TW202115022A - 吲唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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嚴晶晶
吳曉
賀峰
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Abstract

本公開涉及吲唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本公開涉及通式(I)所示的吲唑類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為雌激素受體調節劑預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的用途，所述的疾病特別較佳乳腺癌。其中通式(I)中的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

吲唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本公開屬於醫藥領域，涉及一種吲唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用，本公開公開了其作為雌激素受體調節劑預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的用途，所述的疾病特別較佳乳腺癌。
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，據2012年GLOBALCAN統計數據顯示(CA CANCER J CLIN 2015；65：87-108)，全球一年約有170萬新發癌症病例，52萬死亡病例，無論發病率和死亡率都居女性惡性腫瘤首位。國家癌症中心發佈的2017年《中國腫瘤登記年報》顯示，乳腺癌居女性惡性腫瘤發病率首位，每年新發病例約27.9萬，並以每年2%左右的速度遞增。
約有70%的乳腺癌患者為雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性乳腺癌。在這部分乳腺癌患者的治療中，內分泌治療(endocrine therapy)佔有重要地位。內分泌治療主要分三類，分別是：芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)，能夠抑制雄激素轉化為雌激素，降低體內雌激素的水平；選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)，拮抗雌激素受體的活性；和選擇性雌激素受體降解劑(selective estrogen receptor degrader，SERD)，不僅可以拮抗雌激素受體的活性，還能夠促進受體的降解(Pharmacol Ther.2017 Dec 28)。雖然內分泌治療是雌激素受體陽性乳腺癌的首選治療，但約有30%接受輔助治療的病人會發生復發，而幾乎所有的轉移性乳腺癌病人都會產生耐藥而發生進展。對內分泌治療產生耐藥的機制主要分兩類，一類集中在雌激素受體信號通路本身，包括編碼雌激素受體的基因ESR1的激活突變、擴增、與其他基因的融合，雌激素受體共調解因子和下游控制細胞週期因子的失調等，另一類機制包括與雌激素受體信號通路有交叉反應的信號通路的激活，如生長因子受體通路等(Nat Rev Clin Oncol.2015 Oct；12(10)：573-83)。
2013年兩項研究，在11~55%的接受過芳香化酶抑制劑治療的雌激素受體陽性轉移性乳腺癌病人中檢測到了ESR1基因突變，進一步研究發現突變受體可以不依賴雌激素發生磷酸化，發揮轉錄作用，使雌激素依賴的MCF7接種的腫瘤在體內可以不再依賴雌激素生長，而且突變受體會使SERM他莫昔芬(tamoxifen)和SERD氟維司群(fulvestrant)的活性降低。因此ESR1基因突變可能是雌激素陽性乳腺癌發生耐藥的機制之一(Nat Rev Clin Oncol.2015 Oct；12(10)：573-83 and Nat Genet 2013；45：1439-45)。在隨後進行的多個研究中，都在雌激素受體陽性轉移性乳腺癌病人中發現了一定比例的ESR1基因突變，突變比例大約在30%左右。在BOLERO-2臨床試驗中發現，經過AIs治療後進展的雌激素受體陽性轉移性乳腺癌病人的ctDNA中有29%存在ER Y537S和ER D538G突變。在依西美坦(exemestane)單用組，發生突變病人的無進展生存期(progression free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)都比沒有發生突變的病人短(Nat Genet 2013；45：1446-51)。
綜上所述，ESR1基因突變大多發生在經過AIs治療而進展的轉移性雌激素受體陽性乳腺癌病人中，這些病人對AIs治療不再敏感，因此需要開發針對ESR1基因突變的雌激素受體拮抗劑。
Eisai公司開發的first-in-class的雌激素受體共價結合拮抗劑H3B-6545對野生型和突變型雌激素受體都有較強的抑制活性，且能夠藉由和受體的共價結合發揮更長時間的藥效，目前正在進行臨床一二期試驗。目前公開的針對ESR1基因突變的雌激素受體拮抗劑的專利有WO2016196346和WO2016196342。
本公開的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109120610-A0101-12-0003-5
其中：
G為CH或N；
Z選自鍵、CR5R6、-O-(CH2)t-或-NR7-(CH2)t-；
環A選自環烷基或雜環基；
Ra選自-CH2CH=CHC(O)NR8R9、-C(O)CH=CR10R11和-C(O)C≡CR12；
Rb選自氫原子或烷基；
R1各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷 基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R2選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、胺基、氰基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、芳基和雜芳基；
R3各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、NR13C(O)R14、C(O)NR13R14、SO2R15、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R4各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R5和R6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R7選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R8和R9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
或者，R8和R9與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1~2個相同或不同選自N、O和S的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R10和R11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R12選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R13和R14相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷 氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R15選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
m為0或1；
n為0、1、2或3；
q為0、1、2、3、4或5；
s為0、1、2或3且
t為0、1、2、3、4、5或6。
在本公開一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中環A選自C3-C6環烷基、3至6員的雜環基；該雜環基含有1~3個選自N、O或S的雜原子。
在本公開的另一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中環A選自環丙基、環戊基、環己基、四氫吡咯基或哌啶基。
在本公開另一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中環A選自
Figure 109120610-A0101-12-0005-7
、
Figure 109120610-A0101-12-0005-8
、
Figure 109120610-A0101-12-0005-9
、
Figure 109120610-A0101-12-0005-11
、
Figure 109120610-A0101-12-0005-12
、
Figure 109120610-A0101-12-0005-13
、
Figure 109120610-A0101-12-0005-15
、
Figure 109120610-A0101-12-0005-16
和
Figure 109120610-A0101-12-0005-18
，較佳
Figure 109120610-A0101-12-0005-19
、
Figure 109120610-A0101-12-0005-20
、
Figure 109120610-A0101-12-0005-21
、
Figure 109120610-A0101-12-0005-22
、
Figure 109120610-A0101-12-0005-23
和
Figure 109120610-A0101-12-0005-24
。
在本公開一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109120610-A0101-12-0006-25
其中
環A、G、Z、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、n、m、s和q如通式(I)中所定義。
在本公開另一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109120610-A0101-12-0006-26
其中：G、Z、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、n、m、s和q如通式(I)中所定義。
在本公開另一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形 式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109120610-A0101-12-0007-27
其中：
G、Z、R1、R2、R3、R4、R8、R9、Rb、n、s和q如通式(I)中所定義；
較佳地，R8和R9與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1~2個相同或不同選自N、O和S的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；更佳地，該雜環基視需要被羥基或羥烷基取代；進一步較佳地，該雜環基視需要被羥基取代。
在本公開另一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中G為N原子。
在本公開另一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R1為選自鹵素或氫原子。
在本公開另一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R2為鹵烷基，較佳C1-C6鹵烷基，更佳-CH2CF3。
在本公開另一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R3選自氫原子、鹵素、烷基、氰基、鹵烷基、NR13C(O)R14、C(O)NR13R14和SO2R15；R13和R14相同或不同，且各自獨立地選自氫原子和烷基；R15選自氫原子和烷基。
在本公開另一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R4相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基和烷氧基，較佳氫原子。
在本公開另一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中Z選自鍵、-O-、-O-CH2-和-NH-。
在本公開另一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中Ra選自-CH2CH=CHC(O)NR8R9、-C(O)CH=CR10R11和-C(O)C≡CR12；R8和R9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基或雜環基；或者R8和R9與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1~2個相同或不同選自N、O和S的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷 基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R10和R11相同或不同，各自獨立地為氫原子或烷基；R12選自氫原子或烷基。
在本公開另一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中Ra選自-CH2CH=CHC(O)N(CH3)2、-CH2CH=CHC(O)NH(CH3)、-CH2CH=CHC(O)NHC(CH3)3、-C(O)CH=CH2、-C(O)C≡CCH3、
Figure 109120610-A0101-12-0009-28
、
Figure 109120610-A0101-12-0009-29
、
Figure 109120610-A0101-12-0009-30
、
Figure 109120610-A0101-12-0009-31
較佳地，Ra選自-CH2CH=CHC(O)N(CH3)2、-CH2CH=CHC(O)NH(CH3)、-CH2CH=CHC(O)NHC(CH3)3、-C(O)CH=CH2、-C(O)C≡CCH3、
Figure 109120610-A0101-12-0009-32
、
Figure 109120610-A0101-12-0009-33
、
Figure 109120610-A0101-12-0009-34
、
Figure 109120610-A0101-12-0009-35
通式(I)的典型化合物，包括但不限於：
Figure 109120610-A0101-12-0010-36
Figure 109120610-A0101-12-0011-37
Figure 109120610-A0101-12-0012-39
Figure 109120610-A0101-12-0013-40
Figure 109120610-A0101-12-0014-41
Figure 109120610-A0101-12-0015-42
Figure 109120610-A0101-12-0016-43
Figure 109120610-A0101-12-0017-44
 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽。
本公開的另一方面，提供一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 109120610-A0101-12-0017-45
其為合成通式(I)的中間體，
其中：
Rw為胺基保護基，較佳四氫吡喃基；
R選自-CH2CH=CHC(O)NR8R9、-C(O)CH=CR10R11或-C(O)C≡CR12；
R8和R9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
或者，R8和R9與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1~2個相同或不同選自N、O和S的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、-COOR16-、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R10和R11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R12選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R16選自氫原子、烷基、鹵烷基和羥烷基；
環A、G、Z、R1、R2、R3、R4、Rb、n、m、s和q如通式(I)中所定義。
本公開的另一方面，提供一種通式(IIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 109120610-A0101-12-0018-46
其為合成通式(II)的中間體，
其中：
Rw為胺基保護基，較佳四氫吡喃基；
R如通式(IA)中所定義；
環A、G、Z、R1、R2、R3、R4、Rb、n、m、s和q如通式(II)中所定義。
本公開的另一方面，提供一種通式(IIIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 109120610-A0101-12-0019-47
其為合成通式(III)的中間體，
其中：
Rw為胺基保護基，較佳四氫吡喃基；
R如通式(IA)中所定義；
G、Z、R1、R2、R3、R4、Rb、n、s和q如通式(III)中所定義。
本公開的另一方面，提供一種通式(IVA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 109120610-A0101-12-0019-48
其為合成通式(IV)的中間體，
其中：
Rw為胺基保護基，較佳四氫吡喃基；
G、Z、R1、R2、R3、R4、Rb、R8、R9、n、s和q如通式(IV)中所定義。
通式(IA)的典型化合物，包括但不限於：
Figure 109120610-A0101-12-0020-49
Figure 109120610-A0101-12-0021-50
Figure 109120610-A0101-12-0022-51
Figure 109120610-A0101-12-0023-52
Figure 109120610-A0101-12-0024-53
Figure 109120610-A0101-12-0025-54
Figure 109120610-A0101-12-0026-55
Figure 109120610-A0101-12-0027-56
Figure 109120610-A0101-12-0028-58
 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽。
本公開另一方面，提供一種製備根據通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
Figure 109120610-A0101-12-0028-59
通式(IA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽在酸性條件下發生脫保護反應，得到通式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽；
其中：
Rw為胺基保護基，較佳四氫吡喃基或第三丁氧羰基；
R如通式(IA)中所定義；
環A、G、Z、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、n、m、s和q如通式(I)中所定義。
本公開另一方面，提供一種製備根據通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
Figure 109120610-A0101-12-0029-60
通式(IIA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽在酸性條件下發生脫保護反應，得到通式(II)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽；
其中：
Rw為胺基保護基，較佳四氫吡喃基或第三丁氧羰基；
R如通式(IIA)中所定義；
環A、G、Z、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、n、m、s和q如通式(II)中所定義。
本公開另一方面，提供一種製備根據通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
Figure 109120610-A0101-12-0030-61
