JP5441416B2 - 二官能性ヒストンデアセチラーゼインヒビター - Google Patents
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Description
本発明は、米国特許法第119条第(e)項のもとで、2006年2月14日に出願された米国仮特許出願番号60/773,510に対する優先権を主張する。この米国仮特許出願は、本明細書中に参考として援用される。
特異的な生物学的機能に影響する小さな有機分子の同定は、生物学および医学双方にインパクトを与える努力である。そのような分子は治療剤として、および生物学的機能のプローブとして有用である。小分子を用いて、それらが結合する生物学的分子の機能を改変することができる化学遺伝学の出現する分野からの1つを除く例において、これらの分子は、化学蛋白質ノックアウトとして作用し、それにより、蛋白質機能喪失を引き起こすことによってシグナル変換経路を解明するにおいて有用であった(Schreiberら、J.Am.Chem.Soc.,1990,112,5583;Mitchison,Chem.and Biol.,1994,1,3)。加えて、これらの小分子と特定の生物学的標的との相互作用、および特異的生物学的機能(例えば、遺伝子転写)に影響するそれらの能力のため、それらは新しい治療剤の開発について候補としても働くことができる。1つの重要なクラスの小分子である、天然から得られる小分子である天然産物は、医薬リード、薬物(Newmanら、Nat.Prod.Rep.2000,17,215−234)、および細胞生物学を研究するための強力な試薬(Schreiber,S.L.Chem.and Eng.News 1992(October 26),22−32)として働く、生物学および医学の開発において重要な役割を明らかに演じてきた。
本発明は、新規な二官能性または多官能性ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、およびこれらの化合物を調製し、用いる方法を提供する。これらの化合物は、癌のような増殖性疾患の治療において特に有用である。ある種の化合物はHDACの1つのクラスまたはメンバーを特異的に阻害するのに特に有用であろう。ある化合物はチューブリンデアセチラーゼ(TDAC)の他の脱アセチル化酵素を特異的に阻害するのに特に有用であろう。
Bはヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含み、ここで、AおよびBは同一または異なってもよく;そして
LはAおよびBに一緒に共有結合するリンカーである]
の新規な化合物、およびその薬学的組成物を提供する。本発明の化合物は、本明細書中においては、一般的に、およびサブクラスにおいて記載される。これらの化合物はHDACの阻害剤として特に有用であり、かくして、増殖性疾患(例えば、癌、良性新生物、糖尿病性網膜障害、炎症性疾患、血管形成、感染症)の治療で有用である。また、該化合物は、脱毛および皮膚過剰色素沈着のような皮膚障害を治療するにおいてやはり有用であり得る。本発明の化合物は、加えて、生物学的機能(例えば、ヒストンデアセチラーゼのダイマー化)をプローブするためのツールとして有用である。
本発明のある種の化合物、および具体的官能基の定義は後により詳細に記載する。本発明の目的では、化学元素は元素の周期律表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics、第75版、内表紙に従って確認され、具体的な官能基は、一般には、そこに記載されているように定義される。加えて、有機化学の一般的原理、ならびに具体的な官能部位および反応性が、その全内容をここに引用して援用する“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999に記載されている。さらに、本明細書中に記載されるように、合成方法は種々の保護基を利用することは当業者によって認識されるであろう。
上述のように、新規なデアセチラーゼ阻害剤の開発に対する要望が依然として存在する。特に、公知のHDAC阻害剤よりもより優れた、および/またはより特異的なHDAC阻害剤。HDACファミリーのあるクラスまたはメンバーに対して特異的なHDAC阻害剤は、増殖性疾患の治療、およびHDACの研究の双方において特に有用であろう。本発明は新規な化合物、およびその合成方法を提供し、その化合物はHDACの阻害剤として有用であり、かくして、増殖性疾患の治療で有用である。
上述のように、本発明は、癌のような増殖性疾患の治療でいうような新規なクラスの化合物を提供する。ある具体例において、本発明の化合物はヒストンデアセチラーゼの阻害剤として有用であり、かくして、抗癌剤として有用であり、かくして、腫瘍細胞の死滅を行い、あるいは腫瘍細胞の成長を阻害することによって、癌の治療で有用であり得る。ある例示的な具体例において、本発明の抗癌剤は、限定されるものでないが、小数の名称を挙げれば、乳癌、子宮頸癌、結腸および直腸癌、白血病(ALL、AML、CML、CLL、等)、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌および胃癌を含めた、癌および他の増殖性障害の治療で有用である。ある具体例において、本発明の抗癌剤は白血病細胞およびメラノーマ細胞に対して活性であり、かくして、白血病(例えば、骨髄性、リンパ球性、骨髄細胞性およびリンパ芽球性白血病)および悪性メラノーマの治療で有用である。加えて、本発明の化合物は原虫感染の治療でもやはり有用であり得る。ある例示的な具体例において、本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化活性による障害で有用である。ある具体例において、化合物は皮膚障害で有用である。本発明の化合物を用いて治療することができる例示的な皮膚障害は皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、乾癬、脱毛、皮膚炎、神経線維腫症、皮膚色素沈着などを含む。
Bはヒストンデアチラーゼを阻害する官能基を含み、ここで、AおよびBは同一であっても異なってもよく;そして
LはAおよびBを一緒に共有結合させるリンカーである]
を有する化合物、およびその薬学的に受容可能な塩および誘導体を提供する。
を含む。ある具体例において、Aは式:
を含む。ある具体例において、XはOである。他の具体例において、XはNHである。
を含む。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、XはOである。他の具体例において、XはNHである。
を含む。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、XはOである。他の具体例において、XはNHである。
を含む。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、XはOである。他の具体例において、XはNHである。
を含む。ある具体例において、Aは式:
を含む。ある具体例において、XはOである。他の具体例において、XはNHである。
を含む。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、XはOである。他の具体例において、XはNHである。
を含む。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、XはOである。他の具体例において、XはNHである。
を含む。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、XはOである。他の具体例において、XはNHである。
を含む。ある具体例において、Aは式:
を含む。ある具体例において、Aは式:
を含む。
RAの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA’;−C(=O)RA’;−CO2RA’;−CN;−SCN;−SRA’;−SORA’;−SO2RA’;−NO2;−N(RA’)2;−NHRA’;−NHC(O)RA’;または−C(RA’)3であり;ここで、RA’各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;へテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、3または4;好ましくは、0、1、または2であり;そして
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8、なおより好ましくは、5、6、または整数である]
を含む。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、mは0である。ある具体例において、mは1である。
RAの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないへテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、または分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA’;−C(=O)RA’;−CO2RA’;−CN;−SCN;−SRA’;−SORA’;−SO2RA’;−NO2;−N(RA’)2;;−NHRA’;−NHC(O)RA’;または−C(RA’)3であり;ここで、RA’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;へテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、3、または4;好ましくは、0、1、または2であり;そして
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8;なおより好ましくは、5、6、または7の整数である]
を含む。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、mは0である。他の具体例において、mは1である。
