CN101400362B - 双官能组蛋白去乙酰化酶抑制剂 - Google Patents

双官能组蛋白去乙酰化酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

认识到需要研发新颖治疗剂和其有效合成方法，本发明提供新颖的抑制组蛋白去乙酰化酶的双官能、三官能或多官能化合物和其医药学上可接受的盐和衍生物。本发明进一步提供治疗由组蛋白去乙酰化酶活性调控的病症(例如，增生性疾病、癌症、发炎性疾病、原虫感染、脱发等)的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的本发明化合物。本发明也提供制备本发明化合物的方法。

Description

双官能组蛋白去乙酰化酶抑制剂
相关申请案
本发明依据35U.S.C.§119(e)主张2006年2月14日申请的美国临时专利申请案USSN60/773,510的优先权，其以引用的方式并入本文中。
技术领域
无
背景技术
鉴别影响特定生物功能的小有机分子是一项对生物学和医学都有很大影响的工作。这些分子适合用作治疗剂和生物功能的探针。仅举化学遗传学新兴领域中的一个例子，其中小分子可用于改变其所结合的生物分子的功能，这些分子已适用于通过充当化学蛋白敲除物阐明信号转导通路，从而引起蛋白质功能丧失。(施雷伯(Schreiber)等人，美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc)，1990，112，5583；米其森(Mitchison)，化学和生物学(Chem.andBiol)，1994，1，3。)另外，由于这些小分子能够与特定生物靶相互作用并且能够影响特定生物功能(例如，基因转录)，因此也可充当研发新颖治疗剂的候选物。一类重要的小分子(即从自然界获得的小分子天然产物)明显在生物学和医学发展中发挥重要作用，充当药物先导化合物、药物(纽曼(Newman)等人，天然产物报告(Nat.Prod.Rep.)2000，17，215-234)和用于研究细胞生物学的强效试剂(施雷伯·斯·利(Schreiber，S.L)，化学化工新闻(Chem.and Eng.News)1992(10月26日)，22-32)。
最近所关注的一个生物靶标是组蛋白去乙酰化酶(例如参见，关于使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗癌症的讨论：马克思(Marks)等人，癌症自然评论(NatureReviewsCancer)2001，1，194；约斯通(Johnstone)等人，药物发现自然评论(NatureReviews DrugDiscovery)2002，1，287)。通过赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化进行的蛋白质翻译后修饰在调控其细胞功能中发挥关键作用。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是通过使组蛋白蛋白质和其它转录调控因子的N-乙酰基-赖氨酸残基去乙酰化而调节基因表达的锌水解酶(zinc hydrolase)(海斯(Hassig)等人，化学生物学新观点(Curr.Opin.Chem.Biol.)，1997，1，300-308)。HDAC参与控制细胞形状和分化的细胞通路，并且已证实HDAC抑制剂可有效治疗在其他方面顽固的癌症(瓦列尔(Warrell)等人，美国国家癌症研究所杂志(J.Natl.Cancer Inst.)1998，90，1621-1625)。现在，已鉴别出11种使用锌作为辅助因子的人类HDAC(陶顿(Taunton)等人，科学(Science)1996，272，408-411；杨(Yang)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1997，272，28001-28007；葛罗辛格(Grozinger)等人，美国国家科学研究院学报(Proa Natl.Acad.Sci.U.S.A.)1999，96，4868-4873；高(Kao)等人，基因与发育(Genes Dev.)2000，14，55-66；胡(Hu)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2000，275，15254-15264；周(Zhou)等人，美国国家科学研究院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)2001，98，10572-10577；凡特(Venter)等人，科学(Science)2001，291，1304-1351)，这些成员分为三类(I类、II类和III类)。已鉴别出使用NAD作为辅助因子的另外7种HDAC。迄今为止，尚不知选择性靶向这一家族的两种类型或个别成员的小分子(例如，已报导直系同源基因选择性HDAC抑制剂：莫因克(Meinke)等人，医药化学杂志(J.Med.Chem.)，2000，14，4919-4922；莫因克(Meinke)等人，当今医药化学(Curr.Med.Chem.)2001，8，211-235)。
发明内容
本发明提供新颖的双官能或多官能组蛋白去乙酰化酶抑制剂和这些化合物的制备和使用方法。这些化合物尤其适用于治疗增生性疾病，诸如癌症。某些化合物可能尤其适用于特异性抑制一类HDAC或一个HDAC成员。某些化合物可能尤其适用于特异性抑制其它去乙酰化酶，诸如微管蛋白去乙酰化酶(tubulin deacetylase，TDAC)。
本发明基于在一些状况下组蛋白去乙酰化酶形成二聚单元和一些HDAC具有两个催化结构域(例如，HDAC6具有两个功能活性HDAC结构域，而HDAC10具有一个功能活性HDAC结构域和一个截断非活性HDAC结构域)的观察结果，提供新颖的HDAC抑制剂。组蛋白去乙酰化酶形成同二聚体与异二聚体。因此，本发明化合物通常是两个通过连接部分共价连接在一起的已知抑制组蛋白去乙酰化酶的官能团(例如，锌螯合部分)。本发明化合物也可包括超过两个已知抑制HDAC的官能团。三聚、多聚和聚合化合物视为本发明的一部分。在某些实施例中，已知抑制性官能团结合HDAC的催化位点中所见的Zn+2离子。已知抑制HDAC的示范性官能团包括：
当本发明化合物是双官能性的时，本发明化合物可为两个连接在一起的相同抑制性官能团，或者它可包含两个连接在一起的不同官能团。对三聚、多聚或聚合化合物来说也是如此，化合物可包含相同抑制性官能团或不同抑制性官能团。某些优选抑制性官能团包括异羟肟酸、肉桂异羟肟酸、硫醇、羧酸和邻氨基苯胺。在某些实施例中，至少一个抑制性官能团是异羟肟酸。在其它实施例中，至少一个抑制性官能团是邻氨基苯胺。在另一些实施例中，至少一个抑制性官能团是含硫醇官能团。在本发明化合物中也可使用这些官能团的前药或保护形式(例如，酯)。
本发明提供具有通式(I)的新颖化合物，
其中
A包含抑制组蛋白去乙酰化酶的官能团；
B包含抑制组蛋白去乙酰化酶的官能团，其中A和B可相同或不同；且
L是使A与B共价结合在一起的连接基团；
和其医药组合物。此处总体上并分小类描述本发明化合物。这些化合物尤其适合用作HDAC抑制剂，并因此适用于治疗增生性疾病(例如，癌症、良性赘生物、糖尿病性视网膜病、发炎性疾病、血管生成、感染性疾病)。化合物也可适用于治疗皮肤病，诸 如脱发和皮肤色素沉着(skin hyperpigmentation)。另外，本发明化合物还适合用作探测生物功能(例如，组蛋白去乙酰化酶的二聚化)的工具。
另一方面，本发明提供抑制患者或生物样品的组蛋白去乙酰化酶活性的方法，其包含向患者投与或使生物样品接触有效抑制量的本发明化合物。另一方面，本发明提供治疗涉及组蛋白去乙酰化酶活性的皮肤病的方法，其包含向有需要的个体局部投与治疗有效量的本发明化合物，其中这一化合物包括酯酶敏感键(esterase-sensitive bond)(例如，酯键)。本发明也提供在诊所或研究机构中使用本发明化合物的试剂盒。
另一方面，本发明提供制备本发明化合物和其中间体的方法。
定义
另外，下文更详细地描述某些本发明化合物和特定官能团的定义。出于本发明的目的，根据第75版化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)内封面CAS版本的元素周期表，确定化学元素，并且大体上如其中所述定义特定官能团。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于有机化学(“Organic Chemistry”)，托马斯索瑞尔(Thomas Sorrell)，大学科学丛书(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999中，其整体内容以引用的方式并入本文中。此外，所属领域的技术人员应了解，如本文中所述的合成方法利用多种保护基。
应了解，如本文中所述的化合物可经任何数目的取代基或官能部分取代。通常，术语“经取代”(无论前面是否有“视情况”一词)和本发明的化学式中所含的取代基是指用所规定的取代基的基团替换给定结构中的氢基。当任何给定结构中超过一个位置可能经超过一个选自规定群组的取代基取代时，每一位置处的取代基可相同或者不同。如本文中所使用，术语“经取代”预期包括有机化合物的所有可容许取代基。在广义层面上，可容许取代基包括有机化合物的非环状和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。出于本发明的目的，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文中所述的有机化合物的任何可容许取代基。此外，无论如何不打算本发明受有机化合物的可容许取代基限制。本发明预想的取代基和变量的组合优选为那些使得形成适用于治疗(例如)增生性疾病(包括但不限于癌症)的稳定化合物的组合。如本文中所使用，术语“稳定”优选指具有足够的制造稳定性且保持化合物的完整性足够长的时间以便检测(且优选足以适用于本文详述目的的时间)的化合物。
如本文中所使用，术语“酰基”是指含羰基官能团，例如，-C(＝O)R＇，其中R＇是脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳基、杂芳基、(脂肪族)芳基、(杂脂肪族)芳基、杂脂肪族(芳基)或杂脂肪族(杂芳基)部分，其中脂肪族、杂脂肪族、芳基或杂芳基部分各自经 取代或未经取代；或是经取代(例如，氢或脂肪族、杂脂肪族、芳基或杂芳基部分)的含氧或含氮官能团(例如，形成羧酸、酯或酰胺官能团)。
如本文中所使用，术语“脂肪族”包括饱和与不饱和的直链(即，未分支)或分支脂肪族烃，其视情况经一或多个官能团取代。所属领域的技术人员应了解，本文中“脂肪族”打算包括(但不限于)烷基、烯基、炔基部分。因此，如本文中所使用，术语“烷基”包括直链和支链烷基。类似规定适用于其它一般术语，诸如“烯基”、“炔基”等。此外，如本文中所使用，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖经取代与未经取代的基团。在某些实施例中，如本文中所使用，使用“低碳烷基”表示那些具有1-6个碳原子的烷基(经取代、未经取代、分支或未分支)。
在某些实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-10个脂肪族碳原子。在另一些实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在另一些实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-6个脂肪族碳原子。在另一些实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-4个碳原子。因此，说明性脂肪族基包括(但不限于)，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分等，其又可具有一或多个取代基。烯基包括(但不限于)，例如：乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
如本文中所使用，术语“脂环族”是指组合脂肪族和环状化合物的性质的化合物且包括(但不限于)环状或多环脂肪族烃和桥联环烷基化合物，其视情况经一或多个官能团取代。所属领域的技术人员应了解，本文中“脂环族”打算包括(但不限于)环烷基、环烯基和环炔基部分，其视情况经一或多个官能团取代。因此，说明性脂环族基包括(但不限于)，例如：环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、环戊基、-CH2-环戊基、环己基、-CH2-环己基、环己烯基乙基、环己基乙基、降冰片基(norborbyl)部分等，其又可具有一或多个取代基。
如本文中所使用，术语“烷氧基”或“烷硫基”是指通过氧原子或硫原子与母体分子部分连接的如先前所定义的烷基。在某些实施例中，烷基含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施例中，烷基含有1-10个脂肪族碳原子。在另一些实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在另一些实施例中，烷基含有1-6个脂肪族碳原子。在另一些实施例中，烷基含有1-4个脂肪族碳原子。烷氧基的实例包 括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。烷硫基的实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。
术语“烷基氨基”是指具有结构-NHR＇的基团，其中R＇为如本文定义的烷基。术语“氨基烷基”是指具有结构NH2R＇-的基团，其中R＇为如本文定义的烷基。在某些实施例中，烷基含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施例中，烷基含有1-10个脂肪族碳原子。在另一些实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在另一些实施例中，烷基含有1-6个脂肪族碳原子。在另一些实施例中，烷基含有1-4个脂肪族碳原子。烷基氨基的实例包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。
本发明化合物的上述脂肪族(和其它)部分的取代基的一些实例包括(但不限于)脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时，独立地包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，其中任何上述和此处的脂肪族基、杂脂肪族基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可以是经取代或未经取代、分支或未分支、环状或非环状，且其中任何上述和此处的芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。通常适用的取代基的其它实例在本文所述的实例部分中所展示的特定实施例中说明。
如本文中所使用，术语“芳基”通常是指具有优选3-14个各自可经取代或未经取代的碳原子的稳定的单或多环不饱和部分。在某些实施例中，术语“芳基”是指在各环原子处具有垂直于环平面的p轨道并且满足休克尔规则(Huckel rule)的平面环，在休克尔规则中环中π电子的数目为(4n+2)，其中n为整数。不满足这些芳香性标准中的一个或所有的单或多环不饱和部分在本文中定义为“非芳香族”且由术语“脂环族”涵盖。
如本文中所使用，术语“杂芳基”通常是指具有优选3-14个各自可经取代或未经取代的碳原子且环中包含至少一个选自O、S和N的杂原子(即，替代环碳原子)的稳定的单或多环不饱和部分。在某些实施例中，术语“杂芳基”是指包含至少一个杂原子、在各环原子处具有垂直于环平面的p轨道且满足休克尔规则的平面环，在休克尔规则中环中π电子的数目为(4n+2)，其中n为整数。
也应了解，如本文中所定义的芳基和杂芳基部分可通过烷基或杂烷基部分连接并因 此也包括-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)杂芳基和-(杂烷基)杂芳基部分。因此，如本文中所使用，短语“芳基或杂芳基部分”和“芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)杂芳基和-(杂烷基)杂芳基”可互换。取代基包括(但不限于)任何先前所提及的取代基，即，为脂肪族部分或本文中所揭示的其它部分所列举的引起形成稳定化合物的取代基。
如本文中所使用，术语“芳基”与所属领域中本术语的常见含义没有显著不同，并且是指包含至少一个芳香族环的不饱和环状部分。在某些实施例中，“芳基”是指具有一或两个芳香族环的单或双环状碳环系统，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。
如本文中所使用，术语“杂芳基”与所属领域中本术语的常见含义没有显著不同，并且是指具有5到10个环原子的环状芳香族基团，其中一个环原子选自S、O和N；0、1或2个环原子为独立地选自S、O和N的其它杂原子；而其余环原子为碳，基团通过任何环原子与分子的其余部分连接，诸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。
应了解，芳基和杂芳基(包括双环芳基)可未经取代或经取代，其中取代包括用任何一或多个以下部分独立地替换其上的一或多个氢原子，这些部分包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时，独立地包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中任何上述和此处的脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可经取代或未经取代、分支或未分支、饱和或不饱和，并且其中任何上述和此处的芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基取代基可经取代或未经取代。另外，应了解，任何两个相邻基团一起可表示4、5、6或7元经取代或未经取代的脂环族或杂环部分。通常适用的取代基的其它实例在本文中所述的特定实施例中说明。
如本文中所使用，术语“环烷基”尤其是指具有3到7个、优选3到10个碳原子 的基团。合适的环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，如同脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基或杂环基部分的情况，其可视情况经以下取代基取代，这些取代基包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时，独立地包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中任何上述和此处的脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可经取代或未经取代、分支或未分支、饱和或不饱和，并且其中任何上述和此处的芳香族基、杂芳香族基、芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。通常适用的取代基的其它实例在本文中所述的实例部分中所展示的特定实施例中说明。
如本文中所使用，术语“杂脂肪族基”是指主链中的一或多个碳原子已被杂原子取代的脂肪族部分。因此，杂脂肪族基是指例如替代碳原子而含有一或多个氧、硫、氮、磷或硅原子的脂肪族部分。杂脂肪族部分可为直链、支链和饱和或不饱和。在某些实施例中，杂脂肪族部分通过用一或多个以下部分独立地替换其上的一或多个氢原子而取代，这些部分包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时，独立地包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中任何上述和此处的脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可经取代或未经取代、分支或未分支、饱和或不饱和，并且其中任何上述和此处的芳香族基、杂芳香族基、芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。通常适用的取代基的其它实例在本文中所述的特定实施例中说明。
