WO2020238791A1 - 氢化吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

氢化吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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张俊珍
张蔡华
贺峰
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上海恒瑞医药有限公司
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Ring B is a nitrogen-containing heterocyclic group
  • R 4 is selected from -C(O)R 9 or -S(O) 2 R 9 ;
  • R 7 and R 8 are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkyl group, a hydroxyl group, or a hydroxyalkyl group; or, R 7 and R 8 are together with adjacent N atoms
  • the heterocyclic group is optionally further selected from one or more substituents selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy and hydroxyalkyl Replaced by
  • q 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R b is the same or different, and is each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl and heterocyclic group; preferably Ground, R b is the same or different, and each is independently selected from hydrogen atom, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, hydroxyl, C 1-6 hydroxyalkyl , Cyano, amino, nitro, C 3-6 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclic group;
  • t 0, 1, 2, 3, or 4.
  • R 2 is selected from -NR 7 R 8 , R 7 and R 8 together with adjacent N atoms form a 3-8 membered heterocyclic group, and the heterocyclic group is optionally further selected from halogen, C Substituted by one or more substituents in 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy and C 1-6 hydroxyalkyl;
  • R c is halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy or hydroxyalkyl;
  • t 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Typical compounds of the present disclosure include but are not limited to:
  • Ring A is cycloalkyl or heterocyclyl
  • L 1 is selected from -S-(CH 2 ) q -, -O-(CH 2 ) q -, -NH-(CH 2 ) q -or alkylene;
  • R 3 are the same or different, and are each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino and nitro, the alkyl, alkoxy , Haloalkyl is optionally further substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy and hydroxyalkyl;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • q 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • X is halogen or hydroxyl; XR 4 is preferably acryloyl chloride;
  • the compound of general formula (IIIA) undergoes an acylation or sulfonylation reaction with compound XR 4 under alkaline conditions (optionally adding a condensing agent) to obtain a compound of general formula (III) or its stereoisomers or tautomerism Conformer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • the cancer is selected from melanoma, liver cancer, kidney cancer, lung cancer (such as non-small cell lung cancer or small cell lung cancer), nasopharyngeal cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, cervical cancer, ovarian cancer, breast cancer, Bladder cancer, prostate cancer, leukemia, head and neck squamous cell carcinoma, cervical cancer, thyroid cancer, lymphoma, sarcoma, neuroblastoma, brain tumor, myeloma (such as multiple myeloma), astrocytoma, and glue Mass tumor.
  • lung cancer such as non-small cell lung cancer or small cell lung cancer
  • nasopharyngeal cancer colorectal cancer
  • pancreatic cancer cervical cancer, ovarian cancer, breast cancer, Bladder cancer, prostate cancer, leukemia, head and neck squamous cell carcinoma, cervical cancer, thyroid cancer, lymphoma, sarcoma, neuroblastoma, brain tumor, myeloma (such as
  • Oil suspensions can be formulated by suspending active ingredients in vegetable oils.
  • the oil suspension may contain thickening agents.
  • the above-mentioned sweeteners and flavoring agents can be added to provide a palatable preparation.
  • the dosage of the drug depends on many factors, including but not limited to the following factors: the activity of the specific compound used, the age of the patient, the weight of the patient, the health of the patient, and the behavior of the patient , The patient’s diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, combination of drugs, etc.; in addition, the best mode of treatment such as the mode of treatment, the daily dosage of compound (I) or the amount of pharmaceutically acceptable salt
  • the type can be verified according to the traditional treatment plan.
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents may be substituted at any available attachment point.
  • the substituents are preferably independently selected from H atom, D atom, halogen, and alkane. Is substituted by one or more substituents in the group, alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • the cycloalkyl ring contains 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, preferably 3 to 8 The carbon atom more preferably contains 3 to 6 carbon atoms.
  • bridged cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered, all-carbon polycyclic group with any two rings sharing two carbon atoms that are not directly connected. It may contain one or more double bonds, but no ring has complete Conjugated ⁇ electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. It can be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyls according to the number of constituent rings, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, 1,2.3.6-tetrahydropyridinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, Homopiperazinyl and so on.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • fused heterocyclic group refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system.
  • One or more rings may contain one or more Double bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system, one or more of the ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S(O) z (where z is an integer from 0 to 2), and the remaining rings
  • the atom is carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridged heterocyclic group refers to a 5- to 14-membered polycyclic heterocyclic group with any two rings sharing two atoms that are not directly connected. It may contain one or more double bonds, but none of the rings has a complete common A conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) z (where z is an integer of 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • aryl refers to a 6 to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) with a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 members, such as benzene Base and naphthyl.
  • the aryl ring includes the aryl ring as described above fused to a heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is an aryl ring, and non-limiting examples thereof include :
  • the heteroaryl ring includes the aforementioned heteroaryl group fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring, and non-limiting examples thereof include :
  • Heteroaryl groups can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents can be substituted at any available attachment point.
  • the substituents are preferably independently optionally selected from hydrogen atoms, halogens, alkyl groups, Alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are substituted by one or more substituents.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, where the alkyl group is as defined above.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, where the alkyl group is as defined above.
  • amino refers to -NH 2 .
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO 2 .
  • carboxylate group refers to -C(O)O(alkyl) or -C(O)O(cycloalkyl), wherein alkyl and cycloalkyl are as defined above.
  • Optional or “optionally” means that the event or environment described later can but need not occur, and the description includes the occasion where the event or environment occurs or does not occur.
  • a heterocyclic group optionally further substituted with an alkyl group means that an alkyl group may but does not have to be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group. situation.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, and other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredients and then exert the biological activity.
  • the compounds of the present disclosure may also include isotopic derivatives thereof.
  • isotopic derivative refers to a compound whose structure differs only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • isotopic derivative refers to a compound whose structure differs only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • isotopic derivative refers to a compound whose structure differs only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • isotopic derivative refers to a compound whose structure differs only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • 18 F-fluorine label 18 F isotope
  • 11 C-, 13 C-, or 14 C-rich Compounds in which collective carbons ( 11 C-, 13 C-, or 14 C-carbon labels; 11 C-, 13 C-, or 14 C-isotopes) replace carbon atoms are within the scope of the present disclosure.
  • the compound of general formula (IIA) undergoes an acylation or sulfonylation reaction with compound XR 4 under alkaline conditions (optionally adding a condensing agent) to obtain a compound of general formula (II) or its stereoisomers and tautomerism Conformer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • the compound of general formula (IIIA) undergoes an acylation or sulfonylation reaction with compound XR 4 under alkaline conditions (optionally adding a condensing agent) to obtain a compound of general formula (III) or its stereoisomers or tautomerism Conformer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • the compound represented by the general formula (IV) of the present disclosure or its stereoisomers, tautomers, mesoisomers, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof Form, or the preparation method of its pharmaceutically acceptable salt, includes the following steps:
  • the compound of general formula (IVA) undergoes an acylation or sulfonylation reaction with the compound of formula (IVB) under basic conditions (optional addition of a condensing agent) to obtain a compound of general formula (IV) or its stereoisomers, mutual Tautomers, mesosomes, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, filled with hydrogen, and repeated three times.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • Example 8 Using the synthetic route of Example 8, the first step raw material pyrrolidine was replaced by dimethylamine, and the fourth step raw material 7-fluoro-8-methylnaphthalene-1-yl trifluoromethanesulfonate was replaced by 1-bromo -8-chloronaphthalene produced the title compound 9 (12 mg).
  • compound 12-1 (0.6 g, 2.79 mmol) was added to 20 mL of tetrahydrofuran, and lithium aluminum hydride (1M tetrahydrofuran solution, 5.6 mL, 5.6 mmol) was added at 0°C.
  • the reaction solution was stirred at 0°C for 4 hours.
  • the reaction was quenched by adding sodium sulfate decahydrate (3.2 g), filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product 12-2 (0.4 g), which was directly subjected to the next reaction without purification.
  • Compound 18-1 (55mg, 101ummol, using the synthetic route of Example 8, the first step raw material pyrrolidine was replaced with dimethylamine, the fourth step raw material 7-fluoro-8-methylnaphthalene-1-yl three Fluoromethane sulfonate is prepared by replacing 1-bromo-8-chloronaphthalene), 2-fluoroacrylic acid (18mg, 200umol), benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium Hexafluorophosphate (90mg, 203umol, Adamas) and N,N-diethylethylenediamine (40mg, 309umol) were added to 20mL of dichloromethane and stirred at room temperature for 16 hours.
  • the raw material compound 1c in the sixth step was replaced with compound 10-1, and the raw material compound 1-bromo-8-chloro-naphthalene in the eighth step was replaced with 1-bromo-2,3-dimethyl
  • the title product will be 19 (25mg) prepared by benzene (adamas), yield: 43.8%.
  • 1-(ethoxycarbonyl)cyclobutyric acid 20-0 (4.5g, 26.16mmol, Leyan), pyrrolidine (1.86g, 26.16mmol), 1-hydroxybenzotriazole (4.24g , 31.39mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (6.12g, 31.39mmol), N,N-diisopropylethylamine (10.1g, 78.48 mmol) was dissolved in 100 mL of dichloromethane and stirred for 5 hours. The resulting mixture was added with 20 mL of water and extracted with dichloromethane (20 mL ⁇ 3).
  • compound 20-1 (4.0 g, 17.76 mmol) was dissolved in 50 mL of dry tetrahydrofuran, and lithium aluminum hydride tetrahydrofuran solution (1M, 53 mL, 53 mmol) was added at 0° C., and the mixture was stirred for 1 hour. After quenching with ethyl acetate, sodium sulfate decahydrate (50g) was added and stirred for 30 minutes, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Purified by CombiFlash with eluent A to obtain the title product 20-2 (800mg), yield: 26%.
  • the compound 1-cyano-1-cyclopropanecarboxylic acid 24-0 (2g, 18mmol, finished) was dissolved in 20mL of dichloromethane, and pyrrolidine (1.28g, 18mmol, 1.5mL, Anaiji), N , N-diisopropylethylamine (4.65g, 36mmol, 5.9mL), benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate (8.19g, 21.6mmol, Adamas), stirring at room temperature for 17 hours.
  • Example 18 Using the synthetic route of Example 18, the starting material compound 18-1 was replaced with the compound 2-((S)-4-(7-(7-fluoro-8-methylnaphthalene-1-yl)-2-((1 -(((R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopropyl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine- 4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile (prepared by the synthetic route of Example 12), the title product 29 (10 mg) was prepared, yield: 8.9%.
  • Compound 30-1 (50mg, 84umol, prepared by the synthetic route of Example 13) was dissolved in 20mL of dichloromethane, and 2-fluoroacrylic acid (16mg, 177umol), benzotriazol-1-yloxy group were added Tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (75mg, 169umol), and then N,N-diisopropylethylamine (33mg, 255umol) was added dropwise and stirred for 3 hours.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 3).
  • the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the material was purified by silica gel column chromatography with eluent system B to obtain the title compound 35-1 (7.8 g), yield: 78.6%.
  • Example 2 Using the synthetic route of Example 1, the seventh step was replaced with compound 24-3 for 1h, and the eighth step of 1-bromo-8-chloro-naphthalene was replaced with 1-bromo-8-methyl-naphthalene to obtain the title product 36 (8mg), yield: 11.2%.
  • the compound 1,1-cyclopropyldicarboxylate monomethyl ester 39-0 (700 mg, 4.86 mmol, Dingdong Chemical), 3,3-difluoropyrrolidine (697 mg, 4.86 mmol, completed), 1 -Hydroxybenzotriazole (787mg, 5.83mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride triethylamine (1.12g, 5.83mmol), N, N-Diisopropylethylamine (1.88 g, 14.57 mmol) was dissolved in 15 mL of dichloromethane and stirred for 16 hours.
  • reaction solution was cooled to -60°C, 30mL ethyl acetate was slowly added, then 10mL water and 20mL 2M sodium hydroxide solution were added, stirred at room temperature for 1h, filtered, the filter cake was washed with dichloromethane (100mL ⁇ 3), and the filtrate was decompressed Concentrate, extract the aqueous phase with dichloromethane (100mL ⁇ 3), combine the organic phases, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate the filtrate under reduced pressure, and purify the residue with CombiFlash rapid preparation instrument with eluent system A to obtain the title product 43b (760 mg), yield: 94.6%.
  • the sixth step raw material compound 1c was replaced with compound (S)-(1-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopropyl)methanol (using the example
  • the synthetic route of 11 is prepared by replacing the raw material compound pyrrolidine in the first step with S-2-methylpyrrolidine), and replacing the raw material compound 1-bromo-8-chloro-naphthalene in the eighth step with compound 7-fluoro -8-Methylnaphthalene-1-yltrifluoromethanesulfonic acid to obtain the title compound 45 (4mg), yield: 5.0%.
  • reaction solution was stirred for 15 minutes under the protection of argon, and then compound 22-1 (33 mg, 0.058 mmol, prepared in Example 10) was added to the reaction solution and stirred at room temperature for 1 hour.
  • LC-MS detected that the reaction was complete.
  • the reaction solution was poured into ice water, and extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (10 mL ⁇ 5), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to Prep-HPLC to obtain the title product 46 (4.44 mg), yield: 11 %.
  • Test Example 1 Biological evaluation of the compound of the present invention on the inhibition of ERK phosphorylation in H358 cells
  • H358 cells (ATCC, CRL-5807) were cultured with RPMI1640 (Hyclone, SH30809.01) complete medium containing 10% fetal bovine serum.
  • RPMI1640 Hyclone, SH30809.01
  • complete medium containing 10% fetal bovine serum.
  • H358 cells were seeded in a 96-well plate at a density of 25,000 cells/well using complete medium, with 190 ⁇ L of cell suspension per well, and placed in a 37°C, 5% CO 2 cell incubator overnight.
  • Add 10 ⁇ L of the test compound prepared in complete medium to each well.
  • the final concentration of the compound is 9 concentration points with a 6-fold dilution starting from 10 ⁇ M.
  • a blank control containing 0.5% DMSO is set.
  • the plate was placed in a 37°C, 5% CO 2 cell incubator and incubated for 3 hours. After 3 hours, take out the 96-well cell culture plate, aspirate the medium, and add 200 ⁇ L PBS (Shanghai Yuanpei Biotechnology Co., Ltd., B320) to each well and wash once.
  • the PBS was aspirated, 50 ⁇ L of lysis buffer (Cisbio, 64KL1FDF) containing blocking reagent (Cisbio, 64KB1AAC) was added to each well, and the well plate was placed on a shaker to shake at room temperature for 30 minutes.
  • Graphpad Prism software was used to calculate the IC 50 value of the compound's inhibitory activity based on the compound concentration and the ratio of pERK/total ERK. The results are shown in Table 1 below.
  • the compound of the present disclosure has a good inhibitory effect on the phosphorylation of ERK in H358 cells.
  • Test Example 2 Biological evaluation of the compound of the present invention on H358 cell proliferation inhibition
  • the inhibitory effects of the compounds of the present disclosure on the proliferation of H358 cells are evaluated.
  • H358 cells (ATCC, CRL-5807) were cultured with complete medium, namely RPMI1640 medium (Hyclone, SH30809.01) containing 10% fetal calf serum (Corning, 35-076-CV).
