CN107011270A - 作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的嘧啶羟基酰胺化合物和其使用方法 - Google Patents
作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的嘧啶羟基酰胺化合物和其使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107011270A CN107011270A CN201610911460.9A CN201610911460A CN107011270A CN 107011270 A CN107011270 A CN 107011270A CN 201610911460 A CN201610911460 A CN 201610911460A CN 107011270 A CN107011270 A CN 107011270A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- optionally substituted
- compound
- alkyl
- aryl
- heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 88
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 title claims abstract description 58
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 title claims abstract description 58
- CZSAQVUTTJIFQH-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine pyrimidine Chemical class ON.C1=CN=CN=C1 CZSAQVUTTJIFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 229940122964 Deacetylase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 296
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 73
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 102100022537 Histone deacetylase 6 Human genes 0.000 claims abstract description 40
- 101000899330 Homo sapiens Histone deacetylase 6 Proteins 0.000 claims abstract description 40
- WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-[[[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]amino]-oxomethyl]-5-isoxazolyl]phenyl]carbamic acid tert-butyl ester Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=NO1 WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 104
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 95
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 95
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 80
- -1 N-morpholinyl Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 59
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 54
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 54
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 45
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 33
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 20
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 19
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 19
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 13
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 10
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 10
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 8
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102100039996 Histone deacetylase 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100039999 Histone deacetylase 2 Human genes 0.000 claims description 7
- 101001035024 Homo sapiens Histone deacetylase 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101001035011 Homo sapiens Histone deacetylase 2 Proteins 0.000 claims description 7
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011403 Alexander disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 claims description 5
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 102100021455 Histone deacetylase 3 Human genes 0.000 claims description 5
- 101000899282 Homo sapiens Histone deacetylase 3 Proteins 0.000 claims description 5
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 5
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 4
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 4
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 claims description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 4
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 4
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims description 4
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 claims description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 claims description 4
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 claims description 3
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 3
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 3
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 3
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipyridin-2-ylethane-1,2-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=N1 PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2CCCCC2=C1 HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 claims description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 2
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 claims description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 2
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 claims description 2
- QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=N1 QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 claims description 2
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 19
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims 2
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 claims 2
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 claims 2
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 claims 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 claims 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 claims 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 claims 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- 125000004932 phenoxathinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 claims 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 40
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 27
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 26
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 12
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000012552 review Methods 0.000 description 11
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 9
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 9
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 8
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 5
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 4
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 102000013035 dynein heavy chain Human genes 0.000 description 3
- 108060002430 dynein heavy chain Proteins 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 3
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003399 Arthropod bite Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 208000029402 Bulbospinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 2
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 2
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010011891 Deafness neurosensory Diseases 0.000 description 2
- 208000019872 Drug Eruptions Diseases 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 206010051645 Idiopathic neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- CZYWHNTUXNGDGR-UHFFFAOYSA-L Pamidronate disodium Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].NCCC(O)(P(O)([O-])=O)P(O)([O-])=O CZYWHNTUXNGDGR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000009966 Sensorineural Hearing Loss Diseases 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 108010005705 Ubiquitinated Proteins Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 2
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 2
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001717 carbocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 2
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006197 histone deacetylation Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 2
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N methyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 2
- 231100000879 sensorineural hearing loss Toxicity 0.000 description 2
- 208000023573 sensorineural hearing loss disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000013967 tubulin deacetylation Effects 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 2
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-N (2s)-2-amino-5-[1-[(5s)-5-amino-5-carboxypentyl]-3,5-bis[(3s)-3-amino-3-carboxypropyl]pyridin-1-ium-4-yl]pentanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(CC[C@H](N)C(O)=O)=C(CCC[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-N 0.000 description 1
- BDPXTYNYUJHKCI-UFQCMFJCSA-N (8R,9S,10R,13S,14R,17S)-15-(fluoromethyl)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound FCC1[C@@H]2[C@]([C@H](C1)O)(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2=CC(=O)CC[C@]12C BDPXTYNYUJHKCI-UFQCMFJCSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical class CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTDEEBSWIQAFJ-KHPPLWFESA-N 2-hydroxypropyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)O ZVTDEEBSWIQAFJ-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000003276 Apios tuberosa Nutrition 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000010744 Arachis villosulicarpa Nutrition 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010073106 Bone giant cell tumour malignant Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001598984 Bromius obscurus Species 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101000709520 Chlamydia trachomatis serovar L2 (strain 434/Bu / ATCC VR-902B) Atypical response regulator protein ChxR Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 229930193152 Dynemicin Natural products 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229910001200 Ferrotitanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006641 Fischer synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000998158 Homo sapiens NF-kappa-B inhibitor beta Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 241000251224 Isurus Species 0.000 description 1
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 101000839464 Leishmania braziliensis Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000015021 Meningeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010020004 Microtubule-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- VEYYWZRYIYDQJM-ZETCQYMHSA-N N(2)-acetyl-L-lysine Chemical group CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCCC[NH3+] VEYYWZRYIYDQJM-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 102100033457 NF-kappa-B inhibitor beta Human genes 0.000 description 1
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- QTFSRHBXPUCDKN-UHFFFAOYSA-N ONC(c1cnc(NC2c(cccc3)c3-c3ccccc23)nc1)=O Chemical compound ONC(c1cnc(NC2c(cccc3)c3-c3ccccc23)nc1)=O QTFSRHBXPUCDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000002104 Peripheral myelin protein PMP22 Human genes 0.000 description 1
- 108050009420 Peripheral myelin protein PMP22 Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010068086 Polyubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102100037935 Polyubiquitin-C Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000632 Spindle poison Toxicity 0.000 description 1
- UNZIDPIPYUMVPA-UHFFFAOYSA-M Sulpyrine Chemical compound O.[Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 UNZIDPIPYUMVPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- OZPWNCNLFBVVEN-RFYLDXRNSA-N [(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;[(9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-9,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] hydrogen sulfate;[(8r,9 Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1.OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1.C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 OZPWNCNLFBVVEN-RFYLDXRNSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZEWFHLRYVTOIW-UHFFFAOYSA-N [Ti].[Ni] Chemical compound [Ti].[Ni] HZEWFHLRYVTOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZSMWSKOPZEMAJ-UHFFFAOYSA-N bis[(2-methoxyphenyl)methyl] carbonate Chemical compound COC1=CC=CC=C1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1OC TZSMWSKOPZEMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001715 carbamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000002252 carbamoylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000009614 chemical analysis method Methods 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010305 cutaneous fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000000850 deacetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- PSHRANCNVXNITH-UHFFFAOYSA-N dimethylamino acetate Chemical compound CN(C)OC(C)=O PSHRANCNVXNITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M estrone sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFXHOLXBPOFSI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-anilinopyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CN=C1NC1=CC=CC=C1 VDFXHOLXBPOFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000005612 glucoheptonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 238000009217 hyperthermia therapy Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O isodesmosine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[N+]1=CC(CCC(N)C(O)=O)=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1CCCC(N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 201000011061 large intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 201000004593 malignant giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 229910001000 nickel titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003388 osteoid osteoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical class OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical class 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000580 polymer-drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002661 proton therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091006084 receptor activators Proteins 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000011096 spinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014618 spinal cord cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 239000012443 tonicity enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/04—Chelating agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
本申请涉及作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的嘧啶羟基酰胺化合物和其使用方法。具体而言,本发明涉及新颖的嘧啶羟基酰胺化合物,以及所述化合物用于抑制HDAC6和治疗与HDAC6有关的各种疾病、病症或病况的用途。
Description
本申请是申请日为2011年11月15日,申请号为201180055168.7、发明名称为“作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的嘧啶羟基酰胺化合物和其使用方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请案
本申请案主张2010年11月16日申请的美国临时申请案61/414,158和2011年6月30日申请的美国临时申请案61/503,286的权益。上文提到的申请案的完整内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本申请涉及作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的嘧啶羟基酰胺化合物和其使用方法。具体而言,本发明涉及新颖的嘧啶羟基酰胺化合物,以及所述化合物用于抑制HDAC6和治疗与HDAC6有关的各种疾病、病症或病况的用途。
背景技术
影响特定生物功能的有机小分子的鉴别是一项影响生物学和医学的尝试。这些分子可用作治疗剂以及生物功能探针。这些小分子通过充当化学蛋白质剔除物,由此引起蛋白质功能的丧失而用于解释信号转导路径。(施雷伯(Schreiber)等人,美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc),1990,112,5583;米奇森(Mitchison),化学与生物学(Chem.and Biol.),1994,I5 3)此外,由于这些小分子与特定生物目标相互作用并且其能够影响特定生物功能(例如,基因转录),故其也可充当开发新型治疗剂的候选物。
近期引起关注的一个生物目标是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)(参看例如,组蛋白去乙酰化酶抑制剂用于治疗癌症的用途的讨论:马科斯(Marks)等人,自然评论:癌症(NatureReviews Cancer)2001,7,194;约翰斯通(Johnstone)等人,自然评论:药物发现(NatureReviews Drug Discovery)2002,287)。通过赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化来对蛋白质进行翻译后修饰在调控其细胞功能方面起到重要作用。HDAC是锌水解酶,其通过使组蛋白和其它转录调控蛋白的N-乙酰基-赖氨酸残基去乙酰化来调节基因表达(哈西格(Hassig)等人,化学生物学新视点(Curr.Opin.Chem.Biol.)1997,1,300-308)。HDAC参与控制细胞形状和分化的细胞路径,并且已显示,HDAC抑制剂可有效治疗其它难治愈的癌症(瓦列尔(Warrell)等人,美国国家癌症研究所杂志(J.Natl.Cancer Inst.)1998,90,1621-1625)。同时,已经鉴别出使用Zn作为辅助因子的11种人类HDAC(陶顿(Taunton)等人,科学(Science)1996,272,408-411;杨(Yang)等人,生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1997,272,28001-28007;葛罗辛格(Grozinger)等人,美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)1999,96,4868-4873;考(Kao)等人,基因与发育(GenesDev.)2000,14,55-66;胡(Hu)等人,生物化学杂志,2000,275,15254-15264;周(Zhou)等人,美国国家科学院院刊,2001,98,10572-10577;文特尔(Venter)等人,科学,2001,291,1304-1351),这些成员分属三个类别(第I、II和IV类)。已经鉴别出使用NAD作为辅助因子的另外7种HDAC。截至目前,已知并无选择性靶向此家族任何特定类别或个别成员的小分子(举例来说,已报导直系同源选择性(ortholog-selective)HDAC抑制剂:(a)莫因克(Meinke)等人,医学化学杂志(J.Med.Chem.)2000,14,4919-4922;(b)莫因克等人,当今医药化学(Curr.Med.Chem.)2001,8,211-235)。仍然需要制备结构不同的HDAC和微管蛋白去乙酰化酶(TDAC)抑制剂,特别是作为特定HDAC或TDAC类别以及个别HDAC和TDAC的有效和/或选择性抑制剂的那些。
近来,鉴别出了细胞质组蛋白去乙酰化酶蛋白HDAC6,其为在泛素化错误折叠蛋白质应激下聚集小体形成以及细胞存活所必需的。聚集小体是一种癌细胞存活的必要组分。HDAC6介导聚集小体形成的机制是靶向非特征性非组蛋白目标的羧基末端去乙酰化酶结构域的催化活性作用的结果。本发明还提供HDAC6的小分子抑制剂。在某些实施例中,这些新型化合物是HDAC6的有效选择性抑制剂。
聚集小体是在1998年首次得到描述,当时,报导在过表达囊性纤维化跨膜传导受体(CFTR)的病理性ΔF508等位基因的细胞中出现微管结合性核周包涵体。随后的报导鉴别出了呈现病理性的含有过表达的早老素-1(约翰斯通(Johnston JA)等人,细胞生物学杂志(J Cell Biol.)1998;143:1883-1898)、帕金森病相关蛋白(parkin)(乔恩E(Junn E)等人,生物化学杂志,2002;277:47870-47877)、外周髓鞘蛋白PMP22(诺特帕克L(Notterpek L)等人,疾病神经生物学(Neurobiol Dis.)1999;6:450-460)、流感病毒核蛋白(安顿LC(AntonLC)等人,细胞生物学杂志,1999;146:113-124)、GFP和膜转运蛋白pi 15的嵌合体(加西亚-玛塔R(Garcia-Mata R)等人,细胞生物学杂志,1999;146:1239-1254)以及值得注意的淀粉样变蛋白轻链(德维JL(Dui JL)等人,细胞生物学杂志,2001;152:705-716)的聚集小体。已经建立模型系统来研究泛素化(ΔF508CFTR)(约翰斯通JA等人,细胞生物学杂志,1998;143:1883-1898)和未泛素化的(GFP-250)(加西亚-玛塔R等人,细胞生物学杂志1999;146:1239-1254)蛋白聚集体向聚集小体的转运。分泌型、突变型和野生型蛋白可假定为不稳定的动力学中间物,导致稳定聚集体不能通过26S蛋白酶体的狭窄通道降解。这些复合物经动力蛋白主动、逆向转运到核周聚集小体,这一过程部分地受到细胞质组蛋白去乙酰化酶HDAC6的介导(川口Y(Kawaguchi Y)等人,细胞(Cell.)2003;l15:727-738)。
组蛋白去乙酰化酶是一个具有至少11种锌结合型水解酶的家族,其催化组蛋白上的赖氨酸残基去乙酰化。抑制HDAC引起癌症细胞系中染色质的高度乙酰化、转录改变、生长停滞以及细胞凋亡。以可用的非选择性HDAC抑制剂进行的早期临床试验证实了其在包括多发性骨髓瘤在内的血液系统恶性疾病中的反应,不过伴随有显著毒性。值得注意的是,已经报导了常规化学治疗剂(例如美法兰(melphalan))与硼替佐米(bortezomib)在骨髓瘤细胞系中的体外协同作用,不过并未提出蛋白酶体-聚集小体的双重抑制。直到近来,也未获得选择性HDAC抑制剂。
HDAC6是在泛素化蛋白质应激下聚集小体形成所必需的,并且对于在此情形下的细胞活力至关重要。相信HDAC6是通过锌指结构域结合泛素化蛋白质,并且通过另一不连续的结合基序与动力蛋白马达复合物(dynein motor complex)相互作用。HDAC6具有两个催化性去乙酰化酶结构域。目前尚不清楚是氨基末端组蛋白去乙酰化酶还是羧基末端微管蛋白去乙酰化酶(TDAC)结构域介导了聚集小体的形成。
异常的蛋白质分解代谢是癌症的一个标志,并且牵涉到致癌蛋白的稳定化和肿瘤抑制子的降解(亚当J.(Adams J.),自然评论:癌症,2004;4:349-360)。肿瘤坏死因子α诱导的核因子κB(NFKB)活化是一个相关的实例,这是由NFKB抑制剂β(IKB)在恶性浆细胞中发生蛋白水解降解所介导的。蛋白酶体抑制剂对IKB分解代谢的抑制作用部分地解释了经过处理的骨髓瘤细胞的细胞凋亡性生长停滞(秀岛T(Hideshima T)等人,癌症研究(CancerRes.)2001;61:3071-3076)。多发性骨髓瘤是用于研究癌症中蛋白质的降解机制的一个理想系统。从1890年威廉·拉塞尔(William Russell)开始,细胞质内含体就已经被视为恶性浆细胞的一个确定性组织学特征。尽管拉塞尔小体的精确组成尚未得知,但认为其是含有单型免疫球蛋白聚集体的ER源性囊泡(科皮托RR(Kopito RR),锡蒂亚R.(Sitia R.),欧洲分子生物学会报告(EMBO Rep.)2000;1:225-231)并且对泛素染色呈阳性(马内托V(Manetto V)等人,美国病理学杂志(Am J Pathol.)1989;134:505-513)。拉塞尔小体已经用酵母中CFTR的过表达来描述(索利万ML(Sullivan ML)等人,组织化学与细胞化学杂志(J.Histochem.Cytochem.)2003;51:545-548),由此产生了一个猜测,即,这些结构可能与压倒性的蛋白质分解代谢相关联,并且潜在地与聚集小体相关联。聚集小体在癌症中所起作用仍未确定。
也已经将异常的组蛋白去乙酰化酶活性与包括中风、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、肌萎缩性侧索硬化症和阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)在内的多种神经系统病症和神经退行性病症相关联。HDAC抑制可诱导抗有丝分裂基因和抗细胞凋亡基因(例如p21和HSP-70)的表达,这有助于存活。HDAC抑制剂可作用于中枢神经系统中的其它神经细胞类型,例如反应性星形胶质细胞和小胶质细胞,以在神经元损伤或患病期间减少炎症和二次损伤。HDAC抑制是治疗多种中枢神经系统病症的一种颇具前景的治疗方法(拉格雷B(Langley B)等人,2005,药靶研究最新进展:中枢神经系统与神经系统病症(CurrentDrug Targets--CNS&Neurological Disorders),4:41-50)。
已知组蛋白去乙酰化酶在用于调控基因表达的转录机器中起到关键作用,诱导组蛋白高度乙酰化并且影响基因表达。因此,其可用作由异常基因表达所引起的疾病的治疗剂或预防剂,所述疾病例如为炎性病症、糖尿病、糖尿病并发症、纯合子性地中海贫血、纤维化、硬化、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植物排斥、自体免疫性疾病、原虫感染、肿瘤等。
因此,仍然需要开发组蛋白去乙酰化酶和微管蛋白组蛋白去乙酰化酶的新颖抑制剂。具体地说,需要比已知的HDAC和TDAC抑制剂更有效和/或对其特定目标的特异性更强的抑制剂。对HDAC家族某一类别或某一成员具有特异性的HDAC抑制剂将特别适用于增生性疾病和蛋白质沉积病症的治疗中以及HDAC、特别是HDAC6的研究中。相对于TDAC来说对HDAC具有特异性以及相对于HDAC而言对TDAC具有特异性的抑制剂也可用于治疗疾病和探测生物路径。本发明提供新颖化合物、其医药组合物,以及使用这些化合物治疗包括癌症、炎性病症、自体免疫性病症、神经系统病症和神经退行性病症在内的与HDAC6有关的病症的方法。
发明内容
在一个方面中,本发明提供一种式I化合物:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR',其中X1、X2、X3或X4中的两者为N;
R'各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基,或卤基;
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;且
R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5,其各自可任选经取代;
p为0、1或2;
R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
其中R1和R2不同时为H。
在另一方面中,本发明提供一种医药组合物,其包含本文任一式(例如式I)的化合物。
在另一方面中,本发明提供一种相对于其它HDAC而选择性抑制个体中的HDAC6的方法,其包含投与所述个体本文任一式(例如式I)的化合物。
在另一方面中,本发明提供一种治疗个体的由HDAC6介导的疾病的方法,其包含投与所述个体本文任一式(例如式I)的化合物。
在另一方面中,本发明提供一种治疗罹患或易患多发性骨髓瘤的个体的方法,其包含对有需要的个体投与治疗有效量的本文任一式(例如式I)的化合物,以借此治疗所述罹患或易患多发性骨髓瘤的个体。
在另一方面中,本发明提供一种试剂盒,其包含能够抑制HDAC活性的化合物,所述化合物选自一种或一种以上本文任一式(例如式I)的化合物;以及有关用于治疗多发性骨髓瘤的说明。
附图说明
具体实施方式
定义
下文列出了用于描述本发明的各个术语的定义。当术语在本说明书全篇和权利要求书中单独或作为较大基团的一部分使用时,除非在特定情况中另作限制,否则这些定义适用于所述术语。
烃基取代基中碳原子的数目可由前缀“Cx-Cy”指示,其中x是取代基中的最小碳原子数目并且y是取代基中的最大碳原子数目。同样,Cx链意谓含有x个碳原子的烃基链。
如果所描绘的结构中的连接元件“不存在”或是一个“键”,那么所描绘的结构中的左侧元素连接到所描绘的结构中的右侧元素。举例来说,如果一个化学结构被描绘为X-(L)n-Y,其中L不存在或n为0,那么所述化学结构是X-Y。
如本文中所用,术语“烷基”是分别含有(在某些实施例中)介于1与6个或1与8个之间的碳原子的饱和直链或分支链烃部分。C1-C6烷基部分的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基部分;C1-C8烷基部分的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基部分。
如本文中所用,术语“烯基”表示含有(在某些实施例中)2到6个或2到8个碳原子并且具有至少一个碳-碳双键的衍生自烃部分的单价基团。双键可作为或可不作为与另一基团的连接点。烯基包括(但不限于)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
如本文中所用,术语“炔基”表示含有(在某些实施例中)2到6个或2到8个碳原子并且具有至少一个碳-碳三键的衍生自烃部分的单价基团。炔基可作为或可不作为与另一基团的连接点。代表性炔基包括(但不限于)例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”是指-O-烷基部分。
如本文中所用,术语“芳基”是指具有稠合或非稠合的一个或一个以上芳香族环的单环或多环碳环系统,包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。
如本文中所用,术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指连接到芳基环的烷基残基。实例包括(但不限于)苯甲基、苯乙基等。
如本文中所用,术语“碳环基”表示衍生自单环或多环饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环化合物的单价基团。碳环基团的实例包括在环烷基定义和芳基定义中所见的基团。
如本文中所用,术语“环烷基”表示衍生自单环或多环饱和或部分不饱和的碳环化合物的单价基团。C3-C8环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基;并且C3-C12环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。还涵盖通过去除单个氢原子而具有至少一个碳-碳双键的衍生自单环或多环碳环化合物的单价基团。这些基团的实例包括(但不限于)环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
如本文中所用,术语“杂芳基”是指具有至少一个芳香族环的单环或多环(例如双环或三环,或更高级环)稠合或非稠合的部分或环系统,其具有5到10个环原子,其中一个环原子选自S、O和N;零个、一个或两个环原子是独立地选自S、O和N的另外的杂原子;并且其余环原子是碳。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉等。
如本文中所用,术语“杂芳烷基”是指连接到杂芳基环的烷基残基。实例包括(但不限于)吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
如本文中所用,术语“杂环烷基”是指非芳香族3元、4元、5元、6元或7元环,或者双环或三环基团的稠合或非稠合系统,其中(i)每个环含有介于1个与3个之间的独立地选自氧、硫和氮的杂原子;(ii)每个5元环具有0到1个双键,并且每个6元环具有0到2个双键;(iii)氮和硫杂原子可任选地经氧化;(iv)氮杂原子可任选地经季铵化;并且(iv)上述环中任一者可与苯环稠合。代表性杂环烷基包括(但不限于)[1,3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
术语“烷基氨基”是指具有结构-NH(C1-C12烷基)的基团,其中C1-C12烷基如先前所定义。
术语“酰基”包括衍生自酸的残基,所述酸包括(但不限于)羧酸、氨基甲酸、碳酸、磺酸和亚磷酸。实例包括脂肪族羰基、芳香族羰基、脂肪族磺酰基、芳香族亚磺酰基、脂肪族亚磺酰基、芳香族磷酸酯基和脂肪族磷酸酯基。脂肪族羰基的实例包括(但不限于)乙酰基、丙酰基、2-氟乙酰基、丁酰基、2-羟基乙酰基等。
根据本发明,本文所述的芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基中任一者可以是任何芳香族基团。芳香族基团可以是取代或未取代的。
如本文所使用,术语“卤-(hal)”、“卤基”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文中所用,术语“氧代基”是指连接到碳,优选通过双键连接到碳(例如羰基)的氧。
如本文中所描述,本发明化合物可任选地经一个或一个以上取代基取代,所述取代基例如为上文大体上说明的,或如本发明的特定类别、子类和种类所例示。应理解,短语“任选取代的”与短语“取代或未取代的”可互换使用。一般来说,无论前面是否加有术语“任选地”,术语“取代的”都是指用指定的取代基置换给定结构中的氢基。除非另作指示,否则任选取代的基团可在所述基团的每个可取代位置具有取代基,并且当任何给定结构中的超过一个位置可经超过一个选自特定群组的取代基取代时,每个位置的取代基可相同或不同。术语“任选取代的”、“任选取代的烷基”、“任选取代的“任选取代的烯基”、“任选取代的炔基”、“任选取代的环烷基”、“任选取代的环烯基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的芳烷基”、“任选取代的杂芳烷基”、“任选取代的杂环烷基”和如本文中所用的任何其它任选取代的基团是指未取代的或通过基团上的一个、两个或者三个或三个以上氢原子被取代基独立地置换而取代的基团,所述取代基包括(但不限于):
烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基(例如-CF3)、卤烷氧基(例如-OCF3),
-F、-Cl、-Br、-I,
-OH、经保护的羟基、氧、氧代基,
-NO2、-CN,
-NH2、经保护的氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-芳基、-二烷基氨基,
-O-C1-C12烷基、-O-芳基,
-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-,
-C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C3-C12环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基,
-C(O)O-C1-C12烷基、-C(O)O-C3-C12环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂环烷基,
-CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-芳基,
-OCO2-C1-C12烷基、-OCO2芳基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-芳基,
-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-芳基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-芳基,
-S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-芳基、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-芳基,
-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-芳基,或
-SH、-S-C1-C12烷基或-S-芳基。
在某些实施例中,任选取代的基团包括下述:C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C3-C12芳基、C3-C12杂环烷基、C3-C12杂芳基、C4-C12芳基烷基或C2-C12杂芳基烷基。
应了解,芳基、杂芳基、烷基等可经进一步取代。
如本文所使用,术语“金属螯合剂”是指能够与金属离子形成络合物(即,“螯合物”)的任何分子或部分。在某些示例性实施例中,金属螯合剂是指在溶液中“结合”于金属离子使得其无法用于化学/酶促反应中的任何分子或部分。在某些实施例中,所述溶液包含在生理学条件下的水性环境。金属离子的实例包括(但不限于)Ca2+、Fe3+、Zn2+、Na+等。在某些实施例中,金属螯合剂结合Zn2+。在某些实施例中,认为具有使金属离子沉淀的部分的分子不是金属螯合剂。
如本文中所使用,术语“小分子”是指在实验室合成或在自然界中所发现的非肽、非寡聚物的有机化合物。如本文中所使用,小分子可指“类天然产物”的化合物,但术语“小分子”不限于“类天然产物”的化合物。相反,通常小分子的特征在于,其含有数个碳-碳键,并且分子量小于1500,不过此特征不打算限制本发明的目的。自然界中存在的“小分子”的实例包括(但不限于)紫杉醇(taxol)、地尼霉素(dynemicin)和雷帕霉素(rapamycin)。在某些其它优选实施例中,利用类天然产物的小分子。
如本文中所使用,术语“个体”是指哺乳动物。因此,个体是指例如狗、猫、马、奶牛、猪、豚鼠等。优选地,所述个体为人类。当个体是人类时,所述个体在本文中可称为患者。
“治疗(Treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻或缓解疾病和/或其伴随症状的方法。
如本文中所使用,术语“医药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内,适于与人类和低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的效益/风险比相符的由本发明方法形成的化合物的盐。此项技术中众所周知医药学上可接受的盐。举例来说,S.M.伯格(S.M.Berge)等人在药学杂志(J.Pharmaceutical Sciences),66:1-19(1977)中详细描述了医药学上可接受的盐。这些盐可在本发明化合物最后的分离和纯化过程中原位制备,或通过使游离碱官能团与适合的有机酸反应单独地制备。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例包括(但不限于)氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)所形成的盐,或使用此项技术中所用的其它方法(例如离子交换法)形成的盐。其它医药学上可接受的盐包括(但不限于)己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时,其它的医药学上可接受的盐包括使用例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1到6个碳原子的低碳数烷基磺酸根以及芳基磺酸根等平衡离子形成的无毒铵、季铵以及胺阳离子。
如本文中所使用,术语“医药学上可接受的酯”是指在体内水解的由本发明方法形成的化合物的酯,并且其包括易于在人体内分解得到母体化合物或其盐的酯。适合的酯基包括例如衍生自医药学上可接受的脂肪族羧酸、特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸的酯基,其中每个烷基或烯基部分宜具有不超过6个碳原子。特定酯的实例包括(但不限于)甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
如本文中所使用,术语“医药上可接受的前药”是指在合理医学判断的范围内;适于与人类和低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏性反应等;与合理的效益/风险比相符;并且有效用于其预定用途的由本发明方法形成的化合物的前药,以及(可能时)本发明化合物的两性离子形式。如本文中所使用,“前药”意谓在体内可通过代谢手段(例如,通过水解)而转化得到本发明各式所描绘的任何化合物的化合物。此项技术中已知各种形式的前药,例如,如布嘉德(Bundgaard)(编),前药设计(Design of Prodrugs),爱思唯尔(Elsevier)(1985);韦德尔(Widder)等人(编),酶学方法(Methods in Enzymology),第4卷,学术出版社(Academic Press)(1985);克洛斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人(编),"前药的设计和应用(Design and Application of Prodrugs)",药物设计和研发手册(Textbook of Drug Design and Development),第5章,113-191(1991);布嘉德等人,药物递送评述(Journal of Drug Deliver reviews),8:1-38(1992);布嘉德,药学杂志,77:285以及下列等等(1988);以及樋口(Higuchi)和斯特拉(Stella)(编),作为新颖药物递送系统的前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems),美国化学学会(AmericanChemical Society)(1975);以及伯纳德特斯塔(Bernard Testa)和乔查姆迈尔(JoachimMayer),“药物和前药代谢中的水解反应:化学、生物化学与酶学(Hydrolysis In Drug AndProdrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry And Enzymology),”约翰威立父子有限公司(John Wiley and Sons,Ltd.)(2002)中所论述。
本发明还涵盖含有本发明化合物的医药学上可接受的前药的医药组合物,以及通过投与本发明化合物的医药学上可接受的前药来治疗病症的方法。举例来说,可以将具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的本发明化合物转化成前药。前药包括氨基酸残基或者具有两个或两个以上(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链经由酰胺或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连接的化合物。氨基酸残基包括(但不限于)常用三个字母的符号指代的20种天然存在的氨基酸,并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素、异锁链素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。也涵盖其它类型的前药。举例来说,游离羧基可以衍生化成为酰胺或烷基酯。游离羟基可以使用包括(但不限于)半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团衍生化,如先进药物递送评述(Advanced Drug DeliveryReviews),1996,19,1 15中所略述。也包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药,以及羟基的碳酸酯、磺酸酯和硫酸酯前药。也涵盖羟基衍生化为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚,其中酰基可为任选经包括(但不限于)醚、胺和羧酸官能团在内的基团取代的烷基酯,或其中酰基是如上文所述的氨基酸酯。此类前药描述于医学化学杂志,1996,39,10中。游离胺也可衍生化为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分都可并有包括(但不限于)醚、胺和羧酸官能团在内的基团。
本发明所设想的取代基和变量的组合仅为导致形成稳定化合物的那些。如本文中所使用,术语“稳定”是指化合物具有足以允许制造的稳定性并且维持所述化合物的完整性一段足够的时间以用于本文中详述的目的(例如,对个体进行治疗性或预防性投药)。
术语“分离的”、“纯化的”或“生物纯”是指材料实质上或基本上不含如在其天然状态下所发现的通常伴随其的组分。纯度和均质性通常是使用分析化学技术,例如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱法测定。具体地说,在实施例中,化合物为至少85%纯,更优选为至少90%纯,更优选为至少95%纯,并且最优选为至少99%纯。
如本文中所使用,术语“疾病”包括以下自体免疫性疾病或病症中的任何一种或一种以上:糖尿病、关节炎(包括类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎)、多发性硬化、重症肌无力、系统性红斑狼疮、自体免疫性甲状腺炎、皮炎(包括异位性皮炎和湿疹性皮炎)、牛皮癣、修格连氏综合症(Syndrome)(包括修格连氏综合症继发的干性角膜结膜炎)、斑秃、由节肢动物叮咬反应引起的过敏反应、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性哮喘、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎、药疹、麻风逆向反应、麻风结节性红斑、自体免疫性葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、急性坏死出血性脑病、特发性双侧进行性感音神经性听力丧失、再生障碍性贫血、真性红细胞性贫血、特发性血小板减少性紫癜、多软骨炎、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、慢性活动性肝炎、史蒂芬斯-强森综合症(Stevens-Johnson syndrome)、特发性脂肪泻、扁平苔癣、葛瑞夫兹氏眼病(Gravesophthalmopathy)、肉状瘤病、原发性胆汁性肝硬化、后葡萄膜炎和间质性肺纤维化。
在另一实施例中,疾病是指以下任一者:韦尔森氏病(Wilson's disease)、脊髓小脑型共济失调、朊病毒病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、淀粉样变性病、阿尔茨海默氏病、亚历山大氏病(Alexander's disease)、酒精性肝病、囊性纤维化、皮克氏病(Pick's Disease)、脊髓性肌肉萎缩症或路易体痴呆(Lewy bodydementia)。
“疾病”还包括以下任一种:类风湿性脊椎炎;缺血后灌注损伤;炎性肠病;慢性炎性肺病、湿疹、哮喘、局部缺血/再灌注损伤、急性呼吸窘迫综合症、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、变形性关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、瑞特氏综合症(Reiter'ssyndrome)、急性滑膜炎和脊椎炎、肾小球肾炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、中性粒细胞减少症、宿主抗移植物疾病、同种异体移植排斥、慢性甲状腺炎、葛瑞夫兹氏病、原发性胆汁性肝硬化、接触性皮炎、皮肤晒伤、慢性肾功能不全、格林-巴利综合症(Guillain-Barresyndrome)、葡萄膜炎、中耳炎、牙周病、肺间质纤维化、支气管炎、鼻炎、窦炎、尘肺病、肺功能不全综合症、肺气肿、肺纤维化、硅肺病或慢性炎性肺病。
“疾病”还指以下任一种:癌症、肿瘤生长、结肠癌、乳癌、骨癌、脑癌和其它癌症(例如骨肉瘤、成神经细胞瘤、结肠腺癌)、慢性粒细胞性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、贲门癌(例如肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤);肺癌(例如支气管癌、肺泡癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤);各种胃肠癌(例如食道癌、胃癌、胰脏癌、小肠癌和大肠癌);泌尿生殖道癌(例如肾癌、膀胱癌和尿道癌、前列腺癌、睾丸癌;肝癌(例如肝细胞瘤、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤);骨癌(例如成骨性肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨肌瘤样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤);神经系统癌症(例如颅骨癌症、脑膜癌、脑癌和脊髓癌);妇科癌症(例如子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、外阴癌、阴道癌);血液系统癌症(例如与血液相关的癌症、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤);皮肤癌(例如恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤(Karposi's sarcoma)、结构不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣);以及肾上腺的癌症(例如成神经细胞瘤)。
本发明的化合物
在一个方面中,本发明提供一种式I化合物:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR',其中X1、X2、X3或X4中的两者为N;
R'各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基,或卤基;
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;且
R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5,其各自可任选经取代;
p各自独立地为0、1或2;且
R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
其中R1和R2不同时为H。
在一个实施例中,包含X1、X2、X3和X4的环选自下述:
在另一实施例中,R2为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、噻唑基、三唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基或5,6,7,8-四氢异喹啉;其各自可任选经取代。
在另一实施例中,R1为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基或任选取代的杂芳基。
在又一实施例中,R1为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基、苯乙基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、噻吩基或四氢呋喃基,其各自可任选经取代。
在某些实施例中,R1经1到4个独立地选自以下的基团取代:任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、卤基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基和硝基。
在又一实施例中,R1经1到4个独立地选自以下的基团取代:甲基、苯基、吡啶基、N-吗啉基、吲哚基、吡嗪基、F、Cl、Br、甲氧基、OCF3和三氟甲基;其各自可经进一步取代。
在某些实施例中,上述取代基各自可任选经烷基、芳基、卤烷基、卤烷氧基、卤基或烷氧基取代。
在另一实施例中,R2为H。
在一个实施例中,本发明提供一种式II化合物:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
X1、X2或X3各自独立地为N或CR',其中X1、X2或X3中的两者为N;
R2为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基或碳环基,其各自可任选经取代;且
R'各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基,或卤基。
在某些实施例中,X2和X3为N。
在其它实施例中,R2为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基;其各自可任选经取代。
在又一实施例中,R2经1到4个独立地选自以下的基团取代:任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、烷氧基、卤烷基、卤基、OH、NH2、NHR"、CN、N3和NO2,并且R"是H或烷基。
在某些实施例中,R1为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯甲基、苯乙基或吡啶基,其各自可任选经取代。
在又一实施例中,R1经1到4个独立地选自以下的基团取代:任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、烷氧基、卤烷氧基、卤烷基、卤基、OH、NH2、NHR"、CN、N3和NO2,并且R"是H或烷基。
在另一实施例中,R2为H。
在另一实施例中,本发明提供一种式III化合物:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
R2为H、甲基、吡啶基或苯基,其各自可任选经取代;
R1为H、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯甲基、苯乙基、吡啶基或苯基,其各自可任选经取代。
在一个实施例中,R2任选经1到4个独立地选自以下的基团取代:任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、甲氧基和CF3。在某些实施例中,上述取代基各自可任选经取代。
在其它实施例中,R1任选经1到4个独立选自以下的基团取代:甲基、苯基、吡啶基、N-吗啉基、吲哚基、吡嗪基、F、Cl、Br、甲氧基、OCF3、三氟甲基、OH、NH2、CN和NO2。在某些实施例中,R1进一步经烷基、芳基、卤烷基、卤基或烷氧基取代。在某些实施例中,上述取代基各自可任选经取代。
在另一实施例中,R2为H。
在其它实施例中,R1是苯基或吡啶基,并且R2是H或Me。
在又一实施例中,R1进一步经1到4个独立地选自以下的取代基取代:烷基、卤基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基和NO2。在另一实施例中,R1进一步经1到4个独立地选自以下的取代基取代:甲基、F、Cl、OCH3、CF3、OCF3、苯基、吡啶基、吗啉基或NO2。
在一个实施例中,本发明提供一种式IV化合物:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
R2为H、烷基、卤烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5,其各自可任选经取代;
Rx为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;
Ry为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;或
Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基,其各自任选经取代;
RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2;或两个RA基团连同其各自连接的原子一起可形成任选取代的环;
m为0、1、2、3或4;且
p为0、1、2或3。
在另一实施例中,本发明提供一种式V化合物:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
R2为H、烷基、卤烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5,其各自可任选经取代;
Rx为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;
Ry为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;或
Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基,其各自任选经取代;
RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2;或两个RA基团连同其各自连接的原子一起可形成任选取代的环;且
m为0、1、2、3或4。
在一个实施例中,R2为H或Me。
在其它实施例中,Rx为H、烷基或芳基;并且Ry为H或烷基;其各自任选经取代。
在某些实施例中,Rx为H、甲基、乙基或苯基。
在另一实施例中,Ry为H、甲基或乙基。
在又其它实施例中,Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基,其各自任选经取代。
在某些实施例中,Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷,其各自任选经取代。
在其它实施例中,RA为H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2;并且m是0或1。
在另一实施例中,本发明提供一种式VI化合物:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷,其各自任选经取代;
RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2;或两个RA基团连同其各自连接的原子一起可形成任选取代的环;且
m为0、1或2。
在一个实施例中,Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或四氢吡喃。
在另一实施例中,m为1或2,并且RA各自独立地为甲基、苯基、F、Cl、甲氧基、OCF3或CF3;或两个RA基团连同其各自连接的原子一起可形成任选取代的环烷基或杂环基环。
在其它实施例中,m为0。
在某些实施例中,本发明提供一种式VI化合物:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
Rx为H、烷基或芳基;其各自任选经取代;
Ry为H或烷基;其各自任选经取代;
RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2;或两个RA基团一起可形成任选取代的环烷基或杂环基环;且
m为0、1或2。
在一些实施例中,Rx为H、甲基、乙基或苯基。
在其它实施例中,Ry为H、甲基或乙基。
在某些实施例中,m为1或2,并且RA各自独立地为甲基、苯基、F、Cl、甲氧基或CF3;或两个RA基团一起可形成任选取代的环烷基或杂环基环。
在其它实施例中,m为0。
在另一实施例中,本发明提供一种式VII化合物:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
环A是杂芳基或杂环基;
R2为H、烷基、卤烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5,其各自可任选经取代;
Rx为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;
Ry为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;或
Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基,其各自任选经取代;
RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2;或两个RA基团一起可形成任选取代的环烷基或杂环基环;
m为0、1、2、3或4;且
p为0、1、2或3。
在另一实施例中,本发明提供一种式VII-A化合物:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
环A是杂芳基或杂环基;
R2为H、烷基、卤烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5,其各自可任选经取代;
Rx为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;
Ry为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;或
Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基,其各自任选经取代;
RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2;或两个RA基团一起可形成任选取代的环烷基或杂环基环;且
m为0、1、2、3或4。
在某些实施例中,环A是吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基(quinuclidinyl)、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基(xanthenyl)。
在其它实施例中,R2为H或Me。
在各种实施例中,Rx为H、烷基、芳基或杂芳基。
在某些实施例中,Ry为H、烷基、芳基或杂芳基。
在各种实施例中,Rx为H、甲基或吡啶,并且Ry为H。
在某些实施例中,Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基,其各自任选经取代。
在另一实施例中,Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷,其各自任选经取代。
在各种实施例中,RA为H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2;并且m是0或1。
在另一实施例中,本发明提供一种式VIII化合物:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
环A为苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、呋喃基、咪唑啉基、咪唑基、异喹啉基、吗啉基、噁唑烷基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、噻吩基或三嗪基;
Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷,其各自任选经取代;
RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2;或两个RA基团一起可形成任选取代的环烷基或杂环基环;且
m为0、1或2。
在某些实施例中,环A是苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噻吩基。
在其它实施例中,Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环戊基、环己基或四氢吡喃。
在某些实施例中,m为1,并且RA为F、Cl、甲氧基或CF3。
在其它实施例中,m为0。
代表性本发明化合物包括(但不限于)下表1中的以下化合物。
表1
在某些实施例中,本发明的化合物是选自表2:
表2
在另一方面中,本发明提供一种医药组合物,其包含本文任一式(例如式I)的化合物:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中
X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR',其中X1、X2、X3或X4中的两者为N;
R'各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基,或卤基;
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;且
R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;
p为0、1或2;
R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
其中R1和R2不同时为H;以及医药学上可接受的载剂。
在优选实施例中,适用于本发明中的化合物具有以下性质中的一者或一者以上:化合物能够抑制至少一种组蛋白去乙酰化酶;化合物能够抑制HDAC6;化合物为选择性HDAC6抑制剂;化合物结合于HDAC6的聚泛素结合结构域上;化合物能够诱导癌细胞(尤其是多发性骨髓瘤细胞、非霍奇金氏淋巴瘤(NML)细胞、乳癌细胞、急性骨髓性白血病(AML)细胞)的细胞凋亡;和/或化合物能够抑制聚集小体形成。
在某些优选实施例中,本发明的化合物包含金属结合部分,优选为锌结合部分,例如异羟肟酸盐(hydroxamate)。如上所指出,某些异羟肟酸盐是HDAC6活性的有效抑制剂;不希望受理论束缚,据信这些异羟肟酸盐的效力至少部分地归因于化合物结合锌的能力。在优选实施例中,本发明的化合物包括可赋予对于牵涉到聚集小体路径的生物目标(例如具有微管蛋白去乙酰化酶(TDAC)或HDAC活性的生物目标,例如HDAC6)的选择性的至少一个部分或区域。因此,在某些优选实施例中,本发明的化合物包括与分子中负责结合于生物目标的其它部分隔开的锌结合部分。
本发明还提供一种医药组合物,其包含本文任一式(例如式I)的化合物,或其医药学上可接受的酯、盐或前药,以及医药学上可接受的载剂。
本发明的另一目的是如本文所述的化合物(例如本文任一式的化合物)的用途,其用于制造供治疗本文中病症或疾病用的药物。本发明的另一目的是如本文所述的化合物(例如本文任一式的化合物)的用途,其用于治疗本文中病症或疾病。
在另一方面中,本发明提供一种合成本文任一式(例如式I)的化合物的方法。本发明化合物的合成可见于以下实例中。
另一实施例是一种使用本文所描绘的反应中的任一种或其组合来制备本文任一式的化合物的方法。所述方法可包括使用本文描绘的一种或一种以上中间物或化学试剂。
另一方面是一种经同位素标记的本文所描绘的任一式的化合物。这些化合物在化合物中引入了一个或一个以上同位素原子,所述同位素原子可具有或可不具有放射性(例如3H、2H、14C、13C、35S、32P、125I和131I)。这些化合物适用于药物代谢研究和诊断以及治疗性应用。
本发明的化合物可通过使所述化合物的游离碱形式与医药学上可接受的无机或有机酸反应而以医药学上可接受的酸加成盐形式制备。或者,本发明化合物的医药学上可接受的碱加成盐可通过使所述化合物的游离酸形式与医药学上可接受的无机或有机碱反应来制备。
或者,本发明化合物的盐形式可使用起始物质或中间物的盐制备。
本发明化合物的游离酸或游离碱形式可分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备。举例来说,呈酸加成盐形式的本发明化合物可通过用适合的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理而转化成相应的游离碱。呈碱加成盐形式的本发明化合物可通过用适合的酸(例如盐酸等)处理而转化成相应的游离酸。
本发明化合物的前药衍生物可通过所属领域的技术人员已知的方法来制备(例如,关于更多细节,参看,索尔尼尔(Saulnier)等人,(1994),生物有机化学与医药化学通讯(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters),第4卷,第1985页)。举例来说,适当的前药可通过使未衍生化的本发明化合物与适合的氨甲酰化剂(例如1,1-酰氧基烷基氯甲酸酯、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
本发明化合物的经保护衍生物可通过所属领域的技术人员已知的方式制备。有关适用于保护基形成和其去除的技术的详细描述可见于T.W.格林(T.W.Greene),“有机化学中的保护基(Protecting Groups in Organic Chemistry)”,第3版,约翰威利父子公司(John Wiley and Sons,Inc),1999和其后续版本。
本发明化合物可在本发明方法的过程中方便地制备为或形成为溶剂合物(例如水合物)形式。本发明化合物的水合物可通过使用有机溶剂(如二噁烷、四氢呋喃或甲醇)从水性/有机溶剂混合物中再结晶而方便地制备。
此项技术中已知适用于本文方法的酸和碱。酸催化剂是任何酸性化学物质,其本质可以是无机的(例如盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机的(例如樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱)。酸可以催化量或化学计量的量使用以促进化学反应。碱是任何碱性化学物质,其本质可以是无机的(例如碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机的(例如三乙胺、吡啶)。碱可以催化量或化学计量的量使用以促进化学反应。
另外,本发明的一些化合物具有一个或一个以上双键,或一个或一个以上不对称中心。这些化合物可以下列形式出现:外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、个别非对映异构体、非对映异构体混合物,和顺式或反式或E型或Z型双键异构形式,以及可按照绝对立体化学定义的其它立体异构形式,如(R)型或(S)型,或用于氨基酸的(D)型或(L)型。这些化合物的所有所述异构形式都明确地包括在本发明中。光学异构体可通过上述程序由其个别光学活性前驱物制备,或通过拆分外消旋混合物来制备。拆分可在拆分剂存在下通过色谱法,或通过反复结晶,或通过所属领域的技术人员已知的这些技术的一些组合来进行。关于拆分的更多细节可见于雅克(Jacques)等人,对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates,and Resolutions)(约翰怀利父子公司(John Wiley&Sons),1981)中。本发明的化合物还可以呈现多种互变异构形式,在这类情况下,本发明明确地包括本文所述化合物的所有互变异构形式。当本文所述的化合物含有烯系双键或其它几何不对称中心时,并且除非另有规定,否则所述化合物打算包括E和Z几何异构体两者。同样地,还打算包括所有互变异构形式。除非正文作此规定,否则本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅出于方便而选择并且不打算指定特定构型;因此本文中任意地描绘为反式的碳-碳双键可为顺式、反式或这两者呈任何比例的混合物。这些化合物的所有所述异构形式都明确地包括在本发明中。本文所述化合物的所有晶形都明确地包括在本发明中。
所合成的化合物可自反应混合物分离并且通过例如柱色谱法、高压液相色谱法或再结晶等方法进一步纯化。如熟练技术人员可了解,合成本文各式的化合物的其它方法对于所属领域的技术人员将为显而易知的。另外,可以按交替顺序或次序进行各种合成步骤以得到所需化合物。另外,本文描绘的溶剂、温度、反应持续时间等只是出于说明的目的,并且所属领域的技术人员将认识到改变反应条件可制造出所需的本发明的化合物。适用于合成本文所述化合物的合成化学转换和保护基方法(保护和脱保护)为此项技术中已知的,并且包括例如描述于以下中的方法:如R.拉罗克(R.Larock),有机化学官能团转换大全(Comprehensive Organic Transformations),VCH出版社(VCH Publishers)(1989);T.W.格林和P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts),有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis),第2版,约翰威利父子公司(1991);L.费赛尔(L.Fieser)和M.费赛尔(M.Fieser),费赛尔有机合成试剂(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis),约翰威利父子公司(1994);和L.帕克特(L.Paquette)编,有机合成试剂百科全 书(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis),约翰威利父子公司(1995)和其后续版本。
在实施例中,本发明提供了本文所描绘各式的中间化合物以及将这些化合物转化成本文各式(例如在本文方案中)的化合物的方法,所述方法包含使本文化合物与一种或一种以上试剂在一种或一种以上化学转换(包括本文提供的那些)中反应,从而提供本文任一式的化合物或其中间化合物。
本文描述的合成方法还可在任何方案中所描述的任一步骤之前或之后另外包括以下步骤:加入或去除适合的保护基,以便最终允许合成本文所述各式的化合物。本文中描绘的方法涵盖了将一个式的化合物转化成另一式的化合物(例如在方案A中,A1到A2;A2到A3;A1到A3)。转化方法是指一种或一种以上化学转换,其可原位进行或在分离中间化合物的情况下进行。转换可包括使用此项技术中已知的技术和方案(包括本文中引用的参考文献中的那些)使起始化合物或中间物与其它试剂反应。中间物可在存在或不存在纯化(例如过滤、蒸馏、升华、结晶、湿磨、固相萃取和色谱)的情况下使用。
方案A
可通过经本文描绘的任何合成方式附加各种官能团来修饰本发明化合物,从而增强选择性生物性质。这些修饰在此项技术中是已知的,并且包括增加进入给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射投与、改变新陈代谢以及改变排泄速率的修饰。
本发明的化合物在本文中是由其化学结构和/或化学名称定义。当化合物是由化学结构和化学名称两者提及,并且化学结构与化学名称矛盾时,化学结构是化合物身份的决定因素。
在本文中变量的任何定义中有关化学基团清单的叙述包括将所述变量定义为所列基团中的任何单个基团或组合。本文中实施例的叙述包括呈任何单个实施例或与任何其它实施例或其部分组合形式的实施例。有关本文中变量的实施例的叙述包括呈任何单个实施例或与任何其它实施例或其部分组合形式的实施例。
本发明的方法
在另一方面中,本发明提供一种相对于其它HDAC(例如HDAC1、HDAC2、HDAC3),选择性抑制个体中的HDAC6的方法,其包含投与所述个体式I化合物:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中
X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR',其中X1、X2、X3或X4中的两者为N;
R'各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基,或卤基;
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;且
R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;
p为0、1或2;
R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
其中R1和R2不同时为H。
在一个实施例中,本文任一式(例如式I)的化合物对于HDAC6的选择性是对于其它HDAC的选择性的5到1000倍。
在另一实施例中,当在HDAC酶分析中测试时,本文任一式(例如式I)的化合物对于HDAC6的选择性是对于其它HDAC的选择性的约5到1000倍。
在某些实施例中,所述化合物对于HDAC6的选择性是对于其它HDAC的选择性的15到40倍。
在另一方面中,本发明提供一种治疗个体的由HDAC6介导的疾病的方法,其包含投与所述个体式I化合物:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中
X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR',其中X1、X2、X3或X4中的两者为N;
R'各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基,或卤基;
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;并且
R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;
p为0、1或2;
R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
其中R1和R2不同时为H。
在某些实施例中,所述疾病是癌症或增生性疾病。
在另一实施例中,所述疾病是肺癌、结肠癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌(stomach cancer)、皮肤癌、骨癌、胃癌(gastric cancer)、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈部鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和实体肿瘤。
在又一实施例中,所述癌症为多发性骨髓瘤。
在其它实施例中,所述疾病是韦尔森氏病(Wilson's disease)、脊髓小脑型共济失调、朊病毒疾病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、淀粉样变性病、阿尔茨海默氏病、亚历山大氏病、酒精性肝病、囊性纤维化、皮克氏病、脊髓性肌肉萎缩症或路易体痴呆。
在其它实施例中,所述疾病是炎性、免疫和自体免疫性疾病,包括(但不限于)关节炎病况,例如类风湿性关节炎、骨关节炎;幼年型关节炎、类风湿性脊椎炎;牛皮癣;缺血后灌注损伤;炎性肠病;慢性炎性肺病、湿疹、哮喘、牛皮癣、局部缺血/再灌注损伤、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合症、牛皮癣性关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、变形性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、瑞特氏综合症、多软骨炎、急性滑膜炎和脊椎炎、肾小球肾炎(伴有或不伴有肾病综合症)、自体免疫性血液系统病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜和中性粒细胞减少症)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、宿主抗移植物疾病、移植物抗宿主疾病、同种异体移植排斥、慢性甲状腺炎、葛瑞夫兹氏病、硬皮病、糖尿病(I型和II型)、活动性肝炎(急性和慢性)、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮、异位性皮炎、接触性皮炎、皮肤晒伤、慢性肾功能不全、史蒂芬斯-强森综合症、特发性脂肪泻、肉状瘤病、格林-巴利综合症、葡萄膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、中耳炎、牙周病、肺间质纤维化、哮喘、支气管炎、鼻炎、窦炎、尘肺病、肺功能不全综合症、肺气肿、肺纤维化、硅肺病、慢性炎性肺病(例如慢性阻塞性肺病)以及气管的其它炎性或阻塞性疾病。
在一个实施例中,本发明的HDAC6抑制剂适用于治疗以下自体免疫性疾病或病症中的任一者或一者以上:系统性红斑狼疮、自体免疫性甲状腺炎、皮炎(包括异位性皮炎和湿疹性皮炎)、牛皮癣,包括修格连氏综合症继发的干性角膜结膜炎,斑秃、由节肢动物叮咬反应引起的过敏反应、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、过敏性哮喘、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎、药疹、麻风逆向反应、麻风结节性红斑、自体免疫性葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、急性坏死出血性脑病、特发性双侧进行性感音神经性听力丧失、特发性血小板减少性紫癜、多软骨炎、韦格纳氏肉芽肿病、慢性活动性肝炎、扁平苔癣、肉状瘤病、原发性胆汁性肝硬化、后葡萄膜炎和间质性肺纤维化。
另外,本发明方法还可适用于治疗原虫感染。本发明方法还适用于治疗与异常蛋白质分解代谢相关的疾病,例如蛋白质降解病症、与错误折叠的蛋白质相关的病症和蛋白质沉积病症。在某些实施例中,本发明的HDAC6抑制剂适用于治疗蛋白质沉积病症、韦尔森氏病、脊髓小脑型共济失调、朊病毒疾病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症、脊髓延髓性肌肉萎缩症、淀粉样变性病、阿尔茨海默氏病、亚历山大氏病、酒精性肝病、囊性纤维化、皮克氏病和路易体痴呆。在某些示例性实施例中,所主张的本发明方法适用于治疗与组蛋白去乙酰化活性相关的病症。在某些示例性实施例中,本发明方法适用于治疗与微管蛋白去乙酰化活性相关的病症。
可治疗或预防的神经退行性疾病尤其包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑缺血、创伤性神经退行性疾病、亨廷顿氏病或舞蹈病、老年痴呆症、记忆障碍、血管性痴呆、与脑缺血(中风)和与颅和髓质创伤相关的病变。
本文中描绘的方法包括个体被鉴定为需要特定指定治疗的方法。鉴定需要所述治疗的个体可依据个体或健康护理专业人士的判断,并且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如可通过测试或诊断方法测量)。
HDAC6抑制剂优选是HDAC6选择性抑制剂,并且因此适用于治疗由组蛋白去乙酰化酶调节的病症。在一个实施例中,本发明的HDAC6抑制剂是微管蛋白去乙酰化酶选择性抑制剂,并且因此适用于治疗由微管蛋白去乙酰化酶调节的病症。
因此,在本发明的另一方面中,提供治疗癌症的方法,其包含对有需要的个体投与治疗有效量的如本文所述的HDAC6抑制剂。在某些实施例中,所述个体被鉴定为需要这类治疗。在某些实施例中,提供一种治疗疾病的方法,其包含以实现所需结果必需的量和时间对有需要的个体投与治疗有效量的HDAC6抑制剂或包含HDAC6抑制剂的医药组合物。在本发明的某些实施例中,HDAC6抑制剂或医药组合物的“治疗有效量”为根据本发明有效调节细胞因子群组子集的量。
在某些实施例中,所述方法涉及对需要其的个体(包括鉴定为有需要的个体,包括(但不限于)人类或动物)投与治疗有效量的HDAC6抑制剂或其医药学上可接受的衍生物。在某些实施例中,所述HDAC6抑制剂适用于治疗癌症(包括(但不限于)胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、乳癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、白血病(例如CML、AML、CLL、ALL)、淋巴瘤、肺癌(包括(但不限于)小细胞肺癌)、黑色素瘤和/或皮肤癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌、膀胱癌、子宫癌、肾癌、睾丸癌、胃癌、脑癌、肝癌或食道癌、黑色素瘤或多发性黑色素瘤)。在某些实施例中,本发明的HDAC6抑制剂有效针对白血病细胞和黑色素瘤细胞,并且因此适用于治疗白血病(例如骨髓性、淋巴细胞性、髓细胞性和淋巴母细胞性白血病)和恶性黑色素瘤。在其它实施例中,本发明的抗癌剂有效针对实体肿瘤。因此,在另一方面中,根据本发明的治疗方法,通过使肿瘤细胞与如本文所述的HDAC6抑制剂接触来杀死所述肿瘤细胞或抑制其生长。
在某些实施例中,本发明提供一种治疗本文描述的病症中的任一者的方法,其中所述个体是人类。
根据前述,本发明进一步提供一种用于预防或治疗需要所述治疗的个体的上述疾病或病症中的任一者的方法,所述方法包含投与所述个体治疗有效量的本发明的HDAC6抑制剂或其医药学上可接受的盐。对于上文用途中的任一者,所需剂量将视投药模式、待治疗的特定病况和所需作用而变化。
在另一方面中,本发明提供一种治疗罹患或易患多发性骨髓瘤的个体的方法,其包含对有需要的个体投与治疗有效量的式I化合物:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中
X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR',其中X1、X2、X3或X4中的两者为N;
R'各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基,或卤基;
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;且
R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;
p为0、1或2;
R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
其中R1和R2不同时为H;
以借此治疗所述罹患或易患多发性骨髓瘤的个体。
在另一实施例中,本文中方法包含这样一个步骤,其中化合物被鉴定为对于HDAC6的选择性是对于其它HDAC(例如HDAC1、HDAC2、HDAC3)的选择性的Z倍,其中Z是在2与1000之间的整数。
在一个实施例中,本发明提供一种方法,其进一步包含共投与个体化学治疗剂、放射剂、激素药剂、生物药剂或消炎剂中的一者或一者以上。
在某些实施例中,化学治疗剂是他莫昔芬(tamoxifen)、曲妥珠单抗(trastuzamab)、雷洛昔芬(raloxifene)、多柔比星(doxorubicin)、氟尿嘧啶(fluorouracil)/5-fu、帕米膦酸二钠(pamidronate disodium)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、表柔比星(epirubicin)、雷曲唑(letrozole)、托瑞米芬(toremifene)、氟维司群(fulvestrant)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、曲妥珠单抗、甲胺蝶呤(methotrexate)、乙酸甲地孕酮(megastrolacetate)、多西他赛(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、睾内酯(testolactone)、氮丙啶(aziridine)、长春花碱(vinblastine)、卡培他滨(capecitabine)、乙酸戈舍瑞林(goselerin acetate)、唑来膦酸(zoledronic acid)、紫杉醇(taxol)、长春花碱或长春新碱(vincristine)。
在其它实施例中,本发明提供了如本文所述的任一方法,其中所述个体是人类。
在另一方面中,本发明提供了一种试剂盒,其包含能够抑制HDAC活性的化合物,所述化合物选自一种或一种以上本文任一式(例如式I)的化合物,
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中
X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR',其中X1、X2、X3或X4中的两者为N;
R'各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基,或卤基;
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;且
R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;
p为0、1或2;
R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
其中R1和R2不同时为H;
以及有关用于治疗多发性骨髓瘤的说明。
如上所论述,本发明提供了适用于治疗多种疾病的化合物。在某些实施例中,本发明的化合物适用作组蛋白或微管蛋白去乙酰化酶的抑制剂,并且因此适用作抗癌剂,并且因此可通过实现肿瘤细胞死亡或抑制肿瘤细胞生长而用于治疗癌症。在某些示例性实施例中,本发明的抗癌剂适用于治疗如上所述的癌症和其它增生性病症。在某些实施例中,本发明的抗癌剂有效针对白血病细胞和黑色素瘤细胞,并且因此适用于治疗白血病(例如骨髓性、淋巴细胞性、髓细胞性和淋巴母细胞性白血病)和恶性黑色素瘤。在某些实施例中,所述化合物适用于治疗多发性骨髓瘤。
本发明的化合物还有效于治疗或预防自体免疫性血液系统病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜和中性粒细胞减少症)、慢性炎性肺病(例如慢性阻塞性肺病)以及气管的其它炎性或阻塞性疾病。
另外,本发明的化合物还可以适用于治疗原虫感染。本发明的化合物也适用于治疗与异常蛋白质分解代谢相关的疾病,例如蛋白质降解病症、与错误折叠的蛋白质相关的病症和蛋白质沉积病症。在某些实施例中,所述化合物适用于治疗蛋白质沉积病症、韦尔森氏病、脊髓小脑型共济失调、朊病毒疾病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症、脊髓延髓性肌肉萎缩症、淀粉样变性病、阿尔茨海默氏病、亚历山大氏病、酒精性肝病、囊性纤维化、皮克氏病和路易体痴呆。在某些示例性实施例中,本发明的化合物适用于治疗与组蛋白去乙酰化活性相关的病症。在某些示例性实施例中,本发明的化合物适用于治疗与微管蛋白去乙酰化活性相关的病症。
可治疗或预防的神经退行性疾病尤其包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑缺血、创伤性神经退行性疾病、亨廷顿氏病或舞蹈病、老年痴呆症、记忆障碍、血管性痴呆、与脑缺血(中风)和与颅和髓质创伤相关的病变。
本文中描绘的方法包括个体被鉴定为需要特定指定治疗的方法。鉴定需要所述治疗的个体可依据个体或健康护理专业人士的判断,并且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如可通过测试或诊断方法测量)。
如上所论述,本发明的化合物是HDAC6选择性抑制剂,并且因此适用于治疗由组蛋白去乙酰化酶调节的病症。如上所论述,本发明的化合物是微管蛋白去乙酰化酶选择性抑制剂,并且因此适用于治疗由微管蛋白去乙酰化酶调节的病症。举例来说,本发明的化合物适用于治疗癌症(例如乳癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等)。因此,在另一方面中,根据本发明的治疗方法,通过使肿瘤细胞与如本文所述的本发明的化合物或组合物接触来杀死所述肿瘤细胞或抑制其生长。
因此,在本发明的另一方面中,提供治疗癌症的方法,其包含对有需要的个体投与治疗有效量的如本文所述的本发明的化合物(即,本文任一式的化合物)。在某些实施例中,所述个体被鉴定为需要这类治疗。在某些实施例中,提供一种治疗癌症的方法,其包含以实现所需结果必需的量和时间对有需要的个体投与治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的医药组合物。在本发明的某些实施例中,本发明化合物或医药组合物的“治疗有效量”是有效杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长的量。根据本发明的方法,所述化合物和组合物可使用有效杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长的任何量和任何投药途径投与。因此,如本文所用的措辞“有效杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长的量”是指足以杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长的药剂的量。所需要的确切量将视个体的物种、年龄和一般状况、感染的严重度、特定抗癌剂、其投药模式等随个体而变化。
在某些实施例中,所述方法涉及对需要其的个体(包括(但不限于)人类或动物)投与治疗有效量的所述化合物或其医药学上可接受的衍生物。
多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性疾病,尽管有常规治疗(格雷戈里(Gregory)等人(1992)临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol)10,334-342)以及高剂量疗法和干细胞移植(阿泰尔M.(Attal,M.)等人(2003)新英格兰医学杂志(N Engl J Med)349,2495-2502),但其仍然无法治愈。近来已开发出新颖药剂,其不仅靶向MM细胞,而且靶向骨髓(BM)微环境,并且可以克服常规耐药性(秀岛T.和安德森K.C.(Anderson,K.C.)(2002)自然评论:癌症,2,927-937)。举例来说,蛋白酶体抑制剂硼替佐米(正式地为PS-341)诱导人类MM细胞系和新鲜分离的患者MM细胞的显著抗肿瘤活性(秀岛T.和安德森K.C.(2002)自然评论:癌症,2,927-937;秀岛等人(2001)癌症研究,61,3071-3076;米兹阿德斯N.(Mitsiades,N.)等人(2002)美国国家科学院院刊,99,14374-14379;秀岛T.等人(2002)生物化学杂志,277,16639-47;米兹阿德斯N.等人(2003)血液(Blood)101,2377-80;乔汉D.(Chauhan,D.)等人(2003)癌症研究,63,6174-6177;秀岛T.等人(2003)血液,101,1530-1534;秀岛T.等人(2003)致癌基因(Oncogene)22,8386-8393;秀岛T.等人(2004)致癌基因,23,8766-8776),其与c-Jun NH2末端激酶(JNK)(也称为应激活化的蛋白激酶)和卡斯帕酶(caspase)活化继而细胞凋亡相关(秀岛T.等人(2001)癌症研究,61,3071-3076;米兹阿德斯N.等人(2002)美国国家科学院院刊,99,14374-14379;秀岛T.等人(2003)血液,101,1530-1534)。硼替佐米还通过下调粘附分子(ICAM-I和VCAM-I)来抑制MM细胞对骨髓基质细胞(BMSC)的粘附性(秀岛T.等人,致癌基因,20,4519-4527);以及诱导DNA-蛋白激酶催化亚基的裂解和共济失调毛细血管扩张突变,表明硼替佐米还抑制DNA修复。IL-6以及MM细胞对BMSC的粘附性均不能防止硼替佐米诱导的细胞凋亡。不希望受任何科学理论束缚,硼替佐米增强敏感性并且可克服MM细胞对常规化学治疗剂、尤其对DNA损伤剂的抗性(米兹阿德斯N.等人(2003)血液,101,2377-80)。为了支持这一点,用202名患有难治性复发性MM的患者进行的硼替佐米治疗的II期试验展示35%响应,包括10%完全和接近完全的响应(理查森P.G.(Richardson)等人(2003)新英格兰医学杂志,348,2609-2617);然而,65%患者不响应。热休克蛋白(hsp)-27介导硼替佐米抗性;相反地,使用hsp-27反义、p38有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)siRNA或p38MAPK抑制剂抑制hsp-27表达以下调hsp-27可以恢复MM细胞对硼替佐米的易感性(乔汉D.等人(2003)癌症研究,63,6174-6177;秀岛T.等人(2004)致癌基因,23,8766-8776)。
在某些实施例中,本发明的化合物还用于预防在创伤(例如血管成形术和加支架)情况下的血管再狭窄。举例来说,预期本发明的化合物将适用作植入的医疗装置,例如管道、分流器、导管、人造植入物、钉、电气植入物(例如起搏器),并且尤其是动脉或静脉支架(包括球囊可扩张支架)的涂层。在某些实施例中,本发明的化合物可结合到植入式医疗装置上,或者可被动地吸附到植入式装置的表面。在某些其它实施例中,本发明的化合物可调配成被包含于手术或医疗装置或植入物内,或适合于通过手术或医疗装置或植入物释放,所述手术或医疗装置或植入物例如为支架、缝合线、留置导管、假体等。因此,不希望受任何特定理论束缚,具有抗增殖作用的本发明化合物可以用作支架涂层和/或用于支架药物递送装置中,尤其用于预防再狭窄或减小再狭窄速率。适合的涂层和经涂布的植入式装置的一般制备描述于美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中,所述专利各自以全文引用的方式并入本文中。所述涂层通常是生物相容性聚合材料,例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯和其混合物。涂层可任选地通过由氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合制成的适合顶涂层进一步覆盖,从而赋予组合物控制释放特征。与用于预防再狭窄的支架涂层和/或局部支架药物递送有关的多种组合物和方法为此项技术中已知的(参看,例如美国专利第6,517,889号、第6,273,913号、第6,258,121号、第6,251,136号、第6,248,127号、第6,231,600号、第6,203,551号、第6,153,252号、第6,071,305号、第5,891,507号、第5,837,313号,以及公开的美国专利申请案第US2001/0027340号,其各自以全文引用的方式并入本文中)。举例来说,可通过将支架浸渍于聚合物-药物溶液中或用所述溶液对支架喷雾来用聚合物-药物结合物涂布支架。在某些实施例中,适合于植入式装置的材料包括生物相容性无毒材料,并且可以选自例如镍-钛合金、钢等金属,或生物相容性聚合物、水凝胶、聚氨酯、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物等。在某些实施例中,将本发明的化合物涂布到支架上以在球囊血管成形术之后插入到动脉或静脉中。
本发明的化合物或其医药学上可接受的组合物也可以并入用于涂布植入式医疗装置(例如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管)的组合物中。因此,在另一方面中,本发明包括一种用于涂布植入式装置的组合物,其包含如上文大体上描述的本发明化合物和适于涂布所述植入式装置的载剂。在另一方面中,本发明包括一种经组合物涂布的植入式装置,所述组合物包含如上文大体上描述的本发明化合物以及适于涂布所述植入式装置的载剂。
在本发明的其它方面中,提供用于扩张身体通道的内腔的方法,其包含将支架插入到通道中,所述支架具有大体上呈管状的结构,所述结构的表面涂布有(或以其它方式而适合于释放)本发明化合物或组合物,由此使所述通道扩张。在某些实施例中,扩张身体通道的内腔以便消除胆、胃肠、食道、气管/支气管、尿道和/或血管阻塞。
在某些实施例中,本发明提供一种治疗本文所述病症中的任一者的方法,其中所述个体是人类。
根据前述,本发明进一步提供一种用于预防或治疗需要所述治疗的个体的上述疾病或病症中的任一者的方法,所述方法包含投与所述个体治疗有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐。对于以上用途中的任一者,所需剂量将视投药模式、待治疗的特定病况和所需作用而变化。
医药组合物
在另一方面中,本发明提供一种医药组合物,其包含本文任一式(例如式I)的化合物或其医药学上可接受的酯、盐或前药,以及医药学上可接受的载剂。
本发明的化合物可通过任一常规途径以医药组合物的形式投与,具体地说,经肠,例如口服,例如呈片剂或胶囊形式;或肠胃外,例如呈可注射溶液或悬浮液形式;局部,例如呈洗剂、凝胶、软膏或乳膏形式,或呈经鼻或栓剂形式。包含与至少一种医药学上可接受的载剂或稀释剂结合的呈游离形式或呈医药学上可接受的盐形式的本发明化合物的医药组合物可以按常规方式通过混合、造粒或包覆包衣方法制造。举例来说,口服组合物可以是片剂或明胶胶囊,其包含活性成分以及a)稀释剂,例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸;b)润滑剂,例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇;对于片剂,还包含c)黏合剂,例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或聚乙烯吡咯烷酮;必要时包含d)崩解剂,例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐,或起泡混合物;和/或e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。可注射组合物可以是水性等渗溶液或悬浮液,并且栓剂可以由脂肪乳液或悬浮液制备。组合物可以经过灭菌和/或含有佐剂,例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外,其还可含有其它在治疗上有价值的物质。适合于透皮施用的调配物包括有效量的本发明化合物与载剂。载剂可包括可吸收的药理学上可接受的溶剂,以辅助通过主体的皮肤。举例来说,呈绷带形式的透皮装置包含背衬部件、含有化合物并任选含有载剂的储集器、任选的用于以受控和预定速率在一段较长时间内将化合物递送到主体皮肤的速率控制障壁,以及用于将所述装置紧固于皮肤的构件。还可以使用基质透皮调配物。适合于局部施用到例如皮肤和眼睛的调配物优选是此项技术中众所周知的水溶液、软膏、乳膏或凝胶。所述调配物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明的化合物可以按治疗有效量与一种或一种以上治疗剂组合(医药组合)投与。举例来说,协同效应可以在其它抗增殖、抗癌、免疫调节或消炎物质存在下出现。当本发明的化合物是与其它疗法结合投与时,共投与的化合物的剂量当然将视所用联合药物的类型、所用特定药物、待治疗的病况等而变化。
组合疗法包括投与本发明化合物与其它生物学活性成分(例如(但不限于)第二和不同的抗肿瘤剂)和非药物疗法(例如(但不限于)手术或放射治疗)的另外的组合。举例来说,本发明的化合物可与其它医药学上活性化合物、优选能够增强本发明化合物的作用的化合物组合使用。本发明的化合物可以与另一药物疗法同时(作为单一制剂或独立制剂)或依序投与。一般来说,组合疗法预想在疗法的单个周期或疗程过程中投与两种或两种以上药物。
在某些实施例中,这些组合物任选地进一步包含一种或一种以上其它治疗剂。或者,可向有需要的患者投与本发明化合物以及投与一种或一种以上其它治疗剂。举例来说,用于与本发明化合物联合投与或与本发明化合物一起包含在医药组合物中的其它治疗剂可以是经过批准的化学治疗剂,或其可以是经美国食品与药品管理局(Food and DrugAdministration)批准最终获得批准用于治疗原虫感染和/或与细胞过度增殖相关的任何病症的许多药剂中的任一者。在某些其它实施例中,所述其它治疗剂是抗癌剂,如本文中更详细地论述。在某些其它实施例中,本发明的组合物适用于治疗原虫感染。在癌症或蛋白质降解病症的治疗中,本发明的化合物可与蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、Rl15777FTI、MG132、NPI-0052等)组合。在癌症或蛋白质降解病症的治疗中,本发明的化合物可与蛋白质降解抑制剂(例如另一本发明化合物、突巴新样化合物(tubacin-like compound)、硼替佐米、Rl 15777FTI、MG1 32、NPI-0052、SAHA、166Ho-DOTMP、三氧化二砷、17-AAG、MG 132等)组合。
还应了解,本发明的化合物和医药组合物可以用于组合疗法中,即,所述化合物和医药组合物可在一种或一种以上其它所需治疗剂或医疗程序同时、之前或之后投与。组合方案中采用的特定疗法(治疗剂或程序)组合将考虑所需治疗剂和/或程序的相容性与待实现的所需治疗作用。还应了解,所采用疗法可对同一病症实现所需作用(例如,本发明化合物可与另一抗癌剂同时投与),或其可实现不同作用(例如控制任何不良作用)。
本发明涵盖本发明化合物的医药学上可接受的局部用调配物。如本文中所使用,术语“医药学上可接受的局部用调配物”意指医药学上可接受的通过将所述调配物施用到表皮来皮内投与本发明化合物的任何调配物。在本发明的某些实施例中,局部用调配物包含载剂系统。医药学上有效的载剂包括(但不限于)溶剂(例如醇、多元醇、水)、乳膏、洗剂、软膏、油、膏药、脂质体、粉剂、乳液、微乳液和缓冲溶液(例如低渗或缓冲生理盐水)或此项技术中已知的用于局部投与医药品的任何其它载剂。此项技术中权威的参考文献提供了业内已知载剂的较完整清单,例如雷明登氏制药科学(Remington's PharmaceuticalSciences),第16版,1980和第17版,1985,二者都由宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mack Publishing Company,Easton,PA)出版,其揭示内容以全文引用的方式并入本文中。在某些其它实施例中,本发明的局部用调配物可包含赋形剂。此项技术中已知的任何医药学上可接受的赋形剂都可用于制备本发明的医药学上可接受的局部用调配物。可纳入本发明局部用调配物中的赋形剂的实例包括(但不限于)防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、软化剂、缓冲剂、增溶剂、其它渗透剂、护肤剂、表面活性剂和推进剂,和/或与本发明化合物组合使用的其它治疗剂。适合的防腐剂包括(但不限于)醇、季胺、有机酸、对羟基苯甲酸酯和苯酚。适合的抗氧化剂包括(但不限于)抗坏血酸和其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、生育酚,以及螯合剂如EDTA和柠檬酸。适合的保湿剂包括(但不限于)甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。适合于本发明的缓冲剂包括(但不限于)柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲剂。适合的增溶剂包括(但不限于)氯化季铵、环糊精、苯甲酸苯甲酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。可用于本发明局部用调配物中的适合的护肤剂包括(但不限于)维生素E油、尿囊素(allatoin)、二甲聚硅氧烷、甘油、石蜡油和氧化锌。
在某些实施例中,本发明的医药学上可接受的局部用调配物包含至少一种本发明的化合物和渗透增强剂。局部用调配物的选择将视数个因素而定,包括待治疗的病况、本发明化合物和存在的其它赋形剂的物理化学特征、其在调配物中的稳定性、可用制造设备和成本约束。如本文中所使用,术语“渗透增强剂”意指能够将药理学活性化合物运输通过角质层并进入表皮或真皮中的药剂,优选具有极少或无全身性吸收。已对多种化合物在增强药物穿过皮肤的渗透速率方面的效用进行评估。参看,例如经皮渗透增强剂(PercutaneousPenetration Enhancers),梅巴克H.I.(Maibach H.I.)和史密斯H.E.(Smith H.E.)(编),佛罗里达州伯克莱屯的CRC出版社公司(CRC Press,Inc.,Boca Raton,FIa.)(1995),其调查了多种皮肤渗透增强剂的使用和测试;和拜尤克堤姆金(Buyuktimkin)等人,在透皮和局部药物递送系统中透皮药物渗透增强的化学手段(Chemical Means of Transdermal DrugPermeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems),高诗T.K.(Gosh T.K.),菲斯特W.R.(Pfister W.R.),任S.I.(Yum S.I.)(编),伊利诺伊州布法罗格罗夫的国际制药出版公司(Interpharm Press Inc.,Buffalo Grove,IL.)(1997)。在某些示例性实施例中,用于本发明的渗透剂包括(但不限于)三酸甘油酯(例如大豆油)、芦荟组合物(例如库拉索芦荟凝胶(aloe-vera gel))、乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、单油酸甘油酯和单油酸丙二醇酯)和N-甲基吡咯烷酮。
在某些实施例中,组合物可呈软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片形式。在某些示例性实施例中,根据本发明组合物的调配物为乳膏,其可另外含有饱和或不饱和脂肪酸,例如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸、十六醇或油醇,尤其优选硬脂酸。本发明的乳膏还可含有非离子型表面活性剂,例如聚氧-40-硬脂酸酯。在某些实施例中,在无菌条件下将活性组分与医药学上可接受的载剂和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼科用调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖于本发明的范围内。此外,本发明涵盖使用透皮贴片,其具有提供化合物向身体的控制性递送的额外优点。所述剂型是通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备。如上文所论述,渗透增强剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
还应了解,本发明的化合物和医药组合物可以经调配并用于组合疗法,即,所述化合物和医药组合物可以与一种或一种以上其它所需治疗剂一起调配,或在一种或一种以上其它所需治疗剂或医疗程序同时、之前或之后投与。组合方案中采用的特定疗法(治疗剂或程序)组合将考虑所需治疗剂和/或程序的相容性与待实现的所需治疗作用。还应了解,所采用的疗法可对同一病症实现所需作用(例如,本发明化合物可与另一免疫调节剂、抗癌剂或适用于治疗牛皮癣的药剂同时投与),或其可实现不同作用(例如控制任何不良作用)。
举例来说,可以与本发明的本发明化合物组合使用的其它疗法或抗癌剂包括(但不限于)手术;放射疗法(在少数实例中,γ-放射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距放射疗法和全身放射性同位素,仅举几例);内分泌疗法;生物反应调节剂(干扰素、白介素、抗体、适体、siRNA、寡核苷酸、酶、离子通道和受体抑制剂或激活剂,仅举几例);高温和冷冻疗法;减轻任何不良作用的药剂(例如止吐药);以及其它经批准的化学治疗药物,包括(但不限于)烷基化药物(例如二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺、美法兰、异环磷酰胺)、抗代谢药(例如甲胺蝶呤)、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(例如6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷(Cytarabile)、吉西他滨(Gemcitabine))、纺锤体毒素(例如长春花碱、长春新碱、长春瑞滨(Vinorelbine)、太平洋紫杉醇)、鬼臼毒素(Podophyllotoxins)(例如依托泊苷(Etoposide)、伊立替康(Irinotecan)、拓朴替康(Topotecan))、抗生素(多柔比星、博莱霉素(Bleomycin)、丝裂霉素(Mitomycin))、亚硝基脲(例如卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine))、无机离子(例如顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin))、酶(例如天冬酰胺酶)和激素(例如他莫昔芬、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)和甲地孕酮(Megestrol)),仅举几例。有关最新癌症疗法的更全面论述参看,默克手册(The Merck Manual),第17版1999,其完整内容以引用的方式并入本文中。还参看美国国家癌症研究所(National Cancer Institute;NCI)网站(www.nci.nih.gov)和美国食品与药品管理局(FDA)网站关于FDA批准的肿瘤药物的清单(www.fda.gov/cder/cancer/dmglistfrarne)。
在某些实施例中,本发明的医药组合物进一步包含一种或一种以上其它治疗活性成分(例如化学治疗剂和/或缓解剂)。出于本发明的目的,术语“缓解剂”是指集中在疾病症状和/或治疗方案副作用的减轻而非治愈的治疗。举例来说,缓解剂治疗涵盖止痛药、止吐药物、解热剂和止恶心的药物。此外,化学疗法、放射疗法和手术都可以缓解方式使用(即,减轻症状而不是治愈;例如使肿瘤缩小和减轻压力、出血、疼痛和其它癌症症状)。
本发明化合物和组合物可与以下一起投与:激素和类固醇消炎剂,例如(但不限于)雌二醇、结合雌激素(例如PREMARIN、PREMPRO和PREMPHASE)、17β雌二醇、鲑鱼降钙素(calcitonin-salmon)、左甲状腺素(levothyroxine)、地塞米松(dexamethasone)、甲羟孕酮、强的松(prednisone)、可的松(cortisone)、氟尼缩松(flunisolide)和氢化可的松(hydrocortisone);非类固醇消炎剂,例如(但不限于)曲马多(tramadol)、芬太尼(fentanyl)、安乃近(metamizole)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、萘丁美酮(nabumetone)、酮咯酸(ketoralac)、缓血酸胺(tromethamine)、洛索洛芬(loxoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、阿司匹林(aspirin)和乙酰氨基酚;抗TNF-α抗体,例如英利昔单抗(infliximab;REMICADERTM)和依那西普(etanercept;ENBRELRTM)。
本发明的医药组合物包含与一种或一种以上医药学上可接受的载剂一起调配的治疗有效量的本发明化合物。如本文中所使用,术语“医药学上可接受的载剂”意指无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封材料或任何类型的调配助剂。本发明的医药组合物可经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊或以经口或鼻喷雾剂形式投与人类和其它动物。
用于经口投与的液体剂型包括医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外,液体剂型还可含有此项技术中常用的惰性稀释剂,例如,水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂,例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体来说,棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯,及其混合物。除惰性稀释剂外,口服组合物还可包括佐剂,例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术,使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配可注射制剂,例如无菌可注射的水性或油质悬浮液。无菌可注射制剂也可为肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液,例如为1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒剂和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外,通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此,可采用任何温和的不挥发性油,包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外,在可注射制剂制备中使用脂肪酸,例如油酸。
为延长药物的作用,常常需要减慢从皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有弱水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则视其溶解速率而定,而其溶解速率又可视晶体尺寸和晶形而定。或者,通过将药物溶解或悬浮于油性媒剂中来延缓肠胃外投与的药物形式的吸收。
用于直肠或阴道投与的组合物优选是栓剂,其可通过将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备,所述无刺激性赋形剂或载剂在环境温度下为固体,但在体温下为液体并且因此融化于直肠或阴道腔中并释放活性化合物。
也可采用相似类型的固体组合物作为使用例如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物也可用一种或一种以上如上所述的赋形剂制备为微囊封形式。可用包衣和外壳(例如肠溶包衣、控制释放包衣和药物调配技术中众所周知的其它包衣)来制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂固体剂型。在这些固体剂型中,可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。通常的做法是,所述剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其它物质,例如压片润滑剂和其它压片助剂,例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,所述剂型还可包含缓冲剂。
用于局部或透皮投与本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组分与医药学上可接受的载剂和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼科用调配物、滴耳剂、眼用软膏、粉剂和溶液也涵盖于本发明的范围内。
除本发明的活性化合物之外,软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可含有赋形剂,例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除本发明化合物外,粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂,例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末,或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常用推进剂,例如氯氟烃。
透皮贴片具有提供化合物向身体的控制性递送的额外优点。这些剂型可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备。也可使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
根据本发明的治疗方法,通过以实现所需结果所必需的量和时间对个体投与治疗有效量的本发明化合物来治疗或预防所述个体的病症。如本文中所使用,术语本发明化合物的“治疗有效量”意指足以使个体的病症的症状减少的化合物的量。如医学技术中充分地理解的,本发明化合物的治疗有效量将具有适用于任何医学治疗的合理效益/风险比。
一般来说,本发明的化合物将经由此项技术中已知的常见并且可接受的模式中的任一者,以治疗有效量单独地或与一种或一种以上治疗剂组合投与。治疗有效量可以视疾病的严重度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素而有很大的不同。一般来说,指示每千克体重约0.03到2.5mg(0.05到4.5mg/m2)的日剂量将全身地获得令人满意的结果。在较大哺乳动物(例如人类)中所指示的日剂量是在约0.5mg到约100mg的范围内,便利地以例如一天至多四次的分次剂量形式或以控制释放形式投与。适于经口投与的单位剂型包含约1到50mg活性成分。
在某些实施例中,本发明化合物的治疗量或剂量可在约0.1mg/kg到约500mg/kg(约0.18mg/m2到约900mg/m2)的范围内,或者在约1到约50mg/kg(约1.8到约90mg/m2)的范围内。一般来说,根据本发明的治疗方案包含对需要所述治疗的患者每天以单次剂量或多次剂量投与约10mg到约1,000mg的本发明化合物。治疗量或剂量也将视投药途径以及与其它药剂共同使用的可能性而变化。
在个体病况改善时,必要时可投与维持剂量的本发明化合物、组合物或组合。随后,可随症状变化将投药剂量或频率或两者降低到保持改善的病况的水平,当症状已减轻到所需水平时,治疗应停止。然而,在疾病症状的任何复发时,个体可能需要长期的间歇治疗。
然而,应理解,本发明化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在正确医学判断的范围内决定。用于任何具体患者的特定抑制性剂量将视多种因素而定,包括所治疗的病症和病症的严重度;所用特定化合物的活性;所用特定组合物;患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食;所用特定化合物的投药时间、投药途径和排泄速率;治疗持续时间;与所用特定化合物组合使用或同时使用的药物;和医学技术中众所周知的类似因素。
本发明还提供一种医药组合,例如试剂盒,其包含a)第一药剂,其是呈游离形式或呈医药学上可接受的盐形式的如本文所揭示的本发明化合物;和b)至少一种共用药剂(co-agent)。所述试剂盒可包含有关将其投与罹患或易患疾病或病症的个体的说明。
如本文中所用,术语“共投药”或“组合投药”等打算涵盖对单个患者投与所选治疗剂,并且打算包括药剂未必通过相同的投药途径或同时地投与的治疗方案。
如本文中所使用,术语“医药组合”意指通过混合或组合一种以上活性成分而得到的产品,并且包括活性成分的固定组合与非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分,例如本发明的化合物和共用药剂,都是以单个实体或剂量的形式同时投与患者。术语“非固定组合”意指活性成分,例如本发明的化合物和共用药剂,都是作为独立实体在无特定时限的情况下同时、并行或依序投与患者,其中所述投与提供了两种化合物在患者体内的治疗有效水平。后者还适用于混合用药疗法(cocktail therapy),例如投与三种或三种以上活性成分。
可用作医药学上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)离子交换剂;氧化铝;硬脂酸铝;卵磷脂;血清蛋白,例如人血清白蛋白;缓冲物质,例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾;饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物;水;盐或电解质,例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅;三硅酸镁;聚乙烯吡咯烷酮;聚丙烯酸酯;蜡;聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物;羊毛脂;糖,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,例如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素和其衍生物,例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;粉末状黄芪胶;麦芽;明胶;滑石;赋形剂,例如可可脂和栓剂蜡;油类,例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;二醇,例如丙二醇或聚乙二醇;酯,例油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,例如氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热原质水;等渗生理盐水;林格氏溶液;乙醇,和磷酸盐缓冲溶液;以及其它无毒可相容润滑剂,例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁,并且根据配方设计师的判断,着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。蛋白激酶抑制剂或其医药盐可调配成供投与动物或人类的医药组合物。本发明的另一实施例为这些包含有效治疗或预防蛋白激酶介导的病况的量的蛋白质抑制剂和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
实例
结合以下实例将更好地理解本发明化合物和方法,所述实例仅打算作为说明并且不打算限制本发明的范围。所属领域的技术人员将显而易知对所揭示的实施例的各种改变和修改,并且可在不脱离本发明的精神和所附权利要求书的范围的情况下进行所述改变和修改,包括(但不限于)与本发明的化学结构、取代基、衍生物、调配物和/或方法有关的那些。有关本文方案中的结构中的变量的定义与本文描绘的式中相应位置的那些定义对应。
实例1:合成1
合成方案1:
合成方案:
合成2-(苯基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯:
向化合物A于NMP(20ml)中的溶液中加入苯胺(1.0g,5.36mmol),并且在120℃下加热过夜。反应完成后,将混合物倒入冰水(20ml)中,收集沉淀并用甲醇(5ml×2)洗涤,通过过滤分离沉淀,得到呈苍白色固体状的化合物B(980mg,75%)。
合成N-羟基-2-(苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺:
在0℃下向化合物B(100mg,0.411mmol)于甲醇/二氯甲烷(5ml/2ml)中的溶液中加入98%的NH2OH(1.7ml,50%于水中)并搅拌10分钟。加入饱和氢氧化钠的甲醇溶液(1.5ml),并再保持搅拌混合物10分钟。在真空中浓缩反应混合物,并用2N HCl将粗残余物酸化到pH=6到7。收集沉淀,用水洗涤,得到呈灰白色固体状的1(90mg,94.7%)。
实例2:合成99
实例3:合成110
实例4:合成111
实例5:HDAC酶分析
将测试用化合物在DMSO中稀释到50倍最终浓度,并制得10点三倍的连续稀释液。将所述化合物在分析缓冲液(50mM HEPES,pH 7.4,100mM KCl、0.001%吐温-20(Tween-20)、0.05%BSA、20μM TCEP)中稀释到6倍其最终浓度。将HDAC酶(从BPS生物科学公司(BPSBiosciences)购买)在分析缓冲液中稀释到1.5倍其最终浓度。将0.05μM最终浓度的三肽底物和胰蛋白酶在分析缓冲液稀释到6倍其最终浓度。在这些分析中使用的最终酶浓度是3.3ng/ml(HDAC1)、0.2ng/ml(HDAC2)、0.08ng/ml(HDAC3)和2ng/ml(HDAC6)。所用的最终底物浓度是16μM(HDAC1)、10μM(HDAC2)、17μM(HDAC3)和14μM(HDAC6)。一式两份,将5μl化合物和20μl酶加入黑色不透明的384孔板的孔中。将酶与化合物一起在室温下培育10分钟。向每个孔中加入5μl底物,将板振荡60秒并放入Victor 2微量滴定板读取器中。监测荧光的显现,持续60分钟,并计算反应的线性速率。使用Graph Pad Prism通过四参数曲线拟合来测定IC50。
以引用的方式并入
本申请案通篇所引用的所有参考文献的内容(包括参考文献书目、已颁专利、公开的专利申请案和共同未决的专利申请案)都以全文引用的方式特此明确地并入本文中。除非另外定义,否则本文所用的所有技术和科学术语都符合所属领域的技术人员通常已知的含义。
等效物
所属领域的技术人员将认识到或仅仅使用常规实验就能够确定本文所述的本发明特定实施例的许多等效物。预期所述等效物由所附权利要求书所涵盖。
Claims (74)
1.一种式I化合物,
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR',其中X1、X2、X3或X4中的两者为N;
R'各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基,或卤基;
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;且
R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5,其各自可任选经取代;
p各自独立地为0、1或2;且
R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
其中R1和R2不同时为H。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中包含X1、X2、X3和X4的环选自下述:
3.根据权利要求1所述的化合物,其中R2为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、噻唑基、三唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基或5,6,7,8-四氢异喹啉;其各自可任选经取代。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中R1为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基或任选取代的杂芳基。
5.根据权利要求4所述的化合物,其中R1为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基、苯乙基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、噻吩基或四氢呋喃基,其各自可任选经取代。
6.根据权利要求5所述的化合物,其中R1经1到4个独立地选自以下的基团取代:任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、卤基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基和硝基。
7.根据权利要求6所述的化合物,其中R1经1到4个独立地选自以下的基团取代:甲基、苯基、吡啶基、N-吗啉基、吲哚基、吡嗪基、F、Cl、Br、甲氧基、OCF3和三氟甲基;其各自可经进一步取代。
8.根据权利要求7所述的化合物,其进一步经烷基、芳基、卤烷基、卤烷氧基、卤基或烷氧基取代。
9.根据权利要求4所述的化合物,其中R2为H。
10.根据权利要求1所述的化合物,其具有式II:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
X1、X2或X3各自独立地为N或CR',其中X1、X2或X3中的两者为N;
R2为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基或碳环基,其各自可任选经取代;且
R'各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基,或卤基。
11.根据权利要求10所述的化合物,其中X2和X3为N。
12.根据权利要求10所述的化合物,其中R2为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基;其各自可任选经取代。
13.根据权利要求12所述的化合物,其中R2经1到4个独立选自以下的基团取代:任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、烷氧基、卤烷基、卤基、OH、NH2、NHR"、CN、N3和NO2,并且R"是H或烷基。
14.根据权利要求10所述的化合物,其中R1为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯甲基、苯乙基或吡啶基,其各自可任选经取代。
15.根据权利要求14所述的化合物,其中R1经1到4个独立选自以下的基团取代:任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、烷氧基、卤烷氧基、卤烷基、卤基、OH、NH2、NHR"、CN、N3和NO2,并且R"是H或烷基。
16.根据权利要求14所述的化合物,其中R2为H。
17.根据权利要求1所述的化合物,其具有式III:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
R2为H、甲基、吡啶基或苯基,其各自可任选经取代;
R1为H、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯甲基、苯乙基、吡啶基或苯基,其各自可任选经取代。
18.根据权利要求17所述的化合物,其中R2任选经1到4个独立地选自以下的基团取代:任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、甲氧基和CF3。
19.根据权利要求17所述的化合物,其中R1任选经1到4个独立地选自以下的基团取代:甲基、苯基、吡啶基、N-吗啉基、吲哚基、吡嗪基、F、Cl、Br、甲氧基、OCF3、三氟甲基、OH、NH2、CN和NO2,其各自可经进一步取代。
20.根据权利要求19所述的化合物,其进一步经烷基、芳基、卤烷基、卤基或烷氧基取代。
21.根据权利要求17所述的化合物,其中R2为H。
22.根据权利要求17所述的化合物,其中R1为苯基或吡啶基,并且R2为H或Me。
23.根据权利要求22所述的化合物,其中R1进一步经1到4个独立地选自以下的取代基取代:烷基、卤基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基和NO2。
24.根据权利要求23所述的化合物,其中R1进一步经1到4个独立地选自以下的取代基取代:甲基、F、Cl、OCH3、CF3、OCF3、苯基、吡啶基、吗啉基或NO2。
25.根据权利要求1所述的化合物,其具有式IV:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
R2为H、烷基、卤烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5,其各自可任选经取代;
Rx为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;
Ry为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;或
Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基,其各自任选经取代;
RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2;或两个RA基团连同其各自连接的原子一起可形成任选取代的环;
m为0、1、2、3或4;且
p为0、1、2或3。
26.根据权利要求1所述的化合物,其具有式V:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
R2为H、烷基、卤烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5,其各自可任选经取代;
Rx为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;
Ry为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;或
Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基,其各自任选经取代;
RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2;或两个RA基团连同其各自连接的原子一起可形成任选取代的环;且
m为0、1、2、3或4。
27.根据权利要求26所述的化合物,其中R2为H或Me。
28.根据权利要求26所述的化合物,其中Rx为H、烷基或芳基;并且Ry为H或烷基;其各自任选经取代。
29.根据权利要求28所述的化合物,其中Rx为H、甲基、乙基或苯基。
30.根据权利要求28所述的化合物,其中Ry为H、甲基或乙基。
31.根据权利要求26所述的化合物,其中Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基,其各自任选经取代。
32.根据权利要求26所述的化合物,其中Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷,其各自任选经取代。
33.根据权利要求26所述的化合物,其中RA为H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2;并且m是0或1。
34.根据权利要求26所述的化合物,其具有式VI:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷,其各自任选经取代;
RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2;或两个RA基团连同其各自连接的原子一起可形成任选取代的环;且
m为0、1或2。
35.根据权利要求34所述的化合物,其中Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或四氢吡喃。
36.根据权利要求34所述的化合物,其中m为1或2,并且RA各自独立地为甲基、苯基、F、Cl、甲氧基、OCF3或CF3;或两个RA基团连同其各自连接的原子一起可形成任选取代的环烷基或杂环基环。
37.根据权利要求36所述的化合物,其中m为0。
38.根据权利要求26所述的化合物,其具有式VI:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
Rx为H、烷基或芳基;其各自任选经取代;
Ry为H或烷基;其各自任选经取代;
RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2;且
m为0、1或2。
39.根据权利要求38所述的化合物,其中Rx为H、甲基、乙基或苯基。
40.根据权利要求38所述的化合物,其中Ry为H、甲基或乙基。
41.根据权利要求38所述的化合物,其中m为1或2,并且RA各自独立地为甲基、苯基、F、Cl、甲氧基或CF3;或两个RA基团一起可形成任选取代的环烷基或杂环基环。
42.根据权利要求38所述的化合物,其中m为0。
43.根据权利要求1所述的化合物,其具有式VII-A:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
环A是杂芳基或杂环基;
R2为H、烷基、卤烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5,其各自可任选经取代;
Rx为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;
Ry为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;或
Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基,其各自任选经取代;
RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2;且
m为0、1、2、3或4。
44.根据权利要求43所述的化合物,其中环A是吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
45.根据权利要求43所述的化合物,其中R2为H或Me。
46.根据权利要求43所述的化合物,其中Rx为H、烷基、芳基或杂芳基。
47.根据权利要求43所述的化合物,其中Ry为H、烷基、芳基或杂芳基。
48.根据权利要求43所述的化合物,其中Rx为H、甲基或吡啶,并且Ry为H。
49.根据权利要求43所述的化合物,其中Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基,其各自任选经取代。
50.根据权利要求49所述的化合物,其中Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷,其各自任选经取代。
51.根据权利要求43所述的化合物,其中RA为H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2;并且m是0或1。
52.根据权利要求43所述的化合物,其具有式VIII:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
环A为苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、呋喃基、咪唑啉基、咪唑基、异喹啉基、吗啉基、噁唑烷基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、噻吩基或三嗪基;
Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷或咪唑烷,其各自任选经取代;
RA各自独立地为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2;且
m为0、1或2。
53.根据权利要求52所述的化合物,其中环A是苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噻吩基。
54.根据权利要求52所述的化合物,其中Rx和Ry连同其各自连接的碳一起形成环丙基、环戊基、环己基或四氢吡喃。
55.根据权利要求52所述的化合物,其中m为1,并且RA为F、Cl、甲氧基或CF3。
56.根据权利要求52所述的化合物,其中m为0。
57.根据权利要求1所述的化合物,其选自下述:
58.根据权利要求57所述的化合物,其选自下述:
59.一种医药组合物,其包含根据权利要求1所述的化合物,或其医药学上可接受的酯、盐或前药,以及医药学上可接受的载剂。
60.一种相对于其它HDAC而选择性抑制个体中的HDAC6的方法,其包含对所述个体投与式I化合物:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR',其中X1、X2、X3或X4中的两者为N;
R'各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基,或卤基;
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;且
R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5,其各自可任选经取代;
p为0、1或2;
R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
其中R1和R2不同时为H。
61.根据权利要求60所述的方法,其中所述式I化合物对于HDAC6的选择性是对于HDAC1、HDAC2和/或HDAC3选择性的5到1000倍。
62.根据权利要求61所述的方法,其中当在HDAC酶分析中测试时,所述式I化合物对于HDAC6的选择性是对于HDAC1、HDAC2和/或HDAC3选择性的约5到1000倍。
63.根据权利要求61或62所述的方法,其中所述化合物对于HDAC6的选择性是对于HDAC1、HDAC2和/或HDAC3选择性的15到40倍。
64.一种治疗个体的由HDAC6介导的疾病的方法,其包含对所述个体投与式I化合物:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR',其中X1、X2、X3或X4中的两者为N;
R'各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基,或卤基;
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;且
R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5,其各自可任选经取代;
p为0、1或2;
R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
其中R1和R2不同时为H。
65.根据权利要求64所述的方法,其中所述疾病为癌症或增生性疾病。
66.根据权利要求65所述的方法,其中所述疾病是肺癌、结肠癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌(stomach cancer)、皮肤癌、骨癌、胃癌(gastric cancer)、胰脏癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈部鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和实体肿瘤。
67.根据权利要求66所述的方法,其中所述癌症为多发性骨髓瘤。
68.根据权利要求64所述的方法,其中所述疾病是韦尔森氏病(Wilson's disease)、脊髓小脑型共济失调、朊病毒病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、肌萎缩性侧索硬化症、淀粉样变性病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、亚历山大氏病(Alexander's disease)、酒精性肝病、囊性纤维化、皮克氏病(Pick's Disease)、脊髓性肌肉萎缩症或路易体痴呆(Lewy body dementia)。
69.根据权利要求64所述的方法,其中所述疾病是类风湿性关节炎、骨关节炎;类风湿性脊椎炎;牛皮癣;缺血后灌注损伤;炎性肠病;慢性炎性肺病、湿疹、哮喘、牛皮癣、局部缺血/再灌注损伤、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合症、牛皮癣性关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、变形性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、瑞特氏综合症(Reiter's syndrome)、多软骨炎、急性滑膜炎和脊椎炎、肾小球肾炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜、中性粒细胞减少症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn's disease)、宿主抗移植物疾病、移植物抗宿主疾病、同种异体移植排斥、慢性甲状腺炎、葛瑞夫兹氏病(Graves'disease)、硬皮病、糖尿病、活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮、异位性皮炎、接触性皮炎、皮肤晒伤、慢性肾功能不全、史蒂芬斯-强森综合症(Stevens-Johnson syndrome)、特发性脂肪泻、肉状瘤病、格林-巴利综合症(Guillain-Barre syndrome)、葡萄膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、中耳炎、牙周病、肺间质纤维化、哮喘、支气管炎、鼻炎、窦炎、尘肺病、肺功能不全综合症、肺气肿、肺纤维化或硅肺病。
70.一种治疗罹患或易患多发性骨髓瘤的个体的方法,其包含对有需要的个体投与治疗有效量的式I化合物:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR',其中X1、X2、X3或X4中的两者为N;
R'各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基,或卤基;
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;且
R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5,其各自可任选经取代;
p为0、1或2;
R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
其中R1和R2不同时为H;
以借此治疗所述罹患或易患多发性骨髓瘤的个体。
71.根据权利要求70所述的方法,其进一步包含对所述个体共投与以下一种或一种以上:化学治疗剂、放射剂、激素药剂、生物药剂或消炎剂。
72.根据权利要求71所述的方法,其中所述化学治疗剂是他莫昔芬(tamoxifen)、曲妥珠单抗(trastuzamab)、雷洛昔芬(raloxifene)、多柔比星(doxorubicin)、氟尿嘧啶(fluorouracil)/5-fu、帕米膦酸二钠(pamidronate disodium)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、表柔比星(epirubicin)、雷曲唑(letrozole)、托瑞米芬(toremifene)、氟维司群(fulvestrant)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、甲氨蝶呤(methotrexate)、乙酸甲地孕酮(megastrol acetate)、多西他赛(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、睾内酯(testolactone)、氮丙啶(aziridine)、长春花碱(vinblastine)、卡培他滨(capecitabine)、乙酸戈舍瑞林(goselerin acetate)、唑来膦酸(zoledronic acid)、紫杉醇(taxol)、长春花碱或长春新碱(vincristine)。
73.根据权利要求60到72中任一权利要求所述的方法,其中所述个体是人类。
74.一种试剂盒,其包含能够抑制HDAC活性的化合物,所述化合物选自一种或一种以上式I化合物:
或其医药学上可接受的盐、酯或前药,
其中,
X1、X2、X3或X4各自独立地为N或CR',其中X1、X2、X3或X4中的两者为N;
R'各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基,或卤基;
R1为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5;其各自可任选经取代;且
R2为H、烷基、卤烷基、烯基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、-C(O)R5或-S(O)pR5,其各自可任选经取代;
p为0、1或2;
R5各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
其中R1和R2不同时为H;
以及有关用于治疗多发性骨髓瘤的说明。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41415810P | 2010-11-16 | 2010-11-16 | |
US61/414,158 | 2010-11-16 | ||
US201161503286P | 2011-06-30 | 2011-06-30 | |
US61/503,286 | 2011-06-30 | ||
CN201180055168.7A CN103429574B (zh) | 2010-11-16 | 2011-11-15 | 作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的嘧啶羟基酰胺化合物和其使用方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201180055168.7A Division CN103429574B (zh) | 2010-11-16 | 2011-11-15 | 作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的嘧啶羟基酰胺化合物和其使用方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107011270A true CN107011270A (zh) | 2017-08-04 |
Family
ID=46047943
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610911460.9A Pending CN107011270A (zh) | 2010-11-16 | 2011-11-15 | 作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的嘧啶羟基酰胺化合物和其使用方法 |
CN201180055168.7A Expired - Fee Related CN103429574B (zh) | 2010-11-16 | 2011-11-15 | 作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的嘧啶羟基酰胺化合物和其使用方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201180055168.7A Expired - Fee Related CN103429574B (zh) | 2010-11-16 | 2011-11-15 | 作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的嘧啶羟基酰胺化合物和其使用方法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8614223B2 (zh) |
EP (2) | EP2640709B1 (zh) |
JP (2) | JP6041808B2 (zh) |
KR (1) | KR20130115300A (zh) |
CN (2) | CN107011270A (zh) |
AU (2) | AU2011329028B2 (zh) |
BR (1) | BR112013011868A2 (zh) |
CA (1) | CA2818125A1 (zh) |
CL (1) | CL2013001381A1 (zh) |
EA (2) | EA025345B1 (zh) |
ES (1) | ES2568260T3 (zh) |
HK (1) | HK1189002A1 (zh) |
IL (2) | IL226326A0 (zh) |
MX (1) | MX2013005392A (zh) |
NZ (2) | NZ610225A (zh) |
PH (1) | PH12015500832A1 (zh) |
PL (1) | PL2640709T3 (zh) |
PT (1) | PT2640709T (zh) |
SG (2) | SG190211A1 (zh) |
WO (1) | WO2012068109A2 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108129367A (zh) * | 2018-02-05 | 2018-06-08 | 南开大学 | 一种构建手性亚磺酰亚胺α位手性四级碳的构建方法及其产品与应用 |
WO2019141009A1 (zh) * | 2018-01-16 | 2019-07-25 | 长沙霍滋生物科技有限公司 | 一种化合物及其在药学上的应用 |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105753739A (zh) | 2010-01-22 | 2016-07-13 | 埃斯泰隆制药公司 | 作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的反向酰胺化合物及其使用方法 |
SG190211A1 (en) * | 2010-11-16 | 2013-06-28 | Acetylon Pharmaceuticals Inc | Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
US20150087687A1 (en) | 2012-03-23 | 2015-03-26 | Dennis Brown | Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo |
EP2839037B1 (en) | 2012-04-19 | 2018-12-26 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers to identify patients that will respond to treatment and treating such patients |
US20150250786A1 (en) * | 2012-10-12 | 2015-09-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
US9145412B2 (en) | 2012-11-02 | 2015-09-29 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Selective HDAC1 and HDAC2 inhibitors |
US9783488B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-10-10 | Chdi Foundation, Inc. | Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof |
WO2014159218A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Chdi Foundation, Inc. | Histone deacetylase inhibitors and compositions |
WO2015042418A1 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of diseases caused by abnormal lymphocyte function with an hdac6 inhibitor |
EP3054952B1 (en) * | 2013-10-08 | 2022-10-26 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of histone deacetylase 6 inhibitors and the her2 inhibitor lapatinib for use in the treatment of breast cancer |
JP2016536354A (ja) * | 2013-10-10 | 2016-11-24 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドAcetylon Pharmaceuticals,Inc. | 非ホジキンリンパ腫を治療するための、hdac阻害剤単独またはbtk阻害剤との組み合わせ |
JP6584391B2 (ja) * | 2013-10-10 | 2019-10-02 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドAcetylon Pharmaceuticals,Inc. | 非ホジキンリンパ腫を治療するための、hdac阻害剤単独またはpi3k阻害剤との組み合わせ |
ES2862126T3 (es) * | 2013-10-10 | 2021-10-07 | Acetylon Pharmaceuticals Inc | Compuestos de pirimidín-hidroxiamida como inhibidores de histona desacetilasa |
EP3054939A4 (en) * | 2013-10-11 | 2017-12-13 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of histone deactylase inhibitors and immunomodulatory drugs |
ES2918673T3 (es) | 2013-10-24 | 2022-07-19 | Mayo Found Medical Education & Res | Tratamiento de enfermedades poliquísticas con un inhibidor de HDAC6 |
MX2016007251A (es) * | 2013-12-03 | 2016-09-07 | Acetylon Pharmaceuticals Inc | Combinaciones de inhibidores de histona deacetilasa y farmacos inmunomoduladores. |
ES2936812T3 (es) | 2013-12-20 | 2023-03-22 | Acetylon Pharmaceuticals Inc | Biomarcadores de histona desacetilasa 6 (HDAC6) en mieloma múltiple |
US9464073B2 (en) * | 2014-02-26 | 2016-10-11 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors |
CN104974108B (zh) * | 2014-04-04 | 2017-11-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类2,2’‑串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途 |
AU2015270926A1 (en) | 2014-06-02 | 2017-01-05 | Chdi Foundation, Inc. | Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof |
CN107205988A (zh) * | 2014-07-07 | 2017-09-26 | 埃斯泰隆制药公司 | 利用组蛋白脱乙酰酶抑制剂治疗白血病 |
WO2016090230A1 (en) * | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine hydroxy amide compounds for treating peripheral neuropathy |
WO2016087950A1 (en) * | 2014-12-05 | 2016-06-09 | University of Modena and Reggio Emilia | Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine for use in the treatment of lymphoma |
KR20170095964A (ko) | 2014-12-12 | 2017-08-23 | 에이스틸론 파마수티컬스 인코포레이티드 | Hdac1/2 억제제로서 피페리딘 유도체 |
CN104503831B (zh) * | 2014-12-22 | 2017-10-13 | 北京奇虎科技有限公司 | 设备优化方法及装置 |
AR103598A1 (es) | 2015-02-02 | 2017-05-24 | Forma Therapeutics Inc | Ácidos bicíclicos[4,6,0]hidroxámicos como inhibidores de hdac |
DK3292116T3 (da) | 2015-02-02 | 2022-01-10 | Valo Health Inc | 3-aryl-4-amido-bicykliske [4,5,0]hydroxamsyrer som hdac-inhibitorer |
ES2833473T3 (es) * | 2015-04-21 | 2021-06-15 | Chengdu Zenitar Biomedical Tech Co Ltd | Derivados de purinil-N-hidroxil pirimidin formamida, método de preparación y uso de los mismos |
US10272084B2 (en) | 2015-06-01 | 2019-04-30 | Regenacy Pharmaceuticals, Llc | Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy |
US10464906B2 (en) | 2015-06-08 | 2019-11-05 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of a histone deacetylase inhibitor |
EP3303304B1 (en) | 2015-06-08 | 2019-11-20 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making protein deacetylase inhibitors |
CA3001879A1 (en) | 2015-10-27 | 2017-05-04 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Hdac inhibitors for the treatment of diabetic peripheral neuropathy |
WO2017184774A1 (en) | 2016-04-19 | 2017-10-26 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Hdac inhibitors, alone or in combination with btk inhibitors, for treating chronic lymphocytic leukemia |
KR20190021309A (ko) * | 2016-06-07 | 2019-03-05 | 더마반트 사이언시즈 게엠베하 | Pde-4 억제제의 국소 제제 및 그의 사용 방법 |
EP3472131B1 (en) | 2016-06-17 | 2020-02-19 | Forma Therapeutics, Inc. | 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors |
US11324744B2 (en) | 2016-08-08 | 2022-05-10 | Acetylon Pharmaceuticals Inc. | Methods of use and pharmaceutical combinations of histone deacetylase inhibitors and CD20 inhibitory antibodies |
ES2969242T3 (es) | 2016-11-10 | 2024-05-17 | Acetylon Pharmaceuticals Inc | Acidos fenil y piridinil hidroxámicos |
JP7090611B2 (ja) | 2016-11-23 | 2022-06-24 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とプログラム細胞死リガンド1(pd-l1)阻害剤とを含む医薬組み合わせ物及びその使用方法 |
AU2018208160B2 (en) * | 2017-01-10 | 2021-03-04 | Cstone Pharmaceuticals | HDAC6 selective inhibitors, preparation method therefor, and application thereof |
WO2018165520A1 (en) | 2017-03-10 | 2018-09-13 | Vps-3, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
WO2018191360A1 (en) * | 2017-04-11 | 2018-10-18 | The General Hospital Corporation | Hdac6 inhibitors and imaging agents |
IT201700041723A1 (it) * | 2017-04-14 | 2018-10-14 | Italfarmaco Spa | Nuovi inibitori selettivi di HDAC6 |