RAの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないへテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA’;−C(=O)RA’;−CO2RA’;−CN;−SCN;−SRA’;−SORA’;−SO2RA’;−NO2;−N(RA’)2;;−NHRA’;−NHC(O)RA’;または−C(RA’)3であり;ここで、RA’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;へテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、3、または4;好ましくは、0、1、または2であり;そして
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8;なおより好ましくは、5、6、または7の整数である]
を含む。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、mは0である。他の具体例において、mは1である。
Xは−OH、−SH、または−NH2であり;
RAの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA’;−C(=O)RA’;−CO2RA’;−CN;−SCN;−SRA’;−SORA’;−SO2RA’;−NO2;−N(RA’)2;;−NHRA’;−NHC(O)RA’;または−C(RA’)3であり;ここで、RA’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;へテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、3、または4;好ましくは、0、1、または2であり;そして
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは2および8を含めて2〜8;なおより好ましくは、5、6、または7の整数である]
を含む。ある具体例において、Xは−NH2である。他の具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−SHである。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、mは0である。他の具体例において、mは1である。
Xは−OH、−SH、または−NH2であり;
RAの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA’;−C(=O)RA’;−CO2RA’;−CN;−SCN;−SRA’;−SORA’;−SO2RA’;−NO2;−N(RA’)2;;−NHRA’;−NHC(O)RA’;または−C(RA’)3であり;ここで、RA’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、3、または4;好ましくは、0、1、または2であり;そして
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8;なおより好ましくは、5、6、または7の整数である]
を含む。ある具体例において、Xは−NH2である。他の具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−SHである。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、mは0である。他の具体例において、mは1である。
Xは−OH、−SH、または−NH2であり;
RAの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリールであり;−ORA’;−C(=O)RA’;−CO2RA’;−CN;−SCN;−SRA’;−SORA’;−SO2RA’;−NO2;−N(RA’)2;;−NHRA’;−NHC(O)RA’;または−C(RA’)3であり;ここで、RA’の各出現は、独立して、ハロゲン、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;へテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、3、または4;好ましくは、0、1、または2であり;そして
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8;なおより好ましくは、5、6、または7の整数である]
を含む。ある具体例において、Xは−NH2である。他の具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−SHである。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、mは0である。他の具体例において、mは1である。
Xは−OH、−SH、または−NH2であり;そして
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8;なおより好ましくは、5、6、または7の整数である]
を含む。ある具体例において、Xは−NH2である。他の具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−SHである。ある具体例において、nは6である。
Xは−OH、−SH、または−NH2であり;
およびnは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8;なおより好ましくは、5、6、または7の整数である]
を含む。ある具体例において、Xは−NH2である。他の具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−SHである。ある具体例において、nは6である。
Xは−OH、−SH、または−NH2であり;
およびnは1および20を含めて1〜20:好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8;なおより好ましくは、5、6、または7の整数である]
を含む。ある具体例においてXは−NH2である。他の具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−SHである。ある具体例において、nは6である。
RAの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA’;−C(=O)RA’;−CO2RA’;−CN;−SCN;−SRA’;−SORA’;−SO2RA’;−NO2;−N(RA’)2;;−NHRA’;−NHC(O)RA’;または−C(RA’)3であり;ここで、RA’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;へテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、または3、または4;好ましくは、0、1、または2である]
を含む。ある具体例において、mは0である。他の具体例において、mは1である。
RAの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA’;−C(=O)RA’;−CO2RA’;−CN;−SCN;−SRA’;−SORA’;−SO2RA’;−NO2;−N(RA’)2;;−NHRA’;−NHC(O)RA’;または−C(RA’)3であり;ここで、RA’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ:アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、または3、または4;好ましくは、0、1、または2である]
を含む。ある具体例において、mは0である。他の具体例において、mは1である。
を含む。ある具体例において、Bは式:
を含む。ある具体例において、Bは式:
を含む。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、XはOである。他の具体例において、XはNHである。
を含む。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、XはOである。他の具体例において、XはNHである。
1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8;なおより好ましくは、5、6、または7の整数である]
を含む。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、XはOである。他の具体例において、XはNHである。
を含む。ある具体例において、XはOである。他の具体例において、XはNHである。ある具体例において、Bは式:
を含む。ある具体例において、XはOである。他の具体例において、XはNHである。
を含む。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、XはOである。他の具体例において、XはNHである。
を含む。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、XはOである。他の具体例において、XはNHである。
を含む。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、XはOである。他の具体例において、XはNHである。
を含む。ある具体例において、Bは式:
を含む。ある具体例において、Bは式:
を含む。ある具体例において、nは6である。
RBの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORB’;−C(=O)RB’;−CO2RB’;−CN;−SCN;−SRB’;−SORB’;−SO2RB’;−NO2;−N(RB’)2;;−NHRB’;−NHC(O)RB’;または−C(RB’)3であり;ここで、RB’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;へテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ、アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、3、または4;好ましくは、0、1、または2であり;そして
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8;なおより好ましくは、5、6、または7の整数である]
