SA08290245B1 - مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم - Google Patents

مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم Download PDF

Info

Publication number
SA08290245B1
SA08290245B1 SA8290245A SA08290245A SA08290245B1 SA 08290245 B1 SA08290245 B1 SA 08290245B1 SA 8290245 A SA8290245 A SA 8290245A SA 08290245 A SA08290245 A SA 08290245A SA 08290245 B1 SA08290245 B1 SA 08290245B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
amine
dihydro
chromen
acid
mhz
Prior art date
Application number
SA8290245A
Other languages
English (en)
Inventor
انجير كيرس
يفجيني بيسديسكي
لارس ساندبيرج
كارين سكوجهولم
مارتين نيلوف
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39876087&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA08290245(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA08290245B1 publication Critical patent/SA08290245B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Abstract

-N (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -N (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم Novel n- (8-Heteroaryltetrahydronaphtalene-2-Yl) or N- (5- Heteroarylchromane-3-Yl) Carboxamide Derivatives for the Treatment of Pain الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة لها الصيغة (I):وتركيبة صيدلانية تحتوي على المركبات المذكورة واستخدام تلك المركبات في العلاج. ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بعمليات لتحضير المركبات المذكورة ومركبات وسيطة جديدة new intermediates مفيدة في تحضيرها.

Description

ا مشتقات كربو ‎pales‏ جديدة من ‎N‏ (+-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- ؟- يل) أو - ‎N‏ (*-اريل ‎lags‏ غير متجانس -”-يل) لعلاج الألم ‎Novel n- (8-Heteroaryltetrahydronaphtalene-2-Yl) or N- (5- Heteroarylchromane-‏ ‎3-Yl) Carboxamide Derivatives for the Treatment of Pain‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة؛ وتركيبة صيدلائية تحتوي على المركبات المذكورة واستخداء تلك المركبات في العلاج. ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بعمليات لتحضير المركبات المذكورة ومركبات وسيطة جديدة ‎new intermediates‏ مفيدة في تحضيرها.
© تعتبر قنوات ‎sodium‏ المتحكم في فتحها وقفلها بالجهد الكهربي ‎voltage-gated‏ من العناصر الحرجة ‎critical elements‏ في التحكم في الإثارة الكهربية ‎electrical excitability‏ لمختاف أنواع الخلاياء بما في ذلك الخلايا العضلية والعصبية. في ‎DAN‏ العضلية والعصبية ‎muscle and‏ ‎neuronal cells‏ « تكون قنوات ‎sodium‏ المتحكم في فتحها وقفلها بالجهد الكهربي مسئولة بشكل أساسي عن الطور المرتفع ‎rising phase‏ لجهد التأثير ‎٠‏ وتتكون قنوات ‎sodium‏ المتحكم فيها بالجهد ‎Ye‏ الكهربي من وحدة فرعية ألفا فردية وواحدة أو اثنتين من الوحدات الفرعية بيثا ‎two beta subunits‏ . يعرف ‎٠١‏ بروتينات وحدات فرعية ألفا ‎single alpha‏ ¢ منها 4 تعمل كقناة أيونية ‎ion channel‏ . يشار إلى بروتينات الوحدات الفرعية ألفا المختلفة هنا بالاسم .1 ‎Nav‏ حيث تكون ‎x‏ عدداً صحيحاً بين ‎١‏ و9. ويكون ذلك الترقيم طبقاً لاتفاقيات ‎International Pharmacological Association (REF)‏ تعتبر ‎٠‏ الوحدات الفرعية ألفا بروتينات كبيرة ذات وزن تقريبي ‎776١0‏ كيلو دالتون (حوالي ‎amino Yeo‏ ‎acids‏ (¢ وتعمل كقنوات ‎sodium‏ متحكم فيها بالجهد الكهربي كهياكل مونومرية ‎monomeric‏ ‎structures‏ هناك أربع وحدات فرعية بيتا معروفة حتى الآن. وتعتبر الوحدات الفرعية بيتا ‎two‏ ‎beta subunits‏ بروتينات أصغر بوزن تقريبي 77-77 كيلو دالتون. يمكن للوحدات الفرعية بيتا ‎YAto‏
