TWI726916B - 治療性化合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種具有下式之化合物：
Figure 105131425-A0202-11-0001-1162
 或其鹽，其中變量RAA、n、環A、環B、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及R9具有如本文所述之意義；及含有此類化合物之組合物及使用此類化合物及組合物之方法。

Description

治療性化合物及其使用方法
本發明係關於適用於哺乳動物中之療法的有機化合物，且特定言之係關於適用於治療鈉通道介導之疾病或病狀(諸如疼痛)以及與鈉通道之調節相關之其他疾病及病狀的鈉通道(例如，NaV1.7)抑制劑。
電壓門控鈉通道為引發神經、肌肉及其他電可興奮細胞中之動作電位的跨膜蛋白，且為正常感覺、情緒、思維及運動的必要組成部分(Catterall,W.A.,Nature(2001)，第409卷，第988-990頁)。此等通道由與輔助β次單元相關聯之高度加工的α次單元組成。成孔α次單元足以用於通道功能，但通道門控之動力學及電壓相依性係部分地藉由β次單元調節(Goldin等人，Neuron(2000)，第28卷，第365-368頁)。電生理學記錄、生物化學純化及分子選殖已鑑定十種不同鈉通道α次單元及四種β次單元(Yu,F.H.，等人，Sci.STKE(2004),253；及Yu,F.H.，等人，Neurosci.(2003),20：7577-85)。
鈉通道蛋白質家族已進行廣泛研究且顯示參與多種重要身體機能。在此領域之研究已鑑別了α次單元之產生通道功能及活性之重大變化的變異體，該等重大變化可最終導致重大病理生理學病狀。此蛋白質家族之成員表示為NaV1.1至NaV1.9。
NaV1.7為由基因SCN9A編碼之河豚毒素敏感性電壓門控鈉通道。人類NaV1.7首次自神經內分泌細胞選殖(Klugbauer,N.，等人，1995 EMBO J.,14(6)：1084-90.)且大鼠NaV1.7自嗜鉻細胞瘤PC12細胞株(Toledo-Aral,J.J.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997),94：1527-1532)及自大鼠背根神經節(Sangameswaran,L.，等人，(1997),J.Biol.Chem.,272(23)：14805-9) 選殖。NaV1.7主要表現於周邊神經系統中，尤其痛覺感受器及嗅覺神經元及交感神經元。已證實NaV1.7之抑制或阻斷產生鎮痛活性。在主要具痛覺感受性之感覺神經元一子集中NaV1.7表現之剔除導致對發炎性疼痛之抗性(Nassar，等人，同上)。同樣，人類中功能突變之損失導致先天性痛覺喪失(CIP)，其中個體對發炎性疼痛及神經性疼痛兩者均具有抗性(Cox,J.J.，等人，Nature(2006)；444：894-898；Goldberg,Y.P.，等人，Clin.Genet.(2007)；71：311-319)。反之，已在兩種人類遺傳性疼痛病狀原發性紅斑性肢痛症及家族性直腸疼痛中建立了NaV1.7之功能突變之獲得(Yang,Y.，等人，J.Med.Genet.(2004),41(3)：171-4)。此外，對通道門控之時間及電壓相依性具有極細微作用之單核苷酸多型性(R1150W)對疼痛感知具有較大作用(Estacion,M.，等人，2009.Ann Neurol 66：862-6；Reimann,F.，等人，Proc Natl Acad Sci U S A(2010),107：5148-53)。約10%患有各種疼痛病狀之患者具有賦予對疼痛之較大敏感性之對偶基因且因此可更可能對NaV1.7之阻斷有反應。因為NaV1.7表現於感覺神經元及交感神經元兩者中，所以可預期增強之疼痛感知將伴有心血管異常諸如高血壓，但尚未報導相關性。因此，CIP突變及SNP分析兩者表明人類疼痛反應對NaV1.7電流之變化比對自主神經功能之擾動更敏感。
已證實鈉通道阻斷劑適用於治療疼痛(參見例如，Wood,J.N.,等人，J.Neurobiol.(2004),61(1),55-71。遺傳及功能研究已提供證據支持NaV1.7之活性作為哺乳動物中疼痛信號傳導之主要促成因素。(參見Hajj，等人Nature Reviews Neuroscience；2013，第14卷，49-62；及Lee，等人Cell；2014，第157卷；1-12)。目前，存在有限數量之用於治療疼痛之當前在臨床中具有最小不良副作用的有效鈉通道阻斷劑。因此，仍然需要用於治療之能夠提供更大治療指數之選擇性電壓門控鈉通道調節劑(例如，NaV1.7之調節劑)。
在一個態樣中，本發明提供適用於治療疼痛之具有鈉通道阻斷活性之新穎化合物。
在第一實施例(實施例1；縮寫為「E1」)中，本發明提供一 種式(I)化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0003-1376
或其鹽；其中，各R AA 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)ORA1、-SO2RA1、-ORA1、-(XRA)-(3-15員碳環基)、-(XRA)-(6-12員芳基)、-(XRA)-(5-12員雜芳基)及-RA2，其中RAA之該3-15員碳環基、6-12員芳基及5-12員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基R b 取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基及C1-4(鹵基)烷氧基；R A1 選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；R A2 選自由以下組成之群：視情況經一或多個選自側氧基(=O)、氟、羥基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基之取代基取代之C1-8烷基；X RA 選自由以下組成之群：不存在、-C(=O)-及C1-4伸烷基；其中XRA之任一C1-4伸烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基及視情況經1至5個選自以下之取代基取代之苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；環「A」為5-12員雜芳基或3-15員雜環基；R 1a 為H或C1-4烷基；R 1b 為H或C1-4烷基；R 2 選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 3 、R 4 及R 5 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 6 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 7 選自由以下組成之群：C1-8烷基、3-15員雜環基、5-12員雜芳 基、-C(O)N(Rc)2及-C(=NCN)N(Rc)2；或R 6 及R 7 與其所連接之氮一起形成3-15員雜環基或5-12員雜芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、芳烷基、3-15員雜環基及5-12員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之基團R d 取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；各R c 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；且n為0、1、2、3、4、5或6。
在第二實施例(實施例2；縮寫為「E2」)中，本發明提供一種式Ix化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0004-1166
或其鹽；其中，各R AA 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)ORA1、-SO2RA1、-ORA1、-(XRA)-(3-15員碳環基)、-(XRA)-(6-12員芳基)、-(XRA)-(5-12員雜芳基)及-RA2，其中RAA之該3-15員碳環基、6-12員芳基及5-12員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基R b 取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4(鹵基)烷氧基及-C(O)N(Rc)2；R A1 選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；R A2 選自由以下組成之群：視情況經一或多個選自側氧基(=O)、氟、羥基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基之取代基取代之C1-8烷基；X RA 選自由以下組成之群：不存在、-C(=O)-及C1-4伸烷基；其中XRA之任一C1-4伸烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基及視情況經1至5個選自以下之取代基取代之苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1- 4二烷基胺基；環「A」為5-12員雜芳基或3-15員雜環基；環B為5員、6員或7員碳環基或5員、6員或7員雜環基，該5員、6員或7員碳環基及5員、6員或7員雜環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵基C1-4烷基之基團取代；R 1b 為H或C1-4烷基；R 3 、R 4 及R 5 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 6 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 7 選自由以下組成之群：C1-8烷基、3-15員雜環基、5-12員雜芳基、-C(O)N(Rc)2及-C(=NCN)N(Rc)2；或R 6 及R 7 與其所連接之氮一起形成3-15員雜環基或5-12員雜芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、芳烷基、3-15員雜環基及5-12員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之基團R d 取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；各R c 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；且n為0、1、2、3、4、5或6。
在第三實施例(實施例3；縮寫為「E3」)中，本發明提供一種式(II)化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0005-1167
或其鹽；其中，R 1a 為H或C1-4烷基；或R 1a 及R 2 與其所連接之原子一起形成5員、6員或7員碳環基或5員、6員或7員雜環基，該5員、6員或7員碳環基及5員、6員或7員雜環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵 基C1-4烷基之基團取代；R 1b 為H或C1-4烷基；R 2 選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；或R 2 及R 1a 與其所連接之原子一起形成5員、6員或7員碳環基或5員、6員或7員雜環基，該5員、6員或7員碳環基及5員、6員或7員雜環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵基C1-4烷基之基團取代；R 3 、R 4 及R 5 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 6 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 7 選自由以下組成之群：C1-8烷基、3-15員雜環基、5-12員雜芳基、-C(O)N(Rc)2及-C(=NCN)N(Rc)2；或R 6 及R 7 與其所連接之氮一起形成3-15員雜環基或5-12員雜芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、芳烷基、3-15員雜環基及5-12員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之基團R d 取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；各R c 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；R 8 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 9 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)，其中任一C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)視情況經一或多個鹵基取代。
下文描述本發明之化合物之其他實施例。
E4. 一種E1之式(I)化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0006-1168
 (I)
或其鹽；其中，各R AA 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15員碳環基)、-(XRA)-(6-12員芳基)、-(XRA)-(5-12員雜芳基)及-RA2，其中RAA之該(3-15員碳環基)、6-12員芳基及5-12員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基R b 取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基及C1-4(鹵基)烷氧基；R A1 選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；R A2 選自由以下組成之群：視情況經一或多個選自側氧基(=O)、氟、羥基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基之取代基取代之C1-8烷基；X RA 選自由以下組成之群：不存在、-C(=O)-及C1-4伸烷基；其中XRA之任一C1-4伸烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基及視情況經1至5個選自以下之取代基取代之苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；環「A」為5-12員雜芳基或3-15員雜環基；R 1a 為H或C 1-4 烷基；R 1b 為H或C1-4烷基；R 2 選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 3 、R 4 及R 5 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 6 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 7 選自由以下組成之群：C1-8烷基、3-15員雜環基、5-12員雜芳基、-C(O)N(Rc)2及-C(=NCN)N(Rc)2；或R 6 及R 7 與其所連接之氮一起形成3-15員雜環基或5-12員雜芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、芳烷基、3-15員雜環基及5-12員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之基團R d 取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二 烷基胺基；各R c 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；且n為0、1、2、3、4、5或6。
E5. 一種E2之式Ix化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0008-1169
或其鹽；其中，各R AA 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15員碳環基)、-(XRA)-(6-12員芳基)、-(XRA)-(5-12員雜芳基)及-RA2，其中RAA之該(3-15員碳環基)、6-12員芳基及5-12員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基R b 取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基及C1-4(鹵基)烷氧基；R A1 選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；R A2 選自由以下組成之群：視情況經一或多個選自側氧基(=O)、氟、羥基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基之取代基取代之C1-8烷基；X RA 選自由以下組成之群：不存在、-C(=O)-及C1-4伸烷基；其中XRA之任一C1-4伸烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基及視情況經1至5個選自以下之取代基取代之苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；環「A」為5-12員雜芳基或3-15員雜環基；環B為5員、6員或7員碳環基或5員、6員或7員雜環基，該5員、6員或7員碳環基及5員、6員或7員雜環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵基C1-4烷基之基團取代；R 1b 為H或C1-4烷基；R 3 、R 4 及R 5 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、 C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 6 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 7 選自由以下組成之群：C1-8烷基、3-15員雜環基、5-12員雜芳基、-C(O)N(Rc)2及-C(=NCN)N(Rc)2；或R 6 及R 7 與其所連接之氮一起形成3-15員雜環基或5-12員雜芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、芳烷基、3-15員雜環基及5-12員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之基團R d 取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；各R c 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；且n為0、1、2、3、4、5或6。
E6. 一種E3之式(II)化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0009-1170
或其鹽；其中，R 1a 為H或C1-4烷基；或R 1a 及R 2 與其所連接之原子一起形成5員、6員或7員碳環基或5員、6員或7員雜環基，該5員、6員或7員碳環基及5員、6員或7員雜環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵基C1-4烷基之基團取代；R 1b 為H或C1-4烷基；R 2 選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；或R 2 及R 1a 與其所連接之原子一起形成5員、6員或7員碳環基或5員、6員或7員雜環基，該5員、6員或7員碳環基及5員、6員或7員雜環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵基C1-4烷基之基團取代；R 3 、R 4 及R 5 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、 C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 6 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 7 選自由以下組成之群：C1-8烷基、3-15員雜環基、5-12員雜芳基、-C(O)N(Rc)2及-C(=NCN)N(Rc)2；或R 6 及R 7 與其所連接之氮一起形成3-15員雜環基或5-12員雜芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、芳烷基、3-15員雜環基及5-12員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之基團R d 取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；各R c 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；R 8 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 9 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)。
E7. 一種式I化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0010-1171
或其鹽；其中，各R AA 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15員碳環基)、-(XRA)-(6-12員芳基)、-(XRA)-(5-12員雜芳基)及-RA2，其中RAA之該(3-15員碳環基)、6-12員芳基及5-12員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基R b 取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基及C1-4(鹵基)烷氧基；R A1 選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；R A2 選自由以下組成之群：視情況經一或多個選自側氧基(=O)、氟、羥基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基之取代基取代之C1-8烷 基；X RA 選自由以下組成之群：不存在、-C(=O)-及C1-4伸烷基；其中XRA之任一C1-4伸烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基及視情況經1至5個選自以下之取代基取代之苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；環「A」為5-12員雜芳基或3-15員雜環基；R 1a 為H或C1-4烷基；或R 1a 及R 2 與其所連接之原子一起形成5員、6員或7員碳環基或5員、6員或7員雜環基，該5員、6員或7員碳環基及5員、6員或7員雜環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵基C1-4烷基之基團取代；R 1b 為H或C1-4烷基；R 2 選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；或R 2 及R 1a 與其所連接之原子一起形成5員、6員或7員碳環基或5員、6員或7員雜環基，該5員、6員或7員碳環基及5員、6員或7員雜環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵基C1-4烷基之基團取代；R 3 、R 4 及R 5 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 6 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 7 選自由以下組成之群：C1-8烷基、3-15員雜環基、5-12員雜芳基、-C(O)N(Rc)2及-C(=NCN)N(Rc)2；或R 6 及R 7 與其所連接之氮一起形成3-15員雜環基或5-12員雜芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、芳烷基、3-15員雜環基及5-12員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之基團R d 取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；各R c 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；且n為0、1、2、3、4、5或6。
E8. E7之化合物或其鹽，其中各R AA 獨立地選自由以下組 成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15員碳環基)、-(XRA)-(6-12員芳基)、-(XRA)-(5-12員雜芳基)及-RA2，其中RAA之該(3-15員碳環基)、6-12員芳基及5-12員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基R b 取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基及C1-4(鹵基)烷氧基；R A1 選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；R A2 選自由以下組成之群：視情況經一或多個選自側氧基(=O)、氟、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基之取代基取代之C1-8烷基；X RA 選自由以下組成之群：不存在、-C(=O)-及C1-4伸烷基；其中XRA之任一C1-4伸烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基及視情況經1至5個選自以下之取代基取代之苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；環「A」為5-12員雜芳基或3-15員雜環基；R 1a 為H或C1-4烷基；或R 1a 及R 2 與其所連接之原子一起形成5員、6員或7員碳環基或5員、6員或7員雜環基，該5員、6員或7員碳環基及5員、6員或7員雜環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵基C1-4烷基之基團取代；R 1b 為H或C1-4烷基；R 2 選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；或R 2 及R 1a 與其所連接之原子一起形成5員、6員或7員碳環基或5員、6員或7員雜環基，該5員、6員或7員碳環基及5員、6員或7員雜環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵基C1-4烷基之基團取代；R 3 、R 4 及R 5 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 6 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 7 選自由以下組成之群：C1-8烷基、3-15員雜環基、5-12員雜芳基、-C(O)N(Rc)2及-C(=NCN)N(Rc)2；或R 6 及R 7 與其所連接之氮一起形成 3-15員雜環基或5-12員雜芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、芳烷基、3-15員雜環基及5-12員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之基團R d 取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；各R c 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；且n為0、1、2、3、4、5或6。
E9. E7或E8之化合物，其中環「A」為3-15員雜環基；或其鹽。
E10. E2、E5或E8之化合物，其為式Ib之化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0013-1172
其中環B(包括X)為5員、6員或7員碳環基或5員、6員或7員雜環基；或其鹽。
E11. E10之化合物，其中X為O、S、SO或SO2；或其鹽。
E12. E10之化合物，其為式Ic之化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0013-1173
或其鹽。
E13. E10之化合物，其為式Id之化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0014-1174
其中X為O、S、SO或SO2；m為0、1、2、3、4或5；且p為0、1、2、3、4或5；或其鹽。
E14. E10之化合物，其為式Ie之化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0014-1175
或其鹽。
E15. E1、E4、E7或E8之化合物，其中R 1a 為H或C1-4烷基；R 1b 為H或C1-4烷基；且R 2 選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；或其鹽。
E16. E1、E4、E7或E8之化合物，其為式If之化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0014-1176
或其鹽。
E17. E1、E4、E7或E8之化合物，其為式Ig之化合物
Figure 105131425-A0202-12-0015-1177
其中m為0、1、2、3、4或5；且p為0、1、2、3、4或5；或其鹽。
E18. E2、E5、E7或E8之化合物，其為式Ih之化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0015-1178
或其鹽。
E19. E2、E5、E7或E8之化合物，其為式Ij之化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0015-1179
其中m為0、1、2、3、4或5；且p為0、1、2、3、4或5；或其鹽。
E20. E1、E3、E4、E6、E7、E16或E17之化合物，其中R 2 為F；或其鹽。
E21. E1-E20中任一項之化合物，其中R 4 為F；或其鹽。
E22. E1-E21中任一項之化合物，其中R 6 為H；或其鹽。
E23. E1-E22中任一項之化合物，其中R 7 為5-12員雜芳基；或其鹽。
E24. E1-E23中任一項之化合物，其中R 7 為1,2,4-噻二唑-5-基；或其鹽。
E25. E2、E5或E8之化合物，其為式Ir之化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0016-1181
其中環B(包括X)為5員、6員或7員碳環基或5員、6員或7員雜環基；或其鹽。
E26. E1、E2、E4、E5、E7-E11、E16、E18及E20-E25中任一項之化合物，其中基團
Figure 105131425-A0202-12-0016-1180
選自由以下組成之群：
Figure 105131425-A0202-12-0016-1182
Figure 105131425-A0202-12-0017-1183
Figure 105131425-A0202-12-0018-1185
或其鹽。
E27. E1、E2、E4、E5、E7-E11、E16、E18及E20-E25中任一項之化合物，其中基團
Figure 105131425-A0202-12-0018-1184
選自由以下組成之群：
Figure 105131425-A0202-12-0018-1186
Figure 105131425-A0202-12-0019-1187
Figure 105131425-A0202-12-0020-1188
Figure 105131425-A0202-12-0021-1190
或其鹽。
E28. E1、E2、E4、E5、E7-E11、E16、E18及E20-E25中任一項之化合物，其中基團
Figure 105131425-A0202-12-0021-1189
選自由以下組成之群：
Figure 105131425-A0202-12-0021-1191
及
Figure 105131425-A0202-12-0021-1192
；或其鹽。
E29. E2或E5之化合物，其為式Ik之化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0021-1193
或其鹽；其中， 各R AA 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15員碳環基)、-(XRA)-(6-12員芳基)、-(XRA)-(5-12員雜芳基)及-RA2，其中RAA之該(3-15員碳環基)、6-12員芳基及5-12員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基R b 取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基及C1-4(鹵基)烷氧基；R A1 選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；R A2 選自由以下組成之群：視情況經一或多個選自側氧基(=O)、氟、羥基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基之取代基取代之C1-8烷基；X RA 選自由以下組成之群：不存在、-C(=O)-及C1-4伸烷基；其中XRA之任一C1-4伸烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基及視情況經1至5個選自以下之取代基取代之苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；環「A」為5-12員雜芳基或3-15員雜環基；環B為5員、6員或7員碳環基或5員、6員或7員雜環基，該5員、6員或7員碳環基及5員、6員或7員雜環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵基C1-4烷基之基團取代；R 1b 為H或C1-4烷基；R 3 、R 4 及R 5 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 6 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 7 選自由以下組成之群：C1-8烷基、3-15員雜環基、5-12員雜芳基、-C(O)N(Rc)2及-C(=NCN)N(Rc)2；或R 6 及R 7 與其所連接之氮一起形成3-15員雜環基或5-12員雜芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、芳烷基、3-15員雜環基及5-12員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之基團R d 取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；各R c 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基； n為0、1、2、3、4、5或6；且X為CH2、NRA2、S或O。
E30. E2或E5之化合物，其為式Im之化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0023-1194
或其鹽。
E31. E2或E5之化合物，其為式In之化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0023-1195
或其鹽。
E32. E2或E5之化合物，其為式Io之化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0023-1196
或其鹽。
E33. E2或E5之化合物，其為式In之化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0023-1197
或其鹽。
E34. E28-E33中任一項之化合物，其中RAA為苯基。
E35. E28-E33中任一項之化合物，其中RAA為1-甲基-1H-吡唑-5-基。
E36. E2、E5或E8之化合物，其為式Is之化合物：
Figure 105131425-A0202-12-0024-1198
其中m為0、1、2、3、4或5；且p為0、1、2、3、4或5；或其鹽。
E37. E16或E17之化合物，其中R 2 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；且R 4 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基。
E38. E16、E17或E37之化合物，其中R 1a 為H；且R 1b 為H。
E39. 一種化合物，其選自由以下組成之群：
Figure 105131425-A0202-12-0024-1199
Figure 105131425-A0202-12-0025-1200
Figure 105131425-A0202-12-0026-1201
及其鹽。
E40. E1之化合物，其選自由以下組成之群：
Figure 105131425-A0202-12-0026-1202
Figure 105131425-A0202-12-0027-1203
Figure 105131425-A0202-12-0028-1204
 及其鹽。
E41. E2之化合物，其選自由以下組成之群：
Figure 105131425-A0202-12-0028-1377
Figure 105131425-A0202-12-0029-1206
 及其鹽。
E42. E2之化合物，其選自由以下組成之群：
Figure 105131425-A0202-12-0029-1207
Figure 105131425-A0202-12-0030-1208
及其鹽。
E43. 一種化合物，其選自由以下組成之群：
Figure 105131425-A0202-12-0030-1209
Figure 105131425-A0202-12-0031-1210
Figure 105131425-A0202-12-0032-1211
Figure 105131425-A0202-12-0033-1212
Figure 105131425-A0202-12-0034-1213
Figure 105131425-A0202-12-0035-1214
Figure 105131425-A0202-12-0036-1215
及其鹽。
E44. E1之化合物，其選自由以下組成之群：
Figure 105131425-A0202-12-0036-1216
Figure 105131425-A0202-12-0037-1217
 及其鹽。
E45. E2之化合物，其選自由以下組成之群：
Figure 105131425-A0202-12-0038-1218
Figure 105131425-A0202-12-0039-1219
Figure 105131425-A0202-12-0040-1220
Figure 105131425-A0202-12-0041-1221
Figure 105131425-A0202-12-0042-1222
 及其鹽。
E46. E3之化合物，其選自由以下組成之群：
Figure 105131425-A0202-12-0042-1223
 及其鹽。
E47. 一種化合物，其選自由以下組成之群：
Figure 105131425-A0202-12-0042-1224
Figure 105131425-A0202-12-0043-1225
Figure 105131425-A0202-12-0044-1226
Figure 105131425-A0202-12-0045-1227
Figure 105131425-A0202-12-0046-1228
及其鹽。
E48. E2之化合物，其選自由以下組成之群：
Figure 105131425-A0202-12-0047-1229
Figure 105131425-A0202-12-0048-1230
Figure 105131425-A0202-12-0049-1231
Figure 105131425-A0202-12-0050-1232
Figure 105131425-A0202-12-0051-1233
及其鹽。
E49. E3之化合物，其為：
Figure 105131425-A0202-12-0051-1234
 或其鹽。
E50. E1、E2、E5、E6、E7或E8之化合物，其不包括：
Figure 105131425-A0202-12-0051-1235
Figure 105131425-A0202-12-0052-1236
及其鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物之疾病或病狀之方法，該疾病或病狀選自由以下組成之群：疼痛、抑鬱、心血管疾病、呼吸疾病及精神疾病及其組合，其中該方法包括向該有需要之哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在本發明之另一態樣中，該疾病或病狀選自由以下組成之群：神經性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、分娩疼痛、陣痛、神經性膀胱障礙、潰瘍性結腸炎、慢性疼痛、持久性疼痛、周邊介導之疼痛、中樞介導之疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、牙痛、周邊神經損傷或其組合。在本發明之另一態樣中，該疾病或病狀選自由以下組成之群：與HIV相關之疼痛、HIV治療誘導之神經病變、三叉神經痛、皰疹後神經痛、痛感性疼痛(eudynia)、熱敏感性、類肉瘤病 (tosarcoidosis)、大腸急躁症、克羅恩氏病、與多發性硬化症(MS)相關之疼痛、肌萎縮性側索硬化(ALS)、糖尿病性神經病變、周邊神經病變、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、陣發性肌肉緊張不足、肌無力症候群、肌強直、惡性高熱症、囊性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解症、甲狀腺功能低下症、雙極性抑鬱、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、癌症、癲癇、部分性及全身性強直性發作、不寧腿症候群、心律不整、纖維肌痛、由中風或神經創傷引起之缺血性條件下之神經保護、心動過速心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動。
在另一態樣中，本發明提供一種藉由抑制穿過哺乳動物之電壓依賴性鈉通道之離子流來治療該哺乳動物之疼痛的方法，其中該方法包括向該有需要之哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種減少穿過哺乳動物之細胞中之電壓依賴性鈉通道之離子流的方法，其中該方法包括使該細胞與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽相接觸。
在另一態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物之瘙癢症的方法，其中該方法包括向該有需要之哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物之癌症的方法，其中該方法包括向該有需要之哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種治療但不預防哺乳動物之疼痛的方法，其中該方法包括向該有需要之哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在本發明之另一態樣中，疼痛選自由以下組成之群：神經性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、分娩疼痛、陣痛、神經性膀胱障礙、潰瘍性結腸炎、慢性疼痛、持久性疼痛、周邊介導之疼痛、中樞介導之疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、牙痛、周邊神經損傷 或其組合。在本發明之另一態樣中，疼痛與選自由以下組成之群之疾病或病狀相關：HIV、HIV治療誘導之神經病變、三叉神經痛、皰疹後神經痛、痛感性疼痛、熱敏感性、類肉瘤病、大腸急躁症、克羅恩氏病、與多發性硬化症(MS)相關之疼痛、肌萎縮性側索硬化(ALS)、糖尿病性神經病變、周邊神經病變、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、陣發性肌肉緊張不足、肌無力症候群、肌強直、惡性高熱症、囊性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解症、甲狀腺功能低下症、雙極性抑鬱、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、癌症、癲癇、部分性及全身性強直性發作、不寧腿症候群、心律不整、纖維肌痛、由中風或神經創傷引起之缺血性條件下之神經保護、心動過速心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療或預防動物之疼痛、抑鬱、心血管疾病、呼吸疾病或精神疾病或其組合的方法，該方法包括投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種用作治療選自由以下組成之群之疾病及病症之藥劑的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：疼痛、抑鬱、心血管疾病、呼吸疾病及精神疾病或其組合。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用以治療選自由以下組成之群之疾病及病症之藥劑的用途：疼痛、抑鬱、心血管疾病、呼吸疾病及精神疾病或其組合。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之發明。
定義
除非另外陳述，否則如本文所用之術語「烷基」自身或作為另一取代基之部分意謂具有指定碳原子數目(亦即，C1-8意謂一至八個碳原子)之直鏈或分支鏈烴基。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似基團。術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵之不飽和烷基。類似地，術語「炔基」係指具有一或多個參鍵之不飽和烷基。此類不飽和烷基之實例 包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基及3-丙炔基、3-丁炔基及高碳數同系物及異構物。
除非另外陳述，否則術語「雜烷基」自身或與另一術語組合意謂由所規定數目之碳原子及一至三個選自由O、N、Si及S組成之群之雜原子組成的穩定直鏈或分支鏈烴基，且其中氮及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子O、N及S可位於雜烷基之任何內部位置處。雜原子Si可位於雜烷基之任何位置處，包括烷基連接至分子之其餘部分所處之位置。「雜烷基」可包含至多三個不飽和單元，且亦包括單鹵化及多鹵化變異體或其組合。實例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CF3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3及-CH=CH=N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可為連續的，諸如，例如-CH2-NH-OCH3及-CH2-O-Si(CH3)3。
術語「伸烷基」自身或作為另一取代基之部分意謂衍生自烷烴(包括分支鏈烷烴)之二價基團，如-CH2CH2CH2CH2-及-CH(CH2)CH2CH2-所例示。通常，烷基(或伸烷基)將具有1至24個碳原子，且具有10個或更少個碳原子之彼等基團在本發明中為優選。「伸烯基」及「伸炔基」係指「伸烷基」之分別具有雙鍵或參鍵之不飽和形式。
術語「雜伸烷基」自身或作為另一取代基之部分意謂衍生自雜烷基之飽和或不飽和或多不飽和二價基團，如由-CH2-CH2-S-CH2CH2-及-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH=CH-、-CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2-及-S-CH2-C≡C-例示。對於雜伸烷基，雜原子亦可佔據任一或兩個鏈末端(例如，伸烷基氧基、伸烷基二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及其類似基團)。
術語「烷氧基」、「烷基胺基」及「烷硫基」以其習知意義使用，且係指經由氧原子(「氧基」)、胺基(「胺基」)或硫基連接至分子之其餘部分之彼等烷基。另外，對於二烷基胺基，烷基部分可為相同或不同。
術語「醯基」意謂基團(C1-6烷基)-C(=O)-。
除非另外陳述，否則術語「鹵基」或「鹵素」自身或作為另 一取代基之部分意謂氟、氯、溴或碘原子。術語「(鹵基)烷基」意欲包括「烷基」及「鹵烷基」取代基兩者。另外，術語「鹵烷基」意欲包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C1-4鹵烷基」意欲包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基及其類似基團。
如本文所用之術語「芳基」係指單個全碳芳族環，或其中至少一個環為芳族之多稠合全碳環系統。舉例而言，在某些實施例中，芳基具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、6至12個碳原子或6至10個碳原子。芳基包括苯基。芳基亦包括具有約9至20個碳原子之多稠合環系統(例如，包含2、3或4個環之環系統)，其中至少一個環為芳族且其中其他環可為芳族或可不為芳族(亦即碳環)。此類多稠合環系統視情況在該多稠合環系統之任一碳環部分上經一或多個(例如，1、2或3)側氧基取代。當原子價需要允許時，多稠合環系統之環可經由稠合鍵、螺鍵及橋聯鍵彼此連接。應理解，如上定義之多稠合環系統之連接點可在該環系統之任何位置處，包括該環之芳族或碳環部分。芳基之非限制性實例包括但不限於苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基及其類似基團。
術語「碳環」或「碳環基」係指具有3至7個碳原子之單個飽和(亦即，環烷基)或單個部分不飽和(例如，環烯基、環二烯基及其類似基團)之全碳環(亦即(C3-C7)碳環)。術語「碳環」或「碳環基」亦包括多個稠合飽和及部分不飽和全碳環系統(例如，包含2、3或4個碳環之環系統)。因此，碳環包括多環碳環，諸如雙環碳環(例如，具有約3至15個碳原子、約6至15個碳原子或6至12個碳原子之雙環碳環，諸如雙環[3.1.0]己烷及雙環[2.1.1]己烷)及多環碳環(例如，具有至多約20個碳原子之三環及四環碳環)。當原子價需要允許時，多稠合環系統之環可經由稠合鍵、螺鍵及橋聯鍵彼此連接。舉例而言，多環碳環可經由單個碳原子彼此連接以形成螺連接(例如，螺戊烷、螺[4,5]癸烷等)、經由兩個相鄰碳原子彼此連接以形成稠合連接(例如，碳環，諸如十氫萘、降檜烷(norsabinane)、降蒈烷(norcarane))或經由兩個不相鄰碳原子彼此連接以形成橋聯連接(例如，降莰烷、雙環[2.2.2]辛烷等)。「碳環」或「碳環基」亦可視情況經一或多個(例如，1、2或3個)側氧基取代。在一個實施例中，術語碳環包括C3-15碳環。在一個實施例中， 術語碳環包括C6-15碳環。在一個實施例中，術語碳環包括C3-8碳環。在一個實施例中，術語碳環包括C3-6碳環。在一個實施例中，術語碳環包括C3-5碳環。碳環之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、雙環[2.2.1]庚烷、蒎烷、金剛烷、降冰片烯、螺環C5-12烷烴及1-環己-3-烯基。
如本文所用之術語「雜芳基」係指在環中具有至少一個不為碳之原子之單個芳族環，其中該原子選自由氧、氮及硫組成之群，「雜芳基」亦包括具有至少一個此種芳族環之多稠合環系統，該等多稠合環系統在下文進一步描述。因此，「雜芳基」包括具有約1至6個碳原子及約1-4個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子的單芳族環。硫及氮原子亦可以氧化形式存在，條件為該環為芳族。例示性雜芳基環系統包括但不限於吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。「雜芳基」亦包括多稠合環系統(例如，包含2、3或4個環之環系統)，其中如上定義之雜芳基與一個或多個選自以下之環稠合：雜芳基(以形成例如萘啶基，諸如1,8-萘啶基)、雜環(以形成例如1,2,3,4-四氫萘啶基，如1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)、碳環(以形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基)及芳基(以形成例如吲唑基)以形成多稠合環系統。因此，雜芳基(單芳族環或多稠合環系統)在雜芳基環內具有約1-20個碳原子及約1-6個雜原子。此類多稠合環系統可視情況在該稠合環之碳環或雜環部分上經一或多個(例如，1、2、3或4個)側氧基取代。當原子價需要允許時，多稠合環系統之環可經由稠合鍵、螺鍵及橋聯鍵彼此連接。應理解多稠合環系統之個別環可以相對於彼此以任何順序連接。亦應理解，多稠合環系統(如上針對雜芳基所定義)之連接點可在該多稠合環系統之任何位置處，包括該多稠合環系統之雜芳基、雜環、芳基或碳環部分。亦應理解雜芳基或雜芳基多稠合環系統之連接點可在該雜芳基或雜芳基多稠合環系統之任何適合原子處，包括碳原子及雜原子(例如，氮)。例示性雜芳基包括但不限於吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、 三唑基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑及3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烯并[3,4]環戊二烯并[1,2-c]吡唑。
如本文所用之術語「雜環基」或「雜環」係指在環中具有至少一個不為碳之原子之單飽和或部分不飽和環，其中該原子選自由氧、氮及硫組成之群，該術語亦包括具有至少一個此種飽和或部分不飽和環之多稠合環系統，該等多稠合環系統在下文進一步描述。因此，該術語包括在環中具有約1至6個碳原子及約1至3個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子的單飽和或部分不飽和環(例如，3、4、5員、6員或7員環)。該環可經一或多個(例如，1、2或3個)側氧基取代，且硫及氮原子亦可以其氧化形式存在。例示性雜環包括但不限於氮雜環丁烷基、四氫呋喃基及哌啶基。術語「雜環」亦包括多稠合環系統(例如，包含2、3或4個環之環系統)，其中單雜環環(如上定義)可與一或多個選自以下之基團稠合：雜環(以形成例如1,8-十氫萘啶基)、碳環(以形成例如十氫喹啉基)及芳基以形成多稠合環系統。因此，雜環(單飽和或單部分不飽和環或多稠合環系統)在雜環環內具有約2-20個碳原子及1-6個雜原子。此類多稠合環系統可視情況在該多稠合環之碳環或雜環部分上經一或多個(例如，1、2、3或4個)側氧基取代。當原子價需要允許時，多稠合環系統之環可經由稠合鍵、螺鍵及橋聯鍵彼此連接。應理解多稠合環系統之個別環可以相對於彼此以任何順序連接。亦應理解，多稠合環系統(如上針對雜環所定義)之連接點可在該多稠合環系統之任何位置處，包括該環之雜環、芳基或碳環部分。亦應理解雜環或雜環多稠合環系統之連接點可在該雜環或雜環多稠合環系統之任何適合原子處，包括碳原子及雜原子(例如，氮)。在一個實施例中，術語雜環包括C2-20雜環。在一個實施例中，術語雜環包括C2-7雜環。在一個實施例中，術語雜環包括C2-5雜環。在一個實施例中，術語雜環包括C2-4雜環。在一個實施例中，術語雜環包括3-15員雜環。在一個實施例中，術語雜環包括3-8員雜環。在一個實施例中，術語雜環包括3-6員雜環。在一個實施例中，術語雜環包括4-6員雜環。例示性雜環包括但不限於氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、二氫噁唑基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并噁嗪基、二氫噁唑基、色 滿基、1,2-二氫吡啶基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并二噁唑基、1,4-苯并二噁烷基、螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉基]-3'-酮、異吲哚啉基-1-酮、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、咪唑啶-2-酮N-甲基哌啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧雜環戊烷、鄰苯二甲醯亞胺、1,4-二噁烷、硫嗎啉、硫嗎啉-S-氧化物、硫嗎啉-S,S-氧化物、哌喃、3-吡咯啉、噻喃、哌喃酮、四氫噻吩、奎寧、莨著烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷及吡咯啶-2-酮。
如本文所用之術語「雜環基氧基」係指基團(雜環基)-O-，其中術語雜環基具有本文定義之意義。
如本文所用之術語「烷氧基羰基」係指基團(烷基)-O-C(=O)-，其中術語烷基具有本文定義之意義。
如本文所用，術語「雜原子」意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。
如本文所用，術語「對掌性」係指分子具有鏡像搭配物之不可重疊性之性質，而術語「非對掌性」係指分子可重疊在其鏡像搭配物上。
術語「立體異構物」係指具有相同化學組成，但關於原子或基團在空間中之排列不同之化合物。
如本文所用，與化學結構中之鍵相交之波形線「
Figure 105131425-A0202-12-0059-484
」指示該波形鍵在該化學結構中與分子其餘部分相交之鍵的連接點。
如本文所用，術語「C連接之」意謂該術語所描述之基團經由環碳原子連接至分子之其餘部分。
如本文所用，術語「N連接之」意謂該術語所描述之基團經由環氮原子連接至分子之其餘部分。
「非鏡像異構物」係指具有兩個或兩個以上對掌性中心且分子不互為鏡像之立體異構物。非鏡像異構物具有不同物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。非鏡像異構物之混合物可在諸如電泳及層析之高解析度分析程序下分離。
「鏡像異構物」係指化合物之兩個互為不可重疊鏡像之立體 異構物。
本文中使用之立體化學定義及規則一般遵循S.P.Parker編輯，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.及Wilen,S.,「Stereochemistry of Organic Compound,」,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。意欲本發明化合物之所有立體異構形式，包括但不限於非鏡像異構物、鏡像異構物及阻轉異構物，以及其混合物(諸如外消旋混合物)，均形成本發明之一部分。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即其能夠使平面偏振光之平面旋轉。在描述光學活性化合物時，字首D及L或R及S用於表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。字首d及l或(+)及(-)用於指定由化合物所致之平面偏振光旋轉方向，其中(-)或l意謂化合物為左旋化合物。字首為(+)或d之化合物為右旋化合物。對於既定化學結構，此等立體異構物為相同的，例外之處為其互為鏡像。特定立體異構物亦可稱為鏡像異構物，且此等異構物之混合物常稱為鏡像異構混合物。鏡像異構物之50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其可在化學反應或過程中不存在立體選擇性或立體特異性時出現。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」係指兩種鏡像異構物質之缺乏光學活性之等莫耳混合物。
當本文化合物式中之鍵以非立體化學方式(例如平坦)繪製時，該鍵所連接之原子包括所有立體化學可能性。當本文化合物式中之鍵以限定立體化學方式(例如，粗體、粗體楔形、虛線或虛線楔形)繪製時，應理解除非另外指出，否則該立體化學鍵所連接之原子在所繪示之絕對立體異構物中增濃。在一個實施例中，該化合物可為至少51%所繪示之絕對立體異構物。在另一實施例中，該化合物可為至少80%所繪示之絕對立體異構物。在另一實施例中，該化合物可為至少90%所繪示之絕對立體異構物。在另一實施例中，該化合物可為至少95%所繪示之絕對立體異構物。在另一實施例中，該化合物可為至少97%所繪示之絕對立體異構物。在另一實施例中，該化合物可為至少98%所繪示之絕對立體異構物。在另一實施例中，該化合物可為至少99%所繪示之絕對立體異構物。
如本文所用，術語「互變異構物」或「互變異構形式」係指具有不同能量之結構異構物，其可經由低能障壁相互轉化。舉例而言，質子互變異構物(亦稱為質子異變的互變異構物)包括經由質子遷移發生之相互轉化，諸如酮基-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價態互變異構物包括藉由一些鍵結電子之重排發生之相互轉化。
如本文所用，術語「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本發明化合物之關聯締合或複合。形成溶劑合物之溶劑之實例包括但不限於水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。
如本文所用，術語「保護基」係指通常用於阻斷或保護化合物上之特定官能基之取代基。舉例而言，「胺基保護基」為連接於胺基之阻斷或保護化合物中之胺基官能基之取代基。適合胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBZ)及9-茀基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。類似地，「羥基保護基」係指羥基之阻斷或保護羥基官能基之取代基。適合保護基包括乙醯基及矽烷基。「羧基保護基」係指羧基之阻斷或保護羧基官能基之取代基。常見羧基保護基包括苯磺醯基乙基、氰基乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯基烴硫基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基及其類似基團。對於保護基及其使用之一般性描述，參見P.G.M.Wuts及T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第4版，Wiley-Interscience,New York,2006。
如本文所用，術語「哺乳動物」包括但不限於人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、猴、狗、貓、馬、牛、豬及綿羊。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂包括活性化合物之鹽，該等活性化合物視本文所述之化合物上發現之特定取代基而定，用相對無毒酸或鹼製備。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，可藉由純淨地或在適合惰性溶劑中使該等化合物之中性形式與足量所要鹼相接觸來獲得鹼加成鹽。由醫藥學上可接受之無機鹼獲得之鹽之實例包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價錳、二價錳、鉀、鈉、鋅及其類似物。由 醫藥學上可接受之有機鹼獲得之鹽包括以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺，包括經取代之胺、環胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由純淨地或在適合惰性溶劑中使該等化合物之中性形式與足量所要酸相接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物獲得之鹽，以及自相對無毒之有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似物之鹽。亦包括胺基酸如精胺酸及其類似物之鹽，及有機酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物之鹽(參見，例如，Berge,S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本發明之某些特定化合物含有鹼性及酸性官能基兩者，該等官能基允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽。
該等化合物之中性形式係藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物來再生。化合物之母體形式在某些物理性質(諸如在極性溶劑中之溶解度)方面不同於各種鹽形式，但在其他方面，鹽出於本發明之目的等效於化合物之母體形式。
除了鹽形式之外，本發明提供呈前藥形式之化合物。如本文所用，術語「前藥」係指易於在生理條件下經歷化學變化以提供本發明化合物之彼等化合物。另外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化為本發明化合物。舉例而言，當置於具有適合酶或化學試劑之經皮貼片儲集囊中時，前藥可緩慢轉化為本發明化合物。
本發明之前藥包括以下化合物，其中胺基酸殘基或兩個或兩個以上(例如，兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或酯鍵共價 連接至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧酸基團。該等胺基酸殘基包括但不限於通常由三字母符號指定之20種天然存在之胺基酸且亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈素(demosine)、異鎖鏈素、γ-羧基麩胺酸、馬尿酸、八氫吲哚-2-羧酸、士他汀(statine)、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸、青黴胺、鳥胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基-丙胺酸、對-苯甲醯基苯丙胺酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸碸及第三丁基甘胺酸。
亦涵蓋另外類型之前藥。舉例而言，本發明化合物之游離羧基可衍生化為醯胺或烷基酯。作為另一實例，包含游離羥基之本發明化合物可藉由將羥基轉化為諸如但不限於磷酸酯、半丁二酸酯、二甲基胺基乙酸酯或磷醯基氧基甲基氧基羰基基團之基團來衍生化為前藥，如在Fleisher,D.等人，(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19：115中所概述。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，如羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基衍生化為(醯氧基)甲醚及(醯氧基)乙醚，其中醯基可為視情況經包括但不限於醚、胺及羧酸官能基之基團取代之烷基酯，或其中醯基為如上所述之胺基酸酯。此類型之前藥描述於J.Med.Chem.,(1996),39：10中。更具體實例包括用諸如以下之基團置換醇基之氫原子：(C1-6)烷醯基氧基甲基、1-((C1-6)烷醯基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷醯基氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-6)烷醯基、α-胺基(C1-4)烷醯基、芳醯基及α-胺醯基或α-胺醯基-α-胺醯基，其中各α-胺醯基獨立地選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由移除半縮醛形式之碳水化合物之羥基產生之基團)。
對於前藥衍生物之另外實例，參見例如a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard編，(Elsevier,1985)及Methods in Enzymology，第42卷，第309-396頁，K.Widder，等人編(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen及H.Bundgaard編，第5章「Design and Application of Prodrugs」,H.Bundgaard第113-191頁(1991)； c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard，等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77：285(1988)；及e)N.Kakeya，等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)，其各自明確以引用之方式併入本文。
另外，本發明提供本發明化合物之代謝物。如本文所用，「代謝物」係指藉由指定化合物或其鹽之體內代謝產生之產物。該等產物可例如由投與之化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺、酯化、脫酯化、酶促裂解及其類似反應產生。
代謝物產物通常藉由向以下方式來鑑別：製備本發明化合物之經放射性標記(例如，14C或3H)同位素，將該同位素以可偵測劑量(例如，大於約0.5mg/kg)胃腸外投與至動物諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴或人類，允許代謝發生足夠時間(通常約30秒至30小時)，且自尿、血液或其他生物樣品中分離其轉化產物。此等產物易於分離，因為它們經標記(其他產物藉由使用能夠結合在代謝物中殘存之抗原決定基之抗體來分離)。代謝物結構以習知方式測定，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析測定。一般而言，代謝物之分析以與熟習此項技術者熟知之常規藥物代謝研究相同之方式進行。該等代謝物產物(只要其不以其他方式見於活體內)適用於用以本發明化合物之治療性給藥之診斷分析。
本發明之某些化合物可以未溶合形式以及溶合形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶合形式等效於未溶合形式且意欲涵蓋在本發明之範疇內。本發明之某些化合物可以多種結晶或非晶形形式存在。一般而言，所有實物形式皆等效用於由本發明涵蓋之用途且意欲在本發明之範疇內。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非鏡像異構物、幾何異構物、區域異構物及單獨異構物(例如，各別鏡像異構物)皆意欲包括在本發明之範疇內。
術語「治療(treat/treatment)」係指治療性治療及/或防治性治療或預防性措施，其中目標係預防或減緩(減輕)非所要之生理學變化或病症，諸如像癌症發展或擴散。為達成本發明之目的，有益或所要之臨床結果包括但不限於緩解症狀、降低疾病或病症之程度、疾病或病症之狀態穩定化(亦 即，不惡化)、延遲或減慢疾病進展、改善或緩和疾病狀態或病症及緩解(無論部分抑或全部)，無論可偵測抑或不可偵測。「治療」亦可意謂與在不接受治療情況下預期之存活相比使存活延長。需要治療者包括已患有疾病或病症者、以及易於患上疾病或病症者或欲預防疾病或病症者。
片語「治療有效量」或「有效量」意謂本發明化合物之量，其(i)治療或預防特定疾病、病狀或病症，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀之發作。對於癌症療法，可例如藉由評估疾病進展時間(TTP)及/或測定反應率(RR)來量測功效。
術語「生物可用性」係指投與至患者之即定量藥物之全身可用性(亦即，血液/血漿含量)。生物可用性為指示藥物之自所投與劑型到達體循環之時間(速率)及總量(程度)兩者之量測之絕對術語。
化合物
在一個態樣中，本發明提供如上文所述之式I化合物及其實施例。
在另一實施例中，該化合物選自如在本文實例中描述之式I化合物及其鹽。
化合物之合成
可藉由以下流程中說明之方法來製備式(I)化合物。
流程1
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Figure 105131425-A0202-12-0066-1238
醫藥組合物及投藥
除以上提供之一或多種化合物(或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或其前藥)外，本發明亦提供包含式I化合物或及其實施例及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合物及藥劑。本發明組合物可用於選擇性 地抑制患者(例如人類)中之NaV1.7。
如本文所使用之術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分之產物，以及直接或間接由指定量之指定成分之組合產生的任何產物。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
在一個實施例中，本發明提供包含式I化合物或其實施例及其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或其前藥及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合物(或藥劑)。在另一實施例中，本發明提供製備包含本發明化合物之組合物(或藥劑)。在另一實施例中，本發明提供向有需要之患者(例如，人類患者)投與式I化合物或其實施例及包含式I化合物或其實施例之組合物。
組合物以與良好醫學規範一致之方式調配、給藥及投與。在此情形下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症之病因、藥劑遞送部位、投藥方法、投藥時程及醫學從業者已知之其他因素。待投與化合物之有效量將由該等考慮因素來管理，且為如預防或治療非所要疾病或病症諸如像疼痛所需之抑制NaV1.7活性所必需之最小量。例如，該量可低於對正常細胞或哺乳動物整體有毒之量。
在一實例中，每劑量腸胃外投與之本發明化合物之治療有效量將在約0.01-100mg/kg，或者每天約0.1至20mg/kg患者體重之範圍內，所用化合物之典型初始範圍為0.3至15mg/kg/天。在某些實施例中，每日劑量作為單一每日劑量給予或以一天兩次至六次之分次劑量給予或以持續釋放形式給予。在70kg成人之情形下，總每日劑量通常將為約7mg至約1,400mg。可調整此給藥方案以提供最佳治療反應。該等化合物可以每天1至4次、較佳每天一次或兩次之方案投與。
本發明化合物可以任何便利可投與形式投與，例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。此等組合物可含有醫藥製劑中習知之組分，例如稀釋劑、載劑、pH值調節劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。
本發明化合物可藉由任何適合方式投與，包括經口、表面(包 括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、腸胃外、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內及(必要時，針對局部治療)病變內投藥。腸胃外輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內、腦內、眼內、病變內或皮下投藥。
包含式I化合物或其實施例之組合物通常根據標準醫藥實踐調配為醫藥組合物。典型調配物係藉由使本發明化合物與稀釋劑、載劑或賦形劑混合來製備。適合稀釋劑、載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且詳述於例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.，等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。該等調配物亦可包含一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)之精緻外觀或有助於製造醫藥產品(亦即藥劑)。
適合載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知，且包括物質諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或水溶脹性聚合物、親水性或疏水性物質、明膠、油類、溶劑、水及其類似物。所使用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將視施加本發明化合物之手段及目的而定。通常基於熟習此項技術者認為可安全(GRAS)投與至哺乳動物至溶劑選擇溶劑。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如水及其他可溶於水或與水互溶至無毒溶劑。適合水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。該等調配物亦可包含一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及其他已知添加劑以提供藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)之精緻外觀或有助於製造醫藥產品(亦即藥劑)。
可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苄基氯化銨、氯化六烴季銨、氯化苯甲烴銨、氯化苄乙氧銨；苯酚、丁醇或苄醇；對羥苯甲酸烷酯(諸如對羥苯甲酸甲酯或丙酯)；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯基吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本發明之活性醫藥成分(例如，式I化合物或其實施例)亦可嵌埋於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合作用製備之微膠囊(例如分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中、膠狀藥物遞送系統(例如，脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或巨乳液中。此類技術在Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philidelphia,PA中揭示。
可製備本發明化合物(例如，式I化合物或其實施例)之持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有式I化合物或其實施例之固體疏水性聚合物之半透性基質，該等基質呈成型物品之形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸酯之共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547,1983)、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167,1981)、可降解乳酸-乙醇酸共聚物諸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林組成之可注射微球)及聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP 133,988A)。持續釋放組合物亦包括脂質體包裹之化合物，該等化合物可藉由本身已知之方法來製備(Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688,1985；Hwang等人，Proc.Natl. Acad.Sci.U.S.A.77：4030,1980；美國專利第4,485,045號及第4,544,545號；及EP 102,324A)。通常，該等脂質體具有小(約200-800埃)單層類型，其中脂質含量為大於約30mol%膽固醇，所選擇比例針對最佳療法進行調整。
該等調配物包括適用於本文所詳述之投藥途徑之所述者。調配物宜以單位劑型提供且可藉由製藥技術中熟知之任何方法製備。技術及調配物通常在Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philidelphia,PA中找到。此類方法包括使活性成分與構成一或多種輔助成分之載劑締合之步驟。
一般而言，藉由使活性成分與液體載劑、稀釋劑或賦形劑或細粉狀固體載劑、稀釋劑或賦形劑或兩者均一且密切地締合，且必要時接著使產品成型來製備調配物。典型調配物係藉由使本發明化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑混合來製備。該等調配物可使用習知溶解及混合程序來製備。舉例而言，在一或多種上述賦形劑存在下，將散裝藥物物質(亦即，本發明化合物或該化合物之穩定化形式(例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物)溶解於適合溶劑中。本發明化合物通常調配成醫藥劑型以提供可容易控制之藥物劑量且使患者能夠順應規定方案。
在一實例中，式I化合物或其實施例可藉由與生理學上可接受之載劑，亦即在所用劑量及濃度下對接受者無毒之載劑一起在周圍溫度下在適當pH下混合成草本投藥形式來調配。調配物之pH主要視特定用途及化合物濃度而定，但較佳在約3至約8範圍內之任一處。在一實例中，式I化合物(或其實施例)在乙酸鹽緩衝液中在pH 5下調配。在另一實施例中，式I化合物或其實施例為無菌的。該化合物可例如以固體或非晶組合物形式、以凍乾調配物形式或以水溶液形式儲存。
適合經口投與之本發明化合物(例如，式I化合物或其實施例)之調配物可製備為離散單位，諸如各自含有預定量之本發明化合物之丸劑、膠囊、扁囊劑或錠劑。
壓縮錠劑可在視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、界面活性劑或分散劑混合之情況下，藉由在適合機器中壓縮呈自由流動 形式(諸如散劑或顆粒劑)之活性成分來製備。模製錠劑可藉由在適合機器中模製以惰性液體稀釋劑沾濕之粉末狀活性成分之混合物來製成。錠劑可視情況包衣或刻痕且可視情況調配以便提供其中活性成分之緩慢或受控釋放。
可製備錠劑、片劑、口含錠、水性懸浮液或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿或酏劑以用於口服使用。可根據此項技術已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備意欲用於口服用途之本發明化合物(例如，式I化合物或其實施例)之調配物，且此類組合物可包含一或多種藥劑(包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑)以提供適口製劑。含有與適合於製造錠劑之無毒醫藥學上可接受之賦形劑摻合之活性成分的錠劑為可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯樹膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包衣或可藉由已知技術(包括微囊封)包衣以延緩胃腸道中之崩解及吸收且藉此提供較長時期內之持續作用。舉例而言，可單獨或與蠟一起使用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之延時材料。
適合經口投藥形式之實例為含有與約90-30mg無水乳糖、約5-40mg交聯羧甲纖維素鈉、約5-30mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP)K30及約1-10mg硬脂酸鎂混配之約1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg及500mg本發明化合物之錠劑。粉末狀成分首先混合在一起且接著與PVP溶液混合。所得組合物可經乾燥，造粒，與硬脂酸鎂混合且使用習知設備壓縮成錠劑形式。氣溶膠調配物之實例可藉由將例如5-400mg本發明化合物溶解於適合緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中，必要時添加張力劑(例如鹽，諸如氯化鈉)來製備。該溶液可例如使用0.2微米過濾器來過濾，以移除雜質及污染物。
對於眼或其他外部組織(例如口及皮膚)之治療而言，調配物較佳作為含有例如0.075至20% w/w之量之活性成分的局部軟膏或乳膏施用。當以軟膏形式調配時，活性成分可與石蠟或水可混溶軟膏基質一起使用。或者，活性成分可與水包油乳膏基劑一起配製成乳膏。必要時，乳膏基質之水相可包括多元醇，亦即具有兩個或兩個以上羥基之醇，諸如丙二醇、丁烷 1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物可理想地包括增強活性成分穿過皮膚或其他患病區域之吸收或滲透之化合物。此種透皮滲透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
本發明之乳液之油相可由已知成分以已知方式構成。雖然該相可僅包含乳化劑，但其理想地包含至少一種乳化劑與脂肪或油或者與脂肪及油兩者之混合物。較佳地，親水性乳化劑與充當穩定劑之親脂性乳化劑一起包含。還較佳包含油及脂肪兩者。總起來說，有或無穩定劑之乳化劑組成所謂乳化蠟，且該蠟連同油及脂肪一起組成所謂乳化軟膏基質，其形成乳膏調配物之油性分散相。適用於本發明調配物之乳化劑及乳化穩定劑包括Tween® 60、Span® 80、鯨蠟硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。
在局部施用之一個態樣中，希望將有效量之根據本發明之醫藥組合物投與至標靶區域，例如皮膚表面、黏膜及其類似區域，該等區域鄰近欲治療之周邊神經元。此量通常將在每次施用約0.0001mg至約1g本發明化合物之範圍內，其視欲治療之區域(無論使用為診斷性、防治性或治療性)、症狀之嚴重性及所用局部媒劑之性質而定。較佳局部製劑為軟膏，其中每cc軟膏基質使用約0.001至約50mg活性成分。醫藥組合物可調配為經皮組合物或經皮遞送裝置(「貼片」)。此類組合物包括例如背襯、活性化合物儲集囊、控制膜、襯墊及接觸黏著劑。此類經皮貼片可用於提供連續、間歇或按需遞送本發明化合物。
本發明化合物(例如，式I化合物或其實施例)之水性懸浮液含有活性物質與適於製造水性懸浮液之賦形劑的混合物。此類賦形劑包括：懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃著膠及阿拉伯樹膠；及分散劑或濕潤劑，諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪醇(例如十七烷乙烯氧鯨蠟醇)之縮合產物、環氧乙烷與由脂肪酸及己糖醇酐衍生之部分酯之縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多 種防腐劑諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯、一或多種著色劑、一或多種調味劑及一或多種甜味劑諸如蔗糖或糖精。
本發明化合物之調配物(例如，式I化合物或其實施例)可呈無菌可注射製劑形式，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用上述適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑加以調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如呈1,3-丁二醇中之溶液形式或製備為凍乾粉末。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌非揮發性油可習知用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和非揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸係用於製備可注射劑。
可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分之量將視所治療宿主及特定投藥方式而變化。舉例來說，意欲口服投與至人類之定時釋放調配物可含有與適當及適宜量之載劑物質混配之約1至1000mg活性物質，該載劑物質之量可自總組合物之約5%(重量：重量)至約95%變化。可製備醫藥組合物以提供容易量測之投藥量。舉例而言，意欲用於靜脈內輸注之水溶液可含有約3至500μg之活性成分/毫升溶液，以便可以約30mL/小時之速率來輸注適合體積。
適於腸胃外投藥之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預定接受者之血液等張之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。
適於局部投與至眼睛之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於適合載劑中，尤其活性成分之水性溶劑中。活性成分較佳以約0.5至20% w/w，例如約0.5至10% w/w，例如約1.5% w/w之濃度存在於此類調配物中。
適於在口中局部投藥之調配物包括口含錠，其包含於調味基質(通常蔗糖及阿拉伯膠或黃著膠)中之活性成分；軟錠劑，其包含於諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠之惰性基質中之活性成分；及漱口劑，其包含於適合液體載劑中之活性成分
用於直腸投藥之調配物可作為具有包含例如可可脂或水楊酸鹽之適合基質之栓劑形式呈現。
適於肺內或鼻投藥之調配物具有例如在0.1至500微米範圍內之粒度(包括在0.1與500微米之間範圍內之粒度，以諸如0.5、1、30、35微米等之微米數增加)，其藉由經由鼻孔快速吸入或藉由經由口吸入加以投與以便到達肺泡囊。適合調配物包含活性成分之水性溶液或油性溶液。適合於氣溶膠或乾燥粉末投藥之調配物可根據習知方法製備且可與其他治療劑諸如在如下文所述之病症之治療中迄今為止使用之化合物一起遞送。
調配物可封裝於單位劑量或多劑量溶劑(例如密封安瓿及小瓶)中，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，其僅需要在臨使用前添加無菌液體賦形劑，例如注射用水。臨時注射溶液及懸浮液可由先前描述種類之無菌散劑、顆粒及錠劑來製備。較佳單位劑量調配物為含有如本文以上所述之每日劑量或單位每日次劑量或其適當部分之活性成分的調配物。
當結合標靶位於腦中時，本發明之某些實施例提供式I化合物(或其實施例)以穿過血腦障壁。某些神經變性疾病與血腦障壁之滲透性增加相關，使得可容易地將式I化合物(或其實施例)引入腦中。當血腦障壁仍完整時，存在若干此項技術已知之方法用於穿過其運輸分子，包括但不限於物理方法、基於脂質之方法及基於受體及通道之方法。
穿過血腦障壁運輸式I化合物(或其實施例)之物理方法包括但不限於完全繞過血腦障壁或藉由在血腦障壁中生成開口。
繞過方法包括但不限於直接注射至腦(例如，參見Papanastassiou等人，Gene Therapy 9：398-406,2002)、間質間輸注/傳送增強之遞送(例如，參見Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：2076-2080,1994)及在腦中植入遞送裝置(例如，參見Gill等人，Nature Med.9：589-595,2003；及Gliadel WafersTM,Guildford Pharmaceutical)。在障壁中生成開口之方法包括但不限於超音波(例如，參見美國專利公開案第2002/0038086號)、滲透壓(例如，藉由投與高滲甘露醇(Neuwelt,E.A.,Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1卷及第2卷，Plenum Press,N.Y.(1989))、及藉由(例如)緩激肽或透化劑A-7之透化(例如，參見美國專利第 5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號及第5,686,416號)。
穿過血腦障壁運輸式I化合物(或其實施例)之基於脂質之方法包括但不限於將式I化合物(或其實施例)囊封於偶聯至結合血腦障壁之血管內皮上之受體的抗體結合片段的脂質體中(例如，參見美國專利申請公開案第2002/0025313號)及將式I化合物(或其實施例)塗覆於低密度脂蛋白粒子(例如，參見美國專利申請公開案第2004/0204354號)或脂蛋白E(例如，參見美國專利申請公開案第2004/0131692號)中。
穿過血腦障壁運輸式I化合物(或其實施例)之基於受體及通道之方法包括但不限於使用糖皮質激素阻斷劑來增加血腦障壁之滲透性(例如，參見美國專利申請公開案第2002/0065259號、第2003/0162695號及第2005/0124533號)；活化鉀通道(例如，參見美國專利申請公開案第2005/0089473號)，抑制ABC藥物轉運蛋白(例如，參見美國專利申請公開案第2003/0073713號)；用轉鐵蛋白塗覆式I化合物(或其實施例)且調節一或多種轉鐵蛋白受體之活性(例如，參見美國專利申請公開案第2003/0129186號)及將該等抗體陽離子化(例如，參見美國專利第5,004,697號)。
對於腦內使用，在某些實施例中，化合物可藉由輸注至CNS之流體儲集囊中而連續投與，但團式注射也可為可接受的。可將抑制劑投與至腦之腦室中或以其他方式引入CNS或脊髓液中。可藉由使用置留導管及連續投藥裝置諸如泵進行投藥，或其可藉由植入，例如持續釋放媒劑之腦內植入來投與。更特定言之，可藉由長期植入套管或借助於滲透微型泵長期輸注來注射抑制劑。經由小管將蛋白質遞送至腦室之皮下泵為可用的。高度複雜泵可經由皮膚再填充，且其遞送速率可在無手術介入之情形下設定。涉及皮下泵裝置或藉由全植入藥物遞送系統連續腦室內輸注之適合投藥方案及遞送系統之實例為用於向阿爾茲海默氏病患者及帕金森氏病之動物模型投與多巴胺、多巴胺促效劑及膽鹼能促效劑之所述者，如由Harbaugh,J.Neural Transm.Suppl.24：271,1987；及DeYebenes等人，Mov.Disord.2：143,1987描述。
在本發明中使用之式I化合物(或其實施例)以符合優良醫學 實踐之方式調配、給藥及投藥。在此情形下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症之病因、藥劑遞送部位、投藥方法、投藥時程及醫學從業者已知之其他因素。式I化合物(或其實施例)無需但視情況與一或多種當前用於預防或治療所討論病症之藥劑一起調配。此等其他藥劑之有效量視調配物中存在之本發明化合物之量、病症或治療之類型及以上論述之其他因素而定。
此等藥劑係通常以與本文所述相同之劑量及用如本文所述之投藥途徑，或以本文所述劑量之約1%至99%，或以憑經驗/臨床上確定為適當之任何劑量且藉由憑經驗/臨床上確定為適當之任何途徑加以使用。
對於預防或治療疾病，式I化合物(或其實施例)之適當劑量(當單獨或與其他藥劑組合使用時)將視欲治療疾病之類型、化合物之性質、疾病之嚴重性及病程、投與抗體係出於預防目的抑或治療目的、先前療法、患者之臨床病史及對化合物之反應及主治醫師之判斷。化合物適合一次性或歷經一系列治療投與至患者。視疾病之類型及嚴重性而定，約1μg/kg至15mg/kg(例如0.1mg/kg-10mg/kg)之化合物可為用於向患者投與之初始候選劑量，無論例如藉由一或多次分開投藥或藉由連續輸注。視以上提及之因素而定，一種典型每日劑量可在約1μg kg至100mg/kg或100mg/kg以上之範圍內。對於歷經數天或更長時間之重複投藥，視病狀而定，治療將通常持續直至對疾病症狀產生所需抑制作用為止。式I化合物(或其實施例)之一種例示性劑量將在約0.05mg/kg至約10mg/kg之範圍內。因此，約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg(或其任何組合)之一或多個劑量可投與至患者。此等劑量可間歇投與，例如每週或每三週一次(例如以使患者接受約兩個至約二十個劑量或例如約六個劑量之抗體)。可投與初始較高負載劑量，隨後可投與一或多個較低劑量。例示性給藥方案包括投與約4mg/kg之初始負載劑量，隨後約2mg kg化合物之每週維持劑量。然而，其他劑量方案也可適用。此療法之進展易於藉由習知技術及分析加以監測。
視上述因素而定，其他典型每日劑量可在例如約1g/kg直至100mg/kg或100mg/kg以上(例如，約1μg kg至1mg/kg、約1μg/kg至約5mg/kg、約1mg kg至10mg/kg、約5mg/kg至約200mg/kg、約50mg/kg 至約150mg/mg、約100mg/kg至約500mg/kg、約100mg/kg至約400mg/kg及約200mg/kg至約400mg/kg)之範圍內。通常，臨床醫師將投與化合物直到劑量達到產生所治療疾病或病狀之一或多種症狀之改善或最佳消除。此療法之進展易於藉由習知分析加以監測。本文提供之一或多種藥劑可一起或在不同時間投與(例如，一種藥劑在第二藥劑之投與之前投與)。一或多種藥劑可使用不同技術投與至受試者(例如，一種藥劑可經口投與，而第二藥劑經由肌內注射或鼻內投與)。可投與一或多種藥劑以使得該一或多種藥劑同時在受試者中具有藥理作用。或者，可投與一或多種藥劑，以使得第一投與藥劑之藥理學活性在一或多種第二投與藥劑(例如，1、2、3或4種第二投與藥劑)之投藥之前截止。
適應症及治療方法
本發明化合物調節、較佳抑制穿過哺乳動物(例如，人類)之電壓依賴性鈉通道之離子流。任何這種調節(無論其為離子流之部分抑或完全抑制或阻止)在本文有時稱為「阻斷」且相應化合物稱為「阻斷劑」或「抑制劑」。一般而言，本發明化合物藉由抑制鈉通道之電壓依賴性活性來向下調節鈉通道之活性，及/或藉由阻止鈉通道活性諸如離子流來減少或阻止跨過細胞膜之鈉離子流。
因此，本發明化合物為鈉通道阻斷劑且因此適用於治療哺乳動物(例如人類)及其他生物體之疾病及病狀，包括為異常電壓依賴性鈉通道生物活性之結果或可藉由調節電壓依賴性鈉通道生物活性而改善之全部彼等疾病及病狀。具體言之，本發明化合物，亦即式(I)化合物及實施例及(或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或其前藥)適用於治療哺乳動物(例如人類)之疾病及病狀，該等疾病及病狀為異常電壓依賴性NaV1.7生物活性之結果或可藉由調節、較佳抑制NaV1.7生物活性來改善。在某些態樣中，本發明化合物選擇性地抑制NaV1.7超過NaV1.5。
