єциклоалкіл, необов'язково заміщений 1-5 незалежно вибраними замісниками КЗ. У деяких варіантах здійснення Су являє собою 5-або б-членний гетероциклолкіл, необов'язково заміщений 1-5 незалежно вибраними замісниками КУ.
У деяких варіантах здійснення Су являє собою феніл, 2-тіофеніл, З-тіофеніл, 2-піридил, 3- піридил, 4-піридил, 3,6б-дигідро-2Н-піран-4-іл, циклогексил, циклогексеніл, 2,3-дигідро-1,4- бензодіоксин-б-іл, 1,3-бензодіоксин-5-іл, 2-метиліндазол-б-іл або 1-метиліндазол-4-іл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-5 замісниками КЗ.
У деяких варіантах здійснення Е? являє собою галоген, С:-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Сч- вгалогеналкіл, Сі-єгалогеналкокси, СМ, МО», ОВ", 58", МНг, МНА", МАВ", МНОВ", (ОВ,
С(О)МА"В", СО)", "СОКИ, С(ОМАТА", МА" СОВИ, МА'С(ООЮВ", МА С(ОМА"А,
МА" (О)ВА", МА "О(О)2А", МАТО(О2МА"А", (ОВ, Б(О)МА"ВА", (028 або 5(О2МА" ВА, де кожний С.-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, С:і-єгалогеналкіл і Сі-єгалогеналкокси замісника Ко необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Р».
У деяких варіантах здійснення КЕ? являє собою галоген, С:-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-вєалкініл, Сч- вгалогеналкіл, Сі-єгалогеналкокси, СМ, МО» або МН», де кожний С: -валкіл, Сгвалкеніл, Сг2-валкініл,
Сі-вгалогеналкіл і Сі-єгалогеналкокси замісника КУ необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Б».
У деяких варіантах здійснення КЕ? являє собою галоген, С:-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-вєалкініл, Сч- вгалогеналкіл, Сі-єгалогеналкокси, СМ, МО» і МН».
У деяких варіантах здійснення Р? являє собою галоген, С.:-валкіл або СМ.
У деяких варіантах здійснення КЕ? являє собою СНз, СМ або галоген. У деяких варіантах здійснення КЕ? являє собою СНз. В інших варіантах здійснення КЕ? являє собою СМ. У деяких
Ко) варіантах здійснення ЕР? являє собою галоген, такий як Е, СІ або Вг.
У деяких варіантах здійснення 7 являє собою 5, СЕ", МА" або М, і 2" незалежно являє собою Н або С.і-валкіл. У деяких варіантах здійснення 7 являє собою 5, СН, МСНз або М. У деяких варіантах здійснення 7 являє собою 5. В інших варіантах здійснення 7 являє собою СН.
У деяких варіантах здійснення 7 являє собою М(Сі-валкіл), такий як МСНз. В інших варіантах здійснення 7 являє собою М.
У деяких варіантах здійснення У" являє собою С або М, і уУ2 являє собою С.
У деяких варіантах здійснення У" являє собою С, і у2 являє собою М. 5 З чн що з. Ах, с С НН
У деяких варіантах здійснення фрагмент: (50007 вибраний з: я Й щ щ де
Що й и че ОН б не В мах щ я 5 щи ва
Й ці А ні, ме й Є ї А єм м з Тех У т ПИКА ЧИЯ вес ТК я ї во ат чех, вк
І ях Ту
ШО гу:
ТАТУ я пОА днк щока Ба. І
Наприклад, фрагмент: Й може являти собою ння їз 1 ві х «у пок А
ОА дея й во: ден МІЙ п КОЖ я лужх ЯМ Ка х І ее ГК г. ТАКУ ве М МА І Ге пок у І ко АХ ц Е Н жк ЕХ Ж З в ні Я і Кок ння й зкУВх т Є Хр й ЕККЕ
Фрагмент: й можеявлятисобою 5 . в во Кан КУ і
Б - й у ЩО
М СТЕ. ей ек Гея ех, КУ ще де КУ м і ї й з Й мя Жочяннї Ще щу ! ! д Ж, шк.
Ду т щи ПУ
Фрагмент: може являти собою х . х х я й х х я: ух ши и
Мих «Я ЩЕ М і: Х Ко Що БЕ щ і А у ї ША х пр Оу У х Ів пу ст хЯ В
Фрагмент: може являтисобою . дні Й Ж
В ре
Я х ке ян воля пу т й У с
Й си Ту ! Ж і" рі шк, са ух ее Шк « ат я не х І
Фрагмент: х може являти собою Кк . ри те ї й ке ще Н з м, 5 ще М ще с А ди БЕ А й З д дя Я я
Фрагмент: може являти собою Й . пені З ї Я хо дих г ї с- М ХЕ
Ми Ок ПА шт,
Ак У кої
Фрагмент: 507 може являти собою Кк .
У деяких варіантах здійснення, (ї) У являє собою М, У? являє собою С, і 7 являє собою М; (ії)
У являє собою М, У? являє собою С, і 7 являє собою СКУ; (ії) У" являє собою С, у? являє собою
М, і 7 являє собою М; (ім) 7! являє собою С, У? являє собою М, і 7 являє собою СЕ; (м) У! являє собою С, У2 являє собою С, і 7 являє собою 5; або (мі) У! являє собою С, У2 являє собою С, і 7 являє собою 0.
У деяких варіантах здійснення У являє собою М, У являє собою С, і 7 являє собою М. У деяких варіантах здійснення У" являє собою М, У2 являє собою С, і 7 являє собою СКУ. У деяких варіантах здійснення У являє собою С, У? являє собою М, і 7 являє собою М. У деяких варіантах здійснення У являє собою С, У являє собою М, і 7 являє собою СЕ. У деяких варіантах здійснення У являє собою С, У? являє собою С, і 7 являє собою 5. У деяких варіантах здійснення У" являє собою С, У? являє собою С, і 7 являє собою 0.
У деяких варіантах здійснення ЕР? являє собою Н.
У деяких варіантах здійснення С" являє собою МАЄ, і (32 являє собою СЕН". У деяких варіантах здійснення б" являє собою СКеВН5, і (32 являє собою МК". У деяких варіантах здійснення КУ являє собою Н або С: -валкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Р».
У деяких варіантах здійснення К" являє собою Н або С.-валкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками КЕ».
У деяких варіантах здійснення КК? незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сівгалогеналкокси, СМ, ОН, МН», МО», МНОНе, Ов, Аг, С(О)Н8г, С(О)МАеНе,
С(ФООВе, "С(ОКе, "С(ОМАеН», МНАг, мАг, МАО), МА(оО)вВе, МАС (О)МНАеВе,
МмАБ(О)Ве, МАБ(О)28е, МАБ(О)2МАеНе, Б(0)8е, (ОМА, 5(О)2Н8: ї 5(О)2М еВ; де кожний Сз- валкіл, Сі-вгалогеналкіл і Сі-єгалогеналкокси замісника РЕ? додатково необов'язково заміщений 1-
З незалежно вибраними замісниками КУ.
У деяких варіантах здійснення замісник РЕ? незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу, Сі- вгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, СМ, ОН, МН», МО», ОВг, 5Ае, С(О0)В8е, С(О)МАеВе, С(О)ОНУ,
МНАг, МАегВ: ії МАКеС(О) Ве; де кожний С.-валкіл, С:-вгалогеналкіл і Сі-єгалогеналкокси замісника Ке додатково необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками КУ.
У деяких варіантах здійснення замісник В? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Счі- вгалогеналкілу, Сігалогеналкокси, СМ, ОН, МН», ОВ, С(О)Н8г, С(О)МАеВ: ї СІСО)ОК».
У деяких варіантах здійснення замісник БЕ? незалежно вибраний з С.:-валкілу, СМ, ОН і
С(ООН». У деяких варіантах здійснення КЕ? являє собою С.і-валкіл, такий як метил. У деяких варіантах здійснення Е? являє собою СМ. У деяких варіантах здійснення РЕ? являє собою ОН. У деяких варіантах здійснення Е? являє собою С(ФО)ОВ-, такий як С(ІООН або С(О)О (С: валкіл).
У деяких варіантах здійснення у цьому документі запропонована сполука Формули І або її
Зо фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де: () с! являє собою МЕ, і с? являє собою СВ/В"; або (і) С! являє собою СК, і 62 являє собою МК";
Х' являє собою М або СЕ;
Х? являє собою М або СВ;
ХЗ являє собою М або СЕЗ; 7 являє собою О, 5, М, МЕ" або СЕУ;
У ї ме, кожний незалежно, являють собою М або С, за умови, що МУ ї 2 одночасно не являють собою М;
Су являє собою Св-лоарил, Сз-оциклоалкіл, 5-14--ленний гетероарил або 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежно вибраними замісниками 8;
А", В? ї КЗ, кожний незалежно, вибрані з Н, С.:-залкілу, Сзєциклоалкілу, Сгалкенілу, Со- 4алкінілу, галогену, СМ, ОН, Сі-залкокси, С:-4галогеналкілу, С:і--галогеналкокси, МН», -МН-С1- 4алкілу, -М(Сі-залкіл)», С(О)ВО, С(О)МАТОВТ, С(О)ОНВо, "С(О о, "С(ОМАТОВТ, МАС(О)В о,
МАО), МА'Б(О)ВТО, МАБ(О)28Т9, МАБ(О)2»МА ОВТ, (ОВО, (ОМА, 5(О)28 ї
З(О)2МАОВО, де кожний КО незалежно вибраний з Н і С.:-залкілу, необов'язково заміщеного 1 або 2 групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ і С:-залкокси; і де кожний С.-4алкіл, Сз- вциклоалкіл, Сг--алкеніл, Сг-залкініл і Сі-4алкокси замісника К"', В2 ії ЕЗ необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ і С:-4алкокси;
БО ВУ, А», Не, В" ї КВ, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Со- валкінілу, Сі-єгалогеналкілу, С:і-вгалогеналкокси, СМ, МО», ОНе, 58, С(О0)На, С(О)МНена, сю, "С(о)мт»г, "С(О)МАгвег, МНА:г, МАгвг, МвНаесС(о)Вг, МАгС(О)ОвВе, МАНгБ(О)Ве, МАНгБ(О)2На, мА Б(О)2г4МНенаг, 5(0)Не, Б(О)МНеНе, 5(0)282 і 5(О)2МНАеВе, де кожний Сз-валкіл, Сгвалкеніл і Со- валкініл замісників 7, В5, Ве, В" і 28 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Не; або два суміжні замісники КЗ у кільці Су разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6б- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце або конденсоване Сзєциклоалкільне кільце, де кожне конденсоване 5-, 6- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або б--ленне гетероарильне кільце, містить 1-4 бо кільцеві гетероатоми, вибрані з М, О і 5, і при цьому кожне вказане конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або 6- членне гетероарильне кільце і конденсоване Сзєциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ре;
ВЗ являє собою галоген, Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сі-галогеналкіл, Сч- вгалогеналкокси, СМ, МО», ОВ", 58", МН, МНА", МА"В", МНОВ", С(О)В", С(О)МА" В,
С(ООВ", "СО", "С(ОМА"А", МА"ЧО(О)В", МАТО(ООВ", МА"ТО(ОМА"В", МА"е(ОВ,
МА" (О)2А", МА ТО(О2МА"ВА", (ОВ, Б(О)МА"А", 5(0)28" або Б(О2МА "В, де кожний Сч- валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, С:і-єгалогеналкіл і Сі-вєгалогеналкокси замісника Е? необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ке; кожний К" незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Севалкенілу і Сг-вєалкінілу; кожний Ка незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Севалкенілу і Сг-валкінілу; кожний замісник КЕ? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Сі- вгалогеналкокси, СМ, ОН, МН», МО», МНОВе, ОН БА, б(0)Не, С(О)МАеНе,
С(ФООВе, "С(ОКе, С(ОМАеА», МНАг, МАгАг, МАО), МА(О)ве, МАС (О)МНАеВе,
МмАБ(О)Ве, МАБ(О)28е, МАБ(О)2МАеНе, Б(0)8е, (ОМА, 5(О)2Н8: ї 5(О)2М еВ; де кожний Сз- валкіл, Сі-вгалогеналкіл і С:і-вгалогеналкокси замісника ЕР? додатково необов'язково заміщений 1-
З незалежно вибраними замісниками КУ; кожний Кг незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, С:-єгалогеналкілу, Сго-єалкенілу і Сг-валкінілу, де кожний Сі-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сгвалкеніл і Сг-валкініл замісника Бе необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Б", незалежно вибраними з С.-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Сео- валкенілу, Сг-валкінілу, галогену, СМ, ОК, 5, С(О)В8, С(О)МАеН,
С(ФООНВ», "С(О)К9, "С(О)МКУА», МНА», МАзА», МАС(О)Ая, МАзС(О)МА»АяУ, МАЗС(О)ЮНА», (0),
З(О)МАеНе, 5(0)289, МАУ5(О)2А8», МАЗ5(О)2МАеА і 5(О)2М АНА; кожний КЗ незалежно вибраний з С.-валкілу, С:-єгалогеналкілу, галогену, СМ, МНег, ОНе, Не, сс), С(О)МАеНе, С(О)ОвВе, "С(О)е, "С(О)МКеВе, МНАг, МАеВе, МАеС(О)Не, МАеС(О)МНАеНе,
Ммв"(О)Ове, 5(0)8е, Б(О)МВеВе, (0282, МАеБ(О)2Не, МАеБ(О)2М еВ» ї Б(О)2М ее; кожний Ке незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10-
Зо членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-; кожний КУ незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-оарилу, Сз-одиклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4залкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-4алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-; -- являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок для збереження ароматичності кільця А; і нижній індекс п являє собою ціле число, що дорівнює 1, 2, З або 4.
У деяких варіантах здійснення у цьому документі запропонована сполука Формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де: () С! являє собою Ме, і 2 являє собою СК/В"7; або (і) С! являє собою СК, і 62 являє собою МК";
Х' являє собою М або СЕ;
Х? являє собою М або Сг;
ХЗ являє собою М або СЕЗ; 7 являє собою 5, М, МЕ" або СЕ-;
У ї 7, кожний незалежно, являють собою М або С, за умови, що У і 2 одночасно не являють собою М;
Су являє собою Св-лоарил, Сз-оциклоалкіл, 5-14--ленний гетероарил або 4-10-ч-ленний гетеро циклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежно вибраними
БО замісниками Е8;
В', Ве ї КЗ, кожний незалежно, вибрані з Н, С:-4залкілу, Сзєциклоалкілу, Со-алкенілу, Сег- 4алкінілу, галогену, СМ, ОН, Сі-залкокси, С:-4галогеналкілу, С:і--галогеналкокси, МН», -МН-С1- 4алкілу і -М(С.-алкіл)»;
А», В», Вб, В" і К8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, Сі-валкілу, Совалкенілу, Со- валкінілу, С:-вгалогеналкілу, Сієгалогеналкокси, СМ, МО», ОНВа, 5Нга, С(0)На, С(О)МАева і
С(ФООВа, де кожний С.-валкіл, Сгвалкеніл і Сгвалкініл замісників КУ, А», Ве, В" і ЕК необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Бе; або два суміжні замісники КЗ у кільці Су разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6б- або 7-членне бо гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце або конденсоване Сзєциклоалкільне кільце, де кожне конденсоване 5-, 6- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або б-ч-ленне гетероарильне кільце містить 1-4 кільцеві гетероатоми, вибрані з М, О ї 5, і при цьому кожне вказане конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або 6- членне гетероарильне кільце і конденсоване Сзєциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ре;
ВЗ являє собою галоген, Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сі-галогеналкіл, Сч- вгалогеналкокси, СМ, МО» або МН», де кожний С:-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С:і-єгалогеналкіл і Сі-єгалогеналкокси замісника Е? необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками КЕ; кожний Ка незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Севалкенілу і Сг-валкінілу; кожний замісник КЕ? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Сі- вгалогеналкокси, СМ, ОН, МН, МО», ОВе, А, С(СО)Не, С(СО)МАеАе, С(О0О)ОВ:, МНАг, МАВ: ії
МА-С(О)Не; де кожний Сз-валкіл, С:-вгалогеналкіл і Сі-єгалогеналкокси замісника Р? додатково необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний Кг незалежно вибраний з Н, С.:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу і Сг-валкінілу; кожний КЗ незалежно вибраний з С.-валкілу, С:і-вєгалогеналкілу, галогену, СМ, МН», ОНВе, 52, с(с)ве, С(О)МмАеве, С(О)ОвВе, Мне, МАеВе ї МАКеС(О) Ве; кожний Ке незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Севалкенілу і Сг-валкінілу; -- являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок для збереження ароматичності кільця А; і нижній індекс п являє собою ціле число, що дорівнює 1 або 2.
У деяких варіантах здійснення у цьому документі запропонована сполука Формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де: () С! являє собою МН, і 2 являє собою СК/В"7; або (і) С! являє собою СК, і 62 являє собою МК";
Х' являє собою М або СЕ;
Х? являє собою М або Сг;
ХЗ являє собою М або СЕЗ; 7 являє собою 5, М, МЕ" або СЕ";
Ко) У ї 7, кожний незалежно, являють собою М або С, за умови, що Мі м? одночасно не являють собою М;
Су являє собою феніл, Сз-чоциклоалкіл, 5-14--ленний гетероарил або 4-10-членний гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежно вибраними замісниками 8;
В', В: ї КЗ, кожний незалежно, вибрані з Н, С:-залкілу, Солалкенілу, Сг--алкінілу, галогену,
СМ, ОН, С:-залкокси, С:-«галогеналкілу або С.і.«галогеналкокси;
А», В», Вб, В" і К8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, Сі-валкілу, Совалкенілу, Со- валкінілу, С:і-єгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, СМ, МО», ОВаг і С(О)ОКа, де кожний Сз-валкіл, Со- валкеніл і Сгвалкініл замісників КЕ", В», Не, В" і ЕЗ необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками
Ве; або два суміжні замісники КЗ у кільці Су разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване 5-, 6- або 7--ленне гетероциклоалкільне кільце або конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце, де кожне конденсоване 5-, 6б- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або б--ленне гетероарильне кільце, містить 1-4 кільцеві гетероатоми, вибрані з М, О і 5, і при цьому кожне вказане конденсоване 5-, 6- або 7- членне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або б-ч-ленне гетероарильне кільце необов'язково заміщене 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КЕ;
АВ? являє собою галоген, С:-валкіл або СМ; кожний Ка незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Севалкенілу і Сг-валкінілу; кожний замісник КЕ? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Сі- вгалогеналкокси, СМ, ОН, МН», ОВ, С(О)Н8г, С(О)МАеВ: ї С(О)ОВУ; кожний Кг незалежно вибраний з Н, С.:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу і Сг-валкінілу; -- являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок для збереження ароматичності кільця А; і нижній індекс п являє собою ціле число, що дорівнює 1 або 2.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули (І) або будь-якої з підформул, описаних у цьому документі, якщо Су являє собою феніл, то КЗ не являє собою 4-амінопіперидин-1-іл, необов'язково заміщений 1-5 незалежно вибраними замісниками ЕЕ».
У деяких варіантах здійснення сполук Формули (І) або будь-якої з підформул, описаних у 60 цьому документі, якщо Су являє собою феніл, то КЗ не являє собою -МНО(О)Не, де Ка являє собою 5- або б-членний гетероарил або 2-піридон-З3-іл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежно вибраними замісниками Ра.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули (І) або будь-якої з підформул, описаних у цьому документі, якщо Су являє собою феніл, то КЗ не являє собою (10-членний біциклічний гетероарил)-МН-, необов'язково заміщений 1-5 незалежно вибраними замісниками КУ.
Крім того, необхідно розуміти, що деякі ознаки цього винаходу, які для ясності описані у контексті окремих варіантів здійснення, також можуть бути наведені у комбінації у складі одного варіанта здійснення (при цьому такі варіанти здійснення призначені для комбінування так, як якщо б вони були записані у багатократно залежній формі). І навпаки, деякі ознаки цього винаходу, які для стислості описані в контексті одного варіанта здійснення, також можуть бути наведені окремо або у будь-якій придатній підкомбінації. Отже, передбачено, що ознаки, описані як варіанти здійснення сполук Формули (І), можна комбінувати у будь-якій придатній комбінації.
У різних місцях цього опису деякі ознаки сполук описані у групах або у діапазонах.
Спеціально передбачено, що такий опис включає кожну і будь-яку окрему підкомбінацію членів таких груп і діапазонів. Наприклад, термін "С.і-валкіл" спеціально передбачає окремий опис (без обмеження) метилу, етилу, Сз алкілу, Са алкілу, С» алкілу і Св алкілу.
Термін "п--ленний", де п являє собою ціле число, звичайно описує кількість атомів, що утворюють кільце, у фрагменті, в якому кількість атомів, що утворюють кільце, дорівнює п.
Наприклад, піперидиніл являє собою приклад б-членного гетероциклоалкільного кільця, піразоліл являє собою приклад 5-ч-ленного гетероарильного кільця, піридил являє собою приклад 6б-членного гетероарильного кільця, і 1,2,3,4-тетрагідронафталін являє собою приклад 10-членної циклоалкільної групи.
У різних місцях цього тексту описані змінні, що визначають двовалентні лінкерні групи.
Спеціально передбачено, що кожний лінкерний замісник включає пряму і обернену форми лінкерного замісника. Наприклад, -МА(СА'Я")- включає і -МА(СА'ЯА")-, ї -«СВА'В"оМНВ-, і призначений для опису кожної з вказаних форм окремо. Якщо у структурі повинна бути лінкерна група, то під лінкерними групами розуміють змінні Маркуша, перелічені для цієї групи.
Наприклад, якщо у структурі повинна бути лінкерна група, і у визначення групи Маркуша для
Зо цієї змінної входять "алкіл" або "арил", то необхідно розуміти, що "алкіл" або "арил" являє собою лінкерну алкіленову групу або ариленову групу, відповідно.
Термін "заміщений" означає, що деякий атом або група атомів формально заміняє Гідроген як "замісник", приєднаний до іншої групи. Термін "заміщений", якщо не вказано інше, стосується будь-якого ступеня заміщення, наприклад, моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщення, якщо таке заміщення допустиме. Замісники обрані незалежно, і заміщення може бути у будь-якому хімічно доступному положенні. Необхідно розуміти, що заміщення біля конкретного атома обмежено валентністю. Необхідно розуміти, що заміщення конкретного атома викликає утворення хімічно стабільної молекули. Вираз "необов'язково заміщений" означає незаміщений або заміщений. Термін "заміщений" означає, що атом Гідрогену видалено і замінено замісником. Один двовалентний замісник, наприклад оксо, може замінювати два атоми
Гідрогену.
Термін "Се-т" вказує на діапазон, який включає кінцеві значення, де п і т являють собою цілі числа і вказують на кількість атомів Карбону. Приклади включають С -4, Сч-в і таке інше.
Термін "алкіл", що використовується окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується насиченої вуглеводневої групи, яка може бути нерозгалуженою або розгалуженою. Термін "С п-т алкіл" стосується алкільної групи, що містить від п до т атомів Карбону. Алкільна група формально відповідає алкану, в якому один зв'язок С-Н замінено на точку приєднання алкільної групи до решти сполуки. У деяких варіантах здійснення алкільна група містить від 1 до 6 атомів
Карбону, від 1 до 4 атомів Карбону, від 1 до З атомів Карбону або від 1 до 2 атомів Карбону.
Приклади алкільних фрагментів включають, але не обмежуються ними, хімічні групи, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, втор-бутил; вищі гомологи, такі як 2-метил-1-бутил, н-пентил, 3-пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропіл тощо.
Термін "алкеніл", що використовується окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується нерозгалуженої або розгалуженої вуглеводневої групи, що відповідає алкільній групі, яка містить один або більше подвійних карбон-карбонових зв'язків. Алкенільна група формально відповідає алкену, в якому один зв'язок С-Н замінено на точку приєднання алкенільної групи до решти сполуки. Термін "Си-т алкеніл" стосується алкенільної групи, що містить від п до т атомів Карбону. У деяких варіантах здійснення алкенільний фрагмент містить від 2 до 6, від 2 до 4 або від 2 до З атомів Карбону. Приклади алкенільних груп включають, але 60 не обмежуються ними, етеніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, втор-бутеніл тощо.
Термін "алкініл", що використовується окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується нерозгалуженої або розгалуженої вуглеводневої групи, що відповідає алкільній групі, яка містить один або більше потрійних карбон-карбонових зв'язків. Алкінільна група формально відповідає алкіну, в якому один зв'язок С-Н замінено на точку приєднання алкільної групи до решти сполуки. Термін "Си-т алкініл" стосується алкінільної групи, що містить від п до т атомів
Карбону. Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються ними, етиніл, пропін-1-іл, пропін-2-іл тощо. У деяких варіантах здійснення алкінільний фрагмент містить від 2 до 6, від 2 до 4 або від 2 до З атомів Карбону.
Термін "алкілен"', що використовується окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується двовалентної алкільної лінкерної групи. Алкіленова група формально відповідає алкану, в якому два зв'язки С-Н замінено на точки приєднання алкіленової групи до решти сполуки. Термін "Сп-т алкілен" стосується алкіленової групи, що містить від п до т атомів
Карбону. Приклади алкіленових груп включають, але не обмежуються ними, етан-1,2-диїл, пропан-1,3-диїл, пропан-1,2-диїл, бутан-1,4-диїл, бутан-1,3-диїл, бутан-1,2-диїл, 2-метилпропан- 1,3-диїл тощо.
Термін "алкокси", що використовується окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -О-алкіл, де алкільна група є такою, як визначено вище. Термін "Сп-т алкокси" стосується алкоксигрупи, алкільна група якої містить від п до т атомів Карбону.
Приклади алкокси-груп включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси та ізопропокси), трет-бутокси тощо. У деяких варіантах здійснення алкільна група містить від 1 до б, від 1 до 4 або від 1 до З атомів Карбону.
Термін "аміно" стосується групи формули -МН».
Термін "карбоніл", що використовується окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується групи -С(:0)-, яка також може бути записана як С(О).
