KR102316234B1 - 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 이의 의약용도, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 가지며, 감염성 질환; 신생물(neoplasm); 내분비; 영양 및 대사질환; 정신 및 행동 장애; 신경 질환; 눈 및 눈의 부속기 질환; 순환기 질환; 호흡기 질환; 소화기 질환; 피부 및 피하조직 질환; 근골격계 및 결합조직 질환; 및 선천 기형 또는 변형, 또는 염색체 이상을 포함하는 HDAC6 관련 질환의 예방 또는 치료에 효과적이다.

Description

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{1,3,4-Oxadiazole Derivative Compounds as Histone Deacetylase 6 Inhibitor, and the Pharmaceutical Composition Comprising the same}
본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 의약용도 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
세포에서 아세틸화(acetylation) 같은 전사 후 수정(post-translational modification)은 생물학적 과정의 중심에서 매우 중요한 조절 모듈이며, 다수의 효소에 의해 엄격히 제어된다. 히스톤(Histone)은 염색질을 구성하는 중심 단백질로써, 이들은 DNA가 감기는 축 역할을 하여 DNA의 응축(condensation)을 도와준다. 또한, 히스톤의 아세틸화(acetylation)와 탈아세틸화(deacetylation) 간의 균형은 유전자 발현의 매우 중요한 역할을 담당한다.
히스톤 탈아세틸화효소(Histone deacetylases; HDACs)는 염색질을 구성하는 히스톤 단백질 라이신(lysine) 잔기의 아세틸(acetyl) 기를 제거하는 효소로써, 유전자 침묵(gene silencing)과 관련이 있으며 세포주기 정지, 혈관형성 억제, 면역 조절, 세포 사멸 등을 유도한다고 알려져 있다(Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). 또한, HDAC 효소 기능의 억제는 생체 내에서 암세포 생존 관련 인자들의 활성을 저하시키고 암세포 사멸관련 인자들을 활성화시킴으로써 암세포 스스로 사멸을 유도하는 것으로 보고되고 있다(Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
인간의 경우 18개의 HDAC가 알려져 있으며 효모(yeast) HDAC와의 상동성(homology)에 따라 4개의 그룹(class)으로 분류된다. 이때 보조인자를 zinc로 사용하는 11개의 HDAC들은 Class I(HDAC1, 2, 3, 8), Class II(IIa: HDAC4, 5, 7, 9; IIb: HDAC6, 10) 및 Class IV(HDAC11)의 3개 그룹으로 나눌 수 있다. 추가적으로 Class III(SIRT 1-7)의 7개의 HDAC들은 zinc 대신 NAD+를 보조인자로 사용한다(Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
다양한 HDAC 억제제들이 전임상 또는 임상 개발 단계에 있지만, 현재까지 비선택적 HDAC 억제제만이 항암제로서 알려져 있으며, vorinostat(SAHA)와 romidepsin(FK228)은 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma) 치료제로, panobinostat(LBH-589)는 다발성 골수종(multiple myeloma) 치료제로 승인을 받았다. 그러나, 비선택적인 HDACs 억제제의 경우 일반적으로 고용량에서 무기력함(Fatigue)과 구토(Nausea) 등의 부작용을 가져오는 것으로 알려져 있다(Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). 이러한 부작용은 class I HDACs의 억제 때문이라고 보고되어져 있으며, 이러한 부작용 등으로 인해 비선택적인 HDACs 억제제는 항암제 이외의 분야에서 약물 개발에 제한을 받아왔다(Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8.21).
한편, 선택적 class II HDAC 억제의 경우 class I HDAC 억제에서 나타났던 독성은 보이지 않을 것이라는 보고가 있고 선택적인 HDAC 억제제를 개발할 경우 비선택적인 HDAC 억제에 의한 독성 등의 부작용을 해결할 수 있을 것인 바, 선택적 HDAC 억제제는 다양한 질환의 효과적인 치료제로 개발될 가능성이 있다(Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
Class IIb HDAC 중의 하나인 HDAC6는 주로 세포질(cytoplasma)에 존재하며 튜불린 단백질을 포함하여 다수의 비-히스톤(non-Histone) 기질(HSP90, cortactin 등)의 탈아세틸화에 관여한다고 알려져 있다(Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6는 2개의 촉매 도메인(catalytic domain)을 가지고 있고 C-말단(terminal)의 zinc 핑거 도메인(finger domain)은 유비퀴틴화된 단백질(ubiquitinated protein)과 결합을 할 수 있다. HDAC6는 다수의 비-히스톤 단백질을 기질로 가지고 있기 때문에 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적 질환(neurological diseases) 및 퇴행성신경(neurodegenerative disorders) 질환 등 다양한 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
다양한 HDAC 억제제들의 공통적인 구조적 특징은 아래의 vorinostat의 구조와 같이 캡 그룹(Cap group), 링커 그룹(linker) 및 아연-결합 그룹(Zinc Binding Group, ZBG)으로 이루어져 있다. 많은 연구자들이 캡 그룹과 링커 그룹의 구조적 변형을 통해 효소에 대한 억제 활성 및 선택성에 대해서 연구를 수행하였다. 이중에서 아연-결합 그룹은 효소 억제 활성 과 선택성에 있어서 더욱 중요한 역할을 수행하다고 알려져 있다(Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
Figure 112018074240088-pat00001
상기 아연-결합 그룹의 대부분은 하이드록사믹산(hydroxamic acid) 또는 벤즈아마이드(benzamide)이며, 이중 하이드록사믹산 유도체는 강력한 HDAC 억제 효과를 나타내지만 낮은 생체이용률(bioavailability)과 심각한 오프-타겟 활성(off-target activity) 문제를 가지고 있다. 벤즈아마이드의 경우는 아닐린(aniline)을 포함하고 있기 때문에 생체 내에서 독성 대사체(toxic metabolites)를 생성할 수 있는 문제점이 있다(Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication).
이에 따라, 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적(neurological diseases) 질환 및 퇴행성 신경(neurodegenerative disorders) 질환 등의 치료를 위해 부작용이 있는 비선택적인 억제제와 달리 부작용이 없으면서 생체이용률이 개선된 아연-결합 그룹을 가지는 선택적인 HDAC6 억제제의 개발이 필요한 실정이다.
국제공개특허공보 WO 2011/091213호 (2011. 7. 28 공개): ACY-1215 국제공개특허공보 WO 2011/011186호 (2011. 1. 27 공개): Tubastatin 국제공개특허공보 WO 2013/052110호 (2013. 4. 11 공개): Sloan-K 국제공개특허공보 WO 2013/041407호 (2013. 3. 28 공개): Cellzome 국제공개특허공보 WO 2013/134467호 (2013. 9. 12 공개): Kozi 국제공개특허공보 WO 2013/008162호 (2013. 1. 17 공개): Novartis 국제공개특허공보 WO 2013/080120호 (2013. 6. 6 공개): Novartis 국제공개특허공보 WO 2013/066835호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066838호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066833호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066839호 (2013. 5. 10 공개): Tempero
본 발명의 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적 허용되는 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HDAC6 활성과 관련된 질환에 대한 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적 허용되는 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적 허용되는 염의 치료학적으로 유효량의 투여를 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 새로운 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물을 발견하고 이를 HDAC6 활성 관련 질환을 억제 또는 치료하는데 사용함으로써 본 발명을 완성하였다.
