KR20150126670A - Ras 억제제 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20150126670A
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너대니얼 그레이
상 민 임
환 근 최
케니쓰 데일 웨스트오버
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다나-파버 캔서 인스티튜트 인크.
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Abstract

본원에는 화학식 I 내지 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 제약 조성물이 기재되어 있다. 또한, 대상체에서의 증식성 질환, 예컨대 암 (예를 들어, 폐암, 대장암, 췌장암, 담도암 또는 자궁내막암), 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 자가염증성 질환 및 자가면역 질환을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트 및 방법이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00199

<화학식 II>
Figure pct00200

Description

RAS 억제제 및 그의 용도 {RAS INHIBITORS AND USES THEREOF}
관련 출원
본원은 2013년 3월 13일에 출원된 미국 특허 가출원 U.S.S.N. 61/780,050을 35 U.S.C. § 119(e) 하에 우선권 주장하며, 이 가출원은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 Ras 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 Ras 억제제의 조성물 및 Ras 억제제를 사용하여 암과 같은 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
정부 지원
본 발명은 미국 국립 보건원 (NIH)에 의해 수여된 승인 번호 1U54HG06097-01 및 NIH 및 미국 국립 암 연구소 (NCI)에 의해 수여된 승인 번호 5RC2CA148164-02 하에 미국 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 특정 권리를 갖는다.
Ras 단백질은 효모에서 인간까지 모든 진핵 유기체에 존재하는 관련 단백질 패밀리에 속한다 (Santos et al., Structural and functional properties of ras proteins, FASEB J. 1989, 3(10), 2151-2163). Ras는 증식, 아폽토시스 및 분화와 같은 다양한 세포 반응에 세포외 신호를 도입하는데 중요한 역할을 한다 (Barbacid, M. Annual review of biochemistry, 1987, 56, 779). Ras는 분자 스위치로서 작동한다. 그의 휴지 (또는 "오프") 상태에서는 GDP와 복합체화하는 것으로 밝혀졌다. 그의 활성 (또는 "온") 상태에서는 GTP가 그에 결합한다 (Vetter et al., Science, 2001, 294, 1299). Ras는 성장 인자가 GDP에서 GTP로의 뉴클레오티드 교환을 유도하는 세포외 수용체에 결합할 때 활성화된다 (Vetter et al., Science, 2001, 294, 1299). Ras 단백질은 통상적으로, GTPase 활성화 단백질 (GAP)에 의해 촉진될 수 있는 반응인 GTP의 GDP로의 가수분해에 대해 고유의 느린 GTPase 활성을 가져 Ras를 불활성 신호전달 상태로 전환시킨다. GTPase 활성을 감소시키거나 또는 GAP 불감수성을 유도하는 돌연변이는 구성적으로 활성화된 신호전달 경로를 초래하여, 탈조절된 세포 성장, 세포 사멸의 억제, 침습, 및 혈관신생의 유도를 유발한다 (Scheffzek et al., Science, 1997, 277, 333).
모든 인간 암의 약 30%는 활성화 Ras 돌연변이를 보유하는 것으로 입증된 바 있다 (Bos, J. L. Cancer Research, 1989, 49, 4682; Prior et al., Cancer Research, 2012, 72, 2457). 종양성 Ras 패밀리 구성원 (H, K, N) 중, K-Ras는 코돈 12, 13 및 61에 위치한 돌연변이를 일으키는 대부분의 암으로 가장 자주 돌연변이된다 (Bos, J. L. Cancer research, 1989, 49, 4682; Prior et al., Cancer Research, 2012, 72, 2457). G12C는 폐, 대장, 췌장, 담도 또는 자궁과 관련된 대부분의 경우와 함께 모든 Ras-유도된 암의 대략 10-20%에 존재하는 자연 발생 활성화 K-Ras 돌연변이이다 (Forbes et al., Nucleic Acids Research, 2011, 39, D945; Jones et al., British Journal of Cancer, 2004, 90, 1591). 이 돌연변이는 활성 자리에 인접한 용매-접근가능한 시스테인을 통상적인 천연 GTP의 감마-포스페이트 위치에 근접하여 위치시켜 구성적으로 활성화된 K-Ras를 생성한다.
산업계 및 학계에서의 20년 넘는 노력에도 불구하고, Ras의 표적화는 매우 달성하기 어려운 것으로 입증되었다 (Downward, J. Nature reviews. Cancer, 2003, 3, 11; Gysin et al., Genes & Cancer, 2011, 2, 359; Wang et al., J. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2012, 22, 5766). 따라서, 암과 같은 이상 Ras 신호전달과 연관된 질환의 치료를 위해 Ras를 억제하는 신규한 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
Ras 단백질은 세포 성장, 증식 및 분화의 조절에 있어서 필수적이다 (Barbacid, M. Annual Review of Biochemistry, 1987, 56, 779). Ras는 활성 GTP-결합된 상태와 불활성 GDP-결합된 상태간의 분자 스위치로서 작동한다 (Vetter et al., Science, 2001, 294, 1299). Ras의 돌연변이는 신호전달 경로를 구성적으로 활성화시켜 탈조절된 세포 성장, 세포 사멸의 억제, 침습, 및 혈관신생의 유도를 유발한다. 따라서, Ras는 인간 암에서 가장 흔한 종양원 중 하나이다 - Ras를 영구적으로 활성화시키는 돌연변이는 모든 인간 종양의 약 30%에서 발견된다 (Bos, J. L. Cancer Research, 1989, 49, 4682; Prior et al., Cancer Research, 2012, 72, 2457). 이러한 이유로, 본 발명은 암과 같은 증식성 장애의 치료를 위한 Ras 억제제를 개발하는데 전념하였다.
본 발명은 화학식 I 내지 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체, 전구약물 및 조성물을 제공한다. 화학식 I 내지 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체, 전구약물 및 조성물은 Ras 단백질의 활성을 억제할 수 있다. 특정 실시양태에서, Ras 단백질은 K-Ras이다. 특정 실시양태에서, Ras 단백질은 돌연변이된 것이다. 특정 실시양태에서, Ras 단백질은 돌연변이체 K-Ras이다. 특정 실시양태에서, Ras 단백질은 돌연변이체 K-Ras G12C이다. 본 발명은 추가로, 세포 또는 유기체에서의 Ras의 억제를 연구하기 위한, 그리고 과활성화된 Ras 및/또는 Ras의 이상 활성과 연관된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 치료제로서의 본 발명의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체, 전구약물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대상체에서의 증식성 질환, 예컨대 암 (예를 들어, 폐암, 대장암, 췌장암, 담도암 또는 자궁내막암), 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 자가염증성 질환 및 자가면역 질환의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 또는 전구약물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, RD, L, Y1, Y2, V, R1, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-a)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서, RD, L, Y1, Y2, V, R1, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-b)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서, RD, L, X, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-c)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서, RD, L, X, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-d)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00005
상기 식에서, RD, L, X, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-e)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00006
상기 식에서, RD, L, X, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-f)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00007
상기 식에서, RD, L, Y1, Y2, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 또는 전구약물을 제공한다:
<화학식 II>
Figure pct00008
상기 식에서, RD, L, G1, G2, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (II-a)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00009
상기 식에서, RD, L, G1, G2, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (II-a1)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00010
상기 식에서, RD, L, G1, G2, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (II-a2)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00011
상기 식에서, RD, L, RN, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I 내지 II의 예시적인 화합물은 하기 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 및 전구약물은 이에 제한되는 것은 아니나 다음을 포함한다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 또는 전구약물, 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 또는 전구약물을 포함한다. 상기 제약 조성물은 증식성 질환, 예컨대 암, 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 자가염증성 질환 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 Ras의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 K-Ras의 억제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 K-Ras G12C 돌연변이의 억제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 예시적인 증식성 질환은 암 (예를 들어, 백혈병, 흑색종, 다발성 골수종), 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 자가염증성 질환 및 자가면역 질환을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 또는 전구약물, 또는 그의 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명의 키트는 1회 용량 또는 여러회 용량의 화학식 I 내지 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 또는 전구약물, 또는 그의 제약 조성물을 포함할 수 있다. 제공된 키트는 증식성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 자가염증성 질환 및 대사성 질환의 치료에 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 또는 전구약물, 또는 그의 제약 조성물을 투여하기 위한 지침서를 추가로 포함한다. 상기 키트는 또한, 용도를 기재하거나 또는 대상체 또는 보건 의료 전문가를 위한 정보를 규정하는 패키징 정보를 포함할 수 있다. 이러한 정보는 미국 식품의약국 (FDA)과 같은 관리 기관에게 필요할 수 있다. 또한, 상기 키트는 임의로 화합물 또는 조성물의 투여를 위한 장치, 예를 들어 비경구 투여용 주사기를 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태의 세부사항을 본원에 기재한다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명, 도면, 실시예 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다.
정의
화학적 정의
구체적인 관능기 및 화학 용어의 정의는 아래에 보다 상세히 기재한다. 화학적 요소들은 주기율표 (CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 내부 표지 논문)를 따라 확인하고, 구체적인 관능기들은 일반적으로 상기 문헌에서 설명된 바와 같이 정의된다. 추가로 유기화학뿐만 아니라 특정 관능성 잔기 및 반응성에 대한 일반 원리는 문헌 [Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있어, 다양한 입체이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별적인 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 또는 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함한 입체이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 기술분야의 숙련된 자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 비대칭 합성에 의해 바람직한 이성질체가 제조될 수 있다. 예를 들어 문헌 [Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; [Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 [Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조하기 바란다. 본 발명은 추가로, 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서, 및 다르게는 다양한 이성질체의 혼합물로서의 화합물을 포괄한다.
값의 범위가 열거되어 있는 경우, 이는 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어 "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 및 C5-6 알킬을 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 사용되는 용어 "지방족"은 알킬, 알케닐, 알키닐 및 카르보시클릭 기를 지칭한다. 마찬가지로, 본원에 사용되는 용어 "헤테로지방족"은 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐 및 헤테로시클릭 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자 ("C1-10 알킬")를 갖는 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자 ("C1-9 알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자 ("C1-8 알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자 ("C1-7 알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 ("C1-6 알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자 ("C1-5 알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자 ("C1-4 알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자 ("C1-3 알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자 ("C1-2 알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자 ("C1 알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자 ("C2-6 알킬")를 갖는다. C1 -6 알킬 기의 예는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜타닐 (C5), 아밀 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부타닐 (C5), 3차 아밀 (C5) 및 n-헥실 (C6)을 포함한다. 알킬 기의 추가 예는 n-헵틸 (C7), n-옥틸 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 각 경우의 알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알킬") 또는 하나 이상의 치환기로 치환 ("치환된 알킬")된다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된 C1-10 알킬 (예를 들어, -CH3)이다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 치환된 C1-10 알킬이다.
본원에 사용되는 "할로알킬"은 수소 원자들 중 하나 이상이 독립적으로 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도로 교체된 본원에 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기이다. "퍼할로알킬"은 할로알킬의 하위세트로서, 수소 원자들 모두가 독립적으로 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도로 교체된 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 잔기는 1 내지 8개의 탄소 원자 ("C1-8 할로알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자 ("C1-6 할로알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 잔기는 1 내지 4개의 탄소 원자 ("C1-4 할로알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 잔기는 1 내지 3개의 탄소 원자 ("C1-3 할로알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 잔기는 1 내지 2개의 탄소 원자 ("C1-2 할로알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 수소 원자들 모두가 플루오로로 교체되어 퍼플루오로알킬 기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 수소 원자들 모두가 클로로로 교체되어 "퍼클로로알킬" 기를 제공한다. 할로알킬 기의 예는 -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2, -CF2Cl 등을 포함한다.
본원에 사용되는 "헤테로알킬"은 모 쇄의 하나 이상의 말단 위치(들)에 배치되고/되거나 그 내에 있는 (즉, 모 쇄의 인접 탄소 원자들 사이에 삽입된) 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C1 -10 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 9개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1 -9 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 8개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1 -8 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 7개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1 -6 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 5개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1 -5 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1 -4 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1 -3 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1 -2 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C2 -6 알킬"). 달리 명시하지 않는 한, 각 경우의 헤테로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알킬") 또는 하나 이상의 치환기로 치환 ("치환된 헤테로알킬")된다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 비치환된 헤테로C1 -10 알킬이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 치환된 헤테로C1 -10 알킬이다.
본원에 사용되는 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 이중 결합)을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자 ("C2-9 알케닐")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자 ("C2-8 알케닐")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자 ("C2-7 알케닐")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자 ("C2-6 알케닐")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자 ("C2-5 알케닐")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자 ("C2-4 알케닐")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자 ("C2-3 알케닐")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자 ("C2 알케닐")를 갖는다. 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (예컨대 2-부테닐에서) 또는 말단 (예컨대 1-부테닐에서)에 존재할 수 있다. C2 -4 알케닐 기의 예는 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기한 C2-4 알케닐 기뿐만 아니라 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가 예는 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 각 경우의 알케닐 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알케닐") 또는 하나 이상의 치환기로 치환 ("치환된 알케닐")된다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 치환된 C2-10 알케닐이다.
본원에 사용되는 "헤테로알케닐"은 모 쇄의 하나 이상의 말단 위치(들)에 배치되고/되거나 그 내에 있는 (즉, 모 쇄의 인접 탄소 원자들 사이에 삽입된) 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다 ("헤테로C2 -10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄내에 2 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2 -7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2 -6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2 -5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2 -4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2 -3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2 -6 알케닐"). 달리 명시하지 않는 한, 각 경우의 헤테로알케닐 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알케닐") 또는 하나 이상의 치환기로 치환 ("치환된 헤테로알케닐")된다. 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 비치환된 헤테로C2 -10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 치환된 헤테로C2 -10 알케닐이다.
본원에 사용되는 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 삼중 결합)을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자 ("C2-9 알키닐")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자 ("C2-8 알키닐")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자 ("C2-7 알키닐")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자 ("C2-6 알키닐")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자 ("C2-5 알키닐")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자 ("C2-4 알키닐")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자 ("C2-3 알키닐")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자 ("C2 알키닐")를 갖는다. 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (예컨대 2-부티닐에서) 또는 말단 (예컨대 1-부티닐에서)에 존재할 수 있다. C2 -4 알키닐 기의 예는 제한 없이 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4) 등을 포함한다. C2 -6 알케닐 기의 예는 상기한 C2-4 알키닐 기뿐만 아니라 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가 예는 헵티닐 (C7), 옥티닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 각 경우의 알키닐 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알키닐") 또는 하나 이상의 치환기로 치환 ("치환된 알키닐")된다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 비치환된 C2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 치환된 C2-10 알키닐이다.
본원에 사용되는 "헤테로알키닐"은 모 쇄의 하나 이상의 말단 위치(들)에 배치되고/되거나 그 내에 있는 (즉, 모 쇄의 인접 탄소 원자들 사이에 삽입된) 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 알키닐 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다 ("헤테로C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2 -7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2 -6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2 -5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2 -4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2 -3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2 -6 알키닐"). 달리 명시하지 않는 한, 각 경우의 헤테로알키닐 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알키닐") 또는 하나 이상의 치환기로 치환 ("치환된 헤테로알키닐")된다. 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 비치환된 헤테로C2 -10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 치환된 헤테로C2-10 알키닐이다.
본원에 사용되는 "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비-방향족 고리 시스템 내에 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 ("C3-10 카르보시클릴") 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 ("C3-8 카르보시클릴")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자 ("C3-7 카르보시클릴")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 ("C3-6 카르보시클릴")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자 ("C4-6 카르보시클릴")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자 ("C5-6 카르보시클릴")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자 ("C5-10 카르보시클릴")를 갖는다. 예시적인 C3-6 카르보시클릴 기는 제한 없이 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 카르보시클릴 기는 제한 없이 상기한 C3-6 카르보시클릴 기뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8), 바이시클로[2.2.1]헵타닐 (C7), 바이시클로[2.2.2]옥타닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 카르보시클릴 기는 제한 없이 상기한 C3-8 카르보시클릴 기뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10), 옥타히드로-1H-인데닐 (C9), 데카히드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10) 등을 포함한다. 상기 예들이 예시하는 바와 같이, 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 카르보시클릴")이거나 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 융합, 다리결합 또는 스피로 고리 시스템, 예컨대 바이시클릭 시스템 ("바이시클릭 카르보시클릴") 또는 트리시클릭 시스템 ("트리시클릭 카르보시클릴")을 함유함)이고, 포화될 수 있거나 또는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. "카르보시클릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되어 있고 부착 지점이 카르보시클릴 고리 상에 존재하는 고리 시스템을 포함하며, 그러한 경우 탄소 수는 카르보시클릭 고리 시스템 내의 탄소 수를 연속해서 지정한다. 달리 명시하지 않는 한, 각 경우의 카르보시클릴 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 카르보시클릴") 또는 하나 이상의 치환기로 치환 ("치환된 카르보시클릴")된다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 비치환된 C3-10 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 치환된 C3-10 카르보시클릴이다.
일부 실시양태에서, "카르보시클릴"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 ("C3-10 시클로알킬")를 갖는 포화된 모노시클릭 카르보시클릴 기이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 ("C3-8 시클로알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 ("C3-6 시클로알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자 ("C4-6 시클로알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자 ("C5-6 시클로알킬")를 갖는다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자 ("C5-10 시클로알킬")를 갖는다. C5 -6 시클로알킬 기의 예는 시클로펜틸 (C5) 및 시클로헥실 (C5)을 포함한다. C3 -6 시클로알킬 기의 예는 상기한 C5-6 시클로알킬 기뿐만 아니라 시클로프로필 (C3) 및 시클로부틸 (C4)을 포함한다. C3 -8 시클로알킬 기의 예는 상기한 C3-6 시클로알킬 기뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7) 및 시클로옥틸 (C8)을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 각 경우의 시클로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 시클로알킬") 또는 하나 이상의 치환기로 치환 ("치환된 시클로알킬")된다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 치환된 C3-10 시클로알킬이다.
본원에 사용되는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3- 내지 14-원의 비-방향족 고리 시스템 (여기서, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)의 라디칼을 지칭한다 ("3-14원 헤테로시클릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 대로 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 헤테로시클릴")이거나 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 융합, 다리결합 또는 스피로 고리 시스템, 예컨대 바이시클릭 시스템 ("바이시클릭 헤테로시클릴") 또는 트리시클릭 시스템 ("트리시클릭 헤테로시클릴"))일 수 있고, 포화될 수 있거나 또는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. 헤테로시클릴 폴리시클릭 고리 시스템은 한쪽 또는 양쪽 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 하나 이상의 카르보시클릴 기와 융합되어 있고 부착 지점이 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리 상에 존재하는 고리 시스템, 또는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되어 있고 부착 지점이 헤테로시클릴 고리 상에 존재하는 고리 시스템을 포함하며, 그러한 경우 고리 구성원의 수는 헤테로시클릴 고리 시스템 내의 고리 구성원의 수를 연속해서 지정한다. 달리 명시하지 않는 한, 각 경우의 헤테로시클릴은 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로시클릴") 또는 하나 이상의 치환기로 치환 ("치환된 헤테로시클릴")된다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비치환된 3-14원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 치환된 3-14원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원의 비-방향족 고리 시스템 (여기서, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)이다 ("5-10원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8원의 비-방향족 고리 시스템 (여기서, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)이다 ("5-8원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원의 비-방향족 고리 시스템 (여기서, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)이다 ("5-6원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로시클릴 기는 제한 없이 아지리디닐, 옥시라닐 및 티이라닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로시클릴 기는 제한 없이 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 제한 없이 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴, 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 제한 없이 디옥솔라닐, 옥사티올라닐 및 디티올라닐을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 제한 없이 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 제한 없이 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 제한 없이 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 제한 없이 트리아지나닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로시클릴 기는 제한 없이 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로시클릴 기는 제한 없이 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. 예시적인 바이시클릭 헤테로시클릴 기는 제한 없이 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 테트라히드로벤조티에닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 테트라히드로인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 옥타히드로크로메닐, 옥타히드로이소크로메닐, 데카히드로나프티리디닐, 데카히드로-1,8-나프티리디닐, 옥타히드로피롤로[3,2-b]피롤, 인돌리닐, 프탈리미딜, 나프탈리미딜, 크로마닐, 크로메닐, 1H-벤조[e][1,4]디아제피닐, 1,4,5,7-테트라히드로피라노[3,4-b]피롤릴, 5,6-디히드로-4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 6,7-디히드로-5H-푸로[3,2-b]피라닐, 5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피라닐, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로푸로[3,2-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-b]피리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,6-나프티리디닐 등을 포함한다.