Термін "ціано" або "нітрил" стосується групи формули -С-М, яка також може бути записана як -СМ.
Терміни "гало" або "галоген", що використовується окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується Флуору, Хлору, Брому та Йоду. У деяких варіантах здійснення "галоген" стосується атома галогену, вибраного з Е, СІ або Вг. У деяких варіантах здійснення групи
Зо галогену являють собою ЕК.
Термін "галогеналкіл" у цьому контексті стосується алкільної групи, в якій один або більше атомів Гідрогену замінені на атом галогену. Термін "Ст-т галогеналкіл" стосується Сп-т алкільної групи, що містить від п до т атомів Карбону і від щонайменше одного до 42(п-т)н1) атомів галогену, які можуть бути однакові або різні. У деяких варіантах здійснення атоми галогену являють собою атоми Флуору. У деяких варіантах здійснення галогеналкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів Карбону. Приклади галогеналкільних груп включають СЕз, Сов,
СНР», Ссіз, СНО», СесСів і таке інше. У деяких варіантах здійснення галогеналкільна група являє собою флуороалкільну.
Термін "галогеналкокси", що використовується окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -О-галогеналкіл, де галогеналкільна група є такою, як визначено вище. Термін "Сп-т галогеналкокси" стосується галогеналкокси-групи, галогеналкільна група якої містить від подо то атомів Карбону. Приклади галогеналкокси-груп включають трифлуорометокси і таке інше. У деяких варіантах здійснення галогеналкокси-група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів Карбону.
Термін "оксо" стосується атома Карбону як двовалентного замісника, що утворює карбонільну групу при приєднанні до атома Карбону, або приєднаного до гетероатому з утворенням сульфоксидної або сульфонової групи, або М-оксидної групи. У деяких варіантах здійснення гетероциклічні групи можуть бути необов'язково заміщені 1 або 2 оксо-замісниками (-0).
Термін "сульфідо" стосується атома Сульфуру як двовалетного замісника, що утворює тіокарбонільну групу (С-5) при приєднанні до атома Карбону.
Термін "ароматичний" стосується карбоциклу або гетероциклу, який містить одне або більше поліненасичених кілець, що мають ароматичний характер (тобто, які мають (4п2) делокалізованих П (пі) електронів, де п являє собою ціле число).
Термін "арил", що використовується окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується ароматичної вуглеводневої групи, яка може бути моноциклічною або поліциклічною (наприклад, такою, що містить 2 конденсовані кільця). Термін "Сп-тарил" стосується арильної групи, що містить від п до т кільцевих атомів Карбону. Арильні групи включають, наприклад, феніл, нафтил тощо. У деяких варіантах здійснення арильні групи містять від 6 до приблизно 10 атомів бо Карбону. У деяких варіантах здійснення арильні групи містять б атомів Карбону. У деяких варіантах здійснення арильні групи містять 10 атомів Карбону. У деяких варіантах здійснення арильна група являє собою феніл. У деяких варіантах здійснення арильна група являє собою нафтил.
Термін "гетероарил" або "гетероароматичний", що використовується окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується моноциклічного або полі циклічного ароматичного гетероциклу, що містить щонайменше один кільцевий гетероатом, вибраний з Сульфуру, Оксигену і
Нітрогену. У деяких варіантах здійснення гетероарильне кільце містить 1, 2, З або 4 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з Нітрогену, Сульфуру і Оксигену. У деяких варіантах здійснення будь-який утворюючий кільце атом М у гетероарильному фрагменті може являти собою М-оксид. У деяких варіантах здійснення гетероарил містить 5-14 кільцевих атомів, включаючи атоми Карбону і 1, 2, З або 4 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з Нітрогену,
Сульфуру і Оксигену. У деяких варіантах здійснення гетероарил містить 5-10 кільцевих атомів, включаючи атоми Карбону і 1, 2, З або 4 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з Нітрогену,
Сульфуру і Оксигену. У деяких варіантах здійснення гетероарил містить 5-6 кільцевих атомів і 1 або 2 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з Нітрогену, Сульфуру і Оксигену. У деяких варіантах здійснення гетероарил являє собою п'ятичленне або шестичленне гетероарильне кільце. В інших варіантах здійснення гетероарил являє собою восьмичленне, дев'ятичленне або десятичленне конденсоване біциклічне гетероарильне кільце. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, піридиніл (піридил), піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піроліл, піразоліл, азоліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, фураніл, тіофеніл, хінолініл, ізохінолініл, нафтиридиніл (включаючи 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- і 2,6-нафтиридин), індоліл, індазоліл, бензотіофеніл, бензофураніл, бензизоксазоліл, імідазо|1,2-6)гіазоліл, пуриніл і таке інше.
П'ятичленне гетероарильне кільце являє собою гетероарильну групу, що містить п'ять кільцевих атомів, при чому один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) кільцевих атомів незалежно вибрані з М, О ї 5. Приклади п'ятичленних кільцевих гетероарилів включають тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4- оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл і 1,3,4-оксадіазоліл.
Зо Шестичленне гетероарильне кільце являє собою гетероарильну групу, що містить шість кільцевих атомів, де один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) кільцевих атомів незалежно вибрані з М, О і 5. Приклади шестичленних кільцевих гетероарилів являють собою піридил, піразиніл, піримідиніл, триазиніл і піридазиніл.
Термін "циклоалкіл", що використовується окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується неароматичної вуглеводневої кільцевої системи (моноциклічної, біциклічної або поліциклічної), включаючи циклізовані алкільні і алкенільні групи. Термін "Стл-т циклоалкіл" стосується циклоалкілу, що містить від п до т кільцевих атомів Карбону. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад такі, що містять 2, З або 4 конденсовані кільця) групи і спіроцикли. Циклоалкільні групи можуть мати 3, 4, 5, 6 або 7 атомів Карбону, що утворюють кільце (Сз.7). У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група містить від З до 6 кільцевих членів, від З до 5 кільцевих членів або від З до 4 кільцевих членів. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група є моноциклічною. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група є моноциклічною або біциклічною. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група являє собою Сзє моноциклічну циклоалкільну групу. Утворюючі кільце атоми Карбону циклоалкільної групи можуть бути необов'язково окиснені з утворенням оксо- або сульфідо- огрупи. Циклоалкільні групи також включають циклоалкілідени. У деяких варіантах здійснення циклоалкіл являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Також у визначення циклоалкілу включені фрагменти, які містять одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто таких, що мають спільний зв'язок) з циклоалкільним кільцем, наприклад бензо- або тієнільні похідні циклопентану, циклогексану і таке інше. Циклоалкільна група, що містить конденсоване ароматичне кільце, може бути приєднана через будь-який утворюючий кільце атом, включаючи кільцевий атом конденсованого ароматичного кільця. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатриєніл, норборніл, норпініл, норкарніл, біцикло|1.1.1|Іпентаніл, біцикло|2.1.1)гексаніл тощо. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
Термін "гетероциклоалкіл", що використовується окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується неароматичного кільця або кільцевої системи, яка необов'язково може бо містити одну або більше алкеніленових груп, що утворюють частину цієї кільцевої структури, і яка містить щонайменше один кільцевий гетероатом, незалежно вибраний з Нітрогену,
Сульфуру, Оксигену і Фосфору, і яка містить 4-10 кільцевих членів, 4-7 кільцевих членів або 4-6 кільцевих членів. У визначення терміну "гетероциклоалкіл" включені моноциклічні 4-, 5-, 6- і 7- членні гетероциклоалкільні групи. Гетероциклоалкільні групи можуть включати моно- або біциклічні (наприклад такі, що містять два конденсовані або місткові кільці) кільцеві системи. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група являє собою моноциклічну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з Нітрогену, Сульфуру і Оксигену. Атоми
Карбону та гетероатоми, що утворюють кільце гетероциклоалкільної групи, можуть бути необов'язково окиснені з утворенням оксо- або сульфідо-групи чи іншого окисненого лінкеру (наприклад, С(О), 5(0), С(5) або 5(0)2, М-оксид і т.ін), або атом Нітрогену може бути кватернізований. Гетероциклоалкільна група може бути приєднана через кільцевий атом
Карбону або кільцевий гетероатом. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 0 до З подвійних зв'язків. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 0 до 2 подвійних зв'язків. У визначення гетероциклоалкілу включені також фрагменти, які містять одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто таких, що мають спільний зв'язок) з гетероциклоалкільним кільцем, наприклад бензо- або тієнільні похідні піперидину, морфоліну, азепіну і таке інше. Гетероциклоалкільна група, що містить конденсоване ароматичне кільце, може бути приєднана через будь-який кільцевий атом, включаючи кільцевий атом конденсованого ароматичного кільця. Приклади гетероциклоалкільних груп включають азетидиніл, азепаніл, дигідробензофураніл, дигідрофураніл, дигідропіраніл, дигідробензодіоксиніл, бензодіоксиніл, морфоліно, 3-окса-9- азаспіро|5.5)ундеканіл, 1-окса-в8-азаспіро|4.5|деканіл, піперидиніл, піперазиніл, оксопіперазиніл, піраніл, піролідиніл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 1,2,3,4- тетрагідрохінолініл, тропаніл і тіоморфоліно.
У деяких випадках вказані визначення або варіанти здійснення стосуються конкретних кілець (наприклад, азетидинового кільця, піридинового кільця і т.ін.). Якщо не вказано інше, ці кільця можуть бути приєднані до будь-якого кільцевого члену за умови, що не перевищена валентність вказаного атома. Наприклад, азетидинове кільце може бути приєднане у будь- якому положенні кільця, тоді як азетидин-3-ільне кільце приєднане у З-положенні.
Зо Сполуки, описані у цьому документі, можуть бути асиметричними (наприклад такими, що містять один або більше стереоцентрів). Передбачені усі стереоізомери, такі як енантіомери і діастереомери, якщо не вказано інше. Сполуки за цим винаходом, які містять асиметрично заміщені атоми Карбону, можна виділити в оптично активних або рацемічних формах. У цій галузі техніки відомі способи отримання оптично активних форм з оптично неактивних вихідних 35 матеріалів, наприклад, розділенням рацемічних сумішей або стереоселективним синтезом. У сполуках, описаних у цьому документі, можуть також бути присутні численні геометричні ізомери олефінів, подвійних зв'язків С-М тощо, і усі такі стабільні ізомери входять до цього винаходу. Описані цис- і транс-геометричні ізомери солей і сполук за цим винаходом, і вони можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або як окремі ізомерні форми. 40 Розділення рацемічних сумішей сполук можна здійснювати будь-яким з численних способів, відомих у цій галузі техніки. Один з таких способів включає фракційну перекристалізацію з використанням хіральної розділяючої кислоти, яка являє собою оптично активну органічну кислоту, що може утворювати солі. Придатні розділяючи агенти для способів фракційної перекристалізації являють собою, наприклад, оптично активні кислоти, такі як ЮО та Її форми 45 винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різні оптично активні камфорсульфонові кислоти, такі як ДВ- камфорсульфонова кислота. Інші розділяючі агенти, придатні для способів фракційної кристалізації, включають стереоізомерно чисті форми а-метилбензиламіну (наприклад, 5 і К форми або діастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцин, норефедрін, ефедрін, М- 50 метилефедрін, циклогексилетиламін, 1,2-діаміноциклогексан тощо.
Розділення рацемічних сумішей також можна здійснити елююванням на колонці, заповненій оптично активним розділяючим агентом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином). Придатний склад розчинників для елюювання може бути визначений фахівцем у цій галузі.
У деяких варіантах здійснення сполуки за цим винаходом мають (К)-конфігурацію. У деяких 55 варіантах здійснення вказані сполуки мають (5)-конфігурацію. У сполуках, що мають більше одного хірального центру, кожний з хіральних центрів сполуки незалежно може бути (В) або (5), якщо не вказано інше.
Сполуки за цим винаходом також включають таутомерні форми. Таутомерні форми утворюються, коли одинарний зв'язок міняється місцем з сусіднім подвійним зв'язком разом з бо супутньою міграцією протону. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, які являють собою ізомерні стани протонування, що мають однакову емпіричну формулу і загальний заряд. Приклади прототропних таутомеріє включають кето-енольні пари, пари амід- імідокислота, лактам-лактимні пари, енамін-імінні пари і кільцеві форми, де протон може займати два і більше положень у гетероциклічній системі, наприклад, 1Н- і ЗН-імідазол, 1Н-, 2Н- і АН-1,2,4-триазол, 1Н- і 2Н-ізоіндол і 1Н- і 2Н-піразол. Таутомерні форми можуть знаходитися у рівновазі або бути стерично заблокованими в одній формі за допомогою придатного заміщення.
Сполуки за цим винаходом можуть також містити усі ізотопи атомів, які знаходяться в проміжних продуктах або кінцевих сполуках. Ізотопи включають ті атоми, які мають такий же атомний номер, але інше масове число. Наприклад, ізотопи Гідрогену включають Тритій і
Дейтерій. Один або більше атомів, що утворюють сполуки за цим винаходом, можуть бути замінені або заміщені ізотопами атомів у природному або неприродному значенні розповсюдженості цього елемента в природі. У деяких варіантах здійснення вказана сполука містить щонайменше один атом Дейтерію. Наприклад, один або більше атомів Гідрогену у сполуці за цим описом можуть бути замінені або заміщені Дейтерієм. У деяких варіантах здійснення вказана сполука містить два або більше атомів Дейтерію. У деяких варіантах здійснення вказана сполука містить 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 атомів Дейтерію.
Способи синтезу для введення ізотопів у органічні сполуки відомі у цій галузі техніки.
Термін "сполука" у цьому документі включає усі стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери і ізотопи зображених структур. Вказаний термін також стосується сполук за цим винаходом, незалежно від способу їх отримання, наприклад, синтетично, шляхом біологічного процесу (наприклад, метаболізму або ферментативного перетворення) або їх комбінації.
Усі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані разом з іншими речовинами, такими як вода і розчинники (наприклад, гідрати і сольвати), або можуть бути виділені. У твердому стані сполуки, описані в даному документі, та їх солі можуть знаходитися в різних формах і можуть, наприклад, приймати форму сольватів, включаючи гідрати. Вказані сполуки можуть бути у будь-якій твердій формі, такій як поліморф або сольват, тому якщо явно не вказано інше, то в цьому описі посилання на сполуки та їх солі необхідно розуміти як таке, що включає будь-яку тверду форму цієї сполуки.
У деяких варіантах здійснення сполуки за цим винаходом або їх солі є значною мірою
Зо виділеними. "Виділені значною мірою" означає, що сполука є щонайменше частково або значною мірою відділеною від навколишнього середовища, у якому вона утворилася чи була виявлена. Часткове виділення може включати, наприклад, композицію, збагачену сполуками за цим винаходом. Розділення значною мірою може включати композиції, що містять щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 70 95, щонайменше приблизно 80 95, щонайменше приблизно 90 9565, щонайменше приблизно 95 95, щонайменше приблизно 97 96 або щонайменше приблизно 99 95 за масою сполук за цим винаходом або їх солі.
Вираз "фармацевтично прийнятний" у цьому документі стосується таких сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які з медичної точки зору є придатними для використання у контакті з тканинами організму людини і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічних реакцій або інших проблем чи ускладнень, відповідно до розумного співвідношення користі/ризику.
Вирази "температура навколишнього середовища" і "кімнатна температура" у цьому контексті зрозумілі у цій галузі техніки і стосуються зазвичай температури, наприклад температури реакції, яка приблизно дорівнює температурі у приміщенні, в якому проводять реакцію, наприклад температури від приблизно 20 "С до приблизно 30 "С.
Цей винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних у цьому документі. Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується похідних описаних сполук, в яких вихідна сполука модифікована шляхом перетворення існуючого кислотного або основного фрагменту в його сольову форму. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються ними, солі неорганічних або органічних кислот і основних залишків, таких як аміни; солі лужних металів або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; і таке інше. Фармацевтично прийнятні солі за цим винаходом включають нетоксичні солі вихідної сполуки, отримані, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот.
Фармацевтично прийнятні солі за цим винаходом можна синтезувати з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, за допомогою звичайних хімічних способів. Загалом такі солі можуть бути отримані шляхом приведення у взаємодію вільної кислотної або основної форми цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або органічному розчиннику чи у суміші їх обох; зазвичай кращими є такі неводні середовища, як 60 етер, етилацетат, спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітрил (МесСмМ). Перелік придатних солей наведений у публікаціях Ветіпаїоп'є
Ріпаптасецшііса! бсіепсевз, 172 вид., (Маск Рибріїхпіпд Сотрапу, Істон, 1985), с. 1418, Вегде еї аї.,
У. РНагпт. зсі., 1977, 66(1), 1-19, та у виданні Зіайі еї аї., Напароок ої Рнаптасешііса! Зайве:
Ргорепієв, ЗеїІесіп, апа Ове, (ММіеу, 2002). У деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, включають М-оксидні форми.
ІЇ. Синтез
Сполуки за цим винаходом, включаючи їх солі, можуть бути отримані за допомогою відомих методик органічного синтезу і можуть бути синтезовані відповідно до будь-якого з численних можливих шляхів синтезу, таких як шляхи, показані нижче на Схемах.
Реакції отримання сполук за цим винаходом можна проводити у придатних розчинниках, які легко можуть бути вибрані фахівцем у галузі органічного синтезу. Придатними розчинниками можуть бути розчинники, які практично не реагують з вихідними матеріалами (реагентами), проміжними сполуками або продуктами при температурах проведення реакцій, наприклад, при температурах, які можуть варіюватися від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Конкретну реакцію можна проводити в одному розчиннику або в суміші більш ніж одного розчинника. В залежності від конкретної стадії реакції, придатні розчинники для конкретної стадії можуть бути обрані фахівцем у цій галузі техніки.
Одержання сполук за цим винаходом може включати захист і зняття захисту з різних хімічних груп. Необхідність захисту і зняття захисту, а також вибір відповідних захисних груп може бути легко здійснений фахівцем у цій галузі техніки. Хімія захисних груп описана, наприклад, в публікаціях Косіеп5Кі, Ргоїесіїтд Стоцрв5, (Тнпієте, 2007); Вобрепзоп, Ргоїесііпд
Стоир Спетівігу, (Охгога Опімегейу Ргезв, 2000); тій єї а!., Магсн5 Адуапсед Огодапіс Спетівігу:
Веасійопв5, МесНапізтв, апа бігисішиге, 62 вид. (Міеу, 2007); Реїйигзвіоп еї а!., "Ргоїєсіїпа Стоирз іп
Сагропуадгаїє Спетівігу, " У. Спет. Едис, 1997, 74(11), 1297; і УМуцї5 єї аї., Ргоїесіїме Стоимрз іп
Огодапіс Зупіпевів, 4-е вид., (УМіеу, 2006).
Реакції можна контролювати відповідно до будь-якого придатного способу, відомого у цій галузі техніки. Наприклад, утворення продукту можна контролювати спектроскопічними засобами, такими як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, "Н або "ЗС), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, УФ-видима), мас-спектрометрія,
Зо або хроматографічними способами, такими як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія (ТШХ).
На наведених нижче Схемах наведене загальне керівництво з отримання сполук за цим винаходом. Фахівцям у цій галузі техніки зрозуміло, що способи одержання, наведені на
Схемах, можна модифікувати чи оптимізувати відповідно до загальних знань у галузі органічної хімії для отримання різноманітних сполук за цим винаходом.
Сполуки Формули (І) можна отримати, наприклад, з використанням способу, наведеного на
Схемах 1-3.
Сполуку формули 1-7 можна синтезувати із застосуванням способу, наведеного на Схемі 1.
За реакцією крос-сполучення на паладієвому каталізаторі між галоген-заміщеним ароматичним аміном 1-1 і придатним зв'язуючим реагентом 1-2 (де М являє собою, наприклад, -В(ОН)»г). у стандартних умовах (таких як умови для реакції сполучення Сузукі, наприклад, у присутності паладієвого каталізатора і придатної основи) можна отримати сполуку 1-3. За реакцією ароматичного аміну 1-3 з кислотою формули 1-4 з використанням зв'язуючого реагенту, такого як, але не обмежуючись цим, НАТИ, можна отримати амід 1-5, з якого можна зняти захист у кислотних умовах (наприклад, у присутності хлороводневої кислоти або трифлуороцтової кислоти) з отриманням аміну 1-6. Групу КЕ" можна вводити або безпосереднім алкілуванням з використанням алкілгалогеніду, або шляхом відновлювального алкілування з альдегідом або кетоном з отриманням потрібного продукту формули 1-7.
Схема 1 ях
Б ще ши Я Мт в я й ог
ВИЩ : шах мех мк і ке КУ й і У НЯ Гек ик
НЕ о Ж; Те КУжк. сю КН т 5 М Кк ех
Щ в ши ще ОМ ж ще й ши ми и що з у ж хі їз хо ; хв да хо З х Шо Ше: ше ве 3 та
У: підновлювальне -й ж То щ? це пешеня М ще ми | Щі ПОШИ І я Без Ек Ж з зняття захисту т М НО Зуйойбовив 0 ВлЛЮБНуВННЯ пу. Кк М Меч плити тати тло ТІЖ ом вн УКХ Дуо лу Дах с зай тя я й хо
Ин и або Моалкілувани кока М кож й або М.алкінування кі ги ї- 17
Альтернативно, сполуку формули 2-7 можна синтезувати способом, наведеним на Схемі 2.
За реакцією галогензаміщеного ароматичного аміну 2-1 з естером формули 2-2 у присутності придатної основи, такої як, але не обмежуючись цим, трет-бутоксид калію або гідрид натрію, можна отримувати амід 2-3. Вос-захисну групу у сполуці 2-3 можна видаляти у кислотних умовах (наприклад, у присутності хлороводневої кислоти або трифлуороцтової кислоти) з отриманням вільного аміну формули 2-4. Кільце Су можна вводити шляхом крос-сполучення 2-4 з придатним зв'язуючим реагентом 2-5 (де М являє собою, наприклад, -В(ОН)г) у стандартних умовах (таких як умови для реакції сполучення Сузукі, наприклад, у присутності паладієвого каталізатора і придатної основи) з отриманням сполуки формули 2-6. Нарешті, групу ВЕ" можна вводити або безпосереднім алкілуванням алкілгалогенідом, або шляхом відновлювального алкілування з альдегідом або кетоном з отриманням потрібного продукту формули 2-7.
Схема 2 вл нах ке ці вх МО в й ту й це у т
Я КК. стю ГУ «ий не Ех це ср М
На си и є во М Вино е п У те рей я
КОч З ге У о А Ан Я не В Кн тк
Б 12 хі ша хі Кг за 34 34 ти СІЙ м ще відмавлювальме в ма вт й В й ї х або М взхілудамня ї ТЕ Г| й ее ВД: ВИШ
Ки ху
Естер формули 3-3 можна синтезувати способом, наведеним на Схемі 3. Вільну аміногрупу у сполуці 3-1 можна захистити за допомогою Вос з отриманням сполуки формули 3-2. Сполуку 3-2 можна депротоновути сильною основою, такою як, але не обмежуючись цим, н-бутиллітий або біс(триметилсиліл)амід літію, з отриманням відповідної ариллітієвої проміжної сполуки, яку можна потім приводити у взаємодію з хлороформіатом або діоксидом карбону з отриманням потрібного естеру або кислоти формули 3-3.
Схема З
Ні х и т х Я су шк вщ бВжЖьО ек КМВос й а, МЕН гай й мн й Те - М К щу мох кавбомівювамна пе ув я?
БО ауд ТТ НЕ ДИМ З нн нАКМи ЗКУ ше іт що ль Шк У ль й о 34 ка 3-3
Сполуку формули 4 можна синтезувати відповідно до протоколів синтезу, викладених вище на Схемах 1-3, із застосуванням відповідних вихідних матеріалів.
а М
Кв ЩА не
Су у жк хе ; ою ваш й їх з к
Я
І. Застосування сполук
Сполуки за цим описом можуть інгібувати активність білок-білкової взаємодії РОЇ -1/Р 0-11 ї, отже, придатні при лікуванні захворювань і розладів, зв'язаних з активністю РО-1, а також захворювань і розладів, зв'язаних з РО-11, включаючи його взаємодію з іншими білками, такими як РО-1 ї В7-1 (2080). Переважно, сполуки за цим описом демонструють вищу ефективність і сприятливі профілі безпеки і токсичності у дослідженнях на тваринах. У деяких варіантах здійснення сполуки за цим описом або їх фармацевтично прийнятні солі чи стереоізомери придатні для терапевтичного введення для посилення, стимулювання і/або підвищення імунітету при ракових захворюваннях або хронічній інфекції, включаючи підсилення реакції на вакцинацію. У деяких варіантах здійснення цього опису запропонований спосіб інгібування або блокування білок-білкової взаємодії РО-1/РО-І 1. Вказаний спосіб включає введення індивідууму або пацієнту сполуки Формули (І) чи будь-якої з формул, описаних у цьому документі, або сполуки, перерахованої у будь-якому з пунктів формули винаходу і описаної у цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі або стереоіїзомеру. Сполуки за цим описом можна застосовувати окремо, у комбінації з іншими агентами або терапіями або як ад'ювант або неоад'ювант для лікування захворювань чи розладів, включаючи рак або інфекційні захворювання. Для застосування, описаного у цьому документі, можна використовувати будь- які сполуки за цим описом, включаючи будь-які їх варіанти здійснення.
Сполуки за цим описом інгібують білок-білюкову взаємодію РО-1/РО-Ї1, що спричиняє блокаду каскаду РО-1. Блокада РО-1 може підсилювати імунну відповідь на ракові клітини і інфекційні захворювання у ссавців, включаючи людей. У деяких варіантах здійснення цього опису запропоновано лікування індивідууму або пацієнта іп мімо із застосуванням сполуки
Формули (І) або її солі або стереоізомеру, в результаті якого відбувається пригнічення росту ракових пухлин. Сполуку Формули (І) або будь-якої з формул, описаних у цьому документі, або сполуку, перераховану у будь-якому з пунктів формули винаходу і описану у цьому документі, або її сіль чи стереоїзомер можна застосовувати для пригнічення росту ракових пухлин.
