CN101610763A - 杂环化合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物在治疗与脱乙酰基酶有关的疾病中的用途和在制备治疗所述疾病的药物制剂中的用途。

Description

杂环化合物及其使用方法
发明背景
本申请要求于2006年12月15日提交的美国序列号60/870176的优先权，其引入本文作为参考。在所有的真核细胞中，染色质中的基因组DNA与组蛋白结合形成核小体。每个核小体包括由两个拷贝的各种组蛋白所组成的蛋白八聚体：H2A、H2B、H3和H4。DNA缠绕着该蛋白核心，组蛋白的碱性氨基酸与DNA的带负电的磷酸酯基团互相作用。这些核心组蛋白最常见的转录后修饰是高度保守的碱性N-末端赖氨酸残基的ε-氨基的可逆的乙酰化。组蛋白乙酰化的稳定状态是通过竞争性的组蛋白乙酰基转移酶和组蛋白脱乙酰基酶的动力学平衡来建立的，后者在本文中称为HDAC。
组蛋白乙酰化和脱乙酰化的动力学平衡对于正常的细胞生长是必须的。抑制组蛋白脱乙酰化导致细胞周期停滞、细胞分化、凋亡和转化表型的逆转。因此，HDAC抑制剂可以在治疗细胞增殖性疾病或病症中具有很好的治疗潜力。例如，丁酸和其衍生物，包括苯基丁酸钠，已经报道可诱导人类结肠癌、白血病和视网膜母细胞瘤细胞系在体外凋亡。但是，丁酸和其衍生物不是有效的药理学物质，因为它们容易被迅速地代谢，在体内具有非常短的半衰期。其他已经对其抗增殖活性进行了广泛研究的HDAC抑制剂是曲古抑菌素A和Trapoxin。曲古抑菌素A是一种抗真菌剂和抗生素，并且是哺乳动物HDAC的可逆性抑制剂。Trapoxin是一种环状四肽，其是哺乳动物HDAC的不可逆抑制剂。尽管已经对曲古抑菌素和Trapoxin的抗癌活性进行了研究，但是它们的体内不稳定性使其不太适合用作抗癌药。
其他脱乙酰基酶作用于其他的蛋白质，包括例如p53、Hif-1α、微管蛋白、HSP90。因此，这些脱乙酰基酶的激动剂和拮抗剂可用于调节这些酶和多种蛋白质(其也与疾病和病症有关)的乙酰化。
由此可见，一直都需要HDAC和其他脱乙酰基酶的抑制剂和/或拮抗剂。
发明概述
本发明提供了脱乙酰基酶抑制剂化合物。具体而言，本发明提供了式I的化合物。在特别的实施方案中，本发明提供了异二氢吲哚衍生物。在另一项实施方案中，本发明提供了四氢-异喹啉衍生物。在另一项实施方案中，本发明提供了四氢-苯并氮杂
Figure G200780051341XD00021
衍生物。本发明的化合物在本文中也称为脱乙酰基酶抑制剂化合物，其适合于治疗脱乙酰基酶相关病症，例如用于治疗增殖性疾病、过度增生疾病、免疫系统疾病、中枢或外周神经系统疾病或与基因的错误表达有关的疾病。本发明包括作为有效的脱乙酰基酶抑制剂的杂环化合物。
一方面，本发明提供了治疗脱乙酰基酶相关病症的方法。该方法包括向需要其的个体施用药学上可接受的量的杂环化合物，以便治疗所述的脱乙酰基酶相关病症。在一项实施方案中，所述杂环化合物是式I：
Figure G200780051341XD00022
另一方面，本发明提供了治疗增殖性疾病的方法，该方法通过向需要其的个体施用药学上可接受的量的式I化合物，以便治疗所述的增殖性疾病。
另一方面，本发明提供了治疗脱乙酰基酶相关病症的包装产品。该产品包括式I的调节脱乙酰基酶的化合物，其与使用有效量的调节脱乙酰基酶的化合物来治疗脱乙酰基酶相关病症的说明书包装在一起。
发明详述
本发明提供了脱乙酰基酶抑制剂化合物。在特别的实施方案中，本发明提供了异二氢吲哚化合物。在另一项实施方案中，本发明提供了四氢-异喹啉化合物。在特别的实施方案中，本发明提供了四氢-苯并氮杂
Figure G200780051341XD00031
化合物。这些化合物的功能包括例如抑制脱乙酰基酶或抑制组蛋白脱乙酰基酶，其用途是用作治疗脱乙酰基酶相关病症的调节剂，例如用于治疗增殖性疾病、过度增生疾病、免疫系统疾病、中枢或外周神经系统疾病或与基因的错误表达有关的疾病。
一方面，本发明化合物是式I：
Figure G200780051341XD00032
其中
虚线表示单键或双键，
n和m各自独立地是1、2或3，并且n和m的总和为2、3或4；
其中X是(CH2)j，其中每个CH2可以独立地被C(O)、S(O)2、S(O)、O或NR2替换一次或多次，其中R2选自H、烷基、芳基、杂环、C1-4-烷基和C3-6-环烷基；
j是0-6的整数；
R选自C1-4-烷基、C3-6-环烷基和芳基，其中环烷基和芳基可以进一步独立地被芳基、杂环、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、氨基、硝基、氰基、吡咯烷基或CF3取代一次或多次。
本发明化合物(其在本文中也称为脱乙酰基酶抑制剂化合物(包括其可药用盐))的优选实施方案显示在下表A中，其也被认为是“本发明化合物”。
IC 50 的解释：
＊＊＊IC50≤100nM
＊＊IC50100nM-1μM
＊IC50≥1μM
表A
Figure G200780051341XD00041
Figure G200780051341XD00051
Figure G200780051341XD00061
Figure G200780051341XD00071
Figure G200780051341XD00081
Figure G200780051341XD00091
Figure G200780051341XD00101
Figure G200780051341XD00111
Figure G200780051341XD00121
Figure G200780051341XD00131
在某些实施方案中，本发明化合物被进一步描述为组蛋白脱乙酰基酶(“HDAC”)的调节剂，所述的酶包括哺乳动物HDAC以及尤其是包括人的HDAC多肽。在优选的实施方案中，本发明化合物是HDAC抑制剂。
术语“HDAC相关状态”或“HDAC相关病症”包括与HDAC活性，例如组蛋白脱乙酰化相关的病症和状态(例如疾病状态)。HDAC相关病症通常与异常的细胞生长和异常的细胞增殖有关。HDAC相关状态包括增殖性疾病、过度增生疾病、免疫系统疾病、中枢神经系统和外周神经系统疾病或与基因的错误表达有关的疾病。HDAC相关病症包括与突变的HDAC多肽、HDAC多肽的错误调控有关的疾病或病症，或者被发现对至少一种HDAC多肽的抑制有响应的疾病或病症。术语“HDAC相关状态”或“HDAC相关病症”也包括HDAC依赖性的疾病。
HDAC依赖性的疾病包括例如依赖于至少一种下述HDAC的活性或其错误调控的疾病：HDAC1(人类孟德尔遗传联机系统(“OMIM”)登录号601241)、HDAC2、HDAC3(OMIM登录号605166)、HDAC4(OMIM登录号605314)、HDAC5(OMIM登录号605315)、HDAC6、HDAC7、HDAC8(OMIM登录号300269)、HDAC9(OMIM登录号606543)、HDAC10(OMIM登录号608544)、HDAC11(OMIM登录号607226)和BRAF35/HDAC复合物80-KD亚基(OMIM登录号608325)，或与HDAC有关的途径，或者依赖于任何两种或多种上述的HDAC的疾病。OMIM是由约翰-霍普金斯大学维护的与基因有关的疾病的数据库，可通过美国国立卫生研究院的生物技术信息国家中心而公开获得。
本发明包括治疗如上所述的HDAC相关病症，但是本发明并不意味着被限制为通过所述化合物发挥其预期的治疗疾病的功能这一方式。本发明包括以任何能使治疗发生的方式来治疗本文所述的疾病，例如增殖性疾病。
在相关的实施方案中，通过本发明的用途和方法来治疗的疾病包括与错误调控的基因表达有关的疾病和失调。术语“错误调控的基因表达”包括与正常水平相比，由于增加表达、降低表达而改变的表达水平和包括瞬时表达的改变，或其组合。
在与这些用途和方法相关的实施方案中，所述疾病包括过度增生性疾病，其包括白血病、增生、纤维化(包括肺纤维化，以及其他类型的纤维化，例如肾纤维化)、血管发生、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增生，例如狭窄或血管成形术后的再狭窄。
在某些实施方案中，本发明提供了任何本发明化合物的药物组合物。在相关的实施方案中，本发明提供了任何本发明化合物和任何这些化合物的可药用载体或赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，本发明包括作为新的化学实体的化合物。
在某项实施方案中，本发明包括治疗HDAC相关病症的包装产品。该包装产品包括本发明化合物，其与使用有效量的本发明化合物用于预期用途的说明书包装在一起。
本发明化合物适合作为药物组合物中的活性成分，所述药物组合物可有效地特别是用于治疗脱乙酰基酶相关病症，包括例如细胞增殖性疾病。在各种实施方案中的药物组合物含有药用有效量的该活性成分与其他可药用的赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。本文所用的短语“药用有效量”是指对宿主或宿主的细胞、组织或器官给药以达到治疗效果所必需的量，尤其是抗肿瘤效果，例如抑制恶性癌细胞、良性肿瘤细胞或其他增殖性细胞的增殖，或者抑制任何其他脱乙酰基酶依赖性的疾病。
在某项实施方案中，用本发明化合物治疗的疾病包括例如增殖性疾病，优选良性或特别是恶性肿瘤，更优选脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃部(包括胃的肿瘤)、食道、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、甲状腺的肿瘤、肉瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠道癌症，特别是结肠癌或结肠直肠癌，或者是颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、尤其是银屑病，前列腺肥大、瘤形成，包括那些具有上皮特征的，例如乳腺癌，或白血病。
在另一项实施方案中，所治疗的疾病是由持续的血管发生所引发的疾病，例如银屑病；卡波西肉瘤；再狭窄，例如由支架诱发的再狭窄；子宫内膜异位症；克罗恩病；霍奇金病；白血病；关节炎，例如风湿性关节炎；血管瘤；血管纤维瘤；眼病，例如糖尿病视网膜病和新生血管性青光眼；肾病，例如肾小球肾炎；糖尿病性肾病；恶性肾硬化；血栓性微血管综合征；移植排斥和肾小球病；纤维变性疾病，例如肝硬化；肾小球系膜细胞增殖性疾病；动脉硬化；神经组织损伤。
本发明化合物也可以用来抑制在用于血管修复的气囊导管治疗后的血管再闭塞，或者用来抑制在插入用于保持血管通畅的机械装置例如支架后的血管再闭塞，用作免疫抑制剂、用作无疤痕的伤口愈合的助剂，以及用于治疗老年斑和接触性皮炎。
在其他实施方案中，本发明提供了抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法。该方法包括将细胞与任何本发明化合物接触。在相关的实施方案中，该方法还提供了本发明化合物以有效产生足以选择性抑制细胞内组蛋白乙酰化的浓度的量存在。
在其他实施方案中，本发明提供了任何本发明化合物在制备治疗增殖性或过度增生性疾病的药物中的用途。
在其他实施方案中，本发明提供了制备药物的方法，包括配制任何本发明化合物来治疗个体。
定义
术语“治疗”包括消除或减轻至少一种与所治疗的状态、病症或疾病有关的或由其造成的症状。在某些实施方案中，治疗包括诱导脱乙酰基酶被抑制的状态、继而激活调节脱乙酰基酶的化合物，其随后将消除或减轻至少一种与所治疗的脱乙酰基酶相关状态、病症或疾病有关的或由其造成的症状。例如，治疗可以消除病症的一种或多种症状或者完全根除病症。
术语“个体”包括生物体，例如原核生物和真核生物，其能够患有或已患有脱乙酰基酶相关病症。个体的例子包括哺乳动物，例如人、狗、母牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因的非人类的动物。在某些实施方案中，个体是人，例如罹患、有罹患风险、或潜在的有可能罹患脱乙酰基酶相关病症和本文所述的疾病或病症、例如增殖性疾病的人。
表述“调节脱乙酰基酶的化合物”是指调节、例如抑制或改变脱乙酰基酶活性的化合物。调节脱乙酰基酶的化合物包括式I和表A的化合物(包括其可药用盐)。
此外，所述方法包括向个体施用有效量的本发明调节脱乙酰基酶的化合物，例如式I和表A的调节脱乙酰基酶的化合物(包括其可药用盐)。
术语“烷基”包括饱和的脂肪族基团，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环)基团(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代的环烷基基团、和环烷基取代的烷基基团。术语“烷基”还包括链烯基和炔基基团。此外，表述“Cx-Cy-烷基”，其中x是1-5且y是2-10，是指具有特定范围的碳原子的特定烷基基团(直链或支链)。例如，表述C1-C4-烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基和异丁基。而且，术语C3-6-环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如下文所讨论的，这些烷基基团和环烷基基团可以进一步被取代。
术语烷基还包括其中可以进一步包含氧、氮、硫或磷原子来替换烃骨架的一个或多个碳原子的烷基。在实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有10个或更少的碳原子(例如直链为C1-C10，支链为C3-C10)，并且更优选6个或更少的碳原子。同样，优选的环烷基在其环结构中具有4-7个碳原子，并且更优选在环结构中具有5或6个碳。
此外，烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指具有替换烃骨架中一个或多个碳上的氢的取代基的烷基基团，这些取代基能使分子执行其预期的功能。
术语“取代的”是用于描述具有替换分子中一个或多个原子(例如C、O或N)上的氢的取代基的基团。所述的取代基可以包括例如链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酰氧基、亚膦酰氧基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、吗啉代、苯酚、苄基、苯基、哌嗪、环戊烷、环己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、哌啶，或芳香基团或杂芳基团。
本发明的取代基的其他例子非限制性地包括选自下述的基团：直链或支链的烷基(优选C1-C5)、环烷基(优选C3-C8)、烷氧基(优选C1-C6)、烷硫基(优选C1-C6)、链烯基(优选C2-C6)、炔基(优选C2-C6)、杂环、碳环、芳基(例如苯基)、芳基氧基(例如苯氧基)、芳烷基(例如苄基)、芳基氧基烷基(例如苯基氧基烷基)、芳基氨基乙酰基、烷基芳基、杂芳烷基、烷基羰基和芳基羰基或其他此类酰基基团、杂芳基羰基或杂芳基、(CR’R”)0-3NR’R”(例如-NH2)、(CR’R”)0-3CN(例如-CN)、-NO2、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)0-3C(卤素)3(例如-CF3)、(CR’R”)0-3CH(卤素)2、(CR’R”)0-3CH2(卤素)、(CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(例如-SO3H、-OSO3H)、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(例如-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(例如-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-3OH(例如-OH)、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(取代或未取代的苯基)、(CR’R”)0-3(C3-C8环烷基)、(CR’R”)0-3CO2R’(例如-CO2H)、或(CR’R”)0-3OR’、或任何天然存在的氨基酸的侧链；其中R’和R”各自独立地是氢、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基或芳基。所述取代基可以包括例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酰氧基、亚膦酰氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、肟、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基，或芳香基团或杂芳基团。在某些实施方案中，羰基部分(C＝O)可以进一步衍生为肟部分，例如醛基团可以衍生为其肟类似物(-C＝N-OH)。本领域技术人员应当理解，在烃链上的取代基团在适宜的情况下本身也可以被取代。环烷基可以进一步被例如上文所述的取代基所取代。“芳烷基”基团是指被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(即，苄基))。
术语“链烯基”包括在长度和可能的取代上类似于上述的烷基的不饱和脂肪族基团，但是其包含至少一个双键。
例如，术语“链烯基”包括直链的链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链的链烯基、环烯基(脂环族)基团(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或链烯基取代的环烯基以及环烷基或环烯基取代的链烯基。术语链烯基还包括含有替换烃骨架的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的链烯基，例如酮、醛和亚胺。在某些实施方案中，直链或支链链烯基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如C2-C6的直链，C3-C6的支链)。类似的，环烯基可以在其环结构中具有3-8个碳原子，并且更优选在环结构中具有5或6个碳。术语C2-C6包括含有2-6个碳原子的链烯基。