を含む。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、mは0である。ある具体例において、mは1である。
RBの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORB’;−C(=O)RB’;−CO2RB’;−CN;−SCN;−SRB’;−SORB’;−SO2RB’;−NO2;−N(RB’)2;;−NHRB’;−NHC(O)RB’;または−C(RB’)3であり;RB’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;へテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、3、または4;好ましくは、0、1、または2であり;そして
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12、より好ましくは、2および8を含めて2〜8;なおより好ましくは、5、6、または7の整数である]
を含む。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、mは0である。ある具体例において、mは1である。
RBの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORB’;−C(=O)RB’;−CO2RB’;−CN;−SCN;−SRB’;−SORB’;−SO2RB’;−NO2;−N(RB’)2;;−NHRB’;−NHC(O)RB’;または−C(RB’)3であり;RB’の各出現は、独立して水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;へテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、3、または4;好ましくは、0、1、または2であり;そして
nは、1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8;なおより好ましくは、5、6、または7の整数である]
を含む。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、mは0である。ある具体例において、mは1である。
Xは−OH、−SH、または−NH2であり;
RBの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORB’;−C(=O)RB’;−CO2RB’;−CN;−SCN;−SRB’;−SORB’;−SO2RB’;−NO2;−N(RB’)2;;−NHRB’;−NHC(O)RB’;または−C(RB’)3であり;ここで、RB’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;へテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、3、または4;好ましくは、0、1、または2であり;そして
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8;なおより好ましくは、5、6、または7の整数である]
を含む。ある具体例において、nは5である。他の具体例において、nは6である。ある具体例において、Xは−NH2である。他の具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−SHである。ある具体例において、mは0である。ある具体例において、mは1である。
Xは−OH、−SH、または−NH2であり;
RBの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORB’;−C(=O)RB’;−CO2RB’;−CN;−SCN;−SRB’;−SORB’;−SO2RB’;−NO2;−N(RB’)2;;−NHRB’;−NHC(O)RB’;または−C(RB’)3であり;ここで、RB’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;へテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、3、または4;好ましくは、0、1、または2であり;そして
nは、1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8;なおより好ましくは、5、6、または7の整数である]
を含む。ある具体例において、Xは−NH2である。他の具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−SHである。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、mは0である。ある具体例において、mは1である。
Xは−OH、−SH、または−NH2であり;
RBの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORB’;−C(=O)RB’;−CO2RB’;−CN;−SCN;−SRB’;−SORB’;−SO2RB’;−NO2;−N(RB’)2;;−NHRB’;−NHC(O)RB’;または−C(RB’)3であり;ここで、RB’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;へテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、3、または4;好ましくは、0、1、または2であり;そして
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12:より好ましくは、2および8を含めて2〜8;なおより好ましくは、5、6、または7の整数である]
を含む。ある具体例において、Xは−NH2である。他の具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−SHである。ある具体例において、nは6である。ある具体例において、mは0である。ある具体例において、mは1である。
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8;なおより好ましくは、5、6、または7の整数である]
を含む。ある具体例において、Xは−NH2である。他の具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−SHである。ある具体例において、nは6である。
Xは−OHまたは−NH2であり;そして
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8;なおより好ましくは、5、6、または7の整数である]
を含む。ある具体例において、Xは−NH2である。他の具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−SHである。ある具体例において、nは6である。
Xは−OH、−SH、または−NH2であり;そして
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8;なおより好ましくは、5、6、または7の整数である]
を含む。ある具体例において、Xは−NH2である。他の具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−SHである。ある具体例において、nは6である。
RBの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORB’;−C(=O)RB’;−CO2RB’;−CN;−SCN;−SRB’;−SORB’;−SO2RB’;−NO2;−N(RB’)2;;−NHRB’;−NHC(O)RB’;または−C(RB’)3であり;ここで、RB’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;へテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、または3、または4;好ましくは、0、1、または2である]
を含む。ある具体例において、mは0である。ある具体例において、mは1である。
RBの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORB’;−C(=O)RB’;−CO2RB’;−CN;−SCN;−SRB’;−SORB’;−SO2RB’;−NO2;−N(RB’)2;;−NHRB’;−NHC(O)RB’;または−C(RB’)3であり;ここで、RB’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;へテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、または3、または4;好ましくは、0、1、または2である]
を含む。ある具体例において、mは0である。ある具体例において、mは1である。
のものである。ある具体例において、mは2、3、4、5、6、7、または8である。
のものである。ある具体例において、mは2、3、4、5、6、7、または8である。
のものである。ある具体例において、mは2、3、4、5、6、7、または8である。ある具体例において、Arは単環の環系(例えば、フェニル、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、オキサゾール、ピロールなど)である。他の具体例において、Arは二環の環系(例えば、インドール、プリン、ナフタレン、キノリン、イソキノリンなど)である。Arは所望により置換されていてもよい。
のものである。ある具体例において、mは2、3、4、5、6、7、または8である。
のものである。ある具体例において、mは2、3、4、5、6、7、または8である。
のものである。ある具体例において、mは2、3、4、5、6、7、または8である。
のものである。ある具体例において、mは2、3、4、5、6、7、または8である。
のものである。ある具体例において、mは2、3、4、5、6、7、または8である。
のものである。ある具体例において、mは2、3、4、5、6、7、または8である。