Альтернативно, сполуку Формули (І) або будь-якої з формул, описану у цьому документі, або сполуку, перераховану у будь-якому з пунктів формули винаходу і описану у цьому документі,
Зо або її сіль чи стереоїзомер можна застосовуватися у поєднанні з іншими агентами або стандартними способами лікування раку, як описано нижче. В одному варіанті здійснення цього опису запропонований спосіб пригнічення росту ракових клітин іп міо. Вказаний спосіб включає приведення у контакт пухлинних клітин іп міо зі сполукою Формули (І) чи будь-якої з формул, описаних у цьому документі, або сполукою, перерахованою у будь-якому з пунктів формули винаходу і описаною у цьому документі, або її сіллю чи стереоізомером. В іншому варіанті здійснення цього опису запропонований спосіб пригнічення росту пухлинних клітин у індивідууму або пацієнта. Вказаний спосіб включає введення індивідууму або пацієнту, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (І) чи будь-якої з формул, описаних у цьому документі, або сполуки, перерахованої у будь-якому з пунктів формули винаходу і описаної у цьому документі, або її солі чи стереоізомеру.
У деяких варіантах здійснення у цьому документі запропонований спосіб лікування раку.
Вказаний спосіб включає введення пацієнту, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (І) чи будь-якої з формул, описаних у цьому документі, або сполуки, перерахованої у будь-якому з пунктів формули винаходу і описаної у цьому документі, або її солі. Приклади раку включають рак, ріст якого можна пригнічувати з використанням сполук за цим описом, а також рак, звичайно чутливий до імунотерапії.
У деяких варіантах здійснення цього опису запропонований спосіб підсилення, стимулювання і/або підвищення імунної реакції у пацієнта. Вказаний спосіб включає введення пацієнту, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (І) чи будь- якої з формул, описаних у цьому документі, або сполуки, перерахованої у будь-якому з пунктів формули винаходу і описаної у цьому документі, або її солі.
Прикладу ракових захворювань, які можна лікувати за допомогою сполук за цим описом, включають, але не обмежуються ними, рак кістки, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або інтраокулярну злоякісну меланому, рак матки, рак яєчника, рак прямої кишки, рак анальної ділянки, рак шлунку, рак яєчок, рак матки, карциному фаллопієвих труб, карциному ендометрію, ендометріальний рак, карциному шийки матки, карциному піхви, карциному вульви, хворобу Ходжкіна, неходжкінську лімфому, рак стравоходу, рак тонкого кишечнику, рак ендокринної системи, рак щитоподібної залози, рак паращитоподібної залози, рак надниркової залози, саркому м'якої тканини, рак уретри, рак статевого члена, хронічний або гострий лейкоз, включаючи гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, солідні пухлини у дітей, лімфоцитарну лімфому, рак сечового міхура, рак нирки або уретри, карциному ниркової миски, неоплазму центральної нервової системи (ЦНС), первинну лімфому ЦНС, пухлинний ангіогенез, пухлину осі хребта, гліому стовбуру головного мозку, аденому гіпофізу, саркому Капоши, епідермоїдний рак, плоскоклітинний рак, Т-клітинну лімфому, ракові захворювання, викликані зовнішніми факторами, зокрема рак, викликаний азбестом, а також комбінації вказаних видів раку. Сполуки за цим описом також придатні для лікування метастатичних ракових захворювань, особливо метастатичних видів раку, які експресують РО-І 1.
У деяких варіантах здійснення ракові захворювання, які можна лікувати сполуками за цим описом, включають меланому (наприклад, метастатичну злоякісну меланому), рак нирки (наприклад, світлоклітинну карциному), рак передміхурової залози (наприклад, гормонорезистентну аденокарциному передміхурової залози), рак молочної залози, рак товстої кишки і рак легень (наприклад, недрібноклітинний рак легень). Крім того, цей опис включає рефрактерні або рецидивуючі злоякісні утворення, ріст яких можна пригнічувати із застосуванням сполук за цим описом.
У деяких варіантах здійснення ракові захворювання, які можна лікувати за допомогою сполук за цим описом, включають, але не обмежуються ними, солідні пухлини (наприклад, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, рак стравоходу, ендометріальний рак, рак яєчника, рак матки, рак нирки, рак печінки, рак підшлункової залози, рак шлунку, рак молочної залози, рак легень, ракові захворювання голови та шиї, рак щитоподібної залози, гліобластому,
Зо саркому, рак сечового міхура тощо), гематологічні ракові захворювання (наприклад, лімфому, лейкоз, такий як гострий лімфобластний лейкоз (АГ /Ї), гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ!Ї), хронічний міелогенний лейкоз (СМІ), І ВСІ, мантійноклітинну лімфому, неходжкінську лімфому (включаючи рецидивуючу або рефрактерну
МН ії рецидивуючу фолікулярну лімфому), лімфому Ходжкіна або множинну мієлому) і комбінації вказаних видів раку.
Блокаду каскаду РО-1 сполуками за цим описом також можна використовувати для лікування інфекцій, таких як вірусні, бактеріальні, грибкові і паразитарні інфекції. У цьому описі запропонований спосіб лікування інфекцій, таких як вірусні інфекції. Вказаний спосіб включає введення пацієнту, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (І) чи будь-якої з формул, описаних у цьому документі, або сполуки, перерахованої у будь-якому з пунктів формули винаходу і описаної у цьому документі, її солі. Приклади вірусів, що викликають інфекції, які можна лікувати способами за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, вірус імунодефіциту людини, папіломавірус людини, грип, віруси гепатиту
А, В, С або 0, аденовірус, поксвірус, вірус простого герпесу, цитомегаловірус людини, вірус важкого гострого респіраторного синдрому, вірус Ебола і вірус кору. У деяких варіантах здійснення віруси, що викликають інфекції, які можна лікувати способами за цим описом, включають, але не обмежуються ними, гепатити (А, В або С), вірус герпесу (наприклад, МАМ,
Н5М-1, НАМ-6, НБУ-П і СМУ, вірус Епштейна-Барра), аденовірус, вірус грипу, флавівіруси, еховірус, риновірус, вірус Коксакі, коронавірус, респіраторно-синцитіальний вірус, вірус свинки, ротавірус, вірус кору, вірус краснухи, парвовірус, вірус вісповакцини, вірус НТІМ, вірус денге, папіломавірус, вірус молюсків, поліовірус, вірус сказу, вірус УС і вірус арбовірусного енцефаліту.
У цьому описі запропоновано спосіб лікування бактеріальних інфекцій. Вказаний спосіб включає введення пацієнту, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості сполуки
Формули (І) чи будь-якої з формул, описаних у цьому документі, або сполуки, перерахованої у будь-якому з пунктів формули винаходу і описаної у цьому документі, або її солі. Необмежуючі приклади патогенних бактерій, що викликають інфекції, які можна лікувати способами за цим описом, включають хламідії, рикетсіальні бактерії, мікобактерії, стафілококи, стрептококи, пневмококи, менінгококи і конококи, клебсієли, протеуси, серації, псевдомонади, легіонелли, бактерії, що викликають дифтерію, сальмонелу, бацили, бактерії що викликають холеру, 60 правець, ботулізм, сибірську виразку, чуму, лептоспіроз і хворобу Лайма.
У цьому описі запропоновано спосіб лікування грибкових інфекцій. Вказаний спосіб включає введення пацієнту, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (І) чи будь-якої з формул, описаних у цьому документі, або сполуки, перерахованої у будь-якому з пунктів формули винаходу і описаної у цьому документі, або її солі. Необмежуючі приклади патогенних грибів, що викликають інфекції, які можна лікувати способами за цим описом, включають Сапаїда (аїрісап5, Кгивеї, діабгаїа, Ігорісаїй5 тощо), Стуріососси5 пеоїюгптапв,
Азрегойшв (итідайшв5, підег тощо), рід Мисогаїе5 (мукро, абсидія, ризофус), Зрогоїйнгіх зспепкії,
Віазіотусе5 дегтаййіаї5, Рагасоссідіоіїдевз Бгазійепвіб5, Соссідіоїдеб5 іттійй і Нівіоріаєта сарзхшают.
У цьому описі запропоновано спосіб лікування паразитраних інфекцій. Вказаний спосіб включає введення пацієнту, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості сполуки
Формули (І) чи будь-якої з формул, описаних у цьому документі, або сполуки, перерахованої у будь-якому з пунктів формули винаходу і описаної у цьому документі, або її солі. Необмежуючі приклади патогенних паразитів, що викликають інфекції, які можна лікувати способами за цим описом, включають Епіатоеба Ппізіюїуїса, Ваіапіідіит сої і, Маедіегіату/егі, види Асапіпатоеба,
Сіагаіа Іатбіа, види Сгуріозрогідіпт, Рпешйтосубвіїв сагіпії, Ріазтодійт мімах, Вабевіа тісгоїї,
Тгурапозота Бгисеї, Ттгурапохота сги?і, Геізптапіа допомапі, Тохоріазта допаї і Міррозігопдуїю5
Бгазіїепвів.
Терміни "індивідуум" або "пацієнт", які використовується взаємозамінно, стосуються будь- якої тварини, включаючи ссавців, переважно мишей, пацюків, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, крупної рогатої худоби, овець, коней або приматів і головним чином - до людей.
Вираз "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічний або медичний відгук у тканині, системі, організмі тварини, індивідуума або людини, що очікується дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом.
У цьому контексті термін "лікувати" або "лікування" стосується одного або більше з (1) пригнічення захворювання; наприклад, пригнічення захворювання, патологічного стану або розладу у індивідуума, який відчуває або демонструє патологію або симптоматологію захворювання, патологічного стану чи розладу (тобто зупинки подальшого розвитку патології
Зо іабо симптоматології); і (2) полегшення захворювання; наприклад, полегшення захворювання, патологічного стану або розладу у індивідуума, який відчуває або демонструє патологію або симптоматологію захворювання, патологічного стану або розладу (тобто реверсування патології і/або симптоматології), таке як зниження важкості хвороби.
У деяких варіантах здійснення сполуки за цим винаходом придатні для попередження або зниження ризику розвитку будь-якого із захворювань, згаданих у цьому контексті; наприклад, для попередження або зниження ризику розвитку захворювання, патологічного стану або розладу у індивідуума, який може бути схильний до цього захворювання, патологічного стану чи розладу, але поки що не відчуває або не демонструє патологію чи симптоматологію цього захворювання.
Комплексні терапії
На ріст і виживаність ракових клітин можуть впливати численні сигнальні шляхи. Отже, доцільно комбінувати різні інгібітори ферментів/білків/рецепторів, що віддають перевагу різним мішеням, активність яких вони модулюють, для лікування таких патологічних станів. Націлений вплив на більш ніж один сигнальний шлях (або на більш ніж одну біологічну молекулу, що приймає участь у цьому сигнальному шляху) може знижувати імовірність виникнення стійкості до лікарського засобу у клітинній популяції і/або зменшувати токсичність лікування.
Сполуки за цим описом можна застосовувати у комбінації з одним або більше іншими інгібіторами ферментів/білків/рецепторів для лікування захворювань, таких як рак або інфекції.
Приклади ракових захворювань включають солідні пухлини і пухлини рідких тканин, такі як ракові захворювання крові. Приклади інфекцій включають вірусні інфекції, бактеріальні інфекції, грибкові інфекції або паразитарні інфекції. Наприклад, для лікування раку сполуки за цим описом можна комбінувати з одним або більше інгібіторами наступних кіназ: АКИ, АКІ2, АКІЗ,
Таг-ВЕ, РКА, РКО, РКС, СамМм-кіназа, кіназа фосфорилази, МЕКК, ЕКК, МАРК, ттТокК, ЕСЕ,
НЕН2, НЕВЗ, НЕВА, ІМ5-В, ІСЕ-18, ІВ-В, РОСЕБОК, РОСЕДВК, С5РІК, КІТ, Р К-П, КОВ/РІ К-1,
ЕІ К-4, щЩ-1, РСЕВІ, гСЕВ2, РаЕВЗ, РИБНА, с-Меї, ВКоп, беа, ТАКА, ТАКВ, ТАКС, РІЗ,
МЕСЕВ/ЕН2, РМ, ЕрпАт, ЕрпАг, ЕрПАЗ, ЕрнВ2, Ернва, Тіє2, 5гс, Руп, І сК, ЕРаг, ВІК, бак, ЗУК,
ЕКК, 9АК, АВГ, АГК і В-Каї. У деяких варіантах здійснення для лікування раку або інфекцій сполуки за цим описом можна комбінувати з одним або більше з наступних інгібіторів.
Необмежуючі приклади інгібіторів, які можна комбінувати зі сполуками за цим описом для бо лікування раку та інфекцій, включають інгібітор ЕОЕК (БЕСЕКІ, ЕСЕК2, ЕОЕКЗ або ЕСЕК4,
наприклад, ІМСВ54828, ІМСВб62079 і ІМСВ63904), інгібітор УЗАК (ЧАК і/або ЗАК2, наприклад руксолітиніб, барицитиніб або ІМСВ39110), інгібітор ІБО (наприклад, епакадостат і МІ.919), інгібітор 501 (наприклад, ІМСВ59872 і ІМСВбО003), інгібітор ТО, інгібітор РІЗК-дельта (наприклад, ІМСВ50797 ії ІМСВ5О0465), інгібітор РІЗК-гама, такий як селективний інгібітор РІЗК- гама, інгібітор Ріт, інгібітор С5ЕТК, рецепторні тирозинкінази ТАМ (Туго-3, Ахі і Мег), інгібітор ангіогенезу, інгібітор рецептора інтерлейкіну, інгібітори бром- і екстратермінальних членів родини (наприклад, інгібітори бромодомену або інгібітори ВЕТ, такі як ІМСВ54329 і ІМСВ57643) і антагоніста рецептора аденозину або їх комбінації.
Сполуки за цим описом можна використовувати у комбінації з одним або більше інгібіторами імунної контрольної точки. Приклади інгібіторів імунної контрольної точки включають інгібітори проти молекул імунної контрольної точки, таких як СО27, СО028, 26040, 20122, 2096, С073,
СбОр47, ОХ40, СІТЕ, СЕК, ЗАК, РІЗК-дельта, РІЗК-гама, ТАМ, аргіназа, СО137 (також відомий як 4-188), ІСО5, А2АК, В7-НЗ, В7-НА, ВТ А, СТІ А-4, І АСЗ, ТІМ3, МІ5ТА, РО-1, РО-І1 ї РО-І2. У деяких варіантах здійснення молекула імунної контрольної точки являє собою стимулюючу молекулу контрольної точки, вибрану з СО27, 028, С040, ІСО5, ОХ40, СІТК і СО137. У деяких варіантах здійснення молекула імунної контрольної точки являє собою інгібуючу молекулу контрольної точки, вибрану з А2АК, В7-НЗ, В7-Н4, ВТІ А, СТІ А-4, ІРО, КІВ, ГАСЗ, РО-1, ТІМ3З і
МІЗТА. У деяких варіантах здійснення сполуки, запропоновані у цьому документі, можна використовувати у комбінації з одним або більше агентами, вибраними з інгібіторів КІЄ, інгібіторів ТІСІТ, інгібіторів ГАЇІКТ1, інгібіторів СО160, інгібіторів 284 і інгібіторів ТОЕК-бета.
У деяких варіантах здійснення інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою анти-РО1 антитіло, анти-РО-І 1 антитіло або анти-СТІ А-4 антитіло.
У деяких варіантах здійснення інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор РО-1, наприклад анти-?РО-1 моноклональне антитіло. У деяких варіантах здійснення анти-РО-1 моноклональне антитіло являє собою ніволумаб, пембролізумаб (також відомий як
МК-3475), підилізумаб, 5НА-1210, РОКОО1 або АМР-224. У деяких варіантах здійснення анти-
РО-1 моноклональне антитіло являє собою ніволумаб або пембролізумаб. У деяких варіантах здійснення анти-РО1 антитіло являє собою пембролізумаб. У деяких варіантах здійснення анти-
РО антитіло являє собою ЗНА-1210.
Зо У деяких варіантах здійснення інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор РО-І1, наприклад анти-РО-Ї1 моноклональне антитіло. У деяких варіантах здійснення анти-РО-Ї1 моноклональне антитіло являє собою ВМ5-935559, МЕ0І4736, МРОЇ 3280А (також відомий як К(о7446) або М5В0010718С. У деяких варіантах здійснення анти-РО-Ї 1 моноклональне антитіло являє собою МРОЇ 3280А або МЕ0І4736.
У деяких варіантах здійснення інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор СТІ А-4, наприклад анти-СТІ А-4 антитіло. У деяких варіантах здійснення анти-СТІ А-4 антитіло являє собою іпілімумаб.
У деяких варіантах здійснення інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор ГАСЗ, наприклад анти-ГАС5 антитіло. У деяких варіантах здійснення анти-Іі АСЗ антитіло являє собою ВМ5-986016 або І АО525.
У деяких варіантах здійснення інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор СІТК, наприклад анти-СІТК антитіло. У деяких варіантах здійснення анти-СІТА антитіло являє собою ТЕХ518 або МК-4166.
У деяких варіантах здійснення інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор ОХ40, наприклад анти-ОХ40 антитіло або злитий білок ОХ40Ї. У деяких варіантах здійснення анти-ОХ40 антитіло являє собою МЕОІО562. У деяких варіантах здійснення злитий білок ОХ40ІЇ. являє собою МЕОІбЄЗ383.
Сполуки за цим описом можна використовувати у комбінації з одним або більше агентами для лікування таких захворювань, як рак. У деяких варіантах здійснення вказаний агент являє собою алкілуючий агент, інгібітор протеасом, кортикостероїд або імуномодулюючий агент.
Приклади алкілуючих агентів включають циклофосфамід (СУ), мелфалан (МЕЇ) і бендамустин.
У деяких варіантах здійснення інгібітор протеасом являє собою карфілзоміб. У деяких варіантах здійснення кортикостероїд являє собою дексаметазон (ЕХ). У деяких варіантах здійснення імуномодулючий агент являє собою леналідомід (ІЕМ) або помалідомід (РОМ).
Сполуки за цим описом можна додатково використовувати у комбінації з іншими способами лікування раку, наприклад, шляхом хіміотерапії, променевої терапії, таргетної протипухлинної терапії, допоміжної терапії, імунотерапії або хірургії. Приклади імунотерапії включають лікування цитокінами (наприклад, інтерферонами, 5М-С5Е, (3-С5БЕ, 1І-2), імунотерапію з СЕ5- 207, протиракову вакцину, моноклональне антитіло, адаптивний перенос Т-лімфоцитів, бо онколітичну віротерапію та імуномодулюючі низькомолекулярні сполуки, включаючи талідомід або інгібітор ЗАК1/2 тощо. Вказані сполуки можна вводити у комбінації з одним або більше протираковими ліками, такими як хіміотерапевтичні агенти. Приклад и хіміотерапевтичних агентів включають будь-які з наступних препаратів: абарелікс, альдеслейкін, алемтузумаб, алітретиноїн, алопуринол, алтретамін, анастрозол, триоксид арсену, аспарагіназу, азацитидин, бевацизумаб, бексаротен, барицитиніб, блеоміцин, бортезоміб, внутрішньовенний бусульфан, пероральний бусульфан, калустерон, капецитабін, карбоплатин, кармустин, цетуксимаб, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибін, клофарабін, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, далтепарин натрію, дазатиніб, даунорубіцин, децитабін, денілейкін, денілейкін дифтитокс, дексразоксан, доцетаксел, доксорубіцин, дромостанолону пропіонат, екулізумаб, епірубіцин, ерлотиніб, естрамустин, етопозиду фосфат, етопозид, ексеместан, фентанілу цитрат, філграстим, флоксуридин, флударабін, флуорурацил, фулвестрант, гефитиніб, гемцитабін, гемтузумаб озогаміцин, гозереліну ацетат, гістреліну ацетат, ібритумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, іматинібу мезилат, інтерферон альфа 2а, іринотекан, лапатинібу дитозилат, леналідомід, летрозол, лейковорин, лейпроліду ацетат, левамізол, ломустин, мехлоретамін, мегестролу ацетат, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, мітоміцин С, мітотан, мітоксантрон, нандролону фенпропіонат, неларабін, нофетумомаб, оксаліплатин, паклітаксел, памідронат, панітумумаб, пегаспаргаза, пегфілграстим, пеметрексед динатрію, пентостатин, піпоброман, плікаміцин, прокарбазин, хінакридин, расбуриказа, ритуксимаб, руксолітиніб, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, сунітинібу малеат, тамоксифен, темозоломід, теніпозид, тестолактон, талідомід, тіогуанін, тіотепа, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трастузумаб, третиноїн, урациловий іприт, валрубіцин, вінбластин, вінкристин, вінорелбін, вориностат і золедронат.
Інший протираковий агент(-и) включає терапевтичні препарати на основі антитіл, такі як трастузумаб (герцептин), антитіла до костимулюючих молекул, такі як СТІ А-4 (наприклад, іпілімумаб), 4-188, антитіла до РО-1 і РО-/1 або антитіла до цитокінів (1-10, ТОаБ-В тощо).
Приклади антитіл до РО-1 і/або РО-1І1, які можна комбінувати зі сполуками за цим описом для лікування раку або інфекцій, таких як вірусні, бактеріальні, грибкові і паразитарні інфекції, включають, але не обмежуються ними, ніволумаб, пембролізумаб, МРОЇ 3280А, МЕОІ-4736 і
ЗНА-1210.
Зо Сполуки за цим описом можна додатково використовувати у комбінації з одним або більше протизапальними агентами, стероїдами, імунодепресантами або терапевтичними антитілами.
Сполуки Формули (І) або будь-якої з формул, описаних у цьому документі, сполуки, перелічені у будь-якому з пунктів формули винаходу і описані у цьому документі, або їх солі можна комбінувати з іншим імуногенним агентом, таким як ракові клітини, очищені антигени пухлини (включаючи рекомбінантні білки, пептиди і молекули вуглеводів), клітини і клітини, трансфіковані генами, що кодують імуностимулюючі цитокіни. Необмежуючі приклади протипухлинних вакцин, які можна використовувати, включають пептиди антигенів меланоми, такі як пептиди др100, антигени МАСЕ, Тгтр-2, МАКТІ і/або тирозинкіназу, або пухлинні клітини, трансфіковані для експресії цитокіну ЗМ-С5Е
Сполуки Формули (І) або будь-якої з формул, описаних у цьому документі, сполуки, перелічені у будь-якому з пунктів формули винаходу і описані у цьому документі, або їх солі можна використовувати у комбінації з протоколом вакцинації для лікування раку. У деяких варіантах здійснення пухлинні клітини трансдукують для експресії (М-С5Е. У деяких варіантах здійснення протипухлинні вакцини включають білки з вірусів, що приймають участь у ракових захворюваннях людини, таких як вірус папіломи людини (НРУ), вірус гепатиту (НВМ ії НСМ) і вірус герпесу, асоційованого з саркомою Капоші (КНОМ). У деяких варіантах здійснення сполуки за цим описом можна використовувати у комбінації з пухлиноспецифічним антигеном, таким як білки теплового шоку, виділені з самої пухлинної тканини. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки Формули (І) або будь-якої з формул, описаних у цьому документі, сполуки, перелічені у будь-якому з пунктів формули винаходу і описані у цьому документі, або їх солі можна комбінувати з імунізацією дендритними клітинами для активації ефективної протипухлинної реакції.
Сполуки за цим описом можна використовувати у комбінації з біспецифічними макроциклічними пептидами, які спрямовують ефекторні клітини, що експресують рецептор Ее- альфа або Ре-гама, до клітин пухлини. Сполуки за цим описом також можна комбінувати з макроциклічними пептидами, які активують імунологічну реактивність реципієнта.
Сполуки за цим описом також можна застосовувати у комбінації з трансплантатом кісткового мозку для лікування різних пухлин гематопоетичного походження.
Сполуки Формули (І) або будь-якої з формул, описаних у цьому документі, сполуки, бо перелічені у будь-якому з пунктів формули винаходу і описані у цьому документі, або їх солі можна використовувати у комбінації з вакцинами для стимуляції імунної відповіді на патогени, токсини і самі антигени. Приклади патогенів, для яких такий терапевтичний підхід може бути особливо придатним, включають патогени, для яких у цей час не існує ефективної вакцини, або патогени, для яких традиційні вакцини не достатньо ефективні. Вони включають, але не обмежуються ними, ВІЛ, гепатит (А, В ї С), грип, герпес, гіардію, малярію, лейшманію, золотистий стафілокок, синьогнійну паличку.
Віруси, що викликають інфекції, які можна лікувати способами за цим описом, включають, але не обмежуються цим, папіломавірус людини, грип, віруси гепатиту А, В, С або 0, аденовірус, поксвірус, вірус простого герпесу, цитомегаловірус людини, вірус важкого гострого респіраторного синдрому, вірус Еболи, вірус кору, вірус герпесу (наприклад, МАМ, НЗМ-1, НАМ-6,
Н5У-П ї СММ, вірус Епштейна-Барра (Ерзієїп Вагг)), флавівіруси, еховірус, риновірус, вірус
Коксакі, коронавірус, респіраторно-синцитіальний вірус, вірус свинки, ротавірус, віруси кору, вірус краснухи, парвовірус, вірус вісповакцини, вірус НТІМ, вірус денге, папіломавірус, вірус молюсків, поліовірус, вірус сказу, вірус УС і вірус арбовірусного енцефаліту.
Патогенні бактерії, що викликають інфекції, які можна лікувати способами за цим описом, включають, але не обмежуються цим, хламідії, рикетсіальні бактерії, мікобактерії, стафілококи, стрептококи, пневмококи, менінгококи і конококи, клебсієли, протеуси, серації, псевдомонади, легіонелли, бактерії, що викликають дифтерію, сальмонелу, бацили, бактерії, що викликають холеру, правець, ботулізм, сибірську виразку, чуму, лептоспіроз і хворобу Дайма.