此外，术语链烯基包括“未取代的链烯基”和“取代的链烯基”，后者是指具有替换烃骨架中一个或多个碳上的氢的取代基的链烯基。所述的取代基可以包括例如烷基基团、炔基基团、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酰氧基、亚膦酰氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或芳香基团或杂芳基团。
术语“炔基”包括在长度和可能的取代上类似于上述的烷基的不饱和脂肪族基团，但是其包含至少一个叁键。
例如，术语“炔基”包括直链的炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链的炔基以及环烷基或环烯基取代的炔基。术语炔基还包括含有替换烃骨架的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的炔基。在某些实施方案中，直链或支链的炔基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如C2-C6的直链，C3-C6的支链)。术语C2-C6包括含有2-6个碳原子的炔基。
此外，术语炔基包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者是指具有替换烃骨架中一个或多个碳上的氢的取代基的炔基。所述的取代基可以包括例如烷基基团、炔基基团、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酰氧基、亚膦酰氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或芳香基团或杂芳基团。
术语“胺”或“氨基”应当被理解为广泛地适用于分子或部分或官能团，如本领域通常所理解的那样，并且可以是伯胺、仲胺或叔胺。该术语“胺”或“氨基”包括其中氮原子共价连接着至少一个碳、氢或杂原子的化合物。该术语包括例如但不限于“烷基氨基”、“芳基氨基”、“二芳基氨基”、“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”、“芳基氨基烷基”、“烷氨基烷基”、“酰胺”、“酰氨基”和“氨基羰基”。术语“烷基氨基”包括其中氮原子连接了至少一个另外的烷基的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子连接了至少两个另外的烷基的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别连接了至少一个或两个芳基的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指连接着至少一个烷基和至少一个芳基的氨基基团。术语“烷氨基烷基”是指连接着氮原子的烷基、链烯基或炔基基团，其中所述氮原子还连接着烷基。
术语“酰胺”、“酰氨基”或“氨基羰基”包括含有与羰基或硫羰基的碳连接的氮原子的化合物或基团。该术语包括“烷氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其包括与连接着羰基的氨基相连接的烷基、链烯基、芳基或炔基。它们包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基，其包括与氨基连接的芳基或杂芳基，而所述氨基又与羰基或硫代羰基的碳连接。术语“烷基氨基羰基”、“链烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“链烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”都包括在术语“酰胺”中。酰胺还包括脲基团(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯(氧基羰基氨基)。
在本发明的特别的实施方案中，术语“胺”或“氨基”是指式N(R’)R”、CH2N(R’)R”和CH(CH3)N(R’)R”的取代基，其中R’和R’各自独立地选自-H和-(C1-4烷基)0-1G，其中G选自-COOH、-H、-PO3H、-SO3H、-Br、-Cl、-F、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、芳基、-C(O)OC1-C6-烷基、-C(O)C1-4烷基-COOH、-C(O)C1-C4-烷基和-C(O)-芳基。
术语“芳基”包括包含5和6元单环芳香基团的基团，其可以包含0-4个杂原子，例如苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基，例如三环、二环，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、蒽基、菲基、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤或吲嗪。这些在环结构中具有杂原子的芳基也可以称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族环”。所述芳环可以在一个或多个环位置上被上文所述的取代基取代，例如烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、膦酰氧基、亚膦酰氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或芳香基团或杂芳基团。芳基基团也可以与非芳香族的脂环或杂环稠合或桥连，以形成多环(例如四氢萘)。
术语“酰基”包括含有酰基(CH3CO-)或羰基基团的化合物或基团。术语“取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被下列基团替换的酰基基团：例如，烷基基团、炔基基团、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酰氧基、亚膦酰氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或芳香基团或杂芳基团。
术语“酰基氨基”包括其中酰基部分与氨基连接的基团。例如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“烷氧基”包括与氧原子共价连接的取代和未取代的烷基、链烯基和炔基基团。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基，并且可以包括环状基团如环戊氧基。烷氧基的其他例子包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和叔丁醇取代基。取代的烷氧基基团的例子包括卤代烷氧基。烷氧基基团可以被下述基团取代：例如链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酰氧基、亚膦酰氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或芳香基团或杂芳基团。卤代烷氧基基团的例子包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
术语“羰基”或“羧基”包括含有与氧原子通过双键连接的碳的化合物和基团，以及其互变异构形式。含有羰基的部分的例子包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。术语“羧基部分”或“羰基部分”是指这类基团，例如“烷基羰基”，其中烷基与羰基共价连接；“链烯基羰基”，其中链烯基与羰基共价连接；“炔基羰基”，其中炔基与羰基共价连接；“芳基羰基”，其中芳基与羰基共价连接。此外，该术语还表示其中一个或多个杂原子与羰基共价连接的基团。例如，该术语包括以下基团，例如氨基羰基(其中氮原子与羰基的碳连接，例如酰胺)、氨基羰基氧基，其中氧和氮原子都连接在羰基的碳上(例如也称为“氨基甲酸酯”)。此外，氨基羰基氨基(例如脲)也包括在内，以及其他连接着杂原子(例如氮、氧、硫等，和碳原子)的羰基的组合。而且，所述杂原子可以进一步被一个或多个烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、酰基等基团取代。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有与硫原子通过双键连接的碳的化合物和基团。术语“硫代羰基”包括类似于羰基部分的基团。例如，“硫代羰基”基团包括氨基硫代羰基，其中氨基与硫代羰基的碳原子连接，此外，其他硫代羰基基团包括氧基硫代羰基(氧与碳原子连接)、氨基硫代羰基氨基等。
术语“醚”包括含有与两个不同的碳原子或杂原子连接的氧的化合物或基团。例如该术语包括“烷氧基烷基”，其是指共价连接着氧原子的烷基、链烯基或炔基，所述氧原子还共价连接着另一个烷基。
术语“酯”包括这类化合物和基团，其含有连接着氧原子的碳或杂原子并且所述氧原子还连接着羰基的碳。术语“酯”包括烷氧基羧基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。所述的烷基、链烯基或炔基如上文所定义。
术语“硫醚”包括含有与两个不同的碳原子或杂原子连接的硫原子的化合物或基团。硫醚的例子包括但不限于烷硫基烷基、烷硫基链烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括含有与硫原子连接的烷基、链烯基或炔基并且所述硫原子还连接着烷基的化合物。类似的，术语“烷硫基链烯基”和“烷硫基炔基”是指这类化合物或基团，其中烷基、链烯基或炔基与硫原子连接，而所述硫原子共价连接着炔基。
术语“羟基”包括具有-OH或-O-的基团。
术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘等。术语“全卤代”通常是指其中所有的氢都被卤素原子替换的基团。
术语“多环基”或“多环基团”包括具有两个或多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)的基团，其中两个或多个碳被两个相邻的环所共用，例如该环是“稠合环”。通过不相邻的原子连接的环称为“桥连的”环。多环的每个环可以被如上所述的取代基所取代，例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酰氧基、亚膦酰氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基，或芳香基团或杂芳基团。
术语“杂原子”包括除了碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。
术语“杂环”包括饱和、不饱和、芳香性的(“杂芳基”)和多环的环，其包含一个或多个杂原子。杂环的例子包括例如苯并二噁唑、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并噁唑、脱氮嘌呤、呋喃、吲哚、吲嗪、咪唑、异噁唑、异喹啉、异噻唑、亚甲二氧基苯基、萘啶、噁唑、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹啉、四唑、噻唑、噻吩和三唑。其他杂环包括吗啉代、哌嗪、哌啶、硫代吗啉代和噻唑烷。杂环可以是取代的或未取代的。取代基的例子包括例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酰氧基、亚膦酰氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基，或芳香基团或杂芳基团。
应当注意的是，本发明的某些化合物结构包括不对称碳原子。因此应当理解，由于此类不对称性造成的异构体(例如所有的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋物)均包括在本发明的范围内。这类异构体可以通过经典的分离技术和立体化学受控的合成而得到其基本上纯的形式。此外，在本申请中讨论的结构和其他化合物和基团也包括所有的其互变异构体。本文描述的化合物可以通过本领域公认的合成策略获得。
还应当注意的是，本发明的某些化合物的取代基包括异构的环结构。因此应当理解，除非另有说明，否则特定取代基的结构异构体也包括在本发明的范围内。例如，术语“四唑”包括四唑、2H-四唑、3H-四唑、4H-四唑和5H-四唑。
在本发明的特定实施方案中，调节脱乙酰基酶的式(I)化合物是表A中的任何一种化合物。
在另一项实施方案中，本发明涉及包含本文所述的调节脱乙酰基酶的化合物和可药用载体的药物组合物。
在脱乙酰基酶依赖性疾病中的用途
本发明化合物具有有价值的药理学性质，并且可用于治疗疾病。在某些实施方案中，本发明化合物用于治疗脱乙酰基酶相关病症，例如用作治疗增殖性疾病的药物。
术语“用途”分别包括任何一种或多种以下的本发明的实施方案：治疗脱乙酰基酶依赖性疾病的用途；在制备用于治疗这些疾病的药物组合物中的用途，例如在制备药物中的用途；使用氨基烷基衍生物治疗这些疾病的方法；用于治疗这些疾病的含有氨基烷基衍生物的药物制剂；以及用于治疗这些疾病的氨基烷基衍生物；在适当和有利时，如果没有另外说明的话。具体而言，所治疗的和由此优选使用本发明化合物的疾病选自脱乙酰基酶相关病症，包括那些相应的增殖性疾病以及依赖于HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11或其任何组合的疾病，或者可以因此使用HDAC复合物(下文为“HDACs”)来治疗脱乙酰基酶依赖性疾病。术语“用途”还包括足以充当示踪剂或标签的结合脱乙酰基酶蛋白的药物组合物的实施方案，以便当其与氟标记偶联或有放射性时，能够用作研究试剂或用作诊断试剂或显像剂。
在某些实施方案中，本发明化合物用于治疗脱乙酰基酶相关疾病，即与至少一种本文所述的脱乙酰基酶活性有关的疾病，以及本发明化合物作为任何一种或多种脱乙酰基酶抑制剂的用途。预期所述用途可以是抑制一种或一组脱乙酰基酶的治疗产品，包括一种或一组选自HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10和HDAC11的脱乙酰基酶，但不意味着所有这些酶都被本文的任何化合物抑制到同一水平。
本发明化合物的各种实施方案具有有价值的药理学性质并且可用于治疗蛋白脱乙酰基酶相关疾病，例如用作治疗增殖性和过度增生性疾病以及本文所列出的其他脱乙酰基酶相关疾病的药物。
试验
对脱乙酰基酶的抑制可以使用下文“生物学活性”部分所述的试验进行测定。脱乙酰基酶活性的抑制也可以测定如下：
采用杆状病毒供体载体pFB-GSTX3产生重组杆状病毒，其表达脱乙酰基酶多肽。将含有脱乙酰基酶编码区域的载体转染到DH10Bac细胞系(GIBCO)中，并涂布于选择性的琼脂平板上。病毒基因组(由细菌携带)中未插入融合序列的菌落为蓝色。挑取白色的单菌落，通过标准的质粒纯化方法从细菌中分离病毒DNA(杆状病毒穿梭载体)。然后在25cm2培养瓶中使用Cellfectin试剂以病毒DNA转染Sf9细胞或Sf21细胞(美国典型培养物保藏中心)。
测定在Sf9细胞中小规模的蛋白表达：从转染的细胞培养物中收集含有病毒的介质，用于感染以增加其效价。经两轮感染后得到的含有病毒的介质用于大规模蛋白表达。对于大规模蛋白表达，以5×107个细胞/板接种到100cm2圆底组织培养板，用1mL的含有病毒的介质(约5MOI)进行感染。3天后，将细胞自板中刮出并在500rpm下离心5分钟。将得自10-20个100cm2板的细胞沉淀重悬于50ml冰冷的裂解缓冲液(25mM Tris-HCl(pH7.5)、2mM EDTA、1％NP-40、1mM DTT、1mM PMSF)。细胞在冰上搅拌15分钟，然后在5,000rpm下离心20分钟。
纯化GST-标记的蛋白：将离心后的细胞裂解物加入2mL谷胱甘肽-琼脂糖柱(Pharmacia)，用10mL的25mM Tris-HCl(pH7.5)、2mMEDTA、1mM DTT、200mM NaCl洗涤三次。然后将GST-标记的蛋白质用含25mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM还原型谷胱甘肽、100mM NaCl、1mM DTT、10％甘油的溶液洗脱10次(每次1mL)，储存于-70℃。
酶活性的测定：在含有15ng GST-脱乙酰基酶蛋白、20mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM MnCl2、10mM MgCl2、1mM DTT、3μg/mL多聚(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO、2.0μM ATP(0.1μCi的γ-[33P]-ATP)的终体积为30μL的溶液中，用纯化的GST-脱乙酰基酶蛋白例如GST-HDAC蛋白进行脱乙酰基酶试验。在有或无抑制剂的存在下测定活性。试验在环境温度下按下述条件于96孔板中进行15分钟，通过加入20μL的125mM EDTA中止试验。随后将40μL的反应混合物转移到IMMOBILON-PVDF膜(Millipore)上，该膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水洗涤，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟并且将其置于断开真空源的多头真空抽吸装置上。点上所有的样品后，连接真空，用200μL的0.5％H3PO4洗涤各孔。移出膜并在震荡器上用1.0％H3PO4洗涤四次，用乙醇洗涤一次。在环境温度下干燥并置于Packard TopCount 96孔架上，加入10μL/孔的MICROSCINT TM(Packard)后，对膜进行计数。通过每个化合物在四种浓度下(通常为0.01、0.1、1和10μM)一式两份的抑制百分率的线性回归分析来计算IC50值。