如本文所定義，鈉通道介導之疾病或病狀係指哺乳動物、較佳人類之疾病或病狀，該疾病或病狀在調節鈉通道後得到改善，且包括但不限於疼痛、中樞神經病狀諸如癲癇、焦慮、抑鬱及雙極性疾病；心血管病狀 諸如心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動；神經肌肉病狀諸如不寧腿症候群及肌肉麻痹或破傷風；針對中風、神經創傷及多發性硬化之神經保護；及通道病，諸如肢端紅痛症及家族性直腸疼痛症候群。
在一個態樣中，本發明涉及化合物、醫藥組合物及使用該等化合物及醫藥組合物治療哺乳動物、較佳人類之鈉通道介導之疾病且較佳與疼痛、中樞神經病狀諸如癲癇、焦慮、抑鬱及雙極性疾病；心血管病狀諸如心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動；神經肌肉病狀諸如不寧腿症候群及肌肉麻痹或破傷風；針對中風、神經創傷及多發性硬化之神經保護；及通道病諸如肢端紅痛症及家族性直腸疼痛症候群相關之疾病及病狀之方法，該方法藉由向需要此種治療之哺乳動物(例如人類)投與有效量之鈉通道阻斷劑調節(尤其是)抑制劑來達成。
鈉通道介導之疾病或病狀亦包括與HIV相關之疼痛、HIV治療誘導之神經病變、三叉神經痛、舌咽神經痛、轉移性浸潤繼發之神經病變、痛性肥胖症、丘腦病變、高血壓、自體免疫疾病、哮喘、藥物成癮(例如，鴉片劑、苯并二氮呯、安非他命、古柯鹼、酒精、丁烷吸入)、阿茲海默氏症、癡呆、年齡相關性記憶損傷、科薩科夫症候群、再狹窄、排尿功能障礙、失禁、帕金森氏病、腦血管缺血、神經官能症、胃腸病、鐮狀細胞性貧血、移植排斥、心臟衰竭、心肌梗死、再灌注損傷、間歇性跛行、心絞痛、抽搐、呼吸病症、腦及心肌缺血、長QT症候群、兒茶酚胺能多態室性心動過速、眼科疾病、痙攣狀態、痙攣性截癱、肌病、重症肌無力、先天強直性肌痙攣、高鉀血週期性麻痹、低鉀血週期性麻痹、脫髮、焦慮症、精神性病症、躁狂症、偏執、季節性情感障礙、恐慌症、強迫症(OCD)、恐懼症、自閉症、亞斯伯格症候群(Aspergers Syndrome)、蕾特氏症侯群(Retts syndrome)、崩解症、注意力不足症、攻擊性、衝動控制障礙、血栓形成、子癇前期、充血性心臟衰竭、心跳停止、弗里德賴希氏共濟失調(Freidrich’s ataxia)、脊髓小腦性共濟失調、脊髓病、神經根病、全身性紅斑狼瘡、肉芽腫病、橄欖-橋腦-小腦萎縮(olivo-ponto-cerebellar atrophy)、脊髓小腦性共濟失調、發作性共濟失調、肌纖維顫搐、進行性蒼白球萎縮、進行性核上性麻痹及痙攣狀態、創傷性腦損傷、腦水腫、腦積水損傷、脊髓損傷、神經性厭食症、暴食 症、普拉德-威利症候群(Prader-Willi syndrome)、肥胖症、視神經炎、白內障、視網膜出血、缺血性視網膜病變、色素性視網膜炎、急性及慢性青光眼、黃斑變性、視網膜動脈阻塞、舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈病(Huntington’s chorea)、腦水腫、直腸炎、皰疹後神經痛、痛感性疼痛、熱敏感性、類肉瘤病、大腸急躁症、圖雷特氏症候群(Tourette syndrome)、萊施-奈恩症候群(Lesch-Nyhan Syndrome)、Brugado症候群、利德爾症候群(Liddle syndrome)、克羅恩氏病、多發性硬化症及與多發性硬化症(MS)相關之疼痛、肌萎縮性側索硬化(ALS)、瀰漫性硬化、糖尿病性神經病變、周邊神經病變、恰克瑪麗牙症候群(charcot marie tooth syndrome)、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、軟骨鈣質沈著病、動脈粥樣硬化、陣發性肌肉緊張不足、肌無力症候群、肌強直、肌強直性營養不良、肌肉萎縮症、惡性高熱症、囊性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解症、心智障礙、甲狀腺功能低下症、雙極性抑鬱、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、直腸疼痛、癌症、癲癇、部分性及全身性強直性發作、高熱驚厥、失神發作(癲癇小發作)、肌陣攣性發作、失張力發作、陣攣性發作、倫諾克斯-加斯托症候群(Lennox Gastaut)、韋斯特症候群(West Syndome)(嬰兒痙攣症)、抗多種抗生素性癲癇發作、癲癇發作預防(抗致癲癇)、家族性地中海熱症候群、痛風、不寧腿症候群、心律不整、纖維肌痛、由中風或神經創傷引起之缺血性條件下之神經保護、心動過速心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動及作為全身性或局部麻醉。
如本文所用，術語「疼痛」係指所有類別之疼痛且認為包括但不限於神經性疼痛、發炎性疼痛、傷害性疼痛、特發性疼痛、神經痛、口頜面疼痛、燒傷痛、灼口症候群、軀體疼痛、內臟痛、肌筋膜疼痛、牙痛、癌痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、外科手術痛、手術後疼痛、分娩疼痛、陣痛、慢性區域性疼痛症候群(CRPS)、反射性交感神經營養不良、臂叢神經撕脫傷、神經性膀胱障礙、急性疼痛(例如肌肉骨胳及手術後疼痛)、慢性疼痛、持久性疼痛、周邊介導之疼痛、中樞介導之疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、家族性偏癱性偏頭痛、與頭痛相關之病狀、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周邊神經損傷、中風後疼痛、丘腦病變、神經根病、HIV疼痛、皰疹後疼痛、 非心源性胸痛、大腸急躁症及與腸病症及消化不良相關之疼痛及其組合。
此外，鈉通道阻斷劑具有除疼痛以外之臨床用途。本發明因此亦涉及化合物、醫藥組合物及使用該等化合物及醫藥組合物治療疾病或病狀(諸如癌症及瘙癢(發癢))之方法。
瘙癢(通常稱為發癢)為常見皮膚學病狀。雖然瘙癢之確切原因為複雜的且尚未完全瞭解，但一直以來有證據表明發癢涉及感覺神經元，尤其C類纖維，類似於介導疼痛之所述者(Schmelz,M.，等人，J.Neurosci.(1997),17：8003-8)。特定言之，咸信穿過電壓門控鈉通道之鈉流入對於發癢感覺自皮膚傳播而言為至關重要的。發癢衝動之傳輸產生引發對搔癢之慾望或反射之令人不愉快的感覺。
引發發癢之多種原因及電途徑為已知的。在人類中，瘙癢可藉由活化C類纖維之不同群體之組胺或PAR-2促效劑諸如黎豆因(mucunain)引發(Namer,B.，等人，J.Neurophysiol.(2008),100：2062-9)。各種神經營養肽已知介導動物模型中之發癢(Wang,H.，及Yosipovitch,G.,International Journal of Dermatology(2010),49：1-11)。發癢亦可藉由類鴉片引發，與疼痛反應之藥理學不同藥理學之證據。
存在發癢與疼痛反應之間部分由來自皮膚之重疊感覺輸入(Ikoma,A.，等人，Arch.Dermatol.(2003),139：1475-8)及亦由疼痛及瘙癢兩者之不同病因引起之複雜相互作用。疼痛反應可藉由增強中樞致敏作用加劇發癢或導致抑制疼痛抓撓。當不存在疼痛反應時，如在皰疹後發癢之情形下，發生特別嚴重形式之慢性發癢(Oaklander,A.L.，等人，Pain(2002),96：9-12)。
本發明化合物亦可適用於治療瘙癢。用電壓門控鈉通道、尤其NaV1.7之抑制劑治療發癢之基本原理如下： 感覺嘌呤能刺激物之C類纖維中之電活動之傳播需要經由電壓門控鈉通道之鈉進入。
NaV1.7表現於人類皮膚中之C類纖維及角化細胞中(Zhao,P.，等人，Pain(2008),139：90-105)。
引起肢端紅痛症之NaV1.7(L858F)之功能突變的增益亦引起慢性發癢(Li,Y.，等人，Clinical and Experimental Dermatology(2009),34： e313-e4)。
慢性發癢可藉由鈉通道阻斷劑，諸如局部麻醉劑利多卡因治療來緩解(Oaklander,A.L.，等人，Pain(2002),96：9-12；Villamil,A.G.，等人，The American Journal of Medicine(2005),118：1160-3)。在此等報導中，當靜脈內抑或局部(利多卡因貼片)投與時，利多卡因為有效的。利多卡因可在全身投與時達成之血漿濃度下具有多種活性，但當局部投與時血漿濃度僅為約1μM(Center for Drug Evaluation and Research NDA 20-612)。在此等濃度下，利多卡因對鈉通道阻斷具有選擇性且抑制動物模型中之C類纖維之自發性電活動及疼痛反應(Xiao,W.H.，及Bennett,G.J..Pain(2008),137：218-28)。發癢或皮膚刺激之類型包括但不限於：牛皮癬性瘙癢、由於血液透析所致之發癢、水源性瘙癢及由皮膚病症(例如接觸性皮炎)、全身性病症、神經病、精神性因素或其組合引起之發癢；由過敏反應、昆蟲叮咬、過敏(例如，乾性皮膚、痤瘡、濕疹、牛皮癬)、發炎性病狀或損傷引起之發癢；與外陰前庭炎相關之發癢；及來自投與另一種治療劑(諸如，例如抗生素、抗病毒藥及抗組胺藥)之皮膚刺激或發炎性作用。
本發明之化合物亦可用於治療哺乳動物、較佳人類之某些癌症，諸如激素敏感型癌症，諸如前列腺癌(腺癌)、乳癌、卵巢癌、睪丸癌及甲狀腺瘤形成。已證明電壓門控鈉通道表現於前列腺及乳癌細胞中。新生兒NaV1.5之上調作為人乳癌之轉移過程之整體部分發生，且可充當轉移表型之新型標記物及治療標靶(Clin.Cancer Res.(2005)，八月1日；11(15)：5381-9)。電壓門控鈉通道α次單元、具體言之NaV1.7之功能表達與活體外前列腺癌(CaP)中之強轉移潛力相關。使用對鈉通道α次單元具有特異性之抗體，電壓門控鈉通道α次單元免疫染色在前列腺組織中為明顯的且在CaP對比非CaP患者中顯著更強(Prostate Cancer Prostatic Dis.,2005；8(3)：266-73)。亦參見Diss,J.K.J.，等人，Mol.Cell.Neurosci.(2008),37：537-547及Kis-Toth,K.，等人，The Journal of Immunology(2011),187：1273-1280。
考慮到上述，在一個實施例中，本發明提供一種用於針對鈉 通道介導之疾病(尤其疼痛)治療哺乳動物或保護哺乳動物免於發展鈉通道介導之疾病(尤其疼痛)之方法，該方法包括向該有需要之哺乳動物(尤其人類)投與治療有效量之本發明化合物或包含治療有效量之本發明化合物之醫藥組合物，其中該化合物調節一或多種電壓依賴性鈉通道之活性。
在本發明之另一實施例中為一種治療哺乳動物(較佳人類)之疾病或病狀之方法，其中該疾病或病狀選自由疼痛、抑鬱、心血管疾病、呼吸道疾病及精神疾病及其組合組成之群，且其中該方法包括向該有需要之哺乳動物投與治療有效量之如上所述本發明化合物之實例(如其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)，或包含治療有效量之如上所述之本發明化合物(如其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
此實施例之一個實施例為其中該疾病或病狀選自由以下組成之群：急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、分娩疼痛、陣痛、神經性膀胱障礙、潰瘍性結腸炎、持久性疼痛、周邊介導之疼痛、中樞介導之疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周邊神經損傷及其組合。
此實施例之另一實施例為其中該疾病或病狀選自由以下組成之群：與HIV相關之疼痛、HIV治療誘導之神經病變、三叉神經痛、皰疹後神經痛、痛感性疼痛、熱敏感性、類肉瘤病、大腸急躁症、克羅恩氏病、與多發性硬化症(MS)相關之疼痛、肌萎縮性側索硬化(ALS)、糖尿病性神經病變、周邊神經病變、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、陣發性肌肉緊張不足、肌無力症候群、肌強直、惡性高熱症、囊性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解症、甲狀腺功能低下症、雙極性抑鬱、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、癌症、癲癇、部分性及全身性強直性發作、不寧腿症候群、心律不整、纖維肌痛、由中風或神經創傷引起之缺血性條件下之神經保護、心動過速心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動。
本發明之另一實施例為一種治療但不預防哺乳動物之疼痛的方法，其中該方法包括向該有需要之哺乳動物投與治療有效量之如上所述之本發明化合物(如其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)，或包含治療有效量之如上所述之本發明化合物(如其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
此實施例之一個實施例為一種方法，其中疼痛選自由以下組成之群：神經性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、分娩疼痛、陣痛、牙痛、慢性疼痛、持久性疼痛、周邊介導之疼痛、中樞介導之疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周邊神經損傷、三叉神經痛、皰疹後神經痛、痛感性疼痛、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛或纖維肌痛及其組合。
此實施例之另一實施例為一種方法，其中疼痛與選自以下之疾病或病狀相關：HIV、HIV治療誘導之神經病變、熱敏感性、類肉瘤病、大腸急躁症、克羅恩氏病、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、糖尿病性神經病變、周邊神經病變、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、陣發性肌肉緊張不足、肌無力症候群、肌強直、惡性高熱症、囊性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解症、甲狀腺功能低下症、雙極性抑鬱、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、神經性膀胱障礙、潰瘍性結腸炎、癌症、癲癇、部分性及全身性強直性發作、不寧腿症候群、心律不整、由中風或神經創傷引起之缺血性病狀、心動過速心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動。
本發明之另一實施例為藉由抑制穿過哺乳動物(較佳人類)中之電壓依賴性鈉通道之離子流來治療該哺乳動物之疼痛的方法，其中該方法包括向該有需要之哺乳動物投與治療有效量之如上所述本發明化合物之實施例(如其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)，或包含治療有效量之如上所述之本發明化合物(如其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物或其醫 藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
本發明之另一實施例為治療哺乳動物(較佳人類)之瘙癢的方法，其中該方法包括向該有需要之哺乳動物投與治療有效量之如上所述本發明化合物之實施例(如其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)，或包含治療有效量之如上所述之本發明化合物(如其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
本發明之另一實施例為治療哺乳動物(較佳人類)之癌症的方法，其中該方法包括向該有需要之哺乳動物投與治療有效量之如上所述本發明化合物之實施例(如其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)，或包含治療有效量之如上所述之本發明化合物(如其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
本發明之另一實施例為減少穿過哺乳動物細胞中之電壓依賴性鈉通道之離子流的方法，其中該方法包括使該細胞與如上所述之本發明化合物之實施例(如其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)相接觸。
本發明之另一實施方案為選擇性地抑制哺乳動物中之第一電壓門控鈉通道超過第二電壓門控鈉通道之方法，其中該方法包括向該哺乳動物投與抑制量之式(I)化合物或式(I)化合物之實施例。
本發明之另一實施例為相較於NaV1.5，選擇性地抑制哺乳動物或哺乳動物細胞中之NaV1.7之方法，其中該方法包括向該有需要之哺乳動物投與抑制量之式(I)化合物或其實施例。
對於與治療哺乳動物之疾病及病狀相關所描述之上述實施例中之每一個，本發明亦涵蓋用作治療此類疾病及病狀之藥劑的式I化合物或其實施例。
對於與治療哺乳動物之疾病及病狀相關所描述之上述實施例中之每一個，本發明亦涵蓋式I化合物或其實施例用於製造用以治療此類疾病及病狀之藥劑的用途。
本發明之另一實施例為測定測試化合物在調節電壓依賴性鈉通道中之功效之活體外或活體內分析中使用式(I)化合物作為標準或對照之方法。
在本發明之另一實施例中，式(I)化合物係藉由在其中具有一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換而經同位素標記。據認為此類經同位素標記之(亦即放射性標記之)式(I)化合物在本發明之範疇內。可併入式(I)化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如但不限於分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I及125I。此等經同位素標記之化合物將適用於藉由表徵例如鈉通道上之作用位點或模式、或對鈉通道(特定言之NaV1.7)上之藥理學重要作用位點之結合親和力來幫助測定或量測化合物之有效性。某些經同位素標記之式(I)化合物，例如併入放射性同位素之彼等化合物適用於藥物及/或受質組織分佈研究中。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)鑑於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。
用諸如氘(亦即2H)之較重同位素取代可提供由較大代謝穩定性(例如增加之活體內半衰期)或降低之劑量需求產生之某些治療優勢且因此在一些情況下可為優選的。
用正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O及13N)進行取代可適用於檢查受質受體佔有率之正電子發射斷層成像(PET)研究中。式(I)之經同位素標記之化合物可通常藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如下列出之實例中描述之彼等方法，使用適當經同位素標記之試劑代替先前所採用之未經標記之試劑來製備。
測試化合物
可使用下文所述之分析來測定本發明化合物在介導、尤其抑制鈉通道離子流中之評估。或者，可在用於證明化合物在治療疼痛中之功效之工業標準動物模型中建立該等化合物在治療人類之病狀及疾病中之評估。 已開發了在可通過感覺測試評價之持續時間段內產生可重現感覺缺陷(異常性疼痛、痛覺過敏及自發性疼痛)之人類神經性疼痛病狀的動物模型。藉由建立所存在之機械、化學及溫度誘導之異常性疼痛及痛覺過敏之程度，可模擬在人類中觀察到之若干病理生理學病狀，從而允許評價藥物療法。
在周邊神經損傷之大鼠模型中，損傷神經中之異位活性對應於疼痛之行為病徵。在此等模型中，鈉通道阻斷劑及局部麻醉劑利多卡因之靜脈內施用可抑制異位活性且在不影響一般行為及運動功能之濃度下逆轉觸覺異常性疼痛(Mao,J.及Chen,L.L,Pain(2000),87：7-17)。在此等大鼠模型中有效之劑量的異速生長尺度規律轉換成類似於在人類中顯示有效之彼等劑量之劑量(Tanelian,D.L.及Brose,W.G.,Anesthesiology(1991),74(5)：949-951)。此外，以皮膚貼片之形式施用之Lidoderm®當前為經FDA批准之用於皰疹後神經痛之治療(Devers,A.及Glaler,B.S.,Clin.J.Pain(2000),16(3)：205-8)。
本發明容易地提供許多不同方法來鑑別可用作治療劑之鈉通道調節劑。可使用各種活體外及活體內分析來評估鈉通道調節劑之鑑別，例如量測電流、量測膜電位、量測離子流(例如鈉或胍)、量測鈉濃度、量測第二信使及轉錄水準且使用例如電壓敏感性染料、放射性示蹤劑及膜片鉗電生理學。
一種此方案涉及針對調節鈉通道之活性的能力篩查化學試劑，藉此將其鑑別為調節劑。
描述於Bean等人，J.General Physiology(1983),83：613-642及Leuwer,M.，等人，Br.J.Pharmacol(2004),141(1)：47-54中之典型分析使用膜片鉗來研究通道之行為。此類技術為熟習此項技術者所已知，且可使用當前技術開發成低或中等通量分析以用於評價化合物調節鈉通道行為之能力。
測試化合物之通量為欲使用篩查分析之選擇中之重要考慮因素。在其中欲測試數十萬種化合物之一些策略中，不期望使用低通量裝置。然而，在其他情況下，低通量令人滿意地用於鑑別有限數目之化合物之間之重要差異。通常將需要組合分析類型以鑑別特定鈉通道調節化合物。
使用膜片鉗技術之電生理學分析接受為用於鈉通道化合物相互作用之詳細表徵之金標準，且如Bean等人，同上及Leuwer,M.，等人，同上中所描述。存在手動低通量篩查(LTS)方法，該方法每天可比較2-10種化合物；最近開發之用於每天20-50個貼片(亦即化合物)之自動中等通量篩查(MTS)之系統；及來自Molecular Devices Corporation(Sunnyvale,CA)之技術，該技術允許每天1000-3000個貼片(亦即化合物)之自動高通量篩查(HTS)。
一種自動膜片鉗系統利用平面電極技術來加速藥物發現之速率。平面電極能夠達成高電阻、細胞附著之密封，隨後與習知記錄可比較之穩定、低噪聲全細胞記錄。適合儀器為PatchXpress 7000A(Axon Instruments Inc,Union City,CA)。包括黏附細胞以及在懸浮液中自發生長之細胞的各種細胞株及培養技術針對密封成功率及穩定性分等級。穩定表現高水準相關鈉離子通道之永生化細胞(例如HEK及CHO)可適於高密度懸浮培養物。
可選擇其他分析，該等分析允許研究者鑑別阻斷通道之特定狀態(諸如開放狀態、閉合狀態或靜止狀態)或阻斷從開放至閉合、閉合至靜止或靜止至開放之化合物轉變的化合物。熟習此項技術者通常熟悉此類分析。
結合分析亦可供使用。設計包括可自Evotec OAI集團公司(Hamburg,Germany)獲得之基於傳統放射性過濾器之結合分析或基於共焦之螢光系統，兩者均為HTS。
亦可使用放射性流分析。在此分析中，用藜蘆定鹼或烏頭鹼刺激通道開放，且用毒素保持穩定化開放狀態，且藉由其防止離子流入之能力來鑑別通道阻斷劑。該分析可使用放射性22[Na]及14[C]胍鎓離子作為示蹤劑。活細胞中之FlashPlate及Cytostar-T板避免分離步驟且適用於HTS。閃爍板技術亦將此方法推進至HTS適用性。由於分析之功能方面，資訊量相當良好。
另一種形式使用自Molecular Dynamics(Amersham Biosciences,Piscataway,NJ之一個部門)獲得之FLIPR系統膜電位套組((HTS)量測膜電位之再分佈。此方法限於緩慢膜電位變化。一些問題可能由化合物 之螢光背景引起。測試化合物亦可直接影響細胞膜之流動性且導致細胞內染料濃度之增加。仍然，由於分析之功能方面，資訊量相當良好。
鈉染料可用於量測穿過通道之鈉離子流入之速率或量。此種類型之分析提供關於潛在通道阻斷劑之極高資訊量。該分析為功能性的且將直接量測Na+流入。CoroNa Red、SBFI及/或鈉綠(Molecular Probes,Inc.Eugene OR)皆可用於量測Na流入；全部為Na反應性染料。它們可與FLIPR儀器組合使用。此等染料在篩查中之用途先前尚未在文獻中描述。鈣染料也可具有呈此種形式之電位。
在另一分析中，使用基於FRET之電壓感測器來量測測試化合物直接阻斷Na流入之能力。可商購之HTS系統包括VIPRTM II FRET系統(Life Technologies，或Aurora Biosciences Corporation,San Diego,CA,Vertex Pharmaceuticals,Inc.之一個部門)，其可與也可獲自Aurora Biosciences之FRET染料結合使用。該分析量測對電壓變化之次秒級響應。對通道功能之調節劑無要求。該分析量測去極化及超極化，且提供比率計輸出用於定量。該分析之稍微較廉價MTS版本使用FLEXstationTM(Molecular Devices Corporation)結合來自Aurora Biosciences之FRET染料。測試本文所揭示化合物之其他方法亦為熟習此項技術者容易已知且可獲得的。
如此鑑別之調節劑隨後在多種活體內模型中進行測試，以確定它們是否以最小不良事件減輕疼痛(尤其慢性疼痛)或其他病狀諸如癌症及瘙癢(發癢)。下文在生物分析部分中描述之分析可用於評估本發明化合物之生物活性。
通常，本發明化合物之功效係用其IC50值(「抑制濃度-50%」)表示，其為在特定時間段內達成標靶鈉通道活性之50%抑制所需之化合物量的量度。例如，本發明之代表性化合物在本文所述之膜片電壓鉗NaV1.7電生理學分析中展現IC50之範圍為小於100奈莫耳至小於10微莫耳。
在本發明之另一態樣中，本發明化合物可在活體外或活體內研究中用作用於比較目的之例示性試劑以發現亦可用於治療本文所揭示之各種疾病或防止患上本文所揭示之各種疾病的其他化合物。
本發明之另一態樣涉及抑制生物樣品或哺乳動物(較佳人類)中之NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性，較佳NaV1.7活性，該方法包括向該哺乳動物(較佳人類)投與式(I)化合物或包含式(I)化合物之醫藥組合物或使該生物樣品與式(I)化合物或包含式(I)化合物之醫藥組合物相接觸。如本文所用之術語「生物樣品」包括但不限於細胞培養物或其提取物；自哺乳動物獲得之活檢物質或其提取物；及血液、唾液、尿、糞、精液、淚或其他體液或其提取物。
抑制生物樣品中之NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性適用於為熟習此項技術者已知之各種目的。此類目的之實例包括但不限於研究生物學及病理學現象中之鈉離子通道；及新鈉離子通道抑制劑之比較評價。
本發明化合物(或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)及/或本文所述之包含醫藥學上可接受之賦形劑及一或多種本發明化合物之醫藥組合物可用於製備用於治療哺乳動物之鈉通道介導之疾病或病狀的藥劑。
組合療法
本發明化合物可與一或多種本發明之其他化合物或一或多種其他治療劑或其任何組合有效地組合用於治療鈉通道介導之疾病及病狀。舉例而言，本發明化合物可與其他治療劑組合同時、依次或分開投與，該等治療劑包括但不限於：鴉片類鎮痛藥，例如嗎啡、海洛因、古柯鹼、氧化嗎啡、左啡諾、左洛啡烷、羥考酮、可待因、二氫可待因、右丙氧芬、納美芬、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、哌替啶(meripidine)、美沙酮、納洛芬、納洛酮、納曲酮、丁丙諾啡、布托啡諾、納布啡及鎮痛新；非鴉片鎮痛藥，例如對乙醯胺基酚、水楊酸鹽(例如阿司匹林)；非類固醇消炎藥物(NSAID)，例如布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、塞來昔布、雙氯芬酸、二氟尼柳(diflusinal)、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸鈉、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奧沙 拉嗪、奧沙普秦、苯基丁氮酮、吡羅昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美汀及佐美酸；抗驚厥藥，例如卡巴馬平、奧卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸鹽、托吡酯、加巴噴丁及普瑞巴林；抗抑鬱劑，諸如三環抗抑鬱劑，例如阿米替林、氯米帕明、地昔帕明(despramine)、丙咪嗪及去甲替林；COX-2選擇性抑制劑，例如塞來昔布、羅非昔布、帕瑞昔布、伐地昔布、地拉昔布、依托昔布及羅美昔布；α-腎上腺素，例如多沙唑嗪、坦索羅辛、可尼丁、胍法新、右旋美托咪啶(dexmetatomidine)、莫達非尼及4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；巴比妥酸鹽鎮靜劑，例如異戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥、他布比妥、硫戊巴比妥(theamylal)及戊硫代巴比妥；速激肽(NK)拮抗劑，特定言之NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(αR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苄基)]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮雜芳辛并[2,1-g][1,7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、達匹坦或3-[[2-甲氧基5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基胺基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；煤焦油鎮痛藥，特定言之對乙醯胺基酚；血清素再吸收抑制劑，例如帕羅西汀、舍曲林、諾氟西汀(氟西汀去甲基代謝物)、代謝物去甲基舍曲林、'3氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、西酞普蘭代謝物去甲基西酞普蘭、依他普侖、d,l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、達泊西汀、萘法唑酮、西文氯胺、曲唑酮及氟西汀；去甲腎上腺素(noradrenaline/norepinephrine)再攝取抑制劑，例如馬普替林、洛非帕明、米氮平、羥丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林、安非他酮、安非他酮代謝物羥基安非他酮、諾米芬新及維洛沙嗪(Vivalan®))，尤 其選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，諸如瑞波西汀，特定言之(S,S)-瑞波西汀及文拉法辛度洛西汀神經鬆弛劑鎮靜劑/抗焦慮劑；雙血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，諸如文拉法辛、文拉法辛代謝物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普侖及丙咪嗪；乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；5-HT3拮抗劑，諸如昂丹司瓊(ondansetron)；代謝型麩胺酸受體(mGluR)拮抗劑；局部麻醉劑，諸如墨西律定及利多卡因；皮質類固醇，諸如地塞米松；抗心律不整劑，例如墨西律定及苯妥英；毒蕈鹼拮抗劑，例如托特羅定、丙哌維林、曲司氯銨(tropsium t chloride)、達非那新、索利那新、替米維林及異丙托銨；大麻素類；辣椒素受體促效劑(例如，樹酯毒素(resinferatoxin))或拮抗劑(例如，辣椒平(capsazepine))；鎮靜劑，例如，格魯米特、美普巴、安眠酮及氯醛比林；抗焦慮劑，諸如苯并二氮呯，抗抑鬱劑，諸如米氮平，局部藥劑(例如，利多卡因、辣椒素及樹酯毒素(resiniferotoxin))；肌肉鬆弛劑，諸如苯并二氮呯類、巴氯芬、卡立普多、氯若沙宗、環苄普林、美索巴莫及鄰甲苯海拉明(orphrenadine)；抗組胺劑或H1拮抗劑；NMDA受體拮抗劑；5-HT受體促效劑/拮抗劑；PDEV抑制劑；Tramadol®；膽鹼能(菸鹼)鎮痛藥；α-2-δ配位體； 前列腺素E2亞型拮抗劑；白三烯B4拮抗劑；5-脂肪加氧酶抑制劑；及5-HT3拮抗劑。
可使用此類組合治療及/或預防之鈉通道介導之疾病及病狀包括但不限於疼痛、中樞及周邊介導之急性、慢性、神經性疼痛以及伴有疼痛之其他疾病及其他中樞神經病症諸如癲癇、焦慮、抑鬱及雙極性疾病；或心血管病症，諸如心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動；神經肌肉病症諸如不寧腿症候群及肌肉麻痹或破傷風；針對中風、神經創傷及多發性硬化之神經保護；及通道病，諸如肢端紅痛症及家族性直腸疼痛症候群。
如本文所用，「組合」係指一或多種本發明化合物與一或多種本發明之其他化合物或一或多種另外治療劑之任何混合物或排列。除非上下文另外明確說明，否則「組合」可包括本發明化合物與一或多種治療劑之同時或依次遞送。除非上下文另外明確說明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之劑型。除非上下文另外明確說明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之投藥途徑。除非上下文另外明確說明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之調配物。劑型、投藥途徑及醫藥組合物包括但不限於本文所述之彼等。
將參照以下實例更充分理解本發明。然而，其不應視為限制本發明之範疇。
實例
此等實例用於對熟練技藝人士提供指導來製備及使用本發明之化合物、組合物及方法。雖然描述了本發明之特定實施例，但熟練技藝人士將瞭解可在不背離本發明之精神及範疇的情況下作出各種修改及變化。
在所描述實例中之化學反應可易於改適以製備許多其他本發明化合物，且製備本發明化合物之代替性方法視為在本發明之範疇內。舉例而言，可藉由對於熟習此項技術者而言顯而易知之修改來成功進行根據本發明之非例示性化合物之合成，例如藉由適當保護干擾基團、藉由利用此項技術中已知之不同於所述試劑之其他適合試劑、及/或藉由對反應條件進 行常規修改。
在一些實例中，除非另外指示，否則全部溫度以攝氏度闡述。可商購試劑係購自供應商，諸如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，且除非另外指示，否則不經進一步純化即使用。以下闡述之反應通常在正氮氣或氬氣壓力下或用乾燥管(除非另外陳述)在無水溶劑中進行，且反應燒瓶通常配備有橡膠隔墊以經由注射器引入基質及試劑。玻璃器皿係經烘箱乾燥及/或加熱乾燥。使用三甲基矽烷(TMS)或殘餘非氘化溶劑峰作為參照標準，以氘化CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶劑溶液形式獲得1H NMR光譜(以ppm報導)。當報導峰多重性時，使用以下縮寫：s(單峰)，d(雙重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(增寬)，dd(兩組雙重峰)，dt(兩組三重峰)。偶合常數在給出時係以Hz(赫茲)報導。
用於描述試劑、反應條件或設備之所有縮寫意欲與「標準縮寫及頭字語清單」中闡述之定義一致。使用ChemDraw命名程式之結構命名特徵來獲得本發明離散化合物之化學名稱。
LCMS分析方法
使用三種不同LC/MS條件分析最終化合物，其中UV偵測器在214nm及254nm下監測，且質譜以ESI+離子化模式110-800amu掃描。
LC/MS方法A(8.0分鐘LC-MS運行)：XBridge C18管柱(4-6×50mm，3.5μm，40℃)；移動相：A=於水中之10mM碳酸氫銨；B=乙腈；梯度：0.0-8.0分鐘，5%-95% B；流速=1.2mL/分鐘。
LC/MS方法B(8.0分鐘LC-MS運行)：XBridge C18管柱(4.6×50mm，3.5μm，40℃)；移動相：A=於水中之0.1%氨；B=乙腈；梯度：0.0-8.0分鐘，5%-95% B；流速=1.2mL/分鐘。
LC/MS方法C(8.0分鐘LC-MS運行)：XBridge C18管柱(4.6×50mm，3.5μm，40℃)；移動相：A=於水中之0.1% TFA；B=乙腈；梯度：0.0-8.0分鐘，5%-95% B；流速=1.2mL/分鐘。
LC/MS方法D：Agilent SB C18，2.1×30mm，1.8μm；移動相：A水(0.05% TFA)，B CH3CN(0.05% TFA)；梯度：3% B(0.3分鐘)，接 著3%-95% B(6.5分鐘)，95% B(1.5分鐘)；流速：0.4mL/分鐘；烘箱溫度25℃。
LC/MS方法E：Acquity BEH C18，2.1×50mm，1.8μm；移動相：A水(0.1% FA)，B CH3CN(0.1% FA)；梯度：3% B(0.4分鐘)，接著3%-95% B(7.5分鐘)，95% B(0.5分鐘)；流速：0.5mL/分鐘；烘箱溫度25℃。
縮寫
Figure 105131425-A0202-12-0094-1239
TEA 三乙胺
實例1
Figure 105131425-A0202-12-0095-1240
2,5-二氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0095-1241
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0095-1242
4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-2,5-二氟苯甲酸甲酯
在CO氛圍下在80℃下攪拌4-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(500mg，0.99mmol)、氧基二- 2,1-伸苯基)雙(二苯基膦(125mg，0.23mmol)、碳酸銫(643mg，1.98mmol)及二乙酸鈀(25mg，0.11mmol)於MeOH(1.25mL)及1,4-二噁烷(25mL)中之混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用於石油醚中之50% EtOAc溶離)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之所要產物(300mg，62.6%)。LCMS(ESI)m/z：508.1[M+Na]+。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0096-1243
4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-2,5-二氟苯甲酸甲酯
將三氟乙酸(5mL)添加至4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基]-2,5-二氟-苯甲酸甲酯(1.2g，2.47mmol)於DCM(20mL)中之溶液且在25℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮至乾且不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：336.1[M+H]+。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0096-1244
2,5-二氟-4-(羥甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
向2,5-二氟-4-(1,2,4-噻二唑-5-基胺磺醯基)苯甲酸甲酯(820mg，2.45mmol)於MeOH(50mL)中之溶液添加硼氫化鈉(929mg，24.5mmol)。在25℃下攪拌反應混合物2小時且濃縮至乾。藉由Combiflash(於0.1% FA中之20%-50% MeCN)純化粗物質以得到呈白色固體狀之所要產物(500mg，66.5%)。LCMS(ESI)m/z：308.0[M+H]+。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0096-1245
4-(氯甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
在90℃下攪拌2,5-二氟-4-(羥甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(200mg，0.65mmol)於亞硫醯氯(15mL)中之溶液16小時。濃縮反應混合物以得到白色固體(200mg，94%)且不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：326.0[M+H]+。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0097-1246
2,5-二氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
在80℃下在N2下攪拌4-(氯甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(100mg，0.31mmol)、2-苯基哌啶鹽酸鹽(70mg，0.36mmol)、碘化鈉(70mg，0.46mmol)及碳酸鉀(130mg，0.94mmol)於MeCN(5mL)中之混合物2小時。將反應混合物濃縮至乾，用DMF(4mL)稀釋且過濾。藉由製備型HPLC(於0.05% FA中之30%-50% MeCN)純化濾液以得到呈白色固體狀之所要產物(90mg，65.1%)。LCMS(ESI)方法C：RT=4.09分鐘，m/z：451.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.10(s,1H),7.48-7.28(m,7H),3.67(s,2H),3.15-3.09(m,3H),1.78-1.43(m,6H)。
實例2
Figure 105131425-A0202-12-0097-1247
(S)-4-((4,4-二甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0098-1248
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0098-1249
1-氯-4,4-二甲基哌啶
向4,4-二甲基哌啶(2.2g，19.5mmol)於無水乙醚(40mL)中之溶液添加N-氯丁二醯亞胺(3.4g，23.4mmol)且在室溫下攪拌溶液2小時。將反應混合物過濾，用水(20mL)洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。溶液直接用於下一步驟。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0098-1250
(S)-4,4-二甲基-2-苯基哌啶
在室溫下向1-氯-4,4-二甲基哌啶乙醚之上述溶液逐滴添加苯基鋰(11.7mL，23.4mmol)。在添加完成之後，在室溫下攪拌溶液16小時。將反應用水(40mL)淬滅，用乙醚(40mL)萃取，經無水硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由Combiflash(用於4% NH4HCO3中之0%~8% MeCN溶離)純化粗物質以得到呈黃色油狀之目標產物(280mg，在兩個步驟中8%)。藉由對掌性 SFC使鏡像異構物與外消旋物分離。第二溶離級分被任意歸屬為(S)-4,4-二甲基-2-苯基哌啶(40mg，0.21mmol)。對掌性HPLC(管柱：AS-H，4.6×250mm，5μm；移動相：A：超臨界CO2，B：MeOH(0.2%氨)，A：B=85：15；流速：3.0mL/分鐘；管柱溫度：39.9℃；RT=2.45分鐘)。LCMS(ESI)m/z：190.1[M+H]+。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0099-1251
(S)-4-((4,4-二甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1之步驟5中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法C：RT=5.23分鐘，m/z 479.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.12(s,1H),7.49-7.33(m,7H),3.48-3.46(m,1H),3.37-3.35(m,2H),3.27-3.25(m,2H),1.62-1.41(m,4H),1.08(s,3H),0.94(s,3H)。
實例3
Figure 105131425-A0202-12-0099-1252
(R)-4-((4,4-二甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例2中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為(R)-4-((4,4-二甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=5.21分鐘，m/z 479.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.12(s,1H),7.49-7.33(m,7H),3.48-3.46(m,1H),3.37-3.35(m,2H),3.27-3.25(m,2H),1.62-1.41(m,4H),1.08(s,3H),0.94(s,3H)。
實例4
Figure 105131425-A0202-12-0100-1253
2,5-二氟-4-(((2S,4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0100-1254
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0100-1255
2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶
在N2氛圍下向2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(2.0g，8.85mmol)、苯基硼酸(1.1g，9.02mmol)於乙醇(40mL)及水(10mL)中之混合物添加二乙酸鈀(0.1g，0.45mmol)及碳酸鉀(3.66g，26.5mmol)。在80℃下攪拌反應混合物16小時，隨後過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(用於石油醚中之10% EtOAc溶離)純化粗物質以得到呈黃色油狀之所要產物(1.38g，69.8%)。LCMS(ESI)：m/z 224.1[M+H]+。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0101-1256
(2S,4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶
在25℃下在氫氣氛圍下攪拌2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.24mmol)及Pd/C(10%)(50mg，2.24mmol)於乙酸(20mL)中之混合物48小時。將反應混合物過濾，用EtOAc(20mL)稀釋且在真空中濃縮。藉由Combiflash層析(用於0.1% FA中之0%~20% MeCN溶離)純化殘餘物。藉由對掌性SFC使鏡像異構物與外消旋物分離。第二溶離級分被任意歸屬為(2S,4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶(70mg，0.29mmol，13.1%)。對掌性HPLC(管柱：AD-H，4.6×250mm，5μm；移動相：A：超臨界CO2，B：MeOH(0.2%氨)，A：B=90：10；流速：3.0mL/分鐘；管柱溫度：40.3℃；RT=1.97分鐘)。LCMS(ESI)m/z：230.1[M+H]+。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0101-1257
2,5-二氟-4-(((2S,4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1之步驟5中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法A：RT=4.77分鐘，m/z 519.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.20(s,1H),7.45-7.24(m,7H),3.52-3.48(m,2H),3.18-3.15(m,1H),2.96-2.93(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.25-2.18(m,1H),1.87-1.84(m,2H),1.61-1.55(m,2H)。
實例5
Figure 105131425-A0202-12-0102-1258
2,5-二氟-4-(((2R,4S)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例4中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為2,5-二氟-4-(((2R,4S)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法A：RT=4.76分鐘，m/z 519.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.44(s,1H),7.53-7.27(m,7H),3.56-3.51(m,2H),3.14-3.12(m,2H),2.58-2.57(m,1H),2.45(m,1H),1.90-1.84(m,2H),1.64-1.62(m,2H)。
實例6
Figure 105131425-A0202-12-0102-1259
2,5-二氟-4-(((2S,4R)-4-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例4中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為2,5-二氟-4-(((2S,4R)-4-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=4.17分鐘，m/z 465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.13(s,1H),7.49-7.31(m,7H),3.70-3.60(m,3H),3.13(m,2H),1.81-1.70(m,3H),1.35-1.33(m,2H),0.90(d,J=6.0Hz,3H)。
實例7
Figure 105131425-A0202-12-0102-1260
2,5-二氟-4-(((2R,4S)-4-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例4中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為2,5-二氟-4-(((2R,4S)-4-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=4.17分鐘，m/z 465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.13(s,1H),7.49-7.31(m,7H),3.70-3.50(m,3H),3.13(m,2H),1.81-1.70(m,3H),1.35-1.33(m,2H),0.91(d,J=6.0Hz,3H)。
實例8
Figure 105131425-A0202-12-0103-1261
(R)-2,5-二氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為(R)-2,5-二氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=3.84分鐘，m/z 451.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.7(brs,1H),7.95(s,1H),7.48-7.24(m,7H),3.51-3.47(m,1H),3.23-3.15(m,2H),2.95-2.86(m,1H),2.33-2.31(m,1H),1.75-1.56(m,5H),1.44-1.35(m,1H)。
實例9
Figure 105131425-A0202-12-0103-1262
(S)-2,5-二氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為(S)-2,5-二氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=3.87分鐘，m/z 451.1[M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ 12.7(brs,1H),7.90(s,1H),7.40-7.19(m,7H),3.47-3.43(m,1H),3.25-3.20(m,2H),3.08-3.04(m,1H),2.84-2.81(m,1H),1.74-1.39(m,5H),1.36-1.33(m,1H)。
實例10
Figure 105131425-A0202-12-0104-1263
(R)-2,5-二氟-4-((2-(嗒嗪-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0104-1264
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0104-1265
6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
在-78℃下向2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0g，5mmol)於乾燥THF(20mL)中之溶液逐滴添加於THF中之雙(三甲基矽烷基)胺化鉀(3mL，6mmol)。在1小時後，在-78℃下緩慢添加於乾燥THF(20mL)中 之1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(3.6g,10mmol)。攪拌所得混合物1小時，藉由飽和氯化銨(20mL)及EtOAc(40mL)淬滅，用EtOAc(30mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(用於石油醚中之0%~30% EtOAc溶離)純化粗物質以得到呈淺黃色固體狀之所要產物(1.1g，66%)。LCMS m/z：276.0[M-55]+。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0105-1266
6-(嗒嗪-4-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
在60℃下攪拌6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(500mg，1.5mmol)、4-(三丁基錫烷基)嗒嗪(666mg，1.8mmol)、氟化銫(186mg，3.0mol)及肆(三苯基膦)鈀(140mg，0.12mmol)於乾燥DMF(20mL)中之混合物2小時。將反應混合物用水(30mL)淬滅，用EtOAc(50mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Combiflash(用於4% NH4HCO3中之0%~35% MeCN溶離)純化粗物質以得到呈黃色油狀之所要產物(160mg，40%)。LCMS m/z：262.0[M+H]+。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0105-1267
(R)-2-(嗒嗪-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在50℃下攪拌6-(嗒嗪-4-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(160mg，0.6mmol)、甲酸銨(380mg，6mmol)及Pd/C(30mg，10%)於EtOH(20mL)中之混合物4小時。過濾反應混合物且濃縮。藉由對掌性SFC使鏡像異構物與粗外消旋物分離。第一溶離級分被任意歸屬為(R)-2-(嗒嗪-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(60mg，37%)。對掌性HPLC(管柱：OZ-H，4.6×250mm，5μm；移動相：A：超臨界CO2，B：MeOH(0.2%氨)，A：B=70：30； 流速：3.0mL/分鐘；管柱溫度：40.1℃；RT=2.43分鐘)。LCMS m/z：264.0[M+H]+。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0106-1268
(R)-4-(哌啶-2-基)嗒嗪
在室溫下攪拌(R)-2-(嗒嗪-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(60mg，0.23mmol)於三氟乙酸(10mL)及DCM(15mL)中之溶液攪拌1小時。在減壓下移除溶劑且粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS m/z：164.0[M+H]+。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0106-1269
(R)-2,5-二氟-4-((2-(嗒嗪-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1之步驟5中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法A：RT=4.06分鐘，m/z 453.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.29(s,1H),9.12(brs,1H),8.03(s,1H),7.82(brs,1H),7.51-7.47(m,1H),7.37-7.34(m,1H),3.49-3.43(m,2H),3.28-3.26(m,1H),3.01-2.98(m,1H),2.21-2.18(m,1H),1.84-1.81(m,2H),1.71-1.60(m,4H)。
實例11
Figure 105131425-A0202-12-0106-1270
(S)-2,5-二氟-4-((2-(嗒嗪-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例10中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為(S)-2,5-二氟-4-((2-(嗒嗪-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法A：RT=4.09分鐘，m/z 453.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.30(s,1H),9.12(brs,1H),7.97(s,1H),7.83(brs,1H),7.52-7.49(m,1H),7.34-7.32(m,1H),3.49-3.43(m,2H),3.27-3.26(m,1H),2.99-2.96(m,1H),2.19-2.16(m,1H),1.84-1.81(m,2H),1.70-1.55(m,4H)。
實例12
Figure 105131425-A0202-12-0107-1271
(R)-4-((2-(2-胺基吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0107-1272
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0107-1273
2'-((第三丁氧基羰基)胺基)-5,6-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1(4H)-甲酸第三丁酯
在80℃下在N2下攪拌4-溴吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.0g，3.7mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.1g，3.7mml)、乙酸鈀(66mg，0.3mmol)、三苯基膦(94mg，0.36mmol)及磷酸鉀(2.4g，11.1mmol)於1,4-二噁烷(20mL)及水(1mL)中之混合物16小時。將反應混合物用水(30mL)及EtOAc(30mL)淬滅，用EtOAc(20mL×2)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Combiflash(用於4% NH4HCO3中之0%~35% MeCN溶離)純化粗物質以得到呈白色固體之所要產物(320mg，24%)。LCMS m/z：376.0[M+H]+。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0108-1274
(R)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
如在實例10之步驟3中般合成該化合物。藉由對掌性SFC使鏡像異構物與粗外消旋物分離。第一溶離級分被任意歸屬為(R)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。對掌性HPLC(管柱：(R,R)-Whelk-O1，4.6×250mm，5μm；移動相：A：超臨界CO2，B：MeOH(0.2%氨)，A：B=85：15；流速：3.0mL/分鐘；管柱溫度：39.9℃；RT=2.88分鐘)。LCMS m/z：378.0[M+H]+。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0108-1275
(R)-4-(哌啶-2-基)吡啶-2-胺
如在實例10之步驟4中般合成該化合物。LCMS m/z：178.0[M+H]+。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0109-1276
(R)-4-((2-(2-胺基吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1之步驟5中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法C：RT=4.02分鐘，m/z 467.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.90(s,1H),7.83(d,J=5.6Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),6.82-6.80(m,2H),6.71-6.70(m,2H),3.47-3.44(m,1H),3.16-3.10(m,2H),2.80-2.78(m,1H),2.02-1.98(m,1H),1.73-1.67(m,2H),1.48-1.30(m,4H)。
實例13
Figure 105131425-A0202-12-0109-1277
(S)-4-((2-(2-胺基吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例12中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為(S)-4-((2-(2-胺基吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=3.93分鐘，m/z 467.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.90(s,1H),7.83(d,J=6.0Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),6.82-6.79(m,2H),6.61-6.60(m,2H),3.47-3.44(m,1H),3.12-3.08(m,2H),2.81-2.79(m,1H),2.02-1.98(m,1H),1.73-1.67(m,2H),1.48-1.30(m,4H)。
實例14
Figure 105131425-A0202-12-0110-1278
(R)-2,5-二氟-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為(R)-2,5-二氟-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺LCMS(ESI)方法A：RT.=4.45分鐘，m/z 455.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.25(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.37-7.29(m,2H),6.32(s,1H),3.86(s,3H),3.60-3.44(m,3H),3.00-2.95(m,1H),1.85-1.38(m,7H)。
實例15
Figure 105131425-A0202-12-0110-1279
(S)-2,5-二氟-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為(S)-2,5-二氟-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法A：RT=4.40分鐘，m/z 455.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.19(s,1H),7.51-7.47(m,1H),7.36(s,1H),7.31-7.27(s,1H),6.29(s,1H),3.86(s,3H),3.59-3.45(m,3H),2.98-2.92(m,1H),1.77-1.44(m,7H)。
實例16
Figure 105131425-A0202-12-0111-1280
2,5-二氟-4-((R)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0111-1281
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0111-1282
N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(1-乙氧基乙烯基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
向4-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(5.0g，9.87mmol)及二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(1.04g，1.48mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之混合物添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(4.3 g，11.8mmol)。在90℃下在N2下攪拌反應混合物4小時且濃縮至乾。藉由矽膠層析(用於石油醚中之50% EtOAc溶離)純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之目標化合物(4.0g，81.4%)。LCMS(ESI)m/z：520.1[M+Na]+。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0112-1283
4-乙醯基-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
向N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-(1-乙氧基乙烯基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(900mg，1.81mmol)於DCM(20mL)中之溶液添加三氟乙酸(5mL)且在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮至乾且粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：320.1[M+H]+。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0112-1284
2,5-二氟-4-(1-羥乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
在0℃下將4-乙醯基-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(500mg，1.57mmol)溶解於硼烷-四氫呋喃複合物(10mL，10mmol)中。在25℃下攪拌反應混合物1小時，藉由MeOH(10mL)淬滅且濃縮至乾。藉由Combiflash(於0.1% FA中之20%-50% MeCN)純化粗物質以得到呈白色固體狀之所要產物(130mg，25.8%)。LCMS(ESI)m/z：322.0[M+H]+。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0112-1285
4-(1-氯乙基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
在90℃下攪拌2,5-二氟-4-(1-羥乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基) 苯磺醯胺(130mg，0.40mmol)於亞硫醯氯(5mL)中之溶液16小時。濃縮反應混合物且粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：340.1[M+H]+。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0113-1286
2,5-二氟-4-((R)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1之步驟5中般合成該化合物。藉由對掌性SFC使立體異構物與外消旋物分離。第一溶離級分被任意歸屬為2,5-二氟-4-((R)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。對掌性HPLC(管柱：OZ-H，4.6×250mm，5μm；移動相：A：超臨界CO2，B：MeOH(0.2%氨)，A：B=70：30；流速：3mL/分鐘；管柱溫度：40℃；RT=3.89分鐘)。LCMS(ESI)方法C：RT=4.41分鐘，m/z：465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.17(s,1H),7.51-7.31(m,7H),4.33-4.34(m,1H),3.48-3.23(m,3H),1.74-1.34(m,9H)。
實例17
Figure 105131425-A0202-12-0113-1287
2,5-二氟-4-((S)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例16中般合成該化合物。立體異構物被任意歸屬為2,5-二氟-4-((S)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=4.28分鐘，m/z：465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.02(s,1H),7.56-7.49(m,7H),4.60-4.34(m,2H),3.38-3.23 (m,2H),2.08-1.46(m,9H)。
實例18
Figure 105131425-A0202-12-0114-1288
2,5-二氟-4-((R)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例16中般合成該化合物。立體異構物被任意歸屬為2,5-二氟-4-((R)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=4.28分鐘，m/z：465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：7.89(s,1H),7.41-7.21(m,7H),3.94-3.92(m,1H),3.45-3.23(m,1H),2.58-2.56(m,1H),2.34-2.27(m,1H),1.70-1.51(m,4H),1.37-1.14(m,2H),1.13(d,J=6.8Hz,3H)。
實例19
Figure 105131425-A0202-12-0114-1289
2,5-二氟-4-((S)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例16中般合成該化合物。立體異構物被任意歸屬為2,5-二氟-4-((S)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=4.32分鐘，m/z：465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：7.89(s,1H),7.38-7.10(m,7H),4.05-4.04(m,1H),3.44-3.34(m,3H),1.63-1.56(m,5H),1.28(d,J=6.8Hz,3H),1.13-1.12(m,1H)。
實例20
Figure 105131425-A0202-12-0115-1290
2,5-二氟-4-(((2R,5R)-5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例4中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為2,5-二氟-4-(((2R,5R)-5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=4.04分鐘，m/z 465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.14(s,1H),7.47-7.30(m,7H),3.64-3.60(m,2H),3.17-3.10(m,3H),1.78-1.76(m,4H),1.14-1.13(m,1H),0.86(d,J=6.0Hz,3H)。
實例21
Figure 105131425-A0202-12-0115-1291
2,5-二氟-4-(((2S,5S)-5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例4中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為2,5-二氟-4-(((2S,5S)-5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=4.05分鐘，m/z 465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.17(s,1H),7.50-7.31(m,7H),3.69-3.67(m,2H),3.17-3.16(m,3H),1.80-1.77(m,4H),1.20-1.15(m,1H),0.86(d,J=6.4Hz,3H)。
實例22
Figure 105131425-A0202-12-0115-1292
2,5-二氟-4-(((2R,3S)-3-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5- 基)苯磺醯胺
如在實例4中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為2,5-二氟-4-(((2R,3S)-3-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=4.82分鐘，m/z 465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.18(s,1H),7.51-7.28(m,7H),3.75-3.68(m,1H),3.45-3.38(m,3H),3.07-2.95(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.81-1.42(m,4H),0.79(d,J=6.8Hz,3H)。
實例23
Figure 105131425-A0202-12-0116-1293
2,5-二氟-4-(((2S,3R)-3-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例4中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為2,5-二氟-4-(((2S,3R)-3-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=4.81分鐘，m/z 465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.24(s,1H),7.55-7.31(m,7H),3.79-3.71(m,1H),3.49-3.39(m,3H),3.09-3.01(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.80-1.47(m,4H),0.79(d,J=6.8Hz,3H)。
實例24
Figure 105131425-A0202-12-0116-1294
(R)-4-((2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為(R)-4-((2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯 磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=2.68分鐘，m/z 441.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.63(brs,1H),7.90(s,1H),7.57-7.23(m,4H),3.33-3.26(m,3H),3.07-3.05(m,2H),1.78-1.76(m,6H)。
實例25
Figure 105131425-A0202-12-0117-1295
(S)-4-((2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為(S)-4-((2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=2.64分鐘，m/z 441.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.70(brs,1H),7.89(s,1H),7.58-7.22(m,4H),3.40-3.38(m,3H),3.07-3.06(m,2H),1.72-1.68(m,6H)。
實例26
Figure 105131425-A0202-12-0117-1296
(R)-4-((2-(1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為(R)-4-((2-(1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=2.87分鐘，m/z 441.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.04(brs,1H),7.98(s,1H),7.75(s,1H),7.49-7.45(m,1H),7.32-7.28(m,1H),6.38(s,1H),4.12-3.67(m,3H),3.15-3.14(m,1H),1.89-1.71(m,6H),1.50-1.49(m,1H)。
實例27
Figure 105131425-A0202-12-0118-1297
(S)-4-((2-(1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為(S)-4-((2-(1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=2.88分鐘，m/z 441.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.13(brs,1H),8.01(s,1H),7.77(s,1H),7.51-7.47(m,1H),7.32-7.28(m,1H),6.40(s,1H),4.40-3.74(m,3H),3.18-3.01(m,1H),1.92-1.52(m,7H)。
實例28
Figure 105131425-A0202-12-0118-1298
2,5-二氟-4-(((2S,4R)-4-氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0119-1299
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0119-1300
4-側氧基-2-苯基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苄酯
在-78℃下向4-甲氧基吡啶(10.0g，91.6mmol)於THF(500mL)中之溶液逐滴添加氯甲酸苄酯(15.6g，91.6mmol)且攪拌30分鐘。隨後在-78℃下將THF中之苯基溴化鎂(110mL，2M，110mmol)緩慢添加至混合物。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，溫至室溫且攪拌30分鐘。隨後將其藉由HCl(2M，400mL)淬滅且在減壓下移除有機溶劑。過濾殘餘物以得到呈白色固體狀之所要產物(28g，99.4%)。LCMS(ESI)m/z：330.1[M+Na]+。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0119-1301
4-側氧基-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯
向4-側氧基-2-苯基-2,3-二氫吡啶-1-甲酸苄酯(4.0g，13.0 mmol)於乙酸(30mL)中之溶液緩慢添加鋅粉(21.1g，325.4mmol)。在90℃下攪拌反應混合物2小時，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(用於石油醚中之10% EtOAc溶離)純化粗物質以得到呈白色固體狀之所要產物(2.4g，59.6%)。LCMS(ESI)m/z：310.0[M+H]+。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0120-1302
4-羥基-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯
向4-側氧基-2-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯(3.1g，10.0mmol)於MeOH(15mL)中之溶液緩慢添加硼氫化鈉(1.9g，50.1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(用於石油醚中之10% EtOAc溶離)純化粗物質以得到呈白色固體狀之所要產物(3g，96.2%)。LCMS(ESI)m/z：312.0[M+H]+。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0120-1303
(2S,4R)-4-氟-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下在氬氣下將雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(6.63g，30.0mmol)逐滴添加至4-羥基-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯(3.1g，10.0mmol)於DCM(100mL)中之溶液。在0℃下在室溫下攪拌反應混合物18小時，用飽和碳酸氫鈉(1.0L)及DCM(200mL)淬滅。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用於石油醚中之20%~30% EtOAc溶離)純化殘餘物以得到順式-4-氟-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯(360mg，11.5%)及反式-4-氟-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯(300mg，9.6%)。
藉由對掌性SFC使鏡像異構物與順式-混合物分離。第一溶離級分被任意歸屬為(2S,4R)-4-氟-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯(160mg)。對掌性 HPLC(管柱：AD-H，4.6×250mm，5μm；移動相：A：超臨界CO2，B：MeOH(0.2%氨)，A：B=80：20；流速：3.0mL/分鐘；管柱溫度：39.4℃；RT=2.59分鐘)。LCMS(ESI)m/z：314.1[M+H]+。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0121-1304
(2S,4R)-4-氟-2-苯基哌啶
在室溫下在氫氣氛圍下攪拌(2S,4R)-4-氟-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯(160mg，0.51mmol)及Pd/C(10mg，10%)於EtOH(5.0mL)中之混合物18小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮以得到呈黃色油狀之所要產物(80mg，87%)。LCMS(ESI)m/z：180.1[M+H]+。
步驟6
Figure 105131425-A0202-12-0121-1305
2,5-二氟-4-(((2S,4R)-4-氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1之步驟5中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法C：RT=4.86分鐘，m/z 469.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(s,1H),7.47-7.26(m,7H),4.71-4.62(m,1H),3.47-3.45(m,2H),3.20-3.10(m,2H),2.12-2.04(m,3H),1.76-1.75(m,2H)。
實例29
Figure 105131425-A0202-12-0121-1306
2,5-二氟-4-(((2R,4S)-4-氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例28中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為2,5-二氟-4-(((2R,4S)-4-氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=4.90分鐘，m/z 469.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(s,1H),7.43-7.25(m,7H),4.71-4.62(m,1H),3.48-3.45(m,2H),3.10-2.90(m,2H),2.12-2.10(m,3H),1.76-1.74(m,2H)。
實例30
Figure 105131425-A0202-12-0122-1307
2,5-二氟-4-(((2R,4R)-4-氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例28中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為2,5-二氟-4-(((2R,4R)-4-氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=4.32分鐘，m/z 469.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.30(s,1H),7.49-7.27(m,7H),5.02-4.97(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.59-3.55(m,2H),2.80-2.78(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.02-1.90(m,4H)。
實例31
Figure 105131425-A0202-12-0122-1308
2,5-二氟-4-(((2S,4S)-4-氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例28中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為2,5-二氟-4-(((2S,4S)-4-氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺 醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=4.32分鐘，m/z 469.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.25(s,1H),7.47-7.24(m,7H),5.02-4.96(m,1H),3.72-3.70(m,1H),3.57-3.53(m,2H),2.75-2.73(m,1H),2.53-2.50(m,1H),2.00-1.86(m,4H)。
實例32
Figure 105131425-A0202-12-0123-1309
(S)-4-((4,4-二氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0123-1310
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0123-1311
(S)-4,4-二氟-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下在氬氣下將雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(7.12g，32.2mmol)逐滴添加至4-側氧基-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯(2.0g，6.45mmol)於DCM(30mL)中之溶液。在0℃下在室溫下攪拌反應混合物18小時，用飽和碳酸氫鈉(1.0L)及DCM(200mL)淬滅。將有機相經無水硫酸鈉乾燥， 過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用於石油醚中之30% EtOAc溶離)純化殘餘物以得到呈黃色油狀之外消旋物。藉由對掌性SFC使鏡像異構物與外消旋物分離。第一溶離級分被任意歸屬為(S)-4,4-二氟-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯(320mg，14.9%)。對掌性HPLC(管柱：AD-H，4.6×250mm，5μm；移動相：A：超臨界CO2，B：MeOH(0.2%氨)，A：B=65：35；流速：3.0mL/分鐘；管柱溫度：40.1℃；RT=2.02分鐘)。LCMS(ESI)m/z：332.1[M+H]+。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0124-1312
(S)-4,4-二氟-2-苯基哌啶
如在實例28之步驟5中般合成該化合物。LCMS(ESI)m/z 198.1[M+H]+。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0124-1313
(S)-4-((4,4-二氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1之步驟5中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法C：RT=5.59分鐘，m/z 487.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.27(s,1H),7.51-7.40(m,3H),7.31-7.28(m,4H),3.72-3.70(m,2H),3.58-3.47(m,2H),3.26-3.22(m,1H),2.97-2.85(m,1H),2.40-2.36(m,1H),2.14-2.08(m,2H)。
實例33
Figure 105131425-A0202-12-0125-1314
(R)-4-((4,4-二氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例32中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為(R)-4-((4,4-二氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=5.63分鐘，m/z 487.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.27(s,1H),7.51-7.40(m,3H),7.30-7.29(m,4H),3.71-3.70(m,2H),3.58-3.47(m,2H),3.25-3.20(m,1H),2.97-2.85(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.12-2.05(m,2H)。
實例34
Figure 105131425-A0202-12-0125-1315
2,5-二氟-4-(((2S,4S)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0126-1316
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0126-1317
(S)-2-甲基-N-(1-苯基亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺
在N2下向(S)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(5.0g，41.3mmol)及苯乙酮(5.31mL，45.4mmol)於THF中之混合物緩慢添加異丙醇鈦(21.9mL，82.5mmol)。在90℃下攪拌反應混合物2小時且在真空中濃縮。藉由層析(用於石油醚中之10% EtOAc溶離)純化粗物質以得到所要產物(6.9g，74.8%)。LCMS(ESI)m/z：224.0[M+H]+。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0126-1318
(R)-5-(((S)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-5-苯基-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
在-78℃下向(S)-2-甲基-N-(1-苯基亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(4.5g，20.2mmol)於乾燥THF(50mL)中之溶液緩慢添加於THF中之二異丙基胺鋰(25.2mL，2M，50.5mmol)。在1小時後，添加4,4,4-三氟巴豆酸乙酯(5.09g，30.3mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時，用飽和氯化銨(50mL)淬滅，用EtOAc(100mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析(用於石油醚中之50% EtOAc溶離)純化粗物質以得到所要產物(4.8g，60.6%)。LCMS(ESI)m/z：392.0[M+H]+。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0127-1319
(S)-N-((1R,3R)-5-羥基-1-苯基-3-(三氟甲基)戊基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在-78℃下在N2下向(R)-5-(((S)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-5-苯基-3-(三氟甲基)戊酸乙酯(2.2g，5.62mmol)於乾燥THF(30mL)中之溶液緩慢添加於THF中之三乙基硼氫化鋰(14.1mL，1M，14.1mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1.5小時，用水(15mL)淬滅，用EtOAc(30mL×3)萃取且濃縮。藉由層析(用於石油醚中之10% EtOAc溶離)純化粗物質以得到所要產物(1.6g，81%)。LCMS(ESI)m/z：352[M+H]+。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0127-1320
(1R,3R)-5-氯-1-苯基-3-(三氟甲基)戊-1-胺
在90℃下攪拌(S)-N-((1R,3R)-5-羥基-1-苯基-3-(三氟甲基)戊基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(150mg，0.43mmol)於亞硫醯氯(6mL，1.14mmol)中之溶液16小時。濃縮反應混合物且粗物質不經進一步純化直接用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：266[M+H]+。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0128-1321
(2S,4S)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶
在60℃下攪拌(1R,3R)-5-氯-1-苯基-3-(三氟甲基)戊-1-胺(150mg，粗物質)及碳酸鉀(30.4mg，0.22mmol)於MeCN(5mL)中之混合物16小時。將反應混合物用水(5mL)及EtOAc(25mL)淬滅，用飽和鹽水溶液(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Combiflash(用於0.05% TFA中之0~40 MeCN溶離)純化粗物質以得到所要產物(31mg，在兩個步驟中31%)。LCMS(ESI)m/z：230[M+H]+。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0128-1322