Патогенні гриби, що викликають інфекції, які можна лікувати способами за цим описом, включають Сапаїда (аїрісап5, Кгивеї, діабгаїа, Ігорісаїй5 тощо), Стуріососси5 пеоїюгптапв,
Азрегоїйи5 (Титідаєш5, підег тощо), рід Мисогаіе5 (мукро, абсидія, ризофус), Зрогоїйгіх 5спепкії,
Віазіотусез дептаййіаів, Рагасоссідіоїдез Бгазійепвів, Соссідіоїдеб ітптійі5 і Нієоріазєта сарзхшают.
Патогенні паразити, що викликають інфекції, які можна лікувати способами за цим описом, включають, але не обмежуються цим, Епіатоебра Пісіоїуїса, Ваїапіідішт соїї, Маедієгіатоулегі, види Асапіпатоеба, сСіагаіа Іатбріа, види Сгуріоз5рогідійт, Рпештосузвії5 сагіпії, РіазтоадіЧт мімах,
Вабебзіа тісгоїї, Ттурапозота Ббгисеї, Ттурапозота сги?і, Геізптапіа допомапі, Тохоріаз: та допаї і
Міррозігтопдуїив БгавзіПепвів.
Зо При введенні пацієнту більш ніж одного фармацевтичного агента, їх можна вводити одночасно, окремо, послідовно або у комбінації (наприклад, для більш ніж двох агентів).
ІМ. Виготовлення лікарських форм, лікарські форми і введення
При використанні як лікарські засоби сполуки за цим описом можна вводити у формі фармацевтичних композицій. Отже, у цьому описі запропонована композиція, що містить сполуку Формули (І) чи будь-якої з формул, описаних у цьому документі, сполуку, перелічену у будь-якому з пунктів формули винаходу і описану у цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, або будь-який з їх варіантів здійснення, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину. Вказані композиції можна отримувати добре відомими у фармацевтиці способами, і можна вводити різними шляхами в залежності від того, потрібне локальне або системне лікування, а також від ділянки, що піддають лікуванню.
Введення може бути місцевим (включаючи трансдермальне, епідермальне, офтальмологічне і у слизові оболонки, включаючи інтраназальну, вагінальну і ректальну доставку), пульмональним (наприклад, при інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолей, включаючи введення через розпилювач; внутрішньотрахеально або інтраназально), пероральним або парентеральним.
Парентеральне введення включає внутрішньовенні, внутрішньоартеріальні, підшкірні, внутрішньочеревні, внутрішньом'язові ін'єкції або інфузії; або внутрішньочерепне, наприклад інтратекальне або внутрішньошлуночкове введення. Парентеральне введення може бути у формі однієї болюсної дози або, наприклад, через неперервний перфузійний дозатор.
Фармацевтичні композиції і лікарські форми для локального введення можуть включати трансдермальні пластирі, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини і порошки. Можуть бути необхідні або бажані стандартні фармацевтичні носії, водні, порошкоподібні або масляні основи, загусники тощо.
У цей винахід включені також фармацевтичні композиції, які як активний інгредієнт містять сполуку за цим описом або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями або допоміжними речовинами. У деяких варіантах здійснення композиція придатна для місцевого введення. При отриманні композицій за цим винаходом активний інгредієнт зазвичай змішують з допоміжною речовиною, розбавляють допоміжною речовиною або вводять у такий носій у формі, наприклад, капсули, саше, паперового або іншого пакування. Якщо допоміжна речовина слугує як розріджувач, вона може 60 бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який діє як наповнювач, носій або середовище для активного інгредієнта. Отже, вказані композиції можуть бути у формі таблеток, пілюль, порошків, пігулок, саше, капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або у рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 1095 за масою активної сполуки, м'яких або твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій або стерильних фасованих порошків.
При отриманні лікарської форми активну сполуку перед змішуванням з іншими інгредієнтами можна подрібнювати з отриманням відповідного розміру частинок. Якщо активна сполука є по суті нерозчинною, її можна подрібнювати до частинок з розміром менше 200 меш. Якщо активна сполука є по суті розчинною у воді, то розмір частинок можна регулювати шляхом подрібнення з отриманням по суті однорідного розподілу у лікарській формі, наприклад приблизно 40 меш.
Сполуки за цим винаходом можна подрібнювати відомими способами подрібнення, такими як вологе подрібнення, з отриманням відповідного розміру частинок для формування таблеток і для виготовлення інших типів лікарських форм. Подрібнені (нанорозмірні) препарати сполук за цим винаходом можна отримувати відомими у цій галузі техніки способами, див., наприклад,
МО 2002/000196.
Деякі приклади придатних допоміжних речовин включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі, гуміарабік, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілліролідон, целюлозу, воду, сироп « метилцелюлозу. Лікарські форми можуть додатково містити: мастильні агенти, такі як тальк, стеарат магнію і мінеральне масло; змочувальні агенти; емульгуючі і суспендуючі агенти; консервуючі агенти, такі як метил- і пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі; і смакоароматичні агети. Композиції за цим винаходом можна виготовити так, щоб забезпечувати швидке, стале або сповільнене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнту шляхом використання відомих у цій галузі техніки способів.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить силікатизовану мікрокристалічну целюлозу (ЗМСОСС) і щонайменше одну сполуку, описану у цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах здійснення силікатизована мікрокристалічна целюлоза містить приблизно 98 95 мікрокристалічної целюлози і приблизно 2 Уо мас/мас, діоксиду силіцію.
Зо У деяких варіантах здійснення вказана композиція являє собою композицію зі сталим вивільненням, яка містить щонайменше одну сполуку, описану у цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину. У деяких варіантах реалізації композиція містить щонайменше одну сполуку, описану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один компонент, обраний З мікрокристалічної целюлози, моногідрату лактози, гідроксипропілметилцелюлози і поліетиленоксиду. У деяких варіантах здійснення композиція містить щонайменше одну сполуку, описану у цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози і гідроксипропілметилцелюлозу. У деяких варіантах здійснення композиція містить щонайменше одну сполуку, описану у цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози і поліетиленоксид. У деяких варіантах здійснення композиція додатково містить стеарат магнію або діоксид кремнію У деяких варіантах здійснення мікрокристалічна целюлоза являє собою АмісеІ РНІО27М, У деяких варіантах здійснення моногідрат лактози являє собою Бавзі-йо 3167М. У деяких варіантах здійснення гідроксипропілметилцелюлоза являє собою гідроксипропілметилцелюлозу 2208 КАМ (наприклад, МеїШосеІ К4 М Ругетіег"М) і/або гідроксипропілметилцелюлозу 2208 К1О00ІМ (наприклад, МешШйосе! КООЇ ММ). У деяких варіантах здійснення поліетиленоксид являє собою поліетиленоксид МУЗК 1105 (наприклад, РоїЇуох МУЗК 1105 М),
У деяких варіантах здійснення для отримання композиції використовують процес вологої грануляції. У деяких варіантах здійснення для отримання композиції використовують процес сухої грануляції.
Композиції можна розробляти у вигляді одиничних лікарських форм, кожна доза містить від приблизно 5 до приблизно 1000 мг (1 г), частіше від приблизно 100 до приблизно 500 мг активного інгредієнта. У деяких варіантах здійснення кожна доза містить приблизно 10 мг активного інгредієнта. У деяких варіантах здійснення кожна доза містить приблизно 50 мг активного інгредієнта. У деяких варіантах здійснення кожна доза містить приблизно 25 мг активного інгредієнта. Термін "одиничні лікарські форми" стосується фізично окремих одиниць, придатних як однократна доза для людей або інших ссавців, і кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного матеріалу, розраховану для забезпечення потрібного бо терапевтичного ефекту, у поєднанні з придатною фармацевтичною допоміжною речовиною.
Компоненти, що використовуються для виготовлення фармацевтичних композицій, мають високу чистоту і по суті не містять потенційно шкідливих домішок (наприклад, щонайменше національної харчової марки, звичайно щонайменше аналітичної марки і частіше щонайменше фармацевтичної марки). Зокрема, для споживання людиною композицію краще отримують або виготовляють згідно зі стандартами належної виробничої практики, визначеними у діючих правилах Управління США з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів.
Наприклад, придатні лікарські форми можуть бути стерильними, і/або по суті ізотонічними, і/або можуть повністю відповідати усім нормам належної виробничої практики Управління США з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів.
Активна сполука може бути ефективною у широкому діапазоні доз, і звичайно її вводять у терапевтично ефективній кількості. Проте слід розуміти, що фактичну кількість введеної сполуки звичайно визначає лікар відповідно до релевантних обставин, включаючи патологічний стан, який підлягає лікуванню, вибраний спосіб введення, сполуку, яку фактично вводять, вік, вагу і реакцію конкретного пацієнта, тяжкість симптомів тощо.
Терапевтична доза сполуки за цим винаходом може варіюватися згідно, наприклад, з конкретною потребою, відповідно до якої здійснюють таке лікування, зі способом введення сполуки, здоров'ям і станом пацієнта і рішенням лікаря. Пропорція або концентрація сполуки за цим винаходом у фармацевтичній композиції може варіюватися в залежності від багатьох факторів, включаючи дозу, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) і спосіб введення.
Наприклад, сполуки за цим винаходом можуть бути представлені у водному фізіологічному буферному розчині, який містить від приблизно 0,1 до приблизно 10 95 мас/об, сполуки, для парентерального введення. Деякі стандартні рівні доз становлять від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 1 г/кг маси тіла на добу. У деяких варіантах здійснення рівень дози становить від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 100 мг/кг маси тіла на добу. Доза, імовірно, залежить від таких змінних, як тип і ступінь прогресування хвороби або розладу, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, склад допоміжної речовини і спосіб її введення. Ефективні дози можна екстраполювати з кривих залежності реакції від дози, отриманих з експериментальних систем іп мйго або моделей на тваринах.
Для отримання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт
Зо змішують з фармацевтичною допоміжною речовиною, з отриманням попередньо скомпонованої твердої композиції, яка містить однорідну суміш сполуки за цим винаходом. По відношенню до таких попередньо скомпонованих однорідних композицій, активний інгредієнт звичайно рівномірно диспергують по всій композиції, так що цю композицію можна легко розділити на рівні ефективні одиничні лікарські форми, такі як таблетки, пілюлі і капсули. Такі тверді попередньо скомпоновані композиції потім розділяють на одиничні лікарські форми описаних вище типів, які містять, наприклад, від приблизно 0,1 до приблизно 1000 мг активного інгредієнта за цим винаходом.
На таблетки або пілюлі за цим винаходом можна наносити покриття або компаундувати іншим способом з отриманням лікарської форми, що забезпечує перевагу пролонгованої дії.
Наприклад, таблетки або пілюлі можуть містити внутрішній або зовнішній лікарський компонент, при цьому останній у формі оболонки навколо першого. Ці два компоненти можуть бути розділені ентеральним шаром, який слугує для запобігання руйнування у шлунку і проходження непошкодженого внутрішнього компонента у дванадцятипалу кишку або для сповільнення його вивільнення. Для таких ентеральних шарів або покриттів можна використовувати різноманітні матеріали, включаючи численні полімерні кислоти і суміші полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози.
Рідкі форми, в яких сполуки і композиції за цим винаходом можна використовувати для перорального або ін'єкційного введення, включають водні розчини, відповідним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії і ароматизовані емульсії з їстівними оліями, такими як бавовняна олія, сезамова олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири і подібні фармацевтичні середовища.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини і суспензії у фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх сумішах і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, як описано вище. У деяких варіантах здійснення композиції вводять пероральним або назальним респіраторним шляхом для місцевого або системного ефекту. Композиції можна розпилювати за допомогою інертних газів. Розпилені розчини можна вдихати безпосередньо з розпилювального пристрою, або розпилювальний пристрій можна підключати до маски для лиця, тенту або дихального апарату надлишкового тиску періодичної дії. Композиції у розчинах,
суспензіях або порошках можна вводити перорально або назально через пристрої, які забезпечують доставку композиції відповідним чином.
Композиції для локального застосування можуть містити один або більше звичайних носіїв.
У деяких варіантах здійснення мазі можуть містити воду і один або більше гідрофобних носіїв, вибраних, наприклад, з рідкого парафіну, поліоксиетиленалкілового етеру, пропіленгліколю, білого вазеліну тощо. Композиції носіїв у кремах можуть бути на основі води у комбінації з іншими компонентами, наприклад, гліцеринмоностеаратом, ПЕГ-гліцеринмоностеаратом (і цетилстеариловим спиртом. Гелі можна отримувати з використанням ізопропілового спирту і води, у відповідній комбінації з іншими компонентами, такими як, наприклад, гліцерин, гідроксиетилцелюлоза тощо. У деяких варіантах здійснення лікарські форми для місцевого застосування містять щонайменше приблизно 0,1, щонайменше приблизно 0,25, щонайменше приблизно 0,5, щонайменше приблизно 1, щонайменше приблизно 2 або щонайменше приблизно 5 95 мас. сполуки за цим винаходом. Лікарські форми для місцевого застосування можуть бути упаковані у туби, наприклад, по 100 г, які необов'язково супроводжують інструкціями з лікування вибраного показання, наприклад псоріазу або іншого стану шкіри.
Кількість сполуки або композиції, яку вводять пацієнту, варіюється в залежності від того, Що конкретно вводиться, мети введення, такої як профілактика або терапія, стану пацієнта, способу введення тощо. При терапевтичному застосуванні композиції можна вводити пацієнту, який вже страждає на захворювання, у кількості, ефективній для лікування або щонайменше часткового припинення симптомів захворювання та його ускладнень. Ефективні дози залежать від стану захворювання, що піддають лікуванню, а також від рішення лікаря, в залежності від таких факторів, як тяжкість захворювання, вік, вага і загальний стан пацієнта тощо.
Композиції, які вводять пацієнту, можуть бути у формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Такі композиції можна стерилізувати звичайними способами стерилізації або можна стерилізувати фільтруванням. Водні розчини можна упаковувати для використання у вихідному або ліофілізованому вигляді, причому ліофілізований препарат змішують зі стерильним водним носієм перед введенням. рН препаратів сполук за цим винаходом звичайно становить від З до 11, краще від 5 до 9 і найкраще від 7 до 8. Необхідно розуміти, що використання певних вищевказаних допоміжних речовин, носіїв або стабілізаторів викликає
Зо утворення фармацевтичних солей.
Терапевтична доза сполуки за цим винаходом може варіюватися згідно, наприклад, з конкретною потребою, відповідно до якої здійснюють таке лікування, до способу введення сполуки, здоров'я і стану пацієнта і рішенням лікаря. Пропорція або концентрація сполуки за цим винаходом у фармацевтичній композиції може варіюватися в залежності від багатьох факторів, включаючи дозу, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) і спосіб введення.
Наприклад, сполуки за цим винаходом можуть бути представлені у водному фізіологічному буферному розчині, який містить від приблизно 0,1 до приблизно 10 95 мас/об, сполуки, для парентерального введення. Деякі стандартні рівні доз становлять від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 1 г/кг маси тіла на добу. У деяких варіантах здійснення рівень дози становить від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 100 мг/кг маси тіла на добу. Доза, імовірно, залежить від таких змінних, як тип і ступінь прогресування хвороби або розладу, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, склад допоміжної речовини і спосіб її введення. Ефективні дози можна екстраполювати з кривих залежності реакції від дози, отриманих з експериментальних систем іп мйго або моделей на тваринах.
М. Мічені сполуки і способи аналізу
Сполуки за цим описом можуть бути додатково придатні у дослідженнях біологічних процесів у нормальних та патологічних тканинах. Отже, інший аспект цього винаходу стосується мічених сполук за цим винаходом (з радіоактивною міткою, з флуоресцентною міткою тощо), які можуть бути придатними не лише у технологіях візуалізації, але також у іп міо та іп мімо аналізах для локалізації і кількісної оцінки білка РО-1 або РО-11 у зразках тканин, включаючи людину, а також для визначення лігандів РО-І1 шляхом інгібування зв'язування мічених сполук.
Відповідно, цей винахід включає аналізи зв'язування РО-1/РО-11, які включають такі мічені сполуки.
Цей винахід додатково включає мічені ізотопами сполуки за цим описом. "Мічена ізотопом" сполука являє собою сполуку за цим винаходом, в якій один або більше атомів заміщені або замінені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що звичайно зустрічається у природі (тобто природного). Необхідно розуміти, що сполука з "радіоактивною міткою" являє собою сполуку, в яку введений щонайменше один ізотоп, який є радіоактивним (наприклад, радіонуклід). Придатні радіонукліди, які можна 60 включати у сполуки за цим винаходом, включають, але не обмежуючись ними, ЗН (також записують як Т для тритію), С, 196, 146, 19М, 15М, 150, 170, 180), 18, 355, 360, 82Вг, 7»Вг, "Ву, 77Вг, 123|, 124), 7125) ї 191Ї1, Радіонукліди, які вводять у сполуки з радіоактивною міткою, залежать від конкретного застосування цієї сполуки з радіоактивною міткою. Наприклад, для маркування білка РО-І 1 і конкурентних аналізів іп міго звичайно найбільш придатні сполуки, що містять ЗН, 146, 82В, 125|, 191І, 355, Для отримання радіо-зображення звичайно найбільш придатні "С, "8Е, 125І, 123), 124), 191, 75Ву, "6Вг або ""Вг. У деяких варіантах здійснення радіонуклід вибраний з групи, що складається з ЗН, 77, 1251, 355 і 82Вг. Способи синтезу для введення радіоізотопів у органічні сполуки відомі у цій галузі техніки.
Зокрема мічені сполуки за цим винаходом можна використовувати у скринінгових дослідженнях для ідентифікації і/або оцінки сполук. Наприклад, нещодавно синтезовану або ідентифіковану мічену сполуку (тобто досліджувану сполуку) можна оцінити на її здатність зв'язувати білок РО-Ї1 шляхом спостереження за зміною її концентрації при приведенні у контакт з білююм РО-Ї1 шляхом слідкування за міткою. Наприклад, досліджувану сполуку (мічену) можна оцінити на її здатність зменшувати зв'язування іншої сполуки, яка, як відомо, зв'язується з білком РО-І1 (тобто стандартної сполуки). Відповідно, здатність досліджуваної сполуки конкурувати зі стандартною сполукою за зв'язування з білююом РО-1/1 безпосередньо корелює з її зв'язуючою афінністю. | навпаки, у деяких інших скринінгових дослідженнях стандартна сполука є міченою, а досліджувана сполука не має мітки. Відповідно, спостерігають за концентрацією міченої стандартної сполуки для оцінки конкуренції між стандартною сполукою і досліджуваною сполукою, таким чином встановлюють відносну зв'язуючу афінність досліджуваної сполуки.
МІ. Набори
Цей опис також включає фармацевтичні набори, придатні, наприклад, для лікування або попередження захворювань чи розладів, зв'язаних з активністю РО-І 1, включаючи її взаємодію з іншими білками, такими як РО-1 і В7-1 (СО80), таких як рак або інфекції, які містять один або більше контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули (І) або будь-якого з її варіантів здійснення. Такі набори можуть додатково містити один або більше різноманітних стандартних компонентів фармацевтичних наборів, таких як, наприклад, контейнери з одним або більше фармацевтично
Зо прийнятними носіями, додаткові контейнери тощо, що очевидно для фахівця у цій галузі техніки.
Також у склад набору можуть входити інструкції, як у вигляді вкладишів, так і у вигляді етикеток, які вказують на кількість компонентів, що підлягають введенню, інструкції щодо введення і/або інструкції щодо змішування компонентів.
Цей винахід буде більш детально описано на конкретних прикладах. Наступні приклади слугують для цілей наочності і жодним чином не обмежують цей винахід. Фахівцям у цій галузі техніки зрозумілі різні некритичні параметри, які можна змінювати або модифікувати з отриманням по суті таких же результатів. Було виявлено, що сполуки з Прикладів інгібують активність білок-білюової взаємодії РО-1/РО-Ї1 відповідно до щонайменше одного аналізу, описаного у цьому документі.
ПРИКЛАДИ
Нижче наведені експериментальні прийоми для сполук за цим винаходом. Очищення препаративною ВЕРХ з вільним доступом для деяких отриманих сполук проводили на мас- націлених системах фракціонування МуУаїег5. Базові настройки обладнання, протоколи та керуюче програмне забезпечення для експлуатації вказаних систем докладно описані в літературі. Див., наприклад, Віот, ""мо-Ритр А Соїштп Оіїшіоп Сопіїдигайоп ог Ргерагаїїме І С-
М", К. Віот, у. Сотбрі. Спет., 2002, 4, 295-301; Віот єї ан, "Оріїтігіпа Ргерагаїйме І С-М5
Сопіїдигайоп5 апа Меїпосз ог РагаїІєї Зупіпевзів Ригіїісайоп", )У. ботбрі. Снет., 2003, 5, 670-83; і
Віот еїа)ї, "Ргерагаїме І С-М5 Ритпіїсайоп: Ітргомед Сотрошпа 5ресіїс Меїнод Оріітігайоп", у).
Сотрбі. Спет., 2004, 6, 874-883.
Приклад 1
М-(2-ціано-3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілуфеніл/|-4,5,6,7-тетрагідро|!1,З)гіазоло|5,4- с|Іпіридин-2-карбоксамід
С а не ху их - чия ЕІ че в у св з
Стадія 1: 2-аміно-6-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)бензонітрил
Ве З в гі кри, хи М ЕК
Суміш 2-аміно-6-бромобензонітрилу (1,5 г, 7,6 ммоль) (АгкРІагт, кат. Мо АК-36350), 2,3- дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілборонової кислоти (1,4 г, 7,6 ммоль) (Сотрбрі-ВіосКк5, кат. Мо ВВ- 8311), комплексу |1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлоропаладію (ІІ) з дихлорометаном (1:1) (0,3 г, 0,4 ммоль), МагжСОз (2.4 г, 22,8 ммоль) у 1,4-діоксані (30,0 мл) і воді (4,0 мл) продували азотом. Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 4 годин при енергійному перемішуванні.
Після охолодження до кімнатної температури реакцію гасили насиченим водним розчином
МансСоОз і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелевій колонці елююванням 50 95 етилацетатом у гексані з отриманням потрібного продукту (1,7 г, 88 95). РХМС, розраховано для
Сі5НізМ2О» (Ман): т/2-253,1; знайдено 253,1.
Стадія 2: трет-бутил-2-(Ц2-ціано-3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксия-б-ілуфеніл|аміно)карбоніл)- 6,7-дигідро|1,З|гіазоло|5,4-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилат пе т м В
ОК ха 2-Аміно-6-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)/бензонітрил (31 мг, 0,12 ммоль) зі Стадії 1 додавали до розчину 5-(трет-бутоксикарбоніл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2- карбонової кислоти (30 мг, 0,10 ммоль) (8 Рпаптіар, кат. Мо 9040423), М, М,М',М'-тетраметил-
О-(7-азабензотриазол-1-ілууронію гексафлуорофосфату (60 мг, 0,16 ммоль) і М,М- діізопропілетиламіну (55 мкл, 0,32 ммоль) у ДМФА (1,0 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакцію гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС, розраховано для С27Н27МаО55 (МАН): т/2-519,2; знайдено 519,2.
Стадія З: М-(2-ціано-3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)уфеніл|-4,5,6,7- тетрагідро| 1, З)гіазоло-(5,4-с|Іпіридин-2-карбоксамід
Неочищений продукт зі Стадії 2 розчиняли у метанолі (0,5 мл) і потім обробляли 4,0 М розчином хлороводню в 1,4-діоксані (0,5 мл). Після перемішування при 50 "С протягом 2 годин,
Зо реакційну суміш концентрували і очищали препаративною ВЕРХ (рН о - 2, ацетонітрил/вода-ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХМС, розраховано для Сг2НіаМаОз5 (М.Н): т/2-419,1; знайдено 419,2.
Приклад 2
М-(2-ціанобіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідро (1,З|гіазоло (|5,4-с| піридин-2-карбоксамід 5 діт у м ще їх У
Я:
Стадія 1: трет-бутил-2-Ц(3-бромо-2-ціанофеніл)аміно|карбоніл)-6,7-дигідро(1,3|гіазоло|5,4- с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилат
Кк ях г ше : М тонн Ба
В ет М я
Трет-бутоксид калію (0,15 г, 1,3 ммоль) додавали до розчину 5-трет-бутил-2-етил-6,7- дигідро|1,Згіазоло|5,4-с|Іпіридин-2,5(4Н)-дикарбоксилату (0,26 г, 0,88 ммоль) (Аигит РНаптаїесн кат. Мо 2-3884) і 2-аміно-6-бромобензонітрилу (0,17 г, 0,88 ммоль) (АК Ріагт, кат. Мо АК-36350) у тетрагідрофурані (4 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом З год.
реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О»54, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС, розраховано для СізНгоВіМаОз5 (МН): т/2-463,0; знайдено
АбЗ1.
Стадія 2: М-(3-бромо-2-ціанофеніл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3|гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2- карбоксамід
Не. а си шт" М дит « в
Неочищений продукт зі Стадії 1 розчиняли у метанолі (2,0 мл) і потім обробляли 4,0 М розчином хлороводню в 1,4-діоксані (2,0 мл). Після перемішування при 50 "С протягом 2 годин реакційну суміш нейтралізували насиченим водним розчином МажОз і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над
Маг5О., фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш- хроматографією на силікагелевій колонці елююванням 595 метанолом у дихлорометані з отриманням потрібного продукту (0,20 г, 6195 за 2 стадії). РХМС, розраховано для
С14Ні2ВИМаО5 (М.Н): т/2-363,0; знайдено 363,1.
Стадія 3: М-(2-ціанобіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,Згіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксамід
Суміш М-(3-бромо-2-ціанофеніл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (8,0 мг, 0,02 ммоль) зі Стадії 2, фенілборонової кислоти (5,3 мг, 0,04 ммоль), дихлоро|1,1'- бісідициклогексилфосфіно)фероцені|паладію (ІІ) (0,7 мг, 0,001 ммоль) і МагСОз (7,0 мг, 0,07 ммоль) у трет-бутиловому спирті (0,15 мл) і воді (0,15 мл) продували азотом. Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 2 годин при енергійному перемішуванні. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли метанолом і очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода-ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для СгоНі7МаО5 (МаН)у: т/27-361,1; знайдено 361,2.