IC50的计算：
输入：在IMMOBILON膜上3x4μL被中止的试验，未洗涤
背景(3孔)：用H2O代替酶进行试验
阳性对照(4孔)：用3％DMSO代替化合物
水浴对照(1孔)：无反应混合物
IC50值是通过各化合物在4种浓度(通常为从10μM开始的3倍或10倍系列稀释)下的抑制百分率的对数回归分析来计算。在各实验中，参比化合物的实际抑制率被用于将IC50值按照参比抑制剂的平均值进行标准化：
标准化的IC50＝所测定的IC50平均参比IC50/所测定的参比IC50
例如：实验中的参比抑制剂为0.4μM，平均值0.3μM
实验中的待测化合物为1.0μM，标准化为：0.3/0.4＝0.75μM
例如，已知的脱乙酰基酶抑制剂或其合成的衍生物可用作参比化合物。
增殖性疾病
如上文所讨论的，本发明化合物用于治疗增殖性疾病。增殖性疾病包括例如肿瘤疾病(或癌症和/或任何转移灶)。本发明化合物用于治疗肿瘤，所述肿瘤是例如乳腺癌、泌尿生殖系统癌、肺癌、胃肠癌、食道癌、表皮样癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头和/或颈癌或膀胱癌，或者在更广义上的肾癌、脑癌或胃癌；包括(i)乳腺肿瘤；表皮样肿瘤，例如表皮样头和/或颈部肿瘤或口腔肿瘤；肺肿瘤，例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌；胃肠肿瘤，例如结肠直肠癌；泌尿生殖系统肿瘤，例如前列腺肿瘤(包括激素耐受性的前列腺肿瘤)；或(ii)对其他化疗药的治疗耐受的增殖性疾病；或(iii)由于多药抗药性而对其他化疗药的治疗耐受的肿瘤。
表1.HDAC 1-11基因及其O.M.I.M登录号和染色体位点
  组蛋白脱乙酰基酶   OMIM登录号   染色体位点
  HDAC1   ＊601241   1p34.1
  HDAC2   ＊605164   6q21
  HDAC3   ＊605166   5q31
  HDAC4   ＊605314   2q37.2
  HDAC5   ＊605315   Chr.17
  HDAC6   ＊300272   Xp11.23
  HDAC7A   ＊606542   Chr.12
  HDAC8   ＊300629   Xq13
  HDAC9   ＊606543   7p21-p15
  HDAC10   ＊608544   22q13.31-q13.33
  HDAC11   ＊607226   3p25.2
脱乙酰基酶相关病症包括任何与编码一种脱乙酰基酶蛋白或脱乙酰基酶相关蛋白的一种或多种基因的表达相关的疾病，或者与这类蛋白的活性相关的疾病，其中抑制所述蛋白可导致该疾病的治疗。所述的脱乙酰基酶基因和蛋白描述于人类孟德尔遗传联机系统(O.M.I.M)。抑制HDAC蛋白提供了对HDAC依赖性疾病的治疗。表1列出了HDAC蛋白及其各自在人类基因组上的位点。表2显示了在可获得的情况下，HDAC 1-11在至少三种生物物种中示例性的氨基酸序列的GenBank登录号。
表2.HDAC 1-11蛋白的氨基酸序列示例性的GenBank登录号
  组蛋白脱乙酰基酶蛋白 GenBank氨基酸序列登录号   来源
  HDAC1 O60341NP_033214NP_571138   人小鼠斑马鱼
  HDAC2 NP_032255P70288   人小鼠
  HDAC3 NP_006302NP_034541NP_957284   人小鼠斑马鱼
  HDAC4 NP_005648NP_989644AAX52490   人鸡果蝇
  HDAC5 NP_001015033AAS77826NP_034542   人猪小鼠
  HDAC6   Q9C2B2NP_034543AAH43813   人小鼠非洲爪蟾
  HDAC7   NP_057680AAK11188Q8C2B3   人褐鼠小鼠
  HDAC8   Q9BY41Q8VH37AAH55541   人小鼠斑马鱼
  HDAC9   Q9UKV0NP_07738NP_957110   人小鼠斑马鱼
  HDAC10   Q969S8Q569C4NP_954668   人褐鼠小鼠
  HDAC11   Q96DB2Q91WA3   人小鼠
在某些实施方案中，增殖性疾病还可以是过度增生病症，例如白血病、增生、纤维化(包括肺纤维化，以及其他类型的纤维化例如肾纤维化)、血管发生、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增生，例如狭窄或血管成形术后的再狭窄。
在提及肿瘤、肿瘤疾病、癌症时，也包括在最初的器官或组织和/或在任何其他位置中的转移灶，无论该肿瘤和/或转移灶的位置在何处。
在一项实施方案中，本文所述的化合物选择性地对快速增殖的细胞产生毒性或者其对快速增殖细胞的毒性比对正常细胞毒性高，所述的快速增殖细胞包括例如人类癌细胞，例如癌性肿瘤，该化合物具有显著的抗增殖作用和促进分化，例如细胞周期停滞和凋亡。此外，所述化合物诱导p21，一种细胞周期蛋白-CDK的作用蛋白，该蛋白在多种细胞系中诱导凋亡或在G1期停滞。
在本文所述的实施方案中，通用的表述可以被上下文所提供的相应的更为具体的定义所代替。
在某些实施方案中，使用本发明化合物、其互变异构体或其可药用盐所治疗的脱乙酰基酶相关病症是依赖于任何一种或多种下述的脱乙酰基酶的增殖性疾病，包括例如HDAC1、HDAC2、HDAC6和HDAC8。
在其他实施方案中，脱乙酰基酶依赖性疾病可以是增殖性疾病，包括过度增生病症，例如白血病、增生、纤维化(包括肺纤维化，以及其他类型的纤维化，例如肾纤维化)、血管发生、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增生，例如狭窄或血管成形术后的再狭窄。
在其他实施方案中，本发明提供了治疗脱乙酰基酶相关病症的方法，该方法包括施用本发明的化合物，其中所治疗的疾病是增殖性疾病，包括例如良性或恶性肿瘤，更优选脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃部(包括胃的肿瘤)、食道、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺(包括SCLC)、阴道、甲状腺的肿瘤、肉瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠道癌症，特别是结肠癌或结肠直肠癌，或者是颈部和头部的肿瘤，表皮过度增生(包括银屑病)，前列腺肥大，瘤形成，包括那些具有上皮特征的瘤，包括乳腺癌，或白血病。还包括治疗动脉粥样硬化、血栓形成、银屑病、硬皮病和纤维化的方法。
本发明化合物能够延缓肿瘤生长、停止肿瘤生长或使肿瘤消退，并且能够预防肿瘤转移灶的形成(包括微小转移灶)和转移灶的生长(包括微小转移灶)。此外，它们可以用于表皮过度增生(例如银屑病)、前列腺肥大，以及治疗瘤形成，包括那些具有上皮特征的瘤，例如乳腺癌。也可使用本发明化合物治疗涉及一种或多种个别的脱乙酰基酶蛋白种类或相关蛋白的免疫系统疾病。此外，本发明化合物也可用于治疗中枢或外周神经系统疾病，其中该疾病涉及通过至少一种脱乙酰基酶蛋白的信号传递。
脱乙酰基酶抑制剂也适用于治疗与参与信号转导的蛋白转录调控有关的疾病，例如与VEGF受体酪氨酸激酶过表达有关的疾病。所述的疾病是视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、银屑病、血管母细胞瘤、血管瘤、动脉硬化，肌萎缩病症，例如肌营养不良症、恶病质、亨廷顿综合征，炎性疾病，例如风湿性或风湿样炎性疾病，包括关节炎和关节病症，例如骨关节炎和风湿性关节炎，或其他慢性炎性病症，例如慢性哮喘、动脉或移植后动脉粥样硬化、子宫内膜异位症，以及特别是肿瘤病，例如所谓的实体瘤(包括胃肠道癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌、膀胱癌、肾癌、前列腺癌、食道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、脑癌、黑色素瘤、卡波西肉瘤、头和颈部的鳞状细胞癌、恶性胸膜间皮瘤、淋巴瘤或多发性骨髓瘤)和液体肿瘤(例如白血病)。
HDAC蛋白具有一组9个共有序列。根据氨基酸序列可将HDAC蛋白划分为两类：I类蛋白例如HDAC1、HDAC2和HDAC3与酵母Rpd3基本同源；II类蛋白例如HDAC4和HDAC6表现出与酵母Hda1的同源性。很多事实都表明了这些蛋白与HDAC依赖性疾病之间的关联。
HDAC1是具有482个氨基酸的蛋白，性质高度保守，具有与酵母转录因子60％的同一性。其在所有组织的不同水平上都已发现，并且涉及转录调控和细胞周期进程，特别是G1检查点的控制。HDAC1在生理上与RB1(抑制细胞增殖的视网膜母细胞瘤抑制蛋白)和核转录因子NFκB相互作用和合作。
HDAC2也称为YY1-相关因子(YAF1)，这是由于其与哺乳动物锌指转录因子YY1结合。人类基因组中编码该蛋白的位点是6q21，它是基因组中牵涉于儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)和尺侧肢体缺陷的区域。而且，HDAC2与BRCA1相互作用并在复合物中结合，所述的复合物中还包括HDAC1。该复合物的通用核心发挥抑制基因至沉默状态的作用。在S期中形成不同的复合物，并且在复制后组蛋白脱乙酰化成为异染色质。
HDAC3已知在所有人类组织和肿瘤细胞系中表达。转染人骨髓性白血病株系导致细胞在G2/M边界期蓄积，具有异常的核形态和增大的细胞体积。HDAC4的催化结构域与HDAC3相互作用。
HDAC4脱乙酰基酶活性作用于所有四种核心组蛋白，并且在肥厚前软骨细胞中表达，调控软骨细胞的肥大、软骨成骨的形成和骨骼形成。HDAC4-缺失的小鼠表现出过早骨化。HDAC4与MIR和CABIN1一起组成了MEF-2(肌细胞增强子因子-2)的钙敏感性转录阻抑蛋白家族。
HDAC5在所有测定的组织中表达，在脾脏和胰脏中低表达。HDAC5的1,123个氨基酸的序列与HDAC4为51％相同。检测的29个结肠癌患者中有5个对于HDAC5抗体为血清学阳性。MEF-2蛋白与HDAC4和HDAC5相互作用。
HDAC6是微管蛋白脱乙酰基酶，只位于细胞质中。该酶对于装配的微管具有有效的脱乙酰基酶活性，对其表达或活性的治疗干预可以与多种影响肌肉完整性和肌萎缩的病症有关，例如亨廷顿病和恶病质。HDAC也是微管蛋白和热休克蛋白(Hsp90)的抑制剂。
HDAC7A转录物主要在心脏和肺组织中发现，较少情况下在骨骼肌中发现。该蛋白与HDAC5共同定位于亚核区域。
HDAC8是377个氨基酸的蛋白，尽管它具有通常的9个保守的HDAC共有序列模块，但是在每个氨基和羧基末端具有不同于其他HDAC蛋白的序列。其最主要在脑中高表达。通过RNAi的表达敲除可抑制人类肺、结肠和宫颈癌细胞系的生长。在Xq13上的编码基因的图位位于接近XIST处(后者参与启动X染色体的失活)，并且接近与白血病前期病症有关的断点。而且，对其表达或活性的治疗干预可以与多种影响炎症疾病的病症有关，例如各种关节病症，例如风湿性关节炎。
HDAC9也称为7B、MITR和KIAA0744。它最主要是在脑中活跃表达，在心脏和平滑肌中表达较低，很少在其他组织中表达。该蛋白与HDAC1相互作用，并且是转录的阻抑蛋白。较长的亚型含有1,011个氨基酸，较短的亚型(称为9a)含有879个氨基酸，缺少在C端的132个残基，主要是在肺、肝和骨骼肌中。
在两种分别为669和649个氨基酸的剪接突变体中发现HDAC10。该蛋白抑制从胸腺嘧啶激酶启动子的转录，并且与HDAC3相互作用。
HDAC11是347个氨基酸的蛋白，其最主要在脑、心脏、骨骼肌、肾和睾丸中高表达。其分隔了核提取物。
血管发生被认为参与超过最大直径1-2mm的肿瘤生长；未达到该界限时，氧和营养物可以通过扩散提供给肿瘤细胞。因此每种肿瘤，无论其起源和病因如何，当其达到特定尺寸后生长都依赖于血管发生。
三种主要的机制在血管发生抑制剂对抗肿瘤中起重要作用：1)抑制血管的生长，特别是毛细血管，使其形成无血管的休眠肿瘤，从而由于凋亡和增殖达到平衡而导致没有净的肿瘤生长；2)由于缺少流入和流出肿瘤的血流而阻止肿瘤细胞的迁移；以及3)抑制内皮细胞增殖，从而避免了通常在血管中的内皮细胞对周围组织产生的刺激生长的旁分泌作用。
本发明还可用于预防或治疗由持续的血管发生所引发的疾病，例如银屑病；卡波西肉瘤；再狭窄，例如支架诱发的再狭窄；子宫内膜异位症；克罗恩病；霍奇金病；白血病；关节炎，例如风湿性关节炎；血管瘤；血管纤维瘤；眼病，例如糖尿病视网膜病和新生血管性青光眼；肾病，例如肾小球肾炎；糖尿病性肾病；恶性肾硬化；血栓性微血管综合征；移植排斥和肾小球病；纤维变性疾病，例如肝硬化；肾小球系膜细胞增殖性疾病；动脉硬化；神经组织损伤；和用来抑制在用于血管修复的气囊导管治疗后的血管再闭塞或者在插入用于保持血管通畅的机械装置例如支架后的血管再闭塞，用作免疫抑制剂、用作无疤痕的伤口愈合的助剂，以及用于治疗老年斑和接触性皮炎。
药物组合物
措辞化合物的“有效量”是指治疗或预防脱乙酰基酶相关状态所必须或足以治疗或预防该状态的量，例如预防脱乙酰基酶相关病症和/或本文所述的疾病或病症的各种形态学和身体症状的量。在一个例子中，调节脱乙酰基酶的化合物的有效量是足以抑制个体中不希望的细胞生长的量。在另一个例子中，调节脱乙酰基酶的化合物的有效量是足以降低个体中预先存在的良性细胞团或恶性肿瘤的尺寸的量。有效量可以根据这类因素而变化，如个体的个头和体重、疾病类型或本发明的具体化合物。例如，本发明化合物的选择可能会影响有效量的构成。本领域普通技术人员能够研究本文所包含的因素，并且不需要过度实验就可确定本发明化合物的有效量。
给药方案可以影响有效量的构成。本发明化合物可以在脱乙酰基酶相关状态发生前或发生后向个体给药。而且，可以每日或依次施用几个分份剂量以及交错剂量，或者该剂量可以连续输注或一次性推注。此外，本发明化合物的剂量可以根据治疗或预防情况的紧急性的要求按比例增加或降低。
本发明化合物可以用于治疗本文所述的状态、病症或疾病，或者用于制备治疗这些疾病的药物组合物。使用本发明化合物治疗这些疾病的方法或用于治疗这些疾病的含有本发明化合物的药物制剂。
措辞“药物组合物”包括适合于向哺乳动物例如人类给药的制剂。当本发明化合物以药物形式向哺乳动物例如人类给药时，它们可以以其本身施用或者以药物组合物形式施用，所述药物组合物包含例如0.1-99.5％(更优选0.5-90％)的活性成分以及可药用的载体。
术语“可药用的载体”是本领域所公认的，包括适合于向哺乳动物施用本发明化合物的可药用的材料、成分或溶媒。所述载体包括液体或固体的填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其参与从一种器官或身体部分中携带或转运目的物质到另一器官或身体部分。各种载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂的其它成分相容并且对患者无害。可以充当可药用载体的物质的一些例子包括：糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其它用于药物制剂的无毒、可相容的物质。
组合物中也可存在湿润剂、乳化剂和润滑剂，例如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
可药用的抗氧化剂的例子包括：水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括那些适合于口服、经鼻、局部、经皮、含服、舌下、直肠、阴道和/或胃肠外给药的制剂。制剂可以方便地以单位剂型呈递，并且可以通过药学领域众所周知的任何方法制备。可以与载体物质结合以制备单一剂量形式的活性成分的量通常是产生疗效的化合物的量。一般而言，按100％计，该量的范围为约1％到约99％的活性成分，优选约5％到约70％，最优选约10％到约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明化合物与载体以及任选的一种或多种助剂结合。一般而言，制剂通过将本发明化合物与液体载体或精细粉碎的固体载体或二者均匀而且紧密地混合，随后如果需要的话将产物成型来制备。
适合于口服给药的本发明的制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂或在水性或非水性液体中的溶液或混悬液，或者是水包油型或油包水型乳剂，或是酏剂或糖浆剂，或软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，其各自包含预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明化合物也可以大丸剂、糖饵剂或糊剂给药。
在用于口服给药的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，活性成分与一种或多种可药用的载体混合，例如柠檬酸钠、磷酸二钙，和/或任何下述成分：填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；湿润剂，如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；溶解迟滞剂，例如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；吸附剂，例如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；以及着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物也可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可使用赋形剂如乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇等作为软和硬填充的明胶胶囊的填充剂。
片剂可以通过与任选的一种或多种助剂压制或模制而制备。压制片剂可以通过使用粘合剂(例如明胶或羟丙甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模印片可以通过在合适的机器中将粉末状化合物用惰性液体稀释剂润湿的混合物模制而制备。
片剂及其他本发明药物组合物的固体剂型，例如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂，可以任选地被刻痕或用包衣和壳制备，例如肠溶包衣和药物制剂领域公知的其它包衣。它们也可制备为提供活性成分的缓释或控释，其使用例如不同比例的羟丙甲基纤维素以提供所需的释放特性，其它聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以通过例如拦截细菌的滤器过滤、向无菌固体组合物中掺入灭菌剂来灭菌，所述组合物可以在临用前溶解于无菌水或其他一些无菌的注射介质中。这些组合物也可任选地包含遮光剂并且可以仅仅或优选地在胃肠道的某一段释放活性成分，任选地以延迟释放的方式。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物物质和蜡类。在适宜时，活性成分也可以与一种或多种上述赋形剂形成微包囊的形式。
本发明化合物的口服给药的液体剂型包括可药用的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性成分外，所述液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及它们的混合物。
除了惰性稀释剂外，口服组合物还可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
混悬液除了活性化合物外还可包含助悬剂，例如乙氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、皂粘土、琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。
用于直肠或阴道给药的本发明药物组合物的制剂可以以栓剂形式提供，其可以通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种合适的非灌注性赋形剂或载体混合而制备，所述赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，并且其在室温下是固体但在体温下为液体，因此其将在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
适合于阴道给药的本发明的制剂还包括含有本领域内已知的适宜载体的阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
用于本发明化合物局部或经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与可药用的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除了本发明的活性化合物外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂还可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡类、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂粘土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或它们的混合物。
除了本发明的化合物外，粉剂和喷雾剂还可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规的抛射剂，例如氯氟烃类和挥发性的未取代的烃，如丁烷和丙烷。
经皮贴剂在提供本发明化合物向机体的受控递送中具有额外的优点。这些剂型可以通过将化合物溶解或分散于适宜介质中来制备。也可使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的流量。该流量的速率可以通过提供速率控制膜或将活性化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
眼用制剂、眼膏剂、粉剂、溶液等也意图涵盖于本发明的范围内。
适合于胃肠外给药的本发明药物组合物包含一种或多种本发明化合物以及一种或多种可药用的无菌等渗的水性或非水性溶液、分散液、混悬液、乳剂或无菌粉末(所述粉末可以在临用前重构为无菌注射溶液或分散液)，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期受者的血液等渗的溶质、或助悬剂或增稠剂。
可以用于本发明药物组合物的合适的水性和非水性载体包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其合适的混合物，植物油如橄榄油，和可注射的有机酯类，如油酸乙酯。可以通过例如使用包衣材料如卵磷脂、通过维持分散体系的所需粒度和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。
这些组合物也可包含助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过含有多种抗细菌和抗真菌的物质来确保避免微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等。也可以按照需要向组合物中加入等渗剂如糖、氯化钠等。此外，可以通过加入延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射的药物形式的延长吸收。
在某些情况下，为了延长药物的作用，需要减缓来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有弱水溶性的晶体或无定形物质的液体混悬液来实现。药物的吸收速率依赖于其溶出速率，后者依赖于晶体粒度和晶型。或者，可通过将药物溶解或混悬于油性载体来实现胃肠外给药的药物形式的延迟吸收。
可注射的贮库形式可通过将目的化合物在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成微包囊的基质来制备。根据药物与聚合物的比例以及所用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库型可注射制剂也可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。
本发明的制剂可以口服、胃肠外、局部或直肠施用。当然，它们是通过适合于每种给药途径的形式施用。例如，它们以片剂或胶囊形式给药，通过注射、吸入、洗眼液、软膏剂、栓剂等给药，通过注射、输注或吸入给药；通过洗剂或软膏剂局部给药；和通过栓剂直肠给药。优选口服给药。
本文所用的术语“胃肠外给药”是指不是肠内和局部给药的给药方式，通常通过注射给药，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输液。
本文所用的术语“全身给药”、“全身性给药”、“外周给药”是指不是直接将化合物、药物或其他物质施用于中枢神经系统，而是使其进入患者系统并因此经过代谢和其他类似过程的给药，例如皮下给药。
这些化合物可以通过任何适宜的给药途径施用于人和其他动物来进行治疗，包括口服、经鼻(例如通过喷雾剂)、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和局部给药(例如通过粉末、软膏剂或滴剂)，包括含服和舌下给药。
无论所选择的给药途径如何，本发明化合物(其可以以合适的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物是通过本领域技术人员已知的常规方法配制为可药用的剂型。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以获得对特定患者、组合物和给药方式而言有效达到所需治疗响应并且对患者无毒的活性成分的量。
所选择的剂量水平依赖于许多因素，包括所用的本发明具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所用的具体化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用的具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质、所治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和以前的病史，以及医学领域众所周知的其他因素。
具有本领域普通技能的医师或兽医可以容易地确定和指示所需的药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以以略低于达到预期疗效所需剂量的水平启动药物组合物中所用的本发明化合物的起始剂量，并逐渐增加剂量，直至达到预期效果。
一般来说，本发明化合物合适的日剂量是能产生疗效的最低剂量的化合物量。该有效剂量通常依赖于上述的因素。一般来说，本发明化合物对于患者的静脉内和皮下剂量，当用于所述镇痛作用时，范围为约0.0001到约100mg/公斤体重/天，更优选约0.01到约50mg/公斤体重/天，更优选约1.0到约100mg mg/公斤体重/天。有效量是治疗脱乙酰基酶相关病症的量。
如果需要的话，活性化合物的有效日剂量可以以每天按适当时间间隔的二、三、四、五、六或更多的分份剂量分别给药，任选地以单位剂型形式。
尽管本发明化合物可以单独给药，但是优选以药物组合物形式施用所述化合物。
合成方法
本发明化合物从通常可得的化合物，使用本领域技术人员已知的方法进行制备，非限制性地包括任何一种或多种以下的条件：
在本文的范围中，不是本发明化合物的终产物所需的特定组成部分的容易除去的基团被称为“保护基团”。在例如标准参考著作，如Science ofSynthesis：Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.GeorgThieme Verlag，Stuttgart，德国，2005.41627页(URL：http://www.science-of-synthesis.com(电子版，48卷))；J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，Plenum Press，伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第三版，Wiley，纽约1999；“肽类(The Peptides)”，第3卷(主编：E.Gross和J.Meienhofer)，AcademicPress，伦敦和纽约1981；“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“Peptide，Proteine”(氨基酸、肽类、蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel1982；以及Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharideund Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中对用这类保护基团对官能团进行的保护、保护基团本身以及除去它们的反应进行了描述。保护基团的特性在于其可以容易地被除去(即，不会发生不希望的继发反应)，例如通过溶剂解、还原、光解被除去或者在生理条件下被除去(例如通过酶裂解被除去)。
具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以以本身已知的方式进行制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以通过用金属化合物如适宜的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐，用有机碱金属或碱土金属化合物，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，用相应的钙化合物或用氨或适宜的有机胺处理该化合物来形成，优选地使用化学计量量或仅少量过量的成盐试剂。可以用常规方式获得本发明化合物的酸加成盐，例如可以通过用酸或适宜的阴离子交换试剂处理本发明的化合物来获得。可以形成包含酸性和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐，例如通过用弱碱将盐例如酸加成盐中和至等电点或者用离子交换剂处理来形成内盐。
可以用常规方式将盐转化成游离化合物；例如可以通过用适宜的酸处理来对金属盐和铵盐进行转化，以及例如通过用适宜的碱性试剂进行处理来对酸加成盐进行转化。
根据本发明所获得的异构体混合物可通过本身已知的方式分离成单独的异构体；非对映异构体例如可通过分配在多相溶剂混合物中、重结晶和/或色谱法分离，例如用硅胶或通过中压液相色谱用反相柱分离，外消旋物可以例如通过与光学纯的成盐试剂形成盐并分离所得的非对映异构体混合物来分离，例如借助分步结晶法，或在光学活性的柱材料上借助色谱分离。
可以根据标准方法对中间体和终产物进行后处理和/或纯化，例如可以用色谱法、分配法、(重)结晶法等来进行后处理和/或纯化。
通用处理条件
以下内容通用于本文所提及的所有方法中。
合成本发明化合物的方法步骤可以在本身已知的反应条件下进行，包括上面具体提及的条件下，在不存在或通常存在溶剂或稀释剂、包括例如对所用试剂为惰性并且可溶解所用试剂的溶剂或稀释剂的情况下，在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂、例如阳离子交换剂、例如H+型交换剂的情况下进行，这取决于反应和/或反应物的性质，并且在降低、正常或升高的温度，例如约-100℃至约190℃、包括例如约-80℃至约150℃、例如-80至-60℃、室温、-20至40℃或在回流温度下，在大气压下或在密封容器中、在适宜时为加压条件下和/或在惰性气氛例如氩气或氮气气氛中进行。
在反应的所有阶段，所形成的异构体混合物可以被分离成单一异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离成任何所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体的混合物，例如采用类似于Science ofSynthesis：Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.GeorgThieme Verlag，Stuttgart，德国，2005中所述的方法。
除非在方法的描述中另有说明，否则溶剂可以选自那些适用于任何特定反应的溶剂，包括那些具体提及的溶剂，或者例如水；酯类，如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚类，如脂肪族醚类，例如乙醚，或环醚类，例如四氢呋喃或二噁烷；液态芳烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链的烃类，如环己烷、己烷、庚烷或异戊烷，或这些溶剂的混合物，例如水溶液。这些溶剂混合物也可用于后处理，例如通过色谱法或分配法进行的后处理。
所述的化合物，包括其盐，也可以以水合物形式获得，或者其晶体可以包含例如用于结晶的溶剂。可能存在不同的晶型。
本发明还涉及所述方法的那些形式，其中在所述方法的任何阶段以中间体形式获得的化合物被用作原料并进行剩余的处理步骤，或者其中原料在所述反应条件下形成或者原料以其衍生物形式例如被保护形式或盐形式被使用，或者通过本发明方法获得的化合物是在所述处理条件下产生并且在原位对其进行进一步处理。
前药
本发明还包括含有本发明化合物的可药用前药的药物组合物，以及通过施用本发明化合物的可药用前药来治疗脱乙酰基酶相关状态的方法。例如，含有游离氨基、酰氨基、羟基或羧酸基团的本发明化合物可以转化成前药。前药包括其中氨基酸残基或两个或多个(例如二、三或四个)氨基酸残基的多肽链与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团通过酰胺键或酯键共价连接的化合物。氨基酸残基包括但不限于天然存在的20种氨基酸，其通常以三个字母符号表示，还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素、异锁链素、3-甲基组氨酸、α-氨基戊酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。还包括其他类型的前药。例如，游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基可以使用包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基的基团衍生，如Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115所概述。羟基和氨基的氨基甲酸酯前药也包括在内，以及羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还包括羟基衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基基团可以是任选地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或者其中酰基基团是如上所述的氨基酸酯。该类前药描述于J.Med.Chem.1996，39，10。游离的胺也可衍生为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分可以引入包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
因此，在适宜和方便的情况下，任何涉及本发明化合物之处都应当理解为也涉及本发明化合物相应的前药。
组合
本发明化合物也可以与其他抗增殖药组合使用。所述抗增殖药包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药物；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性药物；烷化剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧化酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤的抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂类激酶活性并进而抗血管发生的化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂类磷酸酶活性的化合物；促性腺激素释放因子激动剂；抗雄激素药物；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；二膦酸盐；生物学响应调节剂；抗增殖的抗体；乙酰肝素酶抑制剂；Ras癌基因亚型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂(例如万珂或吉西他滨)；用于治疗血液恶性肿瘤的药物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺
Figure G200780051341XD00451
以及甲酰四氢叶酸。
本文中所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素生成即抑制底物雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不局限于类固醇、尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，以及特别是非类固醇的、尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内脂、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以以例如其诸如商标AROMASIN的商品化形式进行施用。福美坦可以以例如其诸如商标LENTARON的商品化形式进行施用。法倔唑可以以例如其诸如商标AFEMA的商品化形式进行施用。阿那曲唑可以以例如其诸如商标ARIMIDEX的商品化形式进行施用。来曲唑可以以例如其诸如商标FEMARA或FEMAR的商品化形式进行施用。氨鲁米特可以以例如其诸如商标ORIMETEN的商品化形式进行施用。包含的化疗剂为芳香酶抑制剂的本发明组合对于治疗诸如乳腺肿瘤的激素受体阳性肿瘤尤其有用。
本文中所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不局限于他莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫西芬可以以例如其诸如商标NOLVADEX的商品化形式进行施用。盐酸雷洛昔芬可以以例如其诸如商标EVISTA的商品化形式进行施用。氟维司群可以按照US 4,659,516所公开的内容进行制造或者其可以以例如其诸如商标FASLODEX的商品化形式进行施用。包含的化疗剂为抗雌激素药的本发明组合对于治疗诸如乳腺肿瘤的雌激素受体阳性肿瘤尤其有用。
本文中所用术语“抗雄激素”涉及任何能够抑制雄激素生物效应的物质，并且包括但不局限于能够按照US 4,636,505所公开的内容制造的比卡鲁胺(CASODEX)。
本文中所用术语“促性腺激素释放因子激动剂”包括但不局限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4,100,274中得到公布，并且能够以例如其诸如商标ZOLADEX的商品化形式进行施用。阿巴瑞克可以按照US 5,843,901中所公开的内容进行制造。
本文中所用术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不局限于托泊替康、gimatecan、依立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子的喜树碱偶联物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。依立替康可以以例如其诸如商标CAMPTOSAR的商品化形式进行施用。托泊替康可以以例如其诸如商标HYCAMTIN的商品化形式进行施用。
本文中所用术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不局限于蒽环类抗生素，如多柔比星(包括脂质体制剂，如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星，蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以以例如其诸如商标ETOPOPHOS的商品化形式进行施用。替尼泊苷可以以例如其诸如商标VM26-BRISTOL的商品化形式进行施用。多柔比星可以以例如其诸如商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN的商品化形式进行施用。表柔比星可以以例如其诸如商标FARMORUBICIN的商品化形式进行施用。伊达比星可以以例如其诸如商标ZAVEDOS的商品化形式进行施用。米托蒽醌可以以例如其诸如商标NOVANTRON的商品化形式进行施用。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定剂、微管去稳定剂和微管聚合抑制剂，其包括但不局限于诸如紫杉醇和多西他赛的紫杉烷，长春花生物碱如长春碱、包括硫酸长春碱、长春新碱、包括硫酸长春新碱、和长春瑞滨，discodermolide、秋水仙碱和埃坡霉素及其衍生物，如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以例如其诸如商标TAXOL的商品化形式进行施用。多西他赛可以以例如其诸如商标TAXOTERE的商品化形式进行施用。硫酸长春碱可以以例如其诸如商标VINBLASTIN R.P的商品化形式进行施用。硫酸长春新碱可以以例如其诸如商标FARMISTIN的商品化形式进行施用。Discodermolide可以按照例如US 5,010,099公布的内容进行制造。还包含WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中公开的埃坡霉素衍生物。包括埃坡霉素A和/或B。
本文中所用术语“烷化剂”包括但不局限于环磷酰胺、异磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以以例如其诸如商标CYCLOSTIN的商品化形式进行施用。异磷酰胺可以以例如其诸如商标HOLOXAN的商品化形式进行施用。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制至少一种如本文所述的已知为组蛋白脱乙酰基酶的酶类并且通常具有抗增殖活性的化合物。以前公开的HDAC抑制剂包括在例如WO 02/22577中公布的化合物，包括N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用盐。其还包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。其他公开的HDAC抑制剂包括丁酸及其衍生物，包括苯基丁酸钠、沙立度胺、曲古抑菌素A和Trapoxin。
术语“抗肿瘤的抗代谢物”包括但不局限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA脱甲基化剂、例如5-阿扎胞苷和地西他滨、氨甲喋呤和依达曲沙、以及诸如培美曲塞的叶酸拮抗剂。卡培他滨可以以例如其诸如商标XELODA的商品化形式进行施用。吉西他滨可以以例如其诸如商标GEMZAR的商品化形式进行施用。还包括单克隆抗体曲妥珠单抗，其可以以例如其诸如商标HERCEPTIN的商品化形式进行施用。
本文中所用术语“铂化合物”包括但不局限于卡铂、顺铂、顺氯氨铂和奥沙利铂。卡铂可以以例如其诸如商标CARBOPLAT的商品化形式进行施用。奥沙利铂可以以例如其诸如商标ELOXATIN的商品化形式进行施用。
本文中所用的术语“靶向/降低HDAC活性或组蛋白脱乙酰基酶活性的化合物；或其他抗血管发生的化合物”包括但不限于：HDAC 1-11抑制剂，例如：HDAC2、HDAC3和HDAC8抑制剂。
下列参与信号转导的蛋白说明了通过抑制HDAC活性来调节转录的泛发效应：
i)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，特别是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
ii)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
iii)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，特别是抑制IGF-IR受体的化合物，例如在WO 02/092599中公开的化合物；和/或
iv)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物。
肿瘤细胞损伤方式是指例如电离辐射的方式。上文和下文所述术语“电离辐射”表示以电磁射线(例如X-射线和γ-射线)或粒子(例如α-粒子和β-粒子)发生的电离辐射。电离辐射用于(但不局限于)辐射疗法，并且是本领域已知的。见Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，in Principlesand Practice of Oncology，Devita等人编辑，第四版，卷1，248-275页(1993)。
本文所用术语“EDG结合剂”是指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，例如FTY720。
CERTICAN(依维莫司，RAD)是新研究的增殖信号抑制剂，其阻止T细胞和血管平滑肌细胞的增殖。
术语“核苷酸还原酶抑制剂”是指包括但不局限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫代鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉曲滨、6-巯基嘌呤(尤其是与ara-C联合治疗ALL)和/或喷司他丁的嘧啶或嘌呤核苷类似物。核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异二氢吲哚-1，3-二酮衍生物，例如Nandy等人在Acta Oncologica，卷33，No.8，pp.953-961(1994)中提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文所用术语“S-腺苷蛋氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不局限于US 5,461,076中公布的化合物。
还特别包含WO 98/35958中公布的诸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-酞嗪或其可药用盐(例如琥珀酸盐)、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO00/27819和EP 0 769 947中公布的化合物、蛋白质或VEGF的单克隆抗体，包括那些在Prewett等人，Cancer Res，Vol.59，pp.5209-5218(1999)、Yuan等人，Proc Natl Acad Sci U S A，Vol.93，pp.14765-14770(1996)、Zhu等人，Cancer Res，Vol.58，pp.3209-3214(1998)和Mordenti等人，Toxicol Pathol，Vol.27，No.1，pp.14-21(1999)、WO 00/37502和WO 94/10202中描述的化合物、蛋白质或单克隆抗体，包括O′Reilly等人，Cell，Vol.79，pp.315-328(1994)中描述的血管生成抑制因子(ANGIOSTATIN)、O′Reilly等人，Cell，Vol.88，pp.277-285(1997)中描述的内皮抑素(ENDOSTATIN)、邻氨基苯甲酸酰胺、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、贝伐单抗或者抗VEGF的抗体或抗VEGF受体的抗体(例如rhuMAb和RHUFab)、VEGF适体(例如Macugon)、FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和Avastan。
本文所用光动力学疗法是指使用某些已知为光增敏剂的化学药物来治疗或预防癌症的疗法。光动力学疗法的实例包括使用药物如VISUDYNE和卟吩姆钠的疗法。
本文所用的“血管抑制(Angiostatic)类固醇”是指阻断或抑制血管发生的药物，例如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-表氢化可的松、去氧可的松、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
包含皮质类固醇的植入物是指诸如氟轻松、地塞米松的药物。
其它的化疗剂包括但不局限于植物生物碱、激素试剂和拮抗剂；生物反应调节剂、优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；或者混杂的试剂或具有其它或未知作用机理的药物。
通过代码编号、通用名或商品名鉴定的活性剂结构可以从当前版本的标准一览表“默克索引”或从诸如“国际专利(Patents International)(IMS世界出版物)”的数据库中获得。
上述能与本发明化合物联合使用的化合物可以按照该领域(例如上文引用的文献中)描述的方法进行制备和施用。
本发明化合物也可以用于与诸如施用激素、尤其是辐射的已知疗法联用。
本发明化合物也可以用作放射增敏剂，包括例如治疗对放射疗法敏感性差的肿瘤。
术语“组合”表示以一个剂量单位形式的固定组合、或者由组合施用的几部分组成的药盒、或者它们的任意组合，在所述药盒中本发明化合物与组合伙伴可以同时单独施用或者在尤其使组合伙伴表现出合作效应(例如协同效应)的时间间隔内单独施用。
本发明的举例说明
通过以下实施例来进一步说明本发明，其不应当被视为进一步的限制。在实施例中所用的试验是可接受的。在这些试验中对效力的证明可用来预测在个体中的效力。
通用合成方法
所有用于合成本发明化合物的原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是商业上可获得的或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl，第4版，1952，Methods of OrganicSynthesis，Thieme，卷21)。另外，本发明化合物可以通过以下实施例所示的本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。
芳基溴化物杂环结构单元的制备
Figure G200780051341XD00511
5-溴-2，3-二氢-1H-异二氢吲哚
Figure G200780051341XD00512
在N2中向5-溴邻苯二甲酰亚胺(44.2mmol；1.0当量)在THF(221mL)的溶液中加入BF3-OEt2(265.5mmol；6.0当量)，并将该反应物在25℃下搅拌30分钟。将BH3-THF(353.6mmol；8.0当量)加入该反应混合物中，然后将其加热至40℃持续24小时。将反应物冷却至室温并用60mL的MeOH猝灭反应直至气体停止产生；加入400mL的HCl并将该反应物回流3小时。然后将反应物冷却至室温，用乙酸乙酯洗涤水层。然后用6N的NaOH将水层调至pH14，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩得到粗产物5-溴-2，3-二氢-1H-异吲哚，其不需进一步操作直接用于下一步骤。
合成6-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉
Figure G200780051341XD00521
2-(3-溴苯基)乙基胺
在氮气中向3-溴苯基乙腈(9.8g，50mmol)在THF(20mL)的溶液中加入甲硼烷溶液(1M的THF溶液，150mL)。将该反应混合物回流过夜。将其冷却至室温然后用6N的HCl(150mL)处理。用乙酸乙酯洗涤所得混合物并弃去乙酸乙酯。用碳酸钠碱化水层，然后用乙酸乙酯萃取数次。用水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并在减压条件下除去溶剂，得到无色粘稠油状物(7.3g，73％)，其不需进一步纯化。
合成N-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺
向2-(3-溴苯基)乙基胺(7.3g，36mmol)和三乙胺(15mL，107mmol)在无水二氯甲烷(70mL)的溶液中逐滴加入三氟乙酸酐，并在室温下搅拌该反应混合物2小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。粗产物经柱色谱(硅胶，60-120目)用10％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到为淡黄色固体的产物(7.8g，72％)。
合成1-(6-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮
向乙酸和硫酸的溶液中加入N-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(7.8g，26mmol)和低聚甲醛(1.3g，43mmol)。在室温下搅拌该反应混合物16小时，将其倒入冷水中并用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并蒸发。粗产物经柱色谱(硅胶，60-120目)用0-4％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到与1-(8-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮混合的产物，为无色液体(3.1g，37％)。MSm/z308.0(M+1)
合成6-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉
向甲醇(20mL)和饱和碳酸钠溶液(20mL)的溶液中加入1-(6-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮和1-(8-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮的混合物(3g，9.7mmol)。将该反应混合物回流过夜，浓缩并用二氯甲烷萃取残余物。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。粗产物经柱色谱(硅胶，230-400目)用0-2％甲醇的氯仿溶液作为洗脱剂进行纯化，得到8-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉，为无色粘稠油状(第一流份，0.45g，22％)和6-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉，为白色固体(第二流份，1.0g，48％)。MS m/z 211.9(M+1)
合成7-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉
合成2-(4-溴苯基)乙基胺
在氮气中向4-溴苯基乙腈(20g，102mmol)在THF(20mL)的溶液中加入甲硼烷溶液(1M的THF溶液，300mL)。在75℃下搅拌该反应混合物过夜。将其冷却至室温，逐滴加入6N的HCl(500mL)进行处理，并在室温下再搅拌5小时。用乙酸乙酯洗涤所得混合物并弃去乙酸乙酯。用碳酸钠碱化水层，然后用乙酸乙酯萃取数次。用水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，在减压条件下除去溶剂，得到浅黄色油(16g，78％)，其不需进一步纯化。
合成N-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺
向2-(4-溴苯基)乙基胺(16g，80mmol)和三乙胺(34mL，244mmol)在无水二氯甲烷(150mL)的溶液中逐滴加入三氟乙酸酐，并在室温下搅拌该反应混合物2小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。粗产物经柱色谱纯化，得到为灰白色固体的产物(15.7g，66％)。
合成1-(7-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮
向40％硫酸在乙酸(150mL)的溶液中加入N-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(15.5g，52.4mmol)和低聚甲醛(2.4g，80mmol)。在室温下搅拌该反应化合物18小时，将其倒入冷水中，并用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发，得到为浅黄色油状液体的产物，其放置后固化(14g，88％)。
合成7-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉
向甲醇(50mL)和饱和碳酸钠溶液(50mL)的溶液中加入1-(7-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮(14.3g，46.4mmol)。在60℃下搅拌该反应混合物1小时，浓缩并用乙酸乙酯萃取残余物。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。粗产物经柱色谱纯化得到为浅黄色固体的产物(8.4g，85％)。MS m/z 213.8(M+1)
合成7-溴-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure G200780051341XD00541
和7-溴-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure G200780051341XD00542
Figure G200780051341XD00551
7-溴-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure G200780051341XD00552
-2-酮和7-溴-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure G200780051341XD00553
-3-酮
向冷却的(0℃)6-溴-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(5.0g，22.2mmol)在苯的溶液中加入叠氮化钠(5.77g，88.8mmol)，然后逐滴加入浓硫酸(10mL)。移去冰浴并在室温下搅拌该反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水(2次)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗的位置异构体混合物(3.76g，71％合并产率)。该混合物不需进一步分离，一起用于下一步骤。LC-MSm/z 240和242(M+1)。
7-溴-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure G200780051341XD00554
和7-溴-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮 杂
Figure G200780051341XD00555
在氮气中向7-溴-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure G200780051341XD00556
-2-酮和7-溴-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure G200780051341XD00557
-3-酮(3.76g)在1，2-二甲氧基乙烷(25mL)的溶液中加入甲硼烷-二甲基硫醚络合物的溶液(10.0M，3.13mL，31.3mmol)，并将该反应混合物回流过夜。用MeOH猝灭该混合物并除去过量甲硼烷。将所得混合物真空浓缩并溶于氯化氢的甲醇溶液(HCl 1.25M的甲醇溶液)中。在室温下搅拌该混合物20分钟并真空浓缩。残余固体(盐酸盐)不需进一步纯化直接用于下一步骤。异构体化合物可以在下一步骤中通过柱色谱进行分离。LC-MS：m/z 226和228(M+1)。
制备丙烯酸甲酯杂环结构单元
Figure G200780051341XD00561
所有的芳基溴化物杂环结构单元都可以以类似于合成(E)-3-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-丙烯酸甲酯或(E)-3-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-丙烯酸甲酯的方式转化为芳基溴化物杂环结构单元。
合成(E)-3-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-丙烯酸甲酯
5-溴-1，3-二氢-异二氢吲哚-2-甲酸叔丁基酯
Figure G200780051341XD00562
向5-溴-2，3-二氢-1H-异吲哚(8.75g；1.0当量)在THF(126mL)的溶液中加入二-叔丁基二碳酸酯(10.8g；1.12当量)和4-二甲基氨基吡啶(5.4g；1.0当量)，将该反应物在室温下搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠溶液猝灭该反应并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到粗产物，其经硅胶色谱纯化，得到7.0g的5-溴-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁基酯(23.49mmol；总共2步的产率53％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：
Figure G200780051341XD00563
7.39(dd，J＝4.0，16.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.12(dd，J＝20.0，4.0Hz)，4.67(s，1H)，4.62(s，2H)，4.59(s，1H)，1.51(s，9H)。
5-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-1，3-二氢-异二氢吲哚-2-甲酸叔丁基酯
Figure G200780051341XD00564
向100mL的3颈圆底烧瓶中加入5-溴-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁基酯(13.42mmol；1.0当量)、Pd(OAc)2(0.34mmol；0.025当量)和P(o-tol)3(0.67mmol；0.05当量)，将该烧瓶抽真空并用N2冲刷三次。加入DMF(34mL)、丙烯酸甲酯(14.76mmol；1.1当量)和Et3N(67.1mmol；5.0当量)，将该反应混合物加热至130℃持续15小时。将该反应物冷却至室温，用Et2O(200mL)稀释，并用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到粗产物，其经硅胶色谱纯化，得到5-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁基酯，为黄色固体(1.7g；42％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：
Figure G200780051341XD00571
7.68(d，J＝16Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝16Hz，1H)，4.64(d，J＝8Hz，4H)，3.78(s，3H)，1.52(s，9H)。MS m/z 305.0(M+1)+
(E)-3-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-丙烯酸甲酯
Figure G200780051341XD00572
在0℃下向5-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁基酯(988mg；3.26mmol；1.0当量)在无水CH2Cl2(10mL)的溶液中历经15分钟的时间逐滴加入三氟乙酸。将该反应物历经1小时缓慢加温至室温，然后加入饱和碳酸氢钠溶液。用CH2Cl2萃取水层，将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩至干。在室温下将所得黄色油溶于无水MeOH中，并加入过量的HCl的二噁烷溶液(4.0M)。真空除去溶剂，并将所得灰色固体用Et2O研磨。通过过滤收集沉淀并干燥，得到(E)-3-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-丙烯酸甲酯(853mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：
Figure G200780051341XD00573
7.70(d，J＝16.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝16.0Hz，1H)，4.23(s，4H)3.78(s，3H)。MS m/z 204.0(M+1)+
合成(E)-3-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-丙烯酸甲酯
7-((E)-2-甲氧基羰基-乙烯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯
Figure G200780051341XD00581
将7-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯(300mg，095mmol)、Pd2(dba)3(8.7mg，0.0095mmol)和P(tBu)3HBF4(11.0mg，0.0379mmol)放入微波反应瓶中。将该系统抽真空，然后通入N2，进行几次循环。加入二噁烷(10ml)，然后加入丙烯酸甲酯(167mg，1.90mmol)和Cy2NMe(242uL，1.14mmol)。将该反应瓶放入微波中并在100℃下加热1小时。用EtOAc稀释该混合物，用水、盐水洗涤并干燥。浓缩后，粗物质经快速色谱法纯化，得到280mg(92.7％)标题化合物。
(E)-3-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-丙烯酸甲酯.
Figure G200780051341XD00582
向7-((E)-2-甲氧基羰基-乙烯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯(280mg，0.882mmol)在二氯甲烷(10ml)的溶液中加入TFA(4ml)。在室温下搅拌该反应物大约3小时。除去溶剂，得到250mg标题化合物。
合成7-溴-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure G200780051341XD00583
-3-甲酸叔丁基酯和7-溴-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure G200780051341XD00584
-2-甲酸叔丁基酯
7-溴-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure G200780051341XD00585
-3-甲酸叔丁基酯和7-溴-1，3，4，5-四氢- 苯并[c]氮杂
Figure G200780051341XD00586
-2-甲酸叔丁基酯.
在氮气中向7-溴-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure G200780051341XD00587
和7-溴-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂混合物在无水CH2Cl2(40mL)的混悬液中加入二异丙基乙基胺(5.7mL，33mmol)，然后加入二碳酸二叔丁基酯(3.6g，16.5mmol)，并在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用1N盐酸(2次)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，得到标题化合物(3.37g总量，产率45％，总共3步)。
7-溴-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-甲酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28(s，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，3.56(t，J＝4Hz，2H)，3.55(t，J＝4Hz，2H)，2.88-2.86(m，4H)，1.50(s，9H)。LCMS：m/z 270/272(M+1-tBu)。
7-溴-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure G200780051341XD00592
-2-甲酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31-27(m，2H)，7.11-7.01(m，1H)，4.35(br s，2H)，3.89(br s，2H)，2.94-2.91(m，2H)，1.79-1.77(m，2H)，1.51(s，9H)。LC-MS：m/z270/272(M+1-tBu)。
7-((E)-2-甲氧基羰基-乙烯基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure G200780051341XD00593
-3-甲酸叔丁 基酯.
向火焰干燥的微波反应瓶中加入Pd2(dba)3(14mg，0.015mmol)和P(t-Bu)3.HBF4(17mg，0.16mmol)，然后将该反应瓶抽真空并通入N2三次。之后，依次加入7-溴-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-甲酸叔丁基酯(510mg，1.56mmol，1.0当量)在二噁烷(1.5mL)中的溶液和N-甲基-二环己基胺(400μL，1.9mmol)。在室温下搅拌该反应混合物0.5小时。然后在N2下加入丙烯酸甲酯(280μL，3.12mmol)，并将该反应瓶放入微波反应器中在100℃下持续0.5小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用硅藻土过滤，浓缩并经硅胶色谱纯化，得到标题化合物(370mg，72％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.67(d，J＝16Hz，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，6.42(d，J＝16Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.59-3.56(m，4H)，2.94-2.92(m，4H)，1.50(s，9H)。LCMS：m/z 276(M+1-tBu)，232(M+1-Boc)。
合成7-((E)-2-甲氧基羰基-乙烯基)-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure G200780051341XD00595
-2-甲酸 叔丁基酯
按照制备7-((E)-2-甲氧基羰基-乙烯基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure G200780051341XD00601
-3-甲酸叔丁基酯所述的方法从7-溴-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure G200780051341XD00602
-2-甲酸叔丁基酯制备标题化合物(产率84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.77(d，J＝16Hz，1H)，6.43-6.36(m，2H)，5.54(d，J＝16Hz，1H)，3.51(br s，2H)，2.92(s，3H)，2.81(br s，2H)，2.07(br s，2H)，0.90(br s，2H)，0.51(s，9H)。LCMS：m/z 276(M+1-tBu)，232(M+1-Boc)。
合成(E)-3-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure G200780051341XD00603
-7-基)-丙烯酸甲酯
将7-((E)-2-甲氧基羰基-乙烯基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure G200780051341XD00604
-3-甲酸叔丁基酯(370mg，1.11mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液冷却至-20℃，并向该溶液中加入TFA(2mL)。然后将该溶液加温至室温并搅拌1小时，真空浓缩。残余物用CH2Cl2稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤；干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物(200mg，产率77％)。LCMS：m/z 232(M+1)
合成(E)-3-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure G200780051341XD00605
-7-基)-丙烯酸甲酯
按照制备(E)-3-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure G200780051341XD00606
-7-基)-丙烯酸甲酯所述的方法从7-((E)-2-甲氧基羰基-乙烯基)-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure G200780051341XD00607
-2-甲酸叔丁基酯制备标题化合物。(产率93％)。LCMS：m/z 232(M+1)。
制备N-取代的杂环化合物
使用三乙酰氧基硼氢化钠的还原氨化反应的常规方法：
Figure G200780051341XD00608
向(E)-3-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-丙烯酸甲酯(1.0当量)在THF的溶液中加入醛(1.0当量)，并在室温下搅拌该反应物1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.4当量)和过量AcOH(1mL)，并将该反应物在室温下搅拌6小时。用EtOAc稀释该反应物。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化。
使用四氯化钛的还原氨化反应的常规方法：
向(E)-3-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-丙烯酸甲酯(249mg，1.15mmol)在二氯甲烷(10ml)的溶液中加入(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙醛(200mg，1.15mmol)、三乙胺(479uL，3.44mmol)。逐滴加入TiCl4(560uL，1M的二氯甲烷溶液)。该反应用TLC进行监测。当起始原料耗尽时，用NaCNBH4(228mg，3.45mmol)在MeOH(3ml)中的溶液猝灭该反应并搅拌12小时。用5N的NaOH碱化该反应物至pH13，用EtOAc萃取，干燥，浓缩，并经色谱纯化，得到100mg(产率：23.3％)的(E)-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酸甲酯。
磺酰胺形成的常规方法：
向(E)-3-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-丙烯酸甲酯(1.0当量)在CH2Cl2的溶液中加入Et3N(过量)，然后加入磺酰氯(1.0当量)，并将该反应物在室温下搅拌5小时。用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤该反应混合物。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗产物，其经硅胶色谱进行纯化。
酰化作用的常规方法：
Figure G200780051341XD00621
向(E)-3-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-丙烯酸甲酯(1.0当量)在CH2Cl2的溶液中加入Et3N(过量)，然后加入酰氯(1.0当量)，并在室温下搅拌该反应物5小时。用饱和碳酸氢钠溶液稀释该反应物，并用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗产物经硅胶色谱进行纯化。
甲基酯转化为N-羟基酰胺的常规方法：
实施例39：
Figure G200780051341XD00622
向冷却的(0℃)(E)-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酸甲酯(100mg，0.264mmol)在MeOH(2mL)的溶液中加入羟胺(175uL，50％的H2O溶液，2.65mmol)和NaOMe(290uL，25％的MeOH溶液，1.34mmol)。在0℃下搅拌该混合物1.5小时，用1N的HCl中和，一些固体出现，并形成胶状物质。将该混合物溶于MeOH中，并经制备型HPLC纯化，得到15mg(产率：15％)的(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺。
制备的N-取代的2，3-二氢-异二氢吲哚化合物的波谱数据：
实施例1：(E)-3-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺
Figure G200780051341XD00623
1H NMR(400MHz，CD3OD)：
Figure G200780051341XD00624
7.56(d，J＝16Hz，1H)，7.39(m，8H)，6.45(d，J＝16Hz，1H)，4.21(s，4H)，4.18(s，2H)，MS m/z 295.0(M+1)+
实施例8：(E)-N-羟基-3-[2-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺
1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.77(d，J＝8.0Hz，2H).7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.41(m，4H，)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，6.41(d，J＝16.0Hz，1H)，4.59(s，4H)，2.39(s，3H)。MS m/z359.0(M+1)+
实施例25：(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺
Figure G200780051341XD00633
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.51(m，4H).7.29(m，2H)，6.99(tt，J＝8.0Hz，2H)，6.45(dd，J＝12.0Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.77(s，2H)，3.86(s，2H)，2.43(s，3H)，MS m/z376.1(M+1)+
实施例80：合成(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure G200780051341XD00634
-7-基}-丙烯酰胺
Figure G200780051341XD00635
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.58(s，1H)，7.34-7.18(m，5H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，6.88-6.77(m，2H)，6.36(d，J＝16Hz，1H)，3.92(br s，2H)，3.09(br s，2H)，2.83-2.81(m，2H)，2.70(t，J＝8Hz，2H)，2，36-2，32(m，2H)，2.18(s，3H)，1.57(br s，2H).13C NMR(400MHz，DMSO)：δ162.78，143.31，138.12，135.07，133.53，131.55，130.39，128.16，127.56，124.95，119.74，118.41，117392，117.253，110.27，107.95，58.41，57.72，53.01，35.33，24.15，22.02，11.19；HRMS计算值C24H27N3O2H+(M+H+)390.2182。实测值390.2173。
实施例41：(E)-N-羟基-3-{3-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure G200780051341XD00641
-7-基}-丙烯酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.14(s，1H)，7.48-7.35(m，4H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，7.04-6.95(m，2H)，6.47(d，J＝16Hz，1H)，2.96-2.84(m，6H)，2.77-2.66(m，6H)，2.38(s，3H).13C NMR(400MHz，DMSO)：δ162.85，143.77，142.58，138.26，135.11，132.65，131.62，129.36，128.19，127.68，125.40，119.79，118.01，117.23，110.31，108.08，59.35，54.77，35.75，35.69，21.17，11.21；HRMS计算值C24H27N3O2H+(M+H+)390.2182。实测值390.2183。
生物学活性
材料和方法
来自稳定细胞系的脱乙酰基酶的免疫沉淀和洗脱：
使用常规方法表达脱乙酰基酶并从裂解的细胞中纯化它们。以下实施例描述了示例性的方法，但是等同的方法也涵盖于本发明的范围内。
所用的细胞系是293细胞衍生物，其过表达编码各种脱乙酰基酶蛋白的基因与编码Flag标记物的核苷酸序列的融合基因。
细胞在Optimem、2％胎牛血清、青霉素/链霉素中培养。对于酶的制备而言，裂解缓冲液(IPLS)为50mM Tris-HCl、pH7.5、120mM NaCl、0.5mM EDTA和0.5％Nonidet P-40，每10ml缓冲液向其中加入一片蛋白酶抑制剂(Roche 11836170001)。其他缓冲液为IPHS，其为含有1M NaCl的IPLS；TBS(Sigma #T5912)，用dH2O将10×储存液稀释为1×；HD缓冲液：10mM Tris pH8.0(1M储存液)、10mM NaCl(5M储存液)、10％甘油，以及用于透析的：加入400μM PMSF(对于2L体积：使用8ml 100mM储存液)。将蛋白酶抑制剂(Complete mini，Boehringer Mannheim)以1片/10mL加入所有的缓冲液中，但在用于酶检验的缓冲液中不加。
不使用胰蛋白酶而收集细胞，多数细胞用轻柔吹打或者如果需要的话振荡细胞培养瓶可容易地获得至PBS中。更多的贴壁细胞被刮取到PBS中。细胞在500cm2盘中生长，从其中吸去约一半的培养基(总量50ml)，然后将细胞刮到剩余的培养基中，并转移到离心管中。盘子用25ml冷的PBS清洗，再次刮取以收集残余的细胞，在1500rpm、4℃下离心5分钟。将细胞在PBS中洗涤至少3次以除去培养基，在每次洗涤后于1500rpm离心5分钟来沉淀细胞。在洗涤后除去PBS，将所得细胞沉淀在纯化前冻存于-80℃。
对于纯化，将细胞重新悬浮在裂解缓冲液中，从10个500cm2盘中收集的细胞使用12ml的IPLS。将细胞在4℃下裂解3小时，同时振荡，在30ml离心管中于17,000rpm离心20分钟以除去碎片。如果此时上清液仍未澄清，则对上清液重复离心。测定全细胞裂解产物的蛋白浓度(通常为约2-5mg/ml)。
对于每mg蛋白的免疫沉淀而言，使用15μL的抗Flag M2-琼脂糖亲和小珠(Sigma #A2220)。将小珠用10倍于珠体积的PBS洗涤3次并用IPLC洗涤一次来制备小珠，每次洗涤后在1500rpm下离心5分钟。全细胞裂解产物与Ab-小珠在4℃下孵育过夜。接着离心小珠并用5×体积的下列缓冲液洗涤：在IPLS中洗涤3次(在4℃下30秒，在1500RPM下离心5min)；在IPHS中洗涤3次；和在TBS缓冲液中洗涤三次。在每次离心后都弃去上清，使沉淀尽量干燥，但要避免吸出任何小珠。
为了将酶洗脱下来，将小珠重新悬浮在5倍于小珠体积、含有蛋白酶抑制剂(Roche 11836170001)为1片/10mL的TBS中。将酶用400μg/mLFlag肽(Sigma #F-3290)在4℃下在旋转器上洗脱3小时。接着离心小珠，并将上清液转移至新的管中，向其中加入1/10体积的甘油。将上清液用3cc的注射器和18G针头转移至透析盒(Pierce #66410)中，在2L HD缓冲液中于4℃透析2小时(1L/小时)。所得的纯化的脱乙酰基酶分成等分试样(300μL/管)，在干冰浴中速冻，储存于-80℃。
脱乙酰基酶荧光试验：
为了检验脱乙酰基酶，使用基于脱乙酰基酶荧光活性检验/药物发现试剂盒(BioMol # AK500)的试验，但是任何等同的脱乙酰基酶检验也涵盖于本发明的范围内。
荧光试验缓冲液(FAB)包含：25mM Tris-HCl、pH8.0、137mM NaCl、2.7mM KCl和1mM MgCl2。为了制备20×显影剂：将27mg/mL胰蛋白酶(Sigma #T-8003)溶于荧光试验缓冲液中，分成等分试样并储存于-80℃(250μL/96孔板)。临用时，将该显影剂稀释至1×，并加入10μL/mL的0.2mMTSA。
最终试验浓度为：最多15μL的脱乙酰基酶亚型、25μL底物(25uM罗丹明、50μM的Fluor de lys底物，BIOMOL，Plymouth Meeting PA，可以试剂盒AK-500购得)，以及±10μL在FAB中稀释的抑制剂。通过加入FAB使最终反应体积为50μL。
所有的反应组分都在荧光试验缓冲液中制备；将酶和稀释的抑制剂(总体积为25μL)加入透明底的96孔ISOPLATE(Wallac #1450-514)中。通过加入25μL的100μM底物来启动反应。阴性对照孔仅含有缓冲液和底物或者含有有效水平的LAQ824抑制剂。
使用DMSO的酶反应作为阳性对照。
反应在37℃进行1-2小时，用含有TSA的50μL/孔的1×显影剂终止反应。反应在室温下显影10分钟，用Cytofluor荧光读数仪预热的灯进行读数。对于Fluor de Lys：板子在激发波长360nm、发射波长460nm、增益65下读数，对于罗丹明：板子在激发波长485nm、发射波长530nm、增益60下读数。
使用稳定转染的p21-luc在H1299细胞中进行p21启动子荧光素酶试验：
试剂和通用方法
所用的细胞系来自H1299(p21-luc)。所用的生长培养基是RPMI 1640、10％FBS、1％青霉素/链霉素，选择培养基是加入500μg/mL的Geneticin(Gibco)。所用缓冲液是5×的细胞培养物裂解缓冲液(Promega #E1531)，储存于-20℃，荧光素酶测定试剂(Promega #E1483)储存于-70℃。试验结果用Wallac Software分析。
为检验荧光素酶，在培养1天后除去细胞培养基，用PBS洗涤培养瓶1次。细胞在20mL培养基中用胰蛋白酶消化，然后中和胰蛋白酶。在Vi-CellXR细胞存活力分析仪上计数(0.5-1mL)。
接着将细胞稀释到约5000细胞/200μL的浓度，向带有盖子的Costar白色96孔TC处理的白底板子(Costar #3917)中以等量向各孔加入190μL样品。接着将板子在37℃孵育过夜。
再过一天后，向各孔加入化合物样品进行试验。
再过一天后，裂解细胞，测定裂解后的细胞的荧光素酶活性。每孔用PBS洗涤两次，向各孔加入20μL/孔的1x细胞培养物裂解缓冲液(用蒸馏水将5X稀释至1X)。接着在微孔板振荡器上以速度设置5-6在室温下振荡微孔板20分钟。从振荡器上移开后，向各孔加入100μL荧光素酶试剂。接着将各微孔板在Wallac Envision仪器上读数。
该试验对于化合物1-118的结果显示于表A。
实施例1-118的抑制活性筛选：
使用基于体外的细胞试验测定化合物IC50的通用方法如下：将细胞如上所述接种在96孔板的孔中，孵育生长24小时，随后以不同的稀释度将化合物的等分样品加入各孔的细胞中。再孵育72小时后，读板。
一般而言，化合物的系列稀释液是在细胞生长培养基中配制，并将10μl的化合物稀释液样品加入细胞，一式三份(3行)。将板子在37℃孵育72小时。对于活性测定，将冻存的CellTiter
Figure G200780051341XD00681
AQueous One SolutionReagent(Promega)解冻，并避光。将10μl的CellTiter
Figure G200780051341XD00682
AQueous OneSolution Reagent加入96孔试验板的孔中。板子在37℃、潮湿的含5％CO2的空气中孵育3小时，用96孔板读数器记录490nm下的吸光度。
该试验对于化合物1-118的结果显示于表A。
等同方式
本领域技术人员应当认识到或者能够使用不超出常规的实验来确定本文所述的具体实施方案和方法的许多等同方式。这类等同方式包含在下列权利要求的范围之内。

Claims (25)

1.治疗脱乙酰基酶相关病症的方法，该方法包括向需要其的个体施用药学上可接受的量的杂环化合物以治疗脱乙酰基酶相关病症。
2.权利要求1的方法，其中所述杂环化合物是异二氢吲哚衍生物、四氢-异喹啉衍生物或四氢-苯并氮杂
Figure A2007800513410002C1
衍生物。
3.权利要求1的方法，其中所述杂环化合物是式I的化合物：
Figure A2007800513410002C2
其中
虚线表示单键或双键，
n和m各自独立地是1、2或3，并且n和m的总和为2、3或4；
其中X是(CH2)j，其中每个CH2可以独立地被C(O)、S(O)2、S(O)、O或NR2替换一次或多次，其中R2选自H、烷基、芳基、杂环、C1-4-烷基和C3-6-环烷基；
j是0-6的整数；
R选自C1-4-烷基、C3-6-环烷基和芳基，其中环烷基和芳基可以进一步独立地被芳基、杂环、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、氨基、硝基、氰基、吡咯烷基或CF3取代一次或多次。
4.权利要求3的方法，其中化合物选自：(E)-3-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、5-((E)-2-羟基氨基甲酰基-乙烯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁基酯、(E)-3-[2-(2，2-二甲基-丙酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-甲磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(吡啶-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(吡啶-3-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(甲苯-3-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(甲苯-2-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(吡啶-3-羰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(噻吩-2-羰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(丁烷-1-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-苯基甲磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-丙烯酰胺、(E)-3-(2-环己烷羰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-环戊烷羰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-环丙烷羰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-环丙烷磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-苯乙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(2-环己基-乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、N-羟基-3-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-苯乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(2-环己基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺、3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-N-羟基-丙酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-苯乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(2-环己基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺、3-[2-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-N-羟基-丙酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{3-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410006C2
-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[3-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410006C3
-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410006C4
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{3-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410006C5
-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410006C6
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{3-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410006C7
-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410006C9
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410006C10
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410006C11
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410006C12
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410007C2
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410007C3
-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410007C4
-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410007C5
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410007C6
-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410007C10
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410007C11
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410007C13
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410007C14
-7-基}-丙烯酰胺。
5.治疗脱乙酰基酶相关病症的方法，该方法包括向需要其的个体施用药学上可接受的量的化合物以治疗脱乙酰基酶相关病症，其中所述化合物为式I。
6.权利要求5的方法，其中化合物选自：(E)-3-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、5-((E)-2-羟基氨基甲酰基-乙烯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁基酯、(E)-3-[2-(2，2-二甲基-丙酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-甲磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(吡啶-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(吡啶-3-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(甲苯-3-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(甲苯-2-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(吡啶-3-羰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(噻吩-2-羰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(丁烷-1-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-苯基甲磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-丙烯酰胺、(E)-3-(2-环己烷羰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-环戊烷羰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-环丙烷羰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-环丙烷磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-苯乙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(2-环己基-乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、N-羟基-3-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-苯乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(2-环己基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺、3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-N-羟基-丙酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-苯乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(2-环己基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺、3-[2-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-N-羟基-丙酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410011C1
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{3-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410011C2
-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[3-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410011C3
-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410011C4
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{3-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410011C5
-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{3-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410011C9
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410011C10
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410011C11
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410011C12
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410012C1
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410012C2
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410012C3
-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410012C5
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410012C6
-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410012C7
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410012C8
-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410012C9
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410012C10
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410012C11
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410012C12
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410012C13
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410012C14
-7-基}-丙烯酰胺。
7.权利要求5的方法，其中脱乙酰基酶相关病症选自增殖性疾病、过度增生疾病、免疫系统疾病、中枢神经系统疾病、与基因的错误表达有关的疾病或外周神经系统疾病。
8.权利要求7的方法，其中脱乙酰基酶相关病症是HDAC依赖性疾病，其中HDAC选自HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10和HDAC11，或其任何组合。
9.权利要求8的方法，其中增殖性疾病选自过度增生疾病、良性肿瘤、恶性肿瘤，脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃、食道、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道或甲状腺的癌症，肉瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠道癌症、结肠癌、结肠直肠癌、颈部或头部的肿瘤、表皮过度增生、银屑病、前列腺肥大、瘤形成、乳腺癌和白血病。
10.权利要求5的方法，其中脱乙酰基酶相关病症是由持续的血管发生所引发的疾病，例如银屑病；卡波西肉瘤；再狭窄，例如支架诱发的再狭窄；子宫内膜异位症；克罗恩病；霍奇金病；白血病；关节炎，例如风湿性关节炎；血管瘤；血管纤维瘤；眼病，例如糖尿病视网膜病和新生血管性青光眼；肾病，例如肾小球肾炎；糖尿病性肾病；恶性肾硬化；血栓性微血管综合征；移植排斥和肾小球病；纤维变性疾病，例如肝硬化；肾小球系膜细胞增殖性疾病；动脉硬化；神经组织损伤；和用来抑制在用于血管修复的气囊导管治疗后的血管再闭塞或在插入用于保持血管通畅的机械装置例如支架后的血管再闭塞，用作免疫抑制剂、用作无疤痕的伤口愈合的助剂，以及用于治疗老年斑和接触性皮炎。
11.权利要求5的方法，其中脱乙酰基酶相关病症是免疫系统疾病。
12.权利要求5的方法，其中过度增生性疾病选自白血病、增生、纤维化(包括肺纤维化，以及其他类型的纤维化，例如肾纤维化)、血管发生、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增生，例如狭窄或血管成形术后的再狭窄。
13.治疗增殖性疾病的方法，该方法包括向需要其的个体施用药学上可接受的量的化合物以治疗增殖性疾病，其中所述化合物为式I。
14.权利要求13的方法，其中化合物选自：(E)-3-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、5-((E)-2-羟基氨基甲酰基-乙烯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁基酯、(E)-3-[2-(2，2-二甲基-丙酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-甲磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(吡啶-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(吡啶-3-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(甲苯-3-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(甲苯-2-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(吡啶-3-羰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(噻吩-2-羰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(丁烷-1-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-苯基甲磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-丙烯酰胺、(E)-3-(2-环己烷羰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-环戊烷羰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-环丙烷羰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-环丙烷磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-苯乙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(2-环己基-乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、N-羟基-3-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-苯乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(2-环己基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺、3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-N-羟基-丙酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-苯乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(2-环己基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺、3-[2-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-N-羟基-丙酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410017C1
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{3-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410017C2
-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[3-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410017C3
-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410017C4
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{3-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410017C5
-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410017C6
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{3-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410017C8
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410017C9
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410017C10
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410017C12
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410018C1
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410018C2
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410018C3
-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410018C4
-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410018C5
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410018C6
-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410018C7
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410018C8
-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410018C9
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410018C10
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410018C11
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410018C12
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410018C13
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410018C14
-7-基}-丙烯酰胺。
15.权利要求14的方法，其中增殖性疾病选自过度增生疾病、良性肿瘤、恶性肿瘤，脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃、食道、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道或甲状腺的癌症，肉瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠道癌症、结肠癌、结肠直肠癌、颈部或头部的肿瘤、表皮过度增生、银屑病、前列腺肥大、瘤形成、乳腺癌和白血病。
16.权利要求15的方法，其中过度增生性疾病选自白血病、增生、纤维化(包括肺纤维化，以及其他类型的纤维化，例如肾纤维化)、血管发生、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增生，例如狭窄或血管成形术后的再狭窄。
17.治疗脱乙酰基酶相关病症的包装产品，该产品包括式I的调节脱乙酰基酶的化合物。
18.权利要求17的治疗脱乙酰基酶相关病症的包装产品，其中化合物选自：(E)-3-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、5-((E)-2-羟基氨基甲酰基-乙烯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁基酯、(E)-3-[2-(2，2-二甲基-丙酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-甲磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(吡啶-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(吡啶-3-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(甲苯-3-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(甲苯-2-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(吡啶-3-羰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(噻吩-2-羰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(丁烷-1-磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-苯基甲磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-丙烯酰胺、(E)-3-(2-环己烷羰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-环戊烷羰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-环丙烷羰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-环丙烷磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-苯乙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(2-环己基-乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、N-羟基-3-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-苯乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(2-环己基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙烯酰胺、N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-丙酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺、3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-N-羟基-丙酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-苯乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(2-环己基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-3-(2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-3-[2-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺、3-[2-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-N-羟基-丙酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410022C1
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{3-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[3-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410022C3
-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410022C4
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{3-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410022C6
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{3-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410023C1
-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410023C2
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410023C3
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410023C4
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410023C5
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410023C6
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A2007800513410023C7
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410023C9
-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[2-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410023C10
-7-基]-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-乙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410023C12
-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410023C13
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-3-{2-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410023C15
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410023C16
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410023C17
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410023C18
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410023C19
-7-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{2-[2-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure A2007800513410023C20
-7-基}-丙烯酰胺。
19.权利要求18的产品，其中脱乙酰基酶相关病症选自增殖性疾病、过度增生疾病、免疫系统疾病、中枢神经系统疾病、与基因的错误表达有关的疾病或外周神经系统疾病。
20.权利要求19的产品，其中脱乙酰基酶相关病症是HDAC依赖性疾病，其中HDAC选自HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10和HDAC11，或其任何组合。
21.权利要求20的产品，其中增殖性疾病选自过度增生疾病、良性肿瘤、恶性肿瘤，脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃、食道、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道或甲状腺的癌症，肉瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠道癌症、结肠癌、结肠直肠癌、颈部或头部的肿瘤、表皮过度增生、银屑病、前列腺肥大、瘤形成、乳腺癌和白血病。
22.权利要求21的产品，其中脱乙酰基酶相关病症是由持续的血管发生所引发的疾病，例如银屑病；卡波西肉瘤；再狭窄；子宫内膜异位症；克罗恩病；霍奇金病；白血病；关节炎，例如风湿性关节炎；血管瘤；血管纤维瘤；眼病，例如糖尿病视网膜病和新生血管性青光眼；肾病，例如肾小球肾炎；糖尿病性肾病；恶性肾硬化；血栓性微血管综合征；移植排斥和肾小球病；纤维变性疾病，例如肝硬化；肾小球系膜细胞增殖性疾病；动脉硬化；神经组织损伤；和用来抑制在用于血管修复的气囊导管治疗后的血管再闭塞或在插入用于保持血管通畅的机械装置后的血管再闭塞，用作免疫抑制剂、用作无疤痕的伤口愈合的助剂，以及用于治疗老年斑和接触性皮炎。
23.权利要求21的产品，其中脱乙酰基酶相关病症是免疫系统疾病。
24.权利要求23的产品，其中过度增生性疾病选自白血病、增生、纤维化(包括肺纤维化，以及其他类型的纤维化，例如肾纤维化)、血管发生、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增生，例如狭窄或血管成形术后的再狭窄。
25.式I的化合物及其可药用盐：
Figure A2007800513410025C1
其中
虚线表示单键或双键，
n和m各自独立地是1、2或3，并且n和m的总和为2、3或4；
其中X是(CH2)j，其中每个CH2可以独立地被C(O)、S(O)2、S(O)、O或NR2替换一次或多次，其中R2选自H、烷基、芳基、杂环、C1-4-烷基和C3-6-环烷基；
j是0-6的整数；
R选自C1-4-烷基、C3-6-环烷基和芳基，其中环烷基和芳基可以进一步独立地被芳基、杂环、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、氨基、硝基、氰基、吡咯烷基或CF3取代一次或多次。
CNA200780051341XA 2006-12-15 2007-12-17 杂环化合物及其使用方法 Pending CN101610763A (zh)

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