TR201811077T4 - İmmünomodülatörler olarak 1,3,4-oksadiazol ve 1,3,4-tiyadiyazol türevleri. - Google Patents
İmmünomodülatörler olarak 1,3,4-oksadiazol ve 1,3,4-tiyadiyazol türevleri. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201811077T4 TR201811077T4 TR2018/11077T TR201811077T TR201811077T4 TR 201811077 T4 TR201811077 T4 TR 201811077T4 TR 2018/11077 T TR2018/11077 T TR 2018/11077T TR 201811077 T TR201811077 T TR 201811077T TR 201811077 T4 TR201811077 T4 TR 201811077T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- compound according
- feature
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- cancer
- Prior art date
Links
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical class 0.000 title abstract description 9
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 168
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 40
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 22
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 22
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- 241000224466 Giardia Species 0.000 claims description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 241000224424 Acanthamoeba sp. Species 0.000 claims description 3
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 241001235572 Balantioides coli Species 0.000 claims description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000224438 Naegleria fowleri Species 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 claims description 3
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 claims description 3
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 claims description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 claims description 3
- 208000007456 balantidiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012191 childhood neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003913 parathyroid carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013066 thyroid gland cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 claims description 3
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 241000235389 Absidia Species 0.000 claims description 2
- 208000006400 Arbovirus Encephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims description 2
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 claims description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 claims description 2
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 claims description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 claims description 2
- 241000295636 Cryptosporidium sp. Species 0.000 claims description 2
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 claims description 2
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 claims description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 2
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 2
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 claims description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 2
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 claims description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 claims description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 claims description 2
- 241000235395 Mucor Species 0.000 claims description 2
- 241000235388 Mucorales Species 0.000 claims description 2
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 claims description 2
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 claims description 2
- 241000526686 Paracoccidioides brasiliensis Species 0.000 claims description 2
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 claims description 2
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 claims description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 2
- 241000606651 Rickettsiales Species 0.000 claims description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 claims description 2
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 claims description 2
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 claims description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 claims description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 claims description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 claims description 2
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 2
- 241000223836 Babesia Species 0.000 claims 2
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 claims 2
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 claims 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 claims 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 claims 1
- 241001270512 Iambia Species 0.000 claims 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 25
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 20
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 13
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 7
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 4
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 2
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000002013 hydrophilic interaction chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 201000000360 urethra cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(benzenesulfonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N (2s)-1-benzoylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 150000005071 1,2,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 4-Chloronitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000223848 Babesia microti Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 description 1
- 101100463133 Caenorhabditis elegans pdl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 241001245510 Lambia <signal fly> Species 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 N-protected amino Chemical class 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 241001126260 Nippostrongylus Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 229940049937 Pgp inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)C(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002748 glycoprotein P inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000008274 immunosurveillance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Chemical class 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- PPDIUNOGUIAFLV-BDAKNGLRSA-N tert-butyl (2s,3r)-2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoate Chemical compound CC(C)(C)O[C@H](C)[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C PPDIUNOGUIAFLV-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 238000004724 ultra fast liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Mevcut buluş immün modülatörler olarak terapötik olarak kullanışlı 1,3,4-oksadiazol ve 1,3,4-tiyadiyazol bileşikleriyle ilgilidir. Mevcut buluş ayrıca bahsedilen 1,3,4-oksadiazol ve 1,3,4-tiyadiyazol bileşiklerini terapötik ajanlar olarak içeren farmasötik bileşimlerle ilgilidir.
Description
TEKNIK ALAN
Mevcut bulus immün modülatörler olarak terapötik olarak kullanisli 1,3,4-oksadiazol ve
1,3,4-tiyadiyazol bilesikleriyle ilgilidir. Mevcut bulus ayrica bahsedilen 1,3,4-oksadiazol
ve 1,3,4-tiyadiyazol bilesiklerini terapötik ajanlar olarak içeren farmasötik bilesimlerle
BULUSUN ARKAPLANI
Programlanmis hücre ölümü-1 (PD-1), iki ligandi olan PD-L1 ya da PD-L2 ile
etkilestikten sonra negatif sinyaller veren CD28 süper ailesinin bir üyesidir. PD-1 ve
bunun Iigandlari diger CD28 elemanlariyla karsilastirildiginda, T hücrelerini
aktivasyonunda ve toleransinda büyük ölçüde ifade edilir ve daha genis kapsamli
immunoregulatör roller oynar. PD-1 ve Iigandlari, enfeksiyöz immüniteyi ve tümör
immünitesini hafifletmekte ve kronik enfeksiyon ve tümör ilerlemesini kolaylastirmakta
rol oynar. PD-1 ve bunun Iigandinin biyolojik önemi, çesitli insan hastaliklarina karsi PD-
1 yolunun manipülasyonunun terapötik potansiyelini göstermektedir (Ariel Pedoeem ve
T hücresi aktivasyonu ve fonksiyon bozuklugu dogrudan ve modüle edilmis reseptörlere
dayanir. Fonksiyonel sonuçlarina dayanarak, ortak sinyal molekülleri, bir T-hücresi
yanitinin baslatilmasini, büyümesini, farklilasmasini ve fonksiyonel olgunlasmasini
pozitif ve negatif olarak kontrol eden yardimci uyaricilar ve ko-inhibitörler olarak
bölünebilir (Li Shi, ve ark., Journal of Hematology & Oncology 2013, 6:74).
Programlanmis hücre ölümü proteini 1 (PD-1) bagisiklik kontrol noktasi yolunu bloke
eden terapötik antikorlar, T hücresinin asagi regülasyonunu önler ve kansere karsi
bagisiklik tepkilerini arttirir. Çesitli PD-1 yol inhibitörleri, klinik çalismalarin çesitli
fazlarinda güçlü aktivite göstermistir (RD Harvey, Clinical Pharmacology & Therapeutics
Programlanmis ölüm-1 (PD-1), agirlikli olarak T hücreleri tarafindan ifade edilen bir
ortak reseptördür. PD-1'in ligandlarina, yani PD-L1 veya PD-L2'ye baglanmasi,
bagisiklik sisteminin fizyolojik düzenlemesi için hayati öneme sahiptir. PD-1 sinyal
yolunun önemli bir fonksiyonel rolü, otoimmün hastaliklara karsi korumaya hizmet eden,
kendiliginden reaktif T hücrelerinin inhibisyonudur. PD-1 yolunun ortadan kaldirilmasi bu
nedenle bagisiklik toleransinin bozulmasina neden olabilir ve bu da nihai olarak
patojenik otoimmünitenin gelismesine yol açabilir. Tersine, tümör hücreleri zaman
zaman immüno-gözetim mekanizmalarindan kaçmak için PD-1 yolunu seçebilirler. Bu
nedenle, PD-1 yolunun bloke edilmesi, kanser terapisinde çekici bir hedef haline
gelmistir. Güncel yaklasimlar, PD-1 ve PD-L1 hedefli nötralize edici antikorlar veya
füzyon proteinleri olan alti ajani içerir. Çesitli tümör tiplerinde PD-1 blokajinin rolünü
daha iyi tanimlamak için kirktan fazla klinik çalisma halihazirda yürütülmektedir. (Hyun-
antikorlari veya füzyon proteinlerini bildirmektedir.
uluslararasi basvurular programlanmis hücre ölümü 1 (PD1) sinyalleme yolunu
baskilayabilen ve/veya inhibe edebilen peptitler veya peptidomimetik bilesikler
açiklamaktadir.
olan 1,2,4-oksadiazol türevleri açiklanmaktadir. Bilesikler PD-1, PD-L1 veya PD-L2'den
kaynaklanan bir immünosüpresif sinyali inhibe eder. Ayrica, Ardestani ve ark.
türünün memeli programlanmis hücre ölümü veya nekrozun karakteristik özelliklerini
gösterdigini ortaya koymustur. NitroheteroariI-1,3,4-tiadiazoller Leishmani'a majofde
hücre ölümünü indüklemistir.
Yine de, PD-1 yolunun daha güçlü, daha iyi ve/veya seçici bagisiklik modülatörlerine
ihtiyaç vardir. Mevcut bulus programlanmis hücre ölümü 1 (PD1) sinyalleme yolunu
baskilayabilen ve/veya inhibe edebilen 1,3,4-oksadiazol ve 1,3,4-tiyadiyazol bilesiklerini
BULUSUN ÖZETI
Mevcut bulusa göre, programlanmis hücre ölümü 1 (PDi) sinyalleme yolunu
baskilayabilen ve/veya inhibe edebilen 1,3,4-oksadiazol ve 1,3,4-tiyadiyazol bilesikleri
veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomeri
saglanmaktadir.
Bir yönüyle, mevcut bulus formül I'in 1,3,4-0ksadiazol ve 1,3,4-tiyadiyazol bilesiklerini
saglamakta olup, özelligi;
H2N JYX î/k H_R2
içerisinde,
R1 ifadesinin Ser, Thr, Phe, Ala veya Asn arasindan seçilen bir amino asidin yan zinciri
olmasi;
X ifadesinin 8 veya 0 olmasi;
R2 ifadesinin hidrojen veya -CO-Aaa olmasi;
Aaa ifadesinin Ser, Asn veya Thr arasindan seçilen bir amino asit kalintisi olmasi;
içerisinde bunun bir C ucunun bir serbest uç olmasi, amitlesmis olmasi veya esterlesmis
olmasi;
R3 ifadesinin Ser, Ala, Glu, Gln, Asn veya Asp arasindan seçilen bir amino asidin yan
zinciri olmasi;
----- ifadesinin istege bagli bir bag olmasi;
R4 ve R5 ifadelerinin bagimsiz olarak hidrojen olmasi veya bulunmamasi;
veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomeri olmasidir.
Mevcut bulusun bir baska yönünde, mevcut bulus Formül l'in bir bilesigini veya
farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomeri içeren farmasötik
bilesimle ve bunlarin hazirlanmasi için proseslerle ilgilidir.
Mevcut bulusun yine bir baska yönünde, mevcut bulus, programlanmis hücre ölümü 1
(PD1) sinyalleme yolunu baskilayabilen ve/veya inhibe edebilen Formül I'in 1,3,4-
oksadiazol ve 1,3,4-tiyadiyazol bilesiklerinin veya bunlarin farmasötik olarak kabul
edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomerinin kullanimini saglar.
BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI
Mevcut bulus, PD-1, PD-L1 veya PD-L2 ve bunlari kullanan terapilerden kaynakli olarak
indüklenen immünosüpresif sinyalin inhibisyonunu içeren bagisiklik güçlendirme
vasitasiyla bozukluklarin tedavisi için kullanisli terapötik ajanlar olarak 1,3,4-0ksadiazol
ve 1,3,4-tiyadiyazol bilesiklerini saglar.
Her bir uygulama mevcut bulusun açiklanmasi için saglanmistir ve mevcut bulusu
sinirlayici degildir. Örnegin, bir uygulamanin parçasi olarak gösterilen veya tarif edilen
özellikler yine bir baska uygulamayi vermek üzere bir baska uygulama üzerinde
kullanilabilir. Bu nedenle, mevcut bulusun, ekte verilen istemlerin kapsami dahilinde
olmalari kosuluyla bu tür modifikasyonlari ve varyasyonlari kapsamasi amaçlanmistir.
Mevcut bulusun diger amaçlari, özellikleri ve yönleri asagidaki ayrintili açiklamada
açiklanmaktadir veya bu açiklamadan açikça anlasilacaktir. Teknikte siradan uzmanliga
sahip bir kisi tarafindan anlasilacagi üzere, mevcut tartisma yalnizca örnek niteligindeki
uygulamalarin bir açiklamasidir ve mevcut bulusun daha genis yönlerini sinirlayici
olarak ele alinmamalidir.
Bir uygulamada, mevcut bulus formül I bilesikleri ile ilgili olup, özelligi;
H2N : X : H_R2
R4 (I) R5
içerisinde,
R1 ifadesinin Ser, Thr, Phe, Ala veya Asn arasindan seçilen bir amino asidin yan zinciri
olmasi;
X ifadesinin 8 veya 0 olmasi;
R2 ifadesinin hidrojen veya -CO-Aaa olmasi;
Aaa ifadesinin Ser, Asn veya Thr arasindan seçilen bir amino asit kalintisi olmasi;
içerisinde bunun bir C ucunun bir serbest uç olmasi. amitlesmis olmasi veya esterlesmis
olmasi;
R3 ifadesinin Ser, Ala, Glu, Gln, Asn veya Asp arasindan seçilen bir amino asidin yan
zinciri olmasi;
----- ifadesinin istege bagli bir bag olmasi;
R4 ve R5 ifadelerinin bagimsiz olarak hidrojen olmasi veya bulunmamasi;
veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomeri olmasidir.