Приклад З
М-(2-ціано-3-(1-метил-1Н-індазол-4-іл)феніл|)|-4,5,6,7-тетрагідро|1,3|гіазоло|5,4-с|піридин-2- карбоксамід ві Й щ м т я
М ке В - о
Зо Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, використовуючи пінаколовий естер 1 -метил-1 Н-індазол-4-боронової кислоти (АїЇагісй, кат. Мо: 725323) замість фенілборонової кислоти на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною
ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі з ТФК.
РХ-МС, розраховано для СггНіоМвО5 (МАН): пт/2-415,1; знайдено 415,2.
Приклад 4
М-(2-ціано-2г'--флуоробіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідро/П1,З)гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксамід їх х ше не бер М не х че дюн
Е : ще З
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, використовуючи (2-флуорофеніл)/боронову кислоту (АЇйгісй, кат. Мо: 445223) замість фенілборонової кислоти на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі з ТФК.
РХ-МС, розраховано для СгоНієЕМаО5 (МАН): т/2-379,1; знайдено 379,2.
Приклад 5
М-(2-ціано-2'--флуоро-3'-метоксибіфеніл-З3-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазолої|5,4-с|піридин-2- карбоксамід ше ше НН те хо си н й М ще й - е-я
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, використовуючи (2-флуоро-3-метоксифеніл)/боронову кислоту (Сотрбрі-Віоск5, кат. Мо: ВВ-2460) замість фенілборонової кислоти на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі з ТФК. РХ-
МС, розраховано для СгіНівЕМаО25 (МАН): т/2-409,1; знайдено 409,2.
Приклад 6
М-(2-ціано-3-(2,3-дигідро-1-бензофуран-б-іл)феніл|/|-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазолої|5,4- с|Іпіридин-2-карбоксамід а ш- щас к ден м ще І. в 4 0 К х ШЕ С
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, використовуючи 2,3-дигідро-1-бензофуран-б-ілборонову кислоту (АгкРпагт, кат. Мо: АК143637) замість фенілборонової кислоти на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі з ТФК. РХ-
МС, розраховано для СггНіоМаО»5 (МАН): т/2-403,1; знайдено 403,2.
Приклад 7
М-(2-ціано-3-циклогекс-1-ен-1-ілфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3|)гіазоло|5,4-с|піридин-2- карбоксамід они ши ши є НИ не пед меш М дих КУ й
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, використовуючи пінаколовий естер циклогекс-1-ен-1-ілборонової кислоти (АїЇагісй, кап. Мо: 650277) замість фенілборонової кислоти на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною
ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі з ТФК.
РХ-МС, розраховано для СгоНг1Ма.О5 (МАН): пт/2-365,1; знайдено 365,2.
Приклад 8
М-(2-ціано-3-циклогексилфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,З|гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксамід
Зк м и - ї по п
Суспензію М-(2-ціано-З-циклогекс-1-ен-1-ілфеніл)-4,5,6,7- тетрагідро| 1, З)гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (4,0 мг, 0,01 ммоль) з Прикладу 7 і 10 95
Зо Ра/С (5,0 мг) у метанолі (0,5 мл) перемішували в атмосфері водню (1 атм.) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після того як відфільтрували каталізатор, фільтрат розбавляли метанолом і очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/'вода-ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для СгоНг3МаО5 (М.Н): т/2-367,2; знайдено 367,2.
Приклад 9
М-(2-ціано-2",6б'-дифлуоробіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,ЗІгіазолої|5,4-с|піридин-2- карбоксамід зоб ПІ р-х м
Суміш М-(3-бромо-2-ціанофеніл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (8,0 мг, 0,022 ммоль) з Прикладу 2, Стадії 2, 2,6-дифлуорофенілборонової кислоти (6,2 мг, 0,026 ммоль) (АїЇдгісй, кат. Мо: 470791), дициклогексил(2",4",6'-триїізопропілбіфеніл-2-ілуфосфім-(2'- амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладію (1:1) (3,5 мг, 0,0044 ммоль) і КзРОх- (12 мг, 0,055 ммоль) у тетрагідрофурані (0,4 мл) і воді (0,05 мл) продували азотом. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин при енергійному перемішуванні. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли метанолом і очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода-ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для СгоНі5Р2МаО5 (МАН): т/2-397,1; знайдено 397,2.
Приклад 10
М-(2-ціано-3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілуфеніл/|-4,5,6,7-тетрагідропіразолої|1,5- а|піразин-2-карбоксамід - й М ДУХ са М Б т : і : ня М - М М Гж хм і Е-х шок не хі. ше м
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 1, використовуючи 5-(трет-бутоксикарбоніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2-карбонову кислоту (АвіаТесі, кат. Мо: 14729) замість 5-(трет-бутоксикарбоніл)-4,5,6,7- тетрагідро|1,3)гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти на Стадії 2. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/'вода - ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі з ТФК. РХ-МС розраховано для Сг2НгоМ5Оз (МАН): т/2-402,2; знайдено 402,2.
Приклад 11
М-(2-ціано-3-(2,3-Дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)феніл|-5-(2-гідроксиетил)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло(1,5-а|піразин-2-карбоксамід
М З й я х. их ч п - М ще ще ї - с З
Суміш М-(2-ціано-3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)феніл|-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|піразин-2-карбоксаміду (5,0 мг, 0,01 ммоль) з Прикладу 10, 2-йодетанолу (6,4 мг, 0,04 ммоль) і
КСО» (8,6 мг, 0,06 ммоль) у ДМФА (0,1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг25О».4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2,
Зо ацетонітрил/'вода ж ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для СгаНгаМ5Ол (МАН): т/2-446,2; знайдено 446,3.
Приклад 12
М-(2-ціано-3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілуфеніл|-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
Сноу ке - зо КУ соя Кк ше х й
Й
Стадія 1: трет-бутил-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат
Розчин 1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-сІпіридину (80 мг, 0,60 ммоль) (Ассеїа, кат.
Мо: 5032476), ди-трет-бутилдикарбонату (140 мг, 0,66 ммоль) і триетиламіну (0,10 мл, 0,72 ммоль) у дихлорометані (4,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години.
Реакцію гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС, розраховано для С12НгоМзОг2 (Ма-Ну: т/27-238,2; знайдено 238,2.
Стадія 2: 5-трет-бутил-2-метил-1-метил-б,7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2,5(4Н)- дикарбоксилат й ; і 7 н-Бутиллітій в суміші ізомерів гексану (2,5 М, 0,29 мл, 0,72 ммоль) додавали до холодного (- 7872) розчину неочищеного продукту зі Стадії 1 у тетрагідрофурані (3,0 мл). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин, потім додавали метилхлороформіат (46 мкл, 0,60 ммоль). Після перемішування при -78 "С протягом 1 години, реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Потім реакцію гасили насиченим водним розчином
Мансоз і екстрагували етилацетатом, сушили над Маг505, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС, розраховано для С14НггМзО4 (М-а-НУ: т/2-296,2; знайдено 296,3.
Стадія 3: трет-бутил-2-(Ц2-ціано-3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл/уфеніл|аміно)карбоніл)- 1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридт-5-карбоксилат
З 3 х ее гі І
Трет-бутоксид калію (52 мг, 0,50 ммоль) додавали до розчину неочищеного продукту зі
Стадії 2 і 2-аміно-6-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)бензонітрилу (25 мг, 0,10 ммоль) з
Прикладу 1, Стадії 1 у тетрагідрофурані (0,5 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом З год. реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС, розраховано для СгвНзоМ5О5 (МАН): т/727-516,2; знайдено 516,2.
Стадія 4: М-(2-ціано-3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)уфеніл|-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро- 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
Зо Неочищений продукт зі Стадії З розчиняли у метанолі (0,2 мл), а потім обробляли 4,0 М розчином хлороводню в 1,4-діоксані (0,2 мл). Після перемішування при 50 "С протягом 2 годин реакцію нейтралізували насиченим водним розчином Ма»СОз і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода ї ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для СгзНггМ5Оз (МН): т/2-416,2; знайдено 416,3.
Приклад 13
М-(2-ціано-3-(2,3-дигідробензоїб11И1,4|діоксин-б-ілуфеніл)-5-(2-гідроксиетил)-1-метил-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
Н шк ше ши ЩЕ ЩІ в су що х шо М сет м Хе
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 11, виходячи з
М-(2-ціано-3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілуфеніл|-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- с|Іпіридин-2-карбоксаміду з Прикладу 12. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/'вода ї ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі з ТФК. РХ-МС, розраховано для С2г5НовМ5Оях (МАН): т/2-460,2; знайдено 460,3.
Приклад 14
М-(2-ціано-3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілуфеніл/|-5,6,7 ,8-тетрагідро/1,2,4)гриазолої|1,5- а|піразин-2-карбоксамід ши ин НААН я ШЕ
Моя гу тки Ха
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 12, використовуючи 5,6,7,8-тетрагідро-(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піразин (АгкРПагт, кат. Ме: АК-25630) замість 1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|піридину на Стадії 1. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі з ТФК. РХ-МС, розраховано для СгіНі»МеОз (МН): т/27-403,2; знайдено 403,2.
Приклад 15
М-(2,3'-диціано-2'--флуоробіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,ЗІгіазолої|5,4-с|піридин-2- карбоксамід щ кеш и СН Я | Щ І
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, використовуючи (3-ціано-2-флуорофеніл/боронову кислоту (Сотрбрі-ВіоскК5, кат. Мо: ВВ-5008) замість фенілборонової кислоти на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі з ТФК. РХ-
МС, розраховано для СгіНізЕМ5О5 (МАН): т/2-404,1; знайдено 404 2.
Приклад 16 /М-(2-ціано-3'-метоксибіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-2- карбоксамід ну: я: ще 5 ет к
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2,
Зо використовуючи З-метоксифенілборонову кислоту (АЇйгісй, кат. Мо: 441686) замість фенілборонової кислоти на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі з ТФК. РХ-МС, розраховано для С2г1НіаМаО25 (М.Н): т/2-391,1; знайдено 391,2.
Приклад 17
М-(2-ціано-3'-флуоро-5'-метоксибіфеніл-З3-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазоло|5,4-с|піридин-2- карбоксамід
Се киш не Ми ще ст -- ей й З -х руш х шк; з
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, використовуючи (3-флуоро-5-метоксифеніл)/боронову кислоту (Сотрбрі-Віоск5, кат. Мо: ВВ-2775) замість фенілборонової кислоти на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі з ТФК. РХ-
МС, розраховано для СгіНівЕМаО25 (МАН): т/2-409,1; знайдено 409,2.
Приклад 18
М-(2'-хлоро-2-ціанобіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3|гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксамід і хк ех ще К ху ва 7
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, використовуючи (2-хлорофеніл/боронову кислоту (АїЇйгісй, кат. Мо: 445215) замість фенілборонової кислоти на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі з ТФК. РХ-МС, розраховано для СгоНієСІМаО5 (М.Н): т/2-395,1; знайдено 395,1.
Приклад 19
М-(2-ціано-2'--флуоро-3'-метоксибіфеніл-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|(1,2-а|піразин-2- карбоксамід вт У м ще ! Ві зх боях Ко ий це М ЩІ деко що
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, використовуючи етил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіразин-2-карбоксилат(АвіаТеси, кат. Мо:
Зб2741) замість 5-трет-бутил-2-етил-б,7-дигідро|1,З)гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2,5(4Н)- дикарбоксилату на Стадії 1, і (2-флуоро-3-метоксифеніл)боронову кислоту (Сотрбі-Віоск5, кат.
Мо: ВВ-2460) замість фенілборонової кислоти на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/'вода - ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі з ТФК. РХ-МС, розраховано для СгіНіоЕМ5О» (МАН): т/2-392,2; знайдено 392,3.
Приклад 20
М-(3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-2-метилфеніл|-4,5,6,7-тетрагщро|1,З)гіазолої|5,4- с|Іпіридин-2-карбоксамід т Ов : ще М - Мн
Ко) Стадія 1: 3-(2,3-дигідробензоїБ|/1 АІдіоксин-б-іл)-2-метиланілін г. Но: йх их т й в у іх, А з си зу ГКУ М ї
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 1, Стадії 1, виходячи з З3-бромо-2-метиланіліну (460 мг, 2,5 ммоль) (Сотрі-ВіосК5, кат. Мо: АМ-1321).
Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелевій колонці елююванням 30 95 етилацетатом у суміші ізомерів гексану з отриманням потрібного продукту (502 г, 83 95). РХМС, розраховано для С1БНІєМО» (МАН): пт/2-242,1; знайдено 242,2.
Стадія 2: трет-бутил-2-(3-(2,3-дигідробензо|(81ІИ1 4|діоксин-б-іл)-2-метилфенілкарбамоїл)-6,7- дигідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилат
- й р Ко! ще в і ма ї 7 : щ хі я Я М -Х | 3
Н тез ди м. о тр М й 7 . г К; У
М - З
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, Стадії 1, використовуючи 3-(2,3-Дигідробензо|Б5І/1 ,4|діоксин-б-іл)-2-метиланілін зі Стадії 1 замість 2- аміно-6-бромобензонітрилу. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС, розраховано для С27НзоМзО55 (Ман): т/27-508,2; знайдено 508,2.
Стадія З: М-(3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-2-метилфеніл|-4,5,6,7- тетрагідро|1,3)гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксамід
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, Стадії 2,виходячи з трет-бутил-2-(3-(2,3-дигідробензо|б1/1,4|діоксин-б-іл)-2-метилфенілкарбамоїл)-6, 7- дигідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилату зі Стадії 2. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі з ТФК. РХ-МС, розраховано для СггНггМзОз5 (М.Н): т/2-408,1; знайдено 408,2.
Приклад 21
М-(2'-флуоро-3'-метокси-2-метилбіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,ЗІгіазолої|5,4-с|піридин-2- карбоксамід
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, використовуючи 3-бромо-2-метиланілін замість 2-аміно-6-бромобензонітрилу на Стадії 1, і (2- флуоро-3З-метоксифеніл)/боронову кислоту замість фенілборонової кислоти на Стадії 3.
Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода - ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі з ТФК. РХ-МС, розраховано для С2гіНаЕМазО25 (М.Н: т/7-398,1; знайдено 398,2.
Приклад 22
М-(2'-флуоро-3'-метокси-2-метилбіфеніл-З-іл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- с|Іпіридин-2-карбоксамід
Е гу це З х
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 12, виходячи з 2"-флуоро-3'-метокси-2-метилбіфеніл-З-аміну, отриманого способом, аналогічним способу синтезу 2-аміно-6-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)/бензонітрилу у Прикладі 1, на Стадії 1.
Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі з ТФК. РХ-МС, розраховано для Сг22НгаЕМаОг» (МАН): т/2-395,2; знайдено 395,3.
Приклад 23
М-(2-метил-3-(1-метил-1Н-індазол-4-ілуфеніл|)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазолої|5,4-с|Іпіридин-2- карбоксамід щи в НЕ
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, використовуючи 3-бромо-2-метиланілін замість 2-аміно-6-бромобензонітрилу на Стадії 1, і (1- метил-1Н-індазол-4-іл)/боронову кислоту (Сотрі-Віоср; кат. Мо ВВ-9017) замість фенілборонової кислоти на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода
ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для
СггНггіМ5О5 (М.Н): пту/2-404,2; знайдено 404,3.
Приклад 24
М-(2'-флуоро-3'-(гідроксиметил)-2-метилбіфеніл-З-іл|-4,5,6,7- тетрагідро| 1, ЗІтіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксамід
НО о дих ее М ще меш
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, використовуючи З3-бромо-2-метиланілін замість 2-аміно-6-бромобензонітрилу на Стадії 1, і (2- флуоро-3-(гідроксиметил)феніл|роронову кислоту (Сотрі-ВіосК5, кат. Мо: ВВ-6579) замість фенілборонової кислоти на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для СгіНгіЕМзО25 (МАН): пт/2-398,1; знайдено 398,2.
Приклад 25
М-ІЗ-«1Н-індазол-4-іл)-2-метилфеніл|-4,5,6,7-тетрагідро (1,З|Ітіазоло (5,4-с| піридин-2- карбоксамід
М во х х, ще її
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, використовуючи З3-бромо-2-метиланілін замість 2-аміно-6-бромобензонітрилу на Стадії 1, і індазол-4-боронової кислоти гідрохлорид (АїЇдгісй, кат. Мо: 709379) замість фенілборонової кислоти на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода х
ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для
С2іНгомМ5О5 (М.Н): т/2-390,1; знайдено 390,2.
Приклад 26 М-(2-метилбіфеніл-З3-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,З|гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2- карбоксамід
Бе зе М. щи У я З
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, використовуючи З3-бромо-2-метиланілін замість 2-аміно-6-бромобензонітрилу на Стадії 1.
Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для СгоНгоМзО5 (М--Н)": т/2-350,1; знайдено 350,2.
Приклад 27 5-(2-гідроксиетил)-М-(2-метилбіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-2- карбоксамід ех : Щщ що -ї М і
Н Н ; ЕВ ОО х. ; и Я ша
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 11, виходячи з
М-(2-метилбіфеніл-З3-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1, ЗІ гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксаміду з Прикладу 26. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/«вода ж- ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для Сг2г2Нг«М3зО25 (МАН) т/2-394,2; знайдено 394,2.
Приклад 28 2-(2-(2-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-6,7-дигідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-5(4Н)-іл)уоцтова кислота ях т з ї с. М шк ; М шк а
Моногідрат гліоксалевої кислоти (9,9 мг, 0,11 ммоль) додавали до розчину М-(2- метилбіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,З|гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (17 мг, 0,05 ммоль) з Прикладу 26 і М,М-діїізопропілетиламіну (19 мкл, 0,11 ммоль) у дихлорометані (0,5 мл).
Після перемішування при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, додавали триацетоксиборгідрид натрію (33 мг, 0,15 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску і очищали залишок препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/'вода - ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для Сг2НггМзОз5 (М.Н): т/2-408,1; знайдено 408,2.
Приклад 29
М-(2-метил-3-(2-метил-2Н-індазол-б-ілуфеніл|)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазолої|5,4-с|Іпіридин-2- карбоксамід
ЕК м, шк, УМ. жа яко нн м: в - В
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, використовуючи З3-бромо-2-метиланілін замість 2-аміно-6-бромобензонітрилу на Стадії 1, і пінаколовий естер 2-метил-2Н-індазол-б-ілборонової кислоти (Сотрбрі-Віоск5, кат. Мо: РМ-9131) замість фенілборонової кислоти на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода я ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для С22Н22М505 (МН): т/2-404 2; знайдено 404.2.
Приклад 30
М-(2'-ціаано-2-метилбіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,З)гіазолої|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксамід
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, використовуючи 3-бромо-2-метиланілін замість 2-аміно-6-бромобензонітрилу на Стадії 1, і 2- ціанофенілборонову кислоту (Аїдгісп, кат. Ме: 521396) замість фенілборонової кислоти на Стадії
З. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/'вода - ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для С21Ні«"МаО5 (МАН) т/2-375,1; знайдено 375,2.
Приклад 31
Зо М-(2-(ціанометил)-2-метилбіфенил-3-іл|-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2- карбоксамід
Бе ше щі шу У і че Кк в
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, використовуючи 3-бромо-2-метиланілін замість 2-аміно-6-бромобензонітрилу на Стадії 1, і 2- (ціанометил)фенілборонову кислоту (Сотбрі-ВіосКк5, кат. Мо: ВВ-2136) замість фенілборонової кислоти на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода
ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі з ТФК. РХ-МС, розраховано для
СггНаі1 Ма О5 (М.Н): т/2-389,1; знайдено 389,2.
Приклад 32
М-(2-хлоро-2'--флуоро-3'-метоксибіфеніл-З3-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазоло|5,4-с|піридин-2- карбоксамід я б кро, М щі Мн та я шо де м шу : ни М че й
Стадія 1: трет-бутил-2-(3-бромо-2-хлорофенілкарбамоїл)-6,7-дигідротіазоло|5,4-с|Іпіридин- 5(4Н)-карбоксилат а й р
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2, Стадії 1, виходячи з 3-бромо-2-хлораніліну (206 мг, 0,10 ммоль) (АвіаТесі, кат. Мо: СІ 9068) і 5-трет- бутил-2-етил-6,7-дигідро|1,ЗІгіазоло|5,4-с|Іпіридин-2,5(4Н)-дикарбоксилату (312 мг, 0,10 ммоль).
Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС, розраховано для СівНгоВСІМзОз5 (МН): пт/2-472,0; знайдено 472,0.
Стадія 2: М-(3-бромо-2-хлорофеніл)-4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксамід
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 2,Стадії 2,иходячи з трет-бутил-2-(3-бромо-2-хлорофенілкарбамоїл)-6,7-дигідротіазоло|5,4-с|Іпіридин- 5(4Н)-карбоксилату зі Стадії 1. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелевій колонці елююванням 5 95 метанолом у дихлорометані з отриманням потрібного продукту (238 мг, 64 965 за 2 стадії). РХМС, розраховано для СізНі2ВІМзО5 (МН): т/2-372,0; знайдено 372,0.
Стадія 3: М-(2-хлоро-2'--флуоро-3'-метоксибіфеніл-З3-іл)-4,5,6,7-тетрагідро| 1, З)гіазопої|5,4- с|Іпіридин-2-карбоксамід
Суміш М-(3-бромо-2-хлорофеніл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (10,0 мг, 0,027 ммоль), (2-флуоро-3-метоксифеніл)боронової кислоти (5,02 мг, 0,030 ммоль),
КзРО» (11 мг, 0,054 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (3,1 мг, 0,0027 ммоль) в 1,4- діоксані (0,15 мл) і воді (10 мкл) перемішували при 100 С протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли метанолом і очищали препаративною
ВЕРХ (рН -2, ацетонітрил/вода-ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-
МС, розраховано для СгоНівСІєМзО25 (МАН): т/2-418,1; знайдено 418,2.
Приклад 33 М-(2-хлоробіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,ЗІгіазолої|5,4-с|піридин-2- карбоксамід ше и на
Зо Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 32, використовуючи фенілборонову кислоту замість (2-флуоро-3-метоксифеніл)боронової кислоти на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода я ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для С19НІ7СІМзО5 (МАН): т/2-370,1; знайдено 370,2.
Приклад 34
М-(2-хлоро-3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)уфеніл/|-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазоло|5,4- с|Іпіридин-2-карбоксамід ям оту трон м МН
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 32, використовуючи 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілборонову кислоту замість (2-флуоро-3- метоксифеніл)боронової кислоти на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ж ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для С2г1іНізСІМзОз5 (М.Н): т/2-428,1; знайдено 428,2.
Приклад 35
М-(2-хлоро-3-(1-метил-1Н-індазол-4-іл)феніл)-4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|піридин-2- карбоксамід й К: с щ ГІ -к М М й З М пло ц - З
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 32, використовуючи 1-метил-1Н-індазол-4-боронову кислоту (Сотрбі-ВіосКке; кат. Мо ВВ-9017) замість (2-флуоро-З3-метоксифеніл)боронової кислоти на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/'вода - ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для СгіНі«СІМ5О5 (МАН): т/2-424,1; знайдено 424,2.
Приклад 36
М-І3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-5-флуоро-2-метилфенілі-4,5,6,7- тетрагідро|1,3)гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксамід
АК сок ник зву
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 20, використовуючи 3-бромо-5-флуоро-2-метиланілін (АгкРПапт, кат. Мо: АК-82467) замість З3- бромо-2-метиланіліну на Стадії 1. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для СггНа ЕМзОз5 (МАН) пу/2-426,1; знайдено 426,2.
Приклад 37
М-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-3-метилпіридин-4-іл|-4,5,6,7-тетрагідро (1,3 гіазоло
І5,4-с| піридин-2-карбоксамід
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 20,
Зо використовуючи 2-хлоро-3-метилпіридин-4-амін (АвїаТесі, кат. Мо: 25664) замість 3-бромо-2- метиланіліну на Стадії 1. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солітФК. РХ-МС, розраховано для С2гіНгіМаОз5 (М.Н): т/2-409,1; знайдено 409,2.
Приклад 38
М-(5-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-4-метилпіридин-З-іл|-4,5,6,7- тетрагщрої1,3|гіазолої|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксамід
КУ зе та ц В я ше ще В ок ще кр не бо М м в
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 20, використовуючи 5-бромо-4-метилпіридин-3-амін (АвіїаТесії, кат. Мо: 36169) замість 3-бромо-2- метиланіліну на Стадії 1. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ж ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для С2гіНгіМаОз5 (М.Н): т/27-409,1; знайдено 409,2.
Приклад 39 М-(2-ціано-2'-флуоро-3'-метоксибіфеніл-З-іл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 12, Стадії 3-4, виходячи З 5-трет-бутил-2-метил-1-метил-6,7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2,5(4Н)- дикарбоксилату з Прикладу 12, Стадії 2, і З-аміно-2'--флуоро-3'-метоксибіфеніл-2-карбонітрилу, отриманого способом, аналогічним способу синтезу 2-аміно-6-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6- іл)бензонітрилу у Прикладі 1, на Стадії 1. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода ї ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для СггНа1 ЕМ5О» (М.Н): т/2-406,2; знайдено 406 2.
Приклад 40
М-(2-ціано-2г'--флуоро-3'-метоксибіфеніл-З3-іл)-5-(2-гідроксиетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро- 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід 2 0 Ей х о я є
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 11, виходячи з
М-(2-ціано-2'--флуоро-3'-метоксибіфенил-3-іл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксаміду з Прикладу 39. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода - ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для СгаНг5ЕМ5Оз (М.Н): т/27-450,2; знайдено 450 2.
Приклад 41 (2-(2-ціано-2-флуоро-3'-метоксибіфеніл-3-іл)іаміно)Їкарбоніл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уоцтова кислота й
Бр І, я Ж я
КЕ у - о '
Зо Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 28, виходячи з
М-(2-ціано-2'--флуоро-3'-метоксибіфенил-3-іл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксаміду з Прикладу 39. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для СгаНозЕМ5Ох (М.Н): т/27-464,2; 5 знайдено 464,2.