1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112018074240088-pat00002
상기 화학식 I에서,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR3 또는 N 이고,
L 은 -(C1-C6알킬)-, -(C2-C6알케닐)-, -(C=O)-(C1-C4알킬)-, -(C=O)O-(C1-C4알킬)-, -(C=O)NH-(C1-C4알킬)-, -O(C=O)-(C1-C4알킬)- 또는 단일결합을 나타내고 {여기서, -(C1-C6알킬)-, -(C2-C6알케닐)-, -(C=O)-(C1-C4알킬)-, -(C=O)O-(C1-C4알킬)-, -(C=O)NH-(C1-C4알킬)-, -O(C=O)-(C1-C4알킬)- 의 하나 이상의 H 는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있음},
R1 은 수소, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C3-C8시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 벤질, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NR4R5 이고 {여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C1-C6할로알킬, -C1-C6아미노알킬, -C1-C6히드록시알킬, -C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, 니트로, -CF2H, -CF3, -NR6R7, -C(=O)-R8 또는 -S(=O)2-R9 로 치환될 수 있음},
R2 는 -CF2H 또는 -CF3이고,
R3 는 수소, 할로 또는 -C1-C6알킬이고,
R4 내지 R7 은 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C6알킬이고,
R8 및 R9 은 각각 독립적으로 H, OH, 또는 -C1-C6알킬이다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR3 또는 N 이고,
L 은 -(C1-C6알킬)-, -(C2-C6알케닐)-, -(C=O)-(C1-C4알킬)-, -(C=O)O-(C1-C4알킬)-, -(C=O)NH-(C1-C4알킬)-, -O(C=O)-(C1-C4알킬)- 또는 단일 결합을 나타내고 {여기서, -(C1-C6알킬)-, -(C2-C6알케닐)-, -(C=O)-(C1-C4알킬)-, -(C=O)O-(C1-C4알킬)-, -(C=O)NH-(C1-C4알킬)-, -O(C=O)-(C1-C4알킬)- 의 하나 이상의 H 는 아릴로 치환될 수 있음},
R1 은 수소, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, 헤테로시클로알킬, 벤질, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NR4R5 이고 {여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, 할로, 니트로, -CF3, 또는 -S(=O)2-R9 로 치환될 수 있음},
R2 는 -CF2H 또는 -CF3이고,
R3 는 수소 또는 할로이고,
R4 내지 R5 는 각각 독립적으로 -C1-C6알킬이고,
R9 은 각각 독립적으로 -C1-C6알킬이다.
또한, 본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR3 이고,
L 은 -(C1-C4알킬)-, -(C2-C4알케닐)-, -(C=O)-(C1-C2알킬)-, -(C=O)O-(C1-C2알킬)-, -(C=O)NH-(C1-C2알킬)-, -O(C=O)-(C1-C2알킬)- 또는 단일결합을 나타내고 {여기서, -(C1-C4알킬)-, -(C2-C4알케닐)-, -(C=O)-(C1-C2알킬)-, -(C=O)O-(C1-C2알킬)-, -(C=O)NH-(C1-C2알킬)-, -O(C=O)-(C1-C2알킬)- 의 하나 이상의 H 는 아릴로 치환될 수 있음},
R1 은 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐,
Figure 112018074240088-pat00003
,
Figure 112018074240088-pat00004
,
Figure 112018074240088-pat00005
, 벤질, 페닐, 나프틸,
Figure 112018074240088-pat00006
,
Figure 112018074240088-pat00007
,
Figure 112018074240088-pat00008
,
Figure 112018074240088-pat00009
,
Figure 112018074240088-pat00010
,
Figure 112018074240088-pat00011
또는 -NR4R5 이고 {여기서, 페닐, 나프틸,
Figure 112018074240088-pat00012
,
Figure 112018074240088-pat00013
,
Figure 112018074240088-pat00014
,
Figure 112018074240088-pat00015
,
Figure 112018074240088-pat00016
또는
Figure 112018074240088-pat00017
의 하나 이상의 H는 -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, 할로, 니트로, -CF3 또는 -S(=O)2-R9 로 치환될 수 있음},
R2 는 -CF2H 또는 -CF3이고,
R3 는 수소이고,
R4 내지 R5 는 각각 독립적으로 -C1-C4알킬이고,
R9 은 각각 독립적으로 -C1-C4알킬이다.
본 발명의 보다 구체적인 실시양태에 따르면, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR3 이고,
L 은 -(C1-C4알킬)-, -(C2-C4알케닐)-, -(C=O)-(C1-C2알킬)-, -(C=O)NH-(C1-C2알킬)-, -O(C=O)-(C1-C2알킬)- 또는 단일결합을 나타내고 {여기서, -(C1-C4알킬)-, -(C2-C4알케닐)-, -(C=O)-(C1-C2알킬)-, -(C=O)NH-(C1-C2알킬)-, -O(C=O)-(C1-C2알킬)- 의 하나 이상의 H 는 아릴로 치환될 수 있음},
R1 은 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐,
Figure 112018074240088-pat00018
,
Figure 112018074240088-pat00019
,
Figure 112018074240088-pat00020
, 페닐, 나프틸,
Figure 112018074240088-pat00021
,
Figure 112018074240088-pat00022
,
Figure 112018074240088-pat00023
,
Figure 112018074240088-pat00024
또는
Figure 112018074240088-pat00025
이고 {여기서, 페닐, 나프틸,
Figure 112018074240088-pat00026
,
Figure 112018074240088-pat00027
,
Figure 112018074240088-pat00028
,
Figure 112018074240088-pat00029
또는
Figure 112018074240088-pat00030
의 하나 이상의 H는 -C1-C6알콕시, 할로, 니트로 또는 -CF3 로 치환될 수 있음},
R2 는 -CF2H 이고,
R3 는 수소이다.
본 발명의 보다 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 구조식은 하기 [표 1] 에 표시된 바와 같다.
[표 1]
Figure 112018074240088-pat00031
Figure 112018074240088-pat00032
Figure 112018074240088-pat00033
Figure 112018074240088-pat00034
본 발명에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화합물 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 20, 21, 24, 25, 26, 28, 29, 43, 44, 45, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57 및 58로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 바람직하고, 화합물 1, 2, 5, 14, 15, 28 및 56 으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 I 로 표시된 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 I 로 표시되는 화합물 각각의 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
본 발명에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서 바람직한 염은 염산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 브롬산, 말레산, 인산, 황산, 타르타르산을 포함한다.