Yine bir baska uygulamada, mevcut bulus Formül lA bilesiklerini:
H2N)\f i H-Rz
veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomerini
saglamakta olup, özelligi; içerisinde,
R1 ifadesinin Ser, Thr, Phe, Ala veya Asn arasindan seçilen bir amino asidin yari zinciri
olmasi;
X ifadesinin 8 veya 0 olmasi;
R2 ifadesinin hidrojen veya -CO-Aaa olmasi;
R3 ifadesinin Ser, Ala, Glu, Gln, Asn veya Asp arasindan seçilen bir amino asidin yan
zinciri olmasi;
Aaa ifadesinin Ser, Asn veya Thr arasindan seçilen bir amino asit kalintisi olmasi;
içerisinde bunun bir C ucunun bir serbest uç olmasi, amitlesmis olmasi veya esterlesmis
olmasidir.
Yine bir baska uygulamada, mevcut bulus Formül lB bilesiklerini:
R1 R3 i
veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomerini
saglamakta olup, özelligi; içerisinde,
R1 ifadesinin Ser, Thr, Phe, Ala veya Asn arasindan seçilen bir amino asidin yari zinciri
olmasi;
R3 ifadesinin Ser, Ala, Glui Gln, Asn veya Asp arasindan seçilen bir amino asidin yan
zinciri olmasi;
Aaa ifadesinin Ser, Asn veya Thr arasindan seçilen bir amino asit kalintisi olmasi;
içerisinde bunun bir C ucunun bir serbest uç olmasi, amitlesmis olmasi veya esterlesmis
olmasidir.
Yine bir baska uygulamada, mevcut bulus Formül lC bilesiklerini:
R1 R3 O
veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomerini
saglamakta olup, özelligi; içerisinde,
R1 ifadesinin Ser, Thr, Phe, Ala veya Asn arasindan seçilen bir amino asidin yan zinciri
olmasi;
R3 ifadesinin Ser, Ala, Glu, Gln, Asn veya Asp arasindan seçilen bir amino asidin yan
zinciri olmasi;
Aaa ifadesinin Ser, Asn veya Thr arasindan seçilen bir amino asit kalintisi olmasi;
içerisinde bunun bir C ucunun bir serbest uç olmasi, amitlesmis olmasi veya esterlesmis
olmasidir.
Yine bir baska uygulamada, mevcut bulus Formül l bilesiklerini saglamakta olup, özelligi;
içerisinde:
R1 ifadesinin Ser veya Thr'nin yan zinciri olmasi;
R2 ifadesinin -CO-Aaa olmasi;
Aaa ifadesinin bir amino asit kalintisi Ser veya Thr olmasi; içerisinde C ucunun serbest
olmasi;
R3 ifadesinin Asn, Gln, Glu veya Asp'nin yan zinciri olmasidir.
Asagidaki uygulamalar mevcut bulusu örnekleyicidir ve istemleri, örneklendirilen spesifik
uygulamalarla sinirlandirma amaci tasimaz.
Bir uygulamaya göre, spesifik olarak formül I ve IA'nin bilesikleri saglanmakta olup,
içerisinde X ifadesi O'dur.
Bir baska uygulamaya göre, spesifik olarak formül I ve IA'nin bilesikleri saglanmakta
olup, içerisinde X ifadesi S'dir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül I ve IA'nin bilesikleri saglanmakta olup,
içerisinde R2 ifadesi hidrojendir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül l'in bilesikleri saglanmakta olup,
içerisinde R4 ve R5 ifadeleri hidrojendir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül I'in bilesikleri saglanmakta olup,
içerisinde R4 ve R5 ifadesi bostur.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül I'in bilesikleri saglanmakta olup,
içerisinde R2 ifadesi -CO-Ser'dir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül l'in bilesikleri saglanmakta olup,
içerisinde R2 ifadesi -CO-Thr'dir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül I, IA, IB ve IC'nin bilesikleri
saglanmakta olup, içerisinde R1 ifadesi Ser'nin yan zinciridir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül I, IA, IB ve IC'nin bilesikleri
saglanmakta olup, içerisinde R1 ifadesi Thr'nin yan zinciridir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül l, lA ve IC'nin bilesikleri saglanmakta
olup, içerisinde R1 ifadesi Phe, Ala veya Asn'nin yan zinciridir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül I, IA, IB ve IC'nin bilesikleri
saglanmakta olup, içerisinde R3 ifadesi Asn'nin yan zinciridir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül l, IA ve IB'nin bilesikleri saglanmakta
olup, içerisinde R3 ifadesi Ser'nin yan zinciridir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül l, lA ve IC'nin bilesikleri saglanmakta
olup, içerisinde R3 ifadesi Gln'nin yan zinciridir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül l, lA ve IC'nin bilesikleri saglanmakta
olup, içerisinde R3 ifadesi Glu'nun yan zinciridir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül l, lA ve IC'nin bilesikleri saglanmakta
olup, içerisinde R3 ifadesi Ala veya Asp'nin yan zinciridir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül IB ve IC'nin bilesikleri saglanmakta
olup, içerisinde Aaa ifadesi Ser'dir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül IC'nin bilesikleri saglanmakta olup,
içerisinde Aaa ifadesi Thr'dir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül l, lA ve IB'nin bilesikleri saglanmakta
olup, içerisinde amino asitlerden biri, birden fazlasi veya tamami D amino asitlerdir.
Bir uygulamada, Formül I'in spesifik bilesikleri, herhangi bir sinirlandirma olmaksizin
tablo 1'de numaralandirilmistir:
Bilesik No. Yapi
1- o s ig/OH
2. HO)\`/OJ\î îIî/H
s. 1;&
H2i\i i `I :
4 HO OÄ 0 OH
Ho OÄ 0 OH
. LS ; JLITOH
6 HO Oýk 0 OH
2 I YH H
Bilesik No. Yapi
7 HO\_/ o 0 (OH
HzN/Yoi ÄN/Y
8. HO\s/ O
HZN lol Ni-i2
9 HOJ/YOÄ: o Ir
2N i ru H
HZN lol NÄN/;rOH
11. HO O - î (OH
H2N i i H MW
Bilesik No. Yapi
14 HO o& 0 OH
HZNlW ru H
HO I 0 OH
16 HO I 0 OH
HzNif fm H
17 HO I 0 OH
18 HzNkl/OrNÄNIKOH
Bilesik No. Yapi
veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bunlarin bir
stereoizomeridir.
Mevcut bulusta açiklanan bilesikler farmasötik uygulama için formüle edilir.
Bir uygulamada, mevcut bulus açiklanan sekildeki bilesigi ve farmasötik olarak kabul
edilebilir bir tasiyici veya bir seyrelticiyi içeren farmasötik bir bilesim saglar.
Bir baska uygulamada, bahsedilen farmasötik bilesim ayrica bir antikanser ajani,
kemoterapi ajani veya antiproliferatif bilesikten en az birini içerir.
Bir uygulamada, mevcut bulus, bir ilaç olarak kullanilmak üzere mevcut bulusta tarif
edildigi gibi bilesikler saglar.
Bir baska uygulamada, mevcut bulus, kanser veya enfeksiyöz hastalik tedavisine
yönelik bir ilaç olarak kullanilmak üzere mevcut bulusta tarif edildigi gibi bilesikler saglar.
Bir baska uygulamada, mevcut bulus, asagidaki hastaliklarin tedavisine yönelik bir ilaç
olarak kullanilmak üzere mevcut bulusta tarif edildigi gibi bilesikler saglar: kemik kanseri,
bas veya boyun kanseri, pankreatik kanser, cilt kanseri. kütanöz veya intraoküler malign
melanom, rahim kanseri, yumurtalik kanseri, rektal kanser, anal bölge kanseri, mide
kanseri, testiküler kanser, rahim kanseri, fallop tüpleri kanseri, endometriyum kanseri,
serviks kanseri, vajina kanseri, vulva kanseri, Hodgkin hastaligi, Hodgkin disi lenfom,
özofagus kanseri, ince bagirsak kanseri, endokrin sistem kanseri, tiroid bezi kanseri,
paratiroid bez kanseri, böbreküstü bezi kanseri, yumusak doku sarkomu, üretra kanseri,
penis kanseri, kronik veya akut lösemi, örnegin akut miyeloid lösemi, kronik miyeloid
lösemi, akut Ienfoblastik lösemi, kronik Ienfositik lösemi, kati çocukluk tümörleri,
merkezi sinir sistemi (CNS) neoplazmi, birincil merkezi sinir sistemi lenfomu, tümör
anjiyojenez, spinal eksen tümörü, beyin sapi gliyomu, hipofiz adenom, Kaposi
sarkomasi, epidermoid kanser, yassi hücreli kanser, T-hücre Ienfomasi, çevresel
inbüklenmis kanserler, örnegin asbestos ile indüklenen kanserler ve bahsedilen
kanserlerin kombinasyonlarini içerir.
Bir baska uygulamada, mevcut bulus, kanser tedavisinde kullanima yönelik olarak
mevcut bulusta tarif edildigi gibi bilesikler saglar.
Bir baska uygulamada, mevcut bulus, enfeksiyöz hastalik tedavisinde kullanima yönelik
olarak mevcut bulusta tarif edildigi gibi bilesikler saglar.
Bir uygulamada, mevcut bulus, mevcut bulusta tarif edildigi gibi bilesikleri, bakteriyel
enfeksiyöz hastalik, bir viral enfeksiyöz hastalik veya bir fungal enfeksiyöz hastaligin
tedavisinde bir ilaç olarak kullanilmak üzere saglar.
Ayrica bir kanser tedavisi metodu açiklanmakta olup, içerisinde metot mevcut bulusun
bilesiginin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan hastaya uygulanmasini içerir.
Ayrica bir hastada PD-1 sinyalleme yolunun aracilik ettigi bir bagisiklik yanitinin modüle
edilmesine yönelik bir metot açiklanmakta olup, bu metot, hastaya mevcut bulusun
bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini, böylece hastadaki
bagisiklik yanitinin modüle edilmesini içerir.
Ayrica, bir hastada tümör hücrelerinin gelisimini ve/veya metastazini inhibe etmeye
yönelik bir metot açiklanmakta olup, bu metot hastaya mevcut bulusun, programlanmis
hücre ölümü 1 (PD1) sinyalleme yolunu inhibe edebilen bilesiginin terapötik olarak etkili
bir miktarinin uygulanmasini içerir.
Bahsedilen tümör hücreleri kanseri, örnegin sinirlandirma olmaksizin kemik kanseri,
bas veya boyun kanseri, pankreatik kanser, cilt kanseri, kütanöz veya intraoküler malign
melanom, rahim kanseri, yumurtalik kanseri, rektal kanser, anal bölge kanseri, mide
kanseri, testiküler kanser, rahim kanseri, fallop tüpleri kanseri, endometriyum kanseri,
serviks kanseri, vajina kanseri, vulva kanseri, Hodgkin hastaligi, Hodgkin disi lenfom,
özofagus kanseri, ince bagirsak kanseri, endokrin sistem kanseri, tiroid bezi kanseri,
paratiroid bez kanseri, böbreküstü bezi kanseri, yumusak doku sarkomu, üretra kanseri,
penis kanseri, kronik veya akut lösemi, örnegin akut miyeloid lösemi, kronik miyeloid
lösemi, akut Ienfoblastik lösemi, kronik Ienfositik lösemi, kati çocukluk tümörleri,
merkezi sinir sistemi (CNS) neoplazmi, birincil merkezi sinir sistemi Ienfomu, tümör
anjiyojenez, spinal eksen tümörü, beyin sapi gliyomu, hipofiz adenom, Kaposi
sarkomasi, epidermoid kanser, yassi hücreli kanser, T-hücre Ienfomasi, çevresel
inbüklenmis kanserler, örnegin asbestos ile indüklenen kanserler ve bahsedilen
kanserlerin kombinasyonlarini içerir.
Ayrica bir hastada bir enfeksiyöz hastaligin tedavisine yönelik bir metot açiklanmakta
olup, bu metot hastaya, mevcut bulusun, programlanmis hücre ölümü 1 (PD1)
sinyalleme yolunu inhibe edebilen ve böylece hastadaki enfeksiyöz hastaligin tedavi
edilmesini saglayan bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir.
Ayrica bir hastada bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlarin tedavisine yönelik bir metot
açiklanmakta olup, bu metot hastaya, mevcut bulusun, programlanmis hücre ölümü 1
(PD1) sinyalleme yolunu inhibe edebilen ve böylece hastadaki bakteriyel, viral ve fungal
enfeksiyonlarin tedavi edilmesini saglayan bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarinin
uygulanmasini içerir.
Enfeksiyöz hastalik, sinirlandirma olmaksizin HIV, influenza, Herpes, Giardia, sitma,
leysmanya, Hepatit (A, B ve C) virüsü ile patojenik enfeksiyon, herpes virüsü (örn., VZV,
HSV-I, HAV-6, HSV-ll ve CMV, Epstein Barr virüsü), adenovirüs, influenza virüsü,
flavivirüsler, ekovirüs, rinovirüs, coxsackie virüsü, kornovirüs, respiratuvar sinsitiyal
virüsü, kabakulak virüsü, rotavirüs, kizamik virüsü, kizamikçik virüsü, parvovirus,
vaksinia virüsü, HTLV virüsü, dang hummasi virüsü, papilom virüsü, molluskum virüsü,
çocuk felci virüsü, kuduz virüsü, JC virüsü ve arboviral ensefalit virüsü, chlamydia
bakterisi tarafindan patojenik enfeksiyon, riketsiyal bakteri, mikobakteri, stafilokoklar,
streptokoklar, pnömonokoklar, meningokoklar ve konkokoklar, klebsiella, proteus,
serratia, psödomonas, E. coli, legionella, difteri, salmonella, basil, kolera, tetanoz,
botulizm, sarbon, veba, Ieptospirosis ve Lyme hastaligi bakterileri, Candida (albicans,
krusei, glabrata, tropicalis, vb.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger,
vb.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces
dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis ve Histoplasma
capsulatum mantarlari tarafindan patojenik enfeksiyon ve Entamoeba histolytica,
Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium
sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei,
Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, Nippostrongylus
brasiliensis parazitleri tarafindan patojenik enfeksiyonu içerir.