Приклад 42
М-(2-ціано-3-(1-метил-1Н-індазол-4-іл)феніл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- с|Іпіридин-2-карбоксамід и Не М ня й сш бод в й
Вказану сполуку отримували такими же способами, як описані для Прикладу 12, Стадії 3-4, виходячи З 5-трет-бутил-2-метил-1-метил-6,7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2,5(4Н)- дикарбоксилату з Прикладу 12, Стадії 2, їі 2-аміно-6-(1-метил-1Н-індазол-4-іл)бензонітрилу, отриманого способом, аналогічним способу синтезу 2-аміно-6-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6- іл)бензонітрилу у Прикладі 1, на Стадії 1. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/'вода - ТФК) з отриманням потрібного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС, розраховано для СгзНггМ7О (МН): т/2-412,2; знайдено 412,2.
Приклад А. Аналіз зв'язування РО-1/РО-Ї1 за допомогою гомогенної флуоресценції з розділенням у часі (НТКЕ)
Аналізи проводили у стандартних чорних 384-лункових планшетах з полістиролу у кінцевому об'ємі 20 мкл. Інгібітори спочатку послідовно розбавляли у ДМСО і потім додавали до лунок планшету перед додаванням інших компонентів реакції. Кінцева концентрація ДМСО для аналізу становила 1 95. Аналізи проводили при 25" С у РВЗ буфері (рН 7,4) з 0,05 95 Тжмееп-20 і 0,1 95 ВА. Рекомбінантний білок РО-І1 людини (19-238) з міткою Ні на С-кінці був придбаний у компанії АсгоВіозузіет5 (РО1-Н5229). Рекомбінантний білок РО-1 людини (25-167) з міткою Ес на С-кінці був придбаний у компанії АсгоВіозувзіет5 (РО1-Н5257). Білки РО-І1 ії РО-1 розбавляли в аналітичному буфері і додавали 10 мкл до лунки планшету. Планшети центрифугували і попередньо інкубували білки з інгібіторами протягом 40 хвилин. Після інкубації додавали 10 мкл буферу для НТКЕ виявлення з додаванням антитіла проти (Дб людини з міткою криптату європію (РегкіпЕІтег-А0бО212), специфічного до Ес, і анти-Ніх антитіла, кон'югованого з зиМигеГідпке-алофікоціаніном (АРС, РегКкіпЕІтег-АБОО59Н). Після центрифугування планшети інкубували при 25 "С протягом 60 хвилин, потім зчитували на планшет-рідері РНЕКАвбІаг Е5 (співвідношення 665 нм/620 нм). Кінцеві концентрації в аналітичному розчині становили З нм
РОТ, 10 НМ РБ-І1, 1 нм антитіла проти (дб людини з європієвою міткою і 20 нМ анти-Ніз- алофікоціаніну. Визначення ІСвсо виконували за допомогою апроксимації кривої залежності відсотку контрольної активності від Ід концентрації інгібітора, використовуючи програмне забезпечення СгарпРаа Ргіхт 5.0.
Сполуки за цим описом, наведені у Прикладах 1-42, демонстрували значення ІСво У
Ко) наступних діапазонах: - - ІСво х 100 НМ; ж-- 100 нМ « ІСво х 500 НМ; --- - 500 нМ « ІСво х 10000 нм
Дані, отримані для сполук з Прикладів з використанням аналізу зв'язування РО-1/РО-І1, виконаного за допомогою гомогенної флуоресценції з розділенням у часі (НТЕЕ), описаної у
Прикладі А, наведені у Таблиці 1.
Таблиця 1
ІСво (НМ) 6 вн нини инннннннншш
Таблиця 1
Прикла НТАЕ РО-1/РОБ-І1 риклад ІСво (НМ)
Різні модифікації цього винаходу, окрім описаних у цьому документі, стануть зрозумілими для фахівців у цій галузі техніки на підставі викладеного вище опису. Передбачено, що такі модифікації також входять до обсягу доданої формули винаходу. Кожне посилання, включаючи, без обмеження, усі патенти, патентні заявки і публікації, процитовані у цій заявці, включені до цього документу шляхом посилання у повному обсязі.

Claims (36)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (Ії) як 2 е? Мету (Є) су но фАСМ-чвв 7 в! Ге о В (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: () с" являє собою МЕ і 2 являє собою СК"В7"; або (ї) а" являє собою СКУД і 2 являє собою МА; 1 / мех вч Ах ХЕ ДИ ву група 7 вибрана з:
с! "в? с! с! М їх х і І А 5 с2 с2 (КР)п М ЇХ М їх М ГА 5 ГА 5 (в) (В) рі (в) 5 с! с! "р? с! хо М- /х, М- в А МАМ дв МАМ 8 хе р (ВЗ)в р й (ВЗ) М , Ге , М і /-5 м-ї ве А ху
В . Су являє собою феніл, 2-тіофеніл, З-тіофеніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, 3,6б-дигідро-2ІН- піран-4-іл, циклогексил, циклогексеніл, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл, 1,3-бензодіоксин-5-іл, 2-метиліндазол-б-іл або 1-метиліндазол-4-іл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежно вибраними замісниками КЗ; В' являє собою Н, Е2 являє собою Н або галоген, і ЕЗ являє собою Н; ВУ, ВУ, Не, В і КУ, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, С:-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, С: -вгалогеналкілу, С:і-вєгалогеналкокси, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-10--ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі-алкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-4алкілу-, (5-14- членний гетероарил)-Сізалкілу-, (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-алкілу-, СМ, МО», Она, зва, МНОВа, С(О0)Нае, С(О)МАНана, С(О0)ОНа, ОС(О)На, ОС(О)МАана, МНАг, МАгвег, МАасС(О) Ва, мвас(о)Ова, Мвас(О)МмНАана, С(-МАг)Ва, С(-МАаМВанваг, МНасС(-мМАгМВагнваг, МНасС(-МОНн)МАагнва, МмАаб(-МоММАана, МАаБ(О)На, МмАаБ(О)2ве, МАаБ(О)Н2МАанНа, 5(0)На, 5(О)МАеНВа, 5(0)2На і З(О)2МНеНе, де кожний Сі-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-14- членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-залкіл-, Сз-оциклоалкіл-Сі- 4алкіл-, (5-14--ленний гетероарил)-Сі-алкіл- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл- замісників РЕ", В», Ве, В" і Е8 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Бе; або два суміжні замісники Р у кільці Су разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце або конденсоване Сз-ециклоалкільне кільце, де кожне конденсоване 5-, 6- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце містить 1-4 кільцеві гетероатоми, вибрані з М, О ї 5, їі при цьому кожне вказане конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6б- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце і конденсоване Сзеєциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками Бе; або два замісники Р», приєднані до одного атома карбону, разом з вказаним атомом карбону, до Зо якого вони приєднані, утворюють Сз-еєциклоалкільне кільце або 4-, 5-, 6- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце, де кожне вказане Сз.єциклоалкільне кільце і 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками Бе; АВ? являє собою галоген, С:-валкіл або СМ; кожний Ка незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, С:-єгалогеналкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Св- тоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-С:-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:1-4алкілу-, (5-10--ленний гетероарил)-С:і-алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Свлоарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-алкіл- і (4-10-
членний гетероциклоалкіл)-Сі--алкіл- замісника Ка необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками БУ; кожний замісник Б? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сч- вгалогеналкокси, Св-лоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-осарил-С:-залкілу-, Сзлоциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)- Сі-залкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, СМ, ОН, МНг, МО», МНОНВ:, ОВе, Ве, Сб), Ф(о)МАене св Ооб(О)Нне, ОоС(О)МАеНе, бі-мМАМАеве, МмА(-МАМВеВе, мА -МОоНн)ІМАевг, МА(-МОМ)МАеве, МНАг, МАевге, МА(О)Не, МАгС(ООВг, МА(О)МАеНе, МмАБ(О)В8е, МАгБ(О)28е, МАБ(О)2МАеНе, 5(0)8е, (ОМА, 5(О)2Н8: ї 5(О)2М АВ; де кожний Сз- валкіл, Сі-галогеналкіл, Сі-галогеналкокси, Св-лоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-4залкіл-, Сзлоциклоалкіл-Сиі-залкіл-, (5- 10-членний гетероарил)-С:і-залкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл- замісника ке додатково необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний К- незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сго-єалкенілу, Сг-валкінілу, Св- тоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-С:-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С1-4алкілу-, (5-10--ленний гетероарил)-Сіалкілу і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкілу-, де кожний С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-Сі-залкіл-, Сз-оциклоалкіл-Сі-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-алкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі--алкіл- замісника Ке необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Б, незалежно вибраними з С.-валкілу, С:-вєгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, Со- валкенілу, С2г-валкінілу, Св-осарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-С:-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-алкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)- Сі-залкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, галогену, СМ, МНОК», ОН», 58, С(О)Н8, Ф(О)МАЯНЯ, С(0)ОН», ОС(О)Ня, ОС(О)МАзНАХ:У, МНА», МАзАУ, МАзС(О)Ня, МАЗзС(О)МАеН, МАС(О)ЮВ», С(-МА»УІМАУА», МАЗС(-МА»ІМАУА», МАоС(-МОН)МА»УАе, МАС(-МОСМ)МАеУА», (0), З(О)МАеНе, 5(0)289, МАзБ(О)2Н9, МА5Б(О)2МНАУНЯ і 5(О)2МНАУНЯ; де кожний Сі-валкіл, Сі- вгалогеналкіл, Сг-єалкеніл, Сг-валкініл, Св-іосарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:і-залкіл-, Сз-оциклоалкіл-Сі-алкіл-, (5-10-ч-ленний Зо гетероарил)-С:-залкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С1-4алкіл- замісника ВЕ! необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками К", незалежно вибраними з С-валкілу, С:і-єгалогеналкілу, галогену, СМ, фенілу, Сзециклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, 4-6б-членного гетероциклоалкілу, МНОМКе, ОВ, БА, С(О)Не, С(О)МНовА, С(О0ОН», ОС(О)Н?, ОС(ОМАеНе, МНА», МАН», МАгС(О)А», МАС(О)МАеВе, МАС), С/-МАМА»А», 0 МАС(-МАг)МАеВе, 5(0)8», 5(0О)МНоНе, 5(0)282, МАеБ(О)2НА», МА»Б(О)2МАеНе і 5(О)2МНАОНе, де Сізвалкіл, Сі- вгалогеналкіл, феніл, Сз-єциклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил і 4-6б--ленний гетероциклоалкіл замісника К" необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Кая; кожний БО незалежно вибраний з С.-валкілу, С:-вгалогеналкілу, галогену, Св-оарилу, 5-10- членного гетероарилу, Сз-оциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-С:-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-залкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-лзалкілу-, СМ, МН, МНОНВе, ОВе, 5Ае, С(С)Не, С(О)МАевВе, С(ФО)ОЮНе, ос()вВе, оС()МАеве, МНАг, МАевВе, МвеС(О)Не, МАеС(ОМАеВе, МАгС(О)ОвВе, Сі-МмАгМАере, МмАеС(-МАгМмАеве, МАС(-МОНІМАеНе, МАгС(-МОСММАеНе, е5(0)Не, 5Б(ОМАеНе, 5(О)2Не, МАгБ(О)2Не, МАе5(О)2МАеВе ії 5(О)2МАеВе, де кожний С--валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Св-оарил, 5-10- членний гетероарил, Сз-оциклоалкіл, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил-Сі-залкіл-, Сз. тоциклоалкіл-Сі-залкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-
С.і-залкіл- замісника КУ необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками К:; кожний Ке незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, С:-єгалогеналкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Св- тоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-С:-залкілу-, Сзлоциклоалкіл-С:-4алкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкілу-, де кожний Сі-валкіл, С:-галогеналкіл, Сг-валкеніл, Сг- валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-Сі-залкіл-, Сз-оциклоалкіл-Сі-4алкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:і-алкіл- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі--алкіл- замісника Ке необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ег; кожний КУ незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, С:-єгалогеналкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Св- тоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-С:-залкілу-, Сзлоциклоалкіл-С1-4алкілу-, (5-10-членний гетероарил)-Сі-залкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:-4залкілу-, де кожний С:-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Св-іоарил, Сз- бо тоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лосарил-Сі-залкіл-, Сз- бо тоциклоалкіл-Сі-залкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)- Сі-залкіл- замісника КУ необов'язково заміщений 1-3 замісниками Еге, незалежно вибраними з С-- валкілу, С:-вєгалогеналкілу, Сі-галогеналкокси, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Св-сарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-С1- 4алкілу-, Сзлоциклоалкіл-С:-4алкілу-, (5-10-членний гетероарил)-Сі-залкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкілу-, галогену, СМ, МНО" ОВ" А С(О)ВУ С(О)МАВ, С(ООВ, ОС(О)ВУ ОС(О)МАВ, МНА МАВ, МАСОВА, МАСЄ(О)МАВ, МА'Є)ОВ С(-МАЗМВ'В", МмА'Є(-МАЗМАВ МА'Є(-МОН)ІМАВ, МА'Є(-МОСМ)МАВ (ОВ (ОМА 5(О)28 МА'Є(О)2ВІ, МАЗ(О)2МАА ії (ОМА, де кожний С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сі-галогеналкокси, Сг- валкеніл, Сег-валкініл, Св-лоарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-осарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-10-членний гетероарил)-Сч- 4алкіл- ії (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл- замісника КР необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ре; або будь-які два замісники Кг разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, Б-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками БЕ", незалежно вибраними з С.-валкілу, С:-єгалогеналкілу, Сз-оциклоалкілу, 4-7- членного гетероциклоалкілу, Св-оарилу, 5-6--ленного гетероарилу, Св-оарил-С:-залкілу-, Сз. тоциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-6--ленний гетероарил)-С:-залкілу-, (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-
Сі .галкілу-, Сі-вгалогеналкокси, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, галогену, СМ, ОВ, ЗВ, МНОВІ, С(ОВІ, с()Ммв'в, С(0)ОвВ, осв осС(ОМмвВ'В МН, МАВ МвісС(о)В МвіС(О)МвВ, МВ'С(ООВІ, с(-мА)МмАВ, МАІС(-МАЗМАВ!, МАС(-МОН)ІМВВ!, МАС -МОСМ)МАВ, (ОВ, Б(О)МАВ, (02, МмА'Б(О2В, МАБ(О)2МАВ: ії 5(О)2МВВІ, де кожний Сі-валкіл, Сі-вгалогеналкіл, Сз-оциклоалкіл, 4- 7--ленний гетероциклоалкіл, Св-лоарил, 5-6б--ленний гетероарил, Свлоарил-Сі-алкіл-, Сз- тоциклоалкіл-Сі-залкіл-, (5-6-членний гетероарил)-С:-залкіл-, (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-Сч1- 4алкіл- замісника КЕ" необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками В), незалежно вибраними з Сі-лалкілу, Сзєциклоалкілу, Свчлоарилу, 5- або б-членного гетероарилу, 4-6б-членного гетероциклоалкілу, С2-залкенілу, Сг-4алкінілу, галогену, Сі.4галогеналкілу, Сі-галогеналкокси, СМ, МНОВе Ове БАК С(О)В С(ОМААХ С(О)ОВе ОС(ОВх ОС(О)МААк МН МАВ, МАЄС(О)ВУ, МАКО(О)МАКАк МАК(ОЮВК С(-МАОМАКВе МА(-МАОМАКАХ (0) (ОМА, 5(0)28К МАКО(О)28К, МАКО(О)2МАКА ї (О2МАКАХ, де кожний С.-залкіл, Сзєциклоалкіл, Св-оарил, 5- або б-ч-ленний гетероарил, 4-б--ленний гетероциклоалкіл, Сг2алкеніл, Сг-алкініл, Сі- агалогеналкіл і Сі. 4галогеналкокси замісника Е) необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ве; або дві групи К", приєднані до одного атома карбону 4-10-членного гетероциклоалкілу, разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сзециклоалкіл або 4-6-членний гетероциклоалкіл, що містить 1-2 кільцеві гетероатоми, вибрані з О, М або 5; кожний Ві або КК незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Сгвалкенілу, С2- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-С:-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-алкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)- Сі-лалкілу- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, де кожний С-валкіл, Сі-вгалогеналкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-осарил-Сі-залкіл-, Сзлоциклоалкіл-С:-залкіл-, (5-10-членний гетероарил)-Сч- 4алкіл- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл- замісника Кі або Кк необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками Ке; або будь-які два замісники К: разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники Ке разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники КЗ разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники К: разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники К" разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками В";
кожний Ко або К" незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, С:і-вєгалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, Св- тоарилу, 4-6-членного гетероциклоалкілу, 5- або б-ч-ленного гетероарилу, С:-«галогеналкілу, Со- 4-алкенілу і Сг--алкінілу, де кожний Сз-залкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сз-єциклоалкіл, Св-оарил, 4-6- членний гетероциклоалкіл, 5- або б-ч-ленний гетероарил, Сг-алкеніл і Соалкініл замісника Ко або К" необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками КУ; кожний Кя незалежно вибраний з ОН, СМ, -СООН, МН», галогену, С:-вгалогеналкілу, С:-валкілу, С:-валкокси, Сі-вєгалогеналкокси, Сі-валкілтіо, фенілу, 5-6--ленного гетероарилу, 4-6б-ч-ленного гетероциклоалкілу, Сзєциклоалкілу, МНЕ"? і МА"2В"2, де кожний С.-валкіл, феніл, Сзєциклоалкіл, 4-6-членний гетероциклоалкіл і 5-6--ленний гетероарил замісника КУ необов'язково заміщений галогеном, ОН, СМ, -СООН, МН», Сі-4алкокси, С.і.4галогеналкілом, С:-«галогеналкокси, фенілом, Сз-лоциклоалкілом, 5-6--ленним гетероарилом і 4-6--ленним гетероциклоалкілом, і кожний К'2 незалежно являє собою С -валкіл; і нижній індекс п являє собою ціле число, яке дорівнює 1, 2, З або 4.
2. Сполука за п. 1, яка має формулу (ІІ): с! ха в М їх б Н су М. МА (во) З в' в3 о во (п) або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 1, яка має формулу (ІМ): 1 /78 ? А в! в3 ів; Кк ви (М або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за п. 1, яка має формулу (М): с! х 2 во М: Н А (5) М п Су мк рі в! З о ве ЩО або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за п. 1, яка має формулу (МІ): 1 /, Н АД 5 су М ж ДАВ М в! З о ви (М) або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за п. 1, яка має формулу (МІ):
с! хо во - б Су М з п о в в в (МІ) або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Е? являє собою СнНвз, СМ або галоген.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК? являє собою Н.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де с" являє собою Ме, а сг являє собою СК/В".
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де С! являє собою СВ, а се являє собою МЕ.
11. Сполука за п. 9 або 10 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К9 являє собою Н або С.- валкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками ЕК».
12. Сполука за п. 9 або 10 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К" являє собою Н або С..- валкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Є».
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний замісник В? незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Сівгалогеналкокси, СМ, ОН, Мне, ОНг, С(0)В8е, С(О)МАеВе ї СІСО)ОКУ.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний замісник А? незалежно вибраний з Сі-валкілу, СМ, ОН і С(ІО)ОКУ.
15. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: ВУ, А», Ве, В і К8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вгалогеналкілу, С:і-єгалогеналкокси, СМ, МО», ОВа, 5На, С(0)На, С(ОМАеНа, сС(сО)Она, ОоС(О)Нна, ОС(О)МАНане МНА:г, МАаНа, МмАаесб(О)На Мас), МАгБ(О)На, МАаБ(О)2На, мА Б(О)2г4МНенаг, 5(0)Не, Б(О)МНеНе, 5(0)282 і 5(О)2МНАеВе, де кожний Сз-валкіл, Сгвалкеніл і Со- валкініл замісників КЕ", В5, Ве, В" і ЕЗ необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Ре; або два суміжні замісники Р у кільці Су разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце або конденсоване Сз-ециклоалкільне кільце, де кожне конденсоване 5-, 6-, або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце містить 1-4 кільцеві гетероатоми, вибрані з М, О і 5, і при цьому кожне вказане конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6б- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце і конденсоване Сзеєциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками Не; кожний Кг незалежно вибраний із Н, С:-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Со-валкенілу і Сг-валкінілу; кожний замісник Б? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сч- вгалогеналкокси, СМ, ОН, МН, МО», МНОНВ:, ОНе, Аг, С(С)Н8е, С(О)МАеНе, СІЮ, ОС(О)Не, ОоС()МАгве, МНАг, мАг, МА(О)Не, МАС(ОоювВе, МА(ОМАеАе, МАБ(О0)Не, МАгБ(О)2е, МмАБ(О)2МАеНе, Б(0)8е, (ОМА, 5(О)2Н8: ї (О)2МАеВе; де кожний Сі-валкіл, С:і-вгалогеналкіл і
С.і-вгалогеналкокси замісника Е? додатково необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний Ке незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, С:-вєгалогеналкілу, Сго-єалкенілу і Сг-валкінілу, де кожний Сі-валкіл, С--вєгалогеналкіл, Сгвалкеніл і Сгвалкініл замісника Кг необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками КЕ, незалежно вибраними з С.-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Со- валкенілу, Сг-валкінілу, галогену, СМ, ОК8, 5НЯ, С(0)Ня, С(О)МАеНя, С(О0)ОНя, ОС(О)Н8, ОС(О)МАзНА:У, МНА», МАЗА», МАзС(О)Ня, МАС(ОМАзУНАН:У, МАО), 5(0)Н8, (ОМАН, З(0)289, МАУ5(О)289, МАУ5(О)2МАеА» і Б(О)2МАУВе; кожний БУ незалежно вибраний з Сі-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, галогену, СМ, МН»г, ОНВе, 52, с(с)вВе, С(О)МАеве, С(О)ОВе, ОС(О)Ве, ОС(О)МАеВе, Мне, МАеВе, МАС(О)Ве, МАеС(ОМвеВе, Ммв"(О)Ове, 5(0)8е, Б(О)МВеВе, (0282, МАеБ(О)2Не, МАеБ(О)2М еВ» ї Б(О)2М ее; БО кожний Ке незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, С:-єгалогеналкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Св- тоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-
тоарил-С:-залкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:1-4алкілу-, (5-10--ленний гетероарил)-С:і-алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:-4алкілу-; кожний КУ незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, С:-єгалогеналкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Св- тоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- лзоарил-Сі-алкілу-, Сзлоциклоалкіл-Сі-залкілу-, (5-10-членний гетероарил)-Сі-алкілу- і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-; і нижній індекс п являє собою ціле число, яке дорівнює 1, 2, З або 4.
16. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: ВУ, А», Ве, В і К8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, СМ, МО», ОВе, 5На, С(О)На, С(О)МНАгВаг ії С(О)ОКУ, де кожний Сі-валкіл, Сго-валкеніл і Сгвалкініл замісників К", А», Не, В" ї КЗ необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Бе; або два суміжні замісники КЗ у кільці Су разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце або конденсоване Сз-ециклоалкільне кільце, де кожне конденсоване 5-, 6-, або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце містить 1-4 кільцеві гетероатоми, вибрані з М, О і 5, і при цьому кожне вказане конденсоване фенільне кільце, конденсоване 5-, 6б- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б-членне гетероарильне кільце і конденсоване Сзеєциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками КЕ; кожний Кг незалежно вибраний із Н, С:-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Со-валкенілу і Сг-валкінілу; кожний замісник ЕК? незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу, Сі:-вгалогеналкілу, Сч- вгалогеналкокси, СМ, ОН, МН, МО», ОВ, А, С(СО)Не, С(СО)МАеАе, С(О0О)ОВ:, МНАг, МАВ: ії МА-С(О)Не; де кожний С-валкіл, С:-вгалогеналкіл і Сі-є галогеналкокси замісника К? додатково необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний Кг незалежно вибраний з Н, С.:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сгвалкенілу і Сг-валкінілу; кожний БУ незалежно вибраний з Сі-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, галогену, СМ, МН»г, ОНВе, 52, с(с)ве, С(О)МмАеве, С(О)ОвВе, Мне, МАеВе ї МАКеС(О) Ве; Зо кожний Ке незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, С:і-єгалогеналкілу, Севалкенілу і Сг-валкінілу; і нижній індекс п являє собою ціле число, яке дорівнює 1 або 2.
17. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: ВУ, А», Ве, В і К8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, СМ, МО», ОгНа, і С(О)ОКУ, де кожний С:-валкіл, Сговалкеніл і Со-вгалкініл замісників КЕ", В», Не, В" і ЕЗ необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками Бе; або два суміжні замісники КЗ у кільці Су разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване 5-, 6- або 7--ленне гетероциклоалкільне кільце або конденсоване 5- або б--ленне гетероарильне кільце, де кожне конденсоване 5-, 6- або 7--ленне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або б-ч-ленне гетероарильне кільце містить 1-4 кільцеві гетероатоми, вибрані з М, О їі 5, і при цьому кожне вказане конденсоване 5-, 6- або 7--ленне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або б-ч-ленне гетероарильне кільце необов'язково заміщене 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Ре; кожний Ка незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Севалкенілу і Сг-валкінілу; кожний замісник ЕК? незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу, Сі:-вгалогеналкілу, Сч- вгалогеналкокси, СМ, ОН, МН», ОВ, С(О)Н8г, С(О)МНАеВ: ї ССО; кожний Кг незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сговалкенілу і Сг-валкінілу; і нижній індекс п являє собою ціле число, яке дорівнює 1 або 2.
