CN103502219A

CN103502219A - 作为治疗剂的新型小分子

Info

Publication number: CN103502219A
Application number: CN201280021057.9A
Authority: CN
Inventors: B·L·弗林; D·保罗; A·哈维; D·W·格罗贝尔尼; S·奥康纳; J·B·巴埃; B·斯利伯; I·P·施特雷特
Original assignee: Bionomics Ltd
Current assignee: Bionomics Ltd
Priority date: 2011-03-02
Filing date: 2012-03-02
Publication date: 2014-01-08
Also published as: EP2681198A1; CA2828780A1; AU2012222874A1; AU2012222874B2; EP2681198A4; US9023848B2; WO2012116415A1; JP2014510065A; US20140088104A1

Abstract

本发明提供了式（I）的化合物、其药学上可接受的盐，以及其药物组合物。本发明的化合物用于治疗中枢神经系统障碍，例如焦虑性障碍或抑郁症

Description

作为治疗剂的新型小分子

相关申请

本申请要求于2011年3月2日递交的澳大利亚专利申请第20119007385号的权益；其全部内容在此引作参考。

技术领域

本发明主要涉及化合物及它们用于治疗的方法及它们的制备方法。具体地，本发明涉及对中枢神经系统障碍范畴内，特别是对焦虑性障碍和抑郁症具0有有用的治疗活性的化合物。本发明还涉及这些化合物在治疗方法以及生产含这些化合物的药物和组合物中的用途。

背景技术

研究和表征得最广泛的GABA-GABA_A受体复合物的变构调节物的类别是一类称之为苯二氮

类的化合物（这类化合物的一个实例为安定、1,4-苯二氮

通常称之为地西

)，这类化合物与位于GABA_A受体上的苯二氮

(BZ)-位点相互作用。需要具有γ亚基和一个特别类型的α亚基（1、2、3或5）才能使这类化合物具有敏感性。

典型的苯二氮

类并不直接打开离子通道，而是在结合时在含有次最大浓度的GABA时变构调节GABA_A受体，增强GABA结合的作用，从而增加超极化反应和神经元抑制。苯二氮

类会产生全身性效应，包括镇静、健忘、肌肉松弛和抗焦虑。因此，这些化合物被广泛用作抗焦虑药、镇静催眠药、肌肉松弛剂和抗惊厥药。虽然GABA_A结合位点被称为苯二氮

位点，但其他类型的药物也能在该位点结合和变构修饰受体。这些包括具有β-咔啉、咪唑并吡啶和三唑并哒嗪结构的药物。人们认为以α₁βγ₂、α₂βγ₂或α₃βγ₂亚型用作BZ激动剂的化合物会具有所需要的抗焦虑活性。这些GABA_A的BZ结合位点的调节剂在本文中称为“GABA_A受体激动剂”。

然而，虽然14-苯二氮

类是一类有效的抗焦虑药，但是它们也具有通常不想要的镇静、共济失调、耐药性、戒断、记忆损伤和成瘾的副作用。推测已知抗焦虑药所经历的通过BZ结合位点起作用的至少一些不想要的镇静是经由含α₁-亚基的GABA_A受体介导的。这已经首先通过充分研究催眠剂阿吡坦和唑吡坦（其为α₁-选择性的GABA_A受体激动剂）所表现出的效应被确定。

发明内容

本发明提供了式（I）的化合物及其盐；

其中

R₁表示氢，或任选取代的C₁-C₆烷基；

R₂表示–C(O)NR'R''（其中R'为-H或任选取代的C₁-C₆烷基且R''为任选取代的C₁-C₆烷基、-OH或–CN，或者R'和R''共同形成任选取代的杂环基）、-C(O)OR'（其中R'为-H或任选取代的C₁-C₆烷基）、-C(O)NHSO₂R'''（其中R'''为任选取代的芳基或任选取代的C₁-C₆烷基）、-S(O)₂NHR''''（其中R''''为-H、任选取代的C₁-C₆烷基，或任选取代的芳基）、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；

R₃表示羧基、氰基、二卤代甲氧基、卤素、羟基、硝基、五卤代乙基、膦酰基、磷酰氨基、氧膦基、磺基、三卤代乙烯基、三卤代甲硫基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、任选取代的酰基、任选取代的酰氨基、任选取代的酰基亚氨基、任选取代的酰基亚胺氧基、任选取代的酰氧基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的链烯基、任选取代的链烯氧基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的炔基、任选取代的炔氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨酰基、任选取代的氨酰氧基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的氨基硫代酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳氨基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烯基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氧基酰基、任选取代的氧基酰氨基、任选取代的氧基酰氧基、任选取代的氧基酰亚氨基、任选取代的氧基亚磺酰基氨基、任选取代的氧基磺酰基氨基、任选取代的氧基硫代酰基、任选取代的氧基硫代酰氧基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的亚磺酰氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的磺酰氨基、任选取代的硫基、任选取代的硫代酰基，或任选取代的硫代酰氨基；

R₄表示H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酰基、任选取代的链烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的氧基亚磺酰基、任选取代的氧基磺酰基、任选取代的亚磺酰基，或任选取代的磺酰基；

R₅表示任选取代的环烷基或任选取代的环烯基；以及

n为0或包括1到4的整数。

本发明还提供了包括式（I）的化合物以及任选的药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

本发明还提供了治疗中枢神经系统障碍（例如焦虑性障碍和/或抑郁症）的方法，其包括向有需要的患者施用式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的步骤；

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和n如本文所描述。

本发明还提供了式（I）的化合物或其盐

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和n如本文所描述，

在生产治疗中枢神经系统障碍（例如焦虑性障碍和/或抑郁症）的药物中的用途。

本发明还提供了式（I）的化合物或其盐

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和n如本文所描述，

在治疗中枢神经系统障碍（例如焦虑性障碍和/或抑郁症）中的用途。

具体实施方式

本发明是基于下述发现：如上文的发明内容中描述的通式（I）的化合物具有作为对于引发中枢神经系统作用的生物学受体和生物学靶点的可能的配体的有用特性。这些化合物在治疗多种中枢神经系统障碍以及特别是情感障碍（例如焦虑和抑郁症）上具有显著的潜力。

“烷基”指的是饱和的单价烃基，其可以为直链或支链，优选具有1到10个碳原子或更优选1到6个碳原子或1到9个碳原子（即，C₁-C₄烷基）。这样的烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基等等。

“亚烷基”指的是二价烷基，其优选具有1到10个碳原子以及更优选1到6个碳原子。这样的亚烷基基团的实例包括亚甲基（-CH₂-）、亚乙基（-CH₂CH₂-），以及亚丙基异构体（例如，-CH₂CH₂CH₂-和-CH(CH₃)CH₂-）等等。

“芳基”指的是不饱和的芳香碳环基团，其具有单环（例如苯基）或多个稠环（例如萘基或蒽基），优选具有6到14个碳原子。芳基的实例包括苯基、萘基等等。

“芳氧基”指的是基团芳基-O-，其中芳基如上文所描述。

“芳基烷基”指的是-亚烷基-芳基，其优选在亚烷基部分具有1到10个碳原子且在芳基部分具有6到10个碳原子。这样的芳基烷基的实例为苯甲基、苯乙基等等。

“芳基烷氧基”指的是基团芳基烷基-O-，其中芳基烷基如上文所描述。这样的芳基烷氧基的实例为苄氧基等等。

“烷氧基”指的是基团烷基-O-，其中烷基如上文所描述。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等等。

“链烯基”指的是具有至少一个不饱和位点（即碳-碳，sp²双键）的单价烃基，其可以为直链或支链，优选具有2到10个碳原子，更优选2到6个碳原子，且具有至少1个以及优选1-2个碳-碳双键。链烯基包括具有“顺式”和“反式”方向，或可选地，“E”和“Z”方向的基团。实例包括乙烯基（-CH=CH₂）、正丙烯基（-CH₂CH=CH₂）、异丙烯基（-C(CH₃)=CH₂）、丁-2-烯基（-CH₂CH=CHCH₃）等等。

“链烯氧基”指的是基团链烯基-O-，其中链烯基基团如上文所描述。

“炔基”指的是具有至少一个不饱和位点（即，碳-碳sp三键）的线性或分支的单价烃基，优选具有2到10个碳原子，以及更优选2到6个碳原子，并具有至少1个，优选1-2个碳-碳三键。炔基基团的实例包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH₂C≡CH)、2-戊炔基(-CH₂C≡CCH₂-CH₃)等等。

“炔氧基”指的是基团炔基-O-，其中炔基基团如上文所描述。

“酰基”指的是基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环基-C(O)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如上文所描述。

“氧基酰基”指的是基团HOC(O)-、烷基-OC(O)-、环烷基-OC(O)-、芳基-OC(O)-、杂芳基-OC(O)-，和杂环基-OC(O)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“氨基”指的是基团-NR^AR^A，其中每个R^A独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“氨酰基”指的是基团-C(O)NR^AR^A，其中每个R^A独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“酰氨基”指的是基团-NR^AC(O)R^A，其中每个R^A独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“酰氧基”指的是基团-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-C(O)O-杂芳基和-C(O)O-杂环基，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“氨酰氧基”指的是基团-OC(O)NR^A-烷基、-OC(O)NR^A-芳基、-OC(O)NR^A-杂芳基和-OC(O)NR^A-杂环基，其中R^A独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“氧基酰氨基”指的是基团–NR^AC(O)O-烷基、-NR^AC(O)O-芳基、-NR^AC(O)O-杂芳基和NR^AC(O)O-杂环基，其中R^A独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“氧基酰氧基”指的是基团–OC(O)O-烷基、-O-C(O)O-芳基、-OC(O)O-杂芳基和–OC(O)O-杂环基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“酰基亚氨基”指的是基团–C(NR^A)-R^A，其中每个R^A独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“酰基亚胺氧基”指的是基团–O-C(NR^A)-R^A，其中每个R^A独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“氧基酰亚氨基”指的是基团–C(NR^A)-OR^A，其中每个R^A独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“环烷基”指的是具有单个环或多个稠环的环烷基，优选包括3到11个碳原子。举例来说，这样的环烷基基团包括单环结构例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等等。该术语也包括多环系统，其中环烷基环与一个或多个芳族或非芳族碳环或杂环稠和，例如金刚烷基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基等等。

“环烯基”指的是具有单个环或多个稠环的环状烯基基团，并且至少有一个内部不饱和的位点，优选包括4到11个碳原子。合适的环烯基基团的实例包括例如环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-4-烯基、环辛-3-烯基、茚基等等。

“卤”或“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。

“杂芳基”指的是单价的芳族杂环基团，其满足针对芳香度的休克尔

规则（即包括4n+2π个电子），优选在环内具有2到10个碳原子和1到4个选自氧、氮、硒和硫的杂原子（并且包括硫、硒和氮的氧化物）。这样的杂芳基基团可以具有单环（例如吡啶基、吡咯基或或其N-氧化物或呋喃基）或多个稠环（例如中氮茚基、苯并咪唑基、香豆素基、喹啉基、异喹啉基或苯并噻吩基）。应当理解，例如当R₂为具有一个或多个环杂原子的任选取代的杂芳基时，杂芳基基团可通过C-C或C-杂原子键（特别是C-N键）连接至本发明的化合物的母核分子上。

“杂环基”指的是具有单环或多个稠环的单价的饱和或不饱和基团，优选在环内具有1到8个碳原子，以及1到4个选自氮、硫、氧、硒或磷的杂原子。在一些实施方案中，杂原子为氮。应当理解，例如当R₂为具有一个或多个环杂原子的任选取代的杂环基时，杂环基基团可通过C-C或C-杂原子键（特别是C-N键）连接至本发明的化合物的母核分子上。

杂环基和杂芳基基团的实例包括但不局限于噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、异噻唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻二唑、噁二唑、噁三唑、四唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉代、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基、三唑，等等。

“硫代”指的是基团H-S-、烷基-S-、环烷基-S-、芳基-S-、杂芳基-S-和杂环基-S-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“硫代酰基”指的是基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、环烷基-C(S)-、芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-和杂环基-C(S)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“氧基硫代酰基”指的是基团HO-C(S)-、烷基O-C(S)-、环烷基O-C(S)-、芳基O-C(S)-、杂芳基O-C(S)-和杂环基O-C(S)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“氧基硫代酰氧基”指的是基团HO-C(S)-O-、烷基O-C(S)-O-、环烷基O-C(S)-O-、芳基O-C(S)-O-、杂芳基O-C(S)-O-和杂环基O-C(S)-O-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“磷酰氨基”指的是基团–NR^A-P(O)(R^B)(OR^C)，其中R^A表示H、烷基、环烷基、链烯基或芳基，R^B表示OR^C或为羟基或氨基，R^C为烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中烷基、氨基、链烯基、芳基、环烷基和芳基烷基如本文所描述。

“硫酰氧基”指的是基团H-C(S)-O-、烷基-C(S)-O-、环烷基-C(S)-O-、芳基-C(S)-O-、杂芳基-C(S)-O-和杂环基-C(S)-O-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“亚磺酰基”指的是基团H-S(O)-、烷基-S(O)-、环烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、杂芳基-S(O)-和杂环基-S(O)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“磺酰基”指的是基团H-S(O)₂-、烷基-S(O)₂-、环烷基-S(O)₂-、芳基-S(O)₂-、杂芳基-S(O)₂-和杂环基-S(O)₂-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“亚磺酰氨基”指的是基团H-S(O)-NR^A-、烷基-S(O)-NR^A-、环烷基-S(O)-NR^A-、芳基-S(O)-NR^A-、杂芳基-S(O)-NR^A-和杂环基-S(O)NR^A-，其中R^A独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“磺酰氨基”指的是基团H-S(O)₂-NRA-、烷基-S(O)₂-NR^A-、环烷基-S(O)₂-NR^A-、芳基-S(O)₂-NR^A-、杂芳基-S(O)₂-NR^A-和杂环基-S(O)₂-NR^A-，其中R^A独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“氧基亚磺酰基氨基”指的是基团HO-S(O)-NR^A-、烷基O-S(O)-NR^A-、环烷基O-S(O)-NR^A-、芳基O-S(O)-NR^A-、杂芳基O-S(O)-NR^A-和杂环基O-S(O)NR^A-，其中R^A独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“氧基磺酰基氨基”指的是基团HO-S(O)₂-NR^A-、烷基O-S(O)₂-NR^A-、环烷基O-S(O)₂-NR^A-、芳基O-S(O)₂-NR^A-、杂芳基O-S(O)₂-NR^A-和杂环基O-S(O)₂NR^A-，其中R^A独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“氨基硫代酰基”指的是基团R^AR^AN-C(S)-，其中每个R^A独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“硫代酰氨基”指的是基团H-C(S)-NR^A-、烷基-C(S)-NR^A-、环烷基-C(S)-NR^A-、芳基-C(S)-NR^A-、杂芳基-C(S)-NR^A-和杂环基-C(S)-NR^A-，其中R^A独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“氨基亚磺酰基”指的是基团R^AR^AN-S(O)-，其中每个R^A独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

“氨基磺酰基”指的是基团R^AR^AN-S(O)_2-，其中每个R^A独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所描述。

在本说明书中，“任选取代的”是指可以或可以不被一种或多种选自如下的基团进一步取代或稠合（以形成稠合的多环基团）的基团：羟基、酰基、烷基、烷氧基、链烯基、链烯氧基、炔基、炔氧基、氨基、氨酰基、硫基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基、芳氧基、羧基、酰氨基、氰基、卤素、硝基、膦酰基、磺基、磷酰氨基、氧膦基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、氧基酰基、肟、肟醚、腙、氧基酰氨基、氧基磺酰基氨基、氨酰氧基、三卤代甲基、三烷基甲硅烷基、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟乙基、单和二烷基氨基、单和二-（取代的烷基）氨基、单和二-芳氨基、单和二-杂芳氨基、单和二-杂环氨基，以及具有选自烷基、芳基、杂芳基和杂环基的不同取代基的非对称的二取代胺，等等，也可包括连接固体载体材料的键（例如取代到聚合物树脂上）。例如，“任选取代的氨基”基团可包括氨基酸和肽残基。

