JP2007501804A - 電位開口型のナトリウムチャネルのインヒビターとして有用な組成物 - Google Patents

電位開口型のナトリウムチャネルのインヒビターとして有用な組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、電位開口型のナトリウムチャネルのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物および種々の傷害の処置におけるこの化合物の使用方法を提供する。これらの疾患、障害もしくは状態としては、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、もしくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安および鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁が挙げられる。

Description

（発明の技術分野）
本発明は、電位開口型のナトリウムチャネルおよびカルシウムチャネルのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこの組成物を使用する方法を提供する。
（発明の背景）
Ｎａチャネルは、ニューロンおよび筋細胞のような全ての興奮性細胞において活動電位を生成する中心である。ナトリウムチャネルは、興奮性組織（脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道が挙げられる）において重要な役割を果たす。よって、ナトリウムチャネルは、以下の種々の疾患状態において重要な役割を果たす：例えば、癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．およびＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ」Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １２（１）：８５−９１）を参照のこと）、疼痛（Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら，（１９９９）「Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｐａｉｎ」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９６（１４）：７６３５−９およびＷａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓら，（２０００）「Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｐａｉｎ：ａ ｒｅｖｉｅｗ」Ｊ Ｒｅｈａｂｉｌ Ｒｅｓ Ｄｅｖ ３７（５）：５１７−２８を参照のこと）、筋緊張症（Ｍｅｏｌａ，Ｇ．およびＶ．Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００）「Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｙｏｔｏｎｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｉｎ ｍｕｓｃｌｅ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ」Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ２１（５）：Ｓ９５３−６１ならびにＭａｎｋｏｄｉ，Ａ．およびＣ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ（２００２）「Ｍｙｏｔｏｎｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ １５（５）：５４５−５２を参照のこと）、運動失調（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら，（２００２）「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：７２−８１を参照のこと）、多発性硬化症（Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら，（２０００）「Ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＳＮＳ ｉｓ ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９７（２１）：１１５９８−６０２、ならびにＲｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍら，（２００３）「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｎａ（ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｐｅｒｔｕｒｂｓ ｔｈｅ ｆｉｒｉｎｇ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ｐｕｒｋｉｎｊｅ ｃｅｌｌｓ」Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ９５９（２）：２３５−４２を参照のこと）、過敏性の腸（Ｓｕ，Ｘ．，Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌら，（１９９９）「Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ ｆｒｏｍ ｒａｔ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ」Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７７（６ Ｐｔ １）：Ｇ１１８０−８、およびＬａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら，（２００２）「Ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐａｉｎ ａｎｄ ｒｅｆｅｒｒｅｄ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ ｉｎ Ｎａｖ１．８ （ＳＮＳ／ＰＮ３）− ｎｕｌｌ ｍｉｃｅ」Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２２（１９）：８３５２−６を参照のこと）、尿失禁および内臓疼痛（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．，Ｓ．Ｓｅｋｉら，（２００１）「Ｔｈｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ（ｖ）１．８ （ＰＮ３／ＳＮＳ） ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐａｉｎ」Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２１（２１）：８６９０−６を参照のこと）、ならびに一連の精神機能障害（例えば、不安および鬱病）（Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．（２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ ｕｐｄａｔｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｕｓｅ ｉｎ ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ ３６（５）：８６０−７３を参照のこと）。
電位開口型のＮａチャネルは、９つの異なるサブタイプ（ＮａＶ１．１−ＮａＶ１．９）からなる遺伝子ファミリーを構成する。表１に示されるように、これらのサブタイプは、組織特異的局在および機能的差異を示す（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ」Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１−９４を参照のこと）。この遺伝子ファミリーの３つのメンバー（ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、ＮａＶ１．５）は、周知のＮａチャネルブロッカーであるＴＴＸによるブロックに抵抗性であり、このことは、この遺伝子ファミリー内のサブタイプ特異性を実証する。変異分析により、グルタミン酸３８７がＴＴＸ結合に重要な残基であると同定された（Ｎｏｄａ，Ｍ．，Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉら，（１９８９）「Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｃｏｎｆｅｒｓ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ ａｎｄ ｓａｘｉｔｏｘｉｎ ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｔｈｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＩＩ」ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ２５９（１）：２１３−６を参照のこと）。
表１（略語：ＣＮＳ＝中枢神経系、ＰＮＳ＝末梢神経系、ＤＲＧ＝脊髄神経節、ＴＧ＝三叉神経節）
Figure 2007501804
 一般に、電位開口型のナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、神経系（これは、通常の疼痛感覚および異常な疼痛感覚を構成かつ符号化する電気的シグナルを伝える）の興奮性組織における活動電位の急上昇の開始を担う。ＮａＶチャネルのアンタゴニストは、これらの疼痛シグナルを弱め得、種々の疼痛状態（急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、および神経性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない）を処置するために有用である。公知のＮａＶアンタゴニスト（例えば、ＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，Ｊ．およびＬ．Ｌ．Ｃｈｅｎ（２０００）「Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ」Ｐａｉｎ ８７（１）：７−１７を参照のこと）、ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ」Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ ６（Ｓｕｐｐｌ Ａ）：６１−８を参照のこと）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１）「Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｌｕｓｔｅｒ ｈｅａｄａｃｈｅ ａｎｄ ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａ」Ｈｅａｄａｃｈｅ ４１ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ２５−３２およびＪｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ： ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ」Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ ６（Ｓｕｐｐｌ Ａ）：６１−８を参照のこと）、ならびにカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）「Ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５９（５ Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ１４−７を参照のこと））は、ヒトおよび動物モデルにおいて、疼痛を弱めるために有用であることが示されてきた。
組織の障害または炎症の存在下で現れる痛覚過敏（何か痛みを伴うことに対する過剰な感受性）は、少なくとも部分的に、障害の部位を刺激する、高閾値の一次求心性ニューロンの興奮の興奮性の増大を示す。電位感受性ナトリウムチャネル活動化は、ニューロン活動電位の生成および伝達に重要である。ＮａＶ電流の調節が、ニューロン興奮性を制御するために使用される内因性機構であることを示す証拠が増えつつある（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ」Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３： ８７１−９４を参照のこと）。いくつかの反応速度的にかつ薬理学的に異なる電位開口型のナトリウムチャネルが、脊髄神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおいて見出される。このＴＴＸ抵抗性電流は、マイクロモル濃度のテトロドトキシンに反応せず、そして他の電位開口型のナトリウムチャネルと比較した場合に、遅い活動化および不活性化反応速度、ならびにより脱分極された活動閾値を示す。ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流は、主に、侵害受容におそらく関わっている感覚ニューロンの亜集団に制限される。具体的には、ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流は、ほとんど専ら小さな細胞体直径を有するニューロンにおいて発現され；小さな直径の遅く伝わり、カプサイシンに応答性の軸索を生じる。非常に多くの実験的証拠により、ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルは、Ｃ−線維上で発現され、脊髄に侵害受容情報を伝えることにおいて重要であることが実証されている。
このＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）の特有の領域を標的とするアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの髄腔内投与により、ＰＧＥ２誘導性痛覚過敏の有意な軽減を生じた（Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら，（１９９８）「Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ」Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ２５６（１）：１７−２０を参照のこと）。より最近になって、Ｗｏｏｄおよび共同研究者らによってノックアウトマウス系統が作出され、このマウスは、機能的ＮａＶ１．８を欠いている。この変異は、炎症剤であるカラゲナンに対する動物の応答を評価する試験において鎮痛効果を有する（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら，（１９９９）「Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＳＮＳ ｈａｓ ａ ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ」Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２（６）：５４１−８を参照のこと）。さらに、機械的受容および温度受容の両方の欠損が、これらの動物に置いて観察された。Ｎａｖ１．８ノックアウト変異系統によって示された痛覚脱失は、侵害受容におけるＴＴＸ抵抗性電流の役割についての観察と一致する。
免疫組織化学実験、インサイチュハイブリダイゼーション実験およびインビトロ電気生理学実験により、ナトリウムチャネルＮａＶ１．８が、脊髄神経節および三叉神経節の小さな感覚ニューロンに選択的に局在されることが示された（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉら，（１９９６）「Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｎａｔｕｒｅ ３７９（６５６２）：２５７−６２を参照のこと）。これらのニューロンの主な役割は、侵害受容刺激の検出および伝達である。アンチセンスおよび免疫組織化学的な証拠によってもまた、神経性疼痛におけるＮａＶ１．８の役割が支持されている（Ｌａｉ，Ｊ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら，（２００２）「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８」Ｐａｉｎ ９５（１−２）：１４３−５２、およびＬａｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒら，（２０００）「Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ− ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ ３１４：２０１−１３を参照のこと）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経障害に隣接する損傷していないＣ−線維に沿ってアップレギュレートされる。アンチセンス処置は、神経にそってＮａＶ１．８の再分布を防止し、神経性疼痛を改善する（ｒｅｖｅｒｓｅ）。まとめると、この遺伝子ノックアウトおよびアンチセンスのデータは、炎症性疼痛および神経性疼痛の検出および伝達におけるＮａＶ１．８の役割を支持する。
神経性疼痛状態において、Ｎａチャネルの分布およびサブタイプの再モデリングが存在する。傷害した神経において、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．９の発現は、大いに減少されるのに対して、ＴＴＸ感受性サブユニットＮａＶ１．３の発現は、神経性疼痛の動物モデルにおいて有意にアップレギュレートされる（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，Ｊ．Ｆｊｅｌｌら，（１９９９）「Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．」Ｐａｉｎ ８３（３）：５９１−６００およびＫｉｍ，Ｃ．Ｈ．，Ｙｏｕｎｇｓｕｋ，Ｏ．ら，（２００１）「Ｔｈｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｏｆ ＴＴＸ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｆｔｅｒ ｓｐｉｎａｌ ｎｅｒｖｅ ｌｉｇａｔｉｏｎ．」Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．９５：１５３−６１を参照のこと）。ＮａＶ１．３における増大の時間的推移は、神経傷害の後に動物モデルにおいて異痛症の出現に似ている。Ｎａｖ１．３転写のアップレギュレーションもまた、糖尿病性ニューロパシーのラットモデルにおいて観察されている（Ｃｒａｎｅｒ，Ｍ．Ｊ．，Ｋｌｅｉｎ，Ｊ．Ｐ．ら（２００２）「Ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｐａｉｎｆｕｌ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．」Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．５２（６）：７８６−９２を参照のこと）。ＮａＶ１．３チャネルの生物物理学は、活動電位に続いて起こる不活性化の後に、非常に素早い再刺激（ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ）を示す点で異なる。このことは、神経性疼痛に付随する病態生理学的活性においてしばしば認められるように、高速の神経インパルスの発射（ｆｉｒｉｎｇ）の持続を可能にする（Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｔ．Ｒ．，Ｆ．Ａｇｌｉｅｃｏら，（２００１）「Ｎａｖ１．３ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ： ｒａｐｉｄ ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ ａｎｄ ｓｌｏｗ ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｉｓｐｌａｙ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ａｆｔｅｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ａｎｄ ｉｎ ｓｐｉｎａｌ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２１（１６）：５９５２−６１を参照のこと）。ヒトＮａＶ１．３チャネルタンパク質は、ヒトの中枢系および末梢系において発現される（Ｃｈｅｎ，Ｙ．Ｈ．，Ｄａｌｅ，Ｔ．Ｊ．ら，（２０００）「Ｃｌｏｎｉｎｇ， ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｙｐｅ ＩＩＩ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ．」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：４２８１−８９を参照のこと）。さらに、末梢において、ＮａＶ１．３チャネルタンパク質は、損傷した神経において検出可能であるが、損傷していないヒトの神経においては検出されず、このことは、ＮａＶ１．３が、ヒトの病態生理学的状態において重要な生理的役割を果たしていることも示す。従って、ＮａＶ１．３チャネル発現の増大と、ニューロン過剰興奮性との間に非常に強い相関があると仮定すると、ＮａＶ１．３チャネルのインヒビター、特に、選択的インヒビターは、疼痛性のニューロパシーの処置において、非選択的Ｎａ＿＋チャネルインヒビターよりも重篤な副作用が少ない有効な治療剤を提供し得る。同様に、ＮａＶ１．３過剰発現はまた、癲癇性のヒトの海馬錐体ニューロンにおいて有意にアップレギュレートされているように、癲癇性（ｅｐｉｐｌｅｐｔｉｃ）ニューロン活性の増大と関連し得る。（Ｗｈｉｔａｋｅｒ，Ｗ．Ｒ．Ｊ．，Ｆａｕｌｌ，Ｍ．ら，（２００１）「Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍＲＮＡｓ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｔｙｐｅｓ ＩＩ ａｎｄ ＩＩＩ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．」Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０６（２）：２７５−２８５を参照のこと）；Ｎａｖ１．３に対してある選択性を有するインヒビターもまた、特に魅力的な鎮痙剤および神経保護剤であり得る。
ＮａＶ１．９は、脊髄神経節および三叉神経節の小さな感覚ニューロンに選択的に局在されるのと同様に、ＮａＶ１．８に類似である（Ｆａｎｇ，Ｘ．，Ｌ．Ｄｊｏｕｈｒｉら，（２００２）「Ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ａｎｄ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ（ｖ）１．９ （ＮａＮ） ｉｎ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｐｒｉｍａｒｙ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｎｅｕｒｏｎｓ．」Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２２（１７）：７４２５−３３を参照のこと）。ＮａＶ１．９は、低速の不活性化および左側にシフトした活動化の電位依存性を有する（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．，Ｊ．Ａ．Ｂｌａｃｋら，（２００２）「ＮａＮ／Ｎａｖ１．９： ａ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｗｉｔｈ ｕｎｉｑｕｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２５（５）：２５３−９を参照のこと）。これら２つの生物物理的特性は、ａｌｌｏｗ ＮａＶ１．９が、侵害受容ニューロンの休止時膜電位（ｒｅｓｔｉｎｇ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）の確立において役割を果たすことを可能にする。ＮａＶ１．９発現細胞の休止時膜電位は、大部分の他の末梢ニューロンおよび中枢ニューロンについて−６５ｍＶであることと比較して、−５５ｍＶ〜−５０ｍＶ範囲にある。この持続性脱分極は、大部分は、ＮａＶ１．９チャネルの持続性の低レベル活動化に起因している。この脱分極は、これらのニューロンが、侵害受容刺激に応答して活動電位を発射するための閾値により容易に達することを可能にする。ＮａＶ１．９チャネルをブロックする化合物は、疼痛性の刺激の検出のための設定点を確立することにおいて重要な役割を果たし得る。
慢性疼痛状態において、神経および神経終末は、腫脹しかつ高感度であり得、軽度の刺激でまたは何の刺激がなくても高周波数の活動電位発射を示す。これらの病理的神経腫脹は、神経腫といわれ、これらにおいて発現される一次Ｎａチャネルは、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，Ｔ．，Ｌ．Ｔ．Ｈａｐｐｅｌら，（２００２）「Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＮ１ ａｎｄ ＰＮ３ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａ−ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）１４４（８）：８０３−１０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ８１０を参照のこと）。ＮａＶ１．６およびＮａＶ１．７はまた、脊髄神経節ニューロンにおいて発現され、これらの細胞において認められる小さなＴＴＸ感受性構成要素に寄与する。従って、特にＮａＶ１．７は、神経内分泌系興奮性におけるその役割に加えて、潜在的な疼痛標的であり得る（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，Ｌ．Ｌａｃｉｎｏｖａら，（１９９５）「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ− ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｆａｍｉｌｙ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃｅｌｌｓ」Ｅｍｂｏ Ｊ １４（６）：１０８４−９０を参照のこと）。
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｅ．Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉら，（２００１）「Ｎａｖ１．１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｃａｕｓｅ ｆｅｂｒｉｌｅ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｆｅｂｒｉｌｅ ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｉｚｕｒｅｓ．」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５７（４）：７０３−５を参照のこと）およびＮａＶ１．２（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｙ．Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉら，（２００１）「Ａ ｍｉｓｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ ＩＩ ｓｕｂｕｎｉｔ ｇｅｎｅ Ｎａ（ｖ）１．２ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｆｅｂｒｉｌｅ ａｎｄ ａｆｅｂｒｉｌｅ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ｃａｕｓｅｓ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８（１１）：６３８４−９を参照のこと）は、癲癇状態（熱性痙攣を含む）に関連した。熱性痙攣と関連したＮａＶ１．１における９つより多い遺伝的変異が存在する（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら，（２００２）「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：７２−８１を参照のこと）。
ＮａＶ１．５のアンタゴニストが開発され、心不整脈を処置するために使用されてきた。現在までより大きな活動化構成要素（ｎｏｎｉｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を生成するＮａＶ１．５の遺伝指欠損は、ヒトにおける長ＱＴに関連しており、その経口的に利用可能な局所麻酔であるメキシレチン（ｍｅｘｉｌｉｔｉｎｅ）は、この状態を処置するために使用されてきた（Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら，（１９９７）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｌｏｎｇ ＱＴ ｍｕｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９９（７）：１７１４−２０を参照のこと）。
いくつかのＮａチャネルブロッカーが現在使用されているか、または以下を処置するために病院で治験中である：癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．およびＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ」Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １２（１）：８５−９１を参照のこと）；急性疼痛（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら，（２０００）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ ３を参照のこと）、慢性疼痛（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら，（２０００）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ ３，およびＧｕａｙ，Ｄ．Ｒ．（２００１）「Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ２１（９）：１０７０−８１を参照のこと）、炎症性疼痛（Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９９）「Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９６（１４）：７６４５−９を参照のこと）、ならびに神経性疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら，（２００２）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｏｃａｌ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ ｕｎｖｅｉｌ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：１８９−２０１，およびＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．，Ｇ．Ｒｕｍｐｏｌｄ Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒら，（２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｎｅｕｒａｌｇｉａ ａｆｔｅｒ ｎｅｒｖｅ ｓｅｃｔｉｏｎ」Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ ４６（１０）：１２６１−４を参照のこと）；心不整脈（Ａｎ，Ｒ．Ｈ．，Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅら，（１９９６）「Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｂｌｏｃｋ ｏｆ ＬＱＴ−３ ｍｕｔａｎｔ ｈｕｍａｎ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ ７９（１）：１０３−８，およびＷａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら，（１９９７）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｌｏｎｇ ＱＴ ｍｕｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９９（７）：１７１４−２０を参照のこと）；神経保護（Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．およびＬ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ（１９９７）「Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ａｄｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３９：４７−９８を参照のこと）、ならびに麻酔剤（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら，（２００２）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｏｃａｌ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ ｕｎｖｅｉｌ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．」Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：１８９−２０１を参照のこと）。
電位開口型のカルシウムチャネルは、膜の脱分極に応答して開き、細胞外環境からのＣａ進入を可能にする、膜貫通型の（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｓｐａｎｎｉｎｇ）複数サブユニットタンパク質である。カルシウムチャネルは、チャネル開口の時間および電圧依存性、ならびに薬理学的遮断に対する感受性に基づいて、最初に分類された。この分類は、低電圧活性化型（主にＴ型）および高電圧活性化型（Ｌ型、Ｎ型、Ｐ型、Ｑ型またはＲ型）であった。この分類法は、表Ｉに示すような分子サブユニット組成に基づく命名法に取って代わられた（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ，Ｇ．Ｈ．ら，（１９９７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３７：３６１−９６；Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ，Ｊ．（１９９９） Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９：２４２−６９）。カルシウムチャネルを構成する４つの主なサブユニット型が存在する−α１、α２δ、βおよびβ。例えば、Ｄｅ Ｗａａｒｄら．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ． Ｉｎ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ，（Ｔ．Ｎａｒａｈａｓｈｉ編）４１−８７，（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６））を参照のこと。このα１サブユニットは、薬理学的特性の主な決定要因であり、チャネル孔および電圧センサを含む（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ，Ｇ．Ｈ．ら，（１９９７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３７：３６１−９６；Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ，Ｊ．（１９９９） Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９：２４２−６９）。表Ｉに示されるように、α１サブユニットの１０個のアイソフォームが公知である。このα２δサブユニットは、２つのジスルフィド架橋されたサブユニットα２（α２は、主に細胞外に存在する）および膜貫通型δサブユニットからなる。α２δの４つのアイソフォーム（α２δ−１、α２δ−２、α２δ−３およびα２δ−４）が公知である。このβサブユニットは、非グリコシル化細胞質タンパク質であり、α１サブユニットに結合する。４つのアイソフォームが公知であり、β１〜β４といわれる。γサブユニットは、膜貫通型タンパク質であり、Ｃａｖ１チャネルおよびＣａｖ２チャネルの成分として生化学的に単離された。少なくとも８個のアイソフォームが公知である（γ１〜γ８）（Ｋａｎｇ，Ｍ．Ｇ．およびＫ．Ｐ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ（２００３） Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：２１３１５−８）。電位開口型のカルシウムチャネルの命名法は、表Ｉに示されるように、α１サブユニットの内容に基づく。α１サブユニットの各タイプは、種々のβサブユニット、α２δサブユニットまたはγサブユニットと関連し得る。その結果、各Ｃａｖタイプは、サブユニットの多くの異なる組み合わせに対応する。