18. Сполука за п. 1, вибрана з: М-(2-ціано-3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілуфеніл/|-4,5,6,7-тетрагідро| 1, 3З)гіазолої|5,4-с|піридин- 2-карбоксаміду; М-(2-ціанобіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3З)гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксаміду; М-(2-ціано-3-(1-метил-1Н-індазол-4-іл)феніл|)|-4,5,6,7-тетрагідро|1,3|гіазоло|5,4-с|піридин-2- карбоксаміду; М-(2-ціано-2г'--флуоробіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідро| 1, ЗІ гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксаміду; М-(2-ціано-2'--флуоро-3'-метоксибіфеніл-З3-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазоло|5,4-с|піридин-2- карбоксаміду; М-(2-ціано-3-(2,3-дигідро-1-бензофуран-б-іл)феніл|/|-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2- карбоксаміду; М-(2-ціано-3-циклогекс-1-ен-1-ілфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3|)гіазоло|5,4-с|піридин-2- карбоксаміду;
М-(2-ціано-3-циклогексилфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,З|гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксаміду; М-(2-ціано-2",6б'-дифлуоробіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,З)гіазоло|5,4-с|піридин-2- карбоксаміду; М-(2-ціано-3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілуфеніл/|-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2- карбоксаміду;
М-(2-ціано-3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілуфеніл|-5-(2-гідроксіетил)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксаміду; М-(2-ціано-3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілуфеніл|-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- с|Іпіридин-2-карбоксаміду; М-(2-ціано-3-(2,3-дигідробензої51(/1,4|діоксин-б-ілуфеніл)-5-(2-гідроксіетил)-1-метил-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксаміду; М-(2-ціано-3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілуфеніл/|-5,6,7 ,8-тетрагідро/1,2,4)гриазолої|1,5- а|піразин-2-карбоксаміду; М-(2,3'-диціано-2'--флуоробіфеніл-З3-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,З)гіазоло|5,4-с|піридин-2- карбоксаміду; М-(2-ціано-3'-метоксибіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксаміду; М-(2-ціано-3'-флуоро-5'-метоксибіфеніл-З3-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазоло|5,4-с|піридин-2- карбоксаміду; М-(2'-хлоро-2-ціанобіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,З|гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксаміду; М-(2-ціано-2'--флуоро-3'-метоксибіфеніл-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|(1,2-а|піразин-2- карбоксаміду; М-(3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-2-метилфеніл|-4,5,6,7-тетрагідро|1,3|гіазолої|5,4- с|Іпіридин-2-карбоксаміду; М-(2'-флуоро-3'-метокси-2-метилбіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,ЗІгіазолої|5,4-с|піридин-2- карбоксаміду; М-(2'-флуоро-3'-метокси-2-метилбіфеніл-З-іл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- с|Іпіридин-2-карбоксаміду; М-(2-метил-3-(1-метил-1Н-індазол-4-ілуфеніл|)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазолої|5,4-с|Іпіридин-2- карбоксаміду; М-(2'-флуоро-3'-(гідроксиметил)-2-метилбіфеніл-З-іл|-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазоло|5,4-с|Іпіридин- 2-карбоксаміду; М-І3-(1 Н-індазол-4-іл)-2-метилфеніл|-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазоло|5,4-с|піридин-2-карбоксаміду; М-(2-метилбіфеніл-З3-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,ЗІгіазоло|5,4-с|піридин-2-карбоксаміду; Б-(2-гідроксіетил)-М-(2-метилбіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксаміду; 2-(2-(2-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-6,7-дигідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-5(4Н)-іл)оцтової кислоти; М-(2-метил-3-(2-метил-2Н-індазол-б-ілуфеніл|)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазолої|5,4-с|Іпіридин-2- карбоксаміду; М-(2'-ціаано-2-метилбіфеніл-З-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,З)гіазолої|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксаміду; М-(2-(ціанометил)-2-метилбіфенил-3-іл|-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2- карбоксаміду; М-(2-хлоро-2'--флуоро-3'-метоксибіфеніл-З3-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазоло|5,4-с|піридин-2- карбоксаміду; М-(2-хлоробіфеніл-3-іл)-4,5,6,7-тетрагідро|1,3З)гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксаміду; М-(2-хлоро-3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)уфеніл/|-4,5,6,7-тетрагідро|1,3)гіазоло|5,4- с|Іпіридин-2-карбоксаміду; М-(2-хлоро-3-(1-метил-1Н-індазол-4-іл)феніл)-4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|піридин-2- карбоксаміду; М-І3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-5-флуоро-2-метилфенілі-4,5,6,7- тетрагідро|!1,3)гіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксаміду; М-(2-ціано-2'--флуоро-3'-метоксибіфеніл-З3-іл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 2-карбоксаміду; М-(2-ціано-2г'--флуоро-3'-метоксибіфеніл-З3-іл)-5-(2-гідроксіетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксаміду; (2-(2-ціано-2-флуоро-3'-метоксибіфеніл-3-іл)іаміно|Їкарбоніл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)оцтової кислоти; М-(2-ціано-3-(1-метил-1Н-індазол-4-іл)феніл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 2-карбоксаміду; або її фармацевтично прийнятна сіль.
19 Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким 3 пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.
20. Спосіб інгібування взаємодії РО-1/РО-І 1, який включає введення пацієнту сполуки за будь- яким з пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі.
21. Спосіб лікування захворювання або розладу, пов'язаного зі взаємодією РО-1/РО-11, який включає введення пацієнту, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі.
22. Спосіб за п. 21, де захворювання або розлад являє собою рак або інфекцію.
23. Спосіб за п. 22, де захворювання або розлад являє собою інфекцію, і де інфекція являє собою вірусну інфекцію.
24. Спосіб за п. 22, де захворювання або розлад являє собою рак.
25. Спосіб за п. 24, де рак вибраний із таких: рак кістки, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірна або інтраокулярна злоякісна меланома, рак матки, рак яєчника, рак прямої кишки, рак анальної ділянки, рак шлунка, рак яєчок, рак матки, карцинома фаллопієвих труб, карцинома ендометрія, ендометріальний рак, карцинома шийки матки, карцинома піхви, карцинома вульви, хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома, рак стравоходу, рак тонкого кишечнику, рак ендокринної системи, рак щитоподібної залози, рак паращитоподібної залози, рак надниркової залози, саркома м'якої тканини, рак уретри, рак статевого члена, хронічний або гострий лейкоз, включаючи гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, солідні пухлини у дітей, лімфоцитарну лімфому, рак сечового міхура, рак нирки або уретри, карцинома ниркової миски, неоплазма центральної нервової системи (ЦНС), первинна лімфома ЦНС, пухлинний ангіогенез, пухлина осі хребта, гліома стовбура головного мозку, аденома гіпофізу, саркома Капоши, епідермоїдний рак, плоскоклітинний рак, Т-клітинна лімфома, ракові захворювання, викликані зовнішніми факторами, зокрема рак, викликаний азбестом, меланоми, метастатична злоякісна меланома, рак нирок, світлоклітинна карцинома, рак передміхурової залози, гормонорезистентна аденокарцинома передміхурової залози, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак легень, недрібноклітинний рак легенів, солідні пухлини, рак передміхурової залози, рак стравоходу, рак Зо ендометрія, рак печінки, рак підшлункової залози, рак шлунка, рак голови та шиї, рак щитоподібної залози, гліобластома, саркома, рак сечового міхура, гематологічний рак, лімфома, лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз (АГ), гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІЇ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМІ), дифузна В-клітинна великоклітинна лімфома (0ІВСІ), мантійноклітинна лімфома, неходжкінська лімфома, рецидивуюча або рефрактерна неходжкінська лімфома, рецидивуюча фолікулярна лімфома, лімфома Ходжкіна і множинна мієлома.
26. Спосіб за п. 24, де рак являє собою метастатичний рак, який експресує РО-І 1.
27. Спосіб за п. 24, де рак являє собою рак легенів.
28. Спосіб за п. 27, де рак легенів являє собою недробноклітинний рак легенів.
29. Спосіб за п. 24, де рак являє собою рак нирки.
30. Спосіб за п. 24, де рак являє собою рак печінки.
31. Спосіб за п. 24, де рак являє собою меланому.
32. Спосіб за п. 24, де рак являє собою рак сечового міхура.
33. Спосіб за п. 24, де рак являє собою рак уретри.
34. Спосіб за п. 24, де рак являє собою нирковий рак.
35. Спосіб за п. 34, де нирковий рак являє собою світлоклітинну нирковоклітинну карциному.
36. Спосіб підсилення, стимуляції і/або підвищення імунної відповіді у пацієнта, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь- яким з пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі.
UAA201900525A 2016-06-20 2017-06-19 Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори UA125391C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662352485P 2016-06-20 2016-06-20
US201662396353P 2016-09-19 2016-09-19
PCT/US2017/038120 WO2017222976A1 (en) 2016-06-20 2017-06-19 Heterocyclic compounds as immunomodulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125391C2 true UA125391C2 (uk) 2022-03-02

Family

ID=59258383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201900525A UA125391C2 (uk) 2016-06-20 2017-06-19 Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори

Country Status (30)

Country Link
US (4) US20170362253A1 (uk)
EP (2) EP4137489A1 (uk)
JP (2) JP7000357B2 (uk)
KR (1) KR102685249B1 (uk)
CN (1) CN109890819B (uk)
AU (2) AU2017281285C1 (uk)
BR (1) BR112018076534A2 (uk)
CA (1) CA3028685A1 (uk)
CL (1) CL2018003701A1 (uk)
CO (1) CO2019000386A2 (uk)
DK (1) DK3472167T3 (uk)
EC (1) ECSP19003773A (uk)
ES (1) ES2927984T3 (uk)
HR (1) HRP20221030T1 (uk)
HU (1) HUE060256T2 (uk)
IL (1) IL263825B (uk)
LT (1) LT3472167T (uk)
MD (1) MD3472167T2 (uk)
MX (2) MX2018016273A (uk)
MY (1) MY197280A (uk)
PE (1) PE20190731A1 (uk)
PH (1) PH12018502710A1 (uk)
PL (1) PL3472167T3 (uk)
PT (1) PT3472167T (uk)
RS (1) RS63673B1 (uk)
SG (2) SG11201811414TA (uk)
SI (1) SI3472167T1 (uk)
TW (1) TWI771305B (uk)
UA (1) UA125391C2 (uk)
WO (1) WO2017222976A1 (uk)

Families Citing this family (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2014007951A2 (en) 2012-06-13 2014-01-09 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
NZ773116A (en) 2015-02-20 2024-05-31 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PL3377488T3 (pl) 2015-11-19 2022-12-19 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
ES2844374T3 (es) 2015-12-22 2021-07-22 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
TW201808950A (zh) 2016-05-06 2018-03-16 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
IL263825B (en) 2016-06-20 2022-08-01 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
CA3029256A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
CN110023495A (zh) 2016-10-14 2019-07-16 精密生物科学公司 对乙肝病毒基因组中的识别序列特异性的工程化大范围核酸酶
CA3047986A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
PE20200005A1 (es) * 2016-12-22 2020-01-06 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1
MA47120A (fr) 2016-12-22 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
KR102647257B1 (ko) 2017-07-28 2024-03-13 케모센트릭스, 인크. 면역조절제 화합물
US10392405B2 (en) 2017-08-08 2019-08-27 Chemocentryx, Inc. Macrocyclic immunomodulators
CA3082328A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Green Cross Lab Cell Corporation Anti-her2 antibody or antigen-binding fragment thereof, and chimeric antigen receptor comprising same
JP7098748B2 (ja) 2017-12-20 2022-07-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する２’３’環状ジヌクレオチド
US10966999B2 (en) 2017-12-20 2021-04-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
US11459339B2 (en) * 2018-02-05 2022-10-04 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. Biaryl derivative, preparation method thereof and pharmaceutical application thereof
CN118084940A (zh) 2018-02-13 2024-05-28 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
MA51232A (fr) 2018-02-22 2020-10-07 Chemocentryx Inc Indane-amines utiles en tant qu'antagonistes de pd-l1
ES2962605T3 (es) 2018-02-26 2024-03-20 Gilead Sciences Inc Compuestos de pirrolizina sustituidos como inhibidores de la replicación del VHB
IL303087B1 (en) 2018-02-27 2024-08-01 Incyte Corp Midazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A /A2B inhibitors
WO2019191624A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
IL313101A (en) 2018-03-30 2024-07-01 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN111936475B (zh) * 2018-04-03 2024-05-10 贝达药业股份有限公司 免疫调节剂及其组合物和制备方法
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
SG11202010636VA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
BR112020022373A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation sais de um inibidor de fgfr
FI3790877T3 (fi) * 2018-05-11 2023-05-09 Incyte Corp Tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiinijohdannaisia pd-l1-immunomodulaattoreina
CA3100731A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
WO2019232319A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inhibiting cd73
CN113166153B (zh) 2018-07-05 2024-11-01 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
CR20210013A (es) 2018-07-13 2021-02-26 Gilead Sciences Inc Inhibidores de pd-1/pd-l1
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
EP3856348B1 (en) 2018-09-25 2024-01-03 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 and/or fgfr modulators
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CA3117199C (en) 2018-10-24 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
BR112021008255A2 (pt) 2018-10-31 2021-08-03 Gilead Sciences, Inc. compostos de 6-azabenzimidazol substituídos como inibidores de hpk1
CN117105933A (zh) 2018-10-31 2023-11-24 吉利德科学公司 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
KR20210089195A (ko) 2018-11-02 2021-07-15 상하이 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 비페닐계 화합물, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
EP3898627A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Incyte Corporation Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds as inhibitors of activin receptor-like kinase-2
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
EP3919478A4 (en) * 2019-02-02 2022-12-07 Shanghai Fosun Pharmaceutical Industrial Development Co., Ltd. VINYLPYRIDINE CARBOXAMIDE COMPOUND USEFUL AS A PD-L1 IMMUNOMODULATOR
WO2020168178A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
CN113543851A (zh) 2019-03-07 2021-10-22 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP3935066A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
AU2020246317A1 (en) 2019-03-22 2021-11-18 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd Small-molecule inhibitor of PD-1/PD-L1, pharmaceutical composition thereof with PD-L1 antibody, and application of same
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
CN114340633A (zh) * 2019-05-15 2022-04-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 用于治疗pd-l1疾病的三芳基化合物
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
SG11202112875UA (en) 2019-06-20 2021-12-30 Chemocentryx Inc Compounds for treatment of pd-l1 diseases
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2022539830A (ja) 2019-07-10 2022-09-13 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１阻害剤としてのインダン
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
JP2023509260A (ja) 2019-08-14 2023-03-08 インサイト・コーポレイション Ｃｄｋ２阻害剤としてのイミダゾリルピリミジニルアミン化合物
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
KR20220074917A (ko) 2019-09-30 2022-06-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 백신 및 hbv를 치료하는 방법
KR20220075382A (ko) 2019-09-30 2022-06-08 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 피리도[3,2-d]피리미딘 화합물
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR120184A1 (es) 2019-10-11 2022-02-02 Incyte Corp Aminas bicíclicas como inhibidoras de la cdk2
BR112022007163A2 (pt) 2019-10-14 2022-08-23 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3152329A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Pingchen Fan Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of pd-l1 diseases
MX2022004450A (es) 2019-10-16 2022-05-03 Chemocentryx Inc Aminas de heteroaril-bifenilo para el tratamiento de enfermedades pd-l1.
WO2021096849A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
CN112812113B (zh) * 2019-11-15 2022-09-20 杭州和正医药有限公司 免疫调节化合物、组合物及其应用
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US11407750B2 (en) 2019-12-04 2022-08-09 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CN110950886A (zh) * 2019-12-13 2020-04-03 苏州莱克施德药业有限公司 一种合成1-甲基-咪唑-2-甲酸甲酯衍生物的方法
TW202135824A (zh) 2020-01-03 2021-10-01 美商英塞特公司 包含ａ２ａ／ａ２ｂ及ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１抑制劑之組合療法
US20230105212A1 (en) 2020-01-03 2023-04-06 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Biphenyl derivative inhibitor, preparation method therefor and use thereof
CA3155984A1 (en) * 2020-01-07 2021-07-15 Mingming Zhang Biphenyl fluorine double bond derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical application thereof
IL294526A (en) 2020-01-10 2022-09-01 Incyte Corp Tricyclic compounds as kras inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
US20230111910A1 (en) * 2020-01-21 2023-04-13 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd. Pd-1/pd-l1 inhibitor, preparation method therefor, and use thereof
US20210253582A1 (en) 2020-02-06 2021-08-19 Incyte Corporation Salts and solid forms and processes of preparing a pi3k inhibitor
MX2022010860A (es) 2020-03-06 2022-12-02 Incyte Corp Terapia combinada que comprende inhibidores de axl/mer y pd-1/pd-l1.
CN115605493A (zh) 2020-03-20 2023-01-13 吉利德科学公司（Us） 4′-c-取代的-2-卤代-2′-脱氧腺苷核苷的前药及其制备和使用方法
PE20230825A1 (es) 2020-04-16 2023-05-19 Incyte Corp Inhibidores de kras triciclicos fusionados
CA3181538A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Teon Therapeutics, Inc. Cannabinoid receptor type 2 (cb2) modulators and uses thereof
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
BR112022025191A2 (pt) 2020-06-12 2023-03-07 Incyte Corp Compostos de imidazopiridazina com atividade de inibidores de alk2
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
AU2021300429A1 (en) 2020-07-02 2023-02-16 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
EP4212511A1 (en) 2020-09-09 2023-07-19 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Aromatic ethylene compound and preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition, and application thereof
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
CR20230230A (es) 2020-11-06 2023-07-27 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de pd-1/pdl1 y sales y formas cristalinas del mismo
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
TW202241441A (zh) 2020-12-29 2022-11-01 美商英塞特公司 包含ａ２ａ／ａ２ｂ抑制劑、ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１抑制劑及抗ｃｄ７３抗體之組合療法
EP4298099A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
US12077539B2 (en) 2021-03-22 2024-09-03 Incyte Corporation Imidazole and triazole KRAS inhibitors
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
AU2022274607A1 (en) 2021-05-13 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20240019283A (ko) 2021-06-11 2024-02-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Mcl-1 저해제와 항암제의 병용
KR20240019330A (ko) 2021-06-11 2024-02-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Mcl-1 저해제와 항체 약물 접합체의 조합
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
AU2022297373A1 (en) 2021-06-23 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117377671A (zh) 2021-06-23 2024-01-09 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
JP2024522698A (ja) 2021-06-23 2024-06-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
PE20241127A1 (es) 2021-07-07 2024-05-24 Incyte Corp Compuestos triciclicos como inhibidores de kras
JP2024529347A (ja) 2021-07-14 2024-08-06 インサイト・コーポレイション Ｋｒａｓの阻害剤としての三環式化合物
JP2024534187A (ja) 2021-08-31 2024-09-18 インサイト・コーポレイション Ｋｒａｓの阻害剤としてのナフチリジン化合物
TW202325306A (zh) 2021-09-02 2023-07-01 美商天恩治療有限公司 改良免疫細胞之生長及功能的方法
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2023056421A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
KR20240101561A (ko) 2021-10-14 2024-07-02 인사이트 코포레이션 Kras의 저해제로서의 퀴놀린 화합물
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023091746A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
US20230192722A1 (en) 2021-12-22 2023-06-22 Incyte Corporation Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
TW202337453A (zh) 2022-03-17 2023-10-01 美商英塞特公司 作為ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ抑制劑之三環脲化合物
US20230399342A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Incyte Corporation Tricyclic triazolo compounds as dgk inhibitors
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
WO2024086273A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US20240217989A1 (en) 2022-11-18 2024-07-04 Incyte Corporation Heteroaryl Fluoroalkenes As DGK Inhibitors
WO2024151346A1 (en) 2023-01-12 2024-07-18 Incyte Corporation Heteroaryl fluoroalkenes as dgk inhibitors
WO2024191996A1 (en) 2023-03-13 2024-09-19 Incyte Corporation Bicyclic ureas as kinase inhibitors
WO2024220532A1 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors

Family Cites Families (359)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272781A (en) 1963-08-07 1966-09-13 American Potash & Chem Corp Boroureas of phosphinoborine polymers
FR1425700A (fr) 1965-02-22 1966-01-24 Basf Ag Composés formant des complexes métalliques et procédé pour les préparer et les utiliser
US4208328A (en) 1978-04-27 1980-06-17 General Electric Company Alkyl 3,5-dihydroxy-4-(2-benzothiazolyl)benzoates
US4789711A (en) 1986-12-02 1988-12-06 Ciba-Geigy Corporation Multifunctional epoxide resins
DE3828535A1 (de) 1988-08-23 1990-03-08 Basf Ag Benzimidazol-2-carbonsaeureanilide, ihre verwendung als lichtschutzmittel fuer organisches material und mit diesen aniliden stabilisiertes organisches material
US5077164A (en) 1989-06-21 1991-12-31 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Photosensitive member containing an azo dye
EP0644460B1 (en) 1993-09-20 1999-12-08 Fuji Photo Film Co., Ltd. Positive working photoresist composition
JP3461397B2 (ja) 1995-01-11 2003-10-27 富士写真フイルム株式会社 ポジ型フオトレジスト組成物
EP0946587A2 (en) 1996-12-16 1999-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds
JPH10316853A (ja) 1997-05-15 1998-12-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体多層配線用層間絶縁膜樹脂組成物及び該絶縁膜の製造方法
EP1019391A1 (en) 1997-10-02 2000-07-19 Merck & Co. Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU2745899A (en) 1998-03-05 1999-09-20 Nissan Chemical Industries Ltd. Anilide compounds and herbicide
JP2000128987A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
JP2000128984A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及び樹脂
JP2000128986A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
US6297351B1 (en) 1998-12-17 2001-10-02 Sumitomo Bakelite Company Limited Polybenzoxazole resin and precursor thereof
JP2002532479A (ja) 1998-12-18 2002-10-02 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼインヒビター
JP2000212281A (ja) 1999-01-27 2000-08-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾ―ル前駆体及びポリベンゾオキサゾ―ル樹脂
WO2001007409A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
JP2001114893A (ja) 1999-10-15 2001-04-24 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂およびその前駆体
US6372907B1 (en) 1999-11-03 2002-04-16 Apptera Corporation Water-soluble rhodamine dye peptide conjugates
JP2001163975A (ja) 1999-12-03 2001-06-19 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂及びその前駆体
SK13752001A3 (sk) 1999-12-27 2002-07-02 Japan Tobacco, Inc. Zlúčeniny s fúzovanými kruhmi a ich použitie ako liečiv
AU2001240542A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds and their use as parp inhibitors
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
DE60128211T2 (de) 2000-03-31 2008-01-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituierte imidazopyridine
EP1278734A2 (en) 2000-04-24 2003-01-29 Merck Frosst Canada & Co. Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
MXPA03000051A (es) 2000-06-28 2003-08-19 Smithkline Beecham Plc Procedimiento de molido en humedo.
WO2002014321A1 (en) 2000-08-11 2002-02-21 The Regents Of The University Of California Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
US20040058938A1 (en) 2000-12-13 2004-03-25 Oliver Cullmann Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
US6919352B2 (en) 2000-12-15 2005-07-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyridine and pyrimidine therapeutic compounds
SE0100567D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
US7348359B2 (en) 2001-03-14 2008-03-25 Eli Lilly And Company Retinoid X receptor modulators
US7034030B2 (en) 2001-03-30 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
DE60212949T2 (de) 2001-04-10 2007-01-04 Smithkline Beecham Corp. Antivirale pyrazolopyridin verbindungen
JP2002316966A (ja) 2001-04-19 2002-10-31 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk ビナフトール誘導体およびその製法
ES2242028T3 (es) 2001-04-27 2005-11-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolo(1,5-a)piridina.
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
WO2003022845A1 (en) 2001-09-07 2003-03-20 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo-pyridines for the treatment of herpes infections
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
EP1434578A1 (en) 2001-10-09 2004-07-07 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Arylsulphonyl-substituted tetrahydro- and hexahydro-carbazoles as 5-ht-6 receptor ligands
AU2002334969A1 (en) 2001-10-09 2003-04-22 Sylvie Barchechath Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
JP4024579B2 (ja) 2002-01-22 2007-12-19 住友ベークライト株式会社 プラスチック光導波路用材料及び光導波路
PL373399A1 (en) 2002-04-11 2005-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
EP1505068A4 (en) 2002-04-23 2008-03-19 Shionogi & Co PYRAZOLO (1,5-a) PYRIMIDINE DERIVATIVE AND INHIBITOR OF NAD (P) H OXIDASE CONTAINING SAID DERIVATIVE
AU2003252478A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
AU2003249244A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
JP2004059761A (ja) 2002-07-30 2004-02-26 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
JP2004091369A (ja) * 2002-08-30 2004-03-25 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規ビフェニル化合物
JPWO2004035522A1 (ja) 2002-08-30 2006-02-16 株式会社 ビーエフ研究所 プリオン蛋白蓄積性疾患の診断プローブおよび治療薬ならびにプリオン蛋白の染色剤
US7153863B2 (en) 2002-10-03 2006-12-26 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridline derivatives
US7582630B2 (en) 2002-10-15 2009-09-01 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as GSK-3 inhibitors
ATE514713T1 (de) 2002-12-23 2011-07-15 Wyeth Llc Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung
KR100624406B1 (ko) 2002-12-30 2006-09-18 삼성에스디아이 주식회사 비페닐 유도체 및 이를 채용한 유기 전계 발광 소자
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
JP4595288B2 (ja) 2003-03-25 2010-12-08 住友ベークライト株式会社 ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
CN1829711B (zh) 2003-04-11 2010-06-16 格兰马克药品股份有限公司 用于治疗炎性和过敏性病症的新杂环化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CL2004001120A1 (es) 2003-05-19 2005-04-15 Irm Llc Compuestos derivados de amina sustituidas con heterociclos, inmunosupresores; composicion farmaceutica; y uso para tratar enfermedades mediadas por interacciones de linfocito, tales como enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciosas, cancer.
JP2005002330A (ja) 2003-05-19 2005-01-06 Sumitomo Electric Ind Ltd 光学樹脂材料、光学素子、光モジュール、フッ素化ポリマー前駆体及びフッ素化ポリマー
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US7276608B2 (en) 2003-07-11 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
CA2531856C (en) 2003-07-11 2013-07-30 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors
EP1661879A4 (en) 2003-08-04 2006-11-29 Ono Pharmaceutical Co A DIPHENYL ETHER COMPOUND, PROCESS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
CN102060806A (zh) 2003-09-11 2011-05-18 iTherX药品公司 细胞因子抑制剂
MXPA06003996A (es) 2003-10-08 2006-07-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina cinasa.