본원에 사용되는 "아릴"은, 방향족 고리 시스템에서 제공되는 고리 탄소 원자는 6-14개이고 헤테로원자는 0개인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 바이시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 시클릭 어레이에 공유된 π 전자가 6, 10 또는 14개임)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자 ("C10 아릴"; 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸과 같은 나프틸)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실)를 갖는다. "아릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 하나 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되어 있고 부착 지점 또는 라디칼이 아릴 고리 상에 존재하는 고리 시스템을 포함하며, 그러한 경우 탄소 원자의 수는 아릴 고리 시스템 내의 탄소 원자의 수를 연속해서 지정한다. 달리 명시하지 않는 한, 각 경우의 아릴 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 아릴") 또는 하나 이상의 치환기로 치환 ("치환된 아릴")된다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다.
"아르알킬"은 "알킬"의 하위세트로서, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기 (여기서, 부착 지점은 알킬 잔기 상에 존재함)을 지칭한다.,
본원에 사용되는 "헤테로아릴"은, 방향족 고리 시스템에서 제공된 고리 헤테로원자가 1-4개이고 고리 탄소 원자를 갖는 5-14원의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 바이시클릭, 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 시클릭 어레이에 공유된 π 전자가 6, 10 또는 14개임)의 라디칼 (여기서, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)을 지칭한다 ("5-14원 헤테로아릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 대로 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 폴리시클릭 고리 시스템은 한쪽 또는 양쪽 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되어 있고 부착 지점이 헤테로아릴 고리 상에 존재하는 고리 시스템을 포함하며, 그러한 경우 고리 구성원의 수는 헤테로아릴 고리 시스템 내의 고리 구성원의 수를 연속해서 지정한다. "헤테로아릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 아릴 기와 융합되어 있고 부착 지점이 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 존재하는 고리 시스템을 포함하며, 그러한 경우 고리 구성원의 수는 융합된 폴리시클릭 (아릴/헤테로아릴) 고리 시스템 내의 고리 구성원의 수를 지정한다. 하나의 고리는 헤테로원자를 함유하지 않는 폴리시클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)는 부착 지점이 어느 하나의 고리 (즉, 헤테로원자를 보유하는 고리 (예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리 (예를 들어, 5-인돌릴)) 상에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에서 제공된 고리 헤테로원자가 1-4개이고 고리 탄소 원자를 갖는 5-10원 방향족 고리 시스템 (여기서, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)이다 ("5-10원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에서 제공된 고리 헤테로원자가 1-4개이고 고리 탄소 원자를 갖는 5-8원 방향족 고리 시스템 (여기서, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)이다 ("5-8원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에서 제공된 고리 헤테로원자가 1-4개이고 고리 탄소 원자를 갖는 5-6원 방향족 고리 시스템 (여기서, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)이다 ("5-6원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시하지 않는 한, 각 경우의 헤테로아릴 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴") 또는 하나 이상의 치환기로 치환 ("치환된 헤테로아릴")된다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 제한 없이 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 제한 없이 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 제한 없이 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 제한 없이 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 제한 없이 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 제한 없이 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 각각 제한 없이 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는 제한 없이 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-바이시클릭 헤테로아릴 기는 제한 없이 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 푸리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-바이시클릭 헤테로아릴 기는 제한 없이 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 헤테로아릴 기는 제한 없이 페난트리디닐, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 페나지닐을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은 "알킬"의 하위세트로서, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기 (여기서, 부착 지점은 알킬 잔기 상에 존재함)을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "부분 불포화"는 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 잔기를 지칭한다. 용어 "부분 불포화"는 다수의 불포화 자리를 갖는 고리를 포괄하는 것으로 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같은 방향족 기 (예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기)를 포함하도록 의도하는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "포화"는 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 고리 잔기를 지칭한다 (즉, 고리가 모두 단일 결합을 함유함).
소정의 기에 접미사 "-엔"을 부착하는 것은 상기 기가 2가 잔기인 것을 나타낸다 (예를 들어, 알킬렌은 알킬의 2가 잔기이고, 알케닐렌은 알케닐의 2가 잔기이고, 알키닐렌은 알키닐의 2가 잔기이고, 헤테로알킬렌은 헤테로알킬의 2가 잔기이고, 헤테로알케닐렌은 헤테로알케닐의 2가 잔기이고, 헤테로알키닐렌은 헤테로알키닐의 2가 잔기이고, 카르보시클릴렌은 카르보시클릴의 2가 잔기이고, 헤테로시클릴렌은 헤테로시클릴의 2가 잔기이고, 아릴렌은 아릴의 2가 잔기이고, 헤테로아릴렌은 헤테로아릴의 2가 잔기임).
상기로부터 이해되는 바와 같이, 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 특정 실시양태에서 임의로 치환된다. 임의로 치환된은 치환 또는 비치환될 수 있는 기 (예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 카르보시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기)를 지칭한다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 기에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용되는 치환기, 예를 들어 치환 시 안정한 화합물 (예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 또는 기타 반응 등에 의해 자발적으로 전환되지 않는 화합물)을 생성하는 치환기로 교체되는 것을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환가능한 위치에 치환기를 가지며, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 치환되는 경우, 각 위치에서 치환기는 동일하거나 또는 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기, 즉, 안정한 화합물의 형성을 초래하는 본원에 기재된 임의의 치환기로의 치환을 포함하는 것으로 생각된다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위한 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 목적상, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기, 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키고 안정한 잔기의 형성을 초래하는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다.
예시적인 탄소 원자 치환기는 이에 제한되는 것은 아니나 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 헤테로알킬, C2-10 헤테로알케닐, C2-10 헤테로알키닐, C3-14 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되거나; 또는
탄소 원자 상의 2개의 같은자리 수소는 기 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, 또는 =NORcc로 교체되고;
각 경우의 Raa는 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 헤테로알킬, C2-10 헤테로알케닐, C2-10 헤테로알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rbb는 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 헤테로알킬, C2-10 헤테로알케닐, C2-10 헤테로알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rbb 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rcc는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 헤테로알킬, C2-10 헤테로알케닐, C2-10 헤테로알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rdd는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 헤테로알킬, C2-6 헤테로알케닐, C2-6 헤테로알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되거나 또는 2개의 같은자리 Rdd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
각 경우의 Ree는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 헤테로알킬, C2-6 헤테로알케닐, C2-6 헤테로알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Rff는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 헤테로알킬, C2-6 헤테로알케닐, C2-6 헤테로알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rff 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Rgg는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1 -6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1 -6 알킬, -SO2OC1 -6 알킬, -OSO2C1 -6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1 -6 알킬, -SC(=S)SC1 -6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 헤테로알킬, C2-6 헤테로알케닐, C2-6 헤테로알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2개의 같은자리 Rgg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있으며; X-는 반대이온이다.
본원에 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린 (플루오로, -F), 클로린 (클로로, -Cl), 브로민 (브로모, -Br) 또는 아이오딘 (아이오도, -I)을 지칭한다.
본원에 사용되는 "반대이온"은 전자적 중성을 유지하기 위해 양으로 하전된 4차 아민과 관련된 음으로 하전된 기이다. 예시적인 반대이온은 할라이드 이온 (예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, 술포네이트 이온 (예를 들어, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 10-캄파 술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1-술폰산-5-술포네이트, 에탄-1-술폰산-2-술포네이트 등), 및 카르복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 등)을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "히드록실" 또는 "히드록시"는 기 -OH를 지칭한다. 더 나아가, 용어 "치환된 히드록실" 또는 "치환된 히드록시"는 모 분자(parent molecule)에 직접 부착되어 있는 산소 원자가 수소 이외의 기로 치환된 히드록실 기를 지칭하며, -ORaa, -ON(Rbb)2, -OC(=O)SRaa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -OS(=O)Raa, -OSO2Raa, -OSi(Raa)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -OP(=O)2Raa, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -OP(=O)2N(Rbb)2 및 -OP(=O)(NRbb)2로부터 선택된 기를 포함하고, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "티올" 또는 "티오"는 기 -SH를 지칭한다. 더 나아가, 용어 "치환된 티올" 또는 "치환된 티오"는 모 분자에 직접 부착되어 있는 황 원자가 수소 이외의 기로 치환된 티올 기를 지칭하며, -SRaa, -S=SRcc, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa 및 -SC(=O)Raa로부터 선택된 기를 포함하고, 여기서 Raa 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다. 더 나아가, 용어 "치환된 아미노"는 본원에 정의된 바와 같은 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 삼치환된 아미노를 지칭한다. 특정 실시양태에서, "치환된 아미노"는 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노 기이다.
본원에 사용되는 용어 "일치환된 아미노"는 모 분자에 직접 부착되어 있는 질소 원자가 1개의 수소 및 수소 이외의 1개의 기로 치환된 아미노 기를 지칭하며, -NH(Rbb), -NHC(=O)Raa, -NHCO2Raa, -NHC(=O)N(Rbb)2, -NHC(=NRbb)N(Rbb)2, -NHSO2Raa, -NHP(=O)(ORcc)2 및 -NHP(=O)(NRbb)2로부터 선택된 기를 포함하고, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같으며, 기 -NH(Rbb)의 Rbb는 수소가 아니다.
본원에 사용되는 용어 "이치환된 아미노"는 모 분자에 직접 부착되어 있는 질소 원자가 수소 이외의 2개의 기로 치환된 아미노 기를 지칭하며, -N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbSO2Raa, -NRbbP(=O)(ORcc)2 및 -NRbbP(=O)(NRbb)2로부터 선택된 기를 포함하고, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같되, 단, 모 분자에 직접 부착되어 있는 질소 원자는 수소로 치환되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "삼치환된 아미노"는 모 분자에 직접 부착되어 있는 질소 원자가 3개의 기로 치환된 아미노 기를 지칭하며, -N(Rbb)3 및 -N(Rbb)3 +X-로부터 선택된 기를 포함하고, 여기서 Rbb 및 X-는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "히드록실" 또는 "히드록시"는 기 -OH를 지칭한다. 더 나아가, 용어 "치환된 히드록실" 또는 "치환된 히드록시"는 모 분자에 직접 부착되어 있는 산소 원자가 수소 이외의 기로 치환된 히드록실 기를 지칭하며, -ORaa, -ON(Rbb)2, -OC(=O)SRaa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -OS(=O)Raa, -OSO2Raa, -OSi(Raa)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -OP(=O)2Raa, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -OP(=O)2N(Rbb)2 및 -OP(=O)(NRbb)2로부터 선택된 기를 포함하고, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. "치환된 히드록실"이 리간드 L1 또는 L2인 경우, "치환된 히드록실"은 또한 기 (Raa)2O (여기서, Raa는 본원에 정의된 바와 같음)을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "티올" 또는 "티오"는 기 -SH를 지칭한다. 더 나아가, 용어 "치환된 티올" 또는 "치환된 티오"는 모 분자에 직접 부착되어 있는 황 원자가 수소 이외의 기로 치환된 티올 기를 지칭하며, -SRaa, -S=SRcc, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa 및 -SC(=O)Raa로부터 선택된 기를 포함하고, 여기서 Raa 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "일치환된 아미노"는 모 분자에 직접 부착되어 있거나 또는 철 원자에 배위되어 있는 질소 원자가 1개의 수소 및 수소 이외의 1개의 기로 치환된 아미노 기를 지칭하며, -NH(Rbb), -NHC(=O)Raa, -NHCO2Raa, -NHC(=O)N(Rbb)2, -NHC(=NRbb)N(Rbb)2, -NHSO2Raa, -NHP(=O)(ORcc)2 및 -NHP(=O)(NRbb)2로부터 선택된 기를 포함하고, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같으며, 기 -NH(Rbb)의 Rbb는 수소가 아니다.
본원에 사용되는 용어 "이치환된 아미노"는 모 분자에 직접 부착되어 있거나 또는 철 원자에 배위되어 있는 질소 원자가 수소 이외의 2개의 기로 치환된 아미노 기를 지칭하며, -N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbSO2Raa, -NRbbP(=O)(ORcc)2 및 -NRbbP(=O)(NRbb)2로부터 선택된 기를 포함하고, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같되, 단, 모 분자에 직접 부착되어 있는 질소 원자는 수소로 치환되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "삼치환된 아미노"는 모 분자에 직접 부착되어 있거나 또는 철 원자에 배위되어 있는 질소 원자가 3개의 기로 치환된 아미노 기를 지칭하며, -N(Rbb)3 및 -N(Rbb)3 +X-로부터 선택된 기를 포함하고, 여기서 Rbb 및 X-는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "술포닐"은 -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa 및 -SO2ORaa로부터 선택된 기를 지칭하며, 여기서 Raa 및 Rbb는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "술피닐"은 기 -S(=O)Raa를 지칭하며, 여기서 Raa는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "카르보닐"은 모 분자에 직접 부착되어 있는 탄소가 sp2 혼성화된 것이고 산소, 질소 또는 황 원자로 치환된 기, 예를 들어 케톤 (-C(=O)Raa), 카르복실산 (-CO2H), 알데히드 (-CHO), 에스테르 (-CO2Raa, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa), 아미드 (-C(=O)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2), 및 이민 (-C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa), -C(=NRbb)N(Rbb)2)으로부터 선택된 기를 지칭하며, 여기서 Raa 및 Rbb는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "옥소"는 기 =O를 지칭하고, 용어 "티오옥소"는 기 =S를 지칭한다.
질소 원자는 원자가가 허용하는 대로 치환 또는 비치환될 수 있고, 1차, 2차, 3차 및 4차 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 이에 제한되는 것은 아니나 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 헤테로알킬, C2-10 헤테로알케닐, C2-10 헤테로알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하거나, 또는 N 원자에 부착되어 있는 2개의 Rcc 기가 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기 (본원에서 "아미노 보호기"라고도 지칭함)이다. 질소 보호기는 이에 제한되는 것은 아니나 -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬 (예를 들어, 아르알킬, 헤테로아르알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 헤테로알킬, C2-10 헤테로알케닐, C2-10 헤테로알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴 기를 포함하며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 본원에 정의된 바와 같다. 질소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기재된 것들을 포함한다.
예를 들어, 아미드 기 (예를 들어, -C(=O)Raa)와 같은 질소 보호기는 이에 제한되는 것은 아니나 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복사미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-히드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함한다.
카르바메이트 기 (예를 들어, -C(=O)ORaa)와 같은 질소 보호기는 이에 제한되는 것은 아니나 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 9-(2-술포)플루오레닐메틸 카르바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카르바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로티옥산틸)]메틸 카르바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시펜아실 카르바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카르바메이트 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸 카르바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카르바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디시클로헥실카르복사미도)에틸 카르바메이트, t-부틸 카르바메이트 (BOC 또는 Boc), 1-아다만틸 카르바메이트 (Adoc), 비닐 카르바메이트 (Voc), 알릴 카르바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카르바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카르바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카르바메이트, N-히드록시피페리디닐 카르바메이트, 알킬디티오 카르바메이트, 벤질 카르바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카르바메이트 (Moz), p-니트로벤질 카르바메이트, p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-디클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸술피닐벤질 카르바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카르바메이트, 디페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸술포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트 (Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카르바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카르바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카르바메이트 (Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카르바메이트, p-(디히드록시보릴)벤질 카르바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카르바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카르바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카르바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카르바메이트, o-니트로벤질 카르바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카르바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카르바메이트, t-아밀 카르바메이트, S-벤질 티오카르바메이트, p-시아노벤질 카르바메이트, 시클로부틸 카르바메이트, 시클로헥실 카르바메이트, 시클로펜틸 카르바메이트, 시클로프로필메틸 카르바메이트, p-데실옥시벤질 카르바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카르바메이트, o-(N,N-디메틸카르복사미도)벤질 카르바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복사미도)프로필 카르바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카르바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카르바메이트, 2-푸라닐메틸 카르바메이트, 2-아이오도에틸 카르바메이트, 이소보르닐 카르바메이트, 이소부틸 카르바메이트, 이소니코티닐 카르바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카르바메이트, 1-메틸시클로부틸 카르바메이트, 1-메틸시클로헥실 카르바메이트, 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카르바메이트, 페닐 카르바메이트, p-(페닐아조)벤질 카르바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카르바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카르바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카르바메이트를 포함한다.
술폰아미드 기 (예를 들어, -S(=O)2Raa)와 같은 질소 보호기는 이에 제한되는 것은 아니나 p-톨루엔술폰아미드 (Ts), 벤젠술폰아미드, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠술폰아미드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠술폰아미드 (Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술폰아미드 (Pmc), 메탄술폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄술폰아미드 (SES), 9-안트라센술폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠술폰아미드 (DNMBS), 벤질술폰아미드, 트리플루오로메틸술폰아미드 및 펜아실술폰아미드를 포함한다.
그 밖의 질소 보호기는 이에 제한되는 것은 아니나 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔술포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄 부가물 (STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)아민, 4차 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥시드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-히드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-시클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥시드, 디페닐포스핀아미드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 디페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠술펜아미드, o-니트로벤젠술펜아미드 (Nps), 2,4-디니트로벤젠술펜아미드, 펜타클로로벤젠술펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠술펜아미드, 트리페닐메틸술펜아미드, 및 3-니트로피리딘술펜아미드 (Npys)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 산소 원자 상에 존재하는 치환기는 산소 보호기 (본원에서 "히드록실 보호기"라고도 지칭함)이다. 산소 보호기는 이에 제한되는 것은 아니나 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하며, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 산소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기재된 것들을 포함한다.
예시적인 산소 보호기는 이에 제한되는 것은 아니나 메틸, 메톡실메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 과이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라히드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라히드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라히드로티오피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐 S,S-디옥시드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모펜아실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트 (레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트), 메틸 카르보네이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트 (Fmoc), 에틸 카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카르보네이트 (TMSEC), 2-(페닐술포닐) 에틸 카르보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카르보네이트 (Peoc), 이소부틸 카르보네이트, 비닐 카르보네이트, 알릴 카르보네이트, t-부틸 카르보네이트 (BOC 또는 Boc), p-니트로페닐 카르보네이트, 벤질 카르보네이트, p-메톡시벤질 카르보네이트, 3,4-디메톡시벤질 카르보네이트, o-니트로벤질 카르보네이트, p-니트로벤질 카르보네이트, S-벤질 티오카르보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카르보네이트, 메틸 디티오카르보네이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠술포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카르바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐술페네이트, 술페이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 벤질술포네이트 및 토실레이트 (Ts)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 황 원자 상에 존재하는 치환기는 황 보호기 (본원에서 "티올 보호기"라고도 지칭함)이다. 황 보호기는 이에 제한되는 것은 아니나 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하며, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 황 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기재된 것들을 포함한다.
이들 및 그 밖의 예시적인 치환기는 상세한 설명, 실시예 및 특허청구범위에 보다 상세히 기재되어 있다. 본 발명은 어떤 방식으로든 상기 치환기의 예시적 열거에 의해 제한되도록 의도되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "염"은 임의의 모든 염을 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉될 때 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 등을 유발하지 않으면서 사용하기에 적당하고, 합리적인 유익/위험 비율과 조화를 이루는 그런 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 버지(Berge) 등은 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에서 제약상 허용되는 염을 상세히 기재하고 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적당한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산을 사용하여 형성되거나 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나, 또는 이온 교환과 같은 관련 기술분야에서 사용되는 기타 방법에 의해 형성된 아미노 기의 염이다. 제약상 허용되는 그 밖의 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄파레이트, 캄파술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1- 4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은 적절한 경우 비독성의 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트, 및 아릴 술포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "호변이성질체"는 수소 및 이중 결합이 분자의 다른 원자들에 대해 위치가 변화된 화합물의 특정 이성질체를 지칭한다. 한 쌍의 호변이성질체가 존재하는 경우, 상호전환을 위한 기작이 존재할 것이다. 호변이성질체의 예는 케토-에놀 형태, 이민-엔아민 형태, 아미드-이미노 알콜 형태, 아미딘-아미니딘 형태, 니트로소-옥심 형태, 티오 케톤-엔티올 형태, N-니트로소-히드록시아조 형태, 니트로-아시-니트로 형태, 및 피리돈-히드록시피리딘 형태를 포함한다.
본원에 사용되는 문구 "적어도 하나의 경우"의 사용은 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 경우를 지칭하나, 소정 범위, 예를 들어 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 2 내지 4개, 2 내지 3개, 또는 3 내지 4개의 경우를 망라하여 포괄하기도 한다.