Figure 2007501804
 Ｃａｖ２電流は、ほとんど専ら、中枢神経系および末梢神経系において、ならびに神経内分泌細胞において見出されており、シナプス前部電位開口型のカルシウム電流の主な形態を構成する。シナプス前部活動電位は、チャネル開口を引き起こし、神経伝達物質放出は、その後のカルシウム進入に著しく依存する。よって、Ｃａｖ２チャネルは、神経伝達物質放出を媒介するにあたって中心的な役割を果たす。
Ｃａｖ２．１およびＣａｖ２．２は、それぞれ、ペプチド毒素ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＣおよびω−コノトキシン−ＧＶＩＡに対する高親和性結合部位を含み、これらのペプチドは、各チャネルタイプの分布および機能を決定するために使用されている。Ｃａｖ２．２は、脊髄神経節に由来するニューロンのシナプス前部神経終末、ならびに後角（ｄｏｒｓａｌ ｈｏｒｎ）の膠様質ＩおよびＩＩのニューロンにおいて高度に発現される（Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｅｋ，Ｒ．Ｅ．ら，（１９９８）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８：６３１９−３０；Ｃｉｚｋｏｖａ，Ｄら，（２００２） Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１４７：４５６−６３）。Ｃａｖ２．２チャネルは、脊髄における二次介在ニューロンと三次介在ニューロンとの間のシナプス前部終末においても見出される。神経伝達の両方の部位が、脳に疼痛情報を伝えるにあたって、非常に重要である。
疼痛は、主に３つの異なるタイプに分けられ得る：急性、炎症性、および神経性。急性疼痛は、組織損傷を生じ得る刺激をその生物に与えないように安全に維持するにあたって、重要な保護機能を果たす。重篤な温度刺激（ｉｎｐｕｔ）、機械的刺激、または化学的刺激は、無視された場合、生物に重篤な損傷を引き起こす可能性を有する。急性疼痛は、損傷を引き起こす環境から個体を迅速に離すように作用する。その本質的に、急性疼痛は、一般に、持続時間が短く、激しい。炎症性疼痛は、他方で、より長期間持続し得、その強度は、より緩やかである。炎症は、多くの理由が原因で生じ得る。その理由としては、組織損傷、自己免疫応答、および病原体侵入が挙げられる。炎症性疼痛は、種々の因子により媒介され、その因子は、炎症の間に放出され、サブスタンスＰ、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰ、および他の因子が挙げられる（Ｊｕｌｉｕｓ，Ｄ．およびＡ．Ｉ．Ｂａｓｂａｕｍ（２００１） Ｎａｔｕｒｅ ４１３（６８５２）：２０３−１０）。第３のクラスの疼痛は、神経性疼痛であり、神経の傷害またはウイルス感染から生じる神経損傷に伴い、ニューロンタンパク質および回路の再構成を生じ、数年にもわたって持続する慢性頭痛を引き起こし得る、病理的に「敏感になった」状態を生じる。このタイプの疼痛は、適応する恩恵を与えず、既存の治療で処置することは特に困難である。
疼痛（特に、神経性疼痛および難治性疼痛）は、長期間対処されていない医学的要求である。数百万人ものひとが、重篤な疼痛に苦しんでおり、この疼痛は、現在の治療法で十分に制御されていない。疼痛を処置するために現在使用されている薬物としては、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ−２インヒビター、オピオイド、三環系抗うつ剤、および鎮痙剤が挙げられる。神経性疼痛は、高用量に達しないとオピオイドに十分応答しないので、処置するのが特に困難である。ガバペンチンは、神経性疼痛の処置のために、現在最も広く治療的に使用されているが、患者のわずか６０％に効くだけで、穏やかな効力を有するにすぎない。この薬物は、一般に安全であるものの、より高用量では、鎮静が問題になる。
神経性疼痛の処置のための標的としてのＣａｖ２．２の有効性は、このチャネルの選択的ペプチドブロッカーであるジコノチド（ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ）（ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＡとしても公知）での研究により提供される（Ｂｏｗｅｒｓｏｘ，Ｓ．Ｓ．ら，（１９９６） Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７９：１２４３−９；Ｊａｉｎ，Ｋ．Ｋ．（２０００） Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ９：２４０３−１０；Ｖａｎｅｇａｓ，Ｈ．およびＨ．Ｓｃｈａｉｂｌｅ（２０００） Ｐａｉｎ ８５：９−１８）。ヒトにおいて、ジコノチドのクモ膜下腔内注入は、難治性疼痛、癌の疼痛、オピオイド耐性疼痛、および神経性疼痛の処置に有効である。この毒素は、モルフィンより強い有効性により、ヒトにおける疼痛の処置に関して８５％の成功率を有する。経口的に利用可能なＣａｖ２．２のアンタゴニストは、クモ膜下腔内注入する必要なく、類似の有効性を有するはずである。Ｃａｖ２．１およびＣａｖ２．３もまた、侵害受容経路のニューロンに存在し、これらのチャネルのアンタゴニストは、疼痛を処置するために使用できた。
Ｃａｖ２．１、Ｃａｖ２．２またはＣａｖ２．３のアンタゴニストはまた、過剰なカルシウム進入を明らかに伴う中枢神経系の他の病状を処置するために有用であるはずである。脳虚血および脳卒中は、ニューロンの脱分極に起因する過剰なカルシウム進入に関連する。このＣａｖ２．２アンタゴニストであるジコノチドは、実験動物を用いた局部的虚血モデル（ｆｏｃａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｍｏｄｅｌ）において梗塞の大きさを減少させるにあたって有効である。このことは、Ｃａｖ２．２アンタゴニストが、脳卒中の処置に使用され得ることを示唆する。同様に、ニューロンへの過剰なカルシウム流入を減少させることは、癲癇、外傷性脳傷害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆および他のクラスの痴呆、筋萎縮性側索硬化症、健忘症、または毒素もしくは他の毒性物質により引き起こされるニューロン損傷の処置に有用であり得る。
Ｃａｖ２．２はまた、交感神経系のニューロンからの神経伝達物質の放出を媒介し、アンタゴニストは、心血管疾患（例えば、高血圧症、心不整脈、狭心症、心筋梗塞、および欝血性心不全を処置するために使用され得る。
しかし、上記のように、上記の疾患状態に現在使用されているナトリウムチャネル遮断剤およびカルシウムチャネル遮断剤の有効性は、多くの副作用によってかなりの程度まで制限されている。これらの副作用としては、種々のＣＮＳ障害（例えば、不鮮明な視覚、目眩感、悪心、および鎮静）ならびにより潜在的に生命を脅かす心不整脈および心不全が挙げられる。従って、依然として、さらなるＮａチャネルアンタゴニスト、およびＣａチャネルアンタゴニスト、好ましくは、より強力でより副作用が少ないアンタゴニストを開発する必要がある。
（発明の要旨）
いまや、本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、電位開口型のナトリウムチャネルおよび／またはカルシウムチャネルのインヒビターとして有用であることが分かった。これらの化合物は、以下の一般式Ｉ：
Figure 2007501804
 を有する化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体であり；
ここで：
Ｌ１は、−（Ｘ１）ｐ−（Ｘ２）ｑ−Ｒｙ−であり；
ここで：
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲｘであり；
ｐは０もしくは１であり；
ｑは０もしくは１であり；
ＲｘはＨもしくはＲ２であり；
Ｘ２はＲ２であり；
Ｒｙは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−であるか；または
Ｌ２およびＲｙは、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（ＯＲ５）、もしくはＮ（ＯＲ６）から独立して選択され；
Ｚは、水素、脂環式環、複素環式環、アリール環、もしくはヘテロアリール環であり；
Ｔは、脂肪族、脂環式環、アリール環、ヘテロアリール環、または複素環式環であり；
Ａは、アリール環もしくはヘテロアリール環であり；
ここでＴ、ＡおよびＺの各々は、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される４個までの適切な置換基を含み；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくはＯＲ６であるか；または
隣接する環原子上の２つのＲ１が一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ３は、３個までの置換基で必要に応じて置換された、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、この置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
Ｒ５は、３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換された、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、Ｈまたは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、２個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、Ｈ、脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立してされ；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ），ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アミノ保護基である。
これらの化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害、もしくは状態を処置するかもしくはそれらの重篤度を軽減するために有用である。これらの疾患、障害もしくは状態としては、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、もしくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安および鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁が挙げられるが、これらに限定されない。
（発明の詳細な説明）
一実施形態に従って、本発明は、ナトリウムチャネルおよび／またはカルシウムチャネルを阻害することにおいて有用な式（Ｉ）の化合物：
Figure 2007501804
 またはその薬学的に受容可能な塩を提供し；
ここで：
Ｌ１は、−（Ｘ１）ｐ−（Ｘ２）ｑ−Ｒｙ−であり；
ここで：
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲｘから選択され；
ｐは０もしくは１であり；
ｑは０もしくは１であり；
Ｒｘは、ＨもしくはＲ２であり；
Ｘ２はＲ２であり；
Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−であるか；または
Ｌ２およびＲｙは、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（ＯＲ５）、もしくはＮ（ＯＲ６）から独立して選択され；
Ｚは、水素、脂環式、複素環式、アリール環、もしくはヘテロアリール環であり；
Ｔは、脂肪族、脂環式環、アリール環、ヘテロアリール環、もしくは複素環式環であり；
Ａは、アリール環もしくはヘテロアリール環であり；
ここでＴ、Ａ、およびＺの各々は、４個までの適切な置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくはＯＲ６であるか；または
隣接する環原子の上の２つのＲ１が一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ３は、３個までの置換基で必要に応じて置換された、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、該置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
Ｒ５は、３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換された、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、Ｈもしくは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、２個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、Ｈ、脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’から独立して選択され；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ），ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ８はアミノ保護基である。
一実施形態に従って、本発明は、式Ｉ’の化合物：
Figure 2007501804
 またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで：
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲｘであり；
ｐは０もしくは１であり；
ｑは０もしくは１であり；
Ｒｘは、ＨもしくはＲ２であり；
Ｘ２は、結合もしくはＲ２であり；
Ｌ２は、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（ＯＲ５）、もしくはＮ（ＯＲ６）から選択され；
Ｚは、脂環式環、複素環式環、アリール環、もしくはヘテロアリール環であり；
Ｔは、脂肪族、脂環式環、アリール環、ヘテロアリール環、もしくは複素環式環であり；
Ａは、アリール環もしくはヘテロアリール環であり；
ここでＴ、Ａ、およびＺの各々は、４個までの適切な置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくはＯＲ６であるか；または
隣接する環原子上の２つのＲ１が一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ３は、３個までの置換基で必要に応じて置換された、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、該置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
Ｒ５は、３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換された、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、Ｈもしくは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、２個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、Ｈ、脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’から独立して選択され；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ），ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アミノ保護基である。
本発明の目的のために、この化学元素は、元素周期表（ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版）に従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１（これらの内容全体が、本明細書に参考として援用される）に記載される。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、１個以上の置換基（例えば、上記で一般的に例示されるもの、または本発明の特定のクラス、下位クラスおよび化学種によって例示されるもの）で必要に応じて置換されていてもよい。語句「必要に応じて置換される（必要に応じて置換されている）」は、語句「置換されているかまたは置換されていない（置換型または非置換型の）」と交換可能に使用されることが認識される。一般に、用語「置換される（置換されている）」とは、用語「必要に応じて」が前に置かれているかどうかに関わらず、所定の構造における水素ラジカルを、特定された置換基のラジカルで置換することをいう。別段示されなければ、必要に応じて置換されている（必要に応じて置換された）基は、その基の各置換可能な（すなわち、所定の置換基が利用可能な必須の結合価を有する）位置で、置換基を有し得る。そして任意の所定の構造における１つより多い位置が、特定された群から選択される１つより多い置換基で選択され得る場合、この置換基は、あらゆる位置で同じであってもよいし、異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じる組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書で使用される場合、化合物の生成、検出、および好ましくは、それらの回収、精製、ならびに本明細書で開示される目的のうちの１つ以上のための使用が可能な条件に供された場合に、実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分もしくは他の化学的に反応性の条件が存在しない場合に、少なくとも１週間４０°Ｃ以下の温度で維持される場合に実質的に変化しない化合物である。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書で使用される場合、完全に飽和であるかまたは１つ以上の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち、非分枝鎖）または分枝鎖の、置換型もしくは非置換型の炭化水素鎖を意味する。別段特定されなければ、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、なお他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。適切な脂肪族基としては、直鎖もしくは分枝鎖の、置換型もしくは非置換型の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。用語「脂環式」とは、単環式炭化水素、二環式炭化水素、もしくは三環式炭化水素であって、完全に飽和であるかまたは１以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、かつその分子の残りへの単一の結合点を有するものを意味する。いくつかの実施形態において、「脂環式」とは、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素もしくは二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素であって、完全に飽和であるかまたは１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、その分子の残りへの単一の結合点を有し、ここでこの二環式環系におけるいずれの個々の環も、３〜７員環を有するものをいう。
別段特定されなければ、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、もしくは「複素環式」とは、本明細書で使用される場合、非芳香族の、単環式環系、二環式環系もしくは三環式環系であって、この環系において、１以上の環員中の１以上の環原子が、独立して選択されるヘテロ原子であるものを意味する。複素環式環は、飽和であり得るか、または１以上の不飽和結合を含み得る。いくつかの実施形態において、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、もしくは「複素環式」基は、３〜４個の環員であって、ここで１以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、もしくはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、この環系における各環は、３〜７個の環員を含むものを有する。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、もしくはケイ素（任意の酸化形態の窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素を含む）；任意の塩基性窒素の四級化形態；複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換されたピロリジニル中のような））を意味する。
用語「不飽和」とは、本明細書で使用される場合、ある部分が１つ以上の不飽和ユニットを有することを意味する。
用語「アルコキシ」、もしくは「チオアルキル」とは、本明細書で使用される場合、アルキル基であって、上記で定義されるように、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を通じて主要炭素鎖へ結合されているものをいう。
用語「アリール」とは、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるように、より大きな部分の一部として使用され、単環式環系、二環式環系、および三環式環系であって、計５〜１４個の環炭素原子を有し、ここでこの系における少なくとも１つの環が芳香族であり、かつこの系における各環が、３〜７個の環炭素原子を含むものをいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。
用語「ヘテロアリール」とは、単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きな部分の一部として使用され、単環式環系、二環式環系、および三環式環系であって、計５〜１４個の環員を有し、ここでこの系における少なくとも１つの環が芳香族であり、かつこの系における少なくとも１つの環が、１個以上のヘテロ原子を含み、かつこの系における各環が、３〜７個の環員を含むものをいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」もしくは用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
用語「アルキリデン鎖」とは、直鎖もしくは分枝鎖の炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか、または１個以上の不飽和単位を有し、その分子の残りへの２つの結合点を有するものをいう。
別段示されなければ、本明細書に記載される構造はまた、その構造の全てのアイソマー（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的な（もしくは配座の））形態を含むことが意味される；例えば、各不斉中心に対するＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）二重結合アイソマーおよび（Ｅ）二重結合アイソマー、ならびに（Ｚ）配座異性体および（Ｅ）配座異性体。従って、本発明の化合物の単一の立体化学的アイソマーならびにエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、および幾何学的混合物（または配座異性体の混合物）は、本発明の範囲内である。別段示されなければ、本発明の化合物の互変異性形態は全て、本発明の範囲内である。さらに、別段示されなければ、本明細書に記載される構造はまた、１種以上の同位元素が多くなった原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意味される。例えば、水素が重水素もしくはトリチウムによって置換されているかまたは１３Ｃが多くなった炭素もしくは１４Ｃが多くなった炭素によって炭素が置換されていることを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
好ましい実施形態によれば、ｐは０であり、ｑは０である。
別の好ましい局面によれば、ｐは０であり、ｑは１である。またはｐは１であり、ｑは０である。
なお別の好ましい実施形態によれば、ｐは１であり、ｑは１である。
好ましい実施形態によれば、Ｘ１は、ＯもしくはＮＲｘである。より好ましくは、Ｘ１はＯである。他の実施形態によれば、Ｘ１はＮＲｘであり；好ましくは、ＲｘはＨである。またはＸ１はＳである。
好ましい実施形態によれば、Ｘ２は、必要に応じて、２個までの置換基で置換された、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、この置換基は、Ｒ１およびＲ５から独立して選択される。より好ましくは、Ｘ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換された、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、この置換基は、Ｒ１およびＲ５から独立して選択される。好ましいＸ２としては、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。
式（Ｉ）の好ましい実施形態によれば、Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−である。より好ましくは、Ｒ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換された、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、この置換基は、Ｒ１およびＲ５から独立して選択される。より好ましくは、Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
一実施形態において、Ｌ２は、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、もしくはＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）から選択される。
別の実施形態において、Ｌ２は、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、もしくはＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）から選択される。好ましくは、Ｒ６は、水素である。
別の実施形態において、Ｌ２は、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、もしくはＮＨＣ（Ｏ）から選択される。
別の好ましい実施形態によれば、Ｚは、脂環式、複素環式環、アリール環、もしくはヘテロアリール環である。
式（Ｉ）の好ましい実施形態によれば、Ｚは、アリールもしくはヘテロアリールである。より好ましくは、Ｚは、フェニルもしくはナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）である。より好ましい実施形態によれば、Ｚは、ヘテロアリールである。より好ましくは、Ｚは、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、チオフェン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、もしくはピロリルから選択される。
式（Ｉ）の好ましい実施形態によれば、Ａはアリールである。より好ましくは、Ａは、フェニルもしくはナフチルである。最も好ましくは、Ａはフェニルである。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態によれば、Ａはヘテロアリールである。より好ましくは、Ａは、１〜３個のヘテロ原子を含む単環式芳香族環である。より好ましくは、Ａは、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、もしくはピリミジニルである。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態によれば、Ａは、少なくとも１個の芳香族環を有する二環式環系であって、ここでこの環系は、１〜５個のヘテロ原子を含む。より好ましくは、Ａは、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリニル、もしくはプテリジニルである。別の好ましい実施形態によれば、Ａは、少なくとも１つの芳香族環を有する三環式環系であって、ここでこの環系は、１〜５個のヘテロ原子を含む。より好ましくは、Ａは、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、もしくはフェノキサジニルである。
式（Ｉ）の好ましい実施形態によれば、Ｔは、脂肪族もしくは脂環式である。好ましい実施形態によれば、Ｔは、脂肪族であり；より好ましくは、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；なおより好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、もしくはｔ−ブチルである。別の好ましい実施形態によれば、Ｔは、脂環式である；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、もしくはアダマンチルである。なおより好ましくは、Ｔは、シクロプロピル、シクロヘキシル、ノルボルニル、もしくはアダマンチルである。
別の好ましい実施形態によれば、Ｔは、アリール環であり；より好ましくは、フェニル、ナフチル、もしくはアントラセニルである。なおより好ましくは、Ｔは、フェニルもしくはナフチルである。別の好ましい実施形態によれば、Ｔは、ヘテロアリール環であり；より好ましくは、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、キノリニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、カルバゾリルである。
一実施形態において、Ｔは、以下から選択される：
Figure 2007501804
 ここでＴは、３個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、以下で必要に応じて置換されたフェニルから独立して選択される：Ｒ１、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル。
別の好ましい実施形態によれば、Ｔは、複素環式環であり；好ましくは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、ジオキソチアニル（ｄｉｏｘｏｉａｎｙｌ）、イミダジリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、もしくはトリチアニルである。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態によれば、、Ｒ１はオキソである。別の好ましい実施形態によれば、Ｒ１は、Ｒ６もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；より好ましくは、Ｒ１は、Ｙ（すなわち、ｎは０である）。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態によれば、Ｒ２は、直鎖もしくは分枝鎖の、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、これらは必要に応じて、２個までのＲ１置換基で置換されている。
一実施形態に従って、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎ−Ｙである。または、Ｒ１はＹである。好ましいＹとしては、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ＮＲ（Ｃ１−４脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−４脂肪族）もしくはＯ（Ｃ１−４脂肪族）である。または隣接する環原子の上の２つのＲ１は一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成する。
別の実施形態によれば、Ｒ１は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態によれば：
Ｚは、チアゾール−２−イルであり；
Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、もしくはテトラジニルであり；
Ｌ１は、−（Ｘ１）ｐ−（Ｘ２）ｑ−Ｒｙ−であり；
ここで：
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲｘであり；
ｐは０もしくは１であり；
ｑは０もしくは１であり；
Ｒｘは、ＨもしくはＲ２であり；
Ｘ２はＲ２であり；
Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；そして
Ｌ２は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ６）である。
一実施形態に従って、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物を提供する：
Figure 2007501804
 ここで：
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲＸであり；
ｐは０もしくは１であり；
ＲＸは、ＨもしくはＲ２であり；
ＲＮは、水素もしくはＣ１−４ 脂肪族であり、これらは、２個までの置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から選択され；
Ｘ２は、Ｃ１−３脂肪族であり、これは、２個までの置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｚは、５〜７員の不飽和環もしくは芳香族環であり、これらの環は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、もしくはＮＨから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｔは、８〜１４員の芳香族もしくは非芳香族の二環式環もしくは三環式環であり、これらの環は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳＯ２から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する；
ここでＺおよびＴの各々は、４個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
ここでこのスルホニルに結合されたフェニレン環は、３個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｒ１およびＲ２から選択され；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくはＯＲ６であるか；または
隣接する環原子の上の２個のＲ１は、一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ３は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、これらの環は、３個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