在一个实施方案中，“任选取代的”基团选自卤素（例如氯、氟或溴）、-CN、-NO₂、-CO₂H、-CO₂C_1-6烷基、-CONH₂、-CONH(C_1-6烷基)、-CONH(C_1-6烷基)₂、-OH、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6酰基、羧基C_1-6烷基、乙酰基、三氟甲基、苄氧基、苯基、苯氧基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)或-N(C_1-6烷基)₂。

基本如上文所描述，本发明提供了式（I）的化合物及其盐，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和n如本文所描述。

在一些实施方案中，本发明提供了式(Ia)的化合物：

其中

R₁表示C₁-C₄烷基；

R₂表示–C(O)NR'R''（其中R'为H或C₁-C₄烷基且R''为C₁-C₄烷基、OH或CN）、-C(O)OR'（其中R'为H或C₁-C₄烷基）、-C(O)NHSO₂R'''（其中R'''为芳基或C₁-C₃烷基）、-S(O)₂NHR''''（其中R''''为H、C₁-C₃烷基或芳基）、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；

R₃表示羧基、氰基、二卤代甲氧基、卤素、羟基、硝基、五卤代乙基、膦酰基、磷酰氨基、氧膦基、磺基、三卤代乙烯基、三卤代甲硫基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、任选取代的酰基、任选取代的酰氨基、任选取代的酰基亚氨基、任选取代的酰基亚胺氧基、任选取代的酰氧基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的链烯基、任选取代的链烯氧基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的炔基、任选取代的炔氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨酰基、任选取代的氨酰氧基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的氨基硫代酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳氨基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烯基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氧基酰基、任选取代的氧基酰氨基、任选取代的氧基酰氧基、任选取代的氧基酰亚氨基、任选取代的氧基亚磺酰基氨基、任选取代的氧基磺酰基氨基、任选取代的氧基硫代酰基、任选取代的氧基硫代酰氧基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的亚磺酰氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的磺酰氨基、任选取代的硫基、任选取代的硫代酰基或任选取代的硫代酰氨基；

R₄表示H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酰基、任选取代的链烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的氧基亚磺酰基、任选取代的氧基磺酰基、任选取代的亚磺酰基或任选取代的磺酰基；

R₅表示任选取代的环烷基或任选取代的环烯基；以及

n为0或1到4的整数。

在一些实施方案中，R₁为C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R₁为甲基、乙基、异丙基、正丙基或丁基。在一些实施方案中，R₁为C₁-C₂烷基。在一些实施方案中，R₁为甲基。在一些实施方案中，R₁为乙基。

在一些实施方案中，R₂表示–C(O)NR'R''（其中R'为-H或任选取代的C₁-C₆烷基，R''为任选取代的C₁-C₆烷基、-OH或–CN，或者R'和R''共同形成任选取代的杂环基）、-C(O)OH、-C(O)NHSO₂R'''（其中R'''为任选取代的芳基或任选取代的C₁-C₆烷基）、-S(O)₂NHR''''（其中R''''为-H、任选取代的C₁-C₆烷基或任选取代的芳基）、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。

在一些实施方案中，R₂为–C(O)NR'R''，其中R'为H或C₁-C₄烷基，R''为C₁-C₄烷基、-OH或-CN。在一些实施方案中，R₂为–C(O)NR'R''，其中R'为H，R''为-OH或-CN。在一些实施方案中，R₂为–C(O)NHOH。在一些实施方案中，R₂为–C(O)NHCN。在一些实施方案中，R₂为–C(O)NH(C₁-C₄烷基)。在一些实施方案中，R₂为–C(O)NHMe或–C(O)NHEt。

在一些实施方案中，R₂为–C(O)NR'R''，其中R'和R''共同形成任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R'和R''共同形成具有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元杂环基。在一些实施方案中，R'和R''共同形成具有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-元杂环基。在一些实施方案中，R'和R''共同形成具有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的6-元杂环基。在一些实施方案中，R'和R''共同形成具有一个选自氮、氧和硫的杂原子的5-元杂环基。在一些实施方案中，R'和R''共同形成具有一个选自氮、氧和硫的杂原子的6-元杂环基。在一些实施方案中，R'和R''共同形成具有二个选自氮、氧和硫的杂原子的6-元杂环基。在一些实施方案中，R'和R''共同形成吗啉环。

在一些实施方案中，R₂为–C(O)OR'，其中R'为氢或任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R₂为–C(O)OR'，其中R'为C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，R₂为–CO₂Me或-CO₂Et。

在一些实施方案中，R₂为–C(O)OH。

在一些实施方案中，R₂为-C(O)NHSO₂R'''，其中R'''为芳基或C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，R₂为-C(O)NHSO₂(苯基)。在一些实施方案中，R₂为-C(O)NHSO₂(C₁-C₃烷基)。在一些实施方案中，R₂为-C(O)NHSO₂Me、-C(O)NHSO₂Et或-C(O)NHSO₂iPr。

在一些实施方案中，R₂为-S(O)₂NHR''''，其中R''''为H、C₁-C₃烷基或芳基。在一些实施方案中，R₂为-S(O)₂NH₂。在一些实施方案中，R₂为-S(O)₂NH(C₁-C₃烷基)。在一些实施方案中，R₂为–S(O)₂NHMe、-S(O)₂NHEt或–S(O)₂NHiPr。在一些实施方案中，R₂为-S(O)₂NH(芳基)。

在一些实施方案中，R₂为任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R₂为具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未被取代的5-6元杂芳基。在一些实施方案中，R₂为具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未被取代的5-元杂芳基。在一些实施方案中，R₂为具有1-3个氮的取代或未被取代的6-元杂芳基。在一些实施方案中，R₂为具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未被取代的4-7元杂环。在一些实施方案中，R₂为具有一个选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未被取代的4-元杂环。在一些实施方案中，R₂为具有一个选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未被取代的5-元杂环。在一些实施方案中，R₂为具有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未被取代的6-元杂环。在一些实施方案中，R₂为具有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的取代或未被取代的7-元杂环。在一些实施方案中，R₂为下列之一：

其中R_y为H或C_1-6烷基。

在一些实施方案中，n为0。在其他实施方案中，n为包括1到4的整数。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。

在上述实施方案中，当存在R₃时，R₃包括下列基团：

在一些实施方案中，R₃为卤素、氰基、硝基或氨基。在一些实施方案中，R₃为溴或氯。在一些实施方案中，R₃为氟。

在一些实施方案中，R₃为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R₃为未被取代的烷基。在一些实施方案中，R₃为取代的烷基。在一些实施方案中，R₃为任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R₃为任选取代的C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，R₃为甲基或乙基。在一些实施方案中，R₃为1-羟乙基、1-硫代乙基、甲氧基亚氨甲基、乙氧基亚氨甲基、1-(肟基)乙基、1-(肟基)丙基、1-肼基乙基、1-肼基丙基、羟亚氨甲基、2-氧代丙基、2-氧代丁基、3-氧代丁基、3-氧代戊基、硝甲基、1-硝基甲基或2-硝基乙基。在一些实施方案中，R₃为三卤代甲基。在一些实施方案中，R₃为三氟甲基。在一些实施方案中，R₃为五卤代乙基。

在一些实施方案中，R₃为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R₃为未被取代的芳基。在一些实施方案中，R₃为苯基或萘基。在一些实施方案中，R₃为取代的芳基。在一些实施方案中，R₃为卤代苯基（例如氟苯基）、氨基苯基、羧苯基、羟苯基、氰基苯基、硝基苯基、三卤代烷苯基或烷基苯基。

在一些实施方案中，R₃为任选取代的酰基。在一些实施方案中，R₃为未被取代的酰基。在一些实施方案中，R₃为取代的酰基。在一些实施方案中，R₃为甲酰基、乙酰基、丙酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中，R₃为甲酰基、乙酰基、丙酰基或苯甲酰基，任选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲基或氰基取代。

在一些实施方案中，R₃为取代或未被取代的烷氧基。在一些实施方案中，R₃为C₁-C₆烷氧基。在一些实施方案中，R₃为C₁-C₃烷氧基。在一些实施方案中，R₃为甲氧基或乙氧基。在一些实施方案中，R₃为二卤代甲氧基。在一些实施方案中，R₃为三卤代甲氧基。在一些实施方案中，R₃为三氟甲氧基。

在一些实施方案中，R₃为取代或未被取代的氧基酰基基团。在一些实施方案中，R₃为C₁-C₆烷氧羰基。在一些实施方案中，R₃为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基或异丁氧羰基。

在一些实施方案中，R₃为取代或未被取代的酰氧基。在一些实施方案中，R₃为C₁-C₆酰氧基。在一些实施方案中，R₃为乙酰氧基或丙酰氧基。

在一些实施方案中，R₃为任选取代的芳基烷基基团。在一些实施方案中，R₃为未被取代的芳基烷基基团。在一些实施方案中，R₃为苄基。在一些实施方案中，R₃为取代的芳基烷基基团。在一些实施方案中，R₃为1-羟基苄基或1-硫代苄基。

在一些实施方案中，R₃为任选取代的亚磺酰基基团。在一些实施方案中，R₃为烷基亚磺酰基或芳基亚磺酰基。在一些实施方案中，R₃为烷氧基亚磺酰基。在一些实施方案中，R₃为甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、苯亚磺酰基、甲氧基亚磺酰基或乙氧基亚磺酰基。在一些实施方案中，R₃为苯亚磺酰基，任选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲基或氰基取代。

在一些实施方案中，R₃为任选取代的磺酰基基团。在一些实施方案中，R₃为烷基磺酰基或芳基磺酰基。在一些实施方案中，R₃为甲磺酰基、乙磺酰基或苯磺酰基（任选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲基或氰基取代）。

在一些实施方案中，R₃为任选取代的氧基酰氨基基团。在一些实施方案中，R₃为C₁-C₆烷氧羰胺基。在一些实施方案中，R₃为甲氧羰基酰氨基或乙氧羰基酰氨基。

在一些实施方案中，R₃为任选取代的氧基硫代酰基基团。在一些实施方案中，R₃为C₁-C₆烷氧基硫代羰基。在一些实施方案中，R₃为甲氧基硫代羰基或乙氧基硫代羰基。在一些实施方案中，R₃为任选取代的硫代酰氧基基团。在一些实施方案中，R₃为硫羰乙酰氧基或硫羰丙酰氧基。

在一些实施方案中，R₃为任选取代的亚磺酰氨基基团。在一些实施方案中，R₃为烷基亚磺酰氨基或芳基亚磺酰氨基。在一些实施方案中，R₃为甲基亚磺酰氨基、乙基亚磺酰氨基或苯亚磺酰氨基。在一些实施方案中，R₃为任选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲基或氰基取代的苯亚磺酰氨基。

在一些实施方案中，R₃为氨基。在一些实施方案中，R₃为烷基氨基或二烷基氨基。在一些实施方案中，R₃为N-甲氨基或N,N'-二甲氨基。在一些实施方案中，R₃为取代的氨基基团，例如L-缬氨酸、D-缬氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、天冬氨酸或丙氨酰丝氨酸的残基。

在一些实施方案中，R₃为任选取代的磺酰氨基基团。在一些实施方案中，R₃为烷基磺酰氨基或芳基磺酰氨基。在一些实施方案中，R₃为C₁-C₆烷基磺酰氨基。在一些实施方案中，R₃为甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基或苯磺酰氨基。在一些实施方案中，R₃为任选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲基或氰基取代的苯磺酰氨基。

在一些实施方案中，R₃为任选取代的硫基基团。在一些实施方案中，R₃为取代的硫基基团。在一些实施方案中，R₃为烷硫基。在一些实施方案中，R₃为C₁-C₆烷硫基。在一些实施方案中，R₃为硫代甲基或硫代乙基。在一些实施方案中，R₃为三卤代甲硫基（trihalomethanethio）。

在一些实施方案中，R₃为任选取代的氧基亚磺酰基氨基基团。在一些实施方案中，R₃为烷氧基亚磺酰基氨基。在一些实施方案中，R₃为甲氧基亚磺酰基氨基或乙氧基亚磺酰基氨基。

在一些实施方案中，R₃为任选取代的氧基磺酰基氨基基团。在一些实施方案中，R₃为烷氧基磺酰基氨基。在一些实施方案中，R₃为甲氧基磺酰基氨基或乙氧基磺酰基氨基。

在一些实施方案中，R₃为任选取代的链烯基基团。在一些实施方案中，R₃为未被取代的链烯基。在一些实施方案中，R₃为取代的链烯基。在一些实施方案中，R₃为1-丙烯基、乙烯基、硝基乙烯基、氰基乙烯基或三氟乙烯基或苯乙烯基。在一些实施方案中，R₃为任选地被甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲基或氰基取代的苯乙烯基。在一些实施方案中，R₃为三卤代乙烯基。

在一些实施方案中，R₃为任选取代的炔基基团。在一些实施方案中，R₃为取代的C₁-C₆炔基。在一些实施方案中，R₃为未被取代的C₁-C₆炔基。在一些实施方案中，R₃为1-丙炔基、乙炔基或三甲基甲硅烷基乙炔基。

在一些实施方案中，n为1且R₃选自卤素、-CN、-CF₃、氨基、羟基、-NHC₁-C₃烷基、-N(C₁-C₃烷基)₂、-COOH、-COO(C₁-C₃烷基)、苯基、苄基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基。

在一些实施方案中，n为2且每个R₃独立地选自卤素、-CN、-CF₃、氨基、羟基、-NHC₁-C₃烷基、-N(C₁-C₃烷基)₂、-COOH、-COO(C₁-C₃烷基)、苯基、苄基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基。

在一些实施方案中，n为3且每个R₃独立地选自卤素、-CN、-CF₃、氨基、羟基、-NHC₁-C₃烷基、-N(C₁-C₃烷基)₂、-COOH、-COO(C₁-C₃烷基)、苯基、苄基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基。

在一些实施方案中，R₄为C₁-C₃烷基或H。在一些实施方案中，R₄为H。在一些实施方案中，R₄为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

在一些实施方案中，R₂为–COOH且R₄为H。

在一些实施方案中，R₅为苯并稠合的（benzofused）C₅-C₇环烷基（其中苯环可被任选地取代）。在一些实施方案中，R₅为任选取代的茚满基或任选取代的1,2,3,4-四氢萘基。在一些实施方案中，R₅为未被取代的茚满基或1,2,3,4-四氢萘基。在一些实施方案中，R₅为任选取代的苯并稠合的C₅-C₇环烷基，例如茚满基或1,2,3,4-四氢萘基，其中任选的取代基独立地选自由如下组成的组：卤素（例如氯、氟或溴）、-CN、-NO₂、-CO₂H、-CO₂C_1-6烷基、-CONH₂、-CONH(C_1-6烷基)、-CONH(C_1-6烷基)₂、-OH、羟烷基、烷氧基、烷基、酰基、羧基烷基、乙酰基、三氟甲基、苄氧基、苯氧基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)或-N(C_1-6烷基)₂。