  • complete medium namely RPMI1640 medium (Hyclone, SH30809.01) containing 10% fetal calf serum (Corning, 35-076-CV).
  • H358 cells were seeded in a 96-well plate at a density of 1500 cells/well using complete medium, with 100 ⁇ L of cell suspension per well, and placed in a 37°C, 5% CO 2 cell incubator overnight.
  • Add 10 ⁇ L of the test compound prepared in complete medium to each well.
  • the final concentration of the compound is 9 concentration points starting from 10 ⁇ M in 5-fold dilutions.
  • a blank control containing 0.5% DMSO is set.
  • the plate is placed in a 37°C, 5% CO 2 cell incubator for 120 hours. On the seventh day, take out the 96-well cell culture plate and add 50 ⁇ L to each well Luminescent Cell Viability Assay (Promega, G7573), after standing at room temperature for 10 minutes, read the luminescence signal value with a multifunctional microplate microplate reader (PerkinElmer, VICTOR 3).
  • the compound of the present disclosure has a good inhibitory effect on the proliferation of H358 cells.
  • Test Example 3 The blocking effect of the compound of the present invention on hERG potassium current
  • Fully automatic patch clamp was used to test the blocking effect of the compounds of the present disclosure on hERG potassium current on stable cell lines transfected with hERG potassium channels.
  • the instrument When the whole cell mode is formed, the instrument will obtain the hERG current according to the set hERG current and voltage program, and then the instrument will automatically change from low concentration to high concentration for compound perfusion.
  • the data analysis software provided by HEAK Patchmaster (Nanion), HEAK EPC10 patch clamp amplifier (Nanion) and Pathliner software and Pathcontrol HT software were used to analyze the currents at each concentration of the compound and the blank control current.

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Abstract

本发明提供了氢化吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明提供了一种通式（I）所示的氢化吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为KRAS抑制剂的用途，其中通式（I）的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

氢化吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的氢化吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为KRAS抑制剂的用途。
背景技术
RAS(Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog)家族属于小GTP酶超家族，广泛表达于各类真核生物。人体中有三种RAS基因(HRAS、KARS和NARS)，可表达为四种高度相关的RAS小GTP酶(HRAS、KRAS4A、KARS4B和NRAS)。其作为GDP-GTP调控的二元开关发生作用。通常情况下它们有两种表现形式：非激活状态下的GDP(二磷酸鸟苷)结合形式和激活状态下的GTP(三磷酸鸟苷)结合形式。RAS蛋白通过在两种活性状态间切换，来调控包括RAF-MEK-ERK、PI3K/Akt/mTOR在内的多个下游通路，从而影响细胞的生长、增殖和分化(Nat Rev Cancer,2007,7,295-308)。RAS基因在胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中突变率较高，激活的突变RAS蛋白会促进异常信号转导，从而导致癌症发生和发展，以及对靶向药产生耐药性。其中KRAS突变是人类致癌基因中突变率最高的基因，占所有肿瘤的20～30％。
对于KRAS蛋白的突变形式和信号通路研究，近年来分子生物学已取得重大进展，然而开发相关的靶向药物却依然挑战重重。在化学药开发方面，由于KRAS和GTP的亲和力非常高，达到60pM，而且细胞内GTP浓度在mM水平，因此这类直接竞争的分子对化合物亲和力要求极高，目前为止还没有成功的案例。在生物药开发方面，抗体药穿透细胞膜靶向KRAS蛋白，药物递送效率比较低下。所以不少研究者曾试图另辟蹊径，希望抑制KRAS下游信号通路中RAF、MEK和ERK等激酶的活性，达到抑制KRAS通路的目的。这类化合物有一定疗效，但是由于下游抑制剂不能完全阻断KRAS信号，而且靶点相关毒副作用很大，导致这些化合物在KRAS突变肿瘤上药效欠佳。因此，开发新作用机理的KRAS抑制剂有非常大的临床应用价值。
KRAS突变以点突变为主，包括12、13和61位氨基酸的突变。其中12位的甘氨酸突变成半胱氨酸(G12C)最为常见，该突变在肺癌，尤其是非小细胞肺癌中比例较大(14％)；此外还在一些结直肠癌(4％)、胰腺癌(2％)患者体内表达。在美国癌症人群中，该基因突变发生率甚至大于ALK、RET、TRK基因突变总和。
面对KRAS蛋白成药性的难点，加州大学旧金山分校Kevan Shokat教授率先验证了某些特殊的化合物可通过共价键绑定KRAS G12C突变蛋白。通过进一步研究发现，这些共价化合物可与KRAS突变蛋白12位的半胱氨酸结合，并占据II 号分子开关区域(switch-II regions)一个疏水别构调节口袋，被绑定的KRAS G12C突变体会被不可逆地锁定在失活状态，从而阻断依赖该蛋白的信号通路和癌细胞生存能力(Nature 2013，503,548–551)。KRAS G12C小分子抑制剂ARS-1620在多种KRAS G12C突变肿瘤模型上都能有效抑制肿瘤生长，甚至使肿瘤完全消退。由于KRAS G12C是肿瘤细胞中的突变蛋白，而野生型KRAS并没有这个突变位点，因此提供了一个完美的肿瘤选择性靶标(Cell，2018，572，578-589)。以Araxas、Amgen和Mirati为代表的公司发表了若干KRAS G12C抑制剂的专利(WO2014152588、WO2016164675、WO2017087528、WO2017201161、WO2018119183等)。目前还没有KRAS G12C的抑制剂药物被批准上市，进展最快的Amgen和Mirati的小分子KRAS G12C抑制剂分别在2018年9月和12月进入临床一期试验，因此相关病患人群中存在重大未满足的医学需求。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
Figure PCTCN2020091776-appb-000001
其中：
环A为环烷基或杂环基；
环B为含氮的杂环基；
Y选自N或C；
L 1选自-S-(CH 2) q-、-O-(CH 2) q-、-NH-(CH 2) q-或亚烷基；
L 2为键或亚烷基；
R 1选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、-OR 9、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、-(CH 2) qNR 7R 8、芳基和杂芳基，所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤 代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、-NR 7R 8、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基和硝基，所述的烷基、烷氧基、卤代烷基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R 4选自-C(O)R 9或-S(O) 2R 9；
R 5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；
R 6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；
R 7、R 8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基或羟烷基；或者，R 7和R 8与相邻的N原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R 9选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、炔基、烯基、羟基或羟烷基，所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、炔基和烯基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、-(CH 2) qNR 10R 11、环烷基、杂环基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R 10、R 11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基或羟烷基；或者，R 10和R 11与相邻的N原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
n为0、1、2或3；
m为0、1、2或3；
q为0、1、2、3、4、5或6；且
p为0、1、2、3或4。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环A为环烷基；
R 2选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、-(CH 2) qNR 7R 8、芳基和杂芳基，所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、-NR 7R 8、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 7、R 8、q如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环B为含氮杂环基；优选地，环B为3-8元含氮杂环基；更优选地，环B为哌嗪基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure PCTCN2020091776-appb-000002
其中：
环A、L 1、L 2、R 1～R 6、m、n和p如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环A为环烷基；优选地，环A为C 3-6环烷基；更优选地，环A为环丙基或环丁基；进一步优选地，环A为环丙基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L 1选自-S-、-O-、-O-CH 2-、-NH-或-NH-CH 2-；优选地，L 1选自-S-、-O-、-NH-或-O-CH 2-；进一步优选地，L 1选自-S-、-O-或-NH-。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L 2为键或亚甲基；优选地，L 2为键。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 1选自：
Figure PCTCN2020091776-appb-000003
其中：
环D选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选地，环D为C 3-6环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；更优选地，环D为芳基、噻吩基或吡唑基；进一步优选地，环D为苯基；
R a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基；优选地，R a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、羟基、C 1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、C 3-6环烷基和3-8元杂环基；
R b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基；优选地，R b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、羟基、C 1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、C 3-6环烷基和3-8元杂环基；
s为0、1、2、3或4；且
t为0、1、2、3或4。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 1选自：
Figure PCTCN2020091776-appb-000004
其中：
R a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基；优选地，R a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、羟基、C 1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、C 3-6环烷基和3-8元杂环基；
R b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基；优选地，R b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、羟基、C 1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、C 3-6环烷基和3-8元杂环基；
s为0、1、2、3或4；且
t为0、1、2、3或4。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 2选自环烷基、杂环基、杂芳基或-(CH 2) qNR 7R 8，所述的环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，R 2选自C 3-6环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基或-NR 7R 8，所述的C 3-6环烷基或3-8元杂环基任选进一步被选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和C 1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
或优选地，R 2为杂环基，所述的杂环基任选进一步被选自卤素、烷基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，R 2为3-8元杂环基，所述的3-8元杂环基任选进一步被选自卤素、C 1-6烷基中的一个或多个取代基所取代；
或优选地，R 2选自-NR 7R 8，R 7和R 8与相邻的N原子一起形成3-8元杂环基，所述的杂环基任选进一步被选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和C 1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
或优选地，R 2为
Figure PCTCN2020091776-appb-000005
R c为卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基或羟烷基；R d为氢原子或烷基；w为0、1、2、3、4、5；v为1或2。
R 7和R 8如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 3为烷基，所述的烷基任选进一步被一个或多个氰基取代；优选-CH 2-CN。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 4为-C(O)R 9或-S(O) 2R 9；R 9选自烷基、炔基或烯基，所述的烷基、炔基、烯基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、-(CH 2) qNR 7R 8、杂环基、环烷基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R 9选自C 1-6烷基、C 2-6炔基或C 2-6烯基，所述的C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 2-6烯基任选进一步被选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、氰基、氨基、硝基、-(CH 2) qNR 7R 8、羟基和C 1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；进一步优选地，R 9为乙烯基；
R 7、R 8和q如通式(I)中所定义；
优选地，R 7、R 8相同或不同，且各自独立地选自氢原子和C 1-6烷基,q为0、1、2、3、4、5或6。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 5为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 6为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure PCTCN2020091776-appb-000006
其中：
R e为氢原子或-(CH 2) qNR 10R 11；
R f为氢原子或卤素；L 1、R 1、R 2、R 10、R 11和q如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：
R 1为
Figure PCTCN2020091776-appb-000007
L 1为-O-CH 2-，
R 2为
Figure PCTCN2020091776-appb-000008
R a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基；优选地，R a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、羟基、C 1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、C 3-6环烷基和3-8元杂环基；
R b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基；优选地，R b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、羟基、C 1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、C 3-6环烷基和3-8元杂环基；
R c为卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基或羟烷基；
s为0、1、2、3或4；
t为0、1、2、3或4；
w为0、1、2、3、4、5；
v为1或2；
优选地，R b相同或不同，且各自独立地为C 1-6烷基或卤素，s为2，t为0；R 2为
Figure PCTCN2020091776-appb-000009
本公开的典型化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2020091776-appb-000010
Figure PCTCN2020091776-appb-000011
Figure PCTCN2020091776-appb-000012
Figure PCTCN2020091776-appb-000013
Figure PCTCN2020091776-appb-000014
Figure PCTCN2020091776-appb-000015
Figure PCTCN2020091776-appb-000016
Figure PCTCN2020091776-appb-000017
Figure PCTCN2020091776-appb-000018
Figure PCTCN2020091776-appb-000019
Figure PCTCN2020091776-appb-000020
Figure PCTCN2020091776-appb-000021
Figure PCTCN2020091776-appb-000022
Figure PCTCN2020091776-appb-000023
或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
本公开的另一方面涉及一种通式(IA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构 体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure PCTCN2020091776-appb-000024
其中：
环A为环烷基或杂环基；
环B为含氮的杂环基；
Y选自N或C；
L 1选自-S-(CH 2) q-、-O-(CH 2) q-、-NH-(CH 2) q-或亚烷基；
L 2为键或亚烷基；
R 1选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、-OR 9、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、-(CH 2) qNR 7R 8、芳基和杂芳基，所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、-NR 7R 8、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基和硝基，所述的烷基、烷氧基、卤代烷基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R 5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；
R 6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；
R 7、R 8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基或羟烷基；或者，R 7和R 8与相邻的N原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R 9选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、炔基、烯基、羟基或羟烷基，所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、炔基和烯基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、-(CH 2) qNR 10R 11、环烷基、杂环基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R 10、R 11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基或羟烷基；或者，R 10和R 11与相邻的N原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
n为0、1、2或3；
m为0、1、2或3；
q为0、1、2、3、4、5或6；且
p为0、1、2、3或4。
本公开的另一方面涉及一种通式(IA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：环A为环烷基；
R 2选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、-(CH 2) qNR 7R 8、芳基和杂芳基，所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、-NR 7R 8、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 7、R 8、q如通式(IA)中所定义。
本公开通式(IA)的典型化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2020091776-appb-000025
Figure PCTCN2020091776-appb-000026
Figure PCTCN2020091776-appb-000027
Figure PCTCN2020091776-appb-000028