通式(IIIA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽在酸性條件下發生脫保護反應，得到通式(III)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽；
其中：
Rw為胺基保護基，較佳四氫吡喃基或第三丁氧羰基；
R如通式(IIIA)中所定義；
G、Z、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、n、s和q如通式(III)中所定義。
本公開另一方面，提供一種製備根據通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
Figure 109120610-A0101-12-0030-62
通式(IVA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽在酸性條件下發生脫保護反應，得到通式(IV)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽；
其中：
Rw為胺基保護基，較佳四氫吡喃基或第三丁氧羰基；
G、Z、R1、R2、R3、R4、R8、R9、Rb、n、s和q如通式(IV)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的上述各通式(I)至(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本公開還涉及一種製備上述醫藥組成物的方法，其包括將各通式(I)至(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相混合。
本公開進一步涉及通式(I)至(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物在製備雌激素受體調節劑中的用途。
本公開進一步涉及通式(I)至(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物在製備預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途；其中所述雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症較佳為癌症，更佳為乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌或子宮癌；進一步較佳乳腺癌。
本公開進一步涉及一種用作藥物的通式(I)至(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽。
本公開進一步涉及一種本公開的通式(I)至(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其作為治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物；其中所述雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症較佳為癌症，更佳為乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌或子宮癌；進一步較佳乳腺癌。
本公開進一步涉及一種治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本公開的通式(I)至(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽。該方法表現出突出的療效和較少的副作用。其中所述雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症較佳為癌症，更佳為乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌或子宮癌；進一步較佳乳腺癌。
可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本發明化合物或組合物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。
本發明治療方法中所用化合物或組合物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。
本發明的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑；造粒劑和崩解劑；和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質。也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，或其中活性成分與水溶性載體混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液的活性成分可以是可分散粉末或顆粒。藉由加入水，活性成分與一種或多種分散劑、濕潤劑或懸浮劑混合。水混懸液還可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組合物。
藉由加入水可使適用於製備水混懸的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
本公開的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂。可用甜味劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本公開的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
本公開的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以 是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2)-、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烯基”指分子中含有碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“炔基”指分子中含有碳碳三鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基和環烷基的定義如本文所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個)，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員(例如6、7、8、9、10、11、12、13、14員)，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙 螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109120610-A0101-12-0038-64
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109120610-A0101-12-0038-65
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109120610-A0101-12-0038-68
該環烷基環包括上述環烷基(例如螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、S、S(O)或S(O)2的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子(例如1、2、3和4個)；更佳包含3至6個環原子(例如3、4、5、6個)。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等，較佳哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、S、S(O)或S(O)2的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109120610-A0101-12-0040-69
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、S、S(O)或S(O)2的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109120610-A0101-12-0040-71
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、S、S(O)或S(O)2的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109120610-A0101-12-0041-72
該雜環基環包括上述雜環基(例如螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 109120610-A0101-12-0041-73
和
Figure 109120610-A0101-12-0041-74
等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括上述芳基稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109120610-A0101-12-0041-75
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基，較佳苯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)，更佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳為吡唑基或噻唑基。該雜芳基環包括上述雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109120610-A0101-12-0042-76
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指被鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“氘代烷基”指被氘原子取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“醛基”指-CHO。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基和環烷基如上所定義。
術語“醯鹵”指含有-C(O)-鹵素的基團的化合物。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本公開中“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中任意一種或幾種。
本公開的化合物還可包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，除了用“氘”或“氚”代替氫，或者用18F-氟標記(18F同位素)代替氟，或者用11C-、13C-、或14C-富集的碳(11C-、13C-、或者14C-碳標記；11C-、13C-、或14C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢(如體內半衰期增加或劑量需求減少)。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受試者的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
本公開提供了一種新型結構通式(I)所示的雌激素受體拮抗劑，並發現該類結構的化合物具有很好的體外活性，與現有技術相比該類結構中含 有的α,β不飽和鍵的醯胺化合物，它們可藉由與雌激素受體配體結合域的半胱胺酸的特異性結合而使雌激素受體失活。
本公開化合物的合成方法
為了完成本公開的目的，本公開採用如下技術方案：
方案一
本公開通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 109120610-A0101-12-0045-77
通式(IA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽在酸性條件下發生脫保護反應，得到通式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽；
其中：
Rw為胺基保護基；R如通式(IA)中所定義；
環A、G、Z、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、n、m、s和q如通式(I)中所定義。
方案二
Figure 109120610-A0101-12-0045-78
通式(IIA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽在酸性條件下發生脫保護反應，得到通式(II)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽；
其中：
Rw為胺基保護基；
R如通式(IIA)中所定義；
環A、G、Z、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、n、m、s和q如通式(II)中所定義。
方案三
Figure 109120610-A0101-12-0046-80
通式(IIIA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽在酸性條件下發生脫保護反應，得到通式(III)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽；
其中：
Rw為胺基保護基；
R如通式(IIIA)中所定義；
G、Z、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、n、s和q如通式(III)中所定義。
方案四
Figure 109120610-A0101-12-0047-81
通式(IVA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽在酸性條件下發生脫保護反應，得到通式(IV)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽；
其中：
Rw為胺基保護基；
G、Z、R1、R2、R3、R4、R8、R9、Rb、n、s和q如通式(IV)中所定義。
以上方案提供酸性條件的試劑包括但不限於吡啶氫溴酸鹽、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸或甲磺酸，較佳為鹽酸。
該胺基保護基選自四氫吡喃基、第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基，較佳為四氫吡喃基。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺或其混合溶劑。
以下結合實施例進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)；waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)；THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
(E)-1-嗎啉基-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮1
Figure 109120610-A0101-12-0050-82
第一步
(1-(((5-碘吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯1c
將氫化鈉(0.4g,10.7mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，於室溫加入1-(羥甲基)環丙基胺基甲酸第三丁酯1b(1.0g,5.3mmol，採用公知的方法“Journal of Organic Chemistry,2002,67(11),3965-3968”製備而得)，加完後緩慢加入2-氟-5-碘吡啶1a(1.8g,8.0mmol)。室溫攪拌2小時後停止反應。反應液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1c(2.4g)，產率：86%。
MS m/z(ESI)：391.0[M+1]。
第二步
(Z)-(1-(((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯 -1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯1f
將3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟丁-1-炔-1-基)-1H-吲唑1d(1.8g,5.5mmol，採用專利申請WO2018098305中說明書第84頁的實施例3公開的方法製備得到)溶於甲基四氫呋喃(40mL)，加入雙聯頻哪醇硼酸酯(1.7g,6.6mmol)和四三苯基膦鉑(137mg,0.1mmol)，抽換氬氣3次，升溫至85℃攪拌3小時。冷卻至室溫，加入化合物1c(2.0g,5.2mmol)、雙三苯基磷二氯化鈀(741mg,1.1mmol)、碳酸銫(3.6g,11.0mmol)和水(1mL)，室溫攪拌過夜。加入碘苯1e(1.2g,6.1mmol)和氫氧化鉀(1.5g,27.6mmol)，抽換氬氣3次，升溫至85℃攪拌2小時後冷卻至室溫停止反應。反應液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1f(3.0g)，產率：88%。
MS m/z(ESI)：667.2[M+1]。
第三步
(Z)-(1-(((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)-1-胺1g
將化合物1f(1.8g,2.7mmol)溶於二氯甲烷(15mL)，加入三氟乙酸(3mL)，室溫攪拌反應5小時，停止反應。反應液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)將反應液調至pH 8左右，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1g粗品(1.4g)，產率：89%，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步
(E)-1-嗎啉基-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮1i
將化合物1g(1.7g,2.8mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，於室溫加入二異丙基乙胺(1.1g，8.5mmol)，然後加入(E)-4-溴-1-嗎啉基丁-2-烯-1-酮1h(0.7g,2.8mmol，採用專利申請US2016347717中說明書第65頁的實施例15公開的方法製備得到)，攪拌反應2小時。停止並冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1i(1.3g)，產率：65%。
MS m/z(ESI)：720.2[M+1]。
第五步
(E)-1-嗎啉基-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮1
將化合物1i(2.0g,2.8mmol)溶於甲醇(5mL)，加入鹽酸(12N,10mL)攪拌反應3小時。停止並冷卻反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×4)，合併有機相，依次用水洗(30mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1(1.3g)，產率：73%。
MS m/z(ESI)：636.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.65(d,2H),7.49(d,1H),7.30-7.22(m,7H),6.82-6.76(m,1H),6.60-6.52(m,2H),4.15(s,2H),3.62-3.39(m,12H),0.76-0.64(m,4H)。
實施例2
(E)-1-(吡咯啉-1-基)-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮2
Figure 109120610-A0101-12-0053-84
第一步
(E)-1-(吡咯啉-1-基)-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮2b
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1h替換為(E)-4-溴-1-(吡咯啉-1-基)丁-2-烯-1-酮2a(採用專利申請US2016347717中說明書第58頁的實施例11公開的方法製備得到)，製得標題化合物2b(51mg)，產率69%。