1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물의 제조방법
본 발명은 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 바람직한 제조방법은 하기 반응식 1 내지 반응식 5와 같으며, 당업자에게 자명한 수준으로 변형된 제조방법도 이에 포함된다.
반응식 1 내지 반응식 5에 표시된 X, Y, Z, R1, L, R2, R4, 및 R5는 상기에서 정의된 것과 같다.
[반응식 1]
Figure 112018074240088-pat00035
상기 [반응식 1]은 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물의 제조방법으로, 화학식 1-1의 화합물과 화학식 1-2의 화합물의 치환반응으로 화학식 1-3의 화합물을 제조하고, 하이드라진(Hydrazine)과 반응하여 화학식 1-4을 제조한 후, 다이플루오로아세트산 무수물 또는 트라이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 1-5 (예를 들어, 화합물 1)의 화합물을 제조한다.
[반응식 2]
Figure 112018074240088-pat00036
상기 [반응식 2]는 [반응식 1]에서 제조할 수 있는 화합물 1-5 의 다른 제조 방법으로 반응식 1에서 사용된 화학식 1-1의 화합물을 하이드라진(Hydrazine)과 반응하여 화학식 2-1의 화합물을 제조한 후, 다이플루오로아세트산 무수물 또는 트라이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 2-2의 화합물을 제조한다. 이 후, 화학식 2-2의 화합물과 화학식 1-2의 화합물의 치환반응으로 화학식 1-5의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식으로 제조되는 화합물은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 및 56 등이 있다.
[반응식 3]
Figure 112018074240088-pat00037
상기 [반응식 3]는 아마이드 유도체가 포함된 1,3,4-옥사다이아졸 구조를 가지는 화합물의 합성방법으로 화학식 2-2 의 화합물과 화학식 3-1 의 화합물의 치환반응으로 화학식 3-2 (예를 들어, 화합물 43)의 화합물을 제조하고, 가수분해 반응을 통하여 화학식 3-3의 화합물을 제조한다. 이 후, 화학식 3-5 의 화합물과 아마이드 커플링 반응으로 화학식 3-6 (예를 들어, 화합물 46)의 화합물을 제조한다.
[반응식 4]
Figure 112018074240088-pat00038
상기 [반응식 4]는 아마이드 유도체가 포함된 1,3,4-옥사다이아졸 구조를 가지는 화합물의 제조 방법으로, 화학식 4-1 화합물과 화학식 4-2 화합물의 아실화 반응을 이용하여 화학식 4-3 화합물을 제조한 후, 포름알데하이드를 사용하여 화학식 4-4 화합물을 제조한다. 이 후, 브롬화 반응을 통하여 화학식 4-5 화합물을 제조하고, 화학식 2-2의 화합물과의 치환 반응을 통해 화학식 4-6 화합물을 제조한다. 화학식 4-6 화합물에 수소화 반응을 통하여 화학식 4-7 화합물을 제조한 후, 화학식 3-5 화합물과의 아마이드 커플링을 통하여 화학식 4-8 (예를 들어, 화합물 44와 45)화합물을 제조한다.
[반응식 5]
Figure 112018074240088-pat00039
상기 [반응식 5]는 우레아 유도체가 포함된 1,3,4-옥사다이아졸 구조를 가지는 화합물의 제조 방법으로, 화학식 5-1 화합물의 브롬화 반응으로 화학식 5-2 화합물을 제조한 후, 화학식 2-2 화합물과의 치환 반응을 통해 화학식 5-3 화합물을 제조한다. 화학식 5-3 화합물의 아민 보호기(PG)를 제거하여 화학식 5-4 화합물을 제조한 후, 화학식 3-5와 아마이드 커플링 반응으로 화학식 5-5 (예를 들어, 화합물 57와 58) 화합물을 제조한다.
1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물의 의약용도
본 발명은 하기 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 의약용도를 제공한다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 하기 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112018074240088-pat00040
상기 화학식 I 은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 히스톤 탈아세틸화 효소 6를 선택적으로 억제함으로써 히스톤 탈아세틸화 효소 6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과를 보인다.
본 발명에서, 히스톤 탈아세틸화 효소 6 활성 관련 질환은 감염성 질환; 신생물(neoplasm); 내분비; 영양 및 대사질환; 정신 및 행동 장애; 신경 질환; 눈 및 눈의 부속기 질환; 순환기 질환; 호흡기 질환; 소화기 질환; 피부 및 피하조직 질환; 근골격계 및 결합조직 질환; 및 선천 기형 또는 변형, 및 염색체 이상으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함한다.
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 앞서 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 일일 투여량은 약 1 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 “치료학적으로 유효한 양”이라는 용어는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 선택적으로 HDAC6 를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 I 의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 선택적으로 HDAC6 를 억제할 수 있어 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase) 6 활성 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 현저히 우수하다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예 등은 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 화합물 1, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(나프탈렌-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온
[단계 1] 메틸 1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복실레이트의 합성
Figure 112018074240088-pat00041
메틸 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복실레이트(1.730 g, 11.297 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.678 g, 16.945 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(브로모메틸)나프탈렌(2.498 g, 11.297 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(2.800 g, 84.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카보하이드라자이드의 합성
Figure 112018074240088-pat00042
단계 1에서 제조된 메틸 1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복실레이트(0.560 g, 1.909 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.856 mL, 38.184 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.560 g, 100.0 %, 흰색 고체).
[단계 3] 화합물 1의 합성
Figure 112018074240088-pat00043
단계 2에서 제조된 1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카보하이드라자이드(0.500 g, 1.705 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.636 mL, 5.114 mmol) 그리고 이미다졸(0.348 g, 5.114 mmol)을 45 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.440 g, 73.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 ~ 7.84 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.56 ~ 7.51 (m, 3H), 4.45 ~ 7.41 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.93 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 354.3 (M+ + 1).
실시예 2: 화합물 2의 합성, 1-벤질-4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
[단계 1] 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카보하이드라자이드의 합성
Figure 112018074240088-pat00044
메틸 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복실레이트(1.000 g, 6.530 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(6.347 mL, 130.599 mmol)를 80 ℃에서 에탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 원하는 표제 화합물(1.000 g, 100.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure 112018074240088-pat00045
단계 1에서 제조된 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카보하이드라자이드(1.000 g, 6.530 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(2.435 mL, 19.590 mmol) 그리고 이미다졸(1.334 g, 19.590 mmol)을 45 ℃에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 원하는 표제 화합물(1.100 g, 79.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 2의 합성
Figure 112018074240088-pat00046
단계 2에서 제조된 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (브로모메틸)벤젠(0.084 mL, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.080 g, 56.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 7.1, 0.6 Hz, 1H), 7.40 ~ 7.30 (m, 6H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.20 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 304.3 (M+ + 1).