‎Y —‏ ب تعديل التعبير الوظيفي؛ إلى جانب خواص فتح وقفل القناة (الفتح والقفل) للوحدات الفرعية ألفا ‎alpha subunits‏ . هناك خمسة خطوط رئيسية للد ‎ay‏ على دعم فكرة أن قنوات ‎sodium‏ المتحكم فيها بالجهد الكهربي ‎voltage-gated‏ تعتبر أهداف علاجية هامة وهي: أ - الخواص الحيوية الفيزيائية لقنوات ‎sodium‏ المتحكم فيها بالجهد الكهربي ؛ ب - نموذج التعبير النسيجي لقنوات ‎sodium‏ المتحكم فيها بالجهد الكهربي ج - الدليل من البحث قبل الإكلينيكي؛ د - الربط بين الأمراض الخلقية واعتلال قنوات ‎sodium‏ المتحكم فيها بالجهد الكهربي. ه - الدليل من استخدام عوامل دوائية فعالة عند قنوات ‎sodium‏ المتحكم فيها بالجهد الكهربي في ‎٠‏ العيادة. الخاصية الحيوية الفيزيائية الرئيسية ‎main biophysical characteristic‏ لقنوات ‎sodium‏ المتحكم فيها بالجهد الكهربي تتمتل في الفتح والقفل السريع (تنشيط وتثبيط) للقناة عند الإثارة الملائمة بالجهد الكهربي. وتجعل تلك المظاهر قنوات ‎sodium‏ المتحكم ‎Led‏ بالجهد الكهربي أساسية بشكل مطلق في توليد ‎Ve‏ شوط صعود لجهد التأثير في معظم الخلايا العصبية والعضلية ‎neuronal and muscle cells‏ ¢ ‎Slay‏ تتمركز للقيام بوظيفة ذلك النسيج. بالتالي؛ فإن التداخل الدوائي التثبيطي مع نشاط ‎NaV's‏ ‏يتوقع أن يكون له تأثيرات موهنة على إثارة ذلك النسيج. يمكن بالتالي أن تكون تلك العناصر مفيدة في علاج ‎ald‏ تتضمن النشاط الزائد لنسيج عصبي او عضلي. مع
— ب كما تم وصف ذلك ‎Alle‏ هناك 4 وحدات فرعية ألفا وظيفية لقنوات ‎sodium‏ متحكم فيها بالجهد الكهربي ‎voltage-gated‏ . كل من تلك الوحدات الفرعية ألفا تتميز بنموذج تعبيري نسيجي. الزيادة المتحكم فيها أو النقص المتحكم فيه النوعي للنسيج من حيث التعبير عن مجموعة مختلفة من قنوات ‎sodium‏ المتحكم فيها بالجهد الكهربي في أمراض بشرية أو نماذج أمراض قبل إكلينيكية في © الحيوانات تدعم بقوة الدور المحوري لقنوات ‎sodium‏ النوعية المتحكم فيها بالجهد الكهربي في أمراض محددة. يتم التعبير عن 1181.7 في الأورام العصبية؛ والتي تعتبر أعصاب ونهايات أعصاب منتفخة وعالية الحساسية والتي تتواجد في الغالب في حالات الألم المزمن : ‎(Acta Neurochirurgica (2002) 144(8) 803-810)‏ يتم أيضاً التعبير عن ‎Navl.7‏ في وحدات ‎٠‏ عصبية عقدية في مسار ظهري ويشارك في المكون الحساس للتترودوكسين الصغير ‎small‏ ‎(TTX) tetrodoxin‏ والذي يرى في تلك الخلايا. يمكن بالتالي ‎of‏ يكون ‎Naval?‏ هدفاً محتملاً للألم بالإضافة إلى دورة في ‎BB‏ الغدد الصماء العصبية (1084-1090 )14(6 )1995( ‎.(EMBO Journal‏ يتعلق الاختراع الحالي بمجموعة جديدة من المركبات التي تظهر نشاطاً مثبطاً ل ‎Nav17‏ وبالتالي ‎٠‏ يتوقع أن تكون مفيدة في الوقاية من وعلاج حالات الألم المختلفة الحادة والمزمنة. تصف الطلبات الدولية ارقام ‎AV/VEAAY‏ ىو 44/14717 5 #تلفي/كة ر 717) ارق مركبات للاستخدام في علاج الألم. المركبات التي تم وصفها في وثائق الفن السابق المذكورة ترتبط بمستقبلات ‎serotonine‏ . مم7
ويكون لمركبات الاختراع الحالي نشاط يتراوح ما بين القليل وعدم النشاط نحو مستقبل ‎serotonine‏ ‏تعد مركبات الاختراع الحالي أيضاً بهدف أن يكون لها خواص حركة دواء محسنة مقارنة بمركبات الفن السابق؛ بما في ذلك الإتاحة الحيوية ‎bioavailability‏ العالية بالإعطاء عن طريق الفم ‎coral‏ ‏© وتصفية قليلة وحجم توزيع منخفض. ودون التقيد بآية نظرية؛ يعتقد أن يكون الفرق في الخواص الحركية الدوائية طبقاً لحقيقة أن الجانب الأيمن من الجزيء يكون عطرياً ‎molecule is aromatic‏ في مركبات الاختراع الحالي بينما لا تكون هذه هي الحالة بالنسبة للمركبات المعروفة. الوصف العام للاختراع ‎١‏ ‎٠‏ طبقاً للاختراع يتم توفير مركبات لها الصيغة ]؛ ‎X‏ ‏1 ‎R,‏ ‏@ ‏حيث: ‎X‏ هي 0 أو ‎¢CH,‏ ‏بخ هي : ‎imidazopyridinyl + pyridazinyl » pyrimidiny! « isoxazolyl ¢ pyrazolyl ¢ pyridinyl Yo‏ 0 ‎pyrazinyl‏ ؛ والتي يمكن أن يكون بها كل على حدة استبدال واحد أو اثنين أو ثلاثة باستخدام ‎Rip‏ ‏مع