Mevcut bulusun bilesikleri tekli ilaçlar olarak veya içerisinde bilesigin çesitli farmakolojik
olarak kabul edilebilir malzemelerle karistirildigi farmasötik bir bilesim olarak
kullanilabilir.
Farmasötik bilesim genellikle oral veya inhalasyon yollariyla uygulanir, ancak parenteral
uygulama yoluyla da uygulanabilir. Mevcut bulusun uygulamasinda, bilesimler örnegin
oral olarak, intravenöz infüzyon yoluyla, topikal olarak, intraperitoneal olarak,
intravezikal olarak veya intratekal olarak uygulanabilir. Parenteral uygulama örnekleri
arasinda, sinirlandirma olmaksizin, intraartiküler (eklemlerde), intravenöz, intramusküler,
intradermal, intraperitoneal ve subkütanöz yollar bulunur ve sulu ve susuz, izotonik steril
enjeksiyon çözeltilerini içermekte olup, bunlar antioksidanlar, tamponlar, bakteriyostatlar
ve alicinin kaniyla birlikte formülasyonu izotonik hale getiren çözgenlerdir ve sulu ve
susuz steril süspansiyonlar içermekte olup, bunlar süspanse edici ajanlar,
çözündürücüler, kivamlastirici ajan, stabilizörler ve koruyuculardir. Oral uygulama,
parenteral uygulama, subkütanöz uygulama ve intravenöz uygulama tercih edilen
uygulama metotlaridir.
Mevcut bulusun bilesiklerinin dozaji yasa, kiloya, semptoma, terapötik etkinlige, doz
verme rejimine ve/veya tedavi süresine bagli olarak degisir. Genellikle, bunlar oral veya
inhalasyon yoluyla, yetiskinler için bir kerede 1 mg ila 100 mg miktarda, birkaç günde bir
kez, 3 günde bir kez, 2 günde bir kez, günde bir ila günde birkaç kez arasinda miktarda
veya günde 1 ila 24 saat arasinda oral veya inhalasyon yollariyla kesintisiz olarak
uygulanabilir. Dozaj, çesitli kosullardan etkilendigi için, yukaridaki dozajdan daha az bir
miktar bazen yeterince iyi is görebilir veya bazi durumlarda daha yüksek dozaj
gerekebilir.
Mevcut bulusun bilesikleri (1) mevcut bulusun önleyici ve/veya terapötik ilacinin önleme
ve/veya terapötik etkinliginin tamamlanmasi ve/veya gelistirilmesi amaciyla, (2) mevcut
bulusun önleyici ve/veya terapötik ilacinin dinamiginin, emiliminin gelistirilmesi, dozaj
azaltimi amaciyla ve/veya (3) mevcut bulusun önleyici ve/veya terapötik ilacinin yan
etkilerinin azaltilmasi amaciyla diger ilaçlarla kombinasyon halinde uygulanabilir.
Mevcut bulusun bilesiklerini ve diger bir ilaci içeren es zamanli bir ilaç, içerisinde her iki
bilesenin de tek bir formülasyonda bulundugu veya ayri formülasyonlar halinde
uygulandigi bir kombinasyon preparasyonu olarak uygulanabilir. Ayri formülasyonlarla
uygulama, eszamanli uygulamayi ve bir miktar zaman araligiyla birlikte uygulamayi
içerir. Bir miktar zaman araligiyla uygulama durumunda, mevcut bulusun bilesigi ilk
olarak uygulanabilir ve ardindan diger ilaç uygulanabilir veya diger ilaç ilk olarak
uygulanabilir ve ardindan mevcut bulusun bilesigi uygulanabilir. Iliskin ilaçlarin
uygulama metodu ayni ya da farkli olabilir.
Diger ilacin dozaji, klinik olarak kullanilan bir doza göre uygun sekilde seçilebilir. Mevcut
bulusa ait bilesigin ve diger ilacin bilesik orani, tatbik edilecek bir denegin yasina ve
kilosuna, uygulama yöntemine, uygulama zamanina, tedavi edilecek bozukluga,
semptomuna ve bunlarin kombinasyonuna göre uygun bir sekilde seçilebilir. Örnegin,
diger ilaç, mevcut bulusun bilesiginin 1 birim kütlesine dayali olarak, kütle olarak 0.01 ila
100 parça miktarinda kullanilabilir. Diger ilaç, uygun bir oranda iki veya daha fazla
sayida keyfi ilacin bir kombinasyonu olabilir. Mevcut bulusun bilesiginin önleyici ve/veya
terapötik etkinligini tamamlayan ve/veya gelistiren diger ilaç, sadece önceden
kesfedilmis olanlari degil, ayni zamanda, yukaridaki mekanizmayi temel alarak,
gelecekte kesfedilecek olanlari da içerir.
Bu es zamanli kullanimin bir önleyici ve/veya terapötik etki gösterdigi hastaliklar
özellikle sinirli degildir. Eslik eden ilaç, mevcut bulusun bilesiginin önleyici ve/veya
terapötik etkinligini tamamladigi ve/veya gelistirdigi sürece, herhangi bir hastalik için
kullanilabilir.
Mevcut bulusun bilesigi/bilesikleri mevcut bir kemoterapötik ile birlikte eszamanli olarak
veya bir karisim biçiminde kullanilabilir. Kemoterapötiklerin örnekleri arasinda bir
alkilasyon ajani, nitrozoüre ajani, antimetabolit, antikanser antibiyotikleri, bitkisel kökenli
alkaloid, topoizomeraz inhibitörü, hormon ilaci, hormon antagonisti, aromataz inhibitörü,
P-glikoprotein inhibitörü, platin kompleks türevi, diger immünoterapötik ilaçlar ve diger
antikanser ilaçlar bulunur. Ayrica, bir kanser tedavisi tamamlayicisiyla, örnegin bir
müdahalesi ilaci birlikte veya karisim halinde kullanilabilir.
Bir uygulamada, mevcut bulusun bilesigi/bilesikleri diger immünomodülatörlerle ve/veya
bir güçlendirici ajanla birlikte eszamanli olarak veya bir karisim halinde kullanilabilir.
Immünomodülatörün örnekleri arasinda çesitli sitokinler, asilar ve adjuvanlar bulunur.
Bagisiklik yanitlarini uyaran bu sitokinlerin, asilarin ve adjuvanlarin örnekleri arasinda,
bunlarla sinirli olmamakla birlikte, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, interferon-oi, ß veya y, lL-1,
Bir baska uygulamada, güçlendirici ajanlar siklofosfamit ve siklofosfamit analoglarini,
anti-TGFß ve imatinib (Gleevac), bir mitoz inhibitörü, örnegin paklitaksel, Sunitinib
(Sutent) veya diger antianjiyojenik ajanlari, bir aromataz inhibitörü, örnegin Ietrozol, bir
A2a adenozin reseptör (A2AR) antagonisti, bir anjiyojenez inhibitörü, antrasiklinleri,
oksaliplatin, doksorubisin, TLR4 antagonistleri ve lL-18 antagonistlerini içerir.
Aksi belirtilmedigi sürece, burada kullanilan tüm teknik ve bilimsel terimler, bulusun ait
oldugu teknikte siradan uzmanliga sahip olan bir kisi tarafindan genel olarak anlasilan
anlamdadir. Burada kullanildigi sekliyle, asagidaki tanimlar mevcut bulusun
anlasilmasini kolaylastirmak amaciyla saglanmaktadir.
Burada kullanildigi sekliyle, "bilesik/bilesikler" terimi mevcut bulusta açiklanan bilesikleri
belirtir.
Burada kullanildigi sekliyle "içeren" veya "içerir" terimi genellikle, bir veya daha fazla
özellik veya bilesenin varligina izin vermek anlaminda, yani dahil etme anlaminda
kullanilir.
Burada kullanildigi sekliyle "içerme , içermek", "içerir" ve "içerdigi" gibi diger biçimler de
sinirlayici degildir.
Burada kullanildigi sekliyle, "amino" ifadesi -NH2 grubunu belirtir. Aksi belirtilmedikçe
veya ortaya konmadikça, burada tarif edilen veya istemlenen amino gruplarinin tamami
ornatilmis ya da ornatilmamis olabilir.
Burada kullanildigi sekliyle, "amino asit" terimi alfa karbonunda L veya D
stereokimyasina sahip olan amino asitleri belirtir.
tuzlarindan biri biçiminde, özellikle bu tuz biçiminin aktif bilesen üzerinde, aktif bilesenin
serbest biçimiyle veya aktif bilesenin daha önce kullanilan bir baska tuz biçimiyle
karsilastirildiginda gelismis farmakokinetik özellikler saglamasi durumunda içeren bir
aktif bilesen anlamina gelir. Aktif bilesenin farmasötik olarak kabul edilebilir tuz biçimi
ayrica bu aktif bileseni daha önceden sahip olmadigi istenen bir farmakokinetik özellikle
birlikte ilk kez saglamaktadir ve hatta vücuttaki terapötik etkinligine göre bu aktif
bilesenin farmakodinamigi üzerinde pozitif bir etkiye de sahip olabilir.
biyolojik olarak veya baska bir sekilde istenmeyen durumda olmayan farmasötik bir
bilesimin hazirlanmasinda kullanisli anlamina gelir ve veterinerlik ve ayni zamanda
insanlarda farmasötik kullanimda kabul edilebilir olan maddeleri içerir.
çift bag tasimalari durumunda herhangi bir enantiyomeri, diastereoizomeri veya
geometrik izomerlerini belirtir. Formül (I)'e ait bilesikler ve ilgili formüller kiral oldugunda,
rasemik veya optik olarak aktif formda bulunabilirler. Mevcut bulusa göre olan
bilesiklerin rasematlarinin veya stereoizomerlerinin farmasötik aktivitesi farklilik
gösterebileceginden dolayi, enantiyomerlerin kullanilmasi arzu edilebilir. Bu durumlarda,
son ürün veya hatta ara ürünler, teknikte uzman kisilerce bilinen kimyasal veya fiziksel
yollarla enantiomerik bilesiklere ayrilabilir veya hatta bu halleriyle sentezde kullanilabilir.
Rasemik aminler durumunda, diastereomerler optik olarak aktif bir ayristirici ajan ile
reaksiyona sokularak karisimdan olusturulur. Uygun ayristirici ajanlarin örnekleri optik
olarak aktif asitler olup, örnegin tartarik asit, diasetiltartarik asit, dibenzoiltartarik asit,
mandelik asit, malik asit, laktik asit, uygun N-korumali amino asitler (örnegin N-
benzoilprolin veya N-benzensülfonilprolin) veya çesitli optik olarak aktif kamforsülfonik
asitlerin R ve S formlaridir. Ayrica, optik olarak aktif bir çözücü maddenin (örnegin
dinitrobenzoilfenilglisin, selüloz triasetat veya karbonhidratlarin diger türevleri veya silika
jel üzerinde hareketsizlestirilen kiral olarak türetilmis metakrilat polimerleri) yardimiyla
kromatografik enantiyomer çözünürlügü de avantajlidir.
ve köpekler dahil olmak üzere evcil hayvanlar) ve evcil olmayan hayvanlar (örn. yaban
hayati) gibi diger hayvanlari içerir.
(i) belirli hastalik, bozukluk veya sendromun tedavi veya önlenmesini saglamak için (ii)
belirli bir hastalik, bozukluk veya sendromun bir ya da daha fazla semptomunu
hafifletmek, iyilestirmek veya ortadan kaldirmak için veya (iii) burada tarif edilen belirli
hastalik, bozukluk veya sendromun bir ya da daha fazla semptomunun baslangicini
önlemek veya geciktirmek için yeterli bir miktarini ifade eder. Kanser durumunda, ilacin
terapötik olarak etkili miktari kanser hücrelerinin sayisini azaltabilir; kanser boyutunu
azaltabilir; periferal organlara kanser hücresi infiltrasyonunu inhibe edebilir (yani, bir
miktar yavaslatabilir veya durdurabilir); tümör metastazini baskilayabilir (yani, bir miktar
yavaslatabilir veya durdurabilir); tümör gelisimini bir miktar inhibe edebilir; ve/veya
kanserle iliskili semptomlardan bir ya da daha fazlasini bir miktar hafifletebilir.
Enfeksiyöz hastalik durumlarinda, terapötik olarak etkili miktar, bir enfeksiyöz hastaligi,
bakteriyel, viral ve fungal kaynakli enfeksiyonlarin semptomlarini azaltmak veya
hafifletmek için yeterli bir miktardir.