실시예 3: 화합물 3의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00047
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-1-페닐에탄-1-온(0.140 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.090 g, 57.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.97 ~ 6.95 (m, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.46 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 332.4 (M+ + 1).
실시예 4: 화합물 4의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00048
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아이오도메테인(0.044 mL, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.070 g, 65.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.86 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 3.63 (s, 3H).; LRMS (ES) m/z 228.3 (M+ + 1).
실시예 5: 화합물 5의 합성, 1-신나밀-4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00049
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (E)-(3-브로모프롭-1-엔-1-일)벤젠(0.139 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.100 g, 64.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.39 (m, 2H), 7.35 ~ 7.26 (m, 4H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.89 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 6.67 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 2H).; LRMS (ES) m/z 330.4 (M+ + 1).
실시예 6: 화합물 6의 합성, 1-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00050
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(2-브로모에틸)-1H-피라졸(0.123 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.070 g, 48.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.62 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 2.2, 2.0 Hz, 1H), 4.58 ~ 4.54 (m, 2H), 4.51 ~ 4.47 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 366.1 (M+ + 1).
실시예 7: 화합물 7의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(2-(나프탈렌-2-일)-2-옥소에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00051
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-1-(나프탈렌-2-일)에탄-1-온(0.175 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.080 g, 44.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.05 - 6.61 (m, 6H), 7.48 (dd, J = 7.1, 0.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.79 ~ 6.95 (m, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.60 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 382.4 (M+ + 1).
실시예 8: 화합물 8의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(3,5-다이메톡시펜에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00052
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(2-브로모에틸)-3,5-다이메톡시벤젠(0.173 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.050 g, 28.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.74 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.37 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 392.3 (M+ + 1).
실시예 9: 화합물 9의 합성, 1-(2-(1,3-다이옥산-2-일)에틸)-4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00053
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(2-브로모에틸)-1,3-다이옥세인(0.137 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.080 g, 52.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.82 ~ 6.79 (m, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.31 (s, 2H), 4.41 (t, J = 108.0 Hz, 1H), 4.12 ~ 4.06 (m, 4H), 3.75 ~ 3.69 (m, 2H), 2.10 ~ 1.99 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 328.4 (M+ + 1).
실시예 10: 화합물 10의 합성, 1-(2,5-다이플루오로벤질)-4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00054
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(브로모메틸)-1,4-다이플루오로벤젠(0.146 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.080 g, 50.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 ~ 7.59 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.22 ~ 7.18 (m, 1H), 7.10 ~ 6.98 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.88 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.17 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 340.3 (M+ + 1).
실시예 11: 화합물 11의 합성, 1-(2-(다이에틸아미노)에틸)-4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00055
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-N,N-다이에틸에탄-1-아민 하이드로브로마이드(0.184 g, 0.704 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.110 g, 75.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.82 ~ 6.80 (m, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 ~ 2.74 (m, 2H), 2.56 ~ 2.50 (m, 4H), 0.96 ~ 0.90 (m, 6H).; LRMS (ES) m/z 313.4 (M+ + 1).
실시예 12: 화합물 12의 합성, 1-(2-클로로벤질)-4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00056
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠(0.145 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.110 g, 69.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 ~ 7.40 (m, 1H), 7.34 ~ 7.30 (m, 1H), 7.29 ~ 7.24 (m, 3H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.29 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 338.3 (M+ + 1).
실시예 13: 화합물 13의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(2,4,5-트라이플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00057
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(브로모메틸)-2,4,5-트라이플루오로벤젠(0.158 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.130 g, 77.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 ~ 7.42 (m, 1H), 7.29 ~ 7.28 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 7.03 ~ 6.96 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.90 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.14 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 358.3 (M+ + 1).
실시예 14: 화합물 14의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00058
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(bromomethyl)-3-fluorobenzene(0.133 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.100 g, 66.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 7.1, 0.7 Hz, 1H), 7.38 ~ 7.32 (m, 2H), 7.13 ~ 7.11 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 7.06 ~ 7.03 (m, 2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.90 (dd, J = 13.4, 11.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.19 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 322.3 (M+ + 1).
실시예 15: 화합물 15의 합성, 벤질 2-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트
Figure 112018074240088-pat00059
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 벤질 2-브로모아세테이트(0.161 g, 0.704 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.100 g, 59.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 ~ 7.31 (m, 5H), 7.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.92 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.25 (s, 2H), 4.76 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 362.3 (M+ + 1).
실시예 16: 화합물 16의 합성, 2-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸 벤조에이트
Figure 112018074240088-pat00060
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모에틸 벤조에이트(0.161 g, 0.704 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.100 g, 59.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.09 ~ 8.05 (m, 2H), 7.60 ~ 7.56 (m, 2H), 7.48 ~ 7.43 (m, 3H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 4.78 ~ 4.68 (m, 4H).; LRMS (ES) m/z 362.3 (M+ + 1).
실시예 17: 화합물 17의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(2-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00061
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠(0.133 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.100 g, 66.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 ~ 7.59 (m, 1H), 7.51 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.37 ~ 7.34 (m, 1H), 7.28 ~ 7.27 (m, 1H), 7.18 ~ 7.08 (m, 2H), 7.06 (s,0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.86 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.18 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 322.3 (M+ + 1).
실시예 18: 화합물 18의 합성, 1-(2-(3,4-다이클로로페닐)-2-옥소에틸)-4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00062
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-1-(3,4-다이클로로페닐)에탄-1-온(0.189 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.080 g, 42.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 ~ 8.12 (m, 1H), 7.90 ~ 7.86 (m, 1H), 7.65 ~ 7.61 (m, 1H), 7.45 ~ 7.41 (m, 1H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.32 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 400.3 (M+ + 1).
실시예 19: 화합물 19의 합성, 1-(2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸)-4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00063
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에탄-1-온(0.164 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.100 g, 58.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 ~ 7.97 (m, 2H), 7.54 ~ 7.51 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.97 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 366.3 (M+ + 1).
실시예 20: 화합물 20의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(2-(2,4-다이메톡시페닐)-2-옥소에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00064
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-1-(2,4-다이메톡시페닐)에탄-1-온(0.182 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.110 g, 59.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.1, 0.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.91 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 6.60 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).; LRMS (ES) m/z 392.4 (M+ + 1).
실시예 21: 화합물 21의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00065
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6-(브로모메틸)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신(0.181 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.090 g, 49.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.91 ~ 6.88 (m, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.36 (s, 2H), 4.47 ~ 4.43 (m, 2H), 4.14 ~ 4.10 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 390.3 (M+ + 1).
실시예 22: 화합물 22의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00066
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에탄-1-온(0.161 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.100 g, 59.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.93 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.43 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).; LRMS (ES) m/z 362.4 (M+ + 1).