MS m/z(ESI)：704.3[M+1]。
第二步
(E)-1-(吡咯啉-1-基)-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮2
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物2b，製得標題化合物2(20mg)，產率65%。
MS m/z(ESI)：620.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.65(d,2H),7.50(d,1H),7.31-7.21(m,7H),6.84-6.80(m,1H),6.59(d,1H),6.38(d,1H),4.16(s,2H),3.61-3.39(m,8H),0.92-0.60(m,4H),0.72-0.64(m,4H)。
實施例3
(E)-1-(哌啶-1-基)-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮3
Figure 109120610-A0101-12-0054-85
第一步
(E)-1-(哌啶-1-基)-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮3b
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1h替換為(E)-4-溴-1-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮3a(採用專利申請US2016347717中說明書第58頁的實施例12公開的方法製備得到)，製得標題化合物3b(40mg)，產率74%。
MS m/z(ESI)：718.4[M+1]。
第二步
(E)-1-(哌啶-1-基)-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮3
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物3b，製得標題化合物3(15mg)，產率61%。
MS m/z(ESI)：634.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.65(d,2H),7.50(d,1H),7.30-7.21(m,7H),6.74-6.70(m,1H),6.60-6.55(m,2H),5.36-5.35(m,1H),4.36(s,2H),3.56-3.53(m,5H),3.46-3.39(m,2H),2.05(s,1H),1.67-1.54(m,3H),0.92-0.68(m,6H)。
實施例4
(E)-1-(哌嗪-1-基)-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮4
Figure 109120610-A0101-12-0055-86
第一步
4-((E)-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯醯)哌嗪-1-羧酸第三丁酯4b
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1h替換為(E)-4-(4-溴丁-2-烯醯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯4a(採用專利申請WO2014160200中說明書第129頁的實施例32公開的方法製備得到)，製得標題化合物4b(61mg)，產率72%。
MS m/z(ESI)：819.4[M+1]。
第二步
(E)-1-(哌嗪-1-基)-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮4
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物4b，製得標題化合物4(20mg)，產率41%。
MS m/z(ESI)：635.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.65(d,2H),7.50(d,1H),7.30-7.20(m,7H),6.82-6.77(m,1H),6.59-6.53(m,2H),4.15(s,2H),3.69-3.67(m,4H),3.53-3.41(m,4H),2.96-2.94(m,4H),0.72-0.62(m,4H)。
實施例5
(E)-N,N-二甲基-4-(甲基(1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯醯胺5
Figure 109120610-A0101-12-0056-87
Figure 109120610-A0101-12-0057-89
第一步
(1-(((5-碘吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯5a
將化合物1c(0.5g,1.3mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)，於室溫加入氫化鈉(0.1g,2.6mmol)，加完後緩慢加入碘甲烷(0.3g,1.9mmol)。室溫攪拌2小時後停止反應。反應液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物5a(0.5g)，產率：87%。
MS m/z(ESI)：405.1[M+1]。
第二步
(Z)-甲基(1-(((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯5b
採用實施例1的合成路線，將第二步原料1c替換為化合物5a，製得標題化合物5b(89mg)，產率85%。
MS m/z(ESI)：681.3[M+1]。
第三步
(Z)-N-甲基-1-(((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)-1-胺5c
採用實施例1的合成路線，將第三步原料1f替換為化合物5b，製得標題化合物5c(60mg)，產率70%。
第四步
(E)-N,N-二甲基-4-(甲基(1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯醯胺5e
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1h替換為(E)-4-溴-N,N-二甲基丁-2-烯醯胺5d(採用專利申請US2016347717中說明書第39頁的實施例1公開的方法製備得到)，原料1g替換為5c製得標題化合物5e(60mg)，產率50%。
第五步
(E)-N,N-二甲基-4-(甲基(1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯醯胺5
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物5e，製得標題化合物5(15mg)，產率28%。
MS m/z(ESI)：608.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.59(s,1H),7.65(d,2H),7.33(d,1H),7.28-7.23(m,6H),7.10(d,1H),6.79-6.75(m,1H),6.46(d,1H),6.35(d,1H),4.22(s,2H),3.48(d,2H),3.38-3.35(m,2H),3.05(d,6H),2.38(s,3H),0.73-0.63(m,4H)。
實施例6
(E)-4-(乙基(1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)-N,N-二甲基丁-2-烯醯胺6
Figure 109120610-A0101-12-0059-90
第一步
乙基(1-(((5-碘吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基胺基甲酸第三丁酯6a
採用實施例5的合成路線，將第一步試劑碘甲烷替換為碘乙烷，製得標題化合物6a(58mg)，產率88%。
第二步
(Z)-乙基(1-(((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯6b
採用實施例1的合成路線，將第二步原料1c替換為化合物6a，製得標題化合物6b(85mg)，產率80%。
第三步
(Z)-N-乙基-1-(((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)-1-胺6c
採用實施例1的合成路線，將第三步原料1f替換為化合物6b，製得標題化合物6c(65mg)，產率76%。
第四步
(E)-4-(乙基(1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)-N,N-二甲基丁-2-烯醯胺6d
採用實施例5的合成路線，將第四步原料5c替換為化合物6c，製得標題化合物6d(70mg)，產率59%。
MS m/z(ESI)：706.3[M+1]。
第五步
(E)-4-(乙基(1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)-N,N-二甲基丁-2-烯醯胺6
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物6d，製得標題化合物6(15mg)，產率28%。
MS m/z(ESI)：622.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.74(s,1H),7.66(d,2H),7.31(d,1H),7.28-7.25(m,6H),7.21(d,1H),6.86-6.82(m,1H),6.46-6.36(m,2H),4.19(s,2H),3.53(d,2H),3.35-3.30(m,2H),3.06(d,6H),2.73-2.70(m,2H),1.05-1.02(m,3H),0.73-0.61(m,4H)。
實施例7
(E)-N,N-二甲基-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環戊基)胺基)丁-2-烯醯胺7
Figure 109120610-A0101-12-0060-91
Figure 109120610-A0101-12-0061-92
第一步
1-(((5-碘吡啶-2-基)氧基)甲基)環戊基-1-胺7b
將第三丁醇鉀(0.4g,3.5mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，於室溫加入(1-胺基環戊基)甲醇7a(0.4g,3.5mmol，採用公知的方法“Journal of the American Chemical Society,2004,126(46),15195-15201”製備而得)，加完後緩慢加入化合物1a(0.8g,3.5mmol)。室溫攪拌2小時後停止反應。反應液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物7b(0.7g)，產率：66%。
MS m/z(ESI)：319.1[M+1]。
第二步
(E)-4-((1-(((5-碘吡啶-2-基)氧基)甲基)環戊基)胺基)-N,N-二甲基丁-2-烯醯胺7c
將化合物7b(100mg,0.3mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，於室溫加入二異丙基乙胺(41mg，0.3mmol)，然後加入化合物5d(60g,0.3mmol)，攪拌反應2小時。停止並冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×4)，無水硫酸鈉乾 燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物7c(86mg)，產率：67%。
第三步
(E)-N,N-二甲基-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環戊基)胺基)丁-2-烯醯胺7d
將化合物1d(50mg,0.2mmol)溶於甲基四氫呋喃(20mL)，加入雙聯頻哪醇硼酸酯(47mg,0.2mmol)，四三苯基膦鉑(10mg,0.01mmol)，抽換氬氣3次，升溫至85℃攪拌3小時。冷卻至室溫，加入化合物7c(66mg,0.2mmol)、雙三苯基磷二氯化鈀(11mg,0.02mmol)、碳酸銫(150mg,0.5mmol)和水(0.2mL)，室溫攪拌過夜。加入化合物1e(63mg,0.3mmol)和氫氧化鉀(26mg,0.5mmol)，抽換氬氣3次，升溫至85℃攪拌2小時後冷卻至室溫停止反應。反應液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物7d(84mg)，產率：78%。
第四步
(E)-N,N-二甲基-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環戊基)胺基)丁-2-烯醯胺7
將化合物7d(30mg,0.04mmol)溶於甲醇(1mL)，加入鹽酸(12N,2mL)攪拌反應3小時。停止並冷卻反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×4)，合併有機相，依次用水洗(10mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物7(10mg)，產率：41%。
MS m/z(ESI)：622.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.61-7.45(m,3H),7.29-7.01(m,7H),6.54-6.42(m,3H),3.95(s,2H),3.42-3.39(m,1H),3.17-3.14(m,1H),2.91(s,1H),2.77(s,1H),2.62(s,3H),2.26(s,3H),1.63-1.52(m,4H),1.49-1.38(m,4H)。
實施例8
(E)-N,N-二甲基-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環己基)胺基)丁-2-烯醯胺8
Figure 109120610-A0101-12-0063-93
第一步
1-(((5-碘吡啶-2-基)氧基)甲基)環己基-1-胺8b
採用實施例7的合成路線，將第一步原料7a替換為(1-胺基環己基)甲醇8a(採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2004,47(18),4613-4626”製備而得)，製得標題化合物8b(650mg)，產率68%。
MS m/z(ESI)：333.1[M+1]。
第二步
(E)-4-((1-(((5-碘吡啶-2-基)氧基)甲基)環己基)胺基)-N,N-二甲基丁-2-烯醯胺8c
採用實施例7的合成路線，將第二步原料7b替換為化合物8b，製得標題化合物8c(500mg)，產率58%。
MS m/z(ESI)：444.2[M+1]。
第三步
(E)-N,N-二甲基-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環己基)胺基)丁-2-烯醯胺8d
採用實施例7的合成路線，將第三步原料7c替換為化合物8c，製得標題化合物8d(250mg)，產率94%。
MS m/z(ESI)：720.4[M+1]。
第四步
(E)-N,N-二甲基-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環己基)胺基)丁-2-烯醯胺8
採用實施例7的合成路線，將第四步原料7d替換為化合物8d，製得標題化合物8(80mg)，產率36%。
MS m/z(ESI)：636.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.72(d,1H),7.65(s,1H),7.49(dd,1H),7.33(dd,2H),7.31-7.24(m,5H),6.80(d,1H),6.68-6.65(m,2H),4.53(s,2H),3.85(d,2H),3.46-3.38(m,2H),3.08(s,3H),2.98(s,3H),2.06(d,2H),1.75-1.64(m,3H),1.64-1.47(m,4H),1.31(m,1H)。
實施例9
(E)-N,N-二甲基-4-(4-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺9
Figure 109120610-A0101-12-0065-94
第一步
4-((5-碘吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯9b
將氫化鈉(0.6g,14.9mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)，於室溫加入4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯9a(1.0g,5.0mmol，採用公知的方法“Journal of the American Chemical Society,2018,140(1),155-158”製備而得)，加完後緩慢加入化合物1a(2.2g,9.9mmol)。室溫攪拌2小時後停止反應。反應液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物9b(0.6g)，產率：30%。
第二步
(Z)-4-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯9c
將化合物1d(150mg,0.5mmol)溶於甲基四氫呋喃(15mL)，加入雙聯頻哪醇硼酸酯(140mg,0.6mmol)和四三苯基膦鉑(28mg,0.02mmol)，抽換氬氣3次，升溫至85℃攪拌3小時。冷卻至室溫，加入化合物9b(167mg,0.4mmol)、雙三苯基磷二氯化鈀(31mg,0.05mmol)、碳酸銫(300mg,0.9mmol)和水(1mL)，室溫攪拌過夜。加入化合物1e(187mg,0.9mmol)和氫氧化鉀(129mg,2.3mmol)，抽換氬氣3次，升溫至85℃攪拌2小時後冷卻至室溫停止反應。反應液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物9c(210mg)，產率：67%。
MS m/z(ESI)：681.3[M+1]。
第三步
(Z)-3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,4-三氟-2-苯基-1-(6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑9d
將化合物9c(120mg,0.2mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室溫攪拌反應5小時，停止反應。反應液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)將反應液調至pH 8左右，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物9d粗品(100mg)，產率：98%，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步
(E)-N,N-二甲基-4-(4-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺9e
將化合物9d(100mg,0.2mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，於室溫加入二異丙基乙胺(67mg，0.5mmol)，然後加入化合物5d(31mg,0.2mmol) 攪拌反應2小時。停止並冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，飽和氯化鈉洗滌(20mL×4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物9e(85mg)，產率：71%。
第五步
(E)-N,N-二甲基-4-(4-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺9
將化合物9e(80mg,0.1mmol)溶於甲醇(5mL)，加入鹽酸(12N,3mL)攪拌反應3小時。停止並冷卻反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×4)，合併有機相，依次用水洗(10mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物9(25mg)，產率：36%。
MS m/z(ESI)：608.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.91(br,1H),7.68(d,2H),7.45(d,1H),7.33(s,1H),7.24-7.15(m,5H),6.82(s,2H),6.47(d,1H),5.31(s,1H),3.86(s,2H),3.49(s,2H),3.80-3.31(m,2H),3.15-3.12(s,3H),3.11(s,3H),3.05(s,3H),2.26-2.18(m,4H)。