のものである。ある具体例において、RLはアシルである。他の具体例において、RLは水素である。なお他の具体例において、RLはC1〜C6アルキル(例えば、メチル)である。ある具体例において、mは2、3、4、5、6、7、または8である。
のものである。ある具体例において、RLはアシルである。他の具体例において、RLは水素である。なお他の具体例において、RLはC1〜C6アルキル(例えば、メチル)である。他の具体例において、mは2、3、4、5、6、7、または8である。
のものである。ある具体例において、RL’はC1〜C6脂肪族である。他の具体例において、RL’は水素である。なお他の具体例において、RL’はC1〜C6アルキル(例えば、メチル)である。ある具体例において、mは2、3、4、5、6、7、または8である。
のものである。ある具体例において、RL’はC1〜C6脂肪族である。他の具体例において、RL’は水素である。なお他の具体例において、RL’はC1〜C6アルキル(例えば、メチル)である。ある具体例において、mは2、3、4、5、6、7、または8である。
のものである。
のものである。
mは1および4の間;好ましくは、1および2の間の整数であり;そして
R1の各出現は独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA;−C(=O)RA;−CO2RA;−CN;−SCN;−SRA;−SORA;−SO2RA;−NO2;−N(RA)2;−NHRA;−NHC(O)RA;または−C(RA)3であり;ここで、RAの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;へテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である]
のものである。
nの各出現は1および10を含めて1〜10の整数であり;
mは1および4を含めて1〜4;好ましくは、1および2を含めて1〜2の整数であり;そして
R1の各出現は独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA;−C(=O)RA;−CO2RA;−CN;−SCN;−SRA;−SORA;−SO2RA;−NO2;−N(RA)2;;−NHRA;−NHC(O)RA;または−C(RA)3であり;ここで、RAの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である]
のものである。ある具体例において、Lは式:
nの各出現は1および10を含めて1〜10の整数である]
のものである。ある具体例において、双方のnは等しい。ある他の具体例において、双方のnは異なる。ある具体例において、双方のnは1である。ある具体例において、双方のnは2である。ある具体例において、双方のnは3である。
nの各出現は1および10を含めて1〜10の整数であり;
mは1および4を含めて1〜4;好ましくは、1および2を含めて1〜2の整数であり;そして
R1の各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA;−C(=O)RA;−CO2RA;−CN;−SCN;−SRA;−SORA;−SO2RA;−NO2;−N(RA)2;;−NHRA;−NHC(O)RA;または−C(RA)3であり;ここで、RAの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族基、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;へテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である]
のものである。ある具体例において、Lは式:
nの各出現は1および10を含めて1〜10の整数である]
のものである。ある具体例において、双方のnは等しい。ある他の具体例において、双方のnは異なる。ある具体例において、双方のnは1である。ある具体例において、双方のnは2である。ある具体例において、双方のnは3である。
nの各出現は1および10を含めて1〜10の整数であり;好ましくは、1および3を含めて1〜3の整数であり;
mは1および4を含めて1〜4;好ましくは、1および2を含めて1〜2の整数であり;そして
R1の各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA;−C(=O)RA;−CO2RA;−CN;−SCN;−SRA;−SORA;−SO2RA;−NO2;−N(RA)2;;−NHRA;−NHC(O)RA;または−C(RA)3であり;ここで、RAの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;へテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である]
のものである。ある具体例において、mは0である。他の具体例において、mは1である。ある具体例において、nの各出現は1である。ある具体例において、nの各出現は2である。
nの各出現は1および10を含めて1〜10の整数であり;
mは1および4を含めて1〜4;好ましくは、1および2を含めて1〜2の整数であり;そして
R1の各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA;−C(=O)RA;−CO2RA;−CN;−SCN;−SRA;−SORA;−SO2RA;−NO2;−N(RA)2;;−NHRA;−NHC(O)RA;または−C(RA)3であり;ここで、RAの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;へテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である]
のものである。ある具体例において、Lは式:
のものである。ある具体例において、双方のnは等しい。ある他の具体例において、双方のnは異なる。ある具体例において、双方のnは1である。ある具体例において、双方のnは2である。ある具体例において、双方のnは3である。
Xの各出現は、独立して、NHまたはOであり;
nの各出現は1および10を含めて1〜10;好ましくは、1および3を含めて1〜3の整数であり;
mは1および4を含めて1〜4;好ましくは、1および2を含めて1〜2の整数であり;そして
R1の各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA;−C(=O)RA;−CO2RA;−CN;−SCN;−SRA;−SORA;−SO2RA;−NO2;−N(RA)2;;−NHRA;−NHC(O)RA;または−C(RA)3であり;ここで、RAの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族基、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である]
のものである。ある具体例において、mは0である。ある具体例において、mは1である。ある具体例において、nの双方の出現は1である。ある具体例において、nの双方の出現は2である。ある具体例において、双方のXはNHである。他の具体例において、双方のXはOである。
nの各出現は1および10を含めて1〜10の整数であり;
mは1および4を含めて1〜4;好ましくは、1および2を含めて1〜2の整数であり;そして
R1の各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA;−C(=O)RA;−CO2RA;−CN;−SCN;−SRA;−SORA;−SO2RA;−NO2;−N(RA)2;;−NHRA;−NHC(O)RA;または−C(RA)3であり;ここで、RAの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である]
のものである。ある具体例において、Lは式:
nの各出現は1および10を含めて1〜10の整数である]
のものである。ある具体例において、双方のnは同等である。ある他の具体例において、双方のnは異なる。ある具体例において、双方のnは1である。ある具体例において、双方のnは2である。ある具体例において、双方のnは3である。
Xの各出現は、独立して、OまたはNHであり;
nの各出現は1および10を含めて1〜10の整数であり;そして
mの各出現は1および10を含めて1〜10の整数である]
のものである。ある具体例において、nの双方の出現は1である。ある具体例において、nの双方の出現は2である。ある具体例において、nの双方の出現は3である。ある具体例において、nの双方の出現は4である。ある具体例において、mの双方の出現は1である。ある具体例において、mの双方の出現は2である。ある具体例において、mの双方の出現は3である。ある具体例において、mの双方の出現は4である。ある具体例において、フェニル環はパラ置換されている。他の具体例において、フェニル環はメタ置換されている。なお他の具体例において、フェニル環はオルト置換されている。フェニル部位は所望により置換されていてもよい。ある具体例において、双方のXはNHである。他の具体例において、双方のXはOである。
nの各出現は1および10を含めて1〜10の整数であり;そして
mの各出現は1および10を含めて1〜10の整数である]
のものである。ある具体例において、nの双方の出現は1である。ある具体例において、nの双方の出現は2である。ある具体例において、nの双方の出現は3である。ある具体例において、nの双方の出現は4である。ある具体例において、mの双方の出現は1である。ある具体例において、mの双方の出現は2である。ある具体例において、mの双方の出現は3である。ある具体例において、mの双方の出現は4である。ある具体例において、フェニル環はパラ置換されている。他の具体例において、フェニル環はメタ置換されている。なお他の具体例において、フェニル環はオルト置換されている。フェニル部位もまた所望により置換されていてもよい。
Xの各出現は、独立して、NHまたはOであり;
nの各出現は1および10を含めて1〜10の整数であり;そして
mは1および10を含めて1〜10の整数である]
のものである。ある具体例において、nの双方の出現は1である。ある具体例において、nの双方の出現は2である。ある具体例において、nの双方の出現は3である。ある具体例において、nの双方の出現は4である。ある具体例において、mは1である。ある具体例において、mは2である。ある具体例において、mは3である。ある具体例において、mは4である。ある具体例において、nの双方の出現は1であって、mは2である。ある具体例において、双方のXはOである。他の具体例において、双方のXはNHである。