본원에 사용되는, "이탈기"는 불균형 결합 절단 시 한 쌍의 전자와 함께 이탈하는 분자 단편을 지칭하는 관련 기술분야에 공지된 용어이며, 여기서 분자 단편은 음이온 또는 중성 분자이다. 예를 들어, 문헌 [Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)]를 참조하기 바란다. 예시적인 이탈기는 이에 제한되는 것은 아니나 할로 (예를 들어, 클로로, 브로모, 아이오도) 및 술포닐 치환된 히드록실 기 (예를 들어, 토실, 메실, 베실)를 포함한다.
기타 정의
하기 정의는 본원 전체에 걸쳐 사용되는 보다 일반적인 용어이다.
본원에 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉될 때 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 등을 유발하지 않으면서 사용하기에 적당하고, 합리적인 유익/위험 비율과 조화를 이루는 그런 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 버지 등은 본원에 참조로 포함되는 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 제약상 허용되는 염을 상세히 기재하고 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적당한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산을 사용하여 형성되거나 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나, 또는 이온 교환과 같은 관련 기술분야에서 공지된 기타 방법을 사용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 제약상 허용되는 기타 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄파레이트, 캄파술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은 적절한 경우 비독성의 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트, 및 아릴 술포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
용어 "용매화물"은 통상적으로 용매화분해 반응에 의해 용매와 회합된 화합물의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 디에틸 에테르 등을 포함한다. 화학식 I 내지 II의 화합물은 예를 들어 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 제약상 허용되는 용매화물을 포함하며, 추가로 화학양론적 용매화물 및 비-화학양론적 용매화물 모두를 포함한다. 특정 경우, 용매화물은 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자로 혼입되는 경우 단리할 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 용매화물 및 분리가능한 용매화물 모두를 포괄한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
용어 "수화물"은 물과 회합된 화합물을 지칭한다. 전형적으로, 화합물의 수화물에 함유된 물 분자의 수는 수화물에서 화합물 분자의 수에 대한 한정된 비율의 수이다. 따라서, 화합물의 수화물은 예를 들어 화학식 R·x H2O (여기서, R은 화합물이고, x는 0보다 큰 수임)로 나타낼 수 있다. 소정의 화합물은 1종 초과의 수화물, 예컨대 일수화물 (x는 1임), 저수화물 (x는 0보다 크고 1보다 작은 수, 예를 들어 반수화물 (R·0.5 H2O)), 및 다수화물 (x는 1보다 큰 수, 예를 들어 이수화물 (R·2 H2O) 및 육수화물 (R·6 H2O))을 형성할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "호변이성질체"는 적어도 하나의 수소 원자의 구조적 이동 및 적어도 하나의 원자가의 변화로부터 유발되는 둘 이상의 상호전환가능한 형태를 포함한다 (예를 들어, 단일 결합에서 이중 결합으로, 삼중 결합에서 이중 결합으로, 또는 그 반대로). 호변이성질체의 정확한 비율은 여러 요인, 이를테면 온도, 용매 및 pH에 따라 좌우된다. 호변이성질체화 (즉, 호변이성질체 쌍을 제공하는 반응)는 산 또는 염기에 의해 촉매될 수 있다. 예시적인 호변이성질체화는 케토-대-에놀; 아미드-대-이미드; 락탐-대-락팀; 엔아민-대-이민; 및 엔아민-대-(상이한)엔아민 호변이성질체화를 포함한다.
또한, 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자들의 결합 순서 또는 본성 또는 공간에서의 그의 원자들의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"라 지칭됨을 이해하여야 한다. 공간에서의 그의 원자들의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라 지칭된다.
서로 거울 이미지가 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라 지칭되고, 각각 비-중첩 거울 이미지인 것들은 "거울상이성질체"라 지칭된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합되어 있는 경우, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배열에 의해 특징화될 수 있고, 칸(Cahn) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해, 또는 분자가 편광 면을 회전시키는 방식에 의해 기술되고, 우회전성 또는 좌회전성 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)으로 지정된다. 키랄 화합물은 개별적인 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 부른다.
용어 "다형체"는 특정 결정 패킹 배열의 화합물의 결정질 형태 (또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물)을 지칭한다. 모든 다형체는 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정질 형태는 통상적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학 및 전기 특성, 안정성 및/또는 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 기타 인자는 하나의 결정 형태를 우세하도록 할 수 있다. 화합물의 다양한 다형체는 상이한 조건 하에서 결정화에 의해 제조될 수 있다.
용어 "전구약물"은 절단가능한 기를 갖고 용매화분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 생체내 제약상 활성인 화학식 I 내지 II의 화합물이 되는 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한 화합물을 지칭한다. 이러한 예는 이에 제한되는 것은 아니나 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모르폴린 에스테르 등을 포함한다. 본 발명의 화합물의 다른 유도체는 그의 산 및 산 유도체 형태 모두가 활성을 갖지만, 산 민감성 형태의 경우 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 상용성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985] 참조). 예를 들어, 전구약물은 관련 기술분야의 숙련자에게 널리 공지된 산 유도체, 예컨대 모 산과 적당한 알콜의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 치환 또는 비치환된 아민의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 무수물, 또는 혼합 무수물을 포함한다. 본 발명의 화합물 상의 측쇄의 산 기로부터 유도된 간단한 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물이 특정 전구약물이다. 일부의 경우, 이중 에스테르 유형의 전구약물, 예컨대 (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬에스테르를 제조하는 것이 바람직하다. 특정 경우, 화학식 I 내지 II의 화합물의 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴, 및 C7-C12 아릴알킬 에스테르가 바람직할 수 있다.
투여가 고려되는 "대상체"는 이에 제한되는 것은 아니나 인간 (즉, 임의의 연령 군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아과 대상체 (예를 들어, 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 젊은 성인, 중년의 성인 또는 고령의 성인)) 및/또는 기타 비-인간 동물, 예를 들어 포유동물 (예컨대, 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이); 상업적으로 관련된 포유동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개) 및 조류 (예를 들어, 상업적으로 관련된 조류, 예컨대 닭, 오리, 거위 및/또는 칠면조)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 동물은 포유동물이다. 동물은 임의의 발달 단계의 남성 또는 여성일 수 있다. 비-인간 동물은 형질전환 동물일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 이식, 흡수, 섭취, 주사, 흡입, 또는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 다른 도입을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 "병리학적 상태" (예를 들어, 질환, 장애 또는 상태, 또는 그의 하나 이상의 신호 또는 증상)의 회복, 경감, 발병 지연, 또는 진행 억제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 하나 이상의 신호 또는 증상이 발생하거나 또는 관찰된 후 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 질환 또는 상태의 신호 또는 증상이 없을 때 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 발명 전에 (예를 들어, 증상의 병력을 고려하고/하거나 유전적 또는 그 밖의 민감성 인자를 고려하여) 걸리기 쉬운 개체에게 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 증상이 해결된 후에 치료를 지속하여 재발을 지연 또는 예방할 수도 있다.
본원에 사용되는 용어 "상태", "질환" 및 "장애"는 상호교환적으로 사용된다.
화학식 I 내지 II의 화합물의 "유효량"은 원하는 생물학적 반응, 즉, 상태의 치료를 이끌어내기에 충분한 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 숙련자에 의해 인지되는 바와 같이, 화학식 I 내지 III의 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 종말점, 화합물의 약력학, 치료하고자 하는 상태, 투여 방식, 대상체의 연령 및 건강과 같은 요인에 따라 다양할 수 있다. 유효량은 치료적 및 예방적 처치를 포괄한다. 예를 들어, 암의 치료 시, 본 발명의 화합물의 유효량은 존재하는 종양을 축소시키거나 또는 종양의 성장 또는 퍼짐을 멈출 수 있다. 시력 감퇴의 치료 시, 본 발명의 화합물의 유효량은 시력을 개선시키거나 또는 시력 손실의 위험을 감소시키거나 또는 중심시력 손실의 악화를 예방할 수 있다.
화학식 I 내지 II의 화합물의 "치료 유효량"은 상태의 치료 시 치료적 유익을 제공하거나 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 상태의 치료 시 치료적 유익을 제공하는 단독의 또는 다른 요법과 조합한 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전체 요법을 개선시키거나 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소 또는 방지하거나 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포괄할 수 있다.
화학식 I 내지 II의 화합물의 "예방 유효량"은 상태 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 예방하거나 또는 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의예방 유효량은 상태의 예방 시 예방적 유익을 제공하는 단독의 또는 다른 작용제와 조합한 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전체 예방을 개선시키거나 또는 또 다른 예방제의 예방 효능을 촉진시키는 양을 포괄할 수 있다.
"증식성 질환"은 세포의 증식에 의한 비정상적 성장 또는 연장으로 인해 일어나는 질환을 지칭한다 (Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990). 증식성 질환은 다음과 관련될 수 있다: 1) 통상 정지 세포의 병리학적 증식; 2) 세포의 정상적 위치로부터의 그의 병리학적 이동 (예를 들어, 신생 세포의 전이); 3) 매트릭스 메탈로프로테이나제 (예를 들어, 콜라게나제, 젤라티나제 및 엘라스타제)와 같은 단백질분해 효소의 병리학적 발현; 또는 4) 종양 전이 및 증식성 망막증에서와 같은 병리학적 혈관신생. 예시적인 증식성 질환은 암 (즉, "악성 신생물"), 양성 신생물, 혈관신생 또는 혈관신생과 관련된 질환, 염증성 질환, 자가염증성 질환 및 자가면역 질환을 포함한다.
용어 "신생물" 및 "종양"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 덩어리의 성장이 정상적 조직의 성장을 능가하고 그와 조화롭지 못한 비정상적인 조직의 덩어리를 지칭한다. 신생물 또는 종양은 다음 특성에 따라 "양성" 또는 "악성"일 수 있다: 세포 분화 (예를 들어, 모폴로지 및 기능성)의 정도, 성장 속도, 국소 침범, 및 전이. "양성 신생물"은 일반적으로 잘 구별되고, 악성 신생물에 비해 특성적으로 성장이 느리며, 개시점 자리에 국소화된 채 남아있다. 또한, 양성 신생물은 원거리 자리로의 전이, 침범 또는 침윤 능력을 갖고 있지 않다. 예시적인 양성 신생물은 이에 제한되는 것은 아니나 지방종, 연골종, 선종, 연성섬유종, 노인성 혈관종, 지루성 각화증, 흑색점, 및 피지샘 증식을 포함한다. 일부의 경우, 특정 "양성" 종양은 나중에 악성 신생물을 생성할 수 있으며, 이는 종양의 신생 세포의 아군에서 추가의 유전적 변화로부터 초래될 수 있고, 이들 종양은 "예비-악성 신생물"이라 지칭된다. 예비-악성 신생물의 예는 기형종이다. 그에 반해, "악성 신생물"은 일반적으로 불충분하게 구별 (역형성)되고, 특성적으로 진행성 침윤, 침범, 및 주변 조직의 파괴를 수반하는 빠른 성장을 한다. 또한, 악성 신생물은 일반적으로 원거리 자리로 전이하는 능력을 갖는다.
용어 "전이", "전이성" 또는 "전이하다"는 1차 또는 본래의 종양으로부터 또 다른 기관 또는 조직으로의 암 세포의 퍼짐 또는 이동을 지칭하고, 전형적으로 2차 (전이성) 종양이 위치하는 기관 또는 조직의 것이 아닌 1차 또는 본래의 종양의 조직 유형의 "2차 종양" 또는 "2차 세포 덩어리"의 존재에 의해 식별가능하다. 예를 들어, 골로 이동한 전립선 암은 전이된 전립선 암이라 하고 골 조직에서 성장하는 암성 전립선 암 세포를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "암"은 악성 신생물을 지칭한다 (Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990). 예시적인 암은 이에 제한되는 것은 아니나 청신경종; 선암종; 부신 암; 항문 암; 맥관육종 (예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종); 충수 암; 양성 모노클로날 감마글로불린장애; 담도 암 (예를 들어, 쓸개관암종); 방광 암; 유방 암 (예를 들어, 유방 선암, 유방의 유두 암종, 유선 암, 유방의 수질 암종); 뇌 암 (예를 들어, 수막종, 교아세포종, 신경교종 (예를 들어, 성상세포종, 희돌기신경교종), 수아종); 기관지 암; 카르시노이드 종양; 자궁경부 암 (예를 들어, 자궁경부 선암종); 융모막암; 척삭종; 두개인후종; 결장직장 암 (예를 들어, 결장 암, 직장 암, 결장직장 선암종); 결합 조직 암; 상피 암종; 상의세포종; 내피육종 (예를 들어, 카포시(Kaposi) 육종, 다발 특발성 출혈 육종); 자궁내막암 (예를 들어, 자궁 암, 자궁 육종); 식도 암 (예를 들어, 식도의 선암종, 바레트(Barrett) 선암종); 유잉(Ewing) 육종; 안(eye) 암 (예를 들어, 안내 흑색종, 망막아세포종); 가족성 과다호산구증가증; 담낭 암; 위 암 (예를 들어, 위 선암종); 위장관 간질 종양 (GIST); 생식세포 암; 두부경부 암 (예를 들어, 두부경부 편평세포 암종, 경구 암 (예를 들어, 경구 편평세포 암종), 인후 암 (예를 들어, 후두 암, 인두 암, 비인두 암, 구인두 암)); 조혈 암 (예를 들어 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL) (예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수구성 백혈병 (AML) (예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수구성 백혈병 (CML) (예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL) (예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL)); 림프종, 예컨대 호지킨(Hodgkin) 림프종 (HL) (예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비-호지킨 림프종 (NHL) (예를 들어, B-세포 NHL, 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLCL) (예를 들어, 미만성 큰B-세포 림프종), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연대(marginal zone) B-세포 림프종 (예를 들어, 점막-관련 림프계 조직 (MALT) 림프종, 결절 변연대 B-세포 림프종, 비장 변연대 B-세포 림프종), 1차 세로칸 B-세포 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 림프형질세포성 림프종 (즉, 발덴스트롬(Waldenstroem) 마크로글로불린혈증), 모발 세포성 백혈병 (HCL), 면역아세포성 대세포 림프종, 전구 B-림프모세포성 림프종 및 1차 중추신경계 (CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예컨대 전구 T-림프모세포성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (예를 들어, 피부 T-세포 림프종 (CTCL) (예를 들어, 균상식육종, 세자리(Sezary) 증후군), 혈관면역아세포성 T-세포 림프종, 림프절외 자연살해 T-세포 림프종, 장질환형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 및 미분화 대세포 림프종); 상기 기재된 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 및 다발성 골수종 (MM)), 중쇄 질환 (예를 들어, 알파 쇄 질환, 감마 쇄 질환, 뮤 쇄 질환); 혈관모세포종; 하인두 암; 염증성 근육섬유모세포 종양; 면역세포 아밀로이드증; 신장 암 (예를 들어, 신장모세포종, 윌름스(Wilms) 종양, 신세포 암종이라고도 알려짐); 간 암 (예를 들어, 간세포 암 (HCC), 악성 간종양); 폐암 (예를 들어, 기관지성 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암종); 평활근육종 (LMS); 비만세포증 (예를 들어, 전신성 비만세포증); 근육 암; 골수이형성 증후군 (MDS); 중피종; 골수증식성 장애 (MPD) (예를 들어, 진성적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 특발성 골수화생 (AMM), 골수섬유증 (MF), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 과호산구성 증후군 (HES)이라고도 알려짐); 신경모세포종; 신경섬유종 (예를 들어, 신경섬유종증 (NF) 유형 1 또는 유형 2, 신경집종증); 신경내분비 암 (예를 들어, 위장관췌장 신경내분비 종양 (GEP-NET), 카르시노이드 종양); 골육종 (예를 들어, 골 암); 난소 암 (예를 들어, 낭종암, 난소 배아 암종, 난소 선암종); 유두상 선암종; 췌장 암 (예를 들어, 췌장 선암종, 관내 유두상 점액 종양 (IPMN), 섬세포 종양); 음경 암 (예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트(Paget)병 ); 송과체종; 원시 신경외배엽 종양 (PNT); 플라스마 세포 신생물; 방종양성 증후군; 상피내 종양; 전립선 암 (예를 들어, 전립선 선암종); 직장 암; 횡문근육종; 침샘 암; 피부 암 (예를 들어, 편평세포 암종 (SCC), 각질가시세포종 (KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC)); 소장 암 (예를 들어, 충수 암); 연조직 육종 (예를 들어, 악성 섬유성조직구종 (MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종); 피지선 암종; 작은창자 암; 땀샘 암종; 윤활막종; 고환 암 (예를 들어, 고환종, 고환 배아 암종); 갑상선 암 (예를 들어, 갑상선의 유두 암종, 유두상 갑상선 암종 (PTC), 수질성 갑상선 암); 요도 암; 질 암; 및 외음 암 (예를 들어, 외음문의 파제트병)을 포함한다.
용어 "혈관신생"은 새로운 혈관의 형성 및 성장을 지칭한다. 정상적 혈관신생은 창상 치유 중 및 손상 후 조직에 혈류량을 회복시키기 위해 건강한 대상체의 신체에서 일어난다. 신체는 여러 수단, 예를 들어 혈관신생-자극 성장 인자 및 혈관신생 억제제를 통해 혈관신생을 제어한다. 많은 질환 상태, 예컨대 암, 당뇨병성 실명, 나이관련 시력 감퇴, 류마티스성 관절염, 및 건선은 비정상적 (즉, 증가한 또는 과도한) 혈관신생을 특징으로 한다. 비정상적 혈관신생은 정상적 신체의 것을 초과하는 혈관신생, 특히 정상적 혈관신생 (예를 들어, 월경 또는 창상 치유)과 관련되지 않은 성인에서의 혈관신생을 지칭한다. 비정상적 혈관신생은 질환에 걸린 조직을 공급하고/하거나 정상적 조직을 파괴하는 새로운 혈관을 생성하며, 암의 경우, 새로운 혈관은 종양 세포가 순환계로 탈출하고 다른 기관에 머무르는 것 (종양 전이)을 가능케 할 수 있다.
본원에 사용되는 "염증성 질환"은 염증에 의해 야기되거나 또는 그로부터 유래되거나 또는 그를 초래하는 질환을 지칭한다. 또한, 용어 "염증성 질환"은 비정상 조직 손상 및/또는 세포 사멸을 일으키는 대식세포, 과립구 및/또는 T-림프구에 의한 과장된 반응의 원인인 조절곤란한 염증성 반응을 지칭할 수 있다. 염증성 질환은 급성 또는 만성의 염증성 상태일 수 있고, 감염 또는 비-감염성 원인으로부터 초래될 수 있다. 염증성 질환은 제한 없이 증상경화증, 동맥경화증, 자가면역성 장애, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 다발성근통 (PMR), 통풍 관절염, 퇴행성 관절염, 건염, 윤활낭염, 건선, 낭포성 섬유증, 관절뼈염, 류마티스성 관절염, 염증성 관절염, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 거대 세포 동맥염, 진행성 전신성 경화증 (경피증), 강직성 척추염, 다발성근염, 피부근염, 천포창, 유천포창, 당뇨병 (예를 들어, 유형 I), 중증근무력증, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 그레이브스(Graves) 질환, 굿파스처(Goodpasture) 질환, 혼합 결합 조직 질환, 경화성 담관염, 염증성 장 질환, 크론(Crohn)병, 궤양성 대장염, 악성 빈혈, 염증성 피부병, 상습 간질성 폐렴 (UIP), 석면증, 규폐증, 기관지확장증, 베릴룸증, 활석증, 진폐증, 사르코이드증, 박리 간질성 폐렴, 림프계 간질성 폐렴, 거대 세포 간질성 폐렴, 세포 간질성 폐렴, 외인성 알레르기 치조골염, 베게너(Wegener) 육아종증 및 맥관염의 관련 형태 (측두 동맥염 및 결절성 다발동맥염), 염증성 피부병, 간염, 지연-유형 과민증 반응 (예를 들어, 옻중독 피부염), 폐렴, 기도 염증, 성인성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 뇌염, 즉시 과민증 반응, 천식, 건초열, 알러지, 급성 아나필락시스, 류마티스성 열, 사구체신염, 깔때기콩팥염, 연조직염, 방광염, 만성 담낭염, 허혈 (허혈성 손상), 재관류 손상, 동종이계이식거부반응, 숙주-대-이식편 거부반응, 충수염, 동맥염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 자궁경부염, 담관염, 융모양막염, 결막염, 눈물샘염, 피부근염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위창자염, 치은염, 회장염, 홍채염, 후두염, 척수염, 심근염, 신염, 배꼽염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 귀밑샘염, 심장막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴, 직장염, 전립샘염, 비염, 난관염, 동염, 구내염, 윤활막염, 고환염, 편도염, 요도염, 방광염, 포도막염, 질염, 혈관염, 외음염, 외음질염, 맥관염, 만성 기관지염, 골척수염, 시신경염, 측두 동맥염, 횡단척수염, 괴사 근막염, 및 괴사 소장결장염을 포함한다.
본원에 사용되는 "자가면역 질환"은 신체에 통상 존재하는 물질 및 조직에 대한 대상체 신체의 부적절한 면역 반응으로부터 초래되는 질환을 지칭한다. 즉, 면역 시스템은 신체의 일부 부분을 병원체로 오인하고 그 자신의 세포를 공격한다. 이는 특정 기관에 한정 (예를 들어, 자가면역성 갑상선염)되거나 또는 상이한 장소의 특정 조직을 포함 (예를 들어, 폐 및 신장 모두의 기저막에 영향을 미칠 수 있는 굿파스처병)할 수 있다. 자가면역 질환의 치료는 전형적으로 면역 억제제, 예를 들어 면역 반응을 감소시키는 약제로 한다. 예시적인 자가면역 질환은 이에 제한되는 것은 아니나 사구체신염, 굿파스처 증후군, 괴사 혈관염, 림프절염, 결절동맥주위염, 전신성 홍반성루푸스, 류마티스성, 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성루푸스, 건선, 궤양성 대장염, 전신성 경화증, 피부근염/다발성근염, 항인지질 항체 증후군, 경피증, 심상성 천포창, ANCA-관련 혈관염 (예를 들어, 베게너 육아종증, 미세 폴리맥관염), 포도막염, 쇼그렌 증후군, 크론병, 라이터(Reiter) 증후군, 강직성 척추염, 라임(Lyme) 관절염, 길랭-바레(Guillain-Barre) 증후군, 하시모토 갑상선염, 및 심근병증을 포함한다.
용어 "자가염증성 질환"은 자가면역 질환과 유사하지만 상이한 종류의 질환을 지칭한다. 자가염증성 질환 및 자가면역 질환은 두 군의 장애 모두 대상체 자신의 조직을 공격하는 면역 시스템으로부터 야기되고 염증의 증가를 초래하는 공통된 특성을 갖는다. 자가염증성 질환에서, 알려지지 않은 이유로 대상체의 선천성 면역 시스템이 염증의 원인이다. 선천성 면역 시스템은 비록 대상체에서 자가항체 또는 항원을 마주친 적이 없음에도 불구하고 반응한다. 자가염증성 장애는 열, 발진 또는 관절 종창과 같은 증상을 일으키는 강한 에피소드의 염증을 특징으로 한다. 이들 질환은 또한 아밀로이드증의 위험, 즉, 생명유지 기관에서의 혈액 단백질의 잠재적으로 치명적인 축적을 수반한다. 자가염증성 질환은 이에 제한되는 것은 아니나 가족성 지중해 열 (FMF), 신생아 발병 다발계 염증성 질환 (NOMID), 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체-관련 주기성 증후군 (TRAPS), 인터루킨-1 수용체 길항제 결핍증 (DIRA) 및 베체트(Behcet)병을 포함한다.
용어 "생물학적 샘플"은 조직 샘플 (예컨대, 조직 단면 및 조직의 바늘 생검); 세포 샘플 (예를 들어, 세포학적 도말 (예컨대, 파파니(Pap) 또는 혈액 도말) 또는 미세해부에 의해 수득된 세포의 샘플); 온전한 유기체의 샘플 (예컨대, 효모 또는 박테리아의 샘플); 또는 세포 분획물, 단편 또는 소기관 (예컨대, 세포를 용해시키고, 그의 성분을 원심분리 등에 의해 분리시켜 수득된 것)을 포함한 임의의 샘플을 지칭한다. 생물학적 샘플의 다른 예는 혈액, 혈청, 뇨, 정액, 배설물, 뇌척수액, 간질액, 점액, 눈물, 땀, 고름, 생검 조직 (예를 들어, 수술적 생검 또는 바늘 생검에 의해 수득된 것), 유두 흡인물, 젖, 질액, 침, 면봉채취물 (예컨대, 협측 면봉채취물), 또는 제1 생물학적 샘플로부터 유도된 생체분자를 함유하는 임의의 물질을 포함한다. 또한, 생물학적 샘플은 형질전환 난모세포, 정자 세포, 포배, 배아, 태아, 공여자 세포, 또는 세포 핵과 같은 형질전환된 생물학적 샘플을 포함한다.
"단백질" 또는 "펩티드"는 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 아미노산 잔기들의 중합체를 포함한다. 본원에 사용되는 상기 용어는 임의의 크기, 구조 또는 기능의 펩티드, 폴리펩티드 및 단백질을 지칭한다. 전형적으로, 단백질은 적어도 3개의 아미노산 길이일 것이다. 단백질은 개별 단백질 또는 단백질의 집합체를 지칭할 수 있다. 비록 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 아미노산 유사체 및/또는 비천연 아미노산 (즉, 자연 발생은 아니지만 폴리펩티드 쇄에 혼입될 수 있는 화합물)이 대안적으로 사용될 수 있지만, 본 발명의 단백질은 바람직하게는 단지 천연 아미노산만을 함유한다. 또한, 본 발명의 단백질에서 하나 이상의 아미노산은 예를 들어 탄수화물 기, 히드록실 기, 포스페이트 기, 파르네실 기, 이소파르네실 기, 지방산 기, 접합 또는 관능화을 위한 연결기와 같은 화학 물질의 첨가 또는 기타 변형에 의해 변형될 수 있다. 또한, 단백질은 단일 분자일 수 있거나 또는 다분자 복합체일 수 있다. 단백질은 자연 발생 단백질 또는 펩티드의 단편일 수 있다. 단백질은 자연 발생, 재조합 또는 합성한 것, 또는 이들의 임의의 조합물일 수 있다.
본원에 사용되는 "억제", "억제하는", "억제하다" 및 "억제제" 등은 비히클에 대한 세포의 Ras와 관련된 특정 생물학적 공정의 활성을 감소, 감속, 중단 또는 방지하는 화합물의 능력을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "Ras"는 Ras 단백질족 또는 그의 돌연변이체의 임의의 구성원을 나타낸다. Ras 단백질족은 이에 제한되는 것은 아니나 HRAS, KRAS 및 NRAS뿐만 아니라 다음 아족의 다른 구성원들도 포함한다: DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS; RRAS2 (Wennerberg et al., The Ras superfamily at a glance, J. Cell. Sci., 2005, 118 (Pt 5), 843-846). 특정 실시양태에서, Ras는 돌연변이체 Ras이다. 특정 실시양태에서, Ras는 Ras 단백질족과 실질적으로 유사하거나 또는 동족의 형태이다. 특정 실시양태에서, Ras는 돌연변이체 Ras와 실질적으로 유사하거나 또는 동족의 형태이다.
도 1은 화합물 1의 결합 모델이다.
도 2는 각각 화합물 1로 인큐베이션된 야생 K-Ras (A 및 B) 및 K-Ras 돌연변이체 G12C (C 및 D)의 전기분무 이온화 질량 분광 분석을 나타낸다.
도 3은 화합물 1 변형된 G12C K-Ras 펩티드 (잔기 6-16)의 고에너지 충돌 해리 (HCD) MS/MS 스펙트럼을 나타낸다. 화합물 1 변형된 G12C K-Ras 펩티드는 단백질분해 절단하고 나노LC/MS에 의해 분석하였다. 유형 b 및 y의 이온들은 각각 청색 및 적색으로 나타내고, 변형은 C12로 국소화하였다. "*"는 GDP의 손실을 의미한다. 도 3은 G12C K-Ras (시스테인 잔기 12)의 GN-자리의 배타적 공유결합 라벨링을 입증한다.
도 4는 GMPPNP, GDP, 및 화합물 1에 결합된 RasG12C에서의 수소 중수소 교환을 나타낸다. GMPPNP는 비-가수분해성 GTP 모방체이다. (A) 중수소 혼입의 상이함을 나타내는 두 핵심 펩티드에 대한 상대적 중수소 활용 곡선 (상부: 잔기 7-20, VVVGACGVGKSALT; 하부: 잔기 114-120, VGNKCDL). 두 잔기 7-20 및 114-120 모두, 다른 상태에 비해 활성 상태 (GMPPNP-결합)에서 유의하게 더 많은 중수소 혼입을 나타낸다. (B) PDB 파일 4Q21.16 상의 두 영역 (잔기 25-38 및 132-138)의 위치. 중수소화가 유의하게 상이한 두 잔기 7-20 및 114-120 모두, 포스페이트 기와 밀접한 잔기 7-20 및 구아노신 잔기에 인접한 잔기 114-120을 갖는 뉴클레오티드 결합 포켓 부분을 포함한다.
도 5는 형광 편광 분석을 나타내며, 이로부터 화합물 1 첨가는 K-Ras G12C를 생화학적 불활성이 되도록 한다는 것이 확인된다. GTP 결합된 K-Ras G12C는 GDP 결합된 형태보다 RBD에 대한 친화도가 더 높다. 화합물 1 결합된 K-Ras G12C는 RBD와 생산적으로 상호작용하지 않는다. RBD:Ras 복합체 (PDB ID 1C1Y에 기초함)의 동족체 모델의 예로부터, 용매 노출된 시스테인은 Ras 결합 측면의 반대쪽의 RBD 면 상에 놓임을 알 수 있다. 크로마토그래피 및 질량 분광법에 의해 확인된 바와 같이, 오레곤 그린 (OG) 형광 염료는 말레이미드 화학물질을 사용하여 RBD의 시스테인에 커플링되어 1개의 OG가 공유결합 첨가되었다. 재조합 K-Ras의 농도의 증가와 조합되는 경우, FP의 농도 의존성 증가가 관찰되었으며, 이는 Ras의 RBD에의 결합을 시사한다.
도 6은 실시예 15의 세포 활성을 나타낸다.
도 7은 실시예 16의 세포 활성을 나타낸다.
도 8은 실시예 21 및 실시예 22의 세포 활성을 나타낸다.
도 9는 화합물 1의 예시적인 형광 편광 분석 결과를 나타낸다.
도 10은 실시예 3의 예시적인 세포 활성을 나타낸다. 실시예 3을 1:10 몰비로 G12C K-Ras에 첨가한 후 분석하면 결합이 방지되는 것으로 보이며, 이는 실시예 3이 RBD 단백질에 결합할 수 없는 K-Ras의 불활성 형태를 안정화시킨다는 개념과 일치한다. 이는 다수의 뉴클레오티드의 Ras:Raf 결합을 유도하는 능력에 대한 시험을 가능케 하였다. GDP:Ras 복합체는 GTP:Ras 복합체 (26 nM의 EC50; 95% CI, 19-34 nM)보다 RBD (108 nM의 EC50; 95% CI, 55-214 nM)에 대해 친화도가 더 낮았다.
본 발명은 증식성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한, Ras의 활성을 억제하는 화학식 I 내지 II의 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 K-Ras의 활성을 억제한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 K-Ras 돌연변이체 G12C의 활성을 억제한다. 본 발명은 또한, 본원에 기재된 화합물을 예를 들어 Ras (예를 들어, K-Ras (예컨대, K-Ras G12C))의 활성의 억제를 연구하기 위한 생물학적 프로브로서, 및 예를 들어 Ras의 과활성화 및/또는 Ras (예를 들어, K-Ras (예컨대, K-Ras G12C))의 이상 활성과 연관된 질환의 예방 및/또는 치료에서의 치료제로서 사용하는 방법을 제공한다. 또한, 증식성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 화학식 I 내지 II의 화합물을 사용하는 방법이 제공된다. 예시적인 증식성 질환은 이에 제한되는 것은 아니나 암, 양성 신생물, 혈관신생과 관련된 질환, 염증성 질환, 자가염증성 질환 및 자가면역 질환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 질환은 암이다. 예시적인 암은 이에 제한되는 것은 아니나 폐암, 대장암, 췌장암, 담도암 또는 자궁내막암을 포함한다.
화합물
일반적으로 상기에 기재된 바와 같이, 본원에 화학식 I 내지 II의 화합물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 및 전구약물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00015
상기 식에서,
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 산소 보호기이거나, 또는 R1 및 R2는 이들의 개재 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
L은 결합, 임의로 치환된 C1-6 알킬렌, -O-, -S- 또는 -NRN-이고;
각 경우의 Y1 및 Y2는 독립적으로 -O-, -S-, -NRN-, -C(RC)2-이고;
각 경우의 V는 독립적으로 -C(=O)-, -SO2-, 또는
Figure pct00016
이고;
각 경우의 X는 독립적으로 수소, -ORO 또는 -NRN1RN2이고;
각 경우의 RN, RN1 및 RN2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 질소 보호기이거나; 또는 RN1 및 RN2는 이들의 개재 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각 경우의 RO는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 산소 보호기이고;
각 경우의 RC는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
RD는 하기 화학식 (i-1) 내지 (i-40) 중 어느 하나이고:
Figure pct00017
Figure pct00018
여기서, 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 할로겐, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORD1a, -N(RD1a)2, -SRD1a, -CH2ORD1a, -CH2N(RD1a)2, -CH2SRD1a, -C(=O)RD1a, -C(=O)ORD1a, -C(=O)SRD1a, -C(=O)N(RD1a)2, -C(=S)RD1a, -C(=S)ORD1a, -C(=S)SRD1a, -C(=S)N(RD1a)2, -C(=NRD1a)RD1a, -C(=NRD1a)ORD1a, -C(=NRD1a)SRD1a, 또는 -C(=NRD1a)N(RD1a)2이고, 여기서 각 경우의 RD1a는 독립적으로 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RD1a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각 경우의 RD2는 독립적으로 수소, 할로겐, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORD2a, -N(RD2a)2, -SRD2a, -CH2ORD2a, -CH2N(RD2a)2, -CH2SRD2a, -C(=O)RD2a, -C(=O)ORD2a, -C(=O)SRD2a, -C(=O)N(RD2a)2, -C(=S)RD2a, -C(=S)ORD2a, -C(=S)SRD2a, -C(=S)N(RD2a)2, -C(=NRD2a)RD2a, -C(=NRD2a)ORD2a, -C(=NRD2a)SRD2a, 및 -C(=NRD2a)N(RD2a)2이고, 여기서 각 경우의 RD2a는 독립적으로 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RD2a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각 경우의 RD3은 독립적으로 수소, 할로겐, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORD3a, -N(RD3a)2, -SRD3a, -CH2ORD3a, -CH2N(RD3a)2, -CH2SRD3a, -C(=O)RD3a, -C(=O)ORD3a, -C(=O)SRD3a, -C(=O)N(RD3a)2, -C(=S)RD3a, -C(=S)ORD3a, -C(=S)SRD3a, -C(=S)N(RD3a)2, -C(=NRD3a)RD3a, -C(=NRD3a)ORD3a, -C(=NRD3a)SRD3a, 또는 -C(=NRD3a)N(RD3a)2이고, 여기서 각 경우의 RD3a는 독립적으로 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RD3a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