在一些实施方案中，R₅为：

其中m为1、2或3；q为1、2、3或4；Rx为卤素（例如氯、氟或溴）、-CN、-NO₂、-CO₂H、-CO₂C_1-6烷基、-CONH₂、-CONH(C_1-6烷基)、-CONH(C_1-6烷基)₂、-OH、羟烷基、烷氧基、烷基、酰基、羧基烷基、乙酰基、三氟甲基、苄氧基、苯氧基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)或-N(C_1-6烷基)₂。

在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2。在一些实施方案中，q为3。在一些实施方案中，q为4。在一些实施方案中，m为1且q为1。

在一些实施方案中，R₅为：

在一些实施方案中，R₅为：

在一些实施方案中，R₅为苯并稠合的C₅-C₇环烯基（其中苯环可以被任选地取代）。在一些实施方案中，R₅为任选取代的茚基。在一些实施方案中，R₅为未被取代的茚基。

在一些实施方案中，R₄为氢，R₅为苯并稠合的C₅-C₇环烷基。在一些实施方案中，R₄为C₁-C₃烷基，R₅为苯并稠合的C₅-C₇环烷基。在一些实施方案中，R₄为氢，R₅为苯并稠合的C₅-C₇环烯基。在一些实施方案中，R₄为C₁-C₃烷基，R₅为苯并稠合的C₅-C₇环烯基。在一些实施方案中，R₄为氢，R₅为茚满基。在一些实施方案中，R₄为甲基，R₅为茚满基。在一些实施方案中，R₄为氢，R₅为茚基。在一些实施方案中，R₄为甲基，R₅为茚基。在一些实施方案中，R₄为氢，R₅为1,2,3,4-四氢萘基。在一些实施方案中，R₄为甲基，R₅为1,2,3,4-四氢萘基。

在一些实施方案中，本发明提供了式（Ib）的化合物或其盐：

其中

n为0或1；

R₁为C₁-C₂烷基；

R₂为-COOH或–C(O)NR'R''（其中R'和R''共同形成任选取代的吗啉基）；

当存在R₃时，R₃选自由如下组成的组：卤素、-CN、-CF₃、氨基、羟基、-NHC₁-C₃烷基、-N(C₁-C₃烷基)₂、-COOH、-COO(C₁-C₃烷基)、苯基、苄基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基；

R₄为H或C₁-C₃烷基；以及

R₅为任选取代的苯并稠合的C₅-C₇环烷基。

关于式（Ib），在一些实施方案中，适用下列定义中的一个或多个：

(a)n为0，

(b)R₁为甲基，

(c)R₂为-COOH，

(d)R₄为H，

(e)R₅为茚满基或1,2,3,4-四氢萘基、被下列基团任选取代1或2次：卤素（例如氯、氟或溴）、-CN、-NO₂、-CO₂H、-CO₂C_1-6烷基、-CONH₂、-CONH(C_1-6烷基)、-CON(C_1-6烷基)₂、-OH、羟烷基、烷氧基、烷基、酰基、羧基烷基、乙酰基、三氟甲基、苄氧基、苯氧基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)或-N(C_1-6烷基)₂。

在一些实施方案中，本发明提供了式（Ic）的化合物或其盐：

其中

N为0或1；。

R₁为C₁-C₂烷基；

R₂为–COOR'（其中R'为H或C1-C4烷基）；

R₄为H或C₁-C₃烷基；以及

R₅为任选取代的苯并稠合的C₅-C₇环烷基。

在一些实施方案中，本发明提供了式（I）、（Ia）、（Ib）或（Ic）的化合物或其盐，其中R₁为甲基，R₂为-COOH，R₄为H，R₅为茚满基或1,2,3,4-四氢萘基。

在一些实施方案中，本发明提供了式（I）、（Ia）或（Ib）的化合物或其盐，其中R₁为甲基，R₂为–C(O)吗啉基，R₄为H，R₅为茚满基或1,2,3,4-四氢萘基。

在一些实施方案中，对于式（I）、（Ia）、（Ib）或（Ic）的化合物，R₅为任选取代的茚满基。在一些实施方案中，R⁵为茚满基：

本发明的代表性化合物包括：

在一些实施方案中，R为H、芳基或C_1-3烷基。

本发明的化合物可按照下面的路线1到6进行制备：

路线1

本发明式G的化合物可通过首先将式A的2-氨基-5-硝基苯酮与被保护的式B的乙酰乙酸盐反应得到喹啉C进行制备。还原硝基基团可得到D，D可随后与式E的酮偶联以制备式F的化合物。F脱保护可得到酸G。

路线2

按照路线2，式H的3-溴-喹啉-4-醇衍生物（Z=NR₄R₅或NO₂）可与甲基或苄基硫醇的碱金属（例如金属钠）盐或碱土金属盐反应，得到式I的化合物（例如Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001,9,1141；Heterocycles，2007,71,1975）。式H的3-溴-喹啉-4-醇衍生物为已知（例如3-溴-6-(N,N’-二甲氨基)-2-(三氟甲基)-喹啉-4-醇：J.Chem.Info.Comp.Sci.2001,41,1316）或可从可商购的3-溴-喹啉-4-醇通过常规方法例如用硝酸硝化而合成。将式I的化合物转化成式J的化合物可通过已知的卤化方法，采用合适的卤化试剂（例如POCl₃、SOCl₂、PCl₅和PBr₃）实现。可通过将式J的化合物与芳基硼酸按照铃木偶联（Suzukicoupling）条件或铃木偶联条件的任何变型来获得式K的化合物。将式K的4-芳基-3-硫化物-喹啉衍生物转化成式L可通过已知的氧化方法（例如杂环，1994，38，1317；Heterocycles，2007,71,1975）实现。式L的喹啉的3-磺酰氯代物衍生物可与合适的氨基化合物反应，生成式M的化合物。对于式M的化合物，其中Z=NO₂，硝基可通过已知方法被还原成氨基，随后用合适的羰基化合物（例如2,3-二氢-1-茚酮：路线6）还原胺化。

路线3

按照路线3，式N的3-(1,2,4-噁二唑)-喹啉衍生物可通过将式O的3-氰基-喹啉衍生物（按照路线6制备）与羟胺和甲酰胺（例如J.Org.Chem.,1979，44，1695）或羟基胺和原甲酸三乙酯（例如WO200597750）反应而进行合成。式O的3-氰基-喹啉衍生物可与羟基胺和氯甲酸的合适的酯（例如甲酯：J.Med.Chem.，2001，44，1560；苯酯：WO2007039172）反应以生成式P的化合物。式N和P的化合物的硝基基团可通过已知方法还原成氨基，随后用合适的羰基化合物（例如2,3-二氢-1-茚酮：路线6）还原胺化。

路线4

如路线4所示，式R的3-(1,3,4-噁二唑)-喹啉衍生物可通过将式Q的合适的酸（R=COOH）或酯（R=COOMe）与肼-水合物和原甲酸三乙酯（例如WO2010135360）或与肼-水合物和甲酸的酰肼（例如Tetrahedron Letters，2009，65，9989）反应而得到。

路线5

如路线5所示，式T的化合物可通过将式S的酯与羟胺和氢氧化钾反应而制得。式V的化合物可通过将化合物U转化成相应的酰基氯而制得，例如用乙二酰氯和二甲基甲酰胺，然后用氰胺（cyanoamide）（NCNH₂）处理。式W的化合物可通过将这些酰基氯用伯磺酰胺处理而形成。

路线6

式AF的化合物可通过在路线6中显示的路线制备（例如Bioorg.Med.Chem.Lett.，2011，19(15)4482）。2-氨基二苯酮X或AC与α-氰基酮的反应可分别形成3-氰基喹啉Z或AD。化合物Z或AD可与叠氮化钠反应，生成四唑AA或AE。式AA的6-硝基-3-四唑基喹啉可通过例如氢化被还原，得到6-氨基喹啉AB。式AB的化合物与醛或酮进行一次或两次连续的还原胺化可得到式AF的化合物。可选地，式AE的化合物可与胺进行Buchwald偶联，得到式AF的化合物。

式I的其他化合物可通过加成、消除或修饰存在的取代基的方法制备。这可通过使用在产业中所熟知的官能团相互转化的标准技术来实现，例如由Larock R.C.，纽约，VCH出版股份有限公司，1989在《综合有机转化：官能团制备指南（Comprehensive organic transformations:a guide to functional grouppreparations）》中所描述的。

官能团相互转化的实例为：从–CO₂CH₃，通过与含或不含催化的金属氰化物（例如NaCN），与HNR*R**在CH₃OH中加热得到-C(O)NR*R**；从–OH与例如ClC(O)R在吡啶中得到-OC(O)R；从-NHR与异硫氰酸烷基酯或硫氰酸得到-NC(S)NR*R**；从-NHR与氯甲酸烷基酯得到-NRC(O)OR*；从-NHR通过用异氰酸酯（例如HN=C=O或RN=C=O）处理而得到-NRC(O)NR*R**；从-NHR通过用ClC(O)R*在吡啶中处理而得到-NRC(O)R*；从-C(NR*R**)SR与H₃NR⁺OAc-通过在醇中加热而得到-C(=NR)NR*R**；从-C(S)NR*R**与R-I在惰性溶剂（例如丙酮）中得到-C(NR*R**)SR；从-C(S)NH₂与HNR*R**得到-C(S)NR*R**（其中R*或R**不为氢）；从-C(=NR*R**)-SR与NH₂CN通过在无水乙醇中加热而得到-C(=NCN)-NR*R**，可选地从-C(=NH)-NR*R**通过用BrCN和NaOEt在乙醇中处理而得到-C(=NCN)-NR*R**；从-NHR*通过用(RS)₂C=NCN处理而得到-NR-C(=NCN)SR；从-NHR*通过用ClSO₂R在吡啶中加热处理而得到-NR**SO₂R；从-NR*C(O)R通过用劳森试剂[2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二噻二磷杂丁烷-2,4-二硫化物]处理而得到-NR*C(S)R；从-NHR用三氟酸酐和碱得到-NRSO₂CF₃；从-CH(NH₂)C(O)OR*用Na(Hg)和HCl/EtOH得到-CH(NH₂)CHO；从–C(O)OH通过用SOCl₂再用CH₂N₂然后用H₂O/Ag₂O处理得到-CH₂C(O)OH；从-CH₂C(O)OCH₃通过用PhMgX/HX然后用乙酸酐然后用CrO₃处理得到-C(O)OH；从RC(O)R*通过R**CO₃H得到R-OC(O)R*；从-C(O)OR*用Na/R*OH得到-CCH₂OH；从-CH₂CH₂OH通过秋加耶夫反应（Chugaev reaction）得到-CHCH₂；从–C(O)OH通过库尔提斯反应（Curtiusreaction）得到-NH₂；从–C(O)NHOH用TsCl/碱然后用H₂O得到-NH₂；从-CHCHOHCHR通过使用戴斯-马丁试剂（Dess-Martin Periodinane reagent）或CrO₃/H₂SO₄水溶液/丙酮而得到-CHC(O)CHR；从-C₆H₅CH₃用CrO₂Cl₂得到-C₆H₅CHO；从–CN用SnCl₂/HCl得到-CHO；从–C(O)NHR用PCl₅得到-CN；从–C(O)R用N₂H₄/KOH得到-CH₂R。

本领域普通技术人员应该明白，本说明书所描述的合成方法可能需要多种保护基。本文所使用的术语“保护基”指的是一个独特的官能部分（例如O、S或N）被暂时阻挡，使得反应可选择性地在多官能化合物的另一反应位点进行。在一些实施方案中，保护基以满意的产率选择性地反应得到对于所设计的反应稳定的被保护的底物；保护基应该可通过容易使用的、优选不攻击其他官能团的无毒试剂以满意的产率被选择性地除去；保护基形成了可很容易分离的衍生物（更优选不会生成新的立体中心）；并且保护基具有最小的额外官能度以避免更多的反应位点。如在本文中所详述的，可使用氧、硫、氮和碳保护基。氧保护基包括甲基、甲氧基甲基（MOM）、甲硫甲基（MTM）、叔丁基硫代甲基、（苯基二甲基甲硅烷基）甲氧基甲基（SMOM）、苄氧甲基（BOM）、对甲氧基苄氧甲基（PMBM）、（4-甲氧基苯氧基）甲基（p-AOM）、愈创木酚甲基（GUM）、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基（POM）、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基（MEM）、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双（2-氯乙氧基）甲基、2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基（SEMOR）、四氢吡喃基（THP）、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基（MTHP）、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基（CTMP）、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基、对甲氧苯甲基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-环氧、二苯甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰氧基苯基)二苯基甲基、4,4',4''-三(4,5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4,4',4''-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4,4',4''-三（苯甲酰氧基苯基）甲基、3-(咪唑-1-基)双(4',4''-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1'-芘甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫戊环-2-基、苯并异噻唑基S,S-二环氧、三甲基甲硅烷基（TMS）、三乙基甲硅烷基（TES）、三异丙基甲硅烷基（TIPS）、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基（dimethylthexylsilyl）、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBDMS）、叔丁基二苯基甲硅烷基（TBDPS）、三苄基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯甲基甲硅烷基（DPMS）、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基（TBMPS）、甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯（乙酰丙酸酯）、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯（乙酰丙酰氧基二硫缩醛）、新戊酸酯（pivaloate）、金刚烷酸酯（adamantoate）、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲酸苯酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯（酮酸酯（mesitoate））、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯（Fmoc）、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯（Troc）、2-（三甲基甲硅烷基）乙基碳酸酯（TMSEC）、2-（苯磺酰）乙基碳酸酯（Psec）、2-（三苯基磷鎓基）乙基碳酸酯（Peoc）、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苯甲基碳酸酯、烷基对甲氧基苯甲基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-（二溴甲基）苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-（甲基硫代甲氧基）乙基、4-（甲基硫代甲氧基）丁酸酯、2-（甲基硫代甲氧基甲基）苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-（1,1,3,3-四甲基丁基）苯氧基乙酸酯、2,4-双（1,1-二甲基丙基）苯氧基乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-（甲氧羰基）苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N',N'-四甲基二氨基磷酸盐、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲硫膦基、烷基2,4-二硝苯基次磺酸酯、磺酸酯、甲基磺酸酯（甲磺酸酯）、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯（Ts）。为保护1,2-或1,3-二醇，保护基包括：亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、（4-甲氧基苯基）亚乙基缩醛、2,2,2-三氯亚乙基缩醛、丙酮化合物、亚环戊基缩酮、亚环己基缩酮、亚环庚基缩酮、亚苄基缩醛、对甲氧基亚苄基缩醛、2,4-二甲氧亚苄基缩酮、3,4-二甲氧基亚苄基缩醛、2-硝基亚苄基缩醛、甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、二甲氧基亚甲基原酸酯、1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基亚乙基原酸酯、1,2-二甲氧基亚乙基原酸酯、α-甲氧基亚苄基原酸酯、1-(N,N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N,N’-二甲基氨基)亚苄基衍生物、2-氧杂亚环戊基原酸酯、二叔丁基亚甲硅基（DTBS）、1,3-（1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷亚基）衍生物（TIPDS）、四叔丁氧基二硅氧烷-1,3-二亚基衍生物（TBDS）、环状碳酸酯、环状硼酸酯、乙基硼酸酯和苯基硼酸酯。氨基保护基包括：甲基氨基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯（Fmoc）、9-（2-磺基）芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯(9-(2,7-dibromo)fluoroenylmethyl carbamate)、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢硫呫吨基)]甲基氨基甲酸酯（DBD-Tmoc）、4-甲氧苯酰基氨基甲酸酯（Phenoc）、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯（Troc）、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯（Teoc）、2-苯基乙基氨基甲酸酯（hZ）、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯（Adpoc）、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯（DB-t-BOC）、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯（TCBOC）、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯（Bpoc）、1-（3,5-二-叔丁基苯基）-1-甲基乙基氨基甲酸酯（t-Bumeoc）、2-（2'-和4'-吡啶基）乙基氨基甲酸酯（Pyoc）、2-（N,N-二环己基甲酰氨基）乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯（BOC）、1-金刚烷基氨基甲酸酯（Adoc）、乙烯基氨基甲酸酯（Voc）、烯丙基氨基甲酸酯（Alloc）、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯（Ipaoc）、肉桂基氨基甲酸酯（Coc）、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯（Noc）、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯（Cbz）、对甲氧基苄基氨基甲酸酯（Moz）、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯（Msz）、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲基硫代乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二硫烷基)]甲基氨基甲酸酯（Dmoc）、4-甲基苯硫基氨基甲酸酯（Mtpc）、2,4-二甲基苯硫基氨基甲酸酯（Bmpc）、2-磷鎓基乙基氨基甲酸酯（Peoc）、2-三苯基磷鎓基异丙基氨基甲酸酯（Ppoc）、1,1-二甲基-2-氰乙基氨基甲酸酯、间氯对酰氧苄基氨基甲酸酯、对-（二羟基硼烷基）苄基氨基甲酸酯、5-苯基异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-（三氟甲基）-6-色酮基甲基氨基甲酸酯（Tcroc）、间-硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻-硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基（邻-硝基苯基）甲基氨基甲酸酯、吩噻嗪基-（10）-羰基衍生物、N'-对-甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、N'-苯基氨基硫代羰基衍生物、叔戊基氨基甲酸酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对-氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙甲基氨基甲酸酯、对-癸氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基羰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-（N,N-二甲基甲酰氨基）苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-（N,N-二甲基甲酰氨基）丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二（2-吡啶基）甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异硼基氨基甲酸酯（isoborynl carbamate）、异丁基氨基甲酸酯、异烟碱基氨基甲酸酯、对-（p'-甲氧基苯基偶氮）苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-（3,5-二甲氧基苯基）乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-（对-苯基偶氮苯基）乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-（4-吡啶基）乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对-（苯偶氮基）苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-（三甲基铵）苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶羧酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻-硝基苯基乙酰胺、邻-硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、（N'-二硫代苄氧基羰基氨基）乙酰胺、3-（对-羟苯基）丙酰胺、3-（邻-硝基苯基）丙酰胺、2-甲基-2-（邻-硝基苯氧基）丙酰胺、2-甲基-2-（邻-苯基偶氮基苯氧基）丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻-硝基肉桂酰胺、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻-硝基苯甲酰胺、邻-（苯甲酰氧基甲基）苯甲酰胺、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫琥珀酰亚胺（Dts）、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物（STABASE）、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲胺（SEM）、N-3-乙酰氧基丙胺、N-（1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基）胺、季铵盐、N-苄胺、N-二（4-甲氧基苯基）甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺（Tr）、N-[（4-甲氧基苯基）二苯基甲基]胺（MMTr）、N-9-苯基芴基胺（PhF）、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲氨基（Fcm）、N-2-吡啶甲氨基N'-氧化物、N-1,1-二甲基硫代亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对-甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[（2-吡啶基）基]亚甲基胺、N-(N',N'-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对-硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-（5-氯-2-羟基苯基）苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-（5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基）胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基（戊羰基铬-或钨）羰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基磷酰胺（Dpp）、二甲基硫代膦酰胺（Mpt）、二苯基硫代膦酰胺（Ppt）、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻-硝基苯亚磺酰胺（Nps）、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺、3-硝基吡啶亚磺酰胺（Npys）、对-甲苯磺酰胺（Ts）、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺（Mtr）、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺（Mtb）、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺（Pme）、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺（Mte）、4-甲氧基苯磺酰胺（Mbs）、2,4,6-三甲基苯磺酰胺（Mts）、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺（iMds）、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺（Pmc）、甲磺酰胺（Ms）、β-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺（SES）、9-蒽磺酰胺、4-（4',8'-二甲氧基萘基甲基）苯磺酰胺（DNMBS）、苄基磺酰胺、三氟甲磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。在本文中详细给出了示例性的保护基，但是应该明白，本发明并非意在受限于这些保护基；相反，多种其他等效的保护基可很容易地采用上述标准被鉴定出并用在本发明的方法中。另外，多种保护基在有机合成中的保护基（ProtectiveGroups in Organic Synthesis），第三版，Greene，T.W.和Wuts,P.G.编辑，John Wiley&Sons，纽约:1999中描述，这篇文章的全部内容在此引作参考。