實施例10
(Z)-1-(4-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮10
Figure 109120610-A0101-12-0067-95
Figure 109120610-A0101-12-0068-96
第一步
(Z)-1-(4-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮10b
將化合物9d(60mg,0.1mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，於室溫加入三乙胺(52mg，0.5mmol)、丁二炔酸10a(17mg,0.2mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(30mg,0.2mmol)和1-羥基苯并三唑(24mg,0.2mmol)攪拌反應12小時。停止並冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物10b(45mg)，產率：67%。
第二步
(Z)-1-(4-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮10
將化合物10b(45mg,0.07mmol)溶於甲醇(5mL)，加入鹽酸(12N,3mL)攪拌反應3小時。停止並冷卻反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×4)，合併有機相，依次用水洗(10mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層 色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物10(15mg)，產率：38%。
MS m/z(ESI)：563.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.67(br,1H),7.65(d,2H),7.45(d,1H),7.34(m,1H),7.21-7.17(m,4H),6.50(d,1H),5.11(s,1H),3.94-3.92(m,1H),3.80-3.71(m,4H),3.37-3.29(m,2H),2.02(s,3H),1.94-1.75(m,4H)。
實施例11
(E)-N-甲基-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺11
Figure 109120610-A0101-12-0069-187
第一步
(E)-4-溴-N-甲基丁-2-烯醯胺11b
將(E)-4-溴丁-2-烯酸11a(0.5g,3.0mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，於室溫加入三乙胺(0.3g，3.3mmol)、甲胺(0.1g,3.3mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.6g,3.3mmol)、1-羥基苯并三唑(0.4g,3.3mmol)攪拌反應12小時。停止並冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物11b(0.4g)，產率：77%。
第二步
(R)-3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯11d
採用實施例1的合成路線，將第一步原料1b替換為(R)-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯11c(採用公知的方法“Tetrahedron,2011,67(7),1485-1500”製備而得)，製得標題化合物11d(653mg)，產率91%。
第三步
(3R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯11e
採用實施例1的合成路線，將第二步原料1c替換為化合物11d，製得標題化合物11e(200mg)，產率64%。
MS m/z(ESI)：680.9[M+1]。
第四步
3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-((Z)-4,4,4-三氟-2-苯基-1-(6-(((R)-哌啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑11f
採用實施例1的合成路線，將第三步原料1f替換為化合物11e，製得標題化合物11f(170mg)，產率100%。
第五步
(E)-N-甲基-4-((3R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺11g
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1g替換為化合物11f，原料1h替換為11b，製得標題化合物11g(50mg)，產率86%。
第六步
(E)-N-甲基-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺11
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物11g，製得標題化合物11(20mg)，產率45%。
MS m/z(ESI)：594.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.65(d,2H),7.49(d,1H),7.31-7.19(m,6H),6.68-6.62(m,2H),6.30(d,1H),5.39(s,1H),3.88(s,2H),3.67(s,1H),3.48-3.38(m,3H),3.26-3.13(m,2H),3.01(s,1H),2.80(s,3H),2.06(s,2H),1.86-1.73(m,2H)。
實施例12
(E)-1-嗎啉基-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮12
Figure 109120610-A0101-12-0071-98
Figure 109120610-A0101-12-0072-99
第一步
(E)-1-嗎啉基-4-((3R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮12a
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1g替換為化合物11f製得標題化合物12a(50mg)，產率79%。
第二步
(E)-1-嗎啉基-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮12
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物12a，製得標題化合物12(20mg)，產率42%。
MS m/z(ESI)：650.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)10.10(s,1H),7.67-7.62(m,3H),7.50(d,1H),7.27-7.11(m,6H),6.79(s,2H),6.48(s,1H),5.38(s,1H),3.93(s,2H),3.70(s,7H),3.55(s,2H),3.38-3.31(m,3H),3.09-2.82(m,2H),1.85-1.65(m,4H)。
實施例13
(E)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺13
Figure 109120610-A0101-12-0073-100
第一步
(E)-4-溴-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)丁-2-烯醯胺13a
將(E)-4-溴丁-2-烯酸11a(1.0g,6.1mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，於室溫加入三乙胺(1.8g，18.2mmol)、四氫吡喃-4-胺(0.6g，6.1mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.3g,6.7mmol)和1-羥基苯并三唑(0.9g,6.7mmol)攪拌反應12小時。停止並冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物13a(1.2g)，產率：79%。
第二步
(E)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-((3R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺13b
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1g替換為化合物11f，原料1h替換為13a，製得標題化合物13b(41mg)，產率81%。
第三步
(E)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺13
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物13b，製得標題化合物13(20mg)，產率32%。
MS m/z(ESI)：664.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)12.68(s,1H),7.92-7.90(d,1H),7.60-7.59(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.23-7.14(m,6H),6.50-6.43(m,2H),5.97-5.93(d,1H),4.86-4.79(m,1H),3.79-3.74(m,3H),3.47-3.38(m,2H),3.33-3.32(m,1H),3.00-2.98(m,2H),2.80-2.78(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.00-1.24(m,12H)。
實施例14
(E)-N,N-二甲基-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺14
Figure 109120610-A0101-12-0074-102
第一步
(E)-N,N-二甲基-4-((3R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺14a
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1g替換為化合物11f，原料1h替換為5d，製得標題化合物14a(80mg)，產率79%。
第二步
(E)-N,N-二甲基-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺14
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物14a，製得標題化合物14(10mg)，產率27%。
MS m/z(ESI)：608.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.77-7.75(br,1H),7.68-7.62(m,2H),7.46-7.43(m,1H),7.36-7.30(m,2H),7.27-7.18(d,5H),6.87-6.76(m,2H),6.80-6.48(m,1H),5.42-5.28(m,1H),3.97-3.67(m,5H),3.38-3.31(m,2H),3.12-3.07(m,6H),2.31-1.69(m,4H)。
實施例15
(E)-1-(吡咯啉-1-基)-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮15
Figure 109120610-A0101-12-0075-103
第一步
(E)-1-(吡咯啉-1-基)-4-((3R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮15a
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1g替換為化合物11f，原料1h替換為2a，製得標題化合物15a(49mg)，產率72%。
第二步
(E)-1-(吡咯啉-1-基)-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮15
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物15a，製得標題化合物15(20mg)，產率47%。
MS m/z(ESI)：634.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.63(d,2H),7.49(dd,1H),7.29-7.19(m,7H),6.79-6.74(m,1H),6.49-6.43(m,2H),5.02-4.98(m,1H),3.56-3.54(m,2H),3.47-3.44(m,4H),3.25(d,2H),2.92(d,1H),2.65-2.64(m,1H),2.37-2.35(m,2H),1.94-1.85(m,6H),1.64-1.52(m,2H)。
實施例16
(E)-N-(第三丁基)-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺16
Figure 109120610-A0101-12-0076-104
Figure 109120610-A0101-12-0077-105
第一步
(E)-4-溴-N-(第三丁基)丁-2-烯醯胺16a
將化合物11a(0.5g,3.0mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，於室溫加入三乙胺(0.4g，3.6mmol)、第三丁胺(0.2g，3.0mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.7g,3.6mmol)和1-羥基苯并三唑(0.5g,3.6mmol)攪拌反應12小時。停止並冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物16a(0.3g)，產率：39%。
第二步
(E)-N-(第三丁基)-4-((3R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺16b
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1g替換為化合物11f，原料1h替換為16a，製得標題化合物16b(47mg)，產率83%。
第三步
(E)-N-(第三丁基)-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺16
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物16b，製得標題化合物16(23mg)，產率28%。
MS m/z(ESI)：636.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.67(d,2H),7.50(dd,1H),7.32-7.22(m,7H),6.64-6.55(m,2H),6.33(d,1H),5.40(s,1H),3.88(s,2H),3.69(d,1H),3.52-3.41(m,3H),3.24(d,1H),3.02-2.99(m,1H),2.10-2.07(m,2H),1.87-1.75(m,2H),1.36(s,9H)。
實施例17
(E)-N-環戊基-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺17
Figure 109120610-A0101-12-0078-106
第一步
(E)-4-溴-N-環戊基丁-2-烯醯胺17a
將化合物11a(0.5g,3.0mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，於室溫加入三乙胺(0.4g，3.6mmol)、環戊胺(0.3g，3.0mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.7g,3.6mmol)和1-羥基苯并三唑(0.5g,3.6mmol)，攪拌反應12小時。停止並冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物17a(0.3g)，產率：49%。
第二步
(E)-N-環戊基-4-((3R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺17b
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1g替換為化合物11f，原料1h替換為17a，製得標題化合物17b(42mg)，產率73%。
第三步
(E)-N-環戊基-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺17
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物17b，製得標題化合物17(21mg)，產率38%。
MS m/z(ESI)：648.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)12.75-12.68(m,1H)7.88-7.86(d,1H),7.61-7.59(m,2H),7.53-7.50(m,1H),7.23-7.15(m,6H),6.47-6.41(m,2H),5.96-5.93(d,1H),4.85-4.79(m,1H),4.02-3.97(m,1H),3.47-3.39(m,2H),2.99-2.98(m,2H),2.80-2.79(m,1H),2.56-2.50(m,2H),2.30-2.25(m,1H),1.99-1.27(m,12H)。
實施例18
(E)-1-(哌嗪-1-基)-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮18
Figure 109120610-A0101-12-0080-107
第一步
4-((E)-4-((3R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯18a
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1g替換為化合物11f，原料1h替換為化合物4a，製得標題化合物18a(51mg)，產率76%。
第二步
(E)-1-(哌嗪-1-基)-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮18
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物18a，製得標題化合物18(21mg)，產率31%。
MS m/z(ESI)：649.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.67(d,2H),7.50(d,1H),7.34-7.20(m,6H),6.92(d,1H),6.78-6.61(m,2H),5.36(s,1H),3.94-3.88(m,5H),3.50-3.39(m,6H),3.28(s,2H),2.23-1.88(m,5H),1.34-1.30(m,3H)。
實施例19
(E)-N,N-二甲基-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟苯基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺19
Figure 109120610-A0101-12-0081-108
第一步
(R)-5-碘-2-(哌啶-3-基氧基)吡啶19a
將化合物11d(1.0g,2.5mmol)溶於二氯甲烷(15mL)，加入三氟乙酸(3mL)，室溫攪拌反應5小時，停止反應。反應液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)將反應液調至pH 8左右，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物19a粗品(0.8g)，產率：100%，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步
(R,E)-4-(3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基丁-2-烯醯胺19b
將化合物19a(752mg,2.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，於室溫加入二異丙基乙胺(1.6g，12.4mmol)，然後加入化合物5d(470mg,2.5 mmol)攪拌反應2小時。停止並冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物19b(0.7g)，產率：68%。
