CN104619845A - 联合治疗iii - Google Patents
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Abstract
本发明基于发现沉默HDAC4基因使癌症细胞对某些小分子化学治疗剂的细胞凋亡诱导活性敏感。因此，本发明分别涉及联合治疗、致敏方法和药物组合物。
Description
发明领域
本发明涉及组合癌症治疗领域。
发明背景
HDAC4属于组蛋白脱乙酰酶的第IIa类家族，所述组蛋白脱乙酰酶传统地以它们对细胞核组蛋白蛋白质上的赖氨酸残基脱乙酰基和表观遗传地抑制基因表达的能力命名。然而，近几十年已经发现这些HDAC在细胞核，以及在细胞质中调控很多非组蛋白蛋白质（由Yao 和 Yang在 J Biomed Biotechnol. （2011） 2011；146493中综述）。第IIa类HDAC的特征特性包括（i）存在保守的N-端调节结构域，含有用于细胞核-细胞质间穿梭的NLS（核定位信号），以及用于转录因子和辅阻遏物的结合基序（ii）组织特异性表达和；（iii）对磷酸化作用介导的外部/内部刺激的反应性（Parra 和 Verdin， Curr Opin
Pharmacol. （2010） 10（4）；454-60）。
在心肌和平滑肌，心脏和大脑中观察到高HDAC4表达。HDAC4可以与辅阻遏物（例如N-CoR和SMRT）和其它HDAC（HDAC3和5）联合，通过结合组织特异性转录因子（例如MEF2、Runx2、p53和SRF）抑制很多基因的表达（Parra和Verdin， 2010， 如上）。数个研究涉及异常的HDAC4表达和对发育缺陷和神经退行性疾病的亚细胞定位（Majdzadeh 等，
Front Biosci. （2008） 13；1072-82）。对特异的细胞刺激应答，多种激酶（主要地为CAMK）可以在保守的丝氨酸残基（在人中为Ser-246、Ser-467和Ser-632）使HDAC4磷酸化，产生对14-3-3蛋白质的停泊位点，所述14-3-3蛋白质在细胞质中诱捕HDAC，因此解除对靶启动子的HDAC介导的抑制。在另一方面，已经显示PP2A和PP1磷酸酶介导的脱磷酸化使HDAC4 NLS暴露并且促进其核输入（Parra和Verdin， 2010， 如上）。
Wilson
等在Mol Biol Cell. （2008） 19（10）；4062-75中报导，在增殖的小鼠结肠隐窝中有强的HDAC4表达。已经证明HDAC4或其它数种HDAC的沉默，以及使用pan-HDAC抑制剂处理，在DNA损伤条件下通过p53直接地或间接地上调p21抑制癌细胞增殖（Basile 等， J Biol Chem. （2006） 281（4）；2347-57; Wilson 等，2008， 如上）。在高通量研究中，人乳腺肿瘤样品显示出显著的HDAC4过表达，暗示了HDAC4在人癌症中的潜在作用（Witt 等， Cancer Lett. （2009） 277（1）；8-21）。
近期的更多发现已经鉴定了数种细胞质靶，它们突出了HDAC4在发育、血管生成、细胞凋亡和化学抗性的调控中的作用。显示在细胞质中HDAC4和它与HIF1α结合的活性对视网膜神经生存是需要的（Chen 和 Cepko， Science. （2009） 323（5911）；256-9）。HDAC4介导的HIF1α N-端赖氨酸的脱乙酰作用稳定了HIF1α，并且促进其靶基因，即VEGF和糖酵解基因（LDHA和Glut1）的转录（Geng 等， J Biol Chem. （2011） 286（44）；38095-102）。因此，HDAC4似乎使细胞准备适应低含氧量的/应激条件，并且同样有助于肿瘤血管生成。重要地，在该报导中，对HDAC4沉默的前列腺癌细胞在低含氧量条件下对多西他赛治疗更加有响应。
还显示在卵巢癌中，HDAC4过表达通过STAT1的激活和核转位（脱乙酰基随后磷酸化），增强顺铂抗性。相反，更特异的HDAC4抑制剂，APHA4a，诱导半胱天冬酶活性并且恢复顺铂敏感性（Stronach
等， Cancer Res. （2011） 71（13）；4412-22）。
最近，显示了细胞核HDAC4和细胞质HDAC4两者在神经元生存和毛细血管扩张性失调（AT）发病机理中的重要性（Li 等， Nat Med. （2012） 18 （5）； 783–790）。显示由于ATM的丢失，增强的PP2A活性促进HDAC4的细胞核积累和多种启动子的表观遗传抑制。相反地，细胞质HDAC4抑制细胞周期的再进入和半胱天冬酶-3激活。重要地，这些发现在癌症领域同样非常重要，因为可以证明PP2A激活通过将促存活细胞质HDAC4转移至抗存活细胞核HDAC4对改善在大脑中的癌细胞杀死有用的。
考虑到癌症是影响全世界所有社区的毁灭性疾病，并且固有的和获得的抗性是涉及目前使用的化学治疗的主要问题，在本领域中对于诱导细胞凋亡的新的癌症治疗方案存在确定的需求。
发明简述
在一个方面，本发明提供了至少一种类型的HDAC4沉默剂和式（I）的化合物的组合，用于作为药物使用。式（I）的化合物具有以下一般结构：
其中
R’是H或烷基；
R’’是H或烷氧基；
R1和R2是H或一同形成氧代；
R3和R4单独地是H、OH或一同形成氧代；
R5、R6、R6’、R7和R8单独地选自H、烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧羰基或单-和二烷基氨基；
X是CH2或O；并且
n是0或1。
在一些实施方案中，HDAC4沉默剂选自siRNA分子、DsiRNA分子、人工miRNA前体、shRNA分子、反义寡核苷酸和核糖核酸酶。在一些进一步的实施方案中，HDAC4沉默剂包含选自SEQ ID NO： 1至170的核酸序列。
在一些其它的实施方案中，式（I）的化合物选自
、、、
、和。