如本文中所使用，术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环基”是组合杂脂肪族和环状化合物的性质的化合物，并且包括(但不限于)具有5-16个原子的至少一个环原子为选 自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子可视情况被氧化)的饱和和不饱和单环或多环环系统，其中环系统视情况经一或多个如本文中所定义的官能团取代。在某些实施例中，术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环基”是指至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子可视情况被氧化)的非芳香族5、6或7元环或多环基团，包括(但不限于)包含具有1个与3个之间的独立地选自氧、硫和氮的杂原子的稠合六元环的双环或三环基团，其中(i)各5元环具有0到2个双键，各6元环具有0到2个双键而各7元环具有0到3个双键，(ii)氮和硫杂原子可视情况被氧化，(iii)氮杂原子可视情况被季铵化，并且(iv)任何上述杂环可与芳基或杂芳基环稠合。代表性杂环包括(但不限于)以下杂环，诸如呋喃基、硫代呋喃基、吡喃基、吡咯基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、二噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、噁三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、二噻唑基、二噻唑烷基、四氢呋喃基和其苯并稠合衍生物。在某些实施例中，利用“经取代的杂环或杂环烷基或杂环基”基团并且如本文中所使用，是指通过用以下(但不限于)基团独立地替换其上的1、2或3个氢原子而取代的如以上所定义的杂环或杂环烷基或杂环基：脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时，独立地包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中任何上述和此处的脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可经取代或未经取代、分支或未分支、饱和或不饱和，且其中任何上述和此处的芳香族基、杂芳香族基、芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。通常适用的取代基的其它实例在本文中所述的特定实施例中说明。
另外，应了解，任何上述和此处的脂环族或杂环部分可包含其上稠合的芳基或杂芳基部分。通常适用的取代基的其它实例在本文中所述的特定实施中说明。如本文中所使用，术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文中所使用，术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“卤代烷基”表示其上连接有1、2或3个卤素原子的如以上所定义的烷基并且通过诸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基等基团来举例说明。
如本文中所使用，术语“氨基”是指伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NHRX)、叔氨基(-NRxRy)或季氨基(-N+RxRyRz)，其中Rx、Ry和Rz独立地为如本文中所定义的脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳基或杂芳基部分。氨基的实例包括(但不限于)甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、异丙基氨基、N-哌啶基、三甲基氨基和丙基氨基。
如本文中所使用，术语“亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、具有1到n个碳原子的、在基团两端具有自由价“-”的、经取代或未经取代的直链或支链饱和二价基团。在某些实施例中，亚烷基部分具有1到6个碳原子。
如本文中所使用，术语“亚烯基”是指仅由碳和氢原子组成的、具有2到n个碳原子的、在基团两端具有自由价“-”的、经取代或未经取代的直链或支链不饱和二价基团，并且其中不饱和性仅以双键形式存在而其中双键可存在于链的第一个碳与分子的其余部分之间。在某些实施例中，亚烯基部分具有2到6个碳原子。
如本文中所使用，术语“亚炔基”是指仅由碳和氢原子组成的、具有2到n个碳原子的、在基团两端具有自由价“-”的、经取代或未经取代的直链或支链不饱和二价基团，并且其中不饱和性仅以三键或双键形式存在而其中三键或双键可存在于链的第一个碳与分子的其余部分之间。在某些实施例中，亚炔基部分具有2到6个碳原子。
除非另有说明，否则如本文中所使用，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”、“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”、“亚烷基”、“亚烯基”、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)杂芳基等涵盖经取代和未经取代的直链和支链的基团。类似地，术语“脂肪族”、“杂脂肪族”等涵盖经取代和未经取代的饱和和不饱和的直链和支链的基团。类似地，术语“环烷基”、“杂环”、“杂环基”等涵盖经取代和未经取代的饱和和不饱和的基团。另外，术语“环烯基”、“环炔基”、“杂环烯基”、“杂环炔基”、“芳香族基”、“杂芳香族基”、“芳基”、“杂芳基”等涵盖经取代与未经取代的基团。
如本文中所使用，短语“医药学上可接受的衍生物”表示化合物的任何医药学上可接受的盐、酯或酯的盐或向患者投与后能够提供(直接或间接)如本文中所述的化合物或其代谢物或残余物的任何其它加合物或衍生物。因此，医药学上可接受的衍生物尤其包括前药。前药是通常具有显著降低的药理学活性的化合物的衍生物，其含有容易在活体内去除从而产生作为药理学活性物质的母体分子的另一部分。前药的实例是活体内裂解产生所关注的化合物的酯。多种化合物的前药和使母体化合物衍生得到前药的材料和 方法是已知的并且可适用于本发明。医药学上可接受的衍生物也包括“反向前药(reversepro-drug)”。反向前药在吸收之后不是被活化而是被钝化。举例来说，如本文中所讨论，本发明的许多含酯化合物具有生物活性但在暴露给某些含有酯酶活性的生理环境(诸如血液、淋巴液、血清、细胞外液等)后被钝化。反向前药和前药的生物活性也可通过在化合物上侧接可被酶催化的官能团来改变。也包括氧化和还原反应，包括酶催化的氧化和还原反应。本文下文中将更详细地讨论某些示范性医药组合物和医药学上可接受的衍生物。
如本文中所使用，术语“保护基”意思是例如O、S或N的特殊官能部分临时受到阻断以致反应可在多官能化合物的另一个反应性位点选择性进行。在优选实施例中，保护基以良好产率选择性反应以得到对计划反应稳定的受保护底物；保护基必须能够通过不攻击其它官能团的可容易获得的、优选无毒的试剂以良好产率选择性去除；保护基形成可容易分离的衍生物(更优选地，不产生新的手性中心)；并且保护基具有最少的其它官能团以免出现其它反应位点。如本文所详述，可利用氧、硫、氮和碳保护基。举例来说，在某些实施例中，如本文中所详述，利用某些示范性氧保护基。这些氧保护基包括(但不限于)甲基醚；经取代甲基醚(仅举几个例子，例如甲氧基甲基醚(MOM)、甲硫基甲基醚(MTM)、苄氧基甲基醚(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基醚(PMBM或MPM))；经取代乙基醚；经取代苄基醚；硅醚(仅举几个例子，例如三甲基硅醚(TMS)、三乙基硅醚(TES)、三异丙基硅醚(TIPS)、叔丁基二甲基硅醚(TBDMS)、三苄基硅醚、叔丁基二苯基硅醚(TBDPS))；酯(仅举几个例子，例如甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯(Bz)、三氟乙酸酯、二氯乙酸酯)；碳酸酯；环状缩醛和缩酮。在某些其它示范性实施例中，利用氮保护基。这些氮保护基包括(但不限于)氨基甲酸酯(仅举几个例子，包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯和经取代的氨基甲酸乙酯(例如Troc))；酰胺、环状酰亚胺衍生物；N-烷基和N-芳基胺、亚胺衍生物和烯胺衍生物。虽然本文中详述了某些其它示范性保护基，但是应了解，本发明不打算受这些保护基限制；更确切地说，可使用上述标准容易地鉴别多种其它等效保护基并用于本发明中。另外，多种保护基描述于有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第3版，格尼·特·沃(Greene，T.W.)和乌滋·皮·吉(Wuts，P.G.)编，约翰威利父子出版社(John Wiley&Sons)，纽约(New York)：1999中，其整体内容以引用的方式并入本文中。
如本文中所使用，术语“固体载体(solid support)”是指具有刚性或半刚性表面的材料。这些材料优选采用小珠粒、小球、圆盘、切片、盘形物、多孔板、载玻片、圆片等的形式，但也可使用其它形式。在一些实施例中，衬底的至少一个表面应大体上是平 坦的。术语“表面”是指固体衬底上的任何总体上二维的结构并且可具有阶跃(step)、脊(ridge)、扭结(kink)、梯层(terrace)等但不中断成另一表面。
如本文中所使用，术语“连接基团”是指用于连接官能团(例如，HDAC抑制剂官能团)与另一官能团以制备本发明化合物的化学部分。本文中描述示范性连接基团。应了解，也可使用所属领域中已知的其它连接基团合成本发明化合物。
“化合物”：如本文中所使用，术语“化合物”可包括有机金属化合物、有机化合物、金属、过渡金属配合物和小分子。在某些优选实施例中，多核苷酸排除在化合物的定义之外。在其它优选实施例中，多核苷酸和肽都排除在化合物的定义之外。在一尤其优选实施例中，术语化合物是指小分子(例如，优选非肽和非寡聚小分子)并且排除肽、多核苷酸、过渡金属配合物、金属和有机金属化合物。
“小分子”：如本文中所使用，术语“小分子”是指实验室中合成或自然界中所见的非肽、非寡聚有机化合物。如本文中所使用，小分子可指“类天然产物(naturalproduct-like)”化合物，但是术语“小分子”不限于“类天然产物”化合物。更确切地说，小分子的特征通常在于其含有数个碳碳键并具有小于2000g/mol、优选小于1500g/mol的分子量，但出于本发明的目的，这一特征不打算具有限制性。小分子通常以多个碳碳键为特征并且可具有一或多个立体中心。自然界中存在的“小分子”的实例包括(但不限于)紫杉醇(taxol)、达米辛(dynemicin)和雷帕霉素(rapamycin)。实验室中合成的“小分子”的实例包括(但不限于)由谭(Tan)等人(两百多万种具有使人联想到天然产物的与小型化细胞分析一致的结构特征的化合物的立体选择性合成(″Stereoselective Synthesis of over Two MillionCompounds Having Structural FeaturesBoth Reminiscent of Natural Products andCompatible with Miniaturized Cell-BasedAssays″)，美国化学学会(Am.Chem.Soc.)120：8565，1998；其以引用的方式并入本文中)所述的化合物。在某些其它优选实施例中，利用类天然产物小分子。在某些实施例中，小分子不是聚合小分子或寡聚小分子。在某些实施例中，小分子不是核酸、蛋白质或肽。
“类天然产物化合物”：如本文中所使用，术语“类天然产物化合物”是指与复杂的天然产物类似的性质通过进化选择的化合物。这些化合物通常含有一或多个立体中心、高官能团密度和多样性以及一个结构内原子的多样选择。在这种情形下，官能团多样性可定义为改变化合物中所存在的官能团的(仅举几个例子)拓扑结构、电荷、尺寸、亲水性、疏水性和反应性。如本文中所使用，术语“高官能团密度”可优选用于定义任何含有优选三个或三个以上潜伏的或活性的可多样化官能部分的分子。这些结构特征还可 使本发明化合物在功能上使人联想到复杂的天然产物，因为其可与特定生物受体特异性相互作用，并且也因此可能在功能上是类天然产物的。
“金属螯合剂”：如本文中所使用，术语“金属螯合剂”是指任何能够与金属离子形成配合物(即，“螯合物”)的分子或部分。在某些示范性实施例中，金属螯合剂是指在溶液中与金属离子“结合”以使离子不能参与化学/酶促反应的任何分子或部分。在某些实施例中，溶液包含生理条件下的水性环境。金属离子的实例包括(但不限于)Ca2+、Fe3+、Zn2+、Na+等。在某些实施例中，金属螯合剂结合HDAC活性位点处所见的Zn2+。在某些实施例中，具有使金属离子沉淀的部分的分子不被视为金属螯合剂。
如本文中所使用，术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；获自动物(例如，哺乳动物)的活检物质或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。举例来说，术语“生物样品”是指由活体生物排泄或分泌而得到的任何固体或流体样品，所述活体生物包括单细胞微生物(诸如细菌和酵母)和多细胞生物(诸如植物和动物，例如脊椎动物或哺乳动物，并且尤其是健康或表面健康的人类个体或感染待诊断或查明的病状或疾病的人类患者)。生物样品可呈任何形式，包括固体材料，诸如组织、细胞、细胞小球、细胞提取物、细胞匀浆或细胞馏分(cellfraction)；或活检样品(biopsy)或生物流体。生物流体可获自任何部位(例如，血液、唾液(或含有颊粘膜细胞的漱口水)、泪液、血浆、血清、尿液、胆汁、脑脊髓液、羊膜水、腹膜液和胸膜液或来自这些流体的细胞、房水或玻璃体液或任何身体分泌液)、漏出液、渗出液(例如，获自脓肿或感染或炎症的任何其它部位的流体)或获自关节(例如，正常关节或感染诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或脓毒性关节炎的疾病的关节)的流体。生物样品可获自任何器官或组织(包括活检或尸检试样)或可能包含细胞(初级细胞或培养细胞)或经任何细胞、组织或器官调节的培养基。生物样品也可包括组织切片，诸如用于组织学目的的冷冻切片。生物样品也包括由细胞或组织匀浆的部分或完全分馏产生的包括蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸在内的生物分子的混合物。虽然样品优选取自人类个体，但生物样品也可来自任何动物、植物、细菌、病毒、酵母等。如本文中所使用，术语动物是指人类以及处于任何进化阶段的非人类动物，包括(例如)哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼类、蠕虫和单细胞。细胞培养物和活组织样品被视为多种动物。在某些示范性实施例中，非人类动物为哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔子、猴、狗、猫、绵羊、牛、灵长类动物或猪)。动物可为转基因动物或人类克隆。必要时，可使生物样品经受初步加工，包括初步分离技术。
附图说明
图1显示示范性特巴辛(tubacin)基双异羟肟酸。
图2显示其它示范性双异羟肟酸、双肉桂异羟肟酸(bis-cinnamic hydroxamate)。
图3显示示范性SAHA基双异羟肟酸。示范性化合物包括具有含酯键连接基团的SAHA基双异羟肟酸。这种含酯连接基团可能易受活体内酯酶裂解。
图4显示连接部分中具有酰腙和芳基部分的示范性双异羟肟酸。
图5显示连接部分中具有酰腙的示范性双邻苯胺。
图6显示连接基团中具有酰腙部分的其它示范性同二聚和异二聚HDAC抑制剂。
图7显示适用于制备双官能HDAC抑制剂的中间体(A、B和L)的示范性合成。
图8显示使用图7中所示的中间体的双官能异羟肟酸的合成。可并行制备二聚体。例如，使用高通量技术在一天内合成了80多种二聚体。
图9是显示一种双官能异羟肟酸和三种邻羟基苯胺的不同活性和选择性的免疫印迹法。
图10显示多种双官能HDAC抑制剂的结构和其在13nM下对HDAC和微管蛋白去乙酰化酶(tubulin deacetylase，TDAC)的抑制。如所图示，双官能抑制剂的金属螯合单元(弹头(warhead))由3、4、5、6、7、8、9、10、11或12碳单元结合在一起。4'表示如图10A中所示的具有反式双键的4碳单元连接基团。图10A显示各组化合物的各编号：1-11指金属螯合单元中具有5个碳的间位取代基团；12-22指金属螯合单元中具有5个碳的对位取代基团；23-33指金属螯合单元中具有6个碳的间位取代基团；而34-44指金属螯合单元中具有6个碳的对位取代基团。图10B和10C显示这些化合物在13nM下的生物活性(HDAC和TDAC抑制活性)。
图11显示使用一系列含酰腙双官能异羟肟酸对HDAC和TDAC活性的抑制。如结构中所示，这些化合物在连接基团中包括对位取代苯环并且在金属螯合单元中包括6个碳。显示12.5nM、125nM和1100nM下对HDAC和TDAC的抑制。这些化合物代表活性优于已知HDAC抑制剂的选择性HDAC抑制剂。
图12是显示多种双官能异羟肟酸对HDAC的特异性相比对TDAC的特异性的数据表。表中显示各化合物金属螯合单元(弹头)中的碳数、间位取代模式与对位取代模式，和连接基团中的碳原子数。
图13显示对照(WT-BM2)、双官能异羟肟酸(WT-BH37)和单体异羟肟酸化合物(WT-MH2)的结构和HDAC和TDAC抑制活性。双官能化合物对HDAC具有选择性，而单体化合物则不然。对照未显示HDAC或TDAC抑制活性。
图14显示HDAC8与抑制剂的共晶体结构的催化位点。如图所示，晶体结构中的活性位点间隔约如图14C中所示，本发明双官能化合物的金属螯合单元间隔约
图15显示在RPMI细胞毒性测定中双官能异羟肟酸无细胞毒性。
图16显示双官能异羟肟酸如何一与少量诸如万珂(Velcade)的细胞毒性试剂组合就变得具有细胞毒性。
图17证明双官能分子在培养细胞中展现针对HDAC6功能(微管蛋白去乙酰化)的有效的选择性活性。
图18是显示双官能HDAC6抑制剂的药物化学优化的示意图。同时还画出了HDAC6的高度有效的选择性抑制剂的两种结构。
图19显示与其它医药剂相比，双官能分子在细胞中对HDAC6增加的效力和协同作用。
图20显示对HDAC6功能的连续荧光生物化学测定。测定在微量滴定板格式中执行。靶底物的去乙酰化使得底物被胰蛋白酶裂解，从而释放荧光探针。连续测量荧光检测，并计算线性范围内的酶活性。
图21显示测定化合物之间的协同作用的方法。建立各化合物(化合物1，黄色)的文库图板，如图所示，表示稀释倍数。化合物1的文库图板与化合物2的文库图板的针转移(pintransfer)(倒转)建立右侧的板块图。呈现各化合物的四个重复测定，包括两种化合物的所有浓度的全相交矩阵。可使用这一平台快速汇编各种表型的生物活性数据(细胞死亡、生化活性等)。然后使用新颖模板处理数据并使用中效原理报告。
图22显示WT54A与硼替佐米(bortezomib)在人类地塞米松(dexamethasone)敏感的多发性骨髓瘤(MM.1S)细胞中诱导细胞毒性的协同作用。使用中效原理计算周-泰勒(Chou-Talalay)曲线。化合物的浓度以微摩尔浓度计列出。
图23是合成具有使用叠氮化物-炔烃休斯根环加成反应(Huisgencycloadditionreaction)形成的三唑连接基团的双官能HDAC抑制剂的示范性流程图。可使用这一化学法组合多种螯合剂和弹头。
图24显示5种通过图23中所示的化学法制备的示范性双官能化合物。
具体实施方式
如以上所讨论，仍对研发新颖的去乙酰化酶抑制剂存在需要。尤其是对有效性和/或特异性优于已知HDAC抑制剂的HDAC抑制剂存在需要。对HDAC家族的某一类或某个成员具有特异性的HDAC抑制剂将尤其适用于治疗增生性疾病和研究HDAC。本发明提供新颖的化合物和其合成方法，这些化合物适合用作HDAC抑制剂，并因此适用于 治疗增生性疾病。
本发明化合物
如以上所讨论，本发明提供一类新颖的适用于治疗诸如癌症的增生性病状的化合物。在某些实施例中，本发明化合物适合用作组蛋白去乙酰化酶抑制剂并因此适合用作抗癌剂，并且因此可能通过实现肿瘤细胞死亡或抑制肿瘤细胞生长而适用于治疗癌症。在某些示范性实施例中，本发明抗癌剂适用于治疗癌症和其它增生性病症，仅举几个例子包括(但不限于)乳腺癌、宫颈癌、结肠和直肠癌、白血病(ALL、AML、CML、CLL等)、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin＇s lymphoma)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌。在某些实施例中，本发明抗癌剂具有抗白血病细胞和黑色素瘤细胞活性，并因此适用于治疗白血病(例如，骨髓性、淋巴细胞、髓细胞和淋巴母细胞白血病)和恶性黑色素瘤。另外，本发明化合物也可适用于治疗原虫感染。在某些示范性实施例中，本发明化合物适用于由组蛋白去乙酰化活性所产生的病症。在某些实施例中，化合物适用于皮肤病。可使用本发明化合物治疗的示范性皮肤病包括皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma，CTCL)、银屑病、脱发、皮炎、神经纤维瘤病(neurofibromatosis)、皮肤色素沉着等。
本发明化合物包含如以上所述和本文中所述的化合物，并且部分通过本文中其它地方所揭示的多个大类、小类和种类说明。
大体上来说，本发明提供具有通用结构(I)的化合物：
和其医药学上可接受的盐和衍生物；
其中
A包含抑制组蛋白去乙酰化酶的官能团；
B包含抑制组蛋白去乙酰化酶的官能团，其中A和B可相同或不同；且
L是使A与B共价结合在一起的连接基团。
在某些实施例中，A包含金属螯合官能团。举例来说，A包含Zn2+螯合基。在某些实施例中，A包含选自由以下各基团组成的群组的官能团：
在某些实施例中，A包含异羟肟酸或其盐。
在某些实施例中，A包含下式：
其中X为O或NH；且n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，A包含下式：
其中X为O或NH。在某些实施例中，X为O。在其它实施例中，X为NH。
在某些实施例中，A包含下式：
其中X为O或NH；且n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，X为O。在其它实施例中，X为NH。
在某些实施例中，A包含下式：
其中X为O或NH；且n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，X为O。在其它实施例中，X为NH。
在某些实施例中，A包含下式：
其中X为O或NH；且n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，X为O。在其它实施例中，X为NH。
在某些实施例中，A包含下式：
其中X为O或NH；且n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，A包含下式：
其中X为O或NH。在某些实施例中，X为O。在其它实施例中，X为NH。
在某些实施例中，A包含下式：
其中X为O或NH；且n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，X为O。在其它实施例中，X为NH。
在某些实施例中，A包含下式：
其中X为O或NH；且n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，X为O。在其它实施例中，X为NH。
在某些实施例中，A包含下式：
其中X为O或NH；且n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，X为O。在其它实施例中，X为NH。
在其它实施例中，A包含下式：
在某些特定实施例中，A包含下式：
在其它实施例中，A包含羧酸(-CO2H)。在其它实施例中，A包含邻氨基苯胺在其它实施例中，A包含邻羟基苯胺在另一些实施例中，A包含硫醇(-SH)。
在某些实施例中，A包含下式：
其中n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，A包含下式：
其中n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，A包含下式：
其中n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。
在某些实施例中，A包含下式：
其中
RA每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA＇；-C(＝O)RA＇；-CO2RA＇；-CN；-SCN；-SRA＇；-SORA＇；-SO2RA＇；-NO2；-N(RA＇)2；-NHRA＇；-NHC(O)RA＇或-C(RA＇)3；其中RA＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2、3或4；优选0、1或2；且
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，m为0。在某些实施例中，m为1。
在某些实施例中，A包含下式：
其中
RA每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA＇；-C(＝O)RA＇；-CO2RA＇；-CN；-SCN；-SRA＇；-SORA＇；-SO2RA＇；-NO2；-N(RA＇)2；-NHRA＇；-NHC(O)RA＇或-C(RA＇)3；其中RA＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2、3或4；优选0、1或2；且
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为 6。在某些实施例中，m为0。在其它实施例中，m为1。
在某些实施例中，A包含下式：
其中
RA每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA＇；-C(＝O)RA＇；-CO2RA＇；-CN；-SCN；-SRA＇；-SORA＇；-SO2RA＇；-NO2；-N(RA＇)2；-NHRA＇；-NHC(O)RA＇或-C(RA＇)3；其中RA＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2、3或4；优选0、1或2；且
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，m为0。在其它实施例中，m为1。
在某些实施例中，A包含下式：
其中
X为-OH、-SH或-NH2；
RA每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或 未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA＇；-C(＝O)RA＇；-CO2RA＇；-CN；-SCN；-SRA＇；-SORA＇；-SO2RA＇；-NO2；-N(RA＇)2；-NHRA＇；-NHC(O)RA＇或-C(RA＇)3；其中RA＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2、3或4；优选0、1或2；且
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，X为-NH2。在其它实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-SH。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，m为0。在其它实施例中，m为1。
在某些实施例中，A包含下式：
其中
X为-OH、-SH或-NH2；
RA每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA＇、-C(＝O)RA＇；-CO2RA＇；-CN；-SCN；-SRA＇；-SORA＇；-SO2RA＇；-NO2；-N(RA＇)2；-NHRA＇；-NHC(O)RA＇或-C(RA＇)3；其中RA＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2、3或4；优选0、1或2；且
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，X为 -NH2。在其它实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-SH。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，m为0。在其它实施例中，m为1。
在某些实施例中，A包含下式：
其中
X为-OH、-SH或-NH2；
RA每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA＇；-C(＝O)RA＇；-CO2RA＇；-CN；-SCN；-SRA＇；-SORA＇；-SO2RA＇；-NO2；-N(RA＇)2；-NHRA＇；-NHC(O)RA＇或-C(RA＇)3；其中RA＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2、3或4；优选0、1或2；且
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，X为-NH2。在其它实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-SH。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，m为0。在其它实施例中，m为1。
在某些实施例中，A包含下式：
其中
X为-OH、-SH或-NH2；且
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，X为-NH2。在其它实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-SH。在某些实施例中，n为6。
在某些实施例中，A包含下式：
其中
X为-OH、-SH或-NH2；且
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，X为-NH2。在其它实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-SH。在某些实施例中，n为6。
在某些实施例中，A包含下式：
其中
X为-OH、-SH或-NH2；且
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，X为-NH2。在其它实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-SH。在某些实施例中，n为6。
在某些实施例中，A包含下式：
在某些实施例中，A包含下式：
在某些实施例中，A包含下式：
其中
RA每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA＇；-C(＝O)RA＇；-CO2RA＇；-CN；-SCN；-SRA＇；-SORA＇；-SO2RA＇；-NO2；-N(RA＇)2；-NHRA＇；-NHC(O)RA＇或-C(RA＇)3；其中RA＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2或3或4；优选0、1或2。在某些实施例中，m为0。在其它实施例 中，m为1。
在某些实施例中，A包含下式：
其中
RA每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA＇；-C(＝O)RA＇；-CO2RA＇；-CN；-SCN；-SRA＇；-SORA＇；-SO2RA＇；-NO2；-N(RA＇)2；-NHRA＇；-NHC(O)RA＇或-C(RA＇)3；其中RA＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2或3或4；优选0、1或2。在某些实施例中，m为0。在其它实施例中，m为1。
在某些实施例中，B为金属螯合官能团。举例来说，B为Zn2+螯合基。在某些实施例中，B选自由以下各基团组成的群组：
在某些实施例中，B包含异羟肟酸或其盐。
在某些实施例中，B包含下式：
其中X为O或NH；且n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，B包含下式：
其中X为O或NH。在某些实施例中，B包含下式：
其中X为O或NH；且n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，X为O。在其它实施例中，X为NH。
在某些实施例中，B包含下式：
其中X为O或NH；且n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，X为O。在其它实施例中，X为NH。
在某些实施例中，B包含下式：
其中X为O或NH；且n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，X为O。在其它实施例中，X为NH。
在某些实施例中，B包含下式：
其中X为O或NH；且n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，X为O。在其它实施例中，X为NH。在某些实施例中，B包含下式：
其中X为O或NH。在某些实施例中，X为O。在其它实施例中，X为NH。
在某些实施例中，B包含下式：
其中X为O或NH；且n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，X为O。在其它实施例中，X为NH。
在某些实施例中，B包含下式：
其中X为O或NH；且n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，X为O。在其它实施例中，X为NH。
在某些实施例中，B包含下式：
其中X为O或NH；且n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，X为O。在其它实施例中，X为NH。
在其它实施例中，B包含下式：
在某些特定实施例中，B包含下式：
在其它实施例中，B包含羧酸(-CO2H)。在其它实施例中，B包含邻氨基苯胺在其它实施例中，B包含邻羟基苯胺在另一些实施例中，B包含硫醇(-SH)。
在某些实施例中，B包含下式：
其中n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，B包含下式：
其中n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，B包含下式：
其中n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为6。
在某些实施例中，B包含下式：
其中
RB每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORB＇；-C(＝O)RB＇；-CO2RB＇；-CN；-SCN；-SRB＇；-SORB＇；-SO2RB＇；-NO2；-N(RB＇)2；-NHRB＇；-NHC(O)RB＇或-C(RB＇)3；其中RB＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2、3或4；优选0、1或2；且
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，m为0。在某些实施例中，m为1。
在某些实施例中，B包含下式：
其中
RB每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORB＇；-C(＝O)RB＇；-CO2RB＇；-CN；-SCN；-SRB＇；-SORB＇；-SO2RB＇；-NO2；-N(RB＇)2；-NHRB＇；-NHC(O)RB＇或-C(RB＇)3；其中RB＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2、3或4；优选0、1或2；且
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更 优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，m为0。在某些实施例中，m为1。
在某些实施例中，B包含下式：
其中
RB每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORB＇；-C(＝O)RB＇；-CO2RB＇；-CN；-SCN；-SRB＇；-SORB＇；-SO2RB＇；-NO2；-N(RB＇)2；-NHRB＇；-NHC(O)RB＇或-C(RB＇)3；其中RB＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2、3或4；优选0、1或2；且
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，m为0。在某些实施例中，m为1。
在某些实施例中，B包含下式：
其中
X为-OH、-SH或-NH2；
RB每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORB＇；-C(＝O)RB＇；-CO2RB＇；-CN；-SCN；-SRB＇；-SORB＇；-SO2RB＇；-NO2；-N(RB＇)2；-NHRB＇；-NHC(O)RB＇或-C(RB＇)3；其中RB＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2、3或4；优选0、1或2；且
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，n为5。在其它实施例中，n为6。在某些实施例中，X为-NH2。在其它实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-SH。在某些实施例中，m为0。在某些实施例中，m为1。
在某些实施例中，B包含下式：
其中
X为-OH、-SH或-NH2；
RB每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORB＇；-C(＝O)RB＇；-CO2RB＇；-CN；-SCN；-SRB＇；-SORB＇；-SO2RB＇；-NO2；-N(RB＇)2；-NHRB＇；-NHC(O)RB＇或-C(RB＇)3；其中RB＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2、3或4；优选0、1或2；且
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更 优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，X为-NH2。在其它实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-SH。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，m为0。在某些实施例中，m为1。
在某些实施例中，B包含下式：
其中
X为-OH、-SH或-NH2；
RB每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORB＇；-C(＝O)RB＇；-CO2RB＇；-CN；-SCN；-SRB＇；-SORB＇；-SO2RB＇；-NO2；-N(RB＇)2；-NHRB＇；-NHC(O)RB＇或-C(RB＇)3；其中RB＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2、3或4；优选0、1或2；且
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，X为-NH2。在其它实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-SH。在某些实施例中，n为6。在某些实施例中，m为0。在某些实施例中，m为1。
在某些实施例中，B包含下式：
其中
X为-OH、-SH或-NH2；且
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，X为-NH2。在其它实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-SH。在某些实施例中，n为6。
在某些实施例中，B包含下式：
其中
X为-OH或-NH2；且
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，X为-NH2。在其它实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-SH。在某些实施例中，n为6。
在某些实施例中，B包含下式：
其中
X为-OH、-SH或-NH2；且
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；甚至更优选为5、6或7。在某些实施例中，X为-NH2。在其它实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-SH。在某些实施例中，n为6。
在某些实施例中，B包含下式：
在某些实施例中，B包含下式：
在某些实施例中，B包含下式：
其中
RB每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORB＇；-C(＝O)RB＇；-CO2RB＇；-CN；-SCN；-SRB＇；-SORB＇；-SO2RB＇；-NO2；-N(RB＇)2；-NHRB＇；-NHC(O)RB＇或-C(RB＇)3；其中RB＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2或3或4；优选0、1或2。在某些实施例中，m为0。在某些实施例中，m为1。
在某些实施例中，B包含下式：
其中
RB每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORB＇；-C(＝O)RB＇；-CO2RB＇；-CN；-SCN；-SRB＇；-SORB＇；-SO2RB＇；-NO2；-N(RB＇)2；-NHRB＇；-NHC(O)RB＇或-C(RB＇)3；其中RB＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2或3或4；优选0、1或2。在某些实施例中，m为0。在某些实施例中，m为1。
在某些实施例中，A与B相同。在其它实施例中，A与B不同。
在某些实施例中，L为经取代或未经取代、环状或非环状、分支或未分支脂肪族部分；经取代或未经取代、环状或非环状、分支或未分支杂脂肪族部分；经取代或未经取代芳基部分；经取代或未经取代杂芳基部分。在某些实施例中，L为经取代或未经取代、环状或非环状、分支或未分支脂肪族部分。在某些实施例中，L为C1-C20亚烷基，优选C1-C12亚烷基，更优选C4-C7亚烷基。在某些实施例中，L为经取代或未经取代、环状或非环状、分支或未分支杂脂肪族部分。在某些实施例中，L包含多环系统，其中环可为芳基、杂芳基、非芳香族碳环或非芳香族杂环。L可包含1-20个环，优选1-10个环，更优选1-6个环。这些环可通过共价键或通过脂肪族或杂脂肪族连接基团直接连接在一起。这些环也可稠合在一起或螺环连接。在其它实施例中，L包含经取代或未经取代芳 基部分。在另一些实施例中，L包含经取代或未经取代杂芳基部分。在某些特定实施例中，L包含苯环。在某些实施例中，L包含多个苯环(例如，1、2、3或4个苯环)。在其它实施例中，L包含1，3-二噁烷环；优选三取代1，3-二噁烷环。在某些实施例中，L包含特巴辛(tubacin)的1，3-二噁烷环系统。在某些实施例中，L连接基团提供20-30之间、优选25-30更优选约22、23、24、25、26、27、28或29的金属螯合部分的间隔。
在某些实施例中，L具有下式：
其中m为0与20之间的整数，包括0和20；优选1与15之间的整数，包括1和15；更优选1与10之间的整数，包括1和10；甚至更优选1与8之间的整数，包括1和8。在某些实施例中，m为2、3、4、5、6、7或8。
在其它实施例中，L具有下式：
其中RL＇每次出现时独立地为氢、C1-C6脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基或酰基；且m为0与20之间的整数，包括0和20；优选1与15之间的整数，包括1和15；更优选1与10之间的整数，包括1和10；甚至更优选1与8之间的整数，包括1和8。在某些实施例中，m为2、3、4、5、6、7或8。
在其它实施例中，L具有下式：
其中Ar每次出现时独立地为芳基或杂芳基；且m为0与20之间的整数，包括0和20；优选1与15之间的整数，包括1和15；更优选1与10之间的整数，包括1和10；甚至更优选1与8之间的整数，包括1和8。在某些实施例中，m为2、3、4、5、6、7或8。在某些实施例中，Ar为单环系统(例如，苯基、噻唑、咪唑、吡啶、噁唑、吡咯等)。在其它实施例中，Ar为双环系统(例如吲哚、嘌呤、萘、喹啉、异喹啉等)。Ar可视情况经取代。
在其它实施例中，L具有下式：
其中RL＇每次出现时独立地为氢、C1-C6脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基或酰基；且m为0与20之间的整数，包括0和20；优选1与15之间的整数，包括1和15；更优选1与10之间的整数，包括1和10；甚至更优选1与8之间的整数，包括1和8。在某些实施例中，m为2、3、4、5、6、7或8。
在其它实施例中，L具有下式：
其中m为0与20之间的整数，包括0和20；优选1与15之间的整数，包括1和15；更优选1与10之间的整数，包括1和10；甚至更优选1与8之间的整数，包括1和8。在某些实施例中，m为2、3、4、5、6、7或8。
在其它实施例中，L具有下式：
其中m为0与20之间的整数，包括0和20；优选1与15之间的整数，包括1和15；更优选1与10之间的整数，包括1和10；甚至更优选1与8之间的整数，包括1和8。在某些实施例中，m为2、3、4、5、6、7或8。
在其它实施例中，L具有下式：
其中m为0与20之间的整数，包括0和20；优选1与15之间的整数，包括1和15；更优选1与10之间的整数，包括1和10；甚至更优选1与8之间的整数，包括1和8。在某些实施例中，m为2、3、4、5、6、7或8。
在其它实施例中，L具有下式：
其中m为0与20之间的整数，包括0和20；优选1与15之间的整数，包括1和15；更优选1与10之间的整数，包括1和10；甚至更优选1与8之间的整数，包括1和8。在某些实施例中，m为2、3、4、5、6、7或8。
在其它实施例中，L具有下式：
其中m为0与20之间的整数，包括0和20；优选1与15之间的整数，包括1和15；更优选1与10之间的整数，包括1和10；甚至更优选1与8之间的整数，包括1和8。在某些实施例中，m为2、3、4、5、6、7或8。
在其它实施例中，L具有下式：
其中m为0与20之间的整数，包括0和20；优选1与15之间的整数，包括1和15；更优选1与10之间的整数，包括1和10；甚至更优选1与8之间的整数，包括1和8；且RL每次出现时独立地为氢、C1-C6脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基或酰基。在某些实施例中，RL为酰基。在其它实施例中，RL为氢。在另一些实施例中，RL为C1-C6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，m为2、3、4、5、6、7或8。
在其它实施例中，L具有下式：
其中m为0与20之间的整数，包括0和20；优选1与15之间的整数，包括1和15；更优选1与10之间的整数，包括1和10；甚至更优选1与8之间的整数，包括1和8；且RL每次出现时独立地为氢、C1-C6脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基或酰基。在某些实施例中，RL为酰基。在其它实施例中，RL为氢。在另一些实施例中，RL为C1-C6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，m为2、3、4、5、6、7或8。
在其它实施例中，L具有下式：
其中m为0与20之间的整数，包括0和20；优选1与15之间的整数，包括1和15；更优选1与10之间的整数，包括1和10；甚至更优选1与8之间的整数，包括1和8；且RL＇每次出现时独立地为氢、C1-C6脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基或硫醇基。在某些实施例中，RL＇为C1-C6脂肪族基。在其它实施例中，RL＇为氢。在另一些实施例中，RL＇为C1-C6烷基(例如，甲基)。 在某些实施例中，m为2、3、4、5、6、7或8。
在其它实施例中，L具有下式：
其中m为0与20之间的整数，包括0和20；优选1与15之间的整数，包括1和15；更优选1与10之间的整数，包括1和10；甚至更优选1与8之间的整数，包括1和8；且RL＇每次出现时独立地为氢、C1-C6脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基或硫醇基。在某些实施例中，RL＇为C1-C6脂肪族基。在其它实施例中，RL＇为氢。在另一些实施例中，RL＇为C1-C6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，m为2、3、4、5、6、7或8。
在其它实施例中，L具有下式：
其中n为0与20之间的整数，包括0和20；优选1与15之间的整数，包括1和15；更优选1与10之间的整数，包括1和10；甚至更优选1与8之间的整数，包括1和8。
在其它实施例中，L具有下式：
在其它实施例中，L具有下式：
在其它实施例中，L具有下式：
其中n为0与20之间的整数，包括0和20；优选1与15之间的整数，包括1和15；更优选1与10之间的整数，包括1和10；甚至更优选1与8之间的整数，包括1和8。
在其它实施例中，L具有下式：
在其它实施例中，L具有下式：
在其它实施例中，L具有下式：
其中
m为1与4之间、优选1与2之间的整数；且
R1每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHRA；-NHC(O)RA或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
在其它实施例中，L具有下式：
在某些实施例中，L具有下式：
其中
n每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10；
m为1与4之间的整数，包括1和4；优选1与2之间的整数，包括1和2；且
R1每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA； -SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHRA；-NHC(O)RA或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；在某些实施例中，L具有下式：
其中
n每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10。在某些实施例中，两个n相同。在某些其它实施例中，两个n不同。在某些实施例中，两个n都为1。在某些实施例中，两个n都为2。在某些实施例中，两个n都为3。
在某些实施例中，L具有下式：
其中
n每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10；
m为1与4之间的整数，包括1和4；优选1与2之间的整数，包括1和2；且
R1每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHRA；-NHC(O)RA或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，L具有下式：
其中
n每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10。在某些实施例中，两个n相同。在某些其它实施例中，两个n不同。在某些实施例中，两个n都为1。在某些实施例中，两个n都为2。在某些实施例中，两个n都为3。
在某些实施例中，L具有下式：
其中
n每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10；优选1与3之间的整数，包括1和3；
m为1与4之间的整数，包括1和4；优选1与2之间的整数，包括1和2；且
R1每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHRA；-NHC(O)RA或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，m为0。在其它实施例中，m为1。在某些实施例中，n每次出现时为1。在某些实施例中，n每次出现时为2。
在某些实施例中，L具有下式：
其中
n每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10；
m为1与4之间的整数，包括1和4；优选1与2之间的整数，包括1和2；且
R1每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHRA；-NHC(O)RA或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，L具有下式：
其中
n每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10。在某些实施例中，两个n相同。在某些其它实施例中，两个n不同。在某些实施例中，两个n都为1。在某些实施例中，两个n都为2。在某些实施例中，两个n都为3。
在某些实施例中，L具有下式：
其中
X每次出现时独立地为NH或O；
n每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10；优选1与3之间的整数，包括1和3；
m为1与4之间的整数，包括1和4；优选1与2之间的整数，包括1和2；且
R1每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHRA；-NHC(O)RA或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，m为0。在某些实施例中，m为1。在某些实施例中，n两次出现时都为1。在某些实施例中，n两次出现时都为2。在某些实施例中，两个X都为NH。在其它实施例中，两个X都为O。
在某些实施例中，L具有下式：
其中
n每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10；
m为1与4之间的整数，包括1和4；优选1与2之间的整数，包括1和2；且
R1每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHRA；-NHC(O)RA或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，L具有下式：
其中
n每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10。在某些实施例中，两个n相同。在某些其它实施例中，两个n不同。在某些实施例中，两个n都为1。在某些实施例中，两个n都为2。在某些实施例中，两个n都为3。
在某些实施例中，L具有下式：
其中
X每次出现时独立地为O或NH；
n每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10；且
m每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10。在某些实施例中，n两次出现时都为1。在某些实施例中，n两次出现时都为2。在某些实施例中，n两次出现时都为3。在某些实施例中，n两次出现时都为4。在某些实施例中，m两次出现时都为1。在某些实施例中，m两次出现时都为2。在某些实施例中，m两次出现时都为3。在某些 实施例中，m两次出现时都为4。在某些实施例中，苯环经对位取代。在其它实施例中，苯环经间位取代。在另一些实施例中，苯环经邻位取代。苯基部分也可视情况经取代。在某些实施例中，两个X都为NH。在其它实施例中，两个X都为O。
在某些实施例中，L具有下式：
其中
n每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10；且
m每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10。在某些实施例中，n两次出现时都为1。在某些实施例中，n两次出现时都为2。在某些实施例中，n两次出现时都为3。在某些实施例中，n两次出现时都为4。在某些实施例中，m两次出现时都为1。在某些实施例中，m两次出现时都为2。在某些实施例中，m两次出现时都为3。在某些实施例中，m两次出现时都为4。在某些实施例中，苯环经对位取代。在其它实施例中，苯环经间位取代。在另一些实施例中，苯环经邻位取代。苯基部分也可视情况经取代。
在某些实施例中，L具有下式：
其中
X每次出现时独立地为NH或O；
n每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10；且
m为1与10之间的整数，包括1和10。在某些实施例中，n两次出现时都为1。在某些实施例中，n两次出现时都为2。在某些实施例中，n两次出现时都为3。在某些实施例中，n两次出现时都为4。在某些实施例中，m为1。在某些实施例中，m为2。在某些实施例中，m为3。在某些实施例中，m为4。在某些实施例中，n两次出现时都为 1且m为2。在某些实施例中，两个X都为O。在其它实施例中，两个X都为NH。
在某些实施例中，L具有下式：
其中
n每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10；且
m为1与10之间的整数，包括1和10。在某些实施例中，n两次出现时都为1。在某些实施例中，n两次出现时都为2。在某些实施例中，n两次出现时都为3。在某些实施例中，n两次出现时都为4。在某些实施例中，m为1。在某些实施例中，m为2。在某些实施例中，m为3。在某些实施例中，m为4。在某些实施例中，n两次出现时都为1且m为2。
在某些实施例中，L具有下式：
其中
X每次出现时独立地为NH或O；
n每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10；且
m每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10。在某些实施例中，n两次出现时都为1。在某些实施例中，n两次出现时都为2。在某些实施例中，n两次出现时都为3。在某些实施例中，n两次出现时都为4。在某些实施例中，m两次出现时都为1。在某些实施例中，m两次出现时都为2。在某些实施例中，m两次出现时都为3。在某些实施例中，m两次出现时都为4。在某些实施例中，两个X都为NH。在其它实施例中，两个X都为O。
在某些实施例中，L具有下式：
其中
n每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10；且
m每次出现时为1与10之间的整数，包括1和10。在某些实施例中，n两次出现时都为1。在某些实施例中，n两次出现时都为2。在某些实施例中，n两次出现时都为3。在某些实施例中，n两次出现时都为4。在某些实施例中，m两次出现时都为1。在某些实施例中，m两次出现时都为2。在某些实施例中，m两次出现时都为3。在某些实施例中，m两次出现时都为4。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(Ia)：
其中
L如以上所定义。
在本发明的其它实施例中，式(I)化合物具有式(Ib)：
其中
L如以上所定义。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(Ic)：
其中
L如以上所定义。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(Id)：
其中
L如以上所定义。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(Ie)：
其中
X为O或NH；且
L如以上所定义。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(If)：
其中
X为O或NH；
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；且
L如以上所定义。在某些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8；优选6、6或7。在某些实施例中，两个n都为6。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(Ig)：
其中
X为O或NH；
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；且
L如以上所定义。在某些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8；优选为6。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(Ih)：
其中
X为O或NH；
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；
L如以上所定义。在某些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8；优选为6。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(Ii)：
其中
X为O或NH；
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；且
L如以上所定义。在某些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8；优选为6。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(Ij)：
其中
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12.更优选2与8之间的整数，包括2和8；且
L如以上所定义。在某些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8；优选为5或6。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(Ik)：
其中
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；且
L如以上所定义。在某些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8；优选为5或6。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(Il)：
其中
RA每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA＇；-C(＝O)RA＇；-CO2RA＇；-CN；-SCN；-SRA＇；-SORA＇；-SO2RA＇；-NO2；-N(RA＇)2；-NHRA＇；-NHC(O)RA＇或-C(RA＇)3；其中RA＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2、3或4；优选0、1或2；
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；且
L如以上所定义。在某些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8；优选为5或6。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(Im)：
其中
X每次出现时为-OH或-NH2；
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；且
L如以上所定义。在某些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8；优选为5或6。在某些实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-NH2。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(In)：
其中
X每次出现时独立地为-OH或-NH2；
RA每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA＇；-C(＝O)RA＇；-CO2RA＇；-CN；-SCN；-SRA＇；-SORA＇；-SO2RA＇；-NO2；-N(RA＇)2；-NHRA＇；-NHC(O)RA＇或-C(RA＇)3；其中RA＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2、3或4；优选0、1或2；
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；且
L如以上所定义。在某些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8；优选为5或6。在某些实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-NH2。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(Io)：
其中
X每次出现时独立地为-OH或-NH2；
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；且
L如以上所定义。在某些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8；优选为5或6。在某些实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-NH2。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(Ip)：
其中
X每次出现时独立地为-OH或-NH2；
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；且
L如以上所定义。在某些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8；优选为5或6。在某些实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-NH2。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(Iq)：
其中
X每次出现时独立地为-OH或-NH2；
RA每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA＇；-C(＝O)RA＇；-CO2RA＇；-CN；-SCN；-SRA＇；-SORA＇；-SO2RA＇；-NO2；-N(RA＇)2；-NHRA＇；-NHC(O)RA＇或-C(RA＇)3；其中RA＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2、3或4；优选0、1或2；
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；且
L如以上所定义。在某些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8；优选为5或6。在某些实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-NH2。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(Ir)：
其中
X每次出现时独立地为-OH或-NH2；
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；且
L如以上所定义。在某些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8；优选为5或6。在某些实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-NH2。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(Is)：
其中
X每次出现时独立地为-OH或-NH2；
RA每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA＇；-C(＝O)RA＇；-CO2RA＇；-CN；-SCN；-SRA＇；-SORA＇；-SO2RA＇；-NO2；-N(RA＇)2；-NHRA＇；-NHC(O)RA＇或-C(RA＇)3；其中RA＇每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
m为0、1、2、3或4；优选0、1或2；
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；且
L如以上所定义。在某些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8；优选为5或6。在某些实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-NH2。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(It)：
其中
X每次出现时独立地为-OH或-NH2
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；且
L如以上所定义。在某些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8；优选为5或6。在某些实施例中，X为-OH。在其它实施例中，X为-NH2。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(Iu)：
其中
X每次出现时独立地为-OH或-NH2；
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；且
L如以上所定义。在某些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8；优选为5或6。在某些实施例中，X两次出现时都为-OH。在其它实施例中，X两次出现时都为-NH2。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(Iv)：
其中
X每次出现时独立地为-OH或-NH2；且
L如以上所定义。在某些实施例中，X两次出现时都为-OH。在其它实施例中，X两次出现时都为-NH2。
在本发明的某些实施例中，式(I)化合物具有式(Iw)
其中
X每次出现时独立地为-OH或-NH2；且
L如以上所定义。在某些实施例中，X两次出现时都为-OH。在其它实施例中，X两次出现时都为-NH2。
某些示范性式(I)化合物包括：
在本发明的某些实施例中，基于特巴辛(tubacin)结构的本发明化合物具有式(II)：
其中
A与B如以上所定义；且
R2为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORB；-C(＝O)RB；-CO2RB；-CN；-SCN；-SRB；-SORB；-SO2RB；-NO2；-N(RB)2；-NHC(O)RB或-C(RB)3；其中RB每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，R2为氢。在其它实施例中，R2为羟基或被保护羟基。在某些实施例中，R2为烷氧基。在另一些实施例中，R2为低碳烷基、烯基或炔基。在某些实施例中，R2为-CH2-X(RB)n，其中X为O、S、N或C，优选O、S或N；且n为1、2或3。在某些实施例中，R2为-CH2-ORB。在其它实施例中，R2为-CH2-SRB。在另一些实施例中，R2为-CH2-RB。在其它实施例中，R2为-CH2-N(RB)2。在另一些实施例中，R2为-CH2-NHRB。在本发明的某些实施例中，RB为以下基团之一：
其中m和p各自独立地为0到3的整数；q1为1到6的整数；R2C为氢、低碳烷基或氮保护基；且R2B每次出现时独立地为氢、卤素、-CN或WRW1，其中W为O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和RW2每次出现时独立地为氢、保护基、前药部分或烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分，或当W为NRW2时，RW1和RW2连同其所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基部分；或任何两个相邻出现的R2B连同其所连接的原子一起形成经取代或未经取代、饱和或不饱和脂环族或杂环部分或者经取代或未经取代芳基或杂芳基部分。在本发明的某些实施例中，RB为以下结构之一：
其中m为1到4的整数；R2C为氢、低碳烷基或氮保护基；且R2B每次出现时独立地为氢、卤素、-CN或WRW1，其中W为O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和RW2每次出现时独立地为氢、保护基、前药部分或烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分，或当W为NRW2时，RW1和RW2连同其所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基部分；或任何两个相邻出现的R2B连同其所连接的原子一起形成经取代或未经取代、饱和或不饱和脂环族或杂环部分或者经取代或未经取代芳基或杂芳基部分。
在某些实施例中，-X(RB)n具有以下结构之一：
在某些实施例中，R2为其中X为N，且Y为NH、S或O。在其它实施例中，R2为
在本发明的某些实施例中，式(II)的立体化学选自以下情形之一：
在本发明的某些实施例中，式(II)化合物具有式(IIa)：
其中
A、B和R2如以上所定义；
X为O或NH；
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8。在某些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8；优选为6。在某些实施例中，X为NH。在其它实施例中，X为O。
在本发明的某些实施例中，式(II)化合物具有式(IIb)：
其中
R2如以上所定义；
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8。在某些实施例中，n为2、3、4、5、6、7或8；优选为6。
在本发明的某些实施例中，式(II)化合物具有式(IIc)：
其中
R2如以上所定义。
在本发明的某些实施例中，式(II)化合物具有式(IId)：
其中
R2如以上所定义。
在本发明的某些实施例中，式(II)化合物具有式(IIe)：
在本发明的某些实施例中，基于特巴辛(tubacin)结构的本发明化合物具有式(III)：
其中
A和B如以上所定义；
n为1与20之间的整数，包括1和20；优选1与12之间的整数，包括1和12；更优选2与8之间的整数，包括2和8；
m每次出现时独立地为0与20之间的整数，包括0和20；优选0与12之间的整数，包括0和12；更优选0与8之间的整数，包括0和8；
p每次出现时独立地为1、2或3；且
RL＇每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；烷氧基；-CN；-SCN；烷基硫氧基；-NO2；氨基、烷基氨基、二烷基氨基。
在本发明的某些实施例中，式(III)化合物具有式(IIIa)：
其中
A、B、m、n和RL＇如以上所定义。在某些实施例中，RL＇为氢。
另一方面，本发明提供不必为二聚体、多聚体或聚合体的包括酰腙部分的化合物。所述化合物通常由式(IV)表示：
和其医药学上可接受的盐和衍生物；
其中
A包含抑制组蛋白去乙酰化酶的官能团；
L为连接部分；且
R0为环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基。
在某些实施例中，A包含金属螯合官能团。举例来说，A包含Zn2+螯合基。在某些实施例中，A包含选自由以下各基团组成的群组的官能团：
在某些实施例中，A包含异羟肟酸或其盐。在其它实施例中，A包含下式：
在某些特定实施例中，A包含下式：
在其它实施例中，A包含羧酸(-CO2H)。在其它实施例中，A包含邻氨基苯胺在其它实施例中，A包含邻羟基苯胺在某些实施例中，A为酰腙。在另一些实施例中，A包含硫醇(-SH)。
在某些实施例中，R0为经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基。在某些实施例中，R0为经取代或未经取代烷基。在某些特定实施例中，R0为C1-C12烷基。在其它实施例中，R0为C1-C6烷基。在某些实施例中，R0为经取代或未经取代烯基。在某些实施例中，R0为经取代或未经取代炔基。在其它实施例中，R0为经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基。
在某些实施例中，R0为芳基脂肪族基。在其它实施例中，R0为杂芳基脂肪族基。在某些实施例中，R0为经取代或未经取代芳基部分。在某些实施例中，R0为单环的经取代或未经取代芳基部分，优选5元或6元芳基部分。在其它实施例中，R0为双环的经取代或未经取代芳基部分。在另一些实施例中，R0为三环的经取代或未经取代芳基部分。在某些实施例中，R0为经取代或未经取代苯基部分。在其它实施例中，R0为经取代苯基部分。在某些实施例中，R0为单取代苯基部分。在某些特定实施例中，R0为邻位取代R0部分。在某些实施例中，R0为经取代或未经取代环基或杂环基。
在某些实施例中，R0为经取代或未经取代杂芳基部分。在某些实施例中，R0为单环的经取代或未经取代杂芳基部分，优选5元或6元杂芳基部分。在其它实施例中，R0为双环的经取代或未经取代杂芳基部分。在另一些实施例中，R0为三环的经取代或未经取代杂芳基部分。在某些实施例中，R0包含N、S或O。在某些实施例中，R0包含至少一个N。在某些实施例中，R0包含至少两个N。
在某些实施例中，R0为：
其中
n为1与5之间的整数，包括1和5；优选1与3之间的整数，包括1和3；更优选为1或2；
R1为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHRA；-NHC(O)RA或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，R0为 在其它实施例中，R0为在另一些实施例中，R0为
在某些实施例中，R0选自以下基团之一：
其中
n为1与4之间的整数，包括1和4；优选1与3之间的整数，包括1和3；更优选为1或2；
R1为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHRA；-NHC(O)RA或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。
在某些实施例中，R0选自以下基团之一：
任何上述双环系统可经至多7个如以上所定义的R1取代基取代。
在某些实施例中，L为经取代或未经取代、环状或非环状、分支或未分支脂肪族部分；经取代或未经取代、环状或非环状、分支或未分支杂脂肪族部分；经取代或未经取代芳基部分；经取代或未经取代杂芳基部分。在某些实施例中，L为经取代或未经取代、环状或非环状、分支或未分支脂肪族部分。在某些实施例中，L为C1-C20亚烷基，优选C1-C12亚烷基，更优选C4-C7亚烷基。在某些实施例中，L为C1-C20亚烯基，优选C1-C12亚烯基，更优选C4-C7亚烯基。在某些实施例中，L为C1-C20亚炔基，优选C1-C12亚炔基，更优选C4-C7亚炔基。在某些实施例中，L为经取代或未经取代、环状或非环状、分支或未分支杂脂肪族部分。在某些实施例中，L包含环系统，其中环可为芳基、杂芳基、非芳香族碳环或非芳香族杂环。在另一些实施例中，L包含经取代或未经取代杂芳 基部分。在某些特定实施例中，L包含苯环。在某些实施例中，L包含多个苯环(例如，1、2、3或4个苯环)。
在某些实施例中，L为其中n为1与4之间的整数，包括1和4；优选1与3之间的整数，包括1和3；更优选为1或2；且R1为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHRA；-NHC(O)RA或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，L为
在某些实施例中，L为
在某些实施例中，L为未分支、未经取代、非环状烷基链。在某些实施例中，L为在其它实施例中，L为在某些其它实施例中，L为在其它实施例中，L为在另一些实施例中，L为
在某些实施例中，L为经取代、非环状脂肪族链。在某些实施例中，L为
在某些实施例中，L为未分支、未经取代、非环状杂脂肪族链。在某些特定实施例中，L为其中n为0与10之间的整数，包括0和10；优选0与5之间的整数，包括0和5，且m为0与10之间的整数，包括0和10；优选0与5之间的整 数，包括0和5。在某些特定实施例中，L为其中n为0与10之间的整数，包括0和10；优选0与5之间的整数，包括0和5，且m为0与10之间的整数，包括0和10；优选0与5之间的整数，包括0和5。在某些特定实施例中，L为 其中n为0与10之间的整数，包括0和10；优选0与5之间的整数，包括0和5，m为0与10之间的整数，包括0和10；优选0与5之间的整数，包括0和5；且R＇为氢、C1-C6脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基或酰基。在某些特定实施例中，L为其中n为0与10之间的整数，包括0和10；优选0与5之间的整数，包括0和5，且m为0与10之间的整数，包括0和10；优选0与5之间的整数，包括0和5。
在本发明的某些实施例中，式(IV)化合物具有以下如式(IVa)所示的结构：
其中
n为0与15之间的整数，包括0和15；优选0与10之间的整数，包括0和10；更优选1与8之间的整数，包括1和8；甚至更优选为4、5、6、7或8；且
R0如以上所定义。
在本发明的某些实施例中，式(IV)化合物具有以下如式(IVb)所示的结构：
其中
n为0与15之间的整数，包括0和15；优选0与10之间的整数，包括0和10；更优选1与8之间的整数，包括1和8；甚至更优选为4、5、6、7或8；
m为1与5之间的整数，包括1和5，m优选为1、2或3；且
R1为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHC(O)RA或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，R1为氢、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亚硝基、酰基或C1-C6烷基。在某些实施例中，R1为芳基。在某些实施例中，R1为多环芳基部分。在其它实施例中，R1为杂芳基。在某些实施例中，R1为碳环。在其它实施例中，R1为杂环。在某些实施例中，R1包含视情况经取代的1，3-二噁烷环。
在本发明的某些实施例中，式(IV)化合物具有以下如式(IVc)所示的立体化学和结构：
其中
n为0与15之间的整数，包括0和15；优选0与10之间的整数，包括0和10；更优选1与8之间的整数，包括1和8；甚至更优选为4、5、6、7或8；且
R1为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHC(O)RA或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，R1为氢、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亚硝基、酰基或C1-C6烷基。在某些实施例中， R1为芳基。在其它实施例中，R1为杂芳基。在某些实施例中，R1为碳环。在其它实施例中，R1为杂环。
在本发明的某些实施例中，式(IV)化合物具有式(IVd)：
其中
n为1与5之间的整数，包括1和5；且
R1为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N(RA)2；-NHC(O)RA或-C(RA)3；其中RA每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。
在本发明的某些实施例中，式(IV)化合物具有以下如式(IVe)所示的立体化学和结构：
其中R1如以上所定义。
在本发明的某些实施例中，式(IV)化合物具有如式(IVf)所示的结构：
其中
A和L如以上所定义；
R2为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORB；-C(＝O)RB；-CO2RB；-CN；-SCN；-SRB；-SORB；-SO2RB；-NO2；-N(RB)2；-NHC(O)RB或-C(RB)3；其中RB每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；且
R3为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支脂肪族基；环状或非环状、经取代或未经取代、分支或未分支杂脂肪族基；经取代或未经取代、分支或未分支酰基；经取代或未经取代、分支或未分支芳基；经取代或未经取代、分支或未分支杂芳基；-ORC；-C(＝O)RC；-CO2RC；-CN；-SCN；-SRC；-SORC；-SO2RC；-NO2；-N(RC)2；-NHC(O)RC或-C(RC)3；其中RC每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。
在某些实施例中，R2为氢。在其它实施例中，R2为羟基或被保护羟基。在某些实施例中，R2为烷氧基。在另一些实施例中，R2为低碳烷基、烯基或炔基。在某些实施例中，R2为-CH2-X(RB)n，其中X为O、S、N或C，优选O、S或N；且n为1、2或3。在某些实施例中，R2为-CH2-ORB-。在其它实施例中，R2为-CH2-SRB。在另一些实施例中， R2为-CH2-RB。在其它实施例中，R2为-CH2-N(RB)2。在另一些实施例中，R2为-CH2-NHRB。在本发明的某些实施例中，RB为以下基团之一：
其中m和p各自独立地为0到3的整数；q1为1到6的整数；R2C为氢、低碳烷基或氮保护基；且R2B每次出现时独立地为氢、卤素、-CN或WRW1，其中W为O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和RW2每次出现时独立地为氢、保护基、前药部分或烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分，或当W为NRW2时，RW1和RW2连同其所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基部分；或任何两个相邻出现的R2B连同其所连接的原子一起形成经取代或未经取代、饱和或不饱和脂环族或杂环部分或者经取代或未经取代芳基或杂芳基部分。在本发明的某些实施例中，RB为以下结构之一：
其中m为1到4的整数；R2C为氢、低碳烷基或氮保护基；且R2B每次出现时独立地为氢、卤素、-CN或WRW1，其中W为O、S、NRW2、-C(＝O)、-S(＝O)、-SO2、-C(＝O)O-、-OC(＝O)、-C(＝O)NRW2、-NRW2C(＝O)；其中RW1和RW2每次出现时独立地为氢、保护基、前药部分或烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分，或当W为NRW2时，RW1和RW2连同其所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基部分；或任何两个相邻出现的R2B连同其所连接的原子一起形成经取代或未经取代、饱和或不饱和脂环族或杂环部分或者经取代或未经取代芳基或杂芳基部分。
在某些实施例中，-X(RB)n具有以下结构之一：
在某些实施例中，R2为其中X为N且Y为NH、S 或O。在其它实施例中，R2为
在某些实施例中，R3为经取代或未经取代芳基。在某些实施例中，R3为经取代或未经取代苯基。在某些特定实施例中，R3为经单取代苯基。在某些实施例中，R3为经对位取代苯基。在某些实施例中，R3为其中R3＇为氢、保护基、固体支撑单元、烷基、酰基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基部分。在某些实施例中，R3为 在其它实施例中，R3为经取代或未经取代杂芳基。
在某些实施例中，式(IVf)的立体化学定义如下：
前述的部分化合物可包含一或多个不对称中心，并因此可以多种异构形式存在，例如立体异构体和/或非对映异构体。因此，本发明化合物和其医药组合物可呈个体对映异构体、非对映异构体或几何异构体形式或可呈立体异构体的混合物形式。在某些实施例中，本发明化合物为对映纯化合物。在某些其它实施例中，提供立体异构体或非对映异构体的混合物。
此外，除非另有说明，否则如本文中所述的某些化合物可具有一或多个可以Z或E异构体形式存在的双键。本发明另外涵盖呈大体上不含其它异构体的个体异构体形式的化合物和另外呈多种异构体混合物形式的化合物，例如，立体异构体的外消旋混合物。除以上提及的化合物本身外，本发明也涵盖这些化合物的医药学上可接受的衍生物和包含一或多种本发明化合物和一或多种医药学上可接受的赋形剂或添加剂的组合物。
本发明化合物可通过在不同条件下结晶具有任何上述化学式的化合物来制备，并且可以构成本发明一部分的具有任何上述通式的化合物的一种多晶型物或多晶型物组合的形式存在。举例来说，可使用不同溶剂或不同溶剂混合物重结晶，通过在不同温度下执行结晶或通过在结晶期间使用多种从极快到极慢范围内的冷却模式来鉴别和/或制备不同多晶型物。也可通过加热或熔融化合物，接着逐步或快速冷却来获得多晶型物。可通过固体探针核磁共振波谱法、红外光谱法、差示扫描量热法、粉末X射线衍射图和/或其它技术测定多晶型物的存在。因此，本发明涵盖本发明化合物、其衍生物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型物、其医药学上可接受的盐、其医药学上可接受的溶剂化物和含有它们的医药学上可接受的组合物。
合成综述
所属领域中已知用于制备本发明的双官能、多官能和聚官能化合物的多种单体化合物的合成。可利用这些公开的合成制备本发明化合物。在一实施例中，制备或获得单体单元，并使用所属领域中已知的连接基团将两个或多个单元连接在一起。在某些实施例中，可活化单体单元上的官能团以与连接部分形成共价连接。在其它实施例中，使用连接基团上的活化官能团与单体单元形成共价连接。在某些实施例中，所形成的键是酯键或酰胺键。用于制备本发明双官能或多官能化合物的单体单元的合成描述于US6,960,685、US6,897,220、US6,541,661、US6,512,123、US6,495,719、US2006/0020131、US2004/087631、US2004/127522、US2004/0072849、US2003/0187027、WO2005/018578、WO2005/007091、WO2005/007091、WO2005/018578、WO2004/046104、WO2002/89782中，其各自以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，使双官能连接部分与两当量单体单元反应。在某些特定实施例中，双官能连接基团包括两个活化亲电子部分，诸如活化酯。如下文所示，使亲电子部分与单体单元的亲核部分反应。在某些特定实施例中，双官能连接基团包括两个与单体单元的肼部分反应的醛部分。在其它实施例中，双官能连接基团包括两个亲核部分(例如，硫醇、醇、胺)。使亲核部分与单体单元的亲电子基反应。在某些实施例中，亲电子基为活性酰基部分。所属领域中的技术人员应了解，可视情况保护双官能连接基团和/或单体单元的多个官能团。
在某些实施例中，使用点击化学(click chemistry)(例如，休斯根1，3-偶极环加成 (Huisgen1，3-dipolar cycloaddtion)；狄尔斯-阿尔德反应(Diels-Alder reaction)；其它环加成反应；亲核取代；尿素形成、酰胺形成、酯形成；环氧化物开环等)构建本发明双官能化合物。在某些特定实施例中，如下文所示，使用叠氮化物-炔烃休斯根1，3-环加成反应构建双官能化合物。举例来说，单体单元可含有与双官能连接基团的叠氮部分反应形成三唑部分的炔基部分。在其它实施例中，单体单元包括叠氮部分，而双官能连接基团包括炔基部分。所属领域技术人员应了解，在环加成反应期间可视情况保护连接基团和/或单体单元的多个官能团而随后去保护。
图7、8和23中显示双官能HDAC抑制剂的示范性合成。
医药组合物
如以上所讨论，本发明提供具有抗肿瘤和抗增生活性的新颖化合物，并且因此本发明化合物适用于治疗癌症。
因此，本发明的另一方面提供医药组合物，其包含任何一种本文中所述的化合物(或其前药、医药学上可接受的盐或其它医药学上可接受的衍生物)并视情况包含医药学上可接受的载剂。在某些实施例中，这些组合物视情况进一步包含一或多种其它治疗剂。或者，可与投与一或多种其它治疗剂组合来向有需要的患者投与本发明化合物。举例来说，用于与本发明化合物联合投药或与本发明化合物一起包括在医药组合物中的其它治疗剂可以是被批准的化学治疗剂，或者可以是在食品与药品管理局(Food andDrugAdministration)审批中最终被批准用于治疗原虫感染和/或任何与细胞过度增生相关的病症的许多药剂中的一种。在某些其它实施例中，其它治疗剂为如本文中更详细讨论的抗癌剂。在某些其它实施例中，本发明组合物适用于治疗原虫感染。
也应了解，某些本发明化合物可以用于治疗的游离形式或(适当时)以其医药学上可接受的衍生物形式存在。根据本发明，医药学上可接受的衍生物包括(但不限于)医药学上可接受的盐、酯、这些酯的盐或前药或向有需要的患者投与后能够直接或间接提供如本文中所述的化合物或其代谢物或残余物的其它加合物或衍生物。
如本文中所使用，术语“医药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人类及低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐。胺、羧酸和其它类型化合物的医药学上可接受的盐在所属领域中为熟知的。举例来说，斯·曼·柏治(S.M.Berge)等人在医药科学杂志(J Pharmaceutical Sciences)66：1-19(1977)中详细描述了医药学上可接受的盐，这一文献以引用的方式并入本文中。这些盐可在最终分离和纯化本发明化合物期间就地制备，或单独通过使游离碱或游离酸官能团与合适试剂反应来制备，如下文所概述。举例来说，可使游离碱官能团与合适酸反应。此外，当本发明化合物携带酸性部分时，合适的其医药学上可接受的盐可包括金属盐，诸如碱金属盐，例如钠盐或钾盐；和碱土金属盐，例如钙盐或镁盐。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸或有机酸形成的盐，无机酸例如为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如为乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸；或通过使用所属领域中使用的其它方法(诸如离子交换)形成的盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属盐或碱土金屬盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它医药学上可接受的盐包括(适当时)使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根的抗衡离子形成的无毒铵、季铵和氨阳离子盐。
另外，如本文中所使用，术语“医药学上可接受的酯”是指活体内水解并包括在人体内容易分解以留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基包括(例如)衍生自医药学上可接受的脂肪族羧酸(尤其链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸)的酯基，其中各烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。特定酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
此外，如本文中所使用，术语“医药学上可接受的前药”是指那些在合理医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等、与合理 的效益/风险比相称并且对实现预期用途有效的本发明化合物的前药，以及(可能时)本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指(例如)通过在血液中水解而活体内快速转化产生具有上述化学式的母体化合物的化合物。全面讨论提供于特·希古驰(T.Higuchi)和维·斯泰拉(V.Stella)的作为新颖传递系统的前药(Pro-drugs as Novel DeliverySystems)(美国化学学会专题研讨会论文集(A.C.S.Symposium Series)第14卷)和爱德华比罗氏(Edward B.Roche)所编的药物设计中的生物可逆载剂(Bioreversible Carriersin DrugDesign)(美国医药协会和派加蒙出版社(American Pharmaceutical AssociationandPergamon Press)，1987)中，这两篇文献以引用的方式并入本文中。
如上所述，本发明的医药组合物另外包含医药学上可接受的载剂，如本文中所使用，这些医药学上可接受的载剂包括适用于所希望特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散助剂或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。雷氏药学大全(Remington＇s Pharmaceutical Sciences)，第16版，艾·沃·马丁(E.W.Martin)(马克出版公司(Mack Publishing Co.)，伊斯顿，宾夕法尼亚州(Easton，Pa.)，1980)中揭示了调配医药组合物中所使用的各种载剂及其已知制备技术。除非某种常规载剂介质与本发明化合物不相容，诸如产生任何不希望的生物作用或另外以有害的方式与医药组合物的任何其它组分相互作用，否则其使用涵盖在本发明的范围之内。可充当医药学上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，诸如可可油和栓剂蜡；油类，诸如花生油、棉花籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，诸如丙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原质水；等渗生理盐水；林格氏溶液(Ringer＇s solution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液以及其它无毒相容性润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；并且根据调配师的判断，组合物中也可存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
用于经口投药的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有所属领域中普遍使用的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物也可包括佐剂，诸 如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用合适分散剂或润湿剂和悬浮剂调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒剂和溶剂为水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单或二酸甘油酯。另外，注射剂的制备中可使用诸如油酸的脂肪酸。
可注射制剂可例如通过经细菌截留过滤器过滤或通过加入在使用之前可溶解或分散于无菌水或其它无菌注射介质中的无菌固体组合物形式的杀菌剂来杀菌。
为延长药物的作用，通常希望减缓皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则视其溶解速率而定，溶解速率又可视晶体大小和结晶形式而定。或者，可通过将药物溶解或悬浮于油媒剂中来实现肠外投与药物形式的延迟吸收。通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯的可生物降解聚合物中形成药物的微胶囊基质来制备储积注射形式(injectable depot form)。视药物与聚合物的比率和所使用的特定聚合物的性质而定，药物释放的速率可加以控制。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储积注射制剂也可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于直肠或阴道投药的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂或载剂(诸如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，这些赋形剂或载剂在周围温度下为固体但在体温下为液体并因此在直肠或阴道腔中熔化且释放活性化合物。
用于经口投药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种诸如柠檬酸钠或磷酸二钙的惰性、医药学上可接受的赋形剂或载剂和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐，和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)润湿剂，诸如十六醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质 和硬质填充明胶胶囊中，也可使用相似类型的固体组合物作为填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用诸如肠溶衣和医药调配领域中熟知的其它包衣的包衣和外壳制备。其可视情况含有乳浊剂并且也可以是仅在或优先在肠道的某一部分视情况以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。在使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中，也可使用相似类型的固体组合物作为填充剂。
活性化合物也可与如上所述的一或多种赋形剂一起呈微胶囊形式。可用诸如肠溶衣、控释包衣和医药调配领域中熟知的其它包衣的包衣和外壳制备片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在这些固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖和淀粉)混合。如在正常操作中，这些剂型也可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。其可视情况含有乳浊剂并且也可以是仅在或优先在肠道的某一部分视情况以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
本发明涵盖本发明化合物的医药学上可接受的局部制剂。如本文中所使用，术语“医药学上可接受的局部制剂”意思是通过施用于表皮而真皮内投与本发明化合物的医药学上可接受的任何制剂。在本发明的某些实施例中，局部制剂包含载剂系统。医药学上有效的载剂包括(但不限于)溶剂(例如，醇、多元醇、水)、乳膏、洗剂、软膏、油类、膏药、脂质体、粉剂、乳液、微乳液和缓冲溶液(例如，低渗或缓冲生理盐水)或所属领域中已知的用于局部投与医药的任何其它载剂。所属领域已知的载剂的更完整列表通过所属领域中的标准参考文本提供，所述文本例如雷氏药学大全(Remington＇sPharmaceutical Sciences)，第16版，1980和第17版，1985，马克出版公司(Mack PublishingCo.)，伊斯顿，宾夕法尼亚州(Easton，Pa.)，其揭示内容整体以引用的方式并入本文中。在某些其它实施例中，本发明的局部制剂可包含赋形剂。可使用所属领域中已知的任何医药学上可接受的赋形剂制备本发明医药学上可接受的局部制剂。可包括在本发明局部制剂中的赋形剂的实例包括(但不限于)防腐剂、抗氧化剂、增湿剂、软化剂、缓冲剂、增溶剂、其它渗透剂、护肤剂、表面活性剂和推进剂和/或与本发明化合物组合使用的其它治疗剂。合适的防腐剂包括(但不限于)醇、季铵类、有机酸、对羟基苯甲酸酯和苯酚。合适的抗氧化剂包括(但不限于)抗坏血酸和其酯、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、生育酚和螯合剂(如EDTA和柠檬酸)。合适的增湿剂包括(但不限于)甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。供本发明使用的合适的缓冲剂包括(但 不限于)柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲剂。合适的增溶剂包括(但不限于)季铵氯化物、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。可用于本发明局部制剂中的合适护肤剂包括(但不限于)维生素E油、尿囊素(allatoin)、二甲硅油(dimethicone)、甘油、凡士林(petrolatum)和氧化锌。
在某些实施例中，本发明的医药学上可接受的局部制剂包含至少一种本发明化合物和渗透增强剂。局部制剂的选择取决于多个因素，这些因素包括待治疗的病状、本发明化合物的物理化学特性和所存在的其它赋形剂、其在制剂中的稳定性、可利用的制造设备和成本约束。如本文中所使用，术语“渗透增强剂”意思是能够将药理学活性化合物运输穿过角质层进入表皮或真皮而优选没有或极少全身性吸收的试剂。已评估了多种化合物增强药物渗透穿过皮肤的速率的效力。例如参见，经皮渗透增强剂(PercutaneousPenetrationEnhancers)，麦巴奇·赫·艾(Maibach H.I.)和史密斯·赫·艾(Smith H.E.)(编)，CRC出版公司(CRC Press，Inc.)，伯克莱屯，佛罗里达州(Boca Raton，Fla.)(1995)，其研究了多种皮肤渗透增强剂的用途和测试；和布布由替奇(Buyuktimkin)等人，透皮和局部药物传递系统中透皮药物渗透增强的化学方法(Chemical Means of TransdermalDrug PermeationEnhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems)，高仕·特·肯(Gosh T.K.)，普菲斯特·沃·瑞(Pfister W.R.)，由姆·斯·伊(Yum S.I.)(编)，因特发姆出版公司(Interpharm Press Inc.)，伊利诺斯州布法罗市(Buffalo Grove，I11.)(1997)。在某些示范性实施例中，供本发明使用的渗透剂包括(但不限于)三酸甘油酯(例如，大豆油)、芦荟组合物(例如，芦荟凝胶)、乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如，豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、甘油单油酸酯和丙二醇单油酸酯)和N-甲基吡咯烷酮。
在某些实施例中，组合物可呈软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片形式。在某些示范性实施例中，本发明组合物的制剂为乳膏，其可进一步含有饱和或不饱和脂肪酸，诸如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸(palmito-oleicacid)、十六醇或油醇，而硬脂酸尤其优选。本发明的乳膏也可含有非离子型表面活性剂，例如聚氧乙烯-40-硬脂酸酯(polyoxy-40-stearate)。在某些实施例中，在无菌条件下将活性组分与医药学上可接受的载剂和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂一起混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖使用透皮贴片，其具有向身体提供化合物的受控传递的附加优点。这些剂型可通过将化合物溶解或分配在适当介质中来制备。如以上所讨论，也可使用渗透增强剂增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
也应了解，本发明化合物和医药组合物可以组合疗法形式调配和使用，即，化合物和医药组合物可与一或多种预定治疗剂或医学程序一起调配或与之同时、在其之前或之后投与。组合方案中所使用的疗法(治疗剂或程序)的特定组合应考虑预定治疗剂和/或程序与待实现的预期治疗效果的相容性。也应了解，所使用的疗法可对同一病症达到预期效果(例如，本发明化合物可与另一种免疫调节剂、抗癌剂、适用于治疗银屑病的药剂同时投与)，或者它们可达到不同效果(例如，控制任何副作用)。
举例而言，可与本发明化合物组合使用的其它疗法或抗癌剂包括手术、放射疗法(仅举几个例子为γ放射疗法、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近接疗法(brachytherapy)和全身放射性同位素)、内分泌疗法、生物反应调节剂(仅举几个例子为干扰素、介白素和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF))、高温疗法和冷冻疗法(hyperthermia and cryotherapy)、减弱任何副作用的药剂(例如，止吐药)和其它被批准的化学治疗药物，仅举几个例子包括(但不限于)烷基化药物(氮芥(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、美法仑(Melphalan)、异环磷酰胺(Ifosfamide))、抗代谢物(甲氨蝶呤(Methotrexate))、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷(Cytarabine)、吉西他滨(Gemcitabine))、纺锤体毒素(spindle poison)(长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春瑞宾(Vinorelbine)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel))、鬼臼毒素(podophyllotoxin)(依托泊苷(Etoposide)、伊立替康(Irinotecan)、拓朴替康(Topotecan))、抗生素(多柔比星(Doxorubicin)、博来霉素(Bleomycin)、丝裂霉素(Mitomycin))、亚硝基脲(卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine))、无机离子(顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin))、酶(天冬酰胺酶)和激素(他莫昔芬(Tamoxifen)、亮丙立德(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)和甲地孕酮(Megestrol))。关于最新癌症疗法的更全面的讨论参见默克手册(Merck Manual)，第17版，1999，其整体内容以引用的方式并入本文中。也参见美国国家癌症学会(CNI)网站(www.nci.nih.gov)和食品与药品管理局(the Food and DrugAdministration website，FDA)网站(www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe)，获得FDA批准的肿瘤学药物列表。
在某些实施例中，本发明医药组合物进一步包含一或多种其它治疗活性成分(例如，化学治疗成分和/或姑息治疗成分)。出于本发明的目的，术语“姑息治疗”是指集中于减轻疾病症状和/或治疗方案的副作用但不能治愈疾病的治疗。举例来说，姑息治疗涵盖止痛药、抗恶心药物和抗呕吐药物。另外，化学疗法、放射疗法和手术均可用作姑息治疗(即，减少症状而不能达到治愈目的；例如，缩小肿瘤和降低压力、抑制出血、减小 疼痛和减少癌症的其它症状)。
另外，本发明还提供本发明化合物的医药学上可接受的衍生物和使用这些化合物、其医药组合物或两者中任一者与一或多种其它治疗剂的组合治疗个体的方法。
还应了解，某些本发明化合物可以用于治疗的游离形式或(适当时)以其医药学上可接受的衍生物形式存在。根据本发明，医药学上可接受的衍生物包括(但不限于)医药学上可接受的盐、酯、这些酯的盐或前药或向有需要的患者投与后能够直接或间接提供如本文中所述的化合物或其代谢物或残余物的其它加合物或衍生物。
研究用途、医药用途和治疗方法
研究用途
根据本发明，可在所属领域中已知的任何可用于鉴别具有抗原虫活性、HDAC抑制活性和/或抗增生活性的化合物的测定中测定本发明化合物。举例来说，测定可为细胞或非细胞、活体内或活体外、高或低通量格式等。
因此，在一方面中，特别受关注的本发明化合物包括下述化合物，其：
·展现HDAC抑制活性；
·展现I类HDAC抑制活性(例如，HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8)；
·展现II类HDAC抑制活性(例如，HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9a、HDAC9b、HDRP/HDAC9c、HDAC10)；
·展现抑制HDAC1(基因库登录号NP_004955，以引用的方式并入本文中)的能力；
·展现抑制HDAC2(基因库登录号NP_001518，以引用的方式并入本文中)的能力；
·展现抑制HDAC3(基因库登录号O15739，以引用的方式并入本文中)的能力；
·展现抑制HDAC4(基因库登录号AAD29046，以引用的方式并入本文中)的能力；
·展现抑制HDAC5(基因库登录号NP_005465，以引用的方式并入本文中)的能力；
·展现抑制HDAC6(基因库登录号NP_006035，以引用的方式并入本文中)的能力；
·展现抑制HDAC7(基因库登录号AAP63491，以引用的方式并入本文中)的能力；
·展现抑制HDAC8(基因库登录号AAF73428、NM_018486、AF245664、AF230097， 其各自以引用的方式并入本文中)的能力；
·展现抑制HDAC9(基因库登录号NM_178425、NM_178423、NM_058176、NM_014707、BC111735、NM_058177，其各自以引用的方式并入本文中)的能力；
·展现抑制HDAC10(基因库登录号NM_032019，以引用的方式并入本文中)的能力；
·展现抑制HDAC11(基因库登录号BC009676，以引用的方式并入本文中)的能力；
·展现抑制微管蛋白去乙酰化酶(TDAC)的能力；
·展现调节Ure2p下游的基因的葡萄糖敏感子集的能力；
·对维持在活体外的癌细胞系或者在使用科学上可接受的癌细胞异种移植模型的动物研究中展现细胞毒性或生长抑制作用；和/或
·展现优于现有化学治疗剂的治疗概况(例如，最佳安全性和治愈效果)。
如本文例证中详述，在测定化合物抑制癌细胞生长的能力的测定中，某些本发明化合物可展现≤100μM的IC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物展现≤50μM的IC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物展现≤40μM的IC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物展现≤30μM的IC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物展现≤20μM的IC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物展现≤10μM的IC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物展现≤7.5μM的IC50值。在某些实施例中，本发明化合物展现≤5μM的IC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物展现≤2.5μM的IC50值。在某些实施例中，本发明化合物展现≤1μM的IC50值。在某些实施例中，本发明化合物展现≤0.75μM的IC50值。在某些实施例中，本发明化合物展现≤0.5μM的IC50值。在某些实施例中，本发明化合物展现≤0.25μM的IC50值。在某些实施例中，本发明化合物展现≤0.1μM的IC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物展现≤75nM的IC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物展现≤50nM的IC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物展现≤25nM的IC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物展现≤10nM的IC50值。在其它实施例中，示范性化合物展现≤7.5nM的IC50值。在其它实施例中，示范性化合物展现≤5nM的IC50值。
医药用途和治疗方法
使用本发明化合物的方法通常包含向有需要的个体投与治疗有效量的本发明化合物。如以上所讨论，本发明化合物是组蛋白去乙酰化酶的选择性抑制剂，并因而适用于治疗由组蛋白去乙酰化酶调节的病症。举例来说，本发明化合物可适用于治疗癌症。因 此，在另一方面中，根据本发明的治疗方法，通过使所述肿瘤细胞与如本文中所述的本发明化合物或组合物接触来杀死肿瘤细胞或抑制其生长。
因此，本发明的另一方面提供治疗癌症的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的如本文中所述的本发明化合物。在某些实施例中，提供治疗癌症的方法，其包含以达到预期结果所必需的量和时间向有需要的个体投与治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的医药组合物。在本发明的某些实施例中，本发明化合物或医药组合物的“治疗有效量”是有效杀死肿瘤细胞或抑制其生长的量。根据本发明的方法，化合物和组合物可使用有效杀死肿瘤细胞或抑制其生长的任何量和任何投药途径来投与。因此，如本文中所使用，表达“有效杀死肿瘤细胞或抑制其生长的量”是指足以杀死肿瘤细胞或抑制其生长的药剂的量。所需的确切量将视个体的物种、年龄和总体状况、感染的严重程度、特定抗癌剂、其投与模式等因素而随个体变化。
在某些实施例中，所述方法涉及向有需要的个体(包括(但不限于)人类或动物)投与治疗有效量的化合物或其医药学上可接受的衍生物。在某些实施例中，本发明化合物适用于治疗癌症(包含但不限于胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠和直肠癌、白血病、淋巴瘤、肺癌(包含但不限于小细胞肺癌)、黑色素瘤和/或皮肤癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin＇s lymphoma)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌、膀胱癌、子宫癌、肾癌、睾丸癌、胃癌、脑癌、肝癌或食道癌)。
在某些实施例中，本发明抗癌剂适用于治疗癌症和其它增生性病症，仅举几个例子包括但不限于乳腺癌、宫颈癌、结肠和直肠癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌。在某些实施例中，本发明抗癌剂具有抗白血病细胞和黑色素瘤细胞活性，并因此适用于治疗白血病(例如，骨髓性、淋巴细胞、髓细胞和淋巴母细胞白血病)和恶性黑色素瘤。在另一些实施例中，本发明抗癌剂具有抗实体肿瘤活性。
在某些实施例中，本发明化合物也在预防遭受外伤的血管再狭窄(诸如血管成形术和支架置入术)中获得应用。举例来说，预期本发明化合物将适合用作植入式医疗器件例如管件、分流器(shunt)、导管、人工植入物、针、电植入物(诸如起搏器)的涂层，尤其是动脉或静脉支架(包括球囊膨胀式支架)的涂层。在某些实施例中，可使本发明化合物与可植入医疗器件结合或者可使其被动吸附于可植入器件的表面。在某些其它实施例中，本发明化合物可被调配成包含在诸如支架、缝合线、留置导管、假体等的手术或医疗器件或植入物内，或被调适成由所述手术或医疗器件或植入物释放。举例来说，具有抗增生活性和消炎活性的药物已作为支架涂层加以评估，并且显示出在预防再狭窄 中的应用前景(例如参见，普斯比特罗·皮(Presbitero P.)等人，药物洗脱支架所带来的改变？(“Drug elutingstents do they make the difference？”)，心血管杂志(MinervaCardioangiol)，2002，50(5)：431-442；鲁高克·皮·恩(Ruygrok P.N.)等人，心血管医学中的雷帕霉素(“Rapamycin in cardiovascular medicine”)，国际医学杂志(Intern.Med.J.)，2003，33(3)：103-109；和马克思·斯·奥(Marx S.O.)等人，从实验室到临床：雷帕霉素的研发和其在支架再狭窄中的应用(“Bench to bedside：the development of rapamycin anditsapplication to stent restenosis”)，循环(Circulation)，2001，104(8)：852-855，这些参考文献各自整体以引用的方式并入本文中)。因此，不希望受任何特定理论限制，申请者提出具有抗增生作用的本发明化合物可以用作支架涂层和/或用在支架药物传递器件中，(尤其)用于预防再狭窄或减小再狭窄率。被涂布的可植入器件的合适涂层和通用制备描述于美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂层通常为生物相容的聚合材料，诸如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯和其混合物。这些涂层可视情况进一步由在组合物中赋予控释特征的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适外涂层覆盖。与用于预防再狭窄的支架涂布和/或局部支架药物传递相关的多种组合物和方法在所属领域中为已知的(例如参见，美国专利第6,517,889号、第6,273,913号、第6,258,121号、第6,251,136号、第6,248,127号、第6,231,600号、第6,203,551号、第6,153,252号、第6,071,305号、第5,891,507号、第5,837,313号和公开的美国专利申请案第US2001/0027340号，其各自整体以引用的方式并入本文中)。举例来说，可通过将支架浸渍于聚合物-药物溶液中或用所述溶液喷洒支架，使支架涂上聚合物-药物接合物。在某些实施例中，可植入器件的合适材料包括生物相容性无毒材料，并且可选自金属(诸如镍钛合金、钢)或生物相容聚合物、水凝胶、聚氨酯、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物等。在某些实施例中，在气球血管成形术后，将本发明化合物涂布在插入动脉或静脉中的支架上。
也可将本发明化合物或其医药学上可接受的组合物加入用于涂布可植入医疗器件(诸如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管)的组合物中。因此，本发明的另一方面包括用于涂布可植入器件的组合物，其包含以上大体描述和本文各大类和小类中的本发明化合物，和适于涂布所述可植入器件的载剂。本发明的又一方面包括涂有组合物的可植入器件，所述组合物包含以上大体描述和本文各大类和小类中的本发明化合物，和适于涂布所述可植入器件的载剂。
在本发明的其它方面中，提供扩张身体通道内腔的方法，包含向通道中插入支架，支架具有大体上管状的结构，结构的表面涂有(或相反适合于释放)本发明化合物或组 合物，如此通道被扩张。在某些实施例中，扩张身体通道的内腔以便消除胆、胃肠、食道、气管/支气管、尿道和/或血管阻塞。
使用支架消除胆、胃肠、食道、气管/支气管、尿道和/或血管阻塞的方法在所属领域中是已知的。所属领域的技术人员应知道如何改编这些方法以适于实施本发明。举例来说，指南可见于美国专利公开案第2003/0004209号的段落[0146]-[0155]中，因此其以引用的方式并入本文中。
本发明的另一方面涉及抑制生物样品或患者中多药物抗性细胞的生长的方法，这一方法包含向患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物或使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触。
另外，本发明提供本发明化合物的医药学上可接受的衍生物和使用这些化合物、其医药组合物或两者中任一者与一或多种其它治疗剂的组合治疗个体的方法。
本发明的另一方面涉及治疗患者的与增生病症相关的疾病或病状或减轻其严重程度的方法，所述方法包含向所述患者投与式I化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
应了解，根据本发明的方法，化合物和组合物可使用有效治疗癌症和/或与细胞过度增生相关的病症的任何量和任何投药途径来投与。举例来说，当使用本发明化合物治疗癌症时，如本文中所使用，表达“有效量”是指足以抑制细胞增生的药剂的量或是指足以减小癌症影响的量。所需的确切量将视个体的物种、年龄和总体状况、疾病的严重程度、特定抗癌剂、其投与模式等因素而随个体变化。
本发明化合物优选以单位剂型调配以便于投药和剂量均一。如本文中所使用，表达“单位剂型”是指适于待治疗患者的治疗剂的物理离散单元。然而，应了解，本发明化合物和组合物的总每日用量应由主治医师在合理医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体治疗有效剂量水平应视多种因素而定，这些因素包括正治疗的病症和病症的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；投药时间、投药途径和所使用的特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所使用的特定化合物组合或同时使用的药物；和医学领域内熟知的类似因素(例如参见，古德曼(Goodman)和吉尔曼(Gilman)，治疗学的药理学基础(“ThePharmacological Basis ofTherapeutics”)，第10版(Tenth Edition)，阿·吉尔曼(A.Gilman)，杰·哈德曼(J.Hardman)和利·姆伯德(L.Limbird)编，迈克格娃-希尔出版社(McGraw-HillPress)，155-173，2001，其整体以引用的方式并入本文中)。
本发明的另一方面涉及抑制生物样品或患者中组蛋白去乙酰化酶活性的方法，这一方法包含向患者投与式I化合物或包含所述化合物的组合物或使所述生物样品与式I化合物或包含所述化合物的组合物接触。
此外，以预定剂量与适当的医药学上可接受的载剂调配后，本发明医药组合物可视正治疗的感染的严重程度而定，经口、直肠、肠外、脑池内、叶鞘内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏、乳膏或滴剂)、经颊、以经口或经鼻喷雾形式等向人类和其它动物投与。在某些实施例中，本发明化合物可一天一次或多次，以每天每公斤个体体重约0.001mg到约50mg、约0.01mg到约25mg或约0.1mg到约10mg的剂量水平投与，以获得预期的治疗效果。也应了解，可向个体投与小于0.001mg/kg或大于50mg/kg(例如50-100mg/kg)的剂量。在某些实施例中，经口或肠外投与化合物。
测定
本发明的另一方面提供用于鉴别去乙酰化酶活性抑制剂的生物化学测定法。所述测定法可在高通量格式中执行。举例来说，可在多孔板格式中执行测定。可修改测定以筛选特定HDAC或TDAC的抑制剂。在某些实施例中，使用测定鉴别HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10或HDAC11的抑制剂。在某些实施例中，在测定中使用HDAC6。可针对多种HDAC筛选测试化合物以测定其选择性。在测试化合物存在下，将靶底物与HDAC或具有去乙酰化酶活性的其它蛋白质一起培育。在某些实施例中，靶底物包括乙酰化赖氨酸残基。底物的去乙酰化使得胰蛋白酶或另一种蛋白酶裂解底物，从而释放荧光探针。可连续监测荧光以测定测试化合物抑制去乙酰化活性的能力。在本发明测定中，HDAC或其它酶可以经过纯化或以粗品形式使用。在某些实施例中，所述测定为无细胞测定。测定在图20中说明。
治疗试剂盒
在其它实施例中，本发明涉及方便并有效地执行本发明方法的试剂盒。医药包装或试剂盒通常包含一或多个容器，容器中填充有一或多种本发明医药组合物的成分。这些试剂盒尤其适于固体口服形式(诸如片剂或胶囊)的传递。试剂盒优选包括多个单位剂量，并且也可包括使剂量按其预定使用次序定位的卡片。必要时，可提供记忆辅助物，例如数字、字母或其它标记形式，或指明治疗时程中可投与剂量的日期的日历插页。或者，可包括与医药组合物剂量类似或不同的形式的安慰剂剂量或钙膳食补充剂，来提供每天服用剂量的试剂盒。所述容器视情况可附带有管理医药产品的制造、使用或销售的政府机构所规定的形式的告示，所述告示反映政府机构对用于人类投药的制造、使用或销售的批准情况。
等同实施例
以下代表性实例旨在帮助说明本发明，而不打算也不应解释为限制本发明的范围。 实际上，除本文中所显示和描述的实施例外，基于本文的完整内容，包括以下实例和对本文中所引用的科学和专利文献的参考，本发明的多种修改和其许多其它实施例对所属领域的技术人员来说将变得显而易见。应进一步了解，除非另有说明，否则本文中所引用的参考文献各自的整体内容以引用的方式并入本文中以帮助说明本领域的现状。以下实例含有重要的附加信息、例证和指南，可经改编以适于以本发明的多种实施例和其等同实施例实施本发明。
在考虑以下实例后，将进一步了解本发明的这些和其它方面，这些实例旨在说明本发明的某些特定实施例，而不打算限制本发明的范围，本发明的范围如权利要求书中所定义。
实例
本发明化合物和其制备可通过说明制备或使用这些化合物的一些方法的实例进一步得到理解。但是，应了解，这些实例不限制本发明。现在已知或进一步研发的本发明的变体被视为属于如本文中所述和下文所主张的本发明的范围。
实例1：合成方法
本文中所引用的多篇参考文献提供有关制备与本文中所述的本发明化合物类似的化合物或相关中间体的有用背景信息，以及有关调配、使用和投与可能受到关注的这些化合物的信息。
此外，将从业者引导到本文中所提供的与多种示范性化合物和其中间体相关的特定指南和实例。
本发明化合物和其制备可通过说明制备或使用这些化合物的一些方法的实例进一步得到理解。但是，应了解，这些实例不限制本发明。现在已知或进一步研发的本发明的变体被视为属于如本文中所述和下文所主张的本发明的范围。
根据本发明，可使用任何可利用的技术制造或制备本发明化合物或包括这些化合物的组合物。举例来说，可使用多种组合技术、平行合成和/或固相合成方法，例如下文详细讨论的方法。其它或另外，可使用所属领域中已知的多种液相合成方法中的任一种制备本发明化合物。
如下文所述，应了解可根据本文中所述的方法合成多种本发明化合物。制备这些化合物所使用的起始物质和试剂可从许多供应商(诸如阿尔德里奇化学公司(AldrichChemical Company)(密尔沃基，威斯康星州(Milwaukee，WI))、巴亨公司(Bachem)(托兰斯，加利福尼亚州(Torrance，CA))、西格玛公司(圣路易斯，密苏里州(St.Louis，MO))获得，或通过所属领域的技术人员熟知的方法根据以下参考文献中所述的程序制 备，所述文献例如为：费舍尔(Fieser)和费舍尔(Fieser)1991，有机合成的试剂(“ReagentsforOrganic Synthesis”)，第1-17卷，约翰威利父子出版社(John Wiley and Sons)，纽约市(New York)，纽约州(NY)，1991；罗德(Rodd)1989碳化合物化学(“Chemistry ofCarbonCompounds”)，第1-5卷和增刊，艾尔斯维科学出版社(Elsevier SciencePublishers)，1989；有机反应(“Organic Reactions”)，第1-40卷，约翰威利父子出版社(John Wiley andSons)，纽约(New York)，NY，1991；2001年3月，高等有机化学(“Advanced OrganicChemistry”)，第5版，约翰威利父子出版社(John Wiley and Sons)，纽约市(New York)，纽约州(NY)；和拉罗克(Larock)1990，官能团转换大全：官能团制备指南(“ComprehensiveOrganic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations”)，第2版.VHC出版社(VCH Publishers)。这些流程仅仅说明可合成本发明化合物的一些方法，并且可对这些流程进行多种修改并建议给关注本案的所属领域的技术人员。
本发明的起始物质、中间体和化合物可使用常规技术分离和纯化，这些技术包括过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可使用常规方法表征，包括物理常数和光谱数据。
实例2：生物测定程序
生物培养和转染：通过用5μg用于表达重组蛋白质的经FLAG表位标记的pBJ5构建体电穿孔来转染TAg-Jurkat细胞。转染后48小时收集细胞。
HDAC测定：利用羟基磷灰石色谱法从经丁酸盐处理的HeLa细胞中分离合并有[3H]乙酸酯的组蛋白(如唐(Tong)等人，自然(Nature)1997，395,917-921中所述)。在37℃下将免疫沉淀物与1.4μg(10,000dpm)组蛋白一起培育3小时。通过闪烁计数乙酸乙酯可溶性[3H]乙酸，测定HDAC活性(如陶顿(Taunton)等人，科学(Science)1996，272，408-411中所述)。向DMSO中添加化合物以使最终测定浓度为1％DMSO。使用Prism3.0软件计算IC50值。使用程序的S形剂量反应参数在无限制条件下进行曲线拟合。所有数据点均以一式两份获得，并由至少两个独立实验的复合结果计算IC50值。
实例3：活体内活性
虽然可利用多种方法，但测定本发明化合物活体内活性的一个示范性方法是通过在小鼠中皮下移植预定的肿瘤块。然后当肿瘤块在肿瘤块移植后达到约100mm3时起始药物治疗。然后向小鼠投与如上文详细描述的合适组合物，优选在生理盐水中而且优选一天一次以5、10和25mg/kg的剂量投与，但应了解也可投与其它剂量。然后每日测量体重和肿瘤尺寸并以与初始值的百分比率的变化绘图。在所移植的肿瘤溃烂、体重减轻超过对照体重减轻的25-30％、肿瘤重量达到癌症携带小鼠体重的10％或癌症携带小鼠垂 死的情况下，根据动物福利的指南处死动物。
实例4：通过抑制组蛋白去乙酰化酶鉴别潜在抗原虫化合物的测定
如美国专利第6,068,987号中详述，组蛋白去乙酰化酶抑制剂也可适合用作抗原虫剂。其中描述了对组蛋白去乙酰化酶活性和抑制的测定并且描述了多种已知的原虫疾病。因此，6,068,987的整体内容以引用的方式并入本文中。

Claims (13)

1.一种化合物，其具有以下各式中的一种：
2.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和医药学上可接受的赋形剂。
3.根据权利要求2所述的医药组合物，其进一步包含细胞毒性剂。
4.一种根据权利要求1所述的化合物在制备用于抑制组蛋白去乙酰化酶的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述组蛋白去乙酰化酶是经纯化的。
6.根据权利要求4所述的用途，其中所述组蛋白去乙酰化酶位于细胞中。
7.根据权利要求4所述的用途，其中所述组蛋白去乙酰化酶为HDAC6。
8.一种抑制组蛋白去乙酰化酶的方法，所述方法包含下述步骤：
使组蛋白去乙酰化酶与如权利要求1所述的化合物接触，
其中所述组蛋白去乙酰化酶是经纯化的。
9.一种根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗患有增生性病症的个体的药物中的用途，其中所述增生性病症为癌症。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述个体为哺乳动物。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述个体为人类。
12.根据权利要求9所述的用途，其中所述癌症为白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症为多发性骨髓瘤。
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