Dogal olarak meydana gelen amino asitler, tarifname boyunca asagidaki tablo 2'de
belirtilen geleneksel üç harfli kisaltmalar ile tanimlanir.
Tablo 2 (Amino asit kodlari)
Ad 3 harfli kod Ad 3 harfli kod
Asparajin Asn Glutamin Gln
Aspartik asit Asp Fenilalanin Phe
Alanin Ala Serin Ser
Ad 3 harfli kod Ad 3 harfli kod
Glutamik asit Glu Treonin Thr
Tarifnamenin genelinde kullanilan kisaltmalar asagida anlamlariyla birlikte
özetlenmektedir.
°C (Santigrat derece): ö (delta); % (yüzde): salamura (NaCl çözeltisi): CH2CI2/DCM
(Diklorometan); br 3 (Genis tekli); ; DMF (Dimetil
formamit): DMSO (Dimetil sülfoksit): DMSO-de (Döteryumlanmis DMSO);
EDC.HCI/EDCI (1-(3-Dimetil aminopropiI)-3-karb0diimit hidroklorür); Et2NH (Dietilamin);
Fmoc (Florenilmetiloksikarbonil klorür); 9 veya gr (gram): H veya H2 (Hidrojen); H20
(Su); HOBt/HOBT (1-Hidroksi benzotriazol); HCI (Hidroklorik asit); h veya sa (Saat); Hz
(Hertz); HPLC (Yüksek performansli sivi kromatografi); I2(Iyot); K2C03 (Potasyum
karbonat); LCMS (Sivi kromatografi kütle spektroskopisi); MeOH (Metanol); mmol
(Milimol); M (Molar); pl (Mikrolitre); mL (Mililitre); mg (Miligram); m (Çoklu); MHz
(Megahertz); MS (ES) (Kütle spektroskopi-elektro sprey); dak. (Dakika): Na (Sodyum);
PD-L1 (Programlanmis ölüm Iigandi 1); PD-L2 (Programlanmis hücre ölümü 1 Iigandi 2);
prep-HPLC/hazirlayici HPLC (Hazirlayici yüksek performansli sivi kromatografi); S
(Tekli); tBu (tersiyer bütil); TEA/Eth (Trietil amin); TLC (Ince Katman Kromatografisi):
THF (Tetrahidrofuran); TIPS (Triisopropilsilan): TFA/CFgCOOH (Trifloroasetik asit); t
(Üçlü); tR = (Alikonma süresi); TPP (Trifenilfosfin); vb.
DENEYLER
Mevcut bulusun bir uygulamasi, asagidaki örneklerin prosedürlerine göre, uygun
malzemeler kullanilarak Formül I'in bilesiklerinin hazirlanisini saglar. Teknikte uzman
kisiler asagidaki hazirlayici prosedürlerin kosullarinin ve proseslerinin bilinen
varyasyonlarinin bu bilesikleri hazirlamada kullanilabilecegini takdir edecektir. Ayrica,
ayrintili olarak tarif edilen prosedürler kullanilarak, teknikte siradan uzmanliga sahip bir
kisi mevcut bulusun ilave bilesiklerini hazirlayabilir.
Baslangiç malzemeleri genellikle piyasadan, örnegin Sigma-Aldrich, ABD veya Almanya;
Chem-Impex ABD; G.L. Biochem, Çin ve Spectrochem, Hindistan'dan satin alinabilir.
Bilesiklerin saflastirilmasi ve karakterizasyonu
Analitik HPLC metodu: Analitik HPLC ZIC HILIC 200 A° kolonu (4.6 mm x 250 mm, 5
pm) üzerinde 1.0 mL/dk. akis hizi kullanilarak gerçeklestirilmistir. Kullanilan elüsyon
kosullari söyledir: Tampon A: 5 mmol amonyum asetat, Tampon B: Asetonitril,
kolonun %90 tampon B ile dengelenmesi ve %90 ila %40 tampon B gradyanla 30
dakika süre.
Hazirlayici HPLC Metodu: Hazirlayici HPLC, SeQuant ZIC HILIC 200 A° kolonu (10
mm x 250 mm, 5 pm) üzerinde 5.0 mL/dk. akis hizi kullanilarak gerçeklestirilmistir.
Kullanilan elüsyon kosullari söyledir: Tampon A: 5 mmol amonyum asetat (pH düzeyini
asetik asit ile düzenleyin), Tampon B: Asetonitril, kolonun %90 tampon B ile
dengelenmesi ve %90 ila %40 tampon B gradyanla 20 dakika süre.
API üzerinde Agilent 1100 series
HPLC ve G1315 B DAD ile, Mercury MS kolonu kullanilarak veya Agilent LC/MSD VL
single quad ve Agilent 1100 series HPLC ile G1315 B DAD kullanilarak, Mercury MS
kolon veya Shimadzu LCMS 2020 single quad ve Prominence UFLC sistem ile SPD-20
A DAD kullanilarak LCMS yapilmistir.
Örnek 1: Bilesik 1 Sentezi
E-UisH'J DW H.....~1i-. 7/
Potasyum karbonat (7.9 9, 57.39 mmol) ve Metil iyodür ( bilesikleri,
bilesik 1a'nin ( içindeki bir çözeltisine eklenmis ve oda
sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Tepkimenin tamamlanmasi TLC analizi ile
dogrulanmistir. Tepkime karisimi su ve etil asetat arasinda bölünmüstür. Organik
katman su, salamura ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda
buharlastirilarak +.
BocHN OM& MeOll BÜCIHN Nd;
1!) 1c
Hidrazin hidrat (
içindeki bir çözeltisine eklenmis ve oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir.
Tepkimenin tamamlanmasi TLC analizi ile dogrulanmistir. Tepkime karisimi düsük
basinç altinda buharlastirilmis, elde edilen artik madde su ve etil asetat arasinda
bölünmüstür. Organik katman su, salamura ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmus
ve düsük basinç altinda buharlastirilarak 4.0 9 bilesik 1c (Verim: %800) elde edilmistir.
GUL-J" BMC` 0
›~ FCC Hizini H »L
ELHP' NH, F'fTILHN n 'DMF- HUZIHN .:1 h
( içindeki
karistirilan bir çözeltisine 0 °C'de yavasça eklenmistir. Tepkime karisimi oda
sicakliginda 12 saat karistirilmistir. Tepkimenin tamamlanmasi TLC analizi ile
dogrulanmistir. Tepkime buzla söndürülmüs ve çökelen kati madde filtrelenmis ve
vakum altinda kurutularak 2.0 gram saf bilesik 1e (Verim: %833) elde edilmistir. LCMS:
Bilesik 1e'nin ( içinde karistirilan
eklenmistir. Iyot tamamiyla çözündükten sonra, Et3N ( bu tepkime
karisimina buz soguklugunda eklenmistir. Tepkime karisimi oda sicakliginda tutulmus
ve 4 saat boyunca karistirilmistir. Tepkimenin tamamlanmasi TLC analizi ile
dogrulanmistir. Tepkime buzlu su ile söndürülmüs ve etil asetatla ekstrakte edilmistir.
Organik katman doymus sodyum tiyosülfat ve salamura çözeltisi ile yikanmistir. Ayrilan
organik katman Na2804 üzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda buharlastirilarak
artik madde elde edilmis ve bu da silika jel kolon kromatografiyle daha fazla
saflastirilarak (elüent: hekzan içinde %30 etil asetat) 0.8 gram bilesik If elde edilmistir
(Verim: %55). LCMS: +.
L . .› .~ Et; lsh'Üi'Z. mi l(
Fmoc grubu bilesik If'nin (0.8 9, 1.45 mmol) CH2CI2( içindeki bir çözeltisine
0 °C'de dietilamin ( eklenerek korumasi kaldirilmistir. Tepkime oda sicakliginda
2 saat karistirilmistir. Elde edilen çözelti vakum içinde konsantre edilerek kivamli
yapiskan bir kalinti elde edilmistir. Islenmemis bilesik nötr alümin kolon
kromatografisiyle saflastirilmis (elüent: kloroform içinde %2 metanol) ve 0.38 9 bilesik
1g (Verim: %+.
Adim If:
Sud-N î? "I-"N ' 55"( 7.75 \NI_ÂL\55 ,Hind
x, i E0c>1l~ " ii ` r
Bilesik 19 ( içinde çözündürülmüs TEA (033 mL, 2.32
mmol) damlatilarak bilesik 1h'nin (0.55 9, 1.39 mmol) bir çözeltisine 0 °C'de üre bagi
olusumu için eklenmis ve karisim oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Tepkimenin
tamamlanmasi TLC analizi ile dogrulanmistir. Tepkime buzlu su ile söndürülmüs,
çökelen kati madde filtrelenmis ve vakum altinda kurutularak islenmemis bilesigi vermis
ve bu da silika jel kolon kromatografiyle daha fazla saflastirilarak (elüent: hekzan
533W» 'ri' J" .4 .j
(5 mL) ve katalitik miktarda triisopropilsilan bilesikleri eklenmis ve oda sicakliginda 3
saat boyunca karistirilarak aside duyarli koruyucu gruplar uzaklastirilmistir. Elde edilen
çözelti azot altinda konsantre edilmis ve kati malzeme hazirlayici HPLC metoduyla,
deney kosullari bölümünde tarif edilen sekilde saflastirilmistir (Verim: 0.05 9). LCMS:
+; HPLC: tR= 10.96 dk.
Bilesik 1h (N02-C sentezi:
O'Bu 0 :gr OzNQ oisu
Olgu ` da
o EISNICHIC 2/ O °C`de
H-ThritBu i-OtBu
4-nitr0fenilklor içindeki bir
çözeltisine H-Thr(tBu)-OtBu ( bilesiklerinin
CHzClz (25 mL) içindeki bir çözeltisi 0 °C'de yavasça eklenmis ve 30 dakika boyunca
karismaya birakilmistir. Tepkimenin tamamlanmasi TLC analizi ile dogrulanmistir.
Tepkime tamamlandiktan sonra, DCM ile seyreltilmis ve 1.0 M sitrik asitle yikanmis ve
ardindan 1.0 M sodyum karbonat çözeltisiyle yikanmistir. Organik katman Na2804
üzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda buharlastirilarak islenmemis Bilesik 1h
elde edilmis ve bu da silika jel kolon kromatografiyle daha fazla saflastirilarak (elüent:
hekzan içinde %0-5 etil asetat) 3.0 9 1h ürün elde edilmistir. 1H NMR (CDCIs, ,
7.37 (d, 2H), 8.26 (d, 2H).
Örnek 2: Bilesik 2 Sentezi
i_ _ H __IC ”Ist i N k.:
MH” V' `H ' "Tüm“ V r w um- _ v --
NMM (, HOBt
karistirilan bir çözeltisine 0 °C'de yavasça eklenmistir. Tepkime karisimi oda
sicakliginda 12 saat boyunca karistirilmistir. Tepkimenin tamamlanmasi TLC analizi ile
dogrulanmistir. Tepkime buzla söndürülmüs, çökelen kati madde filtrelenmis ve vakum
altinda kurutularak 3.7 9 saf ürün 2e elde edilmistir (verim: %596). LCMS: +.
Sac-IN Y `N _ s HN ,0 .~
Ci O THF Cl. N'N NHFmoC
Ze N~ici>n3 2f
2e ( içinde
0 °C'de eklenmistir. Iyot tamamiyla çözündükten sonra, EtsN (
bilesigi ayni sicaklikta eklenmistir. Tepkime karisimi oda sicakliginda 4 saat
karistirilmistir. Tepkimenin tamamlanmasi TLC analizi ile dogrulanmistir. Tepkime buzlu
su ile söndürülmüs ve etil asetatla ekstrakte edilmistir. Organik katman doymus sodyum
tiyosülfat ve salamura çözeltisi ile yikanmistir. Ayrilan organik katman Na2804 üzerinde
kurutulmus ve düsük basinç altinda buharlastirilmis ve bu da silika jel kolon
kromatografiyle daha fazla saflastirilarak (elüent: hekzan içinde %30 etil asetat) 2.0
gram bilesik 2f elde edilmistir (Verim: %55). LCMS: +.
l'Jt-fîl'h. ..
Evljüi ”K i .l 5_ i i . ` A `A I ::I I"
dietilamin ( eklenmistir. Tepkime karisimi oda sicakliginda 1 saat boyunca
karistirilmistir. Elde edilen çözelti vakum içinde konsantre edilerek kivamli yapiskan bir
kalinti elde edilmistir. islenmemis bilesik nötr alümin kolon kromatografisiyle
saflastirilmis (eluent: kloroform içinde %2 metanol) ve 1.0 gram bilesik 29 elde edilmistir
(verim: %71 .4). LCMS: +.