根据一些实施方案，所述组合可以用于选自脑肿瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤和成胶质细胞瘤的过度增生疾病的治疗。
根据一些进一步的实施方案，所述HDAC4沉默剂和所述式（I）的化合物同时地、循序地、分开地施用。
在另一个方面中，本发明提供了包含根据本文所列的任何一个或多个实施方案的组合，和至少一种药学上可接受载体的药物组合物。
在进一步的方面中，本发明提供了在需要这样的致敏作用的人或动物主体中通过沉默HDAC4基因使过度增生细胞对化学治疗剂敏感的方法。
在还进一步的方面中，本发明提供了在需要这样治疗的人或动物主体中通过伴随地、同时地或循序地对所述主体施用至少一种类型的HDAC4沉默剂和本文描述的式（I）的化合物治疗过度增生疾病的方法。
描述的用于本组合的医学用途的全部实施方案应用于上文提及的方法，反之亦然。
本发明的其它方面、具体实施方案、主体、细节和优点在随后的附图、详述和实例中陈述。
附图简述
在下文中本发明将通过根据附图的优选的实施方案非常详细地描述，其中
图1A是证明杂乱（scrambled）dsRNA（Scr.）和HDAC4特异性dsRNA （HDAC4）在人成胶质细胞瘤T98G细胞中的HDAC4沉默活性的蛋白质印迹。
图1B显示了在使用杂乱的或HDAC4特异性的daRNA转染48小时，随后使用指定浓度的提及的药物处理另外24小时后的T98G成胶质细胞瘤细胞中的细胞凋亡的核碎裂的量。
图2A代表杂乱的或HDAC4 dsRNA转染的T98G成胶质细胞瘤细胞在使用指定浓度的化合物处理两天后集落形成的潜力。
图2B显示了作为在指定条件下每孔T98G 细胞集落覆盖的面积的量度的在图2A中显示的结果的定量分析。
图2C显示了作为使用指定药物处理的T98G 细胞集落相对于未处理的对照细胞的覆盖面积倍数变化的量度的在图2A中显示的结果的定量分析。
图3A代表杂乱的或HDAC4 dsRNA转染的U87MG-荧光素酶成胶质细胞瘤细胞在使用指定浓度的化合物处理2天后集落形成的潜力。
图3B显示了作为在指定条件下每孔U87MG-荧光素酶细胞集落的覆盖面积的量度的在图3A中显示的结果的定量分析。
图3C显示了作为使用指定药物处理的U87MG-荧光素酶细胞集落相对于未处理的对照细胞的覆盖面积倍数变化的量度的在图3A中显示的结果的定量分析。
图4A是证明杂乱的dsRNA（Scr.）和HDAC4特异性的dsRNA （HDAC4.2）在人成胶质细胞瘤T98G细胞中HDAC4沉默活性的蛋白质印迹。
图4B显示了使用杂乱或HDAC4.2 dsRNA转染48小时，随后使用指定浓度的提及的药物处理另外24小时后的T98G成胶质细胞瘤细胞中的细胞凋亡核碎裂的量。
图4C代表使用指定浓度的化合物处理两天后使用杂乱的或HDAC4.2
dsRNA转染的T98G成胶质细胞瘤细胞的集落形成潜力。
发明详述
本发明是基于令人惊讶的发现，即沉默HDAC4基因增加了共有共同结构特征的小分子药剂的细胞凋亡诱导活性。
伴随的HDAC4基因的沉默和所述药剂的施用导致细胞凋亡水平的协同增加。因此，在一个方面中，本发明提供了HDAC4消耗和所述药剂的联合治疗。
HDAC4基因沉默可以通过本领域已知的任何合适的方法获得，包括但不限于RNA干扰（RNAi）。对于基于RNAi的基因沉默最普遍的途径是使用小干扰RNA（siRNA）。
siRNA的原理广泛存在于文献中。作为实例可以提及美国专利公开2003/0143732、2003/0148507、2003/0175950、2003/0190635、2004/0019001、2005/0008617和2005/0043266。siRNA双链体分子包含反义区和有义链，其中所述反义链包含与编码某蛋白质的mRNA序列的靶区域互补的序列，并且所述有义链包含与所述反义链互补的序列。因此，所述siRNA双链体分子由两核酸片段装配，其中一片段包含反义链并且另一片段包含所述siRNA分子的有义链。也就是说，siRNA是小的双链RNA（dsRNA）。有义链和反义链可以通过接头分子共价地连接，所述接头分子可以是多核苷酸接头或非核苷酸接头。反义和有义链的长度可以变化并且典型地各自约19至21个核苷酸。在一些情况中，siRNA可以包含22、23或24个核苷酸。
另一种用于基于RNAi的HDAC4沉默的途径是使用更长的（典型地24-35nt）Dicer底物siRNA（DsiRNA），在一些情况中已经报导所述Dicer底物siRNA比对应的常规21-mer siRNA更有效（Kim 等， Nat Biotechol， 2005， 23； 222-226）。DsiRNA通过Dicer在体内加工成为活性siRNA。
在细胞中，形成活性siRNA反义链并且其识别靶mRNA的靶区域。这转而导致通过RISC核酸内切酶复合体（RISC=RNA诱导的沉默复合体）对靶RNA的切割，并且同样在通过RNA依赖的RNA聚合酶（RdRP）的额外的RNA合成中，其可以激活Dicer并且导致额外的siRNA双链体分子，从而放大应答。
如本文所用的，术语“dsRNA”指的是siRNA和DsiRNA两者。
典型地，但不是必需地，dsRNA的反义链和有义链均包含数个，典型地1至3个核苷酸的3'-端突出端。所述3'突出端可以包含一个或多个修饰的核苷酸，诸如2'-O-甲基核糖核苷酸。反义的5'-端典型地是磷酸基团（P）。具有末端磷酸基团（P）的dsRNA双链体比单链的反义更容易施用进入细胞。在一些情况中，有义链的5'-端或反义和有义链两者的5'-端均可以包含P基团。
正常的，未修饰的RNA在生理条件下具有低稳定性，因为其通过存在于活细胞中的核糖核酸酶降解。如果寡核苷酸要外源地施用，高度期望根据已知方法修饰所述分子以便增强其针对化学和酶降解的稳定性。