실시예 23: 화합물 23의 합성, 1-(2-(4-클로로-2-플루오로-5-메틸페닐)-2-옥소에틸)-4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00067
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-1-(4-클로로-2-플루오로-5-메틸페닐)에탄-1-온(0.187 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.110 g, 58.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.1, 0.5 Hz, 1H), 7.32 ~ 7.26 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.94 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.31 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). ; LRMS (ES) m/z 398.3 (M+ + 1).
실시예 24: 화합물 24의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(2-(2,5-다이메톡시페닐)-2-옥소에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00068
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시페닐)에탄-1-온(0.182 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.130 g, 70.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.91 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.38 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). ; LRMS (ES) m/z 392.3 (M+ + 1).
실시예 25: 화합물 25의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(2-(4-나이트로페닐)-2-옥소에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00069
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-1-(4-나이트로페닐)에탄-1-온(0.172 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.080 g, 45.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 ~ 8.32 (m, 2H), 8.28 ~ 8.13 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.25H), 7.01 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.25H), 5.29 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 377.3 (M+ + 1).
실시예 26: 화합물 26의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(4-나이트로벤질)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00070
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(브로모메틸)-4-나이트로벤젠(0.152 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.100 g, 61.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 ~ 8.20 (m, 2H), 7.53 ~ 7.46 (m, 3H), 7.34 ~ 7.28 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.94 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.29 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 349.3 (M+ + 1).
실시예 27: 화합물 27의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(2-에틸뷰틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00071
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 3-(브로모메틸)펜테인(0.116 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.090 g, 64.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 7.1, 0.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 3.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88 ~ 1.85 (m, 1H), 1.40 ~ 1.33 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 6H).; LRMS (ES) m/z 298.4 (M+ + 1).
실시예 28: 화합물 28의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-((5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00072
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 3-(브로모메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸(0.163 g, 0.704 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.120 g, 70.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.99 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 364.3 (M+ + 1).
실시예 29: 화합물 29의 합성, 2-(4-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)뷰틸)아이소인돌린-1,3-다이온
Figure 112018074240088-pat00073
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-브로모뷰틸)아이소인돌린-1,3-다이온(0.172 g, 0.610 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.067 g, 34.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 ~ 7.82 (m, 2H), 7.72 ~ 7.70 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.87 ~ 1.75 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 415.5 (M+ + 1).
실시예 30: 화합물 30의 합성, 1-(2,4,5-트라이플루오로벤질)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00074
4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.433 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 수소화 소듐(60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(브로모메틸)-2,4,5-트라이플루오로벤젠(0.127 g, 0.562 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 헥세인/에틸 아세테이트 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.029 g, 17.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (dd, J = 7.2, 0.7 Hz, 1H), 7.46 ~ 7.40 (m, 1H), 7.27 ~ 7.26 (m, 1H), 6.98 (td, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 376.4 (M+ + 1).
실시예 31: 화합물 31의 합성, 1-(3-플루오로벤질)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00075
4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.433 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 수소화 소듐(60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(0.106 g, 0.562 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 헥세인/에틸 아세테이트 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.041 g, 27.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 7.1, 0.5 Hz, 1H), 7.36 ~ 7.30 (m, 2H), 7.11 ~ 7.09 (m, 1H), 7.02 ~ 7.00 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 340.4 (M+ + 1).
실시예 32 화합물 32의 합성, 1-(2-플루오로벤질)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00076
4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.433 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 수소화 소듐(60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠(0.106 g, 0.562 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 헥세인/에틸 아세테이트 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.047 g, 32.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.35 ~ 7.29 (m, 1H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.16 ~ 7.06 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 340.3 (M+ + 1).
실시예 33: 화합물 33의 합성, 1-(2,5-다이플루오로벤질)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00077
4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.433 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 수소화 소듐(60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(브로모메틸)-1,4-다이플루오로벤젠(0.116 g, 0.562 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 헥세인/에틸 아세테이트 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.050 g, 32.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 ~ 7.26 (m, 1H), 7.21 ~ 7.17 (m, 1H), 7.09 ~ 6.87 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 0.9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 358.3 (M+ + 1).
실시예 34: 화합물 34의 합성, 1-(2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00078
4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.433 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 수소화 소듐(60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에탄-1-온(0.131 g, 0.562 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 헥세인/에틸 아세테이트 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.088 g, 53.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 384.3 (M+ + 1).
실시예 35: 화합물 35의 합성, 1-(2-(4-(메틸설폰일)페닐)-2-옥소에틸)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00079
4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.433 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 수소화 소듐(60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-1-(4-(메틸설폰일)페닐)에탄-1-온(0.156 g, 0.562 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 헥세인/에틸 아세테이트 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.084 g, 45.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.11 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 428.3 (M+ + 1).
실시예 36: 화합물 36의 합성, 1-(2-옥소-2-(싸이오펜-2-일)에틸)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00080
4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.433 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 수소화 소듐(60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-1-(싸이오펜-2-일)에탄-1-온(0.115 g, 0.562 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 헥세인/에틸 아세테이트 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.118 g, 76.8 %)을 갈색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 3.8, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 ~ 7.26 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 4.9, 3.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 356.3 (M+ + 1).
실시예 37: 화합물 37의 합성, 1-(2-(5-클로로싸이오펜-2-일)-2-옥소에틸)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00081
4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.433 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 수소화 소듐(60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-1-(5-클로로싸이오펜-2-일)에탄-1-온(0.135 g, 0.562 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 헥세인/에틸 아세테이트 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.088 g, 52.2 %)을 갈색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 390.3 (M+ + 1).
실시예 38: 화합물 38의 합성, 1-(2-(벤조퓨란-3-일)-2-옥소에틸)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00082
4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.433 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 수소화 소듐(60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(벤조퓨란-3-일)-2-브로모에탄-1-온(0.134 g, 0.562 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 헥세인/에틸 아세테이트 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.074 g, 43.9 %)을 갈색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 ~ 7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 390.4 (M+ + 1).
실시예 39: 화합물 39의 합성, 2-(2-옥소-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-1(2H)-일)에틸 벤조에이트
[단계 1] 4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure 112018074240088-pat00083
2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카보하이드라자이드(10.000 g, 65.300 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(27.670 mL, 195.899 mmol) 그리고 이미다졸(13.336 g, 195.899 mmol)을 45 ℃에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 표제 화합물(6.500 g, 43.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 39의 합성
Figure 112018074240088-pat00084
단계 1에서 제조된 4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.433 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모에틸 벤조에이트(0.149 g, 0.649 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.050 g, 30.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 ~ 7.97 (m, 1H), 7.78 ~ 7.60 (m, 1H), 7.59 ~ 7.45 (m, 4H), 7.30 ~ 7.28 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.72 ~ 4.70 (m, 2H), 4.41 ~ 4.39 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 380.4 (M+ + 1).