2,5-二氟-4-(((2S,4S)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1之步驟5中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法C：RT=5.50分鐘，m/z 487.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.03(s,1H),7.44-7.23(m,7H),3.65-3.55(m,3H),2.77-2.74(m,1H),2.63-2.60(m,1H),2.43-2.40(m,1H).1.99-1.80(m,4H)。
實例35
Figure 105131425-A0202-12-0128-1323
2,5-二氟-4-(((2R,4S)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0129-1324
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0129-1325
4-(((甲硫基)硫基羰基)氧基)-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯
在5分鐘內向氫化鈉(585mg，14.64mmol)於THF(5.0mL)中之冰冷懸浮液中逐滴添加4-羥基-2-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯(2.28g，7.32mmol)於THF(10.0mL)中之溶液。在添加後混合物變得緻密。在5分鐘內逐滴添加二硫化碳(836mg，10.98mmol)於THF(5.0mL)中之溶液且隨後在0℃-5℃下攪拌反應混合物15分鐘。反應混合物變得澄清且深黃色，在2分鐘內向該反應混合物中逐滴添加碘甲烷(1.35g，9.52mmol)於THF(5.0mL)中之溶液。隨後在0℃-5℃下攪拌反應混合物10分鐘，用水(5.0mL)小心淬滅且濃縮。將殘餘物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用於石油醚中之10% EtOAc溶離)純化粗油以得到呈黃色油狀之所要產物(2.4g，81.6%)。LCMS(ESI)m/z：424.0[M+Na]+。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0130-1326
2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
在-78℃下向1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(3.4g，11.95mmol)於DCM(80mL)中之溶液添加吡啶氫氟酸鹽(12mL，133.2mmol)且攪拌10分鐘。隨後在-78℃下添加於DCM(10mL)中之4-甲基硫烷基硫基羰基氧基-2-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯(1.6g，3.98mmol)且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用DCM(50mL)稀釋，用碳酸鈉(20×3mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z：380.2[M+H]+。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0130-1327
2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶
在120℃下攪拌2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.5g，3.95mmol)於溴化氫(5mL，38%，3.95mmol)及乙酸(20mL)中之混合物2小時。將反應物濃縮至乾且藉由combiflash(用於0.1% FA中之30%~40% MeCN溶離)純化粗物質以得到呈黃色油狀之所要產物(180mg，18.6%)。LCMS(ESI)m/z：246.2[M+H]+。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0130-1328
2,5-二氟-4-(((2R,4S)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4- 噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1之步驟5中般合成該化合物。藉由製備型HPLC(用於0.5% FA中之30%-50% MeCN溶離)純化順式-非鏡像異構物。第二溶離級分被任意歸屬為2,5-二氟-4-(((2R,4S)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=6.05分鐘，m/z 535.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.16(s,1H),7.44-7.23(m,7H),4.53-4.51(m,1H),3.50-3.47(m,2H),3.13-3.10(m,1H),2.89-2.87(m,1H),2.25-2.22(m,1H),2.07-2.01(m,2H),1.83-1.75(m,2H)。
實例36
Figure 105131425-A0202-12-0131-1329
2,5-二氟-4-(((2S,4S)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例35中般合成該化合物。藉由製備型HPLC(用於0.5% FA中之30%-50% MeCN溶離)純化反式-非鏡像異構物，第一溶離級分被任意歸屬為2,5-二氟-4-(((2S,4S)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)方法C：RT=5.51分鐘，m/z 535.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.22(s,1H),7.46-7.23(m,7H),4.78(brs,1H),3.63-3.59(m,3H),3.25-3.19(m,1H),2.75-2.71(m,1H),2.47-1.85(m,4H)。
實例37
Figure 105131425-A0202-12-0131-1330
(S)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0132-1331
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0132-1332
7-溴色滿-4-醇
在室溫下將NaBH4(166mg，4.40mmol)添加至7-溴色滿-4-酮(2.00g，8.80mmol)於MeOH(45mL)中之溶液。在30分鐘後，藉由添加1% HCl水溶液(100mL)及DCM(100mL)淬滅反應。移除有機層且用DCM(2×100mL)萃取水層。將經合併之有機級分用Na2SO4乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於隨後步驟中。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0132-1333
((7-溴色滿-4-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷
將7-溴色滿-4-醇(8.80mmol，粗物質)、TBSCl(1.64g，10.5mmol)及咪唑(1.80g，26.4mmol)在室溫下在DCM(17mL)中攪拌。在16小 時後，藉由添加水(100mL)及DCM(100mL)淬滅反應。移除有機層且用DCM(2×100mL)萃取水層。將經合併之有機級分用Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗產物以提供((7-溴色滿-4-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(2.9g，96%)。m/z 375.0[M+MeOH+H]+,1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.05(d,J=8.0Hz,1H),7.02-6.94(m,2H),4.74(t,J=4.6Hz,1H),4.31(ddd,J=10.9,9.6,3.0Hz,1H),4.20(ddd,J=10.9,5.7,3.6Hz,1H),2.11-1.88(m,2H),0.90(s,9H),0.15(s,3H),0.13(s,3H)。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0133-1334
4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)色滿-7-磺醯氯
在-50℃下將正丁基鋰(於己烷中1.6M，4.0mL，6.4mmol)逐滴添加至((7-溴色滿-4-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(2.0g，5.8mmol)於THF(30mL)中之溶液。在30分鐘後，將溶液用SO2氣體鼓泡5分鐘。在-50℃下攪拌反應物另外15分鐘，隨後經1小時溫至室溫。濃縮反應物。將粗產物混合物懸浮於庚烷(20mL)中且在0℃下逐滴添加SO2Cl2(0.47mL，5.8mmol)於庚烷(20mL)中之溶液。在添加完成之後，將反應溫至室溫且攪拌1小時。濃縮反應且將粗混合物懸浮於苯中。藉由過濾移除沈澱物且濃縮有機層以提供粗4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)色滿-7-磺醯氯，其不經進一步純化立即用於隨後步驟中。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0133-1335
4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
在室溫下將LiHMDS(於THF中1.0M，7.0mL，7.0mmol) 逐滴添加至N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(1.5g，5.8mmol)於THF(30mL)中之溶液。在30分鐘後，添加4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)色滿-7-磺醯氯(5.8mmol，粗物質)於THF(30mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應2小時。添加水(100mL)及iPrOAc(100mL)，且移除有機層。用iPrOAc(2×100mL)萃取水層。將經合併之有機級分用Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗產物以得到呈白色固體狀之4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(1.6g，48%)。m/z 600.2[M+Na]+,1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.12(s,1H),7.29-7.28(m,2H),7.18-7.16(m,1H),7.08(dq,J=8.0,0.7Hz,1H),6.36-6.32(m,2H),5.26-5.14(m,2H),4.76(dd,J=6.0,4.3Hz,1H),4.32(ddd,J=11.5,8.4,3.3Hz,1H),4.26-4.18(m,1H),
Figure 105131425-A0202-12-0134-485
3.75(s,3H),3.72(s,3H),2.12-1.91(m,2H),0.91(s,9H),0.16(s,3H),0.15(s,3H)。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0134-1336
N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羥基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
在室溫下將TBAF(於THF中1.0M，0.83mL，0.83mmol)逐滴添加至(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(400mg，0.69mmol)於THF(1.4mL)中之溶液。在30分鐘後，添加水(25mL)及DCM(25mL)。移除有機層且用DCM(2×25mL)萃取水層。將經合併之有機層用Na2SO4乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於隨後步驟中。m/z 486.1[M+Na]+,1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.13(d,J=1.1Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.28(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.21(d,J=1.8Hz,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),6.34-6.28(m,2H),5.22(dd,J=2.9,0.9Hz,2H),4.76(q,J=4.9Hz,1H),4.30-4.24(m,2H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),2.18-1.99(m,2H),1.83(d,J=5.5Hz,1H)。
步驟6
Figure 105131425-A0202-12-0135-1337
甲烷磺酸7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯
在室溫下將MsCl(107μL，1.40mmol)逐滴添加至N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羥基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(0.69mmol，粗物質)及TEA(290μL，2.00mmol)於DCM(3.5mL)中之溶液。在30分鐘後，藉由添加水(25mL)及DCM(25mL)淬滅反應。移除有機層且用DCM(2×25mL)萃取水層。將經合併之有機層用Na2SO4乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於隨後步驟中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.15(s,1H),7.43(dt,J=8.2,0.5Hz,1H),7.32(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.25(d,J=1.9Hz,1H),7.09-7.06(m,1H),6.33(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),6.31(d,J=2.3Hz,1H),5.78-5.74(m,1H),5.24(s,2H),4.37(dtd,J=11.5,4.1,1.1Hz,1H),4.27(td,J=11.5,2.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.72(s,3H),3.06(s,3H),2.45-2.36(m,1H),2.34-2.22(m,1H)。
步驟7
Figure 105131425-A0202-12-0135-1338
N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
在70℃下在MeCN(3.5mL)中攪拌甲烷磺酸7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯(0.69mmol，粗物質)、(S)-2-苯基哌啶(170mg，1.04mmol)及K2CO3(287mg，2.07mmol)。在4小時後，將反應用DCM(10mL)稀釋、過濾且濃縮。非鏡像異構物之粗混合物繼續至隨後步驟。
步驟8
Figure 105131425-A0202-12-0136-1339
(S)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
將粗N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(0.69mmol，非鏡像異構物之混合物)溶解於DCM(3.5mL)中且在室溫下逐滴添加TFA(170μL，2.215mmol)。在1小時後，將反應物濃縮至乾。藉由HPLC純化粗產物以提供呈白色固體狀之(S)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(12.6mg，經4個步驟4%)。立體化學在色滿中心處任意歸屬。m/z 457.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6，由於旋轉異構物所致之寬峰)δ 8.24(s,1H),7.49(s,3H),7.40-7.22(m,4H),7.04(s,1H),4.20(dt,J=10.8,4.9Hz,1H),4.09-3.86(m,3H),2.77(s br,2H),2.03(s,1H),1.94-1.49(m,6H),1.39(s,1H)。
實例38
Figure 105131425-A0202-12-0136-1340
(R)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
以與實例37相同之順序製備此化合物。立體化學在色滿中心處任意歸屬。m/z 457.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),7.78(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),7.45(d,J=7.4Hz,2H),7.38-7.28(m,3H),7.28-7.21(m,1H),7.01(d,J=1.9Hz,1H),4.24(dt,J=11.2,3.7Hz,1H),3.82-3.55(m,3H),2.24(s,1H),1.99(s,1H),1.77(td,J=20.6,20.2,11.1Hz,3H),1.68-1.27(m,5H)。
實例39
Figure 105131425-A0202-12-0137-1341
(S)-4-((S)-2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例37中般製備此化合物。立體化學在色滿中心處任意歸屬。m/z 443.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.28(s,1H),7.69(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.34-7.28(m,3H),7.25-7.18(m,1H),7.01(d,J=1.9Hz,1H),4.33(dt,J=11.2,3.8Hz,1H),4.03(td,J=10.7,3.4Hz,1H),3.97-3.85(m,1H),3.84-3.69(m,1H),2.72(d,J=8.1Hz,1H),2.18(ddt,J=12.6,7.9,4.0Hz,1H),2.10-1.91(m,2H),1.92-1.50(m,4H)。
實例40
Figure 105131425-A0202-12-0137-1342
(R)-4-((S)-2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例37中般製備此化合物。立體化學在色滿中心處任意歸屬。m/z 443.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.24(s,1H),7.43-7.35(m,3H),7.30(t,J=7.6Hz,2H),7.22(t,J=7.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.07(d,J=1.9Hz,1H),4.28(s,2H),4.11(d,J=11.7Hz,1H),4.00(dt,J=10.7,4.6Hz,1H),2.29(s,1H),1.91(s,5H),1.69(s,1H)。
實例41
Figure 105131425-A0202-12-0138-1343
(S)-4-((S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0138-1344
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0138-1345
(R)-7-溴色滿-4-醇
在室溫下將7-溴色滿-4-酮(9.92g，43.7mmol)於甲苯(150mL)中之溶液經2小時逐滴添加至α,α-二苯基-L-脯胺醇甲基硼酸環狀醯胺酯(S-2-甲基-CBS，於甲苯中之1.0M溶液，4.37mL，4.37mmol)及硼烷二甲硫醚複合物(4.07mL，43.7mmol)於甲苯(450mL)中之攪拌溶液。在另外攪拌2小時後，藉由逐滴添加甲醇(100mL)來淬滅反應。添加2M HCl(300mL)及iPrOAc(300mL)。分離有機層且用2M HCl(2×300mL)及鹽水(400mL)洗滌。粗產物之鏡像異構純度藉由對掌性SFC(AD管柱，20%等度MeOH)測定為99.55：0.45 e.r.(99.1% e.e.)且與外消旋標準比較。粗醇不經進一步純化即用於隨後步驟中。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0139-1346
(R)-((7-溴色滿-4-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷
將(R)-7-溴色滿-4-醇(43.7mmol，粗物質)、TBSCl(8.83g，56.8mmol)及咪唑(8.92g，131mmol)在室溫下在二氯甲烷(87.4mL)中攪拌。 在16小時後，添加水(100mL)且移除有機層。用DCM(2×100mL)萃取水層。將經合併之有機層用Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗產物以得到呈白色固體狀之(R)-((7-溴色滿-4-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(12.2g，經2個步驟81%)。m/z 375.0[M+MeOH+H]+,1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.05(d,J=8.0Hz,1H),7.02-6.94(m,2H),4.74(t,J=4.6Hz,1H),4.31(ddd,J=10.9,9.6,3.0Hz,1H),4.20(ddd,J=10.9,5.7,3.6Hz,1H),2.11-1.88(m,2H),0.90(s,9H),0.15(s,3H),0.13(s,3H)。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0139-1347
(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)色滿-7-磺醯氯
在-50℃下將正丁基鋰(於己烷中1.6M，25mL，39.7mmol)逐滴添加至(R)-((7-溴色滿-4-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(12.2g，36.1mmol)於THF(180mL)中之溶液。在30分鐘後，將溶液用SO2氣體鼓泡20分鐘。在-50℃下攪拌反應物另外15分鐘，隨後經1小時溫至室溫。濃縮反應物。將粗產物混合物懸浮於庚烷(260mL)中且在0℃下逐滴添加SO2Cl2(4.37mL，54.2mmol)於庚烷(10mL)中之溶液。在添加完成之後，將反應溫至室溫且攪拌1小時。濃縮反應且將粗混合物懸浮於苯中。藉由過濾移除沈澱物且濃縮有機層以提供粗(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)色滿-7-磺醯氯，其不經進一步純化立即用於隨後步驟中。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0140-1348
(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
在室溫下將LiHMDS(於THF中1.0M，43.3mL，43.3mmol)逐滴添加至N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(9.08g，43.3mmol)於THF(180mL)中之溶液。在30分鐘後，添加(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)色滿-7-磺醯氯(36.1mmol，粗物質)於THF(180mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應2小時。添加水(300mL)及iPrOAc(300mL)，且移除有機層。用iPrOAc(2×300mL)萃取水層。將經合併之有機級分用Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗產物以得到呈白色固體狀之(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(9.1g，44%)。m/z 600.2[M+Na]+,1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.12(s,1H),7.29-7.28(m,2H),7.18-7.16(m,1H),7.08(dq,J=8.0,0.7Hz,1H),6.36-6.32(m,2H),5.26-5.14(m,2H),4.76(dd,J=6.0,4.3Hz,1H),4.32(ddd,J=11.5,8.4,3.3Hz,1H),4.26-4.18(m,1H),
Figure 105131425-A0202-12-0140-486
3.75(s,3H),3.72(s,3H),2.12-1.91(m,2H),0.91(s,9H),0.16(s,3H),0.15(s,3H)。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0140-1349
(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羥基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
在室溫下將TBAF(於THF中1.0M，17mL，17mmol)逐滴添加至(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(9.1g，16mmol)於THF(31mL)中之溶液。在30分鐘後，添加水(100mL)及DCM(100mL)。移除有機層且用DCM(2×100mL)萃取水層。將經合併之有機層用Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層 析純化粗產物以得到呈白色固體狀之(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羥基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(5.8g，79%)。m/z 486.1[M+Na]+,1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.13(d,J=1.1Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.28(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.21(d,J=1.8Hz,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),6.34-6.28(m,2H),5.22(dd,J=2.9,0.9Hz,2H),4.76(q,J=4.9Hz,1H),4.30-4.24(m,2H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),2.18-1.99(m,2H),1.83(d,J=5.5Hz,1H)。
步驟6
Figure 105131425-A0202-12-0141-1350
甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯
將(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羥基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(50mg，0.10mmol)溶解於DCM(0.6mL)中。在室溫下添加DIPEA(0.06mL，0.32mmol)及Ms2O(39mg，0.21mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時，隨後藉由添加H2O(1mL)及DCM(1mL)淬滅。移除有機層且用DCM(2×1mL)萃取水層。將經合併之有機層用Na2SO4乾燥且濃縮。粗甲磺酸酯不經進一步純化即用於隨後步驟中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.15(s,1H),7.43(dt,J=8.2,0.5Hz,1H),7.32(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.25(d,J=1.9Hz,1H),7.09-7.06(m,1H),6.33(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),6.31(d,J=2.3Hz,1H),5.78-5.74(m,1H),5.24(s,2H),4.37(dtd,J=11.5,4.1,1.1Hz,1H),4.27(td,J=11.5,2.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.72(s,3H),3.06(s,3H),2.45-2.36(m,1H),2.34-2.22(m,1H)。
步驟7
Figure 105131425-A0202-12-0141-1351
(4S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
將粗甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯(0.10mmol)溶解於2-丁酮(0.6mL)中。添加2-(2-甲基吡唑-3-基)哌啶(36mg，0.22mmol)及NaOH(於H2O中之20% w/w溶液，0.04mL，0.22當量)。將混合物加熱至60C。在1小時後，將反應物用iPrOAc(1mL)及H2O(1mL)稀釋。移除有機層且用iPrOAc(2×1mL)萃取水層。將經合併之有機層用Na2SO4乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於隨後步驟中。
Figure 105131425-A0202-12-0142-1352
(S)-4-((S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
將TFA(0.08mL，1.0mmol)逐滴添加至粗(4S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺於DCM(1mL)中之溶液。在30分鐘後，將反應物用DCM(2mL)及TEA(0.5mL)稀釋。濃縮混合物且藉由LCMS純化以得到呈白色固體狀之所要產物(2.1mg，經3個步驟4.2%)。m/z 461.1[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.26(s,1H),7.70(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),7.32(d,J=1.8Hz,1H),7.29(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.03(d,J=1.9Hz,1H),6.24(d,J=1.9Hz,1H),4.26(dt,J=11.2,3.7Hz,1H),4.02-3.81(m,5H),3.66(d,J=9.2Hz,1H),2.47(s,1H),2.21(t,J=11.3Hz,1H),2.06-1.93(m,1H),1.90-1.66(m,4H),1.64-1.24(m,3H)。
實例42
Figure 105131425-A0202-12-0143-1353
(S)-4-((R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
以與實例40相同之順序製備此化合物。m/z 461.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.15(d,J=14.6Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.34(d,J=1.8Hz,1H),7.25(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.03(d,J=1.7Hz,1H),6.36(d,J=1.9Hz,1H),4.31(s,1H),4.18(dt,J=11.2,4.2Hz,1H),4.01-3.81(m,5H),2.75-2.60(m,1H),2.20-2.01(m,1H),1.97-1.76(m,2H),1.751.58(m,2H),1.58 1.35(m,4H)。
實例43
Figure 105131425-A0202-12-0143-1354
(S)-4-(哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例37中般製備此化合物。m/z 381.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.94(s,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.29(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.13(s,1H),4.39-4.26(m,1H),4.23-4.18(m,1H),2.87(s,4H),2.26(s,1H),2.09(s,1H),1.65(s,4H),1.48(s,2H),1.25(q,J=7.4,6.6Hz,2H)。
實例44
Figure 105131425-A0202-12-0143-1355
(S)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例37中般製備此化合物。m/z 449.1[M+H]+,1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 8.08(s,1H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),7.30-7.18(m,1H),7.07(d,J=2.0Hz,1H),6.51(s,1H),4.38-4.28(m,1H),4.19-4.08(m,1H),4.06-4.00(m,1H),2.95(d,J=11.7Hz,1H),2.67-2.52(m,2H),2.29(s,1H),2.16(s,1H),2.03-1.92(m,3H),1.86(dt,J=12.7,3.2Hz,1H),1.74(d,J=11.4Hz,1H),1.67-1.50(m,1H),1.47-1.32(m,1H)。
實例45
Figure 105131425-A0202-12-0144-1356
(S)-3-氯-4-((2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0144-1357
4-溴-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
在0℃下向N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(根據WO2010079443製備，5.00g，19.90mmol)於無水THF(100mL)中之混合物添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰於THF(20.0mL，20.0mmol)中之1M溶液且攪拌反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至-78℃且添加4-溴-3-氯苯磺醯氯(5.77g，19.90mmol)於無水THF(20mL)中之溶液。使反應混合物溫至周圍溫度，攪拌2小時，且用EtOAc(200mL)稀釋。用飽和氯化銨水溶液(2×150mL)、鹽水(150mL)洗滌混合物，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且在MeOH(50mL)中濕磨殘餘物提供呈無色固體狀之標題化合物(9.00g，90%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.66-7.63(m,2H),7.47(dd,J=2.2,8.5Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.34(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.27(d,J=2.4Hz,1H),5.31(s,2H),3.79(s,3H),3.67(s,3H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0145-1358
3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-甲醯基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
在0℃下向4-溴-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(1.22g，2.42mmol)於無水THF(25mL)中之溶液添加異丙基氯化鎂氯化鋰複合物於THF(2.4mL，3.15mmol)中之1.3M溶液。在氬氣氛圍下攪拌所得混合物40分鐘，添加DMF(0.47mL，6.05mmol)，且攪拌反應混合物1小時。將混合物用EtOAc(80mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液(2×60mL)、鹽水(2×60mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由管柱層析(Rf=0.25於3：1己烷：EtOAc中)純化提供呈無色油狀之標題化合物(0.66g，60%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.45(s,1H),8.23(s,1H),7.90(d,J=8.2Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.37-6.24(m,1H),6.20(d,J=2.3Hz,1H),5.33(s,2H),3.76(s,3H),3.63(s,3H)。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0145-1359
(S)-3-氯-4-((2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
向3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-甲醯基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(0.30g，0.66mmol)、(S)-2-甲基吡咯啶4-甲基苯磺酸鹽(0.34g，1.32mmol)及乙酸鉀(0.13g，1.32mmol)於1,2-二氯乙烷(10mL)中之混合物添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.28g，1.32mmol)。攪拌所得混合物24小時且隨後用EtOAc(50mL)稀釋。用飽和氯化銨水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌混合物，經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM(20mL)中且添加TFA(5mL)。攪拌混合物40分鐘，在真空中濃縮，用MeOH (10mL)淬滅，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相HPLC(Gemini NX，C-18，5μm，30×150mm；移動相：A水(0.1% TFA)，B CH3CN(0.1% TFA)；梯度：15% B(2分鐘)，接著15%-55% B(8分鐘)；流速：60mL/分鐘)純化殘餘物以提供作為呈無色固體狀之三氟乙酸鹽之標題化合物(0.11g，34%產率)。MS(ES+)m/z：373.0,375.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.51(br s,1H),8.42(s,1H),7.90-7.81(m,3H),6.21(br s,1H),4.67(d,J=13.5Hz,1H),4.33(d,J=13.5Hz,1H),3.67-3.48(m,1H),3.39-3.15(m,2H),2.28-2.12(m,1H),2.01-1.73(m,2H),1.68-1.50(m,1H),1.37(d,J=6.5Hz,3H)。
實例46
Figure 105131425-A0202-12-0146-1360
(R)-3-氯-4-((2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
按照如在實例45，步驟3中所描述之程序且進行如用(R)-2-甲基吡咯啶4-甲基苯磺酸鹽代替(S)-2-甲基吡咯啶4-甲基苯磺酸鹽所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之三氟乙酸鹽之標題化合物(0.10g，31%產率)。MS(ES+)m/z：373.0,375.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.60(br s,2H),8.43(s,1H),7.89-7.80(m,3H),4.67(d,J=13.0Hz,1H),4.34(d,J=13.0Hz,1H),3.69-3.47(m,1H),3.40-3.14(m,2H),2.28-2.11(m,1H),2.00-1.72(m,2H),1.68-1.49(m,1H),1.37(d,J=6.2Hz,3H)。
實例47
Figure 105131425-A0202-12-0146-1361
3-氯-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0147-1362
((4-溴-3-氯苯基)磺醯基)(噻唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在-78℃下在氮氣下向噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯(26.50g，132.33mmol)於THF(300mL)中之溶液逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰於THF(185mL，185mmol)中之1M溶液。將混合物溫至0℃且攪拌1小時。在-78℃下將混合物逐滴添加至4-溴-3-氯苯磺醯氯(49.88g，172.03mmol)於THF(200mL)中之溶液。在20℃下攪拌所得混合物3小時，且隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)及水(300mL)淬滅。用EtOAc(3×300mL)萃取混合物且用鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。用MeOH(200mL)濕磨殘餘物以得到呈無色固體狀之標題化合物(35.00g，58%產率)。MS(ES+)m/z：476.9(M+23)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.82(d,J=2.0Hz,1H),8.25(d,J=4.0Hz,1H),7.95-7.89(m,1H),7.87-7.83(m,1H),7.58(d,J=4.0Hz,1H),1.38(s,9H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0147-1363
((3-氯-4-甲醯基苯基)磺醯基)(噻唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯
按照如在實例45，步驟2中所描述之程序且進行如用((4-溴-3-氯苯基)磺醯基)(噻唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯代替4-溴-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈無色油狀之標題化合物(0.58g，50%產率)。MS(ES+)m/z：303.0(M-Boc+H),305.0(M-Boc+H).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.55(s,1H),8.83(d,J=2.3Hz,1H),8.30(d,J=1.6Hz,1H),8.20-8.16(m,1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.65-7.50(m,1H),1.36(s,9H)。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0148-1364
3-氯-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺
向((3-氯-4-甲醯基苯基)磺醯基)(噻唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.20g，0.50mmol)、2-苯基哌啶鹽酸鹽(0.0.10g，0.50mmol)及乙酸鉀(0.10g，1.00mmol)於1,2-二氯乙烷(10mL)中之混合物添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.21g，1.00mmol)。攪拌所得混合物24小時且隨後用EtOAc(50mL)稀釋。用飽和氯化銨水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌混合物，經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM(10mL)中且添加TFA(2mL)。攪拌混合物40分鐘且在真空中濃縮。藉由逆相HPLC(Gemini NX，C-18，5μm，30×150mm；移動相：A水(0.1% TFA)，B CH3CN(0.1% TFA)；梯度：15% B(2分鐘)，接著15%-55% B(8分鐘)；流速：60mL/分鐘)純化殘餘物以提供作為呈無色固體狀之三氟乙酸鹽之標題化合物(0.12g，41%產率)。MS(ES+)m/z：448.0,450.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.28(br s,1H),9.47(br s,1H),8.86(d,J=2.1Hz,1H),7.88-7.81(m,1H),7.77(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),7.62-7.36(m,6H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),4.54-4.39(m,1H),4.24-3.97(m,2H),3.42-3.10(m,2H),2.08-1.88(m,1H),1.86-1.68(m,3H),1.65-1.46(m,2H)。
實例48
Figure 105131425-A0202-12-0148-1378
(S)-3-氯-4-((2-苯基吡咯啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
按照如在實例45，步驟3中所描述之程序且進行如用(S)-2-苯基吡咯啶代替(S)-2-甲基吡咯啶4-甲基苯磺酸鹽所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之三氟乙酸鹽之標題化合物(0.10g，41%產率)。MS(ES+)m/z： 435.1,437.0(M+1)。1H NMR(300MHz,MeOD-d 4 )δ 8.20(s,1H),7.85-7.84(m,1H),7.79(dd,J=1.8,8.0Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.46-7.41(m,3H),4.63-4.57(m,1H),4.49(d,J=13.4Hz,1H),4.37(d,J=13.4Hz,1H),3.70-3.62(m,1H),3.57-3.48(m,1H),2.63-2.52(m,1H),2.38-2.17(m,3H)(註釋：未觀察到可交換之質子)。
實例49
Figure 105131425-A0202-12-0149-1366
(R)-3-氯-4-((2-苯基吡咯啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
按照如在實例45，步驟3中所描述之程序且進行如用(R)-2-苯基吡咯啶代替(S)-2-甲基吡咯啶4-甲基苯磺酸鹽所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之三氟乙酸鹽之標題化合物(0.05g，23%產率)。MS(ES+)m/z：435.0,437.0(M+1).1H NMR(300MHz,MeOD-d 4 )δ 8.23(s,1H),7.85-7.84(m,1H),7.79(dd,J=1.8,8.0Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.46-7.41(m,3H),4.62-4.59(m,1H),4.50(d,J=13.4Hz,1H),4.39(d,J=13.4Hz,1H),3.71-3.65(m,1H),3.58-3.49(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.36-2.18(m,3H)(註釋：未觀察到可交換之質子)。
實例50
Figure 105131425-A0202-12-0149-1367
3-氯-4-((2-乙基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
按照如在實例45，步驟3中所描述之程序且進行如用2-乙基哌啶代替(S)-2-甲基吡咯啶4-甲基苯磺酸鹽所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之三氟乙酸鹽之標題化合物(0.02g，11%產率)。MS(ES+)m/z：401.1,403.1(M+1).1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.51(br s,1H),9.21(br s,1H), 8.41(s,1H),7.87-7.83(m,3H),4.82-4.77(m,1H),4.46-4.24(m,2H),3.07-2.96(m,2H),2.21-1.66(m,6H),1.57-1.41(m,2H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
實例51
Figure 105131425-A0202-12-0150-1368
(±)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0150-1369
6-(苄硫基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
將6-溴-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(4.30g，19.11mmol)及DIPEA(6.6mL，38.22mmol)於1,4-二噁烷(75mL)中之溶液抽真空且用氮氣回填三次。添加叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.44g，0.48mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(XantPhos，0.55g，0.96mmol)及苯硫醇(2.2mL，19.11mmol)，將混合物抽真空且用氮氣回填兩次且加熱至回流17小時。隨後將其冷卻至周圍溫度且藉由過濾移除固體，用1,4-二噁烷(50mL)洗滌。在真空中濃縮濾液且藉由管柱層析，用於己烷中之乙酸乙酯之5%-50%梯度溶離加以純化以得到呈橙色固體狀之標題化合物(4.65g，90%產率)。1H NMR(300MHz,MeOD-d 4)：δ 7.88-7.87(m,1H),7.81-7.78(m,1H),7.60-7.55(m,2H),7.29-7.22(m,2H),7.12(d,J=4.6Hz,1H),6.75-6.73(m,1H),4.39(s,2H),3.46-3.35(m,2H),2.31-2.00(m,4H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0150-1370
6-(苄硫基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
在周圍溫度下向6-(苄硫基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(3.93g，14.54mmol)於THF(15mL)及MeOH(15mL)中之溶液逐滴添加硼氫化鈉(0.55g，14.5mmol)。攪拌混合物18小時，隨後用乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)稀釋且分離各層。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水相，且用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到呈無色油狀之標題化合物(3.96g，定量產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.34-7.26(m,6H),7.15(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.04(s,1H),4.74(t,J=4.8Hz,1H),4.11(s,2H),2.78-2.61(m,2H),2.00-1.72(m,4H)。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0151-1371
((6-(苄硫基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)氧基)(第三丁基)二苯基矽烷
向6-(苄硫基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(3.96g，14.5mmol)於DCM(50mL)中之溶液添加第三丁基二苯基矽烷基氯化物(3.90mL，15.3mmol)，咪唑(1.48g，21.8mmol)及DMAP(0.177g,1.45mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物17小時。將溶液用水(50mL)及DCM(50mL)稀釋且分離各層。用DCM(3×30mL)萃取水相，隨後用鹽水(30mL)洗滌經合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析，用於己烷中之乙酸乙酯之6%-50%梯度純化殘餘物。將產物溶解於最小體積之乙腈中且在真空中濃縮三次以得到呈無色油狀之標題化合物(7.94g，定量產率，仍含有少量乙酸乙酯)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.73(dt,J=1.6,6.0Hz,2H),7.67-7.63(m,2H),7.45-7.35(m,6H),7.31(dd,J=2.5,6.3Hz,4H),7.10(d,J=8.7Hz,1H),7.04-7.01(m,2H),4.76-4.73(m,1H),4.10(s,2H),2.80-2.71(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.85-1.79(m,1H),1.73-1.60(m,2H),1.07(s,9H)。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0152-1372
5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯氯
在0℃下向((6-(苄硫基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(7.94g，14.54mmol)於乙腈(100mL)及水(3.6mL)中之溶液添加乙酸(4.5mL)，隨後添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(5.73g，29.08mmol)。在1小時後，用冰水(100mL)及乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物。藉由過濾移除所得固體且用水(50mL)洗滌以得到呈無色固體狀之標題化合物(4.54g，64%產率)。分離濾液層且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相。隨後將經合併之有機相用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析，用於己烷中之乙酸乙酯之6%-50%梯度純化殘餘物。在真空中濃縮之後，獲得油狀物。在添加甲醇(10mL)且在周圍溫度下劇烈攪拌情形下，固體沈澱且藉由過濾收集以得到另外量之標題化合物(1.32g，18%產率；總計82%產率)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ 7.74-7.69(m,4H),7.65-7.62(m,2H),7.47-7.35(m,7H),4.81-4.77(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.79-2.71(m,1H),2.05-2.00(m,1H),1.88-1.74(m,1H),1.69-1.67(m,1H),1.08(s,9H)。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0152-1373
5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
按照如實例45、步驟1中所描述之程序且進行如用5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯氯代替4-溴-3-氯苯磺醯氯所需之非關鍵變化，藉由管柱層析，用於己烷中之乙酸乙酯之5%-50%梯度溶離純化之後獲得呈無色固體狀之標題化合物(5.41g，83%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.15(s,1H),7.71(dd,J=1.6,7.9Hz,2H),7.62(dd,J=1.4,8.0Hz,2H),7.53(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.46-7.32(m,8H),7.05(d,J= 9.0Hz,1H),6.34-6.30(m,2H),5.24-5.13(m,2H),4.74-4.70(m,1H),3.73(s,3H),3.71(s,3H)2.79-2.69(m,1H),2.62-2.52(m,1H),1.99-1.91(m,1H),1.81-1.72(m,2H),1.65-1.55(m,1H),1.07(s,9H)。
步驟6
Figure 105131425-A0202-12-0153-1374
N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-羥基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
按照如在實例41、步驟5中所描述之程序且進行如用5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺代替(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(3.07g，86%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.13(s,1H),7.60(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),7.41(d,J=1.6Hz,1H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.33-6.28(m,2H),5.20(s,2H),4.74-4.72(m,1H),3.75(s,3H),3.70(s,3H),2.80-2.60(m,2H),2.08-1.73(m,4H)。
步驟7
Figure 105131425-A0202-12-0153-1375
(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺及(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
在-78℃下在氮氣氛圍下向N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-羥基-N-(1,2,4噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺(0.200g，0.434mmol)於四氫呋 喃(2mL)中之溶液添加三乙胺(0.24mL，1.7mmol)及甲烷磺醯氯(0.070mL，0.87mmol)。攪拌混合物一小時，此時添加2-苯基哌啶(0.21mL，1.3mmol)。攪拌懸浮液17小時。用乙酸乙酯(10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)及水(10mL)稀釋混合物且分離各層。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相，且用鹽水(10mL)洗滌經合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析，用於己烷中之乙酸乙酯之6%-75%梯度溶離純化殘餘物以得到呈鏡像異構物之混合物之標題化合物的兩種非鏡像異構物。
非鏡像異構物1：
(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺(鏡像異構物之混合物，立體化學任意歸屬)
Figure 105131425-A0202-12-0154-827
無色油狀(0.059g，22%產率)。MS(ES+)m/z 605.2(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.16(d,J=0.6Hz,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.63(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),7.42(d,J=7.6Hz,2H),7.34-7.21(m,4H),7.01(d,J=9.2Hz,1H),6.28-6.26(m,2H),5.23(s,2H),3.89-3.78(m,1H),3.73(s,3H),3.67(s,3H),3.59(dd,J=2.9,10.7Hz,1H),2.54-2.48(m,2H),2.34-2.25(m,1H),1.88-1.33(m,11H)。
非鏡像異構物2：
(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺(鏡像異構物之混合物，立體化學任意歸屬)
Figure 105131425-A0202-12-0154-828
無色油狀(0.058g，22%產率)。MS(ES+)m/z 605.2(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.14(s,1H),7.57(dd,J=1.9,8.3Hz,1H),7.39 (d,J=8.3Hz,2H),7.34-7.32(m,2H),7.28-7.16(m,3H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.33-6.29(m,2H),5.18(d,J=1.7Hz,2H),3.86-3.75(m,3H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.49-3.46(m,4H),2.69-2.63(m,1H),2.49-2.44(m,2H),1.87-1.66(m,4H),1.62-1.53(m,2H),1.39-1.21(m,1H),1.05-1.00(m,1H),0.90-0.83(m,1H)。
步驟8
Figure 105131425-A0202-12-0155-829
(±)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
將(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺(0.058g，0.097mmol)於二氯甲烷(5mL)及三氟乙酸(1mL)中之溶液在周圍溫度下攪拌2小時。添加甲醇(10mL)，過濾懸浮液，且在真空中濃縮濾液。藉由逆相HPLC用含0.1%三氟乙酸之水中之乙腈的20%-80%梯度溶離純化殘餘物以得到作為呈無色固體狀之三氟乙酸鹽之標題化合物(0.017g，38%產率)。MS(ES+)m/z 455.1(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.22(br s,1H),8.53(s,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.69-7.64(m,3H),7.52(s,1H),7.40-7.36(m,2H),7.33-7.27(m,1H),4.76-4.63(m,1H),4.63-4.49(m,1H),3.33(d,J=11.1Hz,1H),2.88-2.56(m,3H),2.24-1.83(m,6H),1.84-1.70(m,2H),1.67-1.47(m,2H)(註釋：未觀察到可交換之質子)。
實例52
Figure 105131425-A0202-12-0155-830
(±)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺 醯胺(立體化學任意歸屬)
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之三氟乙酸鹽之標題化合物(0.011g，25%產率)。MS(ES+)m/z 455.1(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.10-7.90(m,2H),7.50-7.39(m,3H),7.28-7.17(m,4H),4.69-4.55(m,1H),4.11(d,J=12.0Hz,1H),3.20-2.07(m,2H),3.03-2.90(m,2H),2.80-2.53(m,4H),2.43-2.11(m,2H),2.07-1.91(m,3H),1.83-1.70(m,1H),1.66-1.50(m,2H)。
實例53
Figure 105131425-A0202-12-0156-831
(R)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺三氟乙酸鹽，(S)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺三氟乙酸鹽，及(S)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
在-78℃下在氮氣氛圍下向N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-羥基-N-(1,2,4噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺(0.500g，1.09mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液添加三乙胺(0.60mL，4.3mmol)及甲烷磺醯氯(0.17mL，2.2mmol)。攪拌混合物1小時，此時添加(S)-2-苯基哌啶(0.21mL，1.3mmol)。在周圍溫度下攪拌懸浮液17小時。用乙酸乙酯(10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)及水(10mL)稀釋混合物且分離各層。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相，且用鹽水(10mL)洗滌經合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(5mL)中且添加三氟乙酸(1mL)。在周圍溫度下攪拌懸浮液1.5小時。添加甲醇(10mL)且過濾混合物。在真 空中濃縮濾液且藉由逆相HPLC用於含0.1%三氟乙酸之水中之乙腈的20%-80%梯度溶離純化一部分殘餘物以得到(S)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺三氟乙酸鹽及(S)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺三氟乙酸鹽。藉由逆相HPLC用於含0.1%氫氧化銨之水中之乙腈的20%-80%梯度溶離純化其餘部分以得到(S)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺。
(R)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺三氟乙酸鹽(色滿處之立體化學任意歸屬)
Figure 105131425-A0202-12-0157-832
無色固體(0.025g，5%產率)。MS(ES+)m/z 455.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.08(s,1H),7.59-7.43(m,4H),7.40(s,1H),7.37-7.27(m,2H),7.27-7.18(m,1H),4.36-3.95(m,2H),3.55-3.11(m,2H),3.00-2.83(m,1H),2.75-2.56(m,2H),2.27-2.08(m,1H),1.88-1.56(m,6H),1.47-1.28(m,2H)(註釋：未觀察到可交換之質子)。
實例54
Figure 105131425-A0202-12-0157-833
(S)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
以與實例53相同之順序製備此化合物。無色固體(0.017g，3%產率)。MS(ES+)m/z 455.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6+TFA)δ 9.32(br s,1H),8.05(s,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.47-7.36(m,3H),7.31-7.22(m,3H),4.61(t,J=7.2Hz,1H),4.14(d,J=12.3Hz,1H),3.17(d,J=12.9Hz,1H),3.09-2.95(m,1H),2.83-2.68(m,2H),2.65-2.49(m, 1H),2.37-2.25(m,1H),2.23-2.12(m,1H),2.10-1.91(m,4H),1.89-1.75(m,1H),1.68-1.41(m,2H)(註釋：未觀察到可交換之質子)。
實例55
Figure 105131425-A0202-12-0158-834
(R)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺及(S)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
按照實例53中所描述之程序且進行如用(R)-2-苯基哌啶代替(S)-2-苯基哌啶所需之非關鍵變化，獲得呈三氟乙酸鹽之標題化合物。
(R)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
Figure 105131425-A0202-12-0158-835
無色固體(0.045g，9%產率)。MS(ES+)m/z 455.1(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3+2 dropsTFA)δ 8.16(s,1H),7.89-7.76(m,1H),7.75-7.59(m,3H),7.57-7.44(m,4H),4.51-4.38(m,1H),4.24-4.12(m,1H),3.29-3.17(m,1H),3.15-2.95(m,1H),2.83-2.65(m,2H),2.49-2.29(m,1H),2.19-1.95(m,6H),1.92-1.79(m,1H),1.70-1.48(m,2H)(註釋：未觀察到可交換之質子)。
實例56
Figure 105131425-A0202-12-0158-836
(S)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
以與實例55相同之順序製備此化合物。無色固體(0.027g， 5%產率)。MS(ES+)m/z 455.1(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6+2滴TFA)δ 9.19(br s,1H),8.49(s,1H),7.74-7.58(m,4H),7.48(s,1H),7.41-7.32(m,2H),7.29-7.22(m,1H),4.72-4.58(m,1H),4.55-4.46(m,1H),3.30(d,J=13.5Hz,1H),2.83-2.51(m,2H),2.17-1.65(m,9H),1.59-1.41(m,2H)。
實例57
Figure 105131425-A0202-12-0159-837
(±)-3-氯-4-((S)-1-((S)-2-乙基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺及(±)-3-氯-4-((R)-1-((S)-2-乙基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(立體化學任意歸屬)
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0159-838
3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(1-羥乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
按照實例45、步驟2中所描述之程序且進行如用乙醛代替DMF所需之非關鍵變化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(4.8g，57%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.66-7.62(m,2H),7.57-7.54(m,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.31(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.21(d,J=2.4Hz,1H),5.31-5.19(m,3H),3.76(s,3H),3.66(s,3H),1.45(d,J=6.4Hz,3H)(註釋：未觀察到1個可交換之質子)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0160-839
甲烷磺酸1-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)苯基)乙基酯
在0℃下向3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(1-羥乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(2.3g，4.9mmol)及三乙胺(1.0mL，7.3mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液添加甲烷磺醯氯(0.45mL，5.8mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，隨後用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅。用二氯甲烷(100mL)稀釋反應混合物，分離各相，且用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.5g，94%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.23-8.19(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.58-7.50(m,2H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.36-6.28(m,1H),6.21-6.16(m,1H),6.03(q,J=6.4Hz,1H),5.33-5.28(m,2H),3.77-3.74(m,3H),3.61-3.58(m,3H),3.02-2.98(m,3H),1.66-1.57(m,3H)。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0160-840
3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(1-(2-乙基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
向甲烷磺酸1-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)苯基)乙基酯(0.30g，0.56mmol)於乙腈(6mL)中之溶液添加2-乙基哌啶(0.15mL，1.1mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.29mL，1.7mmol)。將混合物在70℃下攪拌18小時，冷卻至周圍溫度且在真空中濃縮。粗殘餘物不經純化或表徵即用於隨後步驟中。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0161-841
(±)-3-氯-4-((S)-1-((S)-2-乙基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺及(±)-3-氯-4-((R)-1-((S)-2-乙基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(立體化學任意歸屬)
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(1-(2-乙基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得標題化合物。
(±)-3-氯-4-((S)-1-((S)-2-乙基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(立體化學任意歸屬)
Figure 105131425-A0202-12-0161-842
無色固體(0.009g，經2個步驟4%產率)。MS(ES+)m/z 415.0,416.9(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.98-7.83(m,3H),7.46(br s,1H),4.74(br s,1H),3.41(d,J=12.3Hz,1H),2.98-2.79(m,2H),2.01-1.41(m,8H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.76(t,J=6.9Hz,3H)。
實例58
Figure 105131425-A0202-12-0161-843
(±)-3-氯-4-((R)-1-((S)-2-乙基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(立體化學任意歸屬)
以與實例57相同之順序製備此化合物。無色固體(0.017g， 經2個步驟7%產率)。MS(ES+)m/z 415.0,416.9(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.90-7.83(m,2H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=7.8Hz,1H),4.56-4.44(m,1H),3.51(d,J=13.5Hz,1H),3.25-3.08(m,1H),3.03-2.85(m,2H),2.69-2.51(m,2H),2.02-1.32(m,5H),0.96-0.88(m,6H)。
實例59
Figure 105131425-A0202-12-0162-844
3-氯-4-((S)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺及3-氯-4-((R)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(在苄型甲基處之立體化學任意歸屬)
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0162-845
3-氯-4-(1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
按照如在實例55、步驟3中所描述之程序且進行如用(R)-2-苯基哌啶代替2-乙基哌啶所需之非關鍵變化，粗物質不經純化或表徵即用於隨後步驟中。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0162-846
3-氯-4-((S)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺及3-氯-4-((R)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(在苄型甲基處之立體化學任意歸屬)
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用3-氯- 4-(1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得標題化合物。
3-氯-4-((S)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(在苄型甲基處之立體化學任意歸屬)
Figure 105131425-A0202-12-0163-847
無色固體(0.019g，經2個步驟5%產率)。MS(ES+)m/z 463.0,465.0(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.02(br s,1H),7.86(br s,1H),7.81-7.73(m,1H),7.70-7.61(m,1H),7.51-7.42(m,2H),7.39-7.29(m,3H),4.89-4.74(m,1H),4.11(d,J=9.0Hz,1H),3.55(d,J=11.4Hz,1H),2.71-2.52(m,1H),2.30-2.09(m,1H),2.06-1.71(m,4H),1.59-1.46(m,1H),1.39(d,J=6.3Hz,3H)。
實例60
Figure 105131425-A0202-12-0163-848
3-氯-4-((R)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(在苄型甲基處之立體化學任意歸屬)
以與實例59相同之順序製備此化合物。無色固體(0.020g，經2個步驟6%產率)。MS(ES+)m/z 463.0,465.0(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.99(br s,1H),7.85-7.76(m,1H),7.72(br s,1H),7.69-7.56(m,3H),7.46-7.36(m,3H),4.71-4.59(m,1H),3.99(d,J=12.3Hz,1H),3.51(d,J=7.5Hz,1H),3.08-2.90(m,1H),2.44-2.24(m,1H),2.08-1.82(m,4H),1.65-1.56(m,1H),1.52(d,J=6.9Hz,3H)。
實例61
Figure 105131425-A0202-12-0164-849
3-氯-4-((R)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺及3-氯-4-((S)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(在苄型甲基處之立體化學任意歸屬)
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0164-850
3-氯-4-(1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
按照如在實例57、步驟3中所描述之程序且進行如用(S)-2-苯基哌啶代替2-乙基哌啶所需之非關鍵變化，粗物質不經純化或表徵即用於隨後步驟中。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0164-851
3-氯-4-((R)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺及3-氯-4-((S)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(在苄型甲基處之立體化學任意歸屬)
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用3-氯-4-(1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得標題化合物。
3-氯-4-((R)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(在苄型甲基處之立體化學任意歸屬)
Figure 105131425-A0202-12-0165-852
無色固體(0.028g，經2個步驟8%產率)。MS(ES+)m/z 463.0,465.0(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.02(br s,1H),7.86(br s,1H),7.79-7.74(m,1H),7.72-7.63(m,1H),7.47(br s,2H),7.34(br s,3H),4.87-4.75(m,1H),4.10(d,J=9.3Hz,1H),3.60-3.49(m,1H),2.66-2.54(m,1H),2.30-2.10(m,1H),2.00-1.88(m,4H),1.53-1.39(m,1H),1.39(d,J=6.6Hz,3H)。
實例62
Figure 105131425-A0202-12-0165-853
3-氯-4-((S)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(在苄型甲基處之立體化學任意歸屬)
以與實例61相同之順序製備此化合物。無色固體(0.032g，經2個步驟9%產率)。MS(ES+)m/z 463.0,465.0(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.99(br s,1H),7.85-7.78(m,1H),7.72(br s,1H),7.69-7.57(m,3H),7.46-7.38(m,3H),4.71-4.61(m,1H),3.98(d,J=11.1Hz,1H),3.59-3.44(m,1H),3.08-2.90(m,1H),2.35(q,J=11.5Hz,1H),2.09-1.83(m,4H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.65-1.57(m,1H)。
實例63
Figure 105131425-A0202-12-0165-854
3-氯-4-((2揮基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0166-855
3-氯-4-甲基苯磺酸4-氯苯酯
向3-氯-4-甲基苯磺醯氯(15g，67mmol)及三乙胺(18.6mL，133mmol)於THF(200mL)中之溶液添加4-氯酚。在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時且用乙酸乙酯(300mL)及1N鹽酸(50mL)稀釋。分離各相，且用水(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌有機相。將混合物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析，用於己烷中之乙酸乙酯之0%-30%梯度溶離純化殘餘物以得到呈橙色固體狀之標題化合物(13.08g，62%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.84-7.82(m,1H),7.58(dd,J=1.9,8.0Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.26(m,2H),6.98-6.92(m,2H),2.48(s,3H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0166-856
4-(溴甲基)-3-氯苯磺酸4-氯苯酯
向3-氯-4-甲基苯磺酸4-氯苯酯(3.2g，10mmol)及N-溴丁二醯亞胺(2.0g，11mmol)於四氯化碳(20mL)中之溶液添加過氧化苯甲醯(0.12g，0.5mmol)。將反應混合物加熱至回流16小時，隨後冷卻反應混合物且用二氯甲烷(100mL)稀釋。將反應混合物用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析，用於己烷中之乙酸乙酯之0%-30%梯度溶離純化殘餘物以得到呈橙色油狀之標題化合物(2.4g，60%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.89(d,J=1.7Hz,1H),7.71-7.57(m,2H),7.32-7.27(m,2H),6.98-6.94(m,2H),4.59(s,2H)。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0167-857
3-氯-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)苯磺酸4-氯苯酯
在周圍溫度下攪拌4-(溴甲基)-3-氯苯磺酸4-氯苯酯(1.12g，2.84mmol)、2-苯基哌啶(0.48g，2.98mmol)及碳酸鉀(0.41g，2.98mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物18小時。用乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)稀釋懸浮液。分離各層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相。將經合併之有機相用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析，用於己烷中之乙酸乙酯之6%-50%梯度溶離純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物(0.77g，57%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.73(d,J=1.9Hz,1H),7.68(dd,J=1.9,8.2Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.32-7.22(m,5H),6.96-6.93(m,2H),3.61(d,J=16.2Hz,1H),3.34-3.25(m,2H),2.86-2.81(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.85-1.79(m,2H),1.72-1.57(m,2H),1.50-1.38(m,2H)。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0167-858
3-氯-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
在70℃下攪拌3-氯-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)苯磺酸4-氯苯酯(0.337g，0.706mmol)、1,2,4-噻二唑-5-胺(0.143g，1.41mmol)及碳酸鉀(0.411g，2.98mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物72小時。將懸浮液冷卻至周圍溫度且用乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)稀釋。分離各層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相。將經合併之有機相用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相HPLC用含0.1%三氟乙酸之水中之乙腈的20%-80%梯度溶離純化殘餘物以得到作為呈無色固體狀 之三氟乙酸鹽之標題化合物(0.027g，9%產率)。MS(ES+)m/z 449.0,451.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.69(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.65-7.61(m,2H),7.46-7.39(m,2H),7.37-7.29(m,3H),3.72-2.96(寬m,5H),1.79-1.38(寬m,6H)。
實例64
Figure 105131425-A0202-12-0168-859
(R)-3-氯-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0168-860
(R)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
在周圍溫度下攪拌3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-甲醯基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(根據實例45、步驟2製備，0.250g，0.552mmol)及(R)-2-苯基哌啶(0.092g，0.55mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液三十分鐘。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.234g，1.10mmol)且攪拌混合物18小時。用乙酸乙酯(10mL)、水(10mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)稀釋懸浮液。分離各層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相。將經合併之有機相用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析，用於己烷中之乙酸乙酯之12%-100%梯度溶離純化殘餘物得到呈無色固體狀之標題化合物(0.185g，56%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.18(d,J=0.2Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,1H),7.65(dd,J=1.9,8.2Hz,1H),7.50(d,J=1.9Hz,1H),7.37-7.34(m,2H),7.30-7.24(m,2H),7.23-7.17(m,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.28(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.22(d,J=2.3Hz,1H),5.30-5.18(m,2H),3.53(d,J=16.5Hz,1H),3.28-3.21(m,2H),2.84-2.79(m,1H),2.11- 2.03(m,1H),1.85-1.78(m,2H),1.69-1.56(m,3H),1.49-1.37(m,1H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0169-861
(R)-3-氯-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用(R)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，標題化合物不經純化作為呈無色固體狀之三氟乙酸鹽獲得(0.16g，94%產率)。MS(ES+)m/z 448.9,450.9(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.70(br s,1H),7.94(s,1H),7.62-7.55(m,4H),7.41-7.28(m,3H),7.18(d,J=7.5Hz,1H),4.57(d,J=13.5Hz,1H),4.04(d,J=13.8Hz,1H),3.89(d,J=12.8Hz,1H),3.41(d,J=12.3Hz,1H),2.82(t,J=12.6Hz,1H),2.40(q,J=12.6Hz,1H),2.08-1.92(m,3H),1.85(d,J=13.8Hz,1H),1.72-1.51(m,1H)。
實例65
Figure 105131425-A0202-12-0169-862
(S)-3-氯-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0169-863