并非希望受限于理论，相信本发明的一些化合物并非GABA_A受体激动剂，它们的作用是通过尚未识别的生物分子所介导。基于它们的体内药理学，本发明的化合物可被用在治疗多种中枢神经系统障碍，包括情感障碍。

这样的障碍包括焦虑性障碍，例如含或不含旷野恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐性障碍史的旷野恐怖症、动物和其他恐怖症包括社交恐怖症、强迫症、应激障碍（包括受伤后和急性应激障碍）、广泛性或物质-诱导的焦虑性障碍；神经机能病；焦虑-抑郁混合障碍；童年焦虑性障碍；纤维肌痛；过敏性肠综合征；抽搐；偏头痛；抑郁或双极性障碍，例如单次发作或复发性严重抑郁障碍、情绪障碍、双极I和双极II狂躁障碍，以及循环性精神障碍；精神障碍，包括精神分裂症；起因于脑缺血的神经变性；注意缺陷多动症；图雷特综合征；语言障碍，包括口吃；以及昼夜节律障碍，例如在遭受时差或倒班影响的患者中。

本发明的化合物可能会有益于的其他障碍包括由于以神经元在机动、感觉或认知系统中丧失为特征的神经变性或任何慢性进行性神经病而发生的神经变性障碍，例如阿尔茨海默氏病、匹克病、路易体痴呆症、基底神经节–亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏症、脑干和小脑–萎缩、弗里德利希共济失调、多系统萎缩症、1、2、3、6、7型脊髓小脑性共济失调、机动-肌萎缩性侧索硬化、家族痉挛性轻截瘫、脊髓性肌萎缩、脊椎和延髓肌肉萎缩。

本发明的化合物也可在提高认知上有益，例如在遭受痴呆状况例如阿尔茨海默氏病或轻度认知损伤的患者中有益。本发明的化合物也可作为在麻醉或小程序例如内窥镜检查（包括胃内窥镜检查）之前的术前用药中生效。

本发明还提供了式（I）、（Ia）、（Ib）或（Ic）的化合物在制造用于治疗中枢神经系统障碍的药剂中的用途。

本发明还提供了治疗中枢神经系统障碍的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的至少一种式（I）、（Ia）、（Ib）或（Ic）的化合物。

应当理解，本发明的化合物可被用于治疗焦虑或与焦虑有关的症状/疾病例如肠易激综合征和纤维肌痛。

在一些实施方案中，焦虑性障碍被分为下列中的一类：

·惊恐性障碍，

·强迫症（OCD），

·创伤后应激障碍（PTSD），

·社交恐怖症（或社交焦虑性障碍-SAD），

·特定恐怖症，

·广泛性焦虑性障碍（GAD），

·物质-诱导性焦虑性障碍，以及

·急性应激障碍（ASD）。

在一个实施方案中，本发明的化合物可被用作治疗惊恐性障碍。

在一个实施方案中，本发明的化合物可被用作治疗强迫症（OCD）。

在一个实施方案中，本发明的化合物可被用作治疗创伤后应激障碍（PTSD）。

在一个实施方案中，本发明的化合物可被用作治疗社交恐怖症（或社交焦虑性障碍-SAD）。

在一个实施方案中，本发明的化合物可被用作治疗特定恐怖症。

在一个实施方案中，本发明的化合物可被用作治疗物质-诱导的焦虑性障碍。

在一个实施方案中，本发明的化合物可被用作治疗急性应激障碍（ASD）。

在一个实施方案中，本发明的化合物可被用作治疗广泛性焦虑性障碍（GAD）。

广泛性焦虑性障碍标准包括：

(i)对多种事件和情况有至少6个月的“过度焦虑和担忧”。通常，“过度”可被解释为超过对一个具体情况或事件所期望有的。大多数人会对一些事情表示忧虑，但焦虑的强度通常与情形相对应。

(ii)在控制焦虑和忧虑上有明显困难。如果有人对恢复控制、放松或应对焦虑和忧虑产生了非常困难的斗争，则满足了这种要求。

(iii)在前6个月的大部分天数中出现了下列症状中的3种或更多种（对于孩子只有1种）：

1.感觉激动、紧张或不安

2.容易疲劳或疲惫不堪

3.注意力集中问题

4.应激性

5.肌肉显著紧张

6.难以入睡

(iv)这些症状并非是另一种精神障碍的一部分。

(v)这些症状引起了“临床上显著的痛苦”或对日常生活带来了问题。“临床上显著的”是依靠治疗提供者观察的部分。有些人能够具有多种上述病症并很好地应对，足以维持高水平的功能。

(vi)病症并不是归因于物质或医学问题。

在一些实施方案中，将用本发明的化合物处理的受试者可通过对于广泛性焦虑性障碍的一个或多个上述标准进行确定。

在另一个实施方案中，本发明的化合物可被用于治疗或预防一种或多种与焦虑性障碍有关的病症。

每种焦虑性障碍都有不同的病症，但是所有的病症都紧紧围绕着过度、非理性的害怕和恐怖。

在另一个实施方案中，本发明的化合物可被用在抑郁症的治疗中，例如重度抑郁症的治疗。

重度抑郁症的标准包括：

(i)在相同的2周期间内出现了下列症状中的至少5种，并且表示与以前的功能有变化：症状中的至少一种为

1）情绪低落或

2）丧失兴趣或乐趣。

(ii)在几乎每一天，每天的大多数时间均为抑郁的心情，这可由受试者报告（例如感觉悲伤或空虚）或由他人的观察（例如出现流泪）所指示。

(iii)在几乎每一天，或每天的大多数时间显著减少了对所有或几乎所有活动的兴趣或愉悦（由受试者认为或由他人观察指示）。

(iv)在不节食时显著的体重下降或体重增加（例如，在一月中体重变化超过5%），或几乎每天食欲下降或增加。

(v)几乎每天都失眠或嗜睡。

(vi)几乎每天都精神运动性激动或滞后（可由他人观察到，并不仅仅是不安或迟钝的主观感受）。

(vii)几乎每天都感到疲劳或能量损失。

(viii)几乎每天都感到无用或过度或不适当的内疚（可能是妄想）（并不仅仅是对患病自责或内疚）。

(ix)几乎每天都难以思考或集中，或犹豫不定（可以是主观认定，也可以由他人观察到）。

(x)反复思考死亡（并不仅仅是对死亡的害怕），无专门计划的反复出现自杀念头，或出现自杀企图或进行自杀的专门计划

(xi)症状不符合达到混合发作的标准。

(xii)症状引起了在社交、职业或其他重要的活动领域中临床上显著的痛苦或损伤。

(xiii)症状并不是由于对某种物质（例如滥用药物、给药方法）或总体健康状况（例如甲状腺机能减退）的直接生理性影响。

(xiv)症状并不能更好地归因于丧亲，即在失去了亲人之后，症状持续了超过2个月或特征为显著的功能性损伤、病态性的认为无价值、自杀念头、精神病的症状或精神运动性阻滞。

上述标准来源于美国精神病协会（2000）。精神障碍诊断和统计手册（第4版，修正文本）。华盛顿哥伦比亚特区：美国精神病协会。

在一些实施方案中，待用本发明的化合物处理的受试者可通过对于重度抑郁症的一个或多个上述标准而确定。

在另一个实施方案中，本发明的化合物可被用于治疗或预防一种或多种与抑郁症有关的症状。

本发明的化合物可能会有益处的其他病症包括：疼痛和伤害感受；呕吐，包括急性、迟发性和预期性呕吐，特别是由化学治疗或放射诱导的呕吐，以及晕动病，和术后恶心呕吐；摄食障碍，包括神经性厌食和神经性贪食；经前期综合征；肌肉痉挛或强直，例如在截瘫病人中；听力障碍，包括耳鸣和年龄-相关的听力损伤；尿失禁；以及滥用药物的影响或药物依赖，包括酒精戒断。

在一个实施方案中，本发明的化合物可被用作治疗脑缺血。

在一个实施方案中，本发明的化合物可被用作治疗昼夜节律障碍。

在一个实施方案中，本发明的化合物可被用作治疗疼痛和伤害感受。

在一个实施方案中，本发明的化合物可被用作治疗阿尔茨海默氏病。

对于障碍或疾病的“治疗”、“处理”或“疗法”指的是减轻或消除障碍或疾病的起因和/或影响。在本文中使用时，术语“治疗”、“疗法”和“处理”指的是由于施用一种或多种疗法（例如：一种或多种治疗剂例如本发明的化合物或组合物），降低或改善了病症的进程、严重程度和/或持续时间，或缓解了所述病症的一种或多种症状（例如一种或多种可辩别的症状）（即未“治愈”的“控制”所述病症）。在具体实施方案中，术语“治疗”；“疗法”和“处理”指的是改善了本文中描述的病症的至少一种可测量的身体参数。在其他实施方案中，术语“治疗”、“疗法”和“处理”指的是抑制了本文中描述的病症的进展，可以是通过例如稳定可辨别的症状而从身体上抑制，也可通过例如稳定身体参数而从生理上抑制，或者两者都有。

本文中使用的术语“预防”指的是预先服用药剂以避免或预先阻止了疾病或障碍的一种或多种症状的出现。医学领域的普通技术人员认可术语“预防”并不是一个绝对的术语。在医学领域，这被理解为指的是预防性给药以基本上降低病症的可能性或严重性，或基本上降低病症的症状，这种理解是本说明书所要表达的意思。医生案头参考（Physician's Desk Reference），该领域的标准文本，使用了术语“预防”数百次。在该文本中使用时，对于障碍或疾病，术语“预防”、“防止”和“预防法”指的是在疾病或障碍完全展现出来之前避免疾病或障碍的起因、影响、病症或进展。

本发明的化合物以治疗有效量被施用到受试者身上。在本说明书中使用时，治疗有效量是指包括至少部分地达到预期效果，或延缓被治疗的具体疾病或病症的发作、或抑制具体疾病或病症的进展、或停止或完全逆转具体疾病或病症发作或进展。在一些实施方案中，治疗有效量是治疗上的有效量或预防上的有效量。本文中使用的术语“治疗上的有效量”是指活性化合物或药物制剂的量在由研究者、兽医、医生或其他临床医师正试图治疗的组织、系统、动物或人类中产生生物学或医学上的响应。待施用的化合物的治疗上的有效量会取决于这样的考虑，并且为改善、治愈或治疗疾病或障碍或其的一种或多种症状所需的最小量。术语“预防上的有效量”指的是在预防或基本上降低产生疾病或障碍的机会或在生病之前降低疾病或障碍的严重程度或在病症发展之前降低一种或多种症状的严重程度方面有效的量。大体上，预防性措施分为初级预防（防止疾病或症状的出现）和次级预防（此时疾病或症状已经出现，对患者进行保护以抵御该过程的恶化）。

在本说明书中使用时，术语“有效量”指的是当按照希望的给药方案给药时，化合物的量产生所希望的治疗活性。给药可以每隔数分钟、小时、天、星期、月或年进行，也可在这些期间中的任一种中连续进行。合适的剂量位于每剂量大约0.1ng/kg体重到1g/kg体重。剂量可以在每剂量1μg到1g/kg体重的范围内，例如在每剂量1mg到1g/kg体重的范围内。在一个实施方案中，剂量可以在每剂量1mg到500mg/kg体重的范围内。在另一实施方案中，剂量可以在每剂量1mg到250mg/kg体重的范围内。在又一实施方案中，剂量可以在每剂量1mg到100mg/kg体重的范围内，例如每剂量上至50mg/kg体重。

对于本发明的化合物、组合物或制剂，术语“施用”、“给药”、“服用”指的是将化合物引入到需要治疗的动物的系统中。当本发明的化合物与一种或多种其他活性试剂共同提供时，“给药”及其变型均应当被理解为包括同时和/或顺序引入所述化合物和另一种活性试剂。

在一些实施方案中，在一天中向70kg成年人给药一次或多次的化合物的有效量可以包括每单位剂型化合物的大约0.0001mg到大约3000mg、大约0.0001mg到大约2000mg、大约0.0001mg到大约1000mg、大约0.001mg到大约1000mg、大约0.01mg到大约1000mg、大约0.1mg到大约1000mg、大约1mg到大约1000mg、大约1mg到大约100mg、大约10mg到大约1000mg、或大约100mg到大约1000mg。

在一些实施方案中，本发明的化合物的剂量水平可以足以在一天内一次或多次递送每日受试者体重的大约0.001mg/kg到大约100mg/kg、从大约0.01mg/kg到大约50mg/kg，优选从大约0.1mg/kg到大约40mg/kg，优选从大约0.5mg/kg到大约30mg/kg，从大约0.01mg/kg到大约10mg/kg，从大约0.1mg/kg到大约10mg/kg，并且更加优选从大约1mg/kg到大约25mg/kg，以得到所希望的治疗效果。

可以由主治医师确定合适的给药量和给药方案，且可能取决于治疗的具体病症、病症的严重程度以及受试者的年龄、健康状况及体重的总体情况。应该理解，本说明书中所描述的剂量范围提供的是对成年人施用所提供的药物组合物的指导。将要施用到例如孩子或青少年的量可由从业医生或本领域的技术人员所确定，可能比对成年人施用的更低一些或相同。

有效成分可以以单次剂量或一系列剂量施用。虽然可以单独施用有效成分，但优选其以组合物，优选以药物组合物的形式存在。这些组合物的制剂对于本领域技术人员是熟知的。所述组合物可以包含任何合适的载体、稀释剂或赋形剂。这些包括所有常规的溶剂、分散介质、填充剂、固体载体、涂层、抗真菌剂和抗菌剂、皮肤渗透剂、表面活性剂、等渗剂和吸收剂等等。应该理解，本发明的组合物也可包括其他辅助的生理活性剂。

本说明书描述的化合物及药物组合物可被用在与一种或多种其他治疗剂的联合治疗中。为与多于一种活性试剂的联合治疗（其中所述活性试剂为单独的剂型），所述活性试剂可以单独给药或联合给药。另外，施用一种物质可以在施用另一种试剂之前、同时或之后。

当与其他试剂联合给药时，例如，当与另一种抗焦虑或抗镇静剂药物联合给药时，第二试剂的“有效量”会取决于所使用的药物类型。对于已批准的试剂来说合适的剂量都是已知的，可以由本领域技术人员按照受试者的病症、病症的类型以及所使用的本文描述的化合物的量进行调整。如果没有明确标注用量，则应该认为是指有效量。例如，可向受试者施用的本说明书所描述的化合物的剂量为大约0.01到大约10,000mg/kg体重/天、大约0.01到大约5000mg/kg体重/天、大约0.01到大约3000mg/kg体重/天、大约0.01到大约1000mg/kg体重/天、大约0.01到大约500mg/kg体重/天、大约0.01到大约300mg/kg体重/天、大约0.01到大约100mg/kg体重/天的范围内。

当采用“联合治疗”时，可以通过使用第一用量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及第二用量的其他合适的治疗剂达到有效量。

在一些实施方案中，式（I）、（Ia）、（Ib）或（Ic）的化合物及其他治疗剂各自以有效量给药（即：每种均以如果单独给药时会产生治疗效果的量）。在其他实施方案中，式I的化合物及其他治疗剂各自以单独给药时不产生治疗效果的量（亚治疗量）给药。在其他实施方案中，式（I）、（Ia）、（Ib）或（Ic）的化合物能够以有效量给药，而其他治疗剂以亚治疗量给药。而在其他实施方案中，式（I）、（Ia）、（Ib）或（Ic）的化合物可按亚治疗量给药，而其他治疗剂以有效量给药。

在本说明书中使用时，术语“组合”和“联合给药”可互换用于指多于一种治疗剂（例如，一种或多种预防性和/或治疗性试剂）的使用。这些术语的使用并不限制向受试者施用的治疗药物（例如预防性和/或治疗性试剂）的顺序。

共同施用包括以基本同时的方式施用第一和第二用量的化合物，例如以单种药物组合物的方式，例如以具有固定比例的第一和第二量的胶囊或片剂的形式，或者以多种对于每种用量分开的胶囊或片剂的形式。另外，这种共同施用也包括以任一种顺序连续施用每种化合物的方式。当共同施用包括分开施用第一用量的式（I）、（Ia）、（Ib）或（Ic）的化合物和第二用量的其他治疗剂时，这些化合物施用的时间接近到足以产生所希望的治疗效果。例如，能够产生所希望的治疗效果的每次施用之间的期限可以从数分钟到数小时，并且可考虑每种化合物的性质，例如效能、溶解度、生物利用率、血浆半衰期和动力学特点进行决定。例如，式（I）、（Ia）、（Ib）或（Ic）的化合物以及第二治疗剂可彼此以在大约24小时内、彼此以在大约16小时内、彼此以在大约8小时内、彼此以在大约4小时内、彼此以在大约1小时内或彼此以在大约30分钟内已任何顺序施用。

更具体地，第一治疗剂（例如预防性或治疗性试剂例如在本说明书中所描述的化合物）可以在向受试者施用第二治疗剂之前（例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前）、同时或之后（例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后）施用。

可以与本公开的化合物联用，采用分开施用或在同一药物组合物中施用的治疗剂的实例包括但不限于：肌肉松弛剂、抗惊厥剂、催眠剂、麻醉剂、镇痛剂、胆碱能药物、抗抑郁药、情绪稳定剂或其他抗焦虑剂等等。

在一个实施方案中，第二治疗剂为选自由如下组成的组的抗抑郁药：单胺氧化酶抑制剂（MAOI）（例如：苯乙肼、吗氯贝胺）、三环类抗抑郁药（TCA）（例如：曲米帕明、丙咪嗪）、四环类抗抑郁药（TeCA）（例如：瑞美隆、Deprilept）、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）（例如：舍曲林、氟西汀、西酞普兰）和血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRI）（例如：欣百达、文拉法辛、去甲文拉法辛）。

在一个实施方案中，为治疗阿尔茨海默氏病，第二治疗剂可以为选自由如下组成的组的胆碱能药物：

毒扁豆碱

新斯的明（溴新斯的明、Vagostigmin）

吡啶斯的明

阿伯农（安贝氯胺）

利伐斯的明（艾斯能）

加兰他敏（Nivalin、Razadyne、Razadyne ER、Reminyl、Lycoremine）

他克林（盐酸他克林）

多奈哌齐（安理申）

在其他实施方案中，第二治疗剂为选自由如下组成的非典型抗精神病药组的抗精神病药：

氨磺必利（Amazeo、Solian、舒必利（Sulpitac）、Amitrex、Soltus）

阿立哌唑（Abilify、Aripiprex）

氯氮平（Saphris、Sycrest）

布南色林（Lonasen）

氯噻平（氯噻平（Entumine））

氯氮平（Clozaril、Azaleptin、Leponex、Fazaclo、Froidir；Denzapine、Zaponex、Klozapol、Clopine）

伊潘立酮（Zomaril、Fanapt）

鲁拉西酮（Latuda）

莫沙帕明（Cremin）

奥氮平（再普乐）

帕潘立酮（Invega）

哌罗匹隆（Lullan）

喹硫平（思瑞康、Ketipinor）

瑞莫必利（瑞莫必利（Roxiam））

利培酮（维思通）

舍吲哚（Serdolect、Serlect）

舒必利（Sulpirid、Eglonyl）

齐拉西酮（Geodon、Zeldox）

佐替平（Nipolept、Losizopilon、唑替平（Lodopin）、Setous）

在进一步的实施方案中，第二治疗剂为选自下列的SSRI：

西酞普兰（Celexa、喜普妙、Cipram、Dalsan、Recital、Emocal、Sepram、Seropram、Citox、Cital）

达泊西汀（Priligy）

依他普仑（Lexapro、Cipralex、Seroplex、Esertia）

氟西汀（百忧解、Fontex、Seromex、Seronil、Sarafem、Ladose、Motivest、Flutop、Fluctin（欧洲）、Fluox（新西兰）、Depress（乌兹别克斯坦）、Lovan（澳大利亚）、Prodep（印度））

氟伏沙明（兰释、Fevarin、氟伏沙明（Faverin）、Dumyrox、Favoxil、Movox）

帕罗西汀（帕罗西汀（Paxil）、赛乐特、Sereupin、Aropax、Deroxat、Divarius、Rexetin、Xetanor、Paroxat、Loxamine、Deparoc）

舍曲林（左洛复、舍曲林（Lustral）、Serlain、Asentra）

维拉佐酮（Viibryd）

在另一个实施方案中，第二治疗药物为选自由如下组成的组的四环类抗抑郁药（TeCA）：

阿莫沙平（Amokisan、氯氧平、Asendis、Defanyl、Demolox、Moxadil）

马普替林（Deprilept、陆滴美、Psymion）

马吲哚（马扎诺、Sanorex）

米安色林（米塞林、Depnon、Norval、特文）

米氮平（瑞美隆、Avanza、Zispin、Miro）

司普替林（Tecipul）

在另一个实施方案中，第二治疗剂为选自由如下组成的组的血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRI）：

去甲文拉法辛（Pristiq）

度洛西汀（Cymbalta、Ariclaim、Xeristar、Yentreve、Duzela）

米那普仑（Ixel、Savella、Dalcipran、Toledomin）

文拉法辛（郁复伸、Efexor）

在另一个实施方案中，第二治疗剂为选自由如下组成的组的去甲肾上腺素重摄取抑制剂（NRI）：

阿托西汀（托莫西汀、Strattera、Attentin）

马吲哚（马扎诺、Sanorex）

瑞波西汀（Edronax、Norebox、Prolift、Solvex、Davedax、Vestra）

维洛沙秦（Vivalan、Emovit、Vivarint、Vicilan）

在另一个实施方案中，第二治疗剂为选自由如下组成的组的单胺氧化酶抑制剂（MAOI）：

苯莫辛（Nerusil、苯酰甲苄肼）

肼苯哒嗪（阿普利素灵）

异丙氯肼（Sursum）

异丙烟肼（异烟酰异丙肼、Iprozid、异丙异烟肼（Ipronid、Rivivol）、Propilniazida）

异唑肼（马普兰）

异烟肼（Laniazid、Nydrazid）

美巴那肼（甲苄肼）

尼亚拉胺（Niamid）

奥他莫辛（Ximaol、Nimaol）

苯乙肼（Nardil、Nardelzine）

苯异丙肼（Catron）

苯氧异丙肼（Drazine）

新戊酰苯酰吖嗪（Tersavid）

丙卡巴肼（Matulane、Natulan、Indicarb）

卡罗沙酮（Surodil、Timostenil）

蓝刺头碱（Adepren）

呋喃唑酮（Furoxone、Dependal-M）

利奈唑胺（Zyvox、Zyvoxam、Zyvoxid）

反苯环丙胺（Parnate、Jatrosom）

溴法罗明（Consonar）

美曲吲哚（Inkazan）

苯哒吗啉（康多尔）

吗氯贝胺（奥罗力士、Manerix）

吡吲哚（Pirazidol）

托洛沙酮（Humoryl）

拉扎贝胺（Pakio、Tempium）

帕吉林（优降宁）

雷沙吉兰（Azilect）

司来吉兰（Deprenyl、Eldepryl、Emsam）

在另一个实施方案中，第二治疗药物为选自由如下组成的组的三环类抗抑郁药（TCA）：

阿米替林（Tryptomer、Elavil、Tryptizol、Laroxyl、Sarotex、Lentizol）

布替林（Evadene、Evadyne、Evasidol、Centrolese）

氯米帕明（安拿芬尼）

地昔帕明（Norpramin、Pertofrane）

度硫平（二苯噻庚因（Prothiaden、Dothep）、Thaden和Dopress）

多塞平（Aponal、Adapine、多虑平、Deptran、Sinquan、Sinequan、Zonalon、Xepin、Silenor）

丙咪嗪（Antideprin、Deprimin、Deprinol、Depsol、Depsonil、Dynaprin、Eupramin、Imipramil、Irmin、Janimine、Melipramin、Surplix、Tofranil）

洛非帕明（Gamanil、Tymelyt、Lomont）

去甲替林（Sensoval、Aventyl、Pamelor、Norpress、Allegron、Noritren、Nortrilen）

普罗替林（Vivactil）

曲米帕明（Surmontil、Rhotrimine、Stangyl）

在一些实施方案中，第二治疗剂为非典型性抗抑制药，例如丁氨苯丙酮。

在一些实施方案中，第二治疗剂为情绪稳定剂，例如锂、丙戊酸钠或丙戊酸。

在一些实施方案中，第二治疗剂为乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐、加兰他敏或利凡斯的明。

在一些实施方案中，第二治疗剂为激素，例如雌激素或孕激素。

本说明书所提供的化合物和组合物能通过任何途径给药，包括经肠（例如口服）、不经肠、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、经皮、皮肤内（interdermal）、直肠、阴道内、腹膜内、表面（通过散剂、软膏剂、乳膏剂和/或滴剂）、黏膜、鼻、口腔、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或以口腔喷雾、鼻腔喷雾和/或气雾剂。尤其包括的路径为口服给药、静脉给药（例如全身静脉注射）、通过血液和/或淋巴提供而局部给药，和/或直接给药至作用位点。通常，最合适的给药途径取决于多种因素，包括试剂的特性（例如其在胃肠道环境中的稳定性）、和/或受试者的状况（例如，受试者是否能够忍受口服给药）。

达到有效量所需要的化合物的精确量会因受试者的不同而不同，取决于例如人种、年龄以及受试者的总体状况、副作用或障碍的严重程度、具体化合物本身、给药方式等等。可以按一天3次、一天2次、一天1次、每2天1次、每3天1次、每周1次、每2周1次、每3周1次或每4周1次施用所需要的剂量。在一些实施方案中，可以使用多次给药施用所希望的剂量（例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多次给药）。

载体必须是在与组合物的其他成分相容且无害于受试者的意义上在药学上“可接受”的。组合物包括适于口服、直肠、鼻腔、表面（包括含服和舌下）、阴道或肠胃外（parental）（包括皮下、肌内、静脉和真皮内）给药的成分。组合物可以方便地以单位剂型存在，并且可以由药剂学领域熟知的任何方法制备。这些方法包括将有效成分与构成一种或多种助剂的载体结合的步骤。通常，所述组合物通过均匀且密切地将有效成分与液态载体或细微的固态载体或两者结合在一起而制备，然后如果有必要的话形成产品。

药学上可接受的赋形剂包括适合于所希望的具体剂型的任意和所有的溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散剂、悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等等。药物组合物试剂的制剂和/或制备方面通常的考虑可以在例如雷明顿氏药物学（Remington’sPharmaceutical Sciences），第16版，E.W.Martin（Mack出版公司，Easton，宾夕法尼亚州，1980）和雷明顿：药剂学科学及操作（Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy），第21版，Lippincott Williams&Wilkins，2005）中找到。

本文所描述的药物组合物可由药物学领域已知的任何方法制备。通常，这些制备方法包括将本发明的化合物（“有效成分”）与载体和/或一种或多种其他助剂结合在一起，然后，如果有必要和/或期望的话，将产品成形和/或包装成所希望的单-或多剂量单位。

药物组合物可以被制备、包装和/或大量售出，可以为单种单位剂量（singleunit dose）和/或多个单种单位剂量的形式。在本说明书中使用时，“单位剂量”为含预设量的有效成分的药物组合物的离散的量。有效成分的量通常等于将施用到受试者上的有效成分的剂量和/或这种剂量的便利的一部分，例如这种剂量的一半或三分之一。

在本发明的药物组合物中的有效成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何其他成分的相对量会有所变化，这取决于其本身、尺寸和/或被治疗的受试者的病症，以及还取决于组合物的给药途径。举例来说，所述组合物可包括0.1%到100%（w/w）的有效成分。

在制备所提供的药物组合物中使用的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或粒化剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油剂。在所述组合物中也可以含有赋形剂例如可可脂和栓蜡、着色剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

示例性的稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干燥淀粉、玉米淀粉、糖粉及它们的混合物。

示例性的粒化剂和/或分散剂包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羧甲基淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔豆胶、柑橘渣、琼脂、膨润土、纤维素和木材产品、天然海绵、阳离子-交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚（乙烯-吡咯烷酮）（交聚维酮）、羧甲基钠淀粉（淀粉羟乙酸钠）、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠（交联甲羧纤维素）、甲基纤维素、预胶凝淀粉（淀粉1500）、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝（Veegum）、月桂基硫酸钠、季铵化合物及它们的混合物。

示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂（例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、西黄蓍胶、角叉菜属（chondrux）、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂）、胶态白土（例如膨润土（硅酸铝）和Veegum（硅酸镁铝））、长链氨基酸衍生物、高分子量醇类（例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、单硬脂酸三醋酸酯、乙二醇二硬脂酯、单硬脂酸甘油酯和单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇）、卡波姆（例如羧基聚甲烯、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧乙烯基聚合物）、角叉菜胶、纤维素衍生物（例如羧甲基纤维素钠、粉末纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素）、脂肪酸脱水山梨醇酯（例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯（吐温20）、聚氧乙烯脱水山梨醇（吐温60）、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（吐温80）、脱水山梨醇单棕榈酸酯（司盘40）、脱水山梨醇单硬脂酸酯（司盘60）、脱水山梨醇三硬脂酸酯（司盘65）、单油酸甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯（司盘80））、聚氧乙烯酯（例如聚氧乙烯单硬脂酸酯（Myrj45）、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧化亚甲基硬脂酸酯和Solutol）、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯（例如，Cremophor^TM）、聚氧乙烯醚（例如聚氧乙烯十二烷基醚（Brij 30））、聚（乙烯基-吡咯烷酮）、单月桂酸二甘醇酯、油酸三乙醇胺、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、硫酸月桂酯钠、普朗尼克F68、泊咯沙姆188、西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库脂钠和/或它们的混合物。

示例性的粘合剂包括淀粉（例如玉米淀粉和淀粉糊）、明胶、糖（例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇等等）、天然和合成的树胶（例如阿拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰藓提取物、panwar胶、印度树胶、isapol壳胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚（乙烯基-吡咯烷酮）硅酸镁铝（Veegum）和落叶松阿半乳聚糖）、藻酸盐、聚环氧乙烷、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇和/或它们的混合物。

示例性的防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗菌防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。

示例性的抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯（acorbylpalmitate）、叔丁对甲氧酚、丁羟甲苯、单硫甘油、焦亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。

示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸（EDTA）和其盐和水合物（例如依地酸钠、依地酸二钠、依地酸三钠、依地酸钙钠、依地酸二钾等等）、柠檬酸及其盐和水合物（例如柠檬酸一水化物）、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物，以及酒石酸及其盐和水合物。示例性的抗菌防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、溴硝丙二醇、溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷吡啶、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。

示例性的抗真菌防腐剂包括对羟苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。

示例性的醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯乙醇。

示例性的酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β–胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。

其他防腐剂包括生育酚、醋酸生育酚、甲磺酸去肟酯（deteroximemesylate）、溴棕三甲铵、丁基化羟基苯甲醚（BHA）、丁基化羟基甲苯（BHT）、乙二胺、硫酸月桂酯钠（SLS）、十二烷基醚硫酸钠（SLES）(sodium lauryl ethersulfate)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、Glydant Plus、Phenonip、羟苯甲酸甲酯、Germall115、极美II（Germaben II）、Neolone、凯松（Kathon）和Euxyl。在一些实施方案中，防腐剂为抗氧化剂。在其他实施方案中，防腐剂为螯合剂。

示例性的缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D–葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、果糖酸钙、戊酸、二碱式磷酸钙、磷酸、三碱式磷酸钙、氢氧化钙磷酸盐、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾合剂、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾合剂、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠合剂、氨基丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏液、乙醇及它们的混合物。

示例性的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、甘油基behanate、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、白氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。

示例性的天然油类来源包括杏仁、杏核、鳄梨、巴西棕榈、香柠檬、黑醋栗种子、琉璃苣、杜松、洋甘菊、油菜、藏茴香、巴西棕榈醇、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鱼肝、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋（emu）、桉树、月见草、鱼、亚麻子、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛子坚果、海索草、肉豆蔻酸异丙酯、希蒙德木、夏威夷核果（kukui nut）、薰衣草花、欧薄荷、柠檬、山苍子、夏威夷果仁（macademia nut）、锦葵、芒果种子、白芒花籽、貂、肉豆蔻、橄榄、橙、深海鲈鱼（orange roughy）、棕榈、棕仁、桃仁、花生、罂粟子、南瓜子、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、sasquana、香薄荷（savoury）、沙棘、芝麻、牛油树脂、硅树脂、大豆、向日葵、茶树、蓟、椿本（tsubaki）、香根草、胡桃和麦胚芽油。示例性的合成油包括但不局限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲聚硅氧烷360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油和它们的混合物。

适于口服的本发明的组合物的形式可以作为分散的单位例如胶囊剂、小药囊或片剂，每种含有预设量的有效成分；为散剂或颗粒剂；为溶液剂或在水性或非水性液体中的混悬剂；或者为水包油的液体乳剂或油包水的液体乳剂。有效成分也可以为丸剂、药糖剂或糊剂。

片剂可以通过压制或模制（任选与一种或多种辅助成分）得到。压制片剂可以通过在合适的机器中压制处于自由流动形式例如散剂或颗粒剂的有效成分，任选地与粘合剂（例如惰性稀释剂）、防腐剂（preservative disintegrant）（例如羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠）、表面活性剂或分散剂混合而制得。模制片剂可通过在合适的机器中模制被惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物而制得。片剂可任选地进行涂布或刻印，可以制成剂型使得其中的有效成分可以缓释或控释，例如通过使用不同比例的羟丙甲基纤维素以达到所希望的释放谱。片剂可任选地设有肠溶衣，使得可以在除胃外的肠道部分中释放。

有效成分可以与一种或多种赋形剂处于微包封的形式。固体剂型的片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可以制备成含包衣和壳体例如肠溶衣、控释包衣和在药物配制领域中熟知的其他包衣。在这些固体剂型中，有效成分可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这些剂型在通常操作中可包括除惰性稀释剂外的其他物质，例如制锭润滑剂和其他制锭助剂例如硬脂酸镁和微晶纤维素。对于胶囊剂、片剂和丸剂，这些剂型可以包括缓冲剂。它们可任选地包括遮光剂，可以为仅在，或优选在肠道的某些部位（任选地以延迟的形式）释放有效成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。

用于口服和肠胃外给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除有效成分外，液体剂型可包括本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油剂（例如棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油）、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物可以包括辅剂例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在对肠胃外给药的一些实施方案中，本发明的缀合物（conjugate）与增溶剂混合，所述增溶剂例如克列莫佛（Cremophor）^TM、醇类、油剂、改良的油剂、乙二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物，及它们的混合物。

适于在口中局部给药的组合物包括含有效成分混于调味基材（通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶）的糖锭；在惰性基底中含有效成分（例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶）的锭剂；以及含有效成分溶于合适的液体载体的漱口剂。

适于对皮肤局部给药的组合物可以包括溶于或悬浮于任何合适的载体或基材中的化合物，可以为洗剂、凝胶剂、乳膏剂、糊剂、软膏剂等等形式。合适的载体包括矿物油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。皮肤贴片也可被用于施用本发明的化合物。

进行直肠给药的组合物可以为含合适基材的栓剂，合适的基材包括例如可可脂、甘油、明胶或聚乙二醇。

适于阴道给药的组合物可以为含除有效成分外例如适合的本领域已知的载体的阴道栓剂、卫生棉塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。

适于肠胃外给药的组合物包括水性和非水性的等渗无菌注射溶液，其可以包括抗氧化剂、缓冲剂、杀菌剂和使组合物与预期的接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性灭菌混悬剂，可以包括助悬剂和增稠剂。所述组合物可以处于单位剂量或多剂量的密闭容器（例如安瓿和管形瓶）中，且可以储存在冷冻干燥（冻干）状态下，仅需要在使用前加入无菌液态载体，例如注射用水。即用注射溶液和悬浮液可从前面描述过的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。可注射的制品可以为在无毒的肠道外可接受的稀释剂或溶剂（例如在1,3-丁二醇）中的无菌的可注射溶液、悬浮液或乳液。可以被使用的可接受的载体和溶剂为水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、固定油类通常被用作溶剂或助悬介质。为此，可使用任何温和的固定油类，包括合成的单-或二甘油酯。另外，在制备注射剂时可使用脂肪酸例如油酸。可注射的制剂在使用前可通过例如经过细菌截留过滤器、或通过加入能够溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物而进行灭菌。

在一些实施方案中，单位剂量的组合物为含每日剂量，或单位每日亚剂量（如上文所描述的）的有效成分或其合适的一部分的剂量。

应该理解，除上文所具体提及的有效成分外，本发明的组合物可包括本领域中与所讨论的组合物的类型相关的其他常规试剂，例如适于口服的试剂可包括其他试剂，例如粘合剂、甜味剂、增稠剂、调味剂、崩解剂、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或时间延迟剂。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿司帕坦或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、膨润土、海藻酸或琼脂。合适的调味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃、橙或覆盆子香料。合适的包衣剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物和/或它们的酯、蜡、脂肪醇、玉米蛋白、虫胶或谷蛋白。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。合适的时间延迟剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

本文中使用的短语“药学上可接受的盐”指的是所提供的化合物的药学上可接受的有机或无机盐。在药物中使用时，所提供的化合物的盐类是药学上可接受的盐。然而，其他盐可用于制备所提供的化合物或它们的药学上可接受的盐。在本领域中药学上可接受的盐是熟知的。例如，Berge等人在J.Pharm.Sci.(1977)66:1–19中详细描述了药学上可接受的盐，这篇文章以其全部引入本说明书中作为参考。药学上可接受的盐包括含有另一种分子，例如醋酸盐离子、琥珀酸盐离子或其他平衡离子。平衡离子可以为稳定母体化合物的电荷的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构上可以具有多于一个的带电原子。当母体药物上具有多个带电原子时，其药学上可接受的盐会具有多个平衡离子，且这些平衡离子可以为相同的平衡离子或不同的平衡离子的多种情况。因此，药学上可接受的盐可以在母体化合物和/或一个或多个平衡离子中具有一个或多个带电原子。

本说明书所描述的化合物的药学上可接受的盐包括源自合适的无机和有机酸及碱的盐。在一些实施方案中，可以在化合物的最后分离及提纯时原位制备盐类。在其他实施方案中，可以以单独的合成步骤从游离形式的化合物制备盐类。

当所提供的化合物为酸性或含足够酸性的生物电子等排体时，合适的“药学上可接受的盐”指的是从药学上可接受的无毒碱（包括无机碱和有机碱）制备的盐。源自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌盐等等。具体的实施方案包括铵、钙、镁、钾和钠盐。源自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括的伯胺、仲胺和叔胺的盐、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N¹-二苄基亚乙基二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。也可以包括季铵盐例如N⁺(C_1-4烷基)₄。

当所提供的化合物为碱性或含有足够碱性的生物电子等排体，则可从药学上可接受的无毒酸（包括无机和有机酸）来制备盐。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、碳酸、硼酸、胺磺酸、丙酸、丁酸、羟基马来酸、黏酸、苯乙酸、磺胺酸、天冬氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、抗坏血酸、缬草酸、高氯酸、丙二酸、对甲苯磺酸等等。具体的实施方案包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。其他示例性的盐包括但不局限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐（gentisinate）、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐（palmoate）（即：1，1'-亚甲基-双-（2-羟基-3-萘甲酸盐））、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、环戊烷丙酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡萄糖酸盐（digluconate）、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、2-羟乙基磺酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、丙二酸盐、2-萘磺酸盐，烟酸盐、果冻酸盐（pectinate）、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐类。

如上所述药学上可接受的盐和其他典型的药学上可接受的盐的制备由Berge等人在“药物盐（Pharmaceutical Salts）”，J Pharm.Sci.，1977:66:1-19中更完全地描述过。

含碱性氮的基团可以被一些试剂四级化（quarternised），这些试剂例如低级卤代烷，如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘化物；二烷基硫酸酯例如二甲基和硫酸二乙酯等等。

本文所描述的化合物和药物制剂可以包含在试剂盒中。试剂盒可以包括两种或多种试剂（每种试剂独自包装或分别配制）的单剂量或多剂量，或包括两种或多种试剂（组合包装或配制）的单剂量或多剂量。因此，第一容器中可以含一种或多种试剂，所述试剂盒可任选地在第二容器中包括一种或多种试剂。将所述容器或多个容器置于包装内，所述包装可任选地包括给药或剂量指示。试剂盒可包括其他成分，例如注射器或用于施用试剂的其他器件，以及用于配制的稀释剂或其他器件。因此，试剂盒可包括：a）含本文所描述的化合物及药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂的药物组合物；以及b）容器或包装。试剂盒可任选地包括描述在本文中的一种或多种方法（例如预防或治疗本说明书中描述的一种或多种疾病和障碍）中使用药物组合物的方法的指令。试剂盒可任选地包括第二药物组合物，所述第二药物组合物包括在本文中描述的用于联合治疗的一种或多种其他试剂、药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。试剂盒中容纳的含本文所描述的化合物的药物组合物及第二药物组合物可任选地结合在相同的药物组合物中。

试剂盒包括用于容纳所述药物组合物的容器或包装，也可包括分开的容器，例如分开的瓶子或分开的箔包。所述容器可以是例如纸箱或纸板箱、玻璃瓶或塑料瓶或罐、可重复密封袋（例如用于容纳药片的“补充物（refill）”以放置在不同的容器中）、或含单次剂量以根据治疗计划从包装中压出的泡罩包装。在单个包装中同时使用多于一个容器以销售单种剂型是可行的。例如，药片可容纳在瓶子中，而所述瓶子可转而容纳在箱子中。

试剂盒的一个实例为所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中为大家所熟知，目前被广泛用于药物单元剂型（药片、胶囊等等）的包装。泡罩包装通常由覆盖有优选为透明塑料材料的箔片的相对坚硬材料的薄板组成。在包装期间，在塑料箔片上形成凹处。所述凹处具有待包装的药片或胶囊的尺寸与形状，或者其尺寸与形状可容纳多个待包装的药片和/或胶囊。接着，将药片或胶囊相应地置于凹处中，并将相对坚硬材料的薄板在与塑料箔片形成凹处的方向相反的面密封住塑料箔片。由此，药片或胶囊根据要求被逐个密封或集体密封在位于塑料箔片与薄板之间的凹处中。优选地，薄板的强度为使得药片或胶囊能够通过手工在凹处上施加压力从而在薄板上凹处所在位置处形成开口而从泡罩包装中取出。药片或胶囊便可经由所述开口取出。

提供含有对医生、药剂师或当需要取药时有关的人员的信息和/或说明的书面记忆帮助可能是需要的。“每日剂量”可以是单个药片或胶囊，也可以是在一天中需要的多个药片或胶囊。当试剂盒包含单独的组合物时，试剂盒中每日剂量的一种或多种组合物可由一个药片或胶囊组成，而试剂盒中每日剂量的另一种或多种组合物可由若干药片或胶囊组成。试剂盒可采取分配器的形式，所述分配器被设计为按计划使用的顺序每次分配一个每日剂量。分配器可装有记忆-辅助器，以便进一步便于促进方案的适应性。这种记忆-辅助器的一个实例为指示已经分配过的每日剂量的数字的机械计数器。这种记忆-辅助器的另一个实例为电池驱动的微芯片记忆器，所述记忆器装有液晶读出器，或可听提示信号器，该信号器例如可读出上次取用每日剂量的日期和/或提醒使用者何时取用下次剂量。

应该理解，属于式（I）、（Ia）、（Ib）或（Ic）的化合物的前药的任何化合物也在本发明的范围和实质内。术语“前药”以其最宽的含义使用并包括在体内转化成本发明的化合物的那些衍生物。这些衍生物对于本领域技术人员是很容易想到的，例如包括自由羟基（例如在R₃位）被转化成酯（例如醋酸酯或磷酸酯）的化合物，或游离氨基（例如在R₃位）被转化成酰胺（例如α-氨基酸酰胺）的化合物。对本发明的化合物进行酯化（例如酰化）的操作在本领域中是熟知的，可以包括在合适的催化剂或碱的存在下对所述化合物用合适的羧酸、酸酐或氯化物处理。在一个实施方案中，前药为磷酸酯二钠盐。磷酸酯二钠盐可根据Pettit,G.R.等人，Anticancer Drug Des.，1995，10，299中描述的方法学进行制备。

本发明的化合物可以为游离化合物或溶剂化物（例如水合物）的晶体形式，且这两种形式均在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域通常已知的。

同样应该认识到本发明的化合物可以具有不对称中心，因此能够以多于一种的立体异构形式存在。本发明因此还涉及在一个或多个不对称中心的基本上纯的同分异构形式的化合物，例如大于大约90%ee，例如大约95%或97%ee或大于99%ee，以及其混合物，包括外消旋混合物。这样的同分异构体可通过不对称合成制备，例如使用手性中间产物，或混合物可通过常规方法，例如色谱法或使用拆分剂进行拆分。

此外，根据取代类型，本发明的化合物有可能能够进行互变异构。因此，本发明化合物所有可能的互变异构体均落入本发明的范围和主旨之内。

除非另作说明，本文所描述的结构同样意味着包括区别仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有目前结构、由氘或氚取代了氢的化合物，或者由¹³C-或¹⁴C-富集的碳取代了碳的化合物也属于本发明的范围内。这些化合物在例如生物测定中作为分析工具或探针时有用。

本文描述的制备本发明的化合物的合成方法和步骤服从固相合成技术和/或组合化学以生产个别化合物或化合物库。

本领域技术人员应该理解，本说明书所描述的发明除具体描述的外，还易进行变型和修饰。这应该理解为本发明包括了所有这些变型和修饰，其均落入本发明的主旨和范围内。本发明还单独或总体上包括了在本说明书中引用或指示的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及任意两个或多个所述步骤或特征的任意及所有的组合。

除非在文中另外声明，否则在本说明书及所附权利要求的全文中，词语“包括（comprise）”及其变形例如“包含（comprises）”和“含有（comprising）”应该被理解为表示包含了所声称的整体或步骤或整体的组或步骤的组，但并不排除包含任何其他的整体或步骤或整体的组或步骤的组。

在本说明书中对任何在先出版物（或源自其的信息）或对已知的任何物质的引用，不是也不应该被理解为是承认或认可或任意形式的暗示在先出版物（或源自其的信息）或已知物质构成了本说明书所涉及的要求的领域中的公知常识的一部分。

现参考下列实施例对本发明的一些实施方案进行描述，这些实施例仅用于说明的目的，并不是对上文所描述的概述的范围的限制。

实施例

合成方案

实施例1

A.制备6-（2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基）-2-甲基-4-苯基喹啉-3-羧酸（实施例1）

步骤1：叔丁基2-甲基-6-硝基-4-苯基喹啉-3-羧酸酯：将2-氨基-5-硝基苯基苯甲酮（2g，8.26mmol）、H₂NSO₃H（0.09g，0.93mmol）和叔丁基乙酰乙酸酯（3ml，18mmol）的混合物N₂下在120℃搅拌1小时。向其中加入更多的H₂NSO₃H（0.04g，0.41mmol），继续在120℃搅拌直至所有的2-氨基-5-硝基苯基苯甲酮被耗尽（大约3小时）。在冷却至室温后，将形成的固体物质分散在甲醇（20ml）中并滤出，用新鲜甲醇洗涤并干燥，得到奶油状固体的纯产物（1.6g，53%）。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.41-8.5(m,2H,8.15(d,J=9Hz,1H),7.52-7.55(m,3H),7.3-7.4(m,2H),2.82(s,3H),1.24(s,9H)。

步骤2：叔丁基6-氨基-2-甲基-4-苯基喹啉-3-羧酸酯：将步骤1的产物（1.05g，3.25mmol）与10%Pd/C（0.222g，32.5mmol）溶于EtOAc中的混合物在减压下脱气并用H₂气体饱和。室温下将得到的混合物在H₂气球中搅拌过夜，通过硅藻土床过滤，将滤液蒸干，得到淡黄色固体的产物（1.46g，98%），其无需进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J=8.9Hz,1H),7.43-7.48(m,3H),7.27-7.34(m,2H),7.10(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),6.55(d,J=2.5Hz,1H),3.79(宽s,2H),2.69(s,3H),1.2(s,9H)。

步骤3：叔丁基6-（2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基）-2-甲基-4-苯基喹啉-3-羧酸酯：使用Abdel-Magid等人（J.Org.Chem.，61，3849，1996）的方法：向步骤2的产物（1.46g，4.4mmol）、1H-茚-2-（3H）酮（0.46g，4.5mmol）和NaBH(OAc)₃（1.4g，6.55mmol）溶于无水1,2-二氯乙烷（17ml）中的溶液中加入冰醋酸（0.25ml）。在室温下将得到的混合物在N₂下搅拌过夜，向其加入更多的NaBH(OAc)₃（0.4g，1.9mmol）。室温下搅拌2小时后，通过加入1N NaOH水溶液（5ml）骤冷混合物。将其用Et₂O稀释至60ml，用H₂O和盐水洗涤。将有机相在无水MgSO₄上干燥，过滤，将滤液在减压下蒸干。将残余物通过快速柱色谱法（SiO₂，CH₂Cl₂）纯化，得到为奶油状固体的纯产物（1.4g，71%）。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J=9.0Hz,1H),7.34-7.5(m,5H),7.12-7.21(m,4H),7.05(dd,J=2.6,9.0Hz,1H),6.49(d,J=2.6Hz,1H),4.17(m,1H),4.08(m,1H),3.19-3.27(m2H),2.73-2.83(m,2H),2.7(s,3H),1.22(s,9H)。

步骤4:6-（2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基）-2-甲基-4-苯基喹啉-3-羧酸：室温下将步骤3的产物（1.4g，3.1mmol）溶于无水CF₃COOH（3ml）中的混合物在N₂下搅拌24小时，然后在减压下蒸干。将残余物在真空下干燥1小时，在H₂O（10ml）中混悬，用NH₄OH将混合物的pH调节至～8。将其过滤并将滤液在减压下部分蒸发。将形成的沉淀滤出，用H₂O、少量EtOH、Et₂O洗涤，真空下干燥，得到深黄色固体的纯产物（1.09g，89%）。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.69(d,J=9.0Hz,1H),7.3-7.5(m,5H),7.06-7.2(m,5H),6.42(m,1H),6.28(d,J=2.4Hz,1H),3.93(m,1H),3.08(dd,J=7.0,16Hz,2H),2.72(dd,J=7.0,16Hz,2H),2.55(s,3H).LCMS,>99%,m/z(%):395(M⁺,100)。

B.6-（2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基）-2-甲基-4-苯基喹啉-3-羧酸的可选制备（实施例1）

步骤1：甲基2-甲基-6-硝基-4-苯基喹啉-3-羧酸酯：120℃下将2-氨基-5-硝基苯基苯甲酮（1g，4.1mmol）、H₂NSO₃H（0.04g，0.41mmol）和乙酰乙酸甲酯（1.11ml，10.3mmol）的混合物在N₂下搅拌过夜，然后冷却至室温，用EtOAc稀释至100ml并用H₂O洗涤。将有机相在无水MgSO₄上干燥，过滤，将滤液在减压下蒸干。将残余物通过用EtOH结晶而纯化，得到奶油状固体的纯产物（1.05g，80%）。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.52(d,J=2.5Hz,1H),8.48(dd,J=2.5,9.2Hz,1H),7.53(m,3H),7.34(m,2H),3.59(s,3H),2.8(s,3H)。

步骤2：甲基6-氨基-2-甲基-4-苯基喹啉-3-羧酸酯：在N₂下，向步骤1的产物（1.05g，3.25mmol）和甲酸铵（2.05g，32.5mmol）溶于MeOH/THF混合物（1:1，125ml）中的溶液中加入10%钯炭（0.22g）。在室温下将得到的混合物搅拌30分钟，通过硅藻土床过滤，将滤液蒸干。将残余物用CH₂Cl₂稀释至50ml，用H₂O洗涤，在无水MgSO₄上干燥，过滤，将滤液蒸干，得到重油状的标题化合物（0.91g，98%），无需进一步纯化用于下面的步骤。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.86(d,J=8.9Hz,1H),7.44(m,3H),7.31(m,2H),　7.13(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),6.61(d,J=2.5Hz,1H),3.78(宽s,2H),3.53(s,3H),2.67(s,3H)。

步骤3：甲基6-（2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基）-2-甲基-4-苯基喹啉-3-羧酸酯：使用Abdel-Magid等人（J.Org.Chem.，61，3849，1996）的方法：向步骤2的产物（0.91g，3.31mmol）、1H-茚-2-（3H）酮（0.41g，3.31mmol）和NaBH(OAc)₃（1.05g，4.9mmol）在无水1,2-二氯乙烷（12.5ml）中的溶液中加入冰醋酸（0.2ml）。室温下将得到的混合物在N₂下搅拌过夜，然后通过加入1N NaOH水溶液（1ml）骤冷。将其用Et₂O稀释至60ml，用N₂洗涤。将有机相在无水MgSO₄上干燥，过滤，将滤液在减压下蒸干。将残余物通过快速柱色谱法（SiO₂，CH₂Cl₂）纯化，得到为黄色固体的纯产物（0.98g，72%）。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.34-7.49(m,5H),7.15-7.18(m,4H),7.07(dd,J=1.7,9.0Hz,1H),6.49(d,J=1.7Hz,1H),4.11-4.18(m,2H),3.55(s,3H),3.2(dd,J=6.2,16Hz,2H),2.8(dd,J=6.2,16Hz,2H),2.68(s,3H)。

步骤4:6-（2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基）-2-甲基-4-苯基喹啉-3-羧酸：将步骤3的产物（0.98g，2.4mmol）、2M KOH水溶液（3.6ml，7.2ml）和18-冠-6醚（0.63g，0.24mmol）在EtOH（50ml）中的混合物在N₂下回流30小时。在冷却至室温后，减压下除去有机溶剂，将残余物用H₂O稀释至5ml，过滤，将滤液用10%柠檬酸水溶液酸化至pH～5。将形成的沉淀滤出，用H₂O、少量EtOH、Et₂O洗涤，真空下干燥，得到深黄色固体的纯产物（0.89g，93%）。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.65(d,J=9.0Hz,1H),7.3-7.5(m,5H),7.06-7.18(m,5H),6.31(m,1H),6.28(d,J=2.4Hz,1H),3.92(m,1H),3.08(dd,J=7,16Hz,2H),2.72(dd,J=7Hz,16H),2.48(s,3H).LCMS,R_t=1.48min,>99%,m/z(%):395(M⁺·,100)。

C.6-（2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基）-2-甲基-4-苯基喹啉-3-羧酸的可选制备（实施例1）

步骤1：乙基2-甲基-6-硝基-4-苯基喹啉-3-羧酸酯：将2-氨基-5-硝基苯基苯甲酮（1g，4.1mmol）、H₂NSO₃H（40mg）和叔丁基乙酰乙酸酯（1.3ml，10.3mmol）的混合物N₂下在120℃搅拌12小时。在冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。将有机层干燥（MgSO₄）并在真空下浓缩成固体，从EtOH重结晶，得到浅橙色固体（1.05g，76%）。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.41-8.5(m,2H,8.15(d,J=9Hz,1H),7.52-7.55(m,3H),7.3-7.4(m,2H),2.82(s,3H),1.24(s,9H)。

步骤2：乙基6-氨基-2-甲基-4-苯基喹啉-3-羧酸酯：将步骤1的产物（1.05g，3.25mmol）与10%Pd/C（0.222g，32.5mmol）在EtOAc中的混合物在减压下脱气并用H₂气体饱和。室温下将得到的混合物在H₂气球中搅拌过夜，通过硅藻土床过滤，将滤液蒸干，得到淡黄色固体的产物（1.46g，98%），其用于下一步骤无需进一步纯化。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J=8.9Hz,1H),7.43-7.48(m,3H),7.27-7.34(m,2H),7.10(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),6.55(d,J=2.5Hz,1H),3.79(宽s,2H),2.69(s,3H),1.2(s,9H)。

步骤3：乙基6-（2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基）-2-甲基-4-苯基喹啉-3-羧酸酯：使用Abdel-Magid等人（J.Org.Chem.，61，3849，1996）的方法：向步骤2的产物（1.46g，4.4mmol）、1H-茚-2（3H）-酮（0.46g，4.5mmol）和NaBH(OAc)₃（1.4g，6.55mmol）在无水1,2-二氯乙烷（17ml）中的溶液中加入冰醋酸（0.25ml）。在室温下将得到的混合物在N₂下搅拌过夜并向其加入更多的NaBH(OAc)₃（0.4g，1.9mmol）。室温下搅拌2小时后，通过加入1N NaOH水溶液（5ml）骤冷混合物。将其用Et₂O稀释至60ml，用H₂O和盐水洗涤。将有机相在无水MgSO₄上干燥，过滤，将滤液在减压下蒸干。将残余物通过快速柱色谱法（SiO₂，CH₂Cl₂）纯化，得到奶油状固体的纯产物（1.4g，71%）。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J=9.0Hz,1H),7.34-7.5(m,5H),7.12-7.21(m,4H),7.05(dd,J=2.6,9.0Hz,1H),6.49(d,J=2.6Hz,1H),4.17(m,1H),4.08(m,1H),3.19-3.27(m2H),2.73-2.83(m,2H),2.7(s,3H),1.22(s,9H)。

步骤4:6-（2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基）-2-甲基-4-苯基喹啉-3-羧酸：室温下将步骤3的产物（1.4g，3.1mmol）在无水CF₃COOH（3ml）中的混合物在N₂下搅拌24小时，然后在减压下蒸干。将残余物在真空下干燥1小时，在H₂O（10ml）中混悬，用NH₄OH将混合物的pH调节至～8。将其过滤，将滤液在减压下部分蒸发。将形成的沉淀滤出，用H₂O、少量EtOH、Et₂O洗涤，真空下干燥，得到深黄色固体的纯产物（1.09g，89%）。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.69(d,J=9.0Hz,1H),7.3-7.5(m,5H),7.06-7.2(m,5H),6.42(m,1H),6.28(d,J=2.4Hz,1H),3.93(m,1H),3.08(dd,J=7.0,16Hz,2H),2.72(dd,J=7.0,16Hz,2H),2.55(s,3H)。

MS m/z M⁺395。

实施例2

制备6-（2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基）-1-乙基-3-（吗啉-4-基羰基）-1,8-萘啶-4（1H）-酮（实施例2）

将亚硫酰氯（1mL）加入6-（2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基）-2-甲基-4-苯基喹啉-3-羧酸（150mg，0.37mmol）在DCM（5mL）中的悬浮液中，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在真空下除去溶剂，将得到的残余物溶于DCM（5mL）中。加入吗啉（0.32mL，3.7mmol），将溶液搅拌1小时。在DCM和10%柠檬酸水溶液中分配反应混合物。在MgSO₄上干燥有机层，在真空下浓缩，得到黄色残渣。将粗品通过快速柱色谱法（SiO₂，1:1CH₂Cl₂/EtOAc）纯化，得到亮黄色固体（110mg，65%）。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.94(d,J=9.0Hz,1H),7.38-7.57(m,5H),6.99-7.20(m,5H),6.57(d,J=2.4Hz,1H),4.18-4.26(m,2H).,2.67-3.59(m,12H),2.67(s,3H)。

MS m/z M⁺464.4。

生物学数据

抗焦虑作用的筛选

明暗测试

明暗变化基于的是啮齿类先天性厌恶明亮照耀的区域与小鼠自发性探索行为之间的冲突。如果在较大明亮的隔室对较小黑暗隔室之间给出选择的话，它们很自然地会喜欢黑暗的部分。已经发现抗焦虑化合物可增加进入明亮隔室的次数和花费在明亮隔室处的时间。产生焦虑的化合物则被观测到产生相反的作用。

仪器由覆盖有树脂玻璃的两个PVC（聚氯乙烯）箱（19×19×15cm）组成。这些箱子中有一个被弄黑暗。另一个箱子由放置在上方15cm处的100W台灯照明，提供的照明为大约4400Lux。有一个不透明的塑料管道（5×7×10cm）将暗箱与照明的箱子分隔开。

将动物逐个放置在光亮的箱子中，头朝向管道。在动物首次进入暗箱后的5分钟时间内，记录在亮箱中花费的时间以及在两个箱子之间转换的次数。还记录在亮箱中总的行走距离。没有记录到进入过亮箱中的动物被从分析中排除。

试验化合物和处理

在含0.5%w/v羟丙甲基纤维素、0.5%v/v苄醇和0.4%v/v吐温-80的水媒介物中配制试验化合物。在进行测试前1小时经口给药试验化合物。

N=10-12只小鼠

高架十字迷宫

高架十字迷宫（EPM）情况基于的是啮齿类对探索新环境的先天倾向与避开开放及明亮光线范围之间的冲突。在该任务中，将小鼠放置在迷宫中央。从此处小鼠可走下任意的四条跑道。两条臂充分光照及开放，另两条臂封闭且微弱光照。小鼠喜欢封闭的臂，但会外出探险进入开放的臂。记录花费在开放臂中的时间以及小鼠进入开放臂中的次数。还记录在开放臂中总的行走距离。“焦虑的”小鼠会在开放臂中花费少的时间并很少进入开放臂中。

仪器由聚氯乙烯材料构成，由四个相等的探索臂（45×10cm）组成，这四个探索臂通过一个小平台（10×10cm）全部互联。两条臂开放，另两条臂由壁（30cm高）封闭。将仪器放置在高于地板66cm处。使用视频追踪系统记录该测试（ViewPoint，法国）。将摄像机置于该设备上方2.50m处，通过视频捕捉卡（Pinnacle系统，法国）连接至计算机。

试验由将动物置于中央平台上，朝向封闭的臂组成。在5分钟时间内通过视频追踪系统自动记录进入开放臂中的次数及花费在开放臂中的持续时间。

将仪器在每只动物使用之间用乙醇（70%）清洁。

试验化合物和处理

N=10-12只大鼠

埋珠试验

埋珠试验被用作焦虑和强迫症这两种模型。当将小鼠置于在地板上含均匀隔开的多排弹珠的笼子中时，它们有自发的倾向将弹珠埋在垫层之下。抑制这种自发性的掩埋已经被用作抗焦虑药效的一种测量方法。当与对照小鼠比较时，用苯二氮

和其他类别的抗抑郁药预处理过的小鼠掩埋的弹珠更少。

仪器由透明的聚碳酸酯笼（30cm×18cm×19cm）组成，所述聚碳酸酯笼含有5cm的细锯末垫层和20个沿笼壁均匀隔开的玻璃弹珠（直径1.5cm）。每只动物逐个放置在笼中，在其中停留进行20分钟测试期。在测试期结束后，将动物从笼中移开，记录至少有三分之二的弹珠被掩埋在锯末中的数量。

试验化合物和处理

N=10-12只小鼠

筛选在改进的开放区域中化合物的镇静或刺激作用

使用开放区域（黑暗）测量小鼠在安静、黑暗环境下的自发性运动活性。该系统可用于区别试验化合物对自发性运动的镇静或刺激特性，由此可提供潜在的不利影响例如镇静的初步指示。

仪器为开放的有机玻璃笼（52×52cm），壁为40cm。通过计算机化的视频追踪系统追踪动物的运动，所述视频追踪系统由悬吊式摄相机、置于笼底板下方的二极管传感器、计算机和视频分析软件组成（ViewPoint，法国）。将摄像机置于该笼上方2.50m处，通过视频捕捉卡（Pinnacle系统，法国）连接至计算机。将视频追踪系统设置成笼底板被分割成9个相等的正方形。记录穿过的正方形的总次数及总的行走距离。

将每个动物单独放置在仪器的一角，在20分钟的时间内自动记录它的运动活性。

将仪器在每只小鼠使用之间用乙醇（70%）清洁一下。

试验化合物和处理

N=10-12只小鼠

在小鼠强迫游泳实验中筛选化合物的抗抑郁性质

强迫游泳实验是使用最广泛的评价药物潜在的抗抑郁作用的模型。将动物放置在装满水的容器中会表现出一定时期的提高的游泳活性和一定时间的相对不动性。不动的姿势反映出疲倦、疲劳、精力下降或心情低落（绝望）的状态，这与在抑郁症患者及在处于强烈压力下的个体中所观察到的核心症状相似。已经发现临床上有效的抗抑郁药可以延迟第一阶段的不动性的发作，减少相对不动性的总时间。这种实验对抗抑郁药物具有一定的预测价值。仪器由装满水（深度：25cm，温度：25±1℃）的玻璃筒（高度35cm；直径24cm）组成。

试验化合物和处理方法

N=10-12只小鼠。

在神经突生长实验中筛选化合物的神经营养性质

皮层神经元培养

通过脱颈处死怀孕17天的雌性大鼠，将胎儿从子宫中取出。将它们的大脑放置在Leibovitz（L15，Gibco，Fisher bioblock，法国）的冰冷媒介中。切开皮层并小心除去脑膜。在0.1mg/ml DNA酶I（Roche，法国）存在下对皮层神经元在37℃通过胰蛋白酶化裂解30分钟（胰蛋白酶-EDTA，Gibco）。通过加入含10%胎牛血清（FBS；Gibco）的Dulbecco氏改良Eagle培养基（DMEM；Gibco）终止反应。用10-ml移液管及使用21G针和注射器磨碎悬浮液，室温下在350×g离心10分钟。离解的细胞小粒在由Neurobasal（Gibco）加以2%B27添加物（Gibco）、0.5mM L-谷氨酰胺（Gibco）、抗细菌-抗真菌混合物组成的培养基中重悬。在Neubauer细胞计数器中使用台盼蓝排除试验（Sigma）对存活的细胞计数。将细胞接种至预涂布了聚-L-赖氨酸的培养皿（

35mm，Nunc）中，每皿接种30000个细胞。

2.处理

使细胞粘附2小时，并维持在5%CO₂-95%空气气氛的37℃湿润培养箱中。在神经元粘附后（接种2小时后），使培养物接触实施例1或BDNF三天时间。

3.神经突生长评价

神经元在接触试验化合物3天后，将培养物用磷酸盐缓冲盐水（PBS，Gibco）洗涤，用在PBS中的2.5%戊二醛固定。使用安装在显微镜（Nikon，目镜40x）上的数码照相机（Coolpix995；Nikon）对每种病症进行拍照，拍摄了含神经突无任何分支的神经元的多张照片（～80）。使用成像软件（Image-Pro Plus，法国）将神经突呈现在计算机屏幕上，软件自动计算其长度。

4.统计分析

对数据进行的总体分析采用的是单因素方差分析（ANOVA），如果适用的话随后采用费舍尔氏保护性最小显著差数法。显著性水平被设定为p<0.05。所有结果以平均值±sem表示。N=～180个细胞

在两个独立的培养物（每个培养物及每个条件包括2个培养皿）上对1nM、10nM和100nM的化合物进行测试。平行地，以50ng/ml对BDNF进行测试。

表1

MED-最低有效剂量

5.实施例1的溶解度、logD和代谢稳定性数据

Claims

1.一种式（I）的化合物或其盐；

其中

R₁表示氢，或任选取代的C₁-C₆烷基；

R₂表示–C(O)NR'R''（其中R'为-H或任选取代的C₁-C₆烷基且R''为任选取代的C₁-C₆烷基、-OH或–CN，或者R'和R''共同形成任选取代的杂环基）、-C(O)OR'（其中R'为-H或任选取代的C₁-C₆烷基）、-C(O)NHSO₂R'''（其中R'''为任选取代的芳基或任选取代的C₁-C₆烷基）、-S(O)₂NHR''''（其中R''''为-H、任选取代的C₁-C₆烷基或任选取代的芳基）、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；

R₅表示任选取代的环烷基或任选取代的环烯基；以及

n为0或包括1到4的整数。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式（I）的化合物为式（Ia）的化合物或其盐；

其中

R₁表示C₁-C₄烷基；

R₃表示羧基、氰基、二卤代甲氧基、卤素、羟基、硝基、五卤代乙基、膦酰基、磷酰氨基、氧膦基、磺基、三卤代乙烯基、三卤代甲硫基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、任选取代的酰基、任选取代的酰氨基、任选取代的酰基亚氨基、任选取代的酰基亚胺氧基、任选取代的酰氧基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的链烯基、任选取代的链烯氧基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的炔基、任选取代的炔氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨酰基、任选取代的氨酰氧基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的氨基硫代酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳氨基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烯基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氧基酰基、任选取代的氧基酰氨基、任选取代的氧基酰氧基、任选取代的氧基酰亚氨基、任选取代的氧基亚磺酰氨基、任选取代的氧基磺酰基氨基、任选取代的氧基硫代酰基、任选取代的氧基硫代酰氧基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的亚磺酰氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的磺酰氨基、任选取代的硫基、任选取代的硫代酰基或任选取代的硫代酰氨基；

R₅表示任选取代的环烷基或任选取代的环烯基；以及

n为0或1到4的整数。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其盐，其中R₁为甲基或乙基。

4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其盐，其中R₁为甲基。

5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R₂表示–C(O)NR'R''（其中R'为H或C₁-C₄烷基且R''为C₁-C₄烷基、OH或CN，或者R'和R''共同形成任选取代的杂环基）、-C(O)OH、-C(O)NHSO₂R'''（其中R'''为芳基或C₁-C₃烷基）、或-S(O)₂NHR''''（其中R''''为H、C₁-C₃烷基或芳基）、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。

6.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R₂为–C(O)NR'R''，其中R'和R''共同形成任选取代的杂环基。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述任选取代的杂环基为任选取代的吗啉基。

8.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R₂表示：

其中R_y为H或C_1-6烷基。

9.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R₂表示-COOH。

10.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物或其盐，其中n为0、1或2。

11.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中n为0。

12.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中n为1且R₃表示卤素、CN、CF₃、氨基、羟基、-NHC₁-C₃烷基、-N(C₁-C₃烷基)₂、-COOH、-COO(C₁-C₃烷基)、苯基、苄基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基。

13.根据权利要求1到12中任一项所述的化合物或其盐，其中R₄为H或C₁-C₃烷基。

14.根据权利要求13所述的化合物或其盐，其中R₄为H。

15.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其盐，其中R₅为：

其中m为1、2或3；q为0、1、2、3或4；R^x为卤素（例如氯、氟或溴）、-CN、-NO₂、-CO₂H、-CO₂C_1-6烷基、-CONH₂、-CONH(C_1-6烷基)、-CONH(C_1-6烷基)₂、-OH、羟烷基、烷氧基、烷基、酰基、羧基烷基、乙酰基、三氟甲基、苄氧基、苯氧基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)或-N(C_1-6烷基)₂。

16.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其盐，其中R₅为茚满基，被下列基团任选取代1或2次：卤素（例如氯、氟或溴）、CN、NO₂、CO₂H、CO₂C_1-6烷基、CONH₂、CONH(C_1-6烷基)、CONH(C_1-6烷基)₂、OH、羟烷基、烷氧基、烷基、酰基、羧基烷基、乙酰基、三氟甲基、苄氧基、苯氧基、NH₂、NH(C_1-6烷基)或NH(C_1-6烷基)₂。

17.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其盐，其中R₅为茚满基。

18.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其选自：

其中R为H、芳基或C_1-3烷基。

19.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其选自：

20.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其为：

21.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到20中任一项所述的化合物及任选地药学上可接受的赋形剂。

22.一种治疗中枢神经系统障碍的方法，其包括施用权利要求20或其药学上可接受的盐或者根据权利要求21所述的药物组合物的步骤。

23.一种治疗焦虑的方法，其包括向有需要的患者施用根据权利要求1到20中任一项所述的化合物或它们的药学上可接受的盐或者根据权利要求21所述的药物组合物的步骤。

24.一种治疗抑郁症的方法，其包括向有需要的患者施用根据权利要求1到20中任一项所述的化合物或它们的药学上可接受的盐或者根据权利要求21所述的药物组合物的步骤。

25.根据权利要求1到20中任一项所述的化合物或它们的药学上可接受的盐在制造用于治疗中枢神经系统障碍的药物中的用途。

26.根据权利要求1到20中任一项所述的化合物或它们的药学上可接受的盐在制造用于治疗焦虑的药物中的用途。

27.根据权利要求1到20中任一项所述的化合物或它们的药学上可接受的盐在制造用于治疗抑郁症的药物中的用途。

28.一种制备式（II）的化合物或其盐的方法：

其包括下述步骤：

(a)将式

的化合物与

反应

（其中P为保护基）

以得到式（IIa）的化合物：

(b)使式（IIa）的化合物接受还原条件以得到式（IIb）的化合物

(c)将式(IIb)的化合物与式

的化合物反应以得到式（IIc）的化合物

以及

(d)将式（IIc）的化合物脱保护以得到式（II）的化合物，

其中R₁、R₃和n如权利要求1中所限定，m为1、2或3，q为0、1、2、3或4且R^x为卤素（例如氯、氟或溴）、-CN、-NO₂、-CO₂H、-CO₂C_1-6烷基、-CONH₂、-CONH(C_1-6烷基)、-CONH(C_1-6烷基)₂、-OH、羟烷基、烷氧基、烷基、酰基、羧基烷基、乙酰基、三氟甲基、苄氧基、苯氧基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)或-N(C_1-6烷基)₂。