MS m/z(ESI)：416.1[M+1]。
第三步
(E)-N,N-二甲基-4-((3R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟苯基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺19d
將化合物1d(50mg,0.2mmol)溶於甲基四氫呋喃(10mL)，加入雙聯頻哪醇硼酸酯(47mg,0.2mmol)和四三苯基膦鉑(4mg,0.003mmol)，抽換氬氣3次，升溫至85℃攪拌3小時。冷卻至室溫，加入化合物19b(57mg,0.1mmol)、雙三苯基磷二氯化鈀(20mg,0.03mmol)、碳酸銫(128mg,0.4mmol)和水(0.5mL)，室溫攪拌過夜。加入4-氟碘苯19c(68mg,0.3mmol)和氫氧化鉀(43mg,0.8mmol)，抽換氬氣3次，升溫至85℃攪拌2小時後冷卻至室溫停止反應。反應液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物19d(50mg)，產率：46%。
MS m/z(ESI)：710.3[M+1]。
第四步
(E)-N,N-二甲基-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟苯基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺19
將化合物19d(50mg,0.07mmol)溶於甲醇(2mL)，加入鹽酸(12N,1mL)攪拌反應3小時。停止並冷卻反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15 mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×4)，合併有機相，依次用水洗(10mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物19(15mg)，產率：34%。
MS m/z(ESI)：626.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.70(s,1H),7.65(s,1H),7.52(dd,1H),7.32-7.26(m,4H),7.02-6.97(t,2H),6.91-6.87(m,1H),6.65-6.61(d,2H),5.44(s,1H),3.94(s,3H),3.50-3.38(m,4H),3.14(s,3H),3.12-3.05(m,1H),3.01(s,3H),2.11-2.09(m,2H),1.89-1.77(m,2H)。
實施例20
(E)-4-((R)-3-((5-((Z)-2-(4-乙醯胺基苯基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基丁-2-烯醯胺20
Figure 109120610-A0101-12-0083-109
第一步
(E)-4-((3R)-3-((5-((Z)-2-(4-乙醯胺基苯基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基丁-2-烯醯胺20b
採用實施例19的合成路線，將第三步原料19c替換為N-(4-碘苯基)乙醯胺20a(採用公知的方法“Journal of Organic Chemistry,2018,83(2),930-938”製備而得)，製得標題化合物20b(70mg)，產率61%。
第二步
(E)-4-((R)-3-((5-((Z)-2-(4-乙醯胺基苯基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基丁-2-烯醯胺20
採用實施例19的合成路線，將第四步原料19d替換為化合物20b，製得標題化合物20(22mg)，產率41%。
MS m/z(ESI)：665.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.67(d,2H),7.48-7.44(m,3H),7.28(dd,2H),7.18(d,2H),6.82(d,1H),6.67-6.59(m,2H),5.28(s,1H),3.76(s,2H),3.49-3.39(m,4H),3.25(d,1H),3.10(s,3H),3.03(d,1H),2.99(s,3H),2.11(s,3H),1.99-1.94(m,2H),1.86-1.74(m,2H)。
實施例21
4-((Z)-1-(6-(((R)-1-((E)-4-(二甲胺基)-4-側氧丁-2-烯-1-基)哌啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-2-基)-N-甲基苯甲醯胺21
Figure 109120610-A0101-12-0084-111
Figure 109120610-A0101-12-0085-112
第一步
4-((Z)-1-(6-(((R)-1-((E)-4-(二甲胺基)-4-側氧丁-2-烯-1-基)哌啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-2-基)-N-甲基苯甲醯胺21b
採用實施例19的合成路線，將第三步原料19c替換為4-碘-N-甲基苯甲醯胺21a(採用公知的方法“Journal of the American Chemical Society,2013,135(12),4628-4631”製備而得)，製得標題化合物21b(50mg)，產率44%。
第二步
4-((Z)-1-(6-(((R)-1-((E)-4-(二甲胺基)-4-側氧丁-2-烯-1-基)哌啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-2-基)-N-甲基苯甲醯胺21
採用實施例19的合成路線，將第四步原料19d替換為化合物21b，製得標題化合物21(10mg)，產率32%。
MS m/z(ESI)：665.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.71-7.69(m,4H),7.50(d,1H),7.36-7.29(m,4H),6.88(d,1H),6.65-6.58(m,2H),5.39(s,1H),3.97-3.91(m,2H),3.69(d,1H),3.49-3.44(m,3H),3.06(s,3H),3.05-3.00(m,2H),2.99(s,3H),2.89(s,3H),2.10-2.03(m,2H),1.86-1.74(m,2H)。
實施例22
(E)-N,N-二甲基-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺22
Figure 109120610-A0101-12-0086-113
第一步
(E)-N,N-二甲基-4-((3R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺22b
採用實施例19的合成路線，將第三步原料19c替換為1-碘-4-(三氟甲基)苯22a，製得標題化合物22b(80mg)，產率69%。
第二步
(E)-N,N-二甲基-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺22
採用實施例19的合成路線，將第四步原料19d替換為化合物22b，製得標題化合物22(20mg)，產率31%。
MS m/z(ESI)：676.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.70(dd,2H),7.57-7.55(m,3H),7.47(d,2H),7.32(dd,2H),6.88(d,1H),6.65-6.59(m,2H),5.37(s,1H),3.91(d,2H),3.50(q,2H),3.32(s,4H),3.12(s,3H),3.00(s,3H),2.09-2.04(m,2H),1.84(d,2H)。
實施例23
(E)-N,N-二甲基-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺23
Figure 109120610-A0101-12-0087-116
第一步
(E)-N,N-二甲基-4-((3R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺23b
採用實施例19的合成路線，將第三步原料19c替換為1-碘-4-(甲磺醯基)苯23a(採用公知的方法“Organic Letters,2014,16(9),2306-2309”製備而得)，製得標題化合物23b(60mg)，產率51%。
第二步
(E)-N,N-二甲基-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺23
採用實施例19的合成路線，將第四步原料19d替換為化合物23b，製得標題化合物23(10mg)，產率28%。
MS m/z(ESI)：686.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.83(d,2H),7.67(s,2H),7.53-7.50(m,3H),7.30(d,2H),6.89(dd,1H),6.66-6.59(m,2H),5.38(s,1H),3.97-3.91(m,3H),3.70-3.65(m,1H),3.50(q,3H),3.28(d,1H),3.11(s,6H),2.99(s,3H),2.10-2.01(m,2H),1.94-1.86(m,2H)。
實施例24
(E)-4-((R)-3-((5-((Z)-2-(4-氰基苯基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基丁-2-烯醯胺24
Figure 109120610-A0101-12-0088-117
第一步
(E)-4-((3R)-3-((5-((Z)-2-(4-氰基苯基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基丁-2-烯醯胺24b
採用實施例19的合成路線，將第三步原料19c替換為4-碘苯甲腈24a，製得標題化合物24b(80mg)，產率73%。
第二步
(E)-4-((R)-3-((5-((Z)-2-(4-氰基苯基)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基丁-2-烯醯胺24
採用實施例19的合成路線，將第四步原料19d替換為化合物24b，製得標題化合物24(20mg)，產率38%。
MS m/z(ESI)：633.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.67-7.61(m,4H),7.47(d,1H),7.45(d,2H),7.33(d,2H),6.89(d,1H),6.66-6.61(m,2H),5.44(s,1H),3.94-3.91(m,2H),3.71(d,1H),3.52-3.45(m,3H),3.25(d,1H),3.12(s,3H),3.05(d,1H),3.01(s,3H),2.11-2.04(m,2H),1.90-1.77(m,2H)。
實施例25
(R,Z)-1-(3-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮25
Figure 109120610-A0101-12-0089-118
第一步
1-((3R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮25a
採用實施例10的合成路線，將第一步原料9d替換為化合物11f，製得標題化合物25a(37mg)，產率83%。
第二步
(R,Z)-1-(3-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮25
採用實施例10的合成路線，將第二步原料10b替換為化合物25a，製得標題化合物25(4mg)，產率15%。
MS m/z(ESI)：563.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.38(s,1H),7.68-7.65(m,2H),7.43-7.12(m,8H),6.46-6.39(m,1H),5.02(d,1H),3.95-3.77(m,2H),3.33-3.00(m,4H),2.13-1.93(m,4H),1.69(d,3H)。
實施例26
(R,Z)-1-(3-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮26
Figure 109120610-A0101-12-0090-119
Figure 109120610-A0101-12-0091-120
第一步
1-((3R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮26b
採用實施例10的合成路線，將第一步原料9d替換為化合物11f，原料10a替換為丙烯酸26a，製得標題化合物26b(30mg)，產率73%。
第二步
(R,Z)-1-(3-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮26
採用實施例10的合成路線，將第二步原料10b替換為化合物26b，製得標題化合物26(3mg)，產率12%。
MS m/z(ESI)：551.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.31(s,1H),7.68(d,2H),7.43(d,2H),7.29-7.27(m,5H),7.20-7.09(m,1H),6.40(d,1H),6.39-6.20(m,1H),5.49-5.37(m,2H),4.95(s,1H),3.72(s,1H),3.68(d,2H),3.39(d,1H),3.36-3.31(m,2H),2.04-1.90(m,4H)。
實施例27
(E)-N,N-二甲基-4-((S)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺27
Figure 109120610-A0101-12-0092-121
第一步
(S)-3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯27b
採用實施例1的合成路線，將第一步原料1b替換為(S)-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯27a(採用公知的方法“Tetrahedron,2007,63(2),331-336”製備而得)，製得標題化合物27b(531mg)，產率92%。
第二步
(3S)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯27c
採用實施例1的合成路線，將第二步原料1c替換為化合物27b，製得標題化合物27c(190mg)，產率76%。
MS m/z(ESI)：680.9[M+1]。
第三步
3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-((Z)-4,4,4-三氟-2-苯基-1-(6-(((S)-哌啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑27d
採用實施例1的合成路線，將第三步原料1f替換為化合物27c，製得標題化合物27d(85mg)，產率100%。
第四步
(E)-N,N-二甲基-4-((3S)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺27e
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1g替換為化合物27d，原料1h替換為化合物5d，製得標題化合物27e(65mg)，產率64%。
第五步
(E)-N,N-二甲基-4-((S)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺27
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物27e，製得標題化合物27(15mg)，產率43%。
MS m/z(ESI)：607.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.36(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.64-7.63(d,1H),7.45-7.43(m,1H),7.35-7.32(d,1H),7.28-7.19(m,4H),7.08-7.06(d,1H),6.89-6.82(m,1H),6.46-6.41(m,1H),5.39-5.36(m,1H),5.08-5.02(br,1H),3.38-3.30(m,2H),3.22-3.16(m,2H),3.05(s,3H),3.10(s,3H),2.92-2.86(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.34-2.24(m,2H),2.07-1.77(m,4H),1.53-1.48(m,1H)。
實施例28
(Z)-1-(4-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮28
Figure 109120610-A0101-12-0094-122
第一步
(Z)-1-(4-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮28a
採用實施例10的合成路線，將第一步原料10a替換為化合物26a，製得標題化合物28a(50mg)，產率63%。
第二步
(Z)-1-(4-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮28
採用實施例10的合成路線，將第二步原料10b替換為化合物28a，製得標題化合物28(10mg)，產率23%。
MS m/z(ESI)：551.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.47(br,1H),7.60(d,2H),7.35(d,1H),7.28(d,1H),7.26-7.19(m,5H),6.59(dd,1H),6.49(d,1H),6.29(d,1H),5.76(d,1H),5.14(m,1H),3.89-3.53(m,5H),3.34(t,2H),1.99-1.94(m,2H),1.77-1.66(m,2H)。
實施例29
(E)-N,N-二甲基-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啉-1-基)丁-2-烯醯胺29
Figure 109120610-A0101-12-0095-123
第一步
(R)-3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)吡咯啉-1-羧酸第三丁酯29b
採用實施例1的合成路線，將第一步原料1b替換為(R)-3-羥基吡咯啉-1-羧酸第三丁酯29a，製得標題化合物29b(0.9g)，產率86%。
第二步
(3R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啉-1-羧酸第三丁酯29c
採用實施例1的合成路線，將第二步原料1c替換為化合物29b，製得標題化合物29c(260mg)，產率37%。
第三步
3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-((Z)-4,4,4-三氟-2-苯基-1-(6-(((R)-吡咯啉-3-基)氧基)吡啶-3-基)丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑29d
採用實施例1的合成路線，將第三步原料1f替換為化合物29c，製得標題化合物29d(93mg)，產率99%。
第四步
(E)-N,N-二甲基-4-((3R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啉-1-基)丁-2-烯醯胺29e
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1g替換為化合物29d，原料1h替換為化合物5d，製得標題化合物29e(60mg)，產率54%。
MS m/z(ESI)：678.3[M+1]。
第五步
(E)-N,N-二甲基-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啉-1-基)丁-2-烯醯胺29
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物29e，製得標題化合物29(15mg)，產率29%。
MS m/z(ESI)：594.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)12.72(s,1H),7.70-7.65(m,2H),7.60-7.50(d,1H),7.25-7.20(m,5H),7.19-7.15(m,2H),6.55-6.45(m,3H),5.17-5.10(m,1H),3.50-3.35(m,2H),3.15-3.10(m,2H),2.95(s,3H),2.83(s,3H),2.70-2.60(m,2H),2.50-2.45(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.70-1.60(m,1H)。