임의로 RD1 및 RD3, 또는 RD2 및 RD3, 또는 RD1 및 RD2는 연결되어 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
RD4는 -Br, -Cl, -I, 및 -OS(=O)wRD4a로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기이고, 여기서 w는 1 또는 2이고, RD4a는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각 경우의 X1은 독립적으로 결합, -C(=O)-, -SO2-, NRD5, 임의로 치환된 알킬렌, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고, 여기서 RD5는 수소, C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고;
각 경우의 Y는 독립적으로 O, S, 또는 NRD6이고, 여기서 RD6은 수소, C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고;
각 경우의 z 및 z1은 독립적으로 원자가가 허용하는 대로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 II>
Figure pct00019
상기 식에서,
Figure pct00020
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 산소 보호기이거나, 또는 R1 및 R2는 이들의 개재 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
L은 결합, 임의로 치환된 C1-6 알킬렌, -O-, -S- 또는 -NRN-이고;
각 경우의 G1 및 G2는 독립적으로 -O-, -S-, -NRN-, -C(RC)2-이고;
각 경우의 RN은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 질소 보호기이거나; 또는 RN1 및 RN1은 이들의 개재 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각 경우의 RC는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
RD는 다음의 화학식 (i-1) 내지 (i-40) 중 어느 하나이고:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
여기서, 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 할로겐, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORD1a, -N(RD1a)2, -SRD1a, -CH2ORD1a, -CH2N(RD1a)2, -CH2SRD1a, -C(=O)RD1a, -C(=O)ORD1a, -C(=O)SRD1a, -C(=O)N(RD1a)2, -C(=S)RD1a, -C(=S)ORD1a, -C(=S)SRD1a, -C(=S)N(RD1a)2, -C(=NRD1a)RD1a, -C(=NRD1a)ORD1a, -C(=NRD1a)SRD1a, 또는 -C(=NRD1a)N(RD1a)2이고, 여기서 각 경우의 RD1a는 독립적으로 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RD1a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각 경우의 RD2는 독립적으로 수소, 할로겐, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORD2a, -N(RD2a)2, -SRD2a, -CH2ORD2a, -CH2N(RD2a)2, -CH2SRD2a, -C(=O)RD2a, -C(=O)ORD2a, -C(=O)SRD2a, -C(=O)N(RD2a)2, -C(=S)RD2a, -C(=S)ORD2a, -C(=S)SRD2a, -C(=S)N(RD2a)2, -C(=NRD2a)RD2a, -C(=NRD2a)ORD2a, -C(=NRD2a)SRD2a, 및 -C(=NRD2a)N(RD2a)2이고, 여기서 각 경우의 RD2a는 독립적으로 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RD2a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각 경우의 RD3은 독립적으로 수소, 할로겐, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORD3a, -N(RD3a)2, -SRD3a, -CH2ORD3a, -CH2N(RD3a)2, -CH2SRD3a, -C(=O)RD3a, -C(=O)ORD3a, -C(=O)SRD3a, -C(=O)N(RD3a)2, -C(=S)RD3a, -C(=S)ORD3a, -C(=S)SRD3a, -C(=S)N(RD3a)2, -C(=NRD3a)RD3a, -C(=NRD3a)ORD3a, -C(=NRD3a)SRD3a, 또는 -C(=NRD3a)N(RD3a)2이고, 여기서 각 경우의 RD3a는 독립적으로 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RD3a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
임의로 RD1 및 RD3, 또는 RD2 및 RD3, 또는 RD1 및 RD2는 연결되어 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
RD4는 -Br, -Cl, -I, 및 -OS(=O)wRD4a로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기이고, 여기서 w는 1 또는 2이고, RD4a는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각 경우의 X1은 독립적으로 결합, -C(=O)-, -SO2-, NRD5, 임의로 치환된 알킬렌, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고, 여기서 RD5는 수소, C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고;
각 경우의 Y는 독립적으로 O, S, 또는 NRD6이고, 여기서 RD6은 수소, C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고;
각 경우의 z 및 z1은 독립적으로 원자가가 허용하는 대로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
일반적으로 상기에서 정의된 바와 같이, n은 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, n은 2이다. 특정 실시양태에서, n은 3이다.
일반적으로 상기에서 정의된 바와 같이, Y1은 독립적으로 -O-, -S-, -NRN- 또는 -C(RC)2-이다. 특정 실시양태에서, Y1은 -O-이다. 특정 실시양태에서, Y1은 -S-이다. 특정 실시양태에서, Y1은 -NRN-이다. 특정 실시양태에서, Y1은 -NH-이다. 특정 실시양태에서, Y1은 -N(CH3)-이다. 특정 실시양태에서, Y1은 -N(C2H5)-이다. 특정 실시양태에서, Y1은 -C(RC)2-이다. 특정 실시양태에서, Y1은 -CH2-이다. 특정 실시양태에서, Y1은 -CF2-이다.
일반적으로 상기에서 정의된 바와 같이, Y2는 독립적으로 -O-, -S-, -NRN- 또는 -C(RC)2-이다. 특정 실시양태에서, Y2는 -O-이다. 특정 실시양태에서, Y2는 -S-이다. 특정 실시양태에서, Y2는 -NRN-이다. 특정 실시양태에서, Y2는 -NH-이다. 특정 실시양태에서, Y2는 -N(CH3)-이다. 특정 실시양태에서, Y2는 -N(C2H5)-이다. 특정 실시양태에서, Y2는 -C(RC)2-이다. 특정 실시양태에서, Y2는 -CH2-이다. 특정 실시양태에서, Y2는 -CF2-이다.
일반적으로 상기에서 정의된 바와 같이, 각 경우의 G1은 독립적으로 -O-, -S-, -NRN-, -C(RC)2-이다. 특정 실시양태에서, G1은 -O-이다. 특정 실시양태에서, G1은 -S-이다. 특정 실시양태에서, G1은 -NRN-이다. 특정 실시양태에서, G1은 -NH-이다. 특정 실시양태에서, G1은 -N(CH3)-이다. 특정 실시양태에서, G1은 -N(C2H5)-이다. 특정 실시양태에서, G1은 -CH2-이다. 특정 실시양태에서, G1은 -CF2-이다.
일반적으로 상기에서 정의된 바와 같이, 각 경우의 G2는 독립적으로 -O-, -S-, -NRN-, -C(RC)2-이다. 특정 실시양태에서, G2는 -O-이다. 특정 실시양태에서, G2는 -S-이다. 특정 실시양태에서, G2는 -NRN-이다. 특정 실시양태에서, G2는 -NH-이다. 특정 실시양태에서, G2는 -N(CH3)-이다. 특정 실시양태에서, G2는 -N(C2H5)-이다. 특정 실시양태에서, G2는 -CH2-이다. 특정 실시양태에서, G2는 -CF2-이다.
본원에 사용되는 RN은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, RN은 수소이다. 특정 실시양태에서, RN은 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RN은 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RN은 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RN은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, RN은 이소프로필, 이소부틸 또는 이소아밀이다. 특정 실시양태에서, RN은 이소부틸이다. 특정 실시양태에서, RN은 tert-부틸이다. 특정 실시양태에서, RN은 본원에 정의된 바와 같은 질소 보호기이다.
본원에 사용되는 RC는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RC는 수소이다. 특정 실시양태에서, RC는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, RC는 F이다. 특정 실시양태에서, RC는 Cl이다. 특정 실시양태에서, RC는 Br이다. 특정 실시양태에서, RC는 I이다. 특정 실시양태에서, RC는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RC는 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RC는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RC는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, RC는 이소프로필, 이소부틸 또는 이소아밀이다. 특정 실시양태에서, RC는 이소부틸이다. 특정 실시양태에서, RC는 tert-부틸이다.
일반적으로 상기에서 정의된 바와 같이, V는 -C(=O)-, -SO2-, 또는
Figure pct00024
이다. 특정 실시양태에서, V는 -C(=O)-이다. 특정 실시양태에서, V는 -SO2-이다. 특정 실시양태에서, V는
Figure pct00025
(여기서, X는 본원에 정의된 바와 같음)이다. 특정 실시양태에서, n은 1이고, V는
Figure pct00026
이다. 특정 실시양태에서, n은 1이고, V는 -SO2-이다. 특정 실시양태에서, n은 1이고, V는 -C(=O)-이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, V는
Figure pct00027
이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, V는 -SO2-이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, V는 -C(=O)-이다. 특정 실시양태에서, n은 3이고, V는 -SO2-이다. 특정 실시양태에서, n은 3이고, V는 -C(=O)-이다. 특정 실시양태에서, n은 3이고, V는
Figure pct00028
이다.
일반적으로 상기에서 정의된 바와 같이, X는 독립적으로 수소, -ORO, 또는 -NRN1RN2이고, 여기서 각 경우의 RN1 및 RN2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 질소 보호기이거나; 또는 RN1 및 RN2는 이들의 개재 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 각 경우의 RO는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, X는
Figure pct00029
이고, 여기서 R3 및 R3'은 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, X는
Figure pct00030
이다.
특정 실시양태에서, X는 -ORO이다. 특정 실시양태에서, RO는 수소이고, X는-OH이다. 특정 실시양태에서, RO는 임의로 치환된 C1-20 알킬이다. 특정 실시양태에서, RO는 치환된 C1-20 알킬이다. 특정 실시양태에서, RO는 비치환된 C1-20 알킬이다. 특정 실시양태에서, RO는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, RO는 이소프로필, 이소부틸 또는 이소아밀이다. 특정 실시양태에서, RO는 이소부틸이다. 특정 실시양태에서, RO는 tert-부틸이다. 특정 실시양태에서, RO는 화학식
Figure pct00031
이고, 여기서 e는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; RM은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, e는 1이다. 특정 실시양태에서, e는 2이다. 특정 실시양태에서, e는 3이다. 특정 실시양태에서, e는 4이다. 특정 실시양태에서, e는 5이다. 특정 실시양태에서, e는 6이다. 특정 실시양태에서, e는 7이다. 특정 실시양태에서, e는 8이다. 특정 실시양태에서, e는 9이다. 특정 실시양태에서, e는 10이다. 특정 실시양태에서, RM은 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RM은 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RM은 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RM은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, RM은 이소프로필, 이소부틸 또는 이소아밀이다. 특정 실시양태에서, RM은 이소부틸이다. 특정 실시양태에서, RM은 tert-부틸이다. 특정 실시양태에서, RO는 임의로 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RO는 페닐이다. 특정 실시양태에서, RO는 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RO는 화학식
Figure pct00032
이고, 여기서 q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 각 경우의 RE는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -ORA, -N(RB)2, -SRA, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)SRA, -C(=O)N(RB)2, -C(=O)N(RB)N(RB)2, -OC(=O)RA, -OC(=O)N(RB)2, -NRBC(=O)RA, -NRBC(=O)N(RB)2, -NRBC(=O)N(RB)N(RB)2, -NRBC(=O)ORA, -SC(=O)RA, -C(=NRB)RA, -C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -NRBC(=NRB)RB, -C(=S)RA, -C(=S)N(RB)2, -NRBC(=S)RA, -S(=O)RA, -OS(=O)2RA, -SO2RA, -NRBSO2RA, 및 -SO2N(RB)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각 RA는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각 RB는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 RB 기는 이들의 개재 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일반적으로 본원에 정의된 바와 같이, q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 특정 실시양태에서, q는 0이다. 특정 실시양태에서, q는 1이고, RO는 화학식
Figure pct00033
이다. 특정 실시양태에서, q는 1이고, RO는 화학식
Figure pct00034
이다. 특정 실시양태에서, q는 1이고, RO는 화학식
Figure pct00035
이다. 특정 실시양태에서, q는 2이고, RO는 화학식
Figure pct00036
이다. 특정 실시양태에서, q는 2이고, RO는 화학식
Figure pct00037
이다. 특정 실시양태에서, q는 2이고, RO는 화학식
Figure pct00038
이다. 특정 실시양태에서, q는 2이고, RO는 화학식
Figure pct00039
이다. 특정 실시양태에서, q는 2이고, RO는 화학식
Figure pct00040
이다. 특정 실시양태에서, q는 2이고, RO는 화학식
Figure pct00041
이다. 특정 실시양태에서, q는 3이고, RO는 화학식
Figure pct00042
이다. 특정 실시양태에서, q는 3이고, RO는 화학식
Figure pct00043
이다. 특정 실시양태에서, q는 3이고, RO는 화학식
Figure pct00044
이다. 특정 실시양태에서, q는 3이고, RO는 화학식
Figure pct00045
이다. 특정 실시양태에서, q는 3이고, RO는 화학식
Figure pct00046
이다. 특정 실시양태에서, q는 4이고, RO는 화학식
Figure pct00047
이다. 특정 실시양태에서, q는 4이고, RO는 화학식
Figure pct00048
이다. 특정 실시양태에서, q는 4이고, RO는 화학식
Figure pct00049
이다. 특정 실시양태에서, q는 5이고, RO는 화학식
Figure pct00050
이다. 특정 실시양태에서, RE는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 또는 임의로 치환된 C3-6 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, RE는 이소프로필, 이소부틸 또는 이소아밀이다. 특정 실시양태에서, RE는 이소부틸이다. 특정 실시양태에서, RE는 tert-부틸이다. 특정 실시양태에서, RE는 -N(RB)2이다. 특정 실시양태에서, RE는 -NHRB이다. 특정 실시양태에서, RE는 -NHRB이고, 여기서 RB는 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE는 -NH2이다. 특정 실시양태에서, RE는 -ORA이다. 특정 실시양태에서, RE는 -OH이다. 특정 실시양태에서, RE는 -ORA이고, 여기서 RA는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 또는 임의로 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 -O-이소부틸에닐이다. 특정 실시양태에서, RE는 -ORA이고, 여기서 RA는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE는 -ORA이고, 여기서 RA는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE는 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-이소부틸, 또는 -O-이소아밀이다.
특정 실시양태에서, X는 -NRN1RN2이다. 특정 실시양태에서, RN1은 수소이다. 특정 실시양태에서, RN1은 화학식
Figure pct00051
이다. 특정 실시양태에서, RN1은 화학식
Figure pct00052
이다. 특정 실시양태에서, RN2는 수소이다. 특정 실시양태에서, RN2는 화학식
Figure pct00053
이다. 특정 실시양태에서, RN2는 화학식
Figure pct00054
이다.
본원에 사용되는 각 경우의 R3'은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로알킬, 또는 임의로 치환된 아르알킬이다. 특정 실시양태에서, R3'은 수소이다. 특정 실시양태에서, R3'은 치환된 C1-20 알킬이다. 특정 실시양태에서, R3'은 비치환된 C1-20 알킬이다. 특정 실시양태에서, R3'은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, R3'은 이소프로필, 이소부틸 또는 이소아밀이다. 특정 실시양태에서, R3'은 이소부틸이다. 특정 실시양태에서, R3'은 tert-부틸이다. 특정 실시양태에서, R3'은 임의로 치환된 -CH2-페닐이다. 특정 실시양태에서, R3'은 비치환된 -CH2-페닐이다. 특정 실시양태에서, R3'은 임의로 치환된 -(CH2)2-페닐이다. 특정 실시양태에서, R3'은 임의로 치환된 -(CH2)3-페닐이다. 특정 실시양태에서, R3'은 임의로 치환된 -(CH2)4-페닐이다. 특정 실시양태에서, R3'은 임의로 치환된 -(CH2)5-페닐이다. 특정 실시양태에서, R3'은 임의로 치환된 -(CH2)6-페닐이다. 특정 실시양태에서, R3'은 임의로 치환된 헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, R3'은 -(CH2)s-W-(CH2)s1-이고, 여기서 W는 O, S, 또는 NH이고; 각 경우의 s 및 s1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 특정 실시양태에서, R3'은 -(CH2)s-O-(CH2)s1-이다. 특정 실시양태에서, R3'은 -(CH2)s-S-(CH2)s1-이다. 특정 실시양태에서, R3'은 -(CH2)s-NH-(CH2)s1-이다. 특정 실시양태에서, s는 0이다. 특정 실시양태에서, s는 1이다. 특정 실시양태에서, s는 2이다. 특정 실시양태에서, s는 3이다. 특정 실시양태에서, s는 4이다. 특정 실시양태에서, s는 5이다. 특정 실시양태에서, s는 6이다. 특정 실시양태에서, s1은 0이다. 특정 실시양태에서, s1은 1이다. 특정 실시양태에서, s1은 2이다. 특정 실시양태에서, s1은 3이다. 특정 실시양태에서, s1은 4이다. 특정 실시양태에서, s1은 5이다. 특정 실시양태에서, s1은 6이다.
일반적으로 본원에 정의된 바와 같이, R3은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 또는 임의로 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 C1-20 알킬이다. 특정 실시양태에서, R3은 치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R3은 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R3은 치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, R3은 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, R3은 치환된 n-프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 비치환된 n-프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 치환된 이소-프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 비치환된 이소-프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 -(CH2)12CH3이다. 특정 실시양태에서, R3은 -(CH2)11CH3이다. 특정 실시양태에서, R3은 -(CH2)10CH3이다. 특정 실시양태에서, R3은 -(CH2)9CH3이다. 특정 실시양태에서, R3은 -(CH2)8CH3이다. 특정 실시양태에서, R3은 -(CH2)7CH3이다. 특정 실시양태에서, R3은 -(CH2)6CH3이다. 특정 실시양태에서, R3은 -(CH2)5CH3이다. 특정 실시양태에서, R3은 -(CH2)4CH3이다. 특정 실시양태에서, R3은 -(CH2)3CH3이다. 특정 실시양태에서, R3은 화학식
Figure pct00055
이다. 특정 실시양태에서, R3은 화학식
Figure pct00056
이다. 특정 실시양태에서, R3은 화학식
Figure pct00057
이다. 특정 실시양태에서, R3은 화학식
Figure pct00058
이다. 특정 실시양태에서, R3은 화학식
Figure pct00059
이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 -CH2-페닐이다. 특정 실시양태에서, R3은 비치환된 -CH2-페닐이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 -(CH2)2-페닐이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 -(CH2)3-페닐이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 -(CH2)4-페닐이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 -(CH2)5-페닐이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 -(CH2)6-페닐이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, R3은 -(CH2)s-W-(CH2)s1-이고, 여기서 W는 O, S, 또는 NH이고; 각 경우의 s 및 s1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 특정 실시양태에서, R3은 -(CH2)s-O-(CH2)s1-이다. 특정 실시양태에서, R3은 -(CH2)s-S-(CH2)s1-이다. 특정 실시양태에서, R3은 -(CH2)s-NH-(CH2)s1-이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 C1-10 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다.
일반적으로 정의된 바와 같이, L은 결합, 임의로 치환된 C1-6 알킬렌, -O- 또는 -NRN-이다. 특정 실시양태에서, L은 결합이다. 특정 실시양태에서, L은 -O-이다. 특정 실시양태에서, L은 -NRN-이다. 특정 실시양태에서, L은 -NH-이다. 특정 실시양태에서, L은 C1-6 알킬렌이다. 특정 실시양태에서, L은 -(CH2)m-이고, 여기서 m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. 특정 실시양태에서, m은 1이다. 특정 실시양태에서, m은 2이다. 특정 실시양태에서, m은 3이다. 특정 실시양태에서, m은 4이다. 특정 실시양태에서, m은 5이다. 특정 실시양태에서, m은 6이다. 특정 실시양태에서, m은 7이다. 특정 실시양태에서, m은 8이다.
본원에 정의된 바와 같이, R1은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R1은 수소이다. 특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 본원에 정의된 바와 같은 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R1은 아실이다. 특정 실시양태에서, R1은 아세틸이다.
본원에 정의된 바와 같이, R2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R2는 수소이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 본원에 정의된 바와 같은 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, R2는 아실이다. 특정 실시양태에서, R2는 아세틸이다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들의 개재 원자와 함께 하기 화학식 i의 헤테로시클릭 고리를 형성한다:
<화학식 i>
Figure pct00060
상기 식에서,
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R5는 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R5는 치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R5는 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, R5는 치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, R6은 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R6은 치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R6은 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, R6은 치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 치환된 에틸이다.
일반적으로 정의된 바와 같이, RD는 하기 화학식 (i-1) 내지 (i-40) 중 어느 하나이고:
Figure pct00061
Figure pct00062
여기서, 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 할로겐, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORD1a, -N(RD1a)2, -SRD1a, -CH2ORD1a, -CH2N(RD1a)2, -CH2SRD1a, -C(=O)RD1a, -C(=O)ORD1a, -C(=O)SRD1a, -C(=O)N(RD1a)2, -C(=S)RD1a, -C(=S)ORD1a, -C(=S)SRD1a, -C(=S)N(RD1a)2, -C(=NRD1a)RD1a, -C(=NRD1a)ORD1a, -C(=NRD1a)SRD1a, 또는 -C(=NRD1a)N(RD1a)2이고, 여기서 각 경우의 RD1a는 독립적으로 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RD1a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각 경우의 RD2는 독립적으로 수소, 할로겐, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORD2a, -N(RD2a)2, -SRD2a, -CH2ORD2a, -CH2N(RD2a)2, -CH2SRD2a, -C(=O)RD2a, -C(=O)ORD2a, -C(=O)SRD2a, -C(=O)N(RD2a)2, -C(=S)RD2a, -C(=S)ORD2a, -C(=S)SRD2a, -C(=S)N(RD2a)2, -C(=NRD2a)RD2a, -C(=NRD2a)ORD2a, -C(=NRD2a)SRD2a, 및 -C(=NRD2a)N(RD2a)2이고, 여기서 각 경우의 RD2a는 독립적으로 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RD2a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각 경우의 RD3은 독립적으로 수소, 할로겐, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORD3a, -N(RD3a)2, -SRD3a, -CH2ORD3a, -CH2N(RD3a)2, -CH2SRD3a, -C(=O)RD3a, -C(=O)ORD3a, -C(=O)SRD3a, -C(=O)N(RD3a)2, -C(=S)RD3a, -C(=S)ORD3a, -C(=S)SRD3a, -C(=S)N(RD3a)2, -C(=NRD3a)RD3a, -C(=NRD3a)ORD3a, -C(=NRD3a)SRD3a, 또는 -C(=NRD3a)N(RD3a)2이고, 여기서 각 경우의 RD3a는 독립적으로 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RD3a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
임의로 RD1 및 RD3, 또는 RD2 및 RD3, 또는 RD1 및 RD2는 연결되어 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
RD4는 -Br, -Cl, -I, 및 -OS(=O)wRD4a로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기이고, 여기서 w는 1 또는 2이고, RD4a는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각 경우의 X1은 독립적으로 결합, -C(=O)-, -SO2-, NRD5, 임의로 치환된 알킬렌, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고, 여기서 RD5는 수소, C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고;
각 경우의 Y는 독립적으로 O, S, 또는 NRD6이고, 여기서 RD6은 수소, C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고;
각 경우의 z 및 z1은 독립적으로 원자가가 허용하는 대로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
특정 실시양태에서, RD는 하기 화학식 (i-1), (i-3) 또는 (i-20)의 군이다:
Figure pct00063
상기 식에서, 각 경우의 X1은 결합 또는 NRD5이고, Y는 독립적으로 O, S, 또는 NRD6이고, RD1, RD2 및 RD3은 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, X1은 결합이다. 특정 실시양태에서, X1은 NRD5이다. 특정 실시양태에서, Y는 O이다. 특정 실시양태에서, RD1은 수소이다. 특정 실시양태에서, RD1은 -CN이다. 특정 실시양태에서, RD2는 수소이다. 특정 실시양태에서, RD3은 수소이다. 특정 실시양태에서, RD2는 -CH2N(RD2a)2이고, RD3은 수소이다. 특정 실시양태에서, RD2는 -CH2N(RD3a)2이고, RD3은 수소이다. 특정 실시양태에서, RD2 및 RD3은 수소이다. 특정 실시양태에서, RD1, RD2 및 RD3은 수소이다.
특정 실시양태에서, RD는 하기 화학식 (i-19), (i-17) 또는 (i-18)의 군이다:
Figure pct00064
상기 식에서, Y는 독립적으로 O, S, 또는 NRD6이고; RD1, RD2 및 RD3은 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, Y는 O이다. 특정 실시양태에서, RD1은 수소이다. 특정 실시양태에서, RD2는 수소이다. 특정 실시양태에서, RD2는 -CN이다. 특정 실시양태에서, RD3은 치환 또는 비치환된 알킬이다.
특정 실시양태에서, RD는 하기 화학식 (i-7) 또는 (i-8)의 군이다:
Figure pct00065
상기 식에서, Y는 독립적으로 O, S, 또는 NRD6이고; RD1, RD2 및 RD3은 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, Y는 O이다. 특정 실시양태에서, RD1은 수소이다. 특정 실시양태에서, RD2는 수소이다. 특정 실시양태에서, RD3은 수소이다.
특정 실시양태에서, RD는 하기 화학식 (i-13) 또는 (i-14)의 군이다:
Figure pct00066
상기 식에서, 각 경우의 X1은 결합 또는 NRD5이고; Y는 독립적으로 O, S, 또는 NRD6이고; RD1 및 RD2는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, X1은 결합이다. 특정 실시양태에서, X1은 NRD5이다. 특정 실시양태에서, Y는 O이다. 특정 실시양태에서, RD1은 수소이다. 특정 실시양태에서, RD1은 할로겐, 예를 들어 -F 또는 -Cl이다. 특정 실시양태에서, RD2는 수소이다. 특정 실시양태에서, RD2는 할로겐, 예를 들어 -F 또는 -Cl이다.
특정 실시양태에서, RD는 하기 화학식 (i-11) 또는 (i-12)의 군이다:
Figure pct00067
상기 식에서, 각 경우의 X1은 결합 또는 NRD5이고; Y는 독립적으로 O, S, 또는 NRD6이고; z는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; RD1은 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, X1은 결합이다. 특정 실시양태에서, X1은 NRD5이다. 특정 실시양태에서, Y는 O이다. 특정 실시양태에서 z는 0 또는 1이다. 특정 실시양태에서, RD1은 치환 또는 비치환된 알킬이다.
특정 실시양태에서, RD는 하기 화학식 (i-10), (i-16) 또는 (i-9)의 군이다:
Figure pct00068
상기 식에서, 각 경우의 X1은 결합 또는 NRD5이고; Y는 독립적으로 O, S, 또는 NRD6이고; z는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; RD4는 -Br, -Cl, -I, 및 -OS(=O)wRD4a로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기이고, 여기서 w는 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서, X1은 결합이다. 특정 실시양태에서, X1은 NRD5이다. 특정 실시양태에서, Y는 O이다. 특정 실시양태에서, z는 0이다. 특정 실시양태에서, z는 1이다.
특정 실시양태에서, RD는 하기 화학식 (i-4) 또는 (i-5)의 군이다:
Figure pct00069
상기 식에서, 각 경우의 X1은 결합 또는 NRD5이고; RD1은 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, X1은 결합이다. 특정 실시양태에서, X1은 NRD5이다. 특정 실시양태에서, RD1은 수소이다.
특정 실시양태에서, RD는 하기 화학식 (i-6)의 군이다:
Figure pct00070
상기 식에서, 각 경우의 X1은 결합 또는 NRD5이고; Y는 독립적으로 O, S, 또는 NRD6이고; RD1은 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, X1은 결합이다. 특정 실시양태에서, X1은 NRD5이다. 특정 실시양태에서, Y는 O이다. 특정 실시양태에서, RD1은 수소이다.
특정 실시양태에서, RD는, 각 경우의 X1이 독립적으로 결합, -C(=O)-, -SO2-, -NRD5, 임의로 치환된 알킬렌, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고, 여기서 RD5는 수소, C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고; Y는 독립적으로 O, S, 또는 NRD6이고; RD1, RD2 및 RD3는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (i-21) 내지 (i-32), (i-39) 및 (i-40)의 군이다. 특정 실시양태에서, X1은 결합이다. 특정 실시양태에서, X1은 -C(=O)-이다. 특정 실시양태에서, X1은 -SO2-이다. 특정 실시양태에서, X1은 -NRD5이다. 특정 실시양태에서, X1은 임의로 치환된 알킬렌이다. 특정 실시양태에서, X1은 치환된 알킬렌이다. 특정 실시양태에서, X1은 비치환된 알킬렌이다. 특정 실시양태에서, Y는 O이다. 특정 실시양태에서, Y는 S이다. 특정 실시양태에서, Y는 NRD6이다. 특정 실시양태에서, RD1은 수소이다. 특정 실시양태에서, RD2는 수소이다. 특정 실시양태에서, RD2는 -CN이다. 특정 실시양태에서, RD3은 치환 또는 비치환된 알킬이다.