Figure PCTCN2020091776-appb-000029
Figure PCTCN2020091776-appb-000030
Figure PCTCN2020091776-appb-000031
或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure PCTCN2020091776-appb-000032
通式(IA)的化合物在碱性条件下(可选加入缩合剂)与化合物X-R 4发生酰化或磺酰化反应，得到通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：
X为卤素或羟基；X-R 4优选丙烯酰氯；
环A、环B、Y、L 1、L 2、R 1～R 6、m、n和p如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure PCTCN2020091776-appb-000033
通式(IIA)的化合物在碱性条件下(可选加入缩合剂)与化合物X-R 4发生酰化或磺酰化反应，得到通式(II)的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：
X为卤素或羟基；X-R 4优选丙烯酰氯；
环A、L 1、L 2、R 1～R 6、m、n和p如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure PCTCN2020091776-appb-000034
通式(IIIA)的化合物在碱性条件下(可选加入缩合剂)与化合物X-R 4发生酰化 或磺酰化反应，得到通式(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：
X为卤素或羟基；X-R 4优选丙烯酰氯；
L 1、R 1和R 2如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure PCTCN2020091776-appb-000035
通式(IVA)的化合物在碱性条件下(可选加入缩合剂)与式(IVB)化合物发生酰化或磺酰化反应，得到通式(IV)的化合物，其中：
X为卤素或羟基；
L 1、R 1、R 2、R e和R f如通式(IV)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的本公开通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备用于抑制KRAS的药物中的用途，优选在制备用于抑制KRAS G12C的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备用于治疗或预防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的药物中的用途，优选在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途；所述的癌症选自胃癌、食管癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、肺癌(如非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、鼻咽癌、结肠直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、头颈鳞状细胞癌、子宫颈癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、成神经细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤(如多发性骨髓瘤)、星形细胞瘤和胶质瘤。优选地，所述的癌症选自黑色素瘤、肝癌、肾癌、肺癌(如非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、鼻咽癌、结肠直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、头颈鳞状细胞癌、子宫颈癌、甲状腺癌、淋巴瘤、 肉瘤、成神经细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤(如多发性骨髓瘤)、星形细胞瘤和胶质瘤。
本公开还涉及一种抑制KRAS的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗或预防KRAS介导的疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗或预防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的方法，优选治疗癌症的方法，其包括给予所需患者治疗或预防有效量的通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物；其中所述的癌症选自胃癌、食管癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、肺癌(如非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、鼻咽癌、结肠直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、头颈鳞状细胞癌、子宫颈癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、成神经细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤(如多发性骨髓瘤)、星形细胞瘤和胶质瘤。优选地，所述的癌症选自黑色素瘤、肝癌、肾癌、肺癌(如非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、鼻咽癌、结肠直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、头颈鳞状细胞癌、子宫颈癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、成神经细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤(如多发性骨髓瘤)、星形细胞瘤和胶质瘤。
本公开进一步涉及一种通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用作药物。
本公开还涉及通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用作KRAS抑制剂，优选KRAS G12C抑制剂的用途。
本公开还涉及通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用于治疗或预防KRAS介导的疾病，优选KRAS G12C介导的疾病的用途。
本公开还涉及通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用于治疗或预防癌症、炎症、或其它增殖性疾病，优选癌症的用途；其中所述的癌症选自胃癌、食管癌、黑色 素瘤、肝癌、肾癌、肺癌(如非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、鼻咽癌、结肠直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、头颈鳞状细胞癌、子宫颈癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、成神经细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤(如多发性骨髓瘤)、星形细胞瘤和胶质瘤。优选地，所述的癌症选自黑色素瘤、肝癌、肾癌、肺癌(如非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、鼻咽癌、结肠直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、头颈鳞状细胞癌、子宫颈癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、成神经细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤(如多发性骨髓瘤)、星形细胞瘤和胶质瘤。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。
本公开治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。
通过加入水可使适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的 无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2- 三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述，环烷基的定义如下所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH 2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH 3)-)、1,2-亚乙基(-CH 2CH 2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、1,2-亚丙基(-CH 2CH(CH 3)-)、1,3-亚丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-亚丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烯基”指分子中含有碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“炔基”指分子中含有碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环 戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020091776-appb-000036
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020091776-appb-000037
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020091776-appb-000038
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)z(其中z是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子，其中1-3是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) z(其中z是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020091776-appb-000039
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) z(其中z是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020091776-appb-000040
Figure PCTCN2020091776-appb-000041
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) z(其中z是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020091776-appb-000042
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020091776-appb-000043
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020091776-appb-000044
Figure PCTCN2020091776-appb-000045
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020091776-appb-000046
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
本公开还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选进一步被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用 18F-氟标记( 18F同位素)代替氟，或者用 11C-、 13C-、或者 14C-富集的碳( 11C-、 13C-、或者 14C-碳标记； 11C-、 13C-、或者 14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2020091776-appb-000047
通式(IA)的化合物在碱性条件下(可选加入缩合剂)与化合物X-R 4发生酰化或磺酰化反应，得到通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
X为卤素或羟基；X-R 4优选丙烯酰氯；
环A、环B、Y、L 1、L 2、R 1～R 6、m、n和p如通式(I)中所定义。
方案二
本公开通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2020091776-appb-000048
通式(IIA)的化合物在碱性条件下(可选加入缩合剂)与化合物X-R 4发生酰化或磺酰化反应，得到通式(II)的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
X为卤素或羟基；X-R 4优选丙烯酰氯；
环A、L 1、L 2、R 1～R 6、m、n和p如通式(II)中所定义。
方案三
本公开通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2020091776-appb-000049
通式(IIIA)的化合物在碱性条件下(可选加入缩合剂)与化合物X-R 4发生酰化或磺酰化反应，得到通式(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
X为卤素或羟基；X-R 4优选丙烯酰氯；
L 1、R 1、R 2如通式(III)中所定义。
方案四
本公开通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2020091776-appb-000050
通式(IVA)的化合物在碱性条件下(可选加入缩合剂)与式(IVB)化合物发生酰化或磺酰化反应，得到通式(IV)的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
X为卤素或羟基；
L 1、R 1、R 2、R e和R f如通式(IV)中所定义。提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二乙基乙二胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于碳酸氢钠、碳酸氢 钾、氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；优选三乙胺。
所述的缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物，优选二氯甲烷。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)，waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)，或THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC 50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈1
Figure PCTCN2020091776-appb-000051
Figure PCTCN2020091776-appb-000052
第一步
(S)-2-(1-羟基环丙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯1b
在氩气氛下，将(S)-1-叔丁基2-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯1a(26g，113.4mmol，韶远科技(上海)有限公司)和钛酸四异丙酯(38.85g，136.68mmol，韶远科技(上海)有限公司)加入400mL四氢呋喃中，再缓慢滴加乙基溴化镁(1M,340mL)，加毕室温反应3小时。加入50mL饱和氯化铵溶液，垫硅藻土过滤，滤液分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物1b(8.3g)，产率：32.2％。
第二步
(S)-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)环丙基醇1c
将化合物1b(7.6g，33.43mmol)溶于300mL四氢呋喃中，滴加氢化铝锂(1M，100mL)，反应在回流搅拌17小时。缓慢加50mL水，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1c(3.9g)，产率：82.6％。
第三步
2-(甲硫基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯1e
将4-羟基-2-(甲硫基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯1d(10.3g,34.64mmol，采用专利申请“WO2017/201161A1中说明书第79页的实施例中间体32”公开的方法制备而得)溶于200mL二氯甲烷中，冰浴下，分别加入N,N-二异丙基乙胺(6.72g，52mmol)和三氟甲磺酸酐(11.8g，41.82mmol)，室温搅拌17小 时。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取(300mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物1e(9.5g)，产率：63.9％。
第四步
(S)-4-(4-((苄氧基)羰基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯1f
将化合物1e(9.5g，22.12mmol)溶于80mL乙腈中，分别加入N,N-二异丙基乙胺(5.72g，44.25mmol)和(2S)-2-(氰基甲基)哌啶-1-羧酸苄基酯(6.89g，26.57mmol，采用专利申请“US2018/0072723A1中说明书第110页的实施例中间体63”公开的方法制备而得)，回流17小时。反应液减压浓缩，残留物中加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物1f(10.3g)，产率：86.4％。
第五步
(S)-4-(4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲磺酰基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁基酯1g
将化合物1f(9.8g，18.19mmol)溶于200mL二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(6.28g，36.38mmol)，反应在室温搅拌2小时。加50mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取(200mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1g(10.3g)，产率：99.2％。
MS m/z(ESI):571.2[M+1]。
第六步
4-((S)-4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁基酯1h
将化合物1c(3.9g，27.62mmol)溶于100mL四氢呋喃中，冷却到0℃，滴加入双(三甲基硅基)氨基钠(2M，14mL，阿达玛斯)，搅拌15分钟，再加入化合物1g(10g，17.52mmol)，室温反应1小时。加入20mL饱和氯化钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1h(3.2g)，产率：28.9％。
MS m/z(ESI):632.3[M+1]。
第七步
(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯1i
将化合物1h(3.2g,5.06mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，加饱和碳酸氢钠溶液调pH大于8，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题 产物1i(2.8g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):532.3[M+1]。
第八步
(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄基酯1j
在氩气氛下，将化合物1i(150mg，282.14umol)、1-溴-8-氯-萘(103mg，426.48umol，韶远科技(上海)有限公司)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(71mg，84.78umol，安耐吉化学)和碳酸铯(276mg，847.1umol)加入到20mL甲苯中，在95℃搅拌17小时。冷却到室温，反应液减压浓缩，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1j(120mg)，产率：61.4％。
第九步
2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈1k
将化合物1j(120mg，173.34umol)溶于10mL二氯甲烷中，于0℃加入三溴化硼(17％in二氯甲烷)(1.0M，870uL)，搅拌30分钟。反应液中加入10mL饱和碳酸钠溶液，调节pH大于7，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1k(52mg)，产率：53.7％。
MS m/z(ESI):558.2[M+1]。
第十步
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈1
将化合物1k(52mg，93.17umol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(28mg，276.70umol)，再滴加丙烯酰氯(17mg，187.82umol)，室温搅拌1小时。加水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物1(5mg)，产率：8.7％。
MS m/z(ESI):612.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.77-7.78(m,1H),7.64-7.66(m,1H),7.55-7.56(m,1H),7.48-7.50(m,1H),7.39-7.40(m,1H),7.29-7.31(m,1H),6.61-6.63(m,1H),6.41-6.45(m,1H),5.85-5.86(m,1H),5.10-5.12(m,1H),4.36-4.42(m,1H),4.12-4.22(m,2H),3.85-3.92(m,2H),3.60-3.62(m,2H),3.40-3.43(m,2H),3.23-3.24(m,1H),3.10-3.12(m,2H),2.87(s,3H),2.72-2.74(m,1H),2.61-2.64(m,1H),2.31-2.34(m,1H),2.10-2.15(m,2H),2.02-2.04(m,3H),1.64-1.66(m,1H),0.92-1.03(m,4H)。
实施例2
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙 氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈2
Figure PCTCN2020091776-appb-000053
第一步
(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯2a
在氩气氛下，将化合物1i(150mg，282.14umol)、1-溴-3-氟-2-三氟甲基苯(137mg，563.79umol，韶远科技(上海)有限公司)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(71mg，84.79umol，安耐吉化学)、碳酸铯(276mg，847.1umol)加入到20mL甲苯中，在95℃搅拌17小时。冷却到室温，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物2a(120mg)，产率：61.3％。
MS m/z(ESI):694.0[M+1]。
第二步
2-((S)-4-(7-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈2b
在氢气氛下，将化合物2a(120mg，172.98umol)加入10mL四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中(V/V＝1:1)，加入钯碳(37mg，17.38umol，5％纯度)，搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2b(96mg)，产率：99.1％。
MS m/z(ESI):560.1[M+1]。
第三步
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈2
将化合物2b(96mg，171.55umol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(52mg，513.88umol)，再滴加丙烯酰氯(31mg，342.51umol)，室温搅拌1小时。加5mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物2(52mg)，产率：49.4％。
