TW202019917A - 做為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物及包含彼之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性之新穎化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽、其醫藥用途及其製備方法。根據本發明，該等新穎化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性，且可有效預防或治療HDAC6相關疾病，包含傳染病；贅瘤；內分泌；營養及代謝疾病；精神及行為障礙；神經疾病；眼及眼附件疾病；循環系統疾病；呼吸道疾病；消化系統疾病；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨胳系統及結締組織疾病；及畸形或變形，及染色體畸變。

Description

做為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物及包含彼之醫藥組合物
本發明係關於具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性之1,3,4-㗁二唑衍生物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽、其醫藥用途及其製備方法。
在細胞中，諸如乙醯化之轉譯後修飾在生物過程之中心充當極重要的調節模組，且亦由多種酶類嚴格控制。作為構成染色質之核心蛋白，組蛋白以軸形式起作用，DNA捲繞在其周圍，且因此有助於DNA凝結。又，組蛋白之乙醯化與去乙醯化之間的平衡在基因表現中起極重要的作用。
作為用於自構成染色質之組蛋白蛋白質之離胺酸殘基移除乙醯基的酶，已知組蛋白去乙醯酶(HDAC)與基因沉默相關聯且誘發細胞週期停滯、血管生成抑制、免疫性調節、細胞凋亡等(Hassig等人, Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308)。又，據報導，對HDAC酶功能之抑制藉由在活體內降低癌細胞存活相關因子之活性及活化癌細胞死亡相關因子來誘發癌細胞自身凋亡(Warrell等人, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625)。
對於人類，已知18種HDAC且根據其與酵母HDAC之同源性將其分為四類。在彼時，使用鋅作為輔因子之十一種HDAC可劃分為三類：第I類(HDAC1、2、3、8)、第II類(IIa：HDAC4、5、7、9；IIb：HDAC6、10)及第IV類(HDAC11)。此外，七種第III類HDAC (SIRT 1-7)使用NAD+代替鋅作為輔因子(Bolden等人, Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784)。
各種HDAC抑制劑當前處於臨床前或臨床開發階段，但僅知曉非選擇性HDAC抑制劑為抗癌劑。伏瑞斯特(vorinostat；SAHA)及羅米地辛(romidepsin；FK228)已獲批作為皮膚T細胞淋巴瘤之治療劑，而帕比司他(panobinostat；LBH-589)已獲批作為多發性骨髓瘤之治療劑。然而，已知非選擇性HDAC抑制劑一般在高劑量下會產生副作用，諸如疲勞、噁心及其類似作用(Piekarz等人, Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767)。據報導，此類副作用係由對第I類HDAC之抑制引起。歸因於此類副作用等，非選擇性HDAC抑制劑在除抗癌劑以外之領域中受到藥物開發之限制(Witt等人, Cancer Letters 277 (2009) 8.21)。
同時，據報導，選擇性抑制第II類HDAC將不顯示在抑制第I類HDAC時出現的毒性。在開發選擇性HDAC抑制劑之情況下，將有可能解決由對HDAC之非選擇性抑制引起的副作用，諸如毒性等。因此，有機會開發選擇性HDAC抑制劑作為各種疾病之有效治療劑(Matthias等人, Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701)。
已知HDAC6 (一種第IIb類HDAC)主要存在於細胞質中且含有微管蛋白，因此涉及多種非組蛋白基質(HSP90、皮層肌動蛋白(cortactin)等)之去乙醯化(Yao等人, Mol. Cell 2005, 18, 601-607)。HDAC6具有兩個催化結構域，其中C末端之鋅指結構域可結合至泛素化蛋白質。已知HDAC6具有多種非組蛋白蛋白質作為基質，且因此在各種疾病中起重要作用，該等疾病諸如癌症、發炎疾病、自體免疫疾病、神經疾病、神經退化病症及其類似疾病(Santo等人, Blood 2012 119: 2579-258；Vishwakarma等人, International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78；Hu等人, J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8)。
各種HDAC抑制劑共同具有之結構特徵由封端基團、連接子及鋅結合基團(ZBG)組成，如以下伏瑞斯特之結構中所示。許多研究人員已藉由封端基團及連接子之結構修飾來進行關於酶之抑制活性及選擇性之研究。在此等基團以外，已知鋅結合基團在酶抑制活性及選擇性方面起更重要的作用(Wiest等人, J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065；Methot等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978)。
Figure 02_image003
大部分該鋅結合基團由異羥肟酸或苯甲醯胺組成，在該鋅結合基團之外，異羥肟酸衍生物顯示強HDAC抑制作用，但具有低生物可用性及嚴重的脫靶活性問題。苯甲醯胺含有苯胺，且因此具有可能在活體內產生有毒代謝物之問題(Woster等人, Med. Chem. Commun. 2015, online publication)。
因此，與具有副作用之非選擇性抑制劑不同，需要開發選擇性HDAC6抑制劑，該選擇性HDAC6抑制劑含有具有經改良之生物可用性之鋅結合基團，同時不引起副作用，以便治療癌症、發炎疾病、自體免疫疾病、神經疾病、神經退化病症及其類似疾病。
技術問題 本發明之一個目標係提供具有選擇性HDAC6抑制活性之1,3,4-㗁二唑衍生物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目標係提供一種用於製備1,3,4-㗁二唑衍生物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽之方法。
本發明之另一目標係提供一種醫藥組合物，其含有具有選擇性HDAC6抑制活性之1,3,4-㗁二唑衍生物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目標係提供一種用於預防或治療HDAC6活性相關疾病之醫藥組合物，其含有1,3,4-㗁二唑衍生物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為有效組分。
本發明之另一目標係提供一種1,3,4-㗁二唑衍生物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以預防或治療HDAC6活性相關疾病之藥物。
本發明之另一目標係提供一種用於治療HDAC6活性相關疾病之方法，其包括投與治療有效量之1,3,4-㗁二唑衍生物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽之步驟。
技術解決方案 本發明人已發現具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性之新穎1,3,4-㗁二唑衍生物且已將其用於預防或治療HDAC6活性相關疾病，籍此完成本發明。
1,3,4- 㗁 二唑衍生物 根據該等目標，本發明提供由以下式I表示之1,3,4-㗁二唑衍生物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽： [式I]
Figure 02_image005
其中， X、Y及Z各自獨立地為CR3 或N； L為-(C1 -C6 伸烷基)-、-(C2 -C6 伸烯基)-、-(C=O)-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C=O)O-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C=O)NH-(C1 -C4 伸烷基)-、-O(C=O)-(C1 -C4 伸烷基)-或單鍵，其中-(C1 -C6 伸烷基)-、-(C2 -C6 伸烯基)-、-(C=O)-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C=O)O-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C=O)NH-(C1 -C4 伸烷基)-及-O(C=O)-(C1 -C4 伸烷基)-中之至少一個H可經芳基或雜芳基取代； R1 為氫、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯甲基、芳基、雜芳基或-NR4 R5 ，其中芳基或雜芳基中之至少一個H可經-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 胺基烷基、-C1 -C6 羥烷基、-C1 -C6 烷氧基、羥基、氰基、鹵基、硝基、-CF2 H、-CF3 、-NR6 R7 、-C(=O)-R8 或-S(=O)2 -R9 取代； R2 為-CF2 H或-CF3 ； R3 為氫、鹵基或-C1 -C6 烷基； R4 至R7 各自獨立地為H或-C1 -C6 烷基；及 R8 及R9 各自獨立地為H、OH或-C1 -C6 烷基。
根據本發明之一個實施例態樣，提供由以上式I表示之化合物，其中： X、Y及Z各自獨立地為CR3 或N； L為-(C1 -C6 伸烷基)-、-(C2 -C6 伸烯基)-、-(C=O)-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C=O)O-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C=O)NH-(C1 -C4 伸烷基)-、-O(C=O)-(C1 -C4 伸烷基)-或單鍵，其中-(C1 -C6 伸烷基)-、-(C2 -C6 伸烯基)-、-(C=O)-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C=O)O-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C=O)NH-(C1 -C4 伸烷基)-及-O(C=O)-(C1 -C4 伸烷基)-中之至少一個H可經芳基取代； R1 為氫、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、雜環烷基、苯甲基、芳基、雜芳基或-NR4 R5 ，其中芳基或雜芳基中之至少一個H可經-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷氧基、鹵基、硝基、-CF3 或-S(=O)2 -R9 取代； R2 為-CF2 H或-CF3 ； R3 為氫或鹵基； R4 至R5 各自獨立地為-C1 -C6 烷基；及 R9 各自獨立地為-C1 -C6 烷基。
又，根據本發明之一個特定實施例態樣，提供由以上式I表示之化合物，其中： X、Y及Z各自獨立地為CR3 ； L為-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C2 -C4 伸烯基)-、-(C=O)-(C1 -C2 伸烷基)-、-(C=O)O-(C1 -C2 伸烷基)-、-(C=O)NH-(C1 -C2 伸烷基)-、-O(C=O)-(C1 -C2 伸烷基)-或單鍵，其中-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C2 -C4 伸烯基)-、-(C=O)-(C1 -C2 伸烷基)-、-(C=O)O-(C1 -C2 伸烷基)-、-(C=O)NH-(C1 -C2 伸烷基)-及-O(C=O)-(C1 -C2 伸烷基)-中之至少一個H可經芳基取代； R1 為-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、
Figure 02_image007
、苯甲基、苯基、萘基、
Figure 02_image009
Figure 02_image011
或-NR4 R5 ，其中苯基、萘基、
Figure 02_image013
Figure 02_image015
中之至少一個H可經-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷氧基、鹵基、硝基、-CF3 或-S(=O)2 -R9 取代； R2 為-CF2 H或-CF3 ； R3 為氫； R4 至R5 各自獨立地為-C1 -C4 烷基；及 R9 各自獨立地為-C1 -C4 烷基。
根據本發明之一個更特定實施例態樣，提供由以上式I表示之化合物，其中： X、Y及Z各自獨立地為CR3 ； L為-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C2 -C4 伸烯基)-、-(C=O)-(C1 -C2 伸烷基)-、-(C=O)NH-(C1 -C2 伸烷基)-、-O(C=O)-(C1 -C2 伸烷基)-或單鍵，其中-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C2 -C4 伸烯基)-、-(C=O)-(C1 -C2 伸烷基)-、-(C=O)NH-(C1 -C2 伸烷基)-及-O(C=O)-(C1 -C2 伸烷基)-中之至少一個H可經芳基取代； R1 為-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、
Figure 02_image017
、苯基、萘基、
Figure 02_image019
，其中苯基、萘基、
Figure 02_image021
Figure 02_image023
中之至少一個H可經-C1 -C6 烷氧基、鹵基、硝基或-CF3 取代； R2 為-CF2 H；及 R3 為氫。
根據本發明之一個更特定實施例態樣，本發明之由式I表示之化合物的結構式與由以下表1所表示相同。 [表1]
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
在本發明中，由以上式I表示之化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽較佳選自由化合物1、2、3、5、7、8、9、10、13、14、15、20、21、24、25、26、28、29、43、44、45、50、51、52、53、55、56、57及58組成之群且更佳選自由化合物1、2、5、14、15、28及56組成之群。
本發明之由式I表示之化合物可包括至少一個不對稱碳，且因此可以外消旋體、外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體之混合物及其各別非對映異構體形式存在。對於此類異構體，由式I表示之化合物可藉由根據相關技術，例如藉助於管柱層析法、HPLC或其類似方法分裂其自身來分離。同樣地，由式I表示之化合物之各別立體異構體可由已知系列之光學純起始材料及/或試劑以立體特異性方式合成。
在本發明中，醫藥學上可接受之鹽意謂習知地用於醫藥工業中之鹽，例如自鈣、鉀、鈉、鎂及其類似物製備之無機離子鹽；自鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸、酒石酸、硫酸及其類似物製備之無機酸鹽；自乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丁二酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸等製備之有機酸鹽；自甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸及其類似物製備之磺酸鹽；自甘胺酸、精胺酸、離胺酸等製備之胺基酸鹽；自三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲吡啶等製備之胺鹽；及其類似物，但在本發明中所意謂之鹽的類型不限於此等所列出之鹽。在本發明中，較佳鹽包括鹽酸、三氟乙酸、檸檬酸、溴酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸及酒石酸。