—_— 4 ‏ب‎ ‎‘Rj; ‏و/أو‎ Riz : ‏و1,1 كل على حدة من‎ Rpg 18.1 ‏تختار‎ dus halogen, ‏ونودمالقور بانوالقير0‎ Cs ¢cycloalkyl, Ci.¢hydroxyalkyl, Cs.scycloalkyloxy, Cs. scycloalkylCsalkoxy, cyano, hydroxy, Cy.shaloalkyl, Ci.¢haloalkoxy, C;.chaloalkoxyC;. alkoxy, CjhaloalkoxyC;.¢alkyl, Ci ealkylsulfonic acid-, Ci.¢haloalkylsulfonic acid-, C3. © scycloalkylsulfonic acid-, Csghalocycloalkylsulfonic acid-, C;_¢cycloalkylC). salkylsulfonic acid-, Cs.¢halocycloalkylC_ealkylsulfonic acid-, C;.¢alkylsulfonyl-, C;. shaloalkylsulfonyl-, Cs.¢cycloalkylsulfonyl-, ‏ين‎ ¢halocycloalkylsulfonyl-, Cs. scycloalkylCy.salkylsulfonyl, C;_ghalocycloalkylC, ¢alkyl-sulfonyl, phenyl, phenylC,. salkyl-, phenoxy, Cjealkylphenyl-, ‏يم‎ alkoxyphenyl-, C,¢alkylamine, C;. Vo ¢haloalkylamine, -C(O)NHC, ¢alkyl, -C(O)N(C,¢alkyl), and -C(O)NH,; ¢ pyridonyl « triazolyl ¢« quinoxalinyl + pyridinyl ¢ phenyl » pyrazinyl ‏هي‎ R, ‏يمكن أن يكون بها استبدال واحد أو‎ Ally + pyrimidinyl ‏أو‎ pyrimidinyl » naphthyridinyl 16 ‏و/أو‎ Ris ‘Ria ‏اثنين أو ثلاثة كل على حدة باستخدام‎ : ‏كل على حدة من‎ Rig ‏و/أو‎ Ris Ry ‏حيث تختار‎ yo halogen, C.salkyl, Cy.salkenyl, Csgalkynyl, Ci.salkoxy, Ci.¢alkenyloxy, Csalkynyloxy,
Cs.scycloalkyl, Cs.sheterocycloalkyl, Cs.¢cycloalkyloxy, Cs.gheterocycloalkyloxy, Cs. scycloalkylCialkoxy, Ci.salkyl-Cs4cycloalkylCi alkoxy, Cs. gheterocycloalkylC;. salkoxy, Ciealkyl-Cs.heterocycloalkylCi alkoxy, Ci.salkoxyC).salkoxy, Ci.salkoxyC,.
YAEO
- ا رن ‎C;shaloalkoxy, C).haloalkoxyCi.salkoxy,‏ ,انكللةمالقحطم رت ‎galkyl, Cishydroxyalkyl,‏ ‎¢haloalkoxyC,¢alkyl, cyano, hydroxyl, NR'R’, Ci.salkylsulfonic acid-, C;.‏ ‎ghaloalkylsulfonic acid-, C;_¢cycloalkylsulfonic acid-, Cs ghalocycloalkylsulfonic acid-,‏ ‎Cs.scycloalkylCygalkylsulfonic acid-, CshalocycloalkylCigalkylsulfonic acid-, Cy.‏ ‎salkylsulfonyl-, C,.¢haloalkylsulfonyl-, C;.scycloalkylsulfonyl-, Cs. ©‏ ‎ghalocycloalkylsulfonyl-, C3 ¢cycloalkyl-Ci.alkyl-sulfonyl, Cs.¢halocycloalkyl-C,.‏ ‎ealkyl-sulfonyl, phenyl, phenylC, ¢alkyl-, phenoxy, C;alkylphenyl-, C;_¢alkoxyphenyl-,‏ ‎-C(O)NRR’, -C(0)Cs.scycloalkyl, -C(0)Cs.gheterocycloalkyl, -C(O)Cs.gcycloalkylC.‏ ‎alkoxy, -C(O)Cj.heterocycloalkylCj.salkoxy, -C(O)Cs.scycloalkylCi alkyl and -‏ ‎C(0O)CjsheterocycloalkylCy galkyl; ٠١‏ و و87 كل على حدة هي : ‎Cs.‏ ,انوكللةم رن تراه عللهم رن ‎C;.¢haloalkyl, C;¢hydroxyalkyl,‏ بانكلتقير0 ‎hydrogen,‏ ‎scycloalkyl, Cs.ghalocycloalkyl, C;.gheterocycloalkyl and Cs gheterocycloalkylCi. alkyl,‏ ‎٠‏ أو أملاح مقبولة صيدلانياً من ذلك. يتعلق أحد النماذج بمركبات لها الصيغة ‎oJ‏ حيث: ‎X‏ مي ‎O‏ أر ‎‘CH,‏ ‏م
— A —_ : ‏هي‎ 0 ‏أو‎ imidazopyridiny! « pyridazinyl ‏؟‎ pyrimidinyl « isoxazolyl ¢ pyrazolyl ¢ pyridinyl ‏و/أو‎ Ria Rup ‏والتي يمكن أن يكون بها استبدال واحد أو اثنين أو ثلاثة باستخدام‎ « pyrazinyl ‘Ry; : ‏ودب ودر كل على حدة من‎ Ry ‏حيث تختار‎ © halogen, C;_salkyl, Cisalkoxy, Cs.scycloalkyl, C;¢hydroxyalkyl, cyano, © salkylsulfonyl-, -C(O)NHC,.salkyl and -C(O)N(C_salkyl),;
FAR naphthyridinyl » pyridonyl « triazolyl » quinoxalinyl « pyridinyl » phenyl » pyrazinyl ‏والتي يمكن أن يكون بها استبدال واحد أو اثنين أو ثلاثة‎ « pyrimidingl ‏أو‎ pyrimidingl ‏و‎ ٠ ‘Ris ‏باستخدام ينكل وبآ و/أو‎ : ‏من‎ aa ‏كل على‎ Rig ‏و/أو‎ Ris «Ris ‏حيث تختار‎ halogen, ‏بانوكللقير‎ C;.salkoxy, Csealkynyloxy, Cs.¢cycloalkyloxy, Cs. sheterocycloalkyloxy, Cj.¢cycloalkylCy alkoxy, Cs.heterocycloalkylCi alkoxy, Cj. salkyl-C;_gheterocycloalkylC.salkoxy, C;.¢alkoxyCi_salkoxy, CiealkoxyC alkyl, © Vo shaloalkoxy, Cj.¢haloalkoxyCy.galkoxy, NR'R®, C,_shaloalkylsulfonic acid-, C,. salkylsulfonyl-, Cs.¢cycloalkylsulfonyl-, phenyl, C, galkoxyphenyl-, -C(O)NR'R" and -