(S)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
按照如在實例64、步驟1中所描述之程序且進行如用(S)-2- 苯基哌啶代替(R)-2-苯基哌啶所需之非關鍵變化，獲得呈無色油狀之標題化合物(0.21g，64%產率)。MS(ES+)m/z 599.1,601.1(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.18(d,J=0.9Hz,1H),7.77(dd,J=0.4,7.8Hz,1H),7.66-7.63(m,1H),7.50(t,J=0.9Hz,1H),7.36-7.32(m,2H),7.29-7.24(m,2H),7.21(dd,J=0.6,7.2Hz,1H),7.03(dd,J=0.5,8.4Hz,1H),6.30-6.26(m,1H),6.22-6.22(m,1H),5.24-5.23(m,2H),3.67(s,6H),3.56-3.51(m,1H),3.28-3.20(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.23-2.04(m,1H),1.86-1.77(m,2H),1.68-1.59(m,3H),1.49-1.38(m,2H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0170-865
(S)-3-氯-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用(S)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，標題化合物不經純化作為呈無色固體狀之三氟乙酸鹽獲得(0.060g，31%產率)。MS(ES+)m/z 449.0,451.0(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.20(br s,1H),7.98(s,1H),7.74(s,1H),7.62-7.58(m,2H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.43-7.38(m,4H),4.43(d,J=13.2Hz,1H),4.03(d,J=13.5Hz,1H),3.99-3.89(m,1H),3.57(d,J=11.1Hz,1H),2.95-2.87(m,1H),2.47-2.31(m,1H),2.12-2.01(m,3H),1.95-1.83(m,1H),1.70-1.62(m,1H)。
實例66
Figure 105131425-A0202-12-0170-864
1-(2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-磺醯胺(兩種經分離非鏡像異構物，鏡像異構物之混合物)
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0171-866
5-(苄硫基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
向5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(13.3g，88.2mmol)及苯基甲硫醇(94mL，80mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中之溶液添加碳酸鉀(18.3g，132mmol)。將反應混合物加熱至70℃ 3小時，隨後冷卻至周圍溫度且用乙酸乙酯(300mL)稀釋。用水(3×80mL)及鹽水(2×50mL)洗滌混合物，經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在真空中濃縮。將殘餘物在二乙醚(50mL)中濕磨且過濾以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(17.3g，85%產率)。MS(ES+)m/z 255.2(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.42-7.20(m,7H),4.24(s,2H),3.11-3.02(m,2H),2.71-2.62(m,2H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0171-867
5-(苄硫基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
按照如在實例51、步驟2中所描述之程序且進行如用5-(苄硫基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮代替6-(苄硫基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮所需之非關鍵變化，獲得呈無色油狀之標題化合物(8.8g，91%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.16(m,8H),5.25-5.16(m,1H),4.12(s,2H),3.08-2.93(m,1H),2.83-2.69(m,1H),2.55-2.40(m,1H),2.01-1.87(m,1H),1.68(d,J=7.0Hz,1H)。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0172-868
((5-(苄硫基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)(第三丁基)二苯基矽烷
按照如在實例51、步驟3中所描述之程序且進行如用5-(苄硫基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇代替6-(苄硫基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇所需之非關鍵變化，獲得呈橙色油狀之標題化合物(17g，定量產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78-7.70(m,4H),7.50-7.21(m,11H),7.19-7.06(m,3H),5.26(t,J=6.7Hz,1H),4.11(s,2H),2.97-2.83(m,1H),2.67-2.53(m,1H),2.22-2.09(m,1H),2.08-1.92(m,1H),1.12(s,9H)。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0172-869
1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-磺醯氯
按照如在實例51、步驟4中所描述之程序且進行如用((5-(苄硫基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)(第三丁基)二苯基矽烷代替((6-(苄硫基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)氧基)(第三丁基)二苯基矽烷所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(10.7g，64%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85-7.27(m,13H),5.28(t,J=7.2Hz,1H),3.08-2.93(m,1H),2.79-2.64(m,1H),2.31-2.18(m,1H),2.14-2.03(m,1H),1.10(s,9H)。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0173-870
1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-磺醯胺
按照如在實例45、步驟1中所描述之程序且進行如用1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-磺醯氯代替4-溴-3-氯苯磺醯氯所需之非關鍵變化，獲得呈無色油狀之標題化合物(4.0g，50%產率)。MS(ES+)m/z 686.3(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.74-7.59(m,5H),7.50-7.35(m,7H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.06(d,J=8.1Hz,1H),6.36-6.28(m,2H),5.26-5.14(m,3H),3.74(s,3H),3.69(s,3H),2.94-2.80(m,1H),2.66-2.51(m,1H),2.25-2.12(m,1H),2.04-1.92(m,1H),1.10(s,9H)。
步驟6
Figure 105131425-A0202-12-0173-871
N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-羥基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-磺醯胺
按照如在實例41、步驟5中所描述之程序且進行如用1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-磺醯胺代替(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(2.05g，79%產率)。MS(ES+)m/z 448.0(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.56 (s,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),6.37-6.26(m,2H),5.23(t,J=6.6Hz,1H),5.21(s,2H),3.76(s,3H),3.71(s,3H),3.05-2.92(m,1H),2.86-2.71(m,1H),2.62-2.48(m,1H),2.06-1.86(m,1H)(註釋：未觀察到1個可交換之質子)。
步驟7
Figure 105131425-A0202-12-0174-872
1-(2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-磺醯胺(非鏡像異構物1，鏡像異構物之混合物，立體化學任意歸屬)
按照如在實例51、步驟7中所描述之程序且進行如用N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-羥基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-磺醯胺代替N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-羥基-N-(1,2,4噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺、用二氯甲烷代替四氫呋喃及用二氯甲烷代替乙酸乙酯所需之非關鍵變化，獲得標題化合物。
非鏡像異構物1。無色固體(0.037g，47%產率)。MS(ES+)m/z 441.1(M+1)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.96(br s,1H),7.79(s,2H),7.65-7.40(m,6H),4.56(dd,J=3.4,8.6Hz,1H),4.40(dd,J=2.0,11.9Hz,1H),3.15-2.83(m,4H),2.73-2.56(m,1H),2.28-1.67(m,7H)(註釋：未觀察到1個可交換之質子)。
實例67
Figure 105131425-A0202-12-0174-873
1-(2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-磺醯胺(非鏡像異構物2，鏡像異構物之混合物，立體化學任意歸屬)
以與實例66相同之順序製備此化合物。無色固體(0.029g， 11%產率)。MS(ES+)m/z 441.1(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.02(s,1H),7.74-7.60(m,4H),7.48(t,J=7.3Hz,2H),7.38(t,J=7.2Hz,1H),7.29-6.88(m,1H),4.63-4.47(m,1H),4.47-4.29(m,1H),3.20-3.02(m,2H),2.88-2.70(m,1H),2.42-2.14(m,3H),1.90-1.67(m,4H),1.49(br s,1H)(註釋：未觀察到1個可交換之質子，1個脂肪族質子隱藏於H2O峰下)。
實例68
Figure 105131425-A0202-12-0175-874
5-氯-2-氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0175-875
4-(苄硫基)-2-氯-5-氟苯甲酸甲酯
按照如在實例51、步驟1中所描述之程序且進行如用4-溴-2-氯-5-氟苯甲酸甲酯(根據WO2013177224製備)代替6-溴-3,4-二氫萘-1(2H)-酮所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(2.5g，41%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=9.9Hz,1H),7.38-7.27(m,6H),4.19(s,2H),3.91(s,3H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0175-876
2-氯-4-(氯磺醯基)-5-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向4-(苄硫基)-2-氯-5-氟苯甲酸甲酯(1.48g，4.76mmol)於乙腈(34mL)、乙酸(1.6mL)及水(1.2mL)中之溶液添加1,3-二氯-5,5- 二甲基乙內醯脲(1.87g，9.49mmol)。在0℃下攪拌反應混合物5分鐘且隨後用水(30mL)及乙酸乙酯(30mL)稀釋。分離各相且用乙酸乙酯(30mL)萃取水相。隨後將經合併之有機相用鹽水(2×30mL)洗滌，且在真空中濃縮。藉由急驟層析用於己烷中之乙酸乙酯之0%-50%梯度溶離純化殘餘物以提供呈無色固體狀之標題化合物(1.3g，96%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.06(d,J=6.0Hz,1H),7.77(d,J=9.3Hz,1H),4.00(s,3H)。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0176-877
2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-5-氟苯甲酸甲酯
按照如在實例45、步驟1中所描述之程序且進行如用2-氯-4-(氯磺醯基)-5-氟苯甲酸甲酯代替4-溴-3-氯苯磺醯氯所需之非關鍵變化，藉由管柱層析，用於己烷中之乙酸乙酯之10%-60%梯度溶離純化之後獲得呈無色固體狀之標題化合物(2.15g，73%產率)。MS(ES+)m/z 501.9,504.0(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.23(s,1H),7.68(d,J=6.0Hz,1H),7.40(d,J=9.5Hz,1H),7.20(d,J=8.5Hz,1H),6.33(dd,J=2.3,8.5Hz,1H),6.09(d,J=2.3Hz,1H),5.37(s,2H),3.94(s,3H),3.73(s,3H),3.64(s,3H)。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0176-878
5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-(羥甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
在0℃下向2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-5-氟苯甲酸甲酯(2.15g，4.28mmol)於無水四氫呋喃(15mL)中之溶液添加二異丙基氫化鋁於甲苯(8.6mL，8.6mmol)中之1.0M溶液。將反應混合物經1.5小時溫至周圍溫度且隨後藉由緩慢添加水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(50mL)稀釋。分離各相且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。將經合併之有機萃取物用鹽水(2×35mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析，用於己烷中之乙酸乙酯之0%-80%梯度溶離純化殘餘物以提供呈無色油狀之標題化合物(1.67g，82%產率)。MS(ES+)m/z 473.9,476.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.47(s,1H),7.54(d,J=6.1Hz,1H),7.44(d,J=11.0Hz,1H),7.09(d,J=8.5Hz,1H),6.40(dd,J=2.4,8.5Hz,1H),6.23(d,J=2.4Hz,1H),5.87-5.78(m,1H),5.25(s,2H),4.53(d,J=4.4Hz,2H),3.69(s,3H),3.60(s,3H)。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0177-879
甲烷磺酸2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-5-氟苄基酯
按照如在實例57，步驟2中所描述之程序且進行如用5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-(羥甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺代替3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(1-羥乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈無色油狀之標題化合物(1.87g，96%產率)。MS(ES+)m/z 552.0,553.8(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.23(s,1H),7.62(d,J=6.0Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),6.34(dd,J=2.3,8.4Hz,1H),6.10(d,J=2.3Hz,1H),5.37(s,2H),5.24(s,2H),3.75(s,3H),3.63(s,3H),3.15(s,3H)。
步驟6
Figure 105131425-A0202-12-0178-880
5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
向甲烷磺酸2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-5-氟苄基酯(0.20g，0.36mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.4mL)中之溶液添加2-苯基哌啶(0.091g，0.54mmol)，接著添加碳酸鉀(0.075g，0.54mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時且隨後用水(2.5mL)及乙酸乙酯(4mL)稀釋。分離各相且用乙酸乙酯(2×2mL)萃取水相。將經合併之有機萃取物用鹽水(4mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析，用於己烷中之乙酸乙酯之0%-50%梯度溶離純化殘餘物以提供呈無色油狀之標題化合物(0.070g，31%產率)。MS(ES+)m/z 617.1,619.1(M+1)。
步驟7
Figure 105131425-A0202-12-0178-881
5-氯-2-氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.023g，43%產率)。MS(ES+)m/z 467.0,469.0(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.84(s,1H),7.63(d,J=6.4Hz,1H),7.36(d,J=10.7 Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),7.15-6.99(m,3H),3.43(d,J=16.3Hz,1H),3.13(d,J=16.3Hz,1H),2.75(d,J=11.2Hz,1H),2.09-1.94(m,1H),1.77-1.40(m,6H),1.29(m,1H)(註釋：未觀察到可交換之質子)。
實例69
Figure 105131425-A0202-12-0179-882
5-氯-2-氟-4-((2-(吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
向甲烷磺酸2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-5-氟苄基酯(0.20g，0.36mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.4mL)中之溶液添加4-(哌啶-2-基)吡啶(0.092g，0.54mmol)，隨後添加碳酸鉀(0.075g，0.54mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時且隨後用水(2.5mL)及乙酸乙酯(4mL)稀釋。分離各相且用乙酸乙酯(2×2mL)萃取水相。將經合併之有機萃取物用鹽水(4mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(3.2mL)中且添加三氟乙酸(0.4mL)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時，在真空中濃縮且在甲醇(3mL)中濕磨。過濾所得混合物且在真空中濃縮濾液。藉由逆相HPLC用含0.1%三氟乙酸之水中之乙腈的20%-80%梯度溶離純化殘餘物以提供作為呈無色固體狀之三氟乙酸鹽之標題化合物(0.017g，10%產率)。MS(ES+)m/z 468.0,470.0(M+1)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.68(d,J=5.8Hz,2H),8.25(s,1H),8.03(d,J=5.8Hz,2H),7.81(d,J=5.8Hz,1H),7.64(d,J=10.8Hz,1H),3.77(d,J=10.8Hz,1H),3.61-3.42(m,2H),3.02(d,J=11.6Hz,1H),2.41-2.24(m,1H),1.90(d,J=10.3Hz,2H),1.82-1.42(m,4H)(註釋：未觀察到可交換之質子)。
實例70
Figure 105131425-A0202-12-0180-883
(S)-5-氯-2-氟-4-((2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
按照如在實例69中所描述之程序且進行如用(S)-3-(哌啶-2-基)吡啶代替4-(哌啶-2-基)吡啶所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.057g，23%產率)。MS(ES+)m/z 468.1,470.1(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.86(s,1H),8.60(s,1H),8.01(s,1H),7.91(s,2H),7.63-7.32(m,2H),3.68-3.35(m,3H),3.02(s,1H),2.23(s,1H),1.98-1.67(m,5H),1.49(s,1H)(註釋：未觀察到可交換之質子)。
實例71
Figure 105131425-A0202-12-0180-884
(S)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0180-885
4-(溴甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
按照如實例45、步驟1中所描述之程序且進行如用4-(溴甲基)-苯磺醯氯代替4-溴-3-氯苯磺醯氯所需之非關鍵變化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(2.2g，56%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.16(s,1H),7.76-7.71(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),6.38-6.29(m,2H),5.22(s,2H),4.44(s,2H),3.76(s,3H),3.69(s,3H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0181-1379
(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
按照如在實例68、步驟6中所描述之程序且進行如用4-(溴甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺代替甲烷磺酸2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-5-氟苄基酯、及用(S)-2-苯基哌啶代替2-苯基哌啶所需之非關鍵變化，獲得呈無色油狀之標題化合物(0.35g，定量產率)。MS(ES+)m/z 565.2(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.13(s,1H),7.72-7.69(m,2H),7.41-7.22(m,7H),7.05-7.02(m,1H),6.33-6.30(m,2H),5.16(s,2H),3.78-3.68(m,6H),3.16-3.11(m,1H),2.91-2.80(m,2H),2.04-1.93(m,1H),1.84-1.75(m,2H),1.65-1.59(m,2H),1.58-1.54(m,2H),1.46-1.35(m,1H)。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0181-887
(S)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，標題化合物不經純化作為呈灰白色固體狀之三氟乙酸鹽獲得(0.30g，90%產率)。MS(ES+)m/z 415.2(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.75(br s,1H),8.47(s,1H),7.83(d,J=8.3Hz,2H),7.63-7.57(m,2H),7.56-7.39(m,5H),4.38-4.26(m,1H),4.09- 3.91(m,2H),3.35-3.26(m,1H),3.12-2.99(m,1H),2.02-1.91(m,2H),1.88-1.73(m,3H),1.66-1.53(m,1H)。
實例72
Figure 105131425-A0202-12-0182-888
(R)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0182-889
(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
按照如在實例68、步驟6中所描述之程序且進行如用4-(溴甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺代替甲烷磺酸2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-5-氟苄基酯、及用(R)-2-苯基哌啶代替2-苯基哌啶所需之非關鍵變化，獲得呈無色油狀之標題化合物(0.35g，定量產率)。MS(ES+)m/z 565.2(M+1)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0182-890
(R)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑- 5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，標題化合物不經純化作為呈灰白色固體狀之三氟乙酸鹽獲得(0.30g，91%產率)。MS(ES+)m/z 415.2(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ9.75(br s,1H),8.47(s,1H),7.83(d,J=8.3Hz,2H),7.63-7.57(m,2H),7.56-7.39(m,5H),4.38-4.26(m,1H),4.09-3.91(m,2H),3.35-3.26(m,1H),3.12-2.99(m,1H),2.02-1.91(m,2H),1.88-1.73(m,3H),1.66-1.53(m,1H)。
實例73
Figure 105131425-A0202-12-0183-891
(S)-3-氯-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-苯磺醯胺
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0183-892
4-溴-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺醯胺
按照如在實例45、步驟1中所描述之程序且進行如用N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟吡啶-2-胺(根據WO2014066490製備)代替N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺所需之非關鍵變化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(6.4g，72%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=2.2Hz,1H),7.76-7.68(m,2H),7.50(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.22-7.14(m,2H),6.73(dd,J=3.0,8.1Hz,1H),6.38-6.33(m,2H),4.93(s,2H),3.76(s,3H),3.65(s,3H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0183-893
3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲醯基苯磺醯胺
按照如在實例45，步驟2中所描述之程序且進行如用4-溴-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺醯胺代替4-溴-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈非晶固體狀之標題化合物(5.2g，86%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.49(s,1H),7.98(dd,J=1.4,8.2Hz,1H),7.84-7.83(m,1H),7.77-7.69(m,2H),7.19-7.15(m,2H),6.77-6.71(m,1H),6.40-6.32(m,2H),4.94(s,2H),3.75(s,3H),3.63(s,3H)。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0184-894
(S)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-苯磺醯胺
向3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲醯基苯磺醯胺(0.46g，1.00mmol)於THF(5mL)中之溶液添加(S)-2-苯基哌啶(0.24g，1.50mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.42g，2.00mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物48小時且隨後用CH2Cl2(150mL)稀釋。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(用於己烷中之0%-50%乙酸乙酯溶離)純化殘餘物以得到呈非晶固體狀之所要化合物(0.37g，61%產率)。MS(ES+)m/z 610.2,612.2(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.80-7.60(m,4H),7.41-7.34(m,2H),7.31-7.19(m,5H),6.70(dd,J=3.0,8.1Hz,1H),6.38-6.33(m,2H),4.95(s,2H),3.74(s,3H),3.67(s,3H),3.63-3.55(m,1H),3.30-3.23(m,2H),2.91-2.86(m,1H),2.12-2.06(m,1H),1.86-1.77(m,2H),1.71-1.59(m,3H),1.50-1.38(m,1H)。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0185-895
(S)-3-氯-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-苯磺醯胺
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用(S)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-苯磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈灰白色固體狀之三氟乙酸鹽之標題化合物(0.24g，69%產率)。MS(ES+)m/z 460.2,462.2(M+1).1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.67(br s,1H),9.69(br s,1H),7.99(br s,1H),7.93-7.87(m,1H),7.84(d,J=8.2Hz,1H),7.75-7.52(m,3H),7.52-7.35(m,3H),6.93(dd,J=2.0,7.9Hz,1H),6.77(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),4.61-4.41(m,1H),4.32-4.01(m,2H),3.46-3.17(m,2H),2.05-1.48(m,6H)。
實例74
Figure 105131425-A0202-12-0185-896
(R)-3-氯-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-苯磺醯胺
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0185-897
(R)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-苯磺醯胺
按照實例73、步驟3中所描述之程序且進行如用(R)-2-苯基哌啶代替(S)-2-苯基哌啶所需之非關鍵變化，獲得呈灰白色非晶固體狀之標 題化合物(0.34g，55%產率)。MS(ES+)m/z 610.2,612.2(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.80-7.60(m,4H),7.39-7.37(m,2H),7.31-7.19(m,5H),6.70(dd,J=2.9,8.0Hz,1H),6.38-6.33(m,2H),4.95(s,2H),3.74(s,3H),3.67(s,3H),3.62-3.57(m,1H),3.30-3.23(m,2H),2.91-2.86(m,1H),2.12-2.03(m,1H),1.86-1.78(m,2H),1.67-1.61(m,3H),1.51-1.31(m,1H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0186-898
(R)-3-氯-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-苯磺醯胺
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用(R)-3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-苯磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈灰白色固體狀之三氟乙酸鹽之標題化合物(0.25g，80%產率)。MS(ES+)m/z 460.0,462.2(M+1).1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ11.66(br s,1H),9.65(br s,1H),8.04-7.81(m,3H),7.74-7.23(m,6H),6.93(dd,J=2.0,7.9Hz,1H),6.77(dd,J=2.3,8.0Hz,1H),4.61-4.41(m,1H),4.31-4.02(m,2H),3.49-3.17(m,2H),2.18-1.40(m,6H)。
實例75
Figure 105131425-A0202-12-0186-899
4-((R)-3-苯基嗎啉基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
向甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯(根據實例41、步驟6製備，1.00g，1.84mmol)於乙酸乙酯(10.0mL)中之溶液添加(R)-3-苯基嗎啉(0.60g，3.7mmol)及N,N-二 異丙基乙胺(0.99mL，5.5mmol)。將混合物加熱至80℃。在20小時後，將反應物用二氯甲烷(20mL)及水(20mL)稀釋。移除有機層且用二氯甲烷(2×20mL)萃取水層。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液至乾。藉由管柱層析，用於己烷中含有10%2-丙醇及10%三乙胺之30%乙酸乙酯溶離部分純化殘餘物以得到油狀物。將該油狀物溶解於二氯甲烷(15mL)中且冷卻至0℃。將三氟乙酸(0.68mL，8.9mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液緩慢添加至冷卻溶液。在90分鐘後，將反應物在真空中濃縮至乾。將殘餘物懸浮於甲醇(10mL)中，過濾且在真空中濃縮至乾。藉由逆相HPLC，用含0.1%甲酸之水中之乙腈的20%-80%梯度溶離純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.022g，3%產率)。MS(ES+)m/z 459.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6+1% D2O)δ 8.33(s,1H),7.85-7.82(m,1H),7.49-7.46(m,2H),7.36-7.24(m,4H),7.01-7.00(m,1H),4.28-4.22(m,1H),3.79-3.54(m,6H),3.38(t,J=10.6Hz,1H),2.27-2.22(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.21-1.18(m,1H)(註釋：未觀察到酸性質子)。
實例76
Figure 105131425-A0202-12-0187-900
(S)-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(R)-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
向甲烷磺酸(R)-7-(N-(2’4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯(根據實例41、步驟6製備，0.15g，0.28mmol)於乙酸乙酯(3.0mL)中之溶液添加(S)-2-(4-氟苯基)哌啶(0.10g，0.56mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.15mL，0.84mmol)。將混合物加熱至80℃。在20小時後，將反應物用二氯甲烷(10mL)及水(10mL)稀釋。移除有機層且用二氯 甲烷(2×10mL)萃取水層。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液至乾。將殘餘物溶解於二氯甲烷(8mL)中且冷卻至0℃。將三氟乙酸(0.13mL，1.67mmol)緩慢添加至冷卻溶液。在2小時後，將反應物在真空中濃縮至乾。將殘餘物懸浮於甲醇(5mL)中，過濾且在真空中濃縮至乾。藉由逆相HPLC，用含0.1%三氟乙酸之水中之乙腈的20%-80%梯度溶離純化殘餘物以得到兩種油狀物。將該等油狀物分開溶解於二氯甲烷(10mL)中且用水(2×10mL)及鹽水(2×10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液以得到作為三氟乙酸鹽之標題化合物。
Figure 105131425-A0202-12-0188-901
(S)-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
無色固體(0.016g，12%產率)。MS(ES+)m/z 475.0(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.00(s,1H),7.40-7.31(m,4H),7.24-7.20(m,1H),6.96(t,J=8.7Hz,2H),4.33-4.09(m,2H),3.96-3.81(m,2H),2.73-2.65(m,1H),2.37-2.28(m,1H),1.87-1.43(m,9H)。
實例77
Figure 105131425-A0202-12-0188-902
(R)-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
以與實例76相同之順序製備此化合物。無色固體(0.010g，7%產率)。MS(ES+)m/z 475.0(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.00 (s,1H),7.85-7.82(m,1H),7.41-7.32(m,3H),7.20-7.19(m,1H),6.98(t,J=8.7Hz,2H),4.30-4.25(m,1H),3.87-3.76(m,2H),3.55-3.51(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.29-2.17(m,1H),1.86-1.30(m,9H)。
實例78
Figure 105131425-A0202-12-0189-903
(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
按照實例76中所描述之程序且進行如用(R)-2-(4-氟苯基)哌啶代替(S)-2-(4-氟苯基)哌啶所需之非關鍵變化，獲得呈三氟乙酸鹽之標題化合物。無色固體(0.008g，6%產率)。MS(ES+)m/z 475.0(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.99(s,1H),7.38-7.32(m,4H),7.24-7.20(m,1H),7.02-6.93(m,2H),4.27-4.09(m,1H),3.95-3.81(m,3H),2.74-2.61(m,1H),2.19-1.48(m,10H)。
實例79
Figure 105131425-A0202-12-0189-904
(R)-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
以與實例78相同之順序製備此化合物。無色固體(0.010g，10%產率)。MS(ES+)m/z 475.0(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.99(s,1H),7.84-7.81(m,1H),7.42-7.31(m,3H),7.19(t,J=1.8Hz,1H),7.00-6.95(m,2H),4.30-4.24(m,1H),3.85-3.74(m,2H),3.54-3.50(m,1H),2.62-2.55(m, 1H),2.27-2.18(m,1H),1.85-1.31(m,9H)。
實例80
Figure 105131425-A0202-12-0190-905
(S)-4-((R)-1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0190-906
(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((R)-1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及 (R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((R)-1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
向甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯(根據實例41、步驟6製備，0.32g，0.60mmol)於四氫呋喃(6.0mL)中之溶液添加(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.25g，1.2mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.31mL，1.8mmol)。將混合物加熱至80℃。在16小時後，將反應物用二氯甲烷(10mL)及水(10mL)稀釋。移除有機層且用二氯甲烷(2×10mL)萃取水層。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液至乾。藉由管柱層析，用於己烷中之30%乙酸乙酯溶離純化殘餘物以得到標題化合物。
非鏡像異構物1：
(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((R)-1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
Figure 105131425-A0202-12-0191-907
無色固體(0.100g，26%產率)。MS(ES+)m/z 655.1(M+1)。
非鏡像異構物2：
Figure 105131425-A0202-12-0191-908
(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((R)-1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
黃色固體(0.070g，18%產率)。MS(ES+)m/z 655.1(M+1)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0191-909
(S)-4-((R)-1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((R)-1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之三氟乙酸鹽之標題化合物(0.016g，21%產率)。MS(ES+)m/z 505.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.49(s,1H),7.73-7.70(m,1H),7.31-7.26(m,6H),7.22-7.15(m,2H),7.10-7.07(m,2H),6.83-6.81(m,1H),5.32(br s,1H),4.32-3.98(m,5H),3.02-2.79(m,3H),1.70-1.55(m,1H),1.06-0.93(m,1H)。
實例81
Figure 105131425-A0202-12-0192-910
(R)-4-((R)-1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((R)-1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之三氟乙酸鹽之標題化合物(0.005g，9%產率)。MS(ES+)m/z 505.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.47(s,1H),7.76-7.74(m,1H),7.50-7.47(m,2H),7.36-7.22(m,4H),7.13-6.96(m,4H),6.64-6.62(m,1H),5.09(s,1H),4.39-3.76(m,4H),3.11-3.01(m,1H),2.70-2.61(m,2H),2.28-2.18(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.23-1.15(m,1H)。
實例82
Figure 105131425-A0202-12-0192-911
(S)-4-((R)-2-苯基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(R)-4-((R)-2-苯基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0192-912
(R)-2-苯基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向(R)-2-苯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.30g，1.14mmol)於乙腈(6.0mL)中之溶液添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.33mL，2.29mmol)及碳酸鉀(0.32g，2.29mmol)。在周圍溫度下攪拌16小時後，將反應物用乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)稀釋。移除水層且用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液至乾以得到呈無色油狀之標題化合物(0.389g，99%產率)。MS(ES+)m/z 345.1(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.53-7.50(m,2H),7.36-7.27(m,3H),5.27-5.26(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.48-3.42(m,1H),3.06-2.96(m,3H),2.90-2.81(m,2H),2.58-2.50(m,1H),1.48(s,9H)；19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -68.6(s,3F)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0193-913
(R)-3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪
向(R)-2-苯基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.39g，1.1mmol)於二氯甲烷(1.9mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.94mL，12.3mmol)。在周圍溫度下攪拌1小時後，將反應物在真空中濃縮至乾。將殘餘物溶解於二氯甲烷(10mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液以得到呈黃色油狀之標題化合物(0.249g，90%產率)。MS(ES+)m/z 245.1(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.41-7.27(m,5H),3.89(dd,J=2.7,10.1Hz,1H),3.10-2.92(m,6H),2.60-2.51(m,1H),2.44-2.36(m,1H),1.86(br s,1H)；19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -68.8(s,3F)。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0194-914
N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((R)-2-苯基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例80、步驟1中所描述之程序且進行如用(R)-3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪代替(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.185g，35%產率)。MS(ES+)m/z 690.1(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.14-8.13(m,1H),7.78-7.74(m,0.5H),7.46-7.27(m,5H),7.14-7.02(m,2H),6.97-6.94(m,0.5H),6.41-6.28(m,3H),5.96-5.90(m,1H),5.18-5.17(m,2H),4.90-4.88(m,1H),3.94-3.81(m,3H),3.76-3.74(m,6H),3.03-2.84(m,5H),2.65-2.52(m,4H)。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0194-915
(S)-4-((R)-2-苯基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(R)-4-((R)-2-苯基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((R)-2-苯基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈三氟乙酸鹽之標題化合物。
Figure 105131425-A0202-12-0195-916
(S)-4-((R)-2-苯基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
無色固體(0.032g，22%產率)。MS(ES+)m/z 540.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.49(s,1H),7.61-7.56(m,3H),7.36-7.25(m,4H),7.04-7.03(m,1H),4.26-4.18(m,3H),3.27-3.05(m,4H),2.88-2.83(m,2H),2.75-2.60(m,2H),2.04-1.69(m,2H),1.27-1.22(m,2H)。
實例83
Figure 105131425-A0202-12-0195-917
(R)-4-((R)-2-苯基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
以與實例82相同之順序產生此化合物。無色固體(0.038g，26%產率)。MS(ES+)m/z 540.0(M+1).1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.48(s,1H),7.82-7.79(m,1H),7.52-7.50(m,2H),7.38-7.26(m,4H),7.04-7.03(m,1H),4.29-4.23(m,2H),3.87-3.71(m,4H),3.27-3.15(m,2H),2.89-2.86(m,2H),2.38-2.31(m,2H),2.05-1.81(m,3H)。
實例84
Figure 105131425-A0202-12-0195-918
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(色 滿處之立體化學任意歸屬)
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0196-919
3-氯丙酸3-溴-4-氟苯基酯
在-50℃下向3-溴-4-氟苯酚(4.00g，20.9mmol)於無水二氯甲烷(75mL)中之溶液添加氯化鋁(4.20g，31.4mmol)。逐滴添加3-氯丙醯氯(3.00mL，31.4mmol)且在溫至周圍溫度同時攪拌反應混合物隔夜。將反應用鹽水(50mL)淬滅且用二氯甲烷(3×75mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥、過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析，用於己烷中之乙酸乙酯之0%至50%梯度溶離純化殘餘物以得到呈淺黃色油狀之標題化合物(4.3g，71%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl-3)δ 7.37(dd,J=2.7,5.7Hz,1H),7.14(q,J=8.7Hz,1H),7.07(dq,J=2.1,6.8Hz,1H),3.88(t,J=6.5Hz,2H),3.06(t,J=6.5Hz,2H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0196-920
7-溴-6-氟色滿-4-酮
向含有3-氯丙酸3-溴-4-氟苯基酯(2.30g，8.1mmol)之燒瓶中添加三氟甲烷磺酸(4.50mL，50.9mmol)。將反應物加熱至85℃1小時。將反應混合物冷卻至0℃，緩慢添加水(50mL)，且用二氯甲烷(3×50mL)萃取溶液。將經合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥、過濾且在真空中濃縮以得到棕褐色固體(1.8g，90%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=5.6Hz,1H),4.57(t,J=6.5Hz,2H),2.82(t,J=6.5Hz,2H)。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0197-921
(R)-7-溴-6-氟色滿-4-醇
向(S)-1-甲基-3,3-二苯基-四氫-吡咯并[1,2c][1,3,2]氧雜氮雜硼雜環戊烯(於甲苯中1M，0.73mL，0.73mmol)於無水四氫呋喃(15mL)中之溶液添加硼烷二甲基硫醚複合物(0.76mL，8.04mmol)。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，在其之後逐滴添加7-溴-6-氟色滿-4-酮(1.79g，7.31mmol)於無水四氫呋喃(15mL)中之溶液。在30分鐘後，藉由添加甲醇(20mL)淬滅反應且在真空中濃縮至一半體積。將所得溶液用水(50mL)稀釋且用DCM(2×50mL)萃取。用1M鹽酸(50mL)、鹽水(50mL)及水(50mL)洗滌經合併之有機萃取物，隨後經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且在真空中濃縮之後，藉由管柱層析，用於己烷中之乙酸乙酯之0%至10%梯度溶離純化殘餘物以提供呈無色固體狀之標題化合物(1.34g，74%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.09(d,J=8.5Hz,1H),7.03(d,J=5.9Hz,1H),4.78-4.68(m,1H),4.24-4.21(m,2H),2.13-1.97(m,2H),1.87-1.80(m,1H)。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0197-922
(R)-((7-溴-6-氟色滿-4-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷
按照如在實例37、步驟2中所描述之程序且進行如用(R)-7-溴-6-氟色滿-4-醇代替7-溴色滿-4-醇所需之非關鍵變化，獲得呈無色油體狀之標題化合物(1.78g，91%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.02-6.97(m,2H),4.73(t,J=5.0Hz,1H),4.34-4.17(m,2H),2.11-1.92(m,2H),0.93(s,9H),0.18(s,6H)。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0198-923
(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
在-78℃下經10分鐘向(R)-((7-溴-6-氟色滿-4-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(4.40g，12.20mmol)於無水四氫呋喃(24mL)中之溶液逐滴添加正丁基鋰(於己烷中1.6M，9.20mL，14.60mmol)之溶液。隨後用冷凝液態二氧化硫(1.5mL，37mmol)處理反應混合物且攪拌15分鐘，在其之後將反應混合物溫至周圍溫度30分鐘。隨後在真空中濃縮混合物。將殘餘物溶解於庚烷(53mL)中且冷卻至0℃，向其逐滴添加硫醯氯(1.20mL，14.6mmol)。在0℃下攪拌1小時後，在真空中濃縮混合物以得到呈淺黃色固體狀之粗(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-6氟色滿-7-磺醯氯。隨後在-78℃下將(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)胺化鋰(藉由在0℃下用雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(於THF中1.0M，14.6mL，14.6mmol)處理N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(3.36g，13.40mmol)於THF(40mL)中之溶液1小時來合成)逐滴添加至(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-氟色滿-7-磺醯氯於THF(40mL)中之溶液。在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時，隨後用飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析，用於己烷中之乙酸乙酯之10%至65%梯度溶離純化殘餘物以得到呈無色固體狀之標題化合物(3.46g，48%產率)。MS(ES+)m/z 596.1(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.18(s,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.13(d,J=5.7Hz,1H),6.95(d,J=10.1Hz,1H),6.35(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.20(d,J=2.3Hz,1H),5.30(q,J=18.6Hz,2H),4.70(t,J=5.7Hz,1H),4.32-4.19(m,2H),3.75(s,3H),3.69(s,3H),2.07-1.96(m,2H),0.92(s,9H),0.15(s,6H)。
步驟6
Figure 105131425-A0202-12-0199-924
(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-羥基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例41、步驟5中所描述之程序且進行如用(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺代替(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(4.71g，90%產率)。MS(ES+)m/z 482.0(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.22(s,1H),7.22(t,J=7.5Hz,2H),7.00(d,J=9.8Hz,1H),6.34(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(d,J=2.4Hz,1H),5.36(q,J=20.3Hz,2H),4.72(q,J=5.4Hz,1H),4.30-4.26(m,2H),3.78(s,3H),3.71(s,3H),2.21-2.13(m,2H),2.06-2.00(m,1H)。
步驟7
Figure 105131425-A0202-12-0199-925
甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-6-氟色滿-4-基酯
按照如在實例41、步驟6中所描述之程序且進行如用(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-羥基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺代替(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羥基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得標題化合物且不經任何純化或進一步表徵即用於隨後步驟。
步驟8
Figure 105131425-A0202-12-0200-926
N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例80、步驟1中所描述之程序且進行如用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-6-氟色滿-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯、及用(S)-2-苯基哌啶代替(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉所需之非關鍵變化，獲得呈黃色漿液之標題化合物(0.49g，36%產率)。MS(ES+)m/z 625.2(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),7.38-7.31(m,4H),7.27-7.24(m,1H),7.19-7.01(m,3H),6.44-6.28(m,1H),6.23(dd,J=2.3,10.7Hz,1H),5.37-5.24(m,2H),4.25-4.20(m,1H),3.87-3.85(m,2H),3.75(s,3H),3.70(s,3H),2.75-2.54(m,1H),2.16-2.09(m,1H),1.86-1.74(m,3H),1.67-1.65(m,2H),1.52-1.25(m,4H)。
步驟9
Figure 105131425-A0202-12-0200-927
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得標題化合物。
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺 (色滿處之立體化學任意歸屬)
Figure 105131425-A0202-12-0201-928
無色固體(0.15g，37%產率)。MS(ES+)m/z 475.1(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.29(s,1H),7.48(d,J=7.3Hz,2H),7.31(t,J=6.9Hz,3H),7.26-7.18(m,1H),7.03(d,J=6.1Hz,1H),4.24-4.11(m,2H),4.11-4.00(m,1H),3.95-3.85(m,1H),2.90-2.83(m,1H),2.42-2.29(m,1H),2.09-1.94(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.74-1.57(m,5H),1.50-1.35(m,1H)(註釋：未觀察到可交換之質子)；19F NMR(282MHz,DMSO-d 6)δ -120.6(s,1F)。
實例85
Figure 105131425-A0202-12-0201-929
(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
以與實例84相同之順序製備此化合物。無色固體(0.107g，25%產率)。MS(ES+)m/z 475.0(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.09(s,1H),7.39(d,J=7.3Hz,2H),7.34-7.21(m,4H),7.06(d,J=10.6Hz,1H),4.26-4.19(m,1H),3.95-3.77(m,4H),2.75(d,J=11.7Hz,1H),2.19-2.09(m,2H),1.84-1.75(m,3H),1.70-1.55(m,3H)(註釋：未觀察到可交換之質子)；19FNMR(282MHz,CDCl3)δ -120.93(s,1F)。
實例86
Figure 105131425-A0202-12-0202-930
(±)-(S)-6-氟-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(±)-(S)-6-氟-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(鏡像異構物之混合物；立體化學任意歸屬)
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0202-931
N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-(2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例80、步驟1中所描述之程序且進行如用2-(4-氟苯基)哌啶代替(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉及用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-6-氟色滿-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.15g，27%產率)。MS(ES+)m/z 643.1(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.40-7.34(m,2H),7.19-7.11(m,2H),7.07-6.97(m,3H),6.38-6.32(m,1H),6.24(dd,J=2.3,5.2Hz,1H),5.32-5.30(m,2H),4.29-4.20(m,1H),3.84-3.80(m,2H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),2.72-2.54(m,1H),2.14-2.07(m,1H),1.85-1.77(m,3H),1.70-1.48(m,5H),1.44-1.37(m,1H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0203-932
(±)-(S)-6-氟-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(±)-(S)-6-氟-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(鏡像異構物之混合物；立體化學任意歸屬)
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-(2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈部分甲酸鹽之標題化合物。
Figure 105131425-A0202-12-0203-933
(±)-(S)-6-氟-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬；鏡像異構物之混合物)
無色固體(0.020g，24%產率)。MS(ES+)m/z 493.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.26(s,1H),8.14(s,0.2H),7.51(t,J=6.9Hz,2H),7.29-7.26(m,1H),7.13(t,J=8.8Hz,2H),7.02(d,J=6.1Hz,1H),6.56(br s,1H),4.14(m,2H),3.97-3.85(m,2H),2.82-2.75(m,1H),2.29-2.24(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.82-1.57(m,6H),1.41-1.35(m,1H)(註釋：未觀察到可交換之質子)；19F NMR(282MHz,CDCl3)δ -120.7(s,1F)。
實例87
Figure 105131425-A0202-12-0204-934
(±)-(S)-6-氟-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬；鏡像異構物之混合物)
以與實例86相同之順序製備此化合物。無色固體(0.022g，26%產率)。MS(ES+)m/z 493.0(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.31(s,1H),8.17(s,0.4H),7.49(t,J=7.7Hz,3H),7.15(t,J=8.8Hz,2H),7.03(d,J=5.9Hz,2H),6.57(br s,1H),4.26-4.20(m,1H),3.78(t,J=10.7Hz,1H),3.65-3.60(m,2H),2.45-2.40(m,1H),2.35-2.19(m,1H),1.97(q,J=10.9Hz,1H),1.82-1.23(m,6H)(註釋：未觀察到可交換之質子)；19F NMR(282MHz,CDCl3)δ -121.3(s,1F)。
實例88
Figure 105131425-A0202-12-0204-935
6-氟-4-(順式-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(兩組鏡像異構物之混合物；4-F-Ph及CF 3 為順式)
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0204-936
N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-(順式-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例80、步驟1中所描述之程序且進行如用(順式)-2-(4-氟苯基)-4-三氟甲基哌啶代替(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉及用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-6-氟色滿-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯所需之非關鍵變化，獲得呈污染有(順式)-2-(4-氟苯基)-4-三氟甲基-哌啶之無色固體狀之標題化合物(0.80g粗物質)。MS(ES+)m/z 711.1(M+1)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0205-937
6-氟-4-(順式-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(兩種外消旋非鏡像異構物之混合物；Ph及CF 3 為順式)
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-(順式-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈三氟乙酸鹽之標題化合物(0.35g，46%產率)。MS(ES+)m/z 561.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(s,1H),7.58-7.57(m,2H),7.45-7.40(m,1H),7.13(t,J=8.4Hz,2H),7.03(d,J=6.0Hz,1H),4.42-4.39(m,1H),4.26-4.23(m,1H),4.17-4.12(m,1H),3.95(t,J=9.2Hz,1H),3.11-3.07(m,1H),2.65-2.62(m,2H),2.13-2.10(m,1H),1.94-1.85(m,6H)(註釋：未觀察到可交換之質子)；19F NMR(282MHz,DMSO-d 6)δ -72.5(s,3F),-74.7(s,3F),-120.6(s,1F)。
實例89
Figure 105131425-A0202-12-0206-938
(S)-4-(苄基(甲基)胺基)-6-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0206-939
(S)-4-(苄基(甲基)胺基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例80、步驟1中所描述之程序且進行如用N-甲基苄胺代替(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉及用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-6-氟色滿-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.15g，60%產率)。MS(ES+)m/z 585.2(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.48(d,J=10.8Hz,1H),7.40-7.28(m,5H),7.20-7.15(m,2H),6.33(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),6.19(d,J=2.3Hz,1H),5.33(q,J=13.4Hz,2H),4.44-4.38(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.71(d,J=0.5Hz,3H),3.67(s,3H),3.57(d,J=13.4Hz,1H),2.20(s,3H),2.07-2.03(m,3H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0206-940
(S)-4-(苄基(甲基)胺基)-6-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用(S)-4- (苄基(甲基)胺基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈三氟乙酸鹽之標題化合物(0.058g，41%產率)。MS(ES+)m/z 435.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.53(s,1H),7.71(d,J=10.8Hz,1H),7.47-7.41(m,5H),7.24(d,J=6.1Hz,1H),4.73-4.69(m,1H),4.44-4.38(m,1H),4.25-4.20(m,1H),4.17-4.12(m,2H),2.46(s,3H),2.43-2.36(m,1H),2.33-2.27(m,1H)(註釋：未觀察到可交換之質子)。
實例90
Figure 105131425-A0202-12-0207-941
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺及(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0207-942
(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例37、步驟4中所描述之程序且進行如用N-(2,4-二甲氧基苄基)噻唑-2-胺代替N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺及用4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-氟色滿-7-磺醯氯(如在實例75、步驟5中所描述來製備)代替4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)色滿-7-磺醯氯所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(4.60g，27%產率)。MS(ES+)m/z 595.1(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.41(d,J=3.6Hz,1H), 7.31(d,J=5.8Hz,1H),7.23(d,J=8.2Hz,1H),7.04(d,J=10.1Hz,1H),6.99(d,J=3.6Hz,1H),6.41-6.37(m,2H),5.23(s,2H),4.76(t,J=5.6Hz,1H),4.37-4.19(m,2H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),2.09-1.99(m,2H),0.94(s,9H),0.18(s,6H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0208-943
(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-羥基-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例37、步驟5中所描述之程序且進行如用(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺代替(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(3.19g，93%產率)。MS(ES+)m/z 481.0(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.41(d,J=3.6Hz,1H),7.34(d,J=5.7Hz,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),7.14(d,J=9.8Hz,1H),7.00(d,J=3.6Hz,1H),6.40-6.34(m,2H),5.23(s,2H),4.77(q,J=4.6Hz,1H),4.30-4.26(m,2H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),2.22-2.00(m,3H)。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0208-944
N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例41、步驟6、接著實例80、步驟1中所描述之程序且進行如用(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-羥基-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺代替(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羥基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿- 7-磺醯胺及用(S)-2-苯基哌啶代替(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.382g，34%產率)。MS(ES+)m/z 624.1(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.56-7.52(m,1H),7.40-7.28(m,7H),7.23-7.18(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.96-6.94(m,1H),6.38-6.34(m,2H),5.23-5.22(m,2H),4.25-4.16(m,1H),3.91-3.76(m,2H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.54-3.49(m,1H),2.73-2.53(m,1H),2.29-2.06(m,2H),1.87-1.57(m,5H)。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0209-945
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺及(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈甲酸鹽之標題化合物。
Figure 105131425-A0202-12-0209-946
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
無色固體(0.123g，44%產率)。MS(ES+)m/z 474.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.82-7.15(m,7H),7.03-6.97(m,1H),6.89-6.88(m,1H),4.19-4.14(m,1H),3.91-3.79(m,2H),3.15-3.04(m,1H),2.73-2.63(m,1H),2.18-1.98(m,2H),1.78-1.45(m,6H),1.35-1.22(m,2H)。
實例91
Figure 105131425-A0202-12-0210-947
(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
以與實例90相同之順序製備此化合物。無色固體(0.080g，29%產率)。MS(ES+)m/z 474.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.52-7.43(m,3H),7.35-7.21(m,4H),7.05-7.03(m,1H),6.87-6.85(m,1H),4.26-4.20(m,1H),3.78-3.45(m,3H),3.16-3.05(m,1H),2.28-2.21(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.82-1.25(m,8H)。
實例92
Figure 105131425-A0202-12-0210-948
(±)-(S)-6-氟-4-(順式-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0210-949
(±)-(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺及(±)-(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
按照如在實例41、步驟6、接著實例80、步驟1中所描述之程序且進行如用(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-羥基-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺代替(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羥基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及用(順式)-2-(4-氟苯基)-4-三氟甲基哌啶代替(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉所需之非關鍵變化，獲得標題化合物。
非鏡像異構物1。(±)-(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
Figure 105131425-A0202-12-0211-950
無色泡沫狀固體(0.48g，19%產率)。MS(ES+)m/z 710.1(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(d,J=10.8Hz,1H),7.41-7.32(m,3H),7.26-7.21(m,1H),7.12-7.01(m,3H),6.98(dd,J=1.0,3.6Hz,1H),6.40-6.35(m,2H),5.25-5.22(m,2H),4.31-4.25(m,1H),3.86-3.74(m,8H),3.62-3.58(m,1H),3.10-2.93(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.37-2.20(m,1H),2.08-1.84(m,3H),1.80-1.56(m,3H)。
非鏡像異構物2。(±)-(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
Figure 105131425-A0202-12-0211-951
黃色漿液，嚴重污染有(順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(1.85g粗物質)。MS(ES+)m/z 710.1(M+1)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0212-952
(±)-(S)-6-氟-4-(順式-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用(±)-(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.18g，47%產率)。MS(ES+)m/z 560.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.93(s,1H),7.57-7.53(m,3H),7.30(dd,J=2.1,4.6Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),7.05(d,J=6.0Hz,1H),6.87(d,J=4.5Hz,1H),4.27-4.21(m,1H),3.85-3.62(m,4H),2.59-2.54(m,1H),2.40-2.31(m,1H),2.03-1.47(m,6H)。
實例93
Figure 105131425-A0202-12-0212-953
(±)-(R)-6-氟-4-(順式-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用粗(±)-(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵 變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.25g，經2個步驟13%產率)。MS(ES+)m/z 560.0(M+1)。1H NMR(300Mhz,DMSO-d 6)δ12.96(s,1H),7.53(br s,2H),7.32(d,J=4.6Hz,1H),7.20-7.13(m,3H),7.05(d,J=5.9Hz,1H),6.89(d,J=4.6Hz,1H),4.25-4.10(m,2H),3.98-3.82(m,2H),2.84-2.72(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.35-2.22(m,1H),2.08-1.45(m,6H)。
實例94
Figure 105131425-A0202-12-0213-954
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺及(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0213-955
(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例37、步驟4中所描述之程序且進行如用N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-2-胺代替N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺及用4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-氟色滿-7-磺醯氯(如在實例75、步驟5中所描述來製備)代替4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)色滿-7-磺醯氯所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(5.56g，32%產率)。MS(ES+)m/z 590.1(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=4.8Hz,1H),8.42(d,J=4.8Hz,2H),7.60(d,J=5.9Hz,1H),7.01-6.98(m,1H),6.86(t,J=4.8Hz,1H),6.48-6.45(m,2H),5.44(s,2H),4.79-4.76(m,1H),4.39-4.23(m,2H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),2.40-2.31(m,1H),2.06-1.96(m,1H),0.93(s,9H), 0.17(s,6H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0214-956
(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-羥基-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例37、步驟5中所描述之程序且進行如用(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺代替(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(2.46g，55%產率)。MS(ES+)m/z 476.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.54(d,J=4.8Hz,2H),7.40-7.28(m,2H),7.12(t,J=4.8Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.58(d,J=2.3Hz,1H),6.47(dd,J=2.3,8.4Hz,1H),5.73(d,J=5.6Hz,1H),5.26(s,2H),4.67(q,J=5.4Hz,1H),4.32-4.18(m,2H),3.81(s,3H),3.73(s,3H),2.07-2.01(m,1H),1.95-1.80(m,1H)；19F-NMR(282MHz,DMSO-d 6)：δ -123.7(s,1F)。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0214-957
甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-2-基)胺磺醯基)-6-氟色滿-4-基酯
按照如在實例41、步驟6中所描述之程序且進行如用(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-羥基-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺代替(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羥基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈黃色漿液之標題化合物。中間物不經進一步純化或表徵直接使用。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0215-958
N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例80、步驟1中所描述之程序且進行如用(S)-2-苯基哌啶代替(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉及用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-2-基)胺磺醯基)-6-氟色滿-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.17g，21%產率)。MS(ES+)m/z 619.2(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=4.8Hz,2H),7.54-7.50(m,1H),7.41-7.25(m,7H),6.92-6.80(m,1H),6.51-6.48(m,1H),6.46-6.41(dd,J=2.3,8.3Hz,1H),5.46(s,2H),4.30-4.22(m,1H),3.93(t,J=8.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.79(s,3H),2.74-2.58(m,1H),2.31-2.09(m,2H),1.88-1.57(m,8H),1.48-1.32(m,1H)。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0215-959
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺及(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈三氟乙酸鹽之標題化合物。