Ｒ５は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であって、これらの環は、３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、Ｈもしくは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は、２個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｈ、脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’から独立して選択され；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ），ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アミノ保護基である。
特定の実施形態において、式Ｉもしくは式Ｉ−Ａの化合物は、以下を除く：
ａ）両方のＲＮが水素であり、Ｔが、４個までのハロ原子で必要に応じて置換されているイソインドール−１，３−ジオン−２−イルである場合、Ｚは、ピリジルでも、チアゾール−２−イルでも、４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルでも、２−エチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルでも、必要に応じて置換されているピリミジン−２−イルでも、５−メチル−イソオキサゾリルでも、３，４−ジメチル−イソオキサゾリルでも、もしくは２−メチル−イソオキサゾリルでもなく；
ｂ）両方のＲＮが水素であり、そしてＴが４個までのハロ原子で必要に応じて置換された
Figure 2007501804
 であって、ここでＲｍｍは、Ｃ１−４アルキルもしくは水素で必要に応じて置換されたフェニルである場合、Ｚは、必要に応じて置換されたピリミジン−２−イルでも、２−ピリジルでも、チアゾール−２−イルでもなく；
ｃ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、ｐが１であり、Ｘ１がＳであり、そしてＴが
Figure 2007501804
 である場合、Ｚは、３，４−ジメチルイソオキサゾリルでも、ピリミジン−２−イルでも、チアゾール−２−イルでも、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルでもなく；
ｃ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、そしてＸ１がＳであるか、またはＸ２がＣＨ＝ＣＨでありかつＸ１が存在せず、Ｔが、必要に応じて置換された
Figure 2007501804
 であって、Ｙ’がＯ、Ｓ、もしくはＮＨである場合、Ｚは、２個までのメチルもしくはメトキシ基で必要に応じて置換されたピリミジニルでも、２−ピリジルでも、チアゾール−２−イルでも、２−メトキシ−ピラジン−３−イルでも、３−クロロ−ピリダジン−６−イルでも、３，４−ジメチル−イソオキサゾリルでも、２−エチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルでもなく；
ｄ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｘ１が存在せず、そしてＴが
Figure 2007501804
 である場合、Ｚは、チアゾール−２−イルでも、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルでも、３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イルでもなく；
ｅ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｘ１がＯもしくはＳであり、そしてＴが
Figure 2007501804
 であって、ここでＹ２がＯもしくはＣＨ２である場合、Ｚは、チアゾール−２−イルでも、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルでも、ピリミジン−２−イルでもなく；
ｆ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｘ１がＯであり、Ｔが
Figure 2007501804
 であって、ここでＲｎｎが水素もしくはハロである場合、Ｚは、チアゾール−２−イルでも、４−メチル−ピリミジン−２−イルでも、４，６−ジメチルピリミジン−２−イルでも、ピリミジン−２−イルでも、５−メチル−イソオキサゾール−３−イルでもなく；
ｇ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｘ１が存在せず、Ｔが１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン−４−イルである場合、Ｚは、５−メチルイソオキサゾール−３−イルでも、チアゾール−２−イルでも、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルでも、ピリミジン−２−イルでも、２−ピリジルでもなく；
ｈ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｘ１が存在せず、Ｔが２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン−２−イルである場合、Ｚは、ピリジルでも、チアゾール−２−イルでも、必要に応じて置換されたピリミジン−２−イルでもなく；
ｉ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｘ１が存在せず、Ｔがアダマンチルもしくはハロアダマンチルである場合、Ｚは、３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イルでも、チアゾール−２−イルでも、４−メチル−ピリミジン−２−イルでもなく；
ｊ）以下の表Ａの化合物（ここでＲＮが水素である）は、除かれる：
Figure 2007501804
Figure 2007501804
 ；
ｋ）以下の表Ｂの化合物（ここでＲＮは水素である）は、除かれる：
Figure 2007501804
Figure 2007501804
Figure 2007501804
Figure 2007501804
Figure 2007501804
 ここで各構造断片中のアスタリスクは、その分子の残りの部分に結合される炭素原子を示し；例えば、断片−＊は、エチル基であって、ここでそのエチル基の２番目の原子は、その分子の残りの部分に結合される。
一実施形態において、Ｔは、Ｔ中の炭素環原子を通じてＸ１もしくは（Ｘ１が存在しない場合）Ｘ２に結合される。
一実施形態において、Ｚは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される環必要に応じて置換される環である。
本発明の化合物の特定の実施形態において、Ｚは、以下：
Figure 2007501804
 から選択され、ここでＺは、Ｒ１、Ｒ２，もしくはＲ５から選択される２個までの置換基を有する。
他の実施形態において、Ｚは以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
または、Ｚは、式ｉ−ａである。
他の実施形態において、Ｚは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
本発明の特定の実施形態において、Ｚは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
または、Ｚは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
または、Ｚは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
特定の実施形態において、Ｚは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
特定の実施形態において、Ｚは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
特定の実施形態において、Ｚは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
他の実施形態において、Ｚは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
他の実施形態において、Ｚは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
特定の実施形態において、Ｚは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
特定の実施形態において、Ｚは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
他の実施形態において、Ｚは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
特定の実施形態において、ＲＮは水素である。または、ＲＮは、非置換型のＣ１−４アルキルである。
一実施形態において、Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−、もしくはシクロプロピレンから選択される。
別の実施形態において、ｐは１であり、Ｘ１はＯである。
別の実施形態において、ｐは１であり、Ｘ１はＳである。
別の実施形態において、ｐは１であり、Ｘ１はＮＲＮである。好ましくは、ＲＮは水素である。
本発明の特定の実施形態において、Ｔは、ナフチル、テトラリニル（ｔｅｔｒａｌｉｎｙｌ）、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、もしくは６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレニル（ａｎｎｕｌｅｎｙｌ）であり、これらは、３個までの置換基で必要に応じて置換され、この置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。
または、Ｔは、必要に応じて置換されたナフチルである。
別の実施形態において、Ｔは、以下：
Figure 2007501804
 から選択され、ここでＴは、３個までの置換基で必要に応じて置換され、この置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。
別の実施形態において、Ｔは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから選択される４個までのヘテロ原子を有する５員環であり、必要に応じてフェニル環に縮合され、ここでこのフェニル環は、置換されていないか、またはＲ１もしくはＲ２から選択される４個までの置換基で置換されている。Ｔのこのような実施形態における好ましい５員環としては、環Ｚについて上記で規定された式ｉ〜ｘｘｉｉｉが挙げられ、この環Ｚは、フェニル環に縮合され得る。
他の実施形態において、Ｔは、以下：
Figure 2007501804
 から選択され、ここでＴは、３個までの置換基で必要に応じて置換され、この置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。
一実施形態において、スルホニル基に結合されるフェニレン環は、２個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される。
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．Ｚがチアゾール−２−イルであり；
ｂ．ＲＮが水素であり；
ｃ．Ｘ２が存在しないかまたはフェニルで必要に応じて置換されたＣ１−４アルキレンであり；
ｄ．Ｘ１が存在しないかまたはＯもしくはＳであり；
ｅ．Ｔが、キノリン４−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、フェニル、テトラリン−２−イル、テトラリン−６−イル、フェニル、インドール−２−イル、クロマン−３−イル、キノリン３−イル、ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン−６−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、フラン−５−イル、キノリン５−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、もしくは５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２−イルから選択され、これらは、３個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、トリフルオロメチル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、ピペリジニルスルホニル、Ｃ１−４アルキル、フェニル（これは、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ１−４アルコキシから選択される３個までの置換基で置換される）である、
化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．Ｚがチアゾール−２−イルであり；
ｂ．ＲＮが水素であり；
ｃ．Ｘ２が存在しないかまたはフェニルで必要に応じて置換されたＣ１−４アルキレンであり；
ｄ．Ｘ１が存在しないかまたはＯもしくはＳであり；
ｅ．Ｔが、８−トリフルオロメチル−キノリン４−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、８−メトキシ−テトラリン−２−イル、テトラリン−６−イル、４−ピペリジニルスルホニルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、５−フルオロインドール−２−イル、４，６−ジクロロインドール−２−イル、クロマン−３−イル、２−メチル−６−フルオロ−キノリン４−イル、２，７−ジメチル−キノリン３−イル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−クロロ−フェニル、ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン−６−イル、５−クロロ−ベンゾチオフェン−２−イル、１−フェニル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、２−（３’，５’−ジクロロフェニルオキシ）−フラン−５−イル、５−フルオロ−ベンゾチオフェン−２−イル、キノリン５−イル、２−メチル−キノリン４−イル、２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル、もしくは４−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２−イルから選択される、
化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．Ｚがチアゾール−２−イルもしくは１，２，４−チアジアゾール−５−イルであり；
ｂ．ＲＮが水素であり；
ｃ．Ｘ２が存在しないかもしくははＣ１−４アルキレンであり；
ｄ．Ｘ１が存在しないかもしくはＯであり；
ｅ．Ｔが、フェニル、ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン−５−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、キノリン４−イル、インドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２−イル、インドール−２−イル、ノルボルニル、フラン−２−イル、２−ナフチル、ベンゾチオフェン−３−イル、フェニル、キノリン７−イル、テトラリン−６−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、テトラリン−２−イル、クロマン−３−イル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル、キノリン５−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、インドール−５−イル、キノリン３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、キノリン２−イル、ベンゾ−［１，３］−ジオキソラン−５−イル、もしくはベンゾ−［１，３］ジオキソラン−４−イルから選択され、ここでＴは、３個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、アシル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、フェニルオキシもしくはフェニル（これは、３個までのハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ１−４アルコキシで必要に応じて置換される）から独立して選択される、
化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．Ｚがチアゾール−２−イルもしくは１，２，４−チアジアゾール−５−イルであり；
ｂ．ＲＮが水素であり；
ｃ．Ｘ２が存在しないかもしくはＣ１−４アルキレンであり；
ｄ．Ｘ１が存在しないかもしくはＯであり；
ｅ．Ｔが、４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、２，３−ジクロロフェニル、ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン−５−イル、５−フルオロベンゾチオフェン−２−イル、３，４−ジクロロフェニル、ベンゾフラン−２−イル、８−トリフルオロメチル−キノリン４−イル、２−クロロ−４−シアノフェニル、１−アシル−インドリン−２−イル、１−フェニル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２−メチル−４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２−イル、２−クロロフェニル、５−フルオロ−インドール−２−イル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、５−ブロモ−インドール−２−イル、４−クロロフェニル、１−ノルボルニル、２−メトキシ−４−クロロフェニル、５−（３’，５’−ジクロロフェニルオキシ）−フラン−２−イル、２−ナフチル、ベンゾチオフェン−３−イル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、キノリン７−イル、２−フルオロ−６−クロロフェニル、２−メチル−６−フルオロ−キノリン４−イル、５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、フェニル、３，４−ｄｉフルオロフェニル、４，６−ジクロロインドール−２−イル、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、５−クロロベンゾチオフェン−２−イル、２−メチル−キノリン４−イル、テトラリン−６−イル、２，６−ジメチルフェニル、ベンゾチオフェン−３−イル、８−メトキシ−テトラリン−２−イル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、クロマン−３−イル、３，４−ジシアノフェニル、２，６−ジメチル−４−シアノフェニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル、３−ジエチルアミノフェニル、キノリン５−イル、２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル、８−フルオロ−キノリン４−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−アミノカルボニル−フェニル、２，３−ジメチル−インドール−５−イル、３−シアノフェニル、７−ジメチル−キノリン３−イル、１−アシル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、４−メチル−キノリン２−イル、ベンゾ−［１，３］−ジオキソラン−５−イル、もしくは２，２−ジフルオロ−ベンゾ−［１，３］ジオキソラン−４−イルから選択される、
化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．Ｚがチアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イルであって、ここでＺは、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ１−４アルキル（これは、０〜３個のハロ置換基を有するフェニルで置換されている）で必要に応じて置換されており、好ましくは、Ｚが、チアゾール−２−イル、５−ベンジル−チアゾール−２−イル、５−（４’−クロロベンジル）−オキサゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−（２’−クロロベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イル、もしくは５−（２’，３’−ジクロロベンジル）−チアゾール−２−イルであり；
ｂ．ＲＮが水素であり；
ｃ．Ｘ２がＣ１−３アルキレンであり；
ｄ．Ｘ１がＯであるかもしくは存在せず；そして
ｅ．Ｔが、フェニルもしくは３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン２−イルであって、ここでＴが、２個までの置換基を有し、この置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され、好ましくは、Ｔが、２，４−ジクロロフェニルもしくは３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン２−イルである、
化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．Ｚが、チアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、２−ピラゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，５−チアジアゾール−４−イル、もしくは１，２，３，４−チアトリアゾール−５−イルから選択され、これらは、２個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｃ１−４アルキル、フェニル、もしくはハロから選択される。好ましいＺとしては、３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、２，５−ジメチル−１，２−ピラゾール−３−イル、５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，５−チアジアゾール−４−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−メチル−１，２−ピラゾール−３−イル、１，２，３，４−チアトリアゾール−５−イルが挙げられ；
ｂ．ＲＮが水素であり；
ｃ．Ｘ２が存在しないかもしくはＣ１−３アルキレンであり；
ｄ．Ｘ１が存在しないかもしくはＯであり；そして
ｅ．Ｔが、キノリニル、好ましくは、キノリン７−イル、ジハロ−置換型のフェニル、好ましくは、ジクロロフェニル、もしくはナフチル、好ましくは、１−ナフチルから選択される、
化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．Ｚが、チアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、または３−ｔ−ブチル−１，２−ピラゾール−５−イル（これは、Ｃ１−４アルキル、もしくはベンジルで必要に応じて置換されている）から選択され；
ｂ．ＲＮが水素であり；
ｃ．Ｘ２が存在しないかまたはＣ１−４アルキレンもしくはＣ１−４アルキレンであり；
ｄ．Ｘ１が存在しないかもしくはＯであり；
ｅ．Ｔが、フェニル、ナフチル、２，２，−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ノルボルニル、インドール−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン−５−イル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル、キノリニル、もしくは１，２，３，４−テトラリン−５−イル（これは、３個までの置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくは１−ピペリジルから選択される）から選択される、
化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．Ｚが、チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、４−メチル−ピリミジン−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、もしくは１−ベンジル−３−ｔ−ブチル−１，２−ピラゾール−５−イルから選択され；
ｂ．ＲＮが水素であり；
ｃ．Ｘ２が存在しないかまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−４アルキレンもしくはＣ１−４アルキレン（これらは、フェニルで必要に応じて置換されている）であり；
ｄ．Ｘ１が存在しないかもしくはＯであり；そして
ｅ．Ｔが、フェニル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ノルボルニル、インドール−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン−５−イル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル、キノリニル、または１，２，３，４−テトラリン−５−イル（これらは、必要に応じて３個までの置換基で置換されており、この置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される）から選択される、
化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．Ｚが、チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、４−メチル−ピリミジン−２−イル、もしくは１，２，４−トリアゾール−３−イルから選択され；
ｂ．ＲＮが水素であり；
ｃ．Ｘ２が存在しないか；またはＸ２が、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−４アルキルであり；
ｄ．Ｘ１が存在しないか；もしくはＸ１がＯであり；
ｅ．Ｔが、２，６−ジクロロフェニル、３−ジエチルアミノフェニル、２−メチル、４−フルオロフェニル、２−シアノフェニル、２−エトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−シアノフェニル、１−ナフチル、５−メトキシベンゾフラン−２−イル、６−クロロベンゾフラン−２−イル、２−メチル−５，７−ジクロロ−キノリン８−イル、２−ピペリジニル−フェニル、１，２，３，４−テトラリン−６−イル、２−ジメチル−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、２，６−ジフルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロ−６−クロロフェニル、３，５，−ジメチル−４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−フルオロ−３−メチル−６−クロロフェニル、イソキノリン５−イル、２，６−ジメトキシフェニル、４−エトキシフェニル、５−フルオロ−インドール−２−イル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロフェニル、１−メチル−５−クロロ−インドール−２−イル、２，３−ジフルオロフェニル、８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、２−トリフルオロメトキシフェニル、７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、もしくは２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニルである、
化合物を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＡ−ｉ、式ＩＩＢ−ｉ、式ＩＩＣ−ｉ、および式ＩＩＤ−ｉの化合物：
Figure 2007501804
Figure 2007501804
 を提供し、
ここでＴは、Ｘ２、Ｘ１、およびＴであり、これらは、上記で規定されるとおりである。
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩ：
Figure 2007501804
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：
ＺＮは、５〜７員の単環式環、不飽和もしくは芳香族の、複素環式環であり、これらの環は、４個までのヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択され；
各ＲＮは、独立して水素もしくはＣ１−４脂肪族（これは、２個までの置換基で必要に応じて置換され、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から選択される）であり；
Ｘ２は、Ｃ１−３脂肪族であり、これは、２個までの置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
ＴＮは、３〜１４員の単環式環系、二環式環系もしくは三環式環系、飽和環系、不飽和環系、または芳香族環系（５個までのヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される）であり；
ここでＺＮおよびＴＮは各々、独立してかつ必要に応じて４個までの置換基で置換されており、この置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
ここでスルホニルに結合されるフェニレン環は、３個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｒ１およびＲ２から選択され；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくはＯＲ６であるか；または
隣接する環原子の上の２つのＲ１は、一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ３は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、これらは、３個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
Ｒ５は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、これらは、３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、Ｈもしくは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は、２個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｈ、脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’から独立して選択され；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ），ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アミノ保護基である。
式ＩＩＩの特定の実施形態において、以下の化合物が除かれる：
ａ）両方のＲＮが水素である場合、ＴＮは、以下でない：
（ｉ）１，３−ジオン−イソインドール−２−イルであるか、４個までのハロ置換基で置換された１，３−ジオン−イソインドール−２−イルである；
（ｉｉ）
Figure 2007501804
 であり、ここでＲｍは、メチルもしくはフェニルである（これらは、４個までのハロで必要に応じて置換されている）；
（ｉｉｉ）
Figure 2007501804
 であり、ここでＷは、ＯもしくはＳであり、Ｒｏは、フェニルまたは置換型フェニルであり、
（ｉｖ）４−メチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−１−イル、
（ｖ）
Figure 2007501804
 （ｂ）両方のＲＮが水素である場合、以下の表Ｃの化合物は除かれる：
Figure 2007501804
Figure 2007501804
Figure 2007501804
Figure 2007501804
 ここでアスタリスクは、分子の残りへの炭素原子の結合点を示す。
特定の実施形態において、ＺＮは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
他の実施形態において、ＺＮは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
好ましくは、ＺＮは、式ｉ−ａである。
特定の実施形態において、ＺＮは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
特定の他の実施形態において、ＺＮは、以下
Figure 2007501804
 から選択される。
なお他の実施形態において、ＺＮは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
または、ＺＮは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
特定の実施形態において、ＺＮは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
他の実施形態において、ＺＮは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
一実施形態において、ＺＮは、Ｚについて上記で規定されるとおりである。
特定の実施形態において、ＲＮは水素である。または、ＲＮは、非置換型のＣ１−４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−、もしくはシクロプロピレンから選択される。
好ましくは、Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、もしくは−（ＣＨ２）３−から選択される。または、Ｘ２は、−ＣＨ２−である。
特定の実施形態において、ＴＮは、必要に応じて置換されているか、飽和であるか、不飽和であるか、もしくは芳香族の５〜６員の単環式環である。好ましくは、ＴＮは、３個までのヘテロ原子、好ましくは２個のヘテロ原子を有する５員環である。または、ＴＮは、２個までのヘテロ原子、好ましくは１個のヘテロ原子を有する６員環である。特定の好ましい実施形態において、ＴＮは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから選択される第２のヘテロ原子を有する。
他の実施形態において、ＴＮは、必要に応じて置換されているか、飽和であるか、不飽和であるか、もしくは芳香族の８〜１２員の二環式環である。
他の実施形態において、ＴＮは、１−ピロリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、１−アゼピニル、１−アゼパニル、１−インドリル、１−インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルから選択され、ここでこれらの環は、３個までの置換基で必要に応じて置換されている。好ましくは、ＴＮは、フェニル環に縮合され、ここでこのフェニル環は、３個までの置換基で必要に応じて置換されている。
別の実施形態によれば、ＴＮは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される必要に応じて置換された環である。
一実施形態に従って、ＴＮは、上記の式ｉもしくは式ｉｉであって、必要に応じて上記に提供されるように置換されている。または、ＴＮは、上記の式ｖもしくは式ｖｉであり、これらは必要に応じて、上記に提供されるように置換されている。または、ＴＮは、式ｖｉｉであり、必要に応じて、上記に提供されるように置換されている。
別の実施形態によれば、ＴＮは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される、必要に応じて置換された環である。
別の実施形態によれば、ＴＮは、上記の環ｖｉｉｉ〜ｘｘｉｉｉのいずれかであり、必要に応じて置換されたフェニル環にに縮合される。
別の実施形態によれば、ＴＮは、上記の環ｖｉｉｉ〜ｘｘｉｉｉのいずれかであり、必要に応じて、３個までの窒素原子を有する必要に応じて置換された６員の芳香族複素環式環に縮合される。好ましいこのような６員環としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジル、もしくはピリダジニルが挙げられる。
別の実施形態によれば、ＴＮは、以下：
Figure 2007501804
Figure 2007501804
 から選択される、必要に応じて置換された環である。
別の実施形態によれば、ＴＮは、上記の環ｘｘｉｉｉ〜ｘｘｘのいずれかであり、必要に応じて置換されたフェニル環に必要に応じて縮合される。