C(O)Cs_gheterocycloalkyl; ‏مي‎
— q — : ‏تختار كل على حدة من‎ R GRY hydrogen, ‏الوللقير0‎ C, ¢haloalkyl, C;_alkoxyCj.¢alkyl, Cs.¢halocycloalkyl and Cs. heterocycloalkyl, ‏أو أملاح مقبولة صيدلانياً من ذلك.‎ : ‏في أحد النماذج :18 هي‎ © pyridine-4-yl, pyridine-3-yl, pyridine-2-yl, pyrazole-4-yl, isoxazole-4-yl, pyrimidine-5- yl, pyridazine-4-yl, imidazo[1,2-alpyridine-6-yl or pyrazine-2-yl. ‏تم تعريفها عاليه بها استبدال واحد أو اثنين أو ثلاثة كل على‎ WS Ry ‏في نموذج آخرء تكون أية‎ : ‏على حدة من‎ JSR Ss Rip «Ry ‏حيث تختار‎ Ry ‏و/أو‎ Rip ‏باستخدام ربل‎ sas cyano, fluoro, iodo, chloro, bromo, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s- ٠١ butyl, t-butyl, and all isomeric forms of pentyl and hexyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, propoxy, i-propoxy, n-butoxy, t-butoxy, i-butoxy, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, i-propylsulfonyl, n- butylsulfonyl, i-butylsulfonyl, s-butylsulfonyl, t-butylsulfonyl, and all isomeric forms of pentyl- and hexyl-sulfonyl, methylamide, dimethylamide, N-ethyl-N-methylamide, \o ethylamide, diethylamide, cyclopropyl, cyclobutyl and cyclopentyl. ‏كما تم تعريفها عاليه بها استبدال واحد أو اثنين كل على حدة‎ Ry ‏تكون أية‎ AT ‏في نموذج‎ : ‏و/أو وب كل على حدة من‎ Rip ‏حيث تختار ربكل‎ Ry3 ‏و/أو‎ Riz ‏باستخدام ربكل‎ ‏مي‎
و١‏ - ‎cyano, fluoro, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, methylsulfonyl,‏ ‎methylamide, dimethylamide and cyclopropyl.‏ في أحد النماذج ‎Ry‏ هي : ‎Cus pyridine-4-yl, pyridine-3-yl or pyridine-2-yl‏ يكون بها استبدال واحد باستخدام : ‎hydroxymethyl ¢ methoxy ¢ methyl ¢ fluoro ¢ cyano ©‏ أو ‎methylsulfonyl‏ . وفي نموذج آخر با هي ‎dus ¢ pyridine-4-yl, pyridine-3-yl or pyridine-2-yl‏ يكون بها استبدالين باستخدام ‎fluoro 5 methoxy‏ ؛ أو ‎methoxy ys dimethylamide‏ أو ‎methylamide‏ و ‎methoxy‏ ‏أو ‎fluoro s methyl‏ . وفي نموذج آخرء ‎R,‏ هي ‎pyrimidine-5-yl‏ « والتي يكون بها استبدال واحد باستخدام ‎methyl‏ ¢ ‎dimethylamide » ethoxy ¢ methoxy « ethyl | ٠‏ أو ‎cyclopropyl‏ . وفي نموذج آخر ‎R; Lad‏ هي ‎pyrazine-2-yl‏ ¢ والتي يكون بها استبدالين باستخدام ‎methyl‏ أو بها استبدال أحادي بواسطة ‎hydroxymethyl‏ . وفي نموذج ‎A]‏ كذلك؛ ,18 هي ‎Alls ¢ pyridazine-4-yl‏ يكون بها استبدالين باستخدام ‎methoxy‏ ‏وفي أحد ‎Roz dail)‏ هي ‎pyrazole-4-yl‏ بها استبدال ‎methyl‏ . ‎٠‏ وفي نموذج آخر ‎Ry‏ هي ‎isoxazole-4-yl‏ ¢ والتي يكون بها استبدالين باستخدام ‎methyl‏ . وفي نموذج ‎Al‏ كذلك»؛ ‎R;‏ هي ‎imidazo[1,2-a]pyridine-6-yl‏ . في أحد النماذج ‎Ry‏ هي : ‎YA¢o‏
‎١ —_‏ \ — ‎pyrazine-2-yl, phenyl, pyridine-4-yl, pyridine-3-yl, quinoxaline-2-yl, 1,2 3-triazole-4-yl,‏ ‎2-pyridone-4-yl, 1,8-naphthyridine-2-yl, 1,5-naphthyridine-2-yl, 1,6-naphthyridine-3-yl,‏ ‎pyrimidine-5-yl or quinoline-2-yl.‏ وفي نموذج آخر يكون بأية ‎WER,‏ تم تعريفها عاليه استبدال واحد أو اثنين أو ثلاثة كل على حدة 0 باستخدام ‎Ris «Ris‏ و/أو ‎Ris Cus «Rig‏ هي ‎NR'R®‏ وتختار ‎R’‏ كل على حدة من ‎hydrogen‏ ‏وي © ‎haloalkyl‏ . وكذلك في نموذج آخر 1.4 هي 118787 وتختار ‎RP RY‏ كل على حدة من ‎hydrogen‏ و ‎trifluoropropylamine‏ . في أحد النماذج يكون بأية ‎Ry‏ كما تم تعريفها عاليه استبدال واحد أو اثنين أو ثلاثة كل على حدة باستخدام ‎Ris «Ru‏ و/أو ‎Ris Cus Rig‏ هي 0(1018787)©- وتختار 187 و18 كل على حدة من : ‎hydrogen, C,.salkyl.
C,.¢haloalkyl, C;_¢alkoxyC,.salkyl, C;.¢halocycloalkyl and Cs. ٠٠١‏ ‎gheterocycloalkyl.‏ ‏وفي نموذج آخر ‎Ris‏ هي ‎-C(ONR'R®‏ وتختار “18 و18 كل على حدة من : ‎pentylamide, dipropylamide, N-methyl-N-butylamide, N-propoxypropylamide, N-‏ ‎difluorocyclohexylamide, tetrahydropyranylamide, trifluoroethylamide,‏ ‎trifluoropropylamide, trifluorobutylamide, N-trifluoroethyl- N-methylamide and N- Yo‏ ‎trifluoropropyl- N-methylamide.‏ وكذلك في نموذج ‎AT‏ يكون بأية ‎Ry‏ كما تم تعريفها عاليه استبدال واحد أو اثنين أو ثلاثة كل على حدة باستخدام ‎Ris Rpg‏ و/أو ‎(Ry‏ حيث ‎Rigs Riss Ris‏ تختار كل على حدة من : معي
- ١7 - i- « n-butyl « i-propyl ¢ n-propyl « ethyl « methyl ¢ bromo « chloro ¢ iodo + 0 : ‏من‎ isomeric forms ‏؛ وكل الصور الأيزومرية‎ t-butyl « s-butyl » butyl pentyl and hexyl, methoxy, ethoxy, propoxy, i-propoxy, n-butoxy, t-butoxy, i-butoxy, propynyloxy, butynyloxy, pentynyloxy, methoxyethoxy, methoxypropoxy, ethoxymethoxy, ethoxyethoxy, ethoxypropoxy, propoxymethoxy, propoxyethoxy, © propoxypropoxy, methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxypropyl, propoxymethyl, propoxyethyl, propoxypropyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, fluoropropyl, difluoropropyl, triftuoropropyl, fluorobutyl, difluorobutyl, trifluorobutyl, bromopropyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluoroethoxy, difluoroethoxy, Ve trifluoroethoxy, fluoropropoxy, difluoropropoxy, trifluoropropoxy, fluorobutoxy, difluorobutoxy, trifluorobutoxy, fluoropentoxy. difluoropentoxy, trifluoropentoxy, trifluoromethoxymethoxy, trifluoromethoxyethoxy, trifluoroethoxymethoxy, trifluoroethoxyethoxy, trifluoromethoxymethyl, trifluoromethoxyethyl, trifluoroethoxymethyl, trifluoroethoxyethyl, trifluoromethylamine, trifluoroethylamine, Yo trifluoropropylamine, trifluoromenthanesulfonic acid, difluoromenthanesulfonic acid, fluoromenthanesulfonic acid, menthanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, butanesulfonyl, phenyl, cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, methylamide, ethylamide, propylamide, butylamide, pentylamide, dimethylamide, diethylamide, dipropylamide, N-methyl-N-ethylamide, N-methyl-N-propylamide, N- Yo methyl-N-butylamide, N-methyl-N-pentylamide, N-cthyl-N-propylamide, N-ethyl-N-
YAto
دس butylamide, N-ethyl-N-pentylamide, N-propyl-N-methylamide, N-propyl-N-ethylamide,
N-propyl-N-butylamide, N-propyl-N-pentylamide, N-methoxymethylamide, N- methoxyethylamide, N-methoxypropylamide, N-methoxybutylamide, N- ethoxyethylamide, N-ethoxypropylamide, N-ethoxybutylamide, N-propoxymethylamide,
N-propoxyethylamide, N-propoxypropylamide, N-propoxybutylamide, N- 2 difluorocyclopropylamide, N-difluorocyclobutylamide, N-difluorocyclopenylamide, N- difluorocyclohexylamide, tetrahydropyranylamide, oxetanylamide, tetrahydrofuranylamide, oxepanylamide, dioxanylamide, trifluoromethylamide, trifluoroethylamide, trifluoropropylamide, trifluorobutylamide, N-trifluoromethyl-N- methylamide, N-trifluoromethyl- N-ethylamide, N-trifluoromethyl- N-propylamide, N- ٠١ trifluoroethyl- N-methylamide, N-trifluoroethyl- N-ethylamide, N-trifluoroethyl- N- propylamide, N-trifluoropropyl- N-methylamide, N-trifluoropropyl- N-ethylamide, N- trifluoropropyl- N-propylamide, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl, dioxanyl, oxetanyloxy, tetrahydrofuranyloxy, tetrahydropyranyloxy, oxepanyloxy, dioxanyloxy, oxetanylmethoxy, tetrahydrofuranylmethoxy, ‘o tetrahydropyranylmethoxy, oxepanylmethoxy, dioxanylmehoxy, cyclopropylmethoxy, cyclopropylethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclobutylethoxy, cyclopropyloxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl-carbonyl, thiazolyl, thiazolylmethoxy, thiazolylethoxy, methyl- thiazolylmethoxy, methyl-thiazolylmethyl, isoxazolylmethoxy, isoxazolylethoxy, Y. methyl-isoxazolylmethoxy, methyl-isoxazolylmethyl, imidazolyl, imidazolylmethoxy, م
- ١6 — imidazolylethoxy, methyl-imidazolylmethoxy, methyl-imidazolylmethyl, pyridinyl, pyridinylmethoxy, pyridinylethoxy, methyl-pyridinylmethoxy, methyl-pyridinylmethyl, pyrazinyl, pyrazinylmethoxy, pyrazinylethoxy, methylpyrazinylmethoxy and methylpyrazinylmethyl. ‏استبدال واحد أو اثنين أو ثلاثة كل على حدة‎ ale ‏تم تعريفها‎ WS Ry ‏يكون بأية‎ AT ‏في نموذج‎ © : ‏وي تختار كل على حدة من‎ Riss Ris dus (Rg ‏و/أو‎ Ris Rpg ‏باستخدام‎ ‎chloro, methyl, n-butyl, i-butyl, methoxy, ethoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, butynyloxy, methoxyethoxy, methoxypropoxy, propoxyethoxy, methoxyethyl, trifluoromethoxy, difluoroethoxy, trifluoroethoxy, fluoropropoxy, difluoropropoxy, trifluoropropoxy, trifluoroethoxyethoxy, trifluoroethoxymethyl, trifluoropropylamine, ٠١ trifluoromenthanesulfonic acid, butanesulfonyl, phenyl, cyclopentylsulfonyl, pentylamide, dipropylamide, N-methyl-N-butylamide, N-propoxypropylamide, N- difluorocyclohexylamide, tetrahydropyranylamide, trifluoroethylamide, trifluoropropylamide, trifluorobutylamide, N-trifluoroethyl- N-methylamide, N- trifluoropropyl- N-methylamide, tetrahydrofuranyloxy, tetrahydropyranyloxy, Ve oxetanylmethoxy, tetrahydrofuranylmethoxy, tetrahydropyranylmethoxy, dioxanylmehoxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, pyrrolidinyl- carbonyl, thiazolylmethoxy, methyl-isoxazolylmethoxy, methyl-imidazolylmethoxy, pyridinylmethoxy and pyrazinylmethoxy. ‏للاختراع» كل من‎ AT ‏وفي نموذج‎ . pyridingl ‏تكون‎ Ros Ry ‏للاختراع؛ كل من‎ jal ‏في نموذج‎ ٠ ‏وفي‎ + pyrimidinyl ‏هي‎ Ry pyridinyl ‏هي‎ Rj ‏وفي أحد النماذج‎ . pyrimidinyl ‏تكون‎ Ry 5 Ry ‏معلا‎
— > \ _ نموذج آخر با هي ‎pyrimidinyl‏ و ‎Ry‏ هي ‎phenyl‏ . وكذلك في نموذج آخر رخا هي ‎pyrazolyl‏ ‎Ry‏ هي ‎phenyl‏ . في نموذج آخر يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة 1 حيث ‎X‏ هي 0. وفي أحد النماذج؛ يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة 1 حيث ‎X‏ هي :011. © ولمنع الشك؛ يتعلق الاختراع الحالي بأي من المركبات التي تقع في نطاق الصيغة ] كما تم تحديد ذلك عاليه. في نموذج ‎SAT‏ يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة ‎(la)‏ ‎X‏ ‏1 ‎R 1‏ ‎(Ia)‏ ‏حيث: ‎«CH, JO AX ٠‏ ,1 هي حلقة غير متجانسة عطرية أو غير عطرية أخرى بخلاف ‎piperidinyl sl piperazinyl‏ ويمكن أن يكون بتلك الحلقة غير المتجانسة استبدال واحد أو اثنين أو ثلاثة باستخدام ربقل ‎Riz‏ ‏و/أو وركل حيث ربكل ‎Riz‏ و/أو ‎Ris‏ هي:- ‎cycloalkoxy; halogen; (CH;)o.¢CN; OH; Cy. alkoxy;‏ مون ‎alkyl; Cs. cycloalkyl;‏ من ‎NR2oRa1; Op-1(CH2)0-6CF3; Og.1(CHy)o.6 CHF; Og.1(CHa)0-6CH2F; Og.1(CHy)o.sCH(CF),; ٠‏ معي
‎y= -‏ - ‎O0-1(CH2)0-6CH(CF3)2; SO2(CH2)0.¢CH3: SO3(CHa)osCHs;‏ ب( )011 مو(011) و00 من ‎alkyl; phenoxy; Ci. alkylphenyl;‏ م 0-انإصعطم ‎phenyl;‏ برتةميتللاو50 ‎SO;CF3;‏ ‎haloalkoxyphenyl; C;.¢ haloalkylphenyl;‏ مر ‎alkoxyphenyl;‏ ‏15 هي حلقة ‎A‏ عطرية أو غير عطرية؛ تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة واحدة أو اثنتين أو © ثلاثة مختارة من ‎N‏ و0 و5؛ ويمكن دمج تلك الحلقة بواحدة أو أكثر من الحلقات الأخرى العطرية وغير العطرية ‎B‏ و/أو ©؛ تلك الحلقة (الحلقات) 33 و/أو © تحتوي اختيارياً ذرة غير متجانسة أو اثنتين أو ثلاثة مختارة من 17 و0 و5؛ حيث أن الحلقة (الحلقات) ‎BA‏ و/أو © يمكن أن يكون بها استبدال واحد أو اثنين أو ثلاثة باستخدام ‎Ris Rig‏ و/أو ‎Rig‏ وحيث ‎Ris «Rig‏ و/أو 6 كل على حدة تكون: ‎Ci. alkyl; Cy cycloalkyl; Cs cycloalkoxy; Ci cycloalkyl-C,.¢ alkoxy; halogen; ٠٠١‏ ‎Og.1(CH2)0.6CF3; Og.1(CH2)0.sCHF2; Og.1(CHz)o-‏ بريكامياالا ‎(CH2)0.6CN; OH; Cy alkoxy;‏ ‎6CH2F; O0.1(CH2)0-6 CH(CF3)2; O0-.1(CH2)0-6CH(CF3)2;5 O0-1(CH2)0.s CH(CF3)y;‏ ‎SO2(CH3)0-6CH3; SO3(CH2)0.6CHjz; SO3CF3; SO:NR20R;1; phenyl; phenyl-C alkyl,‏ من ‎haloalkoxyphenyl;‏ من ‎alkoxyphenyl;‏ من ‎phenoxy; Ci. alkylphenyl;‏ ‎haloalkylphenyl; Vo‏ وحلقة غير متجانسة بها استبدال اختياري تحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة أو اثنتين مختارة من ‎Gus «S50 NN‏ يختار الاستبدال (الاستبدالات) من : ‎alkyl‏ 1-0 جصعتم ‎cycloalkyl,‏ مو ‎«(CH)mORy; » Chu alkyl,‏ ووي001؛ وحلقة غير متجانسة بها استبدال اختيار تحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة أو اثنتين مختارة من 87 0 و5؛ حيث ‎Ye‏ يختار الاستبدال (الاستبدالات) من مب ‎alkyl‏ ¢ يون ‎cycloalkyl‏ و ‎alkyl C14 - phenyl‏ أو معي
‎«COR‏ ‏حيث ‎Ry‏ هي وين ‎cycloalkyl Csi sl ¢ alkyl‏ ¢ ‎Ry,‏ في كل من ‎alkyl‏ « أر ‎cycloalkyl Cy‏ ؛ و ‎Ry‏ هي ‎«CF; » cycloalkyl Cs « alkyl C15‏ ريتميقل ‎phenyl‏ ¢ حلقة عطرية غير متجانسة © تحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة أو اثنتين مختارة من ‎N‏ 850 أو حلقة غير متجانسة تحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة أو اثنتين مختارة من ‎oN‏ 0 و5؛ وبي في كل من ‎alkyl‏ « مي ‎cycloalkyl‏ أو ‎phenyl‏ = م ‎alkyl‏ ؛ وأملاح مقبولة صيدلانياً من ذلك . لتجنب الشك يجب إدراك أنه في هذا الوصف الكامل؛ عندما يتم تمييز المجموعة بالتعبير "معرفة ‎٠‏ هنا من قبل" "تم تعريفها من قبل هنا" أو "معرفة عاليه" فإن المجموعة المذكورة تتضمن أول حدوث للتعريف واسع المجال إلى جانب أي من التعريفات الأخرى وكلها بالنسبة لهذه المجموعة. ولتجنب الشك؛ يجب إدراك أنه في الوصف الكامل المذكور يعني التعبير ‎"Cre"‏ مجموعة كربون بها ‎cf 7 +7 +٠‏ © أو 1 ذرات كربون. في هذا الوصف الكامل؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يحتوي التعبير ‎alkyl’‏ " على كل من مجموعات ‎ld alkyl Vo‏ سلاسل مستقيمة ومتفرعة؛ ويمكن أن تكون؛ وليس على سبيل المثال : ‎methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl,‏ مم
‎A -‏ \ - ‎neo-pentyl, n-hexyl or i-hexyl.‏ التعبير ‎alkyl Cry‏ يعني احتواء ‎alkyl‏ على ‎١‏ إلى ؛ ذرات كربون ويمكن أن يكون وبدون ‎methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl or t-butyl ¢ jas‏ . يشير التعبير "00" في ‎alkyl Coy‏ ‎Alls‏ لا يوجد فيها ذرات كربون. © فى هذا الوصف الكامل؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ ‎OU‏ التعبير "ألكنيل" يحتوي على كل من مجموعات ‎alkyl‏ مستقيمة السلسلة ومتفرعة السلسلة والتي بها على الأقل رابطة مزدوجة واحدة على الأقل بين ذرات الكربون ويمكن وليس على سبيل الحصر أن تكون ‎butenyl « propenyl‏ أو ‎pentenyl‏ . في هذا الوصف الكامل؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ فإن التعبير ‎alkynyl’‏ يحتوي على كل من ‎٠‏ مجموعات ‎alkyl‏ مستقيمة السلسلة ومتفرعة السلسلة والتي بها على الأقل رابطة ثلاثية واحدة على الأقل بين ذرات الكربون ويمكن وليس على سبيل الحصر أن تكون ‎butynyl ¢ propynyl‏ أو ‎pentynyl‏ . التعبير ‎alkynyloxy Cig‏ " يحتوي على ‎butynyloxy‏ . التعبير ‎alkoxy"‏ "؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يشير إلى الصيغة العامة ‎OR‏ حيث ‎RUSS‏ من ‎VO‏ شق هيدروكربون ‎hydrocarbon radical‏ . يمكن أن يحتوي التعبير ‎alkoxy”‏ وليس على سبيل الحصرء ‎t-butoxy och ١ butoxy « isopropoxy ¢ propoxy ¢ ethoxy + methoxy : le‏ ‎isobutoxy‏ . التعبير "مر ‎alkoxy alkoxy‏ ' يمكن أن يحتوي ولكن ليس على سبيل الحصر على : ميا
‎q —‏ — ‎methoxy ethoxy » propoxy methoxy ¢ ethoxy methoxy + methoxy methoxy‏ « ‎propoxy s ethoxy propoxy ١ methoxy propoxy > propoxy ethoxy + ethoxy‏ ‎propoxy‏ . في هذا الوصف الكامل؛ ما لم. يذكر خلاف ذلك»؛ ‎Ob‏ التعبير ‎cycloalkyl’‏ " يشير إلى نظام حلقي © هيدروكربون أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقات أو به قنطرة؛ والذي يمكن أن يكون عطرياً. التعبير كب ‎cycloalkyl‏ "¢ يمكن أن يكونء؛ ولكن ليس على سبيل الحصر على ‎cyclopropyl‏ ؛ ‎cyclohexyl » cyclopentyl ¢ cyclobutyl‏ أو ‎Lie‏ يكون عطرياً يتمتل في ‎phenyl‏ أو ‎٠ naphthyl‏ التعبير ‎Ci"‏ (*10و1لة0.607210 " يمكن ولكن ليس على سبيل الحصر أن يكون : ‎cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy or cyclohexyloxy.