실시예 40: 화합물 40의 합성, 벤질 2-(2-옥소-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-1(2H)-일)아세테이트
Figure 112018074240088-pat00085
4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.433 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 벤질 2-브로모아세테이트(0.149 g, 0.649 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.110 g, 67.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 7.1, 0.5 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.32 (m, 5H), 7.29 ~ 7.28 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.76 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 380.4 (M+ + 1).
실시예 41: 화합물 41의 합성, 1-(2-(나프탈렌-2-일)-2-옥소에틸)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00086
4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.433 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-1-(나프탈렌-2-일)에탄-1-온(0.162 g, 0.649 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.120 g, 69.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.08 ~ 7.85 (m, 4H), 7.70 ~ 7.59 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 400.4 (M+ + 1).
실시예 42: 화합물 42의 합성, 1-(2-옥소-2-페닐에틸)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00087
4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.433 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-1-페닐에탄-1-온(0.129 g, 0.649 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.100 g, 66.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 ~ 8.03 (m, 2H), 7.70 ~ 7.65 (m, 1H), 7.57 ~ 7.52 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 7.1, 0.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 350.3 (M+ + 1).
실시예 43: 화합물 43의 합성, 터트-뷰틸 2-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트
Figure 112018074240088-pat00088
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(1.000 g, 4.692 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.281 g, 7.038 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-뷰틸 2-브로모아세테이트(1.007 g, 5.161 mmol)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(1.300 g, 84.7 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 7.2, 0.6 Hz, 1H), 7.31 ~ 7.30 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.91 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 4.62 (s, 2H), 1.51 (s, 9H). ; LRMS (ES) m/z 328.4 (M+ + 1).
실시예 44: 화합물 44의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(3-몰포리노-3-옥소-2-페닐프로필)피리딘-2(1H)-온
[단계 1] 벤질 2-페닐아세테이트의 합성
Figure 112018074240088-pat00089
페닐메탄올(3.000 g, 27.742 mmol), 2-페닐아세틸 클로라이드(4.289 g, 27.742 mmol) 그리고 트라이에틸아민(4.253 mL, 30.516 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.400 g, 70.1 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 벤질 3-하이드록시-2-페닐프로파노에이트의 합성
Figure 112018074240088-pat00090
단계 1에서 제조된 벤질 2-페닐아세테이트(5.300 g, 23.422 mmol), 포름알데하이드(0.774 g, 25.765 mmol) 그리고 탄산 포타슘(3.561 g, 25.765 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(3.400 g, 56.6 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 벤질 3-브로모-2-페닐프로파노에이트의 합성
Figure 112018074240088-pat00091
단계 2에서 제조된 벤질 3-하이드록시-2-페닐프로파노에이트(2.000 g, 7.803 mmol), 사브로민화 탄소(3.364 g, 10.144 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀(2.661 g, 10.144 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(2.000 g, 80.3 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 벤질 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-2-페닐프로파노에이트의 합성
Figure 112018074240088-pat00092
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(1.100 g, 5.161 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.310 g, 7.741 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 3에서 제조된 벤질 3-브로모-2-페닐프로파노에이트(1.977 g, 6.193 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.500 g, 21.5 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-2-페닐프로판산의 합성
Figure 112018074240088-pat00093
단계 4 에서 제조된 벤질 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-2-페닐프로파노에이트(0.500 g, 1.108 mmol)를 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(0.05 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.400 g, 100.0 %, 무색 오일).
[단계 6] 화합물 44의 합성
Figure 112018074240088-pat00094
단계 5에서 제조된 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-2-페닐프로판산(0.290 g, 0.803 mmol), 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.163 g, 1.204 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(HOBt, 0.217 g, 1.605 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC-HCl, 0.308 g, 1.605 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.559 mL, 3.211 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.200 g, 52.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 ~ 7.37 (m, 4H), 7.30 ~ 7.28 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 6.69 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.67 ~ 4.64 (m, 1H), 4.56 ~ 4.47 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 12.8, 5.9 Hz, 1H), 3.89 ~ 3.80 (m, 1H), 3.70 ~ 3.61 (m, 2H), 2.96 ~ 2.87 (m, 2H), 2.64 ~ 2.59 (m, 1H), 2.01 ~ 1.93 (m, 1H). ; LRMS (ES) m/z 479.4 (M+ + 1).
실시예 45: 화합물 45의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(3-몰포리노-3-옥소-2-페닐프로필)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00095
3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-2-페닐프로판산(0.290 g, 0.803 mmol), 몰포린(0.104 mL, 1.204 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(HOBt, 0.217 g, 1.605 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC-HCl, 0.308 g, 1.605 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.559 mL, 3.211 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.080 g, 23.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J = 7.1, 0.5 Hz, 1H), 7.39 ~ 7.30 (m, 5H), 7.26 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.70 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.57 ~ 4.48 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 3.80 ~ 3.75 (m, 1H), 3.62 ~ 3.61 (m, 1H), 3.54 ~ 3.42 (m, 3H), 3.40 ~ 3.30 (m, 1H), 3.22 ~ 3.20 (m, 1H), 3.06 ~ 3.03 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 431.4 (M+ + 1).
실시예 46: 화합물 46의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(2-몰포리노-2-옥소에틸)피리딘-2(1H)-온
[단계 1] 2-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트산의 합성
Figure 112018074240088-pat00096
tert-뷰틸 2-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트(1.300 g, 3.972 mmol)와 트라이플루오로아세트산(6.083 mL, 79.440 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 1.000 g, 92.8 %, 무색 오일).
[단계 2] 화합물 46의 합성
Figure 112018074240088-pat00097
단계 1에서 제조된 2-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트산(0.160 g, 0.590 mmol), 몰포린(0.077 mL, 0.885 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(HOBt, 0.159 g, 1.180 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC-HCl, 0.226 g, 1.180 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.411 mL, 2.360 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.100 g, 49.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (dd, J = 7.1, 0.7 Hz, 1H), 7.28 ~ 7.26 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.91 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 4.80 (s, 2H), 3.78 ~ 3.70 (m, 4H), 3.66 ~ 3.62 (m, 4H).; LRMS (ES) m/z 341.3 (M+ + 1).
실시예 47: 화합물 47의 합성, 1-(2-메틸알릴)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00098
4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.433 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 수소화 소듐(60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 10 분 동안 반하였다. 반응 혼합물에 3-브로모-2-메틸프롭-1-엔(0.076 g, 0.562 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 헥세인/에틸 아세테이트 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.071 g, 57.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 1.76 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 286.3 (M+ + 1).
실시예 48: 화합물 48의 합성, 1-(3-메틸뷰트-2-엔-1-일)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00099
4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.433 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 수소화 소듐(60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-브로모-3-메틸뷰트-2-엔(0.084 g, 0.562 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 헥세인/에틸 아세테이트 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.090 g, 69.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dd, J = 7.1, 0.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.0, 0.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 5.33 ~ 5.28 (m, 1H), 4.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.80 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 300.3 (M+ + 1).