在体内外源地施用的核苷酸的修饰在本领域中广泛地描述（例如，在US 2005/0255487中，通过引用并入本文）。主要地，核苷酸的任何部分，即核糖、碱基和/或核苷酸间的磷酸二酯链是可以被修饰的。例如，从核糖单元移除2'-OH基团以获得2'-脱氧核苷酸，导致改善的稳定性。先前还公开了在该基团的其它修饰：用烷基、烯基、烯丙基、烷氧基烷基、卤素、氨基、叠氮基或巯基基团替换核糖2'-OH基团。在核糖单元上也可以执行其它修饰：可以使用在核糖2'-和4'-位置之间含有亚甲基连接的锁定核酸（LNA）以产生更高的内在稳定性。
此外，核苷酸之间的磷酸二酯连接可以，例如，通过硫、氨基、烷基或烷氧基基团替换一个或多个氧原子进行修饰。也可以修饰核苷酸中的碱基。
优选地，寡核苷酸包含在核糖上的一个或多个2'-羟基基团的修饰，和/或在一个或多个核苷酸间磷酸二酯连接中的修饰，和/或在核糖2'-和4'-位置之间的一个或多个锁定核酸（LNA）修饰。
特别优选的修饰是，例如，通过2'-脱氧基、2'-O-甲基、2'-卤素，例如氟代或2'-甲氧乙烷基替换一个或多个2'-OH基团。特别优选的是其中一些核苷酸间磷酸二酯连接也例如，通过硫代磷酸酯连接替换被修饰的寡核苷酸。
在一些实施方案中，只要dsRNA保持它们的HDAC4沉默能力，dsRNA可以含有一个或多个合成的或天然的核苷酸类似物，包括，但不限于硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、甲基磷酸酯、手性-甲基磷酸酯和肽-核酸（PNA）。
应当强调的是上文提及的修饰只是非限制性的实例。
涉及RNAi的一个挑战是对对应的mRNA的有效dsRNA的鉴定。应当注意的是具有不完全互补性的基因会被dsRNA无意地下调，导致数据解释和潜在毒性中的问题。然而这可以通过使用设计算法小心地设计合适的dsRNA部分地解决。这些计算机程序使用一组规定筛选给出的靶序列以寻找具有低GC含量、缺少内部重复、A/U富集5'-端和高局部自由结合能的（它们是提高dsRNA沉默效果的特性）的序列段。
HDAC4特异性dsRNA在本领域内是可以得到的，并且进一步的dsRNA分子可以通过使用商业的和非商业的算法设计。为了该目的，HDAC4的全长cDNA序列可以载入至siRNA算法程序中，诸如Eurofins MWG
Operon的在线设计工具、Dharmacon的
siRNA设计工具和由Cui等开发的独立程序（Comput
Methods Programs Biomed. （2004） 75（1）；67-73）。理想地，所述算法生成的siRNA序列随后通过全基因组DNA序列比对（BLAST）筛选以消除会脱靶的siRNA。也就是说，所有那些即使短序列区域与靶基因（HDAC4）之外的其它基因匹配的siRNA应当认为是对进一步使用无价的。适合在本发明多个实施方案中使用的HDAC4特异性siRNA的非限制性的实例列于表1中。
可以将HDAC4特异性siRNA转染至不同的细胞系以检验它们降解mRNA的能力。进一步的，HDAC4的翻译的消耗可以通过使用HDAC4特异性抗体测量siRNA处理后的HDAC4蛋白的量在蛋白质水平进行研究。
表1.HDAC4特异性siRNA
1由Mottet等在Oncogene （2009） 28， 243–256中公开。
2由Wilson等在 Mol. Biol. Cell （2008） 19， 4062–4075中公开。
3在US 2004/0077083和US 2004/0077084中公开。
4通过由Dharmacon/
Thermo Scientific提供的siRNA设计工具（siDESIGN Center）关于本发明设计的靶向HDAC4的预测的siRNA。
合适的dsRNA包括与SEQ ID NO：1至165具有超过80%序列同一性，例如，80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或甚至100%的序列同一性的那些dsRNA，只要它们具有如参考dsRNA的相似的结合特性和HDAC4沉默活性。
可以根据本领域已知方法设计并合成适合在本发明多个实施方案中使用的还进一步的HDAC4特异性dsRNA。任何这样分离的dsRNA必须对HDAC4 cDNA序列充分地互补以沉默HDAC4基因。
人工微小RNA（miRNA）前体是另一类适合用于介导RNAi的小RNA。典型地，人工miRNA前体长度约21-25个核苷酸，并且它们可以具有1至3个，典型地2个突出端3'核苷酸。HDAC4沉默人工miRNA前体可以通过本领域已知方法设计并合成。
短-发夹RNA（shRNA）是还另一种沉默HDAC4的途径。ShRNA由下列组成i）短核苷酸序列，典型地范围从19至29个核苷酸，源自靶基因；ii）环，典型地范围在4至23个核苷酸之间；和iii）对起始靶序列反向互补的短核苷酸序列，典型地范围从19至29个核苷酸。HDAC4沉默shRNA可以通过技术人员已知的手段和方法设计并合成。HDAC4特异性shRNA的非限制性实例包括列于表2中的那些。
表2. HDAC4特异性shRNA
1由Chen等在Science （2009） 323（5911）；256-9中公开。
2由Liu等在Cancer Res. （2009） 69（6）；2252-9中公开。
3由Lin等在Nature （2012） 482（7384）；251-5中公开。
HDAC4沉默同样可以通过反义治疗获得，其中相对短的（典型地13-25个核苷酸）合成的单链DNA或RNA寡核苷酸通过结合至相应的mRNA使HDAC4基因失活。反义寡核苷酸可以是未修饰的或化学修饰的。在一些实施方案中，在核糖2'-位的氢被O-烷基基团，诸如甲基取代。在进一步的实施方案中，反义寡核苷酸可以含有一个或多个合成的或天然的核苷酸类似物，包括，但不限于PNA。
此外，HDAC4沉默可以通过剪切HDAC4 mRNA的核糖核酸酶获得。核糖核酸酶技术由例如Li等在Adv.