U L ,.-;_-_\\ `K9' Ü' N: V' ' Buü- ”7 K: lal '\ .LI-;IV
Bizi-:"`i l' :1. *X - E.:c~4` .- "q J." "-'Nh, "x/”VB”
29 ?I (I
karisimi daha sonra oda sicakligina erismeye birakilmis ve 2 saat boyunca karistirmaya
devam edilmistir. Tepkimenin tamamlanmasi TLC analizi ile dogrulanmistir. Tepkime
buzlu su ile söndürülmüs, çökelen kati madde filtrelenmis ve vakum altinda
kurutulmustur. Elde edilen islenmemis bilesik silika jel kolon kromatografiyle daha fazla
” ,3, ”i" ..5 u' .. ` ..AH
Bilesik 2i'nin (0.8 9, 0.92 mmol) CHzCIz içindeki (6 m L) bir çözeltisine, trifloroasetik asit
(6 mL) ve katalitik miktarda triisopropilsilan eklenmis ve 3 saat oda sicakliginda
karistirilmistir. Elde edilen çözelti azot altinda konsantre edilmis ve kati malzeme
hazirlayici HPLC metoduyla, deney kosullari bölümünde tarif edilen sekilde
saflastirilmistir (Verim: +.
Örnek 3: Bilesik 3 Sentezi
tEuo H 0 'auo o=l\NHCP13
Emmgi/MHJÜWMC Lawesson ayiram ' BocHles r"
0 O THFi'refleks bînxîhNHchc
29 NHCPh3
Lawesson ayiraci (
içindeki bir çözeltisine eklenmis ve 75 °C'de 4 saat boyunca karistirilmistir. Tepkimenin
tamamlanmasi TLC analizi ile dogrulanmistir. Tepkime karisimi düsük basinç altinda
buharlastirilmis ve elde edilen artik madde buzlu su ve etil asetat arasinda bölünmüstür.
Organik katman NaHCOa çözeltisi ve ardindan salamura çözeltisiyle yikanmistir.
Organik katman NazSO üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve düsük basinç altinda
buharlastirilarak artik madde elde edilmis ve bu da silika jel kolon kromatografiyle daha
fazla saflastirilarak (elüent: hekzan içinde %0-5 etil asetat) 2.7 gram bilesik 3a
)\ JJ& Ft- M ::u M «:::i-:\
i' g" :uckh i
R 1 F” I ii l _`?_ 11"?
Bilesik 3a üzerindeki Fmoc grubun korumasi, CH2CI2 ( içindeki bilesik 3a'ya (1 9,
1.17 mmol) dietilamin ( eklenerek kaldirilmistir. Tepkime karisimi oda
sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Elde edilen çözelti vakum içinde
konsantre edilerek kivamli yapiskan bir kalinti elde edilmistir. islenmemis bilesik nötr
alümin kolon kromatografi ile saflastirilarak (eluent: hekzan içinde %0-50 etil asetat,
ardindan kloroform içinde %0-5 metanol) 0.62 9 3b bilesigi elde edilmistir. LCMS: +.
l' ür
Bilesik 3b'nin (0.6 9) CH20I2 (
ve katalitik miktarda triisopropilsilan eklenmis ve oda sicakliginda 3 saat boyunca
karistirilmistir. Elde edilen çözelti vakum içinde konsantre edilmis ve 0.13 9 bilesik 3
elde edilmis ve bu da asagidaki deney kosullari altinda hazirlayici HPLC metoduyla
saflastirilmistir. LCMS: +.
Örnek 4: Bilesik 4 Sentezi
Ciii. %ç'-\ i" I: Bu `35.21%,
4' 4_ ` "C ' u. 4.' ”T 'i
3ii._i__`r`L [ i _i\ \ F '1 __s-_fe_ i:: __1.4 :2 _ "i-__Id `___ - h 1' '- :::k
Fiû'FNCr 'Il' ;'__\ 4. L. w)` `î5`ii'- "I-'J K1 L fiE;
31› 4&
Üre Iinkaji THF (10 m L) içindeki bilesik 3b'nin (0.5 9, 7.9 mmol) oda sicakliginda bilesik
içinde TEA (0.16 9, 15.8 mmol) eklenerek baslatilmis ve elde edilen karisim oda
sicakliginda karistirilmistir. 12 saat sonra, THF tepkime kütlesinden buharlastirilmis ve
su ve etil asetat arasinda bölünmüstür. Organik katman su, salamura ile yikanmis,
Na2804 üzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda buharlastirilarak bilesik 4a'yi
vermis ve bu da silika jel kolon kromatografiyle saflastirilarak (elüent: hekzan
1 Wat_ i:: Hii F! .Il i . ü::- 'je-d
EL-'-\`_ uçai rlczi \_ 5 I "
atmosfer altinda eklenmistir. Karisim H2 atmosferi altinda 1 saat boyunca karistirilmistir.
Tepkimenin tamamlanmasi TLC analizi ile dogrulanmistir. Pd-C katalizörü daha sonra
bir Celite® ped içinden filtreleme yoluyla uzaklastirilmis ve 20 mL metanol ile
yikanmistir. Birlestirilen organik filtrat düsük basinç altinda buharlastirilmis ve bunun
sonucunda ürün 4b (verim: +.
i 6.. _ |
/~-/' EK `r lk .ziii _° "G, TV N^«` i ci.
ari-v. `_JJ ` I: T ' ' i-i-N H ~ Y
Bilesik 4b'nin (0.2 9, 0.3 mmol) CH2CI2 içindeki (5 m L) bir çözeltisine, trifloroasetik asit
(5 mL) ve katalitik miktarda triisopropilsilan eklenmis ve 3 saat oda sicakliginda
karistirilmistir. Elde edilen çözelti vakum içinde konsantre edilmis ve kati malzeme
hazirlayici HPLC metoduyla, deney kosullari bölümünde tarif edilen sekilde
saflastirilmistir (Verim: *.
Bilesik 4e, (NOz-CsH4-OCO-Thr(O*Bu)-le,) sentezi:
Ptt/`Er dietil amin
FmocHN Csico, FmocHN V CH .CI H;N OVPh
Fmoc-ThiitBui-Oh 4c 4d
Sogutulan tepkime karisimina benzil bromür (7.74 9, 45.2 mmol) eklenmis ve çözelti
buz soguklugundaki sicaklikta 30 dakika boyunca karistirilmis ve ardindan oda
sicakliginda 12 saat karistirilmistir. Tepkime karisimi düsük basinç altinda konsantre
edilmis ve etil asetat ile seyreltilmistir. Organik katman suyla yikanmis ve ardindan
salamura çözeltisiyle yikanmis ve N32804 üzerinde kurutulmustur. Filtrelenen çözelti
konsantre edilmis ve saflastirilarak silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis (elüent:
hekzan içinde %0-30 etil asetat) ve 18 gram bilesik 4c beyaz kati halde elde edilmistir.
içindeki 4d (25 9, 51.3 mmol) bilesigine dietilamin ( eklenerek ve 1 saat
boyunca oda sicakliginda karistirilarak kaldirilmistir. Elde edilen çözelti vakum içinde
konsantre edilmis ve kivamli artik madde nötr alümin kolon kromatografisiyle
saflastirilarak (elüent: hekzan içinde %0-50 etil asetat, ardindan kloroform içinde %0-5
metanol) +.
o 8” o'au
4-N03-Ph-OCOCI i
”IN EtqN~lfCH«Cl«/ 0 “C'de 0 N V
0 5 i. n H O
11.3 mmol) eklenmis ve çözelti oda sicakliginda 5-10 dakika karistirilmistir. Bu karisima,
eklenmis ve elde edilen karisim oda sicakliginda 12 saat boyunca karistirilmistir.
Tepkimenin tamamlanmasi TLC analizi ile dogrulanmistir. Tepkime tamamlandiktan
sonra, DCM ile seyreltilmis ve 1.0 M sodyum bisülfat çözeltisiyle yikanmis ve ardindan
1.0 M sodyum karbonat çözeltisiyle yikanmistir. Organik katman Na2804 üzerinde
kurutulmus, filtrelenmis ve düsük basinç altinda buharlastirilarak islenmemis bilesik
4e'yi vermis ve bu da silika jel kolon kromatografiyle daha fazla saflastirilarak (elüent:
hekzan içinde %0-20 etil asetat) 0.7 9 bilesik 4e elde edilmistir. 1H NMR (DMSO-d 6,
5H), .
Asagidaki Tablo 3'teki bilesikler yukarida tarif edilen deney prosedürlerine dayali olarak
hazirlanmistir.
Bilesik Yapi LCMS HPLC (dk cinsinden
No. (M+H)+ tR)
. g s î OH 391.1 12.43
Bilesik Yapi LCMS HPLC (dk cinsinden
No. (M+H)* tR)
6. CS) s î &TDH 377.1 -
H2N^1 i m 6%
H2N lol NH2
9. g s ÃLOH 375.4 11.55
HzN i m u^rr
Bilesik Yapi LCMS HPLC (dk cinsinden
No. (M+H)* tR)
2 | I H H
Bilesik Yapi LCMS HPLC (dk cinsinden
No. (M+H)* tR)
. s T JL o 391.1
Asagidaki tablo 4'te gösterilen, yukarida tarif edilenlere benzer prosedürlerle ve teknikte
uzman kisilerce bilinen uygun modifikasyonlar yapilarak hazirlanabilen bilesikler de
ayrica mevcut basvurunun kapsami dahilindedir.
Bilesik No. Yapi Bilesik No. Yapi
NH2 NH2
21. HO 0& 26, 04k 0 OH
8 : &DW/`NIN OH
HzN ;fm-'2 HZN NfN H H 0
22. ”0 s i 0” 27. iOrNÄNirOH
H2N ,RH/1, H 0 N N H 0
NH2 H2N
23 HO o& 28 o \: 0 OH
- O 5 I `OWN/[LM OH
Bilesik No. Yapi Bilesik No. Yapi
22 OH HO\ NH2
24. Ho o : 29. .5 o 0
3%07/Ä H N \sW/\NJLN OH
HO o): 0 OH -
Hak wNÄNIR/OH
4 HN'NH H H 0
Rekombinant PD-L1IPD-L2 varliginda fare splenosit proliferasvonu kurtarma:
L1 kaynagi olarak kullanilmistir.
Gerekenler:
yüksek glükozlu DMEM (Gibco, Kat. No: D6429): Fetal Sigir Serumu [Hyclone, Kat. No:
No: , Sivi (Gibco, Kat. No:
No: ; Anti-CD28 antikoru
(eBiosciences - ;
Histopaque (yogunluk-; Tripan mavisi çözeltisi (SIGMA-
süzgeci (BD FALCON ; FACS
tampon (PBS/%O.1 BSA): %01 sigir serum albüminli (BSA) (SIGMA A7050) ve sodyum
azitli (SIGMA : 5 mM stok
CFSE çözeltisi: CFSE stok çözeltisi, Iiyofilize CFSE'nIn 180 uL dimetil sülfoksit (DMSO
C2HsSO, SlGMA-D-5879) ile seyreltilmesiyle hazirlanmis ve daha sonra kullanilmak
üzere siselerin içine alikuotlanmistir. Çalisma konsantrasyonlari 10 uM'dan 1 uM'a
Protokol splenosit hazirlanisi ve kültürleme:
50 mL'Iik bir falcon tüp içinde fare dalaginin 40 um'lik bir hücre süzgeci içinde
ezilmesiyle toplanmis olan splenositler 1 mL ACK Iiziz tamponu ile 5 dakika boyunca
oda sicakliginda isleme tabi tutulmustur. 9 mL RPMI tam ortamiyla yikandiktan sonra,
hücreler 3 mL 1xPBS içinde 15 mL'Iik bir sisede yeniden askiya alinmistir. 3 mL
Histopaque, üstte bulunan splenosit süspansiyonunu bozmadan sisenin dibine
dikkatlice eklenmistir. 800xg'de 20 dakika boyunca oda sicakliginda santrifüjledikten
sonra, katmanlar bozulmadan/karistirilmadan opak splenosit katmani dikkatlice
toplanmistir. Splenositler soguk 1xPBS ile iki kez yikanmis ve ardindan Trypan mavisi
hariç birakma metodu kullanilarak toplam hücre sayimi yapilmis ve hücreye dayali
deneyler Için kullanilmistir.
Splenositler, RPMI tam ortamda (RPMI + %10 fetal sigir serumu + 1 mM sodyum
37 °C'de %5 C02 ile bir C02 inkübatöründe tutulmustur.
CFSE Proliferasyon Deneyi:
CFSE hücreye pasif olarak yayilan ve hücre içi proteinlere baglanan bir boyadir.
1x106 hücre/mL hasat edilen splenositler, 37 °C'de 10 dakika boyunca önceden isitilmis
1xPBS/%O.1 BSA çözeltisi içinde 5 pM CFSE ile muamele edilmistir. CFSE fazlasi 5
ölçek buz soguklugundaki kültür ortaminin hücreler üzerinde kullanilmasiyla
söndürülmüs ve buz üzerinde 5 dakika boyunca inkübe edilmistir. CFSE etiketli
splenositler buz soguklugunda tam RPMI ortami ile üç kez daha yikanmistir. CFSE
etiketli 1x105 splenosit, MDA-MBZ31 hücreleri (yüksek glükozlu DMEM ortami içinde
kültürlenmis ve test bilesikleri
içeren kuyucuklara eklenmistir. Splenositler, anti-fare CD3 ve anti-fare CD28 antikoru
(her biri 1 ug/mL) ile stimüle edilmis ve kültür, %5 C02 ile 37 °C'de 72 saat daha inkübe
edilmistir. Hücreler toplanmis ve üç kez buz soguklugundaki FACS tamponu ile
yikanmis ve %proliferasyon, 488 nm uyarma ve 521 nm emisyon filtreleri ile akis
sitometrisi ile analiz edilmistir.