특정 실시양태에서, RD는, 각 경우의 X1이 독립적으로 결합, -C(=O)-, -SO2-, -NRD5, 임의로 치환된 알킬렌, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고, 여기서 RD5는 수소, C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고; RD1은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (i-33) 및 (i-36) 내지 (i-38)의 군이다. 특정 실시양태에서, X1은 임의로 치환된 헤테로아릴렌이다. 특정 실시양태에서, X1은 임의로 치환된 헤테로아릴렌이다. 특정 실시양태에서, X1은 임의로 치환된 5원 헤테로아릴렌이다. 특정 실시양태에서, X1은 적어도 하나의 S, O 및 N을 갖는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴렌이다. 특정 실시양태에서, X1은 임의로 치환된 6원 헤테로아릴렌이다. 특정 실시양태에서, X1은 적어도 하나의 S, O 및 N을 갖는 임의로 치환된 6원 헤테로아릴렌이다.
특정 실시양태에서, RD는 각 경우의 z 및 RD1이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (i-34)의 군이다. 특정 실시양태에서, RD1은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, RD1은 F이다. 특정 실시양태에서, RD1은 Cl이다. 특정 실시양태에서, RD1은 Br이다. 특정 실시양태에서, RD1은 I이다. 특정 실시양태에서, RD1은 CN이다. 특정 실시양태에서, RD1은 NO2이다.
본원에 사용되는 각각의 z 및 z1은 독립적으로 원자가가 허용하는 대로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 특정 실시양태에서, z는 0이다. 특정 실시양태에서, z는 1이다. 특정 실시양태에서, z는 2이다. 특정 실시양태에서, z는 3이다. 특정 실시양태에서, z는 4이다. 특정 실시양태에서, z는 5이다. 특정 실시양태에서, z는 6이다. 특정 실시양태에서, z1은 0이다. 특정 실시양태에서, z1은 1이다. 특정 실시양태에서, z1은 2이다. 특정 실시양태에서, z1은 3이다. 특정 실시양태에서, z1은 4이다. 특정 실시양태에서, z1은 5이다. 특정 실시양태에서, z1은 6이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00071
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00072
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00073
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00074
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00075
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00076
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00077
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00078
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00079
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00080
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00081
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00082
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00083
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00084
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00085
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00086
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00087
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00088
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00089
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00090
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00091
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00092
이다.
특정 실시양태에서, RD는
Figure pct00093
이다.
특정 실시양태에서, RD는 하기 화학식 중 하나로부터 선택된다:
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (I-a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00097
상기 식에서, Y1, V, Y2, RD, L, R1, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (I-b)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00098
상기 식에서, Y1, V, Y2, RD, L, R1, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (I-b1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00099
상기 식에서, RO, RD, R1, R2 및 L은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (I-c)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00100
상기 식에서, X, RD, R1, R2 및 L은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (I-c1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00101
상기 식에서, RO, RD, R1, R2 및 L은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (I-c2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00102
상기 식에서, RN1, RN2, RO, RD, R1, R2 및 L은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (I-c2-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00103
상기 식에서, R3, R3', RO, RD, R1, R2 및 L은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (I-d)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00104
상기 식에서, X, RD, R1, R2 및 L은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (I-d1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00105
상기 식에서, RO, RD, R1, R2 및 L은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (I-d2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00106
상기 식에서, RN1, RN2, RO, RD, R1, R2 및 L은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (I-e)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00107
상기 식에서, X, RD, R1, R2 및 L은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (I-e1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00108
상기 식에서, RO, RD, R1, R2 및 L은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (I-e2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
상기 식에서, RN1, RN2, RO, RD, R1, R2 및 L은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (I-f)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00110
상기 식에서, Y1, Y2, RD, R1, R2 및 L은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (I-f1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00111
상기 식에서, RN, RD, R1, R2 및 L은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00112
상기 식에서, G1, G2, RD, R1, R2 및 L은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 (II-a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00113
상기 식에서, G1, G2, RD, R1, R2 및 L은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 (II-a1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00114
상기 식에서, G1, G2, RD, R1, R2 및 L은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 (II-a2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00115
상기 식에서 RN, RD, R1, R2 및 L은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I 내지 II의 예시적인 화합물은 이에 제한되는 것은 아니나 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
.
화학식 I 내지 II의 추가의 예시적인 화합물은 이에 제한되는 것은 아니나 하기 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 및 전구약물을 포함한다:
Figure pct00119
.
합성 방법
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하기 반응식 1 내지 4에 나타낸 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 합성 절차의 세부사항은 하기 실시예에 기재되어 있다.
<반응식 1>
Figure pct00120
<반응식 2>
Figure pct00121
<반응식 3>
Figure pct00122
<반응식 4>
Figure pct00123
제약 조성물, 키트 및 투여
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 또는 전구약물, 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 또는 전구약물은 제약 조성물에서 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방 유효량이다.
본원에 기재된 제약 조성물은 약리학 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 화학식 I 또는 II의 화합물을 담체 및/또는 하나 이상의 다른 부속 성분과 회합시키는 단계, 및 이어서 필요한 경우 및/또는 바람직한 경우, 생성물을 원하는 단일- 또는 다중-용량 단위로 성형 및/또는 패키징하는 단계를 포함한다.
제약 조성물은 벌크로, 단일 단위 용량 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 제조, 패키징 및/또는 판매될 수 있다. 본원에 사용되는 "단위 용량"은 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 별개의 양이다. 일반적으로 활성 성분의 양은 대상체에게 투여할 활성 성분의 투여량 및/또는 이러한 투여량의 손쉬운 분획 (예컨대, 상기 투여량의 1/2 또는 1/3)이다.
본 발명의 제약 조성물 중의 활성 성분, 제약상 허용되는 부형제 및/또는 임의의 추가 성분의 상대량은 치료되는 대상체의 정체, 크기 및/또는 상태에 따라 그리고 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 일 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
제공된 제약 조성물의 제조에 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일을 포함한다. 조성물에는 또한 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제가 존재할 수도 있다.
예시적인 희석제는 칼슘 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 칼슘 하이드로젠 포스페이트, 나트륨 포스페이트 락토스, 수크로스, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 나트륨 클로라이드, 건조 전분, 옥수수 전분, 분말화된 당, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 과립화제 및/또는 분산제는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토, 알긴산, 구아검, 귤 펄프, 아가, 벤토나이트, 셀룰로스, 및 목재 생성물, 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 칼슘 카르보네이트, 실리케이트, 나트륨 카르보네이트, 가교결합된 폴리(비닐-피롤리돈) (크로스포비돈), 나트륨 카르복시메틸 전분 (나트륨 전분 글리콜레이트), 카르복시메틸 셀룰로스, 가교결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카르멜로스), 메틸셀룰로스, 전호화 전분 (전분 1500), 미세결정질 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (비검(Veegum)), 나트륨 라우릴 술페이트, 4차 암모늄 화합물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 표면 활성제 및/또는 유화제는 천연 유화제 (예를 들어, 아카시아, 아가, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 트라가칸트, 콘드렉스, 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카제인, 양털지방, 콜레스테롤, 왁스 및 렉시틴), 콜로이드성 점토 (예를 들어, 벤토나이트 (알루미늄 실리케이트) 및 비검 (마그네슘 알루미늄 실리케이트)), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알콜 (예를 들어, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 올레일 알콜, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알콜), 카르보머 (예를 들어, 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체, 및 카르복시비닐 중합체), 카라게닌, 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 분말화된 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (트윈(Tween) 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 (트윈 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈 80), 소르비탄 모노팔미테이트 (스판(Span) 40), 소르비탄 모노스테아레이트 (스판 60), 소르비탄 트리스테아레이트 (스판 65), 글리세릴 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트 (스판 80)), 폴리옥시에틸렌 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 (미르즈(Myrj) 45), 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유, 폴리에톡실화된 피마자유, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 솔루톨(Solutol)), 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르 (예를 들어, 크레모포르(Cremophor)™), 폴리옥시에틸렌 에테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 (브리즈(Brij) 30)), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 나트륨 올레에이트, 칼륨 올레에이트, 에틸 올레에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 플루로닉(Pluronic) F-68, 폴록사머(Poloxamer)-188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도쿠세이트 나트륨, 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 결합제는 전분 (예를 들어 옥수수 전분 및 전분 페이스트), 젤라틴, 당 (예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 몰라세, 락토스, 락티톨, 만니톨 등), 천연검 및 합성검 (예를 들어, 아카시아, 나트륨 알기네이트, 아일랜드 이끼 추출물, 판와르(panwar)검, 가티(ghatti)검, 이사폴(isapol) 껍질 고무풀, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (비검), 및 낙엽송 아라보갈락탄(larch arabogalactan)), 알기네이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌글리콜, 무기 칼슘염, 규산, 폴리메트아크릴레이트, 왁스, 물, 알콜, 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 보존제는 항산화제, 킬레이트화제, 항균 보존제, 항진균 보존제, 알콜 보존제, 산성 보존제 및 기타 보존제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 보존제는 항산화제이다. 다른 실시양태에서, 보존제는 킬레이트화제이다.
예시적인 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 칼륨 메타바이술파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 바이술파이트, 나트륨 메타바이술파이트 및 나트륨 술파이트를 포함한다.
예시적인 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 그의 염 및 수화물 (예를 들어, 나트륨 에데테이트, 디나트륨 에데테이트, 트리나트륨 에데테이트, 칼슘 디나트륨 에데테이트, 디칼륨 에데테이트 등), 시트르산 및 그의 염 및 수화물 (예를 들어, 시트르산 일수화물), 푸마르산 및 그의 염 및 수화물, 말산 및 그의 염 및 수화물, 인산 및 그의 염 및 수화물, 및 타르타르산 및 그의 염 및 수화물을 포함한다. 예시적인 항균 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레솔, 클로록실레놀, 크레솔, 에틸 알콜, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알콜, 페닐수은 니트레이트, 프로필렌글리콜 및 티메로살을 포함한다.
예시적인 항진균 보존제는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 히드록시벤조산, 칼륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 및 소르브산을 포함한다.
예시적인 알콜 보존제는 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 페놀, 페놀계 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 히드록시벤조에이트, 및 페닐에틸 알콜을 포함한다.
예시적인 산성 보존제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로텐, 시트르산, 아세트산, 디히드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산 및 피틴산을 포함한다.
기타 보존제는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데터옥심 메실레이트, 세트리미드, 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 에틸렌디아민, 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS), 나트륨 라우릴 에테르 술페이트 (SLES), 나트륨 바이술파이트, 나트륨 메타바이술파이트, 칼륨 술파이트, 칼륨 메타바이술파이트, 글리단트 플러스(Glydant Plus), 페노닙(Phenonip), 메틸파라벤, 게르몰(Germall) 115, 게르마벤(Germaben) II, 네올론(Neolone), 카톤(Kathon) 및 에욱실(Euxyl)을 포함한다.
예시적인 완충제는 시트레이트 완충제 용액, 아세테이트 완충제 용액, 포스페이트 완충제 용액, 암모늄 클로라이드, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, D-글루콘산, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 프로판산, 칼슘 레불리네이트, 펜탄산, 이염기성 칼슘 포스페이트, 인산, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 히드록시드 포스페이트, 칼륨 아세테이트, 칼륨 클로라이드, 칼륨 글루코네이트, 칼륨 혼합물, 이염기성 칼륨 포스페이트, 일염기성 칼륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트 혼합물, 나트륨 아세테이트, 나트륨 바이카르보네이트, 나트륨 클로라이드, 나트륨 시트레이트, 나트륨 락테이트, 이염기성 나트륨 포스페이트, 일염기성 나트륨 포스페이트, 나트륨 포스페이트 혼합물, 트로메타민, 마그네슘 히드록시드, 알루미늄 히드록시드, 알긴산, 발열원-무함유 물, 등장성 염수, 링거(Ringer) 용액, 에틸 알콜, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 활석, 맥아, 글리세릴 베헤네이트, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드, 류신, 마그네슘 라우릴 술페이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 천연 오일은 아몬드, 행인, 아보카도, 바바수, 베르가못, 블랙 커런트씨, 보라지, 노간주, 카모마일, 카놀라, 카라웨이, 카르나우바, 피마자, 시나몬, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 목화 종자, 에뮤, 유칼립투스, 달맞이꽃, 물고기, 아마인, 게라니올, 박, 포도씨, 헤이즐넛, 히솝, 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이넛, 라반딘, 라벤더, 레몬, 리체아 쿠베바(litsea cubeba), 마카다미아넛, 아욱, 망고씨, 메도우폼 종자, 밍크, 육두구, 올리브, 오렌지, 오렌지 러피, 야자, 야자 속씨, 복숭아 속씨, 피넛, 양귀비씨, 호박씨, 평지씨, 쌀겨, 로즈마리, 홍화, 백단향, 사스쿠아나, 새버리(savoury), 산자나무, 참깨, 시아버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 차나무, 엉겅퀴, 동백, 베티베르, 호두, 및 밀 배아 오일을 포함한다. 예시적인 합성 오일은 이에 제한되는 것은 아니나 부틸 스테아레이트, 카프릴 트리글리세리드, 카프릭 트리글리세리드, 시클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데칸올, 올레일 알콜, 실리콘 오일, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
경구 및 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 유화액, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 기타 용매, 용해제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (예를 들어, 목화종자, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 특정 실시양태에서, 본 발명의 컨쥬게이트는 용해제, 예컨대 크레모포르™, 알콜, 오일, 변형된 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 시클로덱스트린, 중합체, 및 이들의 혼합물과 혼합된다.
주사용 제제, 예를 들어 주사용 멸균 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 주사용 멸균 제제는 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 주사용 멸균 용액, 현탁액 또는 유화액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액, 및 U.S.P. 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균 정유가 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 상기 목적을 위해서, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극성 정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용된다.
주사용 제형은 예를 들어 박테리아-보유 여과기를 통한 여과에 의해, 또는 멸균수 또는 기타 주사용 멸균 매질에 사용 전에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 둔화시키는 것이 바람직하다. 이는 불충분한 물 용해도를 갖는 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이어서, 약물 의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 좌우되는데, 이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있다. 다르게는, 비경구적으로 투여되는 약물 형태의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁화시킴으로써 달성된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 전형적으로 본 발명의 컨쥬게이트를 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌제 왁스와 같이, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 성분을 방출하는 적당한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 적어도 하나의 불활성의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, (c) 보습제, 예컨대 글리세롤, (d) 붕해제, 예컨대 아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 나트륨 카르보네이트, (e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, (f) 흡수 가속화제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 (i) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물이 락토스 또는 젖당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당제, 캡슐, 환약 및 과립의 고체 투여 형태는 약리학 기술분야에 널리 공지된 장용 코팅 및 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연 방식으로 방출하는 조성물의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물이 락토스 또는 젖당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 성분은 상기 주지된 바와 같은 하나 이상의 부형제를 갖는 미세-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당제, 캡슐, 환약 및 과립의 고체 투여 형태는 제약 제형화 기술에서 널리 공지된 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 통상적 관례상 불활성 희석제 외에 추가 물질, 예를 들어 정제용 윤활제 및 기타 정제용 조제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연 방식으로 방출하는 조성물의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 및/또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 및/또는 패치를 포함할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분은 멸균 조건 하에서 제약상 허용되는 담체 및/또는 필요한 경우 어떠한 요구되는 보존제 및/또는 완충제와 혼합된다. 또한, 본 발명은 경피용 패치의 사용을 포함하는데, 이는 종종 신체에 활성 성분의 제어된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 예를 들어 적절한 매질에 활성 성분을 용해 및/또는 분배시킴으로써 제조될 수 있다. 다르게는 또는 추가적으로, 속도는 속도 제어 막을 제공하고/하거나 중합체 매트릭스 및/또는 겔에 활성 성분을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본원에 기재된 피내용 제약 조성물을 전달하는데 사용되는 적합한 장치는 미국 특허 4,886,499, 5,190,521, 5,328,483, 5,527,288, 4,270,537, 5,015,235, 5,141,496 및 5,417,662에 기재된 것들과 같은 짧은 바늘 장치를 포함한다. 피내용 조성물은 바늘의 피부로의 효과적인 침투 길이를 제한하는 장치, 예컨대 PCT 공개 WO 99/34850에 기재된 것들 및 그의 기능적 등가물에 의해 투여될 수 있다. 각질층을 꿰뚫고 진피에 도달하는 제트를 생성하는 바늘 및/또는 액체 제트 주사기를 통해 진피에 액체 백신을 전달하는 제트 주사 장치가 적합하다. 제트 주사 장치는 예를 들어 미국 특허 5,480,381, 5,599,302, 5,334,144, 5,993,412, 5,649,912, 5,569,189, 5,704,911, 5,383,851, 5,893,397, 5,466,220, 5,339,163, 5,312,335, 5,503,627, 5,064,413, 5,520,639, 4,596,556, 4,790,824, 4,941,880, 4,940,460, 및 PCT 공개 WO 97/37705 및 WO 97/13537에 기재되어 있다. 압축 기체를 사용하여 피부의 외부층을 통해 진피까지 분말 형태의 화합물을 가속화하는 탄도 분말/입자 전달 장치가 적합하다. 다르게는 또는 추가로, 통상적인 주사기가 전형적인 망토우 피내 투여 방법에 사용될 수 있다.
국소 투여에 적합한 제형은 이에 제한되는 것은 아니나 액체 및/또는 반액체 제제, 예컨대 리니먼트, 로션, 수중유 및/또는 유중수 유화액, 예컨대 크림, 연고, 및/또는 페이스트, 및/또는 용액 및/또는 현탁액을 포함한다. 비록 활성 성분의 농도는 용매 중의 활성 성분의 용해도 한계만큼 높을 수 있지만, 국소-투여가능한 제형은 예를 들어 약 1% 내지 약 10% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다. 국소 투여를 위한 제형은 본원에 기재된 하나 이상의 추가 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 구강을 통한 폐 투여에 적합한 제형으로 제조, 패키징 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제형은 활성 성분을 포함하고 약 0.5 내지 약 7 나노미터 또는 약 1 내지 약 6 나노미터의 범위의 직경을 갖는 건조 입자를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 편리하게는, 추진제의 스트림이 분말의 분산을 안내할 수 있는 건조 분말 저장고를 포함하는 장치를 사용하고/하거나 자가-추진 용매/분말 분배 용기 (예컨대, 밀봉된 용기 내 저비점 추진제에 용해 및/또는 현탁된 활성 성분을 포함하는 장치)를 사용하는 투여를 위한 건조 분말의 형태이다. 이러한 분말은 적어도 98%의 입자 (중량 기준)가 0.5 나노미터 초과의 직경을 갖고 적어도 95%의 입자 (개수 기준)가 7 나노미터 미만의 직경을 갖는 입자들을 포함한다. 다르게는, 적어도 95%의 입자 (중량 기준)가 1 나노미터 초과의 직경을 갖고 적어도 90%의 입자 (개수 기준)가 6 나노미터 미만의 직경을 갖는다. 건조 분말 조성물은 당과 같은 고체 미세 분말 희석제를 포함할 수 있고, 편리하게는 단위 용량 형태로 제공된다.
저비점 추진제는 일반적으로 대기압에서 65 ℉ 미만의 비점을 갖는 액체 추진제를 포함한다. 일반적으로 추진제는 조성물의 50 내지 99.9% (w/w)를 구성할 수 있고, 활성 성분은 조성물의 0.1 내지 20% (w/w)를 구성할 수 있다. 추진제는 추가 성분, 예컨대 액체 비이온성 및/또는 고체 음이온성 계면활성제 및/또는 고체 희석제 (활성 성분을 포함하는 입자와 동일한 정도의 입자 크기를 가질 수 있음)를 더 포함할 수 있다.
폐 전달을 위해 제형화된 본 발명의 제약 조성물은 활성 성분을 용액 및/또는 현탁액의 액적 형태로 제공할 수 있다. 이러한 제형은 임의로 멸균된, 활성 성분을 포함하는 수성 및/또는 희석 알콜성 용액 및/또는 현탁액으로서 제조, 패키징 및/또는 판매될 수 있고, 편리하게는 임의의 연무화 및/또는 미립화 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 이러한 제형은 이에 제한되지는 않지만 향미제, 예컨대 사카린 나트륨, 휘발성 오일, 완충제, 표면 활성제, 및/또는 보존제, 예컨대 메틸히드록시벤조에이트를 비롯한 하나 이상의 추가 성분을 더 포함할 수 있다. 이러한 투여 경로로 제공되는 엑적은 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 직경을 가질 수 있다.
폐 전달에 유용한 본원에 기재된 제형은 본 발명의 제약 조성물의 비내 전달에 유용하다. 비내 투여에 적합한 또 다른 제형은 활성 성분을 포함하고 약 0.2 내지 500 마이크로미터의 평균 입자를 갖는 조 분말이다. 이러한 제형은 콧구멍 근처에 고정된 분말 용기로부터 비도를 통한 신속한 흡입에 의해 투여된다.
비강 투여를 위한 제형은 예를 들어 약 0.1% (w/w) 내지 100% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있고, 본원에 기재된 하나 이상의 추가 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 협측 투여를 위한 제형으로 제조, 패키징 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제형은 예를 들어 통상적인 방법을 사용하여 제조된 로젠지 및/또는 정제의 형태일 수 있고, 예를 들어 0.1 내지 20% (w/w)의 활성 성분을 함유할 수 있다 (나머지는 경구 용해성 및/또는 분해성 조성물 및 임의로 본원에 기재된 하나 이상의 추가 성분을 포함함). 다르게는, 협측 투여를 위한 제형은 활성 성분을 포함하는 분말 및/또는 에어로졸화 및/또는 분무화된 용액 및/또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 분말화, 에어로졸화 및/또는 분무화된 제형은 분산되는 경우, 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 입자 및/또는 액적 크기를 가질 수 있고, 본원에 기재된 하나 이상의 추가 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 눈 투여를 위한 제형으로 제조, 패키징 및/또는 판매될 수 있다. 예를 들면, 이러한 제형은 예를 들어 수성 또는 유성 액체 담체 중의 활성 성분의 0.1/1.0% (w/w) 용액 및/또는 현탁액을 비롯한 점안제의 형태일 수 있다. 이러한 점적제는 완충제, 염, 및/또는 본원에 기재된 하나 이상의 다른 추가 성분을 더 포함할 수 있다. 그 밖의 유용한 눈-투여가능한 제형은 활성 성분을 미세결정질 형태 및/또는 리포솜 제제로 포함하는 것들을 포함한다. 점이제 및/또는 점안제가 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다.
비록 본원에 제공된 제약 조성물의 설명은 주로 인간에게 투여하기에 적합한 제약 조성물에 관한 것이나, 통상의 기술자라면 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기에 적합함을 이해할 것이다. 다양한 동물에게 투여하기에 적합한 조성물이 되도록 하기 위해 인간에게 투여하기에 적합한 제약 조성물을 변형하는 것은 널리 알려져 있으며, 통상의 숙련된 수의학 약리학자라면 통상의 실험에 의해 이러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 전형적으로 용이한 투여 및 균일한 투여를 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 1일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 어떠한 특정 대상체 또는 유기체에 대한 구체적인 치료유효 용량 수준은 치료하고자 하는 질환 및 장애의 심각성; 사용되는 구체적 활성 성분의 활성; 사용되는 구체적 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식습관; 사용되는 구체적 활성 성분의 투여 기간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 지속기간; 사용되는 구체적 활성 성분과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 널리 공지된 유사한 인자들을 비롯한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