Cancer Res.， 2007， 96；103-43中描述。
如本文使用的，术语“HDAC4沉默”指的是HDAC4基因表达的完全或部分的减少。在一些实施方案中，当HDAC4特异性dsRNA、人工miRNA前体、shRNA、反义寡核苷酸、核糖核酸酶或任何其组合导入人或动物主体时，HDAC4基因表达减少至少50%，或至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。
适合用于本发明的多个实施方案的化合物包括列于表3中的那些，以及其任何立体异构体、盐、溶剂合物或前体药物。在一个实施方案中，合适的化合物具有通式（I）：
其中
R’是H或烷基；
R’’是H或烷氧基；
R1和R2是H或一同形成氧代；
R3和R4单独地是H、OH或一同形成氧代；
R5、R6、R6’、R7和R8单独地选自H、烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基羰基或单-和二烷基氨基；
X是CH2或O；并且
n是0或1。
如本文使用的，短语“具有所述式”不是意在限制并且是按术语“包含”通常使用的相同方式使用。
上文提及的术语“烷基”包括线性和支化的C1-6烷基基团，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。在一些实施方案中，所述烷基基团是含有1至3个碳原子的C1-3烷基基团。
如本文使用的，术语“烷氧基”指的是线性的和支化的C1-6烷氧基基团，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。在一些实施方案中，所述烷氧基基团是含有1至3个碳原子的C1-3烷氧基基团。
如本文使用的，术语“羟基烷基”指的是任何通过-OH取代的上文提及的C1-6烷基基团。
如本文使用的，术语“烷氧羰基”指的是任何通过-COOH取代的上文提及的C1-6烷氧基。
术语“氨基”指的是–NH2。
术语“单烷基氨基”包括任何使用氨基基团取代的上文提及的烷基基团。
术语“二烷基氨基”指的是任何使用两个氨基基团取代的上文提及的烷基基团。
如本文使用的，术语“立体异构体”是对于只有它们的原子在空间中的取向不同的个体分子的所有异构体的一般术语。这包括对映异构体和具有多于一个不是彼此镜像的手性中心的化合物的异构体（非对映异构体）。
如本文使用的，术语“手性中心”或“非对称中心”指的是连接四个不同基团的碳原子。
术语“对映异构体”指的是在其镜像上不可叠加的并且因此旋光的分子，其中对映异构体在一个方向中旋转偏振光的平面，并且它的镜像在相反方向旋转偏振光的平面。
术语“外消旋的”指的是对映异构体相等部分的混合物并且其是不旋光的。
任何公开的化合物都可以转变为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是不特别限制的，只要它是非毒性的。具有无机或有机碱的盐的非限制性实例包括碱金属盐（例如钠盐、钾盐等），碱土金属盐（例如钙盐、镁盐等）、铵盐、胺盐（例如三乙胺盐）等。酸加成盐的非限制性实例衍生自矿物酸（例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸等），和衍生自有机酸的盐（例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、乙二醇酸、葡糖酸、琥珀酸等）。
任何公开的化合物都可以用作下文提及的药物组合物的前体药物。如本文使用的，术语“前体药物”指的是在施用后可以在体内转化（例如通过新陈代谢）为活性药物的任何化合物。
具有式（I）的化合物的非限制性实例包括列于表3的星形孢菌素（STS）、PKC412、K252a、UCN-01、CEP-701和SB-218078。
表3. 检验的星形孢菌素类似物/衍生物的实例。用PME-1特异性的dsRNA转染并用指定浓度的不同星形孢菌素类似物/衍生物处理后，在T98G成胶质细胞瘤细胞中的凋亡的核碎裂的量（增强作用%）。
| 药物 ( 同物异名 ) | 化学名称 | CAS 号 | 浓度 | 增强作用 %( 比例 ) | 结构 |
| 星形孢菌素 | [9S-(9α,10β,11β,13α)]-2,3,10,11,12,13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-11-(甲基氨基)-9,13-环氧-1H,9H-二吲哚并[1,2,3-gh；3',2',1'-lm]吡咯并[3,4-j][1,7]苯并二氮杂环壬四烯(diazonin)-1-酮 | 62996-74-1 | 50 nM | 30-40% (+) | |
| PKC412/米哚妥林/4'-N-苯甲酰基 星形孢菌素/CGP 41251 | [9S-(9α,10β,11β,13α)]-N-(2,3,10,11,12,13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9,13-环氧-1H,9H-二吲哚并[1,2,3-gh；3',2',1'-lm]吡咯并[3,4-j][1,7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基)-N-甲基苯甲酰胺 | 120685-11-2 | 5 µM | 50-60% (++) | |
| K252a/SF 2370 | (9S,10R,12R)-2,3,9,10,11,12-六氢-10-羟基-9-甲基-1-氧代-9,12-环氧-1H-二吲哚[1,2,3-fg；3',2',1'-kl]吡咯[3,4-i][1,6]苯并二氮杂环辛四烯(azocine)-10-羧酸甲酯 | 99533-80-9 | 3.5µM 5 µM | 50-60% (++) 80-90% (++++) | |
| UCN-01/7-羟基-星形孢菌素 | (9S)-2,3,10,11,12,13-六氢-3α-羟基-10α-甲氧基-9-甲基-11α-甲基氨基-9β,13β-环氧-1H,9H-二吲哚并[1,2,3-gh；3',2',1'-lm]吡咯并[3,4-j][1,7]苯并二氮杂环壬四烯-1-酮 | 112953-11-4 | 1.5µM 2.5 µM | 20-30% (+) 70-80% (+++) | |
| CEP-701/来他替尼 | (9S,10S,12R)-2,3,9,10,11,12-六氢-10-羟基-10-(羟甲基)-9-甲基-9,12-环氧-1H-二吲哚并 [1,2,3-fg；3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮杂环辛四烯-1-酮 | 111358-88-4 | 3.5µM 5 µM | 40-50% (++) 70-80% (+++) | |
| SB-218078 | 9,10,11,12-四氢-9,12-环氧-1H-二吲哚并[1,2,3-fg；3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮杂环辛四烯-1,3(2H)-二酮 | 135897-06-2 | 5 µM | 20-30% (+) | |
| GÖ-6976 | 12-(2-氰乙基)-6,7,12,13-四氢-13-甲基-5-氧代-5H-吲哚[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑 | 136194-77-9 | 5 µM | 10-20% (-) | |
| K252c/星形孢菌素糖苷/星形孢菌素甙（Staurosporinone） | 6,7,12,13-四氢-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5-酮 | 85753-43-1 | 5 µM | 10-20% (-) | |
| Enzastaurin/LY-317615 | 3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-(1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基)-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮 | 170364-57-5 | 5 µM | 10-20% (-) | |
| Arcyriaflavin A | 12,13-二氢-5H-吲哚[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-5,7(6H)-二酮 | 118458-54-1 | 5 µM | 5-10% (-) | |
| 蝴蝶霉素 | 5h-吲哚(2,3-a)吡咯(3,4-c)咔唑-5,7(6h)-二酮,1,11-二氯-12,13-二氢-12-(4-o-甲基-β-d-吡喃葡萄糖基) | 93908-02-2 | 5 µM | 5-10% (-) |
比例；
(-)
0-20%
(+)
20-40%
(++) 40-60%
(+++) 60-80%
(++++) 80-100%。
HDAC4
dsRNA和式（I）的化合物的施用可以是伴随的、同时的或循序的。
HDAC4特异性dsRNA的递送可以以两种主要的不同途径完成：1）编码所述寡核苷酸的核酸序列的内源转录，其中所述核酸序列位于表达构建体中，或2）所述寡核苷酸的外源递送。
对于内源转录，HDAC4特异性dsRNA可以使用本领域已知方法插入合适的表达系统。这样的表达系统的非限制性实例包括逆转录载体、腺病毒载体、慢病毒载体、其它病毒载体、表达盒和质粒（诸如那些在聚乙二醇化免疫脂质体（PIL）中胶囊化的），具有或不具有一个或多个本领域已知的诱导型启动子。dsRNA的双链可以在单一的表达构建体中从相同的或分开的启动子表达，或所述链可以在分开的表达构建体中表达。
上文提及的表达系统可以同样用于递送HDAC4沉默人工miRNA前体和shRNA。
典型地，将表达构建体在施用至人或动物主体（例如犬主体）前配制为药物组合物。施用可以通过任何本领域已知的合适的方法执行，包括全身的和局部的递送。制剂取决于本领域技术人员已知的施用的意向的途径。例如，表达构建体可以在药学上可接受的载体或稀释剂中递送，或其可以包埋在合适的缓释组合物中。在一些情况中，药物组合物可以含有产生表达构建体的一种或多种细胞。同样，细菌可以用于RNAi递送。例如，重组的工程化大肠杆菌（Escherichia coli）在体内递送后可以进入哺乳动物细胞并转移shRNA。相关的方法是使用例如从沙门氏菌（Salmonella
enterica）衍生的微细胞。
对于外源递送，dsRNA分子典型地与脂质体或基于脂质的载体、胆固醇缀合物或聚乙烯亚胺（PEI）复合。有希望的新方法是将dsRNA与稳定的核酸脂质颗粒（SNALP）复合。具有或不具有所述复合的用于外源递送施用的合适途径，包括但不限于，如本领域技术人员已知的肠胃外递送（例如，静脉注射）、肠内递送（例如口服）、局部(local)施用、外部(topical)施用（例如真皮地或透皮地）。因为肿瘤的手术移除通常是首要的临床干预，dsRNA可以直接施用至切除的肿瘤空腔。
式（I）的化学治疗剂可以通过任何本领域已知的合适的途径施用至人或动物主体，包括但不限于，所列的用于HDAC4特异性dsRNA的施用的那些途径。
在本联合治疗中，dsRNA分子和式（I）的组合物可以配制到相同的或分开的药物组合物中。当使用分开的药物组合物时，可以伴随的、同时的或循序的施用。对dsRNA分子和式（I）的化合物的制剂和/或施用途径可以各自独立地选择。在一些实施方案中，药物组合物可以包含一个或多个不同的HDAC4沉默dsRNA和/或一个或多个式（I）的化学治疗剂。
药物组合物可以以对施用合适的任何适当的药物载体施用。它们可以以任何在人或动物患者中实现预防、缓解、防止或治愈过度增生疾病（诸如，癌症）的形式施用。
为肠胃外或外部施用的目的，dsRNA和/或式（I）的化合物可以制备为例如，溶液、悬液或乳液。如果需要，制剂可以包含水或非水溶剂、共溶剂、增溶剂、分散剂或湿润剂、悬浮剂和/或粘度剂。非水溶剂的非限制性实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油、鱼油和可注射的有机脂。含水载体包括，例如，水、水-醇溶液，包括盐水和缓冲的医学肠胃外载体，所述缓冲的医学肠胃外载体包括氯化钠溶液、Ringer氏葡聚糖溶液、葡聚糖加氯化钠溶液、含有乳糖的Ringer氏溶液或固定油。静脉注射媒介物的非限制性实例包括流体和营养补充剂、电解质补充剂，诸如基于Ringer氏葡聚糖的那些等。含水组合物可以包含合适的缓冲剂，诸如磷酸钠和磷酸钾、柠檬酸盐、乙酸盐、碳酸盐或甘氨酸缓冲液，这取决于目标pH范围。作为紧张性调节剂的氯化钠的使用同样是有用的。所述组合物可以也包括其它赋形剂，诸如稳定剂或保存剂。有用的稳定化赋形剂包括表面活性剂（聚山梨醇酯20&80、泊洛沙姆407）、聚合物（聚乙二醇、聚维酮）、碳水化合物（蔗糖、甘露醇、葡萄糖、乳糖）、醇（山梨醇、甘油丙二醇、乙烯丙二醇）、合适的蛋白质（白蛋白）、合适的氨基酸（甘氨酸、谷氨酸）、脂肪酸（乙醇胺）、抗氧化剂（抗坏血酸、半胱氨酸等）、螯合剂（EDTA盐、组氨酸、天冬氨酸）或金属离子（Ca、Ni、Mg、Mn）。有用的防腐剂是苯甲醇、氯丁醇、苯扎氯铵并可能是对羟基苯甲酸酯。
用于口服施用的固体剂量形式包括，但不限于，胶囊、片剂、丸剂、锭剂、糖锭、粉末和颗粒。在这样的固体剂量形式中，dsRNA和/或式（I）的组合物可以与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如常规实践，这样的剂量形式还可以包含药物佐剂物质，例如硬脂酸润滑剂或调味剂。固体口服制备物还可以使用肠溶的或调节活性成分释放的其它包衣制备。
用于口服施用的液体剂量形式的非限制性实例包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和含有本领域常用的惰性非毒性稀释剂（诸如水和醇）的酏剂。这样的组合物还可以包含佐剂，诸如润湿剂、缓冲液、乳化剂、悬浮剂、甜味剂和调味剂。
药物组合物可以以浓缩的形式或以粉末的形式按要求重构提供。在冻干的情况中，优选某些冷冻保护剂，包括聚合物（聚维酮、聚乙二醇、葡聚糖）、糖（蔗糖、葡萄糖、乳糖）、氨基酸（甘氨酸、精氨酸、谷氨酸）和白蛋白。如果用于重构的溶液加入至包装，其可以由例如无菌注射用水或氯化钠溶液或葡聚糖或葡萄糖溶液组成。
用于配制本药物制备物的手段和方法是本领域技术人员已知的，并且可以以其本身已知的方式生产，例如，通过常规混合、颗粒化、溶解、冻干或相似方法。
本联合治疗可以用于治疗人或动物脑癌，包括但不限于，神经胶质瘤、星形细胞瘤和成胶质细胞瘤。
如本文使用的，术语“治疗（treatment）”或“治疗（treating）”不但指疾病的完全治愈，还指疾病或其相关症状的预防、缓解和改善。
通过dsRNA和式（I）的化合物的组合的“有效量”指的是使肿瘤的有害效果在最低限度被减轻的量。用于本联合治疗的施用的量和方案可以通过那些治疗癌症相关疾病的临床领域的普通技术人员容易地确定。通常地，本联合治疗的剂量取决于诸如以下的考量：接受治疗的患者的年龄、性别和总体健康状况；同步治疗的种类（如果存在）；期望的治疗频率和效果的性质；组织损伤的程度；症状的持续；和其它由个别医生调整的变量。期望的剂量可以在一个或多个应用中施用以获得期望的结果。根据本实施方案的药物组合物可以以单位剂量的形式提供。
在一个实施方案中，dsRNA可以以在约0.01µg/kg至约10mg/kg，或约1.0 µg/kg至约10µg/kg的剂量范围内的有效量施用。dsRNA可以以单一每日剂量施用，或总的每日剂量可以以分开的剂量施用，例如每天两次、三次或四次。
在一个实施方案中，式（I）的化合物可以以在约0.1 µg/kg至约300 mg/kg，或约1.0 µg/kg至约10 mg/kg的剂量范围内的有效量施用。式（I）的化合物可以以单一每日剂量施用，或总日剂量可以以分开的剂量施用，例如每天两次、三次或四次。剂量方案可以从dsRNA的给药方案独立地选择。
作为技术进步，本发明概念可以以多种途径实施，这将是对本领域技术人员显而易见的。本发明和它的实施方案不限于下文描述的实施例，但是可以在权利要求的范围内变化。
作为技术进步，本发明概念可以以多种途径实施，这将是对本领域技术人员显而易见的。本发明和它的实施方案不限于下文描述的实施例，但是可以在权利要求的范围内变化。
实施例
材料和方法
真核细胞培养和小干扰RNA（siRNA）转染：
对于该研究，我们使用T98G人成细胞胶质瘤细胞系。所述细胞在37℃，在加湿的5%CO2气氛中使用补充10%热灭活的FCS和青霉素（100单位/mL）-链霉素（100 Ag/mL）的Eagle氏MEM（Sigma-Aldrich）培养。使用Lipofectamine RNAiMAX试剂（Invitrogen）根据生产商说明执行对小干扰RNA（siRNA或dsRNA）的转染。转染使用前述转染方案执行。使用下列siRNA序列：杂乱的 （5’-GUA
ACA AUG AGA GCA CGG C-3’；SEQ ID NO：171）、HDAC4 （5’-UCA UAC ACG AGG
CCU GUC GUU-3’；SEQ ID NO：2）、HDAC4.2 （5’-AAA UUA CGG UCC AGG CUA AUU-3’；SEQ ID NO：5）。
化学抑制剂和药物：从Cayman Chemicals购买PKC412；从Calbiochem购买GÖ
6976。从Sigma-Aldrich获得星形孢菌素（STS）、K252a、CEP-701、UCN-01；从Tocris Bioscience获得Arcyriaflavin-A、K252c和SB218078；从Enzo Life Sciences获得蝴蝶霉素并且从LC实验室获得Enzastaurin。全部所述化学品在DMSO中重构为5或10mM的储备溶液并且在-20℃保持冷冻。
蛋白质印迹和抗体；培养并处理的细胞裂解于2X SDS样本缓冲液/Laemmli
缓冲液中，煮沸并使用10%丙烯酰胺凝胶通过SDS-PAGE解析。将蛋白质转移至PVDF膜。将膜封闭并使用在5%
Milk-PBS-Tween20中按要求稀释的初级和按1：5000稀释的二级抗体孵育要求的持续时间并且通过增强的化学发光（ECL）显影。抗-HDAC4（克隆H-92）（1：1000稀释）和抗-肌动蛋白（克隆AC-40）（1：10，000稀释）抗体分别从Santa Cruz
Biotechnology和Sigma-Aldrich购买。膜的定量分析使用MCID 5+图像分析仪执行。
通过亚-G0/G1级分评估的细胞凋亡试验：含有破碎核的亚-G0/G1级分的百分比使用碘化丙啶（PI）染色作为凋亡细胞的量度。3.5-4 x 104个细胞铺板于24-孔板中，使用siRNA转染48小时，并且随后使用在新鲜培养基中的指定浓度的检验化合物处理。在处理24小时后，通过离心将漂浮和粘附细胞收集。细胞团块在400µl低渗的PI缓冲液（于PBS中含有40mM柠檬酸三钠（Merck）、0.3%Triton X-100
（Sigma-Aldrich） 和50µg/ml碘化丙啶（Sigma-Aldrich））中重悬，并且在室温下避光孵育10分钟。使用FACScan流式细胞仪和软件（Becton Dickinson）分别执行PI染色核的流式细胞分析和分析记录数据。
集落形成试验：细胞以非常低的密度（4-6 x 103）铺板于6-孔板中允许生长约7天，直到它们形成小的集落。随后根据生厂商的说明使用Lipofectamine RNAiMAX试剂（Invitrogen）将这些细胞用杂乱的或HDAC4
siRNA转染。48小时后，使用指定浓度的化学药物处理另外48小时。将细胞集落在室温下各自使用PBS洗涤，使用3.7%甲醛固定并且使用0.2%结晶紫溶液（制备在10%乙醇中）染色15分钟。通过使用PBS重复洗涤将多余的染色剂去除。将孔板干燥并且使用Epson perfection V700扫描仪拍照并且使用ImageJ分析。
统计分析：使用假设样本平均值间等方差的未配对的Student氏 t-检验对两组数据的平均值之间的差异的显著水平进行评估。全部p-值是双侧检验的。将具有概率值p<0.05的参数描述为统计上显著的，并且p<0.001为高度显著差异的。
结果
为了研究HDAC4抑制在癌细胞生存和对不同化学药物敏感性上的效果，首先，人成胶质细胞瘤T98G细胞使用杂乱 siRNA（描述于SEQ ID NO： 171中的非靶向siRNA ）或HDAC4特异性siRNA（描述于SEQ ID NO：2中）瞬时转染72小时。 通过HDAC4特异性siRNA的有效的蛋白质下调通过蛋白质印迹显示（图1A）。
含有正常或减少水平的HDAC4的T98G细胞，是分别使用杂乱 siRNA或HDAC4
siRNA转染的细胞，使用星形孢菌素（STS）和包括PKC413、K252a、UCN-01、CEP-701、SB-218078、GÖ-6976、Enzastaurin、K252c、Arcyriaflavin A和蝴蝶霉素的其结构相关的衍生物处理。所述处理在转染后48小时进行。在24小时的药物处理后所述细胞在低渗缓冲液中裂解，并且使用碘化丙啶将它们的核染色。染色的细胞裂解物通过流式细胞术（FACS）（图1B）分析，以评估破碎核的亚-G0/G1级分（图 1B）。核的浓缩和破碎是细胞凋亡的关键生化特性，并且亚-G0/G1分析已经广泛地用于细胞凋亡的检测（Afanas'ev 等，FEBS
Lett.，1986，194（2）；347-50；Prosperi 等，Cytometry，1991，12（4）；323-329）。该筛选鉴定了5种有效的细胞死亡促进药物，它们在与HDAC4
siRNA组合使用时促进了成胶质细胞瘤T98G细胞显著地更高的细胞凋亡。
选择的有效药物的效力随后在非致瘤的T98G细胞和高致瘤的U87MG-荧光素酶（表达荧光素酶U87MG细胞）成胶质细胞瘤细胞系中通过集落形成试验进行检验。对于该实验，所述细胞以低密度在6-孔板中生长，直到小集落的形成，其随后使用杂乱或HDAC4特异性siRNA转染48小时，随后使用STS、PKC412、K252a、UCN-01和CEP-701在指定浓度处理另外48小时。将集落使用甲醛固定，使用结晶紫染色并且使用Image
J分析图像。在两种细胞系中，单独的HDAC4消耗或化学药物处理均温和地减少集落形成能力，而这两种处理的组合导致集落生长非常高的减少（图2A-2C和3A-3C）。发现使用STS衍生物CEP-701的处理在U87MG细胞中效果较低（图3C），暗示在这些细胞中相比于T98G细胞具有较高程度的抗药性的可能性（图2C）。最重要地，衍生物K252a非常有效地减少在特异性消耗HDAC4的两种细胞系中的集落生长。
为了排除可能的脱靶siRNA的作用，我们还在T98G细胞中检验了另一种HDAC4特异性siRNA（HDAC4.2; SEQ ID： 5）。同样，该siRNA如通过蛋白质印迹显示，抑制HDAC4蛋白质表达水平（图4A），并且增加STS处理后细胞凋亡的水平（图4B）。这些结果通过使用STS和其有效衍生物PKC412和K252a处理的HDAC4.2 siRNA转染的细胞的集落生长的减少证实（图4C）。
序列表
<110> University of Turku
<120> 联合治疗 III
<130> 2120220PC
<160> 171
<170> PatentIn version
3.5
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<220>
<223> siRNA
<400> 35
gtcccgctcc aagggcgagg 20
<210> 36
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 36
tccagtaaga ccatgtgctg
20
<210> 37
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 37
gctcccaggc ctgtgacgag
20
<210> 38
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 38
aaccaaggac tgtgcgtgga
20
<210> 39
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 39
tctgcaccaa ccaaggactg
20
<210> 40
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 40
gtagggctcg tccagcagag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 41
cctcatcgct ctcaatgggc
20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 42
tctgaagagc agctcctgct s
21
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 43
ggatgccggc ggcctccatg
20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 44
atacacgagg cctgtcgtga
20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 45
actcccgcag gtgcactggt 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 46
tgctgctact cccgcaggtg
20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 47
gctgctgcta ctcccgcagg
20
<210> 48
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 48
tgcactcgca tttgccccgg
20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 49
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20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 50
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20
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<212> DNA
<213> 人工序列
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20
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> siRNA
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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tggagggaca tgtacaggac
20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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tagcggtgga gggacatgta
20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> siRNA
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20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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tacccgaagc atctggcgga
20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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gcgtttgcat tgggtctttg
20
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> siRNA
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ctccatggaa cggacagcgt
20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> siRNA
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tcttccatgg gctcctcatc
20
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<212> DNA
<213> 人工序列
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cttcgaggga gtgctacagg
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> siRNA
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19
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> siRNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> siRNA
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caaaccactg tctcagagct 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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20
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> siRNA
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> siRNA
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20
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> siRNA
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> siRNA
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> siRNA
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aagtccattg ctagtgctgc
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> siRNA
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gaatgttctg atcaaaaaga
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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gcccataaaa cacgtgggcc
20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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20
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> siRNA
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19
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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19
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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ggtccaggct aaagcagaa
19
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 88
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19
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 89
cgacaggcct cgtgtatga
19
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 90
cagcagatcc agaggcaga
19
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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tggagaaagt catggagat 19
<210> 92
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 92
gcagaaagtg gccgaaaga
19
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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gggacgtgca ccatggaaa
19
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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cattgagagc gatgaggaa
19
<210> 95
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 95
tggtagagct ggtcttcaa
19
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 96
gcaaagaccc aatgcaaac 19
<210> 97
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 97
gaacaaggag aagggcaaa
19
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 98
gaagatgaag ttacaagaa
19
<210> 99
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 99
gggaatgtac gacgccaaa
19
<210> 100
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 100
cagaagtgaa gatgaagtt
19
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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aagtgaagat gaagttaca 19
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 102
ccgggaggat ccagagcat
19
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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ccatatggaa cgaggtgca
19
<210> 104
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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ccacagggga gctgaagaa
19
<210> 105
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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aggttgagcg tgagcaaga
19
<210> 106
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 106
agcaaagacc caatgcaaa 19
<210> 107
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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atgaggagcc catggaaga
19
<210> 108
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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ccatgaagca ccagcagga
19
<210> 109
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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agcaggagct ggagaagca
19
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
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tgcagcagct caagaacaa
19
<210> 111
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 111
cagccaagct tctgcagca 19
<210> 112
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 112
tcgctgagtt ccagaggca
19
<210> 113
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 113
aggtgaagca ggagcccat
19
<210> 114
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 114
ggatccacca gctgaggaa
19
<210> 115
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 115
gggaggatcc agagcatct
19
<210> 116
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 116
agaggttgag cgtgagcaa 19
<210> 117
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 117
ggagaaagtc atggagatc
19
<210> 118
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 118
acgaagaagc cgagacggt
19
<210> 119
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 119
gaagaagccg agacggtca
19
<210> 120
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 120
aggagatgct ggccatgaa
19
<210> 121
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 121
agcggaagct ggagaggca 19
<210> 122
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 122
aggagcagga gctggagaa
19
<210> 123
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 123
agctcaagaa caaggagaa
19
<210> 124
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 124
aaggagaagg gcaaagaga
19
<210> 125
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 125
aatctgaacc actgcattt
19
<210> 126
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 126
gaaattacgg tccaggcta
19
<210> 127
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 127
cagcaactgc agatgaaca
19
<210> 128
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 128
ctgcagatga acaagatca
19
<210> 129
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 129
ttgagagcga tgaggaaga
19
<210> 130
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 130
tgggagacgc tgagtactt
19
<210> 131
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 131
gcgagaacga agaagccga
19
<210> 132
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 132
tggagaaaca caagcagca
19
<210> 133
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 133
aaacaaaact ggacagaaa 19
<210> 134
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 134
gggcagaagt tcagacaca
19
<210> 135
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 135
ggaacaatgc cttaagaaa
19
<210> 136
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 136
gggcattgat acatatata
19
<210> 137
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 137
gtaaataaag actgcgtta
19
<210> 138
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 138
gcactgtggt ttacaatta
19
<210> 139
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 139
gaacaatgcc ttaagaaaa
19
<210> 140
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 140
ggaaagggat cctgattga
19
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 141
gagttgattt ggaggaatt
19
<210> 142
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 142
ctgttcaact tgtgggtta
19
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 143
cgtaatggtc tgacacaaa
19
<210> 144
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 144
agagggacct ttaaagaaa
19
<210> 145
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 145
gcaagtagca tgaagtatt
19
<210> 146
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 146
gggaaggacc atttcgtaa
19
<210> 147
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 147
cagggtagct tctgaaatt
19
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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cctaggagct gtataaaga 19
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atggatggct tgtgaattt
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<220>
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<400> 150
ccaaatgagt gcagattct
19
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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ttaagcagat gatgggata
19
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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gcacatatgt acctaatga
19
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<220>
<223> siRNA
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ccaatgtatt ccaagctaa 19
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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cgtgttatct tgtggtgta
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<212> DNA
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cgactcatct tgtagctta
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<212> DNA
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<220>
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gcaaatggat ggcttgtga
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<212> DNA
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ggacttaatt ctaatctca 19
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<223> siRNA
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gatgagaatg acaaacata
19
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caagggacgc cgtggaaga
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<212> DNA
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ggacagaggg acctttaaa
19
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<211> 19
<212> DNA
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<223> siRNA
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ggatcctgat tgattgaaa
19
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<211> 19
<212> DNA
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<220>
<223> siRNA
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cagaattgtt gctgtcaga 19
<210> 164
<211> 19
<212> DNA
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<220>
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gggcagggag ggttgctta
19
<210> 165
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> siRNA
<400> 165
aaaccaagtt gtaacgaca
19
<210> 166
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> shRNA
<400> 166
ggagatgctg gccatgaagc a
21
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<211> 22
<212> DNA
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<223> shRNA
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acggcatgac tttatattgt at
22
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> shRNA
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agaccggcat gactttatat tg 22
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<213> 人工序列
<220>
<223> shRNA
<400> 169
cgactcatct tgtagcttat t
21
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<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> shRNA
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gccaaagatg acttccctct t
21
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> shRNA
<400> 171
guaacaauga gagcacggc
19
Claims (13)
1.至少一种类型的HDAC4沉默剂和式（I）的组合产品：
其中
R’是H或烷基；
R’’是H或烷氧基；
R1和R2是H或一同形成氧代；
R3和R4单独地是H、OH或一同形成氧代；
R5、R6、R6’、R7和R8单独地选自H、烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基羰基或单-和二烷基氨基；
X是CH2或O；并且
n是0或1
用于作为药物使用。
2.根据权利要求1的组合产品，其中HDAC4沉默剂选自siRNA分子、DsiRNA分子、人工miRNA前体、shRNA分子、反义寡核苷酸和核糖核酸酶。
3.根据权利要求1的所述组合产品，其中所述HDAC4沉默剂包含选自SEQ ID NO：1至170的核酸序列。
4.根据权利要求1的所述组合产品，其中所述式（I）的化合物选自
、、、
、和。
5.根据权利要求1的所述组合产品，用于选自脑癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤的过度增生疾病的治疗。
6.根据权利要求1至5任一项的所述组合产品，其中所述HDAC4沉默剂和所述式（I）的化合物是同时地、循序地或分开地施用。
7.包含根据权利要求1至6任一项的组合产品和至少一种药物可接受载体的药物组合物。
8.通过在需要这样的致敏作用的人或动物主体中沉默HDAC4基因使过度增生细胞对化学治疗剂敏感的方法。
9.在需要这样的治疗的人或动物主体中治疗过度增生疾病的方法，通过伴随地、同时地、循序地对所述主体施用至少一种类型的HDAC4沉默剂和式（I）的化合物：
其中
R’是H或烷基；
R’’是H或烷氧基；
R1和R2是H或一同形成氧代；
R3和R4单独地是H、OH或一同形成氧代；
R5、R6、R6’、R7和R8单独地选自H、烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基羰基或单-和二烷基氨基；
X是CH2或O；并且
n是0或1。
10.根据权利要求8或9的所述方法，其中所述HDAC4沉默剂选自siRNA分子、DsiRNA分子、人工miRNA前体、shRNA分子、反义寡核苷酸和核糖核酸酶。
11.根据权利要求8或9的所述方法，其中所述HDAC4沉默剂包含选自SEQ ID
NO：1至170的核酸序列。
12.根据权利要求8或9的所述方法，其用于选自脑癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤的过度增生疾病的治疗。
13.根据权利要求8至12任一项的所述方法，其中所述HDAC4沉默剂和所述式（I）的化合物是同时地、循序地或分开地施用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| AD01 | Patent right deemed abandoned | ||
| AD01 | Patent right deemed abandoned |
Effective date of abandoning: 20201211 |