本文中，「經取代」之基團為滿足以下條件之基團：其中至少一個氫原子經至少一個非氫原子基團取代，但要求滿足其價數需求且自取代產生其在化學上穩定之化合物。在本發明之說明書中，應解釋為除非在本文中明確描述為「未經取代」，否則所有取代基皆可經取代或未經取代。根據本發明之咪唑衍生物之R1 及R2 的各取代基可再次經至少一個如上文所定義之取代基取代。
「烷基」一般意謂具有指定數目之碳原子(例如，1至12個碳原子)之直鏈及分支鏈飽和烴基。烷基之實例非限制性地包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基及其類似基團。除非烷基之連接違反價數需求，否則其可在任何環原子處連接至親本基團或基質。同樣地，除非烷基或烯基之連接違反價數需求，否則其可包含至少一個非氫取代基。
「環烷基」係指一般在環中具有指定數目之碳原子之飽和單環及多環烴環(亦即，C3-10環烷基係指具有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子作為環成員之環)。「雜環烷基」係指具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的單環及多環雜環。雜環烷基之實例非限制性地包含四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基及其類似基團。除非環烷基及雜環烷基之連接違反價數需求，否則其可在任何環原子處連接至親本基團或基質。同樣地，除非環烷基及雜環烷基之連接違反價數需求，否則其可包含至少一個非氫取代基。
「芳基」係指包括單環或多環芳族烴基團之單價芳族基。芳基進一步包括與芳環及環烷基稠合之多環，諸如四氫萘基或二氫茚基。「雜芳基」係指其中一或多個芳族基係獨立地選自氮、氧及硫之單價雜芳族單環或多環基團。雜芳基包括與芳基及雜環烷基稠合或與雜芳族環狀基團及環烷基稠合之多環。
單環芳基及雜芳基之實例非限制性地包含苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、萘基等。多環芳基及雜芳基之實例非限制性地包含異喹啉基、萘基、聯二苯、蒽基、芘基、咔唑基、苯并㗁唑基、苯并二㗁唑基、苯并二氧雜環己烯基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、弗林基(furinyl)、吲哚嗪基等。芳基及雜芳基之更特定實例包含苯基、萘基、
Figure 02_image033
Figure 02_image035
等。除非芳基及雜芳基之連接違反價數需求，否則其可在任何環原子處連接至親本基團或基質。同樣地，除非芳基及雜芳基之取代違反價數需求，否則其可包含至少一個非氫取代基。芳基及雜芳基之非氫取代基亦可經另一非氫取代基取代。
-C(O)R'為羰基。在本發明之說明書中，(O)意謂氧藉助於雙鍵連接至原子，諸如碳或硫。此處R'為非氫取代基，諸如低碳數烷基、低碳數烷氧基等。羰基之實例非限制性地包含2-甲氧基側氧基乙基、3-甲氧基側氧基丙基等。除非羰基之連接違反價數需求，否則其可在任何環原子處連接至親本基團或基質。同樣地，除非羰基之連接違反價數需求，否則其可包含至少一個非氫取代基。
「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基如上文所定義。烷氧基之實例非限制性地包含甲氧基、乙氧基等。除非烷氧基之連接違反價數需求，否則其可在任何環原子處連接至親本基團或基質。同樣，除非烷氧基之連接違反價數需求，否則其可包含至少一個非氫取代基。
「伸烷基」為作為飽和脂族基之「烷」的二價官能基。
「伸烯基」為作為在兩個碳原子之間包括雙鍵之不飽和烴之「烯烴」的二價官能基。
又，以上式1之咪唑衍生物可包含其外消旋體或異構形式之化合物。
用於製備 1 , 3 , 4 - 㗁 二唑衍生物之方法 本發明提供一種用於製備由式I表示之1,3,4-㗁二唑衍生物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽之方法。
在本發明中，一種用於製備由式I表示之1,3,4-㗁二唑衍生物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽之較佳方法係如以下反應式1至5中所示，且其中甚至亦包括以熟習此項技術者顯而易見之水準修改的製備方法。
反應式1至5中所表示之X、Y、Z、R1 、L、R2 、R4 及R5 與上文所定義相同。 [反應式1]
Figure 02_image037
以上[反應式1]為一種用於製備1,3,4-㗁二唑衍生物之方法，其中式1-3之化合物係藉助於式1-1化合物與式1-2化合物之間的取代反應製備，接著經歷與肼之反應以製備式1-4化合物，且接著經歷與二氟乙酸酐或三氟乙酸酐之反應以製備式1-5化合物(例如，化合物 1 )。 [反應式2]
Figure 02_image039
以上[反應式2]為另一種用於製備化合物1-5之方法，該化合物1-5可藉助於[反應式1]製備，其中用於反應式1中之式1-1化合物經歷與肼之反應以製備式2-1化合物，且接著經歷與二氟乙酸酐或三氟乙酸酐之反應以製備式2-2化合物。接著，藉助於式2-2化合物與式1-2化合物之間的取代反應製備式1-5化合物。
在本發明中，作為藉助於以上反應式製備之化合物，存在化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56及其類似化合物。 [反應式3]
Figure 02_image041
以上[反應式3]為一種用於合成其中包括醯胺衍生物之具有1,3,4-㗁二唑結構之化合物的方法，其中藉助於式2-2化合物與式3-1化合物之間的取代反應製備式3-2化合物(例如，化合物 43 )，且接著經歷水解反應以製備式3-3化合物。接著，藉助於與式3-5化合物之醯胺偶合反應製備式3-6化合物(例如，化合物 46 )。 [反應式4]
Figure 02_image043
以上[反應式4]為一種用於製備其中包括醯胺衍生物之具有1,3,4-㗁二唑結構之化合物的方法，其中藉助於式4-1化合物與式4-2化合物之間的醯化反應製備式4-3化合物，接著藉助於甲醛製備式4-4化合物。接著，經由溴化反應製備式4-5化合物，隨後經由與式2-2化合物之取代反應製備式4-6化合物。經由與式4-6化合物之氫化反應製備式4-7化合物，接著經由與式3-5化合物之醯胺偶合製備式4-8化合物(例如，化合物 44 及 45 )。 [反應式5]
Figure 02_image045
以上[反應式5]為一種用於製備其中包括脲衍生物之具有1,3,4-㗁二唑結構之化合物的方法，其中藉助於與式5-1化合物之溴化反應製備式5-2化合物，接著經由與式2-2化合物之取代反應製備式5-3化合物。自式5-3化合物移除胺保護基(PG)以製備式5-4化合物，隨後藉助於與式3-5化合物之醯胺偶合反應製備式5-5化合物(例如，化合物 57 及 58 )。
1 , 3 , 4 - 㗁 二唑衍生物之醫藥用途 本發明提供由以下式I表示之1,3,4-㗁二唑衍生物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥用途。
根據本發明之一個實施例態樣，提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之醫藥組合物，其含有由以下式I表示之1,3,4-㗁二唑衍生物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為有效組分： [式I]
Figure 02_image047
以上式I與上文所定義相同。
本發明之醫藥組合物選擇性抑制組蛋白去乙醯酶6，籍此顯示在預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病方面之顯著作用。
在本發明中，組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病包括選自以下之至少一者：傳染病；贅瘤；內分泌；營養及代謝疾病；精神及行為障礙；神經疾病；眼睛及眼附件疾病；循環系統疾病；呼吸道疾病；消化系統疾病；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨胳系統及結締組織疾病；及畸形或變形及染色體畸變。
醫藥學上可接受之鹽與本發明之由式I表示之化合物的醫藥學上可接受之鹽中所描述相同。
關於其投藥，除由以上式I表示之化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽以外，本發明之醫藥組合物可進一步包括至少一種醫藥學上可接受之載劑。可使用以下作為醫藥學上可接受之載劑：生理食鹽水溶液、滅菌水、林格氏溶液(Ringer's solution)、緩衝生理食鹽水、右旋糖溶液、麥芽糊精溶液、甘油、乙醇及其至少一種組分之混合物，且在需要時亦可在添加其他習知添加劑(諸如抗氧化劑、緩衝溶液、抑菌劑等)之情況下使用。又，此類醫藥組合物可調配成可注射劑型(諸如水性溶液、懸浮液、乳液等)、丸劑、膠囊、粒劑或錠劑，其中補充添加有稀釋劑、分散劑、界面活性劑、黏合劑及潤滑劑。因此，本發明之組合物可為貼片、液體藥物、丸劑、膠囊、粒劑、錠劑、栓劑等。此類製劑可藉助於在此項技術中用於調配之習知方法或Remington's Pharmaceutical Science (最新版本), Merck Publishing Company, Easton PA中所揭示之方法製備，且此類組合物可根據各疾病或組分調配成各種製劑。
本發明之組合物可根據預期方法經口或非經腸投與(例如，靜脈內、皮下、腹膜內或局部施用)，且其劑量視患者之體重、年齡、性別、健康狀況、膳食、投藥時間、投藥方法、排泄率、疾病之嚴重性及其類似因素而具有各種範圍。本發明之由式I表示之化合物的每日劑量為約1至1000 mg/kg、較佳5至100 mg/kg，且可一天一次或分為一天若干次投與。
除由以上式I表示之化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽以外，本發明之醫藥組合物可進一步包括至少一種有效組分，其顯示相同或類似醫學作用。
本發明提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之方法，其包括投與治療有效量之由以上式I表示之化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
如本文中所使用，術語「治療有效量」係指由以上式I表示之化合物的量，其可有效預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病。
又，本發明提供一種藉由向包括人類之哺乳動物投與由以上式I表示之化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽來選擇性抑制HDAC6的方法。
根據本發明之用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病的方法不僅涵蓋在疾病症狀出現之前治療疾病本身，且亦涵蓋藉由投與由以上式I表示之化合物來抑制或避免此類症狀。在管理疾病方面，某一活性組分之預防性或治療性劑量可視疾病或病況之性質及嚴重性及投與活性組分之途徑而變化。其劑量及頻率可視個別患者之年齡、體重及反應而變化。適合的劑量及用法可由一般熟習此項技術者自然地考慮此類因素而容易地選擇。又，根據本發明之用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病的方法可進一步包括與由以上式I表示之化合物一起投與治療有效量之有助於治療疾病之其他活性劑的步驟，其中該其他活性劑可與以上式I化合物一起顯示協同作用或累加作用。
本發明亦意欲提供一種由以上式I表示之化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用以治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之藥物。用於製備藥物之由以上式I表示之化合物可與可接受的佐劑、稀釋劑、載劑等組合，且可與其他活性劑一起製備成複雜的製劑，因此具有活性組分之協同作用。
若不彼此矛盾，則本發明之用途、組合物及治療性方法中所提及之事項同樣適用。
有利作用 根據本發明，由以上式I表示之化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性抑制HDAC6，因此具有極佳的預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之作用。
在下文中，將經由以下實例及實驗實例更詳細地描述本發明。然而，僅出於說明本發明之目的而提供以下實例等，且因此本發明之範疇不限於此。
實例 1 ： 化合物 1 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(萘-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮[ 步驟 1] 合成1-(萘-2-基甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image049
在0℃下將2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸甲酯(1.730 g，11.297 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.678 g，16.945 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(溴甲基)萘(2.498 g，11.297 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌三小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至30%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(2.800 g，84.5%)。
[ 步驟 2] 合成1-(萘-2-基甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲醯肼
Figure 02_image051
在80℃下將在步驟1中所製備之1-(萘-2-基甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸甲酯(0.560 g，1.909 mmol)及單水合肼(1.856 mL，38.184 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中，隨後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且接著藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後在無額外純化過程之情況下使用所獲得之產物(標題化合物，0.560 g，100.0%，白色固體)。
[ 步驟 3] 合成化合物 1
Figure 02_image053
在45℃下將在步驟2中所製備之1-(萘-2-基甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲醯肼(0.500 g，1.705 mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.636 mL，5.114 mmol)及咪唑(0.348 g，5.114 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，隨後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且接著藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.440 g，73.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 ~ 7.84 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.56 ~ 7.51 (m, 3H), 4.45 ~ 7.41 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.93 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 354.3 (M+ + 1)。
實例 2 ： 合成化合物 2 ，1-苯甲基-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮[ 步驟 1] 合成2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲醯肼
Figure 02_image055
在80℃下將2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸甲酯(1.000 g，6.530 mmol)及單水合肼(6.347 mL，130.599 mmol)溶解於乙醇(20 mL)中，隨後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且接著藉由將溫度降低至室溫來完成反應。過濾沈澱之固體，接著用己烷洗滌，且接著乾燥以獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.000 g，100.0%)。
[ 步驟 2] 合成4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image057
在45℃下將在步驟1中所製備之2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲醯肼(1.000 g，6.530 mmol)、2,2-二氟乙酸酐(2.435 mL，19.590 mmol)及咪唑(1.334 g，19.590 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，隨後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且接著藉由將溫度降低至室溫來完成反應。過濾沈澱之固體，接著用己烷洗滌，且接著乾燥以獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.100 g，79.0%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 2
Figure 02_image059
在0℃下將在步驟2中所製備之4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將(溴甲基)苯(0.084 mL，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.080 g，56.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.48 (dd, J = 7.1, 0.6 Hz, 1H), 7.40 ~ 7.30 (m, 6H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.20 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 304.3 (M+ + 1)。
實例 3 ： 合成化合物 3 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(2-側氧基-2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image061
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-溴-1-苯乙烷-1-酮(0.140 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.090 g，57.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.97 ~ 6.95 (m, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.46 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 332.4 (M+ + 1)。
實例 4 ： 合成化合物 4 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image063
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將碘甲烷(0.044 mL，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.070 g，65.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.86 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 3.63 (s, 3H).;LRMS (ES) m/z 228.3 (M+ + 1)。
實例 5 ： 合成化合物 5 ，1-苯烯丙基-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image065
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將(E)-(3-溴基丙-1-烯-1-基)苯(0.139 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.100 g，64.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.39 (m, 2H), 7.35 ~ 7.26 (m, 4H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.89 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 6.67 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 2H).;LRMS (ES) m/z 330.4 (M+ + 1)。
實例 6 ： 合成化合物 6 ，1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image067
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將1-(2-溴乙基)-1H-吡唑(0.123 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物係經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之所需化合物(0.070 g，48.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.60 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.62 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 2.2, 2.0 Hz, 1H), 4.58 ~ 4.54 (m, 2H), 4.51 ~ 4.47 (m, 2H).;LRMS (ES) m/z 366.1 (M+ + 1)。
實例 7 ： 合成化合物 7 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(2-萘-2-基)-2-側氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image069
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-溴-1-(萘-2-基)乙烷-1-酮(0.175 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.080 g，44.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.61 (s, 1H), 8.05 - 6.61 (m, 6H), 7.48 (dd, J = 7.1, 0.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.79 ~ 6.95 (m, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.60 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 382.4 (M+ + 1)。
實例 8 ： 合成化合物 8 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(3,5-二甲氧基苯乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image071
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將1-(2-溴乙基)-3,5-二甲氧基苯(0.173 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.050 g，28.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.74 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.37 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 392.3 (M+ + 1)。
實例 9 ： 合成化合物 9 ，1-(2-(1,3-二㗁烷-2-基)乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image073
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(2-溴乙基)-1,3-二㗁烷(0.137 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.080 g，52.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.82 ~ 6.79 (m, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.31 (s, 2H), 4.41 (t, J = 108.0 Hz, 1H), 4.12 ~ 4.06 (m, 4H), 3.75 ~ 3.69 (m, 2H), 2.10 ~ 1.99 (m, 2H).;LRMS (ES) m/z 328.4 (M+ + 1)。
實例 10 ： 合成化合物 10 ，1-(2,5-二氟苯甲基)-4-(5-二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image075
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(溴甲基)-1,4-二氟苯(0.146 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.080 g，50.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.61 ~ 7.59 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.22 ~ 7.18 (m, 1H), 7.10 ~ 6.98 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.88 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.17 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 340.3 (M+ + 1)。
實例 11 ： 合成化合物 11 ，1-(2-(二乙胺基)乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image077
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-溴-N,N-二乙基乙烷-1-胺氫溴酸鹽(0.184 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.110 g，75.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.82 ~ 6.80 (m, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 ~ 2.74 (m, 2H), 2.56 ~ 2.50 (m, 4H), 0.96 ~ 0.90 (m, 6H).;LRMS (ES) m/z 313.4 (M+ + 1)。
實例 12 ： 合成化合物 12 ，1-(2-氯苯甲基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image079
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將1-(溴甲基)-2-氯苯(0.145 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.110 g，69.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 ~ 7.40 (m, 1H), 7.34 ~ 7.30 (m, 1H), 7.29 ~ 7.24 (m, 3H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.29 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 338.3 (M+ + 1)。
實例 13 ： 合成化合物 13 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(2,4,5-三氟苯甲基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image081
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將1-(溴甲基)-2,4,5-三氟苯(0.158 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.130 g，77.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 ~ 7.42 (m, 1H), 7.29 ~ 7.28 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 7.03 ~ 6.96 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.90 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.14 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 358.3 (M+ + 1)。
實例 14 ： 合成化合物 14 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(3-氟苯甲基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image083
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將1-(溴甲基)-3-氟苯(0.133 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.100 g，66.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.48 (dd, J = 7.1, 0.7 Hz, 1H), 7.38 ~ 7.32 (m, 2H), 7.13 ~ 7.11 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 7.06 ~ 7.03 (m, 2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.90 (dd, J = 13.4, 11.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.19 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 322.3 (M+ + 1)。
實例 15 ： 合成化合物 15 ，2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸苯甲酯
Figure 02_image085
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-溴乙酸苯甲酯(0.161 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.100 g，59.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 ~ 7.31 (m, 5H), 7.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.92 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.25 (s, 2H), 4.76 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 362.3 (M+ + 1)。
實例 16 ： 合成化合物 16 ，2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯甲酸乙酯
Figure 02_image087
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將苯甲酸2-溴乙酯(0.161 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.100 g，59.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.09 ~ 8.05 (m, 2H), 7.60 ~ 7.56 (m, 2H), 7.48 ~ 7.43 (m, 3H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 4.78 ~ 4.68 (m, 4H).;LRMS (ES) m/z 362.3 (M+ + 1)。
實例 17 ： 合成化合物 17 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(2-氟苯甲基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image089
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將1-(溴甲基)-2-氟苯(0.133 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.100 g，66.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.61 ~ 7.59 (m, 1H), 7.51 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.37 ~ 7.34 (m, 1H), 7.28 ~ 7.27 (m, 1H), 7.18 ~ 7.08 (m, 2H), 7.06 (s,0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.86 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.18 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 322.3 (M+ + 1)。
實例 18 ： 合成化合物 18 ，1-(2-(3,4-二氯苯基)-2-側氧基乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image091
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙烷-1-酮(0.189 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌三小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.080 g，42.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.13 ~ 8.12 (m, 1H), 7.90 ~ 7.86 (m, 1H), 7.65 ~ 7.61 (m, 1H), 7.45 ~ 7.41 (m, 1H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.32 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 400.3 (M+ + 1)。
實例 19 ： 合成化合物 19 ，1-(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image093
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-溴-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮(0.164 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌三小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物係經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.100 g，58.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.02 ~ 7.97 (m, 2H), 7.54 ~ 7.51 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.97 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 366.3 (M+ + 1)。
實例 20 ： 合成化合物 20 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(2-(2,4-二甲氧基苯基)-2-側氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image095
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-溴-1-(2,4-二甲氧基苯基)乙烷-1-酮(0.182 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌三小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物係經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.110 g，59.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.1, 0.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.91 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 6.60 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).;LRMS (ES) m/z 392.4 (M+ + 1)。
實例 21 ： 合成化合物 21 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image097
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將6-(溴甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯(0.181 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌三小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.090 g，49.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.51 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.91 ~ 6.88 (m, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.36 (s, 2H), 4.47 ~ 4.43 (m, 2H), 4.14 ~ 4.10 (m, 2H).;LRMS (ES) m/z 390.3 (M+ + 1)。
實例 22 ： 合成化合物 22 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(2-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image099
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-溴-1-(3-甲氧苯基)乙烷-1-酮(0.161 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌三小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.100 g，59.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.93 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.43 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).;LRMS (ES) m/z 362.4 (M+ + 1)。
實例 23 ： 合成化合物 23 ，1-(2-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-2-側氧基乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image101
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-溴-1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)乙烷-1-酮(0.187 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌三小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.110 g，58.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.1, 0.5 Hz, 1H), 7.32 ~ 7.26 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.94 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.31 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). ;LRMS (ES) m/z 398.3 (M+ + 1)。
實例 24 ： 合成化合物 24 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(2-(2,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image103
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-溴-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙烷-1-酮(0.182 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌三小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.130 g，70.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.91 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.38 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). ;LRMS (ES) m/z 392.3 (M+ + 1)。
實例 25 ： 合成化合物 25 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(2-(4-硝基苯基)-2-側氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image105
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-溴-1-(4-硝基苯基)乙烷-1-酮(0.172 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌三小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.080 g，45.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.43 ~ 8.32 (m, 2H), 8.28 ~ 8.13 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.25H), 7.01 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.25H), 5.29 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 377.3 (M+ + 1)。
實例 26 ： 合成化合物 26 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(4-硝基苯甲基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image107
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將1-(溴甲基)-4-硝基苯(0.152 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌三小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.100 g，61.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.28 ~ 8.20 (m, 2H), 7.53 ~ 7.46 (m, 3H), 7.34 ~ 7.28 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.94 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.29 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 349.3 (M+ + 1)。
實例 27 ： 合成化合物 27 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(2-乙基丁基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image109
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將3-(溴甲基)戊烷(0.116 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌三小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.090 g，64.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.42 (dd, J = 7.1, 0.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 3.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88 ~ 1.85 (m, 1H), 1.40 ~ 1.33 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 6H).;LRMS (ES) m/z 298.4 (M+ + 1)。
實例 28 ： 合成化合物 28 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-((5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image111
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將3-(溴甲基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑(0.163 g，0.704 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌三小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.120 g，70.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.99 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 364.3 (M+ + 1)。
實例 29 ： 合成化合物 29 ，2-(4-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丁基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image113
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將2-(4-溴丁基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.172 g，0.610 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且接著用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.067 g，34.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.84 ~ 7.82 (m, 2H), 7.72 ~ 7.70 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.87 ~ 1.75 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 415.5 (M+ + 1)。
實例 30 ： 合成化合物 30 ，1-(2,4,5-三氟苯甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image115
將4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.433 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，隨後在0℃下將氫化鈉(60.00%，0.026 g，0.649 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將1-(溴甲基)-2,4,5-三氟苯(0.127 g，0.562 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且接著用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；己烷/乙酸乙酯 = 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.029 g，17.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.61 (dd, J = 7.2, 0.7 Hz, 1H), 7.46 ~ 7.40 (m, 1H), 7.27 ~ 7.26 (m, 1H), 6.98 (td, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 376.4 (M+ + 1)。
實例 31 ： 合成化合物 31 ，1-(3-氟苯甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image117
將4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.433 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，隨後在0℃下將氫化鈉(60.00%，0.026 g，0.649 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將1-(溴甲基)-3-氟苯(0.106 g，0.562 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且接著用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；己烷/乙酸乙酯 = 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.041 g，27.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.48 (dd, J = 7.1, 0.5 Hz, 1H), 7.36 ~ 7.30 (m, 2H), 7.11 ~ 7.09 (m, 1H), 7.02 ~ 7.00 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 340.4 (M+ + 1)。
實例 32 ： 合成化合物 32 ，1-(2-氟苯甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image119
將4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.433 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，隨後在0℃下將氫化鈉(60.00%，0.026 g，0.649 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將1-(溴甲基)-2-氟苯(0.106 g，0.562 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且接著用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；己烷/乙酸乙酯 = 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.047 g，32.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.35 ~ 7.29 (m, 1H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.16 ~ 7.06 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 340.3 (M+ + 1)。
實例 33 ： 合成化合物 33 ，1-(2,5-二氟苯甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image121
將4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.433 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，隨後在0℃下將氫化鈉(60.00%，0.026 g，0.649 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將2-(溴甲基)-1,4-二氟苯(0.116 g，0.562 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且接著用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物係經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；己烷/乙酸乙酯 = 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.050 g，32.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 ~ 7.26 (m, 1H), 7.21 ~ 7.17 (m, 1H), 7.09 ~ 6.87 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 0.9 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 358.3 (M+ + 1)。
實例 34 ： 合成化合物 34 ，1-(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image123
將4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.433 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，隨後在0℃下將氫化鈉(60.00%，0.026 g，0.649 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將2-溴-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮(0.131 g，0.562 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且接著用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；己烷/乙酸乙酯= 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.088 g，53.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 384.3 (M+ + 1)。
實例 35 ： 合成化合物 35 ，1-(2-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-側氧基乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image125
將4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.433 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，隨後在0℃下將氫化鈉(60.00%，0.026 g，0.649 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將2-溴-1-(4-(甲磺醯基)苯基)乙烷-1-酮(0.156 g，0.562 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且接著用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；己烷/乙酸乙酯= 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.084 g，45.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.11 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 428.3 (M+ + 1)。
實例 36 ： 合成化合物 36 ，1-(2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image127
將4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.433 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，隨後在0℃下將氫化鈉(60.00%，0.026 g，0.649 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將2-溴-1-(噻吩-2-基)乙烷-1-酮(0.115 g，0.562 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且接著用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；己烷/乙酸乙酯= 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈棕色固體形式之標題化合物(0.118 g，76.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.91 (dd, J = 3.8, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 ~ 7.26 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 4.9, 3.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 356.3 (M+ + 1)。
實例 37 ： 合成化合物 37 ，1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-2-側氧基乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image129
將4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.433 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，隨後在0℃下將氫化鈉(60.00%，0.026 g，0.649 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將2-溴-1-(5-氯噻吩-2-基)乙烷-1-酮(0.135 g，0.562 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且接著用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；己烷/乙酸乙酯= 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈棕色固體形式之標題化合物(0.088 g，52.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.73 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 390.3 (M+ + 1)。
實例 38 ： 合成化合物 38 ，1-(2-(苯并呋喃-3-基)-2-側氧基乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image131
將4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.433 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，隨後在0℃下將氫化鈉(60.00%，0.026 g，0.649 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將1-(苯并呋喃-3-基)-2-溴乙烷-1-酮(0.134 g，0.562 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且接著用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；己烷/乙酸乙酯= 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈棕色固體形式之標題化合物(0.074 g，43.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 ~ 7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 390.4 (M+ + 1)。
實例 39 ： 合成化合物 39 ，2-(2-側氧基-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-1(2H)-基)苯甲酸乙酯[ 步驟 1] 合成4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image133
在45℃下將2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲醯肼(10.000 g，65.300 mmol)、三氟乙酸酐(27.670 mL，195.899 mmol)及咪唑(13.336 g，195.899 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，隨後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且接著藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水(20 mL)置於反應混合物中且攪拌，隨後過濾沈澱之固體，接著用水洗滌，且接著乾燥以獲得呈白色固體形式之標題化合物(6.500 g，43.1%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 39
Figure 02_image135
在0℃下將在步驟1中所製備之4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.433 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.026 g，0.649 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-溴乙基苯甲酸酯(0.149 g，0.649 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌三小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.050 g，30.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 ~ 7.97 (m, 1H), 7.78 ~ 7.60 (m, 1H), 7.59 ~ 7.45 (m, 4H), 7.30 ~ 7.28 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.72 ~ 4.70 (m, 2H), 4.41 ~ 4.39 (m, 2H).;LRMS (ES) m/z 380.4 (M+ + 1)。
實例 40 ： 合成化合物 40 ，2-(2-側氧基-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-1(2H)-基)乙酸苯甲酯
Figure 02_image137
在0℃下將4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.433 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.026 g，0.649 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-溴乙酸苯甲酯(0.149 g，0.649 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌三小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.110 g，67.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.45 (dd, J = 7.1, 0.5 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.32 (m, 5H), 7.29 ~ 7.28 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.76 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 380.4 (M+ + 1)。
實例 41 ： 合成化合物 41 ，1-(2-(萘-2-基)-2-側氧基乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image139
在0℃下將4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.433 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.026 g，0.649 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-溴-1-(萘-2-基)乙烷-1-酮(0.162 g，0.649 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌三小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.120 g，69.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.61 (s, 1H), 8.08 ~ 7.85 (m, 4H), 7.70 ~ 7.59 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 400.4 (M+ + 1)。
實例 42 ： 合成化合物 42 ，1-(2-側氧基-2-苯乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image141
在0℃下將4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.433 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.026 g，0.649 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-溴-1-苯乙烷-1-酮(0.129 g，0.649 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌三小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.100 g，66.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 ~ 8.03 (m, 2H), 7.70 ~ 7.65 (m, 1H), 7.57 ~ 7.52 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 7.1, 0.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 350.3 (M+ + 1)。
實例 43 ： 合成化合物 43 ，2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸第三丁酯
Figure 02_image143
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(1.000 g，4.692 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.281 g，7.038 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30小時。將2-溴乙酸第三丁酯(1.007 g，5.161 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(1.300 g，84.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.42 (dd, J = 7.2, 0.6 Hz, 1H), 7.31 ~ 7.30 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.91 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 4.62 (s, 2H), 1.51 (s, 9H) ;LRMS (ES) m/z 328.4 (M+ + 1)。
實例 44 ： 合成化合物 44 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(3-(N-嗎啉基)-3-側氧基-2-苯丙基)吡啶-2(1H)-酮[ 步驟 1] 合成2-苯基乙酸苯甲酯
Figure 02_image145
在室溫下將苯甲醇(3.000 g，27.742 mmol)、2-苯基乙醯氯(4.289 g，27.742 mmol)及三乙胺(4.253 mL，30.516 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，隨後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，40 g柱；乙酸乙酯/己烷 = 0至10%)純化，且濃縮以獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(4.400 g，70.1%)。
[ 步驟 2] 合成3-羥基-2-苯基丙酸苯甲酯
Figure 02_image147
在室溫下將在步驟1中所製備之2-苯基乙酸苯甲酯(5.300 g，23.422 mmol)、甲醛(0.774 g，25.765 mmol)及碳酸鉀(3.561 g，25.765 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，隨後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，40 g柱；乙酸乙酯/己烷 = 0至30%)純化，且濃縮以獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(3.400 g，56.6%)。
[ 步驟 3] 合成3-溴-2-苯基丙酸苯甲酯
Figure 02_image149
在室溫下將在步驟2中所製備之3-羥基-2-苯基丙酸苯甲酯(2.000 g，7.803 mmol)、四溴化碳(3.364 g，10.144 mmol)及三苯膦(2.661 g，10.144 mmol)溶解於二氯甲烷(30 ml)中，隨後在相同溫度下攪拌所得溶液兩小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物係經由管柱層析法(SiO2 ，40 g柱；乙酸乙酯/己烷 = 0至10%)純化，且濃縮以獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(2.000 g，80.3%)。
[ 步驟 4] 合成3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2-苯基丙酸苯甲酯
Figure 02_image151
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(1.100 g，5.161 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.310 g，7.741 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將在步驟3中所製備之3-溴-2-苯基丙酸苯甲酯(1.977 g，6.193 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌三小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，40 g柱；乙酸乙酯/己烷 = 0至50%)純化，且濃縮以獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.500 g，21.5%)。
[ 標準 5] 合成3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2-苯基丙酸
Figure 02_image153
在室溫下將在步驟4中所製備之3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2-苯基丙酸苯甲酯(0.500 g，1.108 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，隨後向其中緩慢添加10%-Pd/C (0.05 mg)，且在與其連接之氫氣球存在下在相同溫度下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，隨後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且接著在無額外純化過程之情況下使用所獲得之產物(標題化合物，0.400 g，100.0%，無色油狀物)。
[ 步驟 6] 合成化合物 44
Figure 02_image155
在室溫下將在步驟5中所製備之3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2-苯基丙酸(0.290 g，0.803 mmol)、1,1-二氧化硫代嗎啉(0.163 g，1.204 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.217 g，1.605 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC-HCl，0.308 g，1.605 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.559 mL，3.211 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，隨後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至70%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.200 g，52.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.42 ~ 7.37 (m, 4H), 7.30 ~ 7.28 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 6.69 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.67 ~ 4.64 (m, 1H), 4.56 ~ 4.47 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 12.8, 5.9 Hz, 1H), 3.89 ~ 3.80 (m, 1H), 3.70 ~ 3.61 (m, 2H), 2.96 ~ 2.87 (m, 2H), 2.64 ~ 2.59 (m, 1H), 2.01 ~ 1.93 (m, 1H). ;LRMS (ES) m/z 479.4 (M+ + 1)。
實例 45 ： 合成化合物 45 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(3-(N-嗎啉基)-3-側氧基-2-苯丙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image157
在室溫下將3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2-苯基丙酸(0.290g， 0.803 mmol)、嗎啉(0.104 mL，1.204 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.217 g，1.605 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC-HCl，0.308 g，1.605 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.559 mL，3.211 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，隨後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至70%)純化，且濃縮以獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.080 g，23.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.47 (dd, J = 7.1, 0.5 Hz, 1H), 7.39 ~ 7.30 (m, 5H), 7.26 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.70 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.57 ~ 4.48 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 3.80 ~ 3.75 (m, 1H), 3.62 ~ 3.61 (m, 1H), 3.54 ~ 3.42 (m, 3H), 3.40 ~ 3.30 (m, 1H), 3.22 ~ 3.20 (m, 1H), 3.06 ~ 3.03 (m, 1H).;LRMS (ES) m/z 431.4 (M+ + 1)。
實例 46 ： 合成化合物 46 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮[ 步驟 1] 合成2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸
Figure 02_image159
在室溫下將2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸第三丁酯(1.300 g，3.972 mmol)及三氟乙酸(6.083 mL，79.440 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，隨後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後在無額外純化過程之情況下使用所獲得之產物(標題化合物，1.000 g，92.8%，無色油狀物)。
[ 步驟 2] 合成化合物 46
Figure 02_image161
在室溫下將在步驟1中所製備之2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸(0.160 g，0.590 mmol)、嗎啉(0.077 mL，0.885 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.159 g，1.180 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC-HCl，0.226 g，1.180 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.411 mL，2.360 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，隨後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至70%)純化，且濃縮以獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.100 g，49.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.51 (dd, J = 7.1, 0.7 Hz, 1H), 7.28 ~ 7.26 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.91 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 4.80 (s, 2H), 3.78 ~ 3.70 (m, 4H), 3.66 ~ 3.62 (m, 4H).;LRMS (ES) m/z 341.3 (M+ + 1)。
實例 47 ： 合成化合物 47 ，1-(2-甲烯丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image163
將4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.433 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，隨後在0℃下將氫化鈉(60.00%，0.026 g，0.649 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將3-溴-2-甲基丙-1-烯(0.076 g，0.562 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；己烷/乙酸乙酯 = 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.071 g，57.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 1.76 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 286.3 (M+ + 1)。
實例 48 ： 合成化合物 48 ，1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image165
將4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.433 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，隨後在0℃下將氫化鈉(60.00%，0.026 g，0.649 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將1-溴-3-甲基丁-2-烯(0.084 g，0.562 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；己烷/乙酸乙酯 = 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.090 g，69.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.49 (dd, J = 7.1, 0.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.0, 0.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 5.33 ~ 5.28 (m, 1H), 4.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.80 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 300.3 (M+ + 1)。
實例 49 ： 合成化合物 49 ，1-乙基-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image167
將4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.433 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，隨後在0℃下將氫化鈉(60.00%，0.026 g，0.649 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將溴乙烷(0.061 g，0.562 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；己烷/乙酸乙酯 = 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.022 g，19.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 260.2 (M+ + 1)。
實例 50 ： 合成化合物 50 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image169
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將2-溴-1-(噻吩-2-基)乙烷-1-酮(0.125 g，0.610 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.110 g，69.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 (dd, J = 3.8, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 4.8, 4.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 338.3 (M+ + 1)。
實例 51 ： 合成化合物 51 ，1-(2-(苯并呋喃-3-基)-2-側氧基乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image171
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將1-(苯并呋喃-3-基)-2-溴乙烷-1-酮(0.146 g，0.610 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.085 g，48.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.17 ~ 8.15 (m, 1H), 7.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 ~ 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 372.4 (M+ + 1)。
實例 52 ： 合成化合物 52 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(2-甲烯丙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image173
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將3-溴-2-甲基丙-1-烯(0.061 mL，0.610 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.067 g，53.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 1.72 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 268.4 (M+ + 1)。
實例 53 ： 合成化合物 53 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image175
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將1-溴-3-甲基丁烷(0.073 mL，0.610 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌兩小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.035 g，26.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 1.67 ~ 1.63 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 284.4(M+ + 1)。
實例 54 ： 合成化合物 54 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image177
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將1-溴-3-甲基丁-2-烯(0.091 g，0.610 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌1.5小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.026 g，19.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.35 ~ 5.18 (m, 1H), 4.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 282.4 (M+ + 1)。
實例 55 ： 合成化合物 55 ，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image179
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將溴乙烷(0.066 g，0.610 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌1.5小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.011 g，9.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 242.3 (M+ + 1)。
實例 56 ： 合成化合物 56 ，1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-2-側氧基乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image181
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.469 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，隨後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.704 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將2-溴-1-(5-氯噻吩-2-基)乙烷-1-酮(0.146 g，0.610 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌1.5小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至100%)純化，且濃縮以獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.035 g，20.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.74 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.93 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 372.3 (M+ + 1)。
實例 57 ： 合成化合物 57 ，(R)-N-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺[ 步驟 1] 合成(R)-(2-溴-1-苯乙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image183
在0℃下將(R)-(2-羥基-1-苯乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.000 g，4.214 mmol)、四溴化碳(2.096 g，6.321 mmol)及三苯膦(1.658 g，6.321 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，隨後在室溫下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，24 g柱；乙酸乙酯/己烷 = 0至5%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.620 g，49.0%)。
[ 步驟 ] 合成(R)-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image185
在0℃下將4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.484 g，2.272 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.091 g，2.272 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後將在步驟1中所製備之(R)-(2-溴-1-苯乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.620 g，2.065 mmol)添加至所得溶液中，且在室溫下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 50至100%，甲醇/二氯甲烷水溶液= 5%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.170 g，19.0%)。
[ 步驟 3] 合成(R)-1-(2-胺基-2-苯乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image187
在室溫下將在步驟2中所製備之(R)-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.170 g，0.393 mmol)及三氟乙酸(0.301 mL，3.931 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，隨後在相同溫度下攪拌所得溶液五小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.095 g，72.7%，淡黃色固體)。
[ 步驟 4] 合成化合物 57
Figure 02_image189
在0℃下將在步驟3中所製備之(R)-1-(2-胺基-2-苯乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.050 g，0.150 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.131 mL，0.752 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，隨後將三光氣(0.036 g，0.120 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌。將嗎啉(0.016 mL，0.181 mmol)添加至反應混合物中，且在相同溫度下再攪拌30分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，4 g柱；乙酸乙酯/己烷 = 60至100%)純化，且濃縮以獲得產物，隨後所得產物係再次經由層析法(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷 = 0至2.5%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.033 g，49.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 7.14 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.08 - 6.80 (m, 3H), 5.28 - 5.24 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H, J = 13.8, 3.2 Hz), 3.72 - 3.67 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 446.5 (M+ + 1)。
實例 58 ： 合成化合物 58 ，1,1-二氧化(R)-N-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)硫代嗎啉-4-甲醯胺
Figure 02_image191
在0℃下將在步驟3中所製備以用於合成化合物57之(R)-1-(2-胺基-2-苯乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.045 g，0.135 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.118 mL，0.677 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，隨後將三光氣(0.032 g，0.108 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌。將1,1-二氧化硫代嗎啉(0.022 g，0.162 mmol)添加至反應混合物中，且在相同溫度下再攪拌30分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且接著在減壓下濃縮。濃縮物經由管柱層析法(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷 = 60至100%)純化，且濃縮以獲得產物，隨後所得產物係再次經由層析法(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷 = 0至2.5%)純化，且濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.025 g，37.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.51 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.34 - 7.25 (m, 6H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 5.21 - 5.16 (m, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.22 (dd, 1H, J = 13.8, 3.4 Hz), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 2.98 - 2.95 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 494.5 (M+ + 1)。
量測及分析本發明化合物之活性的協定 ＜ 實例 1 ＞ 鑑別 HDAC 酶活性抑制 ( 活體外 ) 選擇性HDAC6抑制劑對HDAC1抑制之選擇性至關重要，該HDAC1抑制之選擇性為副作用之原因。為鑑別此作用，相應地研究HDAC1/6酶選擇性及細胞選擇性(HDAC1：組蛋白乙醯化/HDAC6：微管蛋白乙醯化)。
1. 實驗方法 藉助於HDAC1 Fluorimetric Drug Discovery Assay Kit (Enzolifesciences: BML-AK511)及HDAC6人類重組(Calbiochem: 382180)量測測試材料之HDAC酶抑制能力。對於HDAC1分析法，以100、1000及10000 nM之濃度處理樣品。對於HDAC6分析法，以0.1、1、10、100及1000 nM之濃度處理樣品。在此類樣品處理之後，反應在37℃下持續60分鐘，接著用顯影劑處理，且接著在37℃下經歷反應30分鐘，隨後藉助於FlexStation3 (分子裝置)量測螢光強度(Ex 390，Em 460)。
2. 實驗結果 其結果如以下表2中所示。
如表2中研究HDAC酶活性抑制之結果所示，本發明之1,3,4-㗁二唑衍生物顯示極佳的HDAC1/6酶選擇性。 [表2]
Figure 108126316-A0304-0001
如以上表2中所描述，由測試針對HDAC1及HDAC6之活性抑制之結果鑑別，本發明之1,3,4-㗁二唑衍生物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽不僅顯示極佳的HDAC6抑制活性，且亦顯示極佳的HDAC6對HDAC1之選擇性抑制活性。
Figure 108126316-A0101-11-0002-1

Claims (9)

  1. 一種由以下式I表示之1,3,4-㗁二唑衍生化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽， [式I]
    Figure 03_image001
    其中， X、Y及Z各自獨立地為CR3 或N； L為-(C1 -C6 伸烷基)-、-(C2 -C6 伸烯基)-、-(C=O)-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C=O)O-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C=O)NH-(C1 -C4 伸烷基)-、-O(C=O)-(C1 -C4 伸烷基)-或單鍵，其中-(C1 -C6 伸烷基)-、-(C2 -C6 伸烯基)-、-(C=O)-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C=O)O-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C=O)NH-(C1 -C4 伸烷基)-及-O(C=O)-(C1 -C4 伸烷基)-中之至少一個H可經芳基或雜芳基取代； R1 為氫、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯甲基、芳基、雜芳基或-NR4 R5 ，其中芳基或雜芳基中之至少一個H可經-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 胺基烷基、-C1 -C6 羥烷基、-C1 -C6 烷氧基、羥基、氰基、鹵基、硝基、-CF2 H、-CF3 、-NR6 R7 、-C(=O)-R8 或-S(=O)2 -R9 取代； R2 為-CF2 H或-CF3 ； R3 為氫、鹵基或-C1 -C6 烷基； R4 至R7 各自獨立地為H或-C1 -C6 烷基；及 R8 及R9 各自獨立地為H、OH或-C1 -C6 烷基。
  2. 如請求項1之由式I表示之1,3,4-㗁二唑衍生化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X、Y及Z各自獨立地為CR3 或N； L為-(C1 -C6 伸烷基)-、-(C2 -C6 伸烯基)-、-(C=O)-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C=O)O-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C=O)NH-(C1 -C4 伸烷基)-、-O(C=O)-(C1 -C4 伸烷基)-或單鍵，其中-(C1 -C6 伸烷基)-、-(C2 -C6 伸烯基)-、-(C=O)-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C=O)O-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C=O)NH-(C1 -C4 伸烷基)-及-O(C=O)-(C1 -C4 伸烷基)-中之至少一個H可經芳基取代； R1 為氫、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、雜環烷基、苯甲基、芳基、雜芳基或-NR4 R5 ，其中芳基或雜芳基中之至少一個H可經-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷氧基、鹵基、硝基、-CF3 或-S(=O)2 -R9 取代； R2 為-CF2 H或-CF3 ； R3 為氫或鹵基； R4 至R5 各自獨立地為-C1 -C6 烷基；及 R9 各自獨立地為-C1 -C6 烷基。
  3. 如請求項1之由式I表示之1,3,4-㗁二唑衍生化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X、Y及Z各自獨立地為CR3 ； L為-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C2 -C4 伸烯基)-、-(C=O)-(C1 -C2 伸烷基)-、-(C=O)O-(C1 -C2 伸烷基)-、-(C=O)NH-(C1 -C2 伸烷基)-、-O(C=O)-(C1 -C2 伸烷基)-或單鍵，其中-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C2 -C4 伸烯基)-、-(C=O)-(C1 -C2 伸烷基)-、-(C=O)O-(C1 -C2 伸烷基)-、-(C=O)NH-(C1 -C2 伸烷基)-及-O(C=O)-(C1 -C2 伸烷基)-中之至少一個H可經芳基取代； R1 為-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、
    Figure 03_image194
    、苯甲基、苯基、萘基、
    Figure 03_image196
    Figure 03_image198
    或 -NR4 R5 ，其中苯基、萘基、
    Figure 03_image200
    Figure 03_image202
    中之至少一個H可經-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷氧基、鹵基、硝基、-CF3 或-S(=O)2 -R9 取代； R2 為-CF2 H或-CF3 ； R3 為氫； R4 至R5 各自獨立地為-C1 -C4 烷基；及 R9 各自獨立地為-C1 -C4 烷基。
  4. 如請求項1之由式I表示之1,3,4-㗁二唑衍生化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X、Y及Z各自獨立地為CR3 ； L為-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C2 -C4 伸烯基)-、-(C=O)-(C1 -C2 伸烷基)-、-(C=O)NH-(C1 -C2 伸烷基)-、-O(C=O)-(C1 -C2 伸烷基)-或單鍵，其中-(C1 -C4 伸烷基)-、-(C2 -C4 伸烯基)-、-(C=O)-(C1 -C2 伸烷基)-、-(C=O)NH-(C1 -C2 伸烷基)-或-O(C=O)-(C1 -C2 伸烷基)-中之至少一個H可經芳基取代； R1 為-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、
    Figure 03_image204
    、苯基、萘基、
    Figure 03_image206
    ，其中苯基、萘基、
    Figure 03_image208
    Figure 03_image210
    中之至少一個H可經-C1 -C6 烷氧基、鹵基、硝基或-CF3 取代； R2 為-CF2 H；及 R3 為氫。
  5. 如請求項1之由式I表示之1,3,4-㗁二唑衍生化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該等由以上式I表示之化合物為如下表中所描述之化合物：
    Figure 03_image212
    Figure 03_image214
    Figure 03_image216
    Figure 03_image218
    。
  6. 如請求項5之由式I表示之1,3,4-㗁二唑衍生化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽， 其中該等由以上式I表示之化合物為選自由以下組成之群的化合物：化合物1、2、3、5、7、8、9、10、13、14、15、20、21、24、25、26、28、29、43、44、45、50、51、52、53、55、56、57及58。
  7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之由式I表示之1,3,4-㗁二唑衍生化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
  8. 一種如請求項1至6中任一項之1,3,4-㗁二唑衍生化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之藥劑。
  9. 如請求項8之用途，其中該等組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病為至少一種選自由以下組成之群的疾病：傳染病；贅瘤；內分泌；營養及代謝疾病；精神及行為障礙；神經疾病；眼睛及眼附件疾病；循環系統疾病；呼吸道疾病；消化系統疾病；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨胳系統及結締組織疾病；以及畸形或變形及染色體畸變。
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