Figure 105131425-A0202-12-0216-960
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
無色固體(0.053g，33%產率)。MS(ES+)m/z 469.1(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.87-9.56(br s,1H),8.51(d,J=5.0Hz,2H),7.63(s,3H),7.36(t,J=7.1Hz,2H),7.28(d,J=7.3Hz,1H),7.21(d,J=6.3Hz,1H),7.05(t,J=5.0Hz,1H),4.80-4.50(m,2H),4.32-4.28(m,1H),4.15-4.10(m,1H),2.20-1.74(m,9H),1.65-1.50(m,1H)(註釋：未觀察到可交換之質子)。
實例95
Figure 105131425-A0202-12-0216-961
(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
以與實例96相同之順序產生此化合物。無色固體(0.036g，22%產率)。MS(ES+)m/z 469.1(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.49(d,J=4.9Hz,2H),7.80-7.20(m,7H),7.03(t,J=4.9Hz,1H),4.29-4.23(m,1H),3.85-3.53(m,2H),2.47-2.38(m,2H),2.32-2.20(m,1H),1.86-1.84(m,2H),1.86-1.29(m,6H)(註釋：未觀察到可交換之質子)。
實例96
Figure 105131425-A0202-12-0216-962
(±)-(R)-6-氟-4-((順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0217-963
(±)-(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺及(±)-(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
按照如在實例80、步驟1中所描述之程序且進行如用(順式)-2-(4-氟苯基)-4-三氟甲基哌啶代替(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉及用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-2-基)胺磺醯基)-6-氟色滿-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯所需之非關鍵變化，獲得標題化合物。
非鏡像異構物1。(±)-(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
Figure 105131425-A0202-12-0217-964
黃色漿液，污染有N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(嘧啶-2-基)-2H-色烯-7-磺醯胺(0.55g粗產率)。MS(ES+)m/z 705.2(M+1)。
非鏡像異構物2。(±)-(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意 歸屬)
Figure 105131425-A0202-12-0218-965
黃色漿液，嚴重污染有(順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(0.68g粗產率)。MS(ES+)m/z 705.2(M+1)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0218-966
(±)-(R)-6-氟-4-((順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用(±)-(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之三氟乙酸鹽之標題化合物(0.17g，32%產率)。MS(ES+)m/z 555.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.49(d,J=4.9Hz,2H),7.60-7.53(m,3H),7.22-7.12(m,3H),7.04(t,J=4.9Hz,1H),4.29-4.23(m,1H),3.88-3.81(m,1H),3.73-3.61(m,2H),2.59-2.56(m,1H),2.42-2.32(m,2H),2.02-1.96(m,1H),1.88-1.78(m,3H),1.69-1.53(m,2H)(註釋：未觀察到可交換之質子)。
實例97
Figure 105131425-A0202-12-0219-967
(±)-(S)-6-氟-4-((順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用(±)-(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之三氟乙酸鹽之標題化合物(0.12g，19%產率)。MS(ES+)m/z 555.1(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.48(d,J=4.9Hz,2H),7.57(dd,J=5.5,8.1Hz,2H),7.35(d,J=10.5Hz,1H),7.25-7.11(m,3H),7.04(t,J=4.9Hz,1H),4.50-4.37(m,1H),4.26-4.13(m,2H),4.01-3.96(m,2H),3.15-2.97(m,1H),2.66-2.56(m,2H),1.93-1.83(m,3H),1.83-1.69(m,2H)(註釋：未觀察到可交換之質子)。
實例98
Figure 105131425-A0202-12-0219-969
(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-4-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-4-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0219-968
(R)-((4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-氟色滿-7-基)磺醯基)(噻唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯
按照如在實例37、步驟4中所描述之程序且進行如用N-(第三丁氧基羰基)(噻唑-4-基)胺代替N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺及用4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-氟色滿-7-磺醯氯(如在實例75、步驟5中所描述來製備)代替4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)色滿-7-磺醯氯所需之非關鍵變化，獲得呈黃色漿液之標題化合物(1.23g，43%產率)。MS(ES+)m/z 545.1(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.82(d,J=2.3Hz,1H),7.56-7.54(m,2H),7.13-7.09(m,1H),4.81(t,J=5.4Hz,1H),4.41-4.23(m,2H),2.12-2.01(m,2H),1.36(s,9H),0.93(s,9H),0.20(s,3H),0.19(s,3H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0220-970
(R)-((6-氟-4-羥基色滿-7-基)磺醯基)(噻唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯
按照如在實例37、步驟5中所描述之程序且進行如用(R)-((4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-氟色滿-7-基)磺醯基)(噻唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯代替(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.84g，87%產率)。MS(ES+)m/z 431.0(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.82(d,J=2.2Hz,1H),7.61-7.55(m,2H),7.27(d,J=9.0Hz,1H),4.85(q,J=5.2Hz,1H),4.35-4.30(m,2H),2.25-2.10(m,3H),1.38(s,9H)。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0220-971
甲烷磺酸(R)-7-(N-(第三丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)-6-氟色滿 -4-基酯
按照如在實例41、步驟6中所描述之程序且進行如用(R)-((6-氟-4-羥基色滿-7-基)磺醯基)(噻唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯代替(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羥基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈黃色漿液之標題化合物。中間物不經進一步純化或表徵直接使用。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0221-972
((6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)色滿-7-基)磺醯基)(噻唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯
按照如在實例80、步驟1中所描述之程序且進行如用(S)-2-苯基哌啶代替(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉及用甲烷磺酸(R)-7-(N-(第三丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)-6-氟色滿-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.30g，27%產率)。MS(ES+)m/z 574.1(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.85-8.80(m,1H),7.64-7.34(m,7H),7.11(d,J=10.5Hz,1H),4.31-4.21(m,1H),3.88-3.81(m,2H),3.57-3.46(m,1H),2.76-2.55(m,1H),2.13-2.09(m,1H),1.89-1.59(m,8H),1.35(s,9H)。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0221-973
(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-4-基)色滿-7-磺醯胺及 (S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-4-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
向((6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)色滿-7-基)磺醯基)(噻唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.30g，0.52mmol)於DCM(5.2mL)中之溶液逐滴添加TFA(1.20mL，15.68mmol)。在3小時後，將溶液在真空中濃縮且藉由逆相HPLC，用含0.1%三氟乙酸之水中之乙腈的20%-80%梯度溶離加以純化以得到標題化合物。
Figure 105131425-A0202-12-0222-974
(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-4-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
無色固體，作為部分甲酸鹽獲得(0.070g，28%產率)。MS(ES+)m/z 474.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.87(d,J=2.2Hz,1H),8.16(s,0.2H),7.54(d,J=10.9Hz,1H),7.45(d,J=7.0Hz,2H),7.39(d,J=4.4Hz,1H),7.32(t,J=7.4Hz,2H),7.27-7.20(m,1H),7.06(d,J=6.0Hz,1H),6.95(d,J=2.1Hz,1H),4.26-4.19(m,1H),3.77-3.56(m,3H),2.45-2.39(m,1H),2.28-2.20(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.83-1.72(m,2H),1.69-1.49(m,4H),1.35-1.31(m,1H)(註釋：未觀察到可交換之質子)；19F NMR(282MHz,DMSO-d 6)δ -121.4(s,1F)。
實例99
Figure 105131425-A0202-12-0222-975
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-4-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
以與實例98相同之順序製備此化合物。藉由管柱層析，用於乙酸乙酯中之甲醇之0%至10%梯度溶離再次純化該非鏡像異構物以得到呈無色固體狀之標題化合物(0.043g，17%產率)。MS(ES+)m/z 474.1(M +1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.17(br s,1H),8.80(d,J=2.3Hz,1H),7.41-7.34(m,2H),7.32-7.27-(m,3H),7.25-7.20(m,1H),7.05(d,J=10.5Hz,1H),6.92(d,J=2.3Hz,1H),4.23-4.18(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.85-3.76(m,2H),2.70(d,J=11.6Hz,1H),2.17-2.09(m,2H),1.84-1.74(m,3H),1.63-1.58(m,3H),1.47-1.32(m,1H)；19F NMR(282MHz,CDCl3)δ -121.1(s,1F)。
實例100
Figure 105131425-A0202-12-0223-976
(±)-(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺及(±)-(S)-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0223-977
(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例37、步驟4中所描述之程序且進行如用N-(2,4-二甲氧基苄基)噻唑-2-胺代替N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(3.7g，26%產率)。MS(ES+)m/z 578.1(M+1)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0223-978
(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羥基-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例37、步驟5中所描述之程序且進行如用(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺代替(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.75g，25%產率)。MS(ES+)m/z 464.0(M+1)。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0224-979
甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯
按照如在實例41、步驟6中所描述之程序且進行如用(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羥基-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺代替(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羥基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈黃色漿液之標題化合物。中間物不經進一步純化或表徵直接使用。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0224-980
N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例80、步驟1中所描述之程序且進行如用2-(4-氟苯基)哌啶代替(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉及用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯所需之非關鍵變化，獲得呈無色固體狀之標題化合物，污染有N-(2,4-二甲氧基苄基)-N- (噻唑-2-基)-2H-色烯-7-磺醯胺(0.057g粗產率)。MS(ES+)m/z 624.2(M+1)。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0225-981
(±)-(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺及(±)-(S)-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈三氟乙酸鹽之標題化合物。
(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
Figure 105131425-A0202-12-0225-982
無色固體(0.013g，28%產率)。MS(ES+)m/z 474.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.85(s,1H),7.71-7.66(m,3H),7.34(dd,J=1.4,8.1Hz,1H),7.29-7.22(m,3H),7.11(d,J=1.1Hz,1H),6.86(d,J=4.6Hz,1H),4.31-4.24(m,1H),4.13-4.08(m,1H),2.15-1.74(m,7H),1.54-1.47(m,1H),1.23-1.14(m,1H)(註釋：2個質子可能在水信號下出現，未觀察到可交換之質子)。
實例101
Figure 105131425-A0202-12-0226-983
(S)-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(立體化學任意歸屬)
以與實例100相同之順序製備此化合物。無色固體(0.007g，15%產率)。MS(ES+)m/z 474.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.75(s,1H),7.80-7.77(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.35-7.33(m,2H),7.26(d,J=4.8Hz,1H),7.17-7.15(m,2H),7.04-7.01(m,1H),6.83(d,J=4.2Hz,1H),4.27-4.21(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.28-2.18(m,1H),1.98(d,J=13.2Hz,1H),1.87-1.23(m,7H)(註釋：2個質子可能在水信號下出現，未觀察到可交換之質子)。
實例102
Figure 105131425-A0202-12-0226-984
(S)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺及(R)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0226-985
N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
向甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯(0.58g，1.08mmol)於無水四氫呋喃(8mL)中之溶液添加(S)-2-苯基哌啶鹽酸鹽(0.43g，2.18mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.94mL，5.4mmol)。將混合物在氮氣氛圍下加熱至回流17小時，隨後冷卻至周圍溫度且添加1,8-二氮雜雙環十一-7-烯(0.65mL，4.3mmol)及另一部分之(S)-2-苯基哌啶鹽酸鹽(0.43g，2.18mmol)。將混合物加熱至回流3天，隨後冷卻至周圍溫度。在真空中濃縮反應物且藉由管柱層析，用於己烷中之乙酸乙酯之0%-50%梯度溶離純化殘餘物以得到呈黃色漿液狀之標題化合物(0.091g，14%產率)。MS(ES+)m/z：606.1(M+1)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0227-986
(S)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺及(R)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
按照如在實例51、步驟8中所描述之程序且進行如用N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺代替(±)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈三氟乙酸鹽之標題化合物。
Figure 105131425-A0202-12-0227-987
(S)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
無色固體(0.018g，21%產率)。MS(ES+)m/z 456.0(M+1)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.87(br s,1H),9.45(br s,1H),7.68(br s,2H),7.42-7.29(m,6H),7.10(s,1H),6.88(d,J=4.6Hz,1H),4.79-4.70(m,1H),4.57-4.49(m,1H),4.34-4.12(m,2H),3.41-3.31(m,1H),2.78-2.69(m,1H),2.28-1.71(m,6H),1.63-1.50(m,1H)(註釋：一個質子可能在水峰下)；19F NMR(282MHz,DMSO-d 6)δ -73.8(s,3F)。
實例103
Figure 105131425-A0202-12-0228-988
(R)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(色滿處之立體化學任意歸屬)
以與實例102相同之順序產生此化合物。無色固體(0.007g，8%產率)。MS(ES+)m/z 456.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.75(br s,1H),9.22(br s,1H),7.80-7.77(m,2H),7.50-7.42(m,3H),7.35-7.24(m,3H),7.02(s,1H),6.83(br s,1H),4.79-4.68(m,1H),4.28-4.21(m,2H),3.81-3.67(m,2H),3.63-3.57(m,1H),2.45-2.42(m,1H),2.29-2.18(m,1H),2.06-1.53(m,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d 6)δ -74.1(s,3F)。
實例104
Figure 105131425-A0202-12-0228-989
(S)-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0229-990
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0229-991
(S)-4-疊氮基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
在-30℃下向甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯(3g，3.36mmol)於THF(100mL)中之溶液添加四正丁基疊氮化銨(1.91g，6.71mmol)。使所得漿液緩慢溫至周圍溫度隔夜，用水(50mL)淬滅，用EtOAc(50mL×3)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到油狀物。藉由層析(用於石油醚中之10%-30% EtOAc溶離)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之所要產物(1.8g，97.3%)。LCMS(ESI)m/z：511.1[M+Na]+。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0229-992
(S)-4-胺基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
在25℃下在氫氣氛圍下攪拌(S)-4-疊氮基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(1.8g，3.29mmol)及Pd/C(10%，180mg)於MeOH(150mL)及THF(60mL)中之混合物隔夜。過濾反應混合 物且濃縮以得到油狀物。藉由層析(用於DCM中之1%-10% MeOH溶離)純化殘餘物以得到呈淺黃色固體狀之標題產物(1g，65.8%)。LCMS(ESI)m/z：485.0[M+Na]+。
藉由對掌性SFC使鏡像異構物與外消旋物分離，對掌性-HPLC(管柱：AY-H，4.6×250mm，5μm；移動相：A：正己烷(0.1%DEA)，B：EtOH(0.1%DEA)，A：B=50：50；管柱溫度：40℃；RT=10.44分鐘)。
Figure 105131425-A0202-12-0230-993
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0230-994
(R)-N-(1-(4-氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在110℃下攪拌1-(4-氟苯基)乙酮(1.0g，7.24mmol)及四異丙醇鈦(4.41g，14.48mmol)於甲苯(50mL)中之混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉(50mL)淬滅且劇烈攪拌0.5小時，過濾且用EtOAc(200mL)稀釋。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(用於石油醚中之20% EtOAc溶離)純化殘餘物以得到呈黃色油狀之所要產物(1.14g，65.3%)。LCMS(ESI)m/z：242.1[M+H]+。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0231-995
(S)-5-(((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
在-78℃下向(R)-N-(1-(4-氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.14g，4.73mmol)及4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(1.19g，7.1mmol)於乾燥THF(10.0mL)中之溶液添加二異丙基胺鋰(2.0M，4.73mL，9.46mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，隨後經20分鐘時期升溫至0℃且在在0℃下下攪拌0.5小時，用飽和氯化銨(10mL)淬滅，用EtOAc(25mL×3)萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠層析(用於石油醚中之20% EtOAc溶離)純化殘餘物以得到呈黃色油狀之所要化合物(0.81g，41%)。LCMS(ESI)m/z：410.1[M+H]+。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0231-996
(S)-5-(4-氟苯基)-5-側氧基-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
在40℃下攪拌(S)-5-(((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-戊酸乙酯(0.81g，1.98mmol)於MeOH(5.0mL)及乙酸(1.0M，5.0mL)中之溶液24小時。將溶劑在減壓下減少至一半體積，添加鹽水(5mL)，用EtOAc(10mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用於石油醚中之15% EtOAc溶離)純化殘餘物以得到呈黃色油狀之所要產物(560mg，93%)。LCMS(ESI)m/z：307.1[M+H]+。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0231-997
(3R)-1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)戊烷-1,5-二醇
在0℃下在氮氣氛圍下將(S)-5-(4-氟苯基)-5-側氧基-3-(三氟甲基)戊酸乙酯(560mg，1.84mmol)於乾燥THF(10.0mL)中之溶液逐滴添加至氫化鋰鋁(200mg，5.50mmol)於乾燥THF(10.0mL)中之攪拌混合物。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，用飽和氯化銨(5mL)淬滅且用EtOAc(25mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液以得到粗產物(510mg，91%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z：267.1[M+H]+。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0232-998
(R)-5-(4-氟苯基)-5-側氧基-3-(三氟甲基)戊醛
在-65℃下向二甲亞碸(520mg，6.68mmol)於DCM(5mL)中之溶液添加乙二醯氯(640mg，5.00mmol)。隨後添加(3R)-1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)戊烷-1,5-二醇(510mg，1.67mmol)於DCM(5mL)中之溶液。在-65℃下攪拌反應混合物20分鐘，用三乙胺(1mL)及水(1mL)淬滅，用DCM(10mL×3)萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(用於石油醚中之20% EtOAc溶離)純化殘餘物以得到呈淺黃色油狀之所要化合物(250mg，49%)。LCMS(ESI)m/z：263.1[M+H]+。
步驟6
Figure 105131425-A0202-12-0232-999
(4S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(((3R)-5-(4-氟苯基)-5-羥基-3-(三氟甲基)戊基)胺基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
將異丙醇鈦(IV)(570mg，2.0mmol)添加至(R)-5-(4-氟苯基)-5-側氧基-3-(三氟甲基)戊醛(250mg，0.95mmol)及(S)-4-胺基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(482mg，1.05mmol)於乾燥THF(8mL)中之混合物。在室溫下在氮氣下攪拌反應混合物16小時。添加MeOH(5mL)，接著小心添加硼氫化鈉(180mg，5.0mmol)。藉由TLC監測反應。在5分鐘後，藉由NaOH(0.1N，5mL)淬滅反應。將所得混合物經由矽藻土過濾，用DCM(50mL)稀釋，經無水MgSO4乾燥且濃縮。藉由層析(用於石油醚中之50% EtOAc溶離)純化殘餘物以得到呈無色油狀之所要化合物(310mg，46%)。LCMS(ESI)m/z：711.2[M+H]+。
步驟7
Figure 105131425-A0202-12-0233-1000
(4S)-4-(((3R)-5-氯-5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)戊基)胺基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
在0℃下向(4S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(((3R)-5-(4-氟苯基)-5-羥基-3-(三氟甲基)戊基)胺基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(310mg，0.44mmol)、吡啶(0.5mL)於乙醚(10mL)中之溶液添加亞硫醯氯(0.2mL)。在0℃下攪拌30分鐘之後，用水(10mL)淬滅反應混合物，用乙醚(10mL×3)萃取，用鹽水(10mL)洗滌，經無水MgSO4乾燥且濃縮。殘餘物(250mg)不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z：729.1[M+H]+。
步驟8
Figure 105131425-A0202-12-0234-1001
(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
在60℃下攪拌(4S)-4-(((3R)-5-氯-5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)戊基)胺基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(250mg，0.34mmol)及碳酸鉀(140mg，1.02mmol)於CH3CN(10mL)中之混合物16小時。用水(10mL)及EtOAc(30mL)淬滅混合物，用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥且濃縮。藉由層析(用於石油醚中之10%~20% EtOAc溶離)純化粗物質且第二溶離級分鑑別為(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(89mg，38%)，LCMS(ESI)m/z：693.2[M+H]+。
步驟9
Figure 105131425-A0202-12-0234-1002
(S)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
在0℃下攪拌(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(80mg，0.11mmol)及HCl於二噁烷(4M，0.5mL)中之混合物30分鐘，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC(用0.5% NH4HCO3中之0%-50%梯度CH3CN溶 離)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(41mg,66%)。LCMS(ESI)方法A：RT=5.84分鐘，m/z 543.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.23(s,1H),7.78(d,J=8Hz,1H),7.55-7.52(m,2H),7.33-7.16(m,3H),7.03(s,1H),4.22-4.20(m,1H),3.78-3.76(m,2H),3.68-3.65(m,2H),2.54-2.50(m,2H),2.01-1.73(m,4H),1.76-1.744(m,2H)。
實例105
Figure 105131425-A0202-12-0235-1003
(S)-4-((2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例104中般合成該化合物。步驟8中之第一溶離級分鑑別為(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2R,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺且用於合成目標化合物。LCMS(ESI)方法A：RT=5.65分鐘，m/z 543.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.83(s,1H),7.54-7.50(m,2H),7.34-7.15(m,3H),7.04(s,1H),6.67(d,J=16Hz,1H),6.06-6.00(m,1H),4.24-4.10(m,2H),3.67-3.65(m,3H),3.33-3.30(m,1H),2.65-2.58(m,2H),1.88-1.68(m,4H)。
實例106
Figure 105131425-A0202-12-0235-1004
(S)-4-((2S,4R)-2-(3,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二 唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例104中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法A：RT=5.85分鐘，m/z：561.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.13(s,1H),7.77(d,J=7.9Hz,1H),7.64-7.49(m,1H),7.45-7.31(m,2H),7.29(d,J=7.9Hz,1H),7.01(d,J=1.6Hz,1H),4.32-4.16(m,1H),3.96-3.61(m,4H),2.55(s,1H),2.39-2.28(m,1H),2.01-1.74(m,4H),1.66-1.40(m,2H)。
實例107
Figure 105131425-A0202-12-0236-1005
(S)-4-((2R,4R)-2-(3,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例104中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法A：RT=5.83分鐘，m/z：561.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.28(s,1H),7.84(s,1H),7.68-7.59(m,1H),7.46-7.27(m,3H),7.17(d,J=7.1Hz,1H),7.04(s,1H),6.67(d,J=15.8Hz,1H),6.20-6.03(m,1H),4.29-4.18(m,1H),4.16-4.04(m,1H),3.68(s,3H),3.46-3.19(m,1H),2.70-2.58(m,2H),1.96-1.76(m,3H),1.75-1.62(m,1H)。
實例108
Figure 105131425-A0202-12-0236-1006
2,5-二氟-4-(((2R,4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例34中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法C：RT=5.68分鐘，m/z 519.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.07(s,1H),7.44-7.23(m,7H),3.64-3.55(m,3H),2.75-2.72(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.43-2.40(m,1H).1.99-1.81(m,4H)。
實例109
Figure 105131425-A0202-12-0237-1007
(R)-2,5-二氟-4-((5-苯基-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0237-1008
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0237-1009
4-亞甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯
在-78℃下向溴化甲基三苯基鏻(2.31g，6.49mmol)於四氫呋喃(50mL)中之懸浮液添加於己烷中之正丁基鋰(4.0mL，2.5M，10.0mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。隨後緩慢添加4-側氧基-2-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g，3.23mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物2小時且隨後在室溫下攪拌隔夜。藉由水淬滅反應且濃縮至乾。將殘餘物溶 解於EtOAc(30mL)中，用水(2×10mL)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析(用於石油醚中之10% EtOAc溶離)純化粗物質以得到所要產物(300mg，30.2%)。LCMS(ESI)m/z：330.1[M+Na]+。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0238-1010
(R)-5-苯基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸苄酯
在0℃下攪拌4-亞甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯(600mg，1.95mmol)及於己烷中之二乙基鋅(60mL，1M，60mnol)之混合物30分鐘。隨後添加二碘甲烷(6.0mL，73.9mmol)且在0℃下攪拌2小時且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc(20mL)洗滌，濃縮且藉由層析(用於石油醚中之10% EtOAc溶離)純化以得到呈無色油狀之所要產物(380mg)。藉由對掌性SFC使鏡像異構物與外消旋物分離。第一溶離級分被任意歸屬為(R)-5-苯基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸苄酯(160mg，25.5%)。對掌性HPLC(管柱：OZ-H，4.6×250mm，5μm；移動相：A：超臨界CO2，B：MeOH(0.2%氨)，A：B=75：25；流速：3.0mL/分鐘；管柱溫度：40℃；RT=2.41分鐘)。LCMS(ESI)m/z：322.2[M+H]+。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0238-1011
(R)-5-苯基-6-氮雜螺[2.5]辛烷
在60℃下攪拌(R)-5-苯基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸苄酯(90mg，0.28mmol)及溴化氫(40%,0.5mL)於乙酸(2mL)中之混合物2小時。將反應物濃縮至乾且藉由Combiflash(用於4% FA中之0%~8% MeCN溶離)純化粗物質以得到呈無色油狀之所要產物(30mg，57.2%)。LCMS(ESI)m/z：188.1[M+H]+。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0239-1012
(R)-2,5-二氟-4-((5-苯基-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1之步驟5中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法C：RT=5.72分鐘，m/z 477.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.17(s,1H),7.50-7.47(m,3H),7.38-7.29(m,4H),3.72-3.70(m,3H),3.23-3.17(m,2H),2.16-2.13(m,2H),1.07-0.94(m,2H),0.44-0.38(m,4H)。
實例110
Figure 105131425-A0202-12-0239-1013
(S)-2,5-二氟-4-((5-苯基-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例109中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法C：RT=5.72分鐘，m/z 477.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.16(s,1H),7.50-7.47(m,3H),7.38-7.30(m,4H),3.73-3.71(m,3H),3.32-3.27(m,2H),2.16-2.13(m,2H),1.07-0.94(m,2H),0.44-0.38(m,4H)。
實例111
Figure 105131425-A0202-12-0239-1014
2,5-二氟-4-(((2S,4R)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0240-1015
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0240-1380
4-(甲硫基硫基羰基氧基)-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下在5分鐘內將4-羥基-2-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯(2.2g，7.07mmol)於THF(10.0mL)中之溶液逐滴添加至氫化鈉(565mg，14.13mmol)於THF中之懸浮液。到添加完成時混合物變得緻密。在5分鐘內逐滴添加二硫化碳(806mg，10.6mmol)於THF(5.0mL)中之溶液且隨後在0℃-5℃下攪拌反應混合物15分鐘。隨後在2分鐘內逐滴添加碘甲烷(1.3g，9.19mmol)於THF(5.0mL)中之溶液。在0℃-5℃下攪拌反應混合物10分鐘，用蒸餾水(5.0mL)淬滅且濃縮。將殘餘物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(3×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(用於石油醚中之10%EtOAc溶離)純化粗產物以得到所要產物(2.0g，70.5%)。LCMS(ESI)m/z：424.1[M+Na]+。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0241-1017
2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
在-78℃下向1 1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(2.13g，7.47mmol)於DCM(50mL)中之溶液添加吡啶氫氟酸鹽(10mL，77.69mmol)且攪拌10分鐘，隨後在-78℃下添加於DCM(10mL)中之4-甲基硫烷基硫基羰基氧基-2-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g，2.49mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，用DCM(50mL)稀釋，用碳酸鈉水溶液(3×30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0241-1018
2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶
如在實例93之步驟3中般合成該化合物。LCMS(ESI)m/z：246.1[M+H]+。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0241-1019
(2S,4R)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶(150mg，0.61mmol)於DCM(20mL)中之溶液添加三乙胺(0.5mL，0.61mmol)及二碳酸二第三丁酯(300mg，1.37mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16小時且隨後濃縮至乾。藉由層析(用於石油醚中之10% EtOAc溶離)純化殘餘物。藉由對掌性SFC使鏡像異構物與外消旋物分離。第二溶離級分被任意歸屬為(2S,4R)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(50mg，23.7%)。對掌性HPLC(管柱：(R,R)- Whelk-O1，4.6×250mm，5μm；移動相：A：超臨界CO2，B：MeOH(0.2%氨)，A：B=90：10；流速：3.0mL/分鐘；管柱溫度：40.2℃；RT=2.62分鐘)。LCMS(ESI)m/z：290.0[M-55]+。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0242-1020
(2S,4R)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶
在25℃下攪拌(2S,4R)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(40mg，0.12mmol)及於二噁烷中之氯化氫(5mL，1M)之混合物2小時。將反應物濃縮至乾且不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS(ESI)m/z：246.1[M+H]+。
步驟6
Figure 105131425-A0202-12-0242-1021
2,5-二氟-4-(((2S,4R)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1之步驟5中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法C：RT=6.05分鐘，m/z 535.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.51(s,1H),7.55-7.28(m,7H),4.59-4.57(m,1H),4.08-3.88(m,3H),3.58-3.50(m,1H),2.42-2.33(m,1H),2.11-2.06(m,2H),1.87-1.82(m,2H)。
實例112
Figure 105131425-A0202-12-0242-1022
2,5-二氟-4-(((2R,4S)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例111中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法C：RT=6.05分鐘，m/z 535.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.52(s,1H),7.56-7.29(m,7H),4.59-4.54(m,1H),4.08-3.88(m,3H),3.61-3.51(m,1H),2.42-2.33(m,1H),2.11-2.06(m,2H),1.92-1.82(m,2H)。
實例113
Figure 105131425-A0202-12-0243-1025
2,5-二氟-4-(((2R,4S)-4-羥基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0243-1023
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0243-1381
(2R,4S)-4-(3,5-二氯苯甲醯基氧基)-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯
在25℃下攪拌4-羥基-2-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g，3.21mmol)、3,5-二氯苯甲酸(1.23g，6.42mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.23g，6.42mmol)、4-二甲基胺基吡啶(392mg，3.21mmol)於DCM(30mL)中之混合物16小時。將反應濃縮至乾且藉由層析(用於石油醚中之50% EtOAc溶離)純化以得到所要化合物(1.1g)。藉由對掌性SFC使鏡像異構物與外消旋物分離且第二溶離級分被任意歸屬為(2R,4S)-4-(3,5-二氯苯甲醯基氧基)-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯(500mg，32.1%)。對掌性HPLC(管柱：AS-H，4.6×250mm，5μm；移動相：A：超臨界CO2，B：MeOH(0.2%氨)，A：B=65：35；流速：3.0mL/分鐘；管柱溫度：40.2℃；RT=4.16分鐘)。LCMS(ESI)m/z：506.1,508.1[M+23]+。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0244-1026
3,5-二氯苯甲酸(2R,4S)-2-苯基哌啶-4-基酯
如在實例109之步驟3中般合成該化合物。LCMS(ESI)m/z：350.1[M+H]+。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0244-1027
3,5-二氯苯甲酸(2R,4S)-1-(4-(N-1,2,4噻二唑-5-基胺磺醯基)-2,5-二氟苄基)-2-苯基哌啶-4-基酯
如在實例1之步驟5中般合成該化合物。LCMS(ESI)m/z： 639.1[M+H]+。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0245-1028
2,5-二氟-4-(((2R,4S)-4-羥基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
在50℃下攪拌(2R,4S)-1-[[2,5-二氟-4-(1,2,4-噻二唑-5-基胺磺醯基)苯基]甲基]-2-苯基-4-哌啶基]3,5-二氯苯甲酸酯(40mg，0.06mmol)、氫氧化鋰(10mg，0.42mmol)於MeOH(10mL)及水(2mL)中之混合物1小時。藉由製備型HPLC(用於0.05% FA中之30%-50% MeCN溶離)純化反應混合物以得到呈白色固體狀之所要產物(5mg，17.1%)。LCMS(ESI)方法C：RT=3.58分鐘，m/z：467.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.00(s,1H),7.39-7.24(m,7H),7.46-7.43(m,1H),3.54-3.43(m,2H),3.16-3.08(m,1H),2.85-2.80(m,1H),2.14-2.08(m,1H),1.88-1.82(m,2H),1.47-1.46(m,2H)。
實例114
Figure 105131425-A0202-12-0245-1029
2,5-二氟-4-(((2S,4R)-4-羥基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例113中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法C：RT=3.63分鐘，m/z：467.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.00(s,1H),7.39-7.24(m,7H),4.74-4.76(m,1H),3.54-3.51(m,2H),3.16-3.13(m,1H),2.82-2.85(m,1H),2.14-2.08(m,1H),1.88-1.80(m,2H),1.48-1.45(m,2H)。
實例115
Figure 105131425-A0202-12-0246-1030
(S)-4-((2R,4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例104中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法C：RT=4.83分鐘，m/z：525.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.85(s,1H),8.36(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.49(m,2H),7.39-7.29(m,4H),7.21(s,1H),6.76(d,J=16Hz,1H),6.14-6.08(m,1H),4.59(brs,1H),4.30-4.28(m,2H),3.44-3.39(m,2H),3.24-3.20(m,1H),3.06-3.03(m,1H),2.24-2.22(m,2H),2.09-2.05(m,1H),2.00-1.97(m,1H)。
實例116
Figure 105131425-A0202-12-0246-1031
(S)-4-((2R,4S)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例104中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法C：RT=5.59分鐘，m/z：525.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.49(S,1H),7.64-7.62(m,1H),7.52-7.50(m,2H),7.38-7.34(m,2H),7.28-7.27(m,2H),7.05(s,1H),4.36-4.32(m,1H),4.23-4.14(m,2H),4.03-3.96(m,2H),2.97-2.91(m,1H),2.67-2.63(m,1H),2.11-1.79(m,4H),1.60-1.56(m,1H),1.38-1.35(m,1H)。
實例117
Figure 105131425-A0202-12-0246-1032
(S)-4-((2S,4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例104中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法C：RT=6.50分鐘，m/z：525.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.47(s,1H),7.84-7.82(m,1H),7.49-7.47(m,2H),7.38-7.28(m,4H),7.03(s,1H),4.27-4.25(m,1H),3.82-3.73(m,4H),2.58-2.50(m,1H),2.41-2.31(m,1H),2.03-1.80(m,4H),1.67-1.46(m,2H)。
實例118
Figure 105131425-A0202-12-0247-1033
4-((2-(5-胺基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0247-1034
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0247-1035
4-溴-5-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
向4-溴-5-硝基-1H-吡唑(5g，26.0mmol)及二氫哌喃(3.32g，39.1mmol)於甲苯(80mL)中之混合物添加三氟乙酸(0.5mL)。在100℃下攪 拌反應混合物16小時，冷卻且濃縮。藉由層析(用於石油醚中之0%-30% EtOAc溶離)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之所要化合物(6.5g，81%)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0248-1036
6-(5-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
向4-溴-5-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(700mg，2.54mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(942mg，3.05mmol)、氫氧化銫一水合物(853mg，5.08mmol)及叁(4-氟苯基)膦(160mg，0.5mmol)於二噁烷(50mL)中之混合物添加乙酸鈀(55mg，0.25mmol)。在100℃下攪拌反應混合物16小時，用水(50mL)淬滅，用EtOAc(3×100mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析(用於石油醚中之0%-35% EtOAc溶離)純化粗物質以得到呈淺黃色固體狀之所要化合物(600mg，62%)。LCMS(ESI)m/z：323.1[M-55]+。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0248-1037
2-(5-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將Pd/C(10%，65mg)及6-(5-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(650mg，1.72mmol)於MeOH(20mL)中之混合物在50℃下在氫氣下攪拌16小時，過濾且濃縮。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z：295.1[M-55]+。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0249-1038
4-(哌啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺
在50℃下攪拌2-(5-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(600mg，1.58mmol)及HCl於二噁烷(4M，10mL)中之混合物2小時。在真空下移除溶劑以得到呈灰色固體狀之所要化合物(240mg，91%)。LCMS(ESI)m/z：167.1[M+H]+。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0249-1039
4-((2-(5-胺基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1之步驟5中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法C：RT=3.18分鐘，m/z 456.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.14(s,1H),7.90(s,1H),7.30-7.26(m,3H),3.45(brs,2H),1.76-1.55(m,8H)。
實例119
Figure 105131425-A0202-12-0249-1040
3-氰基-4-(((2S,4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0250-1041
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0250-1042
2-溴-4-(氯磺醯基)苯甲酸甲酯
(A)在冰冷卻下向氯化銅(I)(50mg，0.51mmol)於水(15mL)中之溶液逐滴添加亞硫醯氯(2.5mL，34.4mmol)。隨後逐漸升高反應溫度，且在室溫下攪拌混合物隔夜。
(B)在-5℃下向4-胺基-2-溴-苯甲酸甲酯(1.0g，4.35mmol)於濃鹽酸(16mL，517.4mmol)及水(60mL)中之溶液逐滴添加亞硝酸鈉(330mg，4.78mmol)於水(15mL)中之溶液，且在-5℃下攪拌混合物30分鐘。在-5℃下向該反應混合物逐滴添加在(A)中製備之溶液，逐漸升高反應溫度，且在室溫下攪拌混合物2小時。藉由過濾收集所獲得黏性物質，再溶解於DCM中，乾燥且在減壓下濃縮。粗物質不經進一步純化直接使用。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0251-1043
2-溴-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)苯甲酸甲酯
向N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑-5-胺(400mg，1.59mmol)於THF(25mL)中之冷(-78℃)溶液添加於THF中之雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(2.5mL，1M，2.5mmol)。使反應混合物溫至周圍溫度且攪拌4小時以上。將反應溶液再次冷卻至-78℃且添加2-溴-4-氯磺醯基-苯甲酸甲酯(500mg，1.59mmol)於THF(5mL)中之溶液。將反應混合物溫至周圍溫度隔夜，接著添加飽和氯化銨溶液(30mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析(用於石油醚中之30% EtOAc溶離)純化粗物質以得到所要產物(445mg，45.5%)。LCMS(ESI)m/z：550.0[M+Na]+。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0251-1044
4-(N-1,2,4-噻二唑-5-基胺磺醯基)-2-溴苯甲酸甲酯
向2-溴-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基]苯甲酸甲酯(440mg，0.83mmol)於DCM(5mL)中之溶液添加三氟乙酸(1mL)且在25℃下攪拌反應3小時。將反應物濃縮至乾且粗物質不經進一步純化即直接使用。LCMS(ESI)m/z：377.9[M+H]+。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0251-1045
3-溴-4-(羥甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
在25℃下將硼氫化鈉(200mg，5.26mmol)添加至2-溴-4-(1,2,4-噻二唑-5-基胺磺醯基)苯甲酸甲酯(400mg，1.06mmol)於MeOH(30mL)中之溶液。在48小時後，將反應用水(30mL)淬滅，用EtOAc(3×30mL)萃取，用飽和鹽水溶液(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析(用於0.01% FA中之20% MeCN溶離)純化粗物質以得到所要產物(190mg，49.8%)。LCMS(ESI)m/z：350.0[M+H]+。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0252-1046
3-溴-4-(氯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1之步驟4中般合成該化合物。LCMS(ESI)m/z：367.9[M+H]+。
步驟6
Figure 105131425-A0202-12-0252-1047
3-溴-4-(((2S,4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
如在實例1之步驟5中般合成該化合物。LCMS(ESI)m/z：561.0[M+H]+。
步驟7
Figure 105131425-A0202-12-0252-1048
3-氰基-4-(((2S,4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
將氰化銅(I)(100mg，1.12mmol)及3-溴-4-(((2S,4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺(50mg，0.09mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(3mL)中之混合物密封且在微波下在180℃下攪拌3小時。藉由層析(用於水中之10mM碳酸氫銨中之40%-60% MeCN溶離)直接純化混合物以得到呈白色固體狀之所要產物(10mg，22.1%)。LCMS(ESI)方法C：RT=6.00分鐘，m/z：508.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.33(s,1H),8.03-8.01(m,2H),7.76-7.73(m,1H),7.43-7.40(m,2H),7.30-7.18(m,3H),3.76-3.72(m,2H),3..51-3.47(m,1H),3.39-3.35(m,1H),2.93-2.89(m,1H),2.36-2.29(m,1H),1.89-1.85(m,2H),1.66-1.56(m,2H)。
實例120
Figure 105131425-A0202-12-0253-1049
(S)-4-(苄基(甲基)胺基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例37中般合成該化合物。LCMS(ESI)方法C：RT=3.38分鐘，m/z：417.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.27(s,1H),7.75(d,J=8Hz,1H),7.41-7.27(m,6H),7.10(d,J=1.6Hz,1H),4.40-4.37(m,1H),4.18-4.13(m,2H),3.70-3.68(m,2H),2.17(s,3H),2.10-2.07(m,2H)。
實例121
Figure 105131425-A0202-12-0253-1050
(R)-4-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
使用可商購之(S)-2-(吡啶-3-基)哌啶如在實例37中般合成該化合物。任意歸屬立體化學。m/z 458.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO- d 6)δ 8.66(s,1H),8.41(s,1H),8.21(s,1H),7.82(d,J=7.8Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),6.98(d,J=1.9Hz,1H),4.26-4.12(m,1H),4.02(s,1H),3.88(t,J=10.8Hz,2H),2.78-2.61(m,1H),2.13(s,1H),2.06-1.92(m,1H),1.88-1.42(m,6H),1.35(s,1H)。
實例122
Figure 105131425-A0202-12-0254-1051
(R)-4-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
使用可商購之(S)-2-(吡啶-3-基)哌啶如在實例37中般合成該化合物。任意歸屬立體化學。m/z 458.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.64(d,J=2.1Hz,1H),8.46(dd,J=4.7,1.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.88(dt,J=7.8,2.0Hz,1H),7.78-7.69(m,1H),7.37(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),7.27(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),6.99(d,J=1.8Hz,1H),4.22(dt,J=11.2,3.6Hz,1H),3.85-3.57(m,4H),2.23(t,J=11.3Hz,1H),2.06-1.93(m,1H),1.89-1.68(m,3H),1.59(s,2H),1.41(dd,J=54.0,11.8Hz,2H)。
實例123
Figure 105131425-A0202-12-0254-1052
(S)-4-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0254-1053
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0255-1054
2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)吡啶
向加熱乾燥之燒瓶中添加(2-甲基吡唑-3-基)硼酸(2g，1.2當量，15.9mmol)、碳酸銫(8.65g，2當量，26.550mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(ii)DCM複合物(0.558g，0.05當量，0.66375mmol)。將該燒瓶密封且抽真空，且用氮氣回填3次。添加1,4-二噁烷(66.4mL，0.2M)及水(22.1mL，0.6M)，接著添加2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(3g，13.275mmol)，且將反應物加熱至100℃。反應進行48小時且觀察到完全轉化。將反應物冷卻至室溫，藉由矽膠過濾(乙酸異丙酯溶離)。濃縮粗反應物且藉由管柱層析純化以得到淺黃色油狀物(2.59g，86%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.85(d,J=5.2Hz,1H),7.81-7.75(m,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H),7.45(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),6.68(d,J=2.0Hz,1H),4.25(s,3H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0255-1055
順式-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶
向2-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶(6.6614g，29.321mmol)於乙酸(146.6mL，0.2M)於帕爾振盪器中之溶液添加氧化鉑(IV)(0.666g，0.1當量)。反應在帕爾振盪器中在50psi下進行隔夜。觀察到完全轉化且藉由具有DCM及乙酸異丙酯之矽藻土塞過濾氧化鉑。濃縮所收集之溶液，用飽和NaOH溶液(2×100mL)萃取，且收集有機層。濃縮溶液以得到極淺黃色油狀物(6.7615g，98.8%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.40(q,J=3.1Hz,1H),6.20-6.11(m,1H),3.91(d,J=4.2Hz,3H),3.76(tt,J =11.6,3.8Hz,1H),3.35-3.25(m,1H),2.88-2.72(m,1H),2.31(dqq,J=16.4,8.4,3.9Hz,1H),2.09(ddd,J=13.5,6.0,3.1Hz,1H),2.05-1.79(m,1H),1.66-1.43(m,3H)。
Figure 105131425-A0202-12-0256-1056
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0256-1057
N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(順式)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
將懸浮於乙酸乙酯(9.712mL，0.2M)中之粗甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯(1.052g，1.942mmol)在氮氣下添加至(+/-)順式-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶(0.906g，2當量，3.885mmol)之密封小瓶中。將N,N-二異丙基乙胺(1.02mL，3當量，5.827mmol)立即添加至反應小瓶且將反應物加熱至80℃且攪拌隔夜。觀察到甲磺酸酯之完全轉化，其中大部分產物為所要產物且15%為水解甲磺酸酯。將反應物冷卻至室溫且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於隨後步驟中。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0257-1058
(S)-4-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
在0℃下將粗N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(0.25g，0.3684mmol)於二氯甲烷(3.684mL，0.1M，57.46mmol)中之溶液用三氟乙酸(0.028mL，1當量，0.3684mmol，100质量%)以1當量系列滴定，每10分鐘間隔藉由LCMS檢查結果，直到觀察到完全轉化成所要產物。用三甲胺(1mL)淬滅反應且用二氯甲烷(1ml)及水(3mL)稀釋。移除有機層且用DCM(2×2mL)萃取水層。將經合併之有機層用Na2SO4乾燥，濃縮且用管柱層析以DCM/10% MeOH於DCM中之0%-100%梯度純化。收集所要產物，濃縮且藉由對掌性SFC純化以獲得呈白色粉末狀之所要產物(作為反應之四種產物之一者)(6.3mg，13%產率)。任意歸屬立體化學。m/z 529.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.37(s,1H),7.78-7.70(m,1H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.31(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.04(d,J=1.8Hz,4H),6.31(d,J=1.9Hz,1H),4.27(dt,J=11.0,3.6Hz,1H),4.08(dd,J=10.9,2.9Hz,1H),3.93(s,3H),2.57(d,J=10.6Hz,1H),2.33(s,1H),1.97(s,2H),1.83(dd,J=17.5,9.9Hz,2H),1.49(d,J=12.7Hz,1H)。
實例124
Figure 105131425-A0202-12-0257-1059
(R)-4-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
以與實例123相同之順序製備該化合物且藉由SFC自實例 123中產生之產物純化(4.2mg，8.6%產率)。任意歸屬立體化學。m/z 529.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.34(s,1H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.38(d,J=1.8Hz,1H),7.28(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.09-7.03(m,1H),6.35(d,J=1.9Hz,1H),4.40(d,J=10.8Hz,1H),4.22(dt,J=11.2,4.3Hz,1H),3.93(s,4H),3.78-3.69(m,1H),2.71(d,J=12.5Hz,1H),2.53(d,J=7.6Hz,1H),2.22(t,J=12.3Hz,1H),2.05-1.83(m,3H),1.77(d,J=12.6Hz,1H),1.64(q,J=12.1Hz,1H),1.46(td,J=13.5,9.5Hz,1H)。
實例125
Figure 105131425-A0202-12-0258-1060
(S)-4-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
以與實例123相同之順序製備該化合物且藉由SFC自實例123中產生之產物純化(8.3mg，17%產率)。任意歸屬立體化學。m/z 529.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.36(s,1H),7.46-7.33(m,2H),7.32-7.17(m,2H),7.09-7.03(m,1H),6.35(d,J=1.9Hz,1H),4.40(d,J=10.8Hz,1H),4.22(dt,J=11.3,4.3Hz,1H),3.93(s,3H),3.78-3.69(m,1H),2.72(d,J=12.4Hz,1H),2.22(t,J=12.2Hz,1H),2.03-1.92(m,1H),1.95-1.84(m,2H),1.77(d,J=12.6Hz,1H),1.64(q,J=12.1Hz,1H),1.53-1.41(m,1H),1.24(s,1H)。
實例126
Figure 105131425-A0202-12-0258-1061
(R)-4-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
以與實例123相同之順序製備該化合物且藉由SFC自實例123中產生之產物純化(3.4mg，7%產率)。任意歸屬立體化學。m/z 529.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.29(s,1H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.29(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.09-7.01(m,1H),6.31(s,1H),4.26(dt,J=11.1,3.7Hz,1H),4.07(dd,J=11.0,2.9Hz,1H),3.93(s,4H),3.69(s,1H),2.62-2.51(m,2H),2.33(s,1H),1.97(s,2H),1.82(t,J=13.0Hz,2H),1.50(s,1H)。
實例127
Figure 105131425-A0202-12-0259-1062
(S)-4-((2S,4R)-4-異丙基-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0259-1063
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0259-1064
4-異丙基-2-苯基吡啶
向加熱乾燥之燒瓶中添加苯基硼酸(319.9mg，1.05當量，2.624mmol)、碳酸鉀(1.036g，3當量，7.5mmol)及乙酸鈀(ii)(56mg，0.1當量，0.24990mmol%)。將該燒瓶密封且抽真空，且用氮氣回填3次。添加脫氣乙醇(11.3mL，0.221M)及水(2.8mL，0.885M)，接著添加2-溴-4-異丙基-吡啶(500mg，2.4990mmol)，且將反應物加熱至80℃。使反應進行隔夜， 隨後冷卻至室溫，藉由矽膠過濾(乙酸異丙酯溶離)。濃縮粗反應物且藉由管柱層析純化以得到淺黃色油狀物(118.4mg，24%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.58(d,J=5.2Hz,1H),8.02-7.90(m,2H),7.59-7.54(m,1H),7.50-7.34(m,4H),7.08(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),2.94(hept,J=6.9Hz,1H),1.29(d,J=7.0Hz,6H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0260-1065
(+/-)順式-4-異丙基-2-苯基哌啶
在85℃及90psi下使4-異丙基-2-苯基-吡啶(118.4mg，0.6001mmol)於乙酸(12mL，0.05M)中之溶液穿過流式氫化反應器，使用Pd/C管柱。在完成溶液之一次運轉之後，觀察到完全轉化。將粗反應物濃縮至乾。隨後將粗物質與MP-碳酸鹽(1.5g，4.802mmol，8當量)一起溶解於甲醇(6mL，0.1M)中3小時。過濾MP-碳酸鹽且濃縮剩餘溶液以得到澄清油狀物(80mg，66%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.47-7.28(m,5H),3.98(dt,J=12.3,2.5Hz,1H),3.54-3.43(m,1H),2.95(dd,J=12.8,3.2Hz,1H),1.90-1.71(m,3H),1.64-1.49(m,1H),1.46(tdd,J=11.7,6.1,3.0Hz,1H),1.25(q,J=6.8,6.1Hz,1H),0.92(t,J=6.6Hz,6H)。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0260-1066
(S)-4-((2S,4R)-4-異丙基-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
使用與實例123相同之反應順序，使用(順式)-4-異丙基-2-苯基哌啶製備該化合物，且藉由SFC純化(5.8mg，經2個步驟21.8%產率)。 任意歸屬立體化學。m/z 499.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.93(s,1H),7.68(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.53-7.40(m,3H),7.37-7.17(m,4H),6.97(d,J=1.8Hz,1H),6.51(s,1H),4.26-4.15(m,1H),3.71(ddt,J=16.6,6.9,4.3Hz,2H),3.58(d,J=10.3Hz,1H),3.10(d,J=8.1Hz,1H),2.54(s,1H),2.22(t,J=10.7Hz,1H),1.98(q,J=11.8,10.8Hz,1H),1.80-1.68(m,2H),1.58(dd,J=22.0,8.9Hz,1H),1.45-1.13(m,4H),0.83(t,J=6.4Hz,7H)
實例128
Figure 105131425-A0202-12-0261-1067
(R)-4-((2S,4R)-4-異丙基-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
以與實例127相同之反應順序製備該化合物且藉由SFC自實例127中產生之產物純化(4.1mg，經2個步驟15.2%產率)。任意歸屬立體化學。m/z 499.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12(d,J=7.1Hz,1H),7.48(s,2H),7.43-7.23(m,5H),7.02(d,J=1.9Hz,1H),6.51(s,1H),4.18(dd,J=11.4,5.5Hz,1H),3.89(s,2H),2.76-2.70(m,1H),2.01(s,2H),1.83(s,1H),1.66(s,2H),1.38(p,J=6.7Hz,1H),1.30-1.17(m,4H),0.81(t,J=6.6Hz,6H)。
實例129
Figure 105131425-A0202-12-0261-1068
(S)-4-((2R,4S)-4-異丙基-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
以與實例127相同之反應順序製備該化合物且藉由SFC自實例127中產生之產物純化(6.6mg，經2個步驟24.4%產率)。任意歸屬立 體化學。m/z 499.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.08(s,1H),7.48(s,2H),7.34(t,J=7.4Hz,3H),7.30-7.17(m,2H),7.10-6.99(m,1H),6.51(s,1H),4.18(dt,J=10.5,4.7Hz,1H),3.87(s,3H),2.00(s,2H),1.82(s,1H),1.66(s,2H),1.38(q,J=6.5Hz,1H),1.26-1.13(m,4H),0.81(t,J=6.6Hz,6H)。
實例130
Figure 105131425-A0202-12-0262-1069
(R)-4-((2R,4S)-4-異丙基-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
以與實例127相同之反應順序製備該化合物且藉由SFC自實例127中產生之產物純化(5.7mg，經2個步驟21.1%產率)。任意歸屬立體化學。m/z 499.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.10(s,1H),7.72(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),7.45(d,J=7.4Hz,2H),7.28(ddt,J=24.3,14.6,7.4Hz,4H),6.99(d,J=1.8Hz,1H),6.51(s,1H),4.22(dt,J=11.3,3.7Hz,1H),3.74(dq,J=16.0,8.7Hz,2H),3.59(d,J=10.1Hz,1H),3.10(dd,J=7.3,4.1Hz,1H),2.22(s,1H),1.99(d,J=12.5Hz,1H),1.75(dd,J=20.9,14.4Hz,2H),1.61(d,J=8.6Hz,1H),1.46-1.13(m,4H),0.83(t,J=6.4Hz,6H)。
實例131
Figure 105131425-A0202-12-0262-1070
(S)-4-((R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0263-1071
(R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶
如在實例32中般合成該化合物。藉由對掌性SFC使鏡像異構物與粗外消旋物分離。第一溶離級分被任意歸屬為(R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶。對掌性HPLC(管柱：AD-H，4.6×250mm，5μm；移動相：A：超臨界CO2，B：MeOH(0.2%氨)，A：B=65：35；流速：3.0mL/分鐘；管柱溫度：40.1℃；RT=1.81分鐘)。LCMS(ESI)方法A：RT=3.03分鐘，m/z：216.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.68(d,J=5.2Hz,2H),7.37-7.32(m,2H),4.63-4.60(m,1H),3.55(m,1H),3.25-3.23(m,1H),2.59-2.54(m,2H),2.41-2.37(m,2H)。
Figure 105131425-A0202-12-0263-1072
Figure 105131425-A0202-12-0264-1073
(S)-4-((R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
使用與實例123相同之順序、用(R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶製備該化合物，以在反應順序中得到兩種非鏡像異構物。藉由HPLC純化該化合物以得到白色固體(8.5mg，經2個步驟48.5%產率)。任意歸屬立體化學。m/z 511.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.89(s,1H),8.26(s,1H),7.63-7.51(m,2H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.21-7.12(m,2H),7.02(d,J=1.9Hz,1H),6.51(s,1H),4.19(dt,J=11.9,4.5Hz,2H),3.92-3.78(m,2H),2.76-2.67(m,1H),2.03(dtdd,J=22.4,13.1,8.6,3.5Hz,6H),1.79(dddd,J=14.1,7.0,4.5,2.6Hz,1H)。
實例132
Figure 105131425-A0202-12-0264-1074
(R)-4-((R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
以與實例131相同之順序製備該化合物且藉由HPLC純化以得到白色固體(3.7mg，經兩個步驟21%產率)。任意歸屬立體化學。m/z 511.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.27(s,1H),7.80(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,5.5Hz,2H),7.29(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.19(t,J=8.9Hz,2H),7.01(d,J=1.9Hz,1H),4.23(dt,J=11.4,3.6Hz,1H),3.91-3.74(m,2H),3.65(dd,J=10.5,5.8Hz,1H),2.43(dd,J=13.1,9.1Hz,2H),2.28 -2.09(m,2H),2.07-1.88(m,3H),1.88-1.73(m,1H)。
實例133
Figure 105131425-A0202-12-0265-1076
(R)-4-((S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0265-1075
(S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶
如在實例32中般合成該化合物。藉由對掌性SFC使鏡像異構物與粗外消旋物分離。第二溶離級分被任意歸屬為(S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶。對掌性HPLC(管柱：AD-H，4.6×250mm，5μm；移動相：A：超臨界CO2，B：MeOH(0.2%氨)，A：B=65：35；流速：3.0mL/分鐘；管柱溫度：40.1℃；RT=2.62分鐘)。LCMS(ESI)方法A：RT=3.06分鐘，m/z：216.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.68(m,2H),7.37-7.32(m,2H),4.63-4.60(m,1H),3.55(m,1H),3.25-3.23(m,1H),2.63-2.59(m,2H),2.42-2.38(m,2H)。
Figure 105131425-A0202-12-0265-1077
(R)-4-((S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
使用與實例131相同之反應順序，使用(S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶作為哌啶來製備該化合物且藉由HPLC純化以得到白色固體(4.1mg，經兩個步驟24%產率)。任意歸屬立體化學。m/z 511.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.26(s,1H),7.60-7.51(m,2H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),7.02(d,J=1.9Hz,1H),6.51(s,1H),4.19(dt,J=12.2,4.5Hz,2H),3.92-3.78(m,2H),2.76-2.67(m,1H),2.50-2.44(m,1H),2.25-1.91(m,6H),1.85-1.73(m,1H)。
實例134
Figure 105131425-A0202-12-0266-1078
(S)-4-((S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
以與實例133相同之順序製備該化合物且藉由HPLC純化以得到白色固體(2.5mg，14.7%)。任意歸屬立體化學。m/z 511.1[M+H]+。未獲得足夠物質用於NMR。
實例135
Figure 105131425-A0202-12-0266-1079
(R)-4-((2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0267-1080
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0267-1082
2-(2-氯吡啶-4-基)丙-2-醇
