CN105073768A - Ras抑制剂及其用途 - Google Patents

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S.M.利姆
H.G.乔伊
K.D.韦斯托弗
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Dana Farber Cancer Institute Inc
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Abstract

本申请涉及式(I)-(II)化合物，及其药学上可接受的盐和药物组合物。本申请还提供了包含本发明的化合物或组合物用于在受试者中治疗或预防增殖性疾病，例如癌症(例如，肺癌、大肠癌、胰腺癌、胆道癌或子宫内膜癌)、良性肿瘤、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病的方法和试剂盒。

Description

RAS抑制剂及其用途
相关申请
本发明依据35U.S.C.§119(e)要求2013年3月13日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/780、050的优先权，将其并入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及RAS抑制剂。本发明还提供RAS抑制剂的组合物，以及使用所述RAS抑制剂治疗增殖性疾病(例如癌症)的方法。
政府支持
本发明是在美国政府的支持下完成的，具体为国立卫生研究所(NIH)授予的基金号1U54HG06097-01，以及NIH和国家癌症研究所(NCI)授予的基金号5RC2CA148164-02。美国政府对本发明享有一定权利。
发明背景
Ras蛋白属于存在于从酵母到人的所有真核生物中的相关蛋白家族(Santos等，Structuralandfunctionalpropertiesofrasproteins,FASEBJ.1989,3(10),2151-2163)。Ras在将细胞外信号转导为各种细胞响应(例如增殖、凋亡和分化)的过程中起关键作用(Barbacid,M.Annualreviewofbiochemistry,1987,56,779)。Ras作为分子开关发挥作用。发现Ras在其静息(或“关闭”)状态与GDP复合。Ras在其活化(或“打开”)状态与GTP结合(Vetter等，Science,2001,294,1299)。当生长因子结合细胞外受体时Ras被激活，这诱导由GDP到GTP的核苷酸交换(Vetter等，Science,2001,294,1299)。Ras蛋白通常具有水解GTP至GDP的缓慢内在GTP酶活性，该水解反应可以被GTP酶活化蛋白(GAP)增强，从而将Ras转化为失活信号状态。削弱GTP酶活性或诱导GAP失敏感的突变导致信号传导途径的组成性激活，进而导致细胞生长失调、细胞死亡被抑制、侵入和诱导血管发生(Scheffzek等，Science,1997,277,333)。
已经证明，大约30％的人癌症隐含活化Ras突变(Bos,J.L.CancerResearch,1989,49,4682；Prior等，CancerResearch,2012,72,2457)。在致癌的Ras家族成员(H、K、N)中，K-Ras最常发生的突变为位于密码子12、13和61处的绝大多数致癌突变(Bos,J.L.Cancerresearch,1989,49,4682；Prior等，CancerResearch,2012,72,2457)。G12C天然存在活化K-Ras突变，其存在于所有Ras-导致的癌症的大致10-20％中，最经常的癌症包括肺癌、大肠癌、胰腺癌、胆道癌或子宫癌(Forbes等，NucleicAcidsResearch,2011,39,D945；Jones等，BritishJournalofCancer,2004,90,1591)。该突变将一个可接触溶剂的半胱氨酸置于临近活性位点处，靠近天然GTP的γ-磷酸酯的通常位置，并且导致K-Ras的组成性激活。
尽管工业界和学术界付出了20多年的努力，但靶向Ras仍被证明是难以实现的(Downward,J.Naturereviews.Cancer,2003,3,11；Gysin等，Genes&Cancer,2011,2,359；Wang等，J.Bioorganic&medicinalchemistryletters,2012,22,5766)。因此，需要能够抑制Ras以用于治疗与异常Ras信号传导相关的疾病(例如癌症)的新化合物。
发明概述
Ras蛋白对细胞生长、增殖和分化的调节至关重要(Barbacid,M.AnnualReviewofBiochemistry,1987,56,779)。Ras发挥活性GTP-结合状态和失活的GDP-结合状态两者之间的分子开关的作用(Vetter等，Science,2001,294,1299)。Ras的突变组成性激活信号途径，导致细胞生长失调、细胞死亡被抑制、侵入和诱导血管发生。因此，Ras是人癌症中最常见的癌基因之一—持久地激活Ras的突变在所有人肿瘤的大约30％中发现(Bos,J.L.CancerResearch,1989,49,4682；Prior等，CancerResearch,2012,72,2457)。由于该原因，本发明致力于研发RAS抑制剂，用于治疗增殖性疾病，例如癌症。
本发明提供了式(I)-(II)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物。式(I)-(II)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物可以抑制Ras蛋白的活性。在一些实施方式中，所述Ras蛋白为K-Ras。在一些实施方式中，所述Ras蛋白为突变的蛋白。在一些实施方式中，所述Ras蛋白为突变的K-Ras。在一些实施方式中，所述Ras蛋白为突变的K-RasG12C。本发明还提供了使用所发明的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物来研究细胞和机体中Ras的抑制的方法，以及作为治疗剂用于预防和/或治疗与Ras过度活化和/或Ras活性异常有关的疾病。在一些实施方式中，所发明的化合物用于在受试者中预防和/或治疗增殖性疾病，例如癌症(例如，肺癌、大肠癌、胰腺癌、胆道癌或子宫内膜癌)、良性肿瘤、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病。
一方面，本发明提供了式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中RD、L、Y1、Y2、V、R1、R2和n如本文所定义。
一方面，本发明提供了式(I-a)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中RD、L、Y1、Y2、V、R1、R2和n如本文所定义。
一方面，本发明提供了式(I-b)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中RD、L、X、R1和R2如本文所定义。
一方面，本发明提供了式(I-c)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中RD、L、X、R1和R2如本文所定义。
一方面，本发明提供了式(I-d)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中RD、L、X、R1和R2如本文所定义。
一方面，本发明提供了式(I-e)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中RD、L、X、R1和R2如本文所定义。
一方面，本发明提供了式(I-f)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中RD、L、Y1、Y2、R1和R2如本文所定义。
一方面，本发明提供了式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中RD、L、G1、G2、R1和R2如本文所定义。
一方面，本发明提供了式(II-a)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中RD、L、G1、G2、R1和R2如本文所定义。
一方面，本发明提供了式(II-a1)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中RD、L、G1、G2、R1和R2如本文所定义。
一方面，本发明提供了式(II-a2)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中RD、L、RN、R1和R2如本文所定义。
示例性式(I)-(II)化合物包括，但不限于：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。
I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，以及任选地药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含治疗有效量的式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。所述药物组合物可以用于治疗和/或预防增殖性疾病，例如癌症、良性肿瘤、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病。
本发明的另一方面涉及在生物样品或受试者中抑制Ras的活性的方法。在一些实施方式中，所述方法包括抑制K-Ras。在一些实施方式中，所述方法包括抑制K-RasG12C突变。
在另一个方面，本发明提供了治疗和/或预防增殖性疾病的方法。示例性增殖性疾病包括癌症(例如，白血病、黑素瘤、多发性骨髓瘤)、良性肿瘤、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病。
在另一个方面，本发明提供了试剂盒，其包含式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或其药物组合物。本发明的试剂盒可包括单一剂量或多剂量的式(I)-(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或其药物组合物。所提供的试剂盒可以用于治疗增殖性疾病，炎性疾病，自身免疫性疾病，自身炎性疾病和代谢疾病。在一些实施方式中，本文所述的试剂盒还包括指导给药式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或其药物组合物的说明书。所述试剂盒还可以包括公开了针对受试者或卫生保健人员的使用或处方信息的包装信息。该信息可能是监管机构例如美国食品和药品管理局(FDA)所要求的。所述试剂盒还可以任选地包括用于给药化合物或组合物的装置，例如，用于肠胃外给药的注射器。
本发明的具体实施方式的详细内容如下阐述。根据发明详述、附图、实施例和权利要求，本发明的其它特征、目的和优势将显而易见。
定义
化学定义
具体官能团和化学术语的定义在下文详细描述。根据元素周期表(CAS版，HandbookofChemistryandPhysics,75thEd.，封面内页)鉴定化学元素，并且具体官能团通常如本文所述来定义。此外，有机化学的一般原理，以及具体官能团部分和反应性，描述在OrganicChemistry,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito,1999；SmithandMarchMarch’sAdvancedOrganicChemistry,5thEdition,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,2001；Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers,Inc.,NewYork,1989；和Carruthers,SomeModernMethodsofOrganicSynthesis,3rdEdition,CambridgeUniversityPress,Cambridge,1987中。
本文所述的化合物可以包括一个或多个不对称中心，因此可以以多种立体异构的形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可以为单一的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可以为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富集一种或多种立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可以通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等，Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；Wilen等，Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw–Hill,NY,1962)；和Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)。此外，本发明还涵盖作为基本上不含其它异构体的单一异构体的化合物，或者，作为多种异构体的混合物的化合物。
当列出数值范围时，其意在涵盖各个值以及该范围内的子范围。例如“C1-6烷基”意在包括，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
本文所用的术语“脂肪族”是指烷基、烯基、炔基和碳环基团。同样，本文所用的术语“杂脂肪族”是指杂烷基、杂烯基、杂炔基和杂环基团。
如本文所用的，“烷基”是指具有1至10个碳原子的直连或支链的饱和烃基的基团(“C1-10烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正-丙基(C3)、异丙基(C3)、正-丁基(C4)、叔-丁基(C4)、仲-丁基(C4)、异-丁基(C4)、正-戊基(C5)、戊-3-基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-丁-2-基(C5)、叔戊基(C5)和正-己基(C6)。烷基基团的其它实例包括正-庚基(C7)、正-辛基(C8)等。除非另外指出，每个烷基基团独立地未被取代(“未取代的烷基”)或独立地被一个或多个取代基取代(“取代的烷基”)。在一些实施方式中，所述烷基基团为未取代的C1-10烷基(例如，-CH3)。在一些实施方式中，所述烷基基团为取代的C1-10烷基。
如本文所用的，“卤代烷基”为其中一个或多个氢原子独立地被卤素(例如，氟、溴、氯或碘)替代的本文定义的取代的烷基基团。“全卤代烷基”是卤代烷基的子集，并且是指其中所有氢原子都独立地被卤素(例如，氟、溴、氯或碘)替代的烷基基团。在一些实施方式中，所述卤代烷基部分具有1至8个碳原子(“C1-8卤代烷基”)。在一些实施方式中，所述卤代烷基部分具有1至6个碳原子(“C1-6卤代烷基”)。在一些实施方式中，所述卤代烷基部分具有1至4个碳原子(“C1-4卤代烷基”)。在一些实施方式中，所述卤代烷基部分具有1至3个碳原子(“C1-3卤代烷基”)。在一些实施方式中，所述卤代烷基部分具有1至2个碳原子(“C1-2卤代烷基”)。在一些实施方式中，所有卤代烷基的氢原子都被氟替代，得到全氟烷基基团。在一些实施方式中，所有卤代烷基的氢原子都被氯替代，得到“全氯烷基”基团。卤代烷基基团的实例包括-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl等。
如本文所用的，“杂烷基”是指还包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)的本文定义的烷基基团，其中所述杂原子在母链中(即，插入相邻的碳原子之间)和/或置于母链的一个或多个末端位置。在一些实施方式中，杂烷基基团是指在母链中具有1至10个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-10烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是在母链中具有1至9个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-9烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是在母链中具有1至8个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-8烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是在母链中具有1至7个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-7烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是在母链中具有1至6个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-6烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是在母链中具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-5烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是在母链中具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-4烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是在母链中具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-3烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是在母链中具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-2烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方式中，杂烷基基团是在母链中具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C2-6烷基”)。除非另外指出，每个杂烷基基团独立地未被取代(“未取代的杂烷基”)或独立地被一个或多个取代基取代(“取代的杂烷基”)。在一些实施方式中，所述杂烷基基团是未取代的杂C1-10烷基。在一些实施方式中，所述杂烷基基团是取代的杂C1-10烷基。
如本文所用的，“烯基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基的基团。在一些实施方式中，烯基基团具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2个碳原子(“C2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可以在内部(例如在2-丁烯中)或在末端(例如在1-丁烯中)。C2-4烯基基团的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基基团的实例包括上述C2-4烯基基团以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的其它实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另外指出，每个烯基基团独立地未被取代(“未取代的烯基”)或独立地被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在一些实施方式中，所述烯基基团为未取代的C2-10烯基。在一些实施方式中，所述烯基基团为取代的C2-10烯基。
如本文所用的，“杂烯基”是指还在母链中(即，插入相邻的碳原子之间)和/或在母链的一个或多个末端位置包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)的本文定义的烯基基团。在一些实施方式中，杂烯基基团是指在母链中具有2至10个碳原子、至少一个双键和1或多个杂原子的基团(“杂C2-10烯基”)。在一些实施方式中，杂烯基基团在母链中具有2至9个碳原子、至少一个双键和1或多个杂原子(“杂C2-9烯基”)。在一些实施方式中，杂烯基基团在母链中具有2至8个碳原子、至少一个双键和1或多个杂原子(“杂C2-8烯基”)。在一些实施方式中，杂烯基基团在母链中具有2至7个碳原子、至少一个双键和1或多个杂原子(“杂C2-7烯基”)。在一些实施方式中，杂烯基基团在母链中具有2至6个碳原子、至少一个双键和1或多个杂原子(“杂C2-6烯基”)。在一些实施方式中，杂烯基基团在母链中具有2至5个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2-5烯基”)。在一些实施方式中，杂烯基基团在母链中具有2至4个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2-4烯基”)。在一些实施方式中，杂烯基基团在母链中具有2至3个碳原子、至少一个双键和1个杂原子(“杂C2-3烯基”)。在一些实施方式中，杂烯基基团在母链中具有2至6个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2-6烯基”)。除非另外指出，每个杂烯基基团独立地未被取代(“未取代的杂烯基”)或独立地被一个或多个取代基取代(“取代的杂烯基”)。在一些实施方式中，所述杂烯基基团为未取代的杂C2-10烯基。在一些实施方式中，所述杂烯基基团为取代的杂C2-10烯基。
如本文所用的，“炔基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳叁键(例如，1、2、3或4个叁键)的直链或支链烃基基团(“C2-10炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2个碳原子(“C2炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可以在内部(例如在2-丁炔中)或在末端(例如在1-丁炔中)。C2-4炔基基团的实例包括，但不限于，乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基基团的实例包括上述C2-4炔基基团以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其它实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另外指出，每个炔基基团独立地未被取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在一些实施方式中，所述炔基基团为未取代的C2-10炔基。在一些实施方式中，所述炔基基团为取代的C2-10炔基。
如本文所用的，“杂炔基”是指还在母链中(即，插入相邻的碳原子之间)和/或在母链的一个或多个末端位置包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)的本文定义的炔基基团。在一些实施方式中，杂炔基基团在母链中具有2至10个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“杂C2-10炔基”)。在一些实施方式中，杂炔基基团在母链中具有2至9个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“杂C2-9炔基”)。在一些实施方式中，杂炔基基团在母链中具有2至8个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“杂C2-8炔基”)。在一些实施方式中，杂炔基基团在母链中具有2至7个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“杂C2-7炔基”)。在一些实施方式中，杂炔基基团在母链中具有2至6个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“杂C2-6炔基”)。在一些实施方式中，杂炔基基团在母链中具有2至5个碳原子、至少一个叁键和1或2个杂原子(“杂C2-5炔基”)。在一些实施方式中，杂炔基基团在母链中具有2至4个碳原子、至少一个叁键和1或2个杂原子(“杂C2-4炔基”)。在一些实施方式中，杂炔基基团在母链中具有2至3个碳原子、至少一个叁键和1个杂原子(“杂C2-3炔基”)。在一些实施方式中，杂炔基基团在母链中具有2至6个碳原子、至少一个叁键和1或2个杂原子(“杂C2-6炔基”)。除非另外指出，每种杂炔基基团独立地未被取代(“未取代的杂炔基”)或独立地被一个或多个取代基取代(“取代的杂炔基”)。在一些实施方式中，所述杂炔基基团是未取代的杂C2-10炔基。在一些实施方式中，所述杂炔基基团是取代的杂C2-10炔基。
如本文所用的，“碳环基”或“碳环的”是指在非芳香族环系统中具有3至10个环碳原子(“C3-10碳环基”)和零个杂原子的非芳香环状烃基基团。在一些实施方式中，碳环基团具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基团具有3至7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基团具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基团具有4至6个环碳原子(“C4-6碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基团具有5至6个环碳原子(“C5-6碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基团具有5至10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性C3-6碳环基团包括，但不限于，环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-8碳环基团包括，但不限于，上述C3-6碳环基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚烷基(C7)、二环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性C3-10碳环基团包括，但不限于，上述C3-8碳环基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如前述的实例阐述，在一些实施方式中，所述碳环基团或是单环的(“单环碳环基”)或是多环的(例如，包含稠合、桥连或螺环系统，例如双环系统(“双环碳环基”)或三环系统(“三环碳环基”))，并且可以为饱和的或可以含有一个或多个碳-碳双键或叁键。“碳环”还包括如下环系统，其中如上定义的所述碳环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中连接点在碳环上，并且在该情形下，碳的数目继续指示碳环系统中碳的数目。除非另外指出，每个碳环基团独立地未被取代(“未取代的碳环基”)或独立地被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在一些实施方式中，所述碳环基团为未取代的C3-10碳环基。在一些实施方式中，所述碳环基团为取代的C3-10碳环基。
在一些实施方式中，“碳环基”为具有3至10个环碳原子的单环、饱和的碳环基团(“C3-10环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有4至6个环碳原子(“C4-6环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基基团的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基基团的实例包括上述C5-6环烷基基团以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基基团的实例包括上述C3-6环烷基基团以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另外指出，每个环烷基基团独立地未被取代(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在一些实施方式中，所述环烷基基团为未取代的C3-10环烷基。在一些实施方式中，所述环烷基基团为取代的C3-10环烷基。
如本文所用的，“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3-至14-元非芳香族环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-14元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中，只要价键允许，连接点可以为碳或氮原子。杂环基基团可以为单环的(“单环杂环基”)或多环的(例如，稠合、桥连或螺环系统，例如双环系统(“双环杂环基”)或三环系统(“三环杂环基”))，并且可以为饱和的或可以含有一个或多个碳-碳双键或叁键。杂环基多环系统可以在一个环或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括环系统，其中如上定义的所述杂环基与一个或多个碳环基团稠合，其中连接点在碳环或杂环基环上，或包括这样的环系统，其中如上定义的所述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中连接点在杂环基环上，并且在该情形下，环成员的数目继续指的是杂环基环系统中的环成员的数目。除非另外指出，每个杂环基独立地未被取代(“未取代的杂环基”)或独立地被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在一些实施方式中，所述杂环基基团为未取代的3-14元杂环基。在一些实施方式中，所述杂环基基团为取代的3-14元杂环基。
在一些实施方式中，杂环基基团为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂环基”)。在一些实施方式中，杂环基基团为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方式中，杂环基基团为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方式中，所述5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方式中，所述5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方式中，所述5-6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。
含有1个杂原子的示例性3-元杂环基基团包括，但不限于，氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基和硫杂环丙烷基。含有1个杂原子的示例性4-元杂环基基团包括，但不限于，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5-元杂环基基团包括，但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5-元杂环基基团包括，但不限于，二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基和二硫杂环戊烷基。含有3个杂原子的示例性5-元杂环基基团包括，但不限于，三唑啉基(triazolinyl)、噁二唑啉基(oxadiazolinyl)和噻二唑啉基(thiadiazolinyl)。含有1个杂原子的示例性6-元杂环基基团包括，但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。含有2个杂原子的示例性6-元杂环基基团包括，但不限于，哌嗪基、吗啉基、二噻烷基和二噁烷基。含有3个杂原子的示例性6-元杂环基基团包括，但不限于，三氮杂环己烷基(triazinanyl)。含有1个杂原子的示例性7-元杂环基基团包括，但不限于，氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8-元杂环基基团包括，但不限于，氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。示例性双环杂环基基团包括，但不限于，二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢-苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢二氮杂萘基、十氢-1,8-二氮杂萘基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基，萘二甲酰亚胺基，色满基、色烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮杂基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-二氮杂萘基等。
如本文所用的，“芳基”是指在芳香族环系统中具有6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香族环系统(例如，在环状阵列中具有6、10或14个共享π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施方式中，芳基基团具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方式中，芳基基团具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方式中，芳基基团具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上定义的所述芳基环与一个或多个碳环或杂环基基团稠合，其中连接基团或连接点在芳基环上，并且在该情形下，碳原子的数目继续指的是芳基环系统中碳原子的数目。除非另外指出，每个芳基基团独立地未被取代(“未取代的芳基”)或独立地被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方式中，所述芳基基团为未取代的C6-14芳基。在一些实施方式中，所述芳基基团为取代的C6-14芳基。
“芳烷基”是“烷基”的子集并且是指被本文定义的芳基基团取代的本文定义的烷基基团，其中连接点在烷基部分上。
如本文所用的，“杂芳基”是指在芳香族环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元单环或多环(例如，双环、三环)4n+2芳香族环系统(例如，在环状阵列中具有6、10或14个共享π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，只要价键允许，连接点可以为碳或氮原子。杂芳基多环系统可以在一个环或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中如上定义的所述杂芳基环与一个或多个碳环或杂环基基团稠合，其中连接点在杂芳基环上，并且在该情形下，环成员的数目继续指的是杂芳基环系统中环成员的数目。“杂芳基”还包括环系统，其中如上定义的所述杂芳基环与一个或多个芳基基团稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在该情形下，环成员的数目继续指的是稠合多环(芳基/杂芳基)环系统中环成员的数目。其中一个环不含有杂原子的多环杂芳基基团(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可以在任一环上，即，在携带杂原子的环上(例如，2-吲哚基)或在不含有杂原子的环上(例如，5-吲哚基)。
在一些实施方式中，杂芳基基团为在芳香族环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方式中，杂芳基基团为在芳香族环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方式中，杂芳基基团为在芳香族环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方式中，所述5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方式中，所述5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方式中，所述5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另外指出，每个杂芳基基团独立地未被取代(“未取代的杂芳基”)或独立地被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在一些实施方式中，所述杂芳基基团为未取代的5-14元杂芳基。在一些实施方式中，所述杂芳基基团为取代的5-14元杂芳基。
含有1个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有2个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有3个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有4个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，四唑基。含有1个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括，但不限于，吡啶基。含有2个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括，但不限于，哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有3或4个杂原子的示例性6-元杂芳基基团分别包括，但不限于，三嗪基和四嗪基。含有1个杂原子的示例性7-元杂芳基基团包括，但不限于，氮杂基、氧杂基和硫杂基。示例性5,6-双环杂芳基基团包括，但不限于，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基基团包括，但不限于，二氮杂萘基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。示例性三环杂芳基基团包括，但不限于，菲啶基(phenanthridinyl)，二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基(acridinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)和吩嗪基(phenazinyl)。
“杂芳烷基”是“烷基”的子集并且是指被本文定义的杂芳基基团取代的本文定义的烷基基团，其中连接点在烷基部分上。
如本文所用的，术语“部分不饱和的”是指环部分，其包括至少一个双键或叁键。术语“部分不饱和的”意在包括具有多个不饱和位置的环，但不包括如本文所定义的芳香族基团(例如，芳基或杂芳基部分)。
如本文所用的，术语“饱和的”是指环部分，其不含有双键或叁键，即，该环仅含有单键。
添加后缀“-ene(亚)”至基团上指示该基团是二价基团，例如，亚烷基是烷基的二价基团，亚烯基是烯基的二价基团，亚炔基是炔基的二价基团，亚杂烷基是杂烷基的二价基团，亚杂烯基是杂烯基的二价基团，亚杂炔基是杂炔基的二价基团，亚碳环基是碳环基的二价基团，亚杂环基是杂环基的二价基团，亚芳基是芳基的二价基团，以及亚杂芳基是杂芳基的二价基团。
如上所知，本文定义的烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基基团，在一些实施方式中是任选被取代的。任选取代是指基团可以被取代或不被取代(例如，“取代的”或“未取代的”烷基，“取代的”或“未取代的”烯基，“取代的”或“未取代的”炔基，“取代的”或“未取代的”杂烷基，“取代的”或“未取代的”杂烯基，“取代的”或“未取代的”杂炔基，“取代的”或“未取代的”碳环基，“取代的”或“未取代的”杂环基，“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”表示基团上的至少一个氢被可允许的取代基代替，例如，所述取代基为取代后产生稳定化合物的取代基，例如，不自发发生转化(例如重排、环化、消除或其它反应)的化合物。除非另外指明，“取代的”基团在基团的一个或多个可取代的位置具有取代基，并且当在所给结构的多于一个位置被取代时，在每个位置的所述取代基可以相同或不同。术语“取代的”意在包括用有机化合物所有可允许的取代基进行取代，本文所述的任一取代基将形成稳定的化合物。本发明意在包括得到稳定化合物的任一和所有所述组合。出于本发明的目的，杂原子(例如氮)可以具有氢取代基和/或任一合适的本文所述的取代基，只要满足该杂原子的价键并形成稳定的部分。
示例性碳原子取代基包括，但不限于，卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10杂烷基、C2-10杂烯基、C2-10杂炔基、C3-14碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或碳原子上两个孪位的氢被以下基团替代：＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc；
每个Raa独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10杂烷基、C2-10杂烯基、C2-10杂炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Raa基团结合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
每个Rbb独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10杂烷基、C2-10杂烯基、C2-10杂炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rbb基团结合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
每个Rcc独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10杂烷基、C2-10杂烯基、C2-10杂炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rcc基团结合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
每个Rdd独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基、C2-6杂炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或两个孪位的Rdd取代基可以结合形成＝O或＝S；
每个Ree独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基、C2-6杂炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
每个Rff独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基、C2-6杂炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个Rff基团结合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；和
每个Rgg独立地卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基、C2-6杂炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个孪位的Rgg取代基可以结合形成＝O或＝S；其中X-为抗衡离子。
如本文所用的，术语“卤代”或“卤素”是指氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)或碘(碘代，-I)。
如本文所用的，“抗衡离子”是与带正电荷的季铵缔合的带负电荷的基团，以保持电中性。示例性抗衡离子包括卤化物离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3-、ClO4-、OH-、H2PO4-、HSO4-、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对-甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)，以及羧酸根离子(例如，乙酸根、乙醇根(ethanoate)、丙酸根(propanoate)、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根等)。
如本文所用的，术语“羟基”是指基团-OH。扩展的术语“取代的羟基”是指其中与母分子直接连接的氧原子被非氢基团取代的羟基，并且包括选自以下的基团：-ORaa、-ON(Rbb)2、-OC(＝O)SRaa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-OC(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-OS(＝O)Raa、-OSO2Raa、-OSi(Raa)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-OP(＝O)2Raa、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2和-OP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。
如本文所用的，术语“巯基”或“硫基”是指基团-SH。扩展的术语“取代的硫基”是指中与母分子直接连接的硫原子被非氢基团取代的巯基，并且包括选自以下的基团：-SRaa、-S＝SRcc、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa和-SC(＝O)Raa，其中Raa和Rcc如本文所定义。
如本文所用的，术语“氨基”是指基团-NH2。扩展的术语“取代的氨基”是指本文定义的单取代的氨基、双取代的氨基或三取代的氨基。在一些实施方式中，所述“取代的氨基”是单取代的氨基或双取代的氨基基团。
如本文所用的，术语“单取代的氨基”是指其中与母分子直接连接的氮原子被一个氢和一个非氢基团取代的氨基基团，并且包括选自以下的基团：-NH(Rbb)、-NHC(＝O)Raa、-NHCO2Raa、-NHC(＝O)N(Rbb)2、-NHC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NHSO2Raa、-NHP(＝O)(ORcc)2和-NHP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义，并且其中基团-NH(Rbb)中的Rbb不是氢。
如本文所用的，术语“二取代的氨基”是指其中与母分子直接连接的氮原子被两个非氢基团取代的氨基基团，并且包括选自以下的基团：-N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbSO2Raa、-NRbbP(＝O)(ORcc)2和-NRbbP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义，前提是所述与母分子直接连接的氮原子未被氢取代。
如本文所用的，术语“三取代的氨基”是指其中与母分子直接连接的氮原子被三个基团取代的氨基基团，并且包括选自以下的基团：-N(Rbb)3和-N(Rbb)3 +X-，其中Rbb和X-如本文所定义。
如本文所用的，术语“羟基”是指基团-OH。扩展的术语“取代的羟基”是指其中与母分子直接连接的氧原子被非氢基团取代的羟基，并且包括选自以下的基团：-ORaa、-ON(Rbb)2、-OC(＝O)SRaa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-OC(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-OS(＝O)Raa、-OSO2Raa、-OSi(Raa)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-OP(＝O)2Raa、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2和-OP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。当其中“取代的羟基”是配体L1或L2时，“取代的羟基”还表示基团(Raa)2O，其中Raa如本文所定义。
如本文所用的，术语“巯基”或“硫基”是指基团-SH。扩展的术语“取代的硫基”是指其中与母分子直接连接的硫原子被非氢基团取代的巯基，并且包括选自以下的基团：-SRaa、-S＝SRcc、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa和-SC(＝O)Raa，其中Raa和Rcc如本文所定义。
如本文所用的，术语“氨基”是指基团-NH2。
如本文所用的，术语“单取代的氨基”是指其中与母分子直接连接或与铁原子配位的氮原子被一个氢和一个非氢基团取代的氨基基团，并且包括选自以下的基团：-NH(Rbb)、-NHC(＝O)Raa、-NHCO2Raa、-NHC(＝O)N(Rbb)2、-NHC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NHSO2Raa、-NHP(＝O)(ORcc)2和-NHP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义，并且其中基团-NH(Rbb)中的Rbb不是氢。
如本文所用的，术语“二取代的氨基”是指其中与母分子直接连接或与铁原子配位的氮原子被两个非氢基团取代的氨基基团，并且包括选自以下的基团：-N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbSO2Raa、-NRbbP(＝O)(ORcc)2和-NRbbP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义，前提是所述与母分子直接连接的氮原子未被氢取代。
如本文所用的，术语“三取代的氨基”是指其中与母分子直接连接或与铁原子配位的氮原子被三个基团取代的氨基基团，并且包括选自以下的基团：-N(Rbb)3和-N(Rbb)3 +X-，其中Rbb和X-如本文所定义。
如本文所用的，术语“磺酰基”是指选自以下的基团：-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa和-SO2ORaa，其中Raa和Rbb如本文所定义。
如本文所用的，术语“亚磺酰基”是指基团-S(＝O)Raa，其中Raa如本文所定义。
如本文所用的，术语“羰基”是指其中与母分子直接连接的碳为sp2杂化的基团，并且被氧、氮或硫原子取代，例如，该基团选自酮(-C(＝O)Raa)、羧酸(-CO2H)、醛(-CHO)、酯(-CO2Raa、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa)、酰胺(-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-C(＝S)N(Rbb)2)和亚胺(-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa)、-C(＝NRbb)N(Rbb)2)，其中Raa和Rbb如本文所定义。
如本文所用的，术语“氧代”是指基团＝O，并且术语“硫代”是指基团＝S。
只要价键允许，氮原子可以被取代或未被取代，并且包括伯氮原子、仲氮原子、叔氮原子和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括，但不限于，氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10杂烷基、C2-10杂烯基、C2-10杂炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或与N原子连接的两个Rcc基团结合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所定义。
在一些实施方式中，氮原子上存在的取代基为氮保护基(本文也称为“氨基保护基”)。氮保护基包括，但不限于，-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10杂烷基、C2-10杂烯基、C2-10杂炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基基团，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文所定义。氮保护基为本领域熟知，并且包括在ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,3rdedition,JohnWiley&Sons,1999中详细公开的那些，将该文献并入本文作为参考。
例如，氮保护基例如酰胺基团(例如，-C(＝O)Raa)包括，但不限于，甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶-2-甲酰胺、吡啶-3-甲酰氨、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对-苯基苯甲酰胺、邻-硝基苯基乙酰胺、邻-硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N’-二硫代苄基氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对-羟基苯基)丙酰胺、3-(邻-硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻-硝基肉桂酰胺、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻-硝基苯甲酰胺和邻-(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。
氮保护基例如氨基甲酸酯基团(例如，-C(＝O)ORaa)包括，但不限于，甲基氨基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯酰甲基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯(BOC或Boc)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂酰基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂酰基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、对-甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对-硝基苄基氨基甲酸酯、对-溴苄基氨基甲酸酯、对-氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对-甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲硫基苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲硫基苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷鎓基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷鎓基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间-氯-对-酰基氧基苄基氨基甲酸酯、对-(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间-硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻-硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻-硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、叔戊基氨基甲酸酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对-氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对-癸基氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异冰片基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟肼基氨基甲酸酯、对-(对’-甲氧基苯偶氮基)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对-苯偶氮基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对-(苯偶氮基)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵基)苄基氨基甲酸酯和2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。
氮保护基例如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)2Raa)包括，但不限于，对-甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基硅烷基乙磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯酰基磺酰胺。
其它氮保护基包括，但不限于，吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对-甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚基胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-吡啶-2-甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对-甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对-硝基亚苄基胺、N-亚水杨酸基胺、N-5-氯亚水杨酸基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基磷酰胺(Dpp)、二甲硫基磷酰胺(Mpt)、二苯基硫基磷酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻-硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
在一些实施方式中，氧原子上存在的取代基为氧保护基(本申请中也称为“羟基保护基”)。氧保护基包括，但不限于，-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2和-P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。氧保护基是本领域熟知的，并且包括在ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,3rdedition,JohnWiley&Sons,1999中详细公开的那些，将该文献并入本文作为参考。
示例性氧保护基包括，但不限于，甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄基氧基甲基(BOM)、对-甲氧基苄基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(对-AOM)、甲基愈创木酚(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对-氯苯基、对-甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤代苄基、2,6-二氯苄基、对-氰基苄基、对-苯基苄基、2-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、3-甲基-2-甲基吡啶基N-氧化物、二苯基甲基、对,对’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对-甲氧基苯基二苯基甲基、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对-甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯酰基氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4,4′,4″-三(乙酰丙酰基(levulinoyl)氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基硅烷基(DEIPS)、二甲基叔己基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三苄基硅烷基、三-对-二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对-氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基硫基)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫基缩醛)、特戊酸酯(pivaloate)、金刚酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对-苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(均三甲基苯甲酸酯)、甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、乙基碳酸酯乙基碳酸酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(Peoc)、异丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、t-丁基碳酸酯(BOC或Boc)、对-硝基苯基碳酸酯、苄基碳酸酯、对-甲氧基苄基碳酸酯、3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、邻-硝基苄基碳酸酯、对-硝基苄基碳酸酯、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基二氨基磷酸酯、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基亚硫酰基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。
在一些实施方式中，硫原子上存在的取代基为硫保护基(也称为“巯基保护基”)。硫保护基包括，但不限于，-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2和-P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。硫保护基是本领域熟知的，并且包括在ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,3rdedition,JohnWiley&Sons,1999中详细公开的那些，将该文献并入本文作为参考。
这些和其它示例性取代基在发明详述、实施例和权利要求中更具体地描述。本发明不以任何方式受限于上面示例性列举的取代基。
如本文所用的，术语“盐”是指任一种和所有的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指以下盐，其在正确的医疗判断内，适合用于与人和低等动物的组织接触，并不具有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences(1977)66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基基团与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或为氨基与有机酸形成的盐，所述有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、或丙二酸，或为通过使用本领域的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸酯、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸酯、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。合适时，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子(例如卤化物离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)与无毒铵、季铵和胺阳离子形成的盐。
如本文所用的，术语“互变异构体”是指化合物的特殊异构体，其中对于分子中的其它原子而言，氢和双键已改变了位置。一对互变异构体若要存在，必须有互变的机理。互变异构体的实例包括酮-烯醇形式、亚胺-烯胺形式、酰胺-亚胺醇形式、脒-aminidine形式、亚硝基-肟形式、硫代酮-烯硫醇形式、N-亚硝基-羟基偶氮形式、硝基-酸硝基形式，以及吡啶酮-羟基吡啶形式。
如本文所用的，使用短语“至少一种情形”是指1、2、3、4或多种情形，而且包括范围，例如，从1至4、从1至3、从1至2、从2至4、从2至3或从3至4种情形。
如本文所用的，“离去基团”是本领域术语，是指在异裂中带着一对电子离去的分子片段，其中该分子片段是阴离子或中性分子。参见，例如，Smith，MarchAdvancedOrganicChemistry6thed.(501-502)。示例性离去基团包括，但不限于，卤素离子(例如，氯离子、溴离子、碘离子)和磺酰基取代的羟基基团(例如，甲苯磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基)。
其它定义
以下定义为本申请通篇使用的更一般术语：
如本文所用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断内，适合用于与人和低等动物的组织接触，并不具有过度毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19(其并入本文作为参考)中详细描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基基团与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸为例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或为通过使用本领域已知的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸酯、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸酯、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自合适的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。合适时，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子(例如卤化物离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)与无毒铵、季铵和胺阳离子形成的盐。
溶剂化物”是指与溶剂缔合的化合物形式，通常经过溶剂分解反应。该物理缔合可包括形成氢键。常规的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。式(I)-(II)化合物可以制备为例如晶型，也可以为溶剂化物。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，并且还包括化学计量溶剂化物和非-化学计量溶剂化物二者。在具体情形下，所述溶剂化物可以被分离出来，例如，当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液-相溶剂化物和可分离溶剂化物二者。代表性溶剂化物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水缔合的化合物。典型地，化合物的水合物中含有的水分子的数目与水合物中的化合物分子的数目成确定比例。因此，化合物的水合物可以表示为例如通式R·xH2O，其中R为化合物，x为大于0的数目。给定的化合物可以形成多于一种水合物，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x为大于0且小于1的数目，例如，半水合物(R·0.5H2O))，以及多水合物(x为大于1的数目，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
如本文所用的，术语“互变异构体”包括两种或多种可相互转化的形式，产生自氢原子的至少一次正式迁移和化合价的至少一次改变(例如，单键变为双键、叁键变为双键，反之亦然)。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构化(即，得到互变异构体对的反应)可以由酸或碱催化。示例性互变异构化包括酮-烯醇变化；酰胺-酰亚胺变化；内酰胺-内酰亚胺变化；烯胺-亚胺变化；以及烯胺-(不同的)烯胺互变异构化。
还应当理解，具有相同分子式但性质或原子键合顺序或原子空间排列不同的化合物称为“异构体”。在原子空间排列上不同的异构体称为“立体异构体”。
相互不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”并且相互为非-重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有手性中心时，例如，其与四个不同基团键接时，可能存在一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型并且描述为Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则，或在于分子旋转偏振光平面的方式并且指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物即可以以单一对映异构体存在也可以以其混合物存在。包含相同比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
术语“多晶型物”是指化合物(或其盐、水合物或溶剂化物)以特殊晶体堆积排列的晶型。所有多晶型物具有相同的元素组成。不同的晶型通常具有不同的X-射线衍射图、红外谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和/或溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、保存温度和其它因素可能导致一种晶型占优。化合物的不同多晶型物可以通过在不同条件下结晶制备。
术语“前药”是指化合物(包括式(I)化合物的衍生物)，其具有可裂解基团并通过溶剂分解或在生理条件下成为在体内具有药学活性的式(I)-(II)化合物。实例包括，但不限于，胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。本发明化合物的其它衍生物在它们的酸和酸衍生物形式均具有活性，但是酸敏感形式通常在哺乳动物机体中提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优势(参见，Bundgard,DesignofProdrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam1985)。本领域技术人员熟知前药包括酸衍生物，例如，通过将母体酸与合适的醇反应制备的酯、或通过将母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酸酐。衍生自本发明化合物的酸性基团的简单脂肪族或芳香族酯，酰胺和酸酐是具体的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰基氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。式(I)-(II)化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳烷基酯在具体情形下是优选的。
向其给药的“受试者”包括，但不限于，人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻人、中年人或老年人))和/或其它非人动物，例如，哺乳动物(例如，灵长类(例如，食蟹猴、罗猴)；市售的哺乳动物例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗)和鸟类(例如，市售的鸟类，例如鸡、鸭、鹅和/或火鸡)。在一些实施方式中，所述动物为哺乳动物。所述动物可为任意发育阶段的雄性或雌性。非人动物可为转基因动物。
本文所用的术语“给药”或“给予”是指植入、吸收、消化、注射、吸入，或其它方式引入所发明的化合物，或其药物组合物。
如本文所用的，术语“治疗”是指逆转、缓解、延迟本文所述的“病理病症”(例如，疾病、障碍或病症，或其一个或多个体征或症状)的开始、或抑制本文所述的“病理病症”(例如，疾病、障碍或病症，或其一个或多个体征或症状)的进展。在一些实施方式中，可以在一个或多个体征或症状出现或被观察到后给予治疗。在其它实施方式中，可以在疾病或病症的体征或症状出现前给予治疗。例如，可以在症状开始前向易感个体给予治疗(例如，根据症状的病史和/或根据遗传或其它易感因素)。治疗还可以在症状已经解决后一直持续，例如，从而延长或防止复发。
如本文所用的，术语“病症”、“疾病”和“障碍”可替换使用。
“有效量”的式(I)-(II)化合物是指足以引出所需生物响应(即，治疗病症)的量。本领域技术人员将理解，式(I)-(III)化合物的有效量可以依据如下因素而发生变化：所需生物终点、化合物的药代动力学、待治疗的病症、给药方式，以及受试者的年龄和健康。有效量包括治疗性治疗和预防性治疗。例如，在治疗癌症中，有效量的所发明的化合物可以降低肿瘤负荷或使肿瘤的生长活扩散停止。在治疗黄斑变性中，有效量的所发明的化合物可以改善视力、降低失明风险或防止中心视力丧失恶化。
式(I)-(II)化合物的“治疗有效量”是足以在治疗病症中或者在延迟或使一个或多个与该病症有关的症状最小化中提供治疗益处的量。治疗有效量的化合物表示单独或与其它治疗剂组合的治疗剂的量，其在治疗病症中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括提高总体治疗、降低或避免病症的症状或病因，或增强另一种治疗剂的治疗效力的量。
式(I)-(II)化合物的“预防有效量”是足以防止病症，或一个或多个与该病症有关的症状或防止其复发的量。预防有效量的化合物表示单独或与其它治疗剂组合的治疗剂的量，其在预防病症中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括提高总体预防或增强另一种预防剂的预防效力的量。
“增殖性疾病”是指由于细胞的异常生长或成倍扩张而发生的疾病(Walker,CambridgeDictionaryofBiology；CambridgeUniversityPress:Cambridge,UK,1990)。增殖性疾病可以与以下有关：1)正常休眠细胞的病理性增殖；2)细胞从它们的正常位置病理性移位(例如，赘生细胞的转移)；3)蛋白水解酶(例如基质金属蛋白酶)的病理性表达(例如，胶原酶类、明胶酶类和弹性蛋白酶类)；或4)如在增殖性视网膜病变和肿瘤转移中的病理性血管发生。示例性增殖性疾病包括癌症(即，“恶性肿瘤”)、良性肿瘤、血管发生或与血管发生有关的疾病、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病。
术语“赘生物”和“肿瘤”在本文中可替换使用，并且是指组织的异常肿块，其中肿块的生长占优并且与正常组织的生长不协调。赘生物或肿瘤可为“良性”或“恶性”，取决于以下特征：细胞分化的程度(包括形态学和功能性)、生长速度、局部侵袭，以及转移。“良性肿瘤”通常容易分化，具有特有的慢于恶性赘生物的缓慢生长，并且仍然局限在原发位置。另外，良性肿瘤不具有浸润、侵袭或转移至远处的能力。示例性良性肿瘤包括，但不限于，脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年血管瘤、脂溢性角化病、雀斑痣，以及皮脂腺增生。在一些情况下，某些“良性”肿瘤可以稍后变为恶性赘生物，其可能由于在肿瘤的赘生细胞的亚群中的其它遗传改变，而且这些肿瘤被称为“前恶性赘生物”。前恶性赘生物的实例为畸胎瘤。相反，“恶性赘生物”通常难以分化(细胞回复至原始状态)，并且具有特有的快速生长伴随渐进性浸润、侵袭，以及破坏周围组织。另外，恶性赘生物通常具有转移至远处的能力。
术语“转移”或“转移的”是指从原发或原始肿瘤向其它器官或组织的癌细胞扩散或迁移，并且通常通过出现原发或原始肿瘤的组织型的“继发肿瘤”或“继发细胞肿块”并且不是在继发(转移的)肿瘤位于的器官或组织而鉴定。例如，已经迁移至骨的前列腺癌即是转移的前列腺癌，并且包括癌性前列腺癌细胞在骨组织中生长。
如本文所用的，术语“癌症”是指恶性赘生物(Stedman’sMedicalDictionary,25thed.；Hensyled.；Williams&Wilkins:Philadelphia,1990)。示例性癌症包括，但不限于，听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；直肠癌；血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)；盲肠癌；良性单克隆丙球蛋白病；胆癌(例如，胆管癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳房的腺癌、乳房的乳头状癌、乳房癌症、乳房的髓样癌)；脑癌(例如，脑脊膜瘤、成胶质细胞瘤、胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌；类癌瘤；子宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌症；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食管癌(例如，食道的腺癌、巴雷特腺癌(Barrett’sadenocarcinoma))；尤因肉瘤；眼癌(例如，眼内的黑素瘤、视网膜母细胞瘤)；家族性嗜伊红细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌症；头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、喉部癌(例如，喉癌、咽头癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血干细胞癌(例如，白血病，例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B-细胞ALL、T-细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B-细胞AML、T-细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B-细胞CML、T-细胞CML)，以及慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B-细胞CLL、T-细胞CLL))；淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B-细胞HL、T-细胞HL)和非-霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B-细胞NHL，例如弥散性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥散性大B-细胞淋巴瘤)、滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B-细胞淋巴瘤(例如，粘液相关的淋巴组织(MALT)淋巴瘤、结节边缘区B-细胞淋巴瘤、脾边缘区B-细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴质浆细胞淋巴瘤(即，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、毛细胞白血病(HCL)、成免疫细胞性大细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；和T-细胞NHL，例如前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤、结节外自然杀伤T-细胞淋巴瘤、肠病型T-细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T-细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；一种或多种上述白血病/淋巴瘤的混合；以及多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如，肾胚细胞瘤，也称为威尔姆斯瘤、肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝癌)；肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非-小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增多症)；肌肉癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生病(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原因不明性髓样化生(AMM)，也称为骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、高嗜酸粒细胞综合征(HES))；成神经细胞瘤；神经纤维瘤(例如，1型或2型神经纤维瘤病(NF)、神经鞘瘤)；神经内分泌癌(例如，胃肠胰神经内分泌瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺癌、管内乳头状粘蛋白状赘生物(IPMN)、胰岛细胞瘤)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特病)；松果体瘤；原发性神经外胚层瘤(PNT)；浆细胞瘤；类肿瘤综合征；上皮内瘤样病变；前列腺癌(例如，前列腺的腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌症；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，盲肠癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精细胞瘤、睾丸胚胎性癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺的乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、甲状腺髓样癌)；尿道癌；阴道癌；以及外阴癌(例如，外阴的佩吉特病)。
术语“血管发生”是指新血管的形成和生长。在伤口愈合时在健康受试者的体内发生正常血管发生，并用于在受伤后向组织补充血流量。身体经过许多方式控制血管发生，例如，血管发生-刺激生长因子和血管发生抑制剂。许多疾病状态，例如癌症、糖尿病失明、年龄相关的黄斑变性、类风湿性关节炎和牛皮癣的特征在于异常的(即，增加或过度的)血管发生。异常血管发生是指血管发生大于正常机体的血管发生，尤其是在成人中血管发生与正常血管发生无关(例如，月经期间或伤口愈合)。异常血管发生可以产生新血管，其供应疾病的组织和/或破坏正常组织，并且在癌症的情况下，新血管可以允许肿瘤细胞逃离进入循环并且埋入其它组织(肿瘤转移)。
如本文所用的，“炎性疾病”是指由炎症导致、由炎症产生的疾病或导致炎症的疾病。术语“炎性疾病”还表示失调的炎性反应，其导致巨噬细胞、粒细胞和/或T-淋巴细胞的过度响应，这导致正常组织损伤和/或细胞死亡。炎性疾病可以为急性或慢性炎性病症，并且可以由感染或非-感染原因导致。炎性疾病包括，但不限于，动脉粥样硬化、动脉硬化、自身免疫性障碍、多发性硬化、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛(PMR)、痛风性关节炎、退行性关节炎、肌腱炎、滑囊炎、牛皮癣、囊性纤维化病、关节骨炎、类风湿性关节炎、炎性关节炎、肖格伦综合征、巨细胞动脉炎、进行性系统性硬化(硬皮病)、强直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、糖尿病(例如，I型)、重症肌无力、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、古德帕斯彻病、混合型结缔组织病、硬化性胆管炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、恶性贫血、炎性皮肤病、常见间质肺炎(UIP)、石棉沉着病、硅肺病、支气管扩张、铍中毒、滑石病、尘肺病、肉瘤样病、脱屑性间质性肺炎、淋巴样间质性肺炎、巨细胞间质性肺炎、细胞性间质性肺炎、外源性变应性肺泡炎、韦格纳肉芽肿病和脉管炎的相关形式(颞动脉炎和结节性多发性动脉炎)、炎性皮肤病、肝炎、迟发型超敏反应(例如，毒葛皮炎)、肺炎、呼吸道炎症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑炎、速发型超敏反应、哮喘、花粉症、变态反应、急性过敏反应、风湿热、肾小球肾炎、肾盂肾炎、蜂窝织炎、膀胱炎、慢性胆囊炎、缺血(局部缺血损伤)、再灌注损伤、同种异体移植排斥、宿主抗移植物、阑尾炎、动脉炎、眼睑炎、毛细支气管炎、支气管炎、子宫颈炎、胆管炎、绒毛膜羊膜炎、结膜炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、脊髓炎、心肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口炎、滑膜炎、睾丸炎、扁桃腺炎、尿道炎、膀胱炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、外阴阴道炎、脉管炎、慢性支气管炎、骨髓炎、视神经炎、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、坏死性筋膜炎，以及坏死性小肠结肠炎。
如本文所用的，“自身免疫性疾病”是指产生自受试者体内针对体内正常存在的物质和组织的不当免疫应答的疾病。换言之，免疫系统误将身体的一部分当做病原体并攻击自身细胞。这可能限制于某些组织(例如，在自身免疫性甲状腺炎)或包括不同部位的特定组织(例如，古德帕斯彻疾病，其可能影响肺和肾二者的基膜)。治疗自身免疫性疾病通常使用免疫抑制剂，例如，降低免疫应答的药物。示例性自身免疫性疾病包括，但不限于，肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征、坏死性血管炎、淋巴结炎、结节性动脉周围炎、系统性红斑狼疮、类风湿病、关节炎、牛皮癣关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣、溃疡性结肠炎、系统性硬化症、皮肌炎/多肌炎、抗磷脂抗体综合征、硬皮病、寻常天疱疮、ANCA-相关的血管炎(例如，韦格纳肉芽肿病、显微镜下多血管炎)、葡萄膜炎、肖格伦综合征、克罗恩病、赖特综合征、强直性脊柱炎、莱姆关节炎、古兰-巴雷综合征、桥本甲状腺炎和心肌病。
术语“自身炎性疾病”是指与自身免疫性疾病相似但不同的疾病类型。自身炎性疾病和自身免疫性疾病共享一些特征，即两种障碍都起因于免疫系统攻击受试者的自身组织并导致炎症升高。在自身炎性疾病中，受试者的天生免疫系统由于未知原因导致炎症。受试者中的天生免疫系统甚至在没有遇到自身抗体或抗原的情况下应答。自身炎性障碍的特征在于炎症的强烈发作，其导致例如发烧、皮疹或关节肿胀的症状。这些疾病也具有淀粉样变性的风险，其为可能致命的血液蛋白质在生命器官中聚集。自身炎性疾病包括，但不限于，家族性地中海热(FMF)、新生儿多系统炎症性疾病(NOMID)、肿瘤坏死因子(TNF)受体-相关的周期性综合征(TRAPS)、白介素-1受体拮抗剂缺乏(DIRA)，以及贝赛特病。
术语“生物样品”是指以下任一样品：包括组织样品(例如组织切片和针吸活组织检查)；细胞样品(例如，细胞学涂片(例如巴氏涂片或血液涂片)或显微解剖获得的细胞样品)；全生物体样品(例如酵母或细菌的样品)；或细胞部分、片段或细胞器(例如通过裂解细胞获得的和通过离心或其它方式分离其成分获得的)。生物样品的其它实例包括血液、血清、尿液、精液、粪便、脑脊髓液、间隙液、粘液、眼泪、汗液、脓、生检组织(例如，通过手术活组织检查或针吸活组织检查获得的)、乳头抽吸物、乳汁、阴道液体、唾液、化验标本(例如口腔化验标本)，或包含生物分子的任一材料，其来自第一生物样品。生物样品还包括转基因的生物样品，例如转基因卵母细胞、精细胞、胚泡、胚胎、胎儿、供体细胞或细胞核。
“蛋白质”或“肽”包括由肽键连接的氨基酸残基的聚合物。本文所用的该术语是指任何尺寸、结构或功能的蛋白质、多肽和肽。通常，蛋白质至少3个氨基酸长。蛋白质可以表示单一蛋白质或蛋白质的集合。所发明的蛋白质优选仅含有天然氨基酸，尽管本领域已知的非-天然氨基酸(即，天然不存在但可以掺入肽链的化合物)和/或氨基酸类似物也可以用于替换。而且，在所发明的蛋白质中的一个或多个氨基酸可以被修饰，例如，通过添加化学实体，例如烃基、羟基、磷酸基团、法尼基、异法尼基、脂肪酸基团，用于共轭或官能化的连接基，或其它修饰。蛋白质还可以为单一分子或多个分子的复合物。蛋白质还可以为天然蛋白质或肽的片段。蛋白质可以为天然的、重组的或合成的，或这些的任意组合。
如本文所用的“抑制”和“抑制剂”等是指化合物相对于载体在细胞中降低、减缓、停止或防止包含Ras的特定生物过程的活性的能力。
如本文所用的，术语“Ras”代表Ras蛋白家族或其突变的任一成员。Ras家族蛋白包括，但不限于，HRAS、KRAS和NRAS，以及这些亚家族的其它成员：DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS；RRAS2(Wennerberg等，TheRassuperfamilyataglance,J.Cell.Sci.,2005,118(Pt5),843-846)。在一些实施方式中，Ras为突变的Ras。在一些实施方式中，Ras为Ras家族蛋白的基本相似或同源形式。在一些实施方式中，Ras为突变的Ras的基本相似或同源形式。
附图说明
图1为化合物1的结合模式。
图2显示了野生型K-Ras(A&B)和K-Ras突变G12C(C&D)分别与化合物1孵育的电喷雾离子化质谱分析。
图3显示了化合物1修饰的G12CK-Ras肽(残基6-16)的更高能量碰撞解离(HCD)MS/MS质谱。对化合物1修饰的G12CK-Ras肽进行蛋白水解消化并通过nanoLC/MS分析。b型和y型例子分别显示为蓝色和红色，并且集中在C12的修饰。“*”表示的失去。图3证明了G12CK-Ras(半胱氨酸残基12)的GN-位点的排他性共价标记。
图4显示了结合至GMPPNP、GDP和化合物1的RasG12C中的氢氘交换。MPPNP为不可水解的GTP模拟物。(A)两个重要肽的相对氘摄取曲线(上图：残基7-20，VVVGACGVGKSALT；下图：残基114-120，VGNKCDL)显示氘掺入的不同。残基7-20和114-120二者明显显示了，相对于其它状态，在活化状态(GMPPNP—结合)掺入了更多氘。(B)PDB文件4Q21.16上的两个区域(残基25-38和132-138)的位置。在氘代上具有显著区别的残基7-20和114-120二者包括其中残基7-20临近磷酸酯基团和残基114-120靠近鸟苷部分的核苷酸结合口袋的部分。
图5显示了确认化合物1加成导致K-RasG12C在生物化学上失活的荧光偏振分析。GTP结合的K-RasG12C具有比GDP结合形式更高的对RBD的亲和性。化合物1结合的K-RasG12C不与RBD有效的相互作用。检查RBD:Ras复合物(基于PDBID1C1Y)的同源模型揭示，暴露于溶剂的半胱氨酸位于背对Ras结合侧的RBD面。马来酰亚胺化学反应将Oregon绿(OG)荧光染料与RBD中的该半胱氨酸偶联，导致一个OG共价加成，如色谱和质谱所确定。当与增加浓度的重组K-Ras结合时，观察到FP的浓度依赖性增加，暗示Ras与RBD结合。
图6显示了实施例15的细胞活性。
图7显示了实施例16的细胞活性。
图8显示了实施例21和实施例22的细胞活性。
图9显示了化合物1的荧光偏振分析的示例性结果。
图10显示了实施例3的示例性细胞活性。分析前将实施例3以1:10分子比例加至G12CK-Ras表现出预防结合，与实施例3稳定K-Ras的失活构象(其不能结合至RBD蛋白)的观念一致。这允许了测试多种核苷酸诱导Ras:Raf结合的能力。GDP:Ras复合物具有对RBD(EC50为108nM；95％CI，55-214nM)的较低亲和力，低于GTP:Ras复合物(EC50为26nM；95％CI，19-34nM)。
本发明具体实施方式的发明详述
本发明提供了式(I)-(II)化合物，其抑制Ras的活性，用于预防和/或治疗增殖性疾病。在一些实施方式中，所发明的化合物抑制K-Ras的活性。在一些实施方式中，所发明的化合物抑制K-Ras突变G12C的活性。本发明还提供了使用本文所述的化合物，例如，作为生物探针以研究对Ras(例如，K-Ras(例如，K-RasG12C))活性的抑制，以及作为治疗剂，例如，在预防和/或治疗与Ras过度活化和/或Ras(例如，K-Ras(例如，K-RasG12C))活性异常的疾病的方法。还提供了使用式(I)-(II)化合物治疗和/或预防增殖性疾病的方法。示例性增殖性疾病包括，但不限于，癌症、良性肿瘤、与血管发生有关的疾病、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病。在一些实施方式中，所述疾病为癌症。示例性癌症包括，但不限于，肺癌、大肠癌、胰腺癌、胆道癌或子宫内膜癌。
化合物
如上综述，本文提供了式(I)-(II)化合物。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)化合物：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，
其中：
每个R1和R2独立地为氢，任选取代的烷基或氧保护基，或R1和R2以及它们的间隔原子一起形成任选取代的杂环；
L为键、任选取代的C1-6亚烷基、-O-、-S-或-NRN-；
每个Y1和Y2独立地为-O-、-S-、-NRN-、-C(RC)2-；
每个V独立地为-C(＝O)-、-SO2-或
每个X独立地为氢、-ORO或-NRN1RN2；
每个RN、RN1和RN2独立地为氢、任选取代的烷基或氮保护基；或RN1和RN2以及它们的间隔原子一起形成任选取代的杂环；
每个RO独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或氧保护基；
每个RC独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；
N为1、2或3；和
RD为式(i-1)-(i-40)中的任一个：
其中：
每个RD1独立地为氢、卤素、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CN、-NO2、-ORD1a、-N(RD1a)2、-SRD1a、-CH2ORD1a、-CH2N(RD1a)2、-CH2SRD1a、-C(＝O)RD1a、-C(＝O)ORD1a、-C(＝O)SRD1a、-C(＝O)N(RD1a)2、-C(＝S)RD1a、-C(＝S)ORD1a、-C(＝S)SRD1a、-C(＝S)N(RD1a)2、-C(＝NRD1a)RD1a、-C(＝NRD1a)ORD1a、-C(＝NRD1a)SRD1a或-C(＝NRD1a)N(RD1a)2，其中每个RD1a独立地为氢、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或两个RD1a基团一起形成取代或未取代的杂环；
每个RD2独立地为氢、卤素、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CN、-NO2、-ORD2a、-N(RD2a)2、-SRD2a、-CH2ORD2a、-CH2N(RD2a)2、-CH2SRD2a、-C(＝O)RD2a、-C(＝O)ORD2a、-C(＝O)SRD2a、-C(＝O)N(RD2a)2、-C(＝S)RD2a、-C(＝S)ORD2a、-C(＝S)SRD2a、-C(＝S)N(RD2a)2、-C(＝NRD2a)RD2a、-C(＝NRD2a)ORD2a、-C(＝NRD2a)SRD2a和-C(＝NRD2a)N(RD2a)2，其中每个RD2a独立地为氢、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，或两个RD2a基团一起形成取代或未取代的杂环；
每个RD3独立地为氢、卤素、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-ORD3a、-N(RD3a)2、-SRD3a、-CH2ORD3a、-CH2N(RD3a)2、-CH2SRD3a、-C(＝O)RD3a、-C(＝O)ORD3a、-C(＝O)SRD3a、-C(＝O)N(RD3a)2、-C(＝S)RD3a、-C(＝S)ORD3a、-C(＝S)SRD3a、-C(＝S)N(RD3a)2、-C(＝NRD3a)RD3a、-C(＝NRD3a)ORD3a、-C(＝NRD3a)SRD3a或-C(＝NRD3a)N(RD3a)2，其中每个RD3a独立地为氢、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或两个RD3a基团结合形成取代或未取代的杂环；
任选地，RD1和RD3，或RD2和RD3，或RD1和RD2结合形成取代或未取代的碳环或取代或未取代的杂环；
RD4为离去基团，选自-Br、-Cl、-I和-OS(＝O)wRD4a，其中w为1或2，且RD4a为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个X1独立地为键、-C(＝O)-、-SO2-、NRD5、任选取代的亚烷基或任选取代的亚杂芳基，其中RD5为氢、C1-6烷基或氮保护基；
每个Y独立地为O、S或NRD6，其中RD6为氢、C1-6烷基或氮保护基；和
只要价键允许，每个z和z1独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施方式中，本发明提供了式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
表示单键或双键；
每个R1和R2独立地为氢、任选取代的烷基或氧保护基，或R1和R2以及它们的间隔原子一起形成任选取代的杂环；
L为键、任选取代的C1-6亚烷基、-O-、-S-或-NRN-；
每个G1和G2独立地为-O-、-S-、-NRN-、-C(RC)2-；
每个RN独立地为氢、任选取代的烷基或氮保护基；或RN1和RN1以及它们的间隔原子一起形成任选取代的杂环；
每个RC独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；和
RD为式(i-1)-(i-40)中的任一个：
其中：
每个RD1独立地为氢、卤素、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CN、-NO2、-ORD1a、-N(RD1a)2、-SRD1a、-CH2ORD1a、-CH2N(RD1a)2、-CH2SRD1a、-C(＝O)RD1a、-C(＝O)ORD1a、-C(＝O)SRD1a、-C(＝O)N(RD1a)2、-C(＝S)RD1a、-C(＝S)ORD1a、-C(＝S)SRD1a、-C(＝S)N(RD1a)2、-C(＝NRD1a)RD1a、-C(＝NRD1a)ORD1a、-C(＝NRD1a)SRD1a或-C(＝NRD1a)N(RD1a)2，其中每个RD1a独立地为氢、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或两个RD1a基团结合形成取代或未取代的杂环；
每个RD2独立地为氢、卤素、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CN、-NO2、-ORD2a、-N(RD2a)2、-SRD2a、-CH2ORD2a、-CH2N(RD2a)2、-CH2SRD2a、-C(＝O)RD2a、-C(＝O)ORD2a、-C(＝O)SRD2a、-C(＝O)N(RD2a)2、-C(＝S)RD2a、-C(＝S)ORD2a、-C(＝S)SRD2a、-C(＝S)N(RD2a)2、-C(＝NRD2a)RD2a、-C(＝NRD2a)ORD2a、-C(＝NRD2a)SRD2a和-C(＝NRD2a)N(RD2a)2，其中每个RD2a独立地为氢、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，或两个RD2a基团结合形成取代或未取代的杂环；
每个RD3独立地为氢、卤素、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-ORD3a、-N(RD3a)2、-SRD3a、-CH2ORD3a、-CH2N(RD3a)2、-CH2SRD3a、-C(＝O)RD3a、-C(＝O)ORD3a、-C(＝O)SRD3a、-C(＝O)N(RD3a)2、-C(＝S)RD3a、-C(＝S)ORD3a、-C(＝S)SRD3a、-C(＝S)N(RD3a)2、-C(＝NRD3a)RD3a、-C(＝NRD3a)ORD3a、-C(＝NRD3a)SRD3a或-C(＝NRD3a)N(RD3a)2，其中每个RD3a独立地为氢、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或两个RD3a基团结合形成取代或未取代的杂环；
任选地，RD1和RD3，或RD2和RD3，或RD1和RD2结合形成取代或未取代的碳环或取代或未取代的杂环；
RD4为离去基团，选自-Br、-Cl、-I和-OS(＝O)wRD4a，其中w为1或2，并且RD4a为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个X1独立地为键、-C(＝O)-、-SO2-、NRD5、任选取代的亚烷基或任选取代的亚杂芳基，其中RD5为氢、C1-6烷基或氮保护基；
每个Y独立地为O、S或NRD6，其中RD6为氢、C1-6烷基或氮保护基；和
只要价键允许，每个z和z1独立地为0、1、2、3、4、5或6。
如上一般定义，n为1、2或3。在一些实施方式中，n为1。在一些实施方式中，n为2。在一些实施方式中，n为3。
如上一般定义，Y1独立地为-O-、-S-、-NRN-或-C(RC)2-。在一些实施方式中，Y1为-O-。在一些实施方式中，Y1为-S-。在一些实施方式中，Y1为-NRN-。在一些实施方式中，Y1为-NH-。在一些实施方式中，Y1为-N(CH3)-。在一些实施方式中，Y1为-N(C2H5)-。在一些实施方式中，Y1为-C(RC)2-。在一些实施方式中，Y1为-CH2-。在一些实施方式中，Y1为-CF2-。
如上一般定义，Y2独立地为-O-、-S-、-NRN-或-C(RC)2-。在一些实施方式中，Y2为-O-。在一些实施方式中，Y2为-S-。在一些实施方式中，Y2为-NRN-。在一些实施方式中，Y2为-NH-。在一些实施方式中，Y2为-N(CH3)-。在一些实施方式中，Y2为-N(C2H5)-。在一些实施方式中，Y2为-C(RC)2-。在一些实施方式中，Y2为-CH2-。在一些实施方式中，Y2为-CF2-。
如上一般定义，每个G1独立地为-O-、-S-、-NRN-、-C(RC)2-。在一些实施方式中，G1为-O-。在一些实施方式中，G1为-S-。在一些实施方式中，G1为-NRN-。在一些实施方式中，G1为-NH-。在一些实施方式中，G1为-N(CH3)-。在一些实施方式中，G1为-N(C2H5)-。在一些实施方式中，G1为-CH2-。在一些实施方式中，G1为-CF2-。
如上一般定义，每个G2独立地为-O-、-S-、-NRN-、-C(RC)2-。在一些实施方式中，G2为-O-。在一些实施方式中，G2为-S-。在一些实施方式中，G2为-NRN-。在一些实施方式中，G2为-NH-。在一些实施方式中，G2为-N(CH3)-。在一些实施方式中，G2为-N(C2H5)-。在一些实施方式中，G2为-CH2-。在一些实施方式中，G2为-CF2-。
如本文所用的，RN独立地为氢、任选取代的烷基或氮保护基。在一些实施方式中，RN为氢。在一些实施方式中，RN为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方式中，RN为取代的C1-6烷基。在一些实施方式中，RN为未取代的C1-6烷基。在一些实施方式中，RN为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些实施方式中，RN为异丙基、异丁基或异戊基。在一些实施方式中，RN为异丁基。在一些实施方式中，RN为叔丁基。在一些实施方式中，RN为如本文定义的氮保护基。
如本文所用的，RC独立地为氢、卤素或任选取代的烷基。在一些实施方式中，RC为氢。在一些实施方式中，RC为卤素。在一些实施方式中，RC为F。在一些实施方式中，RC为Cl。在一些实施方式中，RC为Br。在一些实施方式中，RC为I。在一些实施方式中，RC为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方式中，RC为取代的C1-6烷基。在一些实施方式中，RC为未取代的C1-6烷基。在一些实施方式中，RC为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些实施方式中，RC为异丙基、异丁基或异戊基。在一些实施方式中，RC为异丁基。在一些实施方式中，RC为叔丁基。
V为-C(＝O)-、-SO2-或在一些实施方式中，V为-C(＝O)-。在一些实施方式中，V为-SO2-。在一些实施方式中，V为其中X如本文所定义。在一些实施方式中，n为1和V为在一些实施方式中，n为1和V为-SO2-。在一些实施方式中，n为1和V为-C(＝O)-。在一些实施方式中，n为2和V为在一些实施方式中，n为2和V为-SO2-。在一些实施方式中，n为2和V为-C(＝O)-。在一些实施方式中，n为3和V为-SO2-。在一些实施方式中，n为3和V为-C(＝O)-。在一些实施方式中，n为3和V为
如上一般定义，X独立地为氢、-ORO或-NRN1RN2，其中每个RN1和RN2独立地为氢、任选取代的烷基或氮保护基；或RN1和RN2以及它们的间隔原子一起形成任选取代的杂环；和每个RO独立地为氢、任选取代的烷基或氧保护基。在一些实施方式中，X为其中R3和R3’如本文所定义。在一些实施方式中，X为
在一些实施方式中，X为-ORO。在一些实施方式中，RO为氢和X为-OH。在一些实施方式中，RO为任选取代的C1-20烷基。在一些实施方式中，RO为取代的C1-20烷基。在一些实施方式中，RO为未取代的C1-20烷基。在一些实施方式中，RO为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些实施方式中，RO为异丙基、异丁基或异戊基。在一些实施方式中，RO为异丁基。在一些实施方式中，RO为叔丁基。在一些实施方式中，RO为式其中e为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；和RM为任选取代的烷基或任选取代的芳基。在一些实施方式中，e为1。在一些实施方式中，e为2。在一些实施方式中，e为3。在一些实施方式中，e为4。在一些实施方式中，e为5。在一些实施方式中，e为6。在一些实施方式中，e为7。在一些实施方式中，e为8。在一些实施方式中，e为9。在一些实施方式中，e为10。在一些实施方式中，RM为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方式中，RM为取代的C1-6烷基。在一些实施方式中，RM为未取代的C1-6烷基。在一些实施方式中，RM为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些实施方式中，RM为异丙基、异丁基或异戊基。在一些实施方式中，RM为异丁基。在一些实施方式中，RM为叔丁基。在一些实施方式中，RO为任选取代的芳基。在一些实施方式中，RO为苯基。在一些实施方式中，RO为取代的芳基。在一些实施方式中，RO为式其中q为0、1、2、3、4或5；和每个RE独立地为选自卤素、-CN、-NO2、-N3、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的苯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-ORA、-N(RB)2、-SRA、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA、-C(＝O)SRA、-C(＝O)N(RB)2、-C(＝O)N(RB)N(RB)2、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)N(RB)2、-NRBC(＝O)RA、-NRBC(＝O)N(RB)2、-NRBC(＝O)N(RB)N(RB)2、-NRBC(＝O)ORA、-SC(＝O)RA、-C(＝NRB)RA、-C(＝NNRB)RA、-C(＝NORA)RA、-C(＝NRB)N(RB)2、-NRBC(＝NRB)RB、-C(＝S)RA、-C(＝S)N(RB)2、-NRBC(＝S)RA、-S(＝O)RA、-OS(＝O)2RA、-SO2RA、-NRBSO2RA和-SO2N(RB)2；其中每个RA独立地为选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和每个RB独立地为选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RB基团以及它们的间隔原子一起形成任选取代的杂环。
如本文一般定义，q为0、1、2、3、4或5。在一些实施方式中，q为0。在一些实施方式中，q为1和RO为式在一些实施方式中，q为1和RO为式在一些实施方式中，q为1和RO为式在一些实施方式中，q为2和RO为式在一些实施方式中，q为2和RO为式在一些实施方式中，q为2和RO为式在一些实施方式中，q为2和RO为式在一些实施方式中，q为2和RO为式在一些实施方式中，q为2和RO为式在一些实施方式中，q为3和RO为式在一些实施方式中，q为3和RO为式在一些实施方式中，q为3和RO为式在一些实施方式中，q为3和RO为式在一些实施方式中，q为3和RO为式在一些实施方式中，q为4和RO为式在一些实施方式中，q为4和RO为式在一些实施方式中，q为4和RO为式在一些实施方式中，q为5和RO为式在一些实施方式中，RE为任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2-6烯基，任选取代的C2-6炔基或任选取代的C3-6碳环基。在一些实施方式中，RE为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方式中，RE为取代的C1-6烷基。在一些实施方式中，RE为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些实施方式中，RE为异丙基、异丁基或异戊基。在一些实施方式中，RE为异丁基。在一些实施方式中，RE为叔丁基。在一些实施方式中，RE为-N(RB)2。在一些实施方式中，RE为-NHRB。在一些实施方式中，RE为-NHRB，其中RB为氢或任选取代的C1-6烷基。在一些实施方式中，RE为-NH2。在一些实施方式中，RE为-ORA。在一些实施方式中，RE为-OH。在一些实施方式中，RE为-ORA，其中RA为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基或任选取代的碳环基。在一些实施方式中，RE为-O-异丁烯基。在一些实施方式中，RE为-ORA，其中RA为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方式中，RE为-ORA，其中RA为未取代的C1-6烷基。在一些实施方式中，RE为-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、-O-异丁基或-O-异戊基。
在一些实施方式中，X为-NRN1RN2。在一些实施方式中，RN1为氢。在一些实施方式中，RN1为式：在一些实施方式中，RN1为式：在一些实施方式中，RN2为氢。在一些实施方式中，RN2为式：在一些实施方式中，RN2为式：
如本文所用的，每个R3’独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基或任选取代的芳烷基。在一些实施方式中，R3’为氢。在一些实施方式中，R3’为取代的C1-20烷基。在一些实施方式中，R3’为未取代的C1-20烷基。在一些实施方式中，R3’为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些实施方式中，R3’为异丙基、异丁基或异戊基。在一些实施方式中，R3’为异丁基。在一些实施方式中，R3’为叔丁基。在一些实施方式中，R3’为任选取代的-CH2-苯基。在一些实施方式中，R3’为未取代的-CH2-苯基。在一些实施方式中，R3’为任选取代的-(CH2)2-苯基。在一些实施方式中，R3’为任选取代的-(CH2)3-苯基。在一些实施方式中，R3’为任选取代的-(CH2)4-苯基。在一些实施方式中，R3’为任选取代的-(CH2)5-苯基。在一些实施方式中，R3’为任选取代的-(CH2)6-苯基。在一些实施方式中，R3’为任选取代的杂烷基。在一些实施方式中，R3’为-(CH2)s-W-(CH2)s1-，其中W为O、S或NH；每个s和s1独立地为0、1、2、3、4、5或6。在一些实施方式中，R3’为-(CH2)s-O-(CH2)s1-。在一些实施方式中，R3’为-(CH2)s-S-(CH2)s1-。在一些实施方式中，R3’为-(CH2)s-NH-(CH2)s1-。在一些实施方式中，s为0。在一些实施方式中，s为1。在一些实施方式中，s为2。在一些实施方式中，s为3。在一些实施方式中，s为4。在一些实施方式中，s为5。在一些实施方式中，s为6。在一些实施方式中，s1为0。在一些实施方式中，s1为1。在一些实施方式中，s1为2。在一些实施方式中，s1为3。在一些实施方式中，s1为4。在一些实施方式中，s1为5。在一些实施方式中，s1为6。
如本文一般定义，R3为任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的碳环基。在一些实施方式中，R3为任选取代的C1-20烷基。在一些实施方式中，R3为取代的甲基。在一些实施方式中，R3为未取代的甲基。在一些实施方式中，R3为取代的乙基。在一些实施方式中，R3为未取代的乙基。在一些实施方式中，R3为取代的正丙基。在一些实施方式中，R3为未取代的正丙基。在一些实施方式中，R3为取代的异-丙基。在一些实施方式中，R3为未取代的异-丙基。在一些实施方式中，R3为-(CH2)12CH3。在一些实施方式中，R3为-(CH2)11CH3。在一些实施方式中，R3为-(CH2)10CH3。在一些实施方式中，R3为-(CH2)9CH3。在一些实施方式中，R3为-(CH2)8CH3。在一些实施方式中，R3为-(CH2)7CH3。在一些实施方式中，R3为-(CH2)6CH3。在一些实施方式中，R3为-(CH2)5CH3。在一些实施方式中，R3为-(CH2)4CH3。在一些实施方式中，R3为-(CH2)3CH3。在一些实施方式中，R3为式：在一些实施方式中，R3为式：在一些实施方式中，R3为式：在一些实施方式中，R3为式：在一些实施方式中，R3为式：在一些实施方式中，R3为任选取代的杂烷基。在一些实施方式中，R3为任选取代的-CH2-苯基。在一些实施方式中，R3为未取代的-CH2-苯基。在一些实施方式中，R3为任选取代的-(CH2)2-苯基。在一些实施方式中，R3为任选取代的-(CH2)3-苯基。在一些实施方式中，R3为任选取代的-(CH2)4-苯基。在一些实施方式中，R3为任选取代的-(CH2)5-苯基。在一些实施方式中，R3为任选取代的-(CH2)6-苯基。在一些实施方式中，R3为任选取代的杂烷基。在一些实施方式中，R3为-(CH2)s-W-(CH2)s1-，其中W为O、S或NH；每个s和s1独立地为0、1、2、3、4、5或6。在一些实施方式中，R3为-(CH2)s-O-(CH2)s1-。在一些实施方式中，R3为-(CH2)s-S-(CH2)s1-。在一些实施方式中，R3为-(CH2)s-NH-(CH2)s1-。在一些实施方式中，R3为任选取代的碳环基。在一些实施方式中，R3为任选取代的C1-10碳环基。在一些实施方式中，R3为任选取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
、任选取代的C1-6亚烷基、-O-或-NRN-。在一些实施方式中，L为键。在一些实施方式中，L为-O-。在一些实施方式中，L为-NRN-。在一些实施方式中，L为-NH-。在一些实施方式中，L为C1-6亚烷基。在一些实施方式中，L为-(CH2)m-，其中m为1、2、3、4、5、6、7或8。在一些实施方式中，m为1。在一些实施方式中，m为2。在一些实施方式中，m为3。在一些实施方式中，m为4。在一些实施方式中，m为5。在一些实施方式中，m为6。在一些实施方式中，m为7。在一些实施方式中，m为8。
1独立地为氢、任选取代的烷基或氧保护基。在一些实施方式中，R1为氢。在一些实施方式中，R1为任选取代的烷基。在一些实施方式中，R1为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方式中，R1为未取代的甲基。在一些实施方式中，R1为取代的甲基。在一些实施方式中，R1为未取代的乙基。在一些实施方式中，R1为取代的乙基。在一些实施方式中，R1为如本文定义的氧保护基。在一些实施方式中，R1为酰基。在一些实施方式中，R1为乙酰基。
如本文定义，R2独立地为氢，任选取代的烷基或氧保护基。在一些实施方式中，R2为氢。在一些实施方式中，R2为任选取代的烷基。在一些实施方式中，R2为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方式中，R2为未取代的甲基。在一些实施方式中，R2为取代的甲基。在一些实施方式中，R2为未取代的乙基。在一些实施方式中，R2为取代的乙基。在一些实施方式中，R2为本文定义的氧保护基。在一些实施方式中，R2为酰基。在一些实施方式中，R2为乙酰基。
在一些实施方式中，R1和R2以及它们的间隔原子一起形成式(i)的杂环：
其中
每个R5和R6独立地为氢或任选取代的C1-6烷基。在一些实施方式中，R5为未取代的甲基。在一些实施方式中，R5为取代的甲基。在一些实施方式中，R5为未取代的乙基。在一些实施方式中，R5为取代的乙基。在一些实施方式中，R6为未取代的甲基。在一些实施方式中，R6为取代的甲基。在一些实施方式中，R6为未取代的乙基。在一些实施方式中，R6为取代的乙基。在一些实施方式中，R5和R6为未取代的甲基。在一些实施方式中，R5和R6为取代的甲基。在一些实施方式中，R5和R6为未取代的乙基。在一些实施方式中，R5和R6为取代的乙基。
如一般定义，RD为式(i-1)-(i-40)中的任一个：
其中：
每个RD1独立地为氢、卤素、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CN、-NO2、-ORD1a、-N(RD1a)2、-SRD1a、-CH2ORD1a、-CH2N(RD1a)2、-CH2SRD1a、-C(＝O)RD1a、-C(＝O)ORD1a、-C(＝O)SRD1a、-C(＝O)N(RD1a)2、-C(＝S)RD1a、-C(＝S)ORD1a、-C(＝S)SRD1a、-C(＝S)N(RD1a)2、-C(＝NRD1a)RD1a、-C(＝NRD1a)ORD1a、-C(＝NRD1a)SRD1a或-C(＝NRD1a)N(RD1a)2，其中每个RD1a独立地为氢、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或两个RD1a基团结合形成取代或未取代的杂环；
每个RD2独立地为氢、卤素、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CN、-NO2、-ORD2a、-N(RD2a)2、-SRD2a、-CH2ORD2a、-CH2N(RD2a)2、-CH2SRD2a、-C(＝O)RD2a、-C(＝O)ORD2a、-C(＝O)SRD2a、-C(＝O)N(RD2a)2、-C(＝S)RD2a、-C(＝S)ORD2a、-C(＝S)SRD2a、-C(＝S)N(RD2a)2、-C(＝NRD2a)RD2a、-C(＝NRD2a)ORD2a、-C(＝NRD2a)SRD2a和-C(＝NRD2a)N(RD2a)2，其中每个RD2a独立地为氢、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，或两个RD2a基团结合形成取代或未取代的杂环；
每个RD3独立地为氢、卤素、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-ORD3a、-N(RD3a)2、-SRD3a、-CH2ORD3a、-CH2N(RD3a)2、-CH2SRD3a、-C(＝O)RD3a、-C(＝O)ORD3a、-C(＝O)SRD3a、-C(＝O)N(RD3a)2、-C(＝S)RD3a、-C(＝S)ORD3a、-C(＝S)SRD3a、-C(＝S)N(RD3a)2、-C(＝NRD3a)RD3a、-C(＝NRD3a)ORD3a、-C(＝NRD3a)SRD3a或-C(＝NRD3a)N(RD3a)2，其中每个RD3a独立地为氢、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或两个RD3a基团结合形成取代或未取代的杂环；
任选RD1和RD3，或RD2和RD3，或RD1和RD2结合形成取代或未取代的碳环或取代或未取代的杂环；
RD4为离去基团，选自-Br、-Cl、-I和-OS(＝O)wRD4a，其中w为1或2，和RD4a为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个X1独立地为键、-C(＝O)-、-SO2-、NRD5、任选取代的亚烷基或任选取代的亚杂芳基，其中RD5为氢、C1-6烷基或氮保护基；
每个Y独立地为O、S或NRD6，其中RD6为氢、C1-6烷基或氮保护基；和
只要价键允许，每个z和z1独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施方式中，RD为式(i-1)、(i-3)或(i-20)基团：
1为键或NRD5，Y独立地为O、S或NRD6，和RD1、RD2和RD3如本文所定义。在一些实施方式中，X1为键。在一些实施方式中，X1为NRD5。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，RD1为氢。在一些实施方式中，RD1为-CN。在一些实施方式中，RD2为氢。在一些实施方式中，RD3为氢。在一些实施方式中，RD2为-CH2N(RD2a)2，和RD3为氢。在一些实施方式中，RD2为-CH2N(RD3a)2，和RD3为氢。在一些实施方式中，RD2和RD3为氢。在一些实施方式中，RD1、RD2和RD3为氢。
在一些实施方式中，RD为式(i-19)、(i-17)或(i-18)基团：
其中Y独立地为O、S或NRD6；和RD1、RD2和RD3如本文所定义。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，RD1为氢。在一些实施方式中，RD2为氢。在一些实施方式中，RD2为-CN。在一些实施方式中，RD3为取代或未取代的烷基。
在一些实施方式中，RD为式(i-7)或(i-8)基团：
其中Y独立地为O、S或NRD6；和RD1、RD2和RD3如本文所定义。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，RD1为氢。在一些实施方式中，RD2为氢。在一些实施方式中，RD3为氢。
在一些实施方式中，RD为式(i-13)或(i-14)基团：
其中每个X1为键或NRD5；Y独立地为O、S或NRD6；和RD1和RD2如本文所定义。在一些实施方式中，X1为键。在一些实施方式中，X1为NRD5。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，RD1为氢。在一些实施方式中，RD1为卤素，例如，-F或-Cl。在一些实施方式中，RD2为氢。在一些实施方式中，RD2为卤素，例如，-F或-Cl。
在一些实施方式中，RD为式(i-11)或(i-12)基团：
其中每个X1为键或NRD5；Y独立地为O、S或NRD6；z为0、1、2、3、4、5或6；和RD1如本文所定义。在一些实施方式中，X1为键。在一些实施方式中，X1为NRD5。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，z为0或1。在一些实施方式中，RD1为取代或未取代的烷基。
在一些实施方式中，RD为式(i-10)、(i-16)或(i-9)基团：
其中每个X1为键或NRD5；Y独立地为O、S或NRD6；z为0、1、2、3、4、5或6；和RD4为离去基团，选自-Br、-Cl、-I和-OS(＝O)wRD4a，其中w为1或2。在一些实施方式中，X1为键。在一些实施方式中，X1为NRD5。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，z为0。在一些实施方式中，z为1。
在一些实施方式中，RD为式(i-4)或(i-5)基团：
其中每个X1为键或NRD5；和RD1如本文所定义。在一些实施方式中，X1为键。在一些实施方式中，X1为NRD5。在一些实施方式中，RD1为氢。
在一些实施方式中，RD为式(i-6)基团：
其中每个X1为键或NRD5；Y独立地为O、S或NRD6；和RD1如本文所定义。在一些实施方式中，X1为键。在一些实施方式中，X1为NRD5。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，RD1为氢。
在一些实施方式中，RD为式(i-21)-(i-32)、(i-39)和(i-40)基团，
其中每个X1独立地为键、-C(＝O)-、-SO2-、-NRD5、任选取代的亚烷基或任选取代的亚杂芳基，其中RD5为氢、C1-6烷基或氮保护基；Y独立地为O、S或NRD6；和RD1、RD2和RD3如本文所定义。在一些实施方式中，X1为键。在一些实施方式中，X1为-C(＝O)-。在一些实施方式中，X1为-SO2-。在一些实施方式中，X1为-NRD5。在一些实施方式中，X1为任选取代的亚烷基。在一些实施方式中，X1为取代的亚烷基。在一些实施方式中，X1为未取代的亚烷基。在一些实施方式中，Y为O。在一些实施方式中，Y为S。在一些实施方式中，Y为NRD6。在一些实施方式中，RD1为氢。在一些实施方式中，RD2为氢。在一些实施方式中，RD2为-CN。在一些实施方式中，RD3为取代或未取代的烷基。
在一些实施方式中，RD为式(i-33)和(i-36)-(i-38)基团，其中每个X1独立地为键、-C(＝O)-、-SO2-、-NRD5、任选取代的亚烷基或任选取代的亚杂芳基，其中RD5为氢、C1-6烷基或氮保护基；和RD1如本文所定义。在一些实施方式中，X1为任选取代的亚杂芳基。在一些实施方式中，X1为任选取代的亚杂芳基。在一些实施方式中，X1为任选取代的五-元亚杂芳基。在一些实施方式中，X1为具有至少一个S、O和N的任选取代的五-元亚杂芳基。在一些实施方式中，X1为任选取代的六-元亚杂芳基。在一些实施方式中，X1为具有至少一个S、O和N的任选取代的六-元亚杂芳基。
在一些实施方式中，RD为式(i-34)基团，其中每个z和RD1如本文所定义。在一些实施方式中，RD1为卤素。在一些实施方式中，RD1为F。在一些实施方式中，RD1为Cl。在一些实施方式中，RD1为Br。在一些实施方式中，RD1为I。在一些实施方式中，RD1为CN。在一些实施方式中，RD1为NO2。
如本文所用的，只要价键允许，每个z和z1独立地为0、1、2、3、4、5或6。在一些实施方式中，z为0。在一些实施方式中，z为1。在一些实施方式中，z为2。在一些实施方式中，z为3。在一些实施方式中，z为4。在一些实施方式中，z为5。在一些实施方式中，z为6。在一些实施方式中，z1为0。在一些实施方式中，z1为1。在一些实施方式中，z1为2。在一些实施方式中，z1为3。在一些实施方式中，z1为4。在一些实施方式中，z1为5。在一些实施方式中，z1为6。
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为
在一些实施方式中，RD为选自下式之一：
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-a)：
或其药学上可接受的盐，其中Y1、V、Y2、RD、L、R1、R2和n如本文所定义。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-b)：
或其药学上可接受的盐，其中Y1、V、Y2、RD、L、R1、R2和n如本文所定义。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-b1)：
或其药学上可接受的盐，其中RO、RD、R1、R2和L如本文所定义。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-c)：
或其药学上可接受的盐，其中X、RD、R1、R2和L如本文所定义。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-c1)：
或其药学上可接受的盐，其中RO、RD、R1、R2和L如本文所定义。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-c2)：
或其药学上可接受的盐，其中RN1、RN2、RO、RD、R1、R2和L如本文所定义。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-c2-1)：
或其药学上可接受的盐，其中R3、R3’、RO、RD、R1、R2和L如本文所定义。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-d)：
或其药学上可接受的盐，其中X、RD、R1、R2和L如本文所定义。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-d1)：
或其药学上可接受的盐，其中RO、RD、R1、R2和L如本文所定义。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-d2)：
或其药学上可接受的盐，其中RN1、RN2、RO、RD、R1、R2和L如本文所定义。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-e)：
或其药学上可接受的盐，其中X、RD、R1、R2和L如本文所定义。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-e1)：
或其药学上可接受的盐，其中RO、RD、R1、R2和L如本文所定义。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-e2)：
或其药学上可接受的盐，其中RN1、RN2、RO、RD、R1、R2和L如本文所定义。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-f)：
或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、RD、R1、R2和L如本文所定义。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-f1)：
或其药学上可接受的盐，其中RN、RD、R1、R2和L如本文所定义。
在一些实施方式中，式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中G1、G2、RD、R1、R2和L如本文所定义。
在一些实施方式中，式(II-a)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中G1、G2、RD、R1、R2和L如本文所定义。
在一些实施方式中，式(II-a1)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中G1、G2、RD、R1、R2和L如本文所定义。
在一些实施方式中，式(II-a2)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RN、RD、R1、R2和L如本文所定义。
示例性式(I)-(II)化合物包括，但不限于：
其它示例性式(I)-(II)化合物包括，但不限于：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。
合成方法
在一些实施方式中，本文所述的化合物可以使用方案1-4中所示方法制备。合成操作的详细情况如下面的实施例所述。
方案1
方案2
方案3
方案4
药物组合物、试剂盒和给药
本发明提供药物组合物，其包含如本文所述的式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，和任选地药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，本发明的药物组合物包含式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐，和任选地药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，在药物组合物中以有效量提供。在一些实施方式中，所述有效量是治疗有效量。在一些实施方式中，所述有效量是预防有效量。
本文所述的药物组合物可以通过药物领域已知的任何方法制备。通常，该制备方法包括将式(I)或(II)化合物与载体和/或一个或多个其它助剂(accessoryingredients)组合的步骤，然后必要和/或需要时，将产物成型和/或包装为所需单剂量单位或多剂量单位。
药物组合物可以按散装形式、作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量来制备，包装和/或销售。如本文所用的，“单位剂量”是离散量的药物组合物，其包含预定量的活性成份。活性成份的量通常等于待给予受试者的活性成份的剂量，和/或该剂量的方便分数，例如，该剂量的一半或三分之一。
本发明药物组合物中的活性成份、药学上可接受的赋形剂和/或任意其它成分的相对量将根据受治疗的受试者特性、体型和/或情况来变化，并且还根据该组合物待给予的途径。例如，该组合物可以包括0.1％至100％(w/w)的活性成份。
用于生产所提供的药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或制粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。赋形剂例如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料也可以存在于组合物中。
示例性稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉，及其混合物。
示例性制粒剂和/或分散剂包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑桔果肉、琼脂、膨润土、纤维素、和木制品、天然海绵、阴离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯-吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧基甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)、羧基甲基纤维素、交联羧基甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶凝淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶淀粉、羧基甲基纤维素钙、硅酸铝镁(Veegum)、十二烷基硫酸钠、季铵化合物，及其混合物。
示例性表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶状粘土(例如膨润土(硅酸铝)和Veegum(硅酸铝镁))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如硬脂醇、鲸腊醇、油醇、单硬脂酸三醋汀酯、二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如聚羧乙烯(carboxypolymethylene)、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、纤维素粉末、羟基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脂肪酸脱水山梨醇酯(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(Tween20)、聚氧乙烯脱水山梨醇(Tween60)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(Tween80)、脱水山梨醇单棕榈酸酯(Span40)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(Span60)、脱水山梨醇三硬脂酸酯(Span65)、单油酸甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯(Span80))、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯(Myrj45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧甲烯硬脂酸酯和Solutol)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如克列莫佛TM)、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯十二烷基醚(Brij30))、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、十二烷基硫酸钠、普兰尼克F-68、泊洛沙姆-188、西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠，和/或其混合物。
示例性粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、拉克替醇、甘露糖醇等)、天然和合成胶(例如阿拉伯胶、海藻酸钠、鹿角菜提取物、潘瓦尔胶、印度胶、isapol皮的粘液质、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸铝镁(Veegum)和阿拉伯半乳聚糖)、海藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇，和/或其混合物。
示例性防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗菌防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸防腐剂和其它防腐剂。在一些实施方式中，所述防腐剂为抗氧化剂。在其它实施方式中，所述防腐剂为螯合剂。
示例性抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。
示例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如，乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如，柠檬酸单水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物、和酒石酸及其盐和水合物。示例性抗菌防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、硝丙二醇、溴棕三甲胺、西吡氯铵、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。
示例性抗真菌防腐剂包括对羟苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
示例性醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、联苯酚、氯丁醇、羟基苯甲酸盐和苯乙基醇。
示例性酸防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、去氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
其它防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去铁胺、溴棕三甲胺、丁羟茴香醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、乙二胺、十二烷基硫酸钠(SLS)、十二烷基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、偏重亚硫酸钾、GlydantPlus、Phenonip、对羟基苯甲酸甲酯、Germall115、GermabenII、Neolone、Kathon和Euxyl。
示例性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸钙、磷酸氢钙(calciumhydroxidephosphate)、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾合剂、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨基丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格溶液、乙醇，及其混合物。
示例性润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠，及其混合物。
示例性天然油包括杏仁、苦杏仁、鳄梨、巴西棕榈树(babassu)、佛手柑、黑加仑籽(blackcurrentseed)、琉璃苣、刺桧、甘菊、芸苔、葛缕子、腊棕榈、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鳕鱼肝、咖啡、玉米、棉籽、食火鸟、桉树、月见草、鱼、亚麻子、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛核、牛膝草、肉豆蔻酸异丙酯、加州希蒙得木、石栗、醒目薰衣草、熏衣草、柠檬、荜澄茄、夏威夷坚果、锦葵、芒果核、绣线菊籽、貂、肉豆蔻、橄榄、橙、橙棘鲷、棕榈、棕仁、桃仁、花生、罂粟籽、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、山茶花、开胃菜(savoury)、沙棘、芝麻、雪亚脂、硅酮、大豆、向日葵、茶树、蓟、丝蓓绮、岩石草、胡桃和麦胚的油。示例性合成油包括、但不限于、硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯(caprylictriglyceride)、癸酸甘油三酯(caprictriglyceride)、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油，及其混合物。
用于口服和肠胃外给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了活性成份外，所述液体剂型还包括本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如，棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻的油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。在肠胃外给药的具体实施方式中，本发明的结合物与增溶剂例如克列莫佛TM、醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物，及其混合物混合。
可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液可以根据现有技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。所述无菌可注射制剂可以为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳剂，例如，作为1,3-丁二醇中的溶液。可以应用的可接受载体和溶剂为水、林格溶液、美国药典(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、不挥发油常规应用为溶剂或悬浮媒介。对于此目的，可以应用任意温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸也用于制备可注射剂。
可注射制剂可以为灭菌的，例如，通过细菌-保留滤器过滤，或通过以无菌固体组合物形式掺入灭菌剂，所述无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射媒介质中。
为了延长药物的作用，通常需要由皮下或肌内注射减缓药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液实现。然后药物的吸收速率取决于其溶解速率，其随后取决于晶体大小和晶型。或者，肠胃外给药的药物形式的延迟吸收通过在油性载体中溶解或悬浮所述药物实现。
用于直肠或阴道给药的组合物通常为栓剂，其可以通过将本发明的结合物与合适的非-刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在室温为固体但在体温为液体)混合制备，因此其在直肠或阴道腔中熔化并释放活性成份。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在该固体剂型中，活性成份与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)湿润剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、土豆淀粉或木薯淀粉、海藻酸、一些硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收加速剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及其混合物。在胶囊，片剂和丸剂的情况下，所述剂型可以包括缓冲剂。
相似类型的固体组合物可以在软和硬-填充的明胶胶囊中被应用为填充剂，使用例如赋形剂乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的所述固体剂型可以使用包衣和壳例如肠溶包衣和药学领域熟知的其它包衣制备。它们可以任选包括遮光剂，并且可以为这样的组成使得它们在肠道的具体部分仅释放或优先释放活性成份，任选地，以延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。相似类型的固体组合物可以在软和硬-填充的明胶胶囊中应用为填充剂，使用例如赋形剂乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
活性成份可以为使用一种或多种上述赋形剂的微胶囊化形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的所述固体剂型可以使用包衣和壳例如肠溶包衣、释放控制包衣和药学制剂领域熟知的其它包衣制备。在该固体剂型中，活性成份可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖，乳糖或淀粉混合。该剂型可以包括，作为标准实践，惰性稀释剂以外的其它物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型可以包括缓冲剂。它们可以任选包括遮光剂，并且可以为这样的组成使得它们在肠道的具体部分仅释放或优先释放活性成份，任选地，以延迟的方式释放。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
本发明化合物用于局部和/或经皮给药的剂型可以包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，活性成份在无菌条件下与药学上可接受的载体和/或任何需要的防腐剂和/或缓冲剂混合。此外，本发明包含使用透皮贴剂，其通常具有提供控制递送活性成份至身体的额外优势。该剂型可以，例如提供溶解和/或分散活性成份至适当媒介中来制备。或者或此外，可以通过提供速率控制膜和/或通过分散活性成份至聚合物基质和/或凝胶中来控制速度。
用于递送本文所述的皮内药物组合物的合适装置包括短针装置，例如以下专利中所述：美国专利4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496；和5,417,662。可以通过装置给药皮内组合物，其限制针进入皮肤的有效穿刺长度，例如PCT公开WO99/34850及其功能性等他物种所述。合适的快速注射装置经过液体快速注射器和/或经过刺穿角质层并产生到达真皮的喷射的针递送液体疫苗至真皮。快速注射装置公开在，例如，美国专利5,480,381；5,599,302；5,334,144；5,993,412；5,649,912；5,569,189；5,704,911；5,383,851；5,893,397；5,466,220；5,339,163；5,312,335；5,503,627；5,064,413；5,520,639；4,596,556；4,790,824；4,941,880；4,940,460；和PCT公开WO97/37705和WO97/13537中。合适的弹道粉末/颗粒递送装置使用压缩气体加速粉末形式的化合物经过皮肤外层至真皮。或者或此外，常规的注射器可以用于皮内给药的典型孟陀方法(mantouxmethod)。
适合局部给药的制剂包括，但不限于，液体和/或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、水包油和/或油包水乳剂，例如霜剂、软膏剂和/或糊剂和/或溶液和/或悬浮液。可局部给药的制剂可，例如包含大约1％至大约10％(w/w)的活性成份，尽管活性成份的浓度可以高至活性成份在溶剂中的溶解度极限。用于局部给药的制剂还可以包含一种或多种本文所述的其它成分。
本发明的药物组合物可以以适合经过口腔用于肺部给药的制剂形式制备、包装和/或销售。该制剂可以包括干颗粒，其包含活性成份且其直径为大约0.5至大约7纳米或大约1至大约6纳米的范围。该组合物方便地为干粉的形式给药，使用包括干粉储存器(可以向其导入推进剂的气流以分散粉末)的装置，和/或使用自推进溶剂/粉末分散容器，例如包括溶解和/或悬浮在密闭容器的低沸点推进剂中的活性成份的装置。该粉剂包括颗粒，其中至少98％重量的颗粒的直径大于0.5纳米且至少95％数量的颗粒的直径小于7纳米。或者，至少95％重量的颗粒的直径大于1纳米且至少90％数量的颗粒的直径小于6纳米。干粉组合物可以包括固体细粉稀释剂(例如糖)并且方便地提供为单位剂量形式。
低沸点推进剂通常包括液体推进剂，其沸点在常压低于65°F。通常，所述推进剂可以占所述组合物的50至99.9％(w/w)，并且所述活性成份可以占所述组合物的0.1至20％(w/w)。所述推进剂还可以包括其它成分，例如液体非-离子和/或固体阴离子表面活性剂和/或固体稀释剂(其粒度与包含活性成份的颗粒为一个量级)。
被配置为用于肺部递送的本发明药物组合物还提供溶液和/或悬浮液的微滴形式的活性成份。该制剂可以被制备、包装和/或销售为包含活性成份的水性和/或稀醇性溶液和/或悬浮液，任选为无菌的，并且可以方便地使用任何喷雾和/或雾化装置给药。该制剂还可以包含一种或多种其它成分，包括但不限于，调味剂(例如糖精钠)、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂(例如羟苯甲酯)。通过该给药途径提供的微滴可以具有大约0.1至大约200纳米范围内的平均直径。
作为可用于肺部递送的本文所述的制剂可用于鼻内递送本发明药物组合物。适合鼻内给药的另一制剂为包含活性成份的粗粉并且具有大约0.2至500纳米的平均颗粒。该制剂通过经过鼻道的快速吸入从放在鼻孔附近的粉末容器中给药。
用于鼻腔给药的制剂可以，例如包含大约少至0.1％(w/w)至多至100％(w/w)的活性成份，并且可以包含一种或多种本文所述的其它成分。本发明的药物组合物可以以用于含服给药的制剂制备、包装和/或销售。该制剂可以，例如为使用常规方法制得的片剂和/或锭剂的形式，并且可以包含，例如，0.1至20％(w/w)的活性成份，包括口腔溶解和/或可降解组成的平衡，任选地，一种或多中本文所述的其它成分。或者，用于含服给药的制剂可以包括包含活性成份的粉末化和/或气化和/或雾化的溶液和/或悬浮液。分散时，该粉末化、气化和/或雾化的制剂可以具有大约0.1至大约200纳米范围内的平均颗粒和/或微滴尺寸，并且还包含一种或多种本文所述的其它成分。
本发明的药物组合物可以以用于眼部给药的制剂制备、包装和/或销售。该制剂可以，例如为滴眼剂的形式，包括，例如，0.1/1.0％(w/w)活性成份在水性或油性液体载体中的溶液和/或悬浮液。该滴眼剂还可以包括缓冲剂、盐和/或一个或多个本文所述的其它成分。有用的其它可眼部给药的制剂包括以微晶型和/或脂质体制剂包含活性成份的那些。滴耳剂和/或滴眼剂也包含在本发明范围内。
尽管本文提供的药物组合物的说明原则上涉及适合给药于人的药物组合物，但是本领域技术人员可以理解该组合物一般地适合给药于所有种类的动物。改良适合给药于人的药物组合物以便赋予该组合物适合给药于各种动物也是容易理解的，并且兽医领域的技术人员可以用普通实验设计和/或进行该改良。
本文提供的化合物通常被配制为单位剂量形式，以便容易给药和剂量均一。然而，将理解的是本发明组合物的每日总用量将由主治医师在正确的医疗判断范围内决定。对于特定受试者或有机体的具体治疗有效剂量水平将取决于一系列因素，包括待治疗疾病和病症的严重性；所采用的具体活性成份的活性；所采用的具体组合物；受试者的年龄、体重、基本健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所采用的具体活性成份的排泄速率；治疗持续时间；与所采用的具体活性成份组合或同时使用的药物；和医疗领域中熟知的类似因素。
本文提供的化合物和组合物可以以任意途径给药，包括肠内(例如，口服)、肠胃外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、膜内、皮下、心室内、经皮、皮内(interdermal)、直肠、阴道内、腹膜内、局部(作为粉剂、软膏剂、霜剂和/或滴剂)、粘膜、经鼻、含服、舌下；通过气管内点滴、支气管点滴和/或吸入；和/或作为口腔喷雾剂、鼻腔喷雾剂和/或气雾剂。具体包括的途径为口服给药、静脉给药(例如，系统静脉注射)、经血液和/或淋巴补充局部给药和/或直接给药至受累部位。通常，最合适的给药途径将取决于多种因素，包括药剂的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)和/或受试者的情况(例如，受试者是否能够耐受口服给药)。
达到有效量所需的化合物的准确量将在受试者之间变化，取决于例如，受试者的种类、年龄和基本情况、副作用或病症的严重性、具体化合物的确定、给药方式等。所需剂量可以以每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天一次、每三天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次递送。在一些实施方式中，所需剂量可以使用多次给药(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次给药)递送。
在一些实施方式中，用于每天给药一次或多次给药至70kg成人的化合物的有效量可以包括每单位剂型大约0.0001mg至大约3000mg、大约0.0001mg至大约2000mg、大约0.0001mg至大约1000mg、大约0.001mg至大约1000mg、大约0.01mg至大约1000mg、大约0.1mg至大约1000mg、大约1mg至大约1000mg、大约1mg至大约100mg、大约10mg至大约1000mg或大约100mg至大约1000mg的化合物。
在一些实施方式中，式(I)化合物的剂量水平可以为足以递送大约0.001mg/kg至大约100mg/kg、大约0.01mg/kg至大约50mg/kg、优选大约0.1mg/kg至大约40mg/kg、优选大约0.5mg/kg至大约30mg/kg、大约0.01mg/kg至大约10mg/kg、大约0.1mg/kg至大约10mg/kg和更优选大约1mg/kg至大约25mg/kg的受试者体重/天，每天一次或多次，以获得所需治疗效果。
将理解本文所述的剂量范围提供了给药所提供的药物组合物至成人的指导。给予例如儿童或青少年的剂量可以由医疗人员或本领域技术人员确定，并可以低于或等于给予成人的剂量。
将理解本文所述的化合物或组合物可以与一种或多种其它药物组合给药。化合物或组合物可以与其它药物组合给药，所述其它药物在体内改善它们的生物利用度，降低和/或改进它们的代谢，抑制它们的排泄和/或改进它们的分布。还将理解所应用的治疗可以对相同病症取得所需效果，和/或其可以取得不同效果。
所述化合物或组合物可以与一个或多个其它药物同时、在一个或多个其它药物之前或在之后给药，其可以用作例如组合治疗。药物包括治疗活性剂。药物还包括预防活性剂。每个其它药物可以以针对该药物确定的剂量和/或时间表给药。其它药物还可以相互一起给药和/或与本文所述的化合物或组合物在单次给药或在不同给药中分开给药。用给药方案中采用的具体组合将考虑所发明的化合物与其它药物的相容性，和/或待取得的所需治疗和/或预防效果。大体上，预期组合中使用的其它药物以不超过它们单独使用时的水平使用。在一些实施方式中，组合中使用的所述水平将低于它们单独使用的水平。
示例性其它药物包括，但不限于，抗增殖药物、抗癌药物、抗糖尿病药物、消炎药、免疫抑制剂和止疼药。药物包括有机小分子，例如药物化合物(例如，美国食品和药品管理局批准的化合物，如联邦管理法规(CFR)所提供)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、与蛋白连接的小分子、糖蛋白、甾体、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂类、激素、维生素和细胞。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所发明的试剂盒可用于预防和/或治疗增殖性疾病(例如，癌症(例如，白血病、黑素瘤、多发性骨髓瘤)、良性肿瘤、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病或自身免疫性疾病)。所提供的试剂盒可以包括所发明的药物组合物或化合物以及容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方式中，提供的试剂盒还可以任选包括第二容器，其包括用于稀释或悬浮所发明的药物组合物或化合物的药用赋形剂。在一些实施方式中，提供在容器和第二容器中的所发明的药物组合物或化合物组合形成一个单位剂型。
因此，一方面，提供了试剂盒，其包括包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，或其药物组合物的第一容器。在一些实施方式中，本发明的试剂盒包括包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物的第一容器。在一些实施方式中，所述试剂盒可用于预防和/或治疗受试者中的增殖性疾病。在一些实施方式中，所述试剂盒还包括指导给药所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，或其药物组合物至受试者以预防和/或治疗增殖性疾病的说明书。
治疗方法和用途
本发明还提供了使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，或其药物组合物，在受试者中用于治疗或预防增殖性疾病例如癌症(例如肺癌、大肠癌、胰腺癌、胆道癌或子宫内膜癌)、良性肿瘤、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病或自身免疫性疾病的方法。
待用式(I)化合物治疗或预防的所述增殖性疾病可能与Ras的过度活性或Ras的异常信号传导有关。在一些实施方式中，所述Ras的过度活性或Ras的异常信号传导是由于Ras突变。在一些实施方式中，所述Ras蛋白为K-Ras。在一些实施方式中，所述Ras蛋白为K-RasG12C。在一些实施方式中，式(I)或(II)化合物靶向Ras的鸟苷核苷酸(GN)结合位点。在一些实施方式中，式(I)或(II)化合物与GN结合口袋中的半胱氨酸12形成共价键。在一些实施方式中，式(I)化合物与GN结合口袋中的赖氨酸16形成共价键。在一些实施方式中，式(I)或(II)化合物在GN结合口袋中的共价键进一步防止核苷酸交换成激活的Ras，因此将Ras保持在失活状态。
在一些实施方式中，本文所述的化合物可用于治疗增殖性疾病例如癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病和自身炎性疾病。
在一些实施方式中，所提供的化合物可用于治疗癌症。在一些实施方式中，所提供的化合物可用于延迟癌症的开始、减缓其进展或缓解其症状。在一些实施方式中，所提供的化合物与其它化合物、药物或治疗剂组合给药来治疗癌症。
在一些实施方式中，本文所述的化合物可用于治疗癌症，包括，但不限于，听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、直肠癌、血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)、盲肠癌、良性单克隆丙球蛋白病、胆癌(例如，胆管癌)、膀胱癌、乳腺癌(例如，乳房的腺癌、乳房的乳头状癌、乳房癌症、乳房的髓样癌)、脑癌(例如，脑脊膜瘤、胶质瘤，例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、髓母细胞瘤)、支气管癌、类癌瘤、子宫颈癌(例如，宫颈腺癌)、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)、食管癌(例如，食道的腺癌、巴雷特腺癌)、尤因肉瘤、眼癌(例如，眼内的黑素瘤、视网膜母细胞瘤)、家族性嗜伊红细胞增多症、胆囊癌、胃癌(例如，胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌(OSCC))、喉部癌(例如，喉癌、咽头癌、鼻咽癌、口咽癌))、造血干细胞癌(例如，白血病，例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B-细胞ALL、T-细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B-细胞AML、T-细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B-细胞CML、T-细胞CML)，以及慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B-细胞CLL、T-细胞CLL)、淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B-细胞HL、T-细胞HL)和非-霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B-细胞NHL，例如弥散性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B-细胞淋巴瘤(例如，粘液相关的淋巴组织(MALT)淋巴瘤、结节边缘区B-细胞淋巴瘤、脾边缘区B-细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴质浆细胞淋巴瘤(即，“瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症”)、毛细胞白血病(HCL)、成免疫细胞性大细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤，以及T-细胞NHL，例如前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤、结节外自然杀伤T-细胞淋巴瘤、肠病型T-细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T-细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)、一种或多种上述白血病/淋巴瘤的混合，以及多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)、血管母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(例如，肾胚细胞瘤，也称为威尔姆斯瘤、肾细胞癌)、肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝癌)、肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非-小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增多症)、骨髓增生异常综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增生病(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原因不明性髓样化生(AMM)，也称为骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、高嗜酸粒细胞综合征(HES))、成神经细胞瘤、神经纤维瘤(例如，1型或2型神经纤维瘤病(NF)、神经鞘瘤)、神经内分泌癌(例如，胃肠胰神经内分泌瘤(GEP-NET)、类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)、乳头状腺癌、胰腺癌(例如，胰腺癌、管内乳头状粘蛋白状赘生物(IPMN)、胰岛细胞瘤)、阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特病)、松果体瘤、原发性神经外胚层瘤(PNT)、前列腺癌(例如，前列腺的腺癌)、直肠癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌症、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))、小肠癌(例如，盲肠癌)、软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌(例如，精细胞瘤、睾丸胚胎性癌)、甲状腺癌(例如，甲状腺的乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、甲状腺髓样癌)、尿道癌、阴道癌，以及外阴癌(例如，外阴的佩吉特病)。
在一些实施方式中，所提供的化合物可用于治疗肺癌。在一些实施方式中，所提供的化合物可用于治疗肺癌。在一些实施方式中，所提供的化合物可用于治疗大肠癌。在一些实施方式中，所提供的化合物可用于治疗胰腺癌。在一些实施方式中，所提供的化合物可用于治疗胆道癌或子宫内膜癌。
在一些实施方式中，所述增殖性疾病为良性肿瘤。在本发明的范围内包括本文公开的或本领域已知的所有类型的良性肿瘤。在一些实施方式中，所述增殖性疾病与血管发生有关。在本发明的范围内包括本文公开的或本领域已知的所有类型的血管发生。在一些实施方式中，所述增殖性疾病为炎性疾病。在本发明的范围内包括本文公开的或本领域已知的所有类型的炎性疾病。在一些实施方式中，所述炎性疾病为类风湿性关节炎。在一些实施方式中，所述增殖性疾病为自身炎性疾病。在本发明的范围内包括本文公开的或本领域已知的所有类型的自身炎性疾病。在一些实施方式中，所述增殖性疾病为自身免疫性疾病。在本发明的范围内包括本文公开的或本领域已知的所有类型的自身免疫性疾病。
在一些实施方式中，所述细胞为增殖性细胞。在一些实施方式中，所述细胞为血细胞。在一些实施方式中，所述细胞为淋巴细胞。在一些实施方式中，所述细胞为癌症细胞。在一些实施方式中，所述细胞为白血病细胞。在一些实施方式中，所述细胞为CLL细胞。在一些实施方式中，所述细胞为黑素瘤细胞。在一些实施方式中，所述细胞为多发性骨髓瘤细胞。在一些实施方式中，所述细胞为良性肿瘤细胞。在一些实施方式中，所述细胞为内皮细胞。在一些实施方式中，所述细胞为免疫细胞。
本发明还提供了在生物样品或受试者中抑制细胞生长的方法。
在另一方面，本发明提供了在生物样品或受试者中诱导细胞凋亡的方法。
在另一方面，本发明提供了在生物样品或受试者中抑制Ras活性或Ras信号传导的方法。
在一些实施方式中，本文所述方法包括向受试者给药或使生物样品接触有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或其药物组合物。在一些实施方式中，本文所述方法包括向受试者给药或使生物样品接触有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在一些实施方式中，所述化合物与一种或多种其它本文所述的药物组合给药。在一些实施方式中，所述其它药物为抗癌剂。抗癌剂包括生物治疗抗癌剂以及化疗剂。示例性生物治疗抗癌剂包括，但不限于，干扰素、细胞因子(例如，肿瘤坏死因子、干扰素α、干扰素γ)、疫苗、造血干细胞生长因子、单克隆血清疗法、免疫刺激剂和/或免疫调节剂(例如，IL-1、2、4、6或12)、免疫细胞生长因子(例如，GM-CSF)和抗体(例如Herceptin(曲妥珠单抗)、T-DM1、AVASTIN(贝伐单抗)、ERBITUX(西妥昔单抗)、Vectibix(帕尼单抗)、Rituxan(利妥昔单抗)、Bexxar(托西莫单抗))。示例性化疗剂包括，但不限于，抗雌激素剂(例如他莫昔芬、雷洛昔芬和甲地孕酮)、LHRH激动剂(例如goscrclin和亮丙瑞林)、抗雄激素剂(例如氟他胺和比卡鲁胺)、光动力疗法(例如维替泊芬(BPD-MA)、酞菁、光敏剂Pc4和去甲氧基-竹红菌甲素A(2BA-2-DMHA))、氮芥(例如环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、雌莫司汀和美法仑)、亚硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU))、烷基磺酸酯(例如白消安和曲奥舒凡)、三氮烯(例如达卡巴嗪、替莫唑胺)、含铂化合物(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)、长春花生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)、紫杉烷(例如紫杉醇或紫杉醇等价物，例如纳米颗粒的白蛋白-结合的紫杉醇(Abraxane)、二十二碳六烯酸结合的-紫杉醇(DHA-紫杉醇、Taxoprexin)、多聚谷胺酸结合的-紫杉醇(PG-紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇、CT-2103、XYOTAX)、肿瘤激活的前药(TAP)ANG1005(Angiopep-2结合的三个紫杉醇分子)、紫杉醇-EC-1(紫杉醇结合的erbB2-识别肽EC-1)，以及葡萄糖-结合的紫杉醇，例如，2-吡喃葡萄糖基琥珀酸2'-紫杉醇酯甲酯；多西紫杉醇、泰素)、表鬼臼毒素(epipodophyllin)(例如依托泊苷、依托泊苷磷酸酯、替尼泊苷、拓扑替康、9-氨基喜树碱、开普拓伊立替康、伊立替康、克立那托、丝裂霉素C)，以及抗-代谢物、DHFR抑制剂(例如甲氨蝶呤、二氯甲氨蝶呤、三甲曲沙、依达曲沙)、IMP脱氢酶抑制剂(例如霉酚酸、噻唑羧胺核苷、利巴韦林和EICAR)、核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如羟基脲和去铁胺)、尿嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞、替加氟-尿嘧啶、卡培他滨)、胞嘧啶类似物(例如阿糖胞苷(araC)、胞嘧啶阿糖胞苷和氟达拉滨)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤和硫鸟嘌呤)、维生素D3类似物(例如EB1089、CB1093和KH1060)、异戊烯化抑制剂(例如洛伐他汀)、多巴胺能神经毒素(例如1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子)、细胞周期抑制剂(例如星状孢子素)、放线菌素(例如放线菌素D、更生霉素(dactinomycin))、博莱霉素(例如博莱霉素A2、博莱霉素B2、培洛霉素)、蒽环类抗生素(例如柔红霉素、多柔比星、聚乙二醇化多柔比星脂质体、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、米托蒽醌)、MDR抑制剂(例如维拉帕米)、Ca2+ATP酶抑制剂(例如毒胡萝卜内酯)、伊马替尼、沙利度胺、雷利度胺、酪氨酸激酶抑制剂(例如，阿西替尼(AG013736)、博舒替尼(SKI-606)、西地尼布(RECENTINTM、AZD2171)、达沙替尼(BMS-354825)、埃罗替尼吉非替尼伊马替尼(CGP57148B、STI-571)、拉帕替尼来他替尼(CEP-701)、来那替尼(HKI-272)、尼罗替尼司马沙尼(semaxanib、semaxinib、SU5416)、舒尼替尼(SU11248)、托西尼布凡德他尼(ZD6474)、瓦他拉尼(PTK787、PTK/ZK)、曲妥珠单抗贝伐单抗利妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗兰尼单抗尼罗替尼索拉非尼依维莫司阿仑单抗吉姆单抗奥佐米星替西罗莫司ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸多韦替尼(TKI258、CHIR-258)、BIBW2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF1120AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、tivozanib(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647和/或XL228)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(Velcade))、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素、替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD-001)、ridaforolimus、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(SanofiAventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)和OSI-027(OSI))、oblimersen、吉西他滨、洋红霉素、亚叶酸钙、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、丙卡巴肼、泼尼松龙、地塞米松、喜树碱(campathecin)、普卡霉素、天冬酰胺酶、氨基蝶呤、甲氨喋呤、泊非霉素、美法仑、洛诺西丁、洛诺生、苯丁酸氮芥、曲贝替定、丙卡巴肼、discodermolide、洋红霉素、氨基蝶呤和六甲蜜胺。
在一些实施方式中，受治疗的受试者为哺乳动物。在一些实施方式中，所述受试者为人。在一些实施方式中，所述受试者为家养动物，例如狗、猫、牛、猪、马、绵羊或山羊。在一些实施方式中，所述受试者为伴侣动物，例如狗或猫。在一些实施方式中，所述受试者为家畜，例如牛、猪、马、绵羊或山羊。在一些实施方式中，所述受试者动物园动物。在另一实施方式中，所述受试者研究动物，例如啮齿动物、狗或非-人灵长类。在一些实施方式中，所述受试者为非-人转基因动物，例如转基因小鼠或转基因猪。
实施例
为了使本文所述的本发明更完整地理解，阐述了以下实施例。应当理解这些实施例只是例示性的，并且不以任何方式构成对本发明的限制。
不经进一步纯化直接使用市售试剂和溶剂。通过以下监测所有反应：薄层层析(TLC)，其用0.25mmE.Merck预制硅胶板(60F254)，和/或WatersLCMS系统(Waters2489UV/可见光检测器、Waters3100质谱、Waters515HPLC泵、Waters2545二元梯度模块、Waters试剂管理器、Waters2767样品管理器)，其使用SunFireTMC18柱(4.6x50mm，5μm粒度)：方法A；溶剂梯度＝99％A在0min，0％A在5min；方法B；在0min为溶剂梯度＝99％A，在5min为50％A，溶剂A＝0.035％TFA的水溶液；溶剂B＝0.035％TFA的MeOH溶液；流速：2.5mL/min。反应产物的纯化通过快速色谱法进行，使用Rf，其具有TeledyneIscoRf高性能Gold柱或SilicycleSiliaSepTM高性能柱(4g，12g，或24g)和使用SunFireTMPrepC18柱(19x50mm，5μm粒度)的WatersLCMS系统，在0min为溶剂梯度＝100％A，在6min为20％A；溶剂A＝0.035％TFA的水溶液；溶剂B＝0.035％TFA的MeOH溶液；流速：25mL/min。所有化合物的纯度超过95％并且使用WatersLCMS系统分析。1HNMR谱使用VarianInova-500或600(500或600MHz对于1HNMR)波谱仪获得。对于1HNMR化学位移是相对于氯仿(δ＝7.26)报道的或对于1H是相对于二甲基亚砜(δ＝2.50)报道的。数据报道为(br＝宽峰、s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰)。
化合物
实施例1.
磷酸氢2-丙烯酰胺基乙基·(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)酯
方案1.
步骤1.(2-(((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)磷酰基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(45.0μL，0.29mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(152.0μL，0.87mmol)和3-((氯(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈(97.3μL，0.44mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。加入2’,3’-O-亚异丙基鸟苷(70.5mg，0.22mmol)和5-(乙基硫基)-四唑(113.2mg，0.87mmol)至混合物中，搅拌另外1h。随后，加入间-CPBA(70％，53.7mg，0.22mmol)，并将混合物搅拌1h。将混合物用DMSO(1mL)稀释，并通过制备型反相HPLC(甲醇/水梯度)直接纯化，得到(2-(((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)磷酰基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。MSm/z：600.34(M+1)。
步骤2.磷酸氢((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基·(2-氨基乙基)酯
在室温，将(2-(((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)磷酰基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(15.7mg，0.022mmol)溶于33％甲胺的乙醇溶液(1mL)中。将反应混合物室温搅拌20min，并在真空中进行浓缩。然后，将残余物悬浮于二氯甲烷(1mL)、水(1mL)和三氟乙酸(1mL)中，并将混合物在室温搅拌1h。将其通过制备型反相HPLC(甲醇/水梯度)直接纯化，得到磷酸氢((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基·(2-氨基乙基)酯。MSm/z：407.47(M+1)。
步骤3.磷酸氢2-丙烯酰胺基乙基·(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)酯
在室温，向磷酸氢((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基·(2-氨基乙基)酯(25.0mg，0.05mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIPEA(43.3μL，0.25mmol)和丙烯酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(12.6mg，0.75mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将其用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(10mL，两次)洗涤。将水层在真空中进行浓缩，用水(1mL)稀释，并通过制备型反相HPLC(甲醇/水梯度)直接纯化，得到磷酸氢2-丙烯酰胺基乙基·(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)酯。MSm/z：461.39(M+1)。
实施例2.
(2-氯乙酰胺基)-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)(羟基)磷酰基)氧基)乙烷
方案2.
步骤1.(2-((二(苄基氧基)磷酰基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温，向(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，6.2mmol)和二苄基二异丙基亚磷酰胺(4.2mL，12.4mmol)的混合物中加入0.45M四唑的乙腈溶液(42mL，18.6mmol)。将所得溶液在室温搅拌4h。然后，在室温，加入间-CPBA(70％，4.59g，18.6mmol)至反应混合物中，并再搅拌1h。将混合物中的沉淀经垫过滤，并将滤饼用二氯甲烷(100mL)进一步洗涤。将合并的滤液用二氯甲烷(50mL)稀释，并用碳酸氢钠的饱和水溶液(100mL，5次)和饱和食盐水(100mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将残余物通过快速柱色谱(4％甲醇-二氯甲烷)纯化，得到(2-((二(苄基氧基)磷酰基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.6g，经两步的收率为68％)，其为白色固体。
1HNMR400MHz(DMSO-d6)δ7.31-7.40(m，10H)，6.99(m，1H)，5.01(d，J＝7.2Hz，4H)，3.94(q，J＝6.0Hz，2H)，3.17(q，J＝5.4Hz，2H)，1.33(s，9H)；MSm/z：421.87(M+1)。
步骤2.2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)(羟基)磷酰基)氧基)乙基胺
在室温，向(2-((二(苄基氧基)磷酰基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(707.7mg，1.68mmol)在甲醇(35mL)中的溶液中加入三乙胺(468.1μL，3.36mmol)和Pd/C(500mg)。向装有悬浮液的烧瓶应用真空器，并将氢气回填至烧瓶。再重复该操作三次。在氢气气氛下，将混合物在室温搅拌3h。将混合物用甲醇(50mL)稀释，并用垫过滤。将滤饼用额外甲醇(50mL)洗涤，并将合并的有机溶液在真空中进行浓缩。通过将粗品磷酸2-((叔-丁氧基羰基)氨基)乙酯-二-三乙胺盐溶解在吡啶(9mL)中获得粗品磷酸2-((叔-丁氧基羰基)氨基)乙酯-二-三乙胺盐的母液，并将该溶液不经进一步纯化直接用于下一步。1HNMR600MHz(DMSO-d6)δ7.00(s，1H)，3.62(q，J＝6.0Hz，2H)，3.03(q，J＝6.0Hz，2H)，2.90(q，J＝6.0Hz，6H)，1.36(s，9H)，1.12(t，J＝7.8Hz，9H)；MSm/z：242.25(M+1)。
在在室温，向鸟苷5'-单磷酰吗啉基(monophosphomorpholidate)-4-吗啉-N,N′-二环己基甲脒盐(98.4mg，0.14mmol)在吡啶(1mL)中的悬浮液中加入磷酸2-((叔-丁氧基羰基)氨基)乙酯-二-三乙胺盐(60.1mg，0.14mmol)在吡啶(726μL)中的溶液，然后加入5-(乙基硫基)-四唑(52.9mg，0.41mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h，并在真空中进行浓缩。将残余物用水(2mL)稀释，并通过制备型反相HPLC(甲醇/水梯度)直接纯化，得到(2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)(羟基)磷酰基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(50.3mg，53％)。MSm/z：587.29(M+1)。
在室温，将(2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)(羟基)磷酰基)-氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(50.3mg，0.072mmol)悬浮于二氯甲烷(1mL)、水(1mL)和三氟乙酸(1mL)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌1h，并在真空中进行浓缩。将残余物用水(2mL)稀释，并通过制备型反相HPLC(甲醇/水梯度)直接纯化，得到2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)(羟基)磷酰基)-氧基)乙基胺(7.8mg，18％)。1HNMR600MHz(D2O)δ9.04(m，1H)，6.00(m，1H)，4.62(m，1H)，4.44(m，1H)，4.35(m，1H)，4.29(m，1H)，4.19(m，1H)，4.16(m，2H)，3.24(m，2H)；MSm/z：487.12(M+1)。
步骤3.2-氯乙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯
在0℃，向N-羟基琥珀酰亚胺(640.3mg，5.56mmol)在氯仿(8.5mL)中的溶液中加入三乙胺(861.6μL，6.18mmol)。然后，历时5分钟滴加α-氯乙酰氯，并在0℃搅拌额外20分钟。将反应混合物用冰-冷水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，在真空中浓缩至1.7mL体积，然后用硫酸钠干燥并过滤。向所得溶液中加入乙酸乙酯(170μL)和己烷(1.2mL)，并将混合物冷却至0℃，搅拌2h，出现白色固体沉淀。将其过滤，并先用冰-冷的10mL己烷/乙酸乙酯(4:1)，然后用10mL己烷/乙酸乙酯(9:1)，最后用己烷(10mL，两次)洗涤。将所得白色固体在室内真空器干燥，得到2-氯乙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(563.9mg，53％)。1HNMR400MHz(CDCl3)δ4.37(s，2H)，2.87(s，4H)。
步骤4.(2-氯乙酰胺基)-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)(羟基)磷酰基)氧基)乙烷
在室温，向2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)(羟基)磷酰基)氧基)乙基胺(7.8mg，0.013mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIPEA(11.3μL，0.065mmol)和2-氯乙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(5.0mg，0.026mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将其用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(10mL)洗涤。将水层在真空中进行浓缩，用水(1mL)稀释，并通过制备型反相HPLC(甲醇/水梯度)直接纯化，得到(2-氯乙酰胺基)-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)(羟基)磷酰基)-氧基)乙烷(4.3mg，49％)。1H400MHzNMR(D2O)δ8.47(s，1H)，8.01(s，1H)，5.94(d，J＝6.6Hz，1H)，4.52(dd，J＝5.4，3.0Hz，1H)，4.34-4.36(m，1H)，4.20-4.22(m，2H)，4.11(s，2H)，4.00-4.03(m，2H)，3.43-3.46(m，2H)；MSm/z：563.07(M+1)。
实施例3.
2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)(2-(2-氯乙酰胺基)乙氧基)磷酰基)氨基)丙酸(2S)-2-丙基戊酯
方案3.
步骤1.2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)(2-氨基乙氧基)磷酰基)氨基)丙酸(2S)-2-丙基戊酯
在室温，向(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸(1.14g，6.0mmol)在二氯甲烷(14.2mL)中的溶液中加入2-丙基戊-1-醇(941.4μL，6.0mmol)、DMAP(73.3mg，0.6mmol)和EDCI(1.27g，6.6mmol)。将所得深黄色溶液在室温搅拌14h。将其用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用碳酸氢钠的饱和水溶液(100mL，三次)和饱和食盐水(100mL，两次)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将含有粗品2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸(S)-2-丙基戊酯的残余物不经进一步纯化直接用于下一步。MSm/z：302.00(M+1)。
在室温，向粗品2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸(S)-2-丙基戊酯在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(10.5mL，42mmol)。将黄色溶液在室温搅拌2h，并在真空中进行浓缩。将含有粗品(S)-2-氨基丙酸2-丙基戊酯的残余物不经进一步纯化直接用于下一步。MSm/z：201.94(M+1)。
在-5℃，向二苯基氧膦(1.15mL，6.0mmol)在吡啶(13mL)中的溶液中加入9-芴甲醇(981.2mg，5.0mmol)在吡啶(13mL)中的溶液。将反应混合物在-5℃搅拌30min。然后，将(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.08mL，7.0mmol)在吡啶(13mL)中的溶液加入混合物中，并加热至40℃搅拌1h。将混合物在真空中进行浓缩。将含有粗品磷酸(9H-芴-9-基)甲基·(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)酯的残余物不经进一步纯化直接用于下一步。MSm/z：403.83(M+1)。
在-5℃，向粗品(S)-2-氨基丙酸2-丙基戊酯在THF(25mL)中的溶液中加入三乙胺(1.39mL，10mmol)和四氯化碳(2.5mL)。在-5℃，向该混合物中加入粗品磷酸(9H-芴-9-基)甲基·(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)酯在THF(10mL)中的溶液，将所得混合物温热至室温并搅拌3h。将其在真空中进行浓缩，并将残余物用二氯甲烷(200mL)稀释，并用0.1N盐酸(150mL，三次)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将残余物通过快速柱色谱(5％甲醇-二氯甲烷)纯化，得到(((2-((叔-丁氧基羰基)氨基)乙氧基)(((S)-1-氧代-1-((2-丙基戊基)氧基)丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)镄。MSm/z：603.21(M+1)。
在室温，向(((2-((叔-丁氧基羰基)氨基)乙氧基)(((S)-1-氧代-1-((2-丙基戊基)氧基)丙-2-基)氨基)磷酰基)氧基)镄(1.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入哌啶(1mL)。将反应混合物在室温搅拌30min，并在真空中进行浓缩。将残余物用水(30mL)稀释，并形成白色沉淀。将沉淀经滤纸通过重力过滤。加入二氯甲烷(30mL)至滤液中，在数次振摇后形成两层，并分离。将有机层在真空中进行浓缩。将含有粗品(S)-(1-氧代-1-((2-丙基戊基)氧基)丙-2-基)氨基磷酸2-((叔-丁氧基羰基)氨基)乙酯-哌啶盐的残余物不经进一步纯化直接用于下一步。MSm/z：425.40(M+1)。
在室温，向鸟苷5'-单磷酰吗啉基-4-吗啉-N,N′-二环己基脒盐(93.6mg，0.13mmol)在吡啶(1mL)中的悬浮液中加入(1-氧代-1-((2-丙基戊基)氧基)丙-2-基)氨基磷酸(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)乙酯-哌啶盐(85.4mg，0.17mmol)在吡啶(1mL)中的溶液，然后加入5-(乙基硫基)-四唑(50.4mg，0.39mmol)。将所得混合物在室温搅拌3h，并在真空中进行浓缩。在室温，将含有粗品2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)(2-((叔-丁氧基羰基)氨基)乙氧基)磷酰基)氨基)丙酸(2S)-2-丙基戊酯的残余物悬浮于二氯甲烷(1mL)、水(1mL)和三氟乙酸(2mL)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌1h，并在真空中进行浓缩。将将残余物用水(1mL)稀释，并通过制备型反相HPLC(甲醇/水梯度)纯化，得到2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)(2-氨基乙氧基)磷酰基)氨基)丙酸(2S)-2-丙基戊酯。MSm/z：670.46(M+1)。
步骤2.2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)(2-(2-氯乙酰胺基)乙氧基)磷酰基)氨基)丙酸(2S)-2-丙基戊酯
在室温，向2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)(2-氨基乙氧基)磷酰基)氨基)丙酸(2S)-2-丙基戊酯(15.0mg，0.019mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIPEA(16.7μL，0.096mmol)和2.17(7.3mg，0.038mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。将其用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(10mL)洗涤。将水层在真空中进行浓缩，用水(1mL)稀释，并通过制备型反相HPLC(甲醇/水梯度)直接纯化，得到2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)(2-(2-氯乙酰胺基)乙氧基)磷酰基)氨基)-丙酸(2S)-2-丙基戊酯。MSm/z：746.41(M+1)。
通过使用相应的起始化合物根据与实施例1、2和3相似的方法制备的化合物示于表1中。
表1.根据实施例1、2和3制备的其它化合物：
实施例21.
N-(2-((2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)丙烯酰胺
方案4.
步骤1.2-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-(碘甲基)-四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮
在0℃，在剧烈搅拌下，向鸟苷(1.0g，3.54mmol)、三苯基磷(3.06g，11.67mmol)和咪唑(1.59g，24.33mmol)在无水DMF(135mL)中的悬浮液中历时分钟分次加入碘(2.85g，11.22mmol)。将橙色溶液冷却至室温，并再搅拌4小时。将反应混合物倒入DCM(130mL)和水(40mL)的混合物中。将白色沉淀过滤，用DCM(10mL)洗涤，并经氮气流干燥，得到2-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-(碘甲基)-四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮，其为白色粉末，68％产率(940mg)。保留时间：2.38(方法：A)；1HNMR400MHz(DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，7.90(s，1H)，7.57(s，1H)，6.47(s，2H)，5.70(d，J＝6Hz，1H)，5.52(br，1H)，4.61(t，J＝5.6Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.92(m，1H)，3.56(m，1H)，3.40(m，1H)；质谱m/z：394.10(M+1)。
步骤2.2-氨基-9-((2R,3R,4S,5R)-5-(叠氮基甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮
向2-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-(碘甲基)-四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(740g，1.90mmol)在无水DMF(5mL)中的悬浮液中加入叠氮化钠(250mg，3.80mmol)。将反应混合物在80℃搅拌22小时。将溶剂在真空中除去，并加入水(10mL)。将固体残余物超声15分钟，过滤，用水洗涤，并经氮气流干燥。将粗产物用EtOH(2.5mL)和乙醚(2.5mL)冲洗，并经氮气流干燥，得到2-氨基-9-((2R,3R,4S,5R)-5-(叠氮基甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮，其为棕色粉末，72％产率(420mg)。保留时间：1.86(方法：A)，质谱m/z：309.23(M+1)。
步骤3.2-氨基-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(氨基甲基)-四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮
向2-氨基-9-((2R,3R,4S,5R)-5-(叠氮基甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(400mg，1.30mmol)在无水吡啶(8ml)中的溶液中加入三苯基磷(680mg，2.60mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时，之后加入水(8mL)和氨水溶液(35％，2.6mL)。将反应混合物搅拌另外2天。将溶剂在真空中除去，并加入乙酸乙酯(34mL)。将固体残余物超声处理15分钟，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤，并经氮气流干燥。将粗产物用冷乙酸乙酯-甲醇和水冲洗，并经氮气流干燥，得到2-氨基-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(氨基甲基)-四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮，其为白色粉末，65％产率(240mg)。
步骤4.3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-4-乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮
向2-氨基-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(氨基甲基)-四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(200mg，0.71mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.25mL，1.42mmol)和3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(132mg，0.78mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。将溶剂在真空中除去，并加入丙酮(5mL)。将固体残余物超声处理15分钟，过滤，用冷丙酮洗涤，并经氮气流干燥，得到3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-4-乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮，其为淡黄色粉末，62％产率(180mg)。保留时间：2.05(方法：A)，质谱m/z：407.27(M+1)。
步骤5.3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-4-((2-氨基乙基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮
向3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-4-乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(70mg，0.17mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中加入DIEPA(44μL，0.26mmol)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用DMSO(1mL)稀释。将溶液通过制备型反相HPLC(甲醇/水梯度)直接纯化。将溶剂在真空中除去。向浓缩的混合物中加入水(1mL)和三氟乙酸(0.2mL)。将反应混合物搅拌1小时。将三氟乙酸在真空中除去，并将水溶液冷冻干燥，得到3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-4-((2-氨基乙基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮三氟乙酸盐，其为白色固体，94％产率(82mg)。保留时间：0.85(方法：A)，质谱m/z：421.25(M+1)。
步骤6.N-(2-((2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)丙烯酰胺
在0℃，历时2小时向3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-4-((2-氨基乙基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮三氟乙酸盐(40mg，0.08mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液加入DIPEA(42μL，0.24mmol)和丙烯酰氯(7.3μL，0.09mmol)。将反应混合物用DMSO(1mL)稀释，并通过制备型反相HPLC(甲醇/水梯度)直接纯化。将甲醇在真空中除去，并将水溶液冷冻干燥，得到N-(2-((2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)丙烯酰胺三氟乙酸盐，其为白色固体，88％产率(38mg)。保留时间：1.83(方法：A)，质谱m/z：475.25(M+1)。
实施例31
(E)-N-(2-((2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)-4-(4-((4-氯-5-碘-2-甲氧基苯基)甘氨酰基)哌嗪-1-基)丁-2-烯酰胺
方案5.
步骤1.(E)-4-(4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(E)-4-溴丁-2-烯酸乙酯(3.0g，26mmol)和1-Boc-哌嗪(2.9g，26mmol)在无水THF(26mL)中的溶液中滴加三乙胺(6.48mL，78mmol)。将溶液在室温搅拌12小时。将反应混合物用水和1NHCl淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中进行浓缩，得到(E)-4-(4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其不经进一步纯化直接用于下一步(3.7g，80％)。RT(保留时间，分钟)：1.83(方法：A)，质谱m/z：299.12(M+1)。
步骤2.(E)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-烯酸乙酯
将(E)-4-(4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，3.3mmol)在TFA(10mL)和DCM(10mL)的混合物中的溶液在室温搅拌12小时。将挥发物在减压下除去，并将固体残余物研磨，过滤，并经氮气流干燥，得到(E)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-烯酸乙酯，其为白色粉末，95％产率(630mg)。保留时间：0.97(方法：A)，质谱m/z：199.08(M+1)。
步骤3.(E)-4-(4-((4-氯-5-碘-2-甲氧基苯基)甘氨酰基)哌嗪-1-基)丁-2-烯酸
向(E)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-烯酸乙酯(135mg，0.68mmol)和(4-氯-5-碘-2-甲氧基苯基)甘氨酸(233mg，0.68mmol)在无水DMF(3.4ml)中的溶液中加入HATU(387mg，1.02mmol)和DIPEA(0.237mL，1.36mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。加入水(4mL)。将所得混合物用EtOAc萃取，并将有机层用水和饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到油状物。将该油状物溶于THF(2mL)和水(1mL)的混合物，向其中一次性加入氢氧化锂(86mg，2.04mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后用水淬灭。将混合物用EtOAc萃取，并将有机层用水和饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到白色粉末(200mg，60％)。保留时间：2.38(方法：A)，质谱m/z：494.29(M+1)。
步骤4.(E)-N-(2-((2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)-4-(4-((4-氯-5-碘-2-甲氧基苯基)甘氨酰基)哌嗪-1-基)丁-2-烯酰胺
向(E)-4-(4-((4-氯-5-碘-2-甲氧基苯基)甘氨酰基)哌嗪-1-基)丁-2-烯酸(15mg，0.03mmol)和3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-4-((2-氨基乙基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(13mg，0.03mmol)在无水DMF(0.5mL)中的溶液中加入HATU(17mg，0.05mmol)和DIPEA(0.011mL，0.06mmol)。将反应混合物在50℃搅拌5小时，然后用水淬灭。将混合物剧烈搅拌10min，并收集水层，并通过制备型反相HPLC(甲醇/水梯度)直接纯化，得到(E)-N-(2-((2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)-4-(4-((4-氯-5-碘-2-甲氧基苯基)甘氨酰基)哌嗪-1-基)丁-2-烯酰胺(1.2mg，4％)。保留时间：2.23(方法：A)，质谱m/z：896.50(M+1)。
实施例32.
3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-4-((2-(((E)-4-(4-((4-氯-5-碘-2-甲氧基苯基)甘氨酰基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮
方案6.
步骤1.(E)-4-(4-溴丁-2-烯酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(E)-4-溴丁-2-烯酸(200mg，1.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入1滴无水DMF，然后在0℃滴加草酰氯(6.48mL，78mmol)。将溶液温热至室温，并在室温搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并重新溶于DCM(6mL)。向混合物中加入1-Boc-哌嗪(225mg，1.2mmol)和三乙胺(0.51mL，3.6mmol)。将所得混合物在室温搅拌1h，并用水淬灭。将混合物用EtOAc萃取，并将有机层用水和饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到黄色油状物。将黄色油状物使用快速柱色谱(0-10％甲醇-二氯甲烷)纯化，得到(E)-4-(4-溴丁-2-烯酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其为黄色固体。保留时间：2.95(方法：A)，质谱m/z：333.36(M+1)。
步骤2.3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-4-((2-(甲基((E)-4-氧代-4-(哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基)乙基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮
向(E)-4-(4-溴丁-2-烯酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(46mg，0.12mmol)和3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-4-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(50mg，0.12mmol)在无水DMF(0.5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.05mL，0.36mmol)。将反应混合物在50℃搅拌12小时，然后用水淬灭。将混合物剧烈搅拌10min，并收集水层，并通过制备型反相HPLC(甲醇/水梯度)直接纯化，得到4-((E)-4-((2-((2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其为白色粉末。保留时间：1.72(方法：A)，质谱m/z：687.61(M+1)。使白色粉末随后接受DCM--TFA(1:1)溶液在室温处理1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-4-((2-(甲基((E)-4-氧代-4-(哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基)乙基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮，其为白色粉末(30mg，37％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤3.3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-4-((2-(((E)-4-(4-((4-氯-5-碘-2-甲氧基苯基)甘氨酰基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮
向3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-4-((2-(甲基((E)-4-氧代-4-(哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基)乙基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(20mg，0.03mmol)和(4-氯-5-碘-2-甲氧基苯基)甘氨酸(12mg，0.03mmol)在无水DMF(1ml)中的溶液中加入HATU(19mg，0.05mmol)和DIPEA(0.012mL，0.07mmol)。将反应混合物在50℃搅拌12小时，并用水淬灭。将混合物剧烈搅拌10min，并收集水层，并通过制备型反相HPLC(甲醇/水梯度)直接纯化，得到标题化合物，其为灰白色粉末。保留时间：2.44(方法：A)，质谱m/z：910.61(M+1)。
根据实施例4制备的化合物示于表2。
表2.根据实施例21、31或32制备的化合物。
生物学实验
1.抗-增殖实验：
将A549(K-RasG12S)、H23(K-RasG12C)和H358(K-RasG12C)细胞在60mm平板中用10％胎牛血清(FBS)、罗斯威尔帕克纪念研究院(RPMI)培养基培养。该抗-增殖分析通过使用96孔白底平板进行。将2000-4000个细胞接种至每个孔，而且每孔的培养基量为大约100ul。在加入并滴定指示浓度的化合物后孵育3天。细胞活力通过发光分析测试。在通常的实验中，每孔加入10ul试剂。在室温混合并振摇平板2分钟，以诱导细胞裂解。将平板在室温孵育大约10分钟，以稳定发光信号。用PerkinElmerEnVision读板。根据DMSO对照将细胞数标准化。通过GraphPadPrism计算EC50值。
2.蛋白质印迹实验：
当融合达到80％时，将前述细胞用指示浓度的化合物处理。8小时后，用PBS清洗细胞三次。用裂解缓冲液(25mMTris-HCl(pH7.4)、150mMNaCl、1mMEDTA、1％N对-40、5％甘油、RochePhosSTOP磷酸酶抑制剂混合片剂和Roche完全蛋白酶抑制剂混合片剂)裂解细胞。将细胞裂解液上下旋转大约30min，在4℃在10,000g离心15分钟。将上清液转移至新试管。通过PierceBCA蛋白质分析测量总蛋白质浓度：将BCA试剂A和B以20:1的配量混合。吸取1ml混合物移至每个一次性塑料比色皿中，加入2ul裂解液。在37℃培养大约30分钟。将所有试管冷却至室温。将分光光度计设定至562nm，用仅有水的比色皿将仪器清零。然后，在10分钟内测量所有样品的吸光度。由所有其它各标准品和未知样品复制的562nm吸光度测量值减去空白标准品复制的平均562nm吸光度测量值。通过每个BSA标准品的平均空白矫正的562nm测量值对其浓度作图来制备标准曲线。使用标准曲线测定每个未知样品的蛋白质浓度。用裂解缓冲液稀释所有样品至1.0mg/ml。以1:1向样品中加入相同量的加样缓冲液，在95℃加热样品10min。在SDS-PAGE凝胶上在110V运行样品。转移后，用以下抗体对膜进行免疫印迹：Phospho-Akt(Ser473)抗体，CellSignaling4060；Akt抗体，CellSignaling9272；Phospho-p44/42MAPK(Erk1/2)(Thr202/Thr204)，CellSignaling9101；p44/42MAPK(Erk1/2)，CellSignaling9102.
等同和范围
在权利要求中，冠词例如“一”、“一个”和“所述”可以表示一个或多于一个，除非明确指出相反含义或上下文有明确证据。权利要求或说明书中在一组的一个或多个成员之间包括“或”应当被视为存在、应用或其它方式关联至给定产品或方法的一个、多于一个或所有的组成员，除非明确指出相反含义或上下文有明确证据。本发明包括其中存在、应用或其它方式关联至给定产品或方法的恰好一个组成员的实施方式。本发明包括其中存在、应用或其它方式关联至给定产品或方法的多于一个或所有的组成员的实施方式。
另外，本发明包括所有变化、组合和替换，其中来自一项或多项所列权利要求的一个或多个限制条件、元素、选项和描述性术语被引入到另一项权利要求中。例如，从属于其它权利要求的任一权利要求可以被修饰以包括从属于相同基础权利要求的任一其它权利要求中出现的一个或多个限制条件。当元素以列表呈现时，例如，在马库什格式中，认为也公开了元素的各个亚组，并且任一元素都可以从组中除去。应当理解，通常，当本发明或本发明的方面包括特定元素和/或特征时，本发明或本发明的方面的具体实施方式由该元素和/或特征组成，或基础上由其组成。出于简化目的，那些实施方式在本文中没有具体阐述，以免重复。还应注意，术语“包括”和“包含”是开放式的，并且允许加入其它元素或步骤。当给出范围时，包括了终点。另外，除非另外指明或上下文有明确证据或出于本领域技术人员的理解，表示为范围的数值可以在本发明的不同实施方式中视为任何具体值或所述范围内的子范围，至该范围下限的1/10单位，除非上下文明确相反指示。
本发明涉及多篇授权专利、专利申请公开、期刊文章和其它出版物，所有均并入本文作为参考。如果并入的参考文献与本说明书之间有冲突，以本说明书为准。另外，落入现有技术范围的本发明的任一具体实施方式将明确地排除在一项或多项权利要求外。因为该实施方式被认为是本领域技术人员已知的，所以它们甚至可以在本文未明确阐明的情况下被排除。本发明的任一具体实施方式可以被排除在任一权利要求中，不论是否与存在现有技术有关。
本领域技术人员使用常规实验手段将意识到或能够确定与本文所述的具体实施方式的许多等同方案。本文所述的本实施方式的范围不既定被说明书限制，而是由随附的权利要求阐明。本领域技术人员将理解，可以对说明书的各种改变和修饰，只要不背离本发明的精神或范围，其如权利要求书所定义。

Claims (45)

1.式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
每个R1和R2独立地为氢、任选取代的烷基或氧保护基，或R1和R2以及它们的间隔原子一起形成任选取代的杂环；
L为键、任选取代的C1-6亚烷基、-O-、-S-或-NRN-；
每个Y1和Y2独立地为-O-、-S-、-NRN-或-C(RC)2-；
每个V独立地为-C(＝O)-、-SO2-或
每个X独立地为氢、-ORO或-NRN1RN2；
每个RN、RN1和RN2独立地为氢，任选取代的烷基或氮保护基；或RN1和RN2以及它们的间隔原子一起形成任选取代的杂环；
每个RO独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或氧保护基；
每个RC独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；
n为1、2或3；和
RD为式(i-1)-(i-40)的任一个：
其中：
每个RD1独立地为氢、卤素、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CN、-NO2、-ORD1a、-N(RD1a)2、-SRD1a、-CH2ORD1a、-CH2N(RD1a)2、-CH2SRD1a、-C(＝O)RD1a、-C(＝O)ORD1a、-C(＝O)SRD1a、-C(＝O)N(RD1a)2、-C(＝S)RD1a、-C(＝S)ORD1a、-C(＝S)SRD1a、-C(＝S)N(RD1a)2、-C(＝NRD1a)RD1a、-C(＝NRD1a)ORD1a、-C(＝NRD1a)SRD1a或-C(＝NRD1a)N(RD1a)2，其中每个RD1a独立地为氢、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或两个RD1a基团一起形成取代或未取代的杂环；
每个RD2独立地为氢、卤素、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CN、-NO2、-ORD2a、-N(RD2a)2、-SRD2a、-CH2ORD2a、-CH2N(RD2a)2、-CH2SRD2a、-C(＝O)RD2a、-C(＝O)ORD2a、-C(＝O)SRD2a、-C(＝O)N(RD2a)2、-C(＝S)RD2a、-C(＝S)ORD2a、-C(＝S)SRD2a、-C(＝S)N(RD2a)2、-C(＝NRD2a)RD2a、-C(＝NRD2a)ORD2a、-C(＝NRD2a)SRD2a和-C(＝NRD2a)N(RD2a)2，其中每个RD2a独立地为氢、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，或两个RD2a基团一起形成取代或未取代的杂环；
每个RD3独立地为氢、卤素、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-ORD3a、-N(RD3a)2、-SRD3a、-CH2ORD3a、-CH2N(RD3a)2、-CH2SRD3a、-C(＝O)RD3a、-C(＝O)ORD3a、-C(＝O)SRD3a、-C(＝O)N(RD3a)2、-C(＝S)RD3a、-C(＝S)ORD3a、-C(＝S)SRD3a、-C(＝S)N(RD3a)2、-C(＝NRD3a)RD3a、-C(＝NRD3a)ORD3a、-C(＝NRD3a)SRD3a或-C(＝NRD3a)N(RD3a)2，其中每个RD3a独立地为氢、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或两个RD3a基团一起形成取代或未取代的杂环；
任选地，RD1和RD3，或RD2和RD3，或RD1和RD2一起形成取代或未取代的碳环或取代或未取代的杂环；
RD4为离去基团，选自-Br、-Cl、-I和-OS(＝O)wRD4a，其中W为1或2，和RD4a为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个X1独立地为键、-C(＝O)-、-SO2-、NRD5、任选取代的亚烷基或任选取代的亚杂芳基，其中RD5为氢、C1-6烷基或氮保护基；
每个Y独立地为O、S或NRD6，其中RD6为氢、C1-6烷基或氮保护基；和
只要价键允许，每个z和z1独立地为0、1、2、3、4、5或6。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-a)：
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-b)：
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-b1)：
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-c)：
或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-c1)：
或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-c2)：
或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-c2-1)：
或其药学上可接受的盐，
其中
R3独立地为任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的碳环基；和
R3’独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基或任选取代的芳烷基。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-d)：
或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-d1)：
或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-d2)：
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-e)：
或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-e1)：
或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-e2)：
或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-f)：
或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-f1)：
或其药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(II)：
或其药学上可接受的盐，
其中：
表示单键或双键；
每个R1和R2独立地为氢、任选取代的烷基或氧保护基，或R1和R2以及它们的间隔原子一起形成任选取代的杂环；
L为键、任选取代的C1-6亚烷基、-O-、-S-或-NRN-；
每个G1和G2独立地为-O-、-S-、-NRN-、-C(RC)2-；
每个RN独立地为氢、任选取代的烷基或氮保护基；或RN1和RN1以及它们的间隔原子一起形成任选取代的杂环；
每个RC独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；和
RD为式(ii-1)-(ii-40)的任一个：
其中：
每个RD1独立地为氢、卤素、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CN、-NO2、-ORD1a、-N(RD1a)2、-SRD1a、-CH2ORD1a、-CH2N(RD1a)2、-CH2SRD1a、-C(＝O)RD1a、-C(＝O)ORD1a、-C(＝O)SRD1a、-C(＝O)N(RD1a)2、-C(＝S)RD1a、-C(＝S)ORD1a、-C(＝S)SRD1a、-C(＝S)N(RD1a)2、-C(＝NRD1a)RD1a、-C(＝NRD1a)ORD1a、-C(＝NRD1a)SRD1a或-C(＝NRD1a)N(RD1a)2，其中每个RD1a独立地为氢、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或两个RD1a基团一起形成取代或未取代的杂环；
每个RD2独立地为氢、卤素、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CN、-NO2、-ORD2a、-N(RD2a)2、-SRD2a、-CH2ORD2a、-CH2N(RD2a)2、-CH2SRD2a、-C(＝O)RD2a、-C(＝O)ORD2a、-C(＝O)SRD2a、-C(＝O)N(RD2a)2、-C(＝S)RD2a、-C(＝S)ORD2a、-C(＝S)SRD2a、-C(＝S)N(RD2a)2、-C(＝NRD2a)RD2a、-C(＝NRD2a)ORD2a、-C(＝NRD2a)SRD2a和-C(＝NRD2a)N(RD2a)2，其中每个RD2a独立地为氢、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，或两个RD2a基团一起形成取代或未取代的杂环；
每个RD3独立地为氢、卤素、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-ORD3a、-N(RD3a)2、-SRD3a、-CH2ORD3a、-CH2N(RD3a)2、-CH2SRD3a、-C(＝O)RD3a、-C(＝O)ORD3a、-C(＝O)SRD3a、-C(＝O)N(RD3a)2、-C(＝S)RD3a、-C(＝S)ORD3a、-C(＝S)SRD3a、-C(＝S)N(RD3a)2、-C(＝NRD3a)RD3a、-C(＝NRD3a)ORD3a、-C(＝NRD3a)SRD3a或-C(＝NRD3a)N(RD3a)2，其中每个RD3a独立地为氢、酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或两个RD3a基团一起形成取代或未取代的杂环；
任选地，RD1和RD3，或RD2和RD3，或RD1和RD2一起形成取代或未取代的碳环或取代或未取代的杂环；
RD4为离去基团，选自-Br、-Cl、-I和-OS(＝O)wRD4a，其中W为1或2，和RD4a为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个X1独立地为键、-C(＝O)-、-SO2-、NRD5、任选取代的亚烷基或任选取代的亚杂芳基，其中RD5为氢、C1-6烷基或氮保护基；
每个Y独立地为O、S或NRD6，其中RD6为氢、C1-6烷基或氮保护基；和
只要价键允许，每个z和z1独立地为0、1、2、3、4、5或6。
18.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(II-a)：
或其药学上可接受的盐。
19.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(II-a1)：
或其药学上可接受的盐。
20.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(II-a2)：
或其药学上可接受的盐，其中每个RN独立地为氢、任选取代的烷基或氮保护基。
21.上述权利要求中任一项的化合物，其中L为-(CH2)m-，其中m为1、2、3、4、5、6、7或8。
22.上述权利要求中任一项的化合物，其中R1和R2以及它们的间隔原子一起形成杂环或式
23.上述权利要求中任一项的化合物，其中RD为
24.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
25.药物组合物，其包含权利要求1-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，以及任选地药学上可接受的赋形剂。
26.权利要求25的药物组合物，其中所述药物组合物包括治疗有效量的所述化合物。
27.权利要求25的药物组合物，其中所述药物组合物用于在受试者中治疗增殖性疾病。
28.在受试者中治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括：
向所述受试者给药治疗有效量的权利要求1-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或权利要求25-27中任一项的药物组合物。
29.权利要求28的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
30.权利要求28的方法，其中所述受试者是人。
31.权利要求28的方法，其中所述增殖性疾病与Ras的异常活性有关。
32.权利要求28的方法，其中所述增殖性疾病是癌症。
33.权利要求28的方法，其中所述增殖性疾病是肺癌。
34.权利要求28的方法，其中所述增殖性疾病是大肠癌。
35.权利要求28的方法，其中所述增殖性疾病是胰腺癌。
36.权利要求28的方法，其中所述增殖性疾病是胆道癌或子宫内膜癌。
37.权利要求28的方法，其中所述增殖性疾病是自身炎性疾病。
38.权利要求28的方法，其中所述增殖性疾病是自身免疫性疾病。
39.在生物样品中抑制Ras活性的方法，所述方法包括：
将所述生物样品接触治疗有效量的权利要求1-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或权利要求25-27中任一项的药物组合物。
40.权利要求28-39中任一项的方法，其中所述化合物能够抑制K-RasG12C的C12。
41.在生物样品或受试者中抑制细胞生长的方法，所述方法包括：
向所述受试者给药或使所述生物样品接触治疗有效量的权利要求1-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或权利要求25-27中任一项的药物组合物。
42.在生物样品中诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括：
向所述受试者给药或使所述生物样品接触治疗有效量的权利要求1-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或权利要求25-27中任一项的药物组合物。
43.权利要求28-42中任一项的方法，还包括：
向所述受试者给药治疗有效量的另一种药物以与所述化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物组合。
44.权利要求43的方法，其中所述药物为抗增殖剂。
45.试剂盒，其包括权利要求1-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或权利要求25-27中任一项的药物组合物；以及用于指导给药所述化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物的说明书。
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