nの各出現は1および10を含めて1〜10の整数であり;そして
mは1および10を含めて1〜10の整数である]
のものである。ある具体例において、nの双方の出現は1である。ある具体例において、nの双方の出現は2である。ある具体例において、nの双方の出現は3である。ある具体例において、nの双方の出現は4である。ある具体例において、mは1である。ある具体例において、mは2である。ある具体例において、mは3である。ある具体例において、mは4である。ある具体例において、nの双方の出現は1であって、mは2である。
Xの各出現は、独立して、NHまたはOであり;
nの各出現は1および10を含めて1〜10の整数であり;そして
mの各出現は1および10を含めて1〜10の整数である]
のものである。ある具体例において、nの双方の出現は1である。ある具体例において、nの双方の出現は2である。ある具体例において、nの双方の出現は3である。ある具体例において、nの双方の出現は4である。ある具体例において、mの双方の出現は1である。ある具体例において、mの双方の出現は2である。ある具体例において、mの双方の出現は3である。ある具体例において、mの双方の出現は4である。ある具体例において、双方のXはNHである。他の具体例において、双方のXはOである。
nの各出現は1および10を含めて1〜10の整数であり;そして
mの各出現は1および10を含めて1〜10の整数である]
のものである。ある具体例において、nの双方の出現は1である。ある具体例において、nの双方の出現は2である。ある具体例において、nの双方の出現は3である。ある具体例において、nの双方の出現は4である。ある具体例において、mの双方の出現は1である。ある具体例において、mの双方の出現は2である。ある具体例において、mの双方の出現は3である。ある具体例において、mの双方の出現は4である。
のものである。
のものである。
のものである。
のものである。
XはOまたはNHであり;そして
Lは前記のように定義される]
のものである。
XはOまたはNHであり;
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8の整数であり;そして
Lは前記したように定義される]
のものである。ある具体例において、nは2、3、4、5、6、7、または8;好ましくは、6、6、または7である。ある具体例において、双方のnは6である。
XはOまたはNHであり;
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8の整数であり;そして
Lは前記のように定義される]
のものである。ある具体例において、nは2、3、4、5、6、7、または8;好ましくは、6である。
XはOまたはNHであり;
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8の整数であり;
Lは前記したように定義される]
のものである。ある具体例において、nは2、3、4、5、6、7、または8;好ましくは、6である。
XはOまたはNHであり;
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8の整数であり;そして
Lは前記したように定義される]
のものである、ある具体例において、nは2、3、4、5、6、7、または8;好ましくは、6である。
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8の整数であり;そして
Lは前記のように定義される]
のものである。ある具体例において、nは2、3、4、5、6、7、または8;好ましくは、5または6である。
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8の整数であり;そして
Lは前記したように定義される]
のものである。ある具体例において、nは2、3、4、5、6、7、または8;好ましくは、5または6である。
RAの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA’;−C(=O)RA’;−CO2RA’;−CN;−SCN;−SRA’;−SORA’;−SO2RA’;−NO2;−N(RA’)2;;−NHRA’;−NHC(O)RA’;または−C(RA’)3であり;ここで、RA’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、3、または4;好ましくは、0、1、または2であり;
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8の整数であり;そして
Lは前記のように定義される]
のものである。ある具体例において、nは2、3、4、5、6、7、または8;好ましくは、5または6である。
Xの各出現は−OHまたは−NH2であり;
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8の整数であり;そして
Lは前記したように定義される]
のものである。ある具体例において、nは2、3、4、5、6、7、または8;好ましくは、5または6である。ある具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−NH2である。
Xの各出現は、独立して、−OHまたは−NH2であり;
RAの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA’;−C(=O)RA’;−CO2RA’;−CN;−SCN;−SRA’;−SORA’;−SO2RA’;−NO2;−N(RA’)2;;−NHRA’;−NHC(O)RA’;または−C(RA’)3であり;ここで、RA’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、3、または4;好ましくは、0、1、または2であり;
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8の整数であり;そして
Lは前記したように定義される]
のものである。ある具体例において、nは2、3、4、5、6、7、または8;好ましくは、5または6である。ある具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−NH2である。
Xの各出現は、独立して、−OHまたは−NH2であり;
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8の整数であり;そして
Lは前記のように定義される]
のものである。ある具体例において、nは2、3、4、5、6、7、または8;好ましくは、5または6である。ある具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−NH2である。
Xの各出現は、独立して、−OHまたは−NH2であり;
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8の整数であり;そして
Lは前記したように定義される]
のものである。ある具体例において、nは2、3、4、5、6、7、または8;好ましくは、5または6である。ある具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−NH2である。
Xの各出現は、独立して、−OHまたは−NH2であり;
RAの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA’;−C(=O)RA’;−CO2RA’;−CN;−SCN;−SRA’;−SORA’;−SO2RA’;−NO2;−N(RA’)2;;−NHRA’;−NHC(O)RA’;または−C(RA’)3であり;ここで、RA’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、3、または4;好ましくは、0、1、または2であり;
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8の整数であり;そして
Lは前記のように定義される]
のものである。ある具体例において、nは2、3、4、5、6、7、または8;好ましくは、5または6である。ある具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−NH2である。
Xの各出現は、独立して、−OHまたは−NH2であり;
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8の整数であり;そして
Lは前記したように定義される]
のものである。ある具体例において、nは2、3、4、5、6、7、または8;好ましくは、5または6である。ある具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−NH2である。
Xの各出現は、独立して、−OHまたは−NH2であり;
RAの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA’;−C(=O)RA’;−CO2RA’;−CN;−SCN;−SRA’;−SORA’;−SO2RA’;−NO2;−N(RA’)2;;−NHRA’;−NHC(O)RA’;または−C(RA’)3であり;ここで、RA’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
mは0、1、2、3、または4;好ましくは、0、1、または2であり;
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12:より好ましくは、2および8を含めて2〜8の整数であり;そして
Lは前記のように定義される]
のものである。ある具体例において、nは2、3、4、5、6、7、または8;好ましくは5または6である。ある具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−NH2である。
Xの各出現は、独立して、−OHまたは−NH2であり;
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8の整数であり;そして