別の実施形態によれば、ＴＮは、上記の環ｘｘｉｉｉ〜ｘｘｘのいずれかであり、必要に応じて、３個までの窒素原子を有する必要に応じて置換された６員の芳香族複素環式環に縮合される。好ましいこのような６員環としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジル、もしくはピリダジニルが挙げられる。
ＴＮ上の好ましい置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。
一実施形態において、スルホニル基に結合されるフェニレン環は、２個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される。
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．ＺＮは、チアゾール−２−イルであり；
ｂ．ＲＮは水素であり；
ｃ．Ｘ２は、Ｃ１−４アルキレン、好ましくは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；そして
ｄ．ＴＮは、インドール−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、インドリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、もしくは５−ベンジリデン−チアゾリジン−２，４−ジオン−３−イルから選択され、これらは、３個までの置換基で必要に応じて置換され、この置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、もしくはシアノから独立して選択される、
化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．ＺＮは、チアゾール−２−イルであり；
ｂ．ＲＮは水素であり；
ｃ．Ｘ２は、Ｃ１−４アルキレン、好ましくは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；そして
ｄ．ＴＮは、４−フルオロ−インドール−１−イル、６−クロロ−インドール−１−イル、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、５−エチル−インドール−１−イル、４−フルオロ−インドール−１−イル、インドール−１−イル、５−メチル−インドール−１−イル、５−フルオロ−インドリン−１−イル、７−クロロ−インドール−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、２−メチル−インドリン−１−イル、５−クロロ−インドリン−１−イル、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、５−フルオロ−６−クロロ−インドール−１−イル、４−メチル−インドール−１−イル、４−クロロ−６−メトキシ−インドール−１−イル、２−メチル−インドール−１−イル、２，３−ジメチル−インドール−１−イル、もしくは５−（４’−フルオロ−ベンジリデン）−３−メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン−３−イルから選択される、
化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下：
ａ．ＺＮは、チアゾール−２−イルであり；
ｂ．ＲＮは水素であり；
ｃ．Ｘ２は、Ｃ１−３アルキレン、好ましくは−ＣＨ２−であり；
ｄ．ＴＮは、インドール−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、５−メチル−インドール−１−イル、６−クロロインドリン−１−イル、６−クロロ−インドール−１−イル、６−フルオロ−インドール−１−イル、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、４−フルオロ−インドール−１−イル、５−フルオロ−インドール−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジニル、５−シアノ−インドール−１−イル、５−エチル−インドール−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、６−トリフルオロメチル−インドール−１−イル、５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、５−クロロインドリン−１−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、３−シアノ−インドール−１−イル、３−メチル−インドール−１−イル、２−メチル−６−フルオロ−キノリン４−イル、５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、４−メチル−インドール−１−イル、５，６−ジクロロ−インドール−１−イル、６−メチルインドール−１−イル、４，６−ジクロロインドール−１−イル、４−メトキシ−インドール−１−イル、５−メトキシ−インドール−１−イル、７−フルオロ−インドール−１−イル、５−フルオロ−インドリン−１−イル、５−（４’−フルオロ−ベンジリデン）−１，３−チオラン−２，４−ジオン−３−イル、２，３−ジメチル−インドール−１−イル、７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、７−エチル−インドール−１−イル、もしくは２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イルから選択される、
化合物を提供する。
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶ：
Figure 2007501804
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し；
ここで：
ＺＭは、５〜７員の単環式環、不飽和もしくは芳香族の、複素環式環であり、これらの環は、４個までのヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択され；
各ＲＮは、独立して水素もしくはＣ１−４脂肪族（これは、２個までの置換基で必要に応じて置換されており、ｒこの置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から選択される）であり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲＮであり；
Ｘ２は、Ｃ１−３脂肪族であり、これは、２個までの置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される；
ＴＭは、８〜１４員の芳香族もしくは非芳香族の二環式環もしくは三環式環であり、これらの環は、０〜５個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）ＳＯ２から選択され；
ここでスルホニルに結合されるフェニレン環は、３個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｒ１およびＲ２から選択され；
ここでＺＭおよびＴＭは各々、独立してかつ必要に応じて４個までの置換基で置換されており、この置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくはＯＲ６であるか；または
隣接する環原子の上の２個のＲ１は、一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ３は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、これらの環は、必要に応じて３個までの置換基で置換されて、この置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
Ｒ５は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、これらの環は、必要に応じて３個までのＲ１置換基で置換されており；
Ｒ６は、Ｈもしくは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、２個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｈ、脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’ から独立して選択され；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ），ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アミノ保護基である。
式ＩＶの一実施形態において、以下の化合物は、除かれる：
（ａ）Ｚが、必要に応じて置換されたピリミジニルもしくはチアゾリルであり、両方のＲ６が水素であり、Ｘ１がＮＨである場合、Ｔは、必要に応じて置換されたアダマンチルではなく；
（ｂ）Ｚは、必要に応じて置換された、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、もしくはチアゾリルであり、両方のＲ６が水素であり、Ｘ１がＮＨである場合、Ｔは、以下：
Figure 2007501804
 ではなく、これは、２個までのハロ原子で必要に応じて置換されており；
（ｃ）両方のＲ６が水素であり、Ｘ１がＮＨである場合、Ｔは、１−ナフチルでも、２−ナフチルでも、７−ヒドロキシナフト−１−イルでもなく；
（ｄ）Ｚがピリミジニル、５−メチルイソオキサゾリル、もしくはピリジルであり、両方のＲ６が水素であり、Ｘ１がＮＨである場合、Ｔは、置換型プリニルではなく；そして
（ｅ）Ｚがチアゾール−２−イルであり、両方のＲ６が水素であり、Ｘ１がＮＨで亜場合、Ｔは、置換型３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン−７−イルではない。
一実施形態において、Ｘ１はＯである。または、Ｘ１はＳである。またはＸ１はＮＲＮである。
一実施形態において、各ＲＮは、独立して水素である。または、各ＲＮは独立してＣ１−４アルキルである。
特定の実施形態において、ＺＭは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
他の実施形態において、ＺＭは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
好ましくは、ＺＭは式ｉ−ａである。
他の実施形態において、ＺＭは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
なお他の実施形態において、ＺＭは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
または、ＺＭは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
特定の実施形態において、ＺＭは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
特定の他の実施形態において、ＺＭは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
または、ＺＭは、以下：
Figure 2007501804
 から選択される。
一実施形態において、ＺＭは、Ｚについて上記に規定されるとおりである。
特定の実施形態において、ＲＮは水素である。または、ＲＮは非置換型のＣ１−４アルキルである。
別の実施形態において、ＺＭは、必要に応じて置換された５〜６員の単環式環である。
一実施形態において、Ｘ１はＮＨである。または、Ｘ１はＯである。
特定の実施形態において、ＴＭは、フェニルもしくはナフチルであり、これらは、３個までの置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。
他の実施形態において、ＴＭは、以下：
Figure 2007501804
 から選択され、
ここでＴＭは、３個までの置換基で必要に応じて置換され、この置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。
または、ＴＭは、以下：
Figure 2007501804
 から選択され、ここでＴＭは、３個までの置換基で必要に応じて置換され、この置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。
または、ＴＭは、以下から選択される三環式環である：
ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、もしくはフェノキサジニル、フルオレニル、アントラセニル、もしくはフェノキサジニル。
特定の実施形態において、この置換基は、オキソ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。
式（ＩＩＡ−ｉ）の一実施形態において：
ａ．Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
ｂ．Ｘ１は、ＯもしくはＳであり；そして
ｃ．Ｔは、８−トリフルオロメチルキノリン４−イル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、１−ナフチル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、６−フルオロ−２−メチル−キノリン４−イル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン−６−イル、１−フェニル−テトラゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル、３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２−イル、キノリン２−イル、イソキノリン５−イル、キノリン７−イル、もしくは３，５−ジメチル−４−シアノフェニルから選択される。
式（ＩＩＢ−ｉ）の一実施形態において：
ａ．Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ｂ．Ｔは、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１−イル、もしくは３−（ｔ−ブチルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２−イルから選択される。
式（ＩＩＣ−ｉ）の一実施形態において、Ｔは、４，６−ジクロロインドール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、１−ナフチル、２−メチル−６−フルオロキノリン４−イル、５−フルオロ−インドール−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、ベンゾピラン−３−イル、３−ブロモ−４−メチルフェニル、２−（フラン−２−イル）−キノリン４−イル、Ｎ−メチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、５−フルオロ−ベンゾチオフェン−２−イル、２−メチル−キノリン４−イル、６−クロロ−インドール−２−イル、６−ブロモ−インドール−２−イル、２−フェニル−５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル、Ｎ，６−ジメチル−インドール−２−イル、もしくは５−３，５，ジクロロフェノキシ−フラン−２−イルから選択される。
式（ＩＩＡ−ｉ）の一実施形態において：
ａ．Ｘ２はＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２、もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；
ｂ．Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨであり；そして
ｃ．Ｔは、３個までの置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり、この置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される。
一実施形態において、Ｘ１はＯである。または、Ｘ１はＳである。または、Ｘ１はＮＨである。
式（ＩＩＩＡ−ｉ）の一実施形態において、：
ａ．Ｘ２はＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２、もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；
ｂ．Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨであり；そして
ｃ．Ｔは、キノリン４−イル、キノリン５−イル、キノリン６−イル、キノリン７−イル、キノリン８−イル、イソキノリン１−イル、１−ナフチル、２−ナフチル、５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、インダン−１−オン−４−イル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、インドール−４−イル、４−メチル−クロメン−２−オン−７−イル、インドール−５−イル、ベンゾ−［１，２，３］−トリアジン−４−イル、もしくはベンゾイミダゾール−２−イルであり、ここでＴは、３個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される。
式（ＩＩＩＡ−ｉ）の別の実施形態において：
ａ．Ｘ２はＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２、もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；
ｂ．Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨであり；そして
ｃ．Ｔは、キノリン５−イル、２−ナフチル、５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−６−イル、８−フルオロキノリン４−イル、２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル、７−トリフルオロメチル−キノリン４−イル、インダン−１−オン−４−イル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、イソキノリン１−イル、インドール−４−イル、５，７−ジクロロ−２−メチルキノリン８−イル、７−クロロ−キノリン４−イル、４−メチル−クロメン−２−オン−７−イル、キノリン８−イル、５−クロロ−キノリン８−イル、インドール−５−イル、キノリン６−イル、ベンゾ−［１，２，３］−トリアジン−４−イル、７−フルオロ−キノリン４−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、もしくは２−メチル−キノリン８−イルである。
代替的実施形態によれば、本発明は、式（Ｖ）：
Ｔ１−−Ｌ１１-Ａ−−Ｌ２２-Ｚ；
を有する化合物を提供し、
ここで：
Ｔ１は、８〜１４員の芳香族もしくは非芳香族の二環式環もしくは三環式環であり、これらの環は、０〜５個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳＯ２から選択され；
Ｌ１１は、−（Ｘ１）ｐ−（ＣＨＲ１）ｒ−（Ｘ２）−Ｒｙであり；
ここで：
ｐは０もしくは１であり；
ｒは０もしくは１であり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲｘであって、ここでＲｘはＨもしくはＲ２であり；
Ｘ２はＲ２であり；
Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−であり；
Ｌ２２は、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（ＯＲ５）、もしくはＮ（ＯＲ６）であり；
Ａは、０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式芳香族環であり；
Ｚは２−チアゾリルであり；
ここでＴ１、Ａ、およびＺの各々は、４個までの適切な置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは０、１もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくはＯＲ６であるか；または
隣接する環原子の上の２個のＲ１は、一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される；
Ｒ３は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、これらの環は、３個までの置換基で必要に応じて置換されて、この置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５から独立して選択され；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
Ｒ５は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、これらの環は、３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、Ｈもしくは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、２個までの置換基で必要に応じて置換されて、Ｈ、脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｚから独立して選択され；
Ｚは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、Ｎ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−脂肪族、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アミノ保護基である。
式Ｖの一実施形態において、以下：
（ｉ）Ｌ２２が、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、もしくはＮＲ６Ｃ（Ｏ）である場合；
Ａが、０〜４個までのヘテロ原子で必要に応じて置換された５〜６員の単環式芳香族環であり、この置換基は、Ｎ、Ｓ、もしくはＯから独立して選択され；
Ｘ２が、必要に応じて置換されたメチレンもしくはエチレンであり；
Ｔ１が、０〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された縮合芳香族二環式環系であり、このヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される場合；
ｒは１である；
（ｉｉ）Ｌ２２が、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、もしくはＮＲ６Ｃ（Ｏ）であり；
Ａが、０〜４個のヘテロ原子で必要に応じて置換された５〜６員の単環式芳香族環であり、このヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、もしくはＯから独立して選択され；
ｐが１であり；
Ｘ２が、必要に応じて置換された、メチレンメチレン、エチレン、もしくはプロピレンであり；
Ｔ１が、０〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された縮合芳香族二環式環系であり、このヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される場合；
Ｘ１は、ＯでもＳでもない；
（ｉｉｉ）Ｌ１１が−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ａはフェニレンであり；
Ｌ２２が−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−である場合；
Ｔ１は、以下：
Figure 2007501804
 のいずれでもなく、
（ｉｖ）Ｌ１１が−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ａがフェニレンであり；
Ｌ２２が−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−である場合；
Ｔ１は、以下：
Figure 2007501804
 のいずれでもなく、ここでＢは、水素、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、ベンジル、もしくはフェニルエチルである。
式（Ｖ）中のＬ１１、Ｌ２２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の好ましい実施形態は、式（Ｉ）について上記で規定されるとおりである。
好ましい実施形態によれば、Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−である。
好ましい実施形態によれば、Ｔ１は、８〜１４員の芳香族もしくは非芳香族の二環式環もしくは三環式環であり、これらの環は、０個のヘテロ原子を有する。より好ましくは、Ｔ１は、ナフチルである。または、Ｔ１は、アントラセニルである。代替的より好ましい実施形態によれば、Ｔ１は、テトラリニルもしくはデカリニルである。
好ましい実施形態によれば、Ｔ１は、８〜１４員の芳香族もしくは非芳香族の二環式環もしくは三環式環であり、これらの環は、５個までのヘテロ原子、好ましくは１個または２個のヘテロ原子を有する。より好ましくは、Ｔ１は、８〜１４員の芳香族二環式環であり、この環は、５個までのヘテロ原子を有する。またはＯｒ、Ｔ１は、８〜１４員の非芳香族二環式環であり、この環は、５個までのヘテロ原子を流する。例示的二環式環としては、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリニル（ｎａｐｈｔｈｙｌｉｒｉｎｙｌ）、もしくはプテリジニルが挙げられる。
別の好ましい実施形態によれば、Ｔ１は、８〜１４員の非芳香族三環式環であり、この環は、５個までのヘテロ原子を有する。または、Ｔ１は、８〜１４員の芳香族三環式環であり、この環は、５個までのヘテロ原子を有する。例示的な三環式環としては、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサニル（ｐｈｅｎｏｘａｉｎｙｌ）、もしくはカルバゾリルが挙げられる。
式（ＩＩ）の好ましい実施形態によれば、Ａはフェニルである。
式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態によれば、Ａは、１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族環である。より好ましくは、Ａは、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族環である。例示的な環としては、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チアフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、もしくはピロリルが挙げられる。
図１は、本発明の例示的な化合物を記載する。
本発明の化合物は、当該分野で周知の方法によって容易に調製され得る。式（Ｉ）の特定の化合物を合成するための例示的な方法は、以下のスキームに例示される。
（スキーム１：）
Figure 2007501804
 上記のスキーム１において、Ｒｙがアミド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）である式（Ｉ）の化合物の合成が、例示される。式（ＡＡ）の化合物を、式（ＢＢ）のアミン（ここでＴ１、Ｘ１、Ｘ２、ｐ、ｑ、Ａ、Ｌ２、およびＺが式（Ｉ）中に規定される意味を有する）とカップリングする。ＬＧは、任意の適切な脱離基である。スキーム１の方法において有用な適切な脱離基は、当該分野で周知である。例えば、「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１を参照のこと。
スキームＡ：
Figure 2007501804
 室温（ｒｔ）で、ピリジンおよびＤＣＭ中でｉおよびｉｉとを反応させると（工程ａ）、ＩＡを得る。
スキームＢ：
Figure 2007501804
 還流条件下でＣＤＩとＤＭＡを使用してか、またはマイクロ波条件下で２００℃でのピリジン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、または室温においてＣＨ３ＣＮ中でＢＯＰとＴＥＡを使用して、ｉとｉｉとをカップリングさせると（工程ａ）、ＩＡを得る。
以下のスキームにおいて、Ｒ６は、ＲＮについて規定されるとおりである。
スキームＣ：スキームＣは、式ＩＡの化合物についての代替的合成を提供する。
Figure 2007501804
 還流条件下でＣＤＩとＤＭＡを使用してか、またはマイクロ波条件下で２００℃でのピリジン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、またはＤＣＭ中のイソブチルクロロカーボネートとＴＥＡを使用して、ｉとアニリンとをカップリングさせると（工程ａ）、ｉｉを得る。還流条件下で中間体ｉｉとＣｌＳＯ３Ｈとを反応させると（工程ｂ）、ｉｖを得る。０℃でｉｉとＣｌＳＯ３Ｈとを反応させると（工程ｃ）、中間体ｉｉｉを得る。マイクロ波条件下で２００℃でのピリジン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、または室温でＣＨ３ＣＮ中のＢＯＰとＴＥＡを使用して、中間体ｉとアミノスルホン酸とをカップリングさせると（工程ｄ）、ｉｉｉを得る。中間体ｉｉｉとＳＯ２Ｃｌとを反応させると（工程ｅ）、ｉｖを得る。あるいは、マイクロ波条件下で１２０℃での中間体ｉｉｉと、アセトン中での塩化シアヌルおよびＴＥＡとを反応させると（工程ｅ）、ｉｖを得る。室温でｉｖとピリジン中の種々のアミンとを反応させると（工程ｆ）、ＩＡを得る。
スキームＤ：スキームＤは、スキームＡおよびスキームＢに有用な中間体を提供する。
Figure 2007501804
 室温で中間体ｉとピリジン中のアミンとを反応させると（工程ａ）、ｉｉを得る。還流条件下で、中間体ｉｉと１０％ ＨＣｌ中のスズとを反応させると（工程ｂ）、ｉｉｉを得る。ｉｖとピリジン中のアミンとを反応させ（工程ｃ）、続いて１０％ ＮａＯＨで処理すると、ｉｉｉを得る。
スキームＥ：スキームＥは、式ＩＩＡの化合物についての合成を提供する。
Figure 2007501804
 室温でピリジンおよびＤＣＭ中でｉおよびｉｉを反応させると（工程ａ）、ｉｖを得る。還流条件下でＣＤＩとＤＭＡを使用してか、またはマイクロ波条件下で、２００℃でピリジン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、または室温でＣＨ３ＣＮ中のＢＯＰとＴＥＡを使用して、ｉとｉｉｉとをカップリングさせると（工程ｂ）、ｉｖを得る。アルキル化条件下で、ｉｖおよびｖとを反応させると（工程ｃ）、ＩＩＡを得る。これらのアルキル化条件は、室温条件下で、マイクロ波条件下で、および還流条件下で、塩基としてのＮａＨおよびＫ２ＣＯ３、溶媒としてのＤＭＦ、ＤＭＳＯ、およびＴＨＦを含む。
スキームＦ：スキームＦは、スキームＡ〜Ｃ、Ｅに有用な中間体を提供する。
Figure 2007501804
 アルキル化条件下で、ｉおよびｉｉを反応させると（工程ａ）、中間体ｉｉｉを得る。これらのアルキル化条件は、塩基としてのＮａＨおよびＫ２ＣＯ３を含み、ＮａＩが添加され得る。溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、およびＴＨＦが挙げられ、反応条件としては、室温条件、マイクロ波条件、および還流条件が挙げられる。Ｈ２ＯおよびＮａＯＨ中でｉおよびｉｉとを反応させると（工程ｃ）、中間体ｉｖを得る。２Ｎ ＮａＯＨを使用してか、またはマイクロ波条件下でＤＭＡ中のＨ２Ｏを使用して、中間体ｉｉｉを反応させると（工程ｂ）、ｉｖを得る。ｉｖを塩化オキサリルまたは塩化チオニルで処理すると、ｖを得る。
スキームＧ：スキームＧは、式ＩＩＢの化合物の合成を提供する。
Figure 2007501804
 還流条件下でＣＤＩとＤＭＡを使用してか、またはマイクロ波条件下で２００℃でピリジン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、または室温でＣＨ３ＣＮ中のＢＯＰとＴＥＡを使用して、ｉおよびｉｉをカップリングさせると（工程ａ）、ＩＩＢを得る。室温でピリジンとＤＣＭ中のｉおよびｉｉｉとを反応させると（工程ａ）、ＩＩＢを得る。
スキームＨ：スキームＨは、式ＩＩＢの化合物への代替的合成を提供する。
Figure 2007501804
 還流条件下でＣＤＩとＤＭＡを使用してか、またはマイクロ波条件下で２００℃でピリジン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、またはＤＣＭ中のイソブチルクロロカーボネートとＴＥＡを使用して、ｉとアニリンとをカップリングさせると（工程ａ）、ｉｉを得る。還流条件下で中間体ｉｉとＣｌＳＯ３Ｈとを反応させると（工程ｂ）、ｉｖを得る。ｉｉとＣｌＳＯ３Ｈとを０℃で反応させると（工程ｃ）、中間体ｉｉｉを得る。マイクロ波条件下で２００℃でピリジン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、または室温でＣＨ３ＣＮ中のＢＯＰとＴＥＡを使用して、中間体ｉとアミノスルホン酸とをカップリングさせると（工程ｄ）、ｉｉｉを得る。中間体ｉｉｉとＳＯ２Ｃｌとを反応させると（工程ｅ）、ｉｖを得る。あるいは、マイクロ波条件下で、１２０℃で中間体ｉｉｉと、アセトン中の塩化シアヌルおよびＴＥＡとを反応させると（工程ｅ）、ｉｖを得る。室温でピリジン中のｉｖと種々のアミンとを反応させると（工程ｆ）、ＩＩＢを得る。
スキームＩ：スキームＩは、式ＩＩＣの化合物についての合成を提供する。
Figure 2007501804
 還流条件下でＣＤＩとＤＭＡを使用してか、またはマイクロ波条件下で２００℃でピリジン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、または室温でＣＨ３ＣＮ中のＢＯＰとＴＥＡを使用して、ｉおよびｉｉをカップリングさせると（工程ａ）、ＩＩＣを得る。室温でピリジンとＤＣＭ中のｉおよびｉｉｉを反応させると（工程ａ）、ＩＩＣを得る。
スキームＪ：スキームＪは、式ＩＩＣの化合物についての代替的合成を提供する。
Figure 2007501804
 還流条件下で、ＣＤＩとＤＭＡを使用してか、またはマイクロ波条件下で２００℃でピリジン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、またはＤＣＭ中のイソブチルクロロカーボネートとＴＥＡを使用して、ｉとアニリンとをカップリングさせると（工程ａ）、ｉｉを得る。還流条件下で中間体ｉｉとＣｌＳＯ３Ｈとを反応させると（工程ｂ）、ｉｖを得る。ｉｉとＣｌＳＯ３Ｈとを０℃で反応させると（工程ｃ）、中間体ｉｉｉを得る。マイクロ波条件下で２００℃でピリジン中のＨＡＴＵとＴＥＡを使用してか、または室温でＣＨ３ＣＮ中のＢＯＰとＴＥＡを使用して、中間体ｉとアミノスルホン酸とをカップリングさせると（工程ｄ）、ｉｉｉを得る。中間体ｉｉｉとＳＯ２Ｃｌとを反応させると（工程ｅ）、ｉｖを得る。あるいは、マイクロ波条件下で１２０℃で、中間体ｉｉｉとアセトン中の塩化シアヌルおよびＴＥＡとを反応させると（工程ｅ）、ｉｖを得る。室温でｉｖとピリジン中の種々のアミンとを反応させると（工程ｆ）、ＩＩＢを得る。
スキームＫ：スキームＫは、式ＩＩＤの化合物についての合成を提供する。
Figure 2007501804
 加熱しながら、中間体ｉと、ＰｈＣＨ３中の２０％ ジホスゲンおよびＴＥＡとを反応させると（工程ａ）、ｉｉを得る。ｉｉとｉｉｉとを反応させると（工程ｂ）、ＩＩＤを得る。
スキームＬ：スキームＬは、式ＩＩＤの化合物についての代替的合成を提供する。
Figure 2007501804
 ＴＥＡ／ＣＨ３ＣＮ中で中間体ｉとｉｉとを反応させると（工程ａ）、化合物ＩＩＤを得る。
スキームＭ：スキームＭは、式ＩＩＤの化合物についての代替的合成を提供する。
Figure 2007501804
 室温でＴＨＦ中で中間体ｉとｉｉとを反応させると（工程ａ）、中間体ｉｉｉを得る。室温でピリジン（ｙｒｉｄｉｎｅｓ）中で中間体ｉｉｉを種々のアミンで処理すると（工程ｂ）、ＩＩＤを得る。
スキームＮ：スキームＮは、式ＩＩＩの化合物についての合成を提供する。
Figure 2007501804
 アルキル化条件下でｉおよびｉｉを反応させると（工程ａ）、ＩＩＩを得る。これらのアルキル化条件としては、塩基としてのＮａＨおよびＫ２ＣＯ３が挙げられ、ＮａＩが添加され得る。溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、およびＴＨＦが挙げられ、反応条件としては、室温条件、マイクロ波条件、および還流条件が挙げられる。当業者は、上記のスキームに加えて、当該分野で公知の類似の方法が、本発明の他の化合物を合成するために容易に使用され得ることを認識する。
上記で議論されるように、本発明は、電位開口型のナトリウムイオンチャネルのインヒビターである、本発明の化合物を提供し、従って、本発明の化合物は、以下が挙げられるが、これらに限定されない疾患、障害、および状態の処置のために有用である：急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、もしくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安および鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、ならびに失禁。よって、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここでこれらの組成物は、本明細書に記載される化合物のいずれかを含み、必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、必要に応じて、１種以上の他の治療剤をさらに含む。