MS m/z(ESI):614.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.50-7.53(m,1H),7.09-7.11(m,1H),6.96-7.01(m,1H),6.60-6.63(m,1H),6.41-6.44(m,1H),5.85-5.87(m,1H),5.10-5.12(m,1H),4.06-4.12(m,3H),3.95-3.98(m,1H),3.63-3.65(m,1H),3.31-3.34(m,2H),3.16-3.18(m,1H),3.05-3.07(m,2H),2.92-2.94(m,2H),2.73-2.75(m,2H),2.53(s,3H),2.22-2.24(m,1H),1.98-2.01(m,1H),1.85-1.88(m,1H),1.73-1.75(m,2H),1.62-1.64(m,2H),1.08-1.12(m,1H),1.00-1.02(m,1H),0.89-0.93(m,2H)。
实施例3
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈3
Figure PCTCN2020091776-appb-000054
Figure PCTCN2020091776-appb-000055
第一步
(2S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯3a
在氩气氛下，将化合物1i(200mg，376.18umol)、4-溴-5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(168mg，569.15umol，采用专利申请“WO2017/201161A1中说明书第95页的实施例中间体51”公开的方法制备而得)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(95mg，113.45umol，安耐吉化学)和碳酸铯(368mg，1.12umol)加入到20mL甲苯中，在95℃搅拌17小时。冷却到室温，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物3a(150mg)，产率：53.45％。
MS m/z(ESI):746.2[M+1]。
第二步
2-((2S)-4-(7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈3b
在氢气氛下，将化合物3a(150mg，201.1umol)加入10mL四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中(V/V＝1:1)，加入钯碳(43mg，20.2umol，5％纯度)，搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3b(120mg)，产率：97.5％。
MS m/z(ESI):612.2[M+1]。
第三步
2-((2S)-1-丙烯酰基-4-(7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-(1-((S)-1- 甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈3c
将化合物3b(120mg，196.14umol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(60mg，592.94umol)，再滴加丙烯酰氯(36mg，397.75umol)，室温搅拌1小时。加5mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物3c(85mg)，产率：65.08％。
MS m/z(ESI):666.1[M+1]。
第四步
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈3
将化合物3c(85mg，127.66umol)溶于10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯(20mL)，用饱和碳酸钠溶液洗(50mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物3(50mg)，产率：67.33％。
MS m/z(ESI):582.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.20-10.23(m,1H),8.11(s,1H),7.28-7.30(m,1H),7.23-7.26(m,1H),6.60-6.64(m,1H),6.40-6.45(m,1H),5.84-5.87(m,1H),5.10-5.13(m,1H),4.33(s,2H),4.09-4.12(m,1H),3.97-4.00(m,2H),3.56-3.62(m,3H),3.30-3.34(m,1H),3.06-3.09(m,2H),2.92-2.94(m,2H),2.79-2.81(m,2H),2.55(s,3H),2.45(s,3H),2.23-2.26(m,1H),2.00-2.03(m,1H),1.75-1.87(m,4H),1.28-1.31(m,1H),1.11-1.14(m,1H),1.03-1.05(m,2H)。
实施例4
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈4
Figure PCTCN2020091776-appb-000056
Figure PCTCN2020091776-appb-000057
第一步
(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-((S)-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯4a
在氩气氛下，将化合物1i(150mg，282.14umol)、1-溴-2-三氟甲基苯(96mg，426.65umol，阿达玛斯)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(71mg，84.79umol，安耐吉化学)和碳酸铯(276mg，847.1umol)加入到20mL甲苯中，在95℃搅拌17小时。冷却到室温，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物4a(150mg)，产率：78.7％。
MS m/z(ESI):676.1[M+1]。
第二步
2-((2S)-4-(2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈4b
在氢气氛下，将化合物4a(150mg，221.97umol)加入10mL四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中(V/V＝1:1)，加入钯碳(48mg，22.55umol，5％纯度)，搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4b(120mg)，产率：99.8％。
MS m/z(ESI):542.2[M+1]。
第三步
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈4
将化合物4b(120mg，221.56umol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(67mg，662.12umol)，再滴加丙烯酰氯(40mg，441.94umol)，室温搅拌1小时。加5mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物4(34mg)，产率：25.7％。
MS m/z(ESI):596.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.71-7.72(m,1H),7.58-7.62(m,1H),7.44-7.46(m,1H),7.29-7.35(m,1H),6.60-6.63(m,1H),6.40-6.45(m,1H),5.84-5.88(m,1H),5.10-5.13(m,1H),4.08-4.10(m,3H),3.95-3.98(m,1H),3.62-3.65(m,1H),3.31-3.34(m,1H),3.21-3.25(m,1H),3.13-3.15(m,1H),3.04-3.06(m,1H),2.93-2.99(m,2H),3.09-3.11(m,1H),2.73-2.77(m,2H),2.53-2.56(m,2H),2.22-2.26(m,1H),2.00-2.04 (m,1H),1.83-1.86(m,1H),1.73-1.76(m,1H),1.60-1.65(m,4H),0.99-1.09(m,2H),0.87-0.92(m,2H)。
实施例5
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈5
Figure PCTCN2020091776-appb-000058
第一步
(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯5a
在氩气氛下，将化合物1i(150mg，282.14umol)、1-溴-8-甲基萘(94mg，425.16umol采用公知的方法Journal of Organic Chemistry,2016,81(22),10791-10801制备而得))、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(71mg，84.umol，安耐吉化学)和碳酸铯(276mg，847.09umol)加入到20mL甲苯中，在95℃搅拌17小时。冷却到室温，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物5a(140mg)，产率：73.8％。
MS m/z(ESI):672.1[M+1]。
第二步
2-((S)-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈5b
在氢气氛下，将化合物5a(140mg，208.38umol)加入10mL四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中(V/V＝1:1)，加入钯碳(44mg，20.67umol，5％纯度)，搅拌2小时。 过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物5b(72mg)，产率：64.2％。
MS m/z(ESI):538.2[M+1]。
第三步
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈5
将化合物5b(72mg，133.90umol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(41mg，405.18umol)，滴加丙烯酰氯(25mg，276.21umol)，室温搅拌1小时。加5mL水，用二氯甲烷萃取三次(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物5(10mg)，产率：12.6％。
MS m/z(ESI):592.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.68-7.73(m,2H),7.43-7.45(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.24-7.29(m,2H),6.58-6.63(m,1H),6.42-6.46(m,1H),5.85-5.87(m,1H),5.08-5.12(m,1H),4.23-4.27(m,1H),4.11-4.19(m,2H),3.87-3.94(m,1H),3.74-3.80(m,1H),3.52-3.57(m,1H),3.42-3.46(m,1H),3.20-3.25(m,3H),3.04-3.12(m,2H),2.95(s,3H),2.85-2.89(m,1H),2.76-2.78(m,1H),2.66-2.68(m,2H),2.51-2.54(m,2H),2.23-2.27(m,1H),2.02-2.07(m,2H),1.83-1.86(m,3H),1.03-1.09(m,2H),0.91-0.86(m,2H)。
实施例6
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-7-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈6
Figure PCTCN2020091776-appb-000059
第一步
(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-7-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯6a
在氩气氛下，将化合物1i(200mg，376.18umol)、1-溴-2-甲基苯(97mg，567.13umol，韶远科技(上海)有限公司)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(95mg，113.45umol，安耐吉化学)和碳酸铯(368mg，1.12umol)加入到20mL甲苯中，在95℃搅拌17小时。冷却到室温，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物6a(180mg)，产率：76.9％。
MS m/z(ESI):622.2[M+1]。
第二步
2-((S)-4-(2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-7-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈6b
在氢气氛下，将化合物6a(180mg，289.49umol)加入10mL四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中(V/V＝1:1)，加入钯碳(62mg，29.12umol，5％纯度)，搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物6b(130mg)，产率：92.1％。
MS m/z(ESI):488.3[M+1]。
第三步
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-7-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈6
将化合物6b(130mg，266.59umol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(81mg，800.48umol)，再滴加丙烯酰氯(48mg，530.33umol)，室温搅拌1小时。加5mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物6(108mg)，产率：74.7％。
MS m/z(ESI):542.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.23-7.26(m,2H),7.08-7.11(m,2H),6.60-6.63(m,1H),6.38-6.46(m,1H),5.84-5.89(m,1H),5.08-5.12(m,1H),4.18-4.21(m,1H),4.08-4.09(m,2H),3.99-4.03(m,1H),3.82-3.85(m,1H),3.60-3.63(m,2H),3.27-3.33(m,2H),3.12-3.14(m,2H),2.90-2.94(m,5H),2.73-2.77(m,3H),2.38(s,3H),2.13-2.16(m,2H),2.02-2.05(m,2H),1.81-1.84(m,1H),1.32-1.34(m,1H),1.27-1.29(m,1H),1.12-1.15(m,1H),1.02-1.06(m,1H)。
实施例7
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈7
Figure PCTCN2020091776-appb-000060
第一步
(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯7a
在氩气氛下，将化合物1i(150mg，282.14umol)、[3-(甲氧甲氧基)-1-萘]三氟甲磺酸酯(142mg，422.26umol，采用专利申请“WO2017/201161A1中说明书第59页的实施例中间体1”公开的方法制备而得)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(71mg，84.78umol，安耐杰化学)和碳酸铯(276mg，847.09umol)加入到20mL甲苯中，在95℃搅拌17小时。冷却反应到室温，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物7a(120mg)，产率：59.2％。
MS m/z(ESI):718.1[M+1]。
第二步
2-((S)-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈7b
在氢气氛下，将化合物7a(120mg，167.16umol)加入10mL四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中(V/V＝1/1)，加入钯碳(36mg，16.91，5％纯度)，搅拌2小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物7b(67mg)，产率：68.6％。
第三步
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈7c
将化合物7b(67mg，114.78umol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(35mg，345.88umol)，再滴加丙烯酰氯(21mg，232.02umol)，室温搅拌1小时。加5mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物7c(45mg)，产率：61.5％。
第四步
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈7
将化合物7c(45mg，70.55umol)溶于6mL四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中(V/V＝1/2)，加入1mL盐酸(6M)，室温搅拌6小时。反应液用10mL饱和碳酸钠溶液调节pH大于7，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物7(8mg)，产率：19.1％。
MS m/z(ESI):594.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.99-8.01(m,1H),7.59-7.61(m,1H),7.35-7.39(m,1H),7.27-7.29(m,1H),6.90-6.92(m,2H),6.53-6.58(m,1H),6.37-6.41(m,1H),5.81-5.84(m,1H),5.00-5.04(m,1H),4.50-4.53(m,1H),4.21-4.25(m,2H),4.01-4.04(m,1H),3.90-3.92(m,2H),3.46-3.49(m,2H),3.28-3.31(m,2H),3.20-3.23(m,1H),3.00-3.08(m,2H),2.68-2.83(m,7H),2.48-2.52(m,1H),2.02-2.05(m,2H),1.82-1.87(m,2H),1.03-1.11(m,4H)。
实施例8
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈8
Figure PCTCN2020091776-appb-000061
Figure PCTCN2020091776-appb-000062
第一步
1-(吡咯烷-1-羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯8b
冰水浴下，将1-(甲氧基羰基)环丙烷-1-羧酸8a(3g，20.81mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于80mL二氯甲烷，0℃加入草酰氯(10.5g，83.26mmol)和3滴N,N-二甲基甲酰胺，搅拌10分钟。反应升温至35℃继续搅拌3小时，减压浓缩。加入60mL无水二氯甲烷，冷却到0℃，加入三乙胺(10g，104.15mmol)和吡咯烷(1.77g，24.90mmol)，继续反应3小时，减压浓缩。残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物8b(3.2g)，产率：77.9％。
MS m/z(ESI):198.1[M+1]。
第二步
(1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲醇8c
将化合物8b(1.5g，7.60mmol)溶于20mL四氢呋喃中，冷却到-78℃，加入四氢铝锂16.7mL(1M)，室温搅拌2小时。反应液冷却到-60℃，缓慢加入30mL乙酸乙酯，然后加入10mL水和20mL 2M氢氧化钠溶液，在室温搅拌1小时，过滤。滤饼用二氯甲烷(100mL×3)洗涤，滤液中的有机相减压浓缩，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物8c(300mg)，产率：25.4％。
MS m/z(ESI):156.1[M+1]。
第三步
(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯8e
将(S)-4-(4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯8d(3g，5.57mmol，采用专利申请“US2019/144444, 2019,A1中说明书第157页的实施例中间体68”公开的方法制备而得)溶于20mL二氯甲烷和5mL三氟乙酸中，搅拌反应1小时，减压浓缩。残余物中加入30mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物8e(1.77g)，产率：72.5％。
MS m/z(ESI):439.1[M+1]。
第四步
(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯8f
在氩气氛下，将化合物8e(1g，2.28mmol)、7-氟-8-甲基萘-1-基三氟甲烷磺酸盐(702mg，2.28mmol,采用专利申请“US2019/0270743A1中说明书第76页的实施例中间体77”公开的方法制备而得)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(347mg，0.46mmol，安耐吉化学)和碳酸铯(1.86g，5.71mmol)加入到60mL甲苯中，在95℃搅拌17小时。冷却反应到室温，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物8f(0.57g)，产率：41.9％。
MS m/z(ESI):597.2[M+1]。
第五步
(2S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯8g
将化合物8f(0.57g，0.95mmol)、3-氯过氧苯甲酸(180mg，1.05mmol)溶于20mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时。向反应液中加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物8g(0.41g)，产率：70％。
MS m/z(ESI):613.2[M+1]。
第六步
(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯8h
将化合物8c(0.2g，1.28mmol)溶于10mL四氢呋喃中，冷却到0℃，滴加入双(三甲基硅基)氨基钠(2M，0.64mL，阿达玛斯)，搅拌15分钟，再加入化合物8g(0.39g，0.64mmol)，室温反应1小时。加入20mL饱和氯化钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物8h(0.24g)，产率：52.9％。
MS m/z(ESI):704.3[M+1]。
第七步
(S)-2-(4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈8i
将化合物8h(240mg，340.98umol)加入10mL四氢呋喃中，加入钯碳(100mg，5％纯度)，氢气置换三次，搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物8i(180mg)，产率：92.6％。
MS m/z(ESI):570.3[M+1]。
第八步
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈8
将化合物8i(70mg，122.87umol)溶于10mL二氯甲烷中，加入N,N-二乙基乙二胺(32mg，245.81umol)，再滴加丙烯酰氯(12mg，35.23umol)，搅拌反应1小时。加水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物8(25mg)，产率：32.6％。
MS m/z(ESI):624.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.84(t,1H),7.71(t,1H),7.47-7.36(m,3H),6.85(br,s,1H),6.18(d,1H),5.78(d,1H),4.96-4.41(m,4H),4.10-3.98(m,5H),3.71-3.41(m,6H),3.08-3.06(m,6H),2.88(s,3H),2.86-2.78(m,3H),1.67(s,3H),0.57-0.41(m,4H)。
实施例9
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-((二甲氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈9
Figure PCTCN2020091776-appb-000063
采用实施例8的合成路线，将第一步原料吡咯烷替换为二甲胺，将第四步原料7-氟-8-甲基萘-1-基三氟甲烷磺酸酯替换为1-溴-8-氯代萘制得标题化合物9(12mg)。