KR102236356B1 (ko) | 2017-11-24 | 2021-04-05 | 주식회사 종근당 | 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물 |
KR20190099952A (ko) * | 2018-02-20 | 2019-08-28 | 주식회사 종근당 | 포도막염의 예방 또는 치료를 위한 조성물 |
JP7348214B2 (ja) * | 2018-07-04 | 2023-09-20 | シーストーン・ファーマスーティカルズ・(スージョウ)・カンパニー・リミテッド | Hdac6選択的阻害剤の結晶形及びその使用 |
KR20200041812A (ko) * | 2018-10-12 | 2020-04-22 | 주식회사 종근당 | 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제 및 메토트렉세이트를 포함하는 약학적 조성물 |
CN111848454B (zh) * | 2019-04-28 | 2021-05-07 | 山东大学 | 一种组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用 |
WO2021110121A1 (zh) * | 2019-12-05 | 2021-06-10 | 基石药业(苏州)有限公司 | Hdac6选择性抑制剂及其组合疗法 |
CN112029738B (zh) * | 2020-08-18 | 2022-04-29 | 浙江省人民医院 | 人parkin蛋白乙酰化及其在药物制备中的应用 |
CN113024536B (zh) * | 2021-03-12 | 2022-05-27 | 湖南师范大学 | 含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
WO2023150203A1 (en) * | 2022-02-03 | 2023-08-10 | Eikonizo Therapeutics, Inc. | Hdac6 inhibitors and uses thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101573333A (zh) * | 2006-10-28 | 2009-11-04 | 梅特希尔基因公司 | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 |
WO2009137462A2 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cognitive disorders using inhibitors of histone deacetylase |
WO2010080996A1 (en) * | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Curis, Inc. | Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3549633A (en) * | 1968-11-20 | 1970-12-22 | Merck & Co Inc | Process for preparation of 1-h-imidazo (4,5-b)pyrazin-2-ones |
US5304121A (en) | 1990-12-28 | 1994-04-19 | Boston Scientific Corporation | Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating |
US5716981A (en) | 1993-07-19 | 1998-02-10 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
US6231600B1 (en) | 1995-02-22 | 2001-05-15 | Scimed Life Systems, Inc. | Stents with hybrid coating for medical devices |
US6099562A (en) | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
US5837313A (en) | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
US6777217B1 (en) | 1996-03-26 | 2004-08-17 | President And Fellows Of Harvard College | Histone deacetylases, and uses related thereto |
ZA9710342B (en) | 1996-11-25 | 1998-06-10 | Alza Corp | Directional drug delivery stent and method of use. |
US6273913B1 (en) | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
US5891507A (en) | 1997-07-28 | 1999-04-06 | Iowa-India Investments Company Limited | Process for coating a surface of a metallic stent |
US6153252A (en) | 1998-06-30 | 2000-11-28 | Ethicon, Inc. | Process for coating stents |
US6248127B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-06-19 | Medtronic Ave, Inc. | Thromboresistant coated medical device |
US6258121B1 (en) | 1999-07-02 | 2001-07-10 | Scimed Life Systems, Inc. | Stent coating |
US6203551B1 (en) | 1999-10-04 | 2001-03-20 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Chamber for applying therapeutic substances to an implant device |
US6251136B1 (en) | 1999-12-08 | 2001-06-26 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Method of layering a three-coated stent using pharmacological and polymeric agents |
US20030129724A1 (en) | 2000-03-03 | 2003-07-10 | Grozinger Christina M. | Class II human histone deacetylases, and uses related thereto |
US7244853B2 (en) | 2001-05-09 | 2007-07-17 | President And Fellows Of Harvard College | Dioxanes and uses thereof |
WO2003037869A1 (en) | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors |
US6517889B1 (en) | 2001-11-26 | 2003-02-11 | Swaminathan Jayaraman | Process for coating a surface of a stent |
BR0308081A (pt) * | 2002-03-13 | 2004-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inibidores de histona desacetilase |
CN1305850C (zh) * | 2002-03-13 | 2007-03-21 | 詹森药业有限公司 | 作为组蛋白脱乙酰酶新颖抑制剂的磺酰基氨基衍生物 |
US7154002B1 (en) | 2002-10-08 | 2006-12-26 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
MY141521A (en) * | 2002-12-12 | 2010-05-14 | Hoffmann La Roche | 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators |
US7375228B2 (en) | 2003-03-17 | 2008-05-20 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
MXPA06000038A (es) * | 2003-07-24 | 2006-03-21 | Basf Ag | Pirimidinas 2-sustituidas. |
EP1663953A1 (en) * | 2003-09-24 | 2006-06-07 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US8227636B2 (en) | 2004-04-05 | 2012-07-24 | Merck Hdac Research, Llc | Histone deacetylase inhibitor prodrugs |
EP1861126A4 (en) | 2005-03-22 | 2009-11-18 | Harvard College | TREATMENT OF PROTEIN REMOVAL TROUBLES |
GB0510204D0 (en) * | 2005-05-19 | 2005-06-22 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
KR20080052611A (ko) * | 2005-08-26 | 2008-06-11 | 메틸진 인크. | 히스톤 탈아세틸 효소의 벤조디아제핀 및 벤조피페라진유도체 억제제 |
US7750155B2 (en) * | 2006-02-07 | 2010-07-06 | Astellas Pharma Inc. | Pyrazinyl hydroxyacrylamide compounds having an inhibitory effect on the activity of histone deacetylase |
JP5441416B2 (ja) | 2006-02-14 | 2014-03-12 | プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ | 二官能性ヒストンデアセチラーゼインヒビター |
WO2007130429A2 (en) | 2006-05-03 | 2007-11-15 | The President And Fellows Of Harvard College | Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors |
JP2011502133A (ja) * | 2007-11-02 | 2011-01-20 | メシルジーン インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 |
WO2009137503A1 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Hdac inhibitors and uses thereof |
CA2729965A1 (en) * | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclyc inhibitor compounds |
EP2321264B1 (en) | 2008-07-23 | 2016-05-04 | President and Fellows of Harvard College | Deacetylase inhibitors and uses thereof |
WO2010099155A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Arkema Inc. | Rotational molded article formed from high molecular weight polyamides |
JP5838157B2 (ja) * | 2009-07-22 | 2015-12-24 | ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイThe Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Hdac阻害剤およびそれを用いる治療法 |
WO2011019393A2 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | President And Fellows Of Harvard College | Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof |
EP2638009A4 (en) | 2010-01-08 | 2014-06-11 | Harvard College | FLUORINATED HDAC HEMMER AND USES THEREOF |
CN105753739A (zh) | 2010-01-22 | 2016-07-13 | 埃斯泰隆制药公司 | 作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的反向酰胺化合物及其使用方法 |
WO2012018499A2 (en) * | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Acetylon Pharmaceuticals | Specific regulation of cytokine levels by hdac6 inhibitors |
SG190211A1 (en) * | 2010-11-16 | 2013-06-28 | Acetylon Pharmaceuticals Inc | Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
EP2524918A1 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) | Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors |
EP2839037B1 (en) | 2012-04-19 | 2018-12-26 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers to identify patients that will respond to treatment and treating such patients |
US9145412B2 (en) | 2012-11-02 | 2015-09-29 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Selective HDAC1 and HDAC2 inhibitors |
US9139583B2 (en) | 2013-02-01 | 2015-09-22 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Selective HDAC3 inhibitors |
US9096549B2 (en) | 2013-02-01 | 2015-08-04 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Selective HDAC3 inhibitors |
JP2016523236A (ja) | 2013-06-03 | 2016-08-08 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドAcetylon Pharmaceuticals,Inc. | 多発性骨髄腫におけるヒストン脱アセチル化酵素(hdac)バイオマーカー |
EP3054952B1 (en) | 2013-10-08 | 2022-10-26 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of histone deacetylase 6 inhibitors and the her2 inhibitor lapatinib for use in the treatment of breast cancer |
ES2862126T3 (es) | 2013-10-10 | 2021-10-07 | Acetylon Pharmaceuticals Inc | Compuestos de pirimidín-hidroxiamida como inhibidores de histona desacetilasa |
JP6584391B2 (ja) | 2013-10-10 | 2019-10-02 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドAcetylon Pharmaceuticals,Inc. | 非ホジキンリンパ腫を治療するための、hdac阻害剤単独またはpi3k阻害剤との組み合わせ |
JP2016536354A (ja) | 2013-10-10 | 2016-11-24 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドAcetylon Pharmaceuticals,Inc. | 非ホジキンリンパ腫を治療するための、hdac阻害剤単独またはbtk阻害剤との組み合わせ |
EP3054939A4 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-13 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of histone deactylase inhibitors and immunomodulatory drugs |
MX2016007251A (es) | 2013-12-03 | 2016-09-07 | Acetylon Pharmaceuticals Inc | Combinaciones de inhibidores de histona deacetilasa y farmacos inmunomoduladores. |
-
2011
- 2011-11-15 SG SG2013035498A patent/SG190211A1/en unknown
- 2011-11-15 NZ NZ610225A patent/NZ610225A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-11-15 JP JP2013539949A patent/JP6041808B2/ja active Active
- 2011-11-15 KR KR1020137015474A patent/KR20130115300A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-11-15 NZ NZ710405A patent/NZ710405A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-11-15 AU AU2011329028A patent/AU2011329028B2/en not_active Ceased
- 2011-11-15 PL PL11840803.8T patent/PL2640709T3/pl unknown
- 2011-11-15 EA EA201390711A patent/EA025345B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-11-15 CN CN201610911460.9A patent/CN107011270A/zh active Pending
- 2011-11-15 BR BR112013011868A patent/BR112013011868A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-11-15 PT PT118408038T patent/PT2640709T/pt unknown
- 2011-11-15 CN CN201180055168.7A patent/CN103429574B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-11-15 ES ES11840803.8T patent/ES2568260T3/es active Active
- 2011-11-15 CA CA2818125A patent/CA2818125A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-15 SG SG10201509324QA patent/SG10201509324QA/en unknown
- 2011-11-15 WO PCT/US2011/060791 patent/WO2012068109A2/en active Application Filing
- 2011-11-15 EP EP11840803.8A patent/EP2640709B1/en active Active
- 2011-11-15 EP EP16150961.7A patent/EP3067346A1/en not_active Withdrawn
- 2011-11-15 US US13/296,748 patent/US8614223B2/en active Active
- 2011-11-15 MX MX2013005392A patent/MX2013005392A/es active IP Right Grant
- 2011-11-15 EA EA201691121A patent/EA201691121A1/ru unknown
-
2013
- 2013-05-13 IL IL226326A patent/IL226326A0/en unknown
- 2013-05-15 CL CL2013001381A patent/CL2013001381A1/es unknown
- 2013-11-18 US US14/082,472 patent/US9409890B2/en active Active
-
2014
- 2014-03-04 HK HK14102178.4A patent/HK1189002A1/zh unknown
-
2015
- 2015-04-16 PH PH12015500832A patent/PH12015500832A1/en unknown
-
2016
- 2016-07-06 US US15/203,023 patent/US20170096403A1/en not_active Abandoned
- 2016-08-10 JP JP2016157532A patent/JP2017019820A/ja active Pending
- 2016-12-02 AU AU2016266069A patent/AU2016266069A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-15 IL IL249594A patent/IL249594A0/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101573333A (zh) * | 2006-10-28 | 2009-11-04 | 梅特希尔基因公司 | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 |
WO2009137462A2 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cognitive disorders using inhibitors of histone deacetylase |
WO2010080996A1 (en) * | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Curis, Inc. | Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019141009A1 (zh) * | 2018-01-16 | 2019-07-25 | 长沙霍滋生物科技有限公司 | 一种化合物及其在药学上的应用 |
CN108129367A (zh) * | 2018-02-05 | 2018-06-08 | 南开大学 | 一种构建手性亚磺酰亚胺α位手性四级碳的构建方法及其产品与应用 |
CN108129367B (zh) * | 2018-02-05 | 2020-10-02 | 南开大学 | 一种构建手性亚磺酰亚胺α位手性四级碳的构建方法及其产品与应用 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103429574B (zh) | 作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的嘧啶羟基酰胺化合物和其使用方法 | |
CN102933558B (zh) | 作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的反向酰胺化合物及其使用方法 | |
AU2011207289B2 (en) | Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170804 |