在攪拌下在氮氣氛圍下用乾燥THF(20mL)稀釋醚中之溴化甲基鎂(3M，4.3mL，12.9mmol)且將混合物冷卻至約-15℃。逐滴添加1-(2-氯吡啶-4-基)乙酮(1.0g，6.43mmol)於THF(6mL)中之溶液，同時保持反應溫度在-10℃以下。在冷卻下攪拌混合物20分鐘。緩慢添加HCl(1N，10mL)且攪拌混合物另一小時。將混合物用用水(10mL)稀釋，用EtOAc(3×20mL)萃取，用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析(用於石油醚中之10%~25% EtOAc溶離)純化殘餘物以得到所要產物(925mg，83.9%)。LCMS(ESI)：m/z 172.1[M+H]+。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0267-1081
2-(2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇
在100℃下在N2氛圍下加熱2-(2-氯-4-吡啶基)丙-2-醇(300mg，1.75mmol)、4-氟苯基硼酸(367mg，2.62mmol)、碳酸鉀(555mg，5.24mmol)及肆(三苯基膦)鈀(101mg，0.09mmol)於甲苯(10mL)及乙醇(3mL)中之混合物隔夜。隨後藉由矽膠墊過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液。藉由層析(用於石油醚中之10%~50% EtOAc溶離)純化粗產物以得到呈白色固體狀所要產物(400mg，98%)。LCMS(ESI)：m/z 232.2[M+H]+。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0268-1083
2-(2-(4-氟苯基)哌啶-4-基)丙-2-醇
向2-(2-(4-氟苯基)-4-吡啶基)丙-2-醇(350mg，1.51mmol)於乙酸(30mL)中之混合物添加二氧化鉑(35mg，1.51mmol)。在25℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜，過濾且濃縮以得到不經進一步純化之粗產物。LCMS(ESI)：m/z 238.2[M+H]+。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0268-1084
2-(4-氟苯基)-4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在25℃下攪拌2-(2-(4-氟苯基)-4-哌啶基)丙-2-醇(350mg，1.47mmol)、二碳酸二第三丁酯(676mg，3.1mmol)、三乙胺(1.01mL，7.32mmol)於DCM(20mL)中之混合物4小時。濃縮反應混合物且藉由CombiFlash(用於0.01% FA中之0%~30% MeCN溶離)純化殘餘物以得到所 要化合物。藉由對掌性SFC使鏡像異構物與外消旋物分離。第一溶離級分被任意歸屬為(2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。對掌性HPLC(管柱：(R,R)-Whelk-O1，4.6×250mm，5μm；移動相：A：超臨界CO2，B：MeOH(0.2%氨)，A：B=85：15；流速：3.0mL/分鐘；管柱溫度：40℃；RT=2.67分鐘)。LCMS(ESI),m/z：238.1[M-Boc+H]+。
步驟5
Figure 105131425-A0202-12-0269-1085
2-((2R,4S)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-基)丙-2-醇
在25℃下攪拌(2R)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(360mg，1.07mmol)於DCM(10mL)及三氟乙酸(1.5mL)中之溶液2小時。將反應混合物濃縮至乾且藉由CombiFlash(用於0.01% FA中之5% MeCN溶離)純化粗物質以得到所要化合物(220mg，85.5%)。LCMS(ESI)方法C：RT=2.68分鐘，m/z 238.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.57-7.53(m,2H),7.30-7.25(m,2H),4.19-4.15(m,1H),3.40-3.36(m,1H),3.01-2.95(m,1H),1.95-1.85(m,2H),1.65-1.47(m,3H),1.07(s,6H)。
Figure 105131425-A0202-12-0269-1086
(R)-4-((2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
使用與實例123相同之反應順序，使用2-((2R,4S)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-基)丙-2-醇來製備該化合物，且藉由HPLC純化以得到白色固體(0.4mg，經兩個步驟2.25%產率)。任意歸屬立體化學。m/z 533.2[M+H]+。 未獲得足夠物質用於NMR。
實例136
Figure 105131425-A0202-12-0270-1087
(S)-4-((2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
以與實例135相同之反應順序製備該化合物且藉由HPLC純化以得到白色固體(4.4mg，經兩個步驟24.8%產率)。任意歸屬立體化學。m/z 533.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.70(s,1H),7.87(s,1H),7.49(dd,J=8.4,5.5Hz,2H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),7.22(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.15(t,J=8.7Hz,2H),7.00(d,J=1.8Hz,1H),4.15(dt,J=11.2,4.3Hz,1H),4.01(s,1H),3.95(s,1H),3.81(dd,J=21.4,10.2Hz,2H),2.64(d,J=10.1Hz,1H),1.95(dtd,J=13.6,9.2,3.9Hz,2H),1.68(dd,J=19.0,10.5Hz,2H),0.98(s,6H)。
實例137
Figure 105131425-A0202-12-0270-1088
(R)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0270-1089
2-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-基)丙-2-醇
如在實例135中般合成該化合物。鏡像異構物被任意歸屬為2-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-基)丙-2-醇。LCMS(ESI)方法C：RT=2.69分鐘，m/z 238.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.57-7.53(m,2H),7.31-7.26(m,2H),4.23-4.18(m,1H),3.41-3.29(m,1H),3.03-2.97(m,1H),1.97-1.86(m,2H),1.66-1.49(m,3H),1.07(s,6H)。
Figure 105131425-A0202-12-0271-1090
(R)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
使用與實例123相同之反應順序，使用2-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-基)丙-2-醇作為步驟1中之哌啶來製備該化合物，且藉由HPLC純化以得到白色固體(1.6mg，經兩個步驟8.5%產率)。任意歸屬立體化學。m/z 533.2[M+H]+。未獲得足夠物質用於NMR。
實例138
Figure 105131425-A0202-12-0271-1091
(S)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
以與實例137相同之反應順序製備該化合物且藉由HPLC純化以得到白色固體(1mg，5.3%產率)。任意歸屬立體化學。m/z 533.2[M+H]+。未獲得足夠物質用於NMR。
實例139
Figure 105131425-A0202-12-0272-1092
(R)-4-((S)-4,4-二氟-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
使用與實例123相同之反應順序，使用(S)-4,4-二氟-2-苯基哌啶(實例32)來製備該化合物且藉由HPLC純化以得到白色固體(4.6mg，經兩個步驟7.9%產率)。任意歸屬立體化學。m/z 493.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),7.51(d,J=7.5Hz,2H),7.45-7.24(m,5H),7.02(d,J=1.8Hz,1H),6.51(s,1H),4.24-4.10(m,2H),3.85(td,J=9.5,8.6,3.1Hz,2H),2.76-2.67(m,1H),2.24-1.88(m,6H),t.80(dtd,J=15.6,9.2,7.9,4.5Hz,1H)。
實例140
Figure 105131425-A0202-12-0272-1093
(S)-4-((S)-4,4-二氟-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
以與實例139相同之反應順序製備該化合物且藉由HPLC純化以得到白色固體(4.6mg，經兩個步驟9.3%產率)。任意歸屬立體化學。m/z 493.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.53(d,J=7.4Hz,2H),7.42-7.26(m,4H),7.02(d,J=1.8Hz,1H),6.51(s,1H),4.24(dt,J=11.3,3.6Hz,1H),3.88-3.64(m,3H),2.55(d,J=11.1Hz,1H),2.42(dd,J=12.0,4.2Hz,1H),2.30-1.88(m,6H),1.87-1.73(m,1H)。
實例141
Figure 105131425-A0202-12-0273-1094
(R)-4-((R)-4,4-二氟-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
使用與實例123相同之反應順序，使用(R)-4,4-二氟-2-苯基哌啶(實例32)來製備該化合物且藉由HPLC純化以得到白色固體(3mg，經兩個步驟5.2%產率)。任意歸屬立體化學。m/z 493.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.34(s,1H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),7.53(d,J=7.4Hz,2H),7.44-7.26(m,4H),7.09-6.99(m,1H),4.24(dt,J=11.3,3.6Hz,1H),3.88-3.64(m,3H),2.58-2.50(m,1H),2.44(td,J=11.9,11.2,3.5Hz,1H),2.30-1.91(m,8H),1.88-1.73(m,1H)。
實例142
Figure 105131425-A0202-12-0273-1095
(S)-4-((R)-4,4-二氟-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
以與實例141相同之反應順序製備該化合物且藉由HPLC純化以得到白色固體(4.6mg，經兩個步驟10.2%產率)。任意歸屬立體化學。m/z 493.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.20(s,1H),7.51(d,J=7.5Hz,2H),7.42-7.24(m,5H),7.02(d,J=1.8Hz,1H),6.51(s,1H),4.17(ddd,J=16.0,11.5,4.4Hz,2H),3.84(td,J=9.5,8.4,3.1Hz,2H),2.74-2.66(m,1H),2.23-1.91(m,7H),1.86-1.73(m,1H)。
實例143
Figure 105131425-A0202-12-0274-1096
(S)-4-((2S,4R)-2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0274-1097
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0274-1098
2-(2-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶
將2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(2.0g,8.85mmol)添加至1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.85g，9.73mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(511mg，0.44mmol)及碳酸鉀(3.67g26.55mmol,)於乙醇(10mL)及甲苯(10mL)中之混合物。在100℃下攪拌混合物2小時。冷卻反應物且添加水。用3×50mL二氯甲烷萃取水相。將有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析純化(100%庚烷與100%乙酸乙酯梯度，40g管柱)得到呈黃色油狀之2.34g(89%)之2-(2-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶。LCMS(方法Shimadzu)：RT=1.45分鐘，m+H= 298.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.87(d,J=5.0Hz,1H),7.86(d,J=1.5Hz,1H),7.63(dd,J=14.6,2.2Hz,1H),7.48(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),6.70(d,J=1.9Hz,1H),6.14(dd,J=10.0,2.5Hz,1H),4.04(ddt,J=11.5,4.3,2.1Hz,1H),3.61(td,J=11.4,2.6Hz,1H),2.63-2.48(m,1H),2.17-1.99(m,2H),1.83-1.62(m,2H),1.58(s,1H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0275-1099
2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽
將於1,4-二噁烷(9.7mL，39mmol)中之鹽酸(4mol/L)添加至2-(2-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶(2.3g，7.7mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液且在室溫下攪拌混合物5小時。藉由過濾收集所得固體且用二氯甲烷洗滌以得到呈黃色固體狀之1.62g(84%)之2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽。化合物不經純化即用於下一步驟中。LCMS(方法Shimadzu)：RT=1.45分鐘，m+H=214.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.87(d,J=5.1Hz,1H),8.21(d,J=1.7Hz,1H),7.85(d,J=2.3Hz,1H),7.69(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),6.97(d,J=2.2Hz,1H)。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0275-1100
5-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑-1-甲酸第三丁酯
將二碳酸二第三丁酯(4.4g，19.4mmol)添加至2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽(1.62g，6.49mmol)及三乙胺(3.6mL，26.0mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液且在45℃下攪拌混合物48小時。隨後冷卻反應物且添加水。分離各相且用2×25mL二氯甲烷萃取水相。將有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析純化(100%庚烷與100%乙酸乙 酯梯度，40g管柱)得到呈白色固體狀之1.14g(56%)之5-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑-1-甲酸第三丁酯。LCMS(方法Shimadzu)：RT=1.48分鐘，m+H=314.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.81(d,J=5.2Hz,1H),8.44(s,1H),8.15(d,J=2.8Hz,1H),7.48(dd,J=5.1,1.7Hz,1H),7.11(d,J=2.8Hz,1H),1.69(s,9H)。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0276-1101
(±)-5-[順式-4-(三氟甲基)-2-哌啶基]吡唑-1-甲酸第三丁酯
將5-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.1g，3.5mmol)及氧化鉑(IV)(80mg，0.35mmol)於乙酸(18mL)中之混合物置於真空下2分鐘且隨後用氫氣置換氛圍。重複該過程2次。隨後在室溫下在氫氣下攪拌混合物16小時。將混合物稀釋於二氯甲烷中且經矽藻土過濾。在真空下濃縮濾液以得到呈白色固體狀之1.1g(98%)之(±)-5-[順式-4-(三氟甲基)-2-哌啶基]吡唑-1-甲酸第三丁酯。LCMS(方法Shimadzu)：RT=1.0分鐘，m+H=320.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.01(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),6.36(dd,J=21.7,2.8Hz,1H),3.86(dd,J=11.5,2.7Hz,1H),3.28(d,J=12.0Hz,1H),2.79(td,J=12.2,2.8Hz,1H),2.20-2.11(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.64(s,1H),1.64(s,9H),1.62-1.41(m,2H)。
Figure 105131425-A0202-12-0276-1102
(S)-4-((2S,4R)-2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
使用5-[順式-4-(三氟甲基)-2-哌啶基]吡唑-1-甲酸第三丁酯以來自實例123之順序合成該化合物且藉由SFC純化。任意歸屬立體化學。 m/z 515.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.66(s,1H),8.08(s,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.29-7.18(m,1H),7.00(d,J=1.8Hz,1H),6.51(s,1H),6.32(d,J=2.2Hz,1H),4.26(dt,J=11.2,3.7Hz,1H),3.91-3.76(m,2H),3.65(s,1H),2.29(d,J=11.4Hz,1H),2.03-1.73(m,4H),1.52-1.37(m,1H)。
實例144
Figure 105131425-A0202-12-0277-1103
(R)-4-((2S,4R)-2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
以與實例143相同之順序合成該化合物且藉由SFC自實例143中產生之產物純化。任意歸屬立體化學。m/z 515.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.62(s,1H),8.07(s,1H),7.59(s,1H),7.42(s,1H),7.27-7.17(m,1H),7.07(s,1H),7.01(d,J=1.8Hz,1H),6.94(s,1H),6.25(s,1H),4.18(dt,J=11.2,4.5Hz,1H),3.92-3.82(m,2H),3.44(q,J=7.0Hz,1H),2.13(s,1H),1.96(s,1H),1.78(d,J=10.7Hz,3H),1.49(s,1H),1.06(t,J=7.0Hz,1H)。
實例145
Figure 105131425-A0202-12-0277-1104
(S)-4-((2R,4S)-2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
以與實例143相同之順序合成該化合物且藉由SFC自實例143中產生之產物純化。任意歸屬立體化學。m/z 515.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.68(s,1H),8.28(d,J=10.4Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.31-7.17(m,1H),7.05(d,J=19.1Hz,1H),6.25 (s,1H),4.20(dt,J=10.0,4.6Hz,1H),4.14(s,1H),3.92(d,J=12.2Hz,2H),2.73(s,1H),2.17(s,1H),2.00(s,1H),1.80(s,3H),1.53(s,1H)。
實例146
Figure 105131425-A0202-12-0278-1105
(R)-4-((2R,4S)-2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
以與實例143相同之順序合成該化合物且藉由SFC自實例143中產生之產物純化。任意歸屬立體化學。m/z 515.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.63(s,1H),8.26(s,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.28(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.01(d,J=1.8Hz,1H),6.32(d,J=2.2Hz,1H),4.27(dt,J=11.3,3.7Hz,1H),3.91-3.77(m,2H),3.66(s,1H),2.31(t,J=11.5Hz,1H),2.04-1.85(m,3H),1.79(t,J=10.8Hz,2H),1.52-1.38(m,1H)。
實例147
Figure 105131425-A0202-12-0278-1106
(S)-4-(4-氰基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例37中般合成該化合物。m/z 406.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.20(s,1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.26(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.07(d,J=1.9Hz,1H),4.33(dt,J=11.0,4.4Hz,1H),4.14(dt,J=11.7,6.2Hz,1H),3.99(t,J=7.4Hz,1H),2.90(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),2.62(s,2H),2.40(s,1H),1.97(s,1H),2.01-1.92(m,1H),1.89(s,1H),1.81-1.66(m,2H)。
實例148
Figure 105131425-A0202-12-0279-1107
(S)-4-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例37中般合成該化合物。m/z 463.1[M+H]+。
實例149
Figure 105131425-A0202-12-0279-1108
(S)-4-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例37中般合成該化合物。m/z 420.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.29(s,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.08(d,J=1.8Hz,1H),4.40-4.31(m,1H),4.16(dt,J=11.6,6.3Hz,1H),4.02(t,J=7.1Hz,1H),3.62-3.53(m,1H),2.95-2.79(m,2H),2.71(t,J=11.2Hz,1H),2.29(s,1H),2.10-1.88(m,3H),1.86-1.73(m,1H),1.69-1.32(m,6H)。
實例150
Figure 105131425-A0202-12-0279-1109
(S)-4-(4-(二氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例37中般合成該化合物。m/z 431.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.07(s,1H),7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.27(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.12-7.03(m,1H),6.51(s,1H),6.03-5.90(m,1H),4.37-4.25(m,1H),4.16(ddd,J=11.6,8.7,3.3Hz,1H),3.01(s,1H),2.76-2.69(m,1H),2.07(s,1H),2.02(s,2H),1.89-1.73(m,2H),1.67(d,J=12.9Hz,1H),1.51(tt,J=13.2,6.6Hz,1H),1.35(d,J=12.9Hz,1H),1.25(q,J=7.3,6.6Hz,1H)。
實例151
Figure 105131425-A0202-12-0280-1110
(S)-4-((S)-2-(2-羥乙基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例37中般合成該化合物。任意歸屬立體化學。m/z 425.1[M+H]+。
實例152
Figure 105131425-A0202-12-0280-1111
(S)-4-((R)-2-(2-羥乙基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例37中般合成該化合物。任意歸屬立體化學。m/z 425.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13(s,1H),7.83(s,1H),7.49(t,J=8.3Hz,1H),7.25-7.14(m,1H),7.02(d,J=10.4Hz,1H),6.51(s,1H),4.30(d,J=7.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.52(t,J=7.5Hz,2H),2.88(d,J=6.6Hz,1H),1.98(s,3H),1.79-1.69(m,1H),1.67(s,5H),1.41(s,5H),1.24(dd,J=9.4,6.9Hz,1H)。
實例153
Figure 105131425-A0202-12-0280-1112
(S)-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例37中般合成該化合物。m/z 423.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.23(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.27(dd,J=8.0, 1.9Hz,1H),7.08(d,J=1.9Hz,1H),6.51(s,1H),5.50(s,1H),4.62(t,J=5.1Hz,1H),4.21(dd,J=6.7,4.2Hz,2H),3.23-3.01(m,2H),2.94-2.79(m,1H),2.10-1.94(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.53(s,1H)。
實例154
Figure 105131425-A0202-12-0281-1113
(S)-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(非鏡像異構物之混合物)
如在實例37中般合成該化合物。m/z 432.1
實例155
Figure 105131425-A0202-12-0281-1114
(S)-4-((S)-2-環己基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例37中般合成該化合物且藉由HPLC純化。任意歸屬立體化學。m/z 463.2[M+H]+
實例156
Figure 105131425-A0202-12-0281-1115
(S)-4-((R)-2-環己基哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
如在實例37中般合成該化合物且藉由HPLC純化。任意歸屬立體化學。m/z 463.2[M+H]+
實例157
Figure 105131425-A0202-12-0282-1116
使用與實例92相同程序，使用順式-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶(實例123)合成該化合物且藉由SFC純化。m/z 546.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.94(s,1H),7.47(d,J=10.6Hz,1H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.29(d,J=4.6Hz,1H),7.07(d,J=5.8Hz,1H),6.86(d,J=4.6Hz,1H),6.36(s,1H),4.26(dt,J=11.5,3.6Hz,1H),4.06(dd,J=10.9,3.0Hz,1H),3.90(s,5H),3.67(s,1H),2.56(s,1H),1.97(s,2H),1.82(dd,J=15.2,8.6Hz,2H),1.54(s,2H)。
實例158
Figure 105131425-A0202-12-0282-1117
以與實例157相同之順序合成該化合物且藉由SFC自實例157中產生之產物純化。m/z 546.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.95(s,1H),7.36(s,1H),7.29(d,J=4.5Hz,1H),7.18(d,J=10.4Hz,1H),7.07(d,J=6.0Hz,1H),6.86(d,J=4.5Hz,1H),6.33(d,J=2.0Hz,1H),4.48-4.34(m,1H),4.20(dt,J=11.5,3.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.71(t,J=7.9Hz,1H),3.61(s,1H),3.50-3.38(m,2H),2.74(d,J=12.4Hz,1H),2.35(t,J=11.7Hz,1H),2.08(s,2H),1.78(d,J=12.1Hz,1H),1.65(t,J=12.0Hz,1H),1.52-1.38(m,1H)。
實例159
Figure 105131425-A0202-12-0282-1118
以與實例157相同之順序合成該化合物且藉由SFC自實例157中產生之產物純化。m/z 546.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.94(s,1H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.29(d,J=4.6Hz,1H),7.18(d,J=10.4Hz,1H),7.07(d,J=6.0Hz,1H),6.86(d,J=4.5Hz,1H),6.33(d,J=1.9Hz,1H),4.44(dd,J=11.2,2.7Hz,1H),4.20(dt,J=11.2,4.0Hz,1H),3.92(s,4H),3.71(dd,J=9.2,6.6Hz,1H),2.78-2.69(m,1H),2.59(td,J=9.1,4.8Hz,1H),2.41-2.29(m,1H),2.04-1.73(m,4H),1.63(q,J=12.1Hz,1H),1.45(qd,J=12.5,4.0Hz,1H)。
實例160
Figure 105131425-A0202-12-0283-1119
以與實例157相同之順序合成該化合物且藉由SFC自實例157中產生之產物純化。m/z 546.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.94(s,1H),7.46(d,J=10.6Hz,1H),7.41-7.33(m,1H),7.28(d,J=4.5Hz,1H),7.12-7.03(m,1H),6.84(d,J=4.5Hz,1H),6.36(s,1H),4.26(dd,J=11.2,4.1Hz,1H),4.06(d,J=12.0Hz,1H),3.91(d,J=7.4Hz,4H),3.71(d,J=37.9Hz,1H),2.67(p,J=1.9Hz,1H),2.59-2.53(m,1H),1.96(s,2H),1.81(d,J=12.9Hz,3H),1.55(s,3H)。
實例161
Figure 105131425-A0202-12-0283-1120
(S)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0284-1121
Figure 105131425-A0202-12-0285-1122
步驟1：
Figure 105131425-A0202-12-0285-1123
2-(4-氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苄酯
在-20℃下在氮氣氛圍下向4-甲氧基吡啶(10.0g，91.63mmol)於無水THF(250mL)中之溶液緩慢添加氯碳酸苄酯(17.01mL，119mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在-20℃下將於THF中之(4-氟苯基)溴化鎂(1.0M，146.61mL，146.61mmol)添加至混合物且在相同溫度下攪拌另外 1小時。用3%氯化氫水溶液(40mL)淬滅混合物且用甲苯(40mL)萃取。將有機層用4.5% NaHCO3水溶液(40mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將異丙醇(15mL)添加至混合物且在室溫下攪拌1小時。藉由過濾分離固體。用異丙醇(5mL×3)洗滌濾餅且在真空中乾燥以得到呈白色固體之標題化合物(14g，47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.42-7.30(m,5H),7.27-7.22(m,2H),7.20-7.12(m,2H),5.74(d,J=7.2Hz,1H),5.36-5.17(m,3H),3.32-3.20(m,1H),2.62(d,J=16.8Hz,1H).LCMS M/Z(M+H)326。
步驟2：
Figure 105131425-A0202-12-0286-1124
2-(4-氟苯基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸苄酯
在室溫下攪拌2-(4-氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(14.0g，43.03mmol)及鋅粉(28.14g，430.33mmol)於乙酸(100mL)中之混合物24小時。過濾混合物且用乙酸(30mL×3)洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=3：1)純化粗殘餘物以得到呈無色油狀之標題化合物(14g，99%)。LCMS M/Z(M+H)328。
步驟3：
Figure 105131425-A0202-12-0286-1125
2-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向2-(4-氟苯基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸苄酯(2.6g，7.94mmol)於THF(25mL)及MeOH(5mL)中之溶液添加硼氫化鈉(331mg，8.74mmol)。在0℃下攪拌反應混合物0.5小時。將反應用氯化氫水溶液(1.0 M，15mL)淬滅，用水(50mL)稀釋且用EtOAc(200mL)萃取。將有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=1：1)純化粗殘餘物以得到呈無色油狀之標題化合物(2.3g，88%)。LCMS M/Z(M+H)330。
步驟4：
Figure 105131425-A0202-12-0287-1126
2-(4-氟苯基)-4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向2-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸苄酯(2.3g，6.98mmol)及三乙胺(1.95mL，13.97mmol)於DCM(25mL)中之溶液逐滴添加甲烷磺醯氯(8.92mL，115.23mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加DCM(200mL)，用10%檸檬酸水溶液(100mL)、飽和NaHCO3水溶液(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到呈無色油狀之標題化合物(2.81g，粗物質)，其不需要進一步純化。
步驟5：
Figure 105131425-A0202-12-0287-1127
(反式)-2-(4-氟苯基)-4-(甲硫基)哌啶-1-甲酸苄酯及(順式)-2-(4-氟苯基)-4-(甲硫基)哌啶-1-甲酸苄酯
向2-(4-氟苯基)-4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.81g，6.9mmol)於MeOH(50mL)中之溶液緩慢添加甲硫醇鈉(0.9g，12.84mmol)。將反應混合物加熱至70℃5小時。在冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。添加EtOAc(200mL)，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌， 經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=10：1)純化粗殘餘物以得到呈無色油狀之(反式)-2-(4-氟苯基)-4-(甲硫基)哌啶-1-甲酸苄酯(750mg，在TLC上極性較低)及呈無色油狀之(順式)-2-(4-氟苯基)-4-(甲硫基)哌啶-1-甲酸苄酯(810mg，在TLC上極性較高)。反式異構物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.29(m,5H),7.20-7.12(m,2H),7.08-7.00(m,2H),5.60(s,1H),5.20(s,2H),4.30-4.17(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.73-2.56(m,2H),2.10(s,3H),1.97-1.87(m,2H),1.57-1.48(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)360。順式異構物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.26(m,3H),7.23-7.13(m,4H),7.04-6.96(m,2H),5.14-5.04(m,3H),4.22-4.09(m,1H),3.53-3.39(m,1H),3.00-2.89(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.23-2.06(m,2H),2.03(s,3H),1.71-1.62(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)360。
步驟6：
Figure 105131425-A0202-12-0288-1128
(順式)-2-(4-氟苯基)-4-((甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸苄酯
向(順式)-2-(4-氟苯基)-4-(甲硫基)哌啶-1-甲酸苄酯(810mg，2.25mmol)於丙酮(12mL)中之溶液於水(12mL)中之添加過氧單硫酸鉀(2.91g，4.73mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加EtOAc(150mL)，用飽和NaHCO3水溶液(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(DCM/EtOAc=1：2)純化粗殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.8g，91%)。LCMS M/Z(M+H)392。
步驟7：
Figure 105131425-A0202-12-0289-1129
(2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸苄酯及(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸苄酯
藉由使用對掌性SFC(Chiralpak OD(250mm * 30mm，5um)，超臨界CO2/EtOH+0.05% DEA=70/30；60mL/分鐘)分離(順式)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g)以得到呈白色固體狀之(2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.45g，第一峰)及呈白色固體狀之(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.46g，第二峰)。第一峰：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.27(m,3H),7.26-7.16(m,2H),7.15-7.08(m,2H),7.05-6.97(m,2H),5.12-4.98(m,2H),4.97-4.89(m,1H),4.36-4.26(m,1H),3.48-3.36(m,1H),3.29-3.16(m,1H),2.87(s,3H),2.56-2.46(m,1H),2.38-2.24(m,1H),2.18-2.01(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)392。第二峰：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.27(m,3H),7.26-7.16(m,2H),7.15-7.08(m,2H),7.04-6.97(m,2H),5.12-4.98(m,2H),4.97-4.89(m,1H),4.36-4.26(m,1H),3.48-3.36(m,1H),3.29-3.16(m,1H),2.87(s,3H),2.56-2.46(m,1H),2.38-2.24(m,1H),2.18-2.01(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)392。
步驟8：
(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶
Figure 105131425-A0202-12-0289-1130
向(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸苄酯(350mg，0.89mmol)於MeOH(10mL)中之溶液緩慢添加20%氫氧化鈀 (350mg)。在室溫下在氫氣氛圍(15psi)下攪拌混合物1小時。過濾混合物且在真空中濃縮濾液以得到呈白色固體狀之標題化合物(220mg，粗物質)，其不需要進一步純化。LCMS M/Z(M+H)258。
步驟9：
(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0290-1131
向(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶(220mg，0.85mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.71mL，4.27mmol)於EtOAc(12mL)中之溶液添加甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯(926mg，1.71mmol)。在氮氣氛圍下將反應混合物加熱至80℃16小時。在冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。藉由製備型TLC(石油醚/EtOAc=1：2)純化粗殘餘物以得到呈無色油狀之(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(150mg，在TLC上極性較低)及呈無色油狀之(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(150mg，在TLC上極性較高)。LCMS M/Z(M+H)703。
步驟10：
Figure 105131425-A0202-12-0291-1132
(S)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
在15℃下攪拌(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(180mg，0.26mmol)及三氟乙酸於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.0M，6mL)中之混合物1小時。在真空中濃縮混合物。藉由逆相層析(於水中之乙腈28%-58%/0.225%甲酸)純化粗殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(59mg，42%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.17(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.59-7.49(m,2H),7.41-7.38(m,1H),7.17-7.07(m,3H),4.32-4.24(m,1H),3.90-3.74(m,3H),3.28-3.18(m,1H),2.91(s,3H),2.81-2.72(m,1H),2.48-2.37(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.15-2.03(m,2H),1.97-1.74(m,3H).LCMS M/Z(M+H)553。
實例162
Figure 105131425-A0202-12-0291-1133
(R)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例161、步驟10中所描述之程序且進行如用(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺代替(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)- 2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(37mg，26%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.17(s,1H),7.51-7.48(m,2H),7.44-7.34(m,2H),7.14(d,J=1.6Hz,1H),7.09-7.01(m,2H),4.29-4.21(m,1H),4.10-4.03(m,1H),4.02-3.95(m,1H),3.92-3.83(m,1H),3.24-3.14(m,1H),2.94-2.89(m,1H),2.88(s,3H),2.33-2.21(m,1H),2.20-2.04(m,3H),1.97-1.75(m,3H)。LCMS M/Z(M+H)553。
實例163及實例164
Figure 105131425-A0202-12-0292-1134
(S)-4-((2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(R)-4-((2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如實例161中所描述之程序且進行如用(2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸苄酯所需要之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之(S)-4-((2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(53mg，在TLC上極性較低)及(R)-4-((2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(46mg，在TLC上極性較高)。實例163：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(s,1H),7.51-7.49(m,2H),7.45-7.34(m,2H),7.14(d,J=2.0Hz,1H),7.09-7.01(m,2H),4.29-4.21(m,1H),4.11-4.04(m,1H),4.03-3.95(m,1H),3.93-3.84(m,1H),3.25-3.15(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.88(s,3H),2.33-2.22(m,1H),2.19-2.06(m,3H),1.97-1.78(m,3H)。LCMS M/Z(M+H)553。實例164：1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.16(s,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.59-7.48(m,2H),7.41-7.38(m,1H),7.17-7.05(m,3H),4.31-4.22(m,1H),3.89-3.74(m,3H),3.27-3.18(m,1H),2.90(s,3H),2.81-2.72(m,1H),2.47-2.37(m,1H),2.25-2.16(m,1H),2.14-2.01(m,2H),1.98-1.73(m,3H)。LCMS M/Z(M+H)553。
實例165及實例166
Figure 105131425-A0202-12-0293-1135
(R)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例161中所描述之程序且進行如用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-6-氟色滿-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之(R)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(72mg，在TLC上極性較低)及(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(145mg，在TLC上極性較高)。實例165：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.91(s,1H),7.45-7.30(m,3H),7.20(d,J=4.4Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),6.87(d,J=10.0Hz,1H),6.55(d,J=4.4Hz,1H),4.27-4.19(m,1H),3.97-3.79(m,3H),3.05-2.87(m,2H),2.82(s,3H),2.30-2.03(m,4H),1.98-1.81(m,3H)。LCMS M/Z(M+H)570。實例166：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.30(m,4H),7.21(d,J=4.8Hz,1H),7.06-7.01(m,2H),6.54(d,J=4.4Hz,1H),4.32-4.27(m,1H),3.87-3.76(m,2H),3.65-3.62(m,1H),3.03-2.83(m,1H),2.87-2.85(m,1H),2.84(s,3H),2.41-2.22(m, 2H),2.18-2.12(m,1H),2.08-1.83(m,3H),1.78-1.65(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)570。
實例167及實例168
Figure 105131425-A0202-12-0294-1136
(R)-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
步驟1：
Figure 105131425-A0202-12-0294-1137
(反式)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯及(順式)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向2-(4-氟苯基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸苄酯(12.0g，36.66mmol)於無水THF(200mL)中之溶液添加(三氟甲基)三甲基矽烷(19.06mL，47.66mmol)及於THF中之四丁基氟化銨(1.0M，3.67mL，3.67mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加水(50mL)且用EtOAc(50mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=10：1)純化粗殘餘物以得到呈白色固體狀之(反式)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(3.4g，在TLC上極性較低)及呈白色固體狀之(順式)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.88g，在TLC上極性較高)。反式異構物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.25(m,3H),7.22-7.16(m,2H),7.11-7.05(m,2H),7.03-6.96(m,2H), 5.15-4.97(m,3H),4.33-4.25(m,1H),3.42-3.28(m,1H),2.55(s,1H),2.27-2.12(m,2H),2.06-1.99(m,1H),1.97-1.86(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)398。順式異構物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.24(m,3H),7.22-7.15(m,2H),7.11-7.05(m,2H),7.03-6.95(m,2H),5.15-4.97(m,3H),4.35-4.22(m,1H),3.41-3.29(m,1H),2.57(s,1H),2.28-2.12(m,2H),2.08-1.98(m,1H),1.97-1.84(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)398。
步驟2：
Figure 105131425-A0202-12-0295-1138
(2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯及(2R,4R)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
藉由使用對掌性SFC(Whelk-01250mm*30mm，10UM，超臨界CO2/MeOH+DEA=70/30；70ml/分鐘)分離(順式)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.88g)以得到呈白色固體狀之(2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.37g，第一峰)及呈白色固體狀之(2R,4R)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.38g，第二峰)。
步驟3：
Figure 105131425-A0202-12-0295-1139
(2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇
按照如在實例161、步驟8中所描述之程序且進行如用(2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S,4R)-2-(4- 氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸苄酯所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(210mg，86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.35(m,2H),7.04-7.00(m,2H),4.02-3.98(m,1H),3.19-3.12(m,2H),1.90-1.65(m,4H)。
步驟4：
Figure 105131425-A0202-12-0296-1140
(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例161、步驟9中所描述之程序且進行如用(2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇代替(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體之(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(130mg，在TLC上極性較低)及(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(170mg，在TLC上極性較高)。LCMS M/Z(M+H)709。
步驟5：
Figure 105131425-A0202-12-0296-1141
(R)-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例161、步驟10中所描述之程序且進行如用(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺代替(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之(R)-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(30mg，在TLC上極性較低)及(S)-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(42mg，在TLC上極性較高)。實例167：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(s,1 H),7.50-7.47(m,2 H),7.38-7.35(m,2 H),7.20(s,1 H),7.10-7.07(m,2 H),4.32-4.29(m,1 H),4.23-4.20(m,1 H),3.95-3.90(m,1 H),3.86-3.85(m,1 H),2.57-2.49(m,2 H),2.14-2.02(m,1 H),1.95-1.84(m,2 H),1.81-1.68(m,3H)。LCMS M/Z(M+H)559。實例168：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(s,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.57-7.46(m,2H),7.42-7.39(m,1H),7.18(d,J=1.2Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),4.29-4.21(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.87-3.74(m,2H),2.76-2.67(m,1H),2.49-2.46(m,1H),2.18-2.06(m,1H),1.92-1.79(m,4H),1.73-1.69(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)559。
實例169及實例170
Figure 105131425-A0202-12-0297-1142
(S)-4-((2R,4R)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻 二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(R)-4-((2R,4R)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如實例167中所描述之程序且進行如用(2R,4R)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之(S)-4-((2R,4R)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(46mg，在TLC上極性較低)及(R)-4-((2R,4R)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌哌-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(25mg，在TLC上極性較高)。實例169：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(s,1H),7.41-7.34(m,2H),7.31-7.20(m,3H),7.10(s,1H),7.01-6.94(m,1H),4.25-4.05(m,2H),3.87-3.69(m,2H),2.48-2.34(m,2H),2.05-1.92(m,1H),1.78-1.59(m,5H)。LCMS M/Z(M+H)559。實例170：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(s,H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.55-7.46(m,2H),7.40(d,J=8.0,1H),7.18(s,1H),7.11-7.06(m,2H),4.30-4.20(m,1H),4.00-3.98(m,1H),3.88-3.71(m,2H),2.72-2.68(m,1H),2.49-2.45(m,1H),2.18-2.05(m,1H),1.93-1.79(m,4H),1.75-1.66(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)559。
實例171及實例172
Figure 105131425-A0202-12-0298-1143
(R)-6-氟-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-6-氟-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例167中所描述之程序且進行如用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-6-氟色滿-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基) 色滿-4-基酯所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之(R)-6-氟-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(37mg，在TLC上極性較低)及(S)-6-氟-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(113mg，在TLC上極性較高)。實例171：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.46-7.37(m,2H),7.20-7.07(m,2H),7.06-6.96(m,2H),4.28-4.20(m,2H),4.02-3.94(m,1H),3.90-3.81(m,1H),2.75-2.64(m,2H),2.22-2.12(m,1H),1.99-1.89(m,2H),1.87-1.71(m,3H)。LCMS M/Z(M+H)577。實例172：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.59-7.45(m,3H),7.17(d,J=5.6Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),4.32-4.24(m,1H),4.03-3.97(m,1H),3.85-3.75(m,2H),2.81-2.72(m,1H),2.51-2.43(m,1H),2.18-2.07(m,1H),1.98-1.82(m,4H),1.79-1.71(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)577。
實例173及實例174
Figure 105131425-A0202-12-0299-1144
(R)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
步驟1：
Figure 105131425-A0202-12-0299-1145
(反式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯及(順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
在氮氣氛圍下向三氟甲烷磺酸銀(9.36g，36.43mmol)、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯)(6.45g，18.22mmol)、氟化鉀(2.82g，48.58mmol)及2-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸苄酯(4.0g，12.14mmol)於EtOAc(40mL)中之溶液添加2-氟吡啶(3.54g，36.43mmol)及(三氟甲基)三甲基矽烷(5.18g，36.43mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由二氧化矽塞(用EtOAc溶離)過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=3：1)純化粗殘餘物以得到呈無色油狀之(反式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.87g，在TLC上極性較低)及呈無色油狀之(順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.15g，在TLC上極性較高)。反式異構物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.32(m,5H),7.21-7.15(m,2H),7.09-7.03(m,2H),5.75-5.65(m,1H),5.22(s,2H),4.38-4.25(m,2H),2.88-2.71(m,2H),2.08-1.98(m,2H),1.79-1.69(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)398。順式異構物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.23(m,5H),7.18-7.15(m,2H),7.03-6.98(m,2H),5.43(s,1H),5.17(s,2H),4.68-4.60(m,1H),4.27-4.11(m,1H),3.35-3.29(m,1H),2.61-2.57(m,1H),2.29-2.13(m,1H),2.00-1.86(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)398。
步驟2：
Figure 105131425-A0202-12-0300-1146
(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯及(2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
藉由使用對掌性SFC(Chiralpak OD(250mm*30mm,5um)，超臨界CO2/MeOH+DEA=85/15；60ml/分鐘)分離(順式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.95g)以得到呈無色油狀之(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.46g，第一峰)及呈無色油狀之(2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.45g，第二峰)。LCMS M/Z(M+H)398。
步驟3：
Figure 105131425-A0202-12-0301-1147
(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶
按照如在實例161、步驟8中所描述之程序且進行如用(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸苄酯所需之非關鍵變化，獲得呈無水油狀之標題化合物(110mg，83%)。
步驟4：
Figure 105131425-A0202-12-0301-1148
(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例161、步驟9中所描述之程序且進行如用(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶代替(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶所需之非關鍵變化，獲得呈無色油狀之(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(45mg，在TLC上極性較低)及(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(45mg，在TLC上極性較高)。LCMS M/Z(M+H)709。
步驟5：
Figure 105131425-A0202-12-0302-1149
(R)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例161、步驟10中所描述之程序且進行如用(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺代替(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之(R)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(14mg，在TLC上極性較低)及(S)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(12mg，在TLC上極性較高)。實例173：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.44-7.34(m,3H),7.23(d,J=1.6Hz,1H),7.05-7.01(m,2H),4.31-4.21(m,2H),3.87-3.78(m,2H),3.68-3.64(m,1H),2.74-2.66(m,1H),2.35-2.26(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.12-1.97(m,3H),1.95-1.87(m,1H),1.81-1.73(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)559。實例174：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.41-7.33(m,3H),7.26-7.24(m,2H),7.03-6.99(m,2H),4.27-4.15(m,2H),3.97-3.84(m,3H),2.75-2.71(m,1H),2.32-1.95(m,5H),1.89-1.76(m,3H).LCMS M/Z(M+H)559。
實例175及實例176
Figure 105131425-A0202-12-0303-1150
(S)-4-((2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(R)-4-((2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如實例173中所描述之程序且進行如用(2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯所需要之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之(S)-4-((2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(12mg，在TLC上極性較低)及(R)-4-((2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(3mg，在TLC上極性較高)。實例175：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.34(m,3H),7.23(d,J=2.0Hz,1H),7.06-7.01(m,2H),4.33-4.19(m,2H),3.90-3.78(m,2H),3.73-3.63(m,1H),2.72-2.66(m,1H),2.35-2.27(m,1H),2.25-2.18(m,1H),2.11-2.04(m,2H),2.04-1.98(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.82-1.72(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)559。實例176：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.43-7.30(m,3H),7.28-7.21(m,2H),7.06-6.97(m,2H),3.97-3.87(m,5H),2.75-2.71(m,1H),2.19-2.12(m,3H),2.11-2.00(m,3H),1.88-1.76(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)559。
實例177
Figure 105131425-A0202-12-0303-1151
(S)-4-((2S,4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色 滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0305-1152
步驟1：
Figure 105131425-A0202-12-0306-1153
2-(4-氟苯基)-4-亞甲基哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向溴化甲基三苯基鏻(9.93g，27.8mmol)於無水THF(80mL)中之溶液緩慢添加於THF中之第三丁醇鉀(1.0M，27.8mL，27.8mmol)。在氮氣氛圍下將反應混合物加熱至40℃ 0.5小時。在冷卻至室溫後，將於無水THF(20mL)中之2-(4-氟苯基)-4-側氧基-哌啶-1-甲酸苄酯(7.0g，21.38mmol)添加至混合物且加熱至40℃另外16小時。將混合物用水(200mL)淬滅且用EtOAc(80mL×3)萃取。將經合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=30：1)純化粗殘餘物以得到呈無色油狀之標題化合物(6.8g，98%)。LCMS M/Z(M+H)326。
步驟2：
Figure 105131425-A0202-12-0306-1154
2-(4-氟苯基)-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向2-(4-氟苯基)-4-亞甲基哌啶-1-甲酸苄酯(6.8g，20.9mmol)於無水THF(100mL)中之溶液添加硼烷-四氫呋喃複合物(1.0M，31.35mL，31.35mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時且溫至室溫另外2小時。在冷卻至0℃後，將NaOH水溶液(2.0M，20.9mL，41.8mmol)及30%過氧化氫水溶液(12.92mL，125.39mmol)逐滴添加至混合物且在室溫下攪拌另外1.5小時。添加水(70mL)且用EtOAc(80mL)萃取。將有機層用硫代硫酸鈉水溶液(2.0M，60mL)、鹽水(60mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=2：1)純化粗殘餘物以得到呈無色油狀之標題化合物(6.3g，88%)。LCMS M/Z(M+H)344。
步驟3：
Figure 105131425-A0202-12-0307-1155
2-(4-氟苯基)-4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯
在-78℃下向二甲亞碸(1.71g，21.84mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液添加乙二醯二氯(2.31g，18.2mmol)。在-78℃下攪拌混合物10分鐘之後，緩慢添加2-(4-氟苯基)-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.50g，7.28mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物40分鐘後，緩慢添加三乙胺(5.07mL，36.4mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物5分鐘且溫至室溫另外20分鐘。添加水(30mL)且用DCM(30mL×2)萃取。將有機層用飽和NaHCO3水溶液(60mL)、鹽水(60mL)洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到呈棕色油狀之標題化合物(2.7g，97%)，其不需要進一步純化。
步驟4：
Figure 105131425-A0202-12-0307-1156
(反式)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯及(順式)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯
向2-(4-氟苯基)-4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(2.7g，7.91mmol)於無水THF(20mL)中之溶液添加氫氧化銨(28.73mL，791mmol)。在室溫下攪拌混合物10分鐘後，緩慢添加碘(2.21g，8.7mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時後，添加5% Na2S2O3水溶液(30mL)。在室溫下攪拌混合物另外2小時。添加水(50mL)且用濃鹽酸將混合物酸化至pH 3，且隨後用EtOAc(100mL×2)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾 且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=3：1)純化粗殘餘物以得到呈無色油狀之(反式)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(2g，在TLC上極性較低)及呈無色油狀之(順式)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.4g，在TLC上極性較高)。反式異構物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42-7.30(m,5H),7.17-7.02(m,4H),5.64-5.62(m,1H),5.21(s,2H),4.27-4.22(m,1H),2.88-2.76(m,1H),2.74-2.58(m,2H),2.25-2.10(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.90-1.75(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)339。順式異構物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39-7.30(m,3H),7.27-7.23(m,2H),7.22-7.15(m,2H),7.09-7.00(m,2H),5.46-5.39(m,1H),5.16(s,2H),4.34-4.23(m,1H),3.41-3.29(m,1H),3.00-2.91(m,1H),2.58-2.44(m,1H),2.28-2.17(m,1H),2.02-1.89(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)339。
步驟5：
Figure 105131425-A0202-12-0308-1157
(2R,4S)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯及(2S,4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯
藉由使用對掌性SFC(Chiralpak OD(250mm*30mm，5um)，超臨界CO2/MeOH+0.05% DEA=55/45；65mL/分鐘)分離(順式)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.4g)以得到呈無色油狀之(2R,4S)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.15g，第一峰)及呈無色油狀之(2S,4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.15g，第二峰)。
步驟6：
Figure 105131425-A0202-12-0308-1158
(2S,4R)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-甲腈
按照如在實例161、步驟8中所描述之程序且進行如用(2S,4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸苄酯所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(90mg，99%)。
步驟7：
Figure 105131425-A0202-12-0309-1159
(R)-4-((2S,4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-4-((2S,4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例161、步驟9中所描述之程序且進行如用(2S,4R)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-甲腈代替(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶所需之非關鍵變化，獲得呈淡黃色固體狀之(R)-4-((2S,4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(50mg，在TLC上極性較低)及(S)-4-((2S,4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(75mg，在TLC上極性較高)。
步驟8：
Figure 105131425-A0202-12-0309-1160
(S)-4-((2S,4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例161、步驟10中所描述之程序且進行如用(S)-4-((2S,4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺代替(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(12mg，21%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.46-7.32(m,1H),7.15(d,J=2.0Hz,1H),7.13-7.05(m,2H),4.30-4.20(m,1H),3.85-3.66(m,3H),2.85-2.73(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.15-1.74(m,6H)。LCMS M/Z(M+H)500。
實例178
Figure 105131425-A0202-12-0310-737
(R)-4-((2S,4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例177、步驟8中所描述之程序且進行如用(R)-4-((2S,4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺代替(S)-4-((2S,4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(10mg，26%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(s,1H),7.51-7.43(m,2H),7.42-7.32(m,2H),7.14(s,1H),7.12-6.97(m,2H),4.27-4.18(m,1H),4.03-3.79(m,3H),2.82-2.68(m,2H),2.24-1.96(m,4H),1.95-1.76(m,3H)。LCMS M/Z(M+H)500。
實例179及實例180
Figure 105131425-A0202-12-0311-336
(S)-4-((2R,4S)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(R)-4-((2R,4S)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如實例177中所描述之程序且進行如用(2R,4S)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S,4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯所需要之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之(S)-4-((2R,4S)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(15mg，在TLC上極性較低)及(R)-4-((2R,4S)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(11mg，在TLC上極性較高)。實例179：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(s,1H),7.52-7.42(m,2H),7.41-7.29(m,2H),7.16(s,1H),7.12-6.98(m,2H),4.24-4.16(m,1H),3.98(d,J=10.0Hz,1H),3.93-3.77(m,2H),2.80-2.67(m,2H),2.20-1.95(m,4H),1.91-1.75(m,3H)。LCMS M/Z(M+H)500。實例180：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.56-7.46(m,2H),7.45-7.33(m,1H),7.15(d,J=1.6Hz,1H),7.15-7.02(m,2H),4.28-4.18(m,1H),3.84-3.65(m,3H),2.84-2.73(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.38-2.27(m,1H),2.14-1.89(m,4H),1.86-1.74(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)500。
實例181及實例182
Figure 105131425-A0202-12-0311-739
(R)-4-((2S,4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基) 色滿-7-磺醯胺及(S)-4-((2S,4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
步驟1：
Figure 105131425-A0202-12-0312-337
(順式)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向2-(4-氟苯基)-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.0g，5.82mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液添加三氟化二乙胺基硫(2.82g，17.47mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用5% NaHCO3水溶液(20mL)淬滅反應。將有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=3：1)純化粗殘餘物以得到呈無色油狀之標題化合物(0.84g，42%)。
步驟2：
Figure 105131425-A0202-12-0312-740
(2S,4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯及(2R,4S)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯
藉由使用對掌性SFC(Whelk-01 250mm*30mm，10UM；移動相：於CO2中之45%乙醇(0.05% DEA)；流速：60mL/分鐘)分離(順式)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.90g)以得到呈無色油狀之(2S,4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.3g，第一峰)及呈無色油狀之(2R,4S)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.29g，第二峰)。第一峰：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.27(m,3H),7.20-7.16(m,4H),7.06-6.98(m,2H),5.21-4.98(m,3H),4.33-4.13(m,3H),3.33-3.25(m,1H),2.15-2.11(m,2H),2.01-1.99(m,1H),1.79-1.76(m,1H),1.48-1.44(m,1H)。第 二峰：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.27(m,3H),7.20-7.16(m,4H),7.06-6.98(m,2H),5.21-4.98(m,3H),4.33-4.13(m,3H),3.33-3.25(m,1H),2.15-2.11(m,2H),2.01-1.99(m,1H),1.79-1.76(m,1H),1.48-1.44(m,1H)。
步驟3：
Figure 105131425-A0202-12-0313-741
(2S,4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶
按照如在實例161、步驟8中所描述之程序且進行如用(2S,4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸苄酯所需之非關鍵變化，獲得呈無色油體狀之標題化合物(122mg，99%)。
步驟4：
Figure 105131425-A0202-12-0313-742
(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例161、步驟9中所描述之程序且進行如用(2S,4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶代替(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(40mg，在TLC上極性較低)及(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)- 4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(40mg，在TLC上極性較高)。LCMS M/Z(M+H)657。
步驟5：
Figure 105131425-A0202-12-0314-744
(R)-4-((2S,4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-4-((2S,4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例161、步驟10中所描述之程序且進行如用(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺代替(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之(R)-4-((2S,4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(12mg，在TLC上極性較低)及(S)-4-((2S,4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(15mg，在TLC上極性較高)。實例181：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.39-7.35(m,3H),7.27-7.24(m,2H),7.01-6.97(m,2H),4.30-4.19(m,3H),3.91-3.85(m,3H),2.72-2.69(m,1H),2.14-2.04(m,2H),1.90-1.75(m,3H),1.73-1.64(m,3H),1.42-1.36(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)507。實例182：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.40-7.36(m,3H),7.20(s,1H),7.02-6.97(m,2H),4.37-4.30(m,1H),4.29-4.22(m,2H),3.82-3.78(m,2H),3.61-3.57(m,1H),2.67-2.63(m,1H),2.28-2.27(m,1H),2.05-2.23(m,1H),1.89-1.66(m,4H),1.47-1.32(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)507。
實例183及實例184
Figure 105131425-A0202-12-0315-338
(S)-4-((2R,4S)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(R)-4-((2R,4S)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如實例181中所描述之程序且進行如用(2R,4S)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S,4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯所需要之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之(S)-4-((2R,4S)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(33mg，在TLC上極性較低)及(R)-4-((2R,4S)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(20mg，在TLC上極性較高)。實例183：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.40-7.25(m,5H),7.02-6.98(m,2H),4.31-4.19(m,3H),3.92-3.86(m,3H),2.76-2.72(m,1H),2.17-2.04(m,2H),1.83-1.70(m,4H),1.41-1.38(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)507。實例184：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.44-7.37(m,3H),7.25-7.23(m,1H),7.03-6.99(m,2H),4.34-4.22(m,3H),3.85-3.82(m,2H),3.63-3.60(m,1H),2.71-2.68(m,3H),2.35-2.29(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.91-1.70(m,3H),1.49-1.26(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)507。