MS m/z(ESI):602.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.45(d,1H),7.61(t,1H),7.51(d,1H),7.43-7.45(m,1H),7.33(t,1H),7.23-7.26(m,1H),6.58(br,s,1H),6.38(d,1H),5.80(d,1H),4.50-4.53(m,1H),4.26-4.44(m,3H),4.02-4.12(m,1H),3.80-3.90(m,2H),3.49-3.56(m,2H),3.10-3.26(m,6H),2.62-3.01(m,9H),2.47-2.61(m,1H),0.98(s, 2H),0.85-0.88(m,2H)。
实施例10
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈10
Figure PCTCN2020091776-appb-000064
第一步
1-(氯羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯10-1
将化合物8a(1.4g，9.71mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入0.2mL N,N-二甲基甲酰胺，于0℃滴加草酰氯(1.26g，9.92mmol,泰坦)，反应于0℃搅拌1小时。所得混合物浓缩得到标题产物粗品10-1(1.58g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1-(吡咯烷-1-羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯10-2
将化合物10-1(1.58g，9.71mmol)溶于500mL四氢呋喃中，于0℃加入吡咯烷(3.45g，48.48mmol，安耐吉)。反应液在室温搅拌16小时，停止反应。加入50mL水，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物10-2(1.64g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.72(s,3H),3.50(t,2H),3.44(t,2H),1.94-1.87(m,4H),1.48-1.45(m,2H),1.36-1.33(m,2H)。
第三步
(1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲醇10-3
氩气氛下，将化合物10-2(1.0g，5.07mmol)溶于100mL四氢呋喃中，于0℃加入四氢铝锂四氢呋喃溶液(1M，10mL，10mmol,安耐吉)，反应液在0℃搅拌4小时。加入3.2g十水合硫酸钠淬灭反应。干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题 产物10-3(624mg)，产率：79％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.55(s,2H),2.61-2.57(m,6H),1.77-1.73(m,4H),0.49-0.47(m,2H),0.37-0.35(m,2H)。
第四步
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈10
采用实施例1的合成路线，将第六步原料化合物1c替换为化合物10-3，制得标题产物10(10mg)。收率：11.4％。
MS m/z(ESI):626.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.73-7.75(m,1H),7.59-7.61(m,1H),7.50-7.52(m,1H),7.36-7.46(m,1H),7.30-7.34(m,1H),7.19-7.26(m,1H),6.58(br,1H),6.36-6.41(m,1H),5.80-5.83(m,1H),4.40-4.45(m,1H),4.22-4.37(m,2H),4.0-4.18(m,1H),3.78-3.93(m,2H),3.56-3.72(m,1H),3.28-3.50(m,1H),3.02-3.25(m,4H),2.65-2.95(m,8H),2.40-2.65(m,2H),1.68-1.93(m,4H),1.28-1.38(m,1H),0.65-0.78(m,2H),0.48-0.62(m,2H)。
实施例11
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(哌啶-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈11
Figure PCTCN2020091776-appb-000065
第一步
1-(哌啶-1-羰基)环丙基-1-羧酸甲酯11-1
将化合物8a(5.0g，34.69mmol)，哌啶(2.95g，34.69mmol，毕得医药)、1-羟基苯并三氮唑(5.63g，41.03mmol，泰坦)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(7.98g，41.03mmol，泰坦)和N,N-二异丙基乙胺(13.45g，104.08mmol)溶 解于50mL二氯甲烷中，搅拌3小时。加20mL水，二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物11-1(4.8g)。
第二步
(1-(哌啶-1-基甲基)环丙基)甲醇11-2
氩气氛下，将化合物11-1(4.8g，22.72mmol)溶解于50mL干燥四氢呋喃中，于0℃加入氢化铝锂四氢呋喃溶液(1M，68mL，68mmol，国药)，反应液在0℃搅拌1小时。加入十水合硫酸钠(70g)搅拌30分钟并过滤。滤液减压浓缩，残余物经CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化得到标题产物11-2(1.81g)，产率：47％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.13(brs,1H),3.54(s,2H),2.52(brs,4H),2.44(s,2H),1.61-1.56(m,4H),1.44(s,2H),0.51-0.48(m,2H),0.36-0.33(m,2H)。
第三步
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(哌啶-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈11
采用实施例1的合成路线，将第六步原料化合物1c替换为化合物11-2，制得标题产物11(10mg)。收率：15.6％。
MS m/z(ESI):640.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.73-7.75(m,1H),7.60-7.62(m,1H),7.50-7.52(m,1H),7.38-7.48(m,1H),7.30-7.34(m,1H),7.23-7.26(m,1H),6.50-6.75(br,1H),6.36-6.40(m,1H),5.80-5.82(m,1H),4.38-4.45(m,1H),4.12-4.32(m,2H),3.98-4.13(m,1H),3.75-3.95(m,2H),3.51-3.76(m,1H),3.32-3.51(m,1H),2.92-3.29(m,4H),2.65-2.91(m,2H),2.28-2.65(m,6H),2.09-2.26(m,1H),1.81-2.08(m,1H),1.45-1.75(m,4H),1.33-1.43(m,2H),1.25-1.32(m,1H),0.55-0.75(m,2H),0.28-0.55(m,2H)。
实施例12
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈12
Figure PCTCN2020091776-appb-000066
Figure PCTCN2020091776-appb-000067
第一步
(R)-1-(3-氟吡咯烷-1-羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯12-1
于0℃，将3-(R)-氟吡咯烷盐酸盐(0.6g，4.78mmol，晶石医药)、化合物8a(0.8g，5.55mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.2g，6.26mmol，毕得)和1-羟基苯并三氮唑(0.83g，6.14mmol，毕得)溶解于20mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(4.0g，30.95mmol)，搅拌反应16小时。减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物12-1(0.6g)，产率：50％。
第二步
(R)-(1-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲醇12-2
氩气氛下，将化合物12-1(0.6g，2.79mmol)加入20mL四氢呋喃中，于0℃加入氢化铝锂(1M的四氢呋喃溶液，5.6mL，5.6mmol)。反应液于0℃搅拌4小时。加入十水合硫酸钠(3.2g)淬灭反应，过滤，减压浓缩得粗品产物12-2(0.4g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈12
采用实施例8的合成路线，将第六步化合物8c替换为化合物12-2，制得标题产物12(16mg)，收率：21％。
MS m/z(ESI):642.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.85(t,1H),7.72(t,1H),7.45-7.34(m,3H),6.84(brs,1H),6.19(d,1H),5.78(d,1H),5.16(d,1H),4.99-4.73(m,1H),4.44-3.60(m,7H),3.50-3.41(m,2H),3.24-3.03(m,4H),2.94-2.72(m,6H),2.68-2.50(m,2H),2.46-2.42(m,2H),2.34-2.25(m,2H),2.08-2.01(m,1H),1.87-1.78(m,1H),0.56-0.54(m,2H),0.40(s,2H)。
实施例13
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈13
Figure PCTCN2020091776-appb-000068
采用实施例1的合成路线，将第六步原料化合物1c替换为化合物12-2，制得标题产物13(10mg)，收率：15.5％。
MS m/z(ESI):644.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.66-7.82(m,1H),7.55-7.66(m,1H),7.48-7.55(m,1H),7.36-7.48(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.15-7.25(m,1H),6.50-6.75(br,1H),6.30-6.48(m,1H),5.72-5.92(m,1H),4.35-4.78(m,1H),4.28-4.34(m,1H),4.13-4.23(m,1H),4.00-4.12(m,1H),3.86-3.98(m,1H),3.75-3.89(m,1H),3.52-3.75(m,2H),3.33-3.50(m,1H),2.96-3.30(m,5H),2.78-2.98(m,3H),2.63-2.77(m,2H),2.53-2.63(m,1H),2.32-2.50(m,1H),1.91-2.15(m,2H),1.70-1.92(m,1H),1.25-1.42(m,2H),0.31-0.83(m,4H)。
实施例14
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-(哌啶-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈14
Figure PCTCN2020091776-appb-000069
采用实施例1的合成路线，将第六步原料化合物1c替换为化合物11-2，将第八步原料化合物1-溴-8-氯-萘替换为化合物1-溴-8-甲基萘制得标题产物14(5mg)，收率：13％。
MS m/z(ESI):620.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.77-7.71(m,2H),7.48-7.44(m,1H),7.35-7.27(m,3H),6.86(br,1H),6.19(d,1H),5.78(d,1H),4.99-4.76(m,1H),4.40-3.90(m,5H),3.75-3.60(m,2H),3.43-3.36(m,3H),3.27-3.12(m,4H),3.09-2.98(m,1H),2.86(s,3H),2.80-2.55(m,1H),2.32(brs,4H),2.21(s,2H),1.44-1.42(m,4H),1.34(s,2H),0.56-0.54(s,2H),0.36-0.33(s,2H)。
实施例15
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈15
Figure PCTCN2020091776-appb-000070
采用实施例1的合成路线，将第六步原料化合物1c替换为化合物10-3，将第八步原料化合物1-溴-8-氯-萘替换为化合物1-溴-8-甲基萘制得标题产物15(13mg)，收率：20％。
MS m/z(ESI):606.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.76-7.68(m,2H),7.48-7.26(m,4H),6.86(brs,1H),6.19(d,1H),5.78(d,1H),4.97-4.79(m,1H),4.15-3.94(m,6H),3.76-3.62(m,1H),3.12-3.04(m,6H),2.86(s,3H),2.73-2.68(m,1H),2.42-2.36(m,6H),1.64(s,4H),1.23(m,2H),0.53(d,2H),0.38(s,2H)。
实施例16
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈16
Figure PCTCN2020091776-appb-000071
采用实施例1的合成路线，将第六步原料化合物1c替换为化合物12-2，将第八步原料化合物1-溴-8-氯-萘替换为化合物1-溴-8-甲基萘制得标题化合16(12mg)，收率：9.1％。
MS m/z(ESI):624.6[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76-7.68(m,2H),7.46-7.26(m,4H),6.86(brs,1H),6.21-6.05(m,1H),5.78(d,1H),5.23-5.09(m,1H),4.97-4.77(m,1H),4.15-3.94(m,6H),3.70-3.66(m,1H),3.42-3.39(m,1H),3.12-3.10(m,5H),2.92-2.90(m,1H),2.86(s,3H),2.82-2.76(m，3H),2.71-2.60(m,1H),2.62-2.43(m,2H),2.33-2.28(m, 2H),2.10(m,1H),1.88-1.80(m,1H),0.54(d,2H),0.40(s,2H)。
实施例17
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈17
Figure PCTCN2020091776-appb-000072
采用实施例1的合成路线，将第六步原料化合物1c替换为化合物10-1，将第八步原料化合物1-溴-8-氯-萘替换为化合物1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯(毕得)制得标题产物将17(23mg)，收率：40.4％。
MS m/z(ESI):628.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.43-7.54(m,1H),7.04-7.06(m,1H),6.90-7.00(m,1H),6.51-6.63(m,1H),6.34-6.45(m,1H),5.80-5.83(m,1H),4.16-4.29(m,2H),4.05-4.16(m,3H),3.85-4.02(m,2H),3.48-3.71(m,1H),3.20-3.36(m,2H),3.12-3.19(m,1H),3.00-3.11(m,1H),2.76-2.98(m,3H),2.65-2.76(m,2H),2.33-2.63(m,6H),1.65-1.82(m,4H),0.55-0.68(m,2H),0.32-0.54(m,2H)。
实施例18
(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈18
Figure PCTCN2020091776-appb-000073
Figure PCTCN2020091776-appb-000074
将化合物18-1(55mg，101ummol，采用实施例8的合成路线，将第一步原料吡咯烷替换为二甲胺，将第四步原料7-氟-8-甲基萘-1-基三氟甲烷磺酸酯替换为1-溴-8-氯代萘制备而得)、2-氟丙烯酸(18mg，200umol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(90mg，203umol，阿达玛斯)、N,N-二乙基乙二胺(40mg，309umol)加入到20mL二氯甲烷中，在室温搅拌16小时。向反应液中加入60mL水，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物18(15mg)，产率：24.1％。
MS m/z(ESI):619.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.74(d,1H),7.60(t,1H),7.51(d,1H),7.42-7.45(m,1H),7.32(t,1H),6.99-7.22(m,1H),5.22-5.46(m,2H),4.38-4.45(m,1H),4.16-4.21(m,2H),4.02-4.06(m,1H),3.79-3.91(m,3H),3.57-3.58(m,1H),3.29-3.31(m,1H),3.09-3.21(m,4H),2.84-2.86(m,2H),2.55(t,1H),2.26-2.35(m,8H),1.26-1.39(m,1H),0.64(s,2H),0.45(s,2H)。
实施例19
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(2,3-(二甲基苯基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈19
Figure PCTCN2020091776-appb-000075
采用实施例1的合成路线，将第六步原料化合物1c替换为化合物10-1，将第八步原料化合物1-溴-8-氯-萘替换为化合物1-溴-2,3-二甲基苯(阿达玛斯)制得标题产物将19(25mg)，收率：43.8％。
MS m/z(ESI):570.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.05-7.15(m,1H),6.91-6.98(m,2H),6.51-6.65(m,1H),6.33-6.43(m,1H),5.78-5.86(m,1H),4.16-4.30(m,2H),4.08-4.15(m,1H),4.00-4.05(m,2H),3.86-4.00(m,2H),3.42-3.71(m,1H),3.23-3.35(m,1H),3.01-3.21(m,3H),2.67-2.98(m,5H),2.35-2.66(m,6H),2.29(s,3H),2.26(s,3H),1.71-1.86(m,4H),0.55-0.68(m,2H),0.38-0.54(m,2H)。
实施例20
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丁基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈20
Figure PCTCN2020091776-appb-000076
第一步
1-(吡咯烷-1-羰基)环丁烷-1-甲酸乙酯20-1
于0℃，将1-(乙氧羰基)环丁酸20-0(4.5g，26.16mmol，乐研)、吡咯烷(1.86g，26.16mmol)、1-羟基苯并三氮唑(4.24g，31.39mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.12g，31.39mmol)、N,N-二异丙基乙胺(10.1g，78.48mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，搅拌5小时。所得混合物加20mL水，二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经CombiFlash快速制备仪以洗脱剂B纯化得到标题产物20-1(4.0g)，产率：67％。
第二步
(1-(吡咯烷-1-基甲基)环丁基)甲醇20-2
氩气氛下，将化合物20-1(4.0g，17.76mmol)溶解于50mL干燥四氢呋喃中，于0℃加入氢化铝锂四氢呋喃溶液(1M，53mL，53mmol)，搅拌1小时。加乙酸乙酯淬灭后再加十水硫酸钠(50g)搅拌30分钟，过滤，减压浓缩得粗产品。经 CombiFlash快速制备仪以洗脱剂A纯化得到标题产物20-2(800mg)，产率：26％。
第三步
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丁基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈20
采用实施例1的合成路线，将第六步原料化合物1c替换为化合物20-2，将第八步原料化合物1-溴-8-氯-萘替换为化合物1-溴-8-甲基萘制得标题产物20(22mg)，收率：19％。
MS m/z(ESI):620.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.77-7.68(m,2H),7.47-7.42(m,1H),7.39-7.26(m,3H),6.85(br,1H),6.19(d,1H),5.79-5.76(d,1H),4.98-4.77(m,1H),4.27-4.25(m,2H),4.06-3.96(m,4H),3.72-3.67(m,2H),3.43-3.39(m,1H),3.29-3.00(m,6H),2.92(s,3H),2.88-2.84(m,1H),2.56(s,2H),2.41(s,4H),1.95-1.80(m,6H),1.62-1.61(m,4H)。
实施例21
(S)-2-(4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈21
Figure PCTCN2020091776-appb-000077
第一步
((S)-2-(4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈21
将化合物8i(150mg，263.29mmol)、2-氟丙烯酸(47mg，526.68mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(233mg，526.58mmol，阿达玛斯)、 N,N-二乙基乙二胺(136mg，1.05mmol)加入到20mL二氯甲烷中，在室温搅拌16小时。向反应液中加入60mL水，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物21(43mg)，产率：25.4％。
MS m/z(ESI):642.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.85(t,1H),7.72(t,1H),7.44-7.32(m,3H),5.42-5.21(m,3H),4.09-3.98(m,6H),3.73(t,2H),3.43-3.40(m,3H),3.3.(s,2H),3.08(d,1H),2.96(d,3H),2.80(t,1H),2.78(s,3H),2.67-2.43(m,2H),2.33(brs,s,3H),1.66(s,3H),0.55-0.41(d,4H)。
实施例22
(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈22
Figure PCTCN2020091776-appb-000078
将化合物22-1(100mg，174umol，采用实施例10的合成路线制得)溶于20mL二氯甲烷中，加入2-氟丙烯酸(32mg，355umol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(154mg，348umol)，再滴加N,N-二异丙基乙胺(67mg，519umol)，搅拌3小时。加入水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和氯化钠洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物22(28mg)，产率：24.8％。
MS m/z(ESI):644.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.73-7.75(m,1H),7.60-7.68(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.38-7.46(m,1H),7.30-7.36(m,1H),7.15-7.25(m,1H),5.34-5.46(m,1H),5.21-5.26(m,1H),4.37-4.45(m,1H),4.16-4.26(m,2H),3.95-4.15(m,2H),3.75-3.95(m,2H),3.52-3.66(m,1H),3.32-3.48(m,1H),2.95-3.29(m,4H),2.75-2.96(m,2H), 2.27-2.75(m,7H),1.65-1.98(m,5H),0.55-0.72(m,2H),0.38-0.54(m,2H)。
实施例23
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(2-(1-((二甲氨基)甲基)环丙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈23
Figure PCTCN2020091776-appb-000079
第一步
1-羟基-N,N-二甲基环丙烷-1-甲酰胺23-1