實施例30
(E)-N,N-二甲基-4-((S)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啉-1-基)丁-2-烯醯胺30
Figure 109120610-A0101-12-0097-124
第一步
(S)-3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)吡咯啉-1-羧酸第三丁酯30b
採用實施例1的合成路線，將第一步原料1b替換為(S)-3-羥基吡咯啉-1-羧酸第三丁酯30a，製得標題化合物30b(0.5g)，產率50%。
第二步
(3S)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啉-1-羧酸第三丁酯30c
採用實施例1的合成路線，將第二步原料1c替換為化合物30b，製得標題化合物30c(260mg)，產率85%。
第三步
3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-((Z)-4,4,4-三氟-2-苯基-1-(6-(((S)-吡咯啉-3-基)氧基)吡啶-3-基)丁-1-烯-1-基)-1H-吲唑30d
採用實施例1的合成路線，將第三步原料1f替換為化合物30c，製得標題化合物30d(100mg)，產率98%。
第四步
(E)-N,N-二甲基-4-((3S)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啉-1-基)丁-2-烯醯胺30e
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1g替換為化合物30d，原料1h替換為化合物5d，製得標題化合物30e(70mg)，產率62%。
MS m/z(ESI)：678.3[M+1]。
第五步
(E)-N,N-二甲基-4-((S)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啉-1-基)丁-2-烯醯胺30
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物30e，製得標題化合物30(10mg)，產率23%。
MS m/z(ESI)：593.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.58(s,1H),7.67-7.65(m,2H),7.46(d,1H),7.34-7.30(m,2H),7.27-7.16(m,4H),6.87-6.77(m,2H),6.59(d,1H),5.53(s,1H),4.14(s,1H),3.93(s,3H),3.39-3.31(m,2H),3.29-3.03(m,7H),2.41-2.28(m,4H)。
實施例31
(E)-N,N-二甲基-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺31
Figure 109120610-A0101-12-0099-125
第一步
(R)-3-((5-碘吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯31b
採用實施例1的合成路線，將第一步原料1b替換為(R)-3-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯31a，製得標題化合物31b(0.8g)，產率57%。
第二步
(3R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯31c
採用實施例1的合成路線，將第二步原料1c替換為化合物31b，製得標題化合物31c(210mg)，產率75%。
第三步
(R,Z)-N-(哌啶-3-基)-5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-胺31d
採用實施例1的合成路線，將第三步原料1f替換為化合物31c，製得標題化合物31d(42mg)，產率92%。
第四步
(E)-N,N-二甲基-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺31
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1g替換為化合物31d，原料1h替換為化合物5d，製得標題化合物31(20mg)，產率39%。
MS m/z(ESI)：607.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.26(s,1H),7.68(s,1H),7.55-7.54(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.28-7.23(m,4H),6.92-6.80(m,2H),6.45-6.41(m,1H),6.15-6.13(m,1H),5.39-5.37(m,1H),3.35-3.28(m,2H),3.17-3.15(m,2H),3.07(s,3H),3.02(s,3H),2.70-2.68(m,1H),2.47-2.45(m,1H),2.47-2.45(m,1H),2.06-2.04(m,2H),1.34-1.29(m,4H)。
實施例32
(E)-1-嗎啉基-4-((R)-3-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮32
Figure 109120610-A0101-12-0100-126
採用實施例31的合成路線，將第四步原料5d替換為化合物1h，製得標題化合物32(8mg)，產率19%。
MS m/z(ESI)：649.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.25(s,1H),7.68(s,1H),7.56-7.52(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.28-7.21(m,4H),6.94-6.82(m,2H),6.44-6.37(m,1H),6.15-6.07(m,1H),5.39-5.35(m,1H),3.76-3.46(m,8H),3.36-3.26(m,2H),3.17-3.05(m,2H),2.99-2.92(m,1H),2.65-2.03(m,7H),0.95-0.87(m,1H)。
實施例33
(E)-N,N-二甲基-4-(4-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺33
Figure 109120610-A0101-12-0101-127
第一步
4-((5-碘吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯33b
採用實施例1的合成路線，將第一步原料1b替換為4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯33a，製得標題化合物33b(0.2g)，產率20%。
第二步
(Z)-4-((5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯33c
採用實施例1的合成路線，將第二步原料1c替換為化合物33b，製得標題化合物33c(80mg)，產率64%。
MS m/z(ESI)：680.3[M+1]。
第三步
(Z)-N-(哌啶-4-基)-5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-胺33d
採用實施例1的合成路線，將第三步原料1f替換為化合物33c，製得標題化合物33d(68mg)，產率100%。
第四步
(E)-N,N-二甲基-4-(4-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺33e
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1g替換為化合物33d，原料1h替換為化合物5d，製得標題化合物33e(70mg)，產率86%。
第五步
(E)-N,N-二甲基-4-(4-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺33
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物33e，製得標題化合物33(15mg)，產率24%。
MS m/z(ESI)：607.7[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.63(s,1H),7.59(s,1H),7.38-7.32(m,4H),7.24(d,2H),7.23-7.02(m,2H),6.77(s,2H),6.47(d,1H),5.36(s,1H),3.93(s,1H),3.83(s,2H),3.39-3.29(m,6H),3.12(s,3H),3.09(s,3H),2.42(m,2H),2.07(s,2H)。
實施例34
(E)-N,N-二甲基-4-(((R)-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)吡咯啉-3-基)胺基)丁-2-烯醯胺34
Figure 109120610-A0101-12-0103-128
第一步
(R)-(1-(5-碘吡啶-2-基)吡咯啉-3-基)胺基甲酸第三丁酯34b
採用實施例1的合成路線，將第一步原料1b替換為(R)-吡咯啉-3-基胺基甲酸第三丁酯34a，製得標題化合物34b(0.8g)，產率70%。
第二步
((3R)-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)吡咯啉-3-基)胺基甲酸第三丁酯34c
採用實施例1的合成路線，將第二步原料1c替換為化合物34b，製得標題化合物34c(85mg)，產率83%。
MS m/z(ESI)：665.9[M+1]。
第三步
(3R)-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)吡咯啉-3-胺34d
採用實施例1的合成路線，將第三步原料1f替換為化合物34c，製得標題化合物34d(60mg)，產率82%。
第四步
(E)-N,N-二甲基-4-(((3R)-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)吡咯啉-3-基)胺基)丁-2-烯醯胺34e
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1g替換為化合物34d，原料1h替換為化合物5d，製得標題化合物34e(45mg)，產率63%。
第五步
(E)-N,N-二甲基-4-(((R)-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)吡咯啉-3-基)胺基)丁-2-烯醯胺34
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物34e，製得標題化合物34(9mg)，產率23%。
MS m/z(ESI)：592.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.53(s,1H),7.67(s,2H),7.38(d,1H),7.30-7.22(m,6H),6.95-6.87(m,2H),6.45(d,1H),6.07(d,1H),3.63-3.59(m,1H),3.54-3.48(m,3H),3.41-3.28(m,3H),3.23-3.19(m,1H),3.06(d,6H),2.27-2.14(m,2H),1.89-1.81(m,2H)。
實施例35
(E)-N,N-二甲基-4-(((S)-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)吡咯啉-3-基)胺基)丁-2-烯醯胺35
Figure 109120610-A0101-12-0105-188
第一步
(S)-(1-(5-碘吡啶-2-基)吡咯啉-3-基)胺基甲酸第三丁酯35b
採用實施例1的合成路線，將第一步原料1b替換為(S)-吡咯啉-3-基胺基甲酸第三丁酯35a，製得標題化合物35b(0.8g)，產率69%。
第二步
((3S)-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)吡咯啉-3-基)胺基甲酸第三丁酯35c
採用實施例1的合成路線，將第二步原料1c替換為化合物35b，製得標題化合物35c(86mg)，產率84%。
MS m/z(ESI)：666.3[M+1]。
第三步
(3S)-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)吡咯啉-3-胺35d
採用實施例1的合成路線，將第三步原料1f替換為化合物35c，製得標題化合物35d(55mg)，產率80%。
第四步
(E)-N,N-二甲基-4-(((3S)-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)吡咯啉-3-基)胺基)丁-2-烯醯胺35e
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1g替換為化合物35d，原料1h替換為化合物5d，製得標題化合物35e(40mg)，產率61%。
第五步
(E)-N,N-二甲基-4-(((S)-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)吡咯啉-3-基)胺基)丁-2-烯醯胺35
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物35e，製得標題化合物35(8mg)，產率23%。
MS m/z(ESI)：592.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.47(s,1H),7.67(s,2H),7.39(dd,1H),7.34(dd,1H),7.28-7.22(m,5H),6.96-6.87(m,2H),6.45(dd,1H),6.07(dd,1H),3.63-3.59(m,1H), 3.54-3.46(m,3H),3.41-3.28(m,3H),3.22-3.19(m,1H),3.07(d,6H),2.20-2.15(m,2H),1.88-1.81(m,2H)。
實施例36
(E)-N,N-二甲基-4-((1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)丁-2-烯醯胺36
Figure 109120610-A0101-12-0107-130
第一步
(1-(5-碘吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯36b
採用實施例1的合成路線，將第一步原料1b替換為哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯36a，製得標題化合物36b(0.3g)，產率28%。
第二步
(Z)-(1-(5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯36c
採用實施例1的合成路線，將第二步原料1c替換為化合物36b，製得標題化合物36c(120mg)，產率74%。
MS m/z(ESI)：679.9[M+1]。
第三步
(Z)-1-(5-(4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺36d
採用實施例1的合成路線，將第三步原料1f替換為化合物36c，製得標題化合物36d(68mg)，產率100%。
第四步
(E)-N,N-二甲基-4-((1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)丁-2-烯醯胺36e
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1g替換為化合物36d，原料1h替換為化合物5d，製得標題化合物36e(70mg)，產率86%。
第五步
(E)-N,N-二甲基-4-((1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)丁-2-烯醯胺36
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物36e，製得標題化合物36(15mg)，產率24%。
MS m/z(ESI)：607.7[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.70(s,1H),7.56-7.53(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.30-7.26(m,6H),7.00-6.98(d,1H),6.92-6.89(m,1H),6.72-6.64(m,1H),4.25-4.21(d,2H),3.92-3.90(d,2H),3.57-3.39(m,4H),3.17-3.11(m,4H),3.01(s,3H),2.24-2.22(m,2H),1.67-1.67(m,2H)。
實施例37
(E)-N,N-二甲基-4-(甲基((S)-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基)丁-2-烯醯胺37
Figure 109120610-A0101-12-0109-131
第一步
(S)-(1-(5-碘吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯37b
將碳酸鉀(1.5g,20.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，於室溫加入(S)-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯37a(2.0g,10.0mmol)，加完後緩慢加入化合物1a(2.2g,10.0mmol)。加熱至100℃攪拌4小時後停止反應。反應液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物37b(3.5g)，產率：87%。
第二步
(S)-(1-(5-碘吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯37c
將氫化鈉(12mg,0.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，於室溫加入化合物37b(100mg,0.2mmol)，加完後緩慢加入碘甲烷(28mg,0.2mmol)。室溫攪拌2小時後停止反應。反應液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物37c(95mg)，產率：92%。
MS m/z(ESI)：418.1[M+1]。
第三步
甲基((3S)-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯37d
採用實施例1的合成路線，將第二步原料1c替換為化合物37c，製得標題化合物37d(150mg)，產率71%。
MS m/z(ESI)：694.4[M+1]。
第四步
(3S)-N-甲基-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺37e
採用實施例1的合成路線，將第三步原料1f替換為化合物37d，製得標題化合物37e(80mg)，產率93%。
第五步
(E)-N,N-二甲基-4-(甲基((3S)-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基)丁-2-烯醯胺37f
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1g替換為化合物37e，原料1h替換為化合物5d，製得標題化合物37f(75mg)，產率79%。
第六步
(E)-N,N-二甲基-4-(甲基((S)-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基)丁-2-烯醯胺37
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物37f，製得標題化合物37(22mg)，產率25%。
MS m/z(ESI)：621.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)10.51(s,1H),7.71(s,1H),7.62(s,1H),7.74-7.31(m,4H),7.29-7.21(m,4H),6.80(s,2H),6.65(dd,1H),4.71(dd,1H),4.04(d,2H),3.87(d,2H),3.41(d,2H),3.35-3.31(m,2H),3.06(d,6H),2.84(s,3H),2.29(d,1H),2.02-1.92(m,2H),1.69(d,1H)。