Veri derleme, isleme ve çikarim:
Yüzen splenosit proliferasyonu, hücre arastirmasi FACS programi kullanilarak analiz
edilmis ve bilesik tarafindan %splenosit proliferasyonunun %100 proliferasyon degerinin
düsürülmesinden sonra ve %uyarilmis splenosit proliferasyonuna (pozitif kontrol)
normale döndükten sonra, splenosit proliferasyonunun yüzde kurtarilmasi tahmin
edilmistir.
Stimüle edilen Splenositler: Splenositler + anti-CD3/CD28 stimülasyonu
Arka plan proliferasyonu: Splenositler + anti-CDS/CD28 PD-L1
Bilesik proliferasyonu: Splenositler + anti-CD3/CD28 PD-L1 + Bilesik
Bilesik etkisi, gereken konsantrasyonda bilesigin anti-CD3/CD28 stimüle edilmis
splenositlere, ortamda ligand (PDL-1) mevcutken eklenmesiyle incelenir.
Bilesik Splenosit proliferasyonunun Bilesik Splenosit proliferasyonunun
No. kurtarma yüzdesi (100 nM No. kurtarma yüzdesi (100 nM
bilesik konsantrasyonunda) bilesik konsantrasyonunda)
1 61.2 13 75
2 80.3 14 53
3 48.4 15 69
4 60 16 56
9 74 17 53
58 18 68
Bilesik Splenosit proliferasyonunun Bilesik Splenosit proliferasyonunun
No. kurtarma yüzdesi (100 nM No. kurtarma yüzdesi (100 nM
bilesik konsantrasyonunda) bilesik konsantrasyonunda)
12 92
Claims (63)
1. Birformül (l) bilesigi olup, özelligi; içerisinde, 5 R1 ifadesinin Ser, Thr, Phe, Ala ve Asn arasindan seçilen bir amino asidin bir yan zincirini temsil etmesi; X ifadesinin 8 veya 0 olmasi; R2 ifadesinin hidrojen veya -CO-Aaa olmasi; Aaa ifadesinin Ser, Asn ve Thr arasindan seçilen bir amino asit kalintisi olmasi; 10 içerisinde bunun bir C ucunun bir serbest uç olmasi, amitlesmis olmasi veya esterlesmis olmasi; R3 ifadesinin Ser, Ala, Glu, Gln, Asn ve Asp arasindan seçilen bir amino asidin bir yan zincirini temsil etmesi; ----- ifadesinin istege bagli bir bag olmasi; ve 15 R4 ve R5 ifadelerinin bagimsiz olarak hidrojen olmasi veya bulunmamasi; ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
2. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; formül IA'nin bir yapisina sahip olmasidir:
3. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde X ifadesinin S olmasidir. 20
4. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde X ifadesinin O olmasidir.
5. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde R2 ifadesinin hidrojen olmasidir.
6. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; formül IB'nin yapisina sahip olmasidir: R1 R3 O H2N &TS %HÄAaa
7. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; formül IC'nin yapisina sahip olmasidir: R1 R3 O HzN/Sl/OWÄHÄAaa
8. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde R2 ifadesinin -CO-Aaa olmasidir.
9. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde Aaa ifadesinin Ser ve Thr arasindan seçilen amino asit kalintisi olmasi; içerisinde C ucunun bir serbest uç olmasidir.
10. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde R1 ifadesinin bir Ser veya Thr amino asit kalintisinin yan zincirini temsil etmesidir.
11. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde R3 ifadesinin Glu, Gln, Asn ve Asp arasindan seçilen bir amino asit kalintisinin yan zincirini temsil etmesidir.
12. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde R1 ifadesinin Ser ve Thr amino asit kalintisinin yan zincirini temsil etmesi; R2 ifadesinin -CO-Aaa olmasi; Aaa ifadesinin Ser ve Thr arasindan seçilen amino asit kalintisi olmasi; içerisinde C ucunun bir serbest uç olmasi; ve R3 ifadesinin Glu, Gln, Asn ve Asp arasindan seçilen amino asit kalintisinin yan zincirini temsil etmesidir.
13. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; kalintisinin yan zincirini temsil etmesidir.
14. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; kalintisinin yan zincirini temsil etmesidir.
15. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; kalintisinin yan zincirini temsil etmesidir.
16. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; kalintisinin yan zincirini temsil etmesidir.
17. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; kalintisinin yan zincirini temsil etmesidir. içerisinde R1 ifadesinin Ser içerisinde R1 ifadesinin Thr içerisinde R1 ifadesinin Phe içerisinde R1 ifadesinin Ala içerisinde R1 ifadesinin Asn
18. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde Aaa ifadesinin Thr olmasidir.
19. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde Aaa ifadesinin Ser olmasidir.
20. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde Aaa ifadesinin Asn olmasidir.
21. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde R3 ifadesinin Glu amino kalintisinin yan zincirini temsil etmesidir.
22. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; kalintisinin yan zincirini temsil etmesidir.
23. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; kalintisinin yan zincirini temsil etmesidir.
24. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; kalintisinin yan zincirini temsil etmesidir.
25. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; kalintisinin yan zincirini temsil etmesidir.
26. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; kalintisinin yan zincirini temsil etmesidir. içerisinde Raifadesinin Gln içerisinde R3 ifadesinin Asn içerisinde R3 ifadesinin Asp içerisinde R3 ifadesinin Ser içerisinde R3 ifadesinin Ala
27. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: HzNjY. Yakma veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olmasidir.
28. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
29. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
30. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
31. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: HZNLsruÄHWA/ÃOH. ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
32. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: Ho oýk; î OH ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
33. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
34. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: H2N/\Nl/ L" NH2 ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
35. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ”OIÇÄ Ji IÇ ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
36. istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
37. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
38. istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
39. istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
40. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
41. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
42. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
43. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: o ? JK /Cn/OH ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
44. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
45. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
46. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
47. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
48. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ”35& 0 OH ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
49. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
50. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
51. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
52. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
53. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
54. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: 2 NIN H H 0 . ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
55. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: 2 N-N H H 0 ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
56. Istem 1 ila 55'ten herhangi birine göre en az bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyani içeren farmasötik bir bilesimdir.
57. Istem 56'ya göre farmasötik bilesim olup, özelligi; ayrica bir antikanser ajani, bir kemoterapi ajani ve bir antiproliferatif bilesik arasindan seçilen en az bir farmasötik ajan içermesidir.
58. Istem 1 ila 55'ten herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; PD-1 sinyalleme yolunun aracilik ettigi bir bagisiklik yanitini modüle etmede kullanim için olmasidir.
59. Istem 1 ila 55'ten herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; kanser tedavisinde kullanim için olmasidir.
60. Istem 59'a göre kullanim için bilesik olup, özelligi; içerisinde kanserin, kemik kanseri, bas veya boyun kanseri, pankreatik kanser, cilt kanseri, kütanöz veya intraoküler malign melanom, endometriyum kanseri, serviks kanseri, vajina kanseri, vulva kanseri, Hodgkin hastaligi, Hodgkin disi Ienfom, özofagus kanseri, ince bagirsak kanseri, endokrin sistem kanseri. tiroid bezi kanseri, paratiroid bez kanseri, böbreküstü bezi kanseri, yumusak doku sarkomu, üretra kanseri, penis kanseri, kronik veya akut lösemi, örnegin akut miyeloid lösemi, kronik miyeloid lösemi, akut Ienfoblastik lösemi, kronik Ienfositik lösemi, kati çocukluk tümörleri, Ienfositik Ienfom, mesane kanseri, böbrek veya üreter kanseri, renal pelvis karsinomu, merkezi sinir sistemi (CNS) neoplazmi, birincil merkezi sinir sistemi Ienfomu, tümör anjiyojenez, spinal eksen tümörü, beyin sapi gliyomu, hipofiz adenom, Kaposi sarkomasi, epidermoid kanser, yassi hücreli kanser, T-hücre Ienfomasi, çevresel inbüklenmis kanserler, örnegin asbestos ile indüklenen kanserler ve bahsedilen kanserlerin kombinasyonlari arasindan seçilmesidir.
61. Istem 1 ila 55'ten herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; enfeksiyöz bir hastaligin tedavisinde kullanim için olmasidir.
62. Istem 61'e göre kullanim için bilesik olup, özelligi; içerisinde enfeksiyöz hastaligin bir bakteriyel enfeksiyöz hastalik, bir viral enfeksiyöz hastalik veya bir fungal enfeksiyöz hastalik olmasidir.
63. Istem 62'ye göre kullanim için bilesik olup, özelligi; içerisinde enfeksiyöz hastaligin, HIV, influenza, Herpes, Giardia, sitma, Ieysmanya, Hepatit (A, B ve C) virüsü ile patojenik enfeksiyon, herpes virüsü (örn., VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-Il ve CMV, Epstein Barr virüsü), adenovirüs, influenza virüsü, flavivirüsler, ekovirüs, rinovirüs, coxsackie virüsü, kornovirüs, respiratuvar sinsitiyal virüsü, kabakulak virüsü, rotavirüs, kizamik virüsü, kizamikçik virüsü, parvovirus, vaksinia virüsü, HTLV virüsü, dang hummasi virüsü, papilom virüsü, molluskum virüsü, çocuk felci virüsü, kuduz virüsü, JC virüsü ve arboviral ensefalit virüsü, chlamydia bakterisi tarafindan patojenik enfeksiyon, riketsiyal bakteri, mikobakteri, stafilokoklar, streptokoklar, pnömonokoklar, meningokoklar ve konkokoklar, klebsiella, proteus, serratia, psödomonas, E. coli, vb.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, vb.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis ve Histoplasma capsulatum mantarlari tarafindan patojenik enfeksiyon ve Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia Iambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi veya Nippostrongylus brasiliensis parazitleri tarafindan patojenik enfeksiyon arasindan seçilmesidir.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN4012CH2013 | 2013-09-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201811077T4 true TR201811077T4 (tr) | 2018-08-27 |
Family
ID=52627870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/11077T TR201811077T4 (tr) | 2013-09-06 | 2014-09-05 | İmmünomodülatörler olarak 1,3,4-oksadiazol ve 1,3,4-tiyadiyazol türevleri. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20160194295A1 (tr) |
| EP (2) | EP3041828B1 (tr) |
| JP (1) | JP2016532711A (tr) |
| KR (1) | KR20160081898A (tr) |
| CN (1) | CN105849092A (tr) |
| AU (1) | AU2014316684A1 (tr) |
| CA (1) | CA2922655A1 (tr) |
| CU (1) | CU24345B1 (tr) |
| CY (1) | CY1120769T1 (tr) |
| DK (1) | DK3041828T3 (tr) |
| EA (1) | EA029661B1 (tr) |
| ES (1) | ES2682040T3 (tr) |
| HR (1) | HRP20181251T1 (tr) |
| HU (1) | HUE039014T2 (tr) |
| IL (1) | IL244313A0 (tr) |
| LT (1) | LT3041828T (tr) |
| MX (1) | MX2016002971A (tr) |
| PH (1) | PH12016500405A1 (tr) |
| PL (1) | PL3041828T3 (tr) |
| PT (1) | PT3041828T (tr) |
| RS (1) | RS57559B1 (tr) |
| SG (2) | SG10201800508SA (tr) |
| SI (1) | SI3041828T1 (tr) |
| TR (1) | TR201811077T4 (tr) |
| WO (1) | WO2015033301A1 (tr) |
Families Citing this family (174)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG11201504410PA (en) | 2012-12-07 | 2015-07-30 | Chemocentryx Inc | Diazole lactams |
| KR20160081898A (ko) | 2013-09-06 | 2016-07-08 | 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 | 면역조절제로서 1,3,4-옥사디아졸 및 1,3,4-티아디아졸 유도체 |
| HUE038169T2 (hu) | 2013-09-06 | 2018-09-28 | Aurigene Discovery Tech Ltd | 1,2,4-Oxadiazol származékok mint immunomodulátorok |
| BR112017019306A2 (pt) * | 2015-03-10 | 2018-05-08 | Aurigene Discovery Technologies Limited | compostos de 1,3,4-oxadiazol e tiadiazol como imunomoduladores |
| MY196130A (en) | 2015-03-10 | 2023-03-16 | Aurigene Discovery Tech Ltd | 1,2,4-Oxadiazole and Thiadiazole Compounds as Immunomodulators |
| CN107427497A (zh) * | 2015-03-10 | 2017-12-01 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 作为免疫调节剂的3‑取代的1,3,4‑噁二唑和噻二唑化合物 |
| RU2697665C1 (ru) | 2015-07-27 | 2019-08-16 | Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. | Производные 1,3,4-оксадиазолсульфонамида в качестве ингибиторов деацетилазы гистонов 6 и фармацевтическая композиция, содержащая их |