将化合物23-0(1g，9.80mmol,毕得)加入N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷的混合溶剂(21mL，V/V＝1/20)中，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.82g，14.71mmol)、1-羟基苯并三唑(1.46g，10.80mmol)、N-甲基吗啉(2.20g，21.75mmol)和1M二甲胺(10mL)。反应于0℃搅拌1小时。反应液加入20mL水，二氯甲烷萃取(40mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经柱层析色谱法以洗脱剂B纯化得到标题产物23-1(770mg)，产率：60％。
第二步
1‐((二甲氨基)甲基)环丙烷-1-醇23-2
氩气氛下，将化合物23-1(0.25g，1.94mmol)加入10mL四氢呋喃中，于0℃加入1M硼烷四氢呋喃溶液(7.8mL，安耐吉)。反应液于0℃搅拌0.5小时后升温至35℃搅拌1小时。于0℃加入20mL甲醇淬灭，过滤，滤液减压浓缩，得标题化合物23-2(0.2g)，不纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ5.51(s,1H),2.88(s,2H),2.69(s,6H),0.68-0.59(m,4H)。
第三步
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(2-(1-((二甲氨基)甲基)环丙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8- 四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈23
采用实施例1的合成路线，将第六步原料化合物1c替换为化合物23-2，将第八步原料化合物1-溴-8-氯-萘替换为化合物1-溴-8-甲基萘制得标题产物23(16mg)，收率：20％。
MS m/z(ESI):566.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.77-7.68(m,2H),7.49-7.45(m,1H),7.39-7.26(m,3H),6.87-6.83(m,1H),6.21-6.17(m,1H),5.78(d,1H),4.97-4.77(m,1H),4.08-3.87(m,4H),3.85-3.56(m,3H),3.20-2.98(m,6H),2.87(s,3H),2.72-2.67(m,3H),2.20(s,6H),0.88-0.76(m,4H)。
实施例24
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-(((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈24
Figure PCTCN2020091776-appb-000080
第一步
1-(吡咯烷-1-羰基)环丙基甲腈24-1
将化合物1-氰基-1-环丙烷羧酸24-0(2g，18mmol，毕得)溶于20mL二氯甲烷中，加入吡咯烷(1.28g，18mmol，1.5mL，安耐吉)、N,N-二异丙基乙胺(4.65g，36mmol，5.9mL)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(8.19g，21.6mmol，阿达玛斯)，室温搅拌17小时。加水，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱 剂体系B纯化得到标题化合物24-1(2.5g)，产率：84.5％。
第二步
(1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲胺24-2
将化合物24-1(2.5g,15.24mmol)溶于20mL四氢呋喃中，于0℃滴加氢化铝锂(1M,18.2mL)，将反应回流搅拌17小时。冷却至0℃，慢慢滴加水淬灭，再滴加20％氢氧化钠溶液1mL，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物24-2(820mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
(S)-4-(4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁基酯24-3
将化合物1g(2g，3.5mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入化合物24-2(811mg，5.25mmol)、叔丁醇钠(337mg，3.5mmol)，反应在室温搅拌3小时。加水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物24-3(600mg)，产率：26.5％。
第四步
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-(((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈24
采用实施例1的合成路线，将第七步1h替换为化合物24-3，将第八步的1-溴-8-氯-萘替换为1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯制得标题产物24(35mg)。收率：53.3％。MS m/z(ESI):627.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.39-7.49(m,1H),7.03-7.10(m,1H),6.87-6.97(m,1H),6.50-6.66(m,1H),6.33-6.43(m,1H),5.77-5.86(m,1H),3.99-4.05(m,2H),3.89-3.95(m,1H),3.77-3.86(m,1H),3.46-3.52(m,3H),3.35-3.43(m,2H),3.11-3.28(m,3H),2.93-2.99(m,1H),2.83-2.90(m,1H),2.70-2.80(m,2H),2.59-2.68(m,2H),2.49-2.58(m,3H),2.37-2.48(m,2H),1.72-1.87(m,4H),1.54-1.71(m,4H)。
实施例25
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(2-((1-(甲氨基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈25
Figure PCTCN2020091776-appb-000081
Figure PCTCN2020091776-appb-000082
第一步
(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯25-1
将化合物1f(6.5g，12.07mmol)溶于5mL二氯甲烷中，滴加10mL三氟乙酸，搅拌2小时。减压浓缩得到标题产物25-1(5.2g)，不纯化直接用于下一步反应。
第二步
(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯25-2
氩气氛下，将化合物25-1(5.2g，11.86mmol)，1-溴-8-甲基萘(2.62g，11.86mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)(II)(992mg，1.19mmol，艾柏化工)，碳酸铯(11.59g，35.57mmol)加入10mL甲苯中，反应在90℃搅拌16小时。减压浓缩得粗产品，经CombiFlash快速制备仪以洗脱剂A体系纯化得到标题产物25-2(2.6g)，产率：37％。
第三步
(2S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯25-3
于0℃，将化合物25-2(2.6g，4.49mmol)、间氯过氧苯甲酸(866mg，5.03mmol，济南嘉彬，85％)溶解于10mL二氯甲烷中，反应液于0℃，搅拌30分钟，停止反应。所得混合物低温浓缩得粗产品，经CombiFlash快速制备仪以洗脱剂B体系纯化得到标题产物25-3(2.2g)，产率：82％。
第四步
(S)-4-(2-((1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯25-4
氩气氛下，将化合物25-3(600mg，1.01mmol)、(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(283mg，1.51mmol，韶远)、叔丁醇钠(193mg，2.02mmol，泰坦)溶解于8mL甲苯中，于0℃搅拌30分钟。所得混合物用20mL水淬灭，二氯甲烷(20mL×3) 萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，经CombiFlash快速制备仪以洗脱剂B体系纯化得到标题产物25-4(500mg)，产率：69％。
第五步
(S)-4-(2-((1-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯25-5
将化合物25-4(250mg，0.348mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，于0℃，加入氢化钠(16.7mg，0.696mmol，泰坦)，搅拌反应1小时。再加入碘甲烷(98.86mg，0.696mmol，国药)，室温反应2小时。加20mL水，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，经CombiFlash快速制备仪以洗脱剂B体系纯化得到标题产物25-5(200mg)，产率：78％。
第六步
(S)-(1-(((4-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯25-6
将化合物25-5(200mg，0.273mmol)溶解于5mL甲醇中，加入钯碳(40mg，5％纯度，权中化工)，氢气置换三次，搅拌1小时。所得混合物过滤浓缩得到标题产物25-6(105mg)，产物未经纯化直接用于下步反应。
第七步
(S)-(1-(((4-(4-丙烯酰基-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯25-7
将化合物25-6(105mg，0.175mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，于0℃滴加丙烯酰氯(15.9mg，0.175mmol，毕得)，而后加入三乙胺(53.3mg，0.526mmol)。反应于0℃搅拌1小时。所得混合物用碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，经CombiFlash快速制备仪以洗脱剂A体系纯化得到标题产物25-7(90mg)，产率：78％。
第八步
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(2-((1-(甲基氨基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈25
将化合物25-7(90mg，0.138mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，向反应液滴加三氟乙酸(5mL)，反应于室温搅拌1小时。所得混合物用碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。经过高效液相制备分离(甲酸)得到标题产物25(14mg)，产率：18％。
MS m/z(ESI):552.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.76-7.68(m,2H),7.48-7.26(m,4H),6.85-6.85(brs,1H),6.20-6.16(d,1H),5.79-5.76(d,1H),4.95-4.78(m,1H),4.22-4.21(m,2H),4.03-3.65(m,5H),3.34-3.31(m,3H),3.18-2.92(m,5H),2.86(s,3H),2.72-2.54(m,1H),2.33(d,3H),0.62(m,4H)。
实施例26
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈26
Figure PCTCN2020091776-appb-000083
采用实施例1的合成路线，将第八步原料1-溴-8-氯-萘替换为1-溴-2-氯-4-氟苯，制得标题产物26(3mg),产率：9.1％。
MS m/z(ESI):580.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.19-7.16(m,1H),7.02-6.98(m,1H),6.73(brs,s,1H),6.20(d,1H),5.75(d,1H),4.49(t,2H),40.14-3.94(m,3H),3.62(brs,s,1H),3.37-3.29(m,3H),3.06(s,3H),2.88-2.73(m,5H),2.16-2.10(m,1H),1.94(d,2H),1.84(s,3H),1.70(s,1H),1.24-0.81(m,6H)。
实施例27
(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(哌啶-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈27
Figure PCTCN2020091776-appb-000084
将化合物27-1(80mg，136umol，采用实施例11的合成路线制得)溶于20mL二氯甲烷中，加入2-氟丙烯酸(25mg，277umol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(121mg，273umol)，再滴加N,N-二异丙基乙胺(53mg，410 umol)，搅拌3小时。加入水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物27(8mg)，产率：8.9％。
MS m/z(ESI):658.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.73-7.75(m,1H),7.55-7.68(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.38-7.48(m,1H),7.30-7.38(m,1H),7.15-7.25(m,1H),5.31-5.51(m,1H),5.15-5.30(m,1H),4.35-4.48(m,1H),4.16-4.31(m,2H),4.08-4.18(m,1H),3.97-4.08(m,1H),3.72-3.95(m,2H),3.52-3.63(m,1H),3.35-3.48(m,1H),2.96-3.30(m,4H),2.73-2.95(m,2H),2.26-2.70(m,5H),2.12-2.25(m,1H),1.95-2.08(m,1H),1.70-1.93(m,3H),1.50-1.70(m,3H),1.38-1.48(m,1H),0.60-1.80(m,2H),0.25-0.6-58(m,2H)。
实施例28
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(2-((1-(二甲氨基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈28
Figure PCTCN2020091776-appb-000085
第一步
(1-氨基环丙基)甲醇盐酸盐28-1
将化合物1-(叔丁氧羰基氨基)环丙基甲醇28-0(1.0g，5.31mmol，韶远)溶解于10mL 1,4-二氧六环中，加入4M氯化氢1,4-二氧六环溶液(4mL，Chemart)，搅拌1小时。所得混合物浓缩得到标题产物粗品28-1(465mg)，产物未经纯化直接用于下一步反应。
第二步
(1-(二甲氨基)环丙基)甲醇28-2
将化合物28-1(232mg，2.66mmol)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，加入甲醛水溶液(1.2g，30％，国药)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.4g，16.04mmol，韶远)，搅拌16小时。所得混合物用50mL水淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。经CombiFlash快速制备仪以洗脱剂A体系纯化得到标题产物28-2(100mg)，产率：33％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ4.33(t,1H),3.47(d,2H),2.34(s,6H),0.49-0.46(m,2H),0.41-0.38(m,2H)。
第三步
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(2-((1-(二甲氨基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈28
采用实施例1的合成路线，将第六步原料化合物1c替换为化合物28-2，将第八步原料化合物1-溴-8-氯萘替换为化合物1-溴-8-甲基萘制得标题产物28(32mg)，收率：33％。
MS m/z(ESI):566.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.77-7.68(m,2H),7.49-7.26(m,4H),6.87-6.83(m,1H),6.19(d,1H),5.78(d,1H),5.01-4.72(m,1H),4.28(d,2H),4.06-3.94(m,3H),3.77-3.66(m,1H),3.42-3.39(m,2H),3.29-3.24(m,1H),3.21-2.86(m,5H),2.82(s,3H),2.74-2.56(m,2H),2.35(s,6H),0.64-0.56(m,4H)。
实施例29
2-((S)-4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-((1-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)-哌嗪-2-基)-乙腈29
Figure PCTCN2020091776-appb-000086
采用实施例18的合成路线，将原料化合物18-1替换为化合物2-((S)-4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(采用实施例12的合成路线制备而得)，制得标题产物29(10mg)，产率：8.9％。
MS m/z(ESI):660.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.85(t,1H),7.72(t,1H),7.46-7.34(m,3H),5.42-5.09(m,3H),4.15-4.05(m 6H),3.74(t,2H),3.30(s,3H),3.21(d,2H),3.09.(d,4H),2.95-2.91(m,2H),2.80(s,6H),2.46-2.33(m,3H),2.29-1.80(m,3H), 0.48(d,4H)。
实施例30
2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈30
Figure PCTCN2020091776-appb-000087
将化合物30-1(50mg，84umol，采用实施例13的合成路线制得)溶于20mL二氯甲烷中，加入2-氟丙烯酸(16mg，177umol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(75mg，169umol)，再滴加N,N-二异丙基乙胺(33mg，255umol)，搅拌3小时。加入水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物30(10mg)，产率：17.5％。
MS m/z(ESI):662.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.74-7.76(m,1H),7.60-7.68(m,1H),7.49-7.55(m,1H),7.38-7.48(m,1H),7.30-7.38(m,1H),7.16-7.26(m,1H),5.32-5.50(m,1H),5.18-5.28(m,1H),3.75-4.50(m,8H),3.51-3.64(m,1H),2.95-3.50(m,7H),2.75-2.95(m,3H),2.25-2.70(m,4H),1.85-2.20(m,1H),1.25-1.40(m,2H),0.71-1.03(m,2H),0.35-0.70(m,2H)。
实施例31
(S)-2-(1-(2-氟丙烯酰基)-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈31
Figure PCTCN2020091776-appb-000088
采用实施例18的合成路线，将原料化合物18-1替换为化合物(S)-2-(4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(采用实施例15的合成路线制备而得)，制得标题产物31(20mg)，产率：25.3％。
MS m/z(ESI):624.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.69-7.62(m,2H),7.39-7.19(m,4H),5.34-5.14(m,2H),4.36-4.95(m,1H),4.00-3.81(m,6H),3.63(t,2H),3.15(d,2H),3.02(m,4H),2.87(m,1H),2.79(s,3H),2.65(d,1H),2.38(d,6H),1.58(s,4H),0.47(s,2H),0.33(s,2H)。
实施例32
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氟萘-1-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈32
Figure PCTCN2020091776-appb-000089
采用实施例1的合成路线，将第八步原料化合物1-溴-8-氯-萘替换为化合物1-溴-8-氟萘(采用公知的方法“Tetrahedron Letters,2007,vol.48,#31,p.5539-5541”制备而得)，制得标题产物32(5mg)，收率：9.1％。
MS m/z(ESI):596.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.57-7.59(m,1H),7.50-7.57(m,1H),7.28-7.43(m,2H),7.02-7.13(m,2H),6.45-6.57(m,1H),6.28-6.40(m,1H),5.72-82(m,1H),4.12-4.35(m,2H),4.00-4.11(m,2H),3.76-3.98(m,2H),3.50-3.75(m,2H),3.23-3.40(m,1H),3.08-3.20(m,1H),3.00-3.07(m,1H),2.90-3.00(m,3H),2.65-2.88(m,3H),2.40-2.63(m,1H),2.06-2.36(m,2H),1.75-2.05(m,2H),1.32-1.45(m,3H),0.85-1.10(m,4H)。
实施例33
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈33
Figure PCTCN2020091776-appb-000090
采用实施例1的合成路线，将第八步原料化合物1-溴-8-氯-萘替换为化合物1-溴-3-氯-2-(三氟甲基)苯(阿达玛斯)，制得标题产物33(8mg)，收率：9.5％。
MS m/z(ESI):630.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.43-7.48(m,1H),7.30-7.33(m,1H),7.24-7.26(m,1H),6.55-6.68(m,1H),6.38-6.48(m,1H),5.81-5.92(m,1H),4.97-5.20(m,1H),4.15-4.26(m,1H),4.06-4.14(m,2H),3.91-4.05(m,2H),3.52-3.77(m,2H),3.26-3.42(m,2H),3.08-3.21(m,2H),2.83-3.03(m,4H),2.60-2.80(m,3H),2.19-2.30(m,1H),2.08-2.18(m,1H),1.95-2.06(m,2H),1.76-1.88(m,2H),0.96-1.15(m,2H),0.76-0.91(m,2H)。
实施例34
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(2,3-二甲基苯基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈34
Figure PCTCN2020091776-appb-000091
采用实施例1的合成路线，将第八步原料化合物1-溴-8-氯-萘替换为化合物1-溴-2,3-二甲基苯(阿达玛斯)，制得标题产物34(8mg)，收率：16.0％。
MS m/z(ESI):556.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.08-7.16(m,1H),6.90-7.02(m,2H),6.51-6.66(m,1H),6.33-6.44(m,1H),5.76-5.87(m,1H),4.86-5.22(m,1H),4.32-4.48(m,1H),4.18-4.28(m,1H),4.06-4.14(m,1H),3.97-4.05(m,3H),3.86-3.96(m,1H),3.28-3.38(m,1H),3.18-3.27(m,1H),2.87-3.16(m,7H),2.64-2.85(m,3H),2.34(s,3H),2.30(s,3H),2.17-2.25(m,2H),1.98-2.08(m,2H),1.58-1.66(m,1H),1.11-1.20(m,2H),0.93-1.08(m,2H)。
实施例35
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(1-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈35
Figure PCTCN2020091776-appb-000092
第一步
(R)-2-(1-羟基环丙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯35-1
氩气氛下，将化合物N-叔丁氧羰基-D-脯氨酸甲酯35-0(10g，43.61mmol，毕得)溶于300mL四氢呋喃中，加入钛酸四异丙酯(14.87g，52.31mmol，15.5mL)，再缓慢滴加乙基溴化镁(2M，65.4mL)，加毕室温反应3小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭，垫硅藻土过滤，滤液分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物35-1(7.8g)，产率：78.6％。
第二步
(R)-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)环丙基醇35-2
将化合物35-1(7.8g，34.31mmol)溶于200mL四氢呋喃中，滴加氢化铝锂(1M，102.8mL)，将反应液回流搅拌17小时。冷却至0℃，缓慢加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物35-2(4.5g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(1-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈35
采用实施例1的合成路线，将第六步原料化合物1c替换为化合物35-2，将第八步原料化合物1-溴-8-氯萘替换为化合物1-溴-8-甲基萘制得标题产物35(8mg)，收率：14.5％。
MS m/z(ESI):592.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.59-7.75(m,2H),7.31-7.55(m,3H),7.16-7.23(m,1H),6.50-6.67(m,1H),6.33-6.45(m,1H),5.76-5.87(m,1H),4.91-5.17(m,1H),4.45-4.72(m,1H),4.02-4.32(m,4H),3.83-3.95(m,1H),3.68-3.81(m,1H),3.47-3.59(m,2H),3.29-3.43(m,2H),3.08-3.28(m,4H),2.86-3.05(m,6H),2.70-2.85(m,4H),2.50-2.68(m,2H),0.92-1.18(m,4H)。
实施例36
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲基)氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈36
Figure PCTCN2020091776-appb-000093
采用实施例1的合成路线，将第七步1h替换为化合物24-3，将第八步的1-溴-8-氯-萘替换为1-溴-8-甲基-萘制得标题产物36(8mg)，收率：11.2％。
MS m/z(ESI):605.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.58-7.65(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.23-7.35(m,3H),7.11-7.13(m,1H),6.45-6.61(m,1H),6.26-6.36(m,1H),5.68-5.76(m,1H),3.98-4.02(m,1H),3.77-3.95(m,2H),3.62-3.75(m,1H),3.51-3.62(m,1H),3.37-3.47(m,1H),3.27-3.35(m,2H),3.14-3.26(m,1H),2.91-3.13(m,4H),2.83-2.88(m,4H),2.71-2.79(m,1H),2.38-2.56(m,4H),1.88-2.00(m,1H),1.70-1.85(m,4H),1.46-1.69(m,8H)。
实施例37
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈37
Figure PCTCN2020091776-appb-000094
采用实施例1的合成路线，将第八步原料化合物1-溴-8-氯-萘替换为化合物1-溴-4-氟-2-(三氟甲基)苯(韶远)，制得标题产物37(10mg)，收率：15.2％。
MS m/z(ESI):614.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.36-7.50(m,1H),7.28-7.35(m,1H),7.02-7.19(m, 1H),6.51-6.67(m,1H),6.35-6.47(m,1H),5.81-5.91(m,1H),5.02-5.16(m,1H),4.13-4.25(m,1H),3.85-4.10(m,4H),3.52-3.73(m,2H),3.26-3.41(m,1H),3.14-3.24(m,1H),3.03-3.13(m,2H),2.84-3.02(m,4H),2.62-2.83(m,3H),2.19-2.27(m,1H),2.08-2.18(m,1H),1.95-2.06(m,2H),1.72-1.90(m,2H),0.96-1.15(m,2H),0.77-0.95(m,2H)。
实施例38
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈38
Figure PCTCN2020091776-appb-000095
采用实施例1的合成路线，将第八步原料化合物1-溴-8-氯-萘替换为化合物4-溴-苯并[b]噻吩(毕得)，制得标题产物38(5mg)，收率：15.1％。
MS m/z(ESI):584.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.58-7.65(m,1H),7.42-7.47(m,2H),7.28-7.34(m,2H),6.91-7.01(m,1H),6.51-6.67(m,1H),6.34-6.46(m,1H),5.78-5.88(m,1H),4.19-4.37(m,3H),3.94-4.08(m,3H),3.59-3.69(m,1H),3.26-3.39(m,2H),3.08-3.18(m,2H),2.99-3.06(m,4H),2.87-2.98(m,2H),2.65-2.84(m,3H),2.12-2.31(m,2H),1.86-2.11(m,2H),1.42-1.49(m,2H),0.96-1.09(m,2H)。
实施例39
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(2-((1-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈39
Figure PCTCN2020091776-appb-000096
Figure PCTCN2020091776-appb-000097
第一步
1-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯39-1
于0℃，将化合物1,1-环丙基二甲酸单甲酯39-0(700mg，4.86mmol，叮当化学)、3,3-二氟吡咯烷(697mg，4.86mmol，毕得)、1-羟基苯并三氮唑(787mg，5.83mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐三乙胺(1.12g，5.83mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.88g，14.57mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，搅拌16小时。加20mL水，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，经CombiFlash快速制备仪以洗脱剂B体系纯化得到标题产物39-1(800mg)，产率：70％。
第二步
(1-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲醇39-2
将化合物39-1(600mg，2.57mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入1M氢化铝锂(7.7mL，7.7mmol)，反应于0℃搅拌1小时。所得混合物加乙酸乙酯淬灭，然后加十水硫酸钠(8g)搅拌30分钟，过滤浓缩得粗产品。经CombiFlash快速制备仪以洗脱剂B体系纯化得到标题产物39-2(220mg)，产率：44％。
第三步
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(2-((1-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈39
采用实施例1的合成路线，将第六步原料化合物1c替换为化合物39-2，将第八步原料化合物1-溴-8-氯萘替换为化合物1-溴-8-甲基萘制得标题产物39(55mg)，收率：28％。
MS m/z(ESI):642.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.76-7.74(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.38-7.25(m,3H),6.82-6.82(brs,1H),6.20-6.16(d,1H),5.79-5.76(d,1H),4.96-4.78(m,1H),4.09-3.93(m,5H),3.70-3.65(m,2H),3.42-3.38(m,2H),3.24-3.04(m,5H),2.90-2.84(m,6H),2.68-2.68(m,3H),2.40-2.40(s,2H),2.22-2.15(m,2H),0.55(s,2H),0.40(s,2H)。
实施例40
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙氧基)-5,6,7,8- 四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈40
Figure PCTCN2020091776-appb-000098
第一步
(1-羟基环丙基)(吡咯烷-1-基)甲酮40-1
将化合物1-羟基环丙烷羧酸40-0(1.0g，9.80mmol，毕得医药)、吡咯烷(1.04g，14.69mmol，泰坦)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(3.72g，9.80mmol)和三乙胺(2.97g，29.39mmol)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌16小时。加20mL水，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。经CombiFlash快速制备仪以洗脱剂A体系纯化得到标题产物40-1(600mg)，产率：39％。
第二步
1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙烷-1-醇40-2
将化合物40-1(400mg，2.58mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入硼烷四氢呋喃溶液(1.11g，12.89mmol，泰坦)，反应于0℃搅拌1小时，升温到40℃，反应4小时。加甲醇淬灭，浓缩得到标题产物40-2(200mg)，产物未经纯化直接用于下一步反应。
第三步
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈40
采用实施例1的合成路线，将第六步原料化合物1c替换为化合物40-2，将第八步原料化合物1-溴-8-氯萘替换为化合物1-溴-8-甲基萘制得标题产物40(4mg)，收率：5.7％。
MS m/z(ESI):592.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.76-7.68(m,2H),7.48-7.26(m,4H),6.89- 6.83(brs,1H),6.21-6.16(d,1H),5.79-5.76(d,1H),4.96-4.77(m,1H),4.41(m,1H),4.01-3.91(m,4H),3.71-3.42(m,5H),3.13-3.08(m,2H),3.04-2.90(m,5H),2.86-2.80(m,2H),2.78-2.75(m,3H),2.72-2.62(m,1H),1.64(s,4H),0.86-0.76(m,4H)。
实施例41
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-((1-(哌啶-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈41
Figure PCTCN2020091776-appb-000099
采用实施例8的合成路线，将第一步原料吡咯烷替换为哌啶制得标题产物41(6mg)，产率：10.9％。
MS m/z(ESI):638.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.76-7.65(m,2H),7.43-7.24(m,3H),6.85-6.79(m,1H),6.31(d,1H),5.85(d,1H),5.08(t,1H),4.63(d,2H),4.36-4.07(m,5H),3.78-3.50(m,4H),3.25-3.10(m,4H),2.98-2.67(m,5H),2.48-2.37(m,5H),1.62-1.30(m,6H),0.67-0.48(m,4H)。
实施例42
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(2-((1-((二甲氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈42
Figure PCTCN2020091776-appb-000100
采用实施例8的合成路线，将第一步原料吡咯烷替换为二甲胺(2M四氢呋喃溶液，Alfa)，制得标题产物42(18mg)，产率：23.4％。
MS m/z(ESI):598.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.70-7.60(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.25-7.20(m,3H),6.60(s,1H),6.42(d,1H),5.84(d,1H),5.10(s,1H),4.31-3.77(m,8H),3.54(t,2H),3.23-2.98(m,4H),2.86(s,4H),2.64(t,1H),2.29(s,6H),1.34-1.27(m,2H),0.67-0.47(m,4H)。
实施例43
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈43
Figure PCTCN2020091776-appb-000101
第一步
1-(吗啉-4-羰基)环丙烷羧酸甲酯43a
将化合物8a(3g，20.81mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于80mL二氯甲烷中，冰水浴下滴加草酰氯(10.5g，83.26mmol)和3滴DMF，搅拌10分钟，升温到35℃继续反应3小时。减压浓缩，加入60mL无水二氯甲烷，冷却至0℃，加入三乙胺(10g，104mmol)和吗啡啉(2.18g，25.02mmol)，继续反应3小时，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物43a(2g)，产率：45.06％。
MS m/z(ESI):214.1[M+1]。
第二步
(1-(吗啉甲基)环丙基)甲醇43b
将化合物43a(1.0g，4.69mmol)溶于20mL四氢呋喃中，冷却至-78℃，加入 四氢铝锂9.38mL(1M)，然后于室温搅拌2小时。反应液冷却至-60℃，缓慢加入30mL乙酸乙酯，然后加入10mL水和20mL 2M氢氧化钠溶液，在室温搅拌1h，过滤，滤饼用二氯甲烷(100mL×3)洗涤，滤液减压浓缩，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物43b(760mg)，产率：94.6％。
MS m/z(ESI):172.1[M+1]。
第三步
(S)-苄基2-(氰基甲基)-4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸43c
将化合物8g(0.3g，0.49mmol)和化合物43b(0.13g，0.74mmol)溶于10mL四氢呋喃中，冷却至0℃，滴加双(三甲基硅基)氨基锂(1M，1.47mL，阿达玛斯)，搅拌35分钟。加入20mL饱和氯化钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物43c(0.11g)，产率：31.2％。
MS m/z(ESI):720.2[M+1]。
第四步
(S)-2-(4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈43d
将化合物43c(110mg，152.81umol)加入10mL甲醇中，加入钯碳(100mg，5％纯度)，氢气置换三次，搅拌16小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物43d(70mg)，产率：78.2％。
MS m/z(ESI):586.1[M+1]。
第五步
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈43
将化合物43d(70mg，119.51umol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(36mg，358.53umol)，再滴加丙烯酰氯(12mg，131.46umol)，室温搅拌1小时。加水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化得到标题产物43(11.2mg)，产率：14.6％。
MS m/z(ESI):640.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.77-7.65(m,1H),7.23-7.64(m,3H),6.82(s,1H),6.31(d,1H),5.85(d,1H),5.08(s,1H),4.60(s,1H),4.34-4.10(m,6H),3.76-3.52(m,7H),3.25-3.10(m,4H),2.93-2.67(m,5H),2.49-2.38(m,6H),1.31(t,1H),0.67-0.47(m,4H)。
实施例44
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈44
Figure PCTCN2020091776-appb-000102
第一步
5-氯-6-氟-1,4-二氢-1,4-环氧萘44-1
在氩气氛下，将化合物1-溴-3-氯-2,4-二氟苯44-0(10.0g，43.97mol，韶远)和呋喃(3.59g，52.76mol，韶远)溶于干燥的100mL甲苯中，反应液降温至-15℃，滴加正丁基锂(1.6M的正己烷溶液，2.82g，43.97mmol，华伦化工)，室温搅拌3小时。向反应液中加水(20mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物44-1(8.4g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
8-氯-7-氟萘-1-酚44-2
于室温将化合物44-1(8.4g，42.85mmol)溶于40mL无水乙醇中，加入16mL浓盐酸，反应液升温至78℃搅拌2小时。冷却，减压浓缩，向所得残余物中加20mL水，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物44-2(3.2g)，产率：38％。
第三步
8-氯-7-氟萘-1-基三氟甲磺酸酯44-3
在氩气氛下，将化合物44-2(3.2g，16.32mmol)，N,N-二异丙基乙胺(10.5g，81.6mmol)溶于200mL二氯甲烷中，冷却到-78℃，加入三氟甲磺酸酐(5.5g，19.59mmol)，搅拌1小时。反应液减压浓缩，残留物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物44-3(3.4g)，产率：63％。
第四步
(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈44
采用实施例1的合成路线，将第六步原料化合物1c替换为化合物10-3，将第八步原料化合物1-溴-8-氯-萘替换为化合物44-3制得标题化合44(95mg)，收率：54.4％。
MS m/z(ESI):644.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD-d 4)δ7.77-7.81(m,1H),7.60-7.62(m,1H),7.38-7.40(m,1H),7.28-7.33(m,2H),6.61-6.76(m,1H),6.17-6.21(m,1H),5.72-5.75(m,1H),4.90-4.98(m,1H),4.81-4.89(m,1H),3.98-4.20(m,5H),3.51-3.66(m,1H),3.39-3.49(m,2H),3.25-3.34(m,2H),3.11-3.13(m,3H),2.60-3.03(m,7H),2.56-2.66(m,1H),1.80-1.89(m,4H),0.60-0.70(m,4H)。
实施例45
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-((1-(((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈45
Figure PCTCN2020091776-appb-000103
采用实施例1的合成路线，将第六步原料化合物1c替换为化合物(S)-(1-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲醇(采用实施例11的合成路线，将第一步的原料化合物吡咯烷替换成S-2-甲基吡咯烷制备而得)，将第八步原料化合物1-溴-8-氯-萘替换为化合物7-氟-8-甲基萘-1-基三氟甲烷磺酸，制得标题化合45(4mg)，收率：5.0％。
MS m/z(ESI):638.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.84-7.82(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.42-7.36(m,3H),6.8-6.83(brs,1H),6.20-6.16(d,1H),5.79-5.76(m,1H),4.95-4.78(m,1H),4.4-4.42(m,1H),4.06-3.97(m,4H),3.74-3.72(m,2H),3.42-3.40(m,2H),3.23-3.12(m,2H),3.10-3.03(m,6H),2.80-2.78(m,3H),2.75-2.67(m,1H),2.23-2.21(m,1H),2.02-1.99(m,1H),1.81-1.80(m,1H),1.60-1.58(m,2H),1.50-1.47(m,1H),1.21-1.20(m,1H),0.93-0.91(m,3H),0.51-0.49(m,3H),0.44-0.44(m,1H)。
实施例46
(S,E)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈46
Figure PCTCN2020091776-appb-000104
将(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(44mg，0.263mmol，毕得)溶解于2.0mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰水浴下加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(66mg，0.173mmol，毕得)和N,N-二异丙基乙胺(74mg，0.577mmol，丹语生物)。反应液氩气保护下搅拌15分钟，随后将化合物22-1(33mg，0.058mmol，采用实施例10制得)加入反应液中，室温搅拌1小时。LC-MS检测反应完全。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，饱和氯化钠溶液(10mL×5)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱得到标题产物46(4.44mg)，产率：11％。
MS m/z(ESI):683.6[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.92(d,1H),7.80-7.69(m,1H),7.56(dd,2H),7.45(t,1H),7.39-7.28(m,1H),6.68(s,2H),4.84(m,1H),4.40(s,1H),4.25-3.93(m,6H),3.71(d,2H),3.46(m,6H),3.08(m,5H),2.37(s,2H),2.16(s,5H),1.99(s,1H),1.66(s,4H),1.19(m,2H),0.55(s,2H),0.40(s,2H)。
实施例47
(S)-2-(4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈47
Figure PCTCN2020091776-appb-000105
采用实施例30的合成路线，将原料化合物30-1替换成43d制得标题化合物47(18mg)，产率：40％。
MS m/z(ESI):658.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.70-7.64(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.40-7.31(m,1H),7.25-7.17(m,2H),5.35-5.48(d,1H),5.23-5.27(d,1H),5.10-4.43(d,2H),4.29-4.22(m,3H),4.20-3.89(m,2H),3.89-3.75(m,2H),3.66(s,3H),3.60-3.35(m,2H),3.32-2.94(m,5H),2.84-2.83(m,5H),2.68-2.56(m,1H),2.43(d,4H),2.0(s,1H),0.63(s,2H),0.43(s,2H)。
实施例48
(S,E)-2-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-4-(7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈48
Figure PCTCN2020091776-appb-000106
采用实施例46的合成路线，将原料化合物22-1替换成8i制得标题化合物48(39mg)，产率：27％。
MS m/z(ESI):681.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.89-7.79(m,1H),7.73(d,1H),7.49-7.41(m,1H),7.37(t,2H),7.05-6.80(m,1H),6.70-6.53(m,1H),5.05-4.65(m,1H),4.55-4.37(m,1H),4.27(d,4H),4.14-3.97(m,2H),3.81-3.71(m,1H),3.70-3.52(m,3H),3.50-3.35(m,2H),3.33-3.14(m,4H),3.14-2.94(m,5H),2.93-2.82(m,1H),2.77(s,9H),2.72-2.55(m,1H),2.00(s,2H),1.87(s,2H),0.80(s,4H)。
生物学评价
测试例1：本发明化合物对H358细胞ERK磷酸化抑制的生物学评价
一、测试目的
本实验通过检测化合物对细胞ERK磷酸化抑制作用，根据IC 50大小评价本公开化合物对KRAS靶点(含G12C突变)的抑制作用。
二、实验方法
H358细胞(ATCC，CRL-5807)用含有10％胎牛血清的RPMI1640(Hyclone，SH30809.01)完全培养基进行培养。实验第一天，使用完全培养基将H358细胞以25,000个/孔的密度种于96孔板，每孔190μL细胞悬液，放置37℃，5％CO 2细胞培养箱培养过夜。第二天，每孔加入10μL用完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物的终浓度是从10μM开始进行6倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％DMSO的空白对照，孔板放置37℃，5％CO 2的细胞培养箱孵育3个小时。3小时后，取出96孔细胞培养板，吸掉培养基，每孔加入200μL PBS(上海源培生物科技股份有限公司，B320)洗一遍。吸掉PBS，每孔加入50μL含封闭液(blocking reagent，Cisbio，64KB1AAC)的裂解缓冲液(lysis buffer，Cisbio，64KL1FDF)，孔板放置振荡器上室温震荡裂解30分钟。裂解后用移液器吹打混匀，每孔各转移16μL裂解液分别至两块HTRF 96孔检测板(Cisbio，66PL96100)中，之后两块板分别加入4μL预混的phospho-ERK1/2抗体溶液(Cisbio，64AERPEG)或4μL预混的total-ERK1/2抗体溶液(Cisbio，64NRKPEG)。微孔板用封板膜密封，在微孔板离心机中离心1分钟，室温避光孵育过夜。第三天，使用PHERAstar多功能酶标仪(BMG Labtech，S/N 471-0361)读取337nm波长激发，665nm和620nm波长发射的荧光值。
三、数据分析
用Graphpad Prism软件根据化合物浓度和pERK/total ERK的比值计算化合物抑制活性的IC 50值，结果参见下表1。
表1本发明化合物对H358细胞ERK磷酸化的抑制活性数据
实施例编号 IC 50(nM)
1 81
2 22
3 39
5 2.5
7 2.4
8 0.6
9 1.9
10 0.7
11 0.8
12 0.4
14 0.7
15 0.5
16 0.5
17 3.2
18 23
19 5.6
20 10.2
21 22
22 34
25 10.9
27 54
29 71
30 38
31 47
33 74
39 28
41 0.9
42 0.5
43 0.3
44 0.3
45 0.5
46 16
47 44.1
48 36.3
结论：本公开化合物对H358细胞ERK磷酸化具有很好的抑制作用。
测试例2：本发明化合物对H358细胞增殖抑制的生物学评价
一、测试目的
通过测试本公开化合物对H358细胞的增殖抑制作用，评价本公开化合物对KRAS靶点(含G12C突变)的抑制作用。
二、实验方法
H358细胞(ATCC，CRL-5807)用完全培养基即含有10％胎牛血清(Corning，35-076-CV)的RPMI1640培养基(Hyclone，SH30809.01)进行培养。实验第一天，使用完全培养基将H358细胞以1500个细胞/孔的密度种于96孔板，每孔100μL细胞悬液，放置37℃，5％CO 2细胞培养箱培养过夜。第二天，每孔加入10μL用完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物的终浓度是从10μM开始进行5倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％DMSO的空白对照，孔板放置37℃， 5％CO 2的细胞培养箱培养120小时。第七天，取出96孔细胞培养板，每孔加入50μL
Figure PCTCN2020091776-appb-000107
Luminescent Cell Viability Assay(Promega，G7573)，室温放置10分钟后，使用多功能微孔板酶标仪(PerkinElmer，VICTOR 3)读取发光信号值。
三、数据分析
用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC 50值，结果参见下表2。
表2本发明化合物对H358细胞增殖的抑制活性数据
实施例编号 IC 50(nM)
1 32
2 40
3 73
5 8
7 24
8 3
9 4
10 5
11 5
12 4
13 6
14 9
15 5
16 10
17 18
18 26
19 29
20 35
21 33
22 36
23 44
25 48
27 54
28 60
29 61
30 75
31 35
32 78
33 96
35 33
41 1.1
42 1.2
43 1.9
44 2.6
45 2.5
46 29
47 31.4
48 47.7
结论：本公开化合物对H358细胞增殖具有很好的抑制作用。
测试例3：本发明化合物对hERG钾电流的阻断作用
1、实验目的
应用全自动膜片钳在转染hERG钾通道的稳定细胞株上测试本公开化合物对hERG钾电流的阻断作用。
2、实验方法
2.1实验材料与仪器
2.1.1实验材料：
Figure PCTCN2020091776-appb-000108
2.1.2实验仪器：
Figure PCTCN2020091776-appb-000109
Figure PCTCN2020091776-appb-000110
2.2全自动膜片钳实验步骤
HEK293-hERG稳定细胞株(上海恒瑞医药公司内部构建：参照参考文献：Zhou,Z.,et al.(1998)Properties of HERG channels stably expressed in HEK 293 cells studied at physiological temperature.Biophysical Journal；74:230-241中的方法，按照
Figure PCTCN2020091776-appb-000111
3000转染试剂说明书将herg-pcDNA3.1质粒转入HEK293细胞中，转染48h后加G418筛选阳性细胞，通过Western blot挑选表达herg的单克隆细胞株)按照1:4的密度在MEM/EBSS培养基(10％FBS，400μg/ml G418,1％MEM非必需氨基酸溶液(100×),1％丙酮酸钠溶液)中进行传代培养，培养48-72小时之内进行全自动膜片钳实验。实验当天将细胞用0.25％胰酶(invitrogen，25200-072#)消化后，离心收集细胞，用细胞外液(140mM NaCl，4mM KCl，1mM MgCl 2，2mM CaCl 2，5mMD一水葡萄糖，10mM Hepes，pH7.4，298mOsmol)重悬细胞制成细胞悬液。将细胞悬液放置在Patchliner仪器的细胞库上，Patchliner仪器利用负压控制器将细胞加到芯片(NPC-16)上，负压将单个细胞吸引在芯片的小孔上。当形成全细胞模式后，仪器将按照设定的hERG电流电压程序得到hERG电流，然后仪器自动的由低浓度到高浓度，进行化合物灌流。通过HEAK Patchmaster(Nanion)、HEAK EPC10膜片钳放大器(Nanion)和Pathliner软件以及Pathcontrol HT软件提供的数据分析软件，对化合物各浓度下的电流以及空白对照电流进行分析。
2.3测试结果
本公开化合物对hERG钾电流的阻断作用通过以上的试验进行测定，测得的IC 50值见表3。
表3本发明化合物对hERG钾电流的阻断作用的IC 50
实施例编号 IC 50(μM)
1 8.7
3 18
7 13
12 5.8
43 7.4
45 5.6
结论：本公开化合物对hERG的抑制作用弱，可降低由hERG通路引起的副作用。

Claims (23)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2020091776-appb-100001
    其中：
    环A为环烷基或杂环基；
    环B为含氮的杂环基；
    Y选自N或C；
    L 1选自-S-(CH 2) q-、-O-(CH 2) q-、-NH-(CH 2) q-或亚烷基；
    L 2为键或亚烷基；
    R 1选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、-OR 9、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、-(CH 2) qNR 7R 8、芳基和杂芳基，所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、-NR 7R 8、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基和硝基，所述的烷基、烷氧基、卤代烷基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
    R 4选自-C(O)R 9或-S(O) 2R 9；
    R 5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；
    R 6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；
    R 7、R 8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代 烷基、羟基或羟烷基；或者，R 7和R 8与相邻的N原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
    R 9选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、炔基、烯基、羟基或羟烷基，所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、炔基和烯基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、-(CH 2) qNR 10R 11、环烷基、杂环基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
    R 10、R 11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基或羟烷基；或者，R 10和R 11与相邻的N原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
    n为0、1、2或3；
    m为0、1、2或3；
    q为0、1、2、3、4、5或6；且
    p为0、1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1中所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环A为环烷基；
    R 2选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、-(CH 2) qNR 7R 8、芳基和杂芳基，所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、-NR 7R 8、芳基和杂芳基中的一个或更多个取代基所取代；
    R 7、R 8、q如权利要求1所定义。
  3. 根据权利要求1中所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环B为含氮杂环基；优选地，环B为3-8元含氮杂环基；更优选地，环B为哌嗪基。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2020091776-appb-100002
    其中：
    环A、L 1、L 2、R 1～R 6、m、n和p如权利要求1中所定义。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环A为环烷基；优选地，环A为C 3-6环烷基；更优选地，环A为环丙基或环丁基；进一步优选地，环A为环丙基。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L 1选自-S-、-O-、-O-CH 2-、-NHCH 2-或-NH-；优选地，L 1选自-S-、-O-、-O-CH 2-或-NH-；进一步优选地，L 1选自-S-、-O-或-NH-。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L 2为键或亚甲基。
  8. 根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 1选自：
    Figure PCTCN2020091776-appb-100003
    其中：
    环D选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选地，环D为C 3-6环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；更优选地，环D为芳基、噻吩基或吡唑基；进一步优选地，环D为苯基；
    R a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基；优选地，R a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、羟基、C 1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、C 3-6环烷基和3-8元杂环基；
    R b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基；优选地，R b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、羟基、C 1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、C 3-6环烷基和3-8元杂环基；
    s为0、1、2、3或4；且
    t为0、1、2、3或4。
  9. 根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 1选自：
    Figure PCTCN2020091776-appb-100004
    其中：
    R a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基；优选地，R a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、羟基、C 1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、C 3-6环烷基和3-8元杂环基；
    R b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基；优选地，R b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、羟基、C 1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、C 3-6环烷基和3-8元杂环基；
    s为0、1、2、3或4；且
    t为0、1、2、3或4。
  10. 根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 2选自环烷基、杂环基、杂芳基或-NR 7R 8，所述的环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基中的一个或更多个取代基所取代；
    优选地，R 2选自C 3-6环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基或-NR 7R 8，所述的 C 3-6环烷基或3-8元杂环基任选进一步被选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和C 1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
    或优选地，R 2为杂环基，所述的杂环基任选进一步被选自卤素、烷基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，R 2为3-8元杂环基，所述的3-8元杂环基任选进一步被选自卤素、C 1-6烷基中的一个或多个取代基所取代；
    或优选地，R 2选自-NR 7R 8，R 7和R 8与相邻的N原子一起形成3-8元杂环基，所述的杂环基任选进一步被选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和C 1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
    R 7和R 8如权利要求1中所定义。
  11. 根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 3为烷基，所述的烷基任选进一步被一个或多个氰基取代；优选-CH 2-CN。
  12. 根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 4为-C(O)R 9或-S(O) 2R 9；R 9选自烷基、炔基或烯基，所述的烷基、炔基、烯基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、-(CH 2) qNR 7R 8、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R 9选自C 1-6烷基、C 2-6炔基或C 2-6烯基，所述的C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 2-6烯基任选进一步被选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、氰基、氨基、硝基、-(CH 2) qNR 7R 8、羟基和C 1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
    R 7、R 8和q如权利要求1中所定义。
  13. 根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 5为氢原子。
  14. 根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 6为氢原子。
  15. 根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异 构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2020091776-appb-100005
    其中：L 1，R 1和R 2如权利要求1中所定义。
  16. 根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
    Figure PCTCN2020091776-appb-100006
    Figure PCTCN2020091776-appb-100007
    Figure PCTCN2020091776-appb-100008
    Figure PCTCN2020091776-appb-100009
  17. 一种通式(IA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2020091776-appb-100010
    其中：
    环A为环烷基或杂环基；
    环B为含氮的杂环基；
    Y选自N或C；
    L 1选自-S-(CH 2) q-、-O-(CH 2) q-、-NH-(CH 2) q-或亚烷基；
    L 2为键或亚烷基；
    R 1选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、-OR 9、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、-(CH 2) qNR 7R 8、芳基和杂芳基，所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、-NR 7R 8、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基和硝基，所述的烷基、烷氧基、卤代烷基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
    R 5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；
    R 6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；
    R 7、R 8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基或羟烷基；或者，R 7和R 8与相邻的N原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
    R 9选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、炔基、烯基、羟基或羟烷基，所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、炔基和烯基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、-(CH 2) qNR 10R 11、环烷基、杂环基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
    R 10、R 11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基或羟烷基；或者，R 10和R 11与相邻的N原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
    n为0、1、2或3；
    m为0、1、2或3；
    q为0、1、2、3、4、5或6；且
    p为0、1、2、3或4。
  18. 根据权利要求17所述的通式(IA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环A为环烷基；
    R 2选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、-(CH 2) qNR 7R 8、芳基和杂芳基，所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、-NR 7R 8、芳基和杂芳基中的一个或更多个取代基所取代；
    R 7、R 8、q如权利要求17所定义。
  19. 根据权利要求17所述的通式(IA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其选自：
    Figure PCTCN2020091776-appb-100011
    Figure PCTCN2020091776-appb-100012
    Figure PCTCN2020091776-appb-100013
  20. 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
    Figure PCTCN2020091776-appb-100014
    通式(IA)的化合物在碱性条件下与化合物X-R 4发生酰化或磺酰化反应，得到通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映 异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：
    X为卤素或羟基；优选地，X为Cl；
    环A、环B、Y、L 1、L 2、R 1～R 6、m、n和p如权利要求1中所定义。
  21. 一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  22. 根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐或根据权利要求21所述的药物组合物，在制备用于抑制KRAS的药物中的用途，优选在制备用于抑制KRAS G12C的药物中的用途。
  23. 根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐或根据权利要求21所述的药物组合物在制备用于治疗或预防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的药物中的用途，优选在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途；所述的癌症选自胃癌、食管癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、结肠直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、头颈鳞状细胞癌、子宫颈癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、成神经细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤、星形细胞瘤和胶质瘤。
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