본원에 제공된 화합물 및 조성물은 소장내 (예를 들어, 경구), 비경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 피하, 심실내, 경피, 피내, 직장, 질내, 복강내, 국소 (분말, 연고, 크림 및/또는 점적제에 의해), 점막, 비강, 구강, 설하를 비롯한 임의의 경로에 의해; 기관내 점적주입, 기관지 점적주입 및/또는 흡입에 의해; 및/또는 경구 스프레이, 비강 스프레이, 및/또는 에어로졸로서 투여될 수 있다. 구체적으로 고려되는 경로는 경구 투여, 정맥내 투여 (예를 들어, 전신성 정맥내 주사), 혈액 및/또는 림프 공급기를 통한 국부 투여, 및/또는 환부 자리에의 직접 투여이다. 일반적으로 가장 적절한 투여 경로는 작용제의 성질 (예를 들어, 위장관의 환경에서의 그의 안정성), 및/또는 대상체의 상태 (예를 들어, 대상체가 경구 투여를 견딜 수 있는지의 여부)를 비롯한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
유효량을 달성하는데 필요한 화합물의 정확한 양은 대상체에 따라, 예를 들어 종, 연령, 대상체의 일반적인 상태, 부작용 또는 장애의 심각성, 특정 화합물(들)의 정체, 투여 방식 등에 따라 다양할 것이다. 원하는 투여량은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 매주, 2주에 1회, 3주에 1회, 또는 4주에 1회 전달될 수 있다. 특정 실시양태에서, 원하는 투여량은 다수의 투여 (예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 또는 그 이상의 투여)를 사용하여 전달될 수 있다.
특정 실시양태에서, 70 kg 성인 인간에게 하루에 1회 이상의 투여를 위한 화합물의 유효량은 단위 투여 형태 당 약 0.0001 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 화합물을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해, 하루에 1회 이상, 하루에 대상체 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 40 mg, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 30 mg, 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 보다 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 25 mg을 전달하기에 충분한 투여량 수준일 수 있다.
본원에 기재된 용량 범위는 제공된 제약 조성물을 성인에게 투여하기 위한 지침을 제공함을 인지할 것이다. 예를 들어, 어린이 또는 청소년에게 투여되는 양은 의료 전문인 또는 관련 기술분야의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 성인에게 투여되는 것보다 낮거나 그와 동일할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 추가의 제약 작용제와 함께 투여될 수 있음을 인지할 것이다. 상기 화합물 또는 조성물은 그의 생체이용률을 개선하고/하거나, 그의 대사를 감소 및/또는 변형하고/하거나, 그의 배설을 억제하고/하거나, 신체 내 그의 분포를 변형하는 추가의 제약 작용제와 함께 투여될 수 있다. 또한, 사용되는 요법은 동일한 장애에 원하는 효과를 달성할 수 있고/있거나 상이한 효과를 달성할 수 있음을 인지할 것이다.
상기 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 추가의 제약 작용제와 동시에, 또는 그 전에, 또는 그에 후속적으로 투여될 수 있으며, 이는 예를 들어 조합 요법으로서 유용할 수 있다. 제약 작용제는 치료 활성제를 포함한다. 제약 작용제는 또한 예방 활성제를 포함한다. 각각의 추가의 제약 작용제는 상기 제약 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 수 있다. 추가의 제약 작용제는 또한 서로 함께 및/또는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물과 함께 1회 용량으로 투여되거나 또는 상이한 용량으로 별도로 투여될 수 있다. 투약법에서 사용되는 특정 조합은 본 발명의 화합물과 추가의 제약 작용제와의 상용성 및/또는 달성하고자 하는 목적한 치료 및/또는 예방 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 조합하여 사용되는 추가의 제약 작용제는 이들이 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는 수준으로 사용될 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 조합하여 사용되는 수준은 개별적으로 사용되는 것보다 더 낮을 것이다.
예시적인 추가의 제약 작용제는 이에 제한되는 것은 아니나 항증식제, 항암제, 항당뇨제, 항염증제, 면역 억제제, 및 통증-완화제를 포함한다. 제약 작용제는 유기 소분자, 예컨대 약물 화합물 (예를 들어, 미국연방규정집 (CFR)에 제공된 바와 같은 미국 식품의약국에 의해 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 단당류, 올리고당류, 다당류, 핵단백질, 뮤코단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포를 포함한다.
또한, 본 발명은 키트 (예를 들어, 제약 팩)를 포괄한다. 본 발명의 키트는 증식성 질환 (예를 들어, 암 (예컨대, 백혈병, 흑색종, 다발성 골수종), 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 자가염증성 질환 또는 자가면역 질환)의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다. 제공되는 키트는 본 발명의 제약 조성물 또는 화합물 및 용기 (예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 주사기, 및/또는 분배기 패키지, 또는 그 밖의 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공되는 키트는 임의로 본 발명의 제약 조성물 또는 화합물의 희석 또는 현탁을 위한 제약 부형제를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기 및 제2 용기에 제공되는 본 발명의 제약 조성물 또는 화합물은 조합되어 하나의 단위 투여 형태를 형성한다.
따라서, 한 측면에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 및 전구약물, 또는 그의 제약 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함한 키트가 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 키트는 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체에서 증식성 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 증식성 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 대상체에게 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 및 전구약물, 또는 그의 제약 조성물을 투여하기 위한 지침서를 추가로 포함한다.
치료 방법 및 용도
본 발명은 또한, 대상체에서 증식성 질환, 예컨대 암 (예를 들어 폐암, 대장암, 췌장암, 담도암 또는 자궁내막암), 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 자가염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위해 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 및 전구약물, 또는 그의 제약 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물을 사용하여 치료 또는 예방하고자 하는 증식성 질환은 Ras의 과활성 또는 Ras의 이상 신호전달과 관련될 수 있다. 특정 실시양태에서, Ras의 과활성 또는 Ras의 이상 신호전달은 Ras 돌연변이에 기인한다. 특정 실시양태에서, Ras 단백질은 K-Ras이다. 특정 실시양태에서, Ras 단백질은 K-Ras G12C이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 Ras의 구아닌 뉴클레오티드 (GN) 결합 자리를 표적화한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 GN 결합 포켓 내 시스테인 12와 공유결합을 형성한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 GN 결합 포켓 내 리신 16과 공유결합을 형성한다. 특정 실시양태에서, GN 결합 포켓 내의 화학식 I 또는 II의 화합물의 공유결합은 추가로 Ras를 활성화시키는 뉴클레오티드 교환을 방지하여 Ras를 불활성 상태로 유지시킨다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 증식성 질환, 예컨대 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 및 자가염증성 질환의 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 암의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 암의 발병 지연, 진행 둔화, 또는 증상의 개선에 유용하다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 암의 치료를 위해 다른 화합물, 약물 또는 치료제와 조합하여 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 이로 제한되지 않으나 청신경종, 선암종, 부신 암, 항문 암, 맥관육종 (예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종), 충수 암, 양성 모노클로날 감마글로불린장애, 담도 암 (예를 들어, 쓸개관암종), 방광 암, 유방 암 (예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두 암종, 유선 암, 유방 수질 암종), 뇌 암 (예를 들어, 수막종; 신경교종, 예를 들어, 성상세포종, 희돌기신경교종; 수아종), 기관지 암, 카르시노이드 종양, 자궁경부 암 (예를 들어, 자궁경부 선암종), 융모막암, 척삭종, 두개인후종, 결장직장 암 (예를 들어, 결장 암, 직장 암, 결장직장 선암종), 상피 암종, 상의세포종, 내피육종 (예를 들어, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈 육종), 자궁내막암 (예를 들어, 자궁 암, 자궁 육종), 식도 암 (예를 들어, 식도의 선암종, 바레트 선암종), 유잉 육종, 안 암 (예를 들어, 안내 흑색종, 망막아세포종), 가족성 과다호산구증가증, 담낭 암, 위 암 (예를 들어, 위 선암종), 위장관 간질 종양 (GIST), 두부경부 암 (예를 들어, 두부경부 편평세포 암종, 경구 암 (예를 들어, 경구 편평세포 암종 (OSCC), 인후 암 (예를 들어, 후두 암, 인두 암, 비인두 암, 구인두 암)), 조혈 암 (예를 들어 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL) (예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수구성 백혈병 (AML) (예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수구성 백혈병 (CML) (예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL) (예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL); 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 (HL) (예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비-호지킨 림프종 (NHL) (예를 들어, B-세포 NHL, 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLCL) (예를 들어, 미만성 큰B-세포 림프종 (DLBCL)), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연대 B-세포 림프종 (예를 들어, 점막-관련 림프계 조직 (MALT) 림프종, 결절 변연대 B-세포 림프종, 비장 변연대 B-세포 림프종), 1차 세로칸 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종 (즉, "발덴스트롬 마크로글로불린혈증"), 모발 세포성 백혈병 (HCL), 면역아세포성 대세포 림프종, 전구 B-림프모세포성 림프종 및 1차 중추신경계 (CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예컨대 전구 T-림프모세포성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (예를 들어, 피부 T-세포 림프종 (CTCL) (예를 들어, 균상식육종, 세자리 증후군), 혈관면역아세포성 T-세포 림프종, 림프절외 자연살해 T-세포 림프종, 장질환형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 미분화 대세포 림프종); 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 및 다발성 골수종 (MM)), 중쇄 질환 (예를 들어, 알파 쇄 질환, 감마 쇄 질환, 뮤 쇄 질환), 혈관모세포종, 염증성 근육섬유모세포 종양, 면역세포 아밀로이드증, 신장 암 (예를 들어, 윌름스 종양이라고도 알려진 신장모세포종, 신세포 암종), 간 암 (예를 들어, 간세포 암 (HCC), 악성 간종양), 폐암 (예를 들어, 기관지성 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암종), 평활근육종 (LMS), 비만세포증 (예를 들어, 전신성 비만세포증), 골수이형성 증후군 (MDS), 중피종, 골수증식성 장애 (MPD) (예를 들어, 진성적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 골수섬유증 (MF)이라고도 알려진 특발성 골수화생 (AMM), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 과호산구성 증후군 (HES)), 신경모세포종, 신경섬유종 (예를 들어, 신경섬유종증 (NF) 유형 1 또는 유형 2, 신경집종증), 신경내분비 암 (예를 들어, 위장관췌장 신경내분비 종양 (GEP-NET), 카르시노이드 종양), 골육종, 난소 암 (예를 들어, 낭종암, 난소 배아 암종, 난소 선암종), 유두상 선암종, 췌장 암 (예를 들어, 췌장 선암종, 관내 유두상 점액 종양 (IPMN), 섬세포 종양), 음경 암 (예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병), 송과체종, 원시 신경외배엽 종양 (PNT), 전립선 암 (예를 들어, 전립선 선암종), 직장 암, 횡문근육종, 침샘 암, 피부 암 (예를 들어, 편평세포 암종 (SCC), 각질가시세포종 (KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC)), 소장 암 (예를 들어, 충수 암), 연조직 육종 (예를 들어, 악성 섬유성조직구종 (MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종), 피지선 암종, 땀샘 암종, 윤활막종, 고환 암 (예를 들어, 고환종, 고환 배아 암종), 갑상선 암 (예를 들어, 갑상선의 유두 암종, 유두상 갑상선 암종 (PTC), 수질성 갑상선 암), 요도 암, 질 암 및 외음 암 (예를 들어, 외음문의 파제트병)을 비롯한 암의 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 폐암의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 폐암의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 대장암의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 췌장암의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 담도암 또는 자궁내막암의 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 증식성 질환은 양성 신생물이다. 본원에 개시되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 모든 유형의 양성 신생물이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 혈관신생과 관련된다. 본원에 개시되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 모든 유형의 혈관신생이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 특정 실시양태에서, 증식성 질환은 염증성 질환이다. 본원에 개시되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 모든 유형의 염증성 질환이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 특정 실시양태에서, 염증성 질환은 류마티스성 관절염이다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 자가염증성 질환이다. 본원에 개시되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 모든 유형의 자가염증성 질환이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 자가면역 질환이다. 본원에 개시되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 모든 유형의 자가면역 질환이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다.
본원에 기재된 세포는 비정상 세포일 수 있다. 세포는 시험관내 또는 생체내의 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포는 증식성 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 혈액 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 림프구이다. 특정 실시양태에서, 세포는 암 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 CLL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 흑색종 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 다발성 골수종 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 양성 신생 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 내피 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 면역 세포이다.
본 발명은 또한 생물학적 샘플 또는 대상체에서 세포 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 세포의 아폽토시스를 유도하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 Ras 활성 또는 Ras 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지 유도체 또는 전구약물, 또는 그의 제약 조성물을 대상체에게 투여하거나 또는 생물학적 샘플과 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 대상체에게 투여하거나 또는 생물학적 샘플과 접촉시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 본원에 기재된 하나 이상의 추가의 제약 작용제와 조합하여 투여된다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 항암제이다. 항암제는 생물학적치료 항암제뿐만 아니라 화학요법제를 포괄한다. 예시적인 생물학적치료 항암제는 이에 제한되는 것은 아니나 인터페론, 사이토킨 (예를 들어, 종양 괴사 인자, 인터페론 α, 인터페론 γ), 백신, 조혈 성장 인자, 모노클로날 혈청요법, 면역자극제 및/또는 면역조절제 (예를 들어, IL-1, 2, 4, 6 또는 12), 면역 세포 성장 인자 (예를 들어, GM-CSF) 및 항체 (예를 들어, HERCEPTIN (트라츠주마브), T-DM1, AVASTIN (베바시주마브), ERBITUX (세툭시마브), VECTIBIX (파니투무마브), RITUXAN (리툭시마브), BEXXAR (토시투모마브))를 포함한다. 예시적인 화학요법제는 이에 제한되는 것은 아니나 항에스트로겐제 (예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜 및 메게스트롤), LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린 및 류프롤리드), 항안드로겐제 (예를 들어, 플루타미드 및 비칼루타미드), 광역학 요법 (예를 들어, 베르토포르핀 (BPD-MA), 프탈로시아닌, 감광제 Pc4, 및 데메톡시-하이포크렐린 A (2BA-2-DMHA)), 질소 머스타드 (예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 에스트라무스틴 및 멜팔란), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴 (BCNU) 및 로무스틴 (CCNU)), 알킬술포네이트 (예를 들어, 부술판 및 트레오술판), 트리아젠 (예를 들어, 다카르바진, 테모졸로미드), 백금 함유 화합물 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴), 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈), 탁소이드 (예를 들어, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 등가물, 예컨대 나노입자 알부민-결합된 파클리탁셀 (ABRAXANE), 도코사헥사에노산 결합된-파클리탁셀 (DHA-파클리탁셀, 탁소프렉신), 폴리글루타메이트 결합된-파클리탁셀 (PG-파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스, CT-2103, XYOTAX), 종양-활성화된 전구약물 (TAP) ANG1005 (3개의 파클리탁셀 분자에 결합된 안지오펩(Angiopep)-2), 파클리탁셀-EC-1 (erbB2-인지 펩티드 EC-1에 결합된 파클리탁셀), 및 글루코스-접합된 파클리탁셀, 예를 들어 2'-파클리탁셀 메틸 2-글루코피라노실 숙시네이트; 데세탁셀, 탁솔), 에피포도필린 (예를 들어, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 토포테칸, 9-아미노캄토테신, 캄토이리노테칸, 이리노테칸, 크리스나톨, 미토마이신 C), 항대사물질, DHFR 억제제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 디클로로메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 에다트렉세이트), IMP 디히드로게나제 억제제 (예를 들어, 미코페놀산, 트리아조푸린, 리바비린 및 EICAR), 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제 (예를 들어, 히드록시우레아 및 데페록사민), 우라실 유사체 (예를 들어, 5-플루오로우라실 (5-FU), 플록스우리딘, 독시플루리딘, 라티트렉세드, 테가푸르-우라실, 카펙시타빈), 시토신 유사체 (예를 들어, 시타라빈 (아라 C), 시토신 아라비노시드 및 플루다라빈), 푸린 유사체 (예를 들어, 메르캅토푸린 및 티오구아닌), 비타민 D3 유사체 (예를 들어, EB 1089, CB 1093, 및 KH 1060), 이소프레닐화 억제제 (예를 들어, 로바스타틴), 도파민성 신경독 (예를 들어, 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온), 세포 사이클 억제제 (예를 들어, 스타우로스포린), 악티노마이신 (예를 들어, 악티노마이신 D, 닥티노마이신), 블레오마이신 (예를 들어, 블레오마이신 A2, 블레오마이신 B2, 펩플로마이신), 안트라시클린 (예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 페길화된 리포솜 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 피라루비신, 조루비신, 미톡산트론), MDR 억제제 (예를 들어, 베라파밀), Ca2 + ATPase 억제제 (예를 들어, 타프시가르긴), 이마티닙, 탈리도미드, 레날리도미드, 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 악시티닙 (AG013736), 보수티닙 (SKI-606), 세디라닙 (RECENTINTM, AZD2171), 다사티닙 (SPRYCEL®, BMS-354825), 엘로티닙 (TARCEVA®), 게피티닙 (IRESSA®), 이마티닙 (글리벡(Gleevec)®, CGP57148B, STI-571), 라파티닙 (TYKERB®, TYVERB®), 레스타우르티닙 (CEP-701), 네라티닙 (HKI-272), 닐로티닙 (TASIGNA®), 세막사닙 (세막시닙, SU5416), 수니티닙 (SUTENT®, SU11248), 토세라닙 (PALLADIA®), 반데타닙 (ZACTIMA®, ZD6474), 바탈라닙 (PTK787, PTK/ZK), 트라츠주마브 (HERCEPTIN®), 베바시주마브 (AVASTIN®), 리툭시마브 (RITUXAN®), 세툭시마브 (ERBITUX®), 파니투무마브 (VECTIBIX®), 라니비주마브 (루센티스(Lucentis)®), 닐로티닙 (TASIGNA®), 소라페닙 (NEXAVAR®), 에베롤리무스 (AFINITOR®), 알렘츠주마브 (CAMPATH®), 겜츠주마브 오조가미신 (MYLOTARG®), 템시롤리무스 (TORISEL®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, 도비티닙 락테이트 (TKI258, CHIR-258), BIBW 2992 (TOVOKTM), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, 티보자닙 (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, 및/또는 XL228), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉 (VELCADE)), mTOR 억제제 (예를 들어, 라파마이신, 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD-001), 리다포롤리무스, AP23573 (아리아드(Ariad)), AZD8055 (아스트라제네카(AstraZeneca)), BEZ235 (노바티스(Novartis)), BGT226 (노바티스), XL765 (사노피 아벤티스(Sanofi Aventis)), PF-4691502 (화이자(Pfizer)), GDC0980 (제네텍(Genetech)), SF1126 (세마포에(Semafoe)) 및 OSI-027 (OSI)), 오블리메르센, 겜시타빈, 카르미노마이신, 레우코보린, 페메트렉세드, 시클로포스파미드, 다카르바진, 프로카르비진, 프레드니솔론, 덱사메타손, 캄파테신, 플리카마이신, 아스파라기나제, 아미노프테린, 메토프테린, 포르피로마이신, 멜팔란, 레우로시딘, 레우로신, 클로람부실, 트라벡테딘, 프로카르바진, 디스코데르몰리드, 카르미노마이신, 아미노프테린 및 헥사메틸 멜라민을 포함한다.
특정 실시양태에서, 치료하고자 하는 대상체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 사육 동물, 예컨대 개, 고양이, 소, 돼지, 말, 양 또는 염소이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 반려동물, 예컨대 개 또는 고양이이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 가축, 예컨대 소, 돼지, 말, 양 또는 염소이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 동물원 동물이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 연구 동물, 예컨대 설치류, 개, 또는 비-인간 영장류이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 형질전환 동물, 예컨대 형질전환 마우스 또는 형질전환 돼지이다.
실시예
본원에 기재된 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록, 하기 실시예를 기술한다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적을 위한 것이지 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안됨을 이해하여야 한다.
상업적으로 이용가능한 시약 및 용매는 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 모든 반응은 0.25 mm 이. 머크(E. Merck) 예비-코팅된 실리카겔 플레이트 (60 F254)를 사용한 박층 크로마토그래피 (TLC), 및/또는 썬파이어(SunFire)TM C18 컬럼 (4.6 x 50 mm, 5 ㎛ 입자 크기)을 사용한 워터스(Waters) LCMS 시스템 (워터스 2489 UV/가시광 검출기, 워터스 3100 매스(Mass), 워터스 515 HPLC 펌프, 워터스 2545 바이너리 구배 모듈(Binary Gradient Module), 워터스 시약 매니저(Waters Reagent Manager), 워터스 2767 샘플 매니저)에 의해 다음과 같이 모니터링하였다: 방법 A; 용매 구배 = 99% A ＠ 0분, 0% A ＠ 5분; 방법 B; 용매 구배 = 99% A ＠ 0분, 50% A ＠ 5분 용매 A = 물 중의 0.035% TFA; 용매 B = MeOH 중의 0.035% TFA; 유속 : 2.5 mL/분. 반응 생성물의 정제는 텔레딘 이스코 레디셉(Teledyne Isco RediSep)®Rf 고성능 골드(High Performance Gold) 또는 실리사이클 실리아셉(Silicycle SiliaSep)TM 고성능 컬럼 (4 g, 12 g 또는 24 g)을 갖는 콤비플래쉬(CombiFlash)®Rf를 사용한 플래쉬 크로마토그래피 및 썬파이어TM 프렙(Prep) C18 컬럼 (19 x 50 mm, 5 ㎛ 입자 크기)을 사용한 워터스 LCMS 시스템에 의해 다음과 같이 수행하였다: 용매 구배 = 100% A ＠ 0분, 20% A ＠ 6분; 용매 A = 물 중의 0.035% TFA; 용매 B = MeOH 중의 0.035% TFA; 유속 : 25 mL/분. 모든 화합물의 순도는 95%를 초과하였고, 워터스 LCMS 시스템을 사용하여 분석하였다. 1H NMR 스펙트럼은 배리안 이노바(Varian Inova)-500 또는 600 (1H NMR의 경우 500 또는 600 MHz) 분광계를 사용하여 얻었다. 화학적 이동은 1H NMR의 경우 클로로포름 (δ = 7.26) 또는 1H의 경우 디메틸 술폭시드 (δ = 2.50)에 대해 기록하였다. 데이타는 (br = 폭넓음, s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선)으로 기록하였다.
화합물
실시예 1.
2- 아크릴아미도에틸 ((( 2R,3S,4R,5R )-5-(2-아미노-6-옥소-1H- 푸린 -9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸) 하이드로젠 포스페이트
Figure pct00124
<반응식 1>
Figure pct00125
단계 1. tert -부틸 (2-(((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(2-시아노에톡시)포스포릴)옥시)에틸)카르바메이트
Figure pct00126
DMF (2 mL) 중의 tert-부틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트 (45.0 μL, 0.29 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DIPEA (152.0 μL, 0.87 mmol) 및 3-((클로로(디이소프로필아미노)포스피노)옥시)프로판엔니트릴 (97.3 μL, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 1시간 동안 더 교반하였다. 상기 혼합물에 2',3'-O-이소프로필리덴구아노신 (70.5 mg, 0.22 mmol) 및 5-(에틸티오)-테트라졸 (113.2 mg, 0.87 mmol)을 첨가하고, 이를 1시간 더 교반하였다. 후속적으로, m-CPBA (70%, 53.7 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DMSO (1 mL)로 희석하고, 분취 역상 HPLC (메탄올/물 구배)에 의해 직접 정제하여 tert-부틸 (2-(((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(2-시아노에톡시)포스포릴)옥시)에틸)카르바메이트를 제공하였다. MS m/z: 600.34 (M+1).
단계 2. (( 2R,3S,4R,5R )-5-(2-아미노-6-옥소-1H- 푸린 -9(6H)-일)-3,4- 디히드 록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 (2-아미노에틸) 하이드로젠 포스페이트
Figure pct00127
tert-부틸 (2-(((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(2-시아노에톡시)포스포릴)옥시)에틸)카르바메이트 (15.7 mg, 0.022 mmol)를 주위 온도에서 33%의 메틸아민의 에탄올 용액 (1 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 그런 다음, 잔여물을 디클로로메탄 (1 mL), 물 (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 분취 역상 HPLC (메탄올/물 구배)에 의해 직접 정제하여 ((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 (2-아미노에틸) 하이드로젠 포스페이트를 제공하였다. MS m/z: 407.47 (M+1).
단계 3. 2- 아크릴아미도에틸 ((( 2R,3S,4R,5R )-5-(2-아미노-6-옥소-1H- 푸린 -9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸) 하이드로젠 포스페이트
Figure pct00128
DMF (1 mL) 중의 ((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 (2-아미노에틸) 하이드로젠 포스페이트 (25.0 mg, 0.05 mmol)의 용액에 DIPEA (43.3 μL, 0.25 mmol) 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 아크릴레이트 (12.6 mg, 0.75 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 물 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (10 mL, 2회)으로 세척하였다. 수성층을 진공 하에 농축시키고, 물 (1 mL)로 희석하고, 분취 역상 HPLC (메탄올/물 구배)에 의해 직접 정제하여 2-아크릴아미도에틸 (((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸) 하이드로젠 포스페이트를 제공하였다. MS m/z: 461.39 (M+1).
실시예 2.
(2- 클로로아세트아미도 )-((((((( 2R,3S,4R,5R )-5-(2-아미노-6-옥소-1H- 푸린 -9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)옥시)(히드록시)포스포릴)옥시)에탄
Figure pct00129
<반응식 2>
Figure pct00130
단계 1. tert -부틸 (2-(( 비스(벤질옥시)포스포릴 ) 옥시 )에틸) 카르바메이트
Figure pct00131
tert-부틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트 (1.0 g, 6.2 mmol)와 디벤질 디이소프로필포스포르아미디트 (4.2 mL, 12.4 mmol)의 혼합물에 0.45 M의 테트라졸의 아세토니트릴 용액 (42 mL, 18.6 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 주위 온도에서, 상기 반응 혼합물에 m-CPBA (70%, 4.59 g, 18.6 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 더 교반하였다. 혼합물 중의 침전물을 셀라이트(celite)® 패드를 통해 여과시키고, 여과 케이크를 디클로로메탄 (100 mL)으로 추가로 세척하였다. 합한 여과액을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 나트륨 바이카르보네이트 포화 수용액 (100 mL, 5회) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (4% 메탄올-디클로로메탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)에틸)카르바메이트 (2.6 g, 두 단계에 걸쳐 68%)를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00132
단계 2. 2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)옥시)(히드록시)포스포릴)옥시)에틸아민
Figure pct00133
메탄올 (35 mL) 중의 tert-부틸 (2-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)에틸)카르바메이트 (707.7 mg, 1.68 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (468.1 μL, 3.36 mmol) 및 Pd/C (500 mg)를 주위 온도에서 첨가하였다. 상기 현탁액을 함유하는 플라스크에 하우스 진공을 인가하고, 상기 플라스크에 수소 기체를 배면-충전하였다. 이 공정을 3회 더 반복하였다. 수소 분위기 하에서, 상기 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (50 mL)로 희석하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 추가의 메탄올 (50 mL)로 세척하고, 합한 유기 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조(crude) 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸 포스페이트-디-트리에틸아민 염을 피리딘 (9 mL)에 용해시킴으로써 조 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸 포스페이트-디-트리에틸아민 염의 스톡 용액을 수득하고, 이 용액을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00134
피리딘 (1 mL) 중의 구아노신 5'-모노포스포모르폴리데이트-4-모르폴린-N,N'-디시클로헥실카르복스아미딘 염 (98.4 mg, 0.14 mmol)의 현탁액에 피리딘 (726 μL) 중의 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸 포스페이트-디-트리에틸아민 염 (60.1 mg, 0.14 mmol)의 용액에 이어 5-(에틸티오)-테트라졸 (52.9 mg, 0.41 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (2 mL)로 희석하고, 분취 역상 HPLC (메탄올/물 구배)로 직접 정제하여 tert-부틸 (2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)옥시)(히드록시)포스포릴)옥시)에틸)카르바메이트 (50.3 mg, 53%)를 제공하였다. MS m/z: 587.29 (M+1).