WO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2005-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 抗ストレス薬およびその医薬用途
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
JP2007534652A (ja) 2003-12-23 2007-11-29 ビーエーエスエフ　アクチェンゲゼルシャフト ３−トリフルオロメチルピコリン酸アニリドおよび殺菌剤としてのその使用
CA2555402A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Celine Bonnefous Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20070191395A1 (en) 2004-02-16 2007-08-16 Katsuhiro Kawakami Heterocyclic compounds having antifungal activity
GB0403864D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
JP2005248082A (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
WO2005086904A2 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
WO2005086808A2 (en) 2004-03-08 2005-09-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill NOVEL DICATIONIC IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES AND 5,6,7,8-TETRAHYDRO-IMIDAZO[1,2a]PYRIDINES AS ANTIPROTOZOAL AGENTS
WO2005097751A2 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine h3-receptor ligands
JP2005290301A (ja) 2004-04-02 2005-10-20 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
CN1937994A (zh) 2004-04-06 2007-03-28 宝洁公司 角蛋白染色化合物、包含它们的角蛋白染色组合物以及它们的应用
EP1753735A1 (en) 2004-04-20 2007-02-21 Transtech Pharma, Inc. Substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators
DE102004021716A1 (de) 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
EP1745036A2 (en) 2004-05-03 2007-01-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Cytokine inhibitors
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7250441B2 (en) 2004-09-23 2007-07-31 Wyeth Carbazole and cyclopentaindole derivatives to treat infection with Hepatitis C virus
ATE479687T1 (de) 2004-10-15 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
NZ555681A (en) 2004-11-10 2009-08-28 Cgi Pharmaceuticals Inc Imidazo[1, 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
DE102004054665A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
EP1853590A1 (en) 2005-03-03 2007-11-14 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
CA2601628C (en) 2005-03-10 2014-05-13 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
JP2006290883A (ja) 2005-03-17 2006-10-26 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換ヘテロ環カルボン酸アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
EP2439273B1 (en) 2005-05-09 2019-02-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
EP1902056A2 (en) 2005-05-20 2008-03-26 Array Biopharma, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
ES2546333T3 (es) 2005-07-01 2015-09-22 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (PD-L1) de muerte programada
US20080220968A1 (en) 2005-07-05 2008-09-11 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab [1, 2, 4] Triazolo [1, 5-A] Pyrimidine Derivatives as Chromatographic Adsorbent for the Selective Adsorption of Igg
WO2007034282A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EP2597087B1 (en) 2005-10-25 2016-03-30 Shionogi&Co., Ltd. Dihydrooxazine and tetrahydropyrimidine derivatives as BACE 1 inhibitors
ES2390135T3 (es) 2005-11-22 2012-11-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Compuestos tricíclicos útiles como inhibidores de quinasas
WO2007067711A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
EP1961745A1 (en) 2005-12-12 2008-08-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic heterocyclic compound
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
EP1992348A4 (en) 2006-03-08 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical PHARMACEUTICAL COMBINATION
JP2009531390A (ja) 2006-03-31 2009-09-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物
WO2008118122A2 (en) 2006-05-08 2008-10-02 Molecular Neuroimaging, Llc Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
WO2007146712A2 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
AU2007275221A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Allen J. Borchardt Benzothiophene inhibitors of RHO kinase
DE102006035018B4 (de) 2006-07-28 2009-07-23 Novaled Ag Oxazol-Triplett-Emitter für OLED-Anwendungen
WO2008021745A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus entry inhibitors
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
US7563797B2 (en) 2006-08-28 2009-07-21 Forest Laboratories Holding Limited Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
WO2008032171A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Matrix Laboratories Ltd. Dibenzofuran derivatives as inhibitors of pde-4 and pde-10
US7838523B2 (en) 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
PE20081370A1 (es) 2006-09-11 2008-11-28 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
US20100160292A1 (en) 2006-09-11 2010-06-24 Cgi Pharmaceuticals, Inc Kinase Inhibitors, and Methods of Using and Identifying Kinase Inhibitors
FR2906250B1 (fr) 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2667644A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Wyeth Tricyclic compounds as matrix metalloproteinase inhibitors
JP5276005B2 (ja) 2006-11-08 2013-08-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ピリジノン化合物
GB0623209D0 (en) 2006-11-21 2007-01-03 F2G Ltd Antifungal agents
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
JP2010513253A (ja) 2006-12-14 2010-04-30 ベーリンガー インゲルハイム インテルナショナール ゲーエムベーハー 炎症の治療に有用なベンゾオキサゾール類
CA2673038C (en) 2006-12-22 2015-12-15 Incyte Corporation Substituted tricyclic heteroaryl compounds as janus kinase inhibitors
EP2137158A4 (en) 2007-02-28 2012-04-18 Methylgene Inc LOW-MOLECULAR INHIBITORS OF PROTEINARGININE METHYLTRANSFERASES (PRMTS)
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
JP2008218327A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Hitachi Ltd 電解質、電解質膜、それを用いた膜電極接合体、燃料電池電源及び燃料電池電源システム
JP2010120852A (ja) * 2007-03-09 2010-06-03 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規なジアミド誘導体
PE20091225A1 (es) 2007-03-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina como antagonistas del receptor p2x7
CA2683887A1 (en) 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group having inhibitory activity against production of amyloid beta protein
US8653067B2 (en) 2007-04-24 2014-02-18 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
PT2155747E (pt) 2007-05-10 2012-12-19 Ge Healthcare Ltd Imidazol(1,2-a)piridinas e compostos relacionados com actividade nos receptores de canabinóides cb2
BRPI0812913B8 (pt) 2007-06-18 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme anticorpos monoclonais ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotideo, método para produzir os referidos anticorpos ou fragmentos de anticorpos, composição que os compreende e uso dos mesmos
WO2009027733A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab (2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) urea derivatives as antibacterial agents
JP2010540438A (ja) 2007-09-20 2010-12-24 アムジエン・インコーポレーテツド 免疫障害を処置するためのｓ１ｐ受容体調節剤としての１−（４−ベンジルベンズアミド）−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸誘導体および関連化合物
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
TW200932219A (en) 2007-10-24 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
EP2215085B1 (en) 2007-10-25 2011-09-07 AstraZeneca AB Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
WO2009062059A2 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
EP2231143B1 (en) 2007-12-13 2013-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 5H-pyrido[4,3-b]indoles as INHIBITORS OF JANUS KINASES
RU2364597C1 (ru) 2007-12-14 2009-08-20 Андрей Александрович Иващенко ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
US8410145B2 (en) 2007-12-19 2013-04-02 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
JP2011506487A (ja) 2007-12-21 2011-03-03 ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー トランスロケータータンパク質リガンド
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
CN101910143B (zh) 2008-01-18 2013-08-21 卫材R&D管理有限公司 稠合的氨基二氢噻嗪衍生物
JP5381718B2 (ja) 2008-01-31 2014-01-08 コニカミノルタ株式会社 ハロ多環芳香族化合物及びその製造方法
AU2009218515A1 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Novartis Ag Heterocyclic compounds as inhibitors of CXCR2
EP2095818A1 (en) 2008-02-29 2009-09-02 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists at non-castrating doses
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
FR2928922B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928921B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2271646A1 (en) 2008-03-31 2011-01-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
KR101034351B1 (ko) 2008-05-14 2011-05-16 한국화학연구원 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물
CA2724842A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds
US20110077248A1 (en) 2008-05-29 2011-03-31 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine and related analogs as sirtuin modulators
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
JP2011529073A (ja) 2008-07-24 2011-12-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼ調節因子として有用な縮合ヘテロ環化合物
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
JP2011231017A (ja) 2008-09-09 2011-11-17 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性エポキシ化合物及び光学活性スルホキシド化合物の製造方法、並びに該方法に用いる配位子、錯体及び該錯体の製造方法
KR102197527B1 (ko) 2008-09-26 2020-12-31 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 인간 항-ｐｄ-１, ｐｄ-ｌ１, 및 ｐｄ-ｌ2 항체 및 그의 용도
US8598174B2 (en) 2008-11-12 2013-12-03 Genetech, Inc. Pyridazinones, method of making, and method of use thereof
JP2012510983A (ja) 2008-12-04 2012-05-17 プロキシマジェン エルティーディー イミダゾピリジン化合物
KR20190069615A (ko) 2008-12-09 2019-06-19 제넨테크, 인크. 항-ｐｄ-ｌ１ 항체 및 ｔ 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도
CN102325753B (zh) 2008-12-19 2014-09-10 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物
EP2370407B1 (en) 2008-12-19 2014-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole and carboline kinase inhibitors
TW201035100A (en) 2008-12-19 2010-10-01 Cephalon Inc Pyrrolotriazines as ALK and JAK2 inhibitors
JP5624275B2 (ja) 2008-12-22 2014-11-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
MX2011006332A (es) 2008-12-23 2011-06-27 Abbott Lab Compuestos antivirales.
WO2010074284A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 味の素株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
EP2393835B1 (en) 2009-02-09 2017-04-05 Université d'Aix-Marseille Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
JP2010202530A (ja) 2009-02-27 2010-09-16 Tokyo Institute Of Technology 含ヘテロ芳香族化合物および光学材料
KR20100101054A (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
CN104030987B (zh) 2009-04-02 2017-04-12 默克雪兰诺有限公司 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
NZ596185A (en) 2009-04-16 2013-01-25 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
JP2012532102A (ja) 2009-06-30 2012-12-13 シガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド デングウイルス感染の治療法および予防法
TWI625121B (zh) 2009-07-13 2018-06-01 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
WO2011047129A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
KR20190044136A (ko) 2009-10-16 2019-04-29 멜린타 서브시디어리 코프. 항미생물성 화합물 및 이의 제조 방법 및 사용 방법
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
EP2518072A4 (en) 2009-12-24 2014-06-04 Ajinomoto Kk IMIDAZOPYRIDAZINE COMPOUNDS
WO2011082400A2 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2011097607A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
TW201136919A (en) 2010-03-02 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp Inhibitors of hepatitis C virus NS5B polymerase
KR101720824B1 (ko) 2010-03-04 2017-03-28 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 카테콜 ｏ-메틸 트랜스퍼라제의 억제제 및 정신병적 장애의 치료에서의 그의 용도
PL2547678T3 (pl) 2010-03-18 2016-10-31 Związki przeciwzapalne
US8410117B2 (en) 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
US8685969B2 (en) 2010-06-16 2014-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
CA2802344C (en) 2010-06-18 2023-06-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
EP2402345A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazole fused bicyclic compounds
CN101891895B (zh) 2010-07-28 2011-11-30 南京航空航天大学 基于桥联双水杨醛结构的苯并噻唑类金属配位聚合物及其制法及应用
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN101993415B (zh) 2010-09-15 2013-08-14 北京韩美药品有限公司 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用
EP2624837A4 (en) 2010-10-04 2014-03-26 Inst Hepatitis & Virus Res NEW HEMMER OF THE SECRETION OF HEPATITIS B VIRUS ANTIGENES
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
US20140243324A1 (en) 2010-11-18 2014-08-28 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Use of hematopoietic growth factor mimetics
AR084308A1 (es) 2010-12-17 2013-05-08 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas derivados de triazol
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
MX347391B (es) 2011-01-04 2017-04-25 Novartis Ag Compuestos de indol o análogos de los mismos útiles para el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad (amd).
US9018395B2 (en) 2011-01-27 2015-04-28 Université de Montréal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2012125886A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
BR112013026341A2 (pt) 2011-04-13 2019-09-24 Merck Sharp & Dohe Corp composto, composição farmacêutica, e, método para tratar, prevenir e/ou atrasar o início de uma doença ou patologia
CN102796103A (zh) 2011-05-23 2012-11-28 南京英派药业有限公司 6-（芳基甲酰）咪唑并[1,2-a]嘧啶和6-（芳基甲酰）[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶作为Hedgehog抑制剂及其应用
ES2634716T3 (es) 2011-05-31 2017-09-28 Celgene International Ii Sàrl Nuevos estabilizantes y moduladores del receptor GLP-1
GB201109763D0 (en) 2011-06-10 2011-07-27 Ucl Business Plc Compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
EP2729466B1 (en) 2011-07-08 2015-08-19 Novartis AG Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013040528A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Microbiotix, Inc. Antimicrobial compounds
EP2757884B1 (en) 2011-09-22 2022-07-27 Merck Sharp & Dohme LLC Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
JP6040677B2 (ja) 2011-09-29 2016-12-07 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 太陽電池封止材用樹脂組成物
IN2014DN03206A (uk) 2011-10-13 2015-05-22 Novartis Ag
EP2768833A4 (en) 2011-10-20 2015-04-15 Sirtris Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BICYCLIC AZA-HETEROCYCLES AND ANALOGUES AS MODULATORS OF SIRTUINS
KR20140090637A (ko) 2011-10-21 2014-07-17 토렌트 파마슈티칼스 리미티드 Ｇｐｂａｒ１ 수용체 조절인자들로서 신규 치환된 이미다조피리미딘들
WO2013120040A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Children's Medical Center Corporation Targeted pathway inhibition to improve muscle structure, function and activity in muscular dystrophy
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
KR20140131955A (ko) 2012-03-09 2014-11-14 카나 바이오사이언스 인코포레이션 신규 트리아진 유도체
NZ622769A (en) 2012-04-20 2017-06-30 Gilead Sciences Inc Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
WO2013157021A1 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
US20150105433A1 (en) 2012-04-27 2015-04-16 The Uab Research Foundation TREATING VIRAL INFECTIONS HAVING VIRAL RNAs TRANSLATED BY A NON-IRES MEDIATED MECHANISM
JP6168055B2 (ja) 2012-06-18 2017-07-26 住友化学株式会社 縮合複素環化合物
WO2014007228A1 (ja) 2012-07-03 2014-01-09 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
BR112015000675B1 (pt) 2012-07-13 2022-07-12 UCB Biopharma SRL Derivados de imidazopiridina como moduladores da atividade de tnf
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JP2015178457A (ja) 2012-07-25 2015-10-08 杏林製薬株式会社 ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
WO2014039595A1 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
HUE049611T2 (hu) 2012-09-26 2020-09-28 Hoffmann La Roche Ciklikus éter-pirazol-4-il-heterociklil-karboxamid vegyületek és felhasználási módszerek
WO2014061693A1 (ja) 2012-10-17 2014-04-24 塩野義製薬株式会社 新規非芳香族炭素環又は非芳香族複素環誘導体
US9657024B2 (en) 2012-11-21 2017-05-23 Stategics, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds for modulating cell proliferation, differentiation and survival
JP6037804B2 (ja) 2012-12-03 2016-12-07 富士フイルム株式会社 ガス分離膜
KR102311840B1 (ko) 2013-01-15 2021-10-14 인사이트 홀딩스 코포레이션 Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물
JP2016505055A (ja) 2013-01-22 2016-02-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂａｃｅ１阻害剤としてのフルオロ−［１，３］オキサジン
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
WO2014121085A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Thomas Jefferson University Pd-l1 and pd-l2-based fusion proteins and uses thereof
ES2723876T3 (es) 2013-02-27 2019-09-03 Mochida Pharm Co Ltd Nuevos derivados de pirazol
US9085576B2 (en) 2013-03-08 2015-07-21 Amgen Inc. Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
CN104045552B (zh) 2013-03-13 2019-06-11 江苏先声药业有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
US20160050895A1 (en) 2013-03-13 2016-02-25 Australian Nuclear Science And Technology Organization Transgenic non-human organisms with non-functional tspo genes
AU2014265957A1 (en) 2013-03-14 2015-09-10 Curadev Pharma Private Ltd. Inhibitors of the kynurenine pathway
AU2014239585B2 (en) 2013-03-14 2019-04-04 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
ES2623904T3 (es) 2013-03-14 2017-07-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
US10273243B2 (en) 2013-03-14 2019-04-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
US9567339B2 (en) 2013-06-26 2017-02-14 Abbvie Inc. Primary carboxamides as BTK inhibitors
EP3016949B1 (en) 2013-07-02 2020-05-13 Syngenta Participations AG Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
MY184572A (en) 2013-07-17 2021-04-05 Otsuka Pharma Co Ltd Cyanotriazole compounds
BR112016001457A2 (pt) 2013-07-25 2017-08-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos
EP2835375A1 (en) 2013-08-09 2015-02-11 Fundació Institut Català d'Investigació Química Bis-salphen compounds and carbonaceous material composites comprising them
KR101715090B1 (ko) 2013-08-28 2017-03-13 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
PE20160432A1 (es) 2013-09-04 2016-05-11 Bristol Myers Squibb Co Compuestos utiles como inmunomoduladores
TR201811077T4 (tr) 2013-09-06 2018-08-27 Aurigene Discovery Tech Ltd İmmünomodülatörler olarak 1,3,4-oksadiazol ve 1,3,4-tiyadiyazol türevleri.
AU2014316682B2 (en) 2013-09-06 2018-11-22 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
JP6336870B2 (ja) 2013-09-30 2018-06-06 日本ポリプロ株式会社 ビフェノール化合物及びそれを用いるオレフィン重合用触媒並びにオレフィン重合体の製造方法
FR3012140B1 (fr) 2013-10-18 2016-08-26 Arkema France Unite et procede pour la purification de methacrylate de methyle brut
GB201321736D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321743D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015095337A2 (en) 2013-12-18 2015-06-25 The Rockefeller University PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINECARBOXAMIDE DERIVATIVES FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT
EP3089972B1 (de) 2014-01-03 2018-05-16 Bayer Animal Health GmbH Neue pyrazolyl-heteroarylamide als schädlingsbekämpfungsmittel
US20160356794A1 (en) 2014-02-10 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibodies that bind to human tau and assay for quantifying human tau using the antibodies
EP3110423A4 (en) 2014-02-25 2017-09-20 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of complement mediated disorders
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
JP6490464B2 (ja) 2014-03-26 2019-03-27 三井化学株式会社 遷移金属化合物、オレフィン重合用触媒およびオレフィン系重合体の製造方法
PT3125883T (pt) 2014-04-04 2020-10-12 Iomet Pharma Ltd Derivados de indol para utilização na medicina
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US20170244049A1 (en) 2014-05-14 2017-08-24 President And Fellows Of Harvard College Organic light-emitting diode materials
CN106065009B (zh) 2014-06-28 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN104211726B (zh) 2014-08-11 2017-06-16 中南民族大学 非茂类三齿双核钛配合物、制备方法及用途
JP2017530959A (ja) 2014-09-17 2017-10-19 エピザイム，インコーポレイティド Ｃａｒｍ１阻害剤およびその使用
JP6777638B2 (ja) 2014-09-19 2020-10-28 マッカイ メディカル ファンデーション ザ プレスビュテロス チャーチ イン タイワン マッカイ メモリアル ホスピタル ベンゾ複素環化合物および薬剤
JP6856526B2 (ja) 2014-10-06 2021-04-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｂｔｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用
EP3230279A1 (en) 2014-12-10 2017-10-18 Massachusetts Institute of Technology Fused 1,3-azole derivatives useful for the treatment of proliferative diseases
JP6853619B2 (ja) 2015-01-16 2021-03-31 大塚製薬株式会社 シアノトリアゾール化合物の医薬用途
DE112016000383A5 (de) 2015-01-20 2017-10-05 Cynora Gmbh Organische Moleküle, insbesondere zur Verwendung in optoelektronischen Bauelementen
US10071998B2 (en) 2015-01-20 2018-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxides bearing an amine-linked substituent as BACE inhibitors, compositions, and their use
WO2016156282A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole compounds for controlling phytopathogenic harmful fungi
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017070320A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Phenyl indole allosteric inhibitors of p97 atpase
US9603950B1 (en) 2015-10-25 2017-03-28 Institute Of Nuclear Energy Research Compounds of imaging agent with HDAC inhibitor for treatment of Alzheimer syndrome and method of synthesis thereof
KR101717601B1 (ko) 2015-11-10 2017-03-20 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
PL3377488T3 (pl) 2015-11-19 2022-12-19 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
ES2844374T3 (es) 2015-12-22 2021-07-22 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
SG10202111399YA (en) 2015-12-22 2021-11-29 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against breast cancer and other cancers
MX2018007527A (es) 2015-12-22 2018-09-07 Syngenta Participations Ag Derivados de pirazol activos como pesticidas.
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
EA036205B1 (ru) 2015-12-22 2020-10-14 Синтон Б.В. Фармацевтическая композиция, содержащая аморфный леналидомид и антиоксидант
KR101653560B1 (ko) 2016-02-02 2016-09-12 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AR109452A1 (es) 2016-04-22 2018-12-12 Incyte Corp Formulación farmacéutica de un inhibidor de lsd1 y método de tratamiento
TW201808950A (zh) 2016-05-06 2018-03-16 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
IL263825B (en) 2016-06-20 2022-08-01 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
BR112018076437A2 (pt) 2016-06-20 2019-10-01 Ambrx Inc interferon porcino peguilado e seus métodos de utilização
ES2975263T3 (es) 2016-06-20 2024-07-04 Novartis Ag Formas cristalinas de un compuesto triazolopirimidínico
CN116554168A (zh) 2016-06-21 2023-08-08 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2017305399A1 (en) 2016-08-03 2019-01-31 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
IL264878B (en) 2016-08-30 2022-06-01 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Tetracycline compounds and methods of treatment
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
CN110291080B (zh) 2016-12-21 2022-07-08 安塞塔制药公司 布鲁顿酪氨酸激酶的咪唑并吡嗪抑制剂
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
US20180177784A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2918974T3 (es) 2016-12-22 2022-07-21 Incyte Corp Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inmunomoduladores
MA47120A (fr) 2016-12-22 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs
PE20200005A1 (es) 2016-12-22 2020-01-06 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1
IL292677A (en) 2016-12-22 2022-07-01 Calithera Biosciences Inc Preparations and methods for inhibiting arginase activity
CA3047986A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
KR102647257B1 (ko) 2017-07-28 2024-03-13 케모센트릭스, 인크. 면역조절제 화합물
US10392405B2 (en) 2017-08-08 2019-08-27 Chemocentryx, Inc. Macrocyclic immunomodulators
CN109400522B (zh) 2017-08-18 2023-04-28 上海轶诺药业有限公司 一种具有pd-l1抑制活性的化合物、其制备方法及用途
IL313101A (en) 2018-03-30 2024-07-01 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN111936475B (zh) 2018-04-03 2024-05-10 贝达药业股份有限公司 免疫调节剂及其组合物和制备方法
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
FI3790877T3 (fi) 2018-05-11 2023-05-09 Incyte Corp Tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiinijohdannaisia pd-l1-immunomodulaattoreina
CA3117199C (en) 2018-10-24 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
KR20210089195A (ko) 2018-11-02 2021-07-15 상하이 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 비페닐계 화합물, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
CA3128426A1 (en) 2019-01-31 2020-08-06 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. Immunomodulators, compositions and methods thereof
GB201911210D0 (en) 2019-08-06 2019-09-18 Amlo Biosciences Ltd Clinical management of oropharyngeal squamous cell carcinoma
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
US20230405105A1 (en) 2019-09-20 2023-12-21 Transgene Sa Combination of a poxvirus encoding hpv polypeptides with an anti-pd-l1 antibody
KR20220075382A (ko) 2019-09-30 2022-06-08 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 피리도[3,2-d]피리미딘 화합물
WO2021096849A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
JP2023524530A (ja) 2020-05-04 2023-06-12 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 免疫原性が低い癌の癌細胞死滅を増強するための３剤併用療法
CR20230230A (es) 2020-11-06 2023-07-27 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de pd-1/pdl1 y sales y formas cristalinas del mismo
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
US20220193050A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Incyte Corporation Oral formulation for a pd-l1 inhibitor
WO2023049831A1 (en) 2021-09-24 2023-03-30 Incyte Corporation Treatment of human papillomavirus-associated cancers by pd-l1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022058400A (ja) 2022-04-12
SG10202012828TA (en) 2021-01-28
AU2021250978B2 (en) 2023-11-09
CO2019000386A2 (es) 2019-04-30
IL263825A (en) 2019-01-31
CN109890819B (zh) 2022-11-22
RS63673B1 (sr) 2022-11-30
LT3472167T (lt) 2022-11-10
JP7000357B2 (ja) 2022-01-19
AU2021250978A1 (en) 2021-11-11
KR102685249B1 (ko) 2024-07-17
PL3472167T3 (pl) 2022-12-19
DK3472167T3 (da) 2022-09-05
MD3472167T2 (ro) 2023-02-28
PE20190731A1 (es) 2019-05-23
MY197280A (en) 2023-06-09
SI3472167T1 (sl) 2022-11-30
US11873309B2 (en) 2024-01-16
HUE060256T2 (hu) 2023-02-28
AU2017281285A1 (en) 2019-01-31
MX2022000789A (es) 2022-02-14
US20190062345A1 (en) 2019-02-28
JP7394824B2 (ja) 2023-12-08
US20190040082A1 (en) 2019-02-07
AU2017281285C1 (en) 2022-05-12
CL2018003701A1 (es) 2019-04-05
TW201800409A (zh) 2018-01-01
KR20190035694A (ko) 2019-04-03
BR112018076534A2 (pt) 2019-04-02
JP2019523231A (ja) 2019-08-22
EP3472167B1 (en) 2022-08-03
IL263825B (en) 2022-08-01
PT3472167T (pt) 2022-11-11
CA3028685A1 (en) 2017-12-28
AU2017281285B2 (en) 2021-11-04
HRP20221030T1 (hr) 2022-11-11
US20170362253A1 (en) 2017-12-21
ECSP19003773A (es) 2019-04-30
CN109890819A (zh) 2019-06-14
TWI771305B (zh) 2022-07-21
EP4137489A1 (en) 2023-02-22
SG11201811414TA (en) 2019-01-30
WO2017222976A1 (en) 2017-12-28
ES2927984T3 (es) 2022-11-14
EP3472167A1 (en) 2019-04-24
MX2018016273A (es) 2019-07-04
PH12018502710A1 (en) 2019-04-15
US20210317139A1 (en) 2021-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125391C2 (uk) Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори
CN112752756B (zh) 作为PD-L1免疫调节剂的四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物
US11613536B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11566026B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
UA126113C2 (uk) Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори
UA128453C2 (uk) Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори
US20200283423A1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20190144439A1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20170342060A1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN118908978A (zh) 作为PD-L1免疫调节剂的四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物
NZ788114A (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators