KR101708946B1 - 탈아세틸화제 억제제 및 그것의 용도 - Google Patents

탈아세틸화제 억제제 및 그것의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101708946B1
KR101708946B1 KR1020117004046A KR20117004046A KR101708946B1 KR 101708946 B1 KR101708946 B1 KR 101708946B1 KR 1020117004046 A KR1020117004046 A KR 1020117004046A KR 20117004046 A KR20117004046 A KR 20117004046A KR 101708946 B1 KR101708946 B1 KR 101708946B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
certain embodiments
substituted
group
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR1020117004046A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110046484A (ko
Inventor
웨이핑 탕
제임스 엘리어트 브래드너
스튜어트 엘. 슈라이버
Original Assignee
다나-파버 캔서 인스티튜트 인크.
프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크., 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 filed Critical 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크.
Publication of KR20110046484A publication Critical patent/KR20110046484A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101708946B1 publication Critical patent/KR101708946B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Abstract

본 발명은 식 (I)의 신규한 화합물 및 그것의 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 탈아세틸화제 억제제 (예컨대 히스톤 탈아세틸화제 억제제)로서 유용하며, 암과 같은 증식성 질병의 치료에 유용할 수 있다. 특히 본 발명의 화합물은 HDAC6 억제제이다. 본 발명은 또한 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법을 제공한다.

Description

탈아세틸화제 억제제 및 그것의 용도{DEACETYLASE INHIBITORS AND USES THEREOF}
관련 출원
본 출원은 U.S.C. §119(e)의 규정에 따라, 2008년 7월 23일에 출원되고, 본원에 참고로 인용되는 미국 가출원 USSN 61/082,899호에 대한 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 탈아세틸화제 억제제 및 그것의 용도에 관한 것이다.
특이한 생물학적 기능에 영향을 미치는 작은 유기 분자의 확인은 생물학과 의학 두 분야에 걸쳐 충격을 던져준 노력의 결과이다. 그런 분자는 치료제로서 및 생물학적 기능의 탐침으로서 유용하다. 그러나 새롭게 부상하는 분야인 유전화학에서, 작은 분자들이 그것들이 결합되어 있는 생물학적 분자들의 기능을 변경시키기 위해 사용되는 한 실례에서 이들 분자는 화학 단백질 녹아웃으로서 작용하고, 그로써 단백질 기능의 손실을 유발함으로써 신호 전달경로를 해명하는 데 유용하였다 (Schreiber et al, J. Am . Chem . Soc, 1990, 112, 5583; Mitchison, Chem . and Biol., 1994, 1, 3). 추가로, 이들 작은 분자들과 특별한 생물학적 표적과의 상호작용 및 특이한 생물학적 기능에 영향을 미치는 작은 분자들의 능력에 의해 그것들은 또한 치료제 개발에 대한 후보물질로서 작용할 수 있다.
후에 특별한 관심의 대상이 된 한 가지 생물학적 표적은 히스톤 탈아세틸화제이다 (예를 들면 암치료를 위한 히스톤 탈아세틸화제의 억제제의 사용에 관한 논의 참조: Marks et al. Nature Reviews Cancer 2001, 1, 194; Johnstone et al. Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1, 287; 미국 특허 7,250,504호; 미국 특허 6,777,217호; 미국 공개 출원 2005/0287629 참조, 이들 각각은 본원에서 참고로 인용된다.). 라이신 잔기의 아세틸화 및 탈아세틸화를 통한 단백질의 후-번역 변형은 세포 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. HDAC는 히스톤 단백질과 다른 전사 조절제의 N-아세틸-라이신 잔기의 탈아세틸화를 통해 유전자 발현을 조절하는 아연 가수분해효소이다 (Hassig et al. Curr . Opin. Chem . Biol . 1997, 1, 300-308). HDAC는 세포 형상 및 분화를 조절하는 세포 경로에 관여하고, 최소한 하나의 HDAC 억제제는 어떤 면으로는 난치성 암을 치료하는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다 (Warrell et al. J. Natl . Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625). 보조인자로서 Zn을 사용하는 열한 개의 사람 HDAC가 특성확인되었다 (Taunton et al. Science 1996, 272, 408-411; Yang et al. J. Biol . Chem . 1997, 272, 28001-28007; Grozinger et al. Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 1999, 96, 4868-4873; Kao et al. Genes Dev . 2000, 14, 55-66; Hu et al. J. Biol . Chem. 2000, 275, 15254-15264; Zhou et al. Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 2001, 98, 10572-10577; Venter et al. Science 2001, 291, 1304-1351). 이들 구성원들은 세 가지의 관련 부류 (부류 I, II 및 III)로 나누어진다. 보조인자로서 NAD를 사용하는 추가의 열한 개의 HDAC가 확인된 상태이다.
그러나 여전히 암과 같이, 비정상적인 탈아세틸화제 활성과 관련된 질병을 치료하기 위해서는 보다 강력한 및/또는 보다 특이한 탈아세틸화제 억제제 (예컨대 HDAC 억제제)가 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 신규한 탈아세틸화제 억제제 및 그것의 제조방법 및 이들 신규한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 탈아세틸화제 억제제는 히스톤 탈아세틸화제 (HDAC) 억제제이다. 특정 구체예에서, 탈아세틸화제 억제제는 튜뷸린 탈아세틸화제 (TDAC) 억제제이다. 본 발명의 화합물은 암과 같은 증식성 질병의 치료에 유용할 것이다.
본 발명은 예를 들어, 한 측면으로, 다음 식 (I)의 신규한 화합물을 제공한다:
Figure 112011012688034-pct00001
상기 식에서, R2, R3, R4, R5, m, n, k, 및 p는 본원에서 규정된 것과 같다. 특정 구체예에서, m, k, 및 p는 0이다. 특정 구체예에서, n은 3, 4, 5, 6, 또는 7이다. 특정 구체예에서 R2는 금속 킬레이트화 부분이다. 특정 구체예에서, R2는 Zn2 + 킬레이트화기이다. 특정 구체예에서 R2는 아실 부분이다. 특정 구체예에서, R2는 다음 식들로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure 112011012688034-pct00002
특정 구체예에서, 화합물은 다음 식의 것이다:
Figure 112011012688034-pct00003
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 다양한 약제학적으로 허용되는 형태, 예를 들면 입체이성질체, 경상이성질체, 토토머, 염, 용매 화합물, 수화물, 코-크리스탈, 및 다형체를 제공한다.
다른 측면으로 본 발명은 식 (I)의 화합물의 치료적 유효량과 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구체예에서, 약제학적 조성물은 암과 같은 증식성 질병의 치료에 유용하다.
또 다른 측면으로, 본 발명은 대상 또는 생물학적 샘플에서 탈아세틸화제 활성을 억제하기 위한 방법을 제공하는데, 그 방법은 대상 또는 생물학적 샘플에서 탈아세틸화제 활성을 억제하는 유효량의 본 발명의 화합물을 상기 대상에게 투여하거나 상기 생물학적 샘플과 접촉시키는 것으로 이루어진다. 특정 구체예에서, 그 방법은 대상 또는 생물학적 샘플의 히스톤 탈아세틸화제 활성을 특이하게 억제하기 위해 사용된다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 대상 또는 생물학적 샘플의 특정 히스톤 탈아세틸화제 활성을 특이하게 억제하기 위해 사용된다. 특정 구체예에서, 상기 화합물은 특정 HDAC (예컨대 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, HDAC11) 또는 HDAC의 부류 (부류 I, II 및/또는 III)을 특이하게 억제한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 HDAC6을 특이하게 억제한다. 특정 구체예에서, 방법은 대상 또는 생물학적 샘플에서 튜뷸린 탈아세틸화제 활성을 특이하게 억제하기 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 증식성 질병 (예컨대 암, 양성 신생물, 자가면역 질병, 염증성 질병, 당뇨망막병증)을 치료하는 방법을 제공하는데, 그 방법은 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물을 증식성 질병에 걸린 대상에게 투여하는 것으로 이루어진다. 특정 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물을 치료의 필요성이 있는 대상에게 투여함으로써 암을 치료하는 (예컨대 종양세포 죽음에 영향을 미치거나 종양세포의 성장을 억제하는 것과 같은) 방법을 제공한다. 암의 예를 들면, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 유방암, 자궁경부암, 결장 및 직장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 비호지킨성 림프종, 림프종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암 및 위암이 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 백혈병 세포 및 흑색종 세포에 대해 활성이므로 백혈병 (예컨대 골수종, 림프구성, 골수성, 및 림프아성 백혈병) 및 악성 흑색종의 치료에 유용하다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 피부성 T-세포 림프종 (CTCL)의 치료에 유용하다. 그 화합물은 당해기술분야에 공지되어있는 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 화합물은 경구로 또는 비경구로 (예컨대 정맥내, 동맥내, 근육내, 및/또는 피하 주사에 의해) 투여된다.
본 발명의 화합물은 또한 생물학적 기능을 규명하기 위한 도구로서도 유용하다. 화합물은 유전자 발현을 규명하거나 생물학적 경로를 명료화하기 위하여 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 화합물은 신호 전달경로의 탐침으로서 사용된다.
또 다른 측면으로, 본 발명은 발명의 화합물 및 그것의 중간체를 제조하기 위한 방법들을 제공한다. 그런 방법은 식 (I)의 화합물을 제공하기 위하여 알데하이드-함유 화합물을 하이드라지드-함유 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
정의
특이한 기능성 기 및 화학 용어들에 대한 정의는 아래에서 보다 상세하게 설명한다. 본 발명의 목적에 대해, 화학적 요소들은 주기율표 (CAS판, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 내부 표지 논문)를 따라 확인하고, 특이한 기능성 기들은 일반적으로 상기 문헌에서 설명된 대로 정의된다. 추가로, 유기화학뿐만 아니라 특이한 기능성 부분과 반응성에 대한 일반원리는 문헌에 설명되어 있으며 (Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987), 이들 각각의 전체 내용은 본원에서 참고로 인용된다.
본원에서 설명되는 것과 같이, 화합물들은 어떠한 수의 치환체 또는 기능성 부분으로 치환될 수 있다. 일반적으로 용어 "치환된"은 "임의로"라는 용어가 선행되는 것과 본 발명의 식에 함유된 치환체에 관계없이, 주어진 구조에서의 수소 라디칼이 특정한 치환체의 라디칼로 대체되는 것을 의미한다. 어떠한 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특이한 기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있을 때, 그 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 허용되는 모든 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면으로 허용되는 치환체는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지된 및 분지되지 않은, 탄소고리형 및 헤테로고리형, 방향족 및 비방향족, 지방족 및 헤테로지방족, 탄소 및 헤테로원자 치환체를 포함한다. 본 발명의 목적에 대해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족하는 본원에서 설명되는 유기 화합물의 어떠한 허용되는 치환체를 가질 수 있다. 나아가 본 발명은 유기 화합물의 허용되는 치환체에 의해 어떠한 방식으로든지 제한되는 것을 의도하지 않는다. 본 발명에 의해 그려지는 치환체와 변수의 조합은 예를 들어 증식성 질병, 예컨대 그것에만 한정되는 것은 아니지만, 암을 치료하는 데 유용한 안정한 화합물의 형성을 초래하는 것들이 바람직하다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은 바람직하게는 화합물의 제조를 가능하게 하기에 충분한 안정성을 가지고 있고, 검출되기에 충분한 기간 동안, 바람직하게는 본원에서 상세하게 설명되는 목적에 대해 유용할 수 있는 충분한 기간 동안, 화합물의 통합성을 유지하는 화합물을 의미한다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들면 입체이성질체 및/또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 그로써 본 발명의 화합물 및 그것의 약제학적 조성물은 개별적인 경상이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하학적 이성질체 형태로 존재하거나, 또는 입체이성질체들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 단일 경상이성질체 화합물이다. 특정한 다른 구체예에서는 입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 제공된다.
나아가 본원에서 설명되는 것과 같은 특정 화합물은 다른 표시가 없는 한 Z 또는 E 이성질체 중 하나로서 존재할 수 있는 하나 또는 그 이상의 이중결합을 가질 수 있다. 본 발명은 추가로 실질적으로 다른 이성질체가 없는 개별적인 이성질체로서, 또는 다양한 이성질체의 혼합물로서, 예를 들면 입체이성질체의 라세미 혼합물로서 화합물을 포함한다. 상기 언급된 화합물 자체 외에, 본 발명은 또한 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
특별한 이성질체가 요구되는 경우, 그것은 어떤 구체예에서는 실질적으로 상응하는 경상이성질체가 없는 상태로 제공될 수 있고, 그것은 또한 "광학적으로 풍부해진" 것으로서 언급될 수 있다. 본원에서 사용되는 "광학적으로 풍부해진"은 화합물이 한 경상이성질체가 상당히 더 큰 비율로 구성되어 있음을 의미한다. 특정 구체예에서 화합물은 바람직한 경상이성질체의 최소한 약 90중량%로 구성된다. 다른 구체예에서, 화합물은 원하는 경상이성질체의 최소한 약 95 중량%, 96 중량%, 97 중량%, 98 중량%, 또는 99 중량%로 구성된다. 바람직한 경상이성질체는 당업자에게 공지되어 있는 어떠한 방법, 이를테면 키랄 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화에 의해 라세미 혼합물로부터 분리되거나 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, Jacques et al, Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) 참조).
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 카르보닐-함유 기능성, 예를 들면 -C(=O)R'을 나타내고, 이때 R'은 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로고리형, 아릴, 헤테로아릴, (지방족)아릴, (헤테로지방족)아릴, 헤테로지방족(아릴) 또는 헤테로지방족(헤테로아릴) 부분이며, 그 중에서 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴 부분은 각각 치환되거나 치환되지 않으며, 또는 치환된 (예컨대 수소 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴 부분) 산소 또는 질소 함유 기능성 (예컨대 카르복실산, 에스테르, 또는 아미드 기능성)이다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족"은 포화된 및 불포화된 직쇄 (즉 분지되지 않은) 또는 분지된 지방족 탄화수소를 포함하며, 그것은 임의로 하나 또는 그 이상의 기능성 기로 치환된다. 당업자에 의해 인지되는 것처럼 "지방족"은 본원에서, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 알킬, 알케닐, 알키닐 부분을 포함하는 것으로 의도된다. 그러므로 본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지된 알킬기를 포함한다. 유사한 규정이 다른 일반적인 용어, 예컨대 "알케닐", "알키닐" 등에도 적용된다. 나아가 본원에서 사용되는 용어 "알킬", "알케닐", "알키닐" 등은 치환되거나 치환되지 않은 기를 모두 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에서 사용되는 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 그런 알킬기 (치환된, 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은)를 표시하기 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 발명에 사용된 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 특정한 다른 구체예에서, 발명에 사용된 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구체예에서, 발명에 사용된 알킬, 알케닐, 알키닐기는 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구체예에서, 발명에 사용된 알킬, 알케닐, 알키닐기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구체예에서, 발명에 사용된 알킬, 알케닐, 알키닐기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 그러므로 예시적인 지방족기는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 알릴, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, n-헥실, sec-헥실 부분등을 포함하고, 그것들은 다시 하나 또는 그 이상의 치환체를 포함한다. 알케닐기는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 포함한다. 대표적인 알키닐기로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 에티닐, 2-프로피닐(프로파길), 1-프로피닐 등이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "지환족"은 지방족과 고리형 화합물의 특성이 조합된 화합물을 나타내며, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 고리형 또는 다중고리형 지방족 탄화수소 및 가교된 시클로알킬 화합물을 포함하고, 그것들은 임의로 하나 또는 그 이상의 기능성 기로 치환된다. 당업자에 의해 인지되는 것처럼 "지환족"은 본원에서, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 임의로 하나 또는 그 이상의 기능성 기로 치환되는 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 시클로알키닐 부분을 포함하는 것으로 의도된다. 그러므로 지환족 기의 예를 들면, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, 시클로부틸, -CH2-시클로부틸, 시클로펜틸, -CH2-시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2-시클로헥실, 시클로헥세닐에틸, 시클로헥사닐에틸, 노르보르빌 부분 등이 있고, 그것들은 하나 또는 그 이상의 치환체를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시" (또는 "알킬옥시"), 또는 "티오알킬"은 앞에서 정의된 것과 같은 알킬기에 모 분자 부분이 산소 원자 또는 황 원자를 통해 부착되어 있는 것을 말한다. 특정 구체예에서 알킬기는 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 특정한 다른 구체예에서, 알킬기는 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구체예에서, 발명에 사용된 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구체예에서, 알킬기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구체예에서, 알킬기는 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 알콕시의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 네오펜톡시 및 n-헥속시가 있다. 티오알킬의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 등이 있다.
용어 "알킬아미노"는 구조 -NHR'을 가지는 기를 나타내며, 이때 R'은 본원에서 규정되는 것과 같은 알킬이다. 용어 "아미노알킬"은 또한 구조 NH2R'-을 가지는 기를 나타내며, 이때 R'은 본원에서 규정된 것과 같은 알킬이다. 특정 구체예에서 알킬기는 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 특정한 다른 구체예에서, 알킬기는 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구체예에서, 발명에 사용된 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구체예에서, 알킬기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구체예에서, 알킬기는 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 알킬아미노의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소-프로필아미노 등이 있다.
상기에서 설명된 본 발명의 화합물의 지방족 (및 다른) 부분의 치환체의 몇 가지 실례를 들면, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)RX; -CO2(RX); -CON(RX)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(RX)2; -N(RX)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx가 있고, 이때 각각의 Rx는 독립적으로 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로고리형, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴을 포함하며, 상기에서 및 본원에서 설명된 지방족, 헤테로지방족, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴 치환체 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 분지되거나 분지되지 않을 수 있으며, 고리형이거나 비고리형이고, 상기에서 및 본원에서 설명된 아릴 또는 헤테로아릴 치환체 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일반적으로 적용할 수 있는 치환체의 추가의 실례는 하기의 실시예에서 제시되는 특수한 구체예에서 설명된다.
일반적으로, 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 바람직하게는 3 내지 14개의 탄소 원자를 가지며, 그것들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 안정한 단일- 또는 다중고리형의 불포화된 부분을 나타낸다. 특정 구체예에서, 용어 "아릴"은 각각의 고리 원자에서 고리의 평면에 대해 수직의 p-궤도를 가지며, 고리의 pi 전자의 수가 (4n+2)(이때 n은 정수이다)인 후켈 규칙을 만족하는 평면 고리를 나타낸다. 방향족성의 이들 기준 중에서 하나 또는 전부를 만족시키지 못하는 단일- 또는 다중고리형의 불포화 부분은 본원에서 "비-방향족"으로 규정되고, 용어 "지환족"에 포함된다.
일반적으로 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 3 내지 14개의 탄소 원자를 가지고, 그것들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; 고리 내에 (즉 고리 탄소 원자 대신에) O, S, 및 N으로부터 선택된 최소한 하나의 헤테로원자를 포함하는 안정한 단일- 또는 다중고리형의 불포화된 부분을 나타낸다. 특정 구체예에서, 용어 "헤테로아릴"은 최소한 하나의 헤테로원자를 포함하며, 각 고리 원자에서 고리의 평면에 대해 수직의 p-궤도를 가지고, 고리의 pi 전자의 수가 (4n+2)(이때 n은 정수이다)인 후켈 규칙을 만족하는 평면 고리를 나타낸다.
또한 아릴 및 헤테로아릴 부분은 본원에서 규정되는 바, 알킬 또는 헤테로알킬 부분을 통해 부착될 수 있고, 그로써 또한 -(알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)헤테로아릴, 및 -(헤테로알킬)헤테로아릴 부분을 포함하는 것이 인지될 것이다. 그러므로 본원에서 사용되기로는, 구절 "아릴 또는 헤테로아릴 부분" 및 "아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)헤테로아릴, 및 -(헤테로알킬)헤테로아릴"은 상호교환적이다. 치환체로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 앞에서 언급된 치환체 중 어느 것이든지 안정한 화합물의 형성을 유발하는 것, 즉 지방족 부분에 대해, 또는 본원에서 개시된 다른 부분에 대해 언급된 치환체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 당해 기술분야에서 이 용어가 일반적으로 의미하는 것과 크게 다르지 않으며, 최소한 하나의 방향족 고리를 포함하는 불포화 고리 부분을 나타낸다. 특정 구체예에서, "아릴"은 하나 또는 두 개의 방향족 고리를 가지는 단일- 또는 이중고리형 탄소고리형 고리 시스템을 나타내며, 여기서 방향족 고리는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 당해 기술분야에서 이 용어가 일반적으로 의미하는 것과 크게 다르지 않으며, 5 내지 10개의 고리 원자를 가지는 고리형 방향족 라디칼을 나타내는데, 그 중 하나의 고리 원자는 S, O 및 N으로부터 선택되고; 0, 1, 또는 2개의 고리 원자는 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자이며; 나머지 고리 원자는 탄소이고, 라디칼은 고리 원자들 중 어느 것을 경유하여 분자의 나머지 부분에 결합되며, 예를 들면 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 등이 있다.
아릴 및 헤티로아릴 기 (이중고리형 아릴기를 포함하여)는 치환되지 않거나 치환될 수 있으며, 이때 치환은 그 위의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상이 독립적으로, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 하나 또는 그 이상의 다음 부분들로 대체되는 것을 포함한다는 것이 분명해질 것이다: 지방족; 지환족; 헤테로지방족; 헤테로고리형; 방향족; 헤테로방향족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 헤테로알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 헤테로알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)RX; -CO2(RX); -CON(RX)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(RX)2; -N(RX)2; -S(O)Rx; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, 이때 각각의 Rx는 독립적으로, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로고리형, 방향족, 헤테로방향족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로알킬아릴 또는 헤테로알킬헤테로아릴을 포함하며, 상기에서 및 본원에서 설명된 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로고리형, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴 치환체 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 분지되거나 분지되지 않을 수 있으며, 포화되거나 불포화될 수 있고, 상기에서 및 본원에서 설명된 방향족, 헤테로방향족, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴 치환체 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 추가로, 함께 결합되는 어떠한 두개의 인접한 기는 4, 5, 6, 또는 7-원의 치환된 또는 치환되지 않은 지환족 또는 헤테로고리형 부분을 나타낼 수 있다. 일반적으로 적용할 수 있는 치환체의 추가의 실례는 하기의 구체예에서 설명된다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 구체적으로 3 내지 7, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 기를 나타낸다. 적당한 시클로알킬로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 있고, 그것들은 지방족, 지환족, 헤테로지방족 또는 헤테로고리형 부분의 경우에서와 같이, 임의로 그것들에 한정되는 것은 아니지만 다음의 것들을 포함하는 치환체로 치환될 수 있다: 지방족; 지환족; 헤테로지방족; 헤테로고리형; 방향족; 헤테로방향족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 헤테로알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 헤테로알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)RX; -CO2(RX); -CON(RX)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(RX)2; -N(RX)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, 이때 각각의 Rx는 독립적으로, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로고리형, 방향족, 헤테로방향족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로알킬아릴 또는 헤테로알킬헤테로아릴을 포함하며, 상기에서 및 본원에서 설명된 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로고리형, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴 치환체 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 분지되거나 분지되지 않을 수 있으며, 포화되거나 불포화될 수 있고, 상기에서 및 본원에서 설명된 방향족, 헤테로방향족, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일반적으로 적용할 수 있는 치환체의 추가의 실례는 하기의 구체예에서 설명된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로지방족"은 주요 사슬에 헤테로원자로 치환되어 있는 하나 또는 그 이상의 탄소 원자를 가지는 지방족 부분을 말한다. 그러므로 헤테로지방족 기는 예컨대 탄소 원자 대신에 하나 또는 그 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 원자를 함유하는 지방족 사슬을 말한다. 헤테로지방족 부분은 선형이거나 분지될 수 있고, 포화되거나 불포화일 수 있다. 특정 구체예에서, 헤테로지방족 부분은 그 위의 하나 또는 그 이상의 수소 원자가, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 하나 또는 그 이상의 다음의 부분으로 독립적으로 대체됨으로써 치환된다: 지방족; 지환족; 헤테로지방족; 헤테로고리형; 방향족; 헤테로방향족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)RX; -CO2(RX); -CON(RX)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(RX)2; -N(RX)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, 이때 각각의 Rx는 독립적으로, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로고리형, 방향족, 헤테로방향족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로알킬아릴 또는 헤테로알킬헤테로아릴을 포함하며, 상기에서 및 본원에서 설명된 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로고리형, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴 치환체 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 분지되거나 분지되지 않을 수 있으며, 포화되거나 불포화될 수 있고, 상기에서 및 본원에서 설명된 방향족, 헤테로방향족, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일반적으로 적용할 수 있는 치환체의 추가의 실례는 하기의 구체예에서 설명된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로고리" 또는 "헤테로고리형"은 헤테로지방족 및 고리형 화합물의 특성을 조합한 화합물을 말하며, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 최소한 하나의 고리 원자가 O, S, 및 N으로부터 선택되고 (질소와 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다), 고리 시스템은 임의로 하나 또는 그 이상의 본원에서 규정된 것과 같은 기능성 기로 치환되는 5 내지 16개의 원자를 가지는 포화 및 불포화 단일- 또는 다중고리형 고리 시스템을 포함한다. 특정 구체예에서, 용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로고리" 또는 "헤테로고리형"은 최소한 하나의 고리 원자가 O, S, 및 N으로부터 선택되는 (질소와 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다) 헤테로원자인 비-방향족 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 다중고리형 기를 나타내며, 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 융합된 6-원 고리를 포함하는 이중- 또는 삼중-고리형 기를 포함하고, 이때 (i) 각각의 5-원 고리는 0 내지 2개의 이중결합을 가지고, 각각의 6-원 고리는 0 내지 2개의 이중결합을 가지며, 각각의 7-원 고리는 0 내지 3개의 이중결합을 가지고, (ii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, (iii) 질소 헤테로원자는 임의로 쿼터나이즈될 수 있고, (iv) 상기 헤테로고리형 고리중 어느 것이든지 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있다. 대표적인 헤테로고리에는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 푸라닐, 티오푸라닐, 피라닐, 피롤릴, 티에닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 디옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 디티아조릴릴, 디티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 및 그것들의 벤조융합된 유도체들이 있다. 특정 구체예에서, "치환된 헤테로고리, 또는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로고리형" 기가 사용되고, 본원에서 사용되는 바로는 상기에서 규정된 것과 같이, 그 위에 있는 하나, 둘 또는 세 개의 수소 원자가 그것들에 한정되는 것은 아니지만 다음의 것으로 독립적으로 대체됨으로써 치환된다: 지방족; 지환족; 헤테로지방족; 헤테로고리형; 방향족; 헤테로방향족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 헤테로알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 헤테로알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)RX; -CO2(RX); -CON(RX)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(RX)2; -N(RX)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, 이때 각각의 Rx는 독립적으로, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로고리형, 방향족, 헤테로방향족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로알킬아릴 또는 헤테로알킬헤테로아릴을 포함하며, 상기에서 및 본원에서 설명된 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로고리형, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴 치환체 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 분지되거나 분지되지 않을 수 있으며, 포화되거나 불포화될 수 있고, 상기에서 및 본원에서 설명된 방향족, 헤테로방향족, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체 중 어느 것이든지 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일반적으로 적용할 수 있는 치환체의 추가의 실례는 하기의 구체예에서 설명된다.
또한, 상기에서 및 본원에서 설명되는 지환족 또는 헤테로고리형 부분의 어느 것이든지 그것에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 포함할 수 있다는 것이 인지될 것이다. 일반적으로 적용할 수 있는 치환체의 추가의 실례는 하기의 구체예에서 설명된다. 본원에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬, 및 요오드로부터 선택되는 원자를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬, 및 요오드로부터 선택되는 원자를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 상기에서 규정된 것과 같은 알킬기에 부착된 하나, 둘, 또는 세 개의 할로겐 원자를 가지는 알킬기를 나타내며, 예를 들면 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로메틸 등이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 일차 (-NH2), 이차 (-NHRx), 삼차 (-NRxRy), 또는 사차 (-NRxRyRz) 아민을 말하며, 이때 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 본원에서 규정되는 것과 같은 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로고리형, 아릴, 또는 헤테로아릴 부분이다. 아미노기의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디에틸아미노카르보닐, 메틸에틸아미노, 이소프로필아미노, 피페리디노, 트리메틸아미노, 및 프로필아미노가 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬리덴"은 탄소와 수소 원자로만 구성되며, 하나 내지 n개의 탄소 원자를 가지고, 라디칼의 양끝에 자유 원자가 "-"를 가지는, 치환되거나 치환되지 않은, 선형 또는 분지된 포화 이가 라디칼이다. 특정 구체예에서, 알킬리덴 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐리덴"은 탄소와 수소 원자로만 구성되며, 둘 내지 n개의 탄소 원자를 가지고, 라디칼의 양끝에 자유 원자가 "-"를 가지며, 불포화는 이중결합으로서만 존재하고, 이중결합은 사슬의 첫 번째 탄소와 분자의 나머지 사이에 존재할 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은, 선형 또는 분지된 불포화 이가 라디칼이다. 특정 구체예에서, 알케닐리덴 부분은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐리덴"은 탄소와 수소 원자로만 구성되며, 둘 내지 n개의 탄소 원자를 가지고, 라디칼의 양끝에 자유 원자가 "-"를 가지며, 불포화는 삼중결합 또는 이중결합으로서만 존재하고, 삼중 또는 이중결합은 사슬의 첫 번째 탄소와 분자의 나머지 사이에 존재할 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은, 선형 또는 분지된 불포화 이가 라디칼이다. 특정 구체예에서, 알키닐리덴 부분은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진다.
다른 표시가 없는 한 본원에서 사용되는 용어 "알킬", "알케닐", "알키닐", "헤테로알킬", "헤테로알케닐", "헤테로알키닐", "알킬리덴", "알케닐리덴", -(알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)헤테로아릴 등은 치환되거나 치환되지 않은, 선형 및 분지된 기들을 포함한다. 유사하게, 용어 "지방족", "헤테로지방족" 등은 치환되거나 치환되지 않은, 포화되거나 포화되지 않은, 선형 및 분지된 기들을 포함한다. 마찬가지로 용어 "시클로알킬", "헤테로고리", "헤테로고리형" 등은 치환되거나 치환되지 않은, 포화 및 불포화 기들을 포함한다. 또한 용어 "시클로알케닐", "시클로알키닐", "헤테로시클로알케닐", "헤테로시클로알키닐", "방향족", "헤테로방향족", "아릴", "헤테로아릴" 등은 치환되거나 치환되지 않은 기를 모두 포함한다.
본원에서 사용되는 구절인 "약제학적으로 허용되는 유도체"는 그런 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 그런 에스테르의 염, 또는 환자에게 투여될 때 본원의 다른 곳에서도 설명되는 화합물을 (직접적으로나 간접적으로) 제공할 수 있는 어떠한 다른 부가물 또는 유도체, 또는 그것들의 대사물 또는 잔류물을 나타낸다. 그러므로 약제학적으로 허용되는 유도체는 다른 것들 중에서도 전구약물을 포함한다. 전구약물은 보통 약리학적 활성이 상당히 감소되어 있는 화합물의 유도체로, 생체 내에서 쉽게 제거되는 추가의 부분을 함유하고 있어서 약리학적으로 활성인 종으로서 모 분자를 배출한다. 전구약물의 실례는 에스테르인데, 그것은 생체 내에서 절단되어 관심의 화합물을 생성한다. 다양한 화합물의 전구약물, 전구약물을 제조하기 위한 모 화합물을 유도하기 위한 물질 및 방법들이 잘 알려져 있고, 본 발명에 적용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 유도체는 또한 "역 전구약물"을 포함한다. 역 전구약물은 활성화되기보다는 흡수될 때 비활성화된다. 예를 들어 본원에서 논의되는 것과 같이, 발명의 많은 에스테르-함유 화합물은 생물학적으로 활성이지만, 혈액, 림프액, 혈청, 세포외 유체 등과 같이, 에스테라제 활성을 함유하고 있는 특정한 생리적 환경에 노출될 때에는 비활성이 된다. 역 전구약물 및 전구약물의 생물학적 활성은 또한 화합물에 기능성을 첨부함으로써 변경될 수 있는데, 그 기능성은 효소에 의해 촉매될 수 있다. 또한 효소-촉매 산화 및 환원 반응과 같은 산화 및 환원 반응이 포함된다. 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용되는 유도체의 특정한 실례는 하기에서 더욱 상세하게 논의될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "보호기"는 특별한 기능성 부분, 예를 들면 O, S 또는 N이 일시적으로 차단되어 반응이 다중기능성 화합물의 다른 반응성 부위에서 선택적으로 일어날 수 있다는 것을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 보호기는 양호한 수율로 선택적으로 반응하여 계획된 반응에 대해 안정한 보호된 기질을 제공하고, 그 보호기는 선택적으로 양호한 수율로 쉽게 활용할 수 있는, 바람직하게는 비독성 시약에 의해 제거됨으로써 다른 기능성 기를 공격하지 않아야 하고, 보호기는 쉽게 분리할 수 있는 유도체를 형성하고 (보다 바람직하게는 새로운 입체 중심을 생성하지 않으면서), 보호기는 추가의 반응 부위를 피하기 위해 최소한의 추가 기능성을 가진다. 본원에서 상세하게 설명된 것과 같이 산소, 황, 질소 및 탄소 보호기가 활용될 수 있다. 예를 들어 특정 구체예에서, 본원에서 상세하게 설명되는 것과 같이, 특정한 예시적인 산소 보호기가 활용된다. 이들 산소 보호기의 예를 들면, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 메틸 에테르, 치환된 메틸 에테르 (예컨대 MOM (메톡시메틸 에테르), MTM(메틸티오메틸 에테르), BOM (벤질옥시메틸 에테르), PMBM 또는 MPM (p-메톡시벤질옥시메틸 에테르), 등), 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르 (예컨대 TMS (트리메틸실릴 에테르), TES (트리에틸실릴에테르), TIPS (트리이소프로필실릴 에테르), TBDMS (t-부틸디메틸실릴 에테르), 트리벤질 실릴 에테르, TBDPS (t-부틸디페닐 실릴 에테르) 등), 에스테르 (예컨대 포르메이트, 아세테이트, 벤조에이트 (Bz), 트리플루오로아세테이트, 디클로로아세테이트 등), 카보네이트, 고리형 아세탈 및 케탈이 있다. 특정한 다른 예시적인 구체예에서는 질소 보호기가 활용된다. 이들 질소 보호기로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 카바메이트 (메틸, 에틸 및 치환된 에틸 카바메이트 (예컨대 Troc), 등을 포함한다) 아미드, 고리형 이미드 유도체, N-알킬 및 N-아릴 아민, 이민 유도체 및 엔아민 유도체 등이 있다. 특정한 다른 예시적인 보호기는 본원에서 상세하게 설명되지만, 본 발명은 이들 보호기에 제한되는 것으로 의도되는 것이 아니라 오히려 다양한 추가의 동등한 보호기가 상기 기준을 사용하여 쉽게 확인될 수 있고, 본 발명에 활용될 수 있다. 또한 다양한 보호기가 문헌에 설명되어 있다 (Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999).
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 사람 및 하급 동물의 조직과 접촉될 때 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 등을 유발하지 않으면서 사용하기에 적당하고, 합리적인 유익/위험 비율과 조화를 이루는 그런 염을 말한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다 (S. M. Berge et al, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19). 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적당한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도되는 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 실례는 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산으로 형성되거나 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 형성되거나, 또는 이온 교환과 같은 당해 기술분야에서 사용되는 다른 방법에 의해 형성된 아미노기의 염이다. 약제학적으로 허용되는 다른 염으로는 아디프산염, 알긴산염, 아스코르브산염, 아스파르트산염, 벤젠술폰산염, 벤조산염, 아황산염, 붕산염, 부티르산염, 캄포르산염, 캄포르술폰산염, 시트르산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실술폰산염, 에탄술폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵톤산염, 글리세로인산염, 글루콘산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시-에탄술폰산염, 락토비오네이트, 락트산염, 라우르산염, 라우릴 황산염, 말산염, 말레산염, 말론산염, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 질산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 스테아르산염, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시안산염, p-톨루엔술폰산염, 운데칸산염, 발레르산염 등이 있다. 적절한 염기로부터 유도된 염으로는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1 - 4알킬)4 염이 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염으로는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 있다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염으로는 적절하게 사용되는 비독성 암모늄, 사차 암모늄, 및 카운터이온을 사용하여 형성된 아민 양이온, 예를 들면 할로겐화물, 수산화물, 카르복실산염, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 술폰산염 및 아릴 술폰산염이 있다.
추가로 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체 내에서 가수분해되는 에스테르를 말하며, 사람의 신체에서 쉽게 분해되어 모 화합물 또는 그것의 염을 유발하는 것들을 포함한다. 적당한 에스테르기로는 예를 들면 약제학적으로 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸이산으로부터 유도된 것들로서, 이때 각각의 알킬 또는 알케닐 부분은 유익하게도 6 이하의 탄소 원자를 가진다. 특별한 에스테르의 실례로는 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 아릴산염 및 에틸숙신산염이 있다.
나아가, 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 볼 때 사람 및 하급 동물의 조직과 접촉될 때 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 등을 유발하지 않으면서 사용하기에 적당하고, 합리적인 유익/위험 비율과 조화를 이루며 그것의 의도된 용도에 대해 효과적일뿐 아니라 가능하다면 본 발명의 화합물의 양성이온 형태와 조화를 이루는 그런 전구약물을 말한다. 용어 "전구약물"은 생체 내에서 쉽게 상기 식의 모 화합물로, 예를 들면 혈액 내에서의 가수분해에 의해 변형될 수 있는 화합물을 말한다. 더 자세한 설명은 문헌을 참조한다 (T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987).
본원에서 사용되는 용어 "토토머"는 수소 원자의 최소한 하나의 공식적인 이동과 최소한 하나의 원자가 변화로부터 유발되는 둘 또는 그 이상의 호환가능한 화합물을 포함한다 (예컨대 이중결합에 대한 단일 결합, 단일 결합에 대한 삼중 결합, 또는 그 역 결합). 토토머의 정확한 비율은 여러 요인, 이를테면 온도, 용매, 및 pH에 따라 좌우된다. 토토머화 (즉 토토머 쌍을 제공하는 반응)는 산 또는 염기에 의해 촉매될 수 있다. 토토머화의 예를 들면 케토-대-에놀; 아미드-대-이미드; 락탐-대-락팀; 엔아민-대-이민; 및 엔아민-대-(상이한)엔아민 토토머화가 있다.
본원에서 사용되는 용어 "이성질체"는 어떠한 및 모든 기하학적 이성질체와 입체이성질체를 포함한다. 예를 들어 "이성질체"는 시스- 및 트란스-이성질체, E- 및 Z-이성질체, R- 및 S-경상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 그것들의 라세미 혼합물, 및 본 발명의 범주에 속하는 그것들의 다른 혼합물을 포함한다. 예를 들어 이성질체/경상이성질체는 어떤 구체예에서는, 실질적으로 상응하는 경상이성질체가 없이 제공될 수 있고, 그래서 "광학적으로 풍부해진" 것으로 언급될 수 있다. 본원에서 사용되는 "광학적으로 풍부해진"은 화합물이 한 경상이성질체가 상당히 더 큰 비율로 구성되어 있음을 의미한다. 특정 구체예에서 본 발명의 화합물은 바람직한 경상이성질체의 최소한 약 90중량%로 구성된다. 다른 구체예에서, 화합물은 원하는 경상이성질체의 최소한 약 95 중량%, 98 중량%, 또는 99 중량%로 구성된다. 바람직한 경상이성질체는 당업자에게 공지되어 있는 어떠한 방법, 이를테면 키랄 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화에 의해 라세미 혼합물로부터 분리되거나 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다 (Jacques et al, Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)).
"화합물": 본원에서 사용되는 용어 "화합물" 또는 "화학 화합물"은 유기금속성 화합물, 유기 화합물, 금속, 전이금속 복합체, 및 작은 분자를 포함한다. 바람직한 특정 구체예에서, 폴리뉴클레오티드는 화합물의 정의로부터 배제된다. 바람직한 다른 구체예에서는 폴리뉴클레오티드와 펩티드는 화합물의 정의로부터 배제된다. 특히 바람직한 구체예에서, 용어 화합물은 작은 분자들 (예컨대 바람직하게는, 비-펩티드 및 비-올리고머)을 나타내고, 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 전이 금속 복합체, 금속, 및 유기금속성 화합물을 배제한다.
"작은 분자": 본원에서 사용되는 용어 "작은 분자"는 실험실에서 합성되거나 자연에서 발견되는 비-펩티드성, 비-올리고머성 유기 화합물을 말한다. 본원에서 사용되는 작은 분자는 "천연 생성물 유사" 화합물을 나타낼 수 있지만, 용어 "작은 분자"는 "천연 생성물 유사" 화합물에 제한되지는 않는다. 오히려 작은 분자는 전형적으로 그것이 여러 탄소-탄소 결합을 함유하고, 2000g/mol보다 작은 분자량, 바람직하게는 1500g/mol보다 작은 분자량을 가지는 것을 특징으로 하지만, 이런 특성은 본 발명의 목적에 대해 제한되는 것으로 의도되지는 않는다. 자연에서 발생하는 "작은 분자"의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 탁솔, 다이네미신, 및 라파마이신을 포함한다. 실험실에서 합성된 "작은 분자"의 실례로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만 Tan 등의 문헌에 설명된 화합물들을 포함한다 (Tan et al., "Stereoselective Synthesis of over Two Million Compounds Having Structural Features Both Reminiscent of Natural Products and Compatible with Miniaturized Cell-Based Assays" J. Am . Chem . Soc. 120:8565, 1998). 특정한 다른 구체예에서, 자연 생성물 유사 작은 분자들이 사용된다.
"금속 킬레이터": 본원에서 사용되는 용어 "금속 킬레이터"는 금속 이온과 복합체 (예컨대 "킬레이트")를 형성할 수 있는 어떠한 분자 또는 부분을 말한다. 특정한 예시적인 구체예에서, 금속 킬레이터는 용액 중에서 금속 이온에 "결합하여" 화학적/효소적 반응에 사용하는 것을 불가능하게 만드는 어떠헌 분자 또는 부분을 말한다. 특정 구체예에서, 용액은 생리적 조건하에서 수성 환경을 포함한다. 금속 이온의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, Ca2 +, Fe3 +, Zn2 +, Na+ 등이 있다. 어떤 구체예에서, 금속 킬레이터는 Zn2 +에 결합한다. 특정 구체예에서, 금속 이온을 침전시키는 부분의 분자는 금속 킬레이터로 여겨지지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은 제한 없이, 세포 배양물 또는 그것의 추출물; 동물 (예컨대 포유류)로부터 얻어지는 생검 물질 또는 그것의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 그것의 추출물을 포함한다. 예를 들어 용어 "생물학적 샘플"은 단일-세포의 미소유기체 (예컨대 박테리아 및 효모) 및 다세포 유기체 (예컨대 식물 및 동물, 예를 들면 척추동물 또는 포유류, 및 특히 건강한 또는 외관상 건강한 대상 또는 진단 또는 조사하고자 하는 질환 또는 상태에 영향을 받은 사람 대상)를 포함하여 어떠한 살아있는 유기체로부터 얻어지거나, 그것에 의해 배설괴거나 분비된 어떠한 고체 또는 액체 샘플을 나타낸다.
생물학적 샘플은 조직, 세포, 세포 펠릿, 세포 추출물, 세포 균등물, 또는 세포 분획과 같은 고체 물질; 또는 생검, 또는 생물학적 유체를 포함하여 어떠한 형태일 수 있다. 생물학적 유체는 어떠한 부위로부터 얻어질 수 있고 (예컨대 혈액, 타액 (또는 볼세포를 함유하는 구강 세척물), 눈물, 혈장, 혈청, 소변, 담즙, 뇌척수액, 양수, 복수, 및 흉수, 또는 그것으로부터 얻어지는 세포, 수성 또는 유리체액, 또는 어떠한 신체 분비물), 삼출물, 삼출액 (예컨대 종기나 감염 또는 염증의 어떠한 다른 부의로부터 얻어지는 유체), 또는 관절 (예컨대 정상적인 관절 또는 류머티스성 관절염, 골관절염, 통풍 또는 패혈성 관절염과 같은 질병에 의해 영향을 받은 관절)로부터 얻어지는 유체일 수 있다.
생물학적 샘플은 어떠한 기관 또는 조직 (생검 또는 부검 시편)으로부터 얻어질 수 있거나 또는 세포 (일차 세포 또는 배양 세포) 또는 어떠한 세포, 조직 또는 기관에 의해 조건화된 배지를 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 또한 조직학적 목적으로 취해진 냉동 절편과 같은 조직의 절단편을 포함한다. 생물학적 샘플은 또한 세포 또는 조직 균등물의 부분 또는 완전한 분획화에 의해 생성된 단백질, 지질, 탄수화물 및 핵산을 포함한 생물학적 분자의 혼합물을 포함할 수 있다. 비록 샘플이 바람직하게는 사람 대상으로부터 취해지지만, 생물학적 샘플은 어떠한 동물, 식물, 박테리아, 바이러스, 효모 등으로부터 얻어질 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 동물은 어떠한 발달 단계에 있는, 사람뿐 아니라 비-사람 동물, 이를테면 예를 들어 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 곤충 및 단일 세포를 나타낸다. 세포 배양물 및 살아있는 조직 샘플은 많은 동물인 것으로 여겨진다. 예시적인 특정 구체예에서, 비-사람 동물은 포유류 (예컨대 설치류, 마우스, 쥐, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류, 또는 돼지)이다. 동물은 유전자 변형동물이거나 사람 클론일 수 있다. 필요에 따라 생물학적 샘플에는 예비 프로세싱, 예컨대 예비 분리 기법이 수행될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 일반식 (I)의 신규한 화합물 및 그것의 약제학적 조성물을 제공한다. 화합물은 일반적으로 링커를 통해 캡에 연결된 금속 킬레이트와 부분을 포함한다 (도 1 참조). 특정 구체예에서, 탈아세틸화제 억제제는 히스톤 탈아세틸화제 (HDAC) 억제제이다. 특정 구체예에서, 탈아세틸화제 억제제는 HDAC6 억제제이다. 특정 구체예에서, 탈아세틸화제 억제제는 튜뷸린 탈아세틸화제 (TDAC) 억제제이다. 본 발명은 또한 발명의 화합물을 합성하고 사용하는 방법을 제공한다. 화합물은 탈아세틸화제 억제제 (예컨대 HDAC 억제제)로서 유용하고, 암과 같은 증식성 질병의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물
일반적으로 본 발명은 다음 식 (I)의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112011012688034-pct00004
상기 식에서,
n은 1 내지 10의 정수이고;
m은 0 내지 5의 정수이며;
k는 0 내지 5의 정수이고;
p는 0 내지 5의 정수이며;
R2는 임의로 치환된 아실 부분이고;
R3은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아실; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로아릴; -0RC; -C(=0)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; -SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2; -N(RC)2; -NHC(=O)RC; 또는 -C(RC)3이며; 이때 각각의 RC는 존재하는 경우 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 부분, 헤테로지방족 부분, 아실 부분; 아릴 부분; 헤테로아릴 부분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 부분이고;
R4는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아실; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로아릴; -0RD; -C(=0)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; -SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(=O)RD; 또는 -C(RD)3이며; 이때 각각의 RD는 존재하는 경우 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 부분, 헤테로지방족 부분, 아실 부분; 아릴 부분; 헤테로아릴 부분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 부분이고;
R5는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아실; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로아릴; -0RE; -C(=0)RE; -CO2RE; -CN; -SCN; -SRE; -SORE; -SO2RE; -NO2; -N(RE)2; -NHC(=O)RE; 또는 -C(RE)3이며; 이때 각각의 RE는 존재하는 경우 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 부분, 헤테로지방족 부분, 아실 부분; 아릴 부분; 헤테로아릴 부분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 부분이다.
특정 구체예에서, n은 1 내지 8의 정수이다. 특정 구체예에서, n은 2 내지 8의 정수이다. 특정 구체예에서, n은 4 내지 8의 정수이다. 특정 구체예에서, n은 3 내지 6의 정수이다. 특정 구체예에서, n은 4 내지 6의 정수이다. 특정 구체예에서, n은 3이다. 특정 구체예에서, n은 4이다. 특정 구체예에서, n은 5이다. 특정 구체예에서, n은 6이다. 특정 구체예에서, n은 7이다. 특정 구체예에서, n은 8이다.
특정 구체예에서, m은 0이다. 특정 구체예에서, m은 1이다. 특정 구체예에서, m은 2이다. 특정 구체예에서, m은 3이다. 특정 구체예에서, m은 4이다.
특정 구체예에서, k는 0이다. 특정 구체예에서, k는 1이다. 특정 구체예에서, k는 2이다. 특정 구체예에서, k는 3이다. 특정 구체예에서, k는 4이다.
특정 구체예에서, p는 1이다. 특정 구체예에서, p는 1이다. 특정 구체예에서, p는 2이다. 특정 구체예에서, p는 3이다. 특정 구체예에서, p는 4이다.
특정 구체예에서, m, k, 및 p는 모두 0이다. 특정 구체예에서, m, k, 및 p의 합은 1이다. 특정 구체예에서, m, k, 및 p의 합은 2이다. 특정 구체예에서, m, k, 및 p의 합은 3이다. 특정 구체예에서, m, k, 및 p의 합은 4이다. 특정 구체예에서, m, k, 및 p의 합은 5이다.
특정 구체예에서, R3은 수소이다. 특정 구체예에서, R3은 할로겐이다. 특정 구체예에서, R3은 플루오르이다. 특정 구체예에서, R3은 염소이다. 특정 구체예에서, R3은 브롬이다. 특정 구체예에서, R3은 요오드이다. 특정 구체예에서, R3은 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족이다. 특정 구체예에서, R3은 C1-C6알킬이다. 특정 구체예에서, R3은 메틸이다. 특정 구체예에서, R3은 에틸이다. 특정 구체예에서, R3은 프로필이다. 특정 구체예에서, R3은 부틸이다. 특정 구체예에서, R3은 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족이다. 특정 구체예에서, R3은 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아실이다. 특정 구체예에서, R3은 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아릴이다. 특정 구체예에서, R3은 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R3은 -N(RC)2이다. 특정 구체예에서, R3은 -N(RC)2이고, 이때 RC는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구체예에서, R3은 -NHRC이다. 특정 구체예에서, R3은 -NH2이다. 특정 구체예에서, R3은 -ORC이고, 이때 RC는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구체예에서, R3은 -OH이다. 특정 구체예에서, R3은 -OMe이다. 특정 구체예에서, R3은 -SRC이고, 이때 RC는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구체예에서, R3은 -SH이다. 특별한 특정 구체예에서, R3은 -SMe이다. 특정 구체예에서, R3은 분지된 또는 분지되지 않은 아실이다. 특정 구체예에서, R3은 -C(=O)RC이다. 특정 구체예에서, R3은 -C(=O)RC이고, 이때 RC는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구체예에서, R3은 -C(=O)CH3이다. 특정 구체예에서, R3은 -C(=O)0RC이다. 특정 구체예에서, R3은 -C(=O)0RC이고, 이때 RC는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구체예에서, R3은 -C(=O)N(RC)2이다. 특정 구체예에서, R3은 -C(=O)NHRC이다. 특정 구체예에서, R3은 -C(=O)NH2이다. 특정 구체예에서, R3은 -NHC(=O)RC이다. 특정 구체예에서, R3은 -NHC(=O)RC이고, 이때 RC는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구체예에서, R3은 -SORC이다. 특정 구체예에서, R3은 -SO2RC이다. 특정 구체예에서, R3은 -CN이다. 특정 구체예에서, R3은 -SCN이다. 특정 구체예에서, R3은 -NO2이다.
특정 구체예에서, R4는 수소이다. 특정 구체예에서, R4는 할로겐이다. 특정 구체예에서, R4는 플루오르이다. 특정 구체예에서, R4는 염소이다. 특정 구체예에서, R4는 브롬이다. 특정 구체예에서, R4는 요오드이다. 특정 구체예에서, R4는 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족이다. 특정 구체예에서, R4는 C1-C6알킬이다. 특정 구체예에서, R4는 메틸이다. 특정 구체예에서, R4는 에틸이다. 특정 구체예에서, R4는 프로필이다. 특정 구체예에서, R4는 부틸이다. 특정 구체예에서, R4는 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족이다. 특정 구체예에서, R4는 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아실이다. 특정 구체예에서, R4는 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아릴이다. 특정 구체예에서, R4는 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R4는 -N(RD)2이다. 특정 구체예에서, R4는 -N(RD)2이고, 이때 RD는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구체예에서, R4는 -NHRD이다. 특정 구체예에서, R4는 -NH2이다. 특정 구체예에서, R4는 -ORD이고, 이때 RD는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구체예에서, R4는 -OH이다. 특정 구체예에서, R4는 -OMe이다. 특정 구체예에서, R4는 -SRD이고, 이때 RD는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구체예에서, R4는 -SH이다. 특별한 특정 구체예에서, R4는 -SMe이다. 특정 구체예에서, R4는 분지된 또는 분지되지 않은 아실이다. 특정 구체예에서, R4는 -C(=O)RD이다. 특정 구체예에서, R4는 -C(=O)RD이고, 이때 RD는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구체예에서, R4는 -C(=O)CH3이다. 특정 구체예에서, R4는 -C(=O)0RD이다. 특정 구체예에서, R4는 -C(=O)0RD이고, 이때 RD는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구체예에서, R4는 -C(=O)N(RD)2이다. 특정 구체예에서, R4는 -C(=O)NHRD이다. 특정 구체예에서, R4는 -C(=O)NH2이다. 특정 구체예에서, R4는 -NHC(=O)RD이다. 특정 구체예에서, R4는 -NHC(=O)RD이고, 이때 RD는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구체예에서, R4는 -SORD이다. 특정 구체예에서, R4는 -SO2RD이다. 특정 구체예에서, R4는 -CN이다. 특정 구체예에서, R4는 -SCN이다. 특정 구체예에서, R4는 -NO2이다.
특정 구체예에서, R5는 수소이다. 특정 구체예에서, R5는 할로겐이다. 특정 구체예에서, R5는 플루오르이다. 특정 구체예에서, R5는 염소이다. 특정 구체예에서, R5는 브롬이다. 특정 구체예에서, R5는 요오드이다. 특정 구체예에서, R5는 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족이다. 특정 구체예에서, R5는 C1-C6알킬이다. 특정 구체예에서, R5는 메틸이다. 특정 구체예에서, R5는 에틸이다. 특정 구체예에서, R5는 프로필이다. 특정 구체예에서, R5는 부틸이다. 특정 구체예에서, R5는 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족이다. 특정 구체예에서, R5는 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아실이다. 특정 구체예에서, R5는 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아릴이다. 특정 구체예에서, R5는 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R5는 -N(RE)2이다. 특정 구체예에서, R5는 -N(RE)2이고, 이때 RE는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구체예에서, R5는 -NHRE이다. 특정 구체예에서, R5는 -NH2이다. 특정 구체예에서, R5는 -ORE이고, 이때 RE는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구체예에서, R5는 -OH이다. 특정 구체예에서, R5는 -OMe이다. 특정 구체예에서, R5는 -SRE이고, 이때 RE는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구체예에서, R5는 -SH이다. 특별한 특정 구체예에서, R5는 -SMe이다. 특정 구체예에서, R5는 분지된 또는 분지되지 않은 아실이다. 특정 구체예에서, R5는 -C(=O)RE이다. 특정 구체예에서, R5는 -C(=O)RE이고, 이때 RE는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구체예에서, R5는 -C(=O)CH3이다. 특정 구체예에서, R5는 -C(=O)0RE이다. 특정 구체예에서, R5는 -C(=O)0RE이고, 이때 RE는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구체예에서, R5는 -C(=O)N(RE)2이다. 특정 구체예에서, R5는 -C(=O)NHRE이다. 특정 구체예에서, R5는 -C(=O)NH2이다. 특정 구체예에서, R5는 -NHC(=O)RE이다. 특정 구체예에서, R5는 -NHC(=O)RE이고, 이때 RE는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구체예에서, R5는 -SORE이다. 특정 구체예에서, R5는 -SO2RE이다. 특정 구체예에서, R5는 -CN이다. 특정 구체예에서, R5는 -SCN이다. 특정 구체예에서, R5는 -NO2이다.
일반적으로 상기에서 정의된 것과 같이, R2는 임의로 치환된 아실 부분이다. 특정 구체예에서, R2는 -C(=O)RA이고, 이때 RA는 -ORB 또는 -N(RC)2로부터 선택되며, RB는 수소 또는 임의로 치환된 알킬 부분이고, RC는 수소, -OH, 임의로 치환된 아릴 부분, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 부분이다.
특정 구체예에서, R2는 기 -C(=O)RA이고, 이때 RA는 -ORB이며, RB는 수소 및 임의로 치환된 알킬 부분으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, R2는 -CO2H이다.
특정 구체예에서, R2는 기 -C(=O)ORB이고, 이때 RB는 임의로 치환된 알킬 부분이다. 특정 구체예에서, R2는 -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, 또는 -CO2CH(CH3)2이다. 특정 구체예에서, R2는 -CO2CH3이다.
특정 구체예에서, R2는 기 -C(=O)ORA이고, 이때 RA는 -N(RC)2이며, RC는 수소, -OH, 임의로 치환된 아릴 부분, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 부분이다.
특정 구체예에서, R2는 기 -C(=O)RA이고, 이때 RA는 -NHRC이며, RC는 -OH, 임의로 치환된 아릴 부분, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 부분이다.
특정 구체예에서, R2는 -C(=O)NHOH이다.
특정 구체예에서, R2는 기 -C(=O)NHRC이고, 이때 RC는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R2는 기 -C(=O)NHRC이고, 이때 RC는 임의로 치환된 아릴 부분이다.
특정 구체예에서, R2는 기 -C(=O)NHRC이고, 이때 RC는 다음 구조식의 아릴 부분이다:
Figure 112011012688034-pct00005
특정 구체예에서, R2는 금속 킬레이트화 기를 포함한다. 예를 들어 R2는 Zn2 + 킬레이트화기를 포함한다. 특정 구체예에서, R2는 다음 구조식들 중에서 선택된 어떠한 것이다:
Figure 112011012688034-pct00006
특정 구체예에서, R2는 식:
Figure 112011012688034-pct00007
의 것이다.
특정 구체예에서, R2는 식:
Figure 112011012688034-pct00008
의 것이다.
특정 구체예에서, R2는 식:
Figure 112011012688034-pct00009
의 것이다.
특정 구체예에서, R2는 식:
Figure 112011012688034-pct00010
의 것이다.
예를 들어 특정 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 다음 화합물들로부터 선택되는 어느 것 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 형태이다 (식에서 n은 4, 5, 6 또는 7이다):
Figure 112011012688034-pct00011
Figure 112011012688034-pct00012

특정 구체예에서, n은 5이다. 특정 구체예에서, n은 6이다. 특정 구체예에서, n은 7이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식: 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 형태이다:
Figure 112011012688034-pct00013
전술한 화합물 중 일부는 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 포함하고, 따라서 다양항 이성질체 형태, 예컨대 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 그러므로 본 발명의 화합물 및 그것들의 약제학적 조성물은 개별적인 경상이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 기하학적 이성질체의 형태일 수 있고, 또는 입체이성질체들의 혼합물의 형태일 수 있다. 특정 구체예에서, 발명의 화합물은 단일 경상이성질체 화합물이다. 다른 특정 구체예에서는, 입체이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물이 제공된다.
나아가, 본원에서 설명되는 특정 화합물은 다른 표시가 없는 한 Z 또는 E 이성질체의 어느 하나로서 존재할 수 있는 하나 또는 그 이상의 이중결합을 가질 수있다. 본 발명은 추가로 실질적으로 다른 이성질체가 없는 개별적인 이성질체로서, 또는 달리 다양한 이성질체의 혼합물, 예컨대 입체이성질체들의 라세미 혼합물로서 화합물을 포함한다. 상기 언급된 화합물 자체 외에, 본 발명은 또한 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체, 및 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물과 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제를 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 상이한 조건하에서 화합물을 결정화함으로써 제조될 수있고, 본 발명의 일부를 형성하는 화합물의 다형체의 하나로서 또는 조합으로서 존재할 수 있다. 예를 들어 상이한 다형체는 상이한 용매를 사용하여, 또는 재결정화에 대한 용매의 상이한 혼합물을 사용하여; 상이한 온도에서 결정화를 수행함으로써; 또는 결정화가 진행되는 동안 매우 빠른 냉각으로부터 매우 느린 냉각에 걸쳐 다양한 방식의 냉각을 사용함으로써 확인되고 및/또는 제조될 수 있다. 다형체는 또한 화합물을 가열하거나 용융시킨 후에 점진적인 또는 급속 냉각에 의해 얻어질 수 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광학, IR 분광학, 차등 주사 열량측정, 분말 X-선 회절분석도 (diffractogram) 및/또는 다른 기법에 의해 측정될 수 있다. 그러므로 본 발명은 발명의 화합물, 그것들의 유도체, 그것들의 토토머 형태, 그것들의 입체 이성질체, 그것들의 다형체, 그것들의 약제학적으로 허용되는 염, 그것들의 약제학적으로 허용되는 용매 화합물 및 그것들을 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 포함한다.
발명의 화합물의 합성
유기 화학의 당업자에 의해 인지되는 것과 같이, 본 발명의 화합물은 많은 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 특정 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 아래의 반응식 1에 도시되는 것과 같이, 식 (II)의 하이드라지드 화합물과 식 (III)의 알데하이드 화합물의 축합을 통해 제조된다.
반응식 1
Figure 112011012688034-pct00014
특정 구체예에서, 본 발명은 다음 식의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 형태를 제조하는 방법을 제공하는데:
Figure 112011012688034-pct00015
상기 식에서, n은 1 내지 10의 정수이고;
R1은 다음 식이며:
Figure 112011012688034-pct00016
m은 0 내지 5의 정수이고;
k는 0 내지 5의 정수이며;
p는 0 내지 5의 정수이고;
R2는 임의로 치환된 아실 부분이며;
R3은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아실; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로아릴; -0RC; -C(=0)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; -SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2; -N(RC)2; -NHC(=O)RC; 또는 -C(RC)3이며; 이때 각각의 RC는 존재하는 경우 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 부분, 헤테로지방족 부분, 아실 부분; 아릴 부분; 헤테로아릴 부분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 부분이고;
R4는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아실; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로아릴; -0RD; -C(=0)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; -SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(=O)RD; 또는 -C(RD)3이며; 이때 각각의 RD는 존재하는 경우 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 부분, 헤테로지방족 부분, 아실 부분; 아릴 부분; 헤테로아릴 부분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 부분이고;
R5는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아실; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로아릴; -0RE; -C(=0)RE; -CO2RE; -CN; -SCN; -SRE; -SORE; -SO2RE; -NO2; -N(RE)2; -NHC(=O)RE; 또는 -C(RE)3이며; 이때 각각의 RE는 존재하는 경우 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 부분, 헤테로지방족 부분, 아실 부분; 아릴 부분; 헤테로아릴 부분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 부분이다;
상기 방법은
(i) 다음 식 (II)의 하이드라지드를 제공하는 단계;
Figure 112011012688034-pct00017
(ii) 다음 식 (III)의 알데하이드를 제공하는 단계; 그리고
Figure 112011012688034-pct00018
(iii) 식 (II)의 하이드라지드와 식 (III)의 알데하이드를 다음 식의 화합물을 제공하기에 적당한 조건하에서 반응시키는 단계로 이루어진다:
Figure 112011012688034-pct00019
당업자는 반응식 1에 도시된 것과 같은 합성 변형의 각각을 촉진하기 위해 광범위한 반응 조건이 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서 광범위한 반응 조건이 계획된다 (일반적으로 March's Advanced Organic Chemistry : Reactions , Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001; and Comprehensive Organic Transformaions, R. C. Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999 참조).
특정 구체예에서, 반응은 유기 용매 중에서 수행된다. 특정 구체예에서, 유기 용매는 극성 비양자성 용매이다. 특정 구체예에서, 반응은 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에서 수행된다. 특정 구체예에서, 반응은 디메틸포름아미드 (DMF)중에서 수행된다. 특정 구체예에서, 반응은 약 40℃ 내지 약 80℃, 또는 약 50℃ 내지 약 70℃ 사이의 온도에서 수행된다. 특정 구체예에서, 반응은 약 60℃의 온도에서 수행된다. 특정 구체예에서, 알데하이드와 하이드라지드는 각각 대략 1 당량으로 사용된다. 특정 구체예에서, 대략 1 당량의 할데하이드와, 대략 2 내지 5 당량의 하이드라지드가 반응에 사용된다. 특정 구체예에서, 대략 1 당량의 하이드라지드와, 대략 2 내지 5 당량의 알데하이드가 반응에 사용된다. 특정 구체예에서, 보다 값비싼 출발 물질이 1 당량으로 사용되고, 덜 비싼 출발 물질이 다량으로 사용된다.
특정 구체예에서, 합성 방법은 고출력 기법을 따르거나 또는 조합화학에서 통상적으로 사용되는 기법을 따른다. 그러므로 특정 구체예에서, 발명의 화합물 라이브러리는 다중 반응 용기에서 다양한 알데하이드 및/또는 하이드라지드를 사용하여 제조된다. 예를 들어 도 1은 발명의 화합물 라이브러리를 합성하는 데 사용된 다수의 출발 물질을 보여준다.
치료 방법
일반적으로 본 발명의 화합물은 탈아세틸화제 활성의 억제제이다. 화합물은 히스톤 탈아세틸화제, 튜뷸린 탈아세틸화제, 또는 다른 탈아세틸화제 활성을 억제할 수 있다. 특정 구체예에서, 발명의 화합물은 히스톤 탈아세틸화제 (HDAC)의 억제제이고, 그 자체로 히스톤 탈아세틸화제에 의해 조절되는 질환의 치료에 유용하다. 예를 들어 특정 구체예에서, 본 발명은 생물학적 샘플 또는 대상의 탈아세틸화제 활성을 억제하는 방법을 제공하는데, 그 방법은 대상에게 발명의 화합물 또는 그것의 조성물의 유효량을 투여하거나 생물학적 샘플을 접촉하는 것으로 이루어진다.
특정 구체예에서, 탈아세틸화제 활성은 히스톤 탈아세틸화제 활성이다. 특정 구체예에서, 화합물은 특별한 탈아세틸화제 (HDAC) (예컨대 HDACl, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAClO, HDAC11) 또는 HDAC의 부류 (예컨대 부류 I, II 및/또는 III)을 특이하게 억제한다. 특정 구체예에서, 화합물은 HDAC1을 특이하게 억제한다. 특정 구체예에서, 화합물은 HDAC2를 특이하게 억제한다. 특정 구체예에서, 화합물은 HDAC6을 특이하게 억제한다.
특정 구체예에서, 탈아세틸화제 활성은 튜뷸린 탈아세틸화제 활성이다. 특정 구체예에서, 발명의 화합물은 튜뷸린 탈아세틸화제 (TDAC)의 억제제이고, 그 자체로서 튜뷸린 탈아세틸화제에 의해 조절되는 질환 또는 질병의 치료에 유용하다.
다른 측면으로, 본 발명은 증식성 질병의 치료 방법을 제공하는데, 그 방법은 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물을 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것으로 이루어진다. 특정 구체예에서, 증식성 질병은 비정상적인 히스톤 탈아세틸화제 활성과 관련되거나 및/또는 히스톤 탈아세틸화제 활성을 조절함으로써 제어된다. 특정 구체예에서, 증식성 질병은 비정상적인 튜뷸린 탈아세틸화제 활성과 관련되거나 및/또는 튜뷸린 탈아세틸화제 활성을 조절함으로써 제어된다.
대상은 어떠한 동물이 될 수 있다. 특정 구체예에서, 대상은 어떠한 포유류 (예컨대 사람, 가축용/수의용/사육용 동물, 예컨대 개, 고양이, 소, 양, 등)이다. 특정 구체예에서, 대상은 사람 (예컨대 어린이, 청소년, 성인, 남성, 여성)이다. 특정 구체예에서, 대상은 마우스, 쥐, 개, 또는 비-사람 영장류와 같은 실험 동물이다.
증식성 질병의 예를 들면, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 암, 예컨대 신경교아세포종, 망막아종, 유방암, 자궁자궁경부암, 결장 및 직장암, 백혈병, 림프종, 페암 (그것들에 한정되는 것은 아니나 작은 세포 폐암 및 비-작은 세포 폐암을 포함함), 흑색종 및/또는 다른 피부암, 다발성 골수종, 비-호지킨성 림프종, 피부성 T-세포 림프종, 및 다른 림프종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위암, 방광암, 자궁암, 신장암, 고환암, 위암, 뇌암, 간암, 및 식도암; 양성 신생물; 염증성 질병; 및 자가면역 질병이 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 또한 백혈병 세포 (예컨대 백혈병 세포 및 흑색종 세포)에 대해서도 활성이고 따라서 백혈병 (예컨대 골수종, 림프구성, 골수성, 및 림프아성 백혈병)의 치료에 유용하다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 피부성 T-세포 림프종 (CTCL) 및 피부암 (예컨대 비늘모양 세포 암종, 기저세포 암종, 악성 흑색종 등)의 치료에 유용하다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다발성 골수종의 치료에 유용하다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 악성 흑색종의 치료에 유용하다.
예를 들어 특정 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물을 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는, 암의 치료방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 암은 신경교아세포종, 망막아종, 유방암, 자궁자궁경부암, 결장 및 직장암, 백혈병, 림프종, 페암 (그것들에 한정되는 것은 아니나 작은 세포 폐암 및 비-작은 세포 폐암을 포함함), 흑색종 및/또는 다른 피부암, 다발성 골수종, 비-호지킨성 림프종, 피부성 T-세포 림프종, 및 다른 림프종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위암, 방광암, 자궁암, 신장암, 고환암, 위암, 뇌암, 간암, 또는 식도암이다.
본 발명의 화합물은 또한 탈아세틸화 활성의 억제 (예컨대 HDAC 또는 TDAC 억제)가 유익한 다른 질병 또는 질환, 예를 들면 특정 피부 및/또는 모발 질환 (예컨대 건선, 피부염, 탈모, 신경섬유종증, 피부 색소침착과 관련된 질병)의 치료에 유용하다.
특정 구체예에서, 화합물은 건선 또는 피부염과 같은 피부의 염증성 질병의 치료에 유용하다.
특정 구체예에서, 화합물은 신경섬유종증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 원하는 결과를 달성하기에 필요한 시간 동안 필요한 양을 투여하는 것을 포함한다. 정확한 필요량은 종, 연령, 및 일반적인 대상의 상태, 질병의 심각성, 특별한 항암제, 그것의 투여 방식, 원하는 결과 등에 따라 대상에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 특정 구체예에서, 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 "치료적 유효량"은 대상 또는 생물학적 샘플 (예컨대 세포)에서 탈아세틸화제 활성 (예컨대 HDAC 및/또는 TDAC 활성)을 억제하기에 효과적인 양이다. 특정 구체예에서, 특별한 탈아세틸화제 활성 (예컨대 HDACl, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAClO, HDAC11)은 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99% 억제된다. 특정 구체예에서, 발명의 화합물은 HDAC6을 억제하고, 치료적 유효량의 화합물은 HDAC6을 최소한 약 25%, 최소한 약 50%, 최소한 약 75%, 또는 최소한 약 90% 억제한다.
본 발명의 특정 구체예에서, "치료적 유효량"은 세포 증식을 억제하기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 말하거나, 또는 증식성 질병의 효과를 감소시키기에 충분한 양을 말한다.
본 발명의 특정 구체예에서, 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 "치료적 유효량"은 종양 세포의 성장을 둔화시키거나 억제하기에 및/또는 종양 세포를 죽이기에 효과적인 양이다.
예를 들어 특정 구체예에서, 화합물은 HDAC 억제 (특히 HDAC6 억제)가 hsp90을 경유하여 안드로겐 신호화를 차단한다는 발견을 토대로 대머리를 치료하는 데 유용하다. HDAC 억제는 또한 에스트로겐 신호화를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
추가로, 특정 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는, 원생동물 감염의 치료 방법을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈관성형술 및 스텐트 삽입과 같은, 외상에 대해 일어날 수 있는 혈관의 재협착을 방지하는 데에도 사용될 수 있다. 예를 들어 본 발명의 화합물은 이식된 의료 장치, 예컨대 연결용 관 (tubing), 션트 (shunt), 카테터, 인공 이식편, 핀, 전기 이식편, 예를 들면 심박동기에 대한 코팅으로서, 및 특히 동맥 또는 정맥 스텐트, 이를테면 풍선-팽창성 스텐트에 대한 코팅으로서도 유용할 것이다. 특정 구체예에서 본 발명의 화합물은 이식될 수 있는 의료 장치에 결합되거나, 또는 달리 이식용 장치의 표면에 수동 흡착될 수 있다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 수술용 또는 의료용 장치 또는 이식편, 예를 들면 스텐트, 봉합사, 유치 도뇨관, 인공 보철 등의 내부에 함유될 수 있도록, 또는 그것들에 의해 방출될 수 있도록 제형될 수 있다. 예를 들면 항증식성 및 항염증성 활성을 가지는 약물은 스텐트 코팅으로서 평가될 수 있고, 재협착을 방지하는 데 사용될 수 있을 것으로 나타났다 (예를 들어 Presbitero P. et al, "Drug eluting stents do they make the difference?", Minerva Cardioangiol, 2002, 50(5):431-442; Ruygrok P.N. et al, "Rapamycin in cardiovascular medicine", Intern. Med . J, 2003, 33(3):103-109; 및 Marx S.O. et al, "Bench to bedside: the development of rapamycin and its application to stent restenosis", Circulation, 2001, 104(8):852-855 참조).
따라서 어떠한 특정 이론에 구속되는 것을 바라지는 않으나, 본 출원인은 항증식 효과를 가지는 본 발명의 화합물이 스텐트 코팅으로서 및/또는 스텐트 약물 전달 장치에서, 무엇보다도 재협착의 방지 또는 재협착 속도의 둔화를 위해 사용될 수 있다고 제안한다. 적당한 코팅 및 코팅된 이식성 장치의 일반적인 제조는 미국 특허 6,099,562호; 5,886,026호; 및 5,304,121호에 설명되어 있다. 코팅은 전형적으로 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리글리콜산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 및 그것들의 혼합물과 같은 생체내 적합성 중합체 물질이다. 코팅은 조성물에 조절된 방출 특성을 부여하기 위해 임의로 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질, 또는 그것들의 조합으로 이루어진 적당한 상부코트에 의해 추가로 덮여질 수 있다. 재협착을 방지하기 위한 스텐트 코팅 및/또는 국소 스텐트 약물 전달에 관련된 다양한 조성물 및 방법들은 당해 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들면 미국 특허 6,517,889호; 6,273,913호; 6,258,121호; 6,251,136호; 6,248,127호; 6,231,600호; 6,203,551호; 6,153,252호; 6,071,305호; 5,891,507호; 5,837,313호; 및 공개된 미국 특허 출원 US2001/0027340 참조). 예를 들어 스텐트는 스텐트를 중합체-약물 용액에 담그거나 스텐트에 그런 용액을 분무함으로써 중합체-약물 포합체로 코팅될 수 있다. 특정 구체예에서, 이식가능한 장치에 적당한 물질은 생체적합성 및 비독성 물질을 포함하고, 니켈-티탄 합금, 강과 같은 금속, 또는 생체적합성 중합체, 하이드로겔, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 에틸렌비닐 아세테이트 공중합체 등으로부터 선택될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 풍선 혈관성형술 후에 동맥 또는 정맥 내로 삽입하기 위해 스텐트 위에 코팅된다.
본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 이식가능한 의료 장치, 예컨대 인공 보철, 인공 밸브, 인조 혈관, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위한 조성물에 통합될 수 있다. 따라서 본 발명은 또 다른 측면으로, 상기에서, 및 본원의 부류 및 하위부류에서 일반적으로 설명된 것과 같은 본 발명의 화합물을 포함하는 이식가능한 장치를 코팅하기 위한 조성물, 및 상기 이식가능한 장치를 코팅하기에 적당한 담체를 포함한다. 또 다른 측면으로, 본 발명은 상기에서, 및 본원의 부류 및 하위부류에서 일반적으로 설명된 것과 같은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물로 코팅된 이식가능한 장치, 및 상기 이식가능한 장치를 코팅하기에 적당한 담체를 포함한다.
본 발명의 다른 측면으로, 체내 통로의 루멘을 팽창시키기 위한 방법이 제공되는데, 그 방법은 일반적으로 관형 구조를 가지고, 구조의 표면은 본 발명의 화합물 또는 조성물로 코팅되어 있는 (또는 다르게는 방출하도록 조정된) 스텐트를 통로에 삽입하여, 통로가 팽창되도록 하는 것으로 이루어진다. 특정 구체예에서, 체내 통로는 담즙, 위장, 식도, 기관지, 요도, 및/또는 혈관 페색을 제거하기 위해 팽창된다.
스텐트를 사용하여 담즙, 위장, 식도, 기관지, 요도, 및/또는 혈관 페색을 제거하기 위한 방법은 당해 기술분야에 알려져 있다. 숙련된 실행자는 본 발명을 실시하는 데 이들 방법을 적용하는 방법을 알 것이다 (예를 들어 미국 특허 출원 공보 2003/0004209, [0146]~[0155] 단원 참조).
약제학적 조성물
다른 측면으로, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 형태와, 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구체예에서, 약제학적 조성물에는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물이 포함된다.
또한 본 발명의 어떤 화합물은 치료를 위해 유리 형태로, 또는 필요에 따라 그것의 약제학적으로 허용되는 형태로 존재할 수 있다는 것이 인지될 것이다. 본 발명에 따르면, 약제학적으로 허용되는 형태는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 그런 에스테르의 염, 또는 그것을 필요로 하는 대상에게 투여될 때 직접적으로나 간접적으로 본원의 다른 곳에서 설명되는 것과 같은 화합물, 또는 그것의 대사물 또는 잔류물을 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 전구약물 또는 다른 부가물 또는 유도체를 포함한다.
상기에서 설명되는 것과 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는데, 그것은 본원에서 사용되는 것과 같이, 원하는 특별한 단위용량 형태에 맞춰진 어떠한 및 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 계면활성제, 등장성 제제, 농축제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제, 등을 포함한다. 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, PA, 1980))에는 약제학적 조성물을 제형하는 데 사용되는 다양한 담체 및 그것을 제조하기 위한 공지된 기법들이 개시되어 있다. 지금까지, 예컨대 어떠한 바람직하지 않은 생물학적 효과에 의해 또는 그렇지 않으면 유해한 방식으로 약제학적 조성물의 어떠한 다른 성분(들)과 반응함으로써 어떠한 종래의 담체 배지는 본 발명의 화합물과 부합하지 않는 것을 제외하면, 그것의 용도는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇 가지 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 당, 예를 들면 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그것의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제용 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실유; 홍화유, 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 인산염 완충액, 및 다른 비-독성 적합성 윤활제, 예컨대 라우릴 황산 나트륨 및 스테아르산 마그네슘이 있고, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 제형을 만드는 사람의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
경구 투여용 액체 단위용량 형태로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 약제학적으로 허용되는 에멀션, 미소에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 있다. 활성 화합물 외에, 액체 단위용량 형태는 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들면 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히 면실유, 땅콩기름, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 캐스터유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그것들의 혼합물을 함유할 수 있다. 비활성 희석제 외에, 경구용 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제, 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 당해 기술분야에 공지되어 있는 것을 따라 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀션, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 또한 멸균되고 고정된 오일이 관례적으로 용매 또는 현탁 배지로서 사용된다. 이 목적에 대해서는 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 어떠한 혼합 고정 오일이든지 사용될 수 있다. 또한 올레산과 같은 지방산이 주사 제제의 제조에 사용된다.
주사용 제형은 예를 들면 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 배지에 사용 전에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균 제제를 통합시킴으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위하여, 흔히 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 둔화시키는 것이 바람직하다. 이것은 액체 현탁액 또는 불량한 수용성을 가지는 결정성 또는 비정질 물질을 사용함으로써 이루어질 수 있다. 그런 다음 약물의 흡수율은 그것의 용해속도에 좌우되는데, 그 용해속도는 결정의 크기와 결정체 형태에 좌우될 수 있다. 또는 달리, 비경구로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 녹이거나 현탁시킴으로써 이루어진다. 주사액 저장 형태는 약물의 미소캡슐 매트릭스를 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생체 내 분해성 중합체에 형성시킴으로써 이루어진다. 약물의 중합체에 대한 비율 및 사용되는 특별한 중합체의 본질에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생체 내 분해성 중합체의 실례는 (폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이다. 저장 주사액 제형은 또한 약물을 신체 조직과 부합할 수 있는 리포솜 또는 미소에멀션에 넣음으로써 제조된다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스와 같이, 주변 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장이나 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 수 있는 적당한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 고체 단위용량 형태로는 캡슐, 정제, 환, 분말, 및 과립이 있다. 그런 고체 단위용량 형태에서, 활성 화합물은 최소한 하나의 비활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면 시트르산 나트륨 또는 인산 2칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 젤라틴, 및 규산, b) 결합제, 예를 들면 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아카시아, c) 습윤제, 예컨대 글리세롤, d) 붕괴제, 예컨대 아가-아가, 탄산나트륨, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨, e) 용액 완염제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 가속화제, 예컨대 사차 암모늄 화합물, g) 침윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 모노스테아르산 글리세롤, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 클레이, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산나트륨, 및 그것들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환의 경우, 단위용량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물이 또한 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환, 및 과립과 같은 고체 단위용량 형태는 약제학 제형 기술분야에 잘 알려져 있는 장용 코팅 및 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 그것들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을 오직, 또는 우선적으로 장관 (intestinal tract)에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 삽입 조성물의 실례는 중합체 물질과 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기에서 주지된 바와 같이 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함하는 미소-캡슐화 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환, 및 과립과 같은 고체 단위용량 형태는 약제학 제형 기술분야에 잘 알려져 있는 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 그런 고체 단위용량 형태에서 활성 화합물은 최소한 하나의 비활성 희석제, 예를 들면 수크로오스, 락토오스 및 전분과 혼합될 수 있다. 그런 단위용량 형태는 또한 일반적인 실시에서와 같이, 비활성 희석제 외에 추가의 물질, 예를 들면 정제용 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예컨대 스테아르산 마그네슘 및 미정질 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환의 경우, 단위용량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 그것들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을 오로지, 또는 우선적으로 장관에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 삽입 조성물의 실례는 중합체 물질과 왁스를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 국소용 제형을 포함한다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 국소용 제형"은 표피에 제형을 도포함으로써 발명의 화합물을 경피 투여하기 위한 약제학적으로 허용되는 모든 제형을 의미한다. 발명의 특정 구체예에서, 국소용 제형은 담체 시스템을 포함한다. 약제학적으로 효과적인 담체는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 용매 (예컨대 알코올, 다가 알코올, 물), 크림, 로션, 연고, 오일, 고약, 리포솜, 분말, 에멀션, 미소에멀션, 및 완충 용액 (예컨대 저장성 또는 완충된 식염수) 또는 약물을 국소적으로 투여하기 위해 당해 기술분야에 알려져 있는 어떠한 다른 담체를 포함한다. 당해 기술분야에 공지되어 있는 담체에 대한 보다 완전한 목록은 당해 기술분야에 표준이 되는 참고 문헌을 참조한다 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, 1980 and 17th Edition, 1985, 둘 다 Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania에서 발간됨). 특정한 다른 구체예에서, 본 발명의 국소용 제형은 부형제를 포함할 수 있다. 당해 기술분야에 공지되어 있는 모든 약제학적으로 허용되는 부형제가 본 발명의 약제학적으로 허용되는 국소용 제형을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 국소용 제형에 포함될 수 있는 부형제의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 보존제, 항산화제, 보습제, 완화제, 완충제, 용해제, 다른 침투제, 피부 보호제, 계면활성제, 및 추진제, 및/또는 발명의 화합물에 조합하기 위해 사용되는 추가의 치료제를 포함한다. 적당한 보존제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 알코올, 사차 아민, 유기산, 파라벤, 및 페놀이 있다. 적당한 항산화제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 아스코르브산 및 그것의 에스테르, 중아황산 나트륨, 부틸화된 히드록시톨루엔, 부틸화된 히드록시아니솔, 토코페롤, 및 EDTA 및 시트르산과 같은 킬레이트화제가 있다. 적당한 보습제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 글리세린, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아, 및 프로필렌 글리콜이 있다. 본 발명에 사용하기에 적당한 완충제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 시트르산, 염산, 및 락트산 완충제가 있다. 적당한 용해제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 사차 암모늄 클로라이드, 시클로덱스트린, 벤질 벤조에이트, 레시틴, 및 폴리소르베이트가 있다. 본 발명의 국소용 제형에 사용될 수 있는 적당한 피부 보호제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 비타밑 E 오일, 알라토인, 디메티콘, 글리세린, 바셀린, 및 산화아연이 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 국소용 제형은 최소한 본 발명의 화합물과 침투 증강제를 포함한다. 국소용 제형의 선택은 치료하고자 하는 질환, 본 발명의 화합물 및 존재하는 다른 부형제의 물리화학적 특성, 제형 내에서의 안정성, 활용가능한 제조 장비, 및 비용 제약을 포함한 여러 요인들에 좌우될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "침투 증강제"는 약리학적 활성 화합물을 표피각질층을 통해 표피 또는 진피 안으로, 바람직하게는 전신적인 흡수를 거의 EH는 전혀 일으키지 않으면서 전달할 수 있는 제제를 의미한다. 광범위한 화합물들이 피부를 통해 약물의 침투속도를 증강시키는 데 효과적인 것으로 평가되었다 (예를 들면 Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. and Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, FIa. (1995), 다양한 피부 침투 증강제의 사용 ㅁ미및 시험을 조사함; Buyuktimkin et al, Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, III.(1997) 참조). 예시적인 특정 구체예에서, 본 발명에 사용하기 위한 침투제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 트리글리세리드 (예컨대 대두유), 알로에 조성물 (예컨대 알로에-베라 겔), 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 옥톨리페닐폴리에틸렌 글리콜, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, N-데실메틸술폭시드, 지방산 에스테르 (예커대 이소프로필 미리스테이트, 메틸 라우레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 및 프로필렌 글리콜 모노올레에이트), 및 N-메틸 피롤리돈이 있다.
특정 구체예에서, 조성물은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 분부제, 흡입제 또는 패치의 형태일 수 있다. 예시적인 특정 구체예에서, 본 발명에 따르는 조성물의 제형은 크림으로, 그것은 추가로 포화 또는 불포화 지방산, 예를 들면 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 팔미토-올레산, 세틸 또는 올레일 알코올을 함유할 수 있고, 이 중에서 스테아르산이 특히 바람직하다. 발명의 크림은 또한 비-이온성 계면활성제, 예를 들면 폴리옥시-40-스테아레이트를 함유할 수 있다. 특정 구체예에서, 활성 성분은 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 어떠한 요구되는 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안약 제형, 액체상태의 귀약 (eardrop), 및 점안액이 또한 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 또한, 본 발명은 경피용 패치의 사용을 고려하는데, 그것은 신체에 화합물을 조절하여 전달하는 추가의 장점을 가진다. 그런 단위용량 형태는 적절한 배지에 화합물을 녹이거나 분산시킴으로써 만들어진다. 상기에서 논의되는 것과 같이, 침투 증강제가 또한 피부를 가로지르는 화합물의 유속을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 또는 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 단위용량의 용이한 투여 및 균일성을 위해 단위용량 유닛 형태로 제형된다. 본원에서 사용되는 "단위용량 유닛 형태"라는 표현은 치료하고자 하는 대상에게 적절한 치료제의 물리적으로 구별되는 단위를 나타낸다. 그러나 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 용량은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 주치의에 의해 결정될 것이다. 어떠한 특별한 대상 또는 유기체에 대한 구체적인 치료적으로 효과적인 용량 수준은 치료하고자 하는 질병 및 질병의 심각성; 사용되는 구체적인 화합물의 활성; 사용되는 구체적인 조성물; 대상의 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별 및 식이요법; 사용되는 구체적 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도; 치료 기간; 사용되는 구체적인 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의료분야에 잘 알려져 있는 유사한 인자들을 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다 (Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, A. Gilman, J.Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001).
나아가, 원하는 용량의 약제학적으로 허용되는 적절한 부형제를 사용하여 제형된 후에 본 발명의 약제학적 조성물은 사람이나 다른 동물에게, 치료하고자 하는 감염의 심각성에 따라 경구로, 직장으로, 비경구로, 대조내로 (intracisternally), 질내로, 복강내로, 정맥내로, 동맥내로, 근육내로, 피하고, 국소적으로 (분말, 연고, 크림 또는 점적약에 의해), 볼에, 경구용 또는 비강용 분무제 등으로서, 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 경구로 또는 정맥내로 투여된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 하루에 대상 체중 kg당 약 0.001mg/kg 내지 약 50mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 25mg/kg, 또는 약 0.1mg/kg 내지 약 10mg/kg의 단위용량 수준으로 하루에 1회 또는 여러 번에 걸쳐 투여될 수 있다. 또한 0.001mg/kg 보다 적거나 50mg/kg보다 많은 단위용량 (예를 들면 50 내지 100mg/kg)이 대상에게 투여될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
또한 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 조합 치료법으로 제형되고 사용될 수 있는데, 다시 말하면 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 원하는 치료법 또는 의료 과정과 동시에, 그 전에, 또는 이어서 제형되거나 투여될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 조합 처방에 사용하기 위한 치료법 (치료법 또는 과정)의 특별한 조합은 원하는 치료법 및/또는 과정의 적합성 및 이루고자 하는 기대하는 치료 효과를 고려하게 될 것이다. 또한 사용되는 치료법은 동일한 질병에 대해 원하는 효과를 이루거나 (예를 들면 본 발명의 화합물은 다른 면역조절제, 항암제 또는 건선의 치료에 유용한 제제와 동시에 투여될 수 있다), 또는 상이한 효과 (예컨대 어떠한 역효과의 조절)를 이룰 수 있다는 것이 인지될 것이다.
예를 들어 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 치료법 또는 항암제는 수술, 방사선요법 (그러나 많은 경우 γ-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자빔 방사선요법, 양자요법, 근접 방사선요법, 및 전신성 방사성 동위원소 등), 내분비요법, 생물학적 반응 변형제 (인터페론, 인터류킨, 및 종양 괴사 인자 (TNF) 등), 발열요법 및 한랭요법, 어떠한 역효과를 감쇠하기 위한 제제 (예컨대 항구토제), 및 다른 승인된 화학요법 약물, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 알킬화 약물 (메클로로에타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 항대사물질 (메토트렉세이트), 퓨린 길항제 및 피리미딘 길항제 (6-메르캅토퓨린, 5-플루오로우라실, 시타라빌, 겜시타빈), 스핀들 독 (빈블라스틴, 빈크리스틴, 비놀렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신 (에토폽시드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생물질 (독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아 (카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온 (시스플라틴, 카르보플라틴), 효소 (아스파라기나제), 및 호르몬 (타목시펜, 류프롤리드, 플루타미드, 및 메게스트롤) 등을 포함한다. 최신의 암 치료법에 대한 보다 포괄적인 논의는 참고문헌 (The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999), 미국 국립 암연구소 (CNI) 웹사이트 (www.nci.nih.gov) 및 미국 식품의약품안전청(FDA) 웹사이트의 FDA 승인된 종양학 약물 목록 (www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe)을 참조한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 추가의 치료제 (예컨대 화학요법제 및/또는 완화제)를 더 포함한다. 예를 들어 본 발명의 약제학적 조성물에 포함시키거나 연대하여 투여하기 위한 추가의 치료제는 승인된 화학요법제 및/또는 완화제일 수 있고, 또는 미국 식품의약품안전청에서 승인 과정이 진행중인 대다수 제제 중 어느 하나일 수 있다. 본 발명의 목적에 대해서는, 용어 "완화제"는 치료가 아닌, 질병의 증상 및/또는 치료 처방의 부작용의 완화에 초점을 둔 치료를 언급하는 것이다. 예를 들어 완화 치료는 진통제, 메스꺼움 방지약 및 오심 방지약을 포함한다. 또한 화학요법, 방사선요법 및 수술이 모두 완화적으로 사용될 수 있다 (즉 치료를 진행하지 않으면서 증상을 감소시키기 위하여, 예컨대 종양을 수축시키거나 암의 압력, 출혈, 통증 및 다른 증상을 감소시키기 위함).
키트
특정 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 방법을 편리하고 효과적으로 수행하기 위한 키트를 제공한다. 일반적으로 팩 또는 키트는 본 발명의 약제학적 조성물의 하나 또는 그 이상의 성분들로 채워진 하나 또는 그 이상의 용기를 포함한다. 투여를 위한 지시사항들, 이를테면 단위용량 권장사항, 및/또는 제조, 약제학적 제품의 용도 또는 판매, 인체 투여에 대한 용도 또는 판매를 관장하는 정부당국에 의해 규정된 형태의 주의사항 (이때 주의사항은 제조 당국에 의한 승인을 반영한다)이 임의로 그런 용기(들)과 첨부된다. 키트는 다수의 단위용량 유닛을 포함할 수 있다. 예를 들어 키트는 여러 날, 여러 주, 또는 여러 달 동안의 단위용량 유닛을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 키트는 발명의 화합물 또는 그것의 조성물의 일주일치 약을 포함한다. 특정 구체예에서, 키트는 발명의 화합물 또는 그것의 조성물의 한 달치 약을 포함한다.
연구 용도 및 분석
본 발명의 화합물은 또한 생물학적 기능을 규명하기 위한 도구로서도 유용하다. 예를 들어 본 발명의 화합물은 탈아세틸화제 (예컨대 HDAC 또는 TDAC) 활성에 의존하는 생물학적 경로를 규명하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유전자 발현을 규명하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 자가포식을 규명하기 위해 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따르면, 발명의 화합물은 항원생동물, HDAC 억제성, 모발 성장, 안드로겐 신호화 억제성, 에스트로겐 신호화 억제성, 자가포식 억제성, 및/또는 항증식성 활성을 가지는 화합물을 확인하기 위해 당해 기술분야에 공지되어 있는 활용가능한 분석법 중 어느 하나로 분석될 수 있다. 예를 들면 분석은 세포성 또는 비-세포성이거나, 생체 내에서 또는 시험관 내에서 이루어지고, 고출력 또는 저출력 포맷일 수 있다.
그러므로, 한 측면으로, 특별히 관심이 있는 본 발명의 화합물은 다음의 기능을 수행하는 것들을 포함한다: HDAC-억제 활성을 나타낸다; HDAC 부류 I 억제 활성 (예컨대 HDACl, HDAC2, HDAC3, HDAC8)을 나타낸다; HDAC 부류 II 억제 활성 (예컨대 HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9a, HDAC9b, HDRP/HDAC9c, HDAClO)을 나타낸다; HDAC 부류 III 억제 활성을 나타낸다; HDAC1을 억제하는 능력을 나타낸다 (유전자은행 기탁번호: NP_004955); HDAC2를 억제하는 능력을 나타낸다 (유전자은행 기탁번호: NP_001518); HDAC3을 억제하는 능력을 나타낸다 (유전자은행 기탁번호: O15739); HDAC4를 억제하는 능력을 나타낸다 (유전자은행 기탁번호: AAD29046); HDAC5를 억제하는 능력을 나타낸다 (유전자은행 기탁번호: NP_005465); HDAC6을 억제하는 능력을 나타낸다 (유전자은행 기탁번호: NP_006035); HDAC7을 억제하는 능력을 나타낸다 (유전자은행 기탁번호: AAP63491); HDAC8을 억제하는 능력을 나타낸다 (유전자은행 기탁번호: AAF73428, NM_018486, AF245664, AF230097); HDAC9를 억제하는 능력을 나타낸다 (유전자은행 기탁번호: NM_178425, NM_178423, NM_058176, NM_014707, BC111735, NM_058177); HDAC10을 억제하는 능력을 나타낸다 (유전자은행 기탁번호: NM_032019); HDAC11을 억제하는 능력을 나타낸다 (유전자은행 기탁번호: BC009676); 튜뷸린 탈아세틸화제 (TDAC)를 억제하는 능력을 나타낸다; Ure2p의 하류에 있는 유전자의 글루코오스-민감성 하위세트를 조절하는 능력을 나타낸다; 시험관 내에서 또는 동물 연구에서 과학적으로 허용되는 암세포 이종이식편 모델을 사용하여 유지된 암 셀라인에 대해 세포독성 또는 성장 억제 효과를 나타낸다; 및/또는 기존의 화학요법제보다 월등한 치료 프로파일 (예컨대 최적의 안전성 및 치료 효과)을 나타낸다.
하기 실시예에서 상세하게 설명되는 것과 같이, 암세포 성장을 억제하는 화합물의 능력을 측정하기 위한 분석에서, 특정한 본 발명의 화합물은 ≤100μM의 IC50 값을 나타낼 수 있다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤50μM의 IC50 값을 나타낸다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤40μM의 IC50 값을 나타낸다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤30μM의 IC50 값을 나타낸다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤20μM의 IC50 값을 나타낸다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤10μM의 IC50 값을 나타낸다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤7.5μM의 IC50 값을 나타낸다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤5μM의 IC50 값을 나타낸다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤2.5μM의 IC50 값을 나타낸다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤1μM의 IC50 값을 나타낸다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤0.5μM의 IC50 값을 나타낸다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤0.25μM의 IC50 값을 나타낸다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤0.1μM의 IC50 값을 나타낸다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤75nM의 IC50 값을 나타낸다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤50nM의 IC50 값을 나타낸다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤25nM의 IC50 값을 나타낸다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤10nM의 IC50 값을 나타낸다. 다른 구체예에서, 예시적인 화합물은 ≤7.5nM의 IC50 값을 나타냈다. 다른 구체예에서, 예시적인 화합물은 ≤5nM의 IC50 값을 나타냈다.
도 1은 HDAC-편향 라이브러리의 합성을 도시한다. 라이브러리의 화합물들은 알데하이드-함유 화합물을 금속 킬레이트화 부분을 포함하고 있는 하이드라지드-함유 화합물에 포합시킴으로써 제조되었다.
도 2는 HDAC 억제제를 확인하기 위한 고출력 및 고함량의 정량 검출방법을 도시한다. 세포는 384-웰 플레이트 (2,000세포/웰)에 심겨지고, 시험 화합물로 처리된 후, 고정되고, 획스트 (핵), 일차 항-Ac튜뷸린 단클론성 항체, 및 항-Ac히스톤 다클론성 항체로 염색된 후, 양립성 플루오로포어-포합된 이차 항체로 염색된다. 자동 영상을 얻은 후에 종래의 분석기법으로 세포를 확인하고 차단한 후에 FITC (Ac튜뷸린) 및 로다민 (Ac히스톤) 채널 (MetaXPress; Molecular Devices)로부터 정량적인 형광 데이터를 유도한다.
도 3은 HCS에 의한 Ac튜뷸린 (적색) 및 Ac히스톤 (파란색)의 WT-161 유도를 도시한다. 도 2에서 설명된 것과 같이, 고함량 아세틸화 분석을 WT-161의 용량-범위를 가로지르는 아세틸화된 히스톤 대 아세틸화된 튜뷸린의 비교 유도를 측정하기 위해 사용하였다. 이들 데이터는 배양된 세포에서 HDAC6의 선택적 억제를 지지한다.
도 4는 세포 분석에서 WT-161에 의한 HDAC6의 선택적 억제를 도시한다. 도 3으로부터 얻어진 용량-반응 데이터를 사용하여 세포성 히스톤의 EC50 값과 WT-161의 튜뷸린 아세틸화의 EC50 값을 계산하였다. 이들 데이터는 대조 화합물인 트리코스타틴 및 튜바신과 평행해서 얻어진 실험 데이터와 비교되는 것으로 나타낸다. HDAC 활성은 히스톤 탈아세틸화를 중재하는 단백질의 생물학적 활성을 표시하기 위해 사용되는데, 이것이 아세틸화에 미치는 전체적인 효과를 측정하는 세포 분석이기 때문이다. TDAC 활성은 배양된 세포에서 HDAC6 억제에 대한 대리 척도이다.
도 5는 HDAC 생화학 분석 반응식를 도시한다. 7-아미노-4-메틸쿠마린 (7AMC)은 이소형태-선택적 기질의 맥락에서 아세틸화된 라이신에 아미드 결합에 의해 연결된다. 이 도면에 도시된 것은 HDAC 1, 2, 3, 및 6에 대해 유도된 기질이다. HDAC는 아세틸화된 라이신을 가수분해하며, 그것은 다시 플루오레신 플레이트 판독기에 의해 실시간으로 검출되는 7AMC (녹색으로 표시됨)를 방출하는 신속한 트립신 소화에 대한 기질이 된다. 예비 배양 단계 (30분) 후에 포착된 선형 데이터는 탈아세틸화제 활성의 동적 평가를 제공한다.
도 6은 균질 분석법에서 WT-161에 의한 HDAC6의 선택적 억제를 도시한다. HDAC 1, 2, 3, 5, 6, 및 8에 대한 강력한 분석이 실행되었다. HDAC 억제제에 대한 억제 상수 (Ki)가 제공되고, 효능에 의해 색으로 부호화된다 (<10nM=적색; 11nM 내지 100nM=노란색; 101 내지 1000nM=녹색; >1000nM=파란색). 억제 상수는 식 Ki=[I]/((Vo/Vi)x(1+[S]/Km))-([S]/Km)-1에 의해 계산되었는데, 식에서 [I]는 억제제의 농도이고, [S]는 기질의 농도이며, Vo는 억제제가 없을 때의 효소의 초기 활성이고, Vi은 억제제가 있을 때의 효소의 활성이며, Km은 미하엘리스 상수이다. WT-161에 의한 HDAC6의 잠재적인 억제는 박스 안에 표시된다.
도 7은 다른 HDAC 억제제와 비교된 WT-161과 보르테조밉(bortezomib)의 조합에 대한 월등한 상승효과를 도시한다. 세포 증식에 미치는 상승효과는 프로테아좀 억제제인 보르테조밉의 다양한 농도의 존재하에 각각의 HDAC 억제제의 다양한 농도에 의해 측정되었다. 사람 다발성 골수종 세포의 두 가지 배양액이 이 연구를 위해 사용되었다. 제시된 데이터는 증가하는 농도 (0, 2.5nM, 또는 5.0nM)의 보르테조밉의 존재하에 연구된 HDAC 억제제에 대한 IC50 데이터(첫 번째 열)이다. 사용된 세포 증식의 측정은 Cell TiterGlo 분석 (Promega)으로, 이것은 배양된 세포에서 ATP 함량에 대한 기록을 위해 생체발광을 사용한다. 연구된 모든 HDAC 억제제 중에서 가장 현저한 상승효과는 WT-161 및 HDAC6 억제제인 튜바신으로 관찰되었는데, 둘 다 적색으로 도시된다 (가장 큰 용량 감소 지수).
도 8은 5mg/kg으로 정맥내 투여된 후에 CD-1 마우스에서 나타나는 WT-161의 종도-시간 곡선을 도시한다. WT-161은 수용 마우스에 꼬리 정맥 주사에 의해 주사되었다. 혈장의 약물 농도의 3중 측정은 LCMS에 의해 측정되었다.
도 9는 아세틸화된 튜뷸린 및 아세틸화된 히스톤을 토대로 한 HDAC 억제제의 큰 라이브러리로부터 얻어진 일차 선별 데이터로부터 WT-161 (적색으로 표시됨)을 확인하는 것을 도시한다.
실시예
다음의 대표적인 실시예는 본 발명을 예시할 목적으로 의도한 것이며, 발명의 범주를 구속하거나 제한하려는 의도가 아니다. 실제로 본원에서 제시되고 설명된 것들 외에, 발명의 다양한 변형 및 그것의 많은 추가의 구체예들이 다음의 실시예 및 본원에서 인용되는 과학 및 특허 문헌에 대한 참조를 포함하여, 본 명세서의 전체적인 내용으로부터 당업자들에게 명백하게 드러날 것이다. 나아가 다른 표시가 없는 한, 본원에서 인용되는 각각의 참고문헌의 내용은 그것의 전체적인 내용이 당해 기술 상태를 설명할 목적으로 참조된 것임이 인지되어야 한다. 다음의 실시예는 다양한 구체예 및 그것의 동등물에서 본 발명의 실시에 적용될 수 있는 중요한 추가의 정보, 예시 및 안내를 포함한다.
실시예 1. HDAC 억제제로서 사용하기 위한 예시적인 화합물의 합성
합성 방법에 대한 일반적 설명
본원에서 인용되는 다양한 참고문헌들은 본원에서 설명되는 발명의 화합물에 유사한 화합물 또는 관련 중간체를 제조하는 것에 관한 유익한 배경 정보뿐만 아니라, 관심의 대상인 그러한 화합물의 제형, 용도, 및 투여에 관한 유익한 배경 정보를 제공한다.
더욱이 실행자는 다양한 예시적인 화합물 및 그것의 중간체에 관련하여 본 명세서에서 제공되는 구체적인 지침 및 실시예에 주목한다.
본 발명의 화합물 및 그것의 제제는 이들 화합물이 제조되거나 사용되는 과정의 일부를 설명하는 실시예에 의해 한층 더 이해될 수 있다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것은 아니라는 것이 인지될 것이다. 이제 공지되거나 앞으로 개발될 발명의 변형은 본원에서 설명되고 아래에서 청구되는 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 간주된다.
본 발명에 따르면, 어떠한 활용가능한 기법들이 발명의 화합물 또는 그것을 포함하는 조성물을 만들거나 제조하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 다양한 조합 기법, 평행 합성법 및/또는 고체상 합성 방법, 예컨대 아래에서 상세하게 논의되는 방법들이 사용될 수 있다. 또는 달리 또는 추가로, 본 발명의 화합물은 당해 기술분야에 공지되어있는 다양한 액상 합성 방법 중 어느 것을 사용하여 제조될 수 있다.
아래에서 설명되는 것과 같이, 다양한 본 발명의 화합물은 본원에서 설명되는 방법에 따라 합성될 수 있음이 인지될 것이다. 이들 화합물을 제조하는 데 사용되는 출발 물질 및 시약들은 상업적인 공급업체, 예를 들면 Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO)로부터 구매하거나, 또는 당해 기술분야에서 당업자에게 잘 알려져 있는 방법들에 의해, 예를 들면 문헌에 설명되어 있는 과정을 따라 제조한다 (Fieser and Fieser 1991, Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd 1989, Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 and supps, Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March 2001, Advanced Organic Chemistry, 5th ed. John Wiley and Sons, New York, NY; and Larock 1990, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd ed. VCH Publishers). 이들 반응식는 단순히 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇 가지 방법을 예시한 것이며, 이들 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 그 내용과 관련된 기술분야의 당업자에게 제시될 것이다.
본 발명의 출발 물질, 중간체 및 화합물은 종래의 기법들, 이를테면 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 분리되고 정제될 수 있다. 그것들은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하여 종래의 방법을 사용하여 특성이 확인될 수 있다.
다른 표시가 없는 한, 출발 물질은 상업적으로 이용이 가능하거나 실험실에서의 합성을 통해 해당기술분야에 친숙한 사람이라면 누구든지 쉽게 접근할 수 있다. 아래에서 일반적으로 설명되는 것은 본원에서 일반적으로 설명되는 것과 같은 화합물 및 하위부류와 종의 합성에 대한 과정 및 일반적인 길잡이이다.
Figure 112011012688034-pct00020
편향제 ( biasing agent )의 합성에 대한 대표적인 과정
메탄올 (150mL)중의 디메틸 에스테르 (300mmol)의 용액에 하드라진 (4.5mL, 150mmol)을 실온에서 첨가하였다. 그 용액을 60℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 유기 용매를 진공하에서 증발시켰다. 그 결과 생성된 백색 고체를 석유 에테르 (100mL)에 현탁시켰다. 고체를 여과하고, 석유 에테르로 세척하여 (20mL로 3회), 여분의 출발 물질을 제거하였다. 그것에 대해 염화 메틸렌 중의 5% 메탄올로 용출하는 짧은 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 모노메틸 에스테르 모노하이드라지드를 백색 고체로서 얻었다.
메탄올 (100mL)중의 모노메틸 에스테르 모노하이드라지드 (91.6mmol)의 용액에 메탄올 중의 수산화 나트륨 (14.65g, 366.3mmol) 용액을 첨가하고, 이어서 메탄올 중의 히드록실아민 염산염 (12.73g, 183.2mmol) 용액을 첨가하였다. 그 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 메탄올 중의 히드록실아민 염산염 (12.73g, 183.2mmol)의 다른 배치를 첨가하여 반응의 과량의 염기를 진정시켰다 (quench). 메탄올 중의 현탁액을 환류 온도로 가열한 후 여과하였다. 생성된 고체를 500mL의 고온 에탄올로 세척하였다. 조합된 액체를 진공하에서 증발시켰다. 그 결과의 고체를 에탄올 중에서 2회 결정화하여 순수한 생성물을 얻었다.
아실하이드라지드와 알데하이드의 결합에 대한 대표적인 과정
25μL의 알데하이드 용액 (DMSO중의 0.2M)을 25μL의 하이드라지드 용액 (DMSO중의 0.2M)에 첨가하였다. (알데하이드가 염기성인 경우 25몰%의 HOAc가 필요하다.) 그 혼합물을 450μL의 DMSO로 희석하고, 12시간 동안 75℃로 가열하였다. 그 결과의 용액 (10mM)을 다시 75℃에서 12시간 동안 가열하였다. 아실히드라존의 순도를 LCMS에 의해 분석하고, 그 결과 모든 화합물 중에서 우세한 한 피크를 관찰하였다.
실시예 2. WT -161의 약물역학
WT-III-161 (Wt: 458.55, 유리 염기에 대해)을 25%의 DMSO, 25%의 크레모포어 EL, 및 50%의 식염수에 녹여서 정맥내 투여 (pH = 6-7)를 위해 최종 농도를 2mg/mL로 만들었다. 용액은 투명하고 밝은 노란색이었고, 그 중의 WT-III-161의 농도는 HPLC 방법에 의해 확인하였고, 정확도는 116.92%였다 (표 1).
실험 디자인
수컷 마우스의 수 시험 물품 제형 투약 경로 표적 투약 수준*(mg/kg) 표적 투약 농도* (mg/mL) 표적 투약 부피 (mL/kg)
36 DMSO/크레모포어/식염수 IV 5 2 2.5
* 마우스들을 경구 투여를 위해 밤새 굶겼다.
연구 디자인. 연구 디자인, 동물 선택, 취급 및 치료는 Shanghai Medicilon Inc. 연구 프로토콜 (Shanghai Medicilon Inc Study No. BRD0701)을 따랐다. 수컷 CD0-1 마우스 (체중 23g 내지 27g)를 이 연구에서 사용하였다. 약물역학 연구 전에 동물을 무작위로 치료 군으로 나누었다 (시간지점 당 3마리). 치료 스케줄은 표 1에 나타낸다. 추가로 10마리의 마우스를 사용하여 보정 곡선을 위해 혈장을 수집하였다.
혈액 샘플은 왼쪽 안와에 구멍을 내고 투약 전, 그리고 투약 후 0.033. 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 및 24시간 후에 수집하였고, 그 직후에 심장, 비장, 간 및 뇌조직을 수득하였다. 모든 샘플과 투약 제형을 생체분석이나 스폰서에게 전달할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
혈장 내 WT-161 농도를 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분광학 (LS-MS/MS) 방법을 사용하여 측정하였다.
LC - MS / MS 장치. LC 시스템은 등용매 펌프 (1100 시리즈), 자동 샘플 주입기 (1100 시리즈) 및 가스 제거장치 (1100 시리즈)가 장착된 Aligent 액체 크로마토그래프로 구성되었다. 질량 분광학 분석은 AB Inc (Canada)로부터 ESI 인터페이스가 부착된 API3000 (triple quadrupole) 장비를 사용하여 수행하였다. 데이터 획득 및 조절 시스템은 ABI Inc로부터 Analyst 1.4 소프트웨어를 사용하여 만들었다. 아세토니트릴 및 메탄올은 HPLC 등급이었다. 다른 모든 용매와 화학약품은 분석 등급이거나 그 이상의 것이었다.
약물역학 소프트웨어 DAS 2.0 (Gaosi Data Analysis Inc., Wuhn, China)을 사용하였다.
LC - MS / MS 조건
크로마토그래피 조건: ColumnL Synergi Fusion-RP, 4μm (150 mm x 2.0 mm); 이동상: 0.1% 포름산:메탄올:아세토니트릴 (5:90:5); 용출 속도: 350 μL/분; 칼럼 온도: 25℃; 주사 부피: 2 μL.
질량 분광학 조건
주사(SCAN) 유형: 포지티브 MRM; 이온 공급원: Turbo spray; 이온화 방식: ESI; 분무 가스: 8L/분; 커튼 가스: 8L/분; 충돌 가스: 4L/분; 이온분무 전압: 5000V; 온도: 500℃.
기타 매개변수
약물 명칭 Q1 Q3 델(Dell) 시간 DP (v) FP (v) EP (v) CE (v) CXP (v)
WT-161 459.2 271.2 200ms 80 200 10 36.3 15
쿠에티아핀 384.2 253.2 200ms 50 200 10 31.0 15
표준 원용액의 제조: WT-161의 원용액을, 약물을 메탄올에 200㎍/mL의 최종 농도로 녹임으로써 제조하였다. 이 용액의 일정액을 나누어 메탄올을 사용하여 희석하여 5, 2.5, 0.5, 0.25, 0.05, 및 0.025㎍/mL의 일련의 작업 용액을 만들었다. 위에서 제조한 작업 용액 20μL을 100μL의 블랭크 혈장을 함유하고 있는 6개의 에펜도르프 튜브에 넣음으로써, 1000, 500, 100, 50, 10, 및 5ng/mL을 함유하는 6개의 보정 표준 샘플을 얻었다. QC 샘플을, 100μL의 블랭크 혈장을 4, 1, 및 0.04㎍/mL의 20μL의 작업 용액에 넣어 최종 농도를 800, 200 및 8ng/mL로 만듦으로써 제조하였다 (하기 표 3 참조).
보정 표준 용액 및 QC 샘플의 제조
샘플 블랭크 혈장 (μL) 첨가된 시험 물품의 양 (ng)(20μL 메탄올 중에 녹임)* 작업 용액 농도 (ng/mL) 혈장의 최종 부피 (μL) 혈장 내 최종 농도 (ng/mL)*
보정 용액
C-1 100 100 5,000 100 1,000
C-2 100 50 2,500 100 500
C-3 100 10 500 100 100
C-4 100 5 250 100 50
C-5 100 1 50 100 10
C-6 100 0.5 25 100 5
QC 샘플1
QCH 100 80 4,000 100 800
QCM 100 20 1,000 100 200
QCL 100 0.8 40 100 8
치료된 마우스로부터의 혈장 샘플
미우스로부터 100 20μL 메탄올* 100 보정곡선으로부터 측정되어야 함
* 20μL를 혈장으로서가 아닌, 추출 용매로서 계산하였다.
주의: QC 샘플을 이중으로 제조하였다.
쿠에티아핀 (Quetiapine,내부 표준, IS)의 원용액을, 약물을 메탄올에 200㎍/mL의 최종 농도로 녹임으로써 제조하였다. 이 용액을 메탄올로 희석하여 최종 농도를 50ng/mL로 만들었다.
혈장 샘플 프로세스. 혈장 샘플 (0.1mL)을 에펜도르프 튜브에 옮긴 후, 20μL의 메탄올, 500μL의 IS 용액 (50ng/mL)을 그것에 첨가하였다. 그것을 1분 동안 와동시킨 후 5분 동안 15,000rpm에서 원심분리한 후, 2μL의 상층액을 LC-MS/MS에 주입하였다.
방법 검증 결과. 크로마토그래피 조건은 블랭크 혈장이 WT-161과 IS 측정에 간섭하지 않았음을 나타냈다.
보정 곡선. 분석 곡선을 5 내지 1000ng/mL에 걸쳐있는 6개의 논-제로(non-zero) 표준을 사용하여 만들었다. 블랭크 샘플 (내부 표준 없이 프로세스된 매트릭스 샘플)을 사용하여 오염을 제거하였다. WT-161의 선형 회귀 분석을 ng/mL의 WT-161 농도 (x)에 대한 피크 면적 비율 (y)을 도표로 그림으로써 수행하였다. 피크 면적 비율과 농도 사이의 관계의 선형성을 WT-161의 선형 회귀에 대해 얻어진 상관 계수 (R)에 의해 입증하였다.
내부 분석 정확성 결과 (99.86% 내지 121.96% 범위)는 방법이 신뢰할만한 것임을 나타냈다 (하기 표 4 및 5).
HPLC에 의한 용량 용액 분석 결과
용량 수준 명목상 농도 (mg/mL) 계산된 농도 (mg/mL) 정확도 %
IV-2mg/mL 2 2.34 116.92
내부 분석 정확성 및 정밀도
복제물
 농도 (mg/mL) 및 정확도 (%)
8 200 800
1 9.76 (121.96) 199.73 (99.86) 888.73 (111.09)
2 8.97 (112.13) 231.80 (115.90) 928.21 (116.03)
평균 9.36 (117.04) 215.76 (107.88) 908.47 (113.56)
약물역학 데이터 분석. 정량화 한계 (LOQ = 5ng/mL) 아래의 혈장 내 농도를 0으로 표시하였다. 약물역학 데이터 분석을 DAS 2.0의 비구획성 분석 모듈을 사용하여 수행하였다.
결과 및 논의
정맥 내 주사 후 약물역학. 정맥내로 투약된 그룹에 대한 개별적인 및 평균 농도-시간 데이터를 아래의 표 6에 나타내고, 도 8에 그래프로 도시한다. IV 투약 후 선택된 비구획성 약물역학 매개변수를 표 7에 나타낸다.
WT-161을 5mg/kg으로 IV 거환 주사한 후에, 전신적인 제거 값은 1.64L/시간/kg이었고, 그것은 마우스 간의 혈류 (5.40L/시간/kg)의 30.37%에 상응하였다. WT-161에 대한 반감기 값 (T1 /2)은 1.41시간이었다.
5mg/kg의 명목상 농도에서 IV 투여 후 (투약 후 2분째)의 Cmax의 값은 1866.3㎍/mL이었다. WT-161에 대한 AUC (0-∞)의 값은 3049.28시간*㎍/L이었다.
WT-161은 조직 내에서 잘 분포된다. 말단 단계에서 분포 부피는 3.33L/kg이었는데, 그것은 마우스에서 총 체수분 (0.73L/kg)의 4.56배에 상응하였다.
CD-1 마우스에서 5mg/kg의 정맥내 투여 후의 WT-161의 혈장 농도
시간(시간) 혈장 내 농도 (ng/mL)
1 2 3 평균 SD
0 BLQ BLQ BLQ NA NA
0.033 13606.91 27492.70 14890.74 18663.45 7673.25
0.083 9326.17 6082.36 8591.87 8000.13 1700.94
0.25 2193.58 1762.06 1336.63 1764.09 428.48
0.5 933.82 780.44 1152.36 955.54 186.91
1 122.63 57.74 263.97 148.11 105.45
2 83.62 87.92 114.00 95.18 16.44
3 25.12 9.38 14.37 16.29 8.05
4 74.08 20.79 7.37 34.08 35.28
6 5.87 BLQ 6.57 4.15 3.61
8 BLQ BLQ BLQ NA NA
24 BLQ BLQ BLQ NA NA
BLQ: 정량화 한계 아래
SD: 표준편차
NA: 적용할 수 없거나, 샘플 수집에 실패함
CD-1 마우스에서 5mg/kg의 정맥내 투여 후의 WT-III-161의 선택된 약물역학 매개변수
AUC (0-t) AUC (0-∞) MRT (0-∞) T1 /2z Tmax Vz VZ Cmax
㎍/L*시간 ㎍/L*시간 시간 시간 시간 L/kg L/시간/kg ㎍/L
3023.25 3049.28 0.33 1.41 0.03 3.33 1.64 18663.45
NA: 적용할 수 없음
실시예 3. 종양에 대한 생체 내 활성을 측정하는 일반적인 방법
비록 다양한 방법이 사용될 수 있지만, 본 발명의 화합물의 생체 내 활성을 측정하는 한 가지 예시적인 방법은 원하는 종양 덩어리를 마우스의 피하에 이식하는 것이다. 그런 다음 종양 덩어리를 이식한 후 종양 덩어리가 대략 100mm3에 도달했을 때 약물 치료를 시작한다. 그런 다음 적당한 조성물을 바람직하게는 식염수에 넣어 마우스에 투여하고, 또 바람직하게는 하루에 한 번 5, 10, 및 25mg/kg의 용량으로 투여하는데, 이때 다른 용량으로도 투여할 수 있다. 그런 다음 체중과 종양 크기를 매일 측정하고, 초기 값에 대한 % 비율의 변화를 도표화한다. 이식된 종양이 궤양으로 발생하거나, 체중 손실이 대조 중량 손실의 25 내지 30%을 초과하거나, 종양의 중량이 암에 걸린 마우스의 체중의 10%에 도달하거나, 또는 암에 걸린 마우스가 죽은 경우, 동물 복지에 대한 지침을 따르면서 동물을 희생시킨다.
실시예 4. 일반적인 생물학적 분석 과정
세포 배양 및 형질전환. TAg-Jurkat 세포를, 재조합 단백질의 발현을 위해 5㎍의 FLAG-에피토프-꼬리의 pBJ5 구성물을 사용하여 일렉트로포레이션함으로써 형질전환하였다. 세포를 형질전환 후 48시간 후에 수득하였다.
HDAC 분석. [3H]아세테이트-통합된 히스톤을 부티레이트-처리된 HeLa 세포로부터, 히드록시아파타이트 크로마토그래피에 의해 분리하였다 (Tong, et al. Nature 1997, 395, 917-921). 면역침전을 1.4㎍ (10,000dpm)의 히스톤과 함께 3시간 동안 37℃에서 배양하였다. HDAC 활성을 에틸 아세테이트-가용성 [3H]-아세트산의 섬광 계수에 의해 측정하였다 (Taunton, et al, Science 1996, 272, 408-411). 화합물을 DMSO에 첨가하여 최종 분석 농도가 1% DMSO가 되도록 하였다. 프리즘 3.0 소프트웨어를 사용하여 IC50S 값을 계산하였다. 곡선 보정을 프로그램의 S자형-용량 반응 매개변수를 사용하여 통제 없이 수행하였다. 모든 데이터 지점을 이중으로 얻었고, IC50s는 최소한 두 개의 별도의 실험의 복합 결과로부터 계산하였다.
동등물
당업자는 기본적인 실험만을 사용하여 본원에서 설명되는 본 발명의 특정 구체예에 대해 많은 동등물이 있다는 것을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 그런 동등물은 다음의 청구범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (43)

  1. 다음 식 (I)의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112016067377843-pct00021

    상기 식에서,
    n은 1 내지 10의 정수이고;
    m은 0 내지 5의 정수이며;
    k는 0 내지 5의 정수이고;
    p는 0 내지 5의 정수이며;
    R2는 임의로 치환된 아실기이고;
    R3은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아실; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로아릴; -0RC; -C(=0)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; -SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2; -N(RC)2; -NHC(=O)RC; 또는 -C(RC)3이며; 이때 각각의 RC는 존재하는 경우 독립적으로 수소, 산소, 황 또는 질소 보호기, 지방족기, 헤테로지방족기, 아실기; 아릴기; 헤테로아릴기; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오기이고;
    R4는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아실; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로아릴; -0RD; -C(=0)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; -SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(=O)RD; 또는 -C(RD)3이며; 이때 각각의 RD는 존재하는 경우 독립적으로 수소, 산소, 황 또는 질소 보호기, 지방족기, 헤테로지방족기, 아실기; 아릴기; 헤테로아릴기; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오기이고;
    R5는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아실; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 아릴; 치환된 또는 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 헤테로아릴; -0RE; -C(=0)RE; -CO2RE; -CN; -SCN; -SRE; -SORE; -SO2RE; -NO2; -N(RE)2; -NHC(=O)RE; 또는 -C(RE)3이며; 이때 각각의 RE는 존재하는 경우 독립적으로 수소, 산소, 황 또는 질소 보호기, 지방족기, 헤테로지방족기, 아실기; 아릴기; 헤테로아릴기; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오기이고,
    여기서, "치환된"은 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; C1; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; 또는 -NRx(CO)Rx;로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 것을 의미하며, 이때 각각의 Rx는 독립적으로 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로고리형, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 n은 4 내지 7인 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 n은 4인 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 n은 5인 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 n은 6인 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 m은 0, 1, 또는 2인 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 p는 0, 1, 또는 2인 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 k는 0, 1, 또는 2인 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 m, p, 및 k의 합은 0인 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 m, p, 및 k의 합은 1인 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 m, p, 및 k의 합은 2인 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 R2는 -C(=O)RB이고, 이때 RB는 -OR' 또는 -N(R")2로부터 선택되며, 상기 R'은 수소 또는 임의로 치환된 알킬기이고, 상기 R"은 수소, -OH, 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴기인 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 R2는 -CO2H인 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제 12 항에 있어서, 상기 RB는 -OR'이고, 이때 R'은 임의로 치환된 알킬인 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 R'은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제 12 항에 있어서, 상기 RB는 -NHR"이고, 이때 R"은 -OH, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 R"은 -OH인 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제 16 항에 있어서, 상기 R"은 임의로 치환된 아릴기인 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 아릴기는 다음 구조식의 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112016067377843-pct00022
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 식들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112016067377843-pct00023

    상기 식에서, n은 4, 5, 6, 또는 7이다.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 식의 것인 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112016067377843-pct00024
  22. 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량과 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 증식성 질병의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  23. 히스톤 탈아세틸화제(HDAC) 활성을 억제하는 방법에 있어서, 상기 방법은 시험관내에서 제 1 항의 화합물과 HDAC를 접촉시키는 단계를 포함하는 것인 HDAC 활성의 억제방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 HDAC는 정제된 것인 HDAC 활성의 억제방법.
  25. 제 23 항에 있어서, 상기 HDAC는 세포에 있는 것인 HDAC 활성의 억제방법.
  26. 삭제
  27. 증식성 질병을 앓고 있는, 사람을 제외한 동물의 치료방법에 있어서, 상기 방법은 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 사람을 제외한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 증식성 질병을 앓고 있는, 사람을 제외한 동물의 치료방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 사람을 제외한 동물은 사람을 제외한 포유류인 것인 치료방법.
  29. 삭제
  30. 제 27 항에 있어서, 상기 증식성 질병은 암인 것인 치료방법.
  31. 제 27 항에 있어서, 상기 증식성 질병은 염증성 질병인 것인 치료방법.
  32. 제 27 항에 있어서, 상기 증식성 질병은 상기 피부와 관련된 증식성 질병인 것인 치료방법.
  33. 제 27 항에 있어서, 상기 증식성 질병은 피부성 T-세포 림프종인 것인 치료방법.
  34. 제 27 항에 있어서, 상기 투여 단계는 화합물을 경구로 또는 정맥내로 투여하는 것을 포함하는 것인 치료방법.
  35. 증식성 질병을 치료하는데 사용하기 위한 제 1 항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기 증식성 질병은 암인 화합물 또는 그것의 약젝학적으로 허용되는 염.
  37. 제 35 항에 있어서, 상기 증식성 질병은 염증성 질병인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제 35 항에 있어서, 상기 증식성 질병은 피부와 관련된 증식성 질병인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 제 35 항에 있어서, 상기 증식성 질병은 피부성 T-세포 림프종인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  40. 제 22 항에 있어서, 상기 증식성 질병은 암인 약제학적 조성물.
  41. 제 22 항에 있어서, 상기 증식성 질병은 염증성 질병인 약제학적 조성물.
  42. 제 22 항에 있어서, 상기 증식성 질병은 피부와 관련된 증식성 질병인 약제학적 조성물.
  43. 제 22 항에 있어서, 상기 증식성 질병은 피부성 T-세포 림프종인 약제학적 조성물.
KR1020117004046A 2008-07-23 2009-07-22 탈아세틸화제 억제제 및 그것의 용도 KR101708946B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8289908P 2008-07-23 2008-07-23
US61/082,899 2008-07-23
PCT/US2009/004235 WO2010011296A2 (en) 2008-07-23 2009-07-22 Deacetylase inhibitors and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110046484A KR20110046484A (ko) 2011-05-04
KR101708946B1 true KR101708946B1 (ko) 2017-02-21

Family

ID=41570773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117004046A KR101708946B1 (ko) 2008-07-23 2009-07-22 탈아세틸화제 억제제 및 그것의 용도

Country Status (11)

Country Link
US (2) US8440716B2 (ko)
EP (1) EP2321264B1 (ko)
JP (2) JP5665740B2 (ko)
KR (1) KR101708946B1 (ko)
CN (1) CN102164888B (ko)
AU (1) AU2009274549B2 (ko)
CA (1) CA2731730C (ko)
HK (1) HK1161583A1 (ko)
IL (1) IL210804A (ko)
RU (1) RU2515611C2 (ko)
WO (1) WO2010011296A2 (ko)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
US7244853B2 (en) * 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
EP1861126A4 (en) * 2005-03-22 2009-11-18 Harvard College TREATMENT OF PROTEIN REMOVAL TROUBLES
US8222423B2 (en) 2006-02-14 2012-07-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional histone deacetylase inhibitors
JP5497431B2 (ja) * 2006-05-03 2014-05-21 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ヒストンデアセチラーゼおよびチューブリンデアセチラーゼ阻害剤
JP5665740B2 (ja) 2008-07-23 2015-02-04 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ デアセチラーゼ阻害剤およびその使用
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
WO2011091213A2 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Acetylon Pharmaceuticals Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
CN107011270A (zh) 2010-11-16 2017-08-04 阿塞蒂隆制药公司 作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的嘧啶羟基酰胺化合物和其使用方法
GB201110546D0 (en) * 2011-06-22 2011-08-03 Imp Innovations Ltd Compositions
AU2013290237A1 (en) * 2012-07-10 2015-01-22 Dana-Farber Cancer Institue, Inc. Anti-proliferative compounds and uses thereof
EP3054952B1 (en) 2013-10-08 2022-10-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase 6 inhibitors and the her2 inhibitor lapatinib for use in the treatment of breast cancer
EP3055299B1 (en) 2013-10-10 2021-01-06 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
US10660890B2 (en) 2013-10-24 2020-05-26 National Institutes Of Health (Nih), U.S. Dept. Of Health And Human Services (Dhhs), U.S. Government Nih Division Of Extramural Inventions And Technology Resources (Deitr) Treatment of polycystic diseases with an HDAC6 inhibitor
WO2015084905A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
US9464073B2 (en) 2014-02-26 2016-10-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors
CA2954522A1 (en) 2014-07-07 2016-01-14 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors
CA2969790A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 University of Modena and Reggio Emilia Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
AR105812A1 (es) 2015-06-08 2017-11-15 Acetylon Pharmaceuticals Inc Métodos para la preparación de inhibidores de proteína deacetilasa
JP6816036B2 (ja) 2015-06-08 2021-01-20 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態
KR101799007B1 (ko) 2015-07-27 2017-11-17 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
RU2700696C2 (ru) 2015-07-27 2019-09-19 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. 1,3,4,-оксадизоламидное производное соединение в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая его фармацевтическая композиция
ES2774510T3 (es) * 2015-07-27 2020-07-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Derivados de 1,3,4-oxadiazol sulfamida como inhibidores de histona desacetilasa 6 y composición farmacéutica que comprende los mismos
MY197738A (en) 2015-08-04 2023-07-12 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
ES2940413T3 (es) 2015-10-12 2023-05-08 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compuestos derivados de oxadiazolamina como inhibidores de histona desacetilasa 6, y la composición farmacéutica que los comprende
EP3445364A4 (en) 2016-04-19 2019-11-27 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. HDAC INHIBITORS, ONLY OR IN ASSOCIATION WITH BTK INHIBITORS, TO TREAT CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA
RU2768826C2 (ru) * 2016-06-07 2022-03-24 Дермавант Саенсиз Гмбх Составы на основе ингибиторов pde-4 для местного применения и способы их применения
EP3496751B1 (en) 2016-08-08 2022-10-19 Acetylon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical combinations of histone deacetylase 6 inhibitors and cd20 inhibitory antibodies and uses thereof
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR20240013098A (ko) 2021-04-23 2024-01-30 테나야 테라퓨틱스, 인코포레이티드 확장성 심근병증의 치료에 사용하기 위한 hdac6 억제제
AU2022270657A1 (en) 2021-05-04 2023-11-16 Tenaya Therapeutics, Inc. 2-fluoroalkyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-thiazol, hdac6 inhibitors for use in the treatment of metabolic disease and hfpef
CN115192714A (zh) * 2022-07-08 2022-10-18 沈阳药科大学 Hdac6抑制剂在制备治疗dnmt3a基因缺失癌症的药物中的用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040092598A1 (en) 2000-09-29 2004-05-13 Watkins Clare J. Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
WO2008091349A1 (en) 2006-02-14 2008-07-31 The President And Fellows Of Harvard College Bifunctional histone deacetylase inhibitors

Family Cites Families (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7014A (en) * 1850-01-15 Folding bedstead
US4009A (en) * 1845-04-22 Sawmill-carriage
HU165117B (ko) 1971-08-12 1974-06-28
US4160866A (en) 1976-04-30 1979-07-10 Imperial Chemical Industries Limited Carbamates
DE3242252A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate
NL194579C (nl) 1983-01-21 2002-08-05 Schering Ag Diagnostisch middel.
US4631211A (en) * 1985-03-25 1986-12-23 Scripps Clinic & Research Foundation Means for sequential solid phase organic synthesis and methods using the same
US4683202A (en) * 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4683195A (en) * 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4608390A (en) 1985-04-26 1986-08-26 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
US4833080A (en) * 1985-12-12 1989-05-23 President And Fellows Of Harvard College Regulation of eucaryotic gene expression
CA1319101C (en) 1986-09-03 1993-06-15 Marta Iris Sabara Rotavirus nucleocapsid protein with or without binding peptides as immunologic carriers for macromolecules
US4861798A (en) 1986-12-29 1989-08-29 Bristol-Myers Company Lipoxygenase inhibitory compounds
US4820828A (en) * 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
US5080891A (en) * 1987-08-03 1992-01-14 Ddi Pharmaceuticals, Inc. Conjugates of superoxide dismutase coupled to high molecular weight polyalkylene glycols
ES2008962A6 (es) 1987-12-17 1989-08-16 Marga Investigacion Proceso para la preparacion de nuevos compuestos de 2-guanidinotiazol
EP0323590A3 (en) 1987-12-24 1990-05-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carbazoyl derivatives
JPH01224381A (ja) 1988-03-04 1989-09-07 Japan Tobacco Inc トリコスタチン酸、トリコスタチンａの新規な合成中間体、及びトリコスタチン酸、トリコスタチンａの製造方法。
DE58900825D1 (de) * 1988-06-13 1992-03-26 Ciba Geigy Ag Ungesaettigte beta-ketoesteracetale und ihre anwendungen.
US5223409A (en) * 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5175191A (en) 1988-11-14 1992-12-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
WO1991000257A1 (en) 1989-06-30 1991-01-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5176996A (en) * 1988-12-20 1993-01-05 Baylor College Of Medicine Method for making synthetic oligonucleotides which bind specifically to target sites on duplex DNA molecules, by forming a colinear triplex, the synthetic oligonucleotides and methods of use
US5198346A (en) * 1989-01-06 1993-03-30 Protein Engineering Corp. Generation and selection of novel DNA-binding proteins and polypeptides
US5096815A (en) * 1989-01-06 1992-03-17 Protein Engineering Corporation Generation and selection of novel dna-binding proteins and polypeptides
US5328470A (en) * 1989-03-31 1994-07-12 The Regents Of The University Of Michigan Treatment of diseases by site-specific instillation of cells or site-specific transformation of cells and kits therefor
US5256775A (en) * 1989-06-05 1993-10-26 Gilead Sciences, Inc. Exonuclease-resistant oligonucleotides
US5143854A (en) * 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5264564A (en) * 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences Oligonucleotide analogs with novel linkages
EP0502060A4 (en) 1989-11-13 1993-05-05 Affymax Technologies N.V. Spatially-addressable immobilization of anti-ligands on surfaces
US5304121A (en) * 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
FR2659648B1 (fr) 1990-03-13 1993-02-12 Michelin Rech Tech Procede pour preparer un produit aromatique alkyle avec une zeolithe d'alkylation et une zeolithe de dealkylation.
JPH0422948A (ja) 1990-05-18 1992-01-27 Fuji Photo Film Co Ltd 写真用処理組成物及び処理方法
DE69131509T2 (de) 1990-05-09 1999-11-25 Fuji Photo Film Co Ltd Photographische Verarbeitungszusammensetzung und diese verwendendes Verarbeitungsverfahren
US5045538A (en) * 1990-06-28 1991-09-03 The Research Foundation Of State University Of New York Inhibition of wasting and protein degradation of mammalian muscle by tetracyclines
GB9026114D0 (en) * 1990-11-30 1991-01-16 Norsk Hydro As New compounds
DK0564531T3 (da) 1990-12-03 1998-09-28 Genentech Inc Berigelsesfremgangsmåde for variantproteiner med ændrede bindingsegenskaber
ES2155822T3 (es) 1990-12-06 2001-06-01 Affymetrix Inc Compuestos y su utilizacion en una estrategia de sintesis binaria.
EP0501919A1 (de) * 1991-03-01 1992-09-02 Ciba-Geigy Ag Strahlungsempfindliche Zusammensetzungen auf der Basis von Polyphenolen und Acetalen
WO1992015694A1 (en) 1991-03-08 1992-09-17 The Salk Institute For Biological Studies Flp-mediated gene modification in mammalian cells, and compositions and cells useful therefor
US5225173A (en) * 1991-06-12 1993-07-06 Idaho Research Foundation, Inc. Methods and devices for the separation of radioactive rare earth metal isotopes from their alkaline earth metal precursors
AU2677592A (en) 1991-09-13 1993-04-27 New England Deaconess Hospital Erythropoietin potentiating agents and methods for their use
US5369108A (en) 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5700811A (en) * 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
US5239113A (en) 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
DE69233331T3 (de) 1991-11-22 2007-08-30 Affymetrix, Inc., Santa Clara Kombinatorische Strategien zur Polymersynthese
EP0570594B1 (en) 1991-12-10 1997-07-30 Shionogi & Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative based on aromatic sulfonamide
US5359115A (en) * 1992-03-26 1994-10-25 Affymax Technologies, N.V. Methods for the synthesis of phosphonate esters
US5573905A (en) 1992-03-30 1996-11-12 The Scripps Research Institute Encoded combinatorial chemical libraries
WO1993019778A1 (en) 1992-04-07 1993-10-14 The Scripps Research Institute Method for inducing tolerance to an antigen using butyrate
JP3356304B2 (ja) 1992-06-16 2002-12-16 財団法人生産開発科学研究所 抗炎、抗潰瘍剤
US5288514A (en) * 1992-09-14 1994-02-22 The Regents Of The University Of California Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support
IL107166A (en) 1992-10-01 2000-10-31 Univ Columbia Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags
EP1362913B1 (en) 1992-10-30 2006-01-25 The General Hospital Corporation Interaction trap system for isolating proteins
US5480971A (en) * 1993-06-17 1996-01-02 Houghten Pharmaceuticals, Inc. Peralkylated oligopeptide mixtures
US5440016A (en) * 1993-06-18 1995-08-08 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Peptides of the formula (KFmoc) ZZZ and their uses
US5886026A (en) * 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US20030203976A1 (en) * 1993-07-19 2003-10-30 William L. Hunter Anti-angiogenic compositions and methods of use
US5362899A (en) * 1993-09-09 1994-11-08 Affymax Technologies, N.V. Chiral synthesis of alpha-aminophosponic acids
US5659016A (en) * 1994-09-22 1997-08-19 Cancer Institute RPDL protein and DNA encoding the same
US6231600B1 (en) * 1995-02-22 2001-05-15 Scimed Life Systems, Inc. Stents with hybrid coating for medical devices
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
JP3330781B2 (ja) 1995-05-22 2002-09-30 三菱エンジニアリングプラスチックス株式会社 ポリカーボネート樹脂組成物
AU712801B2 (en) 1995-09-20 1999-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Histone deacetylase as target for antiprotozoal agents
JPH09124918A (ja) 1995-10-30 1997-05-13 Mitsubishi Eng Plast Kk ポリカーボネート樹脂組成物
US6030945A (en) * 1996-01-09 2000-02-29 Genentech, Inc. Apo-2 ligand
US6273912B1 (en) * 1996-02-28 2001-08-14 Impra, Inc. Flanged graft for end-to-side anastomosis
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US6068987A (en) * 1996-09-20 2000-05-30 Merck & Co., Inc. Histone deacetylase as target for antiprotozoal agents
WO1998016830A2 (en) 1996-10-16 1998-04-23 The President And Fellows Of Harvard College Droplet assay system
ZA9710342B (en) * 1996-11-25 1998-06-10 Alza Corp Directional drug delivery stent and method of use.
US6273913B1 (en) * 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
JP2001526648A (ja) 1997-04-22 2001-12-18 コセンシス・インコーポレイテッド 炭素環及びヘテロ環で置換されたセミカルバゾン及びチオセミカルバゾン、及びその使用
AUPO721997A0 (en) 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
US6190619B1 (en) * 1997-06-11 2001-02-20 Argonaut Technologies, Inc. Systems and methods for parallel synthesis of compounds
US5891507A (en) * 1997-07-28 1999-04-06 Iowa-India Investments Company Limited Process for coating a surface of a metallic stent
US6195612B1 (en) * 1998-01-05 2001-02-27 Tama L. Pack-Harris Pharmacy benefit management system and method of using same
US6503708B1 (en) 1998-01-26 2003-01-07 Incyte Genomics, Inc. Microtubule-associated protein
US6428960B1 (en) * 1998-03-04 2002-08-06 Onyx Pharmaceuticals, Inc. Selection method for producing recombinant baculovirus
US6037361A (en) 1998-03-09 2000-03-14 Warner-Lambert Company Fluorinated butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6153252A (en) * 1998-06-30 2000-11-28 Ethicon, Inc. Process for coating stents
US6248127B1 (en) * 1998-08-21 2001-06-19 Medtronic Ave, Inc. Thromboresistant coated medical device
DE19846008A1 (de) 1998-10-06 2000-04-13 Bayer Ag Phenylessigsäure-heterocyclylamide
TR200101663T2 (tr) 1998-12-10 2001-11-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Pro-kollajen c-proteinaz inhibitörleri
AU3118200A (en) 1998-12-14 2000-07-03 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
ATE227719T1 (de) 1998-12-16 2002-11-15 Aventis Pharma Ltd Heteroaryl-zyklische acetale
AR035313A1 (es) 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
EP1152936B1 (de) * 1999-02-01 2003-12-03 Continental Teves AG & Co. oHG Drucksteuergerät
US6258121B1 (en) * 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US6203551B1 (en) * 1999-10-04 2001-03-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Chamber for applying therapeutic substances to an implant device
MXPA02005196A (es) * 1999-11-23 2003-09-22 Methylgene Inc Inhibidores de deacetilasa de histona.
US6251136B1 (en) * 1999-12-08 2001-06-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of layering a three-coated stent using pharmacological and polymeric agents
US6797820B2 (en) 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
US20030129724A1 (en) * 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
GB0023983D0 (en) * 2000-09-29 2000-11-15 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
US6495719B2 (en) * 2001-03-27 2002-12-17 Circagen Pharmaceutical Histone deacetylase inhibitors
AR035455A1 (es) * 2001-04-23 2004-05-26 Hoffmann La Roche Derivados triciclicos de alquilhidroxamato , procesos para su elaboracion, composiciones farmaceuticas que los contienen, y el uso de dichos compuestos en la preparacion de medicamentos
WO2002089782A2 (en) 2001-05-09 2002-11-14 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
US7244853B2 (en) * 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
US6897220B2 (en) * 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2003221398A (ja) 2001-11-22 2003-08-05 Japan Science & Technology Corp 蛍光又は発色基質を用いたヒストンデアセチラーゼ活性測定法
US6517889B1 (en) * 2001-11-26 2003-02-11 Swaminathan Jayaraman Process for coating a surface of a stent
WO2003046207A2 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods for inhibiting deacetylase activity
US7148257B2 (en) * 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
RU2320331C2 (ru) * 2002-03-04 2008-03-27 МЕРК ЭйчДиЭйСи Рисерч, ЛЛС. Способ индукции конечной дифференцировки
JP2004043446A (ja) 2002-05-15 2004-02-12 Schering Ag ヒストンデアセチラーゼ抑制剤及びその使用
EP1362914A3 (en) 2002-05-15 2004-05-06 Schering AG Histone deacetylase inhibitor and use thereof
WO2003101481A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-11 Als Therapy Development Foundation Treatment of neurodegenerative diseases using proteasome modulators
TW200401638A (en) 2002-06-20 2004-02-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic inhibitors of kinases
US7091196B2 (en) 2002-09-26 2006-08-15 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
CA2501265A1 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1565193B1 (en) * 2002-11-06 2013-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions for treating cancer using proteasome inhibitor PS-341
JP2006508986A (ja) 2002-11-20 2006-03-16 エルラント ゲネ セラペウチクス エルエルシー ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による肺細胞の治療方法
ES2552247T3 (es) 2003-01-08 2015-11-26 The University Of Washington Agentes antibacterianos
JP4790594B2 (ja) * 2003-02-25 2011-10-12 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃインヒビターとしての、二環式ヘテロアリール基を含むヒドロキサム酸化合物
WO2004084243A1 (ja) * 2003-03-17 2004-09-30 Tdk Corporation コンデンサ素子、固体電解コンデンサ及びそれらの製造方法並びにコンデンサ素子結合体
PE20050206A1 (es) 2003-05-26 2005-03-26 Schering Ag Composicion farmaceutica que contiene un inhibidor de histona deacetilasa
US7842835B2 (en) * 2003-07-07 2010-11-30 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
EP1644323B1 (en) 2003-07-07 2015-03-18 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
WO2005012247A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Hôpital Sainte-Justine Compounds and methods for the rapid quantitative analysis of proteins and polypeptides
SI1663194T1 (sl) 2003-08-26 2010-08-31 Merck Hdac Res Llc Uporaba SAHA za zdravljenje mezotelioma
DE10346913A1 (de) * 2003-10-09 2005-05-04 Merck Patent Gmbh Acylhydrazonderivate
EP1541549A1 (en) 2003-12-12 2005-06-15 Exonhit Therapeutics S.A. Tricyclic hydroxamate and benzaminde derivatives, compositions and methods
US20050137234A1 (en) 2003-12-19 2005-06-23 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2555812A1 (en) 2004-02-13 2005-09-01 President And Fellows Of Harvard College 3-3-di-substituted-oxindoles as inhibitors of translation initiation
WO2006060676A1 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Dana Farber Cancer Institute Compositions and methods for treating neoplastic diseases
MX2007006523A (es) 2004-12-03 2007-09-11 Nereus Pharmaceuticals Inc Metodos para utilizar compuestos heterociclicos [3.2.0] y sus analogos.
EP1861126A4 (en) * 2005-03-22 2009-11-18 Harvard College TREATMENT OF PROTEIN REMOVAL TROUBLES
US7438916B2 (en) 2005-10-14 2008-10-21 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Therapeutic target for protozoal diseases
CN103739515B (zh) * 2006-02-14 2015-11-25 哈佛大学的校长及成员们 组蛋白去乙酰化酶抑制剂
US8093274B2 (en) 2006-03-22 2012-01-10 The Regents Of The University Of California Inhibitors of protein prenyltransferases
JP5497431B2 (ja) * 2006-05-03 2014-05-21 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ヒストンデアセチラーゼおよびチューブリンデアセチラーゼ阻害剤
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
KR101312993B1 (ko) 2006-10-28 2013-11-25 엔비보 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
US8088951B2 (en) * 2006-11-30 2012-01-03 Massachusetts Institute Of Technology Epigenetic mechanisms re-establish access to long-term memory after neuronal loss
JP2011500783A (ja) 2007-10-22 2011-01-06 オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
EP2060565A1 (en) 2007-11-16 2009-05-20 4Sc Ag Novel bifunctional compounds which inhibit protein kinases and histone deacetylases
JP5665740B2 (ja) 2008-07-23 2015-02-04 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ デアセチラーゼ阻害剤およびその使用
JP2012500222A (ja) 2008-08-15 2012-01-05 バーンハム インスティテュート フォー メディカル リサーチ 金属酵素阻害剤の設計および開発のための組成物および方法
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
WO2011084991A2 (en) 2010-01-08 2011-07-14 President And Fellows Of Harvard College Fluorinated hdac inhibitors and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040092598A1 (en) 2000-09-29 2004-05-13 Watkins Clare J. Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
WO2008091349A1 (en) 2006-02-14 2008-07-31 The President And Fellows Of Harvard College Bifunctional histone deacetylase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20110172303A1 (en) 2011-07-14
CN102164888A (zh) 2011-08-24
CN102164888B (zh) 2015-06-03
EP2321264B1 (en) 2016-05-04
US20130331455A1 (en) 2013-12-12
IL210804A0 (en) 2011-04-28
WO2010011296A3 (en) 2010-04-22
AU2009274549B2 (en) 2014-05-01
KR20110046484A (ko) 2011-05-04
WO2010011296A2 (en) 2010-01-28
RU2515611C2 (ru) 2014-05-20
JP5665740B2 (ja) 2015-02-04
AU2009274549A1 (en) 2010-01-28
RU2011106799A (ru) 2012-08-27
CA2731730A1 (en) 2010-01-28
JP2011529048A (ja) 2011-12-01
JP2014101380A (ja) 2014-06-05
US8440716B2 (en) 2013-05-14
CA2731730C (en) 2017-06-13
US9434686B2 (en) 2016-09-06
EP2321264A4 (en) 2011-09-21
HK1161583A1 (en) 2012-07-27
IL210804A (en) 2015-06-30
EP2321264A2 (en) 2011-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101708946B1 (ko) 탈아세틸화제 억제제 및 그것의 용도
EP1991247B1 (en) Bifunctional histone deacetylase inhibitors
EP2019674B1 (en) Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
US9724321B2 (en) Histone deacetylase inhibitors
EP2638009A2 (en) Fluorinated hdac inhibitors and uses thereof
AU2012205241A1 (en) Histone deacetylase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right