實施例38
(E)-1-嗎啉基-4-(((S)-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基)丁-2-烯-1-酮38
Figure 109120610-A0101-12-0111-132
第一步
((3S)-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯38a
採用實施例1的合成路線，將第二步原料1c替換為化合物37b，製得標題化合物38a(100mg)，產率80%。
MS m/z(ESI)：680.4[M+1]。
第二步
(3S)-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺38b
採用實施例1的合成路線，將第三步原料1f替換為化合物38a，製得標題化合物38b(35mg)，產率82%。
第三步
(E)-1-嗎啉基-4-(((3S)-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基)丁-2-烯-1-酮38c
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1g替換為化合物38b，製得標題化合物38c(75mg)，產率79%。
第四步
(E)-1-嗎啉基-4-(((S)-1-(5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基)丁-2-烯-1-酮38
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物38c，製得標題化合物38(9mg)，產率25%。
MS m/z(ESI)：649.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.92(s,1H),7.65(s,2H),7.37(d,1H),7.30-7.22(m,6H),6.95-6.88(m,2H),6.40(d,2H),4.15(d,1H),3.76-3.49(m,7H),3.53-3.49(m,4H),3.32-3.29(m,2H),3.00-2.95(m,1H),2.86-2.81(m,1H),2.73-2.69(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.58-1.48(m,1H),1.33-1.27(m,2H)。
實施例39
(E)-N,N-二甲基-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯醯胺39
Figure 109120610-A0101-12-0113-133
第一步
(E)-N,N-二甲基-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯醯胺39a
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1h替換為5d，製得標題化合物39a(53mg)，產率：65%。
第二步
(E)-N,N-二甲基-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-醯胺39
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物39a，製得標題化合物39(24mg)，產率：62%。
MS m/z(ESI)：593.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.63(d,2H),7.41-7.08(m,8H),6.83-6.76(m,1H),6.48-6.36(m,2H),4.12(s,2H),3.49-3.48(m,2H),3.36-3.31(m,2H),3.09(s,3H),3.03(s,3H),0.67-0.55(m,4H)。
實施例40
(E)-1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮40
Figure 109120610-A0101-12-0114-135
第一步
(E)-4-溴-1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)丁-2-烯1-酮40a
將化合物11a(0.5g，3.0mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，於室溫加入三乙胺(0.3g，3.3mmol)、3-羥基氮雜環丁烷(0.2g，3.3mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.6g，3.3mmol)和1-羥基苯并三唑(0.4g，3.3mmol)，攪拌反應12小時。停止並冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×4)，無 水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物40a(0.5g)，產率：72%。
第二步
(E)-1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮40b
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1h替換為40a，製得標題化合物40b(43mg)，產率：51%。
第三步
(E)-1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮40
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物40b，製得標題化合物40(27mg)，產率：67%。
MS m/z(ESI)：622.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.71-7.66(m,2H),7.53-7.51(m,1H),7.35-7.21(m,8H),6.71-6.65(m,2H),4.63-4.48(m,2H),4.43(s,2H),4.29-4.25(m,1H),4.05-4.00(m,3H),3.85-3.81(m,1H),3.48-3.33(m,2H),1.17-1.11(m,4H)。
實施例41
(E)-1-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮41
Figure 109120610-A0101-12-0115-136
Figure 109120610-A0101-12-0116-137
第一步
(S,E)-4-溴-1-(3-羥基吡咯烷-1-基)丁-2-烯1-酮41a
將化合物11a(0.5g，3.0mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，於室溫加入三乙胺(0.3g，3.3mmol)、(S)-3-羥基吡咯烷(0.2g，3.3mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.6g，3.3mmol)和1-羥基苯并三唑(0.4g，3.3mmol)，攪拌反應12小時。停止並冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物41a(0.5g)，產率：73%。
第二步
(E)-1-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮41b
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1h替換為41a，製得標題化合物41b(41mg)，產率：57%。
第三步
(E)-1-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮41
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物41b，製得標題化合物41(37mg)，產率：69%。
MS m/z(ESI)：636.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.71-7.66(m,2H),7.53-7.51(m,1H),7.35-7.22(m,8H),6.71-6.66(m,2H),4.44(s,2H),4.07-4.00(m,2H),3.74-3.67(m,2H),3.55-3.51(m,5H),2.21-2.19(m,2H),1.19-1.13(m,4H)。
實施例42
(E)-1-((R)-2-(羥甲基)嗎啉基)-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮42
Figure 109120610-A0101-12-0117-138
第一步
(R,E)-4-溴-1-(2-(羥甲基)嗎啉基)丁-2-烯1-酮42a
將化合物11a(0.5g，3.0mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，於室溫加入三乙胺(0.3g，3.3mmol)、(R)-嗎啉-2-基甲醇(0.4g，3.3mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.6g，3.3mmol)和1-羥基苯并三唑(0.4g，3.3mmol)，攪拌反應12小時。停止並冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)， 用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物42a(0.5g)，產率：63%。
第二步
(E)-1-((R)-2-(羥甲基)嗎啉基)-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮42b
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1h替換為42a，製得標題化合物42b(31mg)，產率：47%。
第三步
(E)-1-((R)-2-(羥甲基)嗎啉基)-4-((1-(((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯-1-酮42
採用實施例1的合成路線，將第五步原料1i替換為化合物42b，製得標題化合物42(27mg)，產率：59%。
MS m/z(ESI)：666.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.67-7.65(m,2H),7.52-7.50(m,1H),7.31-7.26(m,7H),6.81-6.77(m,1H),6.61-6.59(m,2H),4.45-4.42(m,1H),4.30(s,2H),3.99-3.93(m,2H),3.61-3.42(m,9H),3.03-3.00(m,1H),0.81-0.72(m,4H)。
實施例43
(E)-1-嗎啉基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基)丁-2-烯-1-酮43
Figure 109120610-A0101-12-0119-139
採用實施例1的合成路線，將第四步原料1g替換為43a(採用專利申請“WO2018098305中說明書第77頁的實施例1”公開的方法製備得到)，製得標題化合物43(21mg)，產率：42%。
MS m/z(ESI)：610.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.69-7.67(m,2H),7.53-7.50(m,1H),7.32-7.20(m,7H),6.80-6.59(m,3H),4.36-4.34(m,2H),3.66-3.58(m,10H),3.48-3.40(m,3H),3.13-3.10(m,2H)。
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本公開，但這些實施例並非意味著限制本公開的範圍。
測試例1、本公開化合物對雌激素受體報告基因活性的抑制作用
1、實驗目的
本實驗的目的是測試本公開化合物對雌激素受體報告基因活性的抑制作用，根據IC50大小評價化合物的體外活性。
2、實驗方法
表達雌激素受體反應元件控制的螢光素酶報告基因ERE-luc(金唯智生物科技有限公司合成)的MCF7細胞MCF7/ERE-luc(ATCC，HTB-22)使 用含有10%胎牛血清和500μg/ml G418的MEM(GE Healthcare，SH30024.01)培養基進行培養。實驗第一天，使用含有10%活性碳處理的胎牛血清(BioSun，BS-0004-500)的MEM不完全培養基將MCF7/ERE-luc細胞以30,000個/孔的密度種於96孔板，每孔100μl細胞懸液，放置37℃，5%CO2的細胞培養箱培養過夜。第二天，每孔加入10μl用上述不完全培養基配製的β-雌二醇(SIGMA，E2758-250MG)和不同濃度的待測化合物，β-雌二醇的終濃度是0.1nM，化合物的終濃度是從10μM開始進行10倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照，放置37℃，5%CO2的細胞培養箱培養20小時。第三天，取出96孔板，每孔加入100μl ONE-GloTM Luciferase Assay system(Promega，E6110)檢測螢光素酶的活性，室溫放置3分鐘至細胞充分裂解後，使用多標記微孔板酶標儀(PerkinElmer，VICTOR 3)讀取發光信號值，用Graphpad Prism軟件根據化合物的濃度和發光信號值計算化合物抑制活性的IC50值。
3、測試結果
本公開中化合物對雌激素受體報告基因活性的抑制作用藉由以上的試驗進行測定，用Graghpad Prism對化學發光信號值與化合物的對數濃度作圖，測得的IC50值見下表1。
表1 本公開中化合物對雌激素受體報告基因活性的抑制作用IC50
Figure 109120610-A0101-12-0120-140
Figure 109120610-A0101-12-0121-141
Figure 109120610-A0101-12-0122-143
結論：本公開化合物對雌激素受體報告基因具有明顯的抑制作用。
測試例2、本公開化合物對MCF7細胞增殖的抑制效應
1、實驗目的
本實驗的目的是測定本公開化合物對MCF7細胞增殖的抑制活性，根據IC50大小評價化合物的體外活性。
2、實驗方法
MCF7細胞(ATCC，HTB-22)用含有10%胎牛血清的MEM(GE Healthcare，SH30024.01)完全培養基進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將MCF7細胞以3,000個/孔的密度種於96孔板，每孔100μl細胞懸液，放置37℃，5% CO2的細胞培養箱培養過夜。第二天吸掉培養基，每孔更換為135μl含有2%胎牛血清的MEM不完全培養基，同時每孔加入15μl用不完全培養基配製的不同濃度的待測化合物，化合物的終濃度是從100nM開始進行4倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照，放置37℃，5% CO2的細胞培養箱培養144小時。第八天，取出96孔細胞培養板，每孔加入150μl CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega，G7573)，室溫放置10分鐘後， 使用多標記微孔板酶標儀(PerkinElmer，VICTOR 3)讀取發光信號值，用Graphpad Prism軟件根據化合物的濃度和發光信號值計算化合物抑制活性的IC50值。
3、數據分析
用Graghpad Prism對化學發光信號值與化合物的對數濃度作圖，得出化合物的IC50值。結果參見表2。
表2 本公開化合物對MCF7細胞增殖的抑制效應的IC50
Figure 109120610-A0101-12-0123-144
Figure 109120610-A0101-12-0124-145
結論：本公開化合物對MCF7細胞增殖具有明顯的抑制作用。
測試例3、本公開化合物對表達ER α突變體MCF7細胞增殖的抑制效應
1、實驗目的
本實驗的目的是測定本公開化合物對表達ER α突變體MCF7細胞 增殖的抑制活性。
2、實驗方法
定點突變和細胞系構建
人雌激素受體α(estrogen receptor α，ER α)蛋白的突變體ER α Y537S與ER α D538G使用雙引子PCR的方式以野生型ESR1基因的cDNA(Accession No.NM000125)為模板進行定點突變獲得。突變所使用的引子序列如下(下劃線標出的核苷酸為突變的位點)：
Figure 109120610-A0101-12-0125-146
將突變體ESR1的cDNA選殖至目標慢病毒載體pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro(SBI，CD510B-1)上。然後將帶有突變體ESR1基因序列的慢病毒質粒以及慢病毒包裝質粒pVSV-G和pCMV-dR8.91(SBI，LV500A-1)藉由Lipofectamine 3000 Transfection Reagent(ThermoFisher Scientific，Cat# L3000075)轉 染到HEK-293T細胞(ATCC，CRL-3216)中。轉染後48小時，將帶有病毒的含10% FBS的DMEM高糖培養基(GE Healthcare，SH30243.01)上清過濾，超速離心獲得病毒沉澱，用適量的含10% FBS、非必需胺基酸(SIGMA，M7145-100ML)、丙酮酸鈉(SIGMA，S8636-100ML)的MEM培養基(GE Healthcare，SH30024.01)重新懸浮溶解後，加入到MCF7細胞(ATCC，HTB-22)中，並加入終濃度為8μg/ml的聚凝胺(SIGMA，H9268-5G)孵育過夜。轉染兩天後，在細胞培養液中加入1μg/ml的嘌呤黴素(invitrogen，A11138-03)進行抗性篩選，約兩週後得到能夠穩定表達ER α Y537S與ER α D538G突變體的MCF7細胞系。
細胞增殖抑制實驗
將表達ER α突變體的MCF7細胞用含有10%胎牛血清的MEM(GE Healthcare，SH30024.01)完全培養基進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將細胞以3,000個/孔的密度種於96孔板，每孔100μl細胞懸液，放置37℃，5%CO2的細胞培養箱培養過夜。第二天吸掉培養基，每孔更換為135μl含有2%胎牛血清的MEM不完全培養基，同時每孔加入15μl用不完全培養基配製的不同濃度的待測化合物，化合物的終濃度是從100nM開始進行4倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照，放置37℃，5%CO2的細胞培養箱培養144小時。第八天，取出96孔細胞培養板，每孔加入150μl CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega，G7573)，室溫放置10分鐘後，使用多標記微孔板酶標儀(PerkinElmer，VICTOR 3)讀取發光信號值，用Graphpad Prism軟件根據化合物的濃度和發光信號值計算化合物抑制活性的IC50值。
表3 本公開化合物對表達ER α突變體MCF7細胞增殖的抑制效應的IC50
Figure 109120610-A0101-12-0127-147
Figure 109120610-A0101-12-0128-148
結論：本公開化合物對表達ER α突變體MCF7細胞增殖具有明顯的抑制作用。
測試例4、本發明化合物對Nav1.5抑制活性的測定
本實驗的目的是為了調查化合物在離體實驗中對NaV1.5離子通道的影響。NaV1.5離子通道穩定地表達在HEK293細胞上。在NaV1.5電流穩定後，比較化合物應用前後NaV1.5電流的大小，可以得到化合物對NaV1.5離子通道的影響。
1 實驗材料及儀器
1)膜片鉗放大器：patch clamp PC-505B(WARNER instruments)
2)數模轉換器：Digidata 1440A(Axon CNS)
3)微操控儀：MP-225(SUTTER instrument)
4)倒置顯微鏡：TL4(Olympus)
5)玻璃微電極拉制儀：PC-10(NARISHIGE)
6)微電極玻璃毛細管：B12024F(武漢微探科學儀器有限公司)
7)二甲基亞碸(DMSO)：D2650(Sigma-Aldrich)
2 實驗步驟
2.1 化合物配製
配製細胞內外液的化合物除用於酸鹼滴定的NaOH和KOH外，均從Sigma(St.Louis,MO)公司購買。
細胞外液為：NaCl，137mM；KCl，4mM；CaCl2，1.8mM；MgCl2，1mM；HEPES，10；葡萄糖10mM；pH 7.4(NaOH滴定)。
細胞內液為：天冬胺酸，140mM；MgCl2，2mM；EGTA11mM；HEPES，10mM；pH7.2(CsOH滴定)。
測試化合物的保存濃度為9mM，溶於二甲基亞碸(DMSO)。測試當天再溶於細胞外液，配製成要求濃度。
2.2 手動膜片鉗測試過程
1)化合物配製成指定濃度的溶液後，按濃度由高到低順序將藥液依次加入各個管道，並對各個管道進行標記。