Lは前記したように定義される]
のものである。ある具体例において、nは2、3、4、5、6、7、または8;好ましくは、5または6である。ある具体例において、Xは−OHである。他の具体例において、Xは−NH2である。
Xの各出現は、独立して、−OHまたは−NH2であり;
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは、2および8を含めて2〜8の整数であり;そして
Lは前記したように定義される]
のものである。ある具体例において、nは2、3、4、5、6、7、または8;好ましくは、5または6である。ある具体例において、Xの双方の出現は−OHである。他の具体例において、Xの双方の出現は−NH2である。
Xの各出現は、独立して、−OHまたは−NH2であり;そして
Lは前記したように定義される]
のものである。ある具体例において、Xの双方の出現は−OHである。他の具体例において、Xの双方の出現は−NH2である。
Xの各出現は、独立して、−OHまたは−NH2であり;そして
Lは前記したように定義される]
のものである。ある具体例において、Xの双方の出現は−OHである。他の具体例において、Xの双方の出現は−NH2である。
AおよびBは前記のように定義され;そして
R2は水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORB;−C(=O)RB;−CO2RB;−CN;−SCN;−SRB;−SORB;−SO2RB;−NO2;−N(RB)2;−NHC(O)RB;または−C(RB)3であり;ここで、RBの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である]
のものである。ある具体例において、R2は水素である。他の具体例において、R2はヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル基である。ある具体例において、R2はアルコキシである。なお他の具体例において、R2は低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。ある具体例において、R2は−CH2−X(RB)nであり、ここで、XはO、S、N、またはC、好ましくは、O、S、またはNであり;そしてnは1、2、または3である。ある具体例において、R2は−CH2−ORBである。他の具体例において、R2は−CH2−SRBである。なお他の具体例において、R2は−CH2−RBである。他の具体例において、R2は−CH2−N(RB)2である。さらに他の具体例において、R2は−CH2−NHRBである。本発明のある具体例において、RBは:
のうちの1つである。本発明のある具体例において、RBは構造:
mは1〜4の整数であり;R2Cは水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり;そしてR2Bの各出現は、独立して、水素、ハロゲン、−CN、またはWRW1であり、ここで、WはO、S、NRW2、−C(=O)、−S(=O)、−SO2、−C(=O)O−、−OC(=O)、−C(=O)NRW2、−NRW2C(=O)であり;ここで、RW1およびRW2の各出現は、独立して、水素、保護基、プロドラッグ部位またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり;あるいはWがNRW2である場合、RW1およびRW2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール部分を形成し;あるいはR2Bのいずれかの2つの隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されたまたは置換されていない、飽和または不飽和脂環式または複素環部位、または置換されたまたは置換されていないアリールまたはヘテロアリール部分を形成する]
のうちの1つである。
A、B、およびR2は前記したように定義され;
XはOまたはNHであり;
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは2および8を含めて2〜8の整数である]
のものである。ある具体例において、nは2、3、4、5、6、7、または8;好ましくは6である。ある具体例において、XはNHである。他の具体例において、XはOである。
R2は前記にて定義され;
nは1および20を含めて1〜20;より好ましくは、1および12を含めて1〜12;2および8を含めて2〜8の整数である]
のものである。ある具体例において、nは2、3、4、5、6、7、または8;好ましくは、6である。
のものである。
のものである。
AおよびBは前記のように定義され;
nは1および20を含めて1〜20;好ましくは、1および12を含めて1〜12;より好ましくは2および8を含めて2〜8の整数であり;
mの各出現は、独立して0および20を含めて0〜20;好ましくは、0および12を含めて0〜12;より好ましくは、0および8を含めて0〜8の整数であり;
pの各出現は、独立して、1、2、または3であり;そして
RL’の各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;アルコキシ;−CN;−SCN;アルキルチオキシ;−NO2;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノである]
のものである。
のものである。ある具体例において、RL’は水素である。
Aはヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む;
Lはリンカー部位であり;そして
R0は環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリールである]
およびその薬学的に受容可能な塩および誘導体によって一般的に表される。
nは1および5を含めて1〜5;好ましくは、1および3を含めて1〜3;より好ましくは、1または2の整数であり;
R1は水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA;−C(=O)RA;−CO2RA;−CN;−SCN;−SRA;−SORA;−SO2RA;−NO2;−N(RA)2;;−NHRA;−NHC(O)RA;または−C(RA)3であり;ここで、RAの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である]である。ある具体例において、R0は
nは1および4を含めて1〜4;好ましくは、1および3を含めて1〜3;より好ましくは、1または2の整数であり;
R1は水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA;−C(=O)RA;−CO2RA;−CN;−SCN;−SRA;−SORA;−SO2RA;−NO2;−N(RA)2;;−NHRA;−NHC(O)RA;または−C(RA)3であり;ここで、RAの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である]
の1つから選択される。
nは0および15を含めて0〜15;好ましくは、0および10を含めて0〜10;より好ましくは、1および8を含めて1〜8;なおより好ましくは、4、5、6、7、または8の整数であり;そして
R0は前記のように定義される]
に示される以下の構造を有する。
nは0および15を含めて0〜15;好ましくは、0および10を含めて0〜10;より好ましくは、1および8を含めて1〜8;なおより好ましくは、4、5、6、7、または8の整数であり;
mは1および5を含めて1〜5の整数であり;好ましくは、mは1、2、または3であり;そして
R1は水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA;−C(=O)RA;−CO2RA;−CN;−SCN;−SRA;−SORA;−SO2RA;−NO2;−N(RA)2;−NHC(O)RA;または−C(RA)3であり;ここで、RAの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である]
に示された以下の構造を有する。ある具体例において、R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロソ、アシル、またはC1〜C6アルキルである。ある具体例において、R1はアリールである。ある具体例において、R1は多環アリール部分である。他の具体例において、R1はヘテロアリールである。ある具体例において、R1は炭素環である。他の具体例において、R1は複素環である。ある具体例において、R1は所望により置換されていてもよい1,3−ジオキサン環を含む。
nは0および15を含めて0〜15;好ましくは、0および10を含めて0〜10;より好ましくは、1および8を含めて1〜8;なおより好ましくは、4、5、6、7、または8の整数であり;そして
R1は水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA;−C(=O)RA;−CO2RA;−CN;−SCN;−SRA;−SORA;−SO2RA;−NO2;−N(RA)2;−NHC(O)RA;または−C(RA)3であり;ここで、RA各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である]
に示された以下の立体化学および構造を有する。ある具体例において、R1は水素、ハロゲン、ヒドロケシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロソ、アシル、またはC1〜C6アルキルである。ある具体例において、R1はアリールである。他の具体例において、R1はヘテロアリールである。ある具体例において、R1は炭素環である。他の具体例において、R1は複素環である。
nは1および5を含めて1〜5の整数であり;そして
R1は水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORA;−C(=O)RA;−CO2RA;−CN;−SCN;−SRA;−SORA;−SO2RA;−NO2;−N(RA)2;−NHC(O)RA;または−C(RA)3;であり;ここで、RAの各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である]
のものである。
に示される以下の立体化学および構造を有する。
AおよびLは前記のように定義され;
R2は水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORB;−C(=O)RB;−CO2RB;−CN;−SCN;−SRB;−SORB;−SO2RB;−NO2;−N(RB)2;−NHC(O)RB;または−C(RB)3であり;ここで、RBの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;そして
R3は水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール;−ORC;−C(=O)RC;−CO2RC;−CN;−SCN;−SRC;−SORC;−SO2RC;−NO2;−N(RC)2;−NHC(O)RC;または−C(RC)3であり;ここで、RCの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である]
に示された構造を有する。
の1つである。本発明のある具体例において、RBは構造:
の1つである。
である。他の具体例において、R2は
本発明の二官能性、マルチ官能性、および多官能性化合物を調製するのに用いられる種々のモノマー化合物の合成は当該分野で知られている。これらの公表された合成を利用して、本発明の化合物を調製してもよい。1つの具体例において、モノマーユニットが調製され、または得られ、ユニットの2以上は当該分野で公知のリンカーを用いて一緒に連結される。ある具体例において、モノマーユニット上の官能基を活性化して、リンカー部位との共有結合を形成してもよい。他の具体例において、リンカー上の活性化された官能基を用いて、モノマーユニットへの共有結合を形成させる。ある具体例において、形成された結合はエステルまたはアミド結合である。本発明の二官能性またはマルチ官能性化合物を調製するのに用いるモノマーユニットの合成はその各々をここに引用して援用する、US 6,960,685;US 6,897,220;US 6,541,661;US 6,512,123;US 6,495,719;US 2006/0020131;US 2004/087631;US 2004/127522;US 2004/0072849;US 2003/0187027;WO 2005/018578;WO 2005/007091;WO 2005/007091;WO 2005/018578;WO 2004/046104;WO 2002/89782に記載されている。
先に議論したように、本発明は、抗腫瘍および抗増殖活性を有する新規な化合物を提供し、かくして、本発明の化合物は癌の治療で有用である。
(研究的使用)
本発明によると、本発明の化合物は、抗原虫HDAC阻害および/または抗増殖活性を有する化合物を同定するために当該分野で知られた利用可能なアッセイのいずれかにおいてアッセイすることができる。例えば、アッセイは細胞または非−細胞、イン・ビボまたはイン・ビトロ、高または低スループット様式などであってよい。
・HDAC−阻害活性を呈する;
・HDACクラスI阻害活性を呈する(例えば、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8);
・HDACクラスII阻害活性を呈する(例えば、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9a、HDAC9b、HDRP/HDAC9c、HDAC10);
・HDAC1(ここに引用して援用するGenbankアクセション番号NP_004955)を阻害する能力を呈する;
・HDAC2(ここに引用して援用するGenbankアクセション番号NP_001518)を阻害する能力を呈する;
・HDAC3(ここに引用して援用するGenbankアクセション番号O15739)を阻害する能力を呈する;
・HDAC4(ここに引用して援用するGenbankアクセション番号AAD29046)を阻害する能力を呈する;
・HDAC5(ここに引用して援用するGenbankアクセション番号NP_005465)を阻害する能力を呈する;
・HDAC6(ここに引用して援用するGenbankアクセション番号NP_006035)を阻害する能力を呈する;
・HDAC7(ここに引用して援用するGenbankアクセション番号AAP63491)を阻害する能力を呈する;
・HDAC8(その各々をここに引用して援用するGenbankアクセション番号AAF73428、NM_018486、AF245664、AF230097)を阻害する能力を呈する;
・HDAC9(その各々をここに引用して援用するGenbankアクセション番号NM_178425、NM_178423、NM_058176、NM_014707、BC111735、NM_058177)を阻害する能力を呈する;
・HDAC10(ここに引用して援用するGenbankアクセション番号NM_032019)を阻害する能力を呈する;
・HDAC11(ここに引用して援用するGenbankアクセション番号BC009676)を阻害する能力を呈する;
・チューブリンデアセチラーゼ(TDAC)を阻害する能力を呈する;
・Ure2pの下流の遺伝子のグルコース−感受性サブセットを調節する能力を呈する;
・科学的に受容可能な癌細胞異種移植片モデルを用いてイン・ビトロまたは動物実験において維持される癌細胞系に対して細胞傷害性または成長阻害効果を呈する;そして/または
・現存の化学治療剤よりも優れた治療プロフィール(例えば、最適安全性および治癒的効果)を呈する;
ものを含む。
一般に、本発明の化合物を用いる方法は、それを必要とする被験体に治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む。先に議論したように、本発明の化合物はヒストンデアセチラーゼの選択的阻害剤であり、それ自体ヒストンデアセチラーゼによって調節される障害の治療で有用である。例えば、本発明の化合物は癌の治療で有用であり得る。従って、なおもう1つの態様において、本発明の治療の方法により、腫瘍細胞を本明細書中に記載された本発明の化合物または組成物と接触させることによって腫瘍細胞は殺傷され、あるいはその成長が阻害される。
もう1つの態様において、本発明は、デアセチラーゼ活性の阻害剤を同定するための生化学アッセイを提供する。該アッセイは高スループット方式で行うことができる。例えば、該アッセイはマルチウエルプレート方式で行うことができる。アッセイを修飾して、特定のHDACまたはTDACの阻害剤についてスクリーニングすることができる。ある具体例において、アッセイを用いて、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、またはHDAC11の阻害剤を同定する。ある具体例において、HDAC6をアッセイで用いる。試験化合物を多数HDACに対してスクリーニングして、それらの選択性を決定することができる。標的基質を、試験化合物の存在下でデアセチラーゼ活性を持つHDACまたは他の蛋白質と共にインキュベートする。ある具体例において、標的基質はアセチル化リジン残基を含む。基質の脱アセチル化はトリプシンまたはもう1つのプロテアーゼが基質を切断するのを可能とし、それにより、蛍光プローブを放出する。蛍光を連続的にモニターして、脱アセチル化活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。HDACまたは他の酵素は本発明のアッセイにおいて精製し、または粗製にて用いることができる。ある具体例において、該アッセイは無細胞のアッセイである。該アッセイは図20で説明される。
他の具体例において、本発明は、本発明に従って該方法を便宜かつ効果的に行うためのキットに関する。一般に、該医薬パックまたはキットは、本発明の薬学的組成物の1以上の成分を充填した1以上の容器を含む。そのようなキットは錠剤またはカプセルのような固体経口形態に特に適している。そのようなキットは、好ましくは、多数の単位量を含み、その意図した使用の順番の向きとされた用量を有するカードを含むことができる。所望であれば、例えば、数字、文字、または他のマークの形態で、あるいは用量を投与することができる治療スケジュールにおける日を指名するカレンダー、添付文書と共にメモリーエイドを供することができる。別法として、薬学的組成物の用量と同様な、またはそれから区別される形態いずれかのプラセボ用量、またはカルシウムダイエットサプリメントを含めて、用量を毎日摂取するキットを提供することができる。所望によりそのような容器と合わせるのは、医薬製品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって規定された形態の通知であり得るが、その通知がヒト投与のための製造、使用または販売の当局による認可を反映するものである。
以下の代表的な実施例は、本発明を説明するのを助ける意図であり、それらが本発明の範囲を限定する意図ではなく、または限定すると解釈されるべきではない。事実、本明細書中で示され、記載されたものに加え、本発明の種々の修飾およびその多くのさらなる具体例は、以下の実施例、および本明細書中で引用した科学および特許文献に対する言及を含めて、本処理の全内容から当業者に明らかとなろう。さらに、他のことが示されるのでなければ、本明細書中で引用した文献の各々の全内容は技術水準を示すのを助けるためにここに引用して援用すると認識されるべきである。以下の実施例は、種々の具体例およびその同等物において本発明の実施に適合させることができる重要なさらなる情報、例示およびガイダンスを含む。
本明細書中で引用された種々の文献は、本明細書中で記載された本発明の化合物または関連中間体と同様な化合物の調製についての助けとなる背景情報、並びに注目され得るそのような化合物の処方、使用および投与についての情報を提供する。
細胞培養およびトランスフェクション。TAg−ジャーカット細胞を、組換え蛋白質の発現のために、5μgのFLAG−エピトープ標識したpBJ5構築体でのエレクトロポレーションによってトランスフェクトされた。細胞をトランスフェクションから48時間後に収穫した。
種々の方法を利用することができるが、本発明の化合物のイン・ビボ活性が決定される1つの例示的方法は、所望の腫瘍塊をマウスに皮下移植することによるものである。次いで、腫瘍塊が腫瘍塊の移植後のほぼ100mm3に到達すると、薬物処理を開始する。次いで、前記にてより詳細に記載された適当な組成物を好ましくは生理食塩水中でマウスに投与し、また、好ましくは、5、10および25mg/kgの用量にて1日1回投与されるが、他の用量を投与することもできるのは認識されるであろう。次いで、体重および腫瘍のサイズは毎日測定し、初期値に対するパーセントで表した比率の変化をプロットする。移植された腫瘍が潰瘍となる場合、体重の喪失は対照の体重喪失の25〜30%を越え、腫瘍重量は癌担持マウスの体重の10%に到達し、あるいは癌担持マウスは死亡しつつあり、該動物を動物の福祉のためのガイドラインに従って犠牲にする。
米国特許第6,068,987号に詳細に記載されているように、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤は抗原虫剤としても有用であろう。そこに記載されているのは、ヒストンデアセチラーゼ活性および阻害についてのアッセイであり、種々の公知の原虫症を記載する。第6,068,987号の全内容をここに引用して援用する。
Claims (27)
- 式(I):
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中、
AおよびBは同一であり;
その各々は、以下:
XはOまたはNHであり;
nは2および8を含めて2〜8の整数であり;
RA の各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていないアリール;置換されたまたは置換されていないヘテロアリール;−ORA’;−C(=O)RA’;−CO2RA’;−CN;−SCN;−SRA’;−SORA’;−SO2RA’;−NO2;−N(RA’)2;−NHRA’;−NHC(O)RA’;または−C(RA’)3であり;ここで、RA’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アシル;アリール;へテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオであり、
mは0、1、または2であり;そして
Lは環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;置換されていないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていないアリール;または置換されたまたは置換されていないヘテロアリール;あるいはその組み合わせを含むリンカーであり、
ここで、「置換された」は、分岐したまたは分岐していない、環状または非環状の脂肪族;分岐したまたは分岐していない、環状または非環状のへテロ脂肪族;アリール;ヘテロアリール;分岐したまたは分岐していないアルキルアリール;分岐したまたは分岐していないアルキルヘテロアリール;分岐したまたは分岐していない、環状または非環状のアルコキシ;アリールオキシ;分岐したまたは分岐していない、環状または非環状のへテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;分岐したまたは分岐していない、環状または非環状のアルキルチオ;アリールチオ;分岐したまたは分岐していない、環状または非環状のへテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;−OH;−NO 2 ;−CN;−CF 3 ;−CH 2 CF 3 ;−CHCl 2 ;−CH 2 OH;−CH 2 CH 2 OH;−CH 2 NH 2 ;−CH 2 SO 2 CH 3 ;−C(O)R x ;−CO 2 (R x );−CON(R x ) 2 ;−OC(O)R x ;−OCO 2 R x ;−OCON(R x ) 2 ;−N(R x ) 2 ;−S(O) 2 R x ;および−NR x (CO)R x からなる群より選択される1つ以上の置換基を有することをいい、ここで、R x の各出現は、独立して、分岐したまたは分岐していない、環状または非環状の脂肪族;脂環式;分岐したまたは分岐していない、環状または非環状のヘテロ脂肪族;複素環;アリール;ヘテロアリール;分岐したまたは分岐していないアルキルアリール;または分岐したまたは分岐していないアルキルヘテロアリールである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - AおよびBが
または
を含む請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - AおよびBが:
を含む請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - AおよびBが
または
- AおよびBが
または
を含む請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - Lが置換されたまたは置換されていない、環状または非環状の、分岐したまたは分岐していない脂肪族;置換されていないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていないアリール;置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Lが置換されていないヘテロ脂肪族部分である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Lが式:
- Lが式:
または
のものであり、式中、
nの各出現は1および10を含めて1〜10の整数であり;
mは1および4を含めて1〜4;そして
R1の各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていないアリール;置換されたまたは置換されていないヘテロアリール;−ORA;−C(=O)RA;−CO2RA;−CN;−SCN;−SRA;−SORA;−SO2RA;−NO2;−N(RA)2;;−NHRA;−NHC(O)RA;または−C(RA)3であり;ここで、RAの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アシル;アリール;ヘテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオである、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - Lが式:
のうちの一方のものであり、式中、
nの各出現は1および10を含めて1〜10の整数であり;
mは1および4を含めて1〜4;そして
R1の各出現は、独立して、水素;ハロゲン;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族;環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族;置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル;置換されたまたは置換されていないアリール;置換されたまたは置換されていないヘテロアリール;−ORA;−C(=O)RA;−CO2RA;−CN;−SCN;−SRA;−SORA;−SO2RA;−NO2;−N(RA)2;;−NHRA;−NHC(O)RA;または−C(RA)3であり;ここで、RAの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アシル;アリール;ヘテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオである、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - Lが式:
または式:
または式:
のうちの1つのものであり、式中、
nの各出現は1および10を含めて1〜10の整数であり;そして
mの各出現は1および10を含めて1〜10の整数である、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 式:
または
のうちの1つの化合物である、
請求項1および5〜11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - nが6である請求項12に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- XがNHである請求項12または13に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
-
または
のうちの1つの化合物である、
請求項1および5〜11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 -
または
のうちの1つの化合物である、
請求項1および5〜11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 式:
のうちの1つの請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 以下の式のうちの1つの化合物:
のうちの1つの請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
- ヒストンデアセチラーゼと接触させられるように処方されており、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、ヒストンデアセチラーゼを阻害するための組成物。
- 前記ヒストンデアセチラーゼがHDAC6である請求項20に記載の組成物。
- 治療上有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、増殖障害を持つ被験体を治療するための組成物。
- 前記被験体がヒトである請求項22に記載の組成物。
- 前記増殖障害が癌である請求項22または23に記載の組成物。
- 前記増殖障害が炎症性疾患である請求項22または23に記載の組成物。
- mは1および2を含めて1〜2の整数である、請求項9に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- mは1および2を含めて1〜2の整数である、請求項10に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
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