tert-부틸 (2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)옥시)(히드록시)포스포릴)-옥시)에틸)카르바메이트 (50.3 mg, 0.072 mmol)를 주위 온도에서 디클로로메탄 (1 mL)과 물 (1 mL)과 트리플루오로아세트산 (1 mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (2 mL)로 희석하고, 분취 역상 HPLC (메탄올/물 구배)에 의해 직접 정제하여 2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)옥시)(히드록시)포스포릴)-옥시)에틸아민 (7.8 mg, 18 %)을 제공하였다.
Figure pct00135
단계 3. 2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일 2- 클로로아세테이트
Figure pct00136
클로로포름 (8.5 mL) 중의 N-히드록시숙신이미드 (640.3 mg, 5.56 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (861.6 μL, 6.18 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 그런 다음, α-클로로아세틸 클로라이드를 5분에 걸쳐 적가하고, 0 ℃에서 20분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음같이 찬 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 진공 하에서 1.7 mL의 부피로 농축시킨 다음, 나트륨 술페이트로 건조시키고 여과하였다. 생성된 용액에 에틸 아세테이트 (170 μL) 및 헥산 (1.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 2시간 동안 교반하여 백색 고체를 침전시켰다. 이를 여과하고, 먼저 얼음같이 찬 10 mL 부분의 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)에 이어 10 mL 헥산/에틸 아세테이트 (9:1) 및 마지막으로 헥산 (10 mL, 2회)으로 세척하였다. 생성된 백색 고체를 하우스 진공 하에 건조시켜 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-클로로아세테이트 (563.9 mg, 53%)을 얻었다.
Figure pct00137
단계 4. (2-클로로아세트아미도)-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)옥시)(히드록시)포스포릴)옥시)에탄
Figure pct00138
DMF (1 mL) 중의 2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)옥시)(히드록시)포스포릴)옥시)에틸아민 (7.8 mg, 0.013 mmol)의 용액에 DIPEA (11.3 μL, 0.065 mmol) 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-클로로아세테이트 (5.0 mg, 0.026 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 물 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 세척하였다. 수성층을 진공 하에 농축시키고, 물 (1 mL)로 희석하고, 분취 역상 HPLC (메탄올/물 구배)에 의해 직접 정제하여 (2-클로로아세트아미도)-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)옥시)(히드록시)포스포릴)-옥시)에탄 (4.3 mg, 49%)을 제공하였다.
Figure pct00139
실시예 3.
(2S)-2- 프로필펜틸 2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)옥시)(2-(2-클로로아세트아미도)에톡시)포스포릴)아미노)프로파노에이트
Figure pct00140
<반응식 3>
Figure pct00141
단계 1. (2S)-2- 프로필펜틸 2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)옥시)(2-아미노에톡시)포스포릴)아미노)프로파노에이트
Figure pct00142
디클로로메탄 (14.2 mL) 중의 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (1.14 g, 6.0 mmol)의 용액에 2-프로필펜탄-1-올 (941.4 μL, 6.0 mmol), DMAP (73.3 mg, 0.6 mmol) 및 EDCI (1.27 g, 6.6 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 농황색 용액을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 나트륨 바이카르보네이트 포화 수용액 (100 mL, 3회) 및 염수 (100 mL, 2회)로 세척하였다. 유기층을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 (S)-2-프로필펜틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트를 함유하는 잔류물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS m/z: 302.00 (M+1).
에틸 아세테이트 (10 mL) 중의 조 (S)-2-프로필펜틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트의 용액에 4 N의 염산의 디옥산 용액 (10.5 mL, 42 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 상기 황색 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 (S)-2-프로필펜틸 2-아미노프로파노에이트를 함유하는 잔류물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS m/z: 201.94 (M+1).
피리딘 (13 mL) 중의 디페닐포스핀 옥시드 (1.15 mL, 6.0 mmol)의 용액에 피리딘 (13 mL) 중의 9-플루오렌메탄올 (981.2 mg, 5.0 mmol)의 용액을 -5 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 피리딘 (13 mL) 중의 tert-부틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트 (1.08 mL, 7.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 이를 40 ℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸) 포스포네이트를 함유하는 잔류물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS m/z: 403.83 (M+1).
THF (25 mL) 중의 조 (S)-2-프로필펜틸 2-아미노프로파노에이트의 용액에 트리에틸아민 (1.39 mL, 10 mmol) 및 사염화탄소 (2.5 mL)를 -5 ℃에서 첨가하였다. 이 혼합물에 THF (10 mL) 중의 조 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸) 포스포네이트를 -5 ℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, 0.1 N 염산 (150 mL, 3회)으로 세척하였다. 유기층을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올-디클로로메탄)로 정제하여 (((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)(((S)-1-옥소-1-((2-프로필펜틸)옥시)프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)페르뮴을 제공하였다. MS m/z: 603.21 (M+1).
디클로로메탄 (5 mL) 중의 (((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)(((S)-1-옥소-1-((2-프로필펜틸)옥시)프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)페르뮴 (1.0 mmol)의 용액에 피페리딘 (1 mL)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하니 백색 침전물이 형성되었다. 침전물을 중력에 의한 여과지를 통해 여과시켰다. 여과액에 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가하고, 수회 진탕 후 2개의 층이 형성 및 분리되었다. 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 조 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸 (1-옥소-1-((2-프로필펜틸)옥시)프로판-2-일)포스포르아미데이트-피페리딘 염을 함유하는 잔류물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS m/z: 425.40 (M+1).
피리딘 (1 mL) 중의 구아노신 5'-모노포스포모르폴리데이트-4-모르폴린-N,N'-디시클로헥실카르복스아미딘 염 (93.6 mg, 0.13 mmol)의 현탁액에 피리딘 (1 mL) 중의 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸 (1-옥소-1-((2-프로필펜틸)옥시)프로판-2-일)포스포르아미데이트-피페리딘 염 (85.4 mg, 0.17 mmol)의 용액에 이어 5-(에틸티오)-테트라졸 (50.4 mg, 0.39 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 (2S)-2-프로필펜틸 2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)옥시)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 함유하는 잔류물을 주위 온도에서 디클로로메탄 (1 mL)과 물 (1 mL)과 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (1 mL)로 희석하고, 분취 역상 HPLC (메탄올/물 구배)로 정제하여 (2S)-2-프로필펜틸 2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)옥시)(2-아미노에톡시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 제공하였다. MS m/z: 670.46 (M+1).
단계 2. (2S)-2- 프로필펜틸 2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)옥시)(2-(2-클로로아세트아미도)에톡시)포스포릴)아미노)프로파노에이트
Figure pct00143
DMF (1 mL) 중의 (2S)-2-프로필펜틸 2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)옥시)(2-아미노에톡시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 (15.0 mg, 0.019 mmol)의 용액에 DIPEA (16.7 μL, 0.096 mmol) 및 2.17 (7.3 mg, 0.038 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이를 물 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 세척하였다. 수성층을 진공 하에 농축시키고, 물 (1 mL)로 희석하고, 분취 역상 HPLC (메탄올/물 구배)에 의해 직접 정제하여 (2S)-2-프로필펜틸 2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)옥시)(2-(2-클로로아세트아미도)에톡시)포스포릴)아미노)-프로파노에이트를 제공하였다. MS m/z: 746.41 (M+1).
상응하는 출발 화합물을 사용하여 실시예 1, 2 및 3에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조된 화합물들을 하기 표 1에 나타내었다.
표 1. 실시예 1, 2 및 3에 기초하여 제조된 추가의 화합물:
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
실시예 21.
N-(2-((2-(((( 2R,3S,4R,5R )-5-(2-아미노-6-옥소-1H- 푸린 -9(6H)-일)-3,4- 디히 드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)아크릴아미드
<반응식 4>
Figure pct00148
단계 1. 2-아미노-9-(( 2R,3R,4S,5S )-3,4-디히드록시-5-( 아이오도메틸 )-테트라히드로푸란-2-일)-1H-푸린-6(9H)-온.
Figure pct00149
무수 DMF (135 mL) 중의 구아노신 (1.0 g, 3.54 mmol)과 트리페닐포스핀 (3.06 g, 11.67 mmol)과 이미다졸 (1.59 g, 24.33 mmol)의 현탁액에 아이오딘 (2.85 g, 11.22 mmol)을 격렬히 교반하면서 0 ℃에서 5분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 오렌지색 용액을 실온으로 냉각시키고, 4시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (130 mL)과 물 (40 mL)의 혼합물에 부었다. 백색 침전물물을 여과하고, DCM (10 mL)으로 세척하고, 질소 기체 유동을 통해 건조시켜 2-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-(아이오도메틸)-테트라히드로푸란-2-일)-1H-푸린-6(9H)-온을 백색 분말로서 68% 수율 (940 mg)로 수득하였다.
Figure pct00150
단계 2. 2-아미노-9-(( 2R,3R,4S,5R )-5-( 아지도메틸 )-3,4- 디히드록시테트라히드로푸란 -2-일)-1H-푸린-6(9H)-온
Figure pct00151
무수 DMF (5 mL) 중의 2-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-(아이오도메틸)-테트라히드로푸란-2-일)-1H-푸린-6(9H)-온 (740 g, 1.90 mmol)의 현탁액에 나트륨 아지드 (250 mg, 3.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 22시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거하고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 고체 잔류물을 15분 동안 초음파처리하고, 여과하고, 물로 세척하고, 질소 기체 유동을 통해 건조시켰다. 조 생성물을 EtOH (2.5 mL) 및 디에틸에테르 (2.5 mL)로 헹구고, 질소 기체 유동을 통해 건조시켜 2-아미노-9-((2R,3R,4S,5R)-5-(아지도메틸)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-1H-푸린-6(9H)-온을 갈색 분말로서 72% 수율 (420 mg)로 수득하였다. RT : 1.86 (방법 : A), 질량 m/z: 309.23 (M+1).
단계 3. 2-아미노-9-(( 2R,3R,4S,5R )-3,4-디히드록시-5-( 아미노메틸 )-테트라히드로푸란-2-일)-1H-푸린-6(9H)-온
Figure pct00152
무수 피리딘 (8 ml) 중의 2-아미노-9-((2R,3R,4S,5R)-5-(아지도메틸)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-1H-푸린-6(9H)-온 (400 mg, 1.30 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (680 mg, 2.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 물 (8 mL) 및 암모니아수 (35%, 2.6 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 더 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거하고, 에틸아세테이트 (34 mL)를 첨가하였다. 고체 잔류물을 15분 동안 초음파처리하고, 여과하고, 차가운 에틸아세테이트로 세척하고, 질소 기체 유동을 통해 건조시켰다. 조 생성물을 차가운 에틸아세테이트-메탄올 및 물로 헹구고, 질소 기체 유동을 통해 건조시켜 2-아미노-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(아미노메틸)-테트라히드로푸란-2-일)-1H-푸린-6(9H)-온을 백색 분말로서 65% 수율 (240 mg)로 수득하였다.
단계 4. 3-(((( 2R,3S,4R,5R )-5-(2-아미노-6-옥소-1H- 푸린 -9(6H)-일)-3,4- 디히드록시테트라히드로푸란 -2-일)메틸)아미노)-4-에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온
Figure pct00153
무수 DMF (10 mL) 중의 2-아미노-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(아미노메틸)-테트라히드로푸란-2-일)-1H-푸린-6(9H)-온 (200 mg, 0.71 mmol)의 용액에 DIPEA (0.25 mL, 1.42 mmol) 및 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온 (132 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거하고, 아세톤 (5 mL)을 첨가하였다. 고체 잔류물을 15분 동안 초음파처리하고, 여과하고, 차가운 아세톤으로 세척하고, 질소 기체 유동을 통해 건조시켜 3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4-에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온을 담황색 분말로서 62% 수율 (180 mg)로 수득하였다. RT : 2.05 (방법 : A), 질량 m/z: 407.27 (M+1).
단계 5. 3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4-((2-아미노에틸)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
Figure pct00154
무수 DMF (1 mL) 중의 3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4-에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온 (70 mg, 0.17 mmol)의 용액에 DIEPA (44 μL, 0.26 mmol) 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (30 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO (1mL)로 희석하였다. 상기 용액을 분취 역상 HPLC (메탄올/물 구배)에 의해 직접 정제하였다. 진공 하에 용매를 제거하였다. 농축된 혼합물에 물 (1mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 트리플루오로아세트산을 제거하고, 상기 수용액을 동결건조시켜 3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4-((2-아미노에틸)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온 트리플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 94% 수율 (82 mg)로 수득하였다. RT : 0.85 (방법 : A), 질량 m/z: 421.25 (M+1).
단계 6. N-(2-((2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)아크릴아미드
Figure pct00155
무수 DMF (1 mL) 중의 3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4-((2-아미노에틸)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온 트리플루오로아세트산 염 (40 mg, 0.08 mmol)에 DIPEA (42 μL, 0.24 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (7.3 μL, 0.09 mmol)를 0 ℃에서 2시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 DMSO (1 mL)로 희석하고, 분취 역상 HPLC (메탄올/물 구배)에 의해 직접 정제하였다. 진공 하에 메탄올을 제거하고, 상기 수용액을 동결건조시켜 N-(2-((2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)아크릴아미드 트리플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 88% 수율 (38 mg)로 수득하였다. RT : 1.83 (방법 : A), 질량 m/z: 475.25 (M+1).
실시예 31
(E)-N-(2-((2-(((( 2R,3S,4R,5R )-5-(2-아미노-6-옥소-1,6- 디히드로 -9H- 푸린 -9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)-4-(4-((4-클로로-5-아이오도-2-메톡시페닐)글리실)피페라진-1-일)부트-2-엔아미드
<반응식 5>
Figure pct00156
단계 1. tert -부틸 (E)-4-(4- 에톡시 -4- 옥소부트 -2-엔-1-일)피페라진-1- 카르복실레이트
Figure pct00157
무수 THF (26 mL) 중의 에틸 (E)-4-브로모부트-2-에노에이트 (3.0 g, 26 mmol)와 1-Boc-피페라진 (2.9 g, 26 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (6.48 mL, 78 mmol)을 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (E)-4-(4-에톡시-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다 (3.7 g, 80%). RT (체류 시간 (분)): 1.83 (방법: A), 질량 m/z: 299.12 (M+1).
단계 2. 에틸 (E)-4-(피페라진-1-일) 부트 -2- 에노에이트
Figure pct00158
TFA (10 mL)와 DCM (10 mL)의 혼합물 중의 tert-부틸 (E)-4-(4-에톡시-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 3.3 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 감압 하에 휘발물질을 제거하고, 고체 잔류물을 연화처리하고, 여과하고, 질소 기체 유동을 통해 건조시켜 에틸 (E)-4-(피페라진-1-일)부트-2-에노에이트를 백색 분말로서 95% 수율 (630 mg)로 수득하였다. RT: 0.97 (방법: A), 질량 m/z: 199.08 (M+1).
단계 3. (E)-4-(4-((4- 클로로 -5- 아이오도 -2- 메톡시페닐 )글리실)피페라진-1-일)부트-2-엔산
Figure pct00159
무수 DMF (3.4 ml) 중의 에틸 (E)-4-(피페라진-1-일)부트-2-에노에이트 (135 mg, 0.68 mmol)와 (4-클로로-5-아이오도-2-메톡시페닐)글리신 (233 mg, 0.68 mmol)의 용액에 HATU (387 mg, 1.02 mmol) 및 DIPEA (0.237 mL, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (4 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 상기 오일을 THF (2 mL)와 물 (1 mL)의 혼합물에 용해시키고, 여기에 리튬 히드록시드 (86 mg, 2.04 mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 백색 분말 (200 mg, 60%)을 수득하였다. RT: 2.38 (방법: A), 질량 m/z: 494.29 (M+1).
단계 4. (E)-N-(2-((2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1,6-디히드로-9H-푸린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)-4-(4-((4-클로로-5-아이오도-2-메톡시페닐)글리실)피페라진-1-일)부트-2-엔아미드
Figure pct00160
무수 DMF (0.5 mL) 중의 (E)-4-(4-((4-클로로-5-아이오도-2-메톡시페닐)글리실)피페라진-1-일)부트-2-엔산 (15 mg, 0.03 mmol)과 3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1,6-디히드로-9H-푸린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4-((2-아미노에틸)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온 (13 mg, 0.03 mmol)의 용액에 HATU (17 mg, 0.05 mmol) 및 DIPEA (0.011 mL, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 5시간 동안 교반한 후 물로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하고, 수성층을 수집하고 분취 역상 HPLC (메탄올/물 구배)에 의해 직접 정제하여 (E)-N-(2-((2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1,6-디히드로-9H-푸린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)-4-(4-((4-클로로-5-아이오도-2-메톡시페닐)글리실)피페라진-1-일)부트-2-엔아미드 (1.2 mg, 4%)를 제공하였다. RT: 2.23 (방법: A), 질량 m/z: 896.50 (M+1).
실시예 32.
3-(((( 2R,3S,4R,5R )-5-(2-아미노-6-옥소-1,6- 디히드로 -9H- 푸린 -9-일)-3,4- 디히드록시테트라히드로푸란 -2-일)메틸)아미노)-4-((2-(((E)-4-(4-((4-클로로-5-아이오도-2-메톡시페닐)글리실)피페라진-1-일)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(메틸)아미노)에틸)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
<반응식 6>
Figure pct00161
단계 1. tert -부틸 (E)-4-(4- 브로모부트 -2- 에노일 )피페라진-1- 카르복실레이트
Figure pct00162
DCM (20 mL) 중의 (E)-4-브로모부트-2-엔산 (200 mg, 1.2 mmol)의 용액에 무수 DMF 한방울을 첨가한 다음 0 ℃에서 옥살릴 클로라이드 (6.48 mL, 78 mmol)를 적가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM (6 mL)에 재용해시켰다. 상기 혼합물에 1-Boc-피페라진 (225 mg, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.51 mL, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 상기 황색 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0-10% 메탄올-디클로로메탄)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (E)-4-(4-브로모부트-2-에노일)피페라진-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다. RT: 2.95 (방법: A), 질량 m/z: 333.36 (M+1).
단계 2. 3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1,6-디히드로-9H-푸린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4-((2-(메틸((E)-4-옥소-4-(피페라진-1-일)부트-2-엔-1-일)아미노)에틸)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
Figure pct00163
무수 DMF (0.5 mL) 중의 tert-부틸 (E)-4-(4-브로모부트-2-에노일)피페라진-1-카르복실레이트 (46 mg, 0.12 mmol)와 3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1,6-디히드로-9H-푸린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4-((2-(메틸아미노)에틸)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 12시간 동안 교반한 후 물로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하고, 수성층을 수집하고 분취 역상 HPLC (메탄올/물 구배)에 의해 직접 정제하여 tert-부틸 4-((E)-4-((2-((2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1,6-디히드로-9H-푸린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)(메틸)아미노)부트-2-에노일)피페라진-1-카르복실레이트를 백색 분말로서 제공하였다. RT: 1.72 (방법: A), 질량 m/z: 687.61 (M+1). 후속적으로 상기 백색 분말을 실온에서 1시간 동안 DCM-TFA (1:1) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1,6-디히드로-9H-푸린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4-((2-(메틸((E)-4-옥소-4-(피페라진-1-일)부트-2-엔-1-일)아미노)에틸)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온을 백색 분말 (30 mg, 37%)로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3. 3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1,6-디히드로-9H-푸린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4-((2-(((E)-4-(4-((4-클로로-5-아이오도-2-메톡시페닐)글리실)피페라진-1-일)-4-옥소부트-2-엔-1-일)(메틸)아미노)에틸)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
Figure pct00164
무수 DMF (1 ml) 중의 3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1,6-디히드로-9H-푸린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4-((2-(메틸((E)-4-옥소-4-(피페라진-1-일)부트-2-엔-1-일)아미노)에틸)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온 (20 mg, 0.03 mmol)과 (4-클로로-5-아이오도-2-메톡시페닐)글리신 (12 mg, 0.03 mmol)의 용액에 HATU (19 mg, 0.05 mmol) 및 DIPEA (0.012 mL, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 12시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하고, 수성층을 수집하고 분취 역상 HPLC (메탄올/물 구배)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 제공하였다. RT: 2.44 (방법: A), 질량 m/z: 910.61 (M+1).
실시예 4에 기초하여 제조된 화합물들을 하기 표 2에 나타내었다.
표 2. 실시예 21, 31 또는 32에 기초하여 제조된 화합물.
Figure pct00165
Figure pct00166
생물학적 실험
1. 항증식 실험:
A549 (K-Ras G12S), H23 (K-Ras G12C) 및 H358 (K-Ras G12C) 세포를 로즈웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute, RPMI) 배지인 10% 소태아 혈청 (FBS)을 갖는 60 mm 플레이트에서 배양하였다. 96웰 백색 바닥 플레이트를 사용하여 항증식 분석을 수행하였다. 웰 당 2000-4000개의 세포를 접종하였고, 웰 당 배지 부피는 약 100 ㎕였다. 나타낸 농도의 화합물을 첨가 및 적정한 후 3일 동안 인큐베이션하였다. 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® 발광 분석에 의해 세포 생존성을 시험하였다. 전형적 실험으로, 웰 당 10 ㎕ 셀타이터-글로® 시약을 첨가하였다. 상기 플레이트를 2분 동안 혼합 및 진탕하여 실온에서 세포 용해를 유도하였다. 플레이트를 실온에서 대략 10분 동안 인큐베이션하여 발광 신호를 안정화시켰다. 퍼킨 엘머 엔비전(Perkin Elmer EnVision)으로 플레이트를 판독하였다. DMSO 제어에 의해 세포 수를 정규화하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)에 의해 EC50을 산출하였다.
2. 웨스턴 블롯팅 실험:
융합이 80%에 도달하는 경우, 상기한 세포들을 나타낸 농도의 화합물로 처리하였다. 8시간 후, 세포를 PBS로 3회 세척하였다. 세포를 용해 완충제 (25 mM 트리스-HCl pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% NP-40, 5% 글리세롤, 로슈(Roche) 포스STOP(PhosSTOP) 포스파타제 억제제 칵테일 정제 및 로슈 컴플리트 프로테아제(Complete Protease) 억제제 칵테일 정제)로 용해시켰다. 세포 용해물을 대략 30분 동안 말단-대-말단 회전시키고, 4 ℃에서 15분 동안 10,000 g으로 원심분리하였다. 상청액을 새로운 튜브로 옮겼다. 다음과 같은 피어스(Pierce) BCA 단백질 분석에 의해 총 단백질 농도를 측정하였다: BCA 시약 A 및 B를 20:1의 비율로 혼합하였다. 피펫으로 상기 혼합물 1 ml를 각각의 처리 플라스틱 쿠베트(cuvette)에 넣고 2 ㎕의 용해물을 첨가하였다. 37 ℃에서 대략 30분 동안 인큐베이션하였다. 모든 튜브를 실온으로 냉각시켰다. 562 nm로 설정된 분광광도계로, 단지 물만 충전된 쿠베트 상의 기구의 눈금을 0으로 맞추었다. 후속적으로, 10분 이내에 모든 샘플의 흡광도를 측정하였다. 모든 다른 개별 표준 및 미지 샘플 복제물의 562 nm 흡광도 측정값에서 블랭크 표준 복제물의 평균 562 nm 흡광도 측정값을 뺐다. 각각의 BSA 표준에 대한 평균 블랭크-보정된 562 nm 측정값 대 그의 농도를 플롯팅하여 표준 곡선을 작성하였다. 표준 곡선을 사용하여 각 미지 샘플의 단백질 농도를 결정하였다. 모든 샘플을 용해 완충제를 사용하여 1.0 mg/ml로 희석하였다. 샘플에 동일한 부피 1:1 로딩 완충제를 첨가하고, 샘플을 95 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 샘플을 110 V의 SDS-PAGE 겔 상에 가동시켰다. 옮긴 후, 막을 다음의 항체로 면역블롯팅하였다: 포스포(Phospho)-Akt (Ser473) 항체, 셀 시그널링(Cell Signaling) 4060; Akt 항체, 셀 시그널링 9272; 포스포-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Thr204), 셀 시그널링 9101; p44/42 MAPK (Erk1/2), 셀 시그널링 9102.
등가물 및 범주
달리 나타내거나 또는 문맥상 명백하지 않는 한, 특허청구범위에서 단수 표현은 하나 이상을 의미할 수 있다. 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백하지 않는 한, 소정의 군의 하나 이상의 구성원 간에 "또는"을 포함하는 특허청구범위 또는 설명은 군 구성원 중 하나 또는 하나 초과 또는 모두가 소정의 생성물 또는 공정에 존재하거나 또는 그에 사용되거나 또는 그와 관련되는 경우 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확히 하나의 구성원이 소정의 생성물 또는 공정에 존재하거나 또는 그에 사용되거나 또는 그와 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 군 구성원 중 하나 초과 또는 모두가 소정의 생성물 또는 공정에 존재하거나 또는 그에 사용되거나 또는 그와 관련되는 실시양태를 포함한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 열거된 특허청구범위로부터의 하나 이상의 한정, 요소, 절 및 기술 용어가 다른 특허청구범위에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 다른 특허청구범위에 종속하는 임의의 특허청구범위는 동일한 기준 특허청구범위에 종속하는 임의의 다른 특허청구범위에서 발견되는 하나 이상의 한정을 포함하도록 변경될 수 있다. 요소들이 예를 들어 마쿠쉬(Markush) 군 형식의 열거로 제시되는 경우, 각 하위군의 요소들도 개시되는 것이고, 임의의 요소(들)이 상기 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 발명 또는 발명의 측면(들)이 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 지칭되는 경우, 발명의 특정 실시양태 또는 발명의 측면은 그러한 요소 및/또는 특징으로 구성되거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 것으로 이해하여야 한다. 간편성을 목적으로, 그러한 실시양태들은 본원에서 개별 어구로 구체적으로 나타내지는 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용하고 개방형이도록 의도되는 것임을 참고한다. 범위가 주어지는 경우, 종말점들이 포함된다. 또한, 달리 나타내거나 또는 문맥상 및 관련 기술분야의 기술자의 이해상 명백하지 않는 한, 범위로 나타낸 값들은 문맥이 달리 명시하지 않는 한, 범위 하한치의 10분의 1단위로 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위범위로 간주될 수 있다.
본원은 다양한 허여 특허, 공개 특허 출원, 학술지 및 기타 공개물을 인용하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 포함된 참조문헌 및 본 명세서 중 어느 하나 간에 불일치가 존재하는 경우, 본 명세서가 우선해야 한다. 또한, 종래 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정 실시양태는 어느 하나 이상의 특허청구범위로부터 명백히 제외될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이들은 비록 본원에 제외를 명백히 기재하고 있지 않더라도 제외될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정 실시양태는 종래 기술의 존재와 관련 여부에 관계 없이 여하한 이유로서든지 임의의 특허청구범위로부터 제외될 수 있다.
관련 기술분야의 숙련자라면 단지 일상적 실험을 사용하여 본원에 기재된 특정 실시양태의 많은 등가물을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범주는 상기 설명을 제한하도록 의도되는 것이 아니라, 첨부된 특허청구범위에 기술된 것이다. 관련 기술분야의 기술자라면 하기 특허청구범위에 규정된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않고 상기 설명에 대한 다양한 변화 및 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00167