2)將細胞轉移到灌流槽中，用細胞外液進行灌流。將細胞內液分批少量儲存於-80℃冰箱，實驗當天融化。電極用PC-10(Narishige，Japan)拉制。全細胞膜片鉗記錄，噪音用採樣頻率的五分之一進行過濾。
3)化合物均採用利用自身重力的灌流系統進行灌流。每個濃度至少測試兩個細胞。在電流穩定(或5分鐘)後，再比較化合物使用前後的電流大小變化來計算化合物的阻斷作用。
4)清洗灌流槽。按藥液濃度有高到低進行沖洗，每個濃度藥液沖洗20 秒。最後用細胞外液沖洗1分鐘。
2.3 測試電壓方程(resting(靜息狀態))及結果
將細胞鉗制在-80mV，然後用持續8毫秒方波去極化到Vhalf，然後用20毫秒的方波超極化到-120mV，再用20毫秒的方波去極化到-10mV，以得到NaV1.5電流。這一程序每15秒重複一次。檢測-10mV方波引發的最大電流，待其穩定後，灌流測試化合物，當反應穩定後，計算阻斷的強度。
3 数据分析
資料存於計算機系統做分析，資料採集和分析用pCLAMP 10(Molecular Devices,Union City,CA)。電流穩定指連續4次掃描的峰值電流的絕對平均值超過200pA而CV值小於10%，或者連續4次掃描的峰值電流的平均值在200pA和50pA之間而且CV值小於30%。電流穩定後最後4個電流峰值的均值用來計算化合物在此溶度的作用。
本發明化合物對Nav1.5的抑制活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表4。
表4 本發明化合物對Nav1.5通道活性抑制的IC50
Figure 109120610-A0101-12-0130-149
結論：本發明中的化合物1、39-41對Nav1.5通道的抑製效果弱於實施例化合物43，可見心臟毒性風險明顯低於實施例化合物43。
藥物代謝動力學評價
測試例5、本公開實施例化合物的BALB/C裸鼠藥物代謝動力學測試
1、摘要
以BALB/C裸鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了BALB/C裸鼠灌胃給予本公開化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在BALB/C裸鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品及儀器
實施例1化合物、實施例14化合物、實施例15化合物、實施例39-42化合物。
LC/MS/MS的儀器來源：LC/MS/MS(API4000三重四極杆串聯質譜儀(No.3)(美國Applied Biosystems公司)、Shimadzu LC-30AD超高效液相色譜系統(日本Shimadzu公司)。
2.2 試驗動物
BALB/C裸鼠63隻，雌性，平均分成7組，9隻為1組，購自傑思捷實驗動物有限公司提供，動物生產許可證號SCXK(滬)2013-0006。
2.3 藥物配製
對於實施例14，稱取適量樣品，加5%體積的DMSO、5%體積的吐溫80和90%體積的生理鹽水配製成0.1mg/mL的無色澄清透明液體。
對於實施例1、15、39-42，稱取適量樣品，加9%體積的PEG400、0.5%體積的吐溫80和90.5%體積的0.5%CMC-Na配製成1.5mg/mL的無色澄清透明液體。
2.4 給藥
禁食一夜後分別灌胃給藥，給藥體積0.2ml/10g，實施例14化合物給藥劑量為2mg/kg，實施例1化合物、實施例15化合物、實施例39-42化合物給藥劑量為30mg/kg。
3、操作
Balb/C裸鼠63隻，雌性；禁食一夜後灌胃給藥。
對於實施例化合物1、39，於給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時採血0.1ml(每個時間點3隻動物)，置於肝素(國藥集團化學試劑有限公司)處理的採血管中，3500rpm離心10分鐘分離血漿，於-20℃保存。測定藥物灌胃給藥後裸鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的裸鼠血漿25μL，加入內標溶液喜樹鹼(中國生物製品檢定所)30μL(100ng/mL)和乙腈225μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(3700-4000轉/分鐘)，血漿樣品取上清液0.1-0.5μL進行LC/MS/MS分析。
對於實施例化合物14、15，於給藥後0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時採血0.1ml(每個時間點3隻動物)，置於肝素化試管中，3500rpm離心10分鐘分離血漿，於-20℃保存。測定藥物灌胃給藥後裸鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的裸鼠血漿25μL，加入內標溶液喜樹鹼30μL(100ng/mL)和乙腈200μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(3700轉/分鐘)，血漿樣品取上清液0.25-1μL進行LC/MS/MS分析。
對於實施例化合物40-42，於給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時採血0.1ml(每個時間點3隻動物)，置於EDTA-K2(上海泰坦科技股份有限公司)抗凝試管中，10000rpm離心1分鐘(4℃)，1小時內分離血漿，於-20℃保存，採血至離心過程在冰浴條件下操作。測定藥物灌胃給藥後裸鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的裸鼠血漿25μL，加入內標溶液喜樹鹼50μL(100ng/mL)和乙腈200μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(3700轉/分鐘)，血漿樣品取上清液1μL進行LC/MS/MS分析。4、BALB/C裸鼠藥物代謝動力學參數結果
本公開實施例化合物的藥物代謝動力學參數如下表5。
表5 本公開實施例化合物的BALB/C裸鼠藥物代謝動力學參數
Figure 109120610-A0101-12-0133-150
“-”表示未測試。
結論：本公開化合物的藥物代謝吸收良好，具有明顯的藥物代謝吸收效果。
測試例6、雌激素受體ER α野生型和ER α Y537S突變型共價修飾生物學評價
1、實驗目的
本實驗的目的是測定本公開化合物對雌激素受體ER α野生型和ER α Y537S突變型的共價修飾作用。
2、實驗方法
雌激素受體ER α野生型和ER α Y537S突變型的配體結合區域(LBD,ligand binding domain,aa296-554)由大腸桿菌表達並純化。將2μM ER α野生型或ER α Y537S突變型蛋白和10μM化合物加入到含有50mM Tris-HCl，pH7.5，150mM NaCl，1mM TCEP，5%丙三醇的緩衝液中混勻，置於4℃孵育24小時後，進行高分辨質譜(安捷倫科技公司，AgilentQ-tof6530)檢測。或者將1μM ER α野生型或ER α Y537S突變型蛋白和3μM化合物加入到含有50mM Tris-HCl，pH7.5，150mM NaCl，1mM TCEP，5%丙三醇的緩衝液中混勻，置於37℃孵育15分鐘後，進行高分辨質譜檢測。在質譜檢測結果中分子量為蛋白與化合物之和的峰即為共價修飾產物，藉由計算未結合化合物蛋白與總蛋白的比值算出共價修飾的百分比，結果如下表6。
表6 本公開化合物對雌激素受體ER α野生型和ER α Y537S突變型共價修飾24小時後的共價修飾比
Figure 109120610-A0101-12-0135-151
結論：測試化合物對ER α野生型或ER α Y537S突變型蛋白均具有很好的共價修飾作用。
<110> 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 上海恆瑞醫藥有限公司
<120> 吲唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
<160> 4
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 不確定
<223> Y537S-F
<400> 1
Figure 109120610-A0101-12-0136-152
<210> 2
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 不確定
<223> Y537S-R
<400> 2
Figure 109120610-A0101-12-0136-153
<210> 3
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 不確定
<223> D538G-F
<400> 3
Figure 109120610-A0101-12-0136-154
<210> 4
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 不確定
<223> D538G-R
<400> 4
Figure 109120610-A0101-12-0137-155
Figure 109120610-A0101-11-0002-4

Claims (21)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    Figure 109120610-A0101-13-0001-189
    其中：
    G為CH或N；
    Z選自鍵、CR5R6、-O-(CH2)t-或-NR7-(CH2)t-；
    環A選自環烷基或雜環基；
    Ra選自-CH2CH=CHC(O)NR8R9、-C(O)CH=CR10R11和-C(O)C≡CR12；
    Rb選自氫原子或烷基；
    R1各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R2選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、胺基、氰基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、芳基和雜芳基；
    R3各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、NR13C(O)R14、C(O)NR13R14、SO2R15、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R4各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R5和R6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷 氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R7選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R8和R9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    或者，R8和R9與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1~2個相同或不同選自N、O和S的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R10和R11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R12選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R13和R14相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R15選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    m為0或1；
    n為0、1、2或3；
    q為0、1、2、3、4或5；
    s為0、1、2或3且
    t為0、1、2、3、4、5或6。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽， 其中環A選自C3-C6環烷基或3至6員的雜環基；該雜環基含有1~3個選自N、O或S的雜原子；較佳地，環A選自環丙基、環戊基、環己基、四氫吡咯基或哌啶基。
  3. 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可 藥用的鹽，其中環A選自
    Figure 109120610-A0101-13-0003-157
    、
    Figure 109120610-A0101-13-0003-158
    、
    Figure 109120610-A0101-13-0003-159
    、
    Figure 109120610-A0101-13-0003-160
    、
    Figure 109120610-A0101-13-0003-162
    和
    Figure 109120610-A0101-13-0003-163
    。
  4. 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 109120610-A0101-13-0003-190
    其中：
    環A、G、Z、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、n、m、s和q如請求項1所定義。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 109120610-A0101-13-0003-191
    其中：G、Z、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、n、s和q如請求項1中所定義。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中G為N原子。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R1為選自鹵素或氫原子。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R2為鹵烷基，較佳C1-C6鹵烷基，更佳-CH2CF3。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R3選自氫原子、氰基、鹵素、烷基、鹵烷基、NR13C(O)R14、C(O)NR13R14和SO2R15；R13和R14相同或不同，且各自獨立地選自氫原子和烷基；R15選自氫原子和烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R4相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基和烷氧基，較佳氫原子。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中Z選自鍵、-O-、-O-CH2-和-NH-。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、 或其可藥用鹽，其中Ra選自-CH2CH=CHC(O)NR8R9、-C(O)CH=CR10R11和-C(O)C≡CR12；
    R8和R9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基或雜環基；
    或者R8和R9與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1~2個相同或不同選自N、O和S的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R10和R11相同或不同，各自獨立地為氫原子或烷基；
    R12選自氫原子或烷基。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中Ra選自-CH2CH=CHC(O)N(CH3)2、-CH2CH=CHC(O)NH(CH3)、 -CH2CH=CHC(O)NHC(CH3)3、-C(O)CH=CH2、-C(O)C≡CCH3、
    Figure 109120610-A0101-13-0005-168
    、
    Figure 109120610-A0101-13-0005-192
    較佳地，Ra選自-CH2CH=CHC(O)N(CH3)2、-CH2CH=CHC(O)NH(CH3)、- CH2CH=CHC(O)NHC(CH3)3、-C(O)CH=CH2、-C(O)C≡CCH3、
    Figure 109120610-A0101-13-0005-193
    、
    Figure 109120610-A0101-13-0005-194
  14. 如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中該化合物選自：
    Figure 109120610-A0101-13-0006-195
    Figure 109120610-A0101-13-0007-196
  15. 一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    Figure 109120610-A0101-13-0007-197
    其中：
    Rw為胺基保護基，較佳四氫吡喃基；
    R選自-CH2CH=CHC(O)NR8R9、-C(O)CH=CR10R11或-C(O)C≡CR12；
    R8和R9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    或者，R8和R9與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除含有1個氮原子之外，還視需要含有1~2個相同或不同選自N、O和S的雜原子，並且該雜環基視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、-COOR16-、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R10和R11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R12選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R16選自氫原子、烷基、鹵烷基和羥烷基；
    環A、G、Z、R1、R2、R3、R4、Rb、n、m、s和q如請求項1中所定義。
  16. 如請求項15所述的通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該化合物選自：
    Figure 109120610-A0101-13-0008-198
    Figure 109120610-A0101-13-0009-199
    Figure 109120610-A0101-13-0010-200
  17. 一種製備如請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
    Figure 109120610-A0101-13-0010-201
    通式(IA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽在酸性條件下發生脫保護反應，得到通式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽；
    其中：
    Rw為胺基保護基，較佳四氫吡喃基；
    R如請求項15中所定義；
    環A、G、Z、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、n、m、s和q如請求項1中所定義。
  18. 一種醫藥組成物，其含有治療有效量的如請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映 異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  19. 一種請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽或如請求項18所述的醫藥組成物的用途，其用在製備雌激素受體調節劑。
  20. 一種請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽或如請求項18所述的醫藥組成物的用途，其用在製備預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物。
  21. 如請求項20所述的用途，其中該雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症為癌症，較佳為乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌或子宮癌，更佳乳腺癌。
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