本発明の特定の化合物が、処置のために遊離形態で存在し得るか、または適切な場合、その薬学的に受容可能な誘導体として存在することもまた認識される。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、または任意の他の付加物もしくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されず、これらの誘導体は、これらを必要とする患者への投与の際に、直接的もしくは間接的に、本明細書で別に記載される化合物、またはそれらの代謝産物もしくは残留物を提供し得る。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、正常な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させるために適切であり、かつ妥当な利益／リスク比と釣り合っている塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の任意の非毒性塩、もしくは本発明の化合物のエステルの塩を意味し、これらの塩は、レシピエントへの投与の際に、直接的にまたは間接的にかのいずれかで、本発明の化合物またはその阻害性の活性代謝産物もしくは残留物を提供し得る。本明細書で使用される場合、用語「その阻害性の活性代謝産物もしくは残留物」は、その代謝産物もしくは残留物がまた、電位開口型のナトリウム右イオンチャネルにインヒビターであることを意味する。
薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（本明細書に参考として援用される）において薬学的に受容可能な塩を詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸および有機酸および塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な、非毒性の酸付加塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）で形成されるか、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）で形成されるアミノ基の塩、または当該分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロ硫酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物が、このような四級化により得られ得る。代表的なアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合、対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネート）を使用して形成される、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
上記で議論されるように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、もしくはビヒクルをさらに含み、これらとしては、本明細書で使用される場合、望まれる特定の投薬形態に適している場合、あらゆる全ての溶媒、希釈剤、もしくは他の液体ビヒクル、分散補助物質もしくは懸濁補助物質、界面活性剤、等張化剤、濃化剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を処方する際に使用される種々のキャリア、およびその調製のための公知の技術を開示する。例えば、あらゆる望ましくない生物学的硬化を生じるか、もしくは別に薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することで、従来のキャリア媒体が本発明の化合物と不適合である範囲を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る材料のいくつかの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝化物質（例えば、リン酸、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；澱粉（例えば、とうもろこしデンプンおよびジャガイモ澱粉）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤用の蝋）；油（例えば、落花生油、綿実油；紅花油；ごま油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油）；グリコール；例えば、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性の適合性の滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤。これらの材料はまた、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。
なお別の局面において、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、もしくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛ｓ、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安および鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、または失禁の処置またはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、その必要がある被験体に、有効量の化合物、もしくは化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。特定の好ましい実施形態において、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、もしくは炎症性疼痛の処置もしくはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、その必要がある被験体に、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。本発明の特定の実施形態において、化合物もしくは薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、もしくは炎症性疼痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安および鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、または失禁のうちの１以上を処置するかまたはこれらの重篤度を軽減するために有効な量である。
本発明の方法に従って、化合物および組成物は、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、もしくは炎症性疼痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安および鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、または失禁のうちの１以上を処置するかまたはこれらの重篤度を軽減するために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および前進的な状態、感染の重篤度、特定の因子、その投与様式などに依存して、被験体の間で変動する。本発明の化合物は、好ましくは、投与しやすさおよび投薬量の均一性のために、投薬単位形態に処方される。表現「投薬単位形態」とは、本明細書で使用される場合、処置される被験体に適切な薬剤の物理的に別個の単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の合計の１日の使用は、正常な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者もしくは生物にとって特定の有効な用量レベルは、医学分野で周知の種々の要因（処置される障害およびその障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、前進的な健康状態、性別および食餌；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；その使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物などの要因が挙げられる）に依存する。用語「患者」とは、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重篤度に依存して、経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏、もしくは点滴剤によるような）、口内に、経口スプレーもしくは経鼻スプレーとして、などで投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１日あたり、１日に１回以上、望ましい治療効果を得るために、被験体体重について約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、この液体投薬形態は、当該分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水もしくは他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口用組成物はまた、補助薬（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、ならびに芳香剤）を含み得る。
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁液または滅菌注射用油性懸濁液）は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って処方され得る。滅菌注射用調製物はまた、非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の非毒性の滅菌用注射溶液、懸濁物またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であり得る。使用され得る、受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液（米国薬局方）および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的で、任意の刺激が少ない不揮発性油が、使用され得、これらの油としては、合成ものグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射物の調製において使用される。
注射用処方物は、例えば、最近保持フィルタによる濾過によって、または滅菌固体組成物の形態中に滅菌剤（使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散させ得る）を組み込むことによって、滅菌され得る。
本発明の化合物の効果を長くするために、皮下注射もしくは筋肉内注射から、この化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性材料もしくは無定形材料の液体懸濁物の使用によって達成され得る。そこで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、続いて、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された化合物形態の遅延型吸収は、油ビヒクル中に化合物を溶解もしくは懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって形成される。化合物：ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に依存して、化合物の放出速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用処方物はまた、身体組織と適合性のリポソームもしくはマイクロエマルジョン中に化合物を閉じこめることによって調製される。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、適切な被刺激性賦形剤もしくはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックス）（これらは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、よって、直腸腔もしくは膣腔で融解し、活性化合物を放出する）とを混合することによって調製され得る坐剤である。
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、この活性化合物は、少なくとも１種の不活性な、薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤もしくは増量剤（例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアガム）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天−−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉もしくはとうもろこし澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウム）、ｅ）液剤遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ）、ならびにｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、この投薬形態はまた、緩衝化剤を含み得る。
類似の型の固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖（ｍｉｌｋ ｓｕｇａｒ）ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質充填ゼラチンカプセル剤および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用され得る。この錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよび殻（例えば、腸溶性コーティングおよび医薬品処方分野において周知の他のコーティング）により調製され得る。これらは、必要に応じて不透明化剤を含み得、活性成分を、腸経路の特定の部分において、最適には、遅延された様式で、これのみをまたは優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋め込み用組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。類似の型の固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖（ｍｉｌｋ ｓｕｇａｒ）ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質充填ゼラチンカプセルおよび硬質充填ゼラチンカプセル中で充填剤として使用され得る。
活性化合物はまた、上記のように、１種以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態である。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤のこの固体投薬形態は、コーティングおよび殻（例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品処方分野で周知の他のコーティング）により調製され得る。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースもしくは澱粉）と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の実施のように、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、錠剤形成の滑沢剤および他の錠剤形成補助物質（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース））を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合に、この投薬形態はまた、緩衝化剤を含み得る。これらは、必要に応じて不透明化剤を含み得、活性成分を、腸経路の特定の部分において、最適には、遅延された様式で、これのみをまたは優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋め込み用組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。
本発明の化合物の局所的投与もしくは経皮的投与のための投薬形態としては、軟膏、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、散剤、液剤、スプレー、吸入剤もしくはパッチが挙げられる。この活性成分は、薬学的に受容可能なキャリアと滅菌条件下で、および必要であり得る場合、任意の必要とされる保存剤もしくは緩衝化剤と混合される。眼科用処方物、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であると企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、このパッチは、身体への化合物の制御された送達を提供し得るというさらなる利点を有する。このような投薬形態は、適切な媒体中に化合物を溶解もしくは分散させることによって調製される。吸収賦活薬（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）はまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増すために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはふぇる中に化合物を分散させるかのいずれかによって、制御され得る。
上記で一般的に記載されるように、本発明の化合物は、電位開口型のナトリウムイオンチャネルもしくはカルシウムチャネル、好ましくはＮ型カルシウムチャネルのインヒビターとして使用される。一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａｖ２．２のうちの１以上のインヒビターであり、よって、いかなる特定の理論にも束縛されることは望まないが、化合物および組成物は、疾患、状態、もしくは障害（ここでＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａｖ２．２のうちの１種以上の活性化もしくは過剰な活性が、これらの疾患、状態、もしくは障害に影響を及ぼしている）を処置もしくはこれらの重篤度を軽減させるために特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａｖ２．２の活性化もしくは過剰な活性が、特定の疾患、状態、もしくは障害に影響を及ぼしている場合、その疾患、状態、もしくは障害は、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８もしくはＮａＶ１．９が媒介する疾患、状態もしくは障害」または「Ｃａｖ２．２が媒介する状態もしくは障害」としても言及される。従って、別の局面において、本発明は、疾患、状態、もしくは障害（ここでＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａｖ２．２のうちの１種以上の活性化もしくは過剰な活性がこの疾患状態に影響を及ぼす）を処置もしくはその重篤度を軽減するための方法を提供する。
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａｖ２．２のインヒビターとしての、本発明において利用される化合物の活性は、以下の実施例に一般的に記載される方法に従って、または当業者に利用可能な方法に従ってアッセイされ得る。
特定の例示的実施形態において、本発明の方法は、ＮａＶ１．８のインヒビターとして使用される。他の実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８およびＣａｖ２．２のインヒビターとして有用である。なお他の実施形態において、本発明の化合物は、Ｃａｖ２．２のインヒビターとして有用である。
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物が、併用療法において使用され得る、すなわち、この化合物および薬学的に受容可能な組成物が、１種以上の他の望ましい治療手順もしくは医療手順と同時に、その前に、またはその後に投与され得ることもまた認識される。併用レジメンにおいて使用する治療（治療剤もしくは手順）の特定の組み合わせは、望ましい治療および／または手順の適合性、ならびに達成されるべき望ましい治療効果を考慮する。採用される治療が同じ障害について望ましい効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、またはそれらが異なる効果（例えば、任意の有害な効果の制御）を達成し得ることを認識する。本明細書で使用される場合、さらなる治療剤（これは、特定の疾患、もしくは状態を処置もしくは予防するために通常投与される）は、「処置されている疾患もしくは状態について適切」として知られている。
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性薬剤としてその治療剤を含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本明細書に開示される組成物におけるさらなる治療剤の量は、唯一の治療的に活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
さらなる薬剤の例としては、オピオイド、ＣＯＸ−２インヒビター、局所麻酔剤、三環式抗鬱剤、ＮＭＤＡモジュレーター、カンナビノイドレセプターアゴニスト、Ｐ２Ｘファミリーモジュレーター、ＶＲ１アンタゴニスト、およびサブスタンスＰアンタゴニストが挙げられる。
本発明の化合物もしくはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療用デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、すてんとおよびカテーテル）をコーティングするための組成物に組み込まれ得る。従って、本発明は、別の局面において、移植可能なデバイスをコーティングための、上記に一般に記載され、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおけるような本発明の化合物、ならびにこの移植可能なデバイスをコーティングするために適したキャリアを含む組成物を包含する。さらなる別の局面において、本発明は、上記に一般に記載され、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおけるような本発明の化合物、ならびにこの移植可能なデバイスをコーティングするために適したキャリアを含む組成物でコーティングされた移植可能なデバイスを含む。適切なコーティングおよびコーティングされる移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載される。このコーティングは、代表的には生体適合性ポリマー材料（例えば、ヒドロゲルポリオマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびこれらの混合物）である。このコーティングは、必要に応じて、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質もしくはこれらの組み合わせの適切なトップコートによってさらに覆われて、組成物中の制御された放出特性を分与し得る。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルもしくは患者中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａｖ２．２活性を阻害することに関し、この方法は、患者に投与する工程、もしくは生物学的サンプルと、式Ｉの化合物もしくはこの化合物を含む組成物とを接触させる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」とは、本明細書で使用される場合、細胞培養物もしくはその抽出物；哺乳動物から得られた生物学的材料もしくはその抽出物；およびその血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはその抽出物を包含するが、これらに限定されない。
生物学的サンプル中でのＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａｖ２．２の活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的に有用である。このような目的の例としては、が挙げられるが、これらに限定されない：生物学的現象および病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究；ならびに新たなナトリウムイオンチャネルインヒビターの比較評価。
本明細書に記載される発明が、より十分に理解され得るように、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、例示目的に過ぎず本発明を限定するとは、いかなる様式でも解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
（実施例）
４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−酪酸エチルエステル
Figure 2007501804
 ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の２，４−ジクロロフェノール（３２．６ｇ、０．２ｍｏｌ）、ＮａＩ（３ｇ）およびＫ２ＣＯ３（６９ｇ、０．５ｍｏｌ）の混合物に、エチル４−ブロモブチレート（３９ｇ、０．２ｍｏｌ）を８０°Ｃで滴下した。その反応混合物を、この反応混合物が無色に変化するまで、８０°Ｃで２時間攪拌した。その冷却した混合物を濾過し、その濾液を、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（３×５００ｍＬ）、乾燥させ、濃縮して、無色の油状物として粗製ブチレート（５７ｇ）を得た。
Figure 2007501804
 ４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−酪酸
Figure 2007501804
 ＴＨＦ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）中のエチル４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−ブチレート（５７ｇ、最後の工程からの粗製物、約０．２ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨを添加した。Ｈ２Ｏ（１２．６ｇ、０．３ｍｏｌ）、およびその反応混合物を、室温で５時間攪拌した。この混合物を、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、その水層を、ＨＣｌ（２０％）をｐＨ約２になるまで添加することによって酸性にした。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体として酪酸（３７ｇ、２，４−ジクロロフェノールから７４．３％）を得た。
Figure 2007501804
 ４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−フェニルブチルアミド
Figure 2007501804
 ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−酪酸（９．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチルクロロカーボネート（６ｍＬ、４０ｍｏｌ）を−３０°Ｃで滴下した。−３０°Ｃで３時間攪拌した後、アニリン（４ｍＬ、４０ｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を３時間、−３０°Ｃで撹拌し、次いで、室温まで加温した。ＨＣｌ水溶液（５％、１００ｍＬ）を添加し、攪拌を０．５時間続けた。その層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を得た（１０ｇ、７７．５％）。
Figure 2007501804
 ４−［４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−ブチリルアミノ］−ベンゼンスルホニルクロリド
Figure 2007501804
 クロロホルム（１００ｍＬ）中の４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−フェニル−ブチルアミド（９．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホン酸（１１．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物、室温で３６時間撹拌し、その後、水（２００ｍＬ）を添加して、その反応系をクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として塩化スルホニルを得た（３．５ｇ、３２％）。
Figure 2007501804
 ４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−［（４−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルスルファモイル）−フェニル］ブチルアミド
Figure 2007501804
 ピリジン（１ｍＬ）中の塩化スルホニル（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−アミノ−１，２，４−チアゾール（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で２４時間攪拌した。その反応混合物を、５０％ ＤＭＳＯおよびＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、ＨＰＬＣによって精製した（勾配１０〜９９％ ＣＨ３ＣＮ／水）。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％） Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１ 実測値＝４８７．０；ｔＲ＝３．２３分。
５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
Figure 2007501804
 ピリジン（０．８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５．２ｍＬ）中の５，７−ジクロロ−インドール−２−カルボニルクロリド（１８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ’−（２−チアゾリル）スルファニルアミド（１２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた固体を濾過し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で一晩乾燥させて、白緑色固体として生成物を得た（０．２１ｇ；収率＝９０％）。
Figure 2007501804
 ２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
Figure 2007501804
 ４−フルオロフェノール（０．０５０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、２．５当量）を含有する１．０ｍＬのジメチルアセトアミド中に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルクロロアセテート（０．０８１ｇ、８５μＬ、１．２当量）を希釈せずに添加し、その混合物を、１５０℃で３０分間マイクロ波照射した。冷却した後、そのチューブの内容物をセライトを通して濾過して、きれいなマイクロ波チューブに移し、そのベッドを１．０ｍＬのジメチルアセトアミドですすぎ、１．０ｍＬのＨ２Ｏをそのチューブに添加し、この混合物を３分間１９０℃で照射した。揮発性物質をエバポレートした。この粗製残渣に、カルボニルジイミダゾール（０．６８ｍＬ（ＤＭＡ中１．０Ｍ））を添加した。その溶液を振盪機上に室温で１時間置いた。その後、Ｎ’−（２−チアゾリル）スルファニルアミド（１．８ｍＬ（ＤＭＡ中１．０Ｍ）を添加し、室温で一晩攪拌し続けた。揮発性物質を再びエバポレートし、その生成物をＨＰＬＣ精製により単離した。
２−（２−エチル−フェノキシ）−Ｎ−［４−チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
Figure 2007501804
 ２−エチルフェノール（０．０６１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中に溶解し、粉末化Ｋ２ＣＯ３（０．０７０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ブロモ酢酸エチル（０．１２ｇ、８６μＬ 未希釈、１．２当量）を添加した。その混合物を、室温で１６時間攪拌した。ＮａＯＨ（２Ｎを１．０ｍＬ）を添加し、４時間振盪し続けた。アリールオキシブタン酸を、ＨＣｌ（２．０Ｎを２．０ｍＬ）添加することによって沈澱させ、遠心分離および上清を廃棄することによって収集した揮発性物質をエバポレートする前に、。水での洗浄を同様に採用した。その乾燥粗製生成物を秤量し、カルボニルジイミダゾール（ＤＭＡ中の０．５０Ｍを１．０当量）で１時間、４５℃で処理するにつれて純粋になり、次いでＮ’−（２−チアゾリル）スルファニルアミド（ＤＭＡ中１．０Ｍを１．０当量）を添加し、室温で一晩振盪し続けた。揮発性物質を再びエバポレートし、その生成物を、ＨＰＬＣ精製により単離した。
２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
Figure 2007501804
 ４−クロロ−２−フルオロフェノール（０．０７３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、０．６２ｍＬのＨ２Ｏ中に懸濁し、ＮａＯＨ（０．１０ｍＬ、１０Ｎ）を添加した。この混合物を、均一になるまで振盪し、クロロ酢酸（１．０Ｍを０．５０ｍＬ）を添加し、その溶液を、シリンジ針で穿刺したゴムキャップ付きの試験管中で１１０℃に加熱した。水を蒸留した。４〜５時間後、その温度を約１２０℃に上げ、その水の残りの大部分を蒸留した。体積減少が約７５％になったら、そのチューブを冷却し、１．０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌを添加して生成物を沈澱させ、それを、遠心分離および上清の廃棄によって収集した。揮発性物質をエバポレートする前に、水での洗浄（２×２ｍＬ）を同様に採用した。その乾燥粗製生成物を秤量し、カルボニルジイミダゾール（ジメチルアミン中０．５０Ｍを１．０当量）で１時間、４５℃で処理するにつれて純粋になり、その後Ｎ’−（２−チアゾリル）スルファニルアミド（ジメチルアミン中１．０Ｍを１．０当量）を添加し、一晩室温で振盪し続けた。揮発性物質を再びエバポレートし、その生成物を、ＨＰＬＣ精製により単離した。
８−トリフルオロメチル−キノリン４−イルオキシ）−酢酸
Figure 2007501804
 ４−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチルキノリン（０．５０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２時間激しく攪拌した。ブロモ酢酸エチル（０．３２ｍＬ、１．２当量）を滴下し、５０℃で６時間適用した。５０℃で、２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し、４時間攪拌し続けた。その混合物を冷却し、水（４ｍＬ）でクエンチした。氷酢酸（１．４ｍＬ）を約ｐＨ４になるまで添加し、生成物の沈澱を生じさせた。懸濁液を６時間攪拌した後、その固体を、減圧濾過によって回収し、水ですすぎ、真空デシケーター中でＣａＣｌで乾燥させた。白色固体の収量は、０．５６ｇ（８７％）であった。
Figure 2007501804
 Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−２−（８−トリフルオロメチル−キノリン４−イルオキシ）−アセトアミド
Figure 2007501804