| HUE048534T2 (hu) | 2015-07-27 | 2020-07-28 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | 1,3,4-oxadiazol-szulfamid-származékok hiszton deacetiláz 6 inhibitorként és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény |
| CN108026056B (zh) | 2015-07-27 | 2021-08-03 | 株式会社钟根堂 | 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物及其药物组合物 |
| BR112018002304B1 (pt) | 2015-08-04 | 2023-12-19 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos |
| MA44909A (fr) | 2015-09-15 | 2018-07-25 | Acerta Pharma Bv | Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk |
| WO2017065473A1 (en) | 2015-10-12 | 2017-04-20 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same |
| EP3365340B1 (en) | 2015-10-19 | 2022-08-10 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| HRP20221035T1 (hr) | 2015-11-19 | 2022-11-11 | Incyte Corporation | Heterociklički spojevi kao imunomodulatori |
| PE20230731A1 (es) | 2015-12-22 | 2023-05-03 | Incyte Corp | Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores |
| EP3402503B1 (en) | 2016-01-13 | 2020-10-21 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of an antifolate and a btk inhibitor |
| EP3439653B1 (en) | 2016-04-07 | 2021-01-20 | ChemoCentryx, Inc. | Reducing tumor burden by administering ccr1 antagonists in combination with pd-1 inhibitors or pd-l1 inhibitors |
| AR108396A1 (es) | 2016-05-06 | 2018-08-15 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
| EP3464279B1 (en) | 2016-05-26 | 2021-11-24 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| TWI771305B (zh) | 2016-06-20 | 2022-07-21 | 美商英塞特公司 | 作為免疫調節劑之雜環化合物 |
| EP3474845B1 (en) | 2016-06-27 | 2024-03-20 | ChemoCentryx, Inc. | Immunomodulator compounds |
| AU2017294231B2 (en) | 2016-07-05 | 2021-09-09 | Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd | Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof |
| WO2018013789A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| US20180057486A1 (en) | 2016-08-29 | 2018-03-01 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| WO2018047139A1 (en) * | 2016-09-12 | 2018-03-15 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Compounds as modulators of tigit signalling pathway |
| WO2018047143A1 (en) * | 2016-09-12 | 2018-03-15 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Vista signaling pathway inhibitory compounds useful as immunomodulators |
| WO2018051255A1 (en) * | 2016-09-14 | 2018-03-22 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Cyclic substituted-1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators |
| WO2018055080A1 (en) | 2016-09-22 | 2018-03-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof |
| CR20190181A (es) | 2016-10-14 | 2019-08-21 | Prec Biosciences Inc | Meganucleasas diseñadas específicamente para el reconocimiento de secuencias en el genoma del virus de la hepatitis b. |
| TWI788307B (zh) | 2016-10-31 | 2023-01-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞 |
| WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
| ES2874756T3 (es) | 2016-12-22 | 2021-11-05 | Incyte Corp | Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores |
| WO2018119266A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Benzooxazole derivatives as immunomodulators |
| WO2018119221A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Pyridine derivatives as immunomodulators |
| PE20200005A1 (es) | 2016-12-22 | 2020-01-06 | Incyte Corp | Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1 |
| US11034667B2 (en) | 2017-01-09 | 2021-06-15 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| EP3565560B1 (en) | 2017-01-09 | 2024-05-29 | OnkosXcel Therapeutics, LLC | Predictive and diagnostic methods for prostate cancer |
| CN108395443B (zh) * | 2017-02-04 | 2021-05-04 | 广州丹康医药生物有限公司 | 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途 |
| TW201841896A (zh) * | 2017-04-26 | 2018-12-01 | 大陸商南京聖和藥業股份有限公司 | 作為pd—l1抑制劑的雜環類化合物 |
| CN108863963B (zh) * | 2017-05-08 | 2022-05-27 | 南京圣和药物研发有限公司 | 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物 |
| CN109096219B (zh) * | 2017-06-20 | 2023-03-21 | 广州丹康医药生物有限公司 | 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物 |
| US11926664B2 (en) | 2017-07-25 | 2024-03-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for modulating monocytopoiesis |
| IL272258B (en) | 2017-07-28 | 2022-08-01 | Chemocentryx Inc | Immunomodulator compounds |
| US10392405B2 (en) | 2017-08-08 | 2019-08-27 | Chemocentryx, Inc. | Macrocyclic immunomodulators |
| WO2019061324A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Curis Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS |
| CA3078872A1 (en) | 2017-10-11 | 2019-04-18 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole |
| CN109678796B (zh) * | 2017-10-19 | 2023-01-10 | 上海长森药业有限公司 | Pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和用途 |
| WO2019084463A1 (en) * | 2017-10-26 | 2019-05-02 | Southern Research Institute | OXADIAZOLES AND THIADIAZOLES AS INHIBITORS OF TGF-BETA |
| SG11202003625VA (en) | 2017-11-03 | 2020-05-28 | Aurigene Discovery Tech Ltd | Dual inhibitors of tim-3 and pd-1 pathways |
| JP7378395B2 (ja) | 2017-11-06 | 2023-11-13 | オーリジーン オンコロジー リミテッド | 免疫調節のためのコンジョイントセラピー |
| WO2019090263A1 (en) | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| EP3712178A4 (en) | 2017-11-14 | 2021-08-11 | Green Cross Lab Cell Corporation | ANTI-HER2 ANTIBODIES OR ANTIGIBODY FRAGMENT THEREOF AND CHIMERAIR ANTIGEN RECEPTOR WITH IT |
| AU2018392213B2 (en) | 2017-12-20 | 2021-03-04 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein |
| CN111511754B (zh) | 2017-12-20 | 2023-09-12 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸 |
| SG11202005962YA (en) | 2017-12-29 | 2020-07-29 | Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co Ltd | Aromatic vinyl or aromatic ethyl derivative, preparation method therefor, intermediate, pharmaceutical composition, and application |
| CN112004537A (zh) | 2018-01-09 | 2020-11-27 | 穿梭药业公司 | 用于治疗人疾病的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂 |
| US10568874B2 (en) | 2018-02-22 | 2020-02-25 | Chemocentryx, Inc. | Indane-amines as PD-L1 antagonists |
| KR102526964B1 (ko) | 2018-02-26 | 2023-04-28 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물 |
| CA3093742A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Use of caloric restriction mimetics for potentiating chemo-immunotherapy for the treatment of cancers |
| FI3774791T3 (fi) | 2018-03-30 | 2023-03-21 | Incyte Corp | Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina |
| EP3774883A1 (en) | 2018-04-05 | 2021-02-17 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x |
| TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
| TWI833744B (zh) | 2018-04-06 | 2024-03-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 3'3'-環二核苷酸 |
| TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | ２，２，─環二核苷酸 |
| US11142750B2 (en) | 2018-04-12 | 2021-10-12 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome |
| WO2019211799A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide |
| BR112020022936A2 (pt) | 2018-05-11 | 2021-02-02 | Incyte Corporation | derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1 |
| TW202017569A (zh) | 2018-05-31 | 2020-05-16 | 美商佩樂敦治療公司 | 用於抑制cd73之組合物及方法 |
| TWI819011B (zh) | 2018-06-23 | 2023-10-21 | 美商建南德克公司 | 以pd-1 軸結合拮抗劑、鉑劑及拓撲異構酶ii 抑制劑治療肺癌之方法 |
| KR20210034622A (ko) | 2018-07-18 | 2021-03-30 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제, 항 대사제, 및 백금 제제를 이용한 폐암 치료 방법 |
| KR102316234B1 (ko) | 2018-07-26 | 2021-10-22 | 주식회사 종근당 | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
| TW202031273A (zh) | 2018-08-31 | 2020-09-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療 |
| TW202024023A (zh) | 2018-09-03 | 2020-07-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
| WO2020048942A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses |
| WO2020058372A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancers resistant to immune checkpoint therapy |
| WO2020061429A1 (en) | 2018-09-20 | 2020-03-26 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tils from cryopreserved tumor samples |
| US20220040183A1 (en) | 2018-10-01 | 2022-02-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses |
| CN111057069B (zh) * | 2018-10-16 | 2024-01-26 | 武汉光谷通用名药物研究院有限公司 | 一种环状化合物、其应用及组合物 |
| CN111100086B (zh) * | 2018-10-25 | 2022-07-01 | 南京圣和药业股份有限公司 | 1,3,4-噁二唑-2-环丁基类化合物及其制备方法 |
| WO2020083336A1 (zh) * | 2018-10-25 | 2020-04-30 | 南京圣和药业股份有限公司 | 1,3,4-噁二唑-2-环丁基类化合物及其制备方法和应用 |
| EP3873903B1 (en) | 2018-10-31 | 2024-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors |
| US11071730B2 (en) | 2018-10-31 | 2021-07-27 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds |
| KR20210089195A (ko) | 2018-11-02 | 2021-07-15 | 상하이 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. | 비페닐계 화합물, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도 |
| ES2971964T3 (es) | 2018-11-28 | 2024-06-10 | Inst Nat Sante Rech Med | Métodos y kit para someter a ensayo el potencial lítico de células efectoras inmunitarias |
| WO2020115262A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes |
| WO2020127059A1 (en) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of sulconazole as a furin inhibitor |
| US20220073626A1 (en) | 2019-01-03 | 2022-03-10 | Institut National De La Santé Et De La Recheche Médicale (Inserm) | Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cd8+ t cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer |
| KR20210116525A (ko) | 2019-01-14 | 2021-09-27 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 rna 백신으로 암을 치료하는 방법 |
| SG11202107606VA (en) | 2019-01-15 | 2021-08-30 | Inst Nat Sante Rech Med | Mutated interleukin-34 (il-34) polypeptides and uses thereof in therapy |
| WO2020169472A2 (en) | 2019-02-18 | 2020-08-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of inducing phenotypic changes in macrophages |
| CN113543851A (zh) | 2019-03-07 | 2021-10-22 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 2’3’-环二核苷酸及其前药 |
| US11766447B2 (en) | 2019-03-07 | 2023-09-26 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
| KR20210137518A (ko) | 2019-03-07 | 2021-11-17 | 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. | 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭 |
| CN109824621A (zh) * | 2019-03-28 | 2019-05-31 | 中国药科大学 | 噁二唑类和噻二唑类化合物及其制备方法和用途 |
| JP2022527972A (ja) | 2019-04-02 | 2022-06-07 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 前悪性病変を有する患者において癌を予測及び予防する方法 |
| WO2020208060A1 (en) | 2019-04-09 | 2020-10-15 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer |
| US20220220480A1 (en) | 2019-04-17 | 2022-07-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders |
| TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TW202212339A (zh) | 2019-04-17 | 2022-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| KR20220002967A (ko) | 2019-04-19 | 2022-01-07 | 제넨테크, 인크. | 항 mertk 항체 및 이의 사용 방법 |
| AU2020276277A1 (en) | 2019-05-15 | 2021-12-09 | Chemocentryx, Inc. | Triaryl compounds for treatment of PD-L1 diseases |
| WO2020237025A1 (en) | 2019-05-23 | 2020-11-26 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
| JP2022534889A (ja) | 2019-05-24 | 2022-08-04 | ファイザー・インコーポレイテッド | Ｃｄｋ阻害剤を使用した組合せ療法 |
| CA3143104A1 (en) | 2019-06-12 | 2020-12-17 | Technical University Of Denmark | Dissacharide formulations for controlled drug release |
| KR20220024701A (ko) | 2019-06-20 | 2022-03-03 | 케모센트릭스, 인크. | Pd-l1 질환의 치료를 위한 화합물 |
| BR112021025888A2 (pt) | 2019-07-10 | 2022-04-26 | Chemocentryx Inc | Indanos como inibidores de pd-l1 |
| WO2021030162A1 (en) | 2019-08-09 | 2021-02-18 | Incyte Corporation | Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor |
| WO2021034804A1 (en) | 2019-08-19 | 2021-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
| MX2022003658A (es) | 2019-09-30 | 2022-04-25 | Gilead Sciences Inc | Vacunas contra el virus de la hepatitis b (vhb) y metodos para tratar el vhb. |
| JP7559059B2 (ja) | 2019-09-30 | 2024-10-01 | インサイト・コーポレイション | 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物 |
| CA3151322A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Silverback Therapeutics, Inc. | Combination therapy with immune stimulatory conjugates |
| EP3800201A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities |
| EP4037710A1 (en) | 2019-10-04 | 2022-08-10 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer |
| MX2022004450A (es) | 2019-10-16 | 2022-05-03 | Chemocentryx Inc | Aminas de heteroaril-bifenilo para el tratamiento de enfermedades pd-l1. |
| US11713307B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-08-01 | Chemocentryx, Inc. | Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of PD-L1 diseases |
| MX2022005651A (es) | 2019-11-11 | 2022-07-27 | Incyte Corp | Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1). |
| WO2021097110A1 (en) | 2019-11-13 | 2021-05-20 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
| WO2021113765A1 (en) | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
| JP2023509155A (ja) | 2020-01-03 | 2023-03-07 | 上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司 | ビフェニル系誘導体阻害剤、その調製方法及び使用 |
| IL294557A (en) | 2020-01-07 | 2022-09-01 | Univ Texas | Enhanced human methylthioadenosine/adenosine-depleting enzyme variants for cancer therapy |
| CA3164559A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Lars Mueller | Methods of inducing neoepitope-specific t cells with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine |
| JP2023518433A (ja) | 2020-03-20 | 2023-05-01 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法 |
| CA3176356A1 (en) | 2020-04-22 | 2021-10-28 | Anne BROOKS | Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy |
| JP2023528017A (ja) | 2020-05-26 | 2023-07-03 | アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） | 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２）ポリペプチドおよびワクチン目的でのその使用 |
| US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
| EP4212511A1 (en) | 2020-09-09 | 2023-07-19 | Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. | Aromatic ethylene compound and preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition, and application thereof |
| WO2022086957A1 (en) | 2020-10-20 | 2022-04-28 | Genentech, Inc. | Peg-conjugated anti-mertk antibodies and methods of use |
| WO2022093981A1 (en) | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists |
| EP4236960A1 (en) | 2020-10-28 | 2023-09-06 | Ikena Oncology, Inc. | Combination of an ahr inhibitor with a pdx inhibitor or doxorubicine |
| MX2023005192A (es) | 2020-11-04 | 2023-05-15 | Heidelberg Pharma Res Gmbh | Composicion que comprende una combinacion de inhibidor de punto de control inmunitario y conjugado de anticuerpo-amatoxina para uso en la terapia del cancer. |
| TW202233615A (zh) | 2020-11-06 | 2022-09-01 | 美商英塞特公司 | Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式 |
| KR20230117573A (ko) | 2020-11-06 | 2023-08-08 | 인사이트 코포레이션 | Pd-1 및 pd-l1 억제제, 및 이의 염 및 결정형의 제조 방법 |
| US11780836B2 (en) | 2020-11-06 | 2023-10-10 | Incyte Corporation | Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor |
| JP2023554587A (ja) | 2020-11-12 | 2023-12-28 | アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） | Ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２ スパイクタンパク質の受容体結合ドメインにコンジュゲートまたは融合している抗体およびワクチン目的でのそれらの使用 |
| WO2022101463A1 (en) | 2020-11-16 | 2022-05-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death |
| US20220168293A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-02 | Pfizer Inc. | Time to resolution of axitinib-related adverse events |
| AU2021392630A1 (en) | 2020-12-02 | 2023-06-22 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for neoadjuvant and adjuvant urothelial carcinoma therapy |
| AR125130A1 (es) | 2021-03-19 | 2023-06-14 | Heidelberg Pharma Res Gmbh | Conjugados de amatoxina y anticuerpo específicos de linfocitos b |
| WO2022219080A1 (en) | 2021-04-14 | 2022-10-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method to improve nk cells cytotoxicity |
| JP2024516230A (ja) | 2021-04-30 | 2024-04-12 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | がんのための治療及び診断方法並びに組成物 |
| TW202310852A (zh) | 2021-05-13 | 2023-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | ＴＬＲ８調節化合物及抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ療法之組合 |
| TW202317200A (zh) | 2021-06-11 | 2023-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Ｍｃｌ－１抑制劑與抗體藥物接合物之組合 |
| TW202315637A (zh) | 2021-06-11 | 2023-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | Mcl-1抑制劑與抗癌劑之組合 |
| US11932634B2 (en) | 2021-06-23 | 2024-03-19 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
| CN117396478A (zh) | 2021-06-23 | 2024-01-12 | 吉利德科学公司 | 二酰基甘油激酶调节化合物 |
| EP4359415A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| EP4359411A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| BR112023026966A2 (pt) | 2021-07-02 | 2024-03-12 | Hoffmann La Roche | Métodos para tratar um indivíduo com melanoma, para alcançar uma resposta clínica, para tratar um indivíduo com linfoma não hodgkin, para tratar uma população de indivíduos com linfoma não hodgkin e para tratar um indivíduo com câncer colorretal metastático |
| WO2023280790A1 (en) | 2021-07-05 | 2023-01-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma |
| JP2024527049A (ja) | 2021-07-28 | 2024-07-19 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | がんを治療するための方法及び組成物 |
| EP4377351A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-06-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and compositions for treating cancer |
| TW202321308A (zh) | 2021-09-30 | 2023-06-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法 |
| WO2023080900A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer |
| CN118765283A (zh) | 2021-11-17 | 2024-10-11 | 国家健康科学研究所 | 通用沙贝病毒疫苗 |
| WO2023097195A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Genentech, Inc. | Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer |
| TW202340212A (zh) | 2021-11-24 | 2023-10-16 | 美商建南德克公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
| AU2022450448A1 (en) | 2022-04-01 | 2024-10-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2023201369A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment |
| WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| EP4282448A1 (en) | 2022-05-23 | 2023-11-29 | Danmarks Tekniske Universitet | Porous expanding biocompatible scaffolds |
| EP4282435A1 (en) | 2022-05-23 | 2023-11-29 | Danmarks Tekniske Universitet | Formulations of active pharmaceutical ingredients and excipients in icells via hydrophobic ion pairing |
| WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
| TW202417042A (zh) | 2022-07-13 | 2024-05-01 | 美商建南德克公司 | 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥 |
| WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
| WO2024052356A1 (en) | 2022-09-06 | 2024-03-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer |
| WO2024077095A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer |
| WO2024077166A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating lung cancer |
| TW202426505A (zh) | 2022-10-25 | 2024-07-01 | 美商建南德克公司 | 癌症之治療及診斷方法 |
| WO2024112571A2 (en) | 2022-11-21 | 2024-05-30 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom |
| WO2024137589A2 (en) | 2022-12-20 | 2024-06-27 | Genentech, Inc. | Methods of treating pancreatic cancer with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine |
| WO2024151885A1 (en) | 2023-01-13 | 2024-07-18 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Use of til as maintenance therapy for nsclc patients who achieved pr/cr after prior therapy |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL147972A0 (en) | 1999-08-23 | 2002-09-12 | Dana Farber Cancer Inst Inc Ge | Pd-1, a receptor for b7-4 and uses therefor |
| CA2442066C (en) | 2001-04-02 | 2005-11-01 | Wyeth | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
| WO2002086083A2 (en) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of enhancing cell responsiveness |
| WO2003035615A2 (en) | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| EP1456652A4 (en) | 2001-11-13 | 2005-11-02 | Dana Farber Cancer Inst Inc | IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR |
| DE10161767T1 (de) | 2002-07-03 | 2018-06-07 | Honjo Tasuku | Immunopotenzierende Zusammensetzungen, die einen Anti-PD-L1 Antikörper enthalten |
| ATE514713T1 (de) | 2002-12-23 | 2011-07-15 | Wyeth Llc | Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung |
| NZ563193A (en) | 2005-05-09 | 2010-05-28 | Ono Pharmaceutical Co | Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
| EP2044061A2 (en) | 2006-07-20 | 2009-04-08 | Mehmet Kahraman | Benzothiophene inhibitors of rho kinase |
| US20080242694A1 (en) | 2006-09-18 | 2008-10-02 | D Sidocky Neil R | Amino-substituted heterocycles, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| EP2170959B1 (en) | 2007-06-18 | 2013-10-02 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Antibodies to human programmed death receptor pd-1 |
| US20090264315A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-10-22 | Texas A&M University System | Dipeptide mimics, libraries combining two dipeptide mimics with a third group, and methods for production thereof |
| TW200940537A (en) | 2008-02-26 | 2009-10-01 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof |
| US20130225527A1 (en) | 2008-05-21 | 2013-08-29 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus Derivatives as Kinase Inhibitors |
| CN108997498A (zh) | 2008-12-09 | 2018-12-14 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途 |
| DK3279215T3 (da) | 2009-11-24 | 2020-04-27 | Medimmune Ltd | Målrettede bindemidler mod b7-h1 |
| US8907053B2 (en) * | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
| CN103732238A (zh) * | 2011-06-08 | 2014-04-16 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 用于免疫调节的治疗性化合物 |
| AU2012303693B2 (en) | 2011-08-30 | 2014-07-03 | Wockhardt Limited | 1,6- diazabicyclo [3,2,1] octan- 7 - one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections |
| RU2014128467A (ru) | 2011-12-14 | 2016-02-10 | Сиэтл Дженетикс, Инк. | Новые коньюгаты связывающее соединение-активное соединение (adc) и их применение |
| CA2862276A1 (en) | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Pyrrole compound |
| WO2013131018A1 (en) | 2012-03-02 | 2013-09-06 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | Biaryl inhibitors of the sodium channel |
| WO2013132317A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Peptidomimetic compounds as immunomodulators |
| CN104245726A (zh) | 2012-03-29 | 2014-12-24 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 来自人pd1的bc环的免疫调节环状化合物 |
| KR20150046259A (ko) | 2012-08-23 | 2015-04-29 | 앨리오스 바이오파마 인크. | 파라믹소바이러스 바이러스성 감염의 치료용 화합물 |
| CN104994873B (zh) | 2012-10-04 | 2017-12-22 | 达纳－法伯癌症研究所公司 | 人单克隆抗‑pd‑l1抗体和使用方法 |
| EP3763810A3 (en) | 2012-10-10 | 2021-07-14 | Sangamo Therapeutics, Inc. | T cell modifying compounds and uses thereof |
| AR093984A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano |
| WO2014141153A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Novartis Ag | 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh |
| HUE038169T2 (hu) | 2013-09-06 | 2018-09-28 | Aurigene Discovery Tech Ltd | 1,2,4-Oxadiazol származékok mint immunomodulátorok |
| KR20160081898A (ko) | 2013-09-06 | 2016-07-08 | 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 | 면역조절제로서 1,3,4-옥사디아졸 및 1,3,4-티아디아졸 유도체 |
| CN112457403B (zh) | 2013-09-13 | 2022-11-29 | 广州百济神州生物制药有限公司 | 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途 |
| BR112017019306A2 (pt) | 2015-03-10 | 2018-05-08 | Aurigene Discovery Technologies Limited | compostos de 1,3,4-oxadiazol e tiadiazol como imunomoduladores |
| CN107427497A (zh) | 2015-03-10 | 2017-12-01 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 作为免疫调节剂的3‑取代的1,3,4‑噁二唑和噻二唑化合物 |
| WO2016149160A1 (en) | 2015-03-15 | 2016-09-22 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
| WO2018051255A1 (en) | 2016-09-14 | 2018-03-22 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Cyclic substituted-1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators |
-
2014
- 2014-09-05 KR KR1020167009155A patent/KR20160081898A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-09-05 CN CN201480057737.5A patent/CN105849092A/zh active Pending
- 2014-09-05 US US14/916,290 patent/US20160194295A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-05 EP EP14842822.0A patent/EP3041828B1/en active Active
- 2014-09-05 MX MX2016002971A patent/MX2016002971A/es unknown
- 2014-09-05 AU AU2014316684A patent/AU2014316684A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-05 JP JP2016539663A patent/JP2016532711A/ja not_active Ceased
- 2014-09-05 WO PCT/IB2014/064281 patent/WO2015033301A1/en active Application Filing
- 2014-09-05 DK DK14842822.0T patent/DK3041828T3/en active
- 2014-09-05 SG SG10201800508SA patent/SG10201800508SA/en unknown
- 2014-09-05 SG SG11201601679TA patent/SG11201601679TA/en unknown
- 2014-09-05 HU HUE14842822A patent/HUE039014T2/hu unknown
- 2014-09-05 CA CA2922655A patent/CA2922655A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-05 EP EP18173376.7A patent/EP3385257A1/en not_active Withdrawn
- 2014-09-05 LT LTEP14842822.0T patent/LT3041828T/lt unknown
- 2014-09-05 SI SI201430833T patent/SI3041828T1/sl unknown
- 2014-09-05 RS RS20180936A patent/RS57559B1/sr unknown
- 2014-09-05 ES ES14842822.0T patent/ES2682040T3/es active Active
- 2014-09-05 PL PL14842822T patent/PL3041828T3/pl unknown
- 2014-09-05 EA EA201600234A patent/EA029661B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-09-05 CU CUP2016000028A patent/CU24345B1/xx unknown
- 2014-09-05 PT PT14842822T patent/PT3041828T/pt unknown
- 2014-09-05 TR TR2018/11077T patent/TR201811077T4/tr unknown
-
2016
- 2016-02-28 IL IL244313A patent/IL244313A0/en unknown
- 2016-03-01 PH PH12016500405A patent/PH12016500405A1/en unknown
- 2016-10-18 US US15/296,292 patent/US9776978B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-10-02 US US15/722,194 patent/US10160736B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-08-02 HR HRP20181251TT patent/HRP20181251T1/hr unknown
- 2018-08-10 CY CY181100849T patent/CY1120769T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201811077T4 (tr) | İmmünomodülatörler olarak 1,3,4-oksadiazol ve 1,3,4-tiyadiyazol türevleri. | |
| US10961205B2 (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators | |
| US10106581B2 (en) | Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators | |
| WO2015036927A1 (en) | Immunomodulating peptidomimetic derivatives | |
| NZ718711B2 (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators |