JP2016512846A - Ｒａｓ阻害剤およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本願には、式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物ならびにその医薬的に許容される塩および医薬組成物が記載される。対象の増殖性疾患、例えば癌（例えば、肺癌、大腸癌、膵臓癌、胆管癌、または子宮内膜癌）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患を処置または予防するための、本発明の化合物または組成物を含む方法およびキットもまた提供される。

Description

関連出願
本願は、参照によって本明細書に組み込まれる２０１３年３月１３日出願の米国仮特許出願U.S.S.N.61/780,050の米国特許法第１１９条（ｅ）の下における優先権を請求する。
本発明はＲａｓ阻害剤に関する。本発明は、Ｒａｓ阻害剤の組成物および癌などの増殖性疾患をＲａｓ阻害剤を用いて処置する方法もまた提供する。
政府による支援
本発明は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって授与された交付金第1U54HG06097-01号ならびにＮＩＨおよび国立癌研究所（ＮＣＩ）によって授与された交付金第5RC2CA148164-02号の下における米国政府支援によってなされた。米国政府は本発明にある権利を有する。
Ｒａｓ蛋白質は、酵母からヒトまでの全ての真核生物に存在する関連する蛋白質のファミリーに属する（Santos et al., Structural and functional properties of ras proteins, FASEB J. 1989, 3(10),2151-2163）。Ｒａｓは細胞外刺激を多様な細胞応答、例えば増殖、アポトーシス、および分化に変換するのに不可欠な役割を果たす（Barbacid, M. Annual review of biochemistry, 1987, 56, 779）。Ｒａｓは分子スイッチとして働く。その休止（または「ｏｆｆ」）状態においては、ＧＤＰと複合体化して見いだされる。その活性（または「ｏｎ」）状態においては、それに結合したＧＴＰを有する（Vetter et al., Science, 2001, 294, 1299）。Ｒａｓは、増殖因子が細胞外受容体に結合してＧＤＰからＧＴＰへのヌクレオチド交換を誘導するときに活性化される（Vetter et al., Science, 2001, 294, 1299)。Ｒａｓ蛋白質はＧＴＰからＧＤＰへの加水分解のための遅い固有のＧＴＰａｓｅ活性を通常は備えており、これはＧＴＰａｓｅ活性化蛋白質（ＧＡＰ）によって増強され得る反応であり、Ｒａｓを不活性な信号伝達状態に変換する。ＧＴＰａｓｅ活性を低下させるまたはＧＡＰ非感受性を誘導する変異は、構成的に活性化された信号伝達経路をもたらし、脱調節された細胞増殖、細胞死の阻害、浸潤性、および血管新生の誘導に至る（Scheffzek et al., Science, 1997, 277, 333）。
全てのヒトの癌の約３０％は活性化Ｒａｓ変異を内包することが明示されている（Bos, J. L. Cancer Research, 1989, 49, 4682; Prior et al., Cancer Research, 2012, 72, 2457）。発癌性のＲａｓファミリーメンバー（Ｈ、Ｋ、Ｎ）のうち、Ｋ−Ｒａｓは大部分の癌で最も多くの場合に変異しており、コドン１２、１３、および６１に位置する変異を引き起こす（Bos, J. L. Cancer research, 1989,49,4682; Prior et al., Cancer Research, 2012, 72, 2457）。Ｇ１２Ｃは天然に起こる活性化Ｋ−Ｒａｓ変異であり、全てのＲａｓによって駆動される癌のおよそ１０〜２０％に存在しており、大部分の場合は肺、大腸、膵臓、胆管、または子宮を含む（Forbes et al., Nucleic Acids Research, 2011, 39, D945; Jones et al., British Journal of Cancer, 2004, 90, 1591）。この変異は、溶媒が接近可能なシステインを活性部位に隣接して（天然のＧＴＰのγリン酸の通常の位置の近くに）置き、構成的に活性化されたＫ−Ｒａｓをもたらす。産業界および学会における努力の２０年超にもかかわらず、Ｒａｓをターゲティングすることは高度に達成しがたいことが判明している（Downward, J. Nature reviews. Cancer, 2003, 3, 11; Gysin et al., Genes & Cancer, 2011, 2, 359; Wang et al., J. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2012, 22, 5766）。それゆえに、異常なＲａｓ信号伝達に結びついた疾患、例えば癌の処置のためにＲａｓを阻害する新たな化合物の必要性がある。
Ｒａｓ蛋白質は細胞増殖、増殖、および分化の調節に必須である（Barbacid, M. Annual Review of Biochemistry, 1987,56, 779）。Ｒａｓは活性なＧＴＰ結合状態と不活性なＧＤＰ結合状態との間で分子スイッチとして働く（Vetter et al., Science, 2001, 294, 1299）。Ｒａｓの変異は信号伝達経路を構成的に活性化し、脱調節された細胞増殖、細胞死の阻害、浸潤性、および血管新生の誘導に至る。したがって、Ｒａｓはヒトの癌の最も普通の癌遺伝子の１つであり、Ｒａｓを永続的に活性化する変異は全てのヒト腫瘍の約３０％に見いだされる（Bos, J. L. Cancer Research, 1989,49,4682; Prior et al., Cancer Research, 2012, 72, 2457）。この理由のため、本発明は、癌などの増殖性障害の処置のためにＲａｓ阻害剤を開発することにささげられている。
本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、および組成物を提供する。式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、および組成物は、Ｒａｓ蛋白質の活性を阻害し得る。ある態様において、Ｒａｓ蛋白質はＫ−Ｒａｓである。ある態様において、Ｒａｓ蛋白質は変異している。ある態様において、Ｒａｓ蛋白質は変異体Ｋ−Ｒａｓである。ある態様において、Ｒａｓ蛋白質は変異体Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃである。本発明は、さらに、本発明の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、および組成物を用いる方法を、細胞または生物のＲａｓの阻害を研究するために、ならびに過剰活性化されたＲａｓおよび／またはＲａｓの異常な活性と結びついた疾患の予防および／または処置のための治療法として提供する。ある態様において、本発明の化合物は、対象の増殖性疾患、例えば癌（例えば、肺癌、大腸癌、膵臓癌、胆管癌、または子宮内膜癌）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患の予防および／または処置のために用いられる。
一側面において、本発明は式（Ｉ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグを提供し、ＲＤ、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは本明細書において定義される通りである。
一側面において、本発明は式（Ｉ−ａ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグを提供し、ＲＤ、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは本明細書において定義される通りである。
一側面において、本発明は式（Ｉ−ｂ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグを提供し、ＲＤ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は本明細書において定義される通りである。
一側面において、本発明は式（Ｉ−ｃ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグを提供し、ＲＤ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は本明細書において定義される通りである。
一側面において、本発明は式（Ｉ−ｄ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグを提供し、ＲＤ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は本明細書において定義される通りである。
一側面において、本発明は式（Ｉ−ｅ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグを提供し、ＲＤ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は本明細書において定義される通りである。
一側面において、本発明は式（Ｉ−ｆ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグを提供し、ＲＤ、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、およびＲ２は本明細書において定義される通りである。
一側面において、本発明は式（ＩＩ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグを提供し、ＲＤ、Ｌ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１、およびＲ２は本明細書において定義される通りである。
一側面において、本発明は式（ＩＩ−ａ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグを提供し、ＲＤ、Ｌ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１、およびＲ２は本明細書において定義される通りである。
一側面において、本発明は式（ＩＩ−ａ１）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグを提供し、ＲＤ、Ｌ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１、およびＲ２は本明細書において定義される通りである。
一側面において、本発明は式（ＩＩ−ａ２）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグを提供し、ＲＤ、Ｌ、ＲＮ、Ｒ１、およびＲ２は本明細書において定義される通りである。
式（Ｉ）〜（ＩＩ）の例示的な化合物は、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを含むが、それらに限定されない。
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグと、任意に医薬的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの治療有効量を含む。医薬組成物は、増殖性疾患、例えば良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患を処置および／または予防するのに有用であり得る。
本発明の別の側面は、生体試料または対象のＲａｓの活性を阻害する方法に関する。ある態様において方法はＫ−Ｒａｓの阻害を含む。ある態様において方法はＫ−ＲａｓＧ１２Ｃ変異の阻害を含む。
別の側面において、本発明は、増殖性疾患を処置および／または予防するための方法を提供する。例示的な増殖性疾患は癌（例えば、白血病、メラノーマ、多発性骨髄腫）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患を含む。
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ、あるいはその医薬組成物を含むキットを提供する。本発明のキットは、式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ、あるいはその医薬組成物の１用量あるいは複数用量を含み得る。提供されるキットは、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、および代謝疾患の処置に有用であり得る。ある態様において、本明細書に記載のキットは、さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ、あるいはその医薬組成物を投与するための取扱説明書を含む。キットは、対象またはヘルスケア専門家のための使用または処方情報を記載する容器詰め情報もまた含み得る。かかる情報は、規制当局、例えば米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって要求され得る。キットは、化合物または組成物の投与のためのデバイス、例えば非経口投与のためのシリンジもまた任意に含み得る。
本発明のある態様の詳細が本明細書に示されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、発明を実施するための形態、図面、例、および特許請求の範囲から明らかである。
定義
化学的な定義
具体的な官能基および化学用語の定義を以下に、より詳細に記載する。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics 75th Ed.内表紙の元素周期表ＣＡＳ版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載の通りに一般的に定義される。加えて、有機化学の一般的な法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
本明細書に記載の化合物は１つまたは２つ以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の立体異性体形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、単体のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得る（ラセミ混合物および１つまたは２つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む）。異性体は当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得る。または、好ましい異性体が不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) 、Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)、Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)、およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)参照。本発明は、加えて、他の異性体を実質的に含まない単体の異性体としての化合物およびその代わりに種々の異性体の混合物としての化合物を包含する。
値の範囲が挙げられるときには、範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、およびＣ５−６アルキルを包含することが意図される。
用語「脂肪族」は、本明細書において用いられる場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環式基を指す。同様に、用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書において用いられる場合、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびヘテロ環式基を指す。
本明細書において用いられる場合、「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１−１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１つの炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を含む。アルキル基の追加の例は、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）、および同様のものを含む。別様の定めがない限り、アルキル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換アルキル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換アルキル」）。ある態様において、アルキル基は無置換Ｃ１−１０アルキル（例えば−ＣＨ３）である。ある態様において、アルキル基は置換Ｃ１−１０アルキルである。
本明細書において用いられる場合、「ハロアルキル」は本明細書において定義される置換アルキル基であり、水素原子の１つまたは２つ以上が、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードによって置き換えられている。「ペルハロアルキル」はハロアルキルの下位集合であり、水素原子の全てが、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードによって置き換えられているアルキル基を指す。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル水素原子の全てはフルオロによって置き換えられて、ペルフルオロアルキル基を提供する。いくつかの態様において、ハロアルキル水素原子の全てはクロロによって置き換えられて、「ペルクロロアルキル」基を提供する。ハロアルキル基の例は、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、および同様のものを含む。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルキル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのヘテロ原子）を主鎖中に（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入されて）および／または主鎖の１つもしくは２つ以上の末端位置に置かれてさらに含む、本明細書において定義されるアルキル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１−１０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜９つの炭素原子および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−９アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜８つの炭素原子および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−８アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜７つの炭素原子および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−７アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜６つの炭素原子および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−６アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜５つの炭素原子および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−５アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜４つの炭素原子および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−４アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜３つの炭素原子および１つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−３アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜２つの炭素原子および１つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−２アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１つの炭素原子および１つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、２〜６つの炭素原子および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ２−６アルキル」）。別様の定めがない限り、ヘテロアルキル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換ヘテロアルキル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は無置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。ある態様において、ヘテロアルキル基は置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。
本明細書において用いられる場合、「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子および１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４つの二重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基２〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば２−ブテニル内）または末端（例えば１−ブテニル内）であり得る。Ｃ２−４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、および同様のものを含む。Ｃ２−６アルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルケニル基、さらにはペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）、および同様のものを含む。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）、および同様のものを含む。別様の定めがない限り、アルケニル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換アルケニル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は無置換Ｃ２−１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は置換Ｃ２−１０アルケニルである。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルケニル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのヘテロ原子）を主鎖中に（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入されて）および／または主鎖の１つもしくは２つ以上の末端位置に置かれてさらに含む、本明細書において定義されるアルケニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する基を指す（「ヘテロＣ２−１０アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜９つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜８つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜７つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜６つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜５つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜４つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜３つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−３アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜６つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。別様の定めがない限り、ヘテロアルケニル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換ヘテロアルケニル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。ある態様において、ヘテロアルケニル基は無置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。ある態様においてヘテロアルケニル基は置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。
本明細書において用いられる場合、「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子および１つまたは２つ以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４つの三重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つまたは２つ以上の炭素−炭素三重結合は内部（例えば２−ブチニル内）または末端（例えば１−ブチニル内）であり得る。Ｃ２−４アルキニル基の例は、限定なしに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）、および同様のものを含む。Ｃ２−６アルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルキニル基、さらにはペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）、および同様のものを含む。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）、および同様のものを含む。別様の定めがない限り、アルキニル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換アルキニル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は無置換Ｃ２−１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は置換Ｃ２−１０アルキニルである。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルキニル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのヘテロ原子）を主鎖中に（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入されて）および／または主鎖の１つもしくは２つ以上の末端位置に置かれてさらに含む、本明細書において定義されるアルキニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する基を指す（「ヘテロＣ２−１０アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜９つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜８つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜７つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜６つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２〜５つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜４つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜３つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜６つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。別様の定めがない限り、ヘテロアルキニル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換ヘテロアルキニル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。ある態様において、ヘテロアルキニル基は無置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。ある態様において、ヘテロアルキニル基は置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。
本明細書において用いられる場合、「カルボシクリル（carbocyclyl）」または「炭素環式」は、３〜１０個の環内炭素原子（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜８つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜７つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−７カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は４〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ４−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は５〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ５−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基は、限定なしに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、および同様のものを含む。例示的なＣ３−８カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３−６カルボシクリル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、および同様のものを含む。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３−８カルボシクリル基、さらにはシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）、および同様のものを含む。前述の例が例示しているように、ある態様において、カルボシクリル基は単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋、もしくはスピロ環系、例えば二環式系（「二環式カルボシクリル」）もしくは三環式系（「三環式カルボシクリル」）を含有する）であり、飽和であり得、または１つもしくは２つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたカルボシクリル環が１つまたは２つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がカルボシクリル環上にある環系もまた含む。かかる場合には、炭素数は、炭素環式環系中の炭素数を継続して指定する。別様の定めがない限り、カルボシクリル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換カルボシクリル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は無置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環内炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３〜８つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は４〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ４−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５−６シクロアルキル基、さらにはシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３−８シクロアルキル基の例は、前述のＣ３−６シクロアルキル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。別様の定めがない限り、シクロアルキル基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換シクロアルキル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は無置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロシクリル（heterocyclyl）」または「ヘテロ環式」は、環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する３〜１４員非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「３〜１４員ヘテロシクリル」）。１つまたは２つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は原子価が許す限り炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ環系、例えば二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）もしくは三環式系（「三環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得、または１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式環系は、１つまたは２つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環中に含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたヘテロシクリル環が１つもしくは２つ以上のカルボシクリル基と縮合しており、結合点がカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上にある環系、または上で定義されたヘテロシクリル環が１つまたは２つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がヘテロシクリル環上にある環系もまた含む。かかる場合には、環員数は、ヘテロシクリル環系中の環員数を継続して指定する。別様の定めがない限り、ヘテロシクリルのそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換ヘテロシクリル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は無置換３〜１４員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は置換３〜１４員ヘテロシクリルである。
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環内ヘテロ原子を有する。
１つのヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基は、限定なしにアジルジニル（azirdinyl）、オキシラニル、およびチイラニル（thiiranyl）を含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしに、ジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルを含む。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルを含む。３つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアジナニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを含む。例示的な二環式ヘテロシクリル基は、限定なしに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、および同様のものを含む。
本明細書において用いられる場合、「アリール」は、芳香族環系中に提供された６〜１４個の環内炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式配列中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６−１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えばナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は１４個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル（anthracyl））。「アリール」は、上で定義されたアリール環が１つまたは２つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系もまた含む。かかる場合には、炭素原子数は、アリール環系中の炭素原子数を継続して指定する。別様の定めがない限り、アリール基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換アリール」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は無置換Ｃ６−１４アリールである。ある態様において、アリール基は置換Ｃ６−１４アリールである。
「アラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、本明細書において定義されるアリール基によって置換された本明細書において定義されるアルキル基を指し、結合点はアルキル部分上にある。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する、５〜１４員単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式配列中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１４員ヘテロアリール」）。１つまたは２つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は原子価が許す限り炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は、１つまたは２つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環中に含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたヘテロアリール環が１つまたは２つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含む。かかる場合には、環員数は、ヘテロアリール環系中の環員数を継続して指定する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたヘテロアリール環が１つまたは２つ以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある環系もまた含む。かかる場合には、環員数は、縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル、および同様のもの）は、結合点はいずれの環、すなわちヘテロ原子を有する環（例えば２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば５−インドリル）上でもあり得る。
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜８員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環内ヘテロ原子を有する。別様の定めがない限り、ヘテロアリール基のそれぞれは、独立して、無置換であるか（「無置換ヘテロアリール」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は無置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにピロリル、フラニル、およびチオフェニルを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを含む。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを含む。４つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにテトラゾリルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリジニルを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを含む。３または４つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにそれぞれトリアジニルおよびテトラジニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基は、限定なしに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを含む。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを含む。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含む。例示的な三環式ヘテロアリール基は、限定なしに、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルを含む。
「ヘテロアラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、本明細書において定義されるヘテロアリール基によって置換された本明細書において定義されるアルキル基を指し、結合点はアルキル部分上にある。
本明細書において用いられる場合、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書において定義される芳香族基（例えばアリールまたはヘテロアリール部分）を含むことは意図されない。
本明細書において用いられる場合、用語「飽和」は、二重または三重結合を含有しない環部分を指し、すなわち環は全て単結合を含有する。
接尾辞「エン」を基に添えることは、基が二価部分であるということを指示する。例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
上から理解される通り、本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、ある態様において任意に置換されていてもよい。任意に置換されていてもよいとは、置換または無置換であり得る基を指す（例えば、「置換」もしくは「無置換」アルキル、「置換」もしくは「無置換」アルケニル、「置換」もしくは「無置換」アルキニル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロアルキル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロアルケニル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロアルキニル、「置換」もしくは「無置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「無置換」アリール、または「置換」もしくは「無置換」ヘテロアリール基）。一般的に、用語「置換」は、基の上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基（例えば置換によって安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自発的に変換しない化合物）をもたらす置換基）によって置き換えられるということを意味する。別様に指示されていない限り、「置換」された基は基の１つまたは２つ以上の置換可能な位置に置換基を有する。いずれかの所与の構造中の１つより多くの位置が置換されるときには、置換基は各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかによる置換を含むと考えられる。本発明は、安定な化合物に至るためにいずれかおよび全てのかかる組み合わせを考える。本発明の目的のためには、ヘテロ原子、例えば窒素は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たし且つ安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載のいずれかの好適な置換基を有し得る。
例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３ −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、Ｃ３−１４カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含むが、それらに限定されず、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換される、
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃによって置き換えられる、
Ｒａａのそれぞれは、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換される、
Ｒｂｂのそれぞれは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択される。または、２つのＲｂｂ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換される。
Ｒｃｃのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択される。または、２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換される。
Ｒｄｄのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基によって置換される。または、２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得る。
Ｒｅｅのそれぞれは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基によって置換される。
Ｒｆｆのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基によって置換される。
Ｒｇｇのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３ ＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２ ＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３ −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールである。または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得る。Ｘ−は対イオンである。
本明細書において用いられる場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
本明細書において用いられる場合、「対イオン」は、電子的中性を保つために正荷電第４級アミンと結びついた負荷電基である。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４ −、ＨＳＯ４ −、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸、および同様のもの）、およびカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、および同様のもの）を含む。
本明細書において用いられる場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は基−ＯＨを指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」は、さらに、親分子に直接的に結合した酸素原子が水素より他の基によって置換されたヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「チオール」または「チオ」は基−ＳＨを指す。用語「置換チオール」または「置換チオ」は、さらに、親分子に直接的に結合した硫黄原子が水素より他の基によって置換されたチオール基を指し、−ＳＲａａ、−Ｓ＝ＳＲｃｃ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、および−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａから選択される基を含み、ＲａａおよびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「アミノ」は基−ＮＨ２を指す。用語「置換アミノ」は、さらに、本明細書において定義される一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。ある態様において、「置換アミノ」は一置換アミノまたは二置換アミノ基である。
本明細書において用いられる場合、用語「一置換アミノ」は、親分子に直接的に結合した窒素原子が１つの水素および水素より他の１つの基によって置換されたアミノ基を指し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りであり、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは水素ではない。
本明細書において用いられる場合、用語「二置換アミノ」は、親分子に直接的に結合した窒素原子が水素より他の２つの基によって置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りであり、ただし親分子に直接的に結合した窒素原子は水素によって置換されない。
本明細書において用いられる場合、用語「三置換アミノ」は、親分子に直接的に結合した窒素原子が３つの基によって置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ−から選択される基を含み、ＲｂｂおよびＸ−は本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は基−ＯＨを指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」は、さらに、親分子に直接的に結合した酸素原子が水素より他の基によって置換されたヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。「置換ヒドロキシル」が配位子Ｌ１またはＬ２である場合には、「置換ヒドロキシル」は基（Ｒａａ）２Ｏもまた指し、Ｒａａは本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「チオール」または「チオ」は基−ＳＨを指す。用語「置換チオール」または「置換チオ」は、さらに、親分子に直接的に結合した硫黄原子が水素より他の基によって置換されたチオール基を指し、−ＳＲａａ、−Ｓ＝ＳＲｃｃ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、および−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａから選択される基を含み、ＲａａおよびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「アミノ」は基−ＮＨ２を指す。
本明細書において用いられる場合、用語「一置換アミノ」は、親分子に直接的に結合または鉄原子に配位した窒素原子が１つの水素および水素より他の１つの基によって置換されたアミノ基を指し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りであり、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは水素ではない。
本明細書において用いられる場合、用語「二置換アミノ」は、親分子に直接的に結合または鉄原子に配位した窒素原子が水素より他の２つの基によって置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りであり、ただし親分子に直接的に結合した窒素原子は水素によって置換されていない。
本明細書において用いられる場合、用語「三置換アミノ」は、親分子に直接的に結合または鉄原子に配位した窒素原子が３つの基によって置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ−から選択される基を含み、ＲｂｂおよびＸ−は本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、および−ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を指し、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「スルフィニル」は基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを指し、Ｒａａは本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「カルボニル」は、親分子に直接的に結合した炭素がｓｐ２混成しており、酸素、窒素、または硫黄原子によって置換された基、例えば、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、およびイミン（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択される基を指し、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「オキソ」は基＝Ｏを指し、用語「チオオキソ（thiooxo）」は基＝Ｓを指す。
窒素原子は原子価が許す限り置換または無置換であり得、第１級、第２級、第３級、および第４級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含むが、それらに限定されず、またはＮ原子に結合した２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは上で定義された通りである。
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は窒素保護基である（本明細書においては「アミノ保護基」ともまた言われる）。窒素保護基は、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を含むが、それらに限定されず、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは本明細書において定義される通りである。窒素保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを含む。
例えば、窒素保護基、例えばアミド基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを含むが、それらに限定されない。
窒素保護基、例えばカルバメート基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、メチルカルバメート、エチルカルバマンテ（ethylcarbamante）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリンル（isoborynl）カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートを含むが、それらに限定されない。
窒素保護基、例えばスルホンアミド基（例えば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを含むが、それらに限定されない。
他の窒素保護基は、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピローリン（pyroolin）−３−イル）アミン、第４級アンモニウム塩、Ｎベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリル（dibenzosuberyl）アミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を含むが、それらに限定されない。
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は酸素保護基である（本明細書においては「ヒドロキシル保護基」ともまた言われる）。酸素保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ρ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含むが、それらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。酸素保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを含む。
例示的な酸素保護基は、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル（dibenzosuberyl）、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、蟻酸、蟻酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート（pivaloate）、アダマントエート（adamantoate）、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、メチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフトチル（napththyl）カーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノスクシノアート（monosuccinoate）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトエ酸、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を含むが、それらに限定されない。
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は硫黄保護基である（本明細書においては「チオール保護基」ともまた言われる）。硫黄保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ρ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含むが、それらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。硫黄保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを含む。
これらおよび他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、例、および特許請求の範囲において詳細に記載する。本発明は、置換基の上の例示的な一覧によって限定されることを意図されない。
本明細書において用いられる場合、用語「塩」はいずれかおよび全ての塩を指す。
用語「医薬的に許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触する使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、および同様のものがなく、適当な効果／リスク比に見合った塩を指す。医薬的に許容される塩は当分野において周知である。例えばBerge et al.は医薬的に許容される塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19に記載している。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを含む。医薬的に許容される無毒な酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸によって、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸によって、あるいは、当分野において用いられる他の方法、例えばイオン交換を用いることによって、形成される。他の医薬的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、および同様のものを含む。適切な塩基に由来する医薬的に許容される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および同様のものを含む。さらなる医薬的に許容される塩は、適切なときには、無毒のアンモニウム、第４級アンモニウム、および対イオンを用いて形成されたアミンカチオン、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩を含む。
本明細書において用いられる場合、用語「互変異性体」は、分子の他の原子と相対的に水素および二重結合が位置を変更した化合物の具体的な異性体を指す。互変異性体の対が存在するためには、相互変換の機構がなければならない。互変異性体の例は、ケト−エノール形態、イミン−エナミン形態、アミド−イミノアルコール形態、アミジン−アミニジン（aminidine）形態、ニトロソ−オキシム形態、チオケトン−エンチオール形態、Ｎ−ニトロソ−ヒドロキシアゾ形態、ニトロ−ａｃｉ−ニトロ形態、およびピリドン−ヒドロキシピリジン形態を含む。
本明細書において用いられる場合、表現「少なくとも１つ」の使用は１、２、３、４、または５つ以上を指すが、範囲、例えば１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、２〜３、または３〜４つなどもまた包含する。本明細書において用いられる場合、「脱離基」は、ヘテロリティックな結合開裂において電子対を持って出て行く分子断片を指す当分野において理解される用語であり、分子断片はアニオンまたは中性の分子である。例えばSmith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)参照。例示的な脱離基はハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）およびスルホニル置換ヒドロキシル基（例えば、トシル、メシル、ベシル）を含むが、それらに限定されない。
他の定義
次の定義は、本願において用いるより一般的な用語である。
本明細書において用いられる場合、用語「医薬的に許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触する使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、および同様のものがなく、適当な効果／リスク比に見合った塩を指す。医薬的に許容される塩は当分野において周知である。例えばBerge et al.は医薬的に許容される塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences, 1977,66, 1-19に記載しており、これは参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを含む。医薬的に許容される無毒な酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸によって、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸によって、あるいは、当分野において公知の他の方法、例えばイオン交換を用いることによって、形成される。他の医薬的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、および同様のものを含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および同様のものを含む。さらなる医薬的に許容される塩は、適切なときには、無毒のアンモニウム、第４級アンモニウム、および対イオンを用いて形成されたアミンカチオン、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩を含む。
用語「溶媒和物」は、通常はソルボリシス反応によって溶媒と結びついた化合物の形態を指す。この物理的結びつきは水素結合を含み得る。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、および同様のものを含む。式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物は例えば結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。好適な溶媒和物は医薬的に許容される溶媒和物を含み、さらに、化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物を両方とも含む。ある場合には、例えば１つまたは２つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれているときには、溶媒和物は単離が可能である。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物を両方とも包含する。代表的な溶媒和物は水和物、エタノレート、およびメタノレートを含む。
用語「水和物」は水と結びついた化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子数は水和物中の化合物分子数に対して明確な比である。それゆえに、化合物の水和物は例えば一般的式Ｒ・ｘＨ２Ｏによって表され得、Ｒは化合物であり、ｘは０よりも大きい数字である。所与の化合物は水和物の１つより多くの型を形成し得、例えば、一水和物（ｘは１である）、低級水和物（ｘは０よりも大きく１よりも小さい数字である。例えばヘミ水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１よりも大きい数字である。例えば二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を含み得る。
本明細書において用いられる場合、用語「互変異性体」は、水素原子の少なくとも１つの形式的な移動および原子価の少なくとも１つの変更（例えば、単結合から二重結合、三重結合から二重結合、または逆）からもたらされる２つまたは３つ以上の相互変換可能な形態を含む。互変異性体の正確な比は温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化（すなわち互変異性体の対を提供する反応）は酸または塩基によって触媒され得る。例示的な互変異性体化は、ケト−エノール、アミド−イミド、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、およびエナミン−（異なる）エナミンの互変異性化を含む。
また当然のことながら、同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは順位またはそれらの原子の空間的配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間的配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるものは「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する、例えばそれが４つの異なる基に結合しているときには、エナンチオマーの対が可能である。エナンチオマーはその不斉中心の絶対配置によって特徴づけられ得、カーンおよびプレローグのＲおよびＳ順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体として）指定される。キラル化合物は、単体のエナンチオマーまたはそれらの混合物として存在し得る。エナンチオマーの等しい割合を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
用語「多形」は、具体的な結晶充填配置にある化合物（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）の結晶形態を指す。全ての多形は同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、ならびに／または可溶性を通常は有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保管温度、および他の因子は、１つの結晶形態を優勢にさせ得る。化合物の種々の多形は、異なる条件における結晶化によって調製され得る。
用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物の誘導体を含み、開裂可能な基を有し、ソルボリシスによってまたは生理条件において、インビボで医薬的に活性な（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物になる化合物を指す。かかる例は、コリンエステル誘導体および同様のもの、Ｎ−アルキルモルホリンエステルおよび同様のものを含むが、それらに限定されない。本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体形態の両方において活性を有するが、酸感受性形態においては、多くの場合に、可溶性、組織適合性、または遅延型放出という利点を哺乳類生物において提供する（Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985参照）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されるエステル、または親酸化合物と置換もしくは無置換アミンとの反応によって調製されるアミド、または酸無水物もしくは混合無水物などを含む。本発明の化合物上のペンダントな酸性基に由来する単純脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物は、具体的なプロドラッグである。いくつかの場合には、二重エステル型のプロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが、ある場合には好ましくあり得る。
投与が考えられる「対象」は、ヒト（すなわち、いずれかの年齢群の男性または女性、例えば、小児科の対象（例えば、幼児、児童、思春期）または成人の対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））および／または他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、商業的に関係する哺乳動物、例えば牛、ブタ、馬、羊、ヤギ、猫、および／または犬）および鳥類（例えば、商業的に関係する鳥類、例えば鶏、鴨類、ガチョウ、および／または七面鳥）を含むが、それらに限定されない。ある態様において、動物は哺乳動物である。動物は発生のいずれかの時期にある雄または雌であり得る。非ヒト動物はトランスジェニック動物であり得る。
用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、本明細書において用いられる場合、インプラントすること、吸収すること、摂取すること、注射すること、吸入すること、または別様に本発明の化合物またはその医薬組成物を導入することを指す。
本明細書において用いられる場合、用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載の「病態」（例えば、疾患、障害、もしくは状態、またはその１つもしくは２つ以上の徴候もしくは症状）を逆転させる、軽減する、その開始を遅延させる、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、１つまたは２つ以上の徴候または症状が発生または観察された後に投与され得る。他の態様において、処置は、疾患または状態の徴候または症状の不在下で投与され得る。例えば、処置は、症状の開始に先立って（例えば、症状の既往歴に照らして、および／または遺伝子的もしくは他の感受性因子に照らして）感受性の単体に投与され得る。処置は症状が消失した後にもまた継続されて、例えば再発を遅延させ得または予防し得る。
本明細書において用いられる場合、用語「状態」、「疾患」、および「障害」は交換可能に用いられる。
式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物の「有効量」は、所望の生体応答を誘発し、すなわち状態を処置するのに十分な量を指す。当業者には当然のことながら、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物の有効量は、所望の生体エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される状態、投与の様式、ならびに対象の年齢および健康などの因子に依存して変わり得る。有効量は、治療的および予防的処置を包含する。例えば、癌を処置することにおいて、本発明の化合物の有効量は、腫瘍量を減らすかまたは腫瘍の増殖もしくは広がりを止め得る。黄斑変性を処置することにおいては、本発明の化合物の有効量は、視力を改善し、視野欠損のリスクを減らし、または中心視野欠損が悪化しないように予防し得る。
式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物の「治療有効量」は、状態の処置の治療効果を提供するのに、または状態と結びついた１つもしくは２つ以上の症状を遅延もしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独でまたは他の療法との組み合わせで、状態の処置に際して治療効果を提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、全般的な療法を改善する、状態の症状もしくは原因を減らすもしくは防ぐ、または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含し得る。
式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物の「予防有効量」は、状態または状態と結びついた１つもしくは２つ以上の症状を予防、あるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独でまたは他の剤との組み合わせで、状態の予防に際して予防効果を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、全般的な予防を改善するまたは別の予防剤の予防有効性を増強する量を包含し得る。
「増殖性疾患」は、細胞の増加による異常な増殖または広がりを原因として起こる疾患を指す（Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、１）正常では静止期にある細胞の病的な増殖、２）それらの正常な位置からの細胞の病的な移動（例えば新生物性細胞の転移）、３）蛋白質分解酵素、例えばマトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ）の病的な発現、または４）病的な血管新生（増殖性網膜症および腫瘍転移におけるようなもの）と結びつけられ得る。例示的な増殖性疾患は、癌（すなわち「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生または血管新生と結びついた疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患を含む。
用語「新生物」および「腫瘍」は本明細書において交換可能に用いられ、集塊の増殖が正常な組織の増殖を上回ってしまいそれと調和していない、組織の異常な集塊を指す。新生物または腫瘍は、次の特徴：細胞分化の程度（形態学および機能性を含む）、増殖速度、局所浸潤、および転移、に依存して「良性」または「悪性」であり得る。「良性新生物」は、一般的に十分に分化しており、悪性新生物よりも特徴的に遅い増殖を有し、元の部位に局在したままに留まる。加えて、良性新生物は侵襲、浸潤、または遠隔部位に転移する能力を有さない。例示的な良性新生物は、脂肪腫、軟骨腫、アデノーマ、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および脂腺増殖症を含むが、それらに限定されない。いくつかの場合には、ある「良性」腫瘍は、後に悪性新生物を引き起こし得、これは腫瘍の新生物性細胞の部分集団の追加の遺伝子的変更からもたらされ得、それらの腫瘍は「前悪性新生物」ともまた呼ばれる。前悪性新生物の例はテラトーマである。対照的に、「悪性新生物」は一般的に不十分に分化しており（退形成）、進行性の侵襲、浸潤、および周辺組織の破壊を伴う特徴的に急速な増殖を有する。さらに、悪性新生物は一般的に遠隔部位に転移する能力を有する。
用語「転移」、「転移性」、または「転移する」は、原発性または元の腫瘍から別の器官または組織への癌性の細胞の広がりまたは移動を指し、続発性（転移性）腫瘍が位置する器官または組織のものではなく原発性または元の腫瘍の組織型の「続発性腫瘍」または「続発性細胞集塊」の存在によって典型的には同定可能である。例えば、骨に移動した前立腺癌は転移した前立腺癌であると言われ、骨組織中で増殖している癌性の前立腺癌細胞を含む。
本明細書において用いられる場合、用語「癌」は悪性新生物を指す（Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990）。例示的な癌は、聴神経腫瘍、腺癌、副腎腺癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管腫）、虫垂癌、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、胆道癌（例えば胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、乳部の腺癌、乳頭状乳癌、乳腺癌、乳部の髄様癌）、脳の癌（例えば、髄膜腫、膠芽腫、グリオーマ（例えば、星細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頚部癌（例えば子宮頚部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、大腸腺癌）、結合組織癌、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼の癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性好酸球増多症、胆嚢癌、胃癌（例えば胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞癌、頭部および頸部の癌（例えば、頭部および頸部の扁平上皮癌、口腔癌（例えば口腔扁平上皮癌）、咽喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌））、造血器癌（例えば白血病、例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えばＢ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えばＢ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えばＢ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えばＢ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））、リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えばＢ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えばＢ細胞ＮＨＬ、例えばびまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、リンパ節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわちワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症）、有毛細胞性白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球型大細胞性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、および原発性の中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、およびＴ細胞ＮＨＬ、例えば前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症（mycosis fungiodes）、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下蜂窩織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞性リンパ腫）、上に記載した１つまたは２つ以上の白血病／リンパ腫の混合物、および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、下咽頭癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫、別名をウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）、肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、筋肉腫、髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、別名を骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワノマトーシス）、神経内分泌癌（例えば、膵・消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫（例えば骨癌）、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば、膵腺癌（pancreatic andenocarcinoma）、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、陰茎および陰嚢のページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、形質細胞性腫瘍、傍腫瘍性症候群、上皮内腫瘍、前立腺癌（例えば、前立腺の腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、メラノーマ、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば虫垂癌）、軟部肉腫（例えば悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、小腸癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、セミノーマ、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、ならびに外陰癌（例えば、外陰ページェット病）を含むが、それらに限定されない。
用語「血管新生」は新たな血管の形成および増殖を指す。正常な血管新生は、創傷治癒中に受傷後の組織への血流を回復させるために健康な対象の体内で起こる。体は、いくつもの手段、例えば、血管新生活性化増殖因子および血管新生阻害剤によって血管新生を制御している。多くの疾患状態、例えば癌、糖尿病性の失明、加齢黄斑変性、関節リウマチ、および乾癬は、異常な（すなわち、増大したまたは過剰な）血管新生によって特徴づけられる。異常な血管新生は、正常な体のもの、特に、正常な血管新生（例えば月経または創傷治癒）に関連しない成人の血管新生よりも盛んな血管新生を指す。異常な血管新生は、疾患組織に栄養供給および／または正常な組織を破壊する新たな血管をもたらし得る。癌の場合には、新たな血管は腫瘍細胞が循環中に脱出して他の器官に留まることを可能にし得る（腫瘍転移）。
本明細書において用いられる場合、「炎症性疾患」は、炎症によって引き起こされもたらされるまたは炎症をもたらす疾患を指す。用語「炎症性疾患」は、マクロファージ、顆粒球、および／またはＴリンパ球による過度の応答を引き起こして異常な組織損傷および／または細胞死に至る、調節異常となった炎症性の反応もまた指し得る。炎症性疾患は急性または慢性の炎症性状態であり得、感染性または非感染性の原因からもたらされ得る。炎症性疾患は、限定なしに、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変形性関節症、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎（arthrosteitis）、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性の全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、水疱症、天疱瘡、糖尿病（例えばＩ型）、重症筋無力症、橋本病、グレーブス病、グッドパスチャー症候群、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿症、珪肺、気管支拡張症、ベリリウム症、滑石肺症、塵肺症、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症および血管炎の関連する形態（側頭動脈炎および結節性多発動脈炎）、炎症性の皮膚病、肝炎、遅延型過敏性反応（例えば、ツタうるし皮膚炎）、肺炎、気道炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏性反応、喘息、枯草熱、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂窩織炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性障害）、再灌流障害、同種移植片拒絶、宿主対移植片拒絶、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、頸管炎、胆管炎、絨毛膜羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、肋膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、睾丸炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ぶどう膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎（angitis）、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、ならびに壊死性腸炎を含む。
本明細書において用いられる場合、「自己免疫疾患」は、体内に正常に存在している物質および組織に対する対象の体内の不適切な免疫応答から生ずる疾患を指す。言い換えれば、免疫系は体の一部を病原体と間違えて、それ自身の細胞を攻撃する。これは（例えば自己免疫性甲状腺炎においては）ある器官に限定され得、または異なる場所の具体的な組織を含み得る（例えば、肺および腎臓両方の基底膜を冒し得るグッドパスチャー症候群）。自己免疫疾患の処置は、典型的には免疫抑制剤、例えば免疫応答を減らす薬物による。例示的な自己免疫疾患は、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス（erythematosis）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス（erythematosis）、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性強皮症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎）、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム関節炎、ギラン・バレー症候群、橋本病、および心筋症を含むが、それらに限定されない。
用語「自己炎症性疾患」は、類似だが自己免疫疾患とは異なる疾患のカテゴリーを指す。自己炎症性および自己免疫疾患は、障害の両方の群が、免疫系が対象自身の組織を攻撃することからもたらされ、増大した炎症をもたらすという普通の特徴を共有する。自己炎症性疾患においては、対象の自然免疫系が不明な理由で炎症を引き起こす。自然免疫系は、対象の自己抗体または抗原と遭遇したことがなくても反応する。自己炎症性障害は、熱、発疹、または関節腫脹などの症状をもたらす炎症の強度のエピソードによって特徴づけられる。これらの疾患は、不可欠な器官への血液蛋白質の潜在的に致命的な蓄積であるアミロイドーシスのリスクもまた有する。自己炎症性疾患は、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、およびベーチェット病を含むが、それらに限定されない。
用語「生体試料」は、組織試料（例えば、組織切片および組織の針生検）、細胞試料（例えば、細胞学的スメア（例えばＰａｐまたは血液スメア）または顕微解剖によって得られた細胞の試料）、生物丸ごとの試料（例えば酵母または細菌の試料）、または細胞画分、断片、もしくはオルガネラ（例えば細胞を溶解し、その成分を遠心分離によってまたは別様に分離することによって得られる）を含む、いずれかの試料を指す。生体試料の他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（例えば外科生検または針生検によって得られる）、乳頭吸引液、母乳、膣液、唾液、スワブ（例えば口腔内スワブ）、または第１の生体試料に由来する生体分子を含有するいずれかの材料を含む。生体試料は、トランスジェニックである生体試料、例えばトランスジェニック卵子、精子細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞、または細胞核もまた含む。
「蛋白質」または「ペプチド」は、ペプチド結合によって一緒に連結されたアミノ酸残基のポリマーを含む。この用語は、本明細書において用いられる場合、いずれかのサイズ、構造、または機能の蛋白質、ポリペプチド、およびペプチドを指す。典型的には、蛋白質は少なくとも３アミノ酸の長さであろう。蛋白質は、単体の蛋白質または一連の蛋白質を指し得る。本発明の蛋白質は、好ましくは天然のアミノ酸のみを含有するが、当分野において公知の非天然アミノ酸（すなわち、天然に起こらないがポリペプチド鎖中に組み込まれ得る化合物）および／またはアミノ酸アナログがその代わりに用いられ得る。また、本発明の蛋白質中のアミノ酸の１つまたは２つ以上は、例えば化学的実体、例えば炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、複合体化もしくは官能化のためのリンカー、または他の改変の追加によって改変され得る。また、蛋白質は１分子であり得るか、または複数分子複合体であり得る。蛋白質は、天然に起こる蛋白質またはペプチドの断片であり得る。蛋白質は、天然に起こる、組み換え、もしくは合成、またはそれらのいずれかの組み合わせであり得る。
本明細書において用いられる場合、「阻害」、「阻害すること」、「阻害する」、および「阻害剤」および同様のものは、細胞のＲａｓを含む具体的な生体プロセスの活性を基剤と相対的に化合物が減らす、減速させる、止める、または予防する能力を指す。
本明細書において用いられる場合、用語「Ｒａｓ」は、蛋白質のＲａｓファミリーのいずれかのメンバーまたはそれらの変異体を表す。Ｒａｓファミリー蛋白質は、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、およびＮＲＡＳ、さらにはこのサブファミリーの他のメンバー、ＤＩＲＡＳ１、ＤＩＲＡＳ２、ＤＩＲＡＳ３、ＥＲＡＳ、ＧＥＭ、ＭＲＡＳ、ＮＫＩＲＡＳ１、ＮＫＩＲＡＳ２、ＮＲＡＳ、ＲＡＬＡ、ＲＡＬＢ、ＲＡＰ１Ａ、ＲＡＰ１Ｂ、ＲＡＰ２Ａ、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＡＰ２Ｃ、ＲＡＳＤ１、ＲＡＳＤ２、ＲＡＳＬ１０Ａ、ＲＡＳＬ１０Ｂ、ＲＡＳＬｌｌＡ、ＲＡＳＬｌｌＢ、ＲＡＳＬ１２、ＲＥＭ１、ＲＥＭ２、ＲＥＲＧ、ＲＥＲＧＬ、ＲＲＡＤ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２も含むが、それらに限定されない（Wennerberg et al., The Ras superfamily at a glance, J. Cell. Sci., 2005, 118 (Pt 5), 843-846）。ある態様においてＲａｓは変異体Ｒａｓである。ある態様において、ＲａｓはＲａｓファミリー蛋白質の実質的に類似のまたは相同な形態である。ある態様においてＲａｓは、Ｒａｓは変異体Ｒａｓの実質的に類似のまたは相同な形態である。
化合物１の結合モデルである。
それぞれ化合物１と一緒にインキュベーションされた野生のＫＲａｓ（Ａ＆Ｂ）およびＫ−Ｒａｓ変異体Ｇ１２Ｃ（Ｃ＆Ｄ）のエレクトロスプレーイオン化質量分析を示す。
化合物１によって改変されたＧ１２ＣＫ−Ｒａｓペプチド（残基６〜１６）の高エネルギー衝突解離（ＨＣＤ）ＭＳ／ＭＳスペクトルを示す。化合物１によって改変されたＧ１２ＣＫ−Ｒａｓペプチドはタンパク質分解消化にさらされ、ナノＬＣ／ＭＳによって分析された。ｂおよびｙ型のイオンはそれぞれ青色および赤色で示されており、改変をＣ１２に局在させている。「＊」はＧＤＰの欠失を意味する。図３はＧ１２ＣＫ−ＲａｓのＧＮ部位（システイン残基１２）の排他的な共有結合的な標識を明示している。
ＧＭＰＰＮＰ、ＧＤＰ、および化合物１に結合したＲａｓＧ１２Ｃの水素重水素交換を示す。ＧＭＰＰＮＰは加水分解不能なＧＴＰミミック体である。（Ａ）２つの重要なペプチド（上：残基７〜２０、ＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴ。下：残基１１４〜１２０、ＶＧＮＫＣＤＬ）の相対的な重水素取り込み曲線。重水素組み込みの違いを示している。残基７〜２０および１１４〜１２０は両方とも、他の状態と比較して活性な状態（ＧＭＰＰＮＰに結合）においてかなりより多くの重水素組み込みを示す。（Ｂ）ＰＤＢファイル４Ｑ２１．１６の２つの領域（残基２５〜３８および１３２〜１３８）の位置。重水素化のかなりの違いを有する残基７〜２０および１１４〜１２０は両方ともヌクレオチド結合ポケットの一部を含んでおり、残基７〜２０はリン酸基のすぐ近くにあり、残基１１４〜１２０はグアノシン部分に隣接する。
化合物１の追加がＫ−ＲａｓＧ１２Ｃを生化学的に不活性にするということを確認する蛍光偏光試験を示す。ＧＴＰに結合したＫ−ＲａｓＧ１２ＣはＧＤＰに結合した形態よりも高い親和性をＲＢＤに対して有する。化合物１に結合したＫ−ＲａｓＧ１２ＣはＲＢＤと生産的に相互作用しない。ＲＢＤ：Ｒａｓ複合体（ＰＤＢのＩＤの１Ｃ１Ｙに基づく）のホモロジーモデルの検討は、溶媒に露出されたシステインがＲａｓ結合側と反対のＲＢＤ面にあるということを明らかにした。オレゴングリーン（ＯＧ）蛍光色素がマレイミド化学を用いてＲＢＤ中のこのシステインとカップリングされ、１つのＯＧの共有結合的な付加をもたらした。これはクロマトグラフィーおよび質量分析によって検証された。組み換えＫ−Ｒａｓの増大して行く濃度と組み合わされたときには、濃度に依存するＦＰの増大が観察され、ＲＢＤに対するＲａｓの結合を示唆した。
例１５の細胞活性を示す。
例１６の細胞活性を示す。
例２１および例２２の細胞活性を示す。
化合物１の蛍光偏光試験の例示的な結果を示す。
例３の例示的な細胞活性を示す。試験に先立つＧ１２ＣＫ−Ｒａｓへの１：１０モル比の例３の追加は結合を予防するように見え、ＲＢＤ蛋白質に結合することが不可能なＫ−Ｒａｓの不活性な立体配座を例３が安定化するという考えと矛盾しない。これは、Ｒａｓ：Ｒａｆ結合を誘導するそれらの能力について、複数のヌクレオチドの試験を可能にした。ＧＤＰ：Ｒａｓ複合体は、ＧＴＰ：Ｒａｓ複合体（２６ｎＭのＥＣ５０、９５％ＣＩは１９〜３４ｎＭ）よりも低い親和性をＲＢＤに対して有した（１０８ｎＭのＥＣ５０、９５％ＣＩは５５〜２１４ｎＭ）。
本発明は、Ｒａｓの活性を阻害する式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物を、増殖性疾患の予防および／または処置のために提供する。ある態様において、本発明の化合物はＫ−Ｒａｓの活性を阻害する。ある態様において、本発明の化合物はＫ−Ｒａｓ変異体Ｇ１２Ｃの活性を阻害する。本発明は、本明細書に記載の化合物を、例えばＲａｓ（例えばＫ−Ｒａｓ（例えばＫ−ＲａｓＧ１２Ｃ））の活性の阻害を研究するための生体プローブとして、例えばＲａｓの過剰活性化および／またはＲａｓの異常な活性（例えばＫ−Ｒａｓ（例えばＫ−ＲａｓＧ１２Ｃ））と結びついた疾患の予防および／または処置における治療法として、用いる方法をさらに提供する。式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物を用いて増殖性疾患を処置および／または予防する方法もまた提供される。例示的な増殖性疾患は、癌、良性新生物、血管新生と結びついた疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患を含むが、それらに限定されない。ある態様において、疾患は癌である。例示的な癌は、肺癌、大腸（large bowl）癌、膵臓癌、胆管癌、または子宮内膜癌を含むが、それらに限定されない。
化合物
上で一般的に記載された通り、式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物が本明細書において提供される。ある態様において、本開示は式（Ｉ）
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを提供し、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、もしくは酸素保護基であり、またはＲ１およびＲ２がそれらの介在原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し、
Ｌは、結合、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＮ−であり、
Ｙ１およびＹ２のそれぞれは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＮ−、−Ｃ（ＲＣ）２−であり、
Ｖのそれぞれは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、または
であり、
Ｘのそれぞれは、独立して、水素、−ＯＲＯ、または−ＮＲＮ１ＲＮ２であり、
ＲＮ、ＲＮ１、およびＲＮ２のそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、もしくは窒素保護基であるか、またはＲＮ１およびＲＮ２がそれらの介在原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し、
ＲＯのそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または酸素保護基であり、
ＲＣのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されていてもよいアルキルであり、
ｎは１、２、または３であり、
ＲＤは式（ｉ−１）〜（ｉ−４０）
のいずれか１つであり、
ＲＤ１のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ１ａ、−Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−ＳＲＤ１ａ、−ＣＨ２ＯＲＤ１ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）ＲＤ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）ＯＲＤ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）ＳＲＤ１ａ、または−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）Ｎ（ＲＤ１ａ）２であり、ＲＤ１ａのそれぞれは、独立して、水素、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＤ１ａ基が連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
ＲＤ２のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ２ａ、−Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−ＳＲＤ２ａ、−ＣＨ２ＯＲＤ２ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）ＳＲＤ２ａ、および−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２であり、ＲＤ２ａのそれぞれは、独立して、水素、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、および置換もしくは無置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＤ２ａ基が連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
ＲＤ３のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ３ａ、−Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−ＳＲＤ３ａ、−ＣＨ２ＯＲＤ３ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ３ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）ＲＤ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）ＯＲＤ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）ＳＲＤ３ａ、または−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２であり、ＲＤ３ａのそれぞれは、独立して、水素、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＤ３ａ基が連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
任意に、ＲＤ１およびＲＤ３、またはＲＤ２およびＲＤ３、またはＲＤ１およびＲＤ２が連結されて置換もしくは無置換炭素環式または置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
ＲＤ４は、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、および−ＯＳ（＝Ｏ）ｗＲＤ４ａからなる群から選択される脱離基であり、ｗは１または２であり、ＲＤ４ａは置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、
Ｘ１のそれぞれは、独立して、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、ＮＲＤ５、任意に置換されていてもよいアルキレン、または任意に置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ＲＤ５は水素、Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｙのそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＤ６であり、ＲＤ６は水素、Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基であり、
ｚおよびｚ１のそれぞれは、原子価が許す限り、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
ある態様において、本開示は式（ＩＩ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩を提供し、
は単結合または二重結合を表し、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、もしくは酸素保護基であるか、またはＲ１およびＲ２がそれらの介在原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し、
Ｌは、結合、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＮ−であり、
Ｇ１およびＧ２のそれぞれは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＮ−、−Ｃ（ＲＣ）２−であり、
ＲＮのそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、もしくは窒素保護基であるか、またはＲＮ１およびＲＮ１がそれらの介在原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し、
ＲＣのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されていてもよいアルキルであり、
ＲＤは式（ｉ−１）〜（ｉ−４０）
のいずれか１つであり、
ＲＤ１のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ１ａ、−Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−ＳＲＤ１ａ、−ＣＨ２ＯＲＤ１ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）ＲＤ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）ＯＲＤ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）ＳＲＤ１ａ、または−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）Ｎ（ＲＤ１ａ）２であり、ＲＤ１ａのそれぞれは、独立して、水素、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＤ１ａ基が連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
ＲＤ２のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ２ａ、−Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−ＳＲＤ２ａ、−ＣＨ２ＯＲＤ２ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）ＳＲＤ２ａ、および−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２であり、ＲＤ２ａのそれぞれは、独立して、水素、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、および置換もしくは無置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＤ２ａ基が連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
ＲＤ３のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ３ａ、−Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−ＳＲＤ３ａ、−ＣＨ２ＯＲＤ３ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）ＲＤ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）ＯＲＤ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）ＳＲＤ３ａ、または−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２であり、ＲＤ３ａのそれぞれは、独立して、水素、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＤ３ａ基が連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
任意に、ＲＤ１およびＲＤ３、またはＲＤ２およびＲＤ３、またはＲＤ１およびＲＤ２が連結されて置換もしくは無置換炭素環式または置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
ＲＤ４は−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、および−ＯＳ（＝Ｏ）ｗＲＤ４ａからなる群から選択される脱離基であり、ｗは１または２であり、ＲＤ４ａは置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、
Ｘ１のそれぞれは、独立して、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、ＮＲＤ５、任意に置換されていてもよいアルキレン、または任意に置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ＲＤ５は水素、Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｙのそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＤ６であり、ＲＤ６は水素、Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基であり、
ｚおよびｚ１のそれぞれは、原子価が許す限り独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
上で一般的に定義された通り、ｎは１、２、または３である。ある態様においてｎは１である。ある態様においてｎは２である。ある態様においてｎは３である。
上で一般的に定義された通り、Ｙ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＮ−、または−Ｃ（ＲＣ）２−である。ある態様においてＹ１は−Ｏ−である。ある態様においてＹ１は−Ｓ−である。ある態様において、Ｙ１は−ＮＲＮ−である。ある態様においてＹ１は−ＮＨ−である。ある態様においてＹ１は−Ｎ（ＣＨ３）−である。ある態様においてＹ１は−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−である。ある態様においてＹ１は−Ｃ（ＲＣ）２−である。ある態様においてＹ１は−ＣＨ２−である。ある態様においてＹ１は−ＣＦ２−である。
上で一般的に定義された通り、Ｙ２は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＮ−、または−Ｃ（ＲＣ）２−である。ある態様においてＹ２は−Ｏ−である。ある態様においてＹ２は−Ｓ−である。ある態様においてＹ２は−ＮＲＮ−である。ある態様においてＹ２は−ＮＨ−である。ある態様においてＹ２は−Ｎ（ＣＨ３）−である。ある態様においてＹ２は−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−である。ある態様においてＹ２は−Ｃ（ＲＣ）２−である。ある態様においてＹ２は−ＣＨ２−である。ある態様においてＹ２は−ＣＦ２−である。
上で一般的に定義された通り、Ｇ１のそれぞれは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＮ−、−Ｃ（ＲＣ）２−である。ある態様においてＧ１は−Ｏ−である。ある態様においてＧ１は−Ｓ−である。ある態様においてＧ１は−ＮＲＮ−である。ある態様においてＧ１は−ＮＨ−である。ある態様においてＧ１は−Ｎ（ＣＨ３）−である。ある態様においてＧ１は−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−である。ある態様においてＧ１は−ＣＨ２−である。ある態様においてＧ１は−ＣＦ２−である。
上で一般的に定義された通り、Ｇ２のそれぞれは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＮ−、−Ｃ（ＲＣ）２−である。ある態様においてＧ２は−Ｏ−である。ある態様においてＧ２は−Ｓ−である。ある態様においてＧ２は−ＮＲＮ−である。ある態様においてＧ２は−ＮＨ−である。ある態様においてＧ２は−Ｎ（ＣＨ３）−である。ある態様においてＧ２は−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−である。ある態様においてＧ２は−ＣＨ２−である。ある態様において、Ｇ２は−ＣＦ２−である。
本明細書において用いられる場合、ＲＮは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基である。ある態様においてＲＮは水素である。ある態様においてＲＮは任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲＮは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＮは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＮはメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。ある態様において、ＲＮはイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある態様においてＲＮはイソブチルである。ある態様においてＲＮはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様においてＲＮは本明細書において定義される窒素保護基である。
本明細書において用いられる場合、ＲＣは、独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様においてＲＣは水素である。ある態様においてＲＣはハロゲンである。ある態様においてＲＣはＦである。ある態様においてＲＣはＣｌである。ある態様においてＲＣはＢｒである。ある態様においてＲＣはＩである。ある態様においてＲＣは任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲＣは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＣは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＣはメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。ある態様においてＲＣはイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある態様においてＲＣはイソブチルである。ある態様においてＲＣはｔｅｒｔ−ブチルである。
上で一般的に定義された通り、Ｖは−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、または
である。ある態様においてＶは−Ｃ（＝Ｏ）−である。ある態様においてＶは−ＳＯ２−である。ある態様において、Ｖは
であり、Ｘは本明細書において定義される通りである。ある態様においてｎは１であり、Ｖは
である。ある態様においてｎは１であり、Ｖは−ＳＯ２−である。ある態様においてｎは１であり、Ｖは−Ｃ（＝Ｏ）−である。ある態様においてｎは２であり、Ｖは
である。ある態様においてｎは２であり、Ｖは−ＳＯ２−である。ある態様においてｎは２であり、Ｖは−Ｃ（＝Ｏ）−である。ある態様においてｎは３であり、Ｖは−ＳＯ２−である。ある態様においてｎは３であり、Ｖは−Ｃ（＝Ｏ）−である。ある態様においてｎは３であり、Ｖは
である。
上で一般的に定義された通り、Ｘは、独立して、水素、−ＯＲＯ、または−ＮＲＮ１ＲＮ２であり、ＲＮ１およびＲＮ２のそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、もしくは窒素保護基であるか、またはＲＮ１およびＲＮ２がそれらの介在原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し、ＲＯのそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、もしくは酸素保護基である。ある態様において、Ｘは
であり、Ｒ３およびＲ３’は本明細書において定義される通りである。ある態様において、Ｘは
である。
ある態様においてＸは−ＯＲＯである。ある態様においてＲＯは水素であり、Ｘは−ＯＨである。ある態様においてＲＯは任意に置換されていてもよいＣ１−２０アルキルである。ある態様においてＲＯは置換Ｃ１−２０アルキルである。ある態様においてＲＯは無置換Ｃ１−２０アルキルである。ある態様においてＲＯはメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。ある態様においてＲＯはイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある態様においてＲＯはイソブチルである。ある態様においてＲＯはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様においてＲＯは式
であり、ｅは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ＲＭは任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様においてｅは１である。ある態様においてｅは２である。ある態様においてｅは３である。ある態様においてｅは４である。ある態様においてｅは５である。ある態様においてｅは６である。ある態様においてｅは７である。ある態様においてｅは８である。ある態様においてｅは９である。ある態様においてｅは１０である。ある態様においてＲＭは任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲＭは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＭは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＭはメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。ある態様においてＲＭはイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある態様においてＲＭはイソブチルである。ある態様においてＲＭはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様においてＲＯは任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様においてＲＯはフェニルである。ある態様においてＲＯは置換アリールである。ある態様において、ＲＯは式
であり、ｑは０、１、２、３、４、または５であり、ＲＥのそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から独立して選択され、各ＲＡは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各ＲＢは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、または２つのＲＢ基がそれらの介在原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロ環式環を形成する。
本明細書において一般的に定義される通り、ｑは０、１、２、３、４、または５である。ある態様においてｑは０である。ある態様においてｑは１であり、ＲＯは式
である。ある態様においてｑは１であり、ＲＯは式
である。ある態様においてｑは１であり、ＲＯは式
である。ある態様においてｑは２であり、ＲＯは式
である。ある態様においてｑは２であり、ＲＯは式
である。ある態様においてｑは２であり、ＲＯは式
である。ある態様において、ある態様においてｑは２であり、ＲＯは式
である。ある態様において、ある態様においてｑは２であり、ＲＯは式
である。ある態様において、ある態様においてｑは２であり、ＲＯは式
である。ある態様においてｑは３であり、ＲＯは式
である。ある態様においてｑは３であり、ＲＯは式
である。ある態様においてｑは３であり、ＲＯは式
である。ある態様においてｑは３であり、ＲＯは式
である。ある態様においてｑは３であり、ＲＯは式
である。ある態様においてｑは４であり、ＲＯは式
である。ある態様においてｑは４であり、ＲＯは式
である。ある態様においてｑは４であり、ＲＯは式
である。ある態様においてｑは５であり、ＲＯは式
である。ある態様において、ＲＥは任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、または任意に置換されていてもよいＣ３−６カルボシクリルである。ある態様においてＲＥは任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲＥは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＥはメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。ある態様においてＲＥはイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある態様においてＲＥはイソブチルである。ある態様においてＲＥはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様においてＲＥは−Ｎ（ＲＢ）２である。ある態様においてＲＥは−ＮＨＲＢである。ある態様において、ＲＥは−ＮＨＲＢであり、ＲＢは水素または任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲＥは−ＮＨ２である。ある態様においてＲＥは−ＯＲＡである。ある態様においてＲＥは−ＯＨである。ある態様においてＲＥは−ＯＲＡであり、ＲＡは任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、または任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様においてＲＥは−Ｏ−イソブチレニルである。ある態様においてＲＥは−ＯＲＡであり、ＲＡは任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲＥは−ＯＲＡであり、ＲＡは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＥは−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−イソブチル、または−Ｏ−イソアミルである。
ある態様においてＸは−ＮＲＮ１ＲＮ２である。ある態様においてＲＮ１は水素である。ある態様においてＲＮ１は式
である。ある態様においてＲＮ１は式
である。ある態様において、ＲＮ２は水素である。ある態様においてＲＮ２は式
である。ある態様においてＲＮ２は式
である。
本明細書において用いられる場合、Ｒ３’のそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、または任意に置換されていてもよいアラルキルである。ある態様においてＲ３’は水素である。ある態様においてＲ３’は置換Ｃ１−２０アルキルである。ある態様においてＲ３’は無置換Ｃ１−２０アルキルである。ある態様においてＲ３’はメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。ある態様においてＲ３’はイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある態様においてＲ３’はイソブチルである。ある態様においてＲ３’はｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様においてＲ３’は任意に置換されていてもよい−ＣＨ２−フェニルである。ある態様においてＲ３’は無置換−ＣＨ２−フェニルである。ある態様においてＲ３’は任意に置換されていてもよい−（ＣＨ２）２−フェニルである。ある態様においてＲ３’は任意に置換されていてもよい−（ＣＨ２）３フェニルである。ある態様においてＲ３’は任意に置換されていてもよい−（ＣＨ２）４フェニルである。ある態様においてＲ３’は任意に置換されていてもよい−（ＣＨ２）５−フェニルである。ある態様においてＲ３’は任意に置換されていてもよい−（ＣＨ２）６−フェニルである。ある態様においてＲ３’は任意に置換されていてもよいヘテロアルキルである。ある態様においてＲ３’は−（ＣＨ２）５−Ｗ−（ＣＨ２）ｓ１−であり、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、ｓおよびｓ１のそれぞれは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。ある態様においてＲ３’は−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ１−である。ある態様においてＲ３’は−（ＣＨ２）ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｓ１−である。ある態様においてＲ３’は−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｓ１−である。ある態様においてｓは０である。ある態様においてｓは１である。ある態様においてｓは２である。ある態様においてｓは３である。ある態様においてｓは４である。ある態様においてｓは５である。ある態様においてｓは６である。ある態様においてｓ１は０である。ある態様においてｓ１は１である。ある態様においてｓ１は２である。ある態様においてｓ１は３である。ある態様においてｓ１は４である。ある態様においてｓ１は５である。ある態様においてｓ１は６である。
本明細書において一般的に定義される通り、Ｒ３は任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアラルキル、または任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様においてＲ３は任意に置換されていてもよいＣ１−２０アルキルである。ある態様においてＲ３は置換メチルである。ある態様においてＲ３は無置換メチルである。ある態様においてＲ３は置換エチルである。ある態様においてＲ３は無置換エチルである。ある態様においてＲ３は置換ｎ−プロピルである。ある態様においてＲ３は無置換ｎ−プロピルである。ある態様においてＲ３は置換イソプロピルである。ある態様においてＲ３は無置換イソプロピルである。ある態様においてＲ３は−（ＣＨ２）１２ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は−（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は−（ＣＨ２）１０ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は−（ＣＨ２）９ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は−（ＣＨ２）８ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は−（ＣＨ２）７ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は−（ＣＨ２）６ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は−（ＣＨ２）５ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は−（ＣＨ２）３ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ３は式
である。ある態様において、Ｒ３は式
である。ある態様において、Ｒ３は式
である。ある態様において、Ｒ３は式
である。ある態様において、Ｒ３は式
である。ある態様においてＲ３は任意に置換されていてもよいヘテロアルキルである。ある態様においてＲ３は任意に置換されていてもよい−ＣＨ２フェニルである。ある態様においてＲ３は無置換−ＣＨ２フェニルである。ある態様においてＲ３は任意に置換されていてもよい−（ＣＨ２）２フェニルである。ある態様においてＲ３は任意に置換されていてもよい−（ＣＨ２）３フェニルである。ある態様においてＲ３は任意に置換されていてもよい−（ＣＨ２）４フェニルである。ある態様においてＲ３は任意に置換されていてもよい−（ＣＨ２）５−フェニルである。ある態様においてＲ３は任意に置換されていてもよい−（ＣＨ２）６−フェニルである。ある態様においてＲ３は任意に置換されていてもよいヘテロアルキルである。ある態様においてＲ３は−（ＣＨ２）ｓ−Ｗ−（ＣＨ２）ｓ１−であり、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、ｓおよびｓ１のそれぞれは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。ある態様においてＲ３は−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ１−である。ある態様においてＲ３は−（ＣＨ２）ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｓ１−である。ある態様においてＲ３は−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｓ１−である。ある態様においてＲ３は任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様においてＲ３は任意に置換されていてもよいＣ１−１０カルボシクリルである。ある態様においてＲ３は任意に置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである。
一般的に定義される通り、Ｌは、結合、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキレン、−Ｏ−、または−ＮＲＮ−である。ある態様においてＬは、結合である。ある態様においてＬは−Ｏ−である。ある態様においてＬは−ＮＲＮ−である。ある態様においてＬは−ＮＨ−である。ある態様においてＬはＣ１−６アルキレンである。ある態様においてＬは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは１、２、３、４、５、６、７、または８である。ある態様においてｍは１である。ある態様においてｍは２である。ある態様においてｍは３である。ある態様においてｍは４である。ある態様においてｍは５である。ある態様においてｍは６である。ある態様においてｍは７である。ある態様においてｍは８である。
本明細書において定義される通り、Ｒ１は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または酸素保護基である。ある態様においてＲ１は水素である。ある態様においてＲ１は任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様においてＲ１は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲ１は無置換メチルである。ある態様においてＲ１は置換メチルである。ある態様においてＲ１は無置換エチルである。ある態様においてＲ１は置換エチルである。ある態様においてＲ１は本明細書において定義される酸素保護基である。ある態様においてＲ１はアシルである。ある態様においてＲ１はアセチルである。
本明細書において定義される通り、Ｒ２は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または酸素保護基である。ある態様においてＲ２は水素である。ある態様においてＲ２は任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様においてＲ２は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲ２は無置換メチルである。ある態様においてＲ２は置換メチルである。ある態様においてＲ２は無置換エチルである。ある態様においてＲ２は置換エチルである。ある態様においてＲ２は本明細書において定義される酸素保護基である。ある態様においてＲ２はアシルである。ある態様においてＲ２はアセチルである。
ある態様において、Ｒ１およびＲ２はそれらの介在原子と一緒になって式（ｉ）
のヘテロ環式環を形成し、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立して、水素または任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲ５は無置換メチルである。ある態様においてＲ５は置換メチルである。ある態様においてＲ５は無置換エチルである。ある態様においてＲ５は置換エチルである。ある態様においてＲ６は無置換メチルである。ある態様においてＲ６は置換メチルである。ある態様においてＲ６は無置換エチルである。ある態様においてＲ６は置換エチルである。ある態様においてＲ５およびＲ６は無置換メチルである。ある態様においてＲ５およびＲ６は置換メチルである。ある態様においてＲ５およびＲ６は無置換エチルである。ある態様においてＲ５およびＲ６は置換エチルである。
一般的に定義された通り、ＲＤは式（ｉ−１）〜（ｉ−４０）
のいずれか１つであり、
ＲＤ１のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ１ａ、−Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−ＳＲＤ１ａ、−ＣＨ２ＯＲＤ１ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）ＲＤ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）ＯＲＤ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）ＳＲＤ１ａ、または−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）Ｎ（ＲＤ１ａ）２であり、ＲＤ１ａのそれぞれは、独立して、水素、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＤ１ａ基が連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
ＲＤ２のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ２ａ、−Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−ＳＲＤ２ａ、−ＣＨ２ＯＲＤ２ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）ＳＲＤ２ａ、および−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２であり、ＲＤ２ａのそれぞれは、独立して、水素、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、および置換もしくは無置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＤ２ａ基が連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
ＲＤ３のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ３ａ、−Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−ＳＲＤ３ａ、−ＣＨ２ＯＲＤ３ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）ＲＤ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）ＯＲＤ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）ＳＲＤ３ａ、または−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２であり、ＲＤ３ａのそれぞれは、独立して、水素、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＤ３ａ基が連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
任意に、ＲＤ１およびＲＤ３、またはＲＤ２およびＲＤ３、またはＲＤ１およびＲＤ２が連結されて置換もしくは無置換炭素環式または置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
ＲＤ４は−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、および−ＯＳ（＝Ｏ）ｗＲＤ４ａから選択される脱離基であり、ｗは１または２であり、ＲＤ４ａは置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、
Ｘ１のそれぞれは、独立して、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、ＮＲＤ５、任意に置換されていてもよいアルキレン、または任意に置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ＲＤ５は水素、Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｙのそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＤ６であり、ＲＤ６は水素、Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基であり、
ｚおよびｚ１のそれぞれは、原子価が許す限り独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
ある態様において、ＲＤは式（ｉ−Ｉ）、（ｉ−３）、または（ｉ−２０）
の基であり、
Ｘ１のそれぞれは、結合またはＮＲＤ５であり、Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＤ６であり、ＲＤ１、ＲＤ２、およびＲＤ３は本明細書において定義される通りである。ある態様においてＸ１は、結合である。ある態様においてＸ１はＮＲＤ５である。ある態様においてＹはＯである。ある態様においてＲＤ１は水素である。ある態様においてＲＤ１は−ＣＮである。ある態様においてＲＤ２は水素である。ある態様においてＲＤ３は水素である。ある態様においてＲＤ２は−ＣＨ２Ｎ（ＲＤ２ａ）２であり、ＲＤ３は水素である。ある態様においてＲＤ２は−ＣＨ２Ｎ（ＲＤ３ａ）２であり、ＲＤ３は水素である。ある態様においてＲＤ２およびＲＤ３は水素である。ある態様においてＲＤ１、ＲＤ２、およびＲＤ３は水素である。
ある態様において、ＲＤは式（ｉ−１９）、（ｉ−１７）、または（ｉ−１８）
の基であり、
Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＤ６であり、ＲＤ１、ＲＤ２、およびＲＤ３は本明細書において定義される通りである。ある態様においてＹはＯである。ある態様においてＲＤ１は水素である。ある態様においてＲＤ２は水素である。ある態様においてＲＤ２は−ＣＮである。ある態様においてＲＤ３は置換もしくは無置換アルキルである。
ある態様において、ＲＤは式（ｉ−７）または（ｉ−８）
の基であり、
Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＤ６であり、ＲＤ１、ＲＤ２、およびＲＤ３は本明細書において定義される通りである。ある態様においてＹはＯである。ある態様においてＲＤ１は水素である。ある態様においてＲＤ２は水素である。ある態様においてＲＤ３は水素である。
ある態様において、ＲＤは式（ｉ−１３）または（ｉ−１４）
の基であり、
Ｘ１のそれぞれは、結合またはＮＲＤ５であり、Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＤ６であり、ＲＤ１およびＲＤ２は本明細書において定義される通りである。ある態様においてＸ１は、結合である。ある態様においてＸ１はＮＲＤ５である。ある態様においてＹはＯである。ある態様においてＲＤ１は水素である。ある態様においてＲＤ１はハロゲン、例えば−Ｆまたは−Ｃｌである。ある態様においてＲＤ２は水素である。ある態様においてＲＤ２はハロゲン、例えば−Ｆまたは−Ｃｌである。
ある態様において、ＲＤは式（ｉ−１１）または（ｉ−１２）
の基であり、
Ｘ１のそれぞれは、結合またはＮＲＤ５であり、Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＤ６であり、ｚは０、１、２、３、４、５、または６であり、ＲＤ１は本明細書において定義される通りである。ある態様においてＸ１は、結合である。ある態様においてＸ１はＮＲＤ５である。ある態様においてＹはＯである。ある態様においてｚは０または１である。ある態様においてＲＤ１は置換もしくは無置換アルキルである。
ある態様において、ＲＤは式（ｉ−１０）、（ｉ−１６）、または（ｉ−９）
の基であり、
Ｘ１のそれぞれは、結合またはＮＲＤ５であり、Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＤ６であり、ｚは０、１、２、３、４、５、または６であり、ＲＤ４は−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、および−ＯＳ（＝Ｏ）ｗＲＤ４ａからなる群から選択される脱離基であり、ｗは１または２である。ある態様においてＸ１は、結合である。ある態様においてＸ１はＮＲＤ５である。ある態様においてＹはＯである。ある態様においてｚは０である。ある態様においてｚは１である。
ある態様において、ＲＤは式（ｉ−４）または（ｉ−５）
の基であり、
Ｘ１のそれぞれは、結合またはＮＲＤ５であり、ＲＤ１は本明細書において定義される通りである。ある態様においてＸ１は、結合である。ある態様においてＸ１はＮＲＤ５である。ある態様においてＲＤ１は水素である。
ある態様においてＲＤは式（ｉ−６）
の基であり、
Ｘ１のそれぞれは、結合またはＮＲＤ５であり、Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＤ６であり、ＲＤ１は本明細書において定義される通りである。ある態様においてＸ１は、結合である。ある態様においてＸ１はＮＲＤ５である。ある態様においてＹはＯである。ある態様においてＲＤ１は水素である。
ある態様において、ＲＤは式（ｉ−２１）〜（ｉ−３２）、（ｉ−３９）、および（ｉ−４０）の基であり、Ｘ１のそれぞれは、独立して、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ５、任意に置換されていてもよいアルキレン、または任意に置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ＲＤ５は水素、Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基であり、Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＤ６であり、ＲＤ１、ＲＤ２、およびＲＤ３は本明細書において定義される通りである。ある態様においてＸ１は、結合である。ある態様においてＸ１は−Ｃ（＝Ｏ）−である。ある態様においてＸ１は−ＳＯ２−である。ある態様においてＸ１は−ＮＲＤ５である。ある態様においてＸ１は任意に置換されていてもよいアルキレンである。ある態様においてＸ１は置換アルキレンである。ある態様においてＸ１は無置換アルキレンである。ある態様においてＹはＯである。ある態様においてＹはＳである。ある態様においてＹはＮＲＤ６である。ある態様においてＲＤ１は水素である。ある態様においてＲＤ２は水素である。ある態様においてＲＤ２は−ＣＮである。ある態様においてＲＤ３は置換もしくは無置換アルキルである。
ある態様において、ＲＤは式（ｉ−３３）および（ｉ−３６）〜（ｉ−３８）の基であり、Ｘ１のそれぞれは、独立して、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ５、任意に置換されていてもよいアルキレン、または任意に置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ＲＤ５は水素、Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基であり、ＲＤ１は本明細書において定義される通りである。ある態様においてＸ１は任意に置換されていてもよいヘテロアリーレンである。ある態様においてＸ１は任意に置換されていてもよいヘテロアリーレンである。ある態様においてＸ１は任意に置換されていてもよい５員ヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｘ１は少なくとも１つのＳ、Ｏ、およびＮを有する任意に置換されていてもよい５員ヘテロアリーレンである。ある態様においてＸ１は任意に置換されていてもよい６員ヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｘ１は少なくとも１つのＳ、Ｏ、およびＮを有する任意に置換されていてもよい６員ヘテロアリーレンである。
ある態様において、ＲＤ１は式（ｉ−３４）の基であり、ｚおよびＲＤ１のそれぞれは本明細書において定義される通りである。ある態様においてＲＤ１はハロゲンである。ある態様においてＲＤ１はＦである。ある態様においてＲＤ１はＣｌである。ある態様においてＲＤ１はＢｒである。ある態様においてＲＤ１はＩである。ある態様においてＲＤ１はＣＮである。ある態様においてＲＤ１はＮＯ２である。
本明細書において用いられる場合、ｚおよびｚ１のそれぞれは、原子価が許す限り独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。ある態様においてｚは０である。ある態様において、ｚは１である。ある態様においてｚは２である。ある態様においてｚは３である。ある態様においてｚは４である。ある態様においてｚは５である。ある態様においてｚは６である。ある態様においてｚ１は０である。ある態様においてｚ１は１である。ある態様においてｚ１は２である。ある態様においてｚ１は３である。ある態様においてｚ１は４である。ある態様においてｚ１は５である。ある態様においてｚ１は６である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは、
である。
ある態様において、ＲＤは次の式の１つから選択される。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ａ）
またはその医薬的に許容される塩であり、Ｙ１、Ｖ、Ｙ２、ＲＤ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｂ）
またはその医薬的に許容される塩であり、Ｙ１、Ｖ、Ｙ２、ＲＤ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｂ１）
またはその医薬的に許容される塩であり、ＲＯ、ＲＤ、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｃ）
またはその医薬的に許容される塩であり、Ｘ、ＲＤ、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｃ１）
またはその医薬的に許容される塩であり、ＲＯ、ＲＤ、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｃ２）
またはその医薬的に許容される塩であり、ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＯ、ＲＤ、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｃ２−１）
またはその医薬的に許容される塩であり、Ｒ３、Ｒ３’、ＲＯ、ＲＤ、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｄ）
またはその医薬的に許容される塩であり、Ｘ、ＲＤ、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｄ１）
またはその医薬的に許容される塩であり、ＲＯ、ＲＤ、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｄ２）
またはその医薬的に許容される塩であり、ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＯ、ＲＤ、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｅ）
またはその医薬的に許容される塩であり、Ｘ、ＲＤ、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｅ１）
またはその医薬的に許容される塩であり、ＲＯ、ＲＤ、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｅ２）
またはその医薬的に許容される塩であり、ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＯ、ＲＤ、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｆ）
またはその医薬的に許容される塩であり、Ｙ１、Ｙ２、ＲＤ、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｆ１）
またはその医薬的に許容される塩であり、ＲＮ、ＲＤ、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（ＩＩ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。Ｇ１、Ｇ２、ＲＤ、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（ＩＩ−ａ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。Ｇ１、Ｇ２、ＲＤ、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（ＩＩ−ａ１）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。Ｇ１、Ｇ２、ＲＤ、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（ＩＩ−ａ２）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。ＲＮ、ＲＤ、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは本明細書において定義される通りである。
例示的な式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物は、
を含むが、それらに限定されない。
追加の例示的な式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物は、
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを含むが、それらに限定されない。
合成方法
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、スキーム１〜４に示されている方法を用いて調製され得る。合成手順の詳細は下の例に記載する。
医薬組成物、キット、および投与
本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ、および任意に医薬的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および任意に医薬的に許容される添加剤を含む。ある態様において、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグが、医薬組成物中において有効量で提供される。ある態様において、有効量は治療有効量である。ある態様において、有効量は予防有効量である。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野において公知のいずれかの方法によって調製され得る。一般的に、かかる調製方法は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を担体および／または１つまたは２つ以上の他の補助的な成分と結びつけるステップ、次に、必要であるおよび／または望ましい場合には、生成物を所望の１または複数用量単位に成形および／または容器詰めするステップを含む。
医薬組成物は、バルクで、１単位用量として、および／または複数の１単位用量として調製、容器詰め、および／または販売され得る。本明細書において用いられる場合、「単位用量」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の独立した量である。活性成分の量は、対象に投与される活性成分の投与量および／またはかかる投与量の便利な画分、例えばかかる投与量の１／２または１／３などと一般的には等しい。
本発明の医薬組成物中の活性成分、医薬的に許容される添加剤、および／またはいずれかの追加の成分の相対的な量は、処置される対象の素性、サイズ、および／または状態に依存して、さらに組成物が投与される経路に依存して変わる。例えば、組成物は０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
提供される医薬組成物の製造に用いられる医薬的に許容される添加剤は、不活性な希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、滑剤、および／または油を含む。添加剤、例えばココアバターおよび座薬ワックス、着色料、コーティング剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤もまた組成物中に存在し得る。
例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、ショ糖、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、コーンスターチ、粉糖、およびそれらの混合物を含む。
例示的な造粒および／または分散剤は、馬鈴薯澱粉、コーンスターチ、タピオカ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材生成物、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、カルボキシメチル澱粉ナトリウム（澱粉グリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、糊化澱粉（スターチ１５００）、微結晶澱粉、水不溶性澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、第４級アンモニウム化合物、およびそれらの組み合わせを含む。
例示的な界面活性剤および／または乳化剤は、天然の乳化剤（例えばアカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、ウールファット、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えばベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびビーガム（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ−２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ−６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ−４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ−６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ−６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ−８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン（Ｍｙｒｊ−４５）、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、およびソルトール）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばクレモフォア（商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ−３０））、ポリビニルピロリドン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックＦ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはそれらの混合物を含む。
例示的な結合剤は、澱粉（例えばコーンスターチおよび澱粉糊）、ゼラチン、糖（例えばショ糖、グルコース、ブドウ糖、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ガム（例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスエキス、パンワール（panwar）ガム、ガティガム、イサポル（isapol）殻粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物を含む。
例示的な保存料は、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存料、抗真菌保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料を含む。ある態様において保存料は抗酸化剤である。他の態様において保存料はキレート剤である。
例示的な抗酸化剤は、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル（acorbyl）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを含む。
例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム、および同様のもの）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、酒石酸ならびにその塩および水和物を含む。例示的な抗微生物保存料は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを含む。
例示的な抗真菌保存料は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を含む。
例示的なアルコール保存料は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールを含む。
例示的な酸性保存料は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を含む。
他の保存料は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロオキシム（deteroxime）メシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエンド（toluened）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylを含む。
例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質不含水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物を含む。
例示的な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸（behanate）グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物を含む。
例示的な天然油は、アーモンド、アンズ核、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリ種子、ルリジサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、葡萄種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、ヤシ、パーム核、ピーチ核、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、セイヨウアブラナ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サザンカ、キダチハッカ、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、椿、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油を含む。例示的な合成油は、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱物油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイル、およびそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。
経口および非経口投与のための液体剤形は、医薬的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップ、およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、当分野において普通に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。不活性な希釈剤以外に、経口組成物は補助剤、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤を含み得る。非経口投与のためのある態様において、本発明の複合体は、可溶化剤、例えばクレモフォール（商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物と混合される。
注射剤調製物、例えば無菌の注射剤の水性または油性懸濁物は、公知技術に従って、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤され得る。無菌の注射剤調製物は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての無菌の注射剤溶液、懸濁物、またはエマルションであり得る。用いられ得る許容される基剤および溶媒には、水、リンゲル液（ＵＳＰ）、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来用いられている。この目的のためには、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれかの無刺激性の不揮発性油が用いられ得る。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射剤の調製に用いられる。
注射剤製剤は、例えば、細菌リテーナフィルタによる濾過によって、あるいは、無菌化剤を無菌の固体組成物の形態（これは、使用に先立って無菌の水または他の無菌の注射剤媒体中に溶解または分散され得る）で組み込むことによって、無菌化され得る。
薬物の効果を延ばすためには、多くの場合に、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を減速させることが望ましい。これは、不十分な水可溶性を有する結晶または非結晶材料の液体懸濁物の使用によって達成され得る。次に、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは翻って結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。その代わりに、薬物を油性基剤中に溶解または懸濁することによって、非経口的に投与される薬物形態の遅延型吸収が達成される。
直腸または膣内投与のための組成物は典型的には座薬であり、常温で固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔において融けて活性成分を放出する好適な非刺激性の添加剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは座薬ワックス）と本発明の複合体を混合することによって調製され得る。
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、活性成分は少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される添加剤または担体と混合される。それらは例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／あるいは（ａ）充填剤または増量剤、例えば澱粉、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ポリビニルピロリジノン）、ショ糖、およびアカシアなど、（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに（ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物である。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含み得る。
類似の型の固体組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いられ得、例えばラクトースまたは乳糖、さらには高分子量ポリエチレングリコールおよび同様のものなどの添加剤を用いる。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび薬理学の分野において周知の他のコーティングによって調製され得る。それらは任意に乳白剤を含み得、活性成分（単数または複数）を、専らまたは優先的に腸管のある部位において、任意に遅延型様式で放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。類似の型の固体組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いられ得、例えばラクトースまたは乳糖、さらには高分子量ポリエチレン（polethylene）グリコールおよび同様のものなどの添加剤を用いる。
活性成分は、上に記載した１つまたは２つ以上の添加剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野において周知の他のコーティングによって調製され得る。かかる固体剤形において、活性成分は、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えばショ糖、ラクトース、または澱粉と混合され得る。かかる剤形は、正常な慣業として、不活性な希釈剤よりも他の追加の物質、例えば錠剤化滑剤および他の錠剤化助剤、かかるステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含み得る。それらは任意に乳白剤を含み得、活性成分（単数または複数）を、専らまたは優先的に腸管のある部位において、任意に遅延型様式で放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
本発明の化合物の外用および／または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、および／またはパッチを含み得る。一般的に、活性成分は、無菌の条件において、医薬的に許容される担体および／またはいずれかの必要とされる保存料および／または緩衝剤と、要求され得るように混合され得る。加えて、本発明は経皮パッチの使用も考え、これは多くの場合に、体への活性成分の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、例えば活性成分を適切な媒体中に溶解および／または調合することによって調製され得る。その代わりにまたは加えて、速度は、速度制御膜を提供することによってならびに／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／もしくはゲル中に分散することによって制御され得る。
本明細書に記載の皮内医薬組成物を送達する際の使用のための好適なデバイスは、短針デバイス、例えば米国特許4,886,499、5,190,521、5,328,483、5,527,288、4,270,537、5,015,235、5,141,496、および5,417,662に記載されているものを含む。皮内組成物は、皮膚中への針の有効挿入長を限定するデバイス、例えばＰＣＴ公開WO99/34850に記載されているものおよびそれらの機能上の均等物によって投与され得る。液体噴射注射器によっておよび／または角質層を貫いて真皮に達する噴射を生ずる針によって、液体ワクチンを真皮に送達する噴射注射デバイスが好適である。噴射注射デバイスは例えば米国特許5,480,381、5,599,302、5,334,144、5,993,412、5,649,912、5,569,189、5,704,911、5,383,851、5,893,397、5,466,220、5,339,163、5,312,335、5,503,627、5,064,413、5,520,639、4,596,556、4,790,824、4,941,880、4,940,460、ならびにＰＣＴ公開WO97/37705およびWO97/13537に記載されている。圧縮ガスを用いて粉末形態の化合物を加速させ、皮膚の外層を通して真皮に至らせるバリスティックな粉末／粒子送達デバイスが好適である。その代わりにまたは加えて、従来のシリンジが皮内投与の古典的なマントゥー法に用いられ得る。
外用投与に好適な製剤は、液体および／または半液体調製物、例えばリニメント剤、ローション、水中油および／または油中水エマルション、例えばクリーム、軟膏、および／またはペースト剤、および／または溶液および／または懸濁物を含むが、それらに限定されない。外用投与可能な製剤は例えば約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は溶媒中への活性成分の可溶性限度まで高くあり得る。外用投与のための製剤は、本明細書に記載の追加の成分の１つまたは２つ以上をさらに含み得る。
本発明の医薬組成物は、口腔からの経肺投与に好適な製剤として調製、容器詰め、および／または販売され得る。かかる製剤は、活性成分を含んで約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。かかる組成物は、便利には、乾燥粉末レザーバ（これには噴射剤流が導かれて粉末を分散し得る）を含むデバイスを用いるおよび／または自己噴射性溶媒／粉末ディスペンサー容器（例えば、密閉容器中の低沸点噴射剤中に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイス）を用いる投与のための乾燥粉末の形態である。かかる粉末は、重量による粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートルよりも大きい直径を有し、個数による粒子の少なくとも９５％が７ナノメートルよりも小さい直径を有する粒子を含む。その代わりに、重量による粒子の少なくとも９５％が１ナノメートルよりも大きい直径を有し、個数による粒子の少なくとも９０％が６ナノメートルよりも小さい直径を有する。乾燥粉末組成物は固体微粉末希釈剤、例えば糖を含み得、便利には単位剤形で提供される。
低沸点噴射剤は、一般的に、大気圧において華氏６５度未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般的に、噴射剤は組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し得、活性成分は組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。噴射剤は、追加の成分、例えば液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤および／または固体希釈剤（これは、活性成分を含む粒子と同じオーダーの粒径を有し得る）をさらに含み得る。
経肺送達のために製剤された本発明の医薬組成物は、溶液および／または懸濁物の液滴の形態の活性成分を提供し得る。かかる製剤は、活性成分を含む水性のおよび／または希アルコール性の任意に無菌の溶液および／または懸濁物として調製、容器詰め、および／または販売され得、便利にはいずれかのネブライゼーションおよび／または霧化デバイスを用いて投与され得る。かかる製剤は１つまたは２つ以上の追加の成分をさらに含み得、それらは香料、例えばサッカリンナトリウム、揮発油、緩衝剤、界面活性剤、および／または保存料、例えばメチルヒドロキシ安息香酸を含むが、それらに限定されない。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
経肺送達に有用だとして本明細書に記載の製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は粗粒粉末であり、活性成分を含み、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する。かかる製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器からの鼻腔による急速な吸入によって投与される。
鼻腔投与のための製剤は、例えば約０．１％（ｗ／ｗ）ほど少し〜１００％（ｗ／ｗ）ほど多くの活性成分を含み得、本明細書に記載の追加の成分の１つまたは２つ以上を含み得る。本発明の医薬組成物は、口腔内投与のための製剤として調製、容器詰め、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば従来の方法を用いて作られた錠剤および／またはロゼンジの形態であり得、例えば０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得、残部は経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物、および任意に本明細書に記載の追加の成分の１つまたは２つ以上を含む。その代わりに、口腔内投与のための製剤は、活性成分を含む粉末ならびに／またはエアロゾル化および／もしくは霧化溶液および／もしくは懸濁物を含み得る。かかる粉末化、エアロゾル化および／またはエアロゾル化製剤は、分散されたときに約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒径および／または液滴サイズを有し得、本明細書に記載の追加の成分の１つまたは２つ以上をさらに含み得る。
本発明の医薬組成物は、経眼投与のための製剤として調製、容器詰め、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば点眼薬の形態であり得、例えば水性または油性液体担体中の活性成分の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁物を含む。かかる点薬は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の追加の成分の１つもしくは２つ以上の他のものをさらに含み得る。有用な他の経眼投与可能な製剤は、活性成分を微結晶形態でおよび／またはリポソーム調製物中に含むものを含む。点耳薬および／または点眼薬は本発明の範囲内であると考えられる。
本明細書において提供される医薬組成物の記載は、ヒトへの投与に好適な医薬組成物に主として関するが、当業者には当然のことながら、かかる組成物は、一般的に全ての種類の動物への投与に好適である。組成物を種々の動物への投与にとって好適にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の改変は周知である。通常の獣医薬理学者は、通常の実験によって、かかる改変を設計および／または実施し得る。
本明細書において提供される化合物は、典型的には、投与の容易さおよび投与量の統一性のために投与量単位形態で製剤される。しかしながら、当然のことながら、本発明の組成物の合計の１日使用量は、担当医によって正しい医学的判断の範囲内において判断されるであろう。いずれかの具体的な対象または生物のための具体的な治療有効用量レベルは、種々の因子に依存するであろう。それらは、処置される疾患および障害の重度、用いられる具体的な活性成分の活性、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重、一般的な健康、性別、および食事、用いられる具体的な活性成分の投与時間、投与経路、および排泄速度、処置の長さ、具体的な活性成分と組み合わせでまたは同時に用いられる薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む。
本明細書において提供される化合物および組成物はいずれかの経路によって投与され得る。それらは、経腸（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、脊髄内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、外用（例えば、粉末、軟膏、クリーム、および／もしくは点薬による）、粘膜、鼻腔、バッカル（bucal）、舌下、気管内点滴、気管支内点滴、および／もしくは吸入による、ならびに／または経口スプレー、鼻腔スプレー、および／またはエアロゾルとして、を含む。具体的に考えられる経路は、経口投与、静脈内投与（例えば全身静脈内注射）、輸血および／またはリンパ輸注による局所投与、および／または患部への直接的な投与である。一般的に、最も適切な投与経路は種々の因子に依存するであろう。それらは剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与を忍容することが可能であるかどうか）を含む。
有効量を達成するのに要求される化合物の正確な量は、例えば対象の種、年齢、および一般的な状態、副作用または障害の重度、具体的な化合物（単数または複数）の素性、投与の様式、ならびに同様のものに依存して対象毎に変わるであろう。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、毎週、２週毎、３週毎、または４週毎に送達され得る。ある態様において、所望の投与量は、複数の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５以上の投与）を用いて送達され得る。
ある態様において、７０ｋｇの成人のヒトへの１日１または２回以上の投与のための化合物の有効量は、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物／単位剤形を含み得る。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ対象の体重／日を１日１または２回以上送達して、所望の治療効果を得るのに十分な投与量レベルであり得る。
当然のことながら、本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物の成人への投与のための案内を提供している。例えば児童または思春期に投与される量は、医療従事者または当業者によって決定され得、成人に投与されるものよりも低いかまたはそれと同じであり得る。
また当然のことながら、本明細書に記載の化合物または組成物は、１つまたは２つ以上の追加の薬剤との組み合わせで投与され得る。化合物または組成物は、それらのバイオアベイラビリティを改善する、それらの代謝を減らすおよび／もしくは改変する、それらの排泄を阻害する、ならびに／またはそれらの体内分布を改変する追加の薬剤との組み合わせで投与され得る。また当然のことながら、用いられる療法は、同じ障害について１つの所望の効果を達成し得、および／または異なる効果を達成し得る。
化合物または組成物は、例えば併用療法として有用であり得る１つまたは２つ以上の追加の薬剤と同時に、それに先立って、またはその後に投与され得る。薬剤は治療活性な剤を含む。薬剤は予防活性な剤もまた含む。各追加の薬剤は、その薬剤について決定された用量でおよび／またはタイムスケジュールで投与され得る。追加の薬剤は、互いと一緒におよび／または本明細書に記載の化合物もしくは組成物と一緒に１用量でもまた投与され得、あるいは異なる用量で別々に投与され得る。レジメンに用いる具体的な組み合わせは、本発明の化合物と追加の薬剤との適合性ならびに／または達成されるべき所望の治療的および／もしくは予防的効果を考慮に入れることになろう。一般的に、組み合わせで用いられる追加の薬剤は、それらが単体で用いられるレベルを超えないレベルで用いられるということが予想される。いくつかの態様において、組み合わせで用いられるレベルは単体で用いられるものよりも低いであろう。
例示的な追加の薬剤は、抗増殖性剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、および鎮痛剤を含むが、それらに限定されない。薬剤は、小有機分子、例えば薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）において提供される米国食品医薬品局によって認可された化合物）、ペプチド、蛋白質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核蛋白質、ムコ蛋白質、リポ蛋白質、合成ポリペプチドまたは蛋白質、蛋白質に連結された小分子、糖蛋白質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を含む。
キット（例えば医薬パック）もまた本発明によって包含される。本発明のキットは、増殖性疾患（例えば、癌（例えば、白血病、メラノーマ、多発性骨髄腫）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、または自己免疫疾患）を予防および／または処置するのに有用であり得る。提供されるキットは、本発明の医薬組成物または化合物および容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、および／もしくはディスペンサー容器、または他の好適な容器）を含み得る。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意に、本発明の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬添加剤を含む第２の容器をさらに含み得る。いくつかの態様において、容器によって提供される本発明の医薬組成物または化合物および第２の容器は組み合わされて１つの単位剤形を形成する。
それゆえに、一側面において、本明細書に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグ、またはその医薬組成物を含む第１の容器を含むキットが提供される。ある態様において、本発明のキットは、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩またはその医薬組成物を含む第１の容器を含む。ある態様において、キットは、対象の増殖性疾患を予防および／または処置するのに有用である。ある態様において、キットは、化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグ、またはその医薬組成物を対象に投与して増殖性疾患を予防および／または処置するための取扱説明書をさらに含む。
処置および使用の方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグ、またはその医薬組成物を、対象の増殖性疾患、例えば癌（例えば肺癌、大腸癌、膵臓癌、胆管癌、または子宮内膜癌）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、または自己免疫疾患の処置または予防のために用いる方法もまた提供する。
式（Ｉ）の化合物を用いて処置または予防される増殖性疾患は、Ｒａｓの過剰活性またはＲａｓの異常な信号伝達と結びつけられ得る。ある態様において、Ｒａｓの過剰活性またはＲａｓの異常な信号伝達はＲａｓ変異を原因とし得る。ある態様において、Ｒａｓ蛋白質はＫ−Ｒａｓである。ある態様において、Ｒａｓ蛋白質はＫ−ＲａｓＧ１２Ｃである。ある態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物はＲａｓのグアニンヌクレオチド（ＧＮ）結合部位をターゲティングする。ある態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物はＧＮ結合ポケット中のシステイン１２と共有結合的な結合を形成する。ある態様において、式（Ｉ）の化合物はＧＮ結合ポケット中のリシン１６と共有結合的な結合を形成する。ある態様において、ＧＮ結合ポケット中への式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の共有結合的な結合は、Ｒａｓを活性化してそれゆえにＲａｓを活性な状態に保つためのさらなるヌクレオチド交換を予防する。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、増殖性疾患、例えば癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、および自己炎症性疾患を処置するのに有用である。
いくつかの態様において、提供される化合物は癌を処置するのに有用である。いくつかの態様において、提供される化合物は、癌の発症を遅延させる、進行を減速させる、または症状を改善させるために有用である。いくつかの態様において、提供される化合物は、癌を処置するための他の化合物、薬物、または治療法との組み合わせで投与される。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は癌を処置するのに有用であり、それは、聴神経腫瘍、腺癌、副腎腺癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管腫）、虫垂癌、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、胆道癌（例えば胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、乳部の腺癌、乳頭状乳癌、乳腺癌、乳部の髄様癌）、脳の癌（例えば、髄膜腫、グリオーマ（例えば、星細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頚部癌（例えば子宮頚部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、大腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼の癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性好酸球増多症、胆嚢癌、胃癌（例えば胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭部および頸部の癌（例えば、頭部および頸部の扁平上皮癌、口腔癌（例えば口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）、咽喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌））、造血器癌（例えば白血病、例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えばＢ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えばＢ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えばＢ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えばＢ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）、リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えばＢ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えばＢ細胞ＮＨＬ、例えばびまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、リンパ節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち「ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症」）、有毛細胞性白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球型大細胞性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、および原発性の中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、およびＴ細胞ＮＨＬ、例えば前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症（mycosis fungiodes）、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下蜂窩織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞性リンパ腫）、上に記載した１つまたは２つ以上の白血病／リンパ腫の混合物、および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫、別名をウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）、肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、別名を骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワノマトーシス）、神経内分泌癌（例えば、膵・消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば、膵腺癌（pancreatic andenocarcinoma）、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、陰茎および陰嚢のページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺の腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、メラノーマ、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば虫垂癌）、軟部肉腫（例えば悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、セミノーマ、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、ならびに外陰癌（例えば、外陰ページェット病）を含むが、それらに限定されない。
いくつかの態様において、提供される化合物は肺癌を処置するのに有用である。いくつかの態様において、提供される化合物は肺癌を処置するのに有用である。いくつかの態様において、提供される化合物は大腸癌を処置するのに有用である。いくつかの態様において、提供される化合物は膵臓癌を処置するのに有用である。いくつかの態様において、提供される化合物は胆管癌または子宮内膜癌を処置するのに有用である。
いくつかの態様において、増殖性疾患は良性新生物である。本明細書に開示されるまたは当分野において公知の良性新生物の全ての型は、本発明の範囲内であると考えられる。いくつかの態様において、増殖性疾患は血管新生と結びついている。本明細書に開示されるまたは当分野において公知の血管新生の全ての型は、本発明の範囲内であると考えられる。ある態様において、増殖性疾患は炎症性疾患である。本明細書に開示されるまたは当分野において公知の炎症性疾患の全ての型は、本発明の範囲内であると考えられる。ある態様において、炎症性疾患は関節リウマチである。いくつかの態様において、増殖性疾患は自己炎症性疾患である。本明細書に開示されるまたは当分野において公知の自己炎症性疾患の全ての型は、本発明の範囲内であると考えられる。いくつかの態様において、増殖性疾患は自己免疫疾患である。本明細書に開示されるまたは当分野において公知の自己免疫疾患の全ての型は、本発明の範囲内であると考えられる。
本明細書に記載の細胞は異常な細胞であり得る。細胞はインビトロまたはインビボであり得る。ある態様において、細胞は増殖性細胞である。ある態様において、細胞は血球である。ある態様において、細胞はリンパ球である。ある態様において、細胞は癌細胞である。ある態様において、細胞は白血病細胞である。ある態様において、細胞はＣＬＬ細胞である。ある態様において、細胞はメラノーマ細胞である。ある態様において、細胞は多発性骨髄腫細胞である。ある態様において、細胞は良性の新生物性細胞である。ある態様において、細胞は内皮細胞である。ある態様において、細胞は免疫細胞である。
本発明は、生体試料または対象中の細胞増殖を阻害する方法もまた提供する。
さらに別の側面において、本発明は、生体試料または対象中の細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供する。
さらに別の側面において、本発明は、生体試料または対象中のＲａｓ活性またはＲａｓ信号伝達を阻害する方法を提供する。
ある態様において、本明細書に記載の方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ、あるいはその医薬組成物の有効量を、対象に投与することまたは生体試料と接触させることを含む。ある態様において、本明細書に記載の方法は、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬組成物の有効量を、対象に投与することまたは生体試料と接触させることを含む。
ある態様において、化合物は、本明細書に記載の１つまたは２つ以上の追加の薬剤との組み合わせで投与される。ある態様において、追加の薬剤は抗癌剤である。抗癌剤は、生物学的療法の抗癌剤、さらには化学療法剤を包含する。例示的な生物学的療法の抗癌剤は、インターフェロン、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血細胞増殖因子、モノクローナル血清療法、免疫賦活剤および／または免疫調節剤（例えばＩＬ−１、２、４、６、または１２）、免疫細胞増殖因子（例えばＧＭ−ＣＳＦ）および抗体（例えばHERCEPTIN（トラスツズマブ）、T-DM1、AVASTIN（ベバシズマブ）、ERBITUX（セツキシマブ）、VECTIBIX（パニツムマブ）、RITUXAN（リツキシマブ）、BEXXAR（トシツモマブ））を含むが、それらに限定されない。例示的な化学療法剤は、抗エストロゲン薬（例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、およびメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴスクレクリン（goscrclin）およびロイプロリド）、抗アンドロゲン薬（例えばフルタミドおよびビカルタミド）、光線力学的療法（例えばベルトポルフィン（vertoporfin）（BPD-MA）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、およびデメトキシ−ヒポクレリンＡ（2BA-2-DMHA））、窒素マスタード（例えばシクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、およびメルファラン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ））、スルホン酸アルキル（例えばブスルファンおよびトレオスルファン）、トリアゼン（例えばダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、タキソイド（例えばパクリタキセルまたはパクリタキセル均等物、例えばナノ粒子アルブミンに結合したパクリタキセル（ABRAXANE）、ドコサヘキサエン酸に結合したパクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、Taxoprexin）、ポリグルタメートに結合したパクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセル・ポリグルメックス、CT-2103、XYOTAX）、腫瘍活性化プロドラッグ（TAP）ANG1005（３分子のパクリタキセルに結合したＡｎｇｉｏｐｅｐ−２）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合したパクリタキセル）、およびグルコースを複合体化したパクリタキセル、例えば、２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルスクシネート、ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（epipodophyllin）（例えばエトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール（crisnatol）、マイトマイシンＣ）、抗代謝薬、ＤＨＦＲ阻害剤（例えばメトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、トリメトレキサート、エダトレキサート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えばミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、およびEICAR）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えばヒドロキシ尿素およびデフェロキサミン）、ウラシルアナログ（例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロキシウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド、テガフール・ウラシル、カペシタビン）、シトシンアナログ（例えばシタラビン（ａｒａ−Ｃ）、シトシンアラビノシド、およびフルダラビン）、プリンアナログ（例えばメルカプトプリンおよびチオグアニン）、ビタミンＤ３アナログ（例えばEB1089、CB1093、およびKH1060）、イソプレニル化阻害剤（例えばロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えばスタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えばアクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えばブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えばベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤（例えばタプシガルギン）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドマイド、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ（AGO13736）、ボスチニブ（SKI-606）、セジラニブ（RECENTIN（商標）、AZD217l）、ダサチニブ（SPRYCEL（登録商標）、BMS-354825）、エルロチニブ（TARCEVA（登録商標））、ゲフィチニブ（IRESSA（登録商標））、イマチニブ（Gleevec（登録商標）、CGP57148B、STI-57l）、ラパチニブ（TYKERB（登録商標）、TYVERB（登録商標））、レスタウルチニブ（CEP-70l）、ネラチニブ（HKI-272）、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、セマキサニブ（セマキシニブ、SU5416）、スニチニブ（SUTENT（登録商標）、SU11248）、トセラニブ（PALLADIA（登録商標））、バンデタニブ（ZACTIMA（登録商標）、ZD6474）、バタラニブ（PTK787、PTK/ZK）、トラスツズマブ（HERCEPTIN（登録商標））、ベバシズマブ（AVASTIN（登録商標））、リツキシマブ（RITUXAN（登録商標））、セツキシマブ（ERBITUX（登録商標））、パニツムマブ（VECTIBIX（登録商標））、ラニビズマブ（Lucentis（登録商標））、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、ソラフェニブ（NEXAVAR（登録商標））、エベロリムス（AFINITOR（登録商標））、アレムツズマブ（CAMPATH（登録商標））、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（MYLOTARG（登録商標））、テムシロリムス（TORISEL（登録商標））、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブ乳酸塩（TKI258、CHIR-258）、BIBW2992（TOVOK（商標））、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF1120（VARGATEF（登録商標））、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ（AV-95l）、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および／またはXL228）、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ（VELCADE））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばラパマイシン、テムシロリムス（CCI-779）、エベロリムス（RAD-OO1）、リダフォロリムス、AP23573（Ariad）、AZD8055（AstraZeneca）、BEZ235（Novartis）、BGT226（Norvartis）、XL765（Sanofi Aventis）、PF-4691502（Pfizer）、GDC0980（Genetech）、SF1126（Semafoe）およびOSI-027（OSI））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン（procarbizine）、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン（campathecin）、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン（leurosidine）、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カルミノマイシン、アミノプテリン、ならびにヘキサメチルメラミンを含むが、それらに限定されない。
ある態様において、処置される対象は哺乳動物である。ある態様において、対象はヒトである。ある態様において、対象は飼育動物、例えば犬、猫、ウシ、ブタ、馬、羊、またはヤギである。ある態様において、対象は愛玩動物、例えば犬または猫である。ある態様において、対象は家畜動物、例えばウシ、ブタ、馬、羊、またはヤギである。ある態様において対象は展示動物である。別の態様において、対象は研究動物、例えばげっ歯類、犬、または非ヒト霊長類である。ある態様において、対象は非ヒトトランスジェニック動物、例えばトランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタである。
本明細書に記載の発明をより完全に理解するために次の例を示す。当然のことながら、これらの例は説明の目的のために過ぎず、本発明を限定するものとして解釈されるべきものではない。
市販の試薬および溶媒はさらなる精製なしに用いた。全ての反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、０．２５ｍｍのE.Merckプレコーティングシリカゲルプレート（６０Ｆ２５４）および／またはWaters LCMS系（Waters 2489 UV/Visible Detector、Waters 3100 Mass、Waters 515 HPLCポンプ、Waters 2545 Binary Gradient Module、Waters Reagent Manager、Waters 2767 Sample Manager）により、SunFire（商標）C18カラム（４．６×５０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いて監視した。方法Ａ：溶媒勾配＝０ｍｉｎに９９％Ａ、５ｍｉｎに０％Ａ。方法Ｂ：溶媒勾配＝０ｍｉｎに９９％Ａ、５ｍｉｎに５０％Ａ。溶媒Ａ＝水中の０．０３５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ中の０．０３５％ＴＦＡ、流速２．５ｍＬ／ｍｉｎ。反応生成物の精製は、CombiFlash（登録商標）RfとTeledyne Isco RediSep（登録商標）Rf High Performance GoldまたはSilicycle SiliaSep（商標）High Performanceカラム（４ｇ、１２ｇ、または２４ｇ）を用いるフラッシュクロマトグラフィー、ならびにSunFire（商標）Prep C18カラム（１９×５０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いるWaters社LCMS系によって実施した。溶媒勾配＝０ｍｉｎに１００％Ａ、６ｍｉｎに２０％Ａ。溶媒Ａ＝水中の０．０３５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ中の０．０３５％ＴＦＡ、流速２５ｍＬ／ｍｉｎ。全ての化合物の純度は９５％超であり、Waters社LCMS系によって分析した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Varian Inova-500または600分光計を用いて得た（１Ｈ−ＮＭＲについて５００または６００ＭＨｚ）。化学シフトは、１Ｈ−ＮＭＲについてクロロホルム（δ＝７．２６）または１Ｈについてジメチルスルホキシド（δ＝２．５０）と相対的に報告している。データは（ｂｒ＝ブロード、ｓ＝１重線、ｄ＝２重線、ｔ＝３重線、ｑ＝４重線、ｍ＝多重線）として報告している。
化合物
例１．リン酸水素２−アクリルアミドエチル（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）カルバメート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４５．０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５２．０μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）および３−（（クロロ（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）プロパンニトリル（９７．３μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。反応混合物を常温まで温め、１ｈ撹拌した。２’，３’−Ｏ−イソプロピリデングアノシン（７０．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および５−（エチルチオ）−テトラゾール（１１３．２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を混合物に追加して、別の１ｈ撹拌した。その後にｍ−ＣＰＢＡ（７０％、５３．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を追加して、混合物を１ｈ撹拌した。混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）によって希釈し、調製用逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水勾配）によって直接的に精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）カルバメートを提供した。ＭＳのｍ／ｚ：６００．３４（Ｍ＋１）。
ステップ２．リン酸水素（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル（２−アミノエチル）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）カルバメート（１５．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（１ｍＬ）の３３％エタノール溶液中に常温で溶解した。反応混合物を常温で２０ｍｉｎ撹拌し、減圧下で濃縮した。次に、残さをジクロロメタン（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中に懸濁し、混合物を常温で１ｈ撹拌した。調製用逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水勾配）によって直接的に精製し、リン酸水素（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル（２−アミノエチル）を提供した。ＭＳのｍ／ｚ：４０７．４７（Ｍ＋１）。
ステップ３．リン酸水素２−アクリルアミドエチル（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のリン酸水素（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル（２−アミノエチル）（２５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４３．３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イルアクリレート（１２．６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を常温で追加した。反応混合物を常温で１ｈ撹拌した。水（１０ｍＬ）によって希釈し、ジクロロメタンによって洗浄した（１０ｍＬ、２回）。水性層を減圧下で濃縮し、水（１ｍＬ）によって希釈し、調製用逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水勾配）によって直接的に精製して、リン酸水素２−アクリルアミドエチル（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）を提供した。ＭＳのｍ／ｚ：４６１．３９（Ｍ＋１）。
例２．（２−クロロアセトアミド）−（（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）エタン
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト（４．２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラゾール（４２ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）の０．４５Ｍアセトニトリル溶液を常温で追加した。もたらされた溶液を常温で４ｈ撹拌した。次に、常温でｍ−ＣＰＢＡ（７０％、４．５９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に追加し、これをさらなる１ｈ撹拌した。混合物中の沈殿物をセライト（登録商標）パッドによって濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（１００ｍＬ）によってさらに洗浄した。組み合わせた濾物をジクロロメタン（５０ｍＬ）によって希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水性溶液（１００ｍＬ、５回）およびブライン（１００ｍＬ）によって洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（４％メタノール−ジクロロメタン）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）カルバメート（２．６ｇ、２つのステップで６８％）を白色固体として提供した。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 7.31-7.40 (m, 10H), 6.99 (m, 1H), 5.01 (d, J = 7.2 Hz, 4H),3.94 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H)。ＭＳのｍ／ｚ：４２１．８７（Ｍ＋１）。
ステップ２．２−（（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）エチルアミン
メタノール（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）カルバメート（７０７．７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４６８．１μＬ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を常温で追加した。懸濁物を含有する（containg）フラスコにハウスバキュームを適用し、水素ガスをフラスコに再充填した。このプロセスをさらに３回繰返した。水素雰囲気下で、混合物を常温で３ｈ撹拌した。混合物をメタノール（５０ｍＬ）によって希釈し、セライト（登録商標）パッドによって濾過した。濾過ケーキを追加のメタノール（５０ｍＬ）によって洗浄し、組み合わせた有機溶液を減圧下で濃縮した。粗製２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチルホスフェート−ジ−トリエチルアミン塩のストック溶液を、粗製２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチルホスフェート−ジ−トリエチルアミン塩をピリジン（９ｍＬ）中に溶解することによって得、この溶液をさらなる精製なしに次のステップに用いた。1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ7.00 (s, 1H), 3.62 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 6.0 Hz, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.12 (t, J = 7.8 Hz, 9H).ＭＳのｍ／ｚ：２４２．２５（Ｍ＋１）。
ピリジン（１ｍＬ）中のグアノシン５’−モノホスホモルホリデート−４−モルホリン−Ｎ，Ｎ’ジシクロヘキシルカルボキサミジン塩（９８．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ピリジン（７２６μＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチルホスフェート−ジ−トリエチルアミン塩（６０．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液、次に５−（エチルチオ）−テトラゾール（５２．９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を常温で追加した。もたらされた混合物を常温で２ｈ撹拌し、減圧下で濃縮した。残さを水（２ｍＬ）によって希釈し、調製用逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水勾配）によって直接的に精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）カルバメート（５０．３ｍｇ、５３％）を提供した。ＭＳのｍ／ｚ：５８７．２９（Ｍ＋１）。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−オキシ）エチル）カルバメート（５０．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合物中に常温で懸濁した。反応混合物を常温で１ｈ撹拌し、減圧下で濃縮した。残さを水（２ｍＬ）によって希釈し、調製用逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水勾配）によって直接的に精製して、２−（（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−オキシ）エチルアミン（７．８ｍｇ、１８％）を提供した。1H NMR 600 MHz (D2O) δ9.04 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.24 (m, 2H).ＭＳのｍ／ｚ：４８７．１２（Ｍ＋１）。
ステップ３．２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−クロロアセテート
クロロホルム（８．５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（６４０．３ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８６１．６μＬ、６．１８ｍｍｏｌ）、０℃を追加した。次に、塩化α−クロロアセチルを５分間かけて滴下し、追加の２０分間０℃で撹拌した。反応混合物を氷冷水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）によって洗浄し、減圧下で１．７ｍＬの体積まで濃縮し、次に硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過した。もたらされた溶液に酢酸エチル（１７０μＬ）およびヘキサン（１．２ｍＬ）を追加し、混合物を０℃まで冷却し、２ｈ撹拌して、白色固体が沈殿した。これを濾過して、先ずヘキサン／酢酸エチル（４：１）の氷冷１０ｍＬ分によって、次に１０ｍＬのヘキサン／酢酸エチル（９：１）によって、最後にヘキサン（１０ｍＬ、２回）によって洗浄した。もたらされた白色固体をハウスバキュームによって乾燥して、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−クロロアセテート（５６３．９ｍｇ、５３％）を生じた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ4.37 (s, 2H), 2.87 (s, 4H).
ステップ４．（２−クロロアセトアミド）−（（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）エタン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）エチルアミン（７．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１．３μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−クロロアセテート（５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を常温で追加した。反応混合物を常温で１ｈ撹拌した。水（１０ｍＬ）によって希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）によって洗浄した。水性層を減圧下で濃縮し、水（１ｍＬ）によって希釈し、調製用逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水勾配）によって直接的に精製して、（２−クロロアセトアミド）−（（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−オキシ）エタンを提供した（４．３ｍｇ、４９％）。1H 400 MHz NMR (D2O) δ 8.47 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.94 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 1H), 4.34-4.36 (m, 1H), 4.20-4.22 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.00-4.03 (m, 2H), 3.43-3.46(m, 2H).ＭＳのｍ／ｚ：５６３．０７（Ｍ＋１）。
例３．（２Ｓ）−２−プロピルペンチル−２−（（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）（２−（２−クロロアセトアミド）エトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
ステップ１．（２Ｓ）−２−プロピルペンチル−２−（（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）（２−アミノエトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
ジクロロメタン（１４．２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．１４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロピルペンタン−１−オール（９４１．４μＬ、６．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７３．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１．２７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を常温で追加した。もたらされた暗黄色溶液を常温で１４ｈ撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）によって希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水性溶液（１００ｍＬ、３回）およびブライン（１００ｍＬ、２回）によって洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製（Ｓ）−２−プロピルペンチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートを含有する残さを、さらなる精製なしに次のステップに用いた。ＭＳのｍ／ｚ：３０２．００（Ｍ＋１）。
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の粗製（Ｓ）−２−プロピルペンチル２−（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの溶液に、塩酸の４Ｎジオキサン溶液（１０．５ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を常温で追加した。黄色溶液を常温で２ｈ撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製（Ｓ）−２−プロピルペンチル２−アミノプロパノエートを含有する残さを、さらなる精製なしに次のステップに用いた。ＭＳのｍ／ｚ：２０１．９４（Ｍ＋１）。
ピリジン（１３ｍＬ）中のジフェニルホスフィンオキシド（１．１５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１３ｍＬ）中の９−フルオレンメタノール（９８１．２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃で追加した。反応混合物を−５℃で３０ｍｉｎ撹拌した。次に、ピリジン（１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１．０８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に追加した。これを４０℃まで加熱し、１ｈ撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ホスホネートを含有する残さをさらなる精製なしに次のステップに用いた。ＭＳのｍ／ｚ：４０３．８３（Ｍ＋１）。
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の粗製（Ｓ）−２−プロピルペンチル２−アミノプロパノエートの溶液に、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（２．５ｍＬ）を−５℃で追加した。この混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗製（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ホスホネートを−５℃で追加し、もたらされた混合物を常温まで温め、３ｈ撹拌した。減圧下で濃縮し、残さをジクロロメタン（２００ｍＬ）によって希釈し、０．１Ｎの塩酸（１５０ｍＬ、３回）によって洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−ジクロロメタン）によって精製し、（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（２−プロピルペンチル）オキシ）プロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）フェルミウムを提供した。ＭＳのｍ／ｚ：６０３．２１（Ｍ＋１）。
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（２−プロピルペンチル）オキシ）プロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）フェルミウム（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１ｍＬ）を常温で追加した。反応混合物を常温で３０ｍｉｎ撹拌し、減圧下で濃縮した。残さを水（３０ｍＬ）によって希釈し、白色沈殿物が形成された。沈殿物を重力によって濾紙を通して濾過した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を濾物に追加し、少しの振とう後に２つの層が形成されて分離した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル（１−オキソ−１−（（２−プロピルペンチル）オキシ）プロパン−２−イル）ホスホロアミダート−ピペリジン塩を含有する残さを、さらなる精製なしに次のステップに直接的に用いた。ＭＳのｍ／ｚ：４２５．４０（Ｍ＋１）。
ピリジン（１ｍＬ）中のグアノシン５’−モノホスホモルホリデート−４−モルホリン−Ｎ，Ｎ’ジシクロヘキシルカルボキシアミジン塩（９３．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ピリジン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル（１−オキソ−１−（（２−プロピルペンチル）オキシ）プロパン−２−イル）ホスホロアミダート−ピペリジン塩（８５．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、次に５−（エチルチオ）−テトラゾール（５０．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を常温で追加した。もたらされた混合物を常温で３ｈ撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製（２Ｓ）−２−プロピルペンチル２−（（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートを含有する残さを、ジクロロメタン（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合物中に常温で懸濁した。反応混合物を常温で１ｈ撹拌し、減圧下で濃縮した。残さを水（１ｍＬ）によって希釈し、調製用逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水勾配）によって精製し、（２Ｓ）−２−プロピルペンチル２−（（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）（２−アミノエトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートを提供した。ＭＳのｍ／ｚ：６７０．４６（Ｍ＋１）。
ステップ２．（２Ｓ）−２−プロピルペンチル２−（（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）（２−（２−クロロアセトアミド）エトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−プロピルペンチル２−（（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）（２−アミノエトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１５．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６．７μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）および２．１７（７．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を常温で追加した。反応混合物を常温で３０ｍｉｎ撹拌した。水（１０ｍＬ）によって希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）によって洗浄した。水性層を減圧下で濃縮し、水（１ｍＬ）によって希釈し、調製用逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水勾配）によって直接的に精製して、（２Ｓ）−２−プロピルペンチル２−（（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）（２−（２−クロロアセトアミド）エトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートを提供した。ＭＳのｍ／ｚ：７４６．４１（Ｍ＋１）。
各出発化合物を用いることによって、例１、２、および３に記載のものと類似の方法に従って生じた化合物を表１に示す。
例２１．Ｎ−（２−（（２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ）エチル）アクリルアミド
ステップ１．２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヨードメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン
無水ＤＭＦ（１３５ｍＬ）中のグアノシン（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．０６ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（１．５９ｇ、２４．３３ｍｍｏｌ）の懸濁物に、５分間の０℃での激しい撹拌中に、ヨウ素（２．８５ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を少しずつ追加した。橙色溶液を室温まで冷却し、さらに４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（ｌ３０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の混合物に注加した。白色沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）によって洗浄し、窒素ガス流によって乾燥して、２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オンを白色粉末として６８％の収率（９４０ｍｇ）で与えた。ＲＴ：２．３８（方法：Ａ）。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ10.64 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.70 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.52 (br, 1H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.92(m,1H), 3.56 (m,1H), 3.40 (m,1H).質量ｍ／ｚ：３９４．１０（Ｍ＋１）。
ステップ２．２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン（７４０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の懸濁物に、アジ化ナトリウム（２５０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を８０℃で２２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、水（１０ｍＬ）を追加した。固体残さを１５分間音波処理し、濾過し、水によって洗浄し、窒素ガス流によって乾燥した。粗製生成物をＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）およびジエチルエーテル（２．５ｍＬ）によってすすぎ、窒素ガス流によって乾燥し、２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オンを褐色粉末として７２％の収率（４２０ｍｇ）で与えた。ＲＴ：１．８６（方法：Ａ）、質量ｍ／ｚ：３０９．２３（Ｍ＋１）。
ステップ３．２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（アミノメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン
無水ピリジン（８ｍｌ）中の２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（６８０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、その後に水（８ｍＬ）および水性のアンモニア（３５％、２．６ｍＬ）を追加した。反応混合物を別の２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除き、酢酸エチル（３４ｍＬ）を追加した。固体残さを１５分間音波処理し、濾過し、冷酢酸エチルによって洗浄し、窒素ガス流によって乾燥した。粗製生成物をすすぎ（冷酢酸エチル−メタノールおよび水）、窒素ガス流によって乾燥し、２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（アミノメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オンを白色粉末として６５％の収率（２４０ｍｇ）で与えた。
ステップ４．３−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−４−エトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）としての２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（アミノメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オンの溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）および３，４−ジエトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン（１３２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、アセトン（５ｍＬ）を追加した。固体残さを１５分間音波処理し、濾過し、冷アセトンによって洗浄し、窒素ガス流によって乾燥して、３−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−４−エトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオンを淡黄色粉末として６２％の収率（１８０ｍｇ）で与えた。ＲＴ：２．０５（方法：Ａ）、質量ｍ／ｚ：４０７．２７（Ｍ＋１）。
ステップ５．３−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−４−（（２−アミノエチル）アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−４−エトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＰＡ（４４μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を４時間室温で撹拌した。反応混合物（mixure）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）によって希釈した。溶液（soluion）を調製用逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水勾配）によって直接的に精製した。溶媒を減圧下で除いた。濃縮した混合物に、水（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を追加した。反応混合物を１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除き、水溶液を凍結乾燥し、３−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−４−（（２−アミノエチル）アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオントリフルオロ酢酸塩を白色固体として９４％の収率（８２ｍｇ）で与えた。ＲＴ：０．８５（方法：Ａ）、質量ｍ／ｚ：４２１．２５（Ｍ＋１）。
ステップ６．Ｎ−（２−（（２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ）エチル）アクリルアミド
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−４−（（２−アミノエチル）アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオントリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（７．３μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で２時間追加した。反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）によって希釈し、調製用逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水勾配）によって直接的に精製した。メタノールを減圧下で除き、水溶液を凍結乾燥し、Ｎ−（２−（（２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ）エチル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩を白色固体として８８％の収率（３８ｍｇ）で与えた。ＲＴ：１．８３（方法：Ａ）、質量ｍ／ｚ：４７５．２５（Ｍ＋１）。
例３１．（Ｅ）−Ｎ−（２−（（２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ）エチル）−４−（４−（（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニル）グリシル）ピペラジン−１−イル）ブト−２−エンアミド
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（４−エトキシ−４−オキソブト−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（２６ｍＬ）中のエチル（Ｅ）−４−ブロモブト−２−エノアート（３．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃピペラジン（２．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６．４８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液は室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水および１ＮのＨＣｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（４−エトキシ−４−オキソブト−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを与えた。これを、さらなる精製なしに次のステップに直接的に用いた（３．７ｇ、８０％）。ＲＴ（保持時間、分）：１．８３（方法：Ａ）、質量ｍ／ｚ：２９９．１２（Ｍ＋１）。
ステップ２．エチル（Ｅ）−４−（ピペラジン−１−イル）ブト−２−エノアート
ＴＦＡ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（４−エトキシ−４−オキソブト−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除き、固体残さを粉砕し、濾過し、窒素ガス流によって乾燥し、エチル（Ｅ）−４−（ピペラジン−１−イル）ブト−２−エノアートを白色粉末として９５％の収率（６３０ｍｇ）で与えた。ＲＴ：０．９７（方法：Ａ）、質量ｍ／ｚ：１９９．０８（Ｍ＋１）。
ステップ３．（Ｅ）−４−（４−（（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニル）グリシル）ピペラジン−１−イル）ブト−２−エン酸
無水ＤＭＦ（３．４ｍｌ）中のエチル（Ｅ）−４−（ピペラジン−１−イル）ブト−２−エノアート（１３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニル）グリシン（２３３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３８７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３７ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水（４ｍＬ）を追加した。もたらされた混合物をＥｔＯＡｃによって抽出し、有機層を水およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮して油を与えた。油をＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中に溶解し、これに水酸化リチウム（８６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を一度に追加した。混合物を室温で１ｈ撹拌した後に、水によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃによって抽出し、有機層を水およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮して白色粉末（２００ｍｇ、６０％）を与えた。ＲＴ：２．３８（方法：Ａ）、質量ｍ／ｚ：４９４．２９（Ｍ＋１）。
ステップ４．（Ｅ）−Ｎ−（２−（（２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ）エチル）−４−（４−（（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニル）グリシル）ピペラジン−１−イル）ブト−２−エンアミド
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（４−（（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニル）グリシル）ピペラジン−１−イル）ブト−２−エン酸（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および３−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−４−（（２−アミノエチル）アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１１ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した後に、水によってクエンチした。混合物を激しく１０ｍｉｎ撹拌し、水性層を回収し、調製用逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水勾配）によって直接的に精製して、（Ｅ）−Ｎ−（２−（（２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ）エチル）−４−（４−（（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニル）グリシル）ピペラジン−１−イル）ブト−２−エンアミド（１．２ｍｇ、４％）を提供した。ＲＴ：２．２３（方法：Ａ）、質量ｍ／ｚ：８９６．５０（Ｍ＋１）。
例３２．３−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−４−（（２−（（（Ｅ）−４−（４−（（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニル）グリシル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（４−ブロモブト−２−エノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−ブロモブト−２−エン酸（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に１滴の無水ＤＭＦを追加し、次に塩化オキサリル（６．４８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）の滴下を０℃で行った。溶液を室温まで温め、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（６ｍＬ）中に再溶解した。混合物に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２２５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を追加した。もたらされた混合物を室温で１ｈ撹拌し、水によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃによって抽出し、有機層を水およびブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油を与えた。黄色油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール−ジクロロメタン）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（４−ブロモブト−２−エノイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として提供した。ＲＴ：２．９５（方法：Ａ）、質量ｍ／ｚ：３３３．３６（Ｍ＋１）。
ステップ２．３−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−４−（（２−（メチル（（Ｅ）−４−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−イル）アミノ）エチル）アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（４−ブロモブト−２−エノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−４−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した後、水によってクエンチした。混合物を激しく１０ｍｉｎ撹拌し、水性層を回収し、調製用逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水勾配）によって直接的に精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｅ）−４−（（２−（（２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色粉末として提供した。ＲＴ：１．７２（方法：Ａ）、質量ｍ／ｚ：６８７．６１（Ｍ＋１）。白色粉末は、その後にＤＣＭ−ＴＦＡ（１：１）の溶液に室温で１時間さらした。反応混合物を減圧下で濃縮し、３−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−４−（（２−（メチル（（Ｅ）−４−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−イル）アミノ）エチル）アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオンを白色粉末（３０ｍｇ、３７％）として生じた。これを、さらなる精製なしに直接的に次のステップに用いた。
ステップ３．３−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−４−（（２−（（（Ｅ）−４−（４−（（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニル）グリシル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−４−（（２−（メチル（（Ｅ）−４−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−イル）アミノ）エチル）アミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニル）グリシン（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１２ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、水によってクエンチした。混合物を激しく１０ｍｉｎ撹拌し、水性層を回収し、調製用逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水勾配）によって直接的に精製し、標記化合物を灰白色粉末として提供した。ＲＴ：２．４４（方法：Ａ）、質量ｍ／ｚ：９１０．６１（Ｍ＋１）。
例４に基づいて調製した化合物を表２に示す。
生体実験
１．抗増殖実験：
Ａ５４９（Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｓ）、Ｈ２３（Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ）、およびＨ３５８（Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃ）細胞を、６０ｍｍプレート中で１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、Roswell Park Memorial Institute培地（ＲＰＭＩ）の培地によって培養した。抗増殖試験は９６ウェル白色底プレートを用いて行った。２０００〜４０００細胞をウェルあたり播種し、ウェルあたりの培地体積は約１００μｌであった。化合物の指示された濃度を追加および滴定した後に３日間インキュベーションする。細胞生存度はCellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Assayによる試験であった。典型的な実験においては、１０μｌのCellTiter-Glo（登録商標）試薬をウェルあたり追加する。混合してプレートを２分間振とうして、細胞溶解を室温で誘導する。プレートを室温でほぼ１０分間インキュベーションして発光信号を安定させる。プレートをPerkin Elmer En Visionによって読む。細胞数はＤＭＳＯ対照によって正規化した。ＥＣ５０をGraphPad Prismによって計算した。
２．ウェスタンブロッティング実験：
コンフルエンスが８０％に達したときに、先の挙げた細胞を指示された濃度の化合物によって処理した。８時間後に細胞をＰＢＳによって３回洗浄する。細胞を溶解緩衝液（２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、５％グリセロール、Roche社PhosSTOPホスファターゼ阻害剤カクテル錠剤およびRoche社Completeプロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤)によって溶解した。細胞溶解物を徹底的にほぼ３０ｍｉｎ回転させ、１０，０００ｇで１５分間、４℃で遠心分離した。上清を新たなチューブにトランスファーした。合計の蛋白質濃度をPierce社ＢＣＡ蛋白質試験によって測定した。ＢＣＡ試薬ＡおよびＢを２０：１の割当で混合した。１ｍｌ混合物を各ディスポーザルプラスチックキュベットにピペッティングし、２μｌの溶解物を追加する。３７℃でほぼ３０分間インキュベーションする。全てのチューブを室温まで冷却する。分光光度計を５６２ｎｍに設定して、水のみを充填したキュベットを用いて装置をゼロに合わせる。その後に、全ての試料の吸光度を１０分間測定する。ブランク標準反復の平均の５６２ｎｍの吸光度測定結果を、全ての他の単体の標準および不明試料の反復の５６２ｎｍの吸光度測定結果から減算する。各ＢＳＡ標準対その濃度について、平均のブランクによって補正した５６２ｎｍの測定結果をプロットすることによって、標準曲線を調製する。標準曲線を用いて各不明試料の蛋白質濃度を決定する。全ての試料を溶解緩衝液によって１．０ｍｇ／ｍｌに希釈する。同体積の１：１ローディング緩衝剤を試料に追加し、試料を９５℃で１０ｍｉｎ加熱する。試料をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルに１１０Ｖで流す。トランスファー後に、膜は抗体（リン酸化Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体（Cell Signaling 4060）、Ａｋｔ抗体（Cell Signaling 9272）、リン酸化ｐ４４／４２ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）（Ｔｈｒ２０２／Ｔｈｒ２０４）（Cell Signaling 9101）、ｐ４４／４２ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）（Cell Signaling 9102））によってイミュノブロットした。
均等物と範囲
特許請求の範囲において、冠詞、例えば「a」、「an」、および「the」は、逆に指示されていないかまたは文脈から別様に明らかでない限り、１つまたは１つより多くを意味し得る。「または」を群の１つまたは２つ以上のメンバー間に含む請求項または記載は、群のメンバーの１つ、１つより多く、または全てが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、用いられる、または別様に関係する場合には、逆に指示されていないかまたは文脈から別様に明らかでない限り満たされていると考えられる。本発明は、所与の生成物またはプロセスにおいて群の正確に１つのメンバーが存在する、用いられる、または別様に関係する態様を含む。本発明は、所与の生成物またはプロセスにおいて群のメンバーの１つより多くまたは全てが存在する、用いられる、または別様に関係する態様を含む。
さらに、本発明は、挙げられる請求項の１つまたは２つ以上からの１つまたは２つ以上の限定、要素、節、および説明の用語が別の請求項に導入されている、全ての変形、組み合わせ、および入れ替えを包含する。例えば、別の請求項に依存するいずれかの請求項は、同じ元の請求項に依存するいずれかの他の請求項に見いだされる１つまたは２つ以上の限定を含むように改変され得る。例えばマーカッシュ群形式において、要素が一覧として示されている場合には、要素の各下位群もまた開示されており、いずれかの要素（単数または複数）が群から除かれ得る。当然のことながら、一般的に、本発明または本発明の側面が具体的な要素および／または特徴を含むと言う場合には、本発明のある態様または本発明のある側面は、かかる要素および／または特徴からなるか、または本質的になる。簡単の目的のために、それらの態様は本明細書において一々具体的に示さなかった。また、用語「を含む」および「を含有する」は開放的であることが意図されており、追加の要素またはステップの包含を許容する。範囲が与えられている場合には、エンドポイントが含まれる。さらに、別様に指示されていないまたは文脈および当業者の理解から別様に明らかでない限り、範囲として表現されている値は、文脈が明らかに別様に指示しない限り、本発明の異なる態様においては、記載の範囲内のいずれかの具体的な値または部分範囲を、範囲の下限の単位の１／１０までとり得る。
本願は、種々の登録済み特許、公開済み特許願、雑誌記事、および他の公開を参照しているが、それらの全ては参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれた参照物のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合には、本明細書が制御するものとする。加えて、従来技術に属する本発明のいずれかの具体的な態様は、請求項のいずれか１つまたは２つ以上から明示的に除外され得る。かかる態様は当業者に公知であると見なされるので、除外が本明細書に明示的に示されない場合であっても除外され得る。本発明のいずれかの具体的な態様は、従来技術に関連するか否かにかかわらず、いずれかの請求項からいずれかの理由で除外され得る。
当業者は、本明細書に記載の具体的な態様の多くの均等物を認識するか、またはごく通常の実験を用いて確認することが可能であろう。本明細書に記載の本態様の範囲は、上の発明を実施するための形態に限定されることは意図されておらず、正しくは添付の特許請求の範囲に示される通りとする。当業者には当然のことながら、本明細書に対する種々の変更および改変が、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の趣旨または範囲から逸脱することなしになされ得る。

Claims (45)

  1. 式（Ｉ）
    式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、もしくは酸素保護基であるか、または、Ｒ１およびＲ２は、それらの介在原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し、
    Ｌは、結合、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＮ−であり、
    Ｙ１およびＹ２のそれぞれは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＮ−、または−Ｃ（ＲＣ）２−であり、
    Ｖのそれぞれは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、または
    であり、
    Ｘのそれぞれは、独立して、水素、−ＯＲＯ、または−ＮＲＮ１ＲＮ２であり、
    ＲＮ、ＲＮ１、およびＲＮ２のそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、もしくは窒素保護基であるか、または、ＲＮ１およびＲＮ２は、それらの介在原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し、
    ＲＯのそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または酸素保護基であり、
    ＲＣのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されていてもよいアルキルであり、
    ｎは、１、２、または３であり、
    ＲＤは、式（ｉ−１）〜（ｉ−４０）
    のいずれか１つであり、
    ここで、ＲＤ１のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ１ａ、−Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−ＳＲＤ１ａ、−ＣＨ２ＯＲＤ１ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）ＲＤ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）ＯＲＤ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）ＳＲＤ１ａ、または−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）Ｎ（ＲＤ１ａ）２であり、ＲＤ１ａのそれぞれは、独立して、水素、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＤ１ａ基が連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
    ＲＤ２のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ２ａ、−Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−ＳＲＤ２ａ、−ＣＨ２ＯＲＤ２ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）ＳＲＤ２ａ、および−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２であり、ＲＤ２ａのそれぞれは、独立して、水素、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、および置換もしくは無置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＤ２ａ基が連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
    ＲＤ３のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ３ａ、−Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−ＳＲＤ３ａ、−ＣＨ２ＯＲＤ３ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）ＲＤ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）ＯＲＤ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）ＳＲＤ３ａ、または−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２であり、ＲＤ３ａのそれぞれは、独立して、水素、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＤ３ａ基が連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
    任意に、ＲＤ１およびＲＤ３、またはＲＤ２およびＲＤ３、またはＲＤ１およびＲＤ２が連結されて置換もしくは無置換炭素環式または置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
    ＲＤ４は、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、および−ＯＳ（＝Ｏ）ｗＲＤ４ａからなる群から選択される脱離基であり、ｗは１または２であり、ＲＤ４ａは置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｘ１のそれぞれは、独立して、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、ＮＲＤ５、任意に置換されていてもよいアルキレン、または任意に置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ＲＤ５は水素、Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基であり、
    Ｙのそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＤ６であり、ＲＤ６は水素、Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基であり、
    ｚおよびｚ１のそれぞれは、原子価が許す限り独立して、０、１、２、３、４、５、または６である、
    で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. 化合物が、式（Ｉ−ａ）
    で表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  3. 化合物が、式（Ｉ−ｂ）
    で表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  4. 化合物が、式（Ｉ−ｂ１）
    で表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  5. 化合物が、式（Ｉ−ｃ）
    で表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
  6. 化合物が、式（Ｉ−ｃ１）
    で表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  7. 化合物が、式（Ｉ−ｃ２）
    で表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  8. 化合物が、式（Ｉ−ｃ２−１）、
    で表される化合物であり、
    式中、Ｒ３は、独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアラルキル、または任意に置換されていてもよいカルボシクリルであり、
    Ｒ３’は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、または任意に置換されていてもよいアラルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  9. 化合物が、式（Ｉ−ｄ）
    で表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  10. 化合物が、式（Ｉ−ｄ１）
    で表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  11. 化合物が、式（Ｉ−ｄ２）
    で表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  12. 化合物が、式（Ｉ−ｅ）
    で表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  13. 化合物が、式（Ｉ−ｅ１）
    で表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  14. 化合物が、式（Ｉ−ｅ２）
    で表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  15. 化合物が、式（Ｉ−ｆ）
    で表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  16. 化合物が、式（Ｉ−ｆ１）
    で表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  17. 化合物が、式（ＩＩ）
    で表される化合物であり、
    式中、
    は、単結合または二重結合を表し、
    Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、もしくは酸素保護基であるか、またはＲ１およびＲ２がそれらの介在原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し、
    Ｌは、結合、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＮ−であり、
    Ｇ１およびＧ２のそれぞれは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＮ−、−Ｃ（ＲＣ）２−であり、
    ＲＮのそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、もしくは窒素保護基であるか、またはＲＮ１およびＲＮ１がそれらの介在原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し、
    ＲＣのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されていてもよいアルキルであり、
    ＲＤは、式（ｉｉ−１）〜（ｉｉ−４０）
    のいずれか１つであり、
    ここで、ＲＤ１のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ１ａ、−Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−ＳＲＤ１ａ、−ＣＨ２ＯＲＤ１ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ１ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ１ａ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）ＲＤ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）ＯＲＤ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）ＳＲＤ１ａ、または−Ｃ（＝ＮＲＤ１ａ）Ｎ（ＲＤ１ａ）２であり、ＲＤ１ａのそれぞれは、独立して、水素、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＤ１ａ基が連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
    ＲＤ２のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ２ａ、−Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−ＳＲＤ２ａ、−ＣＨ２ＯＲＤ２ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）ＳＲＤ２ａ、および−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２であり、ＲＤ２ａのそれぞれは、独立して、水素、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、および置換もしくは無置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＤ２ａ基が連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
    ＲＤ３のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ３ａ、−Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−ＳＲＤ３ａ、−ＣＨ２ＯＲＤ３ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）ＲＤ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）ＯＲＤ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）ＳＲＤ３ａ、または−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２であり、ＲＤ３ａのそれぞれは、独立して、水素、アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＤ３ａ基が連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
    任意に、ＲＤ１およびＲＤ３、またはＲＤ２およびＲＤ３、またはＲＤ１およびＲＤ２が連結されて置換もしくは無置換炭素環式または置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成し、
    ＲＤ４は、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、および−ＯＳ（＝Ｏ）ｗＲＤ４ａからなる群から選択される脱離基であり、ｗは１または２であり、ＲＤ４ａは、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、
    Ｘ１のそれぞれは、独立して、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、ＮＲＤ５、任意に置換されていてもよいアルキレン、または任意に置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ＲＤ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基であり、
    Ｙのそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＤ６であり、ＲＤ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基であり、
    ｚおよびｚ１のそれぞれは、原子価が許す限り独立して、０、１、２、３、４、５、または６である、
    請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  18. 化合物が、式（ＩＩ−ａ）
    で表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  19. 化合物が、式（ＩＩ−ａ１）
    で表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  20. 化合物が、式（ＩＩ−ａ２）
    で表される化合物であり、ＲＮのそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  21. Ｌが−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍが１、２、３、４、５、６、７、または８である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ１およびＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、式
    のヘテロ環式環を形成する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. ＲＤが、
    である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 化合物が、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  25. 請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および、任意に医薬的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
  26. 医薬組成物が、化合物の治療有効量を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 医薬組成物が、対象の増殖性疾患の処置における使用のためである、請求項２５に記載の医薬組成物。
  28. 対象に、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩の治療有効量、または請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、対象の増殖性疾患を処置する方法。
  29. 対象が哺乳動物である、請求項２８に記載の方法。
  30. 対象がヒトである、請求項２８に記載の方法。
  31. 増殖性疾患がＲａｓの異常な活性と結びついている、請求項２８に記載の方法。
  32. 増殖性疾患が癌である、請求項２８に記載の方法。
  33. 増殖性疾患が肺癌である、請求項２８に記載の方法。
  34. 増殖性疾患が大腸癌である、請求項２８に記載の方法。
  35. 増殖性疾患が膵臓癌である、請求項２８に記載の方法。
  36. 増殖性疾患が胆管癌または子宮内膜癌である、請求項２８に記載の方法。
  37. 増殖性疾患が自己炎症性疾患である、請求項２８に記載の方法。
  38. 増殖性疾患が自己免疫疾患である、請求項２８に記載の方法。
  39. 請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩の治療有効量、または請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物を、生体試料と接触させることを含む、
    生体試料中のＲａｓ活性を阻害する方法。
  40. 化合物が、Ｋ−ＲａｓＧ１２ＣのＣ１２に結合することが可能である、請求項２８〜３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩の治療有効量、または請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物を、対象に投与または生体試料と接触させることを含む、
    生体試料または対象中の細胞増殖を阻害する方法。
  42. 請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩の治療有効量、または請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物を、対象に投与または生体試料と接触させることを含む、
    生体試料中の細胞のアポトーシスを誘導する方法。
  43. 化合物、その医薬的に許容される塩、または医薬組成物との組み合わせで別の薬剤の治療有効量を対象に投与することをさらに含む、請求項２８〜４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 薬剤が抗増殖性剤である、請求項４３に記載の方法。
  45. 請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物、および、
    化合物、その医薬的に許容される塩、または医薬組成物を投与するための取扱説明書、
    を含むキット。
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