 （８−トリフルオロメチルキノリン４−イルオキシ）−酢酸（０．５０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＣＭ中に、素早く攪拌しながら懸濁した。室温で、塩化オキサリル（０．１９ｍＬ、１．２当量）を滴下し、４時間攪拌し続けた。溶媒および過剰な塩化オキサリルを、減圧下で除去し、その白色残渣を、ＤＣＭ中に再懸濁し、その混合物を０℃に冷却した。Ｎ’−（２−チアゾリル）スルファニルアミド（０．４７ｇ、１．０当量）を添加し、続いてピリジン（０．３０ｍＬ、２．０当量）を添加した。その混合物を、一晩で室温に加温した。その固体を回収し、新たなＤＣＭですすいだ。さらなる精製を、２０ｍＬ メタノール中に固体を懸濁し、４時間激しく攪拌し、濾過することによって行った。真空下で乾燥させた後、白色固体０．６５ｇ（６９％）を得た。
Figure 2007501804
 ６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
Figure 2007501804
 方法Ａ：無水ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の６−クロロキノリン（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、ＰｔＯ２（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た。次いで、水素ガスを、その反応混合物に通し、その混合物を、４５分間攪拌した。その反応混合物を濾過し、その濾液をエバポレートした。その生成物をＤＣＭ中にとり、セライトを通して濾過し、クロマトグラフィーにかけて（勾配０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、０．９ｇ（４１％）の透明な無色油状物を得た。
Figure 2007501804
 方法Ｂ：無水ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の６−クロロキノリン（０．８２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、インジウム粉末（０．５３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７８９μＬ）の混合物を、１６０℃で８時間、マイクロ波処理した。次いで、その混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、１．０ｇの粗製物収量を得た。その生成物をＤＣＭ中にとり、セライトを通して濾過し、クロマトグラフィーにかけて（勾配０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、透明な無色油状物として０．０１ｇ（１２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ （１０−９９％） Ｍ／Ｚ： Ｍ＋１ 実測値＝１６８．３；ｔＲ＝１．７４分。
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Figure 2007501804
 ＴＨＦ中の１−メチルイソキノリン（１３３μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、ＴＨＦ（１．０Ｍ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）中のＬｉＢＥｔ３Ｈの溶液を添加して、黄色の溶液を得た。１．５時間攪拌した後、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）を滴下して、透明な無色の溶液を得、次いで、この溶液を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液およびエーテルで希釈した。この水層をエーテルで３回抽出し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加することによって塩基性（ｐＨ１４）にした。その水層をＤＣＭで５回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を７７％収率で得た。この生成物をさらに精製しないで使用した。ＬＣ／ＭＳ （１０−９９％） Ｍ／Ｚ： Ｍ＋１ 実測値＝１４８．３；ｔＲ＝０．６２分。
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
Figure 2007501804
 無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６−メトキシキノリン（６９μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、蟻酸アンモニウム（０．３２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）の混合物を、９００秒間、１００℃でマイクロ波処理した。その混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを添加した。この生成物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ中に再溶解し、その水層を０．１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（ｐＨ８）で塩基性にした。ＤＣＭで３回抽出した後、その有機層を濃縮して、８９％ 収率で生成物を得た。その生成物をさらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ （１０−９９％） Ｍ／Ｚ： Ｍ＋１ 実測値＝１６４．０；ｔＲ＝０．４０分。
２−クロロ−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
Figure 2007501804
 一般手順１：Ｎ’−（２−チアゾリル）スルファニルアミド（１０．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３．８０ｍＬ、１．２当量）を含むＤＣＭ中に懸濁し、氷浴中で冷却した。クロロアセチルクロリド（５．３ｇ、３．７４ｍＬ、１．２当量）を激しく攪拌しながら滴下した。その混合物を、一晩で室温まで加温した。その固体を濾過し、新たなＤＣＭですすぎ、風乾させて、１１．６ｇ（８９％）の白色固体を得た。
Figure 2007501804
 ２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１−イル）−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
Figure 2007501804
 一般手順２：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−クロロアセトアミド（２．００ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロキノリン（２．２７ｍＬ、１８．０９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を２００℃で３００秒間、マイクロ波処理した。その反応混合物をＤＣＭ中にとり、セライトを通して濾過し、クロマトグラフィーにかけて（勾配０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、１．５３ｇ（５９％）の白色固体を得た。
Figure 2007501804
 ２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
Figure 2007501804
 一般手順２に従って合成した：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、２−クロロアセトアミド（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−テトラヒドロ−キノリン（０．８５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）。カラムクロマトグラフィー（５−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、続いてＨＰＬＣ精製（１〜９９％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％） Ｍ／Ｚ： Ｍ＋１ 実測値＝４６３．３；ｔＲ＝２．９３分。
２−インドール−１−イル−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
Figure 2007501804
 一般手順３：乾燥した１０ｍＬの硼珪酸ガラス反応容器を、アルゴンの不活性環境下に置き、水酸化ナトリウム（６０重量％。鉱油中に分散、５当量）を充填して、これに乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。その得られた懸濁液を０℃に冷却した。その後、乾燥ＤＭＦ（０．１Ｍ、１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）中のインドールの溶液を、その容器に添加し、その反応混合物を３０分間、０℃で攪拌した。次に、乾燥ＤＭＦ（０．１Ｍ、１ｍＬ、１当量）中の２−クロロ−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミドの溶液を添加した。その反応混合物を室温にまで加温し、７２時間撹拌し、その後、その反応系を、水（５ｍＬ）を添加することでクエンチした。そのワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）は、その水層をヘプタン（２×５ｍＬ）で洗浄すること、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を添加すること、およびＤＣＭ（２×４ｍＬ）で抽出することからなった。最後に、ＤＣＭを減圧下で除去し、得られた固体をＣＨ３ＣＮで（５回）ストリッピングすると、最終生成物が得られた。
Figure 2007501804
 ２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
Figure 2007501804
 一般手順２に従って合成した：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、２−クロロアセトアミド（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２−メチルインドリン（１．０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）。クロマトグラフィー（勾配０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、６４０ｍｇ（１００％）の白色固体を得た。
Figure 2007501804
 ２−クロロ−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−プロピオニルアミド
Figure 2007501804
 一般手順１に従って合成した：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、Ｎ’−（２−チアゾリル）スルファニルアミド（１．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．６ｍＬ）、２−クロロプロピオニルクロリド（０．５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、１．２当量）。収量：１．３４ｇ（９９％）の粗製白色固体。
Figure 2007501804
 ２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１−イル）−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−プロピオンアミド
Figure 2007501804
 一般手順２に従って合成した：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、２−クロロプロピオニルアミド（１７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−キノリン（０．１９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、２００℃で４５０秒間、マイクロ波処理した。その反応混合物を、５０％ ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣ（勾配１〜９９％ ＣＨ３ＣＮ／水）により精製した。
Figure 2007501804
 ２−（５−クロロ−インドール−１−イル）−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−プロピオンアミド
Figure 2007501804
 一般手順３に従って合成した：６−クロロインドール（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％、０．１４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、２−クロロプロピオニルアミド（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）。その生成物を、ＨＰＬＣ（勾配１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ／水）により単離した。
Figure 2007501804
 ２−クロロ−２−フェニル−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
Figure 2007501804
 一般手順１に従って合成した：ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の、Ｎ’−（２−チアゾリル）スルファニルアミド（５．６０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−２−フェニルアセチルクロリド（３．８ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ、１．２当量）。収量：６．７３ｇ（７５％）の白色化合物。
Figure 2007501804
 ２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１−イル）−２−フェニル−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド
Figure 2007501804
 一般手順２に従って合成した：ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の、２−クロロ−２−フェニルアセトアミド（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキノリン（９４μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、２００℃で３００秒間、マイクロ波処理した。その反応混合物を、５０％ ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（勾配１〜９９％ ＣＨ３ＣＮ／水）で精製した。
Figure 2007501804
 ３−クロロ−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−プロピオンアミド
Figure 2007501804
 一般手順１に従って合成した：ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の、Ｎ’−（２−チアゾリル）スルファニルアミド（８．３７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．３ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−プロピオニルクロリド（３．８ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ、１．２当量）。収量：２．７０ｇ（２４％）の白色固体。
Figure 2007501804
 ２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１−イル）−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−プロピオンアミド
Figure 2007501804
 一般手順２に従って合成した：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、３−クロロ−プロピオンアミド（１７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキノリン（１８８μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、２００℃で３００秒間、マイクロ波処理した。その反応混合物を、５０％ ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（勾配１〜９９％ ＣＨ３ＣＮ／水）により精製した。
Figure 2007501804
 ３−（６−クロロ−インドール−１−イル）−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−プロピオンアミド
Figure 2007501804
 一般手順３に従って合成した：６−クロロインドール（１０９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％、１４４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピオンアミド（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）。その生成物を、ＨＰＬＣ（勾配１０〜９９％ ＣＨ３ＣＮ／水）により単離した。
Figure 2007501804
 ［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−ｃａｒｂａｍｉｃ ａｃｉｄ ８−トリフルオロメチル−キノリン４−イルエステル
Figure 2007501804
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の８−トリフルオロメチル−キノリン４−オール（１０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４−イソシアナトベンゼン−スルホニルクロリド（１０９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、周囲温度で１時間攪拌した。次いで、ピリジン（５ｍＬ）中の２−アミノチアゾール（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、６５時間攪拌をし続けた。その溶媒を窒素流下でエバポレートし、その残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解し、分取用ＬＣ／ＭＳ（勾配５〜９５％ ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製した。
Figure 2007501804
 ４−（３−キノリン８−イル−ウレイド）−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2007501804
 方法Ａ：アセトニトリル（１０ｍＬ）中のスルファチアゾール（１０２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中の２０％ホスゲン溶液（トルエン中２０％ ｗ／ｗ、１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、還流下で２時間攪拌した。この過剰なホスゲンおよび溶媒を減圧下でエバポレートし、アセトニトリル（５ｍＬ）とともにエバポレートした。次いで、その粗製生成物を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に再懸濁し、アセトニトリル（１ｍＬ）中の８−アミノキノリン（５８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を、１６時間還流下で攪拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を濾過し、アセトニトリル（５ｍＬ）、水（２×５ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。尿素が洗浄工程の間に沈澱し、濾過により集めた。その固体を、水（５ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、その生成物（１８ｍｇ、１１％）を得た。
Figure 2007501804
 方法Ｂ：アセトニトリル（５ｍＬ）中の８−アミノキノリン（７２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジホスゲン（６６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、還流下で２時間攪拌した。次いで、スルファチアゾール（１２５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６７μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、還流下でさらに２時間撹拌し、次いで、一晩で周囲温度にした。水（５ｍＬ）を添加し、その固体を濾過し、水および冷アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。
（４−ニトロフェニル）−チアゾール−２−イル−アミン
Figure 2007501804
 酢酸（４０ｍＬ）中の１−（４−ニトロフェニル）−２−チオ尿素（５．００ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（３．９４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、１００°Ｃで２時間、加熱した。室温に冷却した後、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を１Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。その相を分離し、その水相を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０〜８０％ ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製すると、黄色固体として生成物を得た（２．７５ｇ、４９％）。
Figure 2007501804
 Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼン−１，４−ジアミン
Figure 2007501804
 ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）中の、（４−ニトロフェニル）−チアゾール−２−イル−アミン（９１７ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）と塩化スズ（ＩＩ）（２．３６、１２．５ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃まで６時間加熱した。室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、その相を分離した。その水相を、１Ｍ ＮａＨＣＯ３を添加することで中和し、ＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をシリカパッドを通して濾過し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）、その濾液を濃縮して、黄−白色固体として生成物を得た（３４０ｍｇ、３９％）。
Figure 2007501804
 (４−［（チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2007501804
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−ＴＭＳ−チアゾール（２．２５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０°Ｃで、トルエン中のホスゲン（２０％、７．４５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたってゆっくりと添加した。２時間室温で攪拌した後、得られた溶液を、シリンジを介して０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−１，４−フェニレンジアミン（４．４２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。２０時間室温で攪拌した後、その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加することでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、その相を分離した。その水相を、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製すると、橙色固体として生成物を得た（４５２ｍｇ、１０％）。
Figure 2007501804
 チアゾール−２−カルボン酸（４−アミノ−フェニル）−アミド
Figure 2007501804
 ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−保護アミン（４５２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。１時間室温で攪拌した後、その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、さらに精製せずに次の反応で使用した。
Figure 2007501804
 チアゾール−２−カルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルエステル
Figure 2007501804
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−ＴＭＳ−チアゾール（２．２５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０°Ｃで、トルエン中のホスゲン（２０％、７．４５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたってゆっくりと添加した。２時間室温で攪拌した後、得られた溶液を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシアニリン（４．３９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液に０°Ｃでシリンジを介してゆっくりと添加した。２０時間室温で攪拌した後、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加することでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、その相を分離した。その水相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製すると、緑色固体として生成物を得た（５１８ｍｇ、１２％）。
Figure 2007501804
 チアゾール−２−カルボン酸４−アミノ−フェニルエステル
Figure 2007501804
 ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−保護アミン（５１５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。１時間室温で攪拌した後で、その反応混合物飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、さらに精製せずに次の反応で使用した。
Figure 2007501804
 ３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１−イル）−プロピオン酸
Figure 2007501804
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（０．７５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．５７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２００℃で３００秒間、マイクロ波処理した。この溶媒を減圧下で除去し、その残渣を、ＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）中に再溶解した。１Ｍ ＮａＯＨ（１２．５ｍＬ）を添加し、その反応混合物を８０℃まで２．５時間加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、その相を分離し、６Ｍ ＨＣｌを添加することでその水相をｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、白色固体として生成物を得た（６４０ｍｇ、７５％）。
Figure 2007501804
 アミドカップリングのための一般方法４：
対応する酸（０．２ｍｍｏｌ）、アミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の、ピリジン（０．５ｍＬ）中の混合物を、２００°Ｃで４２０秒間、マイクロ波処理した。その反応混合物を５０％ ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＨＰＬＣ（勾配１０〜９９％ ＣＨ３ＣＮ／水）で精製した。
４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−ブチルアミド
Figure 2007501804
 一般方法４に従って合成した。
Figure 2007501804
 ２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１−イル）−Ｎ−［４−チアゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
Figure 2007501804
 一般方法４に従って合成した。
Figure 2007501804
 Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−２−（８−トリフルオロメチル−キノリン４−イルオキシ）−アセトアミド
Figure 2007501804
 一般方法４に従って合成した。
Figure 2007501804
 チアゾール−２−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］フェニル｝−アミド
Figure 2007501804
 一般方法４に従って合成した。
Figure 2007501804
 チアゾール−２−カルボン酸［４−（２，３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１−イル−アセチルアミノ）−フェニル］−アミド
Figure 2007501804
 一般方法４に従って合成した。
Figure 2007501804
 チアゾール−２−カルボン酸｛４−［２−（８−トリフルオロメチル−キノリン４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−フェニル｝−アミド
Figure 2007501804
 一般方法４に従って合成した。
Figure 2007501804
 チアゾール−２−カルボン酸４−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ブチリルアミノ］−フェニルエステル
Figure 2007501804
 一般方法４に従って合成した。
Figure 2007501804
 チアゾール−２−カルボン酸４−（２，３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１−イル−アセチルアミノ）−フェニルエステル
Figure 2007501804
 一般方法４に従って合成した。
Figure 2007501804
 チアゾール−２−カルボン酸４−［２−（８−トリフルオロメチル−キノリン４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−フェニルエステル
Figure 2007501804
 一般方法４に従って合成した。
Figure 2007501804
 図１に示される選択された化合物についての分析データを、以下の表２に示す。
Figure 2007501804
Figure 2007501804
Figure 2007501804
Figure 2007501804
 （化合物のＮａＶ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ）
Ａ）化合物のＮａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
本発明の化合物は、電位開口型のナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を、以下のように評価した。目的のＮａＶを発現する細胞を、マイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後、その細胞を、膜内外電位差に敏感な蛍光色素で染色した。その試験化合物を、マイクロタイタープレートに添加した。化学的手段もしくは電気的手段のいずれかでその細胞を刺激して、遮断されていないチャネルからのＮａＶ依存性膜電位変化を誘起した。この変化を検出し、膜貫通型電位感受性色素で測定した。アンタゴニストを、その刺激に対する減少した膜電位応答として検出した。この光学的な膜電位アッセイは、電圧感受性ＦＲＥＴセンサ（これは、Ｇｏｎｚａｌｅｚ ａｎｄ Ｔｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ． ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９（４）：１２７２−８０、ならびにＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ （１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４（４）：２６９−７７を参照のこと）によって記載される）を、蛍光変化を測定するための機器（例えば、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ Ｐｒｏｂｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓら，（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」 Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４（９）：４３１−４３９）を参照のこと）と組み合わせて、利用した。
Ｂ）化学刺激によるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ法
（細胞取り扱いおよび色素添加）
ＶＩＰＲに関するアッセイの２４時間前に、ＮａＶ１．２型の電位開口型のＮａＶを内因的に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルポリリジンコーティングプレート中に、６０，０００細胞／ウェルで播種する。他の亜型を、目的のＮａＶを発現する細胞株において類似の様式で行う。
１）アッセイの当日、培地を吸引し、細胞を２２５μＬとバス溶液（Ｂａｔｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）＃２（ＢＳ＃２）で２回洗浄する。
２）１５μＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を、５ｍＭ クマリンストック溶液と１０％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ １２７とを１：１で混合し、次いで、適切な容量のＢＳ＃２中に混合物を溶解することによって、調製する。
３）バス溶液を９６ウェルプレートから除去した後、その細胞に、８０μＬのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を与える。プレートを、室温で３０分間遮光してインキュベートする。
４）その細胞をクマリンで染色している間に、ＢＳ＃２中の１５μＬのオキソノール溶液（ｏｘｏｎｏｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を調製する。ＤｉＳＢＡＣ２（３）に加えて、この溶液は、０．７５ｍＭ ＡＢＳＣ１および３０μＬ ベラトリジン（１０ｍＭ ＥｔＯＨストックから調製，Ｓｉｇｍａ ＃Ｖ−５７５４）を含む。
５）３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを除去し、その細胞を２２５μＬのＢＳ＃２で２回洗浄する。述べたように、その残りの容量は４０μLであるはずである。
６）バスを外す場合、細胞に８０μＬのＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を与え、その後、ＤＭＳＯに試験化合物を溶解し、それを望ましい試験濃度に達するように薬物添加プレートから各ウェルに添加し、激しく混合する。ウェル中の容量は、およそ１２１μＬであるはずである。次いで、その細胞を、２０〜３０分間インキュベートする。
７）一旦インキュベートが終わると、細胞は、ナトリウムアドバックプロトコル（ｓｏｄｉｕｍ ａｄｄｂａｃｋ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）を用いて、ＶＩＰＲ（登録商標）に対してアッセイされる準備が整う。１２０μＬのバス溶液＃１を添加して、ＮａＶ依存性脱分極を刺激する。２００μＬのテトラカインを、ＮａＶチャネルのブロックについてのアンタゴニストポジティブコントロールとして使用した。
（ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析：）
データを分析し、４６０ｎｍのチャネルおよび５８０ｎｍのチャネルで測定した、バックグラウンドを差し引いた発光強度の正規化した比として報告する。次いで、バックグラウンド強度を、各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度を、細胞を含まない同じように処理したアッセイウェルから同時に発光強度を測定することによって得る。次いで、時間の関数としての応答を、以下の式を使用して得た比として報告する。
Figure 2007501804
 データを、初期比（Ｒｉ）および最終比（Ｒｆ）を計算することにより、さらに単純にする。これらは、所定の刺激期間の一部または全ての間の、ならびに刺激期間の間の同じ点の間の平均比の値である。次に、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉが、計算される。Ｎａ＋アドバック分析時間ウィンドウに関して、ベースラインは２〜７秒であり、最終応答を、１５〜２４秒でサンプリングする。
コントロール応答を、望ましい特性を有する化合物（ポジティブコントロール）（例えば、テトラカイン）の存在下で、および薬理学的因子（ネガティブコントロール）の非存在下でアッセイを行うことにより得る。そのネガティブコントロール（Ｎ）およびポジティブコントロール（Ｐ）に対する応答を、上記のように計算する。その化合物のアンタゴニスト活性Ａを以下のように規定する：
Figure 2007501804
 ここでＲは、試験化合物溶液［ｍＭ］に対する比応答である。
バス溶液＃１：ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４．５、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０（ｐＨ７．４、ＮａＯＨ含有）
バス溶液＃２：ＴＭＡ−Ｃｌ １６０、ＣａＣｌ２ ０．１、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０(ｐＨ７．４、ＫＯＨ含有）（最終Ｋ濃度 約５ｍＭ）。
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中の５ｍＭストック溶液として調製、−２０°Ｃで保存。
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中の１２ｍＭ ストックとして調製、−２０°Ｃで保存。
ＡＢＳＣ１：蒸留Ｈ２Ｏ中の２００ｍＭストックとして調製、室温で保存。
（細胞培養）
ＣＨＯ細胞を、１０％ ＦＢＳ（ウシ胎仔血清、試験済み；ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１６１４０−０７１）および１％ Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１５１４０−１２２）を補充した、ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１０５６９−０１０）中で増殖させる。細胞を、９０％ 湿度および１０％ ＣＯ２において通気口付きキャップフラスコ中で１００％コンフルエントになるまで増殖させる。それらを、通常、スケジュールの要求に依存してトリプシン処理１：１０または１：２０によりバラバラにし、次の継代まで２〜３日間増殖させる。
Ｃ）電気刺激でのＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ法
以下は、どのようにＮａＶ１．３阻害活性が光学的膜電位法＃２を用いて測定されるかの例である。他の亜型を、目的のＮａＶを発現する細胞株において類似の様式で行う。
ＮａＶ１．３を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートにプレートする。適切なインキュベーション期間の後、その細胞を、電圧感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）で以下のように染色する。
（試薬：）
１００ｍｇ／ｍＬ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ２４４３）（乾燥ＤＭＳＯ中）
１０ｍＭ ＤｉＳＢＡＣ２（３） （Ａｕｒｏｒａ ＃００−１００−０１０）（乾燥ＤＭＳＯ中）
１０ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ （Ａｕｒｏｒａ ＃００−１００−００８）（乾燥ＤＭＳＯ中）
２００ｍＭ ＡＢＳＣ１（Ｈ２Ｏ中）
ハンクス平衡塩類溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＃ＳＨ３０２６８．０２）（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ ＃１５６３０−０８０）を補充）
（ローディングプロトコル：）
２×ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ： １０ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥを、適切な容量の１０％ ｐｌｕｒｏｎｉｃと一緒にボルテックスして、続いて、必要量のＨＢＳＳ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ含有）中でボルテックスする。各細胞プレートは、５ｍＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥを要する。５０μＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥを、洗浄した細胞を含むウェルに入れると、１０μＭの最終染色濃度が得られる。その細胞を、遮光して３０分間、室温で染色する。
ＡＢＳＣ１を含有する２×ＤＩＳＢＡＣ２（３）＝６μＭ ＤＩＳＢＡＣ２（３）および１ｍＭ ＡＢＳＣ１： 必要量の１０ｍＭ ＤＩＳＢＡＣ２（３）を５０ｍｌのコニカルチューブに添加し、作製されるべき溶液の各ｍＬにつき１μＬの１０％ ｐｌｕｒｏｎｉｃと混合し、一緒にボルテックスする。次いで、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを添加して、２×溶液にする。最後に、ＡＢＳＣ１を添加する。
２×ＤＩＳＢＡＣ２（３）溶液は、化合物プレートを溶媒和化するために使用され得る。化合物プレートが２×薬物濃度で作製され得ることに注意すること。染色されたプレートを再び洗浄し、残り５０μＬ容量にした。５０μＬ／ウェルの２×ＤＩＳＢＡＣ２（３）（ＡＢＳＣ１含有）を添加した。遮光して３０分間室温で染色する。
電気刺激機器および使用方法は、ＩＯＮ Ｃｈａｎｎｅｌ Ａｓｓａｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２（本明細書に参考として援用される）に記載される。この機器は、マイクロタイタープレート取り扱い機、クマリン色素を励起すると同時に、クマリン発光とオキソノール発光とを記録するための光学システム、波形発生器、電流制御増幅器もしくは電圧制御増幅器、ならびに電極をウェルに挿入するためのデバイスを備える。集中コンピューター制御下で、この機器は、ユーザーがプログラムした電気刺激プロトコルを、マイクロタイタープレートのウェル内で、細胞に通す。
（試薬）
アッセイ緩衝液＃１
１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４．５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ グルコース、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ。
Ｐｌｕｒｏｎｉｃストック（１０００×）：１００ｍｇ／ｍＬ ｐｌｕｒｏｎｉｃ １２７（乾燥ＤＭＳＯ中）
オキソノールストック（３３３３×）：１０ｍＭ ＤＩＳＢＡＣ２（３）（乾燥ＤＭＳＯ中）
クマリンストック（１０００×）：１０ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ（乾燥ＤＭＳＯ中）
ＡＢＳＣ１ストック（４００×）：２００ｍＭ ＡＢＳＣ１（水中）
（アッセイプロトコル）
１．アッセイされるべき各ウェルへ電極を挿入するかまたは使用する。
２．電流制御増幅器を使用して、刺激波パルスを３秒間送達する。２秒の刺激前記録を行って、非刺激強度を得る。５秒間の刺激後記録を行って、休止状態への緩和を検査する。
（データ分析）
データを分析し、４６０ｎｍのチャネルおよび５８０ｎｍのチャネルで測定した、バックグラウンドを差し引いた発光強度の正規化した比として報告する。次いで、バックグラウンド強度を、各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度を、細胞を含まない同じように処理したアッセイウェルから同時に発光強度を測定することによって得る。次いで、時間の関数としての応答を、以下の式を使用して得た比として報告する。
Figure 2007501804
 データを、初期比（Ｒｉ）および最終比（Ｒｆ）を計算することにより、さらに単純にする。これらは、所定の刺激期間の一部または全ての間の、ならびに刺激期間の間の同じ点の間の平均比の値である。次に、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉが、計算される。
コントロール応答を、望ましい特性を有する化合物（ポジティブコントロール）（例えば、テトラカイン）の存在下で、および薬理学的因子（ネガティブコントロール）の非存在下でアッセイを行うことにより得る。そのネガティブコントロール（Ｎ）およびポジティブコントロール（Ｐ）に対する応答を、上記のように計算する。その化合物のアンタゴニスト活性Ａを以下のように規定する：
Figure 2007501804
 ここでＲは、試験化合物溶液［ｍＭ］に対する比の応答である。
（試験化合物のＮａＶ活性および阻害についての電気生理学アッセイ）
パッチクランプ電気生理学を用いて、脊髄神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネルブロッカーの効力および選択性を評価する。ラットニューロンを、脊髄神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で２〜１０日間培養して維持する。（培養培地は、ＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡ（Ｂ２７、グルタミンおよび抗生物質を補充した）からなった）。小さな直径のニューロン（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）を視覚的に同定し、増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続した微細な先端ガラス電極でプローブした。この「電圧固定」モードは、−６０ｍＶで細胞を保持するその化合物のＩＣ５０を評価するために使用した。さらに、「電流固定」モードは、電流注入に応じて活動電位発生をブロックすることにおけるその化合物の有効性を試験するために使用した。これらの実験の結果は、その化合物の有効性プロフィールの基底に役に立った。
（ＤＲＧニューロンにおける電圧固定アッセイ）
ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流を、パッチクランプ技術の全細胞変形例（バリエーション）を用いてＤＲＧ体から記録した。Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、記録を、厚い壁の硼珪酸ガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ）で室温（約２２℃）で行った。全細胞構成を確立するために、約１５分間、ピペット溶液（ｐｉｐｅｔｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を与えて、記録を始める前に、細胞内で平衡化した。電流を、２〜５ｋＨｚの間で低域フィルタに通し、１０ｋＨｚにおいてデジタルでサンプリングした。直列抵抗を、６０〜７０％補償し、実験全体を通じて連続的にモニターした。細胞内ピペット溶液と外部の記録溶液との間のその液体接合電位（−７ｍＶ）を、データ分析において考慮しなかった。試験溶液を、重力駆動式迅速灌流システム（ｇｒａｖｉｔｙ ｄｒｉｖｅｎ ｆａｓｔ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で細胞に適用した。
用量−応答関係性を、６０秒ごとに１回、実験特異的な保持電位（ｈｏｌｄｉｎｇ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）から＋１０ｍＶの試験電位へと細胞を反復して脱分極することによって、電圧固定モードで決定した。ブロッキング効果をプラトーにして、次の試験濃度に移った。
（溶液）
細胞内溶液（ｍＭ単位）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
細胞外溶液（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５×１０−３）。
（化合物のＮａＶチャネル阻害活性についての電流固定アッセイ）
細胞を、Ｍｕｌｔｉｐｌａｍｐ ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔ）で全細胞構成において電流固定した。硼珪酸ピペット（４〜５Ｍオーム）に、（ｉｎ ｍＭ）：１５０ グルコン酸Ｋ、１０ ＮａＣｌ、０．１ ＥＧＴＡ、１０ Ｈｅｐｅｓ、２ ＭｇＣｌ２、（ＫＯＨでｐＨ７．３４に緩衝化）を満たした。細胞を以下の浴に入れた（ｍＭ単位）：１４０ ＮａＣｌ、３ ＫＣｌ、１ ＭｇＣｌ、１ ＣａＣｌ、および１０ Ｈｅｐｅｓ）。ピペット電位シール形成前にゼロにした；液体接合電位を、取得する間に補正した。室温で記録をとった。
本明細書に一般に記載され、表２に示される本発明の化合物は、電位開口型のナトリウムチャネルを２５．０μＭ以下で阻害することが分かった。
（化合物のＣａｖ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ）
Ａ）化合物のＣａｖ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
本発明の化合物は、電位開口型のカルシウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を、以下のように評価した。目的のＣａｖを発現する細胞を、マイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後、その細胞を、膜内外電位差に感受性の蛍光色素で染色した。その試験化合物を、マイクロタイタープレートに添加した。その細胞を、電気的手段で刺激して、ブロックされていないチャネルからＣａｖ依存性膜電位変化を誘発した。このことを、膜内外電位差感受性色素で検出および測定した。アンタゴニストを、刺激に対する減少した膜電位応答として検出した。その光学的膜電位アッセイは、電圧感受性ＦＲＥＴセンサ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ ａｎｄ Ｔｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ． ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９（４）：１２７２−８０、ならびにＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ． ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４（４）：２６９−７７を参照のこと）に記載される）を、蛍光変化を測定するための機器（例えば、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ Ｐｒｏｂｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓら，（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４（９）：４３１−４３９を参照のこと）と組み合わせて利用した。
（電気刺激によるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ法）
以下は、どのようにＣａｖ２．２阻害活性が光学的膜電位法を用いて測定されるかの例である。他の亜型を、目的のＣａｖを発現する細胞株で、類似の様式で行う。
Ｃａｖ２．２を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートにプレートする。適切なインキュベーション期間の後、その細胞を、電圧感受性色素であるＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤＩＳＢＡＣ２（３）を用いて以下のように染色する。
試薬：
１００ｍｇ／ｍＬ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ２４４３）（乾燥ＤＭＳＯ中）
１０ ｍＭ ＤｉＳＢＡＣ６（３）（Ａｕｒｏｒａ ＃００−１００−０１０）（乾燥ＤＭＳＯ中）
１０ ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ ＃００−１００−００８）（乾燥ＤＭＳＯ中）
２００ｍＭ Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ １７（Ａｕｒｏｒａ ＃ＶＡＢＳＣ）（水中）
３７０ｍＭ 塩化バリウム（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ Ｂ６３９４）（水中）。
バスＸ
１６０ｍＭ ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ Ｓ−９８８８）
４．５ｍＭ ＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ Ｐ−５４０５）
１ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ｆｌｕｋａ Ｃａｔ＃ ６３０６４）
１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ Ｈ−４０３４）
ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４にする。
ローディングプロトコル：
２×ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥを等容量の１０％ ｐｌｕｒｏｎｉｃと一緒にボルテックスし、続いて必要量のＨＢＳＳ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ含有）中でボルテックスする。各細胞プレートを、５ｍＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥを要する。５０μＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥを、洗浄細胞を含むウェルに添加し、結果的に１０μＭ 最終染色濃度にする。細胞を室温で３０分間遮光して染色する。
２×ＣＣ２ＤＭＰＥおよびＤＩＳＢＡＣ６（３）＝８μＭ ＣＣ２ＤＭＰＥおよび２．５μＭ ＤＩＳＢＡＣ６（３）：両方の色素を、等容量の１０％ ｐｌｕｒｏｎｉｃ（ＤＭＳＯ中）とともに一緒にボルテックスする。必要量のバスＸ中で、β−シクロデキストリンと一緒にボルテックスする。各９６ウェル細胞プレートは、５ｍｌの２×ＣＣ２ＤＭＰＥを要する。プレートをＥＬｘ４０５（バスＸ含有）で洗浄し、残りの容量を５０μＬ／ウェルにする。５０μＬの２×ＣＣ２ＤＭＰＥおよびＤＩＳＢＡＣ６（３）を各ウェルに添加する。室温で３０分間遮光して染色する。
１．５×ＡＹ１７＝７５０μＭ ＡＹ１７（１５ｍＭ ＢａＣｌ２含有）：Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ １７を、バスＸを含む容器に添加する。十分に混合する。溶液を１０分間静置する。３７０ｍＭ ＢａＣｌ２中でゆっくりと混合する。この溶液を用いて、化合物プレートを溶媒和化する。化合物プレートは、１．５×薬物濃度で作製しており、通常の２×ではないことに注意する。ＣＣ２染色プレートを洗浄し、再び残りの容量を５０μＬ／ウェルにする。１００μＬ／ウェルのＡＹ１７溶液を添加する。室温で１５分間遮光して染色する。プレートを光学的リーダーで読み取る。
電気的刺激機器および使用方法は、ＩＯＮ Ｃｈａｎｎｅｌ Ａｓｓａｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２（本明細書に参考として援用される）に記載される。この機器は、マイクロタイタープレートハンドラー、クマリン色素を励起すると同時にクマリンおよびオキソノール発光を記録するための光学システム、波形発生器、電流制御増幅器もしくは電圧制御増幅器、およびウェル中に電極を挿入するためのデバイスを備える。集中コンピューター制御の下で、この機器は、ユーザーがプログラムした電気刺激プロトコルを、マイクロタイタープレートのウェル内で、細胞に通す。
（アッセイプロトコル）
アッセイされるべき各ウェルに電極を挿入するかまたは使用する。
電流制御増幅器を使用して、刺激波パルスを３〜５秒間送達する。２秒の刺激前記録を行って、非刺激強度を得る。５秒間の刺激後記録を行って、休止状態への緩和を検査する。
（データ分析）
データを分析し、そして４６０ｎｍのチャネルおよび５８０ｎｍのチャネル中で測定した、バックグラウンドを減算した発光強度の正規化された比として報告する。次いで、バックグラウンド強度を、各アッセイチャネルから減算する。バックグラウンド強度は、同じ時間の間に、細胞が中に存在しない、同じように処理したアッセイウェルから、発光強度を測定することによって、得られる。次いで、時間の関数としてのこの応答を、以下の式を使用して得られる比として報告する：
Figure 2007501804
 このデータを、初期の比（Ｒｉ）および最終の比（Ｒｆ）を計算することによって、さらに換算する。これらは、予備刺激期間の一部または全部の間の平均の比の値、および刺激期間の間のサンプル点の間の平均の比の値である。次いで、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉが、計算される。
コントロール応答は、所望の特性を有する化合物（例えば、ミベフラジル）の存在下（ポジティブコントロール）、および薬理学的薬剤の非存在下（ネガティブコントロール）でアッセイを実施することによって、得られる。ネガティブ（Ｎ）コントロールおよびポジティブ（Ｐ）コントロールに対する応答を、上記のように計算する。化合物のアンタゴニスト活性Ａは、以下のように定義される：
Figure 2007501804
 ここで、Ｒは、試験化合物の比応答である。
（ＣａＶ活性および試験化合物の阻害についての電気生理学的アッセイ）
パッチクランプ電気生理学を使用して、ＨＥＫ２９３細胞において発現されるカルシウムチャネルブロッカーの効力を評価した。Ｃａｖ２．２を発現するＨＥＫ２９３細胞を、目視により同定し、そして増幅器に接続した微細チップガラス電極（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）でプローブした。「電圧固定法」モードを使用して、これらの細胞を−１００ｍＶに保持しながら、その化合物のＩＣ５０を評価した。これらの実験の結果は、これらの化合物の効力プロフィールの規定に寄与した。
（Ｃａｖ２．２を発現するＨＥＫ２９３細胞における、電圧固定法アッセイ）
Ｃａｖ２．２カルシウム電流を、パッチクランプ技術の全細胞変形例を使用して、ＨＥＫ２９３細胞から記録した。記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて厚い壁の硼珪酸ガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ）で室温（約２２℃）で行った。全細胞構成を確立した後に、約１５分間、ピペット溶液（ｐｉｐｅｔｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を与えて、記録を始める前に、細胞内で平衡化した。電流を、２〜５ｋＨｚの間で低域フィルタに通し、１０ｋＨｚにおいてデジタルでサンプリングした。直列抵抗を、６０〜７０％補償し、実験全体を通じて連続的にモニターした。細胞内ピペット溶液と外部の記録溶液との間のその液体接合電位（−７ｍＶ）を、データ分析において考慮しなかった。試験溶液を、重力駆動式迅速灌流システム（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で細胞に適用した。
用量−応答関係性を、０．１Ｈｚ、１、５Ｈｚ、１０Ｈｚ、１５Ｈｚ、および２０Ｈｚの周波数で５０ミリ秒間、実験特異的な保持電位から＋２０ｍＶの試験電位へと細胞を反復して脱分極することによって、電圧固定モードで決定した。ブロッキング効果をプラトーにして、次の試験濃度に移った。
（溶液）
細胞内溶液（ｍＭ単位）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
細胞外溶液（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ（１３８）、ＢａＣｌ２（１０）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）。
これらの手順に従って、本発明の代表的な化合物が、望ましいＮ型カルシウムチャネル調節活性および選択性を有することが分かった。
図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。 図１（図１−１〜図１−１２２）は、本発明の化合物の構造を示す。

Claims (116)

  1. 以下の式Ｉ−Ａ：
    Figure 2007501804
     の化合物であって、ここで
    各ＲＮは、独立して、水素または２個までの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族であり、該置換基は、Ｒ１、Ｒ４もしくはＲ５から選択され；
    Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＸであり
    ｐは０もしくは１であり；
    ＲＸはＨもしくはＲ２であり；
    Ｘ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり、該置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
    Ｚは以下：
    Figure 2007501804
     から選択され、
    Ｔは、０−５個のヘテロ原子を有する、８−１４員の芳香族もしくは非芳香族の二環式環もしくは三環式環であり、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２から選択され；
    ここでＺおよびＴの各々は、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される４個までの置換基を含み；
    ここで該スルホニルに結合したフェニル環は、必要に応じて、Ｒ１およびＲ２から選択される３個までの置換基で置換されており；
    Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
    ｎは０、１もしくは２であり；
    Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくはＯＲ６であるか；または
    隣接する環原子上の２つのＲ１が一緒になって、１，２−ジフルオロメチレンジオキシ、１，２−ジメチルメチレンジオキシ、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
    Ｒ２は、脂肪族であって、ここで各Ｒ２は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される、２個までの置換基で必要に応じて置換され；
    Ｒ３は、３個までの置換基で必要に応じて置換された、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、該置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５から独立して選択され；
    Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
    Ｒ５は、３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換された、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり；
    Ｒ６は、Ｈもしくは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、Ｈ、脂肪族、または（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’から独立して選択される２個までの置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
    Ｒ８は、アミノ保護基であり；
    ただし：
    ａ）両方のＲＮが水素であり、Ｔが、４個までのハロ原子で必要に応じて置換されたイソインドール−１，３−ジオン−２−イルである場合、Ｚは、ピリミジン−２−イル、５−メチル−イソオキサゾリル、３，４−ジメチル−イソオキサゾリル、もしくは２−メチル−イソオキサゾリルで必要に応じて置換された、ピリジル、チアゾール−２−イル、４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル、２−エチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルではなく；
    ｂ）両方のＲＮが水素であり、Ｔが４個までのハロ原子で必要に応じて置換された以下：
    Figure 2007501804
     であり、ここでＲｍｍが、Ｃ１−４アルキルもしくは水素で必要に応じて置換されたフェニルである場合、Ｚは、ピリミジン−２−イルでも、２−ピリジルでも、チアゾール−２−イルでも必要に応じて置換されておらず；
    ｃ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、ｐが１であり、Ｘ１がＳであり、そしてＴが以下：
    Figure 2007501804
     である場合、Ｚは、３，４−ジメチルイソオキサゾリルでも、ピリミジン−２−イルでも、チアゾール−２−イルでも、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルでもなく；
    ｃ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−でありかつＸ１がＳであるか、またはＸ２がＣＨ＝ＣＨでありかつＸ１が存在せず、Ｔが以下：
    Figure 2007501804
     で必要に応じて置換されており、ここでＹ’がＯ、Ｓ、もしくはＮＨである場合、Ｚは、２個までのメチル基もしくはメトキシ基で必要に応じて置換されたピリミジニルでも、２−ピリジルでも、チアゾール−２−イルでも、２−メトキシ−ピラジン−３−イルでも、３−クロロ−ピリジン−６−イルでも、３，４−ジメチル−イソオキサゾリルでも、または２−エチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルでもなく；
    ｄ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｘ１が存在せず、Ｔが以下：
    Figure 2007501804
     である場合、Ｚは、チアゾール−２−イルでも、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルでも、３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イルでもなく；
    ｅ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｘ１がＯもしくはＳであり、Ｔが以下：
    Figure 2007501804
     であり、ここでＹ２が、ＯもしくはＣＨ２である場合、Ｚは、チアゾール−２−イルでも、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルでも、ピリミジン−２−イルでもなく；
    ｆ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｘ１がＯであり、Ｔが以下：
    Figure 2007501804
     であり、ここでＲｎｎが、水素もしくはハロである場合、Ｚは、チアゾール−２−イルでも、４−メチル−ピリミジン−２−イルでも、４，６−ジメチルピリミジン−２−イルでも、ピリミジン−２−イルでも、５−メチル−イソオキサゾール−３−イルでもなく；
    ｇ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２は−ＣＨ２−であり、Ｘ１は存在せず、Ｔが１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン−４−イルである場合、Ｚは、５−メチルイソオキサゾール−３−イルでも、チアゾール−２−イルでも、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルでも、ピリミジン−２−イルでも、２−ピリジルでもなく；
    ｈ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｘ１が存在せず、Ｔが２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン−２−イルである場合、Ｚは、ピリジルでも、チアゾール−２−イルでも、必要に応じて置換されたピリミジン−２−イルでもなく；
    ｉ）両方のＲＮが水素であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｘ１が存在せず、Ｔがアダマンチルもしくはハロアダマンチルである場合、Ｚは、３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イルでも、チアゾール−２−イルでも、４−メチル−ピリミジン−２−イルでもなく；
    ｊ）ＲＮが水素である、表Ａおよび表Ｂの化合物は、除かれる、
    化合物。
  2. Ｚは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択され、ここでＺは、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ５から選択される２個までの置換基を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｚは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｚは、式ｉ−ａである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｚは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｚは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項２に記載の化合物。
  7. Ｚは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項２に記載の化合物。
  8. Ｚは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項２に記載の化合物。
  9. Ｚは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項２に記載の化合物。
  10. Ｚは以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項２に記載の化合物。
  11. Ｒ６は水素である、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ６は、非置換型Ｃ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−、もしくはシクロプロピレンから選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. ｐは１であり、Ｘ１はＯである、請求項１に記載の化合物。
  15. ｐは１であり、Ｘ１はＳである、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｔは、３個までの置換基で必要に応じて置換された、ナフチル、テトラリン、もしくはデカリンであり、該置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｔは必要に応じて置換されたナフチルである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｔは以下：