실시예 49: 화합물 49의 합성, 1-에틸-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00100
4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.433 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 수소화 소듐(60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 브로모에테인(0.061 g, 0.562 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 헥세인/에틸 아세테이트 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.022 g, 19.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 260.2 (M+ + 1).
실시예 50: 화합물 50의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(2-옥소-2-(싸이오펜-2-일)에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00101
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-1-(싸이오펜-2-일)에탄-1-온(0.125 g, 0.610 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.110 g, 69.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, J = 3.8, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 4.8, 4.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 338.3 (M+ + 1).
실시예 51: 화합물 51의 합성, 1-(2-(벤조퓨란-3-일)-2-옥소에틸)-4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00102
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(벤조퓨란-3-일)-2-브로모에탄-1-온(0.146 g, 0.610 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.085 g, 48.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.17 ~ 8.15 (m, 1H), 7.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 ~ 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 372.4 (M+ + 1).
실시예 52: 화합물 52의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(2-메틸알릴)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00103
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 3-브로모-2-메틸프롭-1-엔(0.061 mL, 0.610 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.067 g, 53.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 1.72 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 268.4 (M+ + 1).
실시예 53: 화합물 53의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(2-옥소-2-(싸이오펜-2-일)에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00104
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2.5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-브로모-3-메틸뷰테인(0.073 mL, 0.610 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물 (0.035 g, 26.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 1.67 ~ 1.63 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 284.4(M+ + 1).
실시예 54: 화합물 54의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-(3-메틸뷰트-2-엔-1-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00105
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-브로모-3-메틸뷰트-2-엔(0.091 g, 0.610 mmol)을 첨가하고 실온에서 1.5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.026 g, 19.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.35 ~ 5.18 (m, 1H), 4.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 282.4 (M+ + 1).
실시예 55: 화합물 55의 합성, 4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00106
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 브로모에테인(0.066 g, 0.610 mmol)을 첨가하고 실온에서 1.5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.011 g, 9.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 242.3 (M+ + 1).
실시예 56: 화합물 56의 합성, 1-(2-(5-클로로싸이오펜-2-일)-2-옥소에틸)-4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018074240088-pat00107
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.100 g, 0.469 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-1-(5-클로로싸이오펜-2-일)에탄-1-온(0.146 g, 0.610 mmol)을 첨가하고 실온에서 1.5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.035 g, 20.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.93 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 372.3 (M+ + 1).
실시예 57: 화합물 57의 합성, (R)-N-(2-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-1-페닐에틸)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 (R)-(2-브로모-1-페닐에틸)카바메이트의 합성
Figure 112018074240088-pat00108
터트-뷰틸 (R)-(2-하이드록시-1-페닐에틸)카바메이트(1.000 g, 4.214 mmol), 사브로민화 탄소(2.096 g, 6.321 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(1.658 g, 6.321 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.620 g, 49.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 (R)-(2-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-1-페닐에틸)카바메이트의 합성
Figure 112018074240088-pat00109
4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.484 g, 2.272 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.091 g, 2.272 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (R)-(2-브로모-1-페닐에틸)카바메이트(0.620 g, 2.065 mmol)를 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 100 %, 메탄올/다이클로로메테인 수용액 = 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.170 g, 19.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] (R)-1-(2-아미노-2-페닐에틸)-4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure 112018074240088-pat00110
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 (R)-(2-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-1-페닐에틸)카바메이트(0.170 g, 0.393 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.301 mL, 3.931 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.095 g, 72.7 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 4] 화합물 57의 합성
Figure 112018074240088-pat00111
단계 3에서 제조된 (R)-1-(2-아미노-2-페닐에틸)-4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.050 g, 0.150 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.131 mL, 0.752 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.036 g, 0.120 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 몰포린(0.016 mL, 0.181 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 30 분 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2.5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.033 g, 49.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 7.14 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.08 - 6.80 (m, 3H), 5.28 - 5.24 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H, J = 13.8, 3.2 Hz), 3.72 - 3.67 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 446.5 (M+ + 1).
실시예 58: 화합물 58의 합성, (R)-N-(2-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-1-페닐에틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
Figure 112018074240088-pat00112
화합물 57 합성 단계 3에서 제조된 (R)-1-(2-아미노-2-페닐에틸)-4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(0.045 g, 0.135 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.118 mL, 0.677 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.032 g, 0.108 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.022 g, 0.162 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 30 분 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 2.5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.025 g, 37.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.34 - 7.25 (m, 6H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 5.21 - 5.16 (m, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.22 (dd, 1H, J = 13.8, 3.4 Hz), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 2.98 - 2.95 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 494.5 (M+ + 1).
본 발명 화합물의 활성 측정 및 분석 프로토콜
<실시예 1> HDAC 효소 활성 억제 확인(in vitro)
선택적인 HDAC6 억제제가 부작용의 원인이 되는 HDAC1 억제의 선택성을 위해 중요한 바, 이를 확인하기 위하여 HDAC1/6 효소 선택성과 세포 선택성 (HDAC1: Histone acetylation / HDAC6: Tubulin acetylation)을 확인하였다.
1.실험 방법
HDAC1 Fluorimetric Drug Discovery Assay Kit (Enzolifesciences: BML-AK511)와 HDAC6 human recombinant (Calbiochem: 382180)를 이용하여 시험물질의 HDAC 효소 억제능을 측정하였다. HDAC1 assay의 경우 100, 1000, 10000 nM 농도로 처리하고, HDAC6 assay의 경우 0.1, 1, 10, 100, 1000 nM 농도로 처리하였다. 시료 처리 후, 37℃에서 60 분 동안 반응을 진행시키고 Developer를 처리하여 37℃에서 30 분 동안 반응시킨 후에 FlexStation3 (Molecular device)를 이용하여 fluorescence intensity (Ex 390, Em 460)를 측정하였다.
2. 실험 결과
그 결과를 표 2 에 나타내었다.
표 2의 HDAC 효소 활성억제 검색결과에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체들은 우수한 HDAC1/6 효소 선택성을 나타내었다.