實例185及實例186
Figure 105131425-A0202-12-0315-745
(R)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N- (1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
步驟1：
Figure 105131425-A0202-12-0316-746
(順式)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向2-(4-氟苯基)-4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄酯(1.6g，4.69mmol)於無水DCM(25mL)中之溶液添加三氟化二乙胺基硫(2.27g，14.06mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用5% NaHCO3水溶液(40mL)淬滅反應。將有機層用鹽水(40mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到呈棕色油狀之標題化合物(1.7g，粗物質)，其不需要進一步純化。LCMS M/Z(M+H)364。
步驟2：
Figure 105131425-A0202-12-0316-747
(2S,4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯及(2R,4S)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯
藉由使用對掌性SFC(Chiralpak AD(250mm * 30mm,5um)，於CO2中之45%甲醇(0.05% DEA)；流速：60mL/分鐘)分離(順式)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g)以得到呈無色油狀之(2S,4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.47g，第一峰)及呈無色油狀之(2R,4S)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.42g，第二峰)。第一峰：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.27(m,3H),7.20-7.15(m,4H),7.03-6.98(m,2H),5.76-5.47(m,1H),5.12-4.96(m,3H),4.21-4.16(m,1H),3.36-3.28 (m,1H),2.19-2.12(m,2H),2.10-1.96(m,1H),1.85-1.81(m,1H),1.69-1.66(m,1H)。第二峰：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.27(m,3H),7.20-7.15(m,4H),7.03-6.98(m,2H),5.76-5.47(m,1H),5.12-4.96(m,3H),4.21-4.16(m,1H),3.36-3.28(m,1H),2.19-2.12(m,2H),2.10-1.96(m,1H),1.85-1.81(m,1H),1.69-1.66(m,1H)。
步驟3：
Figure 105131425-A0202-12-0317-748
(2S,4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶
按照如在實例161、步驟8中所描述之程序且進行如用(2S,4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸苄酯所需之非關鍵變化，獲得呈無色油體狀之標題化合物(200mg，86%)。
步驟4：
Figure 105131425-A0202-12-0317-750
(R)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例161、步驟9中所描述之程序且進行如用(2S,4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶代替(2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺 醯基)哌啶所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之(R)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(40mg，在TLC上極性較低)及(S)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(40mg，在TLC上極性較高)。LCMS M/Z(M+H)675。
步驟5：
Figure 105131425-A0202-12-0318-751
(R)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例161、步驟10中所描述之程序且進行如用(R)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺代替(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之(R)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(7mg，在TLC上極性較低)及(S)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(13mg，在TLC上極性較高)。實例185：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.40-7.30(m,4H),7.27-7.24(m,1H),7.02-7.00(m,2H),5.71-5.41(m,1H),4.26-4.23(m,1H),3.95-3.85(m,3H),2.77-2.74(m,1H),2.17-2.10(m,2H),1.88-1.75(m,4H),1.54-1.49(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)525。實例186：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.69(d,J=7.2Hz,1H),7.36-7.34(m,3H),7.18-7.16(m,1H),7.01-6.97(m,2H),5.57(t,J=57.6Hz,1H),4.20-4.17(m,1H), 3.77-3.74(m,2H),3.57-3.54(m,1H),2.64-2.62(m,1H),2.21-2.15(m,1H),1.99-1.88(m,3H),1.76-1.62(m,2H),1.61-1.51(m,1H),1.50-1.35(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)525。
實例187及實例188
Figure 105131425-A0202-12-0319-752
(S)-4-((2R,4S)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(R)-4-((2R,4S)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如實例185中所描述之程序且進行如用(2R,4S)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S,4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯所需要之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之(S)-4-((2R,4S)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(26mg，在TLC上極性較低)及(R)-4-((2R,4S)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(4mg，在TLC上極性較高)。實例187：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.40-7.30(m,4H),7.27-7.25(m,1H),7.02-7.00(m,2H),5.71-5.42(m,1H),4.26-4.22(m,1H),3.96-3.86(m,3H),2.78-2.75(m,1H),2.18-2.11(m,2H),1.90-1.83(m,4H),1.53-1.49(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)525。實例188：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.80(d,J=7.2Hz,1H),7.43-7.37(m,3H),7.25-7.23(m,1H),7.04-7.00(m,2H),5.60(t,J=55.2Hz,1H),4.31-4.27(m,1H),3.86-3.83(m,2H),3.62-3.59(m,1H),2.74-2.71(m,1H),2.33-2.27(m,1H),2.15-1.87(m,3H),1.85-1.62(m,2H),1.66-1.42(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)525。
實例189
Figure 105131425-A0202-12-0320-339
(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0321-340
步驟1：
(R,Z)-2-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0322-341
在氮氣氛圍下向(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(11.01g，90.8mmol)及1-(吡啶-2-基)乙酮(10.0g，82.55mmol)於DCM(300mL)中之混合物緩慢添加乙醇鈦(IV)(33.93mL，165.1mmol)。將反應混合物加熱至40℃16小時。添加飽和NaHCO3水溶液(40mL)且藉由無水Na2SO4短墊過濾，用DCM(500mL)洗滌。在真空中濃縮有機層。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=5：1)純化粗殘餘物以得到呈黃色固體狀之標題化合物(8.2g，44%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(d,J=4.4Hz,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.81-7.73(m,1H),7.43-7.33(m,1H),2.88(s,3H),1.34(s,9H)。
步驟2：
(S,Z)-5-(((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-5-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
Figure 105131425-A0202-12-0322-754
在-78℃下向(R,Z)-2-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(5.7g，25.41mmol)於無水THF(60mL)中之溶液添加二異丙基胺化鋰(2.0M，31.76mL，63.53mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，添加於無水THF(10.0mL)中之4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(8.54g，50.82mmol)。經20分鐘時期將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌3小時。用飽和氯化銨水溶液(150mL)中淬滅反應，用EtOAC(150mL×2)萃取，用鹽水(150mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=5：1)純化粗殘餘物以得到呈黃色油狀之標題化合物(2.9g，29%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(d,J=4.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.81-7.74(m,1H),7.43-7.35(m,1H),4.09-3.92(m,3H),3.64-3.46(m,2H),2.68(d,J=6.0Hz,2H),1.36(s,9H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟3：
(S)-5-側氧基-5-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
Figure 105131425-A0202-12-0323-755
向(S,Z)-5-(((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-5-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯(2.2g，5.61mmol)於MeOH(22.0mL)中之溶液添加HCl水溶液(4.0M，7.0mL，28.03mmol)。在40℃下攪拌反應混合物3小時。添加EtOAc(200mL)，用飽和Na2CO3水溶液(150mL)、鹽水(150mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=10：1)純化粗殘餘物以得到呈黃色油狀之標題化合物(1.25g，77%)。LCMS M/Z(M+H)290。
步驟4：
(3R)-1-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊烷-1,5-二醇
Figure 105131425-A0202-12-0323-756
在0℃下在氮氣氛圍下向氫化鋰鋁(0.49g，12.96mmol)於無水THF(20.0mL)中之溶液逐滴添加(S)-5-側氧基-5-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯(1.25g，4.32mmol)於無水THF(10.0mL)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。用水(0.5mL)及15% NaOH水溶液(0.5mL)淬滅反應，經無水MgSO4乾燥，過濾。在真空中濃縮濾液以得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.95g，粗物質)，其不需進一步純化。LCMS M/Z(M+H)250。
步驟5：
二甲烷磺酸(3R)-1-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊烷-1,5-二基酯
Figure 105131425-A0202-12-0323-757
在-20℃下向甲烷磺醯氯(1.03mL，13.34mmol)於DCM(15mL)中之溶液逐滴添加三乙胺(2.66mL，19.06mmol)及於DCM(5mL)中之 (3R)-1-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊烷-1,5-二醇(0.95g，3.81mmol)。在-20℃下攪拌反應混合物3小時。添加DCM(100mL)，用飽和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到呈無色油狀之標題化合物(1.5g，粗物質)，其不需要進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(d,J=4.4Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.38-7.30(m,1H),5.81-5.73(m,1H),4.44-4.33(m,2H),3.08(s,3H),2.91(s,3H),2.55-2.44(m,1H),2.34-2.18(m,4H)。
步驟6：
2-((2R,4R)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)吡啶及2-((2S,4R)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)吡啶
Figure 105131425-A0202-12-0324-758
在15℃下攪拌二甲烷磺酸(3R)-1-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊烷-1,5-二基酯(1.5g，3.7mmol)與2,4-二甲氧基苄胺(15.mL，99.58mmol)之混合物16小時。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=5：1)純化混合物以得到呈無色油狀之2-((2R,4R)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)吡啶(260mg，在TLC上極性較低)及呈無色油狀之2-((2S,4R)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)吡啶(550mg，在TLC上極性較高)。反式異構物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=4.0Hz,1H),7.68-7.61(m,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.18-7.11(m,1H),6.48(d,J=8.4Hz,1H),6.44(s,2H),4.00-3.94(m,1H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.69-3.52(m,2H),3.03-2.92(m,1H),2.72-2.58(m,2H),2.31-2.22(m,1H),2.13-2.04(m,1H),1.91-1.81(m,1H),1.80-1.71(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)381。順式異構物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(d,J=4.4Hz,1H),7.72-7.65(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),6.52-6.42(m,1H),6.40(d,J=2.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.72(s,3H),3.55-3.48(m,1H),3.47-3.41(m,1H),3.21-3.11(m,2H),2.31-2.15(m,1H),2.13-2.02(m,2H), 1.91-1.80(m,1H),1.76-1.64(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)381。
步驟7：
2-((2S,4R)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)吡啶
Figure 105131425-A0202-12-0325-759
向2-((2S,4R)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)吡啶(550mg，1.45mmol)於甲苯(10mL)中之溶液添加三氟乙酸(3.22mL，43.38mmol)。將混合物加熱至110℃ 16小時。在冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。添加EtOAc(150mL)，用NaOH水溶液(1.0M，100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20：1)純化粗殘餘物以得到呈棕色油狀之標題化合物(320mg，96%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=3.6Hz,1H),7.73-7.64(m,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),3.83-3.76(m,2H),3.42-3.33(m,1H),2.91-2.80(m,1H),2.45-2.29(m,1H),2.23-2.15(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.65-1.52(m,2H)。
步驟8：
(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0325-761
向2-((2S,4R)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)吡啶(130mg，0.56mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.49mL，2.82mmol)於EtOAc(10mL)中之溶液 添加甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-6-氟色滿-4-基酯(473mg，0.85mmol)。在氮氣氛圍下將反應混合物加熱至80℃ 16小時。在冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。藉由製備型TLC(石油醚/EtOAc=1：1)純化粗殘餘物以得到呈無色油狀之(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(120mg，在TLC上極性較低)及呈無色油狀之(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(150mg，在TLC上極性較高)。LCMS M/Z(M+H)693。
步驟9：
(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0326-765
在15℃下攪拌(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(150mg，0.22mmol)及三氟乙酸於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.0M，5mL)中之混合物1小時。在真空中濃縮混合物。藉由逆相層析(於水中之乙腈35%-65%/0.225%甲酸)純化粗殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(53mg，45%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(d,J=4.4Hz,1H),7.91-7.83(m,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.60(d,J=10.4Hz,1H),7.42-7.30(m,1H),7.18(d,J=5.6Hz,1H),7.12(d,J=4.4Hz,1H),6.74(d,J=4.8Hz,1H),4.31-4.22(m,1H),3.94-3.85(m,1H),3.84-3.74(m,1H),3.69-3.59(m,1H),2.76-2.68(m,1H),2.49-2.33(m,2H),2.18-2.06(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.94-1.78(m,3H),1.72-1.58(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)543。
實例190
Figure 105131425-A0202-12-0327-342
(R)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例189、步驟9中所描述之程序且進行如用(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺代替(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(37mg，39%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(d,J=4.4Hz,1H),7.66-7.56(m,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=10.4Hz,1H),7.15(d,J=4.8Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),7.02(d,J=5.6Hz,1H),6.78(d,J=4.4Hz,1H),4.30-4.21(m,1H),4.05-3.97(m,1H),3.93-3.80(m,2H),3.07-2.97(m,1H),2.55-2.43(m,1H),2.42-2.25(m,2H),2.04-1.72(m,5H)。LCMS M/Z(M+H)543。
實例191及實例192
Figure 105131425-A0202-12-0327-766
(R)-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例189中所描述之程序且進行如用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-6-氟色滿-4-基酯所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之(R)-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(33mg，在TLC 上極性較低)及(S)-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(52mg，在TLC上極性較高)。實例191：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(d,J=4.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.75-7.64(m,1H),7.53-7.47(m,2H),7.40-7.30(m,1H),7.26-7.19(m,1H),7.08(s,1H),4.32-4.24(m,1H),4.23-4.15(m,1H),4.01-3.87(m,2H),3.06-2.98(m,1H),2.47-2.25(m,3H),2.03-1.90(m,3H),1.86-1.72(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)526。實例192：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(d,J=4.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.91-7.85(m,2H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.14(d,J=1.6Hz,1H),4.33-4.25(m,1H),3.98-3.90(m,1H),3.87-3.78(m,1H),3.76-3.68(m,1H),2.79-2.69(m,1H),2.50-2.35(m,2H),2.21-2.09(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.97-1.77(m,3H),1.71-1.60(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)526。
實例193及實例194
Figure 105131425-A0202-12-0328-767
(R)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例189中所描述之程序且進行如用1-(吡啶-3-基)乙酮代替1-(吡啶-2-基)乙酮所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之(R)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(13mg，在TLC上極性較低)及(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(22mg，在TLC上極性較高)。實例193：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),8.25(s,1H),7.79(d,J=6.8Hz,1H),7.30-7.10(m,3H),7.20(d,J=5.6Hz,1H),6.78(d,J=4.8Hz,1H),4.30-4.20(m,1H),4.05-3.90(m,2H),3.90-3.80(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.60-2.15(m,3H),2.05-1.60(m,5H)。LCMS M/Z(M+H)543。實例194：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(s,1H),8.48(d,J=3.2Hz,1H),8.04(d, J=7.2Hz,1H),7.58-7.40(m,2H),7.25-7.10(m,2H),6.74(d,J=4.4Hz,1H),4.35-4.20(m,1H),3.90-3.65(m,3H),2.73-2.70(m,1H),2.50-2.30(m,2H),2.20-1.55(m,6H)。LCMS M/Z(M+H)543。
實例195及實例196
Figure 105131425-A0202-12-0329-768
(R)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例189中所描述之程序且進行如用1-(吡啶-4-基)乙酮代替1-(吡啶-2-基)乙酮所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之(R)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(4mg，在TLC上極性較低)及(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(6mg，在TLC上極性較高)。實例195：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(d,J=5.2Hz,2H),7.50(d,J=5.6Hz,2H),7.25-7.10(m,3H),6.75(d,J=4.4Hz,1H),4.30-4.15(m,1H),4.05(d,J=9.2Hz,1H),3.95-3.60(m,2H),2.94-2.89(m,1H),2.45-2.30(m,2H),2.25-2.10(m,1H),2.05-1.80(m,3H),1.75-1.50(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)543。實例196：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(d,J=5.6Hz,2H),7.59(d,J=5.6Hz,2H),7.54(d,J=10.8Hz,1H),7.18(d,J=5.6Hz,1H),7.12(d,J=4.8Hz,1H),6.74(d,J=4.4Hz,1H),4.35-4.20(m,1H),3.90-3.70(m,3H),2.73-2.68(m,1H),2.50-2.35(m,2H),2.20-1.80(m,4H),1.75-1.55(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)543。
實例197及實例198
Figure 105131425-A0202-12-0330-343
(R)-4-((2S,4R)-2-(3,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-4-((2S,4R)-2-(3,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例189中所描述之程序且進行如用1-(3,4-二氟苯基)乙酮代替1-(吡啶-2-基)乙酮所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之(R)-4-((2S,4R)-2-(3,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(50mg，在TLC上極性較低)及(S)-4-((2S,4R)-2-(3,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(53mg，在TLC上極性較高)。實例197：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.90(s,1H),7.53-7.51(m,1H),7.35-7.29(m,3H),7.23(d,J=10.4Hz,1H),7.04(d,J=6.0Hz,1H),6.87(d,J=4.8Hz,1H),4.20-4.16(m,2H),3.90-3.83(m,2H),2.77-2.74(m,1H),2.25-2.24(m,1H),1.99-1.98(m,1H),1.84-1.77(m,3H),1.53-1.48(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)578。實例198：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.90(s,1 H),7.63-7.58(m,2H),7.39-7.36(m,2H),7.29(d,J=4.4Hz,1H),7.05(d,J=6.0Hz,1H),6.86(d,J=4.8Hz,1H),4.25-4.22(m,1H),3.89-3.81(m,1H),3.76-3.65(m,2H),2.34-2.33(m,1H),1.84-1.79(m,4H),1.66-1.63(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)578。
實例199及實例200
Figure 105131425-A0202-12-0330-770
(R)-4-((2S,4R)-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑- 2-基)色滿-7-磺醯胺及(S)-4-((2S,4R)-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例189中所描述之程序且進行如用1-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酮代替1-(吡啶-2-基)乙酮所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之(R)-4-((2S,4R)-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(6mg，在TLC上極性較低)及(S)-4-((2S,4R)-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺(16mg，在TLC上極性較高)。實例199：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80-7.60(m,2H),7.28-7.16(m,2H),7.13(d,J=4.8Hz,1H),6.76(d,J=4.4Hz,1H),4.41-4.08(m,3H),4.05-3.92(m,1H),3.10-2.94(m,1H),2.61-2.33(m,2H),2.21-1.67(m,6H)。LCMS M/Z(M+H)532。實例200：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80-7.65(m,2H),7.45(d,J=10.4Hz,1H),7.19(d,J=6.0Hz,1H),7.12(d,J=4.4Hz,1H),6.75(d,J=4.4Hz,1H),4.36-4.20(m,1H),4.10-3.69(m,3H),2.78-2.60(m,1H),2.50-2.25(m,2H),2.15-1.73(m,5H),1.66-1.50(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)532。
實例201
Figure 105131425-A0202-12-0331-771
(S)-4-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0332-344
步驟1：
(R,Z)-2-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0332-345
在氮氣氛圍下向(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.58g，21.27mmol)及1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(2.2g，17.72mmol)於甲苯(35mL)中之混合物添加異丙醇鈦(IV)(10.49mL，35.44mmol)。將反應混合物加熱至 110℃ 16小時。添加飽和NaHCO3水溶液(10mL)且藉由無水Na2SO4短墊過濾，用EtOAc(20mL×3)洗滌。在真空中濃縮經合併之有機層。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=2：3)純化粗殘餘物以得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.5g，62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(s,1H),7.81(s,1H),3.93(s,3H),2.61(s,3H),1.27(s,9H)。
步驟2：
(S,Z)-5-(((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
Figure 105131425-A0202-12-0333-773
在-78℃下向(R,Z)-2-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(2.4g，10.56mmol)及4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(2.66g,15.84mmol)於無水THF(50mL)中之溶液添加二異丙基胺化鋰(2.0M，10.56mL，21.12mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時。將反應用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅，用EtOAc(30mL×3)萃取。在真空中濃縮經合併之有機層。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=1：1)純化粗殘餘物以得到呈紅色油狀之標題化合物(2.85g，68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50-7.88(m,2H),4.19-4.09(m,2H),3.96(s,3H),3.71-3.51(m,1H),3.39-2.88(m,2H),2.79-2.55(m,2H),1.34-1.20(m,12H)。
步驟3：
(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
Figure 105131425-A0202-12-0333-774
向(S,Z)-5-(((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯(2.85g，7.21mmol)於EtOH(8.0mL)中之溶液添加HCl水溶液(4.0M，9.01mL，36.04mmol)。在40℃下攪拌反應混合物4小時。將混合物用飽和Na2CO3水溶液鹼化至pH 8，且隨後用EtOAc (30mL×2)萃取。在真空中濃縮經合併之有機層。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=1：1)純化粗殘餘物以得到呈黃色油狀之標題化合物(1.4g，67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(s,1H),7.92(s,1H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),3.96(s,3H),3.61-3.42(m,1H),3.12-2.95(m,2H),2.71-2.48(m,2H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟4：
(3R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)戊烷-1,5-二醇
Figure 105131425-A0202-12-0334-775
在0℃下在氮氣氛圍下向氫化鋰鋁(0.83g，21.76mmol)於無水THF(20.0mL)中之溶液逐滴添加於無水THF(5.0mL)中之(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-3-(三氟甲基)戊酸乙酯(2.12g，7.25mmol)。在0℃下攪拌反應混合物0.5小時。用水(0.9mL)及15% NaOH水溶液(0.9mL)淬滅反應，經無水MgSO4乾燥，過濾。在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=10：1)純化粗殘餘物以得到呈黃色油狀之標題化合物(1.0g，55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),7.35(s,1H),4.93-4.77(m,1H),3.87(s,3H),3.85-3.67(m,2H),2.75-2.45(m,2H),2.18-2.06(m,1H),2.04-1.85(m,2H),1.85-1.58(m,2H)。
步驟5：
(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-3-(三氟甲基)戊醛
Figure 105131425-A0202-12-0334-777
向(3R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)戊烷-1,5-二醇(500mg，1.98mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加戴斯-馬丁高碘烷(5.04g，11.89mmol)。在15℃下攪拌反應混合物16小時。用飽和Na2CO3水溶液(50mL×2)、鹽水(50mL)洗滌反應混合物。將有機層經無水MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=1：1)純化粗殘餘物以得到 呈黃色固體狀之標題化合物(400mg，81%)。LCMS M/Z(M+H)249。
步驟6：
(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0335-778
在氮氣氛圍下向(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-3-(三氟甲基)戊醛(161mg，0.65mmol)及(S)-4-胺基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(200mg，0.43mmol)於甲苯(10mL)中之溶液添加異丙醇鈦(IV)(0.32mL，1.08mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(916mg，4.32mmol)添加至混合物且在室溫下攪拌16小時。添加EtOAc(30mL)且用水(20mL×2)、鹽水(20mL)洗滌。將有機層經無水MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=1：1)純化粗殘餘物以得到呈無色油狀之標題化合物(150mg，51%)。LCMS M/Z(M+H)679。
步驟7：
(S)-4-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0335-779
在15℃下攪拌(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯 胺(150mg，0.22mmol)及三氟乙酸於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.0M，10mL)中之混合物1小時。在真空中濃縮混合物。藉由逆相層析(於水中之乙腈40%-70%/0.225%甲酸)純化粗殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(83mg，69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.54(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.15(s,1H),4.29(d,J=10.8Hz,1H),4.15-4.05(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.86(s,3H),3.76(d,J=10.8Hz,1H),2.66(d,J=11.2Hz,1H),2.45-2.25(m,2H),2.15-1.96(m,2H),1.95-1.73(m,3H),1.65-1.50(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)529。
實例202
Figure 105131425-A0202-12-0336-346
(S)-4-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例201中所描述之程序且進行如用1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酮代替1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(21mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=6.0Hz,1H),7.22(d,J=6.0Hz,1H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),4.40-4.25(m,1H),3.95-3.86(m,2H),3.84(s,3H),3.82-3.78(m,1H),2.69(d,J=11.6Hz,1H),2.32-2.25(m,1H),2.24-2.14(m,1H),2.12-1.95(m,3H),1.93-1.75(m,2H),1.70-1.50(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)529。
實例203
Figure 105131425-A0202-12-0336-780
(S)-4-((2S,4R)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例201中所描述之程序且進行如用1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酮代替1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(8mg)。1H NMR(400MHz，丙酮-d 6)δ7.98(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.16(s,1H),6.25(s,1H),4.40-4.25(m,1H),3.95-3.75(m,6H),2.69(d,J=11.6Hz,1H),2.55-2.35(m,2H),2.18-2.00(m,6H),1.99-1.91(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.70-1.55(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)543。
實例204
Figure 105131425-A0202-12-0337-781
(S)-4-((2S,4R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例201中所描述之程序且進行如用1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮代替1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(126mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(s,1H),7.82(d,J=8.0,1H),7.60(d,J=6.4,1H),7.50(s,1H),7.38(d,J=6.4,1H),7.24-7.14(m,1H),7.13(s,1H),4.27-4.24(m,1H),3.83-3.72(m,3H),2.68-2.65(m,1H),2.40-2.15(m,2H),2.08-2.01(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.85-1.81(m,2H),1.67-1.61(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)577。
實例205
Figure 105131425-A0202-12-0338-347
3-((2S,4R)-1-((S)-7-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯甲醯胺
步驟1：
Figure 105131425-A0202-12-0338-782
(S)-4-((2S,4R)-2-(3-溴苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例201中所描述之程序且進行如用1-(3-溴苯基)乙酮代替1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(600mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.59-7.51(m,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.43-7.30(m,2H),7.26-7.21(m,1H),7.13(d,J=1.6Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),6.34-6.28(m,2H),5.21(s,2H),4.32-4.25(m,1H),3.88-3.80(m,2H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.61-3.54(m,1H),2.74-2.67(m,1H),2.34-2.25(m,1H),2.08-1.98(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.82-1.59(m,3H)。
步驟2：
Figure 105131425-A0202-12-0339-348
3-((2S,4R)-1-((S)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯甲醯胺
向(S)-4-((2S,4R)-2-(3-溴苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(100mg，0.13mmol)、雙(三甲基矽烷基)胺(0.42mL，1.99mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.043mL，0.26mmmol)於DMF(2mL)中之溶液添加叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(12mg，0.01mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(15mg，0.03mmol)。在一氧化碳氛圍(15psi)下將混合物加熱至100℃ 2小時。在將反應物冷卻至室溫後，添加EtOAc(20mL)且用NaOH水溶液(1.0M，15mL×2)、水(15mL×2)洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型TLC(DCM/MeOH=20：1)純化粗殘餘物以得到呈黃色固體狀之標題化合物(7mg，7%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),8.02(s,1H),7.86-7.77(m,2H),7.76-7.67(m,1H),7.53-7.42(m,1H),7.30-7.23(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.01(d,J=1.6Hz,1H),6.44(d,J=1.2Hz,1H),6.35-6.27(m,1H),5.02(s,2H),4.30-4.21(m,1H),3.85-3.76(m,3H),3.73(s,3H),3.67(s,3H),2.71-2.62(m,1H),2.46-2.32(m,2H),2.14-1.95(m,3H),1.91-1.82(m,2H),1.70-1.58(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)718。
步驟3：
Figure 105131425-A0202-12-0339-783
3-((2S,4R)-1-((S)-7-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯甲醯胺
在15℃下攪拌3-((2S,4R)-1-((S)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯甲醯胺(7mg，0.01mmol)及三氟乙酸於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.0M，2mL)中之混合物1小時。在真空中濃縮混合物。藉由逆相層析(於水中之乙腈45%-75%/0.225%甲酸)純化粗殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(2.4mg，43%)。1H NMR(400NMHz,CD3OD)δ8.16(s,1H),8.02(s,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.55-7.45(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.16(s,1H),4.33-4.24(m,1H),3.88-3.76(m,3H),2.78-2.69(m,1H),2.49-2.33(m,2H),2.19-2.06(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.93-1.74(m,3H),1.72-1.59(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)568.
實例206
Figure 105131425-A0202-12-0340-784
(S)-4-((2S,4R)-2-(6-胺基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0341-349
步驟1：
(R,Z)-N-(1-(6-溴吡啶-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0341-785
按照如在實例201、步驟1中所描述之程序且進行如用1-(6-溴吡啶-2-基)乙酮代替1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮所需之非關鍵變化，獲得呈棕色油狀之標題化合物(8.7g，64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J=7.6Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),2.84(s,3H),1.32(s,9H)。
步驟2：
(S,Z)-5-(6-溴吡啶-2-基)-5-(((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
Figure 105131425-A0202-12-0342-787
按照如在實例201、步驟2中所描述之程序且進行如用(R,Z)-N-(1-(6-溴吡啶-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺代替(R,Z)-2-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈棕色油狀之標題化合物(6.0g，45%)。
步驟3：
(S)-5-(6-溴吡啶-2-基)-5-側氧基-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
Figure 105131425-A0202-12-0342-788
按照如在實例201、步驟3中所描述之程序且進行如用(S,Z)-5-(6-溴吡啶-2-基)-5-(((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯代替(S,Z)-5-(((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯所需之非關鍵變化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(4.4g，94%)。
步驟4：
Figure 105131425-A0202-12-0342-790
(S)-5-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-5-側氧基-3-(三氟甲基)戊 酸乙酯
向(S)-5-(6-溴吡啶-2-基)-5-側氧基-3-(三氟甲基)戊酸乙酯(3.4g，9.24mmol)、胺基甲酸第三丁酯(1.62g，13.85mmol)及Cs2CO3(9.08g，27.71mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中之溶液添加叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(846mg，0.92mmol)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(1.07g，1.85mmol)。在氮氣氛圍下將混合物加熱至110℃ 2小時。在反應物冷卻至室溫後，過濾混合物且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=10：1)純化粗殘餘物以得到呈黃色油狀之標題化合物(1.6g，43%)。
步驟5：
(6-((3R)-1,5-二羥基-3-(三氟甲基)戊基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105131425-A0202-12-0343-791
按照如在實例201、步驟4中所描述之程序且進行如用(S)-5-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-5-側氧基-3-(三氟甲基)戊酸乙酯代替(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-3-(三氟甲基)戊酸乙酯所需之非關鍵變化，獲得呈無色油體狀之標題化合物(0.6g，51%)。
步驟6：
(R)-(6-(5-側氧基-3-(三氟甲基)戊醯基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105131425-A0202-12-0343-792
向(6-((3R)-1,5-二羥基-3-(三氟甲基)戊基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.82mmol)於DMF(10mL)中之溶液添加戴斯-馬丁高碘烷(698mg，1.65mmol)。在15℃下攪拌反應混合物1小時。將反應用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅，用EtOAc(30mL×2)萃取。用水(15mL)、鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=2：1)純化粗殘餘物以得到呈黃色油狀之標題化合物(70mg，24%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.78(s,1H),8.18(d,J=8.4 Hz,1H),7.87-7.78(m,1H),7.72-7.68(m,1H),3.64-3.51(m,2H),3.38-3.25(m,1H),2.84-2.59(m,2H),1.55(s,9H)。
步驟7：
6-((2S,4R)-1-((S)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-6-氟色滿-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105131425-A0202-12-0344-793
按照如在實例201、步驟6中所描述之程序且進行如用(R)-(6-(5-側氧基-3-(三氟甲基)戊醯基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯代替(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-3-(三氟甲基)戊醛所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(90mg，58%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.72-7.63(m,1H),7.51(d,J=10.4Hz,1H),7.39(d,J=3.6Hz,1H),7.26-7.09(m,4H),6.97(d,J=3.6Hz,1H),6.41-6.35(m,2H),5.30-5.16(m,2H),4.27(d,J=10.4Hz,1H),3.86-3.72(m,2H),3.75(s,6H),3.67-3.57(m,1H),2.73(d,J=10.8Hz,1H),2.37-2.14(m,2H),2.11-1.72(m,6H),1.54(s,9H)。
步驟8：
Figure 105131425-A0202-12-0344-794
(S)-4-((2S,4R)-2-(6-胺基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如在實例201、步驟7中所描述之程序且進行如用6- ((2S,4R)-1-((S)-7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-6-氟色滿-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯代替(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺所需之非關鍵變化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(6mg，10%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J=10.4Hz,1H),7.46-7.41(m,1H),7.36(d,J=6.0Hz,1H),7.19(d,J=4.8Hz,1H),6.82(d,J=7.2Hz,1H),6.53(d,J=4.4Hz,1H),6.42(d,J=7.6Hz,1H),4.68(s,2H),4.31(d,J=11.2Hz,1H),4.02-3.84(m,2H),3.63(d,J=10.4Hz,1H),2.76(d,J=10.8Hz,1H),2.39-2.27(m,1H),2.26-2.16(m,1H),2.15-2.01(m,2H),2.00-1.85(m,2H),1.83-1.62(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)558。
實例207
Figure 105131425-A0202-12-0345-796
(4S)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-4-((4,4,4-三氟-1-苯基丁基)胺基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0346-350
步驟1：
4,4,4-三氟-1-苯基丁-1-酮
Figure 105131425-A0202-12-0346-797
向苯甲醛(10.0g，9.42mmol)於DMF(95mL)中之溶液添加(E)-三甲基(3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)矽烷(3.17g，18.85mmol)及氟化銫(5.73g，37.69mmol)。在氮氣氛圍下將混合物加熱至80℃ 2小時。在反應物冷卻至室溫後，添加DCM(50mL)且用水(30mL×3)洗滌。在真空中濃縮有機層。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=60：1)純化粗殘餘物以得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.41g，68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=7.6Hz,2H),7.64-7.58(m,1H),7.53-7.46(m,2H),3.32-3.23(m,2H),2.68-2.54(m, 2H)。
步驟2：
4,4,4-三氟-1-苯基丁-1-醇
Figure 105131425-A0202-12-0347-798
在0℃下向4,4,4-三氟-1-苯基丁-1-酮(1.2g，5.94mmol)於THF(10.0mL)及MeOH(1.0mL)中之溶液添加硼氫化鈉(561mg，14.84mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。將反應用飽和氯化銨水溶液(5mL)淬滅，用EtOAc(20mL)稀釋，用鹽水(10mL)洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=50：1)純化粗殘餘物以得到呈黃色油狀之標題化合物(0.58g，48%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.29(m,5H),4.77(t,J=6.4Hz,1H),2.37-2.10(m,2H),2.10-1.94(m,2H),1.93-1.88(m,1H)。
步驟3：
甲烷磺酸4,4,4-三氟-1-苯基丁基酯
Figure 105131425-A0202-12-0347-799
在0℃下向4,4,4-三氟-1-苯基丁-1-醇(460mg，2.25mmol)及三乙胺(0.94mL，6.76mmol)於DCM(9mL)中之溶液逐滴添加甲烷磺醯氯(1.55mL，20.08mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。添加DCM(15mL)且用10%檸檬酸水溶液(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL×2)洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈黃色固體狀之標題化合物(535mg，粗物質)，其不需要進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.33(m,5H),5.59-5.51(m,1H),2.68(s,3H),2.41-2.26(m,2H),2.24-2.08(m,2H)。
步驟4：
(4S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-4-((4,4,4-三氟-1-苯基丁基)胺基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0348-800
向(S)-4-胺基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(877mg，1.9mmol)及三乙胺(0.53mL，3.79mmol)於DMF(16mL)中之溶液添加甲烷磺酸4,4,4-三氟-1-苯基丁基酯(535mg，1.9mmol)。在氮氣氛圍下在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加EtOAc(20mL)且用水(10mL×3)洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/EtOAc=4：1)純化粗殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(40mg，3%)。
步驟5：
Figure 105131425-A0202-12-0348-801
(4S)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-4-((4,4,4-三氟-1-苯基丁基)胺基)色滿-7-磺醯胺
在15℃下攪拌(4S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-4-((4,4,4-三氟-1-苯基丁基)胺基)色滿-7-磺醯胺(40mg，0.06mmol)及三氟乙酸於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.0M，2mL)中之混合物1小時。在真空中濃縮混合物。藉由逆相層析(於水中之乙腈20%-50%/0.75%氯化氫)純化粗殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(2mg，6%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22-8.18(m,1H),7.70-7.51(m,6H),7.42-7.27(m,2H),4.73-4.57 (m,1H),4.51-4.20(m,3H),2.49-2.19(m,5H),1.87-1.69(m,1H).LCMS M/Z(M+H)499。
實例208
Figure 105131425-A0202-12-0349-1382
(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
根據實例76中之程序製備。MS(ES+)m/z 560.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.93(s,1H),7.58-7.50(m,3H),7.30(d,J=4.6Hz,1H),7.22-7.13(m,2H),7.05(d,J=6.0Hz,1H),6.86(d,J=4.6Hz,1H),4.29-4.19(m,1H),3.86-3.75(m,1H),3.74(dd,J=11.0,2.7Hz,1H),3.65(dd,J=10.7,5.9Hz,1H),2.56(d,J=11.6Hz,1H),2.35(dd,J=13.4,11.2Hz,1H),2.03-1.84(m,1H),1.81(d,J=13.3Hz,3H),1.71-1.47(m,2H)。
實例209
Figure 105131425-A0202-12-0349-803
(R)-6-氟-4-((2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
根據實例76中之程序製備。MS(ES+)m/z 560.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.93(s,1H),7.58-7.50(m,3H),7.30(d,J=4.6Hz,1H),7.22-7.13(m,2H),7.05(d,J=6.0Hz,1H),6.86(d,J=4.6Hz,1H),4.29-4.19(m,1H),3.86-3.75(m,1H),3.74(dd,J=11.0,2.7Hz,1H),3.65(dd,J=10.7,5.9Hz,1H),2.56(d,J=11.6Hz,1H),2.35(dd,J=13.4,11.2 Hz,1H),2.03-1.84(m,1H),1.81(d,J=13.3Hz,3H),1.71-1.47(m,2H)。
實例210
Figure 105131425-A0202-12-0350-804
(R)-4-((2S,4R)-2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
根據實例76中之程序製備。MS(ES+)m/z 532.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.88(s,1H),12.55(s,1H),7.47(s,1H),7.28(d,J=4.5Hz,2H),7.01(d,J=6.0Hz,1H),6.85(d,J=4.6Hz,1H),6.16(s,1H),4.20(dt,J=11.1,4.1Hz,1H),4.02(s,1H),3.87(d,J=10.8Hz,2H),3.32-3.25(m,1H),2.79(s,1H),2.25(s,1H),2.14(s,1H),1.79(s,3H),1.79-1.66(m,1H),1.59-1.45(m,1H)。
實例211
Figure 105131425-A0202-12-0350-805
(S)-4-((2S,4R)-2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
根據實例76中之程序製備。MS(ES+)m/z 532.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.92(s,2H),12.62(s,1H),7.67(s,1H),7.44(s,2H),7.26(d,J=4.6Hz,1H),7.05(d,J=5.9Hz,1H),6.83(d,J=4.5Hz,1H),6.35(s,1H),4.25(dd,J=9.3,5.7Hz,1H),3.86(s,2H),3.63(s,2H),2.54(s,5H),2.34(t,J=11.7Hz,1H),2.03-1.91(m,1H),1.91-1.73(m,5H),1.54-1.40(m,1H)。
實例212
Figure 105131425-A0202-12-0351-351
(S)-4-((2R,4S)-2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
根據實例76中之程序製備。MS(ES+)m/z 532.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.88(s,1H),12.55(s,1H),7.47(s,1H),7.29(d,J=4.6Hz,2H),7.01(d,J=6.0Hz,1H),6.85(d,J=4.6Hz,1H),6.16(s,1H),4.20(dt,J=11.2,4.1Hz,1H),4.02(d,J=10.4Hz,1H),3.87(d,J=10.6Hz,2H),3.38-3.24(m,0H),2.79(s,1H),2.25(s,1H),2.14(s,1H),1.79(t,J=11.4Hz,3H),1.70(d,J=11.7Hz,0H),1.52(q,J=12.2Hz,1H)。
實例213
Figure 105131425-A0202-12-0351-806
(R)-4-((2R,4S)-2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
根據實例76中之程序製備。MS(ES+)m/z 532.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.89(s,2H),12.60(s,1H),7.67(s,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J=11.1Hz,1H),7.27(d,J=4.6Hz,1H),7.05(d,J=6.0Hz,1H),6.84(d,J=4.6Hz,1H),6.36(s,1H),4.26(dt,J=11.3,3.7Hz,1H),3.85(s,3H),3.80(d,J=10.7Hz,0H),3.65(s,1H),3.42-3.32(m,1H),3.30(s,2H),3.31-3.21(m,1H.),2.53(d,J=6.5Hz,0H),2.34(t,J=11.6Hz,1H),2.03-1.91(m,1H),1.90-1.76(m,2H),1.54-1.40(m,1H)。
實例214
Figure 105131425-A0202-12-0352-352
(R)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
根據實例76中之程序製備。MS(ES+)m/z 560.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.68(s,1H),7.48(dd,J=8.6,5.7Hz,2H),7.28(d,J=4.6Hz,1H),7.21-7.08(m,3H),7.03(d,J=6.1Hz,1H),6.85(d,J=4.5Hz,1H),4.17(dt,J=11.3,4.2Hz,1H),4.09(d,J=10.5Hz,1H),3.90-3.77(m,2H),2.75(d,J=11.8Hz,1H),2.24(t,J=11.9Hz,1H),2.13-1.92(m,1H),1.84-1.73(m,3H),1.59-1.42(m,2H)。
實例215
Figure 105131425-A0202-12-0352-807
(S)-6-氟-4-((2R,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
根據實例76中之程序製備。MS(ES+)m/z 560.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.87(s,1H),7.52-7.44(m,2H),7.29(d,J=4.6Hz,1H),7.22-7.08(m,3H),7.03(d,J=6.0Hz,1H),6.85(d,J=4.6Hz,1H),4.17(dt,J=11.3,4.2Hz,1H),4.09(d,J=10.5Hz,1H),3.90-3.78(m,2H),3.30(s,1H),2.76(d,J=12.0Hz,1H),2.24(t,J=11.8Hz,1H),2.06-1.92(m,1H),1.84-1.73(m,3H),1.59-1.42(m,2H)。
實例216
Figure 105131425-A0202-12-0353-353
(R)-4-((R)-7-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
根據實例82之步驟3及4製備。MS(ES+)m/z 576.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.26(s,1H),7.77(d,J=8.3Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),7.30(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.25-7.15(m,2H),7.09-6.99(m,1H),4.27-4.19(m,1H),3.89-3.78(m,3H),3.70(dq,J=10.5,6.0,4.8Hz,2H),2.42(d,J=11.5Hz,1H),2.32-2.24(m,1H),2.04-1.88(m,1H),1.83(s,1H),1.38(s,9H)。
實例217
Figure 105131425-A0202-12-0353-808
(R)-4-((S)-7-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
根據實例82之步驟3及4製備。MS(ES+)m/z 576.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.35(s,1H),7.56-7.46(m,3H),7.26(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.22-7.11(m,2H),7.02(d,J=1.9Hz,1H),4.18(dt,J=11.2,4.4Hz,1H),4.04-3.97(m,1H),3.97-3.86(m,2H),3.69(d,J=12.6Hz,2H),3.07(t,J=11.3Hz,1H),2.07(s,2H),2.00-1.87(m,1H),1.71(s,1H),1.36(s,9H)。
實例218
Figure 105131425-A0202-12-0354-354
(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
向(3R)-4-[(4S)-7-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基]色滿-4-基]-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500mg，0.69mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.26mL，3.4mmol)且在室溫下攪拌溶液1小時。隨後濃縮混合物以得到白色固體。將20mg粗物質藉由製備型HPLC(於0.2%氨中之30%-50% MeCN)以得到呈白色固體之10.2mg(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺。該物質剩餘部分用作以下步驟之未經純化之TFA鹽。MS(ES+)m/z 476.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.95(s,1H),7.60(dt,J=8.7,4.9Hz,2H),7.35-7.14(m,4H),7.15-6.98(m,2H),4.31-4.13(m,2H),3.94-3.77(m,2H),3.27-3.14(m,2H),3.03(s,2H),2.73(d,J=13.3Hz,1H),2.54(s,1H),1.95(dtd,J=13.6,9.0,8.6,4.1Hz,1H),1.82(s,1H)。
實例219
Figure 105131425-A0202-12-0354-809
(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
將三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(29mg，0.12mmol)添加至(4S)-4-[(2R)-2-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺；2,2,2-三氟乙酸(65mg，0.11mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5當量，0.5512mmol，71.24mg)於二氯甲烷(2mL，31mmol)中之溶液。在室溫下攪拌混合物12小 時。隨後濃縮反應物且藉由製備型HPLC(於0.2%氨中之30%-50% MeCN)分離非鏡像異構物以得到呈白色固體之5.9mg(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺。MS(ES+)m/z 558.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98(s,1H),7.59(dd,J=8.4,5.6Hz,2H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.25(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.15(t,J=8.7Hz,2H),7.00(d,J=1.8Hz,1H),6.51(s,2H),4.19-4.09(m,2H),3.87(ddd,J=14.7,9.7,4.6Hz,2H),3.15(qd,J=10.1,3.2Hz,2H),2.79(t,J=13.4Hz,2H),2.64-2.51(m,2H),2.22-2.11(m,1H),1.85(dtd,J=13.3,9.4,3.9Hz,1H),1.60(dd,J=12.8,6.7Hz,1H)。
實例220
Figure 105131425-A0202-12-0355-810
(R)-4-((R)-2-(4-氟苯基)-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
MS(ES+)m/z 558.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.27(s,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.59-7.44(m,2H),7.30(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.30-7.04(m,2H),7.02(d,J=1.8Hz,1H),6.51(s,1H),4.29-4.12(m,1H),3.85(ddd,J=13.4,10.6,2.4Hz,2H),3.69(dd,J=10.5,5.8Hz,1H),3.19(qd,J=10.3,4.9Hz,2H),2.92-2.80(m,2H),2.46(d,J=9.3Hz,1H),2.37(d,J=7.5Hz,1H),2.05-1.90(m,1H),1.89-1.79(m,1H),1.35(s,1H)。
實例221
Figure 105131425-A0202-12-0355-826
(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
使用碘甲烷根據實例219製備。MS(ES+)m/z 490.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.54(s,1H),7.84(d,J=4.7Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),7.34-7.20(m,3H),7.02(dd,J=12.9,1.6Hz,1H),6.51(s,1H),4.25(s,1H),4.17(dt,J=11.2,4.6Hz,1H),3.94-3.78(m,2H),3.30(s,2H),2.93(s,3H),2.75(d,J=12.7Hz,1H),2.64(s,2H),2.54(s,2H),2.28(s,1H),1.96-1.87(m,1H)。
實例222
Figure 105131425-A0202-12-0356-811
(S)-4-((R)-4-(2,2-二氟乙基)-2-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
使用1,1-二氟-2-碘甲烷根據實例219製備。MS(ES+)m/z 540.1(M+1)。
實例223
Figure 105131425-A0202-12-0356-813
(S)-4-((R)-4-(2-氟乙基)-2-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
使用1-氟-2-碘甲烷根據實例219製備。MS(ES+)m/z 522.1(M+1)。
實例224
Figure 105131425-A0202-12-0357-355
(S)-4-((R)-4-乙基-2-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
使用碘乙烷根據實例219製備。MS(ES+)m/z 504.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.25(s,1H),7.84(d,J=4.9Hz,1H),7.68-7.55(m,2H),7.31-7.22(m,4H),7.04(s,1H),4.18(dt,J=11.3,4.7Hz,1H),3.94-3.78(m,2H),3.28(s,1H),2.78(s,1H),2.59(s,1H),2.27(d,J=12.8Hz,1H),1.94(s,1H),1.81(s,1H),1.25(q,J=7.4,6.6Hz,1H),1.13(s,3H)。
實例225
Figure 105131425-A0202-12-0357-814
(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)-4-((三氟甲基)磺醯基)哌嗪-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
使用三氟甲烷磺醯氯根據實例219製備。
MS(ES+)m/z 607.6(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.84(s,1H),7.65-7.55(m,2H),7.39(d,J=8.1Hz,1H),7.28-7.17(m,3H),7.03-6.92(m,1H),6.51(s,2H),4.23(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),4.14(dd,J=10.5,5.3Hz,1H),3.88(td,J=11.5,10.8,3.6Hz,2H),3.67(d,J=12.7Hz,1H),3.57(d,J=12.3Hz,1H),2.79(d,J=12.7Hz,1H),2.21(t,J=11.4Hz,1H),1.89(s,1H),1.67(s,1H)。
實例226
Figure 105131425-A0202-12-0358-356
(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺
使用甲烷磺醯氯根據實例219製備。MS(ES+)m/z 554.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.19(s,1H),7.86(s,1H),7.71-7.56(m,2H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.29-7.15(m,3H),7.00(t,J=2.3Hz,1H),4.27-4.10(m,2H),3.97-3.76(m,2H),3.76-3.56(m,2H),3.50-3.33(m,1H),3.14(qd,J=7.3,4.1Hz,2H),3.03-2.81(m,3H),2.72(d,J=8.4Hz,1H),2.54(s,1H),2.22(t,J=10.6Hz,1H),1.61(d,J=12.6Hz,1H)。
實例227及實例228
Figure 105131425-A0202-12-0358-815
(S)-8,8-二氟-5-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺及(R)-8,8-二氟-5-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0359-357
步驟1
Figure 105131425-A0202-12-0359-358
4,7-二溴-1,1-二氟-1,2,3,4-四氫萘
在室溫下將NaBH4(166mg，4.40mmol)添加至7-溴色滿-4-酮(2.00g，8.80mmol)於MeOH(45mL)中之溶液。在30分鐘後，藉由添加1% HCl水溶液(100mL)及DCM(100mL)淬滅反應。移除有機層且用DCM(2×100mL)萃取水層。將經合併之有機級分用Na2SO4乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於隨後步驟中。將7-溴-1,1-二氟-四氫化萘(1200mg，4.85mmol)、N-溴丁二醯亞胺(864mg，4.85mmol)及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(40mg，0.24mmol)於四氯化碳(18mL)中之混合物在密封小瓶中在80℃下加熱24小時。將混合物過濾、濃縮且將殘餘物乾燥負載至12g矽膠管柱中。用庚烷溶離產物以得到呈淡黃色泡沫狀之4,7-二溴-1,1-二氟-1,2,3,4-四氫萘(1414mg，89%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.81(t,J=1.9Hz,1H),7.55(dt,J=8.4,1.8Hz,1H),7.29(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),5.53-5.37(m,1H), 2.84-2.58(m,1H),2.55-2.33(m,3H)。
步驟2
Figure 105131425-A0202-12-0360-816
3-((2S)-1-(6-溴-4,4二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)哌啶-2-基)吡啶
將4,7-二溴-1,1-二氟-1,2,3,4-四氫化萘(1249mg，3.83mmol)及3-[(2S)-2-哌啶基]吡啶(1865mg，11.5mmol)於20ml乙酸乙酯中之混合物在密封管中在65℃下加熱24小時。將混合物分配於乙酸乙酯與1M Na2CO3水溶液之間。將有機萃取物經Na2SO4乾燥且濃縮。在用DCM中之甲醇梯度(0%-10%)溶離之24g矽膠管柱上純化殘餘物以得到呈非鏡像異構物混合物之3-((2S)-1-(6-溴-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)哌啶-2-基)吡啶(770mg，49%)。m/z 407[M+H]+。
步驟3
Figure 105131425-A0202-12-0360-817
3-((2S)-1-(6-(苄硫基)-4,4二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)哌啶-2-基)吡啶
將3-[(2S)-1-(6-溴-4,4-二氟-四氫化萘-1-基)-2-哌啶基]吡啶(770mg，1.89mmol)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(55mg，0.095mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(109mg，0.1890mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.32ml，7.56mmol)之混合物脫氣，且添加苯基甲硫醇(567mg，4.537mmol)。將混合物在密封小瓶中在130℃下加熱24小時且在冷卻之後分配於水與1M Na2CO3水溶液之間。用另外1M Na2CO3、水、鹽水洗滌有機萃取物，經MgSO4乾燥且濃縮。在用DCM中之甲醇梯度(0%-10%)溶離之24g矽膠管柱上純化殘餘物以得到呈非鏡像異構物混合物之3-((2S)-1-(6-(苄硫基)-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)哌啶-2-基)吡啶(772mg，91%)。m/z 451.1[M+H]+。
步驟4
Figure 105131425-A0202-12-0361-818
8,8-二氟-5-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯氯
將3-[(2S)-1-(6-苄基硫烷基-4,4-二氟-四氫化萘-1-基)-2-哌啶基]吡啶(160mg，0.355mmol)溶解於含有水(26mg，1.42mmol)及乙酸(85mg，1.42mmol)之二氯甲烷(4ml)中。在0℃下逐滴添加於2ml DCM中之硫醯氯(192mg，0.115ml，1.42mmol)。癌室溫下攪拌1小時後，將混合物在真空中濃縮且分配於乙酸乙酯與鹽水之間，藉由小心添加5% NaHCO3水溶液將pH調節為中性。將乙基有機萃取物用MgSO4乾燥且在真空中濃縮。粗8,8-二氟-5-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯氯(141mg，93%)不經進一步純化即用於下一步驟。m/z 427[M+H]+。
步驟5
N-(2,4-二甲氧基苄基)-8,8-二氟-5-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
在-20℃下將於四氫呋喃中之雙(三甲基矽烷基)胺化鈉(1.1ml，1mol/L)添加至N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑-5-胺(250mg，1.0mmol)於THF中之溶液。在攪拌20分鐘後，在-20℃下將8,8-二氟-5-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯氯(140mg，0.33mmol)於THF中之溶液逐滴添加至上述混合物。在-20℃下攪拌所得混合物1小時且隨後在在0℃下攪拌所得混合物2小時。用飽和NH4Cl水溶液淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥且濃縮。在用於DCM中之0%-6% MeOH梯度溶離之12g矽膠管柱上純化殘餘物得到呈非鏡像異構物混合物之N-(2,4-二甲氧基苄基)-8,8-二氟-5-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺(88mg，41%)。m/z 642[M+H]+。
步驟6.