    상기 식에서,
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 산소 보호기이거나, 또는 R1 및 R2는 이들의 개재 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    L은 결합, 임의로 치환된 C1-6 알킬렌, -O-, -S- 또는 -NRN-이고;
    각 경우의 Y1 및 Y2는 독립적으로 -O-, -S-, -NRN- 또는 -C(RC)2-이고;
    각 경우의 V는 독립적으로 -C(=O)-, -SO2- 또는
    Figure pct00168
    이고;
    각 경우의 X는 독립적으로 수소, -ORO 또는 -NRN1RN2이고;
    각 경우의 RN, RN1 및 RN2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 질소 보호기이거나; 또는 RN1 및 RN2는 이들의 개재 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각 경우의 RO는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 산소 보호기이고;
    각 경우의 RC는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    RD는 하기 화학식 (i-1) 내지 (i-40) 중 어느 하나이고:
    Figure pct00169

    Figure pct00170

    여기서, 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 할로겐, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORD1a, -N(RD1a)2, -SRD1a, -CH2ORD1a, -CH2N(RD1a)2, -CH2SRD1a, -C(=O)RD1a, -C(=O)ORD1a, -C(=O)SRD1a, -C(=O)N(RD1a)2, -C(=S)RD1a, -C(=S)ORD1a, -C(=S)SRD1a, -C(=S)N(RD1a)2, -C(=NRD1a)RD1a, -C(=NRD1a)ORD1a, -C(=NRD1a)SRD1a, 또는 -C(=NRD1a)N(RD1a)2이고, 여기서 각 경우의 RD1a는 독립적으로 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RD1a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각 경우의 RD2는 독립적으로 수소, 할로겐, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORD2a, -N(RD2a)2, -SRD2a, -CH2ORD2a, -CH2N(RD2a)2, -CH2SRD2a, -C(=O)RD2a, -C(=O)ORD2a, -C(=O)SRD2a, -C(=O)N(RD2a)2, -C(=S)RD2a, -C(=S)ORD2a, -C(=S)SRD2a, -C(=S)N(RD2a)2, -C(=NRD2a)RD2a, -C(=NRD2a)ORD2a, -C(=NRD2a)SRD2a, 및 -C(=NRD2a)N(RD2a)2이고, 여기서 각 경우의 RD2a는 독립적으로 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RD2a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각 경우의 RD3은 독립적으로 수소, 할로겐, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORD3a, -N(RD3a)2, -SRD3a, -CH2ORD3a, -CH2N(RD3a)2, -CH2SRD3a, -C(=O)RD3a, -C(=O)ORD3a, -C(=O)SRD3a, -C(=O)N(RD3a)2, -C(=S)RD3a, -C(=S)ORD3a, -C(=S)SRD3a, -C(=S)N(RD3a)2, -C(=NRD3a)RD3a, -C(=NRD3a)ORD3a, -C(=NRD3a)SRD3a, 또는 -C(=NRD3a)N(RD3a)2이고, 여기서 각 경우의 RD3a는 독립적으로 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RD3a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    임의로 RD1 및 RD3, 또는 RD2 및 RD3, 또는 RD1 및 RD2는 연결되어 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    RD4는 -Br, -Cl, -I 및 -OS(=O)wRD4a로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기이고, 여기서 w는 1 또는 2이고, RD4a는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    각 경우의 X1은 독립적으로 결합, -C(=O)-, -SO2-, NRD5, 임의로 치환된 알킬렌, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고, 여기서 RD5는 수소, C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고;
    각 경우의 Y는 독립적으로 O, S, 또는 NRD6이고, 여기서 RD6은 수소, C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고;
    각 경우의 z 및 z1은 원자가가 허용하는 대로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00171
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-b)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00172
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-b1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00173
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-c)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00174
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-c1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00175
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-c2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00176
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-c2-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00177

    상기 식에서,
    R3은 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 또는 임의로 치환된 카르보시클릴이고;
    R3'은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로알킬, 또는 임의로 치환된 아르알킬이다.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-d)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00178
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-d1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00179
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-d2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00180
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-e)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00181
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-e1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00182
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-e2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00183
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-f)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00184
  16. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-f1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00185
  17. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00186

    상기 식에서,
    Figure pct00187
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 산소 보호기이거나, 또는 R1 및 R2는 이들의 개재 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    L은 결합, 임의로 치환된 C1-6 알킬렌, -O-, -S-, 또는 -NRN-이고;
    각 경우의 G1 및 G2는 독립적으로 -O-, -S-, -NRN-, -C(RC)2-이고;
    각 경우의 RN은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 질소 보호기이거나; 또는 RN1 및 RN1은 이들의 개재 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각 경우의 RC는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    RD는 하기 화학식 (ii-1) 내지 (ii-40) 중 어느 하나이고:
    Figure pct00188

    Figure pct00189

    Figure pct00190

    여기서, 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 할로겐, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORD1a, -N(RD1a)2, -SRD1a, -CH2ORD1a, -CH2N(RD1a)2, -CH2SRD1a, -C(=O)RD1a, -C(=O)ORD1a, -C(=O)SRD1a, -C(=O)N(RD1a)2, -C(=S)RD1a, -C(=S)ORD1a, -C(=S)SRD1a, -C(=S)N(RD1a)2, -C(=NRD1a)RD1a, -C(=NRD1a)ORD1a, -C(=NRD1a)SRD1a, 또는 -C(=NRD1a)N(RD1a)2이고, 여기서 각 경우의 RD1a는 독립적으로 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RD1a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각 경우의 RD2는 독립적으로 수소, 할로겐, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORD2a, -N(RD2a)2, -SRD2a, -CH2ORD2a, -CH2N(RD2a)2, -CH2SRD2a, -C(=O)RD2a, -C(=O)ORD2a, -C(=O)SRD2a, -C(=O)N(RD2a)2, -C(=S)RD2a, -C(=S)ORD2a, -C(=S)SRD2a, -C(=S)N(RD2a)2, -C(=NRD2a)RD2a, -C(=NRD2a)ORD2a, -C(=NRD2a)SRD2a, 및 -C(=NRD2a)N(RD2a)2이고, 여기서 각 경우의 RD2a는 독립적으로 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RD2a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각 경우의 RD3은 독립적으로 수소, 할로겐, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORD3a, -N(RD3a)2, -SRD3a, -CH2ORD3a, -CH2N(RD3a)2, -CH2SRD3a, -C(=O)RD3a, -C(=O)ORD3a, -C(=O)SRD3a, -C(=O)N(RD3a)2, -C(=S)RD3a, -C(=S)ORD3a, -C(=S)SRD3a, -C(=S)N(RD3a)2, -C(=NRD3a)RD3a, -C(=NRD3a)ORD3a, -C(=NRD3a)SRD3a, 또는 -C(=NRD3a)N(RD3a)2이고, 여기서 각 경우의 RD3a는 독립적으로 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 RD3a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    임의로 RD1 및 RD3, 또는 RD2 및 RD3, 또는 RD1 및 RD2는 연결되어 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    RD4는 -Br, -Cl, -I, 및 -OS(=O)wRD4a로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기이고, 여기서 w는 1 또는 2이고, RD4a는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    각 경우의 X1은 독립적으로 결합, -C(=O)-, -SO2-, NRD5, 임의로 치환된 알킬렌, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고, 여기서 RD5는 수소, C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고;
    각 경우의 Y는 독립적으로 O, S, 또는 NRD6이고, 여기서 RD6은 수소, C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고;
    각 경우의 z 및 z1은 독립적으로 원자가가 허용하는 대로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
  18. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II-a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00191
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II-a1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00192
  20. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II-a2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00193

    상기 식에서, 각 경우의 RN은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 질소 보호기이다.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -(CH2)m-이고, 여기서 m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 이들의 개재 원자와 함께 화학식
    Figure pct00194

    의 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, RD가
    Figure pct00195

    인 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    Figure pct00196

    Figure pct00197

    Figure pct00198

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 치료 유효량의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 대상체에서 증식성 질환을 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물.
  28. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 증식성 질환을 치료하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 대상체가 포유동물인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 증식성 질환이 Ras의 이상 활성과 연관된 것인 방법.
  32. 제28항에 있어서, 증식성 질환이 암인 방법.
  33. 제28항에 있어서, 증식성 질환이 폐암인 방법.
  34. 제28항에 있어서, 증식성 질환이 대장암인 방법.
  35. 제28항에 있어서, 증식성 질환이 췌장암인 방법.
  36. 제28항에 있어서, 증식성 질환이 담도암 또는 자궁내막암인 방법.
  37. 제28항에 있어서, 증식성 질환이 자가염증성 질환인 방법.
  38. 제28항에 있어서, 증식성 질환이 자가면역 질환인 방법.
  39. 생물학적 샘플을 치료 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 샘플에서 Ras 활성을 억제하는 방법.
  40. 제28항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 K-Ras G12C의 C12에 결합할 수 있는 것인 방법.
  41. 치료 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하거나 또는 생물학적 샘플과 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 샘플 또는 대상체에서 세포 성장을 억제하는 방법.
  42. 치료 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하거나 또는 생물학적 샘플과 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 샘플에서 세포의 아폽토시스를 유도하는 방법.
  43. 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 치료 유효량의 또 다른 제약 작용제를 상기 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 상기 제약 조성물과 조합하여 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 제약 작용제가 항증식제인 방법.
  45. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항의 제약 조성물; 및 상기 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 상기 제약 조성물을 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트.
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