[표 2]
Figure 112018074240088-pat00113
Figure 112018074240088-pat00114
상기 표 2에 기술한 바와 같이, HDAC1과 HDAC6에 대한 활성억제 시험 결과에서 본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염들은 우수한 HDAC6 억제 활성 뿐만 아니라, HDAC1에 대한 HDAC6의 우수한 선택적 억제활성을 나타내는 것을 확인하였다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112021037423365-pat00115

    상기 화학식 I에서,
    X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR3 또는 N 이고,
    L 은 -(C1-C6알킬)-, -(C2-C6알케닐)-, -(C=O)-(C1-C4알킬)-, -(C=O)O-(C1-C4알킬)-, -(C=O)NH-(C1-C4알킬)-, -O(C=O)-(C1-C4알킬)- 또는 단일결합을 나타내고 {여기서, -(C1-C6알킬)-, -(C2-C6알케닐)-, -(C=O)-(C1-C4알킬)-, -(C=O)O-(C1-C4알킬)-, -(C=O)NH-(C1-C4알킬)-, -O(C=O)-(C1-C4알킬)- 의 하나 이상의 H 는 C6-C10아릴 또는 N, O 및 S 중 1종 이상의 헤테로원자를 1 내지 5개 포함하는 C2-C8헤테로아릴로 치환될 수 있음},
    R1 은 수소, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C3-C8시클로알킬, N, O 및 S 중 1종 이상의 헤테로원자를 1 내지 5개 포함하는 C2-C8헤테로시클로알킬, 벤질, C6-C10아릴, N, O 및 S 중 1종 이상의 헤테로원자를 1 내지 5개 포함하는 C2-C8헤테로아릴 또는 -NR4R5 이고 {여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C1-C6할로알킬, -C1-C6아미노알킬, -C1-C6히드록시알킬, -C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, 니트로, -CF2H, -CF3, -NR6R7, -C(=O)-R8 또는 -S(=O)2-R9 로 치환될 수 있음},
    R2 는 -CF2H 또는 -CF3이고,
    R3 는 수소, 할로 또는 -C1-C6알킬이고,
    R4 내지 R7 은 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C6알킬이고,
    R8 및 R9 은 각각 독립적으로 H, OH, 또는 -C1-C6알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR3 또는 N 이고,
    L 은 -(C1-C6알킬)-, -(C2-C6알케닐)-, -(C=O)-(C1-C4알킬)-, -(C=O)O-(C1-C4알킬)-, -(C=O)NH-(C1-C4알킬)-, -O(C=O)-(C1-C4알킬)- 또는 단일결합을 나타내고 {여기서, -(C1-C6알킬)-, -(C2-C6알케닐)-, -(C=O)-(C1-C4알킬)-, -(C=O)O-(C1-C4알킬)-, -(C=O)NH-(C1-C4알킬)-, -O(C=O)-(C1-C4알킬)- 의 하나 이상의 H 는 C6-C10아릴로 치환될 수 있음},
    R1 은 수소, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, N, O 및 S 중 1종 이상의 헤테로원자를 1 내지 5개 포함하는 C2-C8헤테로시클로알킬, 벤질, C6-C10아릴, N, O 및 S 중 1종 이상의 헤테로원자를 1 내지 5개 포함하는 C2-C8헤테로아릴 또는 -NR4R5 이고 {여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, 할로, 니트로, -CF3, 또는 -S(=O)2-R9 로 치환될 수 있음},
    R2 는 -CF2H 또는 -CF3이고,
    R3 는 수소 또는 할로이고,
    R4 내지 R5 는 각각 독립적으로 -C1-C6알킬이고,
    R9 은 각각 독립적으로 -C1-C6알킬인,
    화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR3 이고,
    L 은 -(C1-C4알킬)-, -(C2-C4알케닐)-, -(C=O)-(C1-C2알킬)-, -(C=O)O-(C1-C2알킬)-, -(C=O)NH-(C1-C2알킬)-, -O(C=O)-(C1-C2알킬)- 또는 단일결합을 나타내고 {여기서, -(C1-C4알킬)-, -(C2-C4알케닐)-, -(C=O)-(C1-C2알킬)-, -(C=O)O-(C1-C2알킬)-, -(C=O)NH-(C1-C2알킬)-, -O(C=O)-(C1-C2알킬)- 의 하나 이상의 H 는 C6-C10아릴로 치환될 수 있음},
    R1 은 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐,
    Figure 112021037423365-pat00116
    ,
    Figure 112021037423365-pat00117
    ,
    Figure 112021037423365-pat00118
    , 벤질, 페닐, 나프틸,
    Figure 112021037423365-pat00119
    ,
    Figure 112021037423365-pat00120
    ,
    Figure 112021037423365-pat00121
    ,
    Figure 112021037423365-pat00122
    ,
    Figure 112021037423365-pat00123
    ,
    Figure 112021037423365-pat00124
    또는 -NR4R5 이고 {여기서, 페닐, 나프틸,
    Figure 112021037423365-pat00125
    ,
    Figure 112021037423365-pat00126
    ,
    Figure 112021037423365-pat00127
    ,
    Figure 112021037423365-pat00128
    ,
    Figure 112021037423365-pat00129
    또는
    Figure 112021037423365-pat00130
    의 하나 이상의 H는 -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, 할로, 니트로, -CF3 또는 -S(=O)2-R9 로 치환될 수 있음},
    R2 는 -CF2H 또는 -CF3이고,
    R3 는 수소이고,
    R4 내지 R5 는 각각 독립적으로 -C1-C4알킬이고,
    R9 은 각각 독립적으로 -C1-C4알킬인,
    화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR3 이고,
    L 은 -(C1-C4알킬)-, -(C2-C4알케닐)-, -(C=O)-(C1-C2알킬)-, -(C=O)NH-(C1-C2알킬)-, -O(C=O)-(C1-C2알킬)- 또는 단일결합을 나타내고 {여기서, -(C1-C4알킬)-, -(C2-C4알케닐)-, -(C=O)-(C1-C2알킬)-, -(C=O)NH-(C1-C2알킬)-, 또는 -O(C=O)-(C1-C2알킬)- 의 하나 이상의 H 는 C6-C10아릴로 치환될 수 있음},
    R1 은 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐,
    Figure 112021037423365-pat00131
    ,
    Figure 112021037423365-pat00132
    ,
    Figure 112021037423365-pat00133
    , 페닐, 나프틸,
    Figure 112021037423365-pat00134
    ,
    Figure 112021037423365-pat00135
    ,
    Figure 112021037423365-pat00136
    ,
    Figure 112021037423365-pat00137
    또는
    Figure 112021037423365-pat00138
    이고 {여기서, 페닐, 나프틸,
    Figure 112021037423365-pat00139
    ,
    Figure 112021037423365-pat00140
    ,
    Figure 112021037423365-pat00141
    ,
    Figure 112021037423365-pat00142
    또는
    Figure 112021037423365-pat00143
    의 하나 이상의 H는 -C1-C6알콕시, 할로, 니트로 또는 -CF3 로 치환될 수 있음},
    R2 는 -CF2H이고,
    R3 는 수소인,
    화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인, 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018074240088-pat00144

    Figure 112018074240088-pat00145

    Figure 112018074240088-pat00146

    Figure 112018074240088-pat00147

  6. 제 5 항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 화합물 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 20, 21, 24, 25, 26, 28, 29, 43, 44, 45, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57 및 58로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물인, 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 삭제
  8. 삭제
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