Figure 105131425-A0202-12-0362-819
(S)-8,8-二氟-5-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺及(R)-8,8-二氟-5-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4,4-二氟-1-[(2S)-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)四氫化萘-6-磺醯胺(88mg，0.137mmol)於6ml DCM中之混合物用2ml TFA處理。攪拌混合物1小時，在真空中濃縮且用乙醚濕磨殘餘物。收集沈澱物，用醚洗滌，且在真空中乾燥。將以上殘餘物溶解於水與乙腈之混合物中，且凍乾以得到32mg非鏡像異構物之混合物，該等非鏡像異構物藉由對掌性HPLC加以分離。
非鏡像異構物1(7.3mg,29%)m/z 642[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.69(d,J=2.2Hz,1H),8.53-8.46(m,1H),8.30(s,1H),8.15-8.06(m,1H),7.99-7.90(m,2H),7.87(t,J=1.7Hz,1H),7.41(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),6.51(s,1H),3.73(dd,J=10.9,2.8Hz,1H),3.66-3.58(m,1H),2.42-2.24(m,3H),1.92(dt,J=12.8,7.2Hz,3H),1.76(dd,J=15.9,11.5Hz,2H),1.70-1.45(m,2H),1.42-1.28(m,1H)。
非鏡像異構物2(10.6mg,42%)m/z 642[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.62(s,1H),8.34-8.30(m,2H),7.89-7.73(m,4H),7.20(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),6.51(br.s,1H),4.03-3.99(m,1H),3.94-3.85(m,1H),2.72-2.62(m,1H),2.48-2.39(m,1H),2.26-2.22(m,1H),2.06-1.88(m,2H),1.82-1.49(m,5H),1.36(s,1H)。
實例229
Figure 105131425-A0202-12-0363-359
(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
Figure 105131425-A0202-12-0363-360
步驟1.
Figure 105131425-A0202-12-0363-361
(2S,4R)-1-((S)-7-溴-6-氟色滿-4-基)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶
在0℃下在氮氣下向(4S)-7-溴-6-氟-色滿-4-胺(3.3737g，15.19mmol)及(3R)-5-(4-氟苯基)-5-側氧基-3-(三氟甲基)戊醛(3.982g，15.19mmol， 1當量)於脫氣甲苯(326.6mL，0.0465M)中之溶液添加異丙醇鈦(iv)(11.3mL，2.5當量，37.97mmol)。在冰浴中攪拌反應物20分鐘，隨後溫至室溫。反應在室溫下進行2小時，降低至0℃且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(25.75g，8當量，121.5mmol)。將反應物升回至室溫且在氮氣下攪拌隔夜。隨後將反應物用乙酸異丙酯(200mL)稀釋，且用碳酸氫鈉(400mL，2x)及鹽水(400mL)洗滌。收集有機層、合併、用Na2SO4乾燥且濃縮。隨後藉由以庚烷/iPrOAc之0%-50%梯度之管柱層析純化粗混合物以得到呈澄清油狀之所要產物(3.096g，43%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.39(ddd,J=10.5,7.6,3.8Hz,3H),7.03(t,J=8.7Hz,2H),6.90(d,J=5.9Hz,1H),4.20(dt,J=11.2,3.7Hz,1H),3.82-3.70(m,2H),3.58(dd,J=11.1,2.8Hz,1H),2.79(dt,J=11.7,3.4Hz,1H),2.34-2.10(m,2H),2.09-1.94(m,2H),1.86(dp,J=11.9,2.8Hz,1H),1.79-1.58(m,3H),1.36-1.17(m,2H),0.99-0.75(m,1H)。M+1：477.95
步驟2.
Figure 105131425-A0202-12-0364-820
(2S,4R)-1-((S)-7-(苄硫基)-6-氟色滿-4-基)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶
將(2s,4r)-1-[(4s)-7-溴-6-氟-色滿-4-基]-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(334.8mg，0.7029mmol)、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(20.1mg，0.05當量，0.03515mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(40.7mg，0.100當量，0.07029mmol)於密封瓶中之混合物用氮氣脫氣且置於氮氣下。將經脫氣1,4-二噁烷(4.68mL，0.15M)添加至小瓶，接著添加N,N-二異丙基乙胺(0.49mL，4.00當量，2.812mmol)及苯基甲硫醇(209.5mg，2.40當量，1.687mmol)。將混合物加熱至回流且在N2下運轉隔夜。隨後將反應物 冷卻至室溫，用iPrOAc(5mL)稀釋且用水(10mL，3x)萃取。收集有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由以0%-50%庚烷/iPrOAc梯度之管柱層析純化粗物質以得到呈黃色泡沫狀之所要產物(310.3mg，85%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.50-7.15(m,7h),7.03(t,j=8.8hz,2h),6.66(d,j=6.3hz,1h),4.15(dt,j=11.1,3.7hz,1h),4.06(s,2h),3.82-3.67(m,2h),3.55(dd,j=11.1,2.7hz,1h),2.77(dt,j=11.7,3.4hz,1h),2.31-2.09(m,2h),2.06-1.92(m,2h),1.86(dt,j=12.7,3.2hz,1h),1.73-1.54(m,2h).M-1：519
步驟3.
Figure 105131425-A0202-12-0365-821
(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)色滿-7-磺醯氯
將(2S,4R)-1-[(4S)-7-苄基硫烷基-6-氟-色滿-4-基]-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(310.3mg，0.5972mmol)溶解於含有水(0.43mL，4.0當量，2.389mmol)及乙酸(0.137mL，4.0當量，2.389mmol)之二氯甲烷(5.97mL，0.1M)中。在0℃下逐滴添加於2mL二氯甲烷中之硫醯氯(0.193mL，4.0當量，2.389mmol)且將反應物溫至室溫。在室溫下2小時後，觀察到完全轉化。隨後在真空中濃縮混合物，分配於iPrOAc(5mL)與鹽水(5mL)之間，同時將pH調節為中性。收集有機萃取物，經Na2SO4乾燥且濃縮以得到呈黃色泡沫狀之所要產物(296mg，99%產率)。產物作為粗物質繼續至下一步驟。NMR：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.51(s,1H),7.90(s,1H),7.55(s,1H),7.51-7.14(m,4H),7.09(d,J=6.2Hz,1H),4.86(t,J=8.4Hz,1H),4.44(t,J=7.2Hz,1H),4.20(dt,J=11.6,4.8Hz,1H),3.95(t,J=9.9Hz,1H),3.47-3.36(m,1H),3.18-3.10(m,1H),2.91(s,1H),2.59(s,1H),2.46(t,J=9.8Hz,1H),2.37-2.29(m,1H),2.13-1.92(m,3H).M+1=496
步驟4.
Figure 105131425-A0202-12-0366-362
(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
在室溫下向6-氟-4-[(1S,2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]色滿-7-磺醯氯(165mg，0.3327mmol)於乙腈(0.2M，31.7mmol)中之溶液添加嘧啶-4-胺(34.81mg，1.1當量，0.3660mmol)，接著添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(74.65mg，2當量，0.6655mmol)。將反應物加熱至50℃在1小時後且觀察到完全轉化。將反應物冷卻至室溫，濃縮且進行純化以得到呈白色固體狀之所要化合物(31.6mg，17%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.56(s,1H),8.25(s,1H),7.55(dd,J=8.9,5.2Hz,3H),7.21-7.10(m,3H),7.00(d,J=4.5Hz,1H),4.25(dt,J=11.3,3.6Hz,1H),3.82(td,J=11.2,2.1Hz,1H),3.74(dd,J=10.9,2.8Hz,1H),3.66(dd,J=10.6,5.9Hz,1H),2.61-2.50(m,1H),2.42-2.33(m,2H),2.05-1.88(m,1H),1.82(tdd,J=13.7,6.7,4.4Hz,3H),1.71-1.46(m,2H).M+1=555.1
實例230
Figure 105131425-A0202-12-0366-822
(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嗒嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
使用嗒嗪-3-胺作為胺，如在實例229中般製備化合物以得到呈白色固體狀之所要化合物(25.1mg，14%產率)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 14.59(s,1H),8.34(s,1H),7.89(s,1H),7.69(dd,J=9.6,4.2Hz,1H),7.53(td,J=7.9,6.9,3.4Hz,3H),7.21-7.14(m,2H),7.12(d,J=6.0Hz,1H),4.24(dt,J=11.3,3.6Hz,1H),3.86-3.78(m,1H),3.74(dd,J=10.9,2.7Hz,1H),3.65(dd,J=10.5,5.9Hz,1H),2.62-2.52(m,1H),2.41-2.33(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.88-1.76(m,4H),1.70-1.46(m,2H).M+1=555.1
實例231
Figure 105131425-A0202-12-0367-823
(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)色滿-7-磺醯胺
將於吡啶(3.3mL，0.8M)中之6-氟-4-[(1S,2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]色滿-7-磺醯氯(107.4mg，0.2166mmol)添加至於吡啶(3.3mL，0.8M)中之1,3,4-噻二唑-2-胺(27.38mg，1.25當量，0.2707mmol)。將反應物加熱至60℃。在1小時後，觀察到完全轉化。將反應物冷卻至室溫，濃縮且進行純化以得到呈白色固體狀之所要化合物(18.6mg，15%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.48(s,1H),8.75(s,1H),7.59-7.50(m,3H),7.22-7.12(m,2H),7.04(d,J=5.9Hz,1H),4.24(dt,J=11.3,3.6Hz,1H),3.82(dd,J=11.5,2.2Hz,1H),3.79-3.71(m,1H),3.66(dd,J=10.6,5.9Hz,1H),2.62-2.42(m,2H),2.41-2.33(m,1H),2.04-1.73(m,4H),1.71-1.46(m,2H).M+1=561
實例232
Figure 105131425-A0202-12-0368-363
(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
使用5-氟吡啶-2-胺作為胺，二氯甲烷代替吡啶作為溶劑及2.6當量吡啶，如在實例229中般製備該化合物，且將反應物加熱至30℃以得到呈白色固體狀之所要化合物(50.8mg，30%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.42(s,1H),8.14(d,J=3.0Hz,1H),7.65(td,J=8.6,3.1Hz,1H),7.59-7.50(m,3H),7.21-7.11(m,3H),7.07(dd,J=9.0,3.8Hz,1H),4.25(dt,J=11.3,3.6Hz,1H),3.82(td,J=11.3,2.1Hz,1H),3.74(dd,J=11.1,2.7Hz,1H),3.65(dd,J=10.6,5.9Hz,1H),3.42-3.16(m,2H),2.41-2.33(m,1H),1.96(qd,J=10.9,5.6Hz,1H),1.88-1.75(m,3H),1.71-1.46(m,2H).M+1=572.1
實例233
Figure 105131425-A0202-12-0368-364
(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(異噁唑-3-基)色滿-7-磺醯胺
使用異噁唑-3-胺作為胺，如在實例229中般製備化合物以得到呈白色固體狀之所要化合物(55.8mg，45%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.92(s,1H),8.68(s,1H),7.62(d,J=10.8Hz,1H),7.55(dd,J=8.2,5.5Hz,2H),7.21-7.12(m,2H),7.09(d,J=5.9Hz,1H),6.35(d,J=2.0 Hz,1H),4.25(dt,J=11.3,3.5Hz,1H),3.83(td,J=11.4,2.1Hz,1H),3.74(dd,J=11.0,2.7Hz,1H),3.67(dd,J=10.6,5.8Hz,1H),2.37(dd,J=11.6,2.0Hz,3H),2.03-1.90(m,2H),1.83(dd,J=16.7,12.8Hz,4H),1.72-1.48(m,2H)。M+1=544。
實例234
使用與本文描述之程序類似之程序，亦可製備以下化合物。
Figure 105131425-A0202-12-0369-365
Figure 105131425-A0202-12-0370-366
實例235 氚化化合物與自異源表現hNav1.7及β1次單元之細胞分離之細胞膜的結合
製備含有重組表現之鈉通道之細胞膜：將冷凍重組細胞團塊在冰上解凍且用冰冷50mM Tris HCl(pH 7.4)緩衝液稀釋至細胞團塊重量的4倍。使用電動玻璃杜恩斯均質器將細胞懸浮液在冰上均質化。使用冰冷50mM Tris HCl(pH 7.4)緩衝液將勻漿進一步稀釋8.4倍，且隨後在200 x g下在4℃下離心15分鐘。收集上清液且在10000 x g下4℃下離心50分鐘。隨後將團塊再懸浮於含有1% v/v蛋白酶抑制劑(Calbiochem)之100mM NaCl、20mM Tris HCl(pH 7.4)緩衝液中且在冰上再均質化。隨後藉由配備有26號針之注射器對經均質化細胞內加以加工。藉由Bradford分析測定蛋白質濃度且將該等細胞膜儲存在-80℃下。
放射性配位體結合研究：飽和實驗. 將具有甲基之競爭性NaV1.7抑制劑氚化。併入三個氚代替甲基氫以產生[3H]化合物。此放射性配位體之結合在室溫下在5mL矽酸硼玻璃試管中進行。藉由將細胞膜添加至含有0.01% w/v牛血清白蛋白(BSA)之100mM NaCl、20mM Tris HCl(pH 7.4)緩衝液中之漸增濃度[3H]化合物18小時來起始結合。在1μM未標記化合物存在下測定非特異性結合。在18小時後，將反應物藉由預浸漬在0.5% w/v聚乙烯亞胺中之GF/C玻璃纖維過濾器過濾。用15mL冰冷含有0.25% BSA之100mM NaCl、20mM Tris HCl(pH7.4)緩衝液洗滌過濾器以使結合之配位體與游離配位體分離。結合至過濾器之[3H]化合物藉由液體閃爍計數加以定量。
競爭性結合實驗：結合反應在室溫下在96孔聚丙烯盤中進行18小時。在360μL中，將細胞膜與100pM[3H]化合物及漸增濃度之測試化合物一起培育。在1μM未標記化合物存在下限定非特異性結合。將 反應物轉移且藉由預浸漬0.5%聚乙烯亞胺之96孔玻璃纖維/C濾板過濾。將經過濾反應物用200μL含有0.25% BSA之冰冷緩衝液洗滌5次。藉由液體閃爍計數測定所結合之放射性。
資料分析：對於飽和實驗，自總結合減去非特異性結合以提供特異性結合且將此等值按每mg蛋白質結合之pmol配位體再計算。構建飽和曲線且使用單位點配位體結合模型計算解離常數：Beq=(Bmax*X)/(X+Kd)，其中Beq為處於平衡時所結合之配位體的量，Bmax為最大受體密度，Kd為配位體之解離常數，且X為游離配位體濃度。對於競爭研究，測定抑制百分比且使用XL擬合、使用4參數邏輯模型(抑制%=(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))計算IC50值，其中A及B分別為最大及最小抑制，C為IC50濃度且D為(Hill)斜率。
當在此模型中測試時，代表性化合物展現如在表1中所列之親和力。
Figure 105131425-A0202-12-0371-367
Figure 105131425-A0202-12-0372-368
Figure 105131425-A0202-12-0373-369
Figure 105131425-A0202-12-0374-370
Figure 105131425-A0202-12-0375-371
Figure 105131425-A0202-12-0376-372
Figure 105131425-A0202-12-0377-373
Figure 105131425-A0202-12-0378-374
Figure 105131425-A0202-12-0379-375
Figure 105131425-A0202-12-0380-377
Figure 105131425-A0202-12-0381-378
Figure 105131425-A0202-12-0382-379
Figure 105131425-A0202-12-0383-380
Figure 105131425-A0202-12-0384-381
Figure 105131425-A0202-12-0385-382
Figure 105131425-A0202-12-0386-383
Figure 105131425-A0202-12-0387-384
Figure 105131425-A0202-12-0388-385
Figure 105131425-A0202-12-0389-386
Figure 105131425-A0202-12-0390-387
Figure 105131425-A0202-12-0391-388
Figure 105131425-A0202-12-0392-389
Figure 105131425-A0202-12-0393-390
Figure 105131425-A0202-12-0394-391
Figure 105131425-A0202-12-0395-392
Figure 105131425-A0202-12-0396-393
Figure 105131425-A0202-12-0397-394
Figure 105131425-A0202-12-0398-395
Figure 105131425-A0202-12-0399-396
Figure 105131425-A0202-12-0400-397
Figure 105131425-A0202-12-0401-398
Figure 105131425-A0202-12-0402-399
Figure 105131425-A0202-12-0403-400
Figure 105131425-A0202-12-0404-401
Figure 105131425-A0202-12-0405-402
Figure 105131425-A0202-12-0406-403
Figure 105131425-A0202-12-0407-404
Figure 105131425-A0202-12-0408-405
實例236
由鈉通道阻斷劑誘導之止痛
熱誘導之甩尾潛伏期測試
在此測試中，可藉由熱誘導之小鼠甩尾觀察藉由投與本發明化合物所產生之鎮痛作用。該測試包括由具有光束聚焦且指向測試小鼠尾上一點之投射燈組成之熱源。在藥物治療前評估甩尾潛伏期，且量測且記錄在40、80、120、160分鐘時對於有害熱刺激之反應，亦即，在尾背面從施加輻射熱至甩尾發生之反應時間。
對於此研究之第一部分，對65隻動物進行基線甩尾潛伏期評估，每天一次，歷時連續兩天。隨後將此等動物隨機分配至11個不同處理組之一，包括媒劑對照組、嗎啡對照組，且以30mg/Kg肌內投與9種化合物。劑量投與後，對動物之毒性體徵加以密切監測，包括顫抖或癲癇、活動過度、虛弱、急促或受抑制之呼吸及無法理毛。經由回歸分析確定每種化 合物之最佳培育時間。測試化合物之鎮痛活性以最大可能作用之百分比(% MPE)表示且使用下公式加以計算：
Figure 105131425-A0202-12-0409-406
其中：藥物後潛伏期=每個個體動物在接受藥物後將尾由熱源移開(甩開)前所用之潛伏時間。
藥物前潛伏期=每個個體動物在接受藥物前將尾由熱源移開前所用之潛伏時間。
截止時間(10s)=暴露於熱源之最大值。
急性疼痛(福爾馬林測試)
使用福爾馬林測試作為急性疼痛之動物模型。在福爾馬林測試中，在實驗日前一天使動物短暫習慣於樹脂玻璃測試室20分鐘。在測試當天，對動物隨機注射測試物品。投與藥物後30分鐘，將50μL 10%福爾馬林皮下注射於大鼠左後爪之足底表面中。在投與福爾馬林後立即開始視頻資料採集，持續90分鐘。
使用Actimetrix Limelight軟體捕捉影像，以*.llii為擴展名存儲文件，且隨後將其轉化為MPEG-4編碼。隨後使用行為分析軟體「The Observer 5.1」(5.0版，Noldus Information Technology,Wageningen,The Netherlands)分析視訊。通過觀察動物行為且各自根據類型計分，且限定行為時間長度來進行視訊分析(Dubuisson and Dennis,1977)。計分行為包括：(1)正常行為，(2)不將重量置於爪上，(3)抬高腳爪，(4)舔/咬或抓腳爪。所注射腳爪之抬高、偏好或過度舔、咬及抓指示疼痛反應。若兩個腳爪皆停留在地面上而經注射腳爪無明顯偏好、過度舔、咬或抓表明來自化合物的鎮痛反應或保護。
根據雙因素分析福爾馬林測試數據：(1)最大可能抑制作用百分比(%MPIE)及(2)疼痛計分。藉由一系列步驟計算% MPIE，其中首先計算每個動物之異常行為(行為1、2、3)之時間長度總和。藉由對媒劑處理組 內所有計分取平均值來獲得媒劑組之單一值。以下計算得到每個動物之MPIE值：MPIE(%)=100-[(處理總和/平均媒劑值)×100%]
疼痛計分由如上文所述之加權度量進行計算。行為之持續時間乘以加權數(反應嚴重程度之等級)且除以總觀察時間長度來確定每個動物之疼痛等級。該計算由下式表示：疼痛等級=[0(To)+1(T1)+2(T2)+3(T3)]/(To+T1+T2+T3)
CFA誘導之慢性發炎性疼痛
在此測試中，用經校準之von Frey細絲評估觸覺異常疼痛。在適應飼養場所一整週後，在輕度異氟烷麻醉下將150μL「完全弗氏佐劑」(CFA)乳液(CFA以0.5mg/ml之濃度懸浮於油/生理鹽水(1：1)乳液中)皮下注射於大鼠左後爪之足底表面中。使動物從麻醉恢復且在投與CFA後一週評估所有動物之基線熱及機械性傷痛感受閾值。在實驗開始前一天使所有動物習慣實驗設備20分鐘。向動物投與測試物及對照物，且在投與藥物後在指定時間點量測傷痛感受閾值以測定對六種可用處理之每一種的鎮痛反應。預先確定所用時間點來顯示每一種測試化合物之最高鎮痛作用。
使用足底測試(Hargreaves test)評估動物之熱傷痛感受閾值。將動物置於安置在具有加熱單元之升高玻璃平臺上之樹脂玻璃罩中。對於所有測試性實驗，均將玻璃平臺恆溫控制在約30℃之溫度下。置於罩中後使動物適應20分鐘直至所有探查行為停止。使用型號226之足底/尾刺激器鎮痛計量器(IITC,Woodland Hills,CA)從玻璃平臺下方對後爪之足底表面施加輻射熱束。在所有測試性試驗期間，熱源之空閑強度及作用中強度分別設定為1及45，且使用20秒之截止時間來防止組織損傷。
在足底測試後，使用型號2290觸覺測定儀(IITC Life Science,Woodland Hills,CA)量測動物對觸覺刺激之反應閾值。將動物置於安置在金屬絲網表面上之升高樹脂玻璃罩中。適應10分鐘後，垂直於動物兩爪之足底表面，始於0.1g細絲且以遞升次序用足以引起纖維絲相對腳爪略微彎曲之力施用預校準之von Frey細絲。測試繼續直至確定具有誘發腳爪快速甩開之最低力之纖維絲或當截止力達到約20g時。使用此截止力是因為其佔 動物體重之約10%且其用以防止由使用較硬纖維絲引起之整個肢體抬高，其將改變刺激的性質。
傷害感受之術後模型
在此模型中，藉由對腳爪施加增加之觸覺刺激直至動物由於所施加之刺激縮回其腳爪來量測由腳爪平面內切口引起之痛覺過敏。當在由鼻錐遞送之3.5%異氟醚麻醉動物時，使用10號手術刀刀片在左後爪之足底方向穿過皮膚及筋膜做出1cm縱向切口，在距離腳後跟之近邊0.5cm開始且向腳趾延伸。切開後，使用2,3-0無菌絲線縫合皮膚。用多鏈絲黴素及必妥碘覆蓋受傷部位。動物返回其飼養籠且進行隔夜恢復。
採用型號2290觸覺測定儀(IITC Life Science,Woodland Hills,CA)量測動物對手術(同側)及未經手術(對側)腳爪之觸覺刺激之縮回閾值。將動物置於安置在金屬絲網表面上之升高樹脂玻璃罩中。適應至少10分鐘後，垂直於動物兩爪之足底表面，始於10g細絲且以遞升次序用足以引起纖維絲相對腳爪略微彎曲之力施用預校準之von Frey細絲。測試繼續直至確定具有誘發腳爪快速甩關之最低力之纖維絲或當截止力達到約20g時。使用此截止力是因為其佔動物體重之約10%且其用以防止由使用較硬纖維絲引起之整個肢體抬高，其將改變刺激的性質。
神經性疼痛模型；慢性壓迫性損傷
簡單而言，在動物左後腿之大腿中部水準上使用10號手術刀片穿過皮膚及筋膜做出約3cm切口。小心地經由鈍器解剖穿過股二頭肌暴露左坐骨神經以將出血減至最少。沿坐骨神經使用4-0不可降解之無菌絲線每隔1至2mm繫四個鬆結紮。當在解剖顯微鏡下以4倍放大倍數觀察時，鬆結紮之張力足夠緊從而誘發坐骨神經之略微收縮。在假手術動物中，在無進一步操作之情況下暴露左坐骨神經。將抗菌軟膏直接應用於傷口上，且使用無菌線閉合肌肉。應用必妥碘於肌肉及其周圍，隨後採用手術夾閉合皮膚。
使用型號2290觸覺測定儀(IITC Life Science,Woodland Hills,CA)量測動物對觸覺刺激之反應閾值。將動物置於安置在金屬絲網表面上之升高樹脂玻璃罩中。適應10分鐘後，垂直於動物兩爪之足底表面，始於0.1 g細絲且以遞升次序用足以引起纖維絲相對腳爪略微彎曲之力施用預校準之von Frey細絲。測試繼續直至確定具有誘發腳爪快速甩開之最低力之纖維絲或當截止力達到約20g時。使用此截止力是因為其佔動物體重之約10%且其用以防止由使用較硬纖維絲引起之整個肢體抬高，其將改變刺激的性質。
使用足底(Hargreaves test)評估動物之熱傷痛感受閾值。在觸覺閾值量測後，將動物置於安置在具有加熱單元之升高玻璃平臺上之樹脂玻璃罩中。對於所有測試性實驗，均將玻璃平臺恆溫控制在約24℃至26℃之溫度下。置於罩中後使動物適應10分鐘直至所有探查行為停止。使用型號226之足底/尾刺激器鎮痛計量器(IITC,Woodland Hills,CA)從玻璃平臺下方對後爪之足底表面施加輻射熱束。在所有測試性試驗期間，熱源之空閑強度及作用中強度分別設定為1及55，且使用20秒之截止時間來防止組織損傷。
神經性疼痛模型：脊神經結紮
使用脊神經結紮(SNL)神經痛模型作為神經痛之動物(亦即大鼠)模型。在SNL測試中，緊緊結紮脊神經L5及L6之腰椎根部以引起神經損傷，其導致產生機械性痛覺過敏、機械性異常疼痛及熱過敏。在測試日前兩週進行手術以使得動物充分產生疼痛狀態。使用若干脊神經結紮變化以表徵本發明化合物之鎮痛性質。
結紮L5脊神經；結紮L5及L6脊神經；結紮及横切L5脊神經；結紮及横切L5及L6脊神經；或轻微刺激L4脊神經與以上(1)-(4)中任一項之組合。
藉由經由鼻錐遞送之3.5%異氟醚麻醉動物，使用10號手術刀刀片在背部中線外側皮膚做出約2.5cm縱向切口，使用背面髂脊水準作為切口中點。切開後，將異氟醚再次調整至維持水準(1.5%-2.5%)。在骶骨之中部區域採用手術刀片做出切口，沿脊柱側(在矢狀平面內)滑動刀片直至刀片碰到骶骨。經切口引入剪刀尖端且從脊柱移除肌肉及韌帶以暴露2-3cm 脊柱。自脊柱骨清除肌肉及筋膜以定位神經自椎骨引出之點。將小玻璃鉤置於脊神經內側且由周圍組織逐漸升高脊神經。一旦脊神經已被分離，將較小長度之不可降解之6-0無菌絲線纏繞於玻璃鉤尖端的球狀物上兩次且穿回神經下方。之後藉由打結將脊神經牢固結紮，確保神經在結紮線兩側上凸起。可按需要重複該程序。在一些動物中，可用該小玻璃鉤輕輕摩擦L4脊神經(至多20次)以使神經痛之產生達到最大。將抗菌軟膏直接應用於切口中，且使用無菌線閉合肌肉。應用必妥碘於肌肉及其周圍，隨後用手術釘或不可吸收之無菌單線5-0尼龍縫合閉合皮膚。
隨後可藉由量測動物對機械性觸覺刺激之縮爪閾值來觀察藉由向動物表面投與本發明之化合物所產生之鎮痛作用。可使用如下文所述之機械性異常疼痛程序或機械性痛覺過敏程序來量測此等作用。藉由任一方法建立適當基線量測後，將本發明化合物之局部調配物施加於同側踝及足上。隨後將動物置於塑膠穴中15分鐘來防止其舔所處理區域及移除化合物。將動物置於丙烯酸物罩中15分鐘，隨後通過任一下述方法測試同側腳爪，且在處理後0.5、1.0及2.0小時記錄反應。
機械性異常疼痛方法
對於經手術動物與對照動物，可在手術後約14天使用如下經手動校準之von Frey細絲量測動物對機械性異常疼痛之疼痛閾值。將動物置於安置在金屬絲網表面上之升高樹脂玻璃罩中。使動物適應20-30分鐘。垂直於動物同側腳爪之足底表面，以2.0g細絲開始，用足以引起纖維絲相對於腳爪略微彎曲之力施用預校準之von Frey細絲以建立基線量測。以連續方式，按遞升或遞降次序提供刺激直至注意到反應之首次變化，隨後記錄另外四次反應，總共六次反應、將以克量測之六次反應代入如Chaplan,S.R.et al.,J.Neurosci.Methods,1994 Jul；53(1)：55-63描述之式中，且計算50%縮回閾值。此構成機械性異常疼痛值。
機械性痛覺過敏方法
使用型號2290觸覺測定儀(IITC Life Science,Woodland Hills,CA)量測動物對觸覺刺激之反應閾值。將動物置於安置在金屬絲網表面上之升高樹脂玻璃罩中。於此罩中適應15分鐘後，在動物同側後爪足底之表面 上，垂直施加足以引起腳爪蜷縮反應之力(以克計)施加von Frey細絲。反應指示由疼痛刺激縮回且構成功效終點。資料以按克量測之基線閾值之變化百分比表示。
實例237 治療瘙癢之活體內分析
可藉由使用嚙齒類動物模型之活體內測試來評價本發明化合物作為止癢劑之活性。一種已建立之用於周邊引起搔癢之模型係藉由將血清素注入無毛大鼠之嘴側背區(頸部)來達成。在注射血清素(例如，2mg/mL、50μL)之前，可藉由口、靜脈內或腹膜內途徑全身投與一定劑量之本發明化合物或局部投與至固定直徑(例如18mm)之圓形區域。給藥後，在局部給藥之區域中注射血清素。注射血清素後，藉由視訊記錄監測動物行為20分鐘至1.5小時，且將此時間內之抓癢次數與經媒劑處理之動物進行比較。因此，施用本發明化合物可抑制大鼠中血清素誘導之抓癢。
本說明書中所提及之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利公開案皆以全文引用之方式併入本文中。
雖然前述發明已在一些細節上進行了描述以有助於理解，但顯而易知某些變化及修改可在隨附申請專利範圍之範疇內實踐。因此，所描述實施例應視為說明性而非限制性，且本發明不限於本文給出之細節，而可在隨附申請專利範圍之範疇及等效物內加以修改。
Figure 105131425-A0202-11-0003-1164

Claims (40)

  1. 一種式(Ix)之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，
    Figure 105131425-A0305-02-0418-1
     其中，各R AA 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)ORA1、-SO2RA1、-ORA1、-(XRA)-(3-15員碳環基)、-(XRA)-(6-12員芳基)、-(XRA)-(5-12員雜芳基)及-RA2，其中RAA之該3-15員碳環基、6-12員芳基及5-12員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基R b 取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4(鹵基)烷氧基及-C(O)N(Rc)2；R A1 選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；R A2 選自由以下組成之群：視情況經一或多個選自側氧基(=O)、氟、羥基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基之取代基取代之C1-8烷基；X RA 選自由以下組成之群：不存在、-C(=O)-及C1-4伸烷基；其中XRA之任一C1-4伸烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基及視情況經1至5個選自以下之取代基取代之苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；環「A」為5-12員雜芳基或3-15員雜環基；環B為5員、6員或7員碳環基，該5員、6員或7員碳環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵基C1-4烷基之基團取代；R 1b 為H或C1-4烷基；R 3 、R 4 及R 5 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 6 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 7 選自由以下組成之群：C1-8烷基、3-15員雜環基、5-12員雜芳 基、-C(O)N(Rc)2及-C(=NCN)N(Rc)2；或R 6 及R 7 與其所連接之氮一起形成3-15員雜環基或5-12員雜芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)、3-15員雜環基及5-12員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之基團R d 取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；各R c 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；且n為0、1、2、3、4、5或6。
  2. 一種化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其具有式(II)：
    Figure 105131425-A0305-02-0419-15
     其中，R 1a 為H或C1-4烷基；或R 1a 及R 2 與其所連接之原子一起形成5員、6員或7員碳環基或5員、6員或7員雜環基，該5員、6員或7員碳環基及5員、6員或7員雜環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵基C1-4烷基之基團取代；R 1b 為H或C1-4烷基；R 2 選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；或R 2 及R 1a 與其所連接之原子一起形成5員、6員或7員碳環基或5員、6員或7員雜環基，該5員、6員或7員碳環基及5員、6員或7員雜環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵基C1-4烷基之基團取代；R 3 、R 4 及R 5 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 6 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 7 選自由以下組成之群：C1-8烷基、3-15員雜環基、5-12員雜芳基、-C(O)N(Rc)2及-C(=NCN)N(Rc)2；或R 6 及R 7 與其所連接之氮一起形成3-15員雜環基或5-12員雜芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、 芳基(C1-4烷基)、3-15員雜環基及5-12員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之基團R d 取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；各R c 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；R 8 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 9 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)，其中任一C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)視情況經一或多個鹵基取代。
  3. 一種式(I)之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，
    Figure 105131425-A0305-02-0420-59
     其中，各R AA 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15員碳環基)、-(XRA)-(6-12員芳基)、-(XRA)-(5-12員雜芳基)及-RA2，其中RAA之該(3-15員碳環基)、6-12員芳基及5-12員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基R b 取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基及C1-4(鹵基)烷氧基；R A1 選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；R A2 選自由以下組成之群：視情況經一或多個選自側氧基(=O)、氟、羥基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基之取代基取代之C1-8烷基；X RA 選自由以下組成之群：不存在、-C(=O)-及C1-4伸烷基；其中XRA之任一C1-4伸烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基及視情況經1至5個選自以下之取代基取代之苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基； 環「A」為5-12員雜芳基或3-15員雜環基；R 1a 為H或C1-4烷基；R 1b 為H或C1-4烷基；R 2 選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 3 、R 4 及R 5 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 6 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 7 為5-12員雜芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)、3-15員雜環基及5-12員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之基團R d 取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；各R c 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；且n為0、1、2、3、4、5或6。
  4. 如申請專利範圍第1項之式(Ix)化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，
    Figure 105131425-A0305-02-0421-8
     其中，各R AA 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15員碳環基)、-(XRA)-(6-12員芳基)、-(XRA)-(5-12員雜芳基)及-RA2，其中RAA之該(3-15員碳環基)、6-12員芳基及5-12員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基R b 取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基及C1-4(鹵基)烷氧基；R A1 選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；R A2 選自由以下組成之群：視情況經一或多個選自 側氧基(=O)、氟、羥基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基之取代基取代之C1-8烷基；X RA 選自由以下組成之群：不存在、-C(=O)-及C1-4伸烷基；其中XRA之任一C1-4伸烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基及視情況經1至5個選自以下之取代基取代之苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；環「A」為5-12員雜芳基或3-15員雜環基；環B為5員、6員或7員碳環基，該5員、6員或7員碳環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵基C1-4烷基之基團取代；R 1b 為H或C1-4烷基；R 3 、R 4 及R 5 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 6 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 7 選自由以下組成之群：C1-8烷基、3-15員雜環基、5-12員雜芳基、-C(O)N(Rc)2及-C(=NCN)N(Rc)2；或R 6 及R 7 與其所連接之氮一起形成3-15員雜環基或5-12員雜芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)、3-15員雜環基及5-12員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之基團R d 取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；各R c 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；且n為0、1、2、3、4、5或6。
  5. 如申請專利範圍第2項之式(II)化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，
    Figure 105131425-A0305-02-0422-17
     其中， R 1a 為H或C1-4烷基；或R 1a 及R 2 與其所連接之原子一起形成5員、6員或7員碳環基或5員、6員或7員雜環基，該5員、6員或7員碳環基及5員、6員或7員雜環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵基C1-4烷基之基團取代；R 1b 為H或C1-4烷基；R 2 選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；或R 2 及R 1a 與其所連接之原子一起形成5員、6員或7員碳環基或5員、6員或7員雜環基，該5員、6員或7員碳環基及5員、6員或7員雜環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵基C1-4烷基之基團取代；R 3 、R 4 及R 5 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 6 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 7 選自由以下組成之群：C1-8烷基、3-15員雜環基、5-12員雜芳基、-C(O)N(Rc)2及-C(=NCN)N(Rc)2；或R 6 及R 7 與其所連接之氮一起形成3-15員雜環基或5-12員雜芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)、3-15員雜環基及5-12員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之基團R d 取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；各R c 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；R 8 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 9 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)。
  6. 一種式I化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，
    Figure 105131425-A0305-02-0423-18
     其中，各R AA 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15員碳環基)、-(XRA)-(6-12員芳基)、-(XRA)-(5-12員雜芳基)及-RA2，其中RAA之該(3-15員碳環基)、6-12員芳基及5-12員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基R b 取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基及C1-4(鹵基)烷氧基；R A1 選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；R A2 選自由以下組成之群：視情況經一或多個選自側氧基(=O)、氟、羥基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基之取代基取代之C1-8烷基；X RA 選自由以下組成之群：不存在、-C(=O)-及C1-4伸烷基；其中XRA之任一C1-4伸烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基及視情況經1至5個選自以下之取代基取代之苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；環「A」為5-12員雜芳基或3-15員雜環基；R 1a 為H或C1-4烷基；R 1b 為H或C1-4烷基；R 2 選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；或R 2 及R 1a 與其所連接之原子一起形成5員、6員或7員碳環基，該5員、6員或7員碳環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵基C1-4烷基之基團取代；R 3 、R 4 及R 5 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 6 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 7 為5-12員雜芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)、3-15員雜環基及5-12員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之基團R d 取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；各R c 獨 立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；且n為0、1、2、3、4、5或6。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其中：各R AA 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15員碳環基)、-(XRA)-(6-12員芳基)、-(XRA)-(5-12員雜芳基)及-RA2，其中RAA之該(3-15員碳環基)、6-12員芳基及5-12員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基R b 取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基及C1-4(鹵基)烷氧基；R A1 選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；R A2 選自由以下組成之群：視情況經一或多個選自側氧基(=O)、氟、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基之取代基取代之C1-8烷基；X RA 選自由以下組成之群：不存在、-C(=O)-及C1-4伸烷基；其中XRA之任一C1-4伸烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基及視情況經1至5個選自以下之取代基取代之苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；環「A」為5-12員雜芳基或3-15員雜環基；R 1a 為H或C1-4烷基R 1b 為H或C1-4烷基；R 2 選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；或R 2 及R 1a 與其所連接之原子一起形成5員、6員或7員碳環基，該5員、6員或7員碳環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵基C1-4烷基之基團取代；R 3 、R 4 及R 5 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 6 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 7 為5-12員雜芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)、3-15員雜環基及5-12員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之基團R d 取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；各R c 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；且n為0、1、2、3、4、5或6。
  8. 如申請專利範圍第6項或第7項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其中環「A」為3-15員雜環基。
  9. 如申請專利範圍第3項、第6項或第7項之化合物，其中R 1a 為H或C1-4烷基；R 1b 為H或C1-4烷基；且R 2 選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基。
  10. 如申請專利範圍第3項、第6項或第7項中任一項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其中該化合物具有式If：
    Figure 105131425-A0305-02-0426-19
  11. 如申請專利範圍第3項、第6項或第7項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其中該化合物具有式Ig：
    Figure 105131425-A0305-02-0426-20
     其中m為0、1、2、3、4或5；且p為0、1、2、3、4或5。
  12. 如申請專利範圍第2項、第3項、第5項或第6項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其中R 2 為F。
  13. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其中R 4 為F。
  14. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其中R 6 為H。
  15. 如申請專利範圍第1項、第2項、第4項及第5項中任一項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其中R 7 為5-12員雜芳基。
  16. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其中R 7 為1,2,4-噻二唑-5-基。
  17. 如申請專利範圍第1項、第3項、第4項、第6項或第7項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其中基團
    Figure 105131425-A0305-02-0427-21
    選自由以下組成之群：
    Figure 105131425-A0305-02-0428-22
    Figure 105131425-A0305-02-0429-23
  18. 如申請專利範圍第1項、第3項、第4項、第6項或第7項之化合物或其立 體異構物或其鹽或其水合物，其中基團
    Figure 105131425-A0305-02-0429-60
    選自由以下組成之群：
    Figure 105131425-A0305-02-0430-56
    Figure 105131425-A0305-02-0431-26
    Figure 105131425-A0305-02-0432-27
    Figure 105131425-A0305-02-0433-29
  19. 如申請專利範圍第1項、第2項、第4項、第5項、第7項或第8項之化合物 或其立體異構物或其鹽或其水合物，其中基團
    Figure 105131425-A0305-02-0433-31
    選自由以下組成之群：
    Figure 105131425-A0305-02-0433-33
  20. 如申請專利範圍第1項或第4項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其中該化合物具有式Ik：
    Figure 105131425-A0305-02-0434-34
     ；其中，各R AA 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15員碳環基)、-(XRA)-(6-12員芳基)、-(XRA)-(5-12員雜芳基)及-RA2，其中RAA之該(3-15員碳環基)、6-12員芳基及5-12員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基R b 取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基及C1-4(鹵基)烷氧基；R A1 選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；R A2 選自由以下組成之群：視情況經一或多個選自側氧基(=O)、氟、羥基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基之取代基取代之C1-8烷基；X RA 選自由以下組成之群：不存在、-C(=O)-及C1-4伸烷基；其中XRA之任一C1-4伸烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基及視情況經1至5個選自以下之取代基取代之苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；環「A」為5-12員雜芳基或3-15員雜環基；環B為5員、6員或7員碳環基，該5員、6員或7員碳環基視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、鹵基及鹵基C1-4烷基之基團取代；R 1b 為H或C1-4烷基；R 3 、R 4 及R 5 各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；R 6 選自由以下組成之群：H、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基及芳基(C1-4烷基)；且R 7 選自由以下組成之群：C1-8烷基、3-15員雜環基、5-12員雜芳基、-C(O)N(Rc)2及-C(=NCN)N(Rc)2；或R 6 及R 7 與其所連接之氮一起形成3-15員雜環基或5-12員雜芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、 芳基(C1-4烷基)、3-15員雜環基及5-12員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之基團R d 取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵基)烷氧基、C1-4烷基胺基及C1-4二烷基胺基；各R c 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、苯基及苄基；n為0、1、2、3、4、5或6；且X為CH2、NRA2、S或O。
  21. 如申請專利範圍第20項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其中RAA為苯基。
  22. 如申請專利範圍第20項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其中RAA為1-甲基-1H-吡唑-5-基。
  23. 如申請專利範圍第10項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其中R 2 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基；且R 4 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基及C1-8烷氧基。
  24. 如申請專利範圍第10項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其中R 1a 為H；且R 1b 為H。
  25. 一種化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 105131425-A0305-02-0435-35
    Figure 105131425-A0305-02-0436-36
    Figure 105131425-A0305-02-0437-37
    Figure 105131425-A0305-02-0438-41
     及其立體異構物及其鹽及其水合物。
  26. 如申請專利範圍第3項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 105131425-A0305-02-0438-42
    Figure 105131425-A0305-02-0439-43
    Figure 105131425-A0305-02-0440-44
     及其立體異構物及其鹽及其水合物。
  27. 一種化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 105131425-A0305-02-0441-46
    Figure 105131425-A0305-02-0442-47
     及其立體異構物及其鹽及其水合物。
  28. 如申請專利範圍第3項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 105131425-A0305-02-0443-48
    Figure 105131425-A0305-02-0444-58
     及其立體異構物及其鹽及其水合物。
  29. 如申請專利範圍第1項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 105131425-A0305-02-0444-61
     及其立體異構物及其鹽及其水合物。
  30. 如申請專利範圍第2項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 105131425-A0305-02-0445-51
     及其立體異構物及其鹽及其水合物。
  31. 一種化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 105131425-A0305-02-0445-52
     及其立體異構物及其鹽及其水合物。
  32. 如申請專利範圍第1項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 105131425-A0305-02-0445-53
     及其立體異構物及其鹽及其水合物。
  33. 如申請專利範圍第2項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物，其為：
    Figure 105131425-A0305-02-0446-54
     或其立體異構物或其鹽或其水合物。
  34. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第33項中任一項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物及醫藥學上可接受之賦形劑，其中該鹽為醫藥學上可接受之鹽。
  35. 一種如申請專利範圍第1項至第33項中任一項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物的用途，其用於製造用以治療選自由以下組成之群之疾病及病症之藥劑：疼痛、抑鬱、心血管疾病、呼吸疾病及精神疾病或其組合，其中該鹽為醫藥學上可接受之鹽。
  36. 如申請專利範圍第35項之用途，其中該疾病或病狀選自由以下組成之群：急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、發炎性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、分娩疼痛、陣痛、神經性膀胱障礙、潰瘍性結腸炎、持久性疼痛、周邊介導之疼痛、中樞介導之疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、牙痛、周邊神經損傷或其組合。
  37. 如申請專利範圍第35項之用途，其中該疾病或病狀選自由以下組成之群：與HIV相關之疼痛、HIV治療誘導之神經病變、三叉神經痛、皰疹後神經痛、痛感性疼痛(eudynia)、熱敏感性、類肉瘤病(tosarcoidosis)、大腸急躁症、克羅恩氏病、與多發性硬化症(MS)相關之疼痛、肌萎縮性側索硬化(ALS)、糖尿病性神經病變、周邊神經病變、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、陣發性肌肉緊張不足、肌無力症候群、肌強直、惡性高熱症、囊性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解症、甲狀腺功能低下症、雙極性抑鬱、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、癌症、癲癇、部分性及全身性強直性發作、不寧腿症候群、心律不整、纖維肌痛、由中風或神經創傷引起之缺血性條件下之神經保護、心動過 速心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動。
  38. 一種如申請專利範圍第1項至第33項中任一項之化合物或其立體異構物或其鹽或其水合物的用途，其用於製造藉由抑制穿過哺乳動物之電壓依賴性鈉通道之離子流來治療該哺乳動物之疼痛的藥劑，其中該鹽為醫藥學上可接受之鹽。
  39. 一種如申請專利範圍第1項至第33項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造減少穿過哺乳動物之細胞中電壓依賴性鈉通道之離子流的藥劑，其中該鹽為醫藥學上可接受之鹽。
  40. 一種如申請專利範圍第1項至第33項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造治療哺乳動物之瘙癢症的藥劑，其中該鹽為醫藥學上可接受之鹽。
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