    Figure 2007501804
     から選択され、ここでＴは、３個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｔは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択され、ここでＴは、３個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  20. ｐは１である、請求項１に記載の化合物。
  21. ｐは０である、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｚは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項２に記載の化合物。
  23. Ｚはｉｉ−ａまたはｉｉ−ｂから選択される、請求項２２に記載の化合物。
  24. 以下の式：
    Figure 2007501804
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  25. 式ＩＩＩ：
    Figure 2007501804
     を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
    ここで：
    ＺＮは、５−７員の、単環式環、不飽和環もしくは芳香族環、複素環式環であり、該環は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される４個までのヘテロ原子を有し；
    各ＲＮは、独立して水素もしくはＣ１−４脂肪族であり、該脂肪族は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から選択される２個までの置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｘ２は、Ｃ１−３脂肪族であり、該Ｃ１−３脂肪族は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される２個までの置換基で必要に応じて置換されており；
    ＴＮは、３−１４員の、単環式環系、二環式環系もしくは三環式環系、飽和環系、不飽和環系、または芳香族環系であり、該環系は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される５個までのヘテロ原子を有し；
    ここで該スルホニルに結合したフェニレン環は、Ｒ１およびＲ２から選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており；
    ここでＺＮおよびＴＮは各々、独立しており、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される４個までの置換基で必要に応じて置換され；
    Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
    ｎは０、１もしくは２であり；
    Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくはＯＲ６であるか；または
    隣接する環原子上の２つのＲ１は、一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
    Ｒ２は、脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される２個までの置換基で必要に応じて置換され；
    Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５から独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換された、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり；
    Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
    Ｒ５は、３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換された、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり；
    Ｒ６は、Ｈもしくは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、かつ各Ｒ７は、Ｈ、脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’から独立して選択される２個までの置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）、もしくはＯ−脂肪族から選択され；
    ただし：
    ａ）両方のＲＮが水素である場合，ＴＮは、以下：
    （ｉ）４個までのハロ置換基で置換された、１，３−ジオン−イソインドール−２−イルでも、１，３−ジオン−イソインドール−２−イルでもなく；
    （ｉｉ）
    Figure 2007501804
     でもなく、ここでＲｍは、４個までのハロで必要に応じて置換された、メチルまたはフェニルであり；
    （ｉｉｉ）
    Figure 2007501804
     でもなく、ここでＷは、ＯもしくはＳであり、Ｒｏは、フェニルもしくは置換型フェニルであり、
    （ｉｖ）４−メチル−１，４−ジヒドロ−キノリキサリン−１−イルでもなく、
    （ｖ）
    Figure 2007501804
     でもなく、
    さらにただし：
    （ｂ）両方のＲＮが水素である場合、以下の化合物は除かれる：
    Figure 2007501804
    Figure 2007501804
    Figure 2007501804
    Figure 2007501804
     の化合物または薬学的に受容可能な塩。
  26. ＺＮは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項２５に記載の化合物。
  27. ＺＮは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項２６に記載の化合物。
  28. ＺＮは、式ｉ−ａである、請求項２７に記載の化合物。
  29. ＺＮは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項２６に記載の化合物。
  30. ＺＮは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項２６に記載の化合物。
  31. ＺＮは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項２６に記載の化合物。
  32. ＺＮは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項２６に記載の化合物。
  33. ＺＮは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項２６に記載の化合物。
  34. ＺＮは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項２６に記載の化合物。
  35. 各ＲＮは水素である、請求項２５に記載の化合物。
  36. 各ＲＮは、非置換型Ｃ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  37. Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−、もしくはシクロプロピレンから選択される、請求項２５に記載の化合物。
  38. Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−，−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、もしくは−（ＣＨ２）３−から選択される、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｘ２は−ＣＨ２−である、請求項３８に記載の化合物。
  40. ＴＮは、必要に応じて置換された５−６員の単環式環である、請求項２５に記載の化合物。
  41. ＴＮは、１−ピロリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、１−アゼピニル、もしくは１−アゼパニルから選択され、ここで該環は、３個までの置換基で必要に応じて置換されている、請求項４０に記載の化合物。
  42. ＴＮは、フェニル環に縮合される、請求項４１に記載の化合物。
  43. 前記置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される、請求項４１または４２に記載の化合物。
  44. 式ＩＶ：
    Figure 2007501804
     を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
    ＺＭは、４個までのヘテロ原子を有する、５−７員の単環式環、不飽和環もしくは芳香族環、複素環式環であり、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択され；
    各ＲＮは、独立して水素もしくはＣ１−４脂肪族であり、該脂肪族は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から選択される２個までの置換基で必要に応じて置換されており；
    ＴＭは、０−５個のヘテロ原子を有する、８−１４員の芳香族もしくは非芳香族の二環式環もしくは三環式環であり、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳＯ２から選択され；
    ここでＺＭおよびＴＭの各々は、独立してかつ必要に応じて、４個までの置換基で置換されており、該置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
    ここで該スルホニルに結合した該フェニレン環は、Ｒ１およびＲ２から選択される３個までの置換基で必要に応じて置換される；
    Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
    ｎは０、１もしくは２であり；
    Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくはＯＲ６であるか；または
    隣接する環原子上の２つのＲ１が一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
    Ｒ２は脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される２個までの置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ３は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、該環は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５から独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
    Ｒ５は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、該環は、３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ６は、Ｈもしくは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、かつ各Ｒ７は、Ｈ、脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’から独立して選択される２個までの置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ），ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）、もしくはＯ−脂肪族から選択され；
    ただし：
    （ａ）Ｚが必要に応じて置換された、ピリミジニルまたはチアゾリルであり、両方のＲ６が水素であり、そしてＸ１がＮＨである場合、Ｔは、必要に応じて置換されたアダマンチルでもなく；
    （ｂ）Ｚが必要に応じて置換された、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、もしくはチアゾリルであり、両方のＲ６が水素であり、そしてＸ１がＮＨである場合、Ｔは、２個までのハロ原子で必要に応じて置換された以下：
    Figure 2007501804
     でもなく；
    （ｃ）両方のＲ６が水素であり、そしてＸ１がＮＨである場合、Ｔは、１−ナフチルでも、２−ナフチルでも、７−ヒドロキシナフト−１−イルでもなく；
    （ｄ）Ｚがピリミジニル、５−メチルイソオキサゾリル、もしくはピリジルであり、両方のＲ６が水素であり、そしてＸ１がＮＨである場合、Ｔは、置換型プリニルではなく；そして
    （ｅ）Ｚがチアゾール−２−イルであり、両方のＲ６が水素であり、そしてＸ１がＮＨである場合、Ｔは、置換型３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン−７−イルではない、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  45. ＺＭは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項４４に記載の化合物。
  46. ＺＭは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項４５に記載の化合物。
  47. ＺＭは式ｉ−ａである、請求項４６に記載の化合物。
  48. ＺＭは以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項４４に記載の化合物。
  49. ＺＭは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項４４に記載の化合物。
  50. ＺＭは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項４４に記載の化合物。
  51. ＺＭは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項４５に記載の化合物。
  52. ＺＭは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項４５に記載の化合物。
  53. ＺＭは、以下：
    Figure 2007501804
     から選択される、請求項４５に記載の化合物。
  54. 各ＲＮは水素である、請求項４４に記載の化合物。
  55. 各ＲＮは、非置換型Ｃ１−４アルキルである、請求項４４に記載の化合物。
  56. ＺＭは、必要に応じて置換された５−６員の単環式環である、請求項４４に記載の化合物。
  57. Ｘ１はＮＨである、請求項４４に記載の化合物。
  58. Ｘ１はＯである、請求項４４に記載の化合物。
  59. ＴＭは、請求項１に記載の化合物であるか、ＴＭはフェニルもしくはナフチルであるか、該フェニルもしくはナフチルは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている、請求項４４に記載の化合物。
  60. ＴＭは、以下：
    Figure 2007501804
    Figure 2007501804
     から独立して選択され、
    ここでＴは、３個までの置換基で必要に応じて置換され、該置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される、
    請求項４４に記載の化合物。
  61. Ｔは以下：
    Figure 2007501804
     から選択され、ここでＴは、３個までの置換基で必要に応じて置換され、該置換基は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される、請求項４４に記載の化合物。
  62. 式（Ｖ）：
    Ｔ１−Ｌ１１−Ａ−Ｌ２２−Ｚ （Ｖ）；
    を有する化合物であって、ここで：
    Ｔ１は、８−１４員の、０−５個のヘテロ原子を有する、芳香族もしくは不飽和の二環式環もしくは三環式環であり、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳＯ２から選択され；
    Ｌ１１は、−（Ｘ１）ｐ−（ＣＨＲ１）ｒ−（Ｘ２）−Ｒｙであり；
    ここで：
    ｐは０もしくは１であり；
    ｒは０もしくは１であり；
    Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲｘであり、ここでＲｘは、ＨもしくはＲ２であり；
    Ｘ２はＲ２であり；
    Ｒｙは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−であり；
    Ｌ２２は、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（ＯＲ５）、もしくはＮ（ＯＲ６）であり；
    Ａは、０−４個のヘテロ原子を有する、５−７員の単環式芳香族環であり；
    Ｚは、２−チアゾリルであり；
    ここでＴ、Ａ、およびＺの各々は、４個までの適切な置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
    Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
    ｎは０、１もしくは２であり；
    Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくはＯＲ６であるか；または
    隣接する環原子上の２つのＲ１は、一緒になって１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
    Ｒ２は脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
    Ｒ３は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、該環は、３個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５から独立して選択され；
    Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
    Ｒ５は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、該環は、３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ６は、Ｈもしくは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、２個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、Ｈ、脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’から独立して選択され；
    Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
    Ｒ８は、アミノ保護基であり；
    ただし：
    （ｉ） Ｌ２２がＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、もしくはＮＲ６Ｃ（Ｏ）であり；
    Ａが、０−４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５−６員の単環式芳香族環であり、該ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、もしくはＯから独立して選択され；
    Ｘ２が必要に応じて置換された、メチレンもしくはエチレンであり；
    Ｔ１が、０−４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された縮合芳香族二環式環系であり、該ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される場合、
    ｒは１である；
    （ｉｉ）Ｌ２２がＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、もしくはＮＲ６Ｃ（Ｏ）であり；
    Ａが、０−４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５−６員の単環式芳香族環であり、該ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、もしくはＯから独立して選択され；
    ｐが１であり；
    Ｘ２が、必要に応じて置換された、メチレン、エチレン、もしくはプロピレンであり；
    Ｔ１が、０−４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された縮合芳香族二環式環系であり、該ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される場合、
    Ｘ１はＯでもＳでもなく；
    （ｉｉｉ）Ｌ１１が、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
    Ａがフェニレンであり；
    Ｌ２２が−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−である場合、
    Ｔ１は、以下：
    Figure 2007501804
     のいずれでもなく、
    （ｉｖ）Ｌ１１が−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
    Ａがフェニレンであり；
    Ｌ２２が−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−である場合、
    Ｔ１は、以下：
    Figure 2007501804
     （ここでＢは、水素、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、ベンジル、もしくはフェニルエチルである）
    のいずれでもない、
    化合物または薬学的に受容可能な塩。
  63. Ｔ１は、０個のヘテロ原子を有する８−１４員の芳香族もしくは非芳香族の二環式環もしくは三環式環である、請求項６２に記載の化合物。
  64. Ｔ１は、ナフチル、アントラセニル、テトラリニルもしくはデカリニルである、請求項６３に記載の化合物。
  65. Ｔ１は、５個までのヘテロ原子を有する、８−１４員の芳香族もしくは非芳香族の二環式環もしくは三環式環である、請求項６３に記載の化合物。
  66. Ｔ１は、５個までのヘテロ原子を有する８−１４員の芳香族二環式環である、請求項６５に記載の化合物。
  67. Ｔ１は、５個までのヘテロ原子を有する８−１４員の非芳香族二環式環である、請求項６５に記載の化合物。
  68. Ｔ１は、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリニル、またはプテリジニルから選択される、請求項６６に記載の化合物。
  69. Ｔ１は、５個までのヘテロ原子を有する、８−１４員の非芳香族三環式環である、請求項６６に記載の化合物。
  70. Ｔ１は、５個までのヘテロ原子を有する８−１４員の芳香族三環式環である、請求項６５に記載の化合物。
  71. Ｔ１は、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサニル、もしくはカルバゾリルから選択される、請求項６５に記載の化合物。
  72. Ａはフェニルである、請求項６２に記載の化合物。
  73. Ａは、１−４個のヘテロ原子を有する５−６員の単環式芳香族環である、請求項６２に記載の化合物。
  74. Ａは、１−３個のヘテロ原子を有する５−６員の単環式芳香族環である、請求項７３に記載の化合物。
  75. Ａは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チアフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、もしくはピロリルから選択される、請求項７４に記載の化合物。
  76. 請求項１〜７５のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なアジュバントもしくはキャリアを含む、薬学的組成物。
  77. （ａ）患者；もしくは
    （ｂ）生物学的サンプル、
    におけるＮａＶ１．１活性、ＮａＶ１．２活性、ＮａＶ１．３活性、ＮａＶ１．４活性、ＮａＶ１．５活性、ＮａＶ１．６活性、ＮａＶ１．７活性、ＮａＶ１．８活性、ＮａＶ１．９活性、もしくはＣａｖ２．２活性のうちの１種以上を阻害する方法であって、該方法は、該患者に以下の式Ｉ：
    Figure 2007501804
     の化合物もしくはその薬学的に受容可能な誘導体を投与する工程、または該生物学的サンプルと、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な誘導体とを接触させる工程を包含し、
    ここで
    Ｌ１は、−（Ｘ１）ｐ−（Ｘ２）ｑ−Ｒｙ−であり；
    ここで
    Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲｘであり；
    ｐは０もしくは１であり；
    ｑは０もしくは１であり；
    ＲｘはＨもしくはＲ２であり；
    Ｘ２はＲ２であり；
    Ｒｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−であるか；または
    Ｌ２およびＲｙは、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（ＯＲ５）、もしくはＮ（ＯＲ６）から独立して選択され；
    Ｚは、水素、脂環式環、複素環式環、アリール環、もしくはヘテロアリール環であり；
    Ｔは、脂肪族、脂環式環、アリール環、ヘテロアリール環、もしくは複素環式環であり；
    Ａは、アリール環もしくはヘテロアリール環であり；
    ここでＴ、Ａ、およびＺの各々は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される４個までの適切な置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
    ｎは０、１もしくは２であり；
    Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６もしくはＯＲ６であるか；または
    隣接する環原子上の２つのＲ１は、一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
    Ｒ２は、脂肪族であり、各Ｒ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
    Ｒ３は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、該環は、３個までの置換基を必要に応じて含み、該置換基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５から独立して選択され；
    Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
    Ｒ５は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、該環は、３個までのＲ１置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ６は、Ｈもしくは脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ７は、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、２個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、Ｈ、脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’から独立して選択され；
    Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
    Ｒ８は、アミノ保護基である、
    方法。
  78. ｐは０であり、ｑは０である、請求項７７に記載の方法。
  79. ｐは０であり、ｑは１である、請求項７７に記載の方法。
  80. ｐは１であり、ｑは１である、請求項７７に記載の方法。
  81. Ｘ１はＯまたはＮＲｘである、請求項７７に記載の方法。
  82. Ｘ１はＮＲｘであり；ＲｘはＨである、請求項８０に記載の方法。
  83. Ｘ２は、直鎖もしくは分枝鎖の、２個までの置換基で必要に応じて置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、該置換基は、Ｒ１およびＲ５から独立して選択される、請求項７７に記載の方法。
  84. Ｘ２は、２個までの置換基で必要に応じて置換された直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、該置換基は、Ｒ１およびＲ５から独立して選択される、請求項８０に記載の方法。
  85. Ｒｙは、Ｈまたは２個までの置換基で必要に応じて置換された、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、該置換基は、Ｒ１およびＲ５から独立して選択される、請求項１に記載の方法。
  86. Ｚはアリールもしくはヘテロアリールである、請求項７７に記載の方法。
  87. Ｚはフェニルもしくはナフチルである、請求項８５に記載の方法。
  88. Ｚはヘテロアリールである、請求項８５に記載の方法。
  89. Ｚは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、もしくはピロリルから選択される、請求項８７に記載の方法。
  90. Ａはアリールである、請求項７７に記載の方法。
  91. Ａはフェニルもしくはナフチルである、請求項８９に記載の方法。
  92. Ａは、１〜３個のヘテロ原子を含む単環式芳香族環であり、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨから選択される、請求項７７に記載の方法。
  93. Ａは、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、もしくはピリミジニルである、請求項７７に記載の方法。
  94. Ａは、二環式環系もしくは三環式環系であり、該環系は、少なくとも１つの芳香族環を有し、ここで該環系は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨから選択される１−５個のヘテロ原子を含む、請求項７７に記載の方法。
  95. Ａは、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アントラセニル、フルオレニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、もしくはフェノキサジニルである、請求項９３に記載の方法。
  96. Ｔは脂肪族もしくはシクロ脂肪族である、請求項７７に記載の方法。
  97. Ｔは（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキルである、請求項９５に記載の方法。
  98. Ｔは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、もしくはアダマンチルである、請求項９５に記載の方法。
  99. Ｔは、アリール環もしくはヘテロアリール環である、請求項７７に記載の方法。
  100. Ｔは、フェニル、ナフチル、アントラセニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、キノリニルフェニル、ナフチル、アントラセニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソキノリニル、シンノリニルフタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサニル、もしくはカルバゾリルである、請求項９８に記載の方法。
  101. Ｔは複素環式環である、請求項７７に記載の方法。
  102. Ｔは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、ジオキソイアニル（ｄｉｏｘｏｉａｎｙｌ）、イミダジリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、もしくはトリチアニルである、請求項１００に記載の方法。
  103. Ｒ１はオキソである、請求項７７に記載の方法。
  104. Ｒ１はＲ６もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙである、請求項７７に記載の方法。
  105. Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎは０である、請求項１０３に記載の方法。
  106. Ｒ２は、２個までのＲ１置換基で必要に応じて置換されている、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである、請求項７７または１０３に記載の方法。
  107. 請求項７７に記載の方法であって、ここで：
    Ｚはチアゾール−２−イルであり；
    Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、もしくはテトラジニルであり；
    Ｌ１は、−（Ｘ１）ｐ−（Ｘ２）ｑ−Ｒｙ−であり；
    ここで：
    Ｘ１はＯ、Ｓ、もしくはＮＲｘであり；
    ｐは０もしくは１であり；
    ｑは０もしくは１であり；
    ＲｘはＨもしくはＲ２であり；
    Ｘ２はＲ２であり；
    Ｒｙは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−であり；そして
    Ｌ２はＳＯ２Ｎ（Ｒ５）もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ６）である、
    方法。
  108. 前記化合物は、式Ｉ−Ａ、式ＩＩＡ−ｉ、式ＩＩＢ−ｉ、式ＩＩＣ−ｉ、式ＩＩＤ−ｉ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、もしくは式Ｖである、請求項７７に記載の方法。
  109. 急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、もしくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安および鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓疼痛、変形性関節症疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、歯根痛、坐骨神経痛、背部疼痛、頭部もしくは頸部の疼痛、重篤なもしくは難治性の疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、発作、双極性障害、または癌の疼痛から選択される疾患、障害または状態を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法であって、該方法は、患者に有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法。
  110. 前記化合物は、請求項１〜７７のいずれか１項に記載の化合物である、請求項１０８に記載の方法。
  111. 前記疾患、状態もしくは障害は、電位開口型のナトリウムチャネルの活性化または機能亢進に影響を及ぼされる、請求項１０８に記載の方法。
  112. 前記疾患、状態、または障害は、電位開口型のカルシウムチャネルの活性化または機能亢進に影響を及ぼされる、請求項１０８に記載の方法。
  113. 前記疾患、状態もしくは障害は、急性疼痛、慢性頭痛、神経性疼痛、炎症性疼痛、もしくは炎症性突出痛である、請求項１１１に記載の方法。
  114. 前記疾患、状態、もしくは障害は、歯根痛、座骨神経痛、背部疼痛、頭部の疼痛、頸部の疼痛、もしくはニューロパシーである、請求項１０８に記載の方法。
  115. 前記疾患、状態もしくは障害は、重篤なもしくは難治性の疼痛、急性疼痛、術後疼痛、背部疼痛、または癌の疼痛である、請求項１０８に記載の方法。
  116. 前記化合物は、図１から選択される、請求項７７または１０８に記載の方法。
JP2006522803A 2003-08-08 2004-08-09 電位開口型のナトリウムチャネルのインヒビターとして有用な組成物 Pending JP2007501804A (ja)

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