Yo‏ التعبير "يو ‎cycloalkyl‏ مب ‎alkoxy‏ -" يمكن أن يمثل وليس على سبيل الحصرء ‎cyclopentyl » methoxy cyclobutyl « ethoxy cyclopropyl » methoxy cyclopropyl‏ 01007 أو ‎butoxy cyclohexyl‏ . في هذا الوصف الكامل؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ فإن التعبير ‎cycloalkyl”‏ غير متجانس” يشير ‎١‏ إلى نظام حلقي هيدروكربون أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقات أو به قنطرة؛ والذي يمكن أن يكون عطرياً؛ والذي به ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر تختار كل على حدة من ©0؛ ‎JIN‏ 5. التعبير بن ‎cycloalkyl‏ غير متجانس” يمكن أن يكون وليس بشكل حصري عبارة عن : م
ولا ‎pyrrolidinyl, piperidinyl oxetanyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl,‏ ‎tetrahydropyranyl, oxepanyl or dioxanyl‏ أو عندما يكون ‎phe‏ يتمتل في : ‎oxazolyl, isoxazol, furyl, thiophenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl,‏ ‎pyrimidinyl, indolyl, indazolyl, pyridonyl or benzothienyl. ©‏ يمكن أيضاً أن يكون الأريل غير المتجانس عبارة عن : ‎isoquinolinyl » naphthyridinyl » quinoxalinyl » pyrimidinyl‏ أو ‎thiazolyl‏ . التعبير "م ‎cycloalkyl Cig — alkyl‏ غير متجانس ‎"alkoxy Cig‏ يمكن أن يحتوي وليس على سبيل الحصرء على ‎methyl-imidazolylmethoxy or ethyl-pyrrolidinylmethoxy‏ ‎٠‏ التعبير ‎halo"‏ " أو ‎halogen"‏ " يشير إلى شقوق : ‎-fluorine, chlorine, bromine‏ فى هذا الوصف الكامل؛ ما لم يذكر خلاف ‎(ll)‏ فإن التعبير ‎haloalkyl‏ " يعني مجموعة ‎alkyl‏ ‏كما تم تحديدها عاليه؛ ‎Ally‏ يكون بها استبدال بذرة ‎halogen‏ واحدة أو أكثر كما تم تحديد ذلك عاليه. يمكن أن يحتوي التعبير ‎haloalkyl Cr’‏ "؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على : ‎fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl,‏ ‎trichloromethyl or fluorochloromethyl.
Vo‏ التعبير ‎"alkoxy halo Crs’‏ يمكن أن يحتوي؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على : مع fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluoroethoxy. difluoroethoxy, difluoropropoxy or trifluoropropoxy. ‏أو‎ n-propoxy ‏عبارة عن‎ propoxy halo ‏في استبدال‎ propoxy ‏لتجنب الشك؛ يمكن أن يكون‎ ‏يمكن وضع 110010 في أي موضع على سلسلة كربون‎ Cua fluoro ‏بها استبدال ب‎ i-propoxy ‏أو‎ ١9 Jul ‏في النهاية كما في‎ trifluoro ‏بها استبدال باستخدام‎ n-propoxy Jie « propoxy | © .7١ ‏في مثال‎ propoxy ‏واحد على طرفي استبدال‎ fluoro ‏به استبدال ب‎ isopropoxy ‏كما تم تحديد ذلك عاليه؛ والذي يكون به استبدال‎ alkyl ‏يعني مجموعة‎ “hydroxyalkyl” ‏التعبير‎ ‏ولكن ليس على‎ hydroxyalkyl Cag’ ‏ويمكن أن يحتوي التعبير‎ «SST ‏واحدة أو‎ hydroxyl ‏بذرة‎ ‎: ‏سبيل الحصر ¢ على‎ hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, dihydroxypropyl, hydroxybutyl, Ve dihydroxypbutyl or hydroxypentyl. ‏و1021 تختار‎ R ‏حيث‎ -NRR' ‏أو "عصتصة و" يشير إلى شقوق لها الصيغة العامة‎ " amine’ ‏التعبير‎ ‎. hydrocarbyl (34 ‏أو‎ hydrogen ‏كل على حدة من‎ ‏استبدالات بها‎ " alkylamine” ‏فى هذا الوصف الكامل؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يعني التعبير‎ + nitrogen ‏المحددة عاليه؛ متصلة بذرة‎ alkyl ‏واحدة أو أكثر من مجموعات‎ ٠ ‏ولكن ليس على سبيل الحصرء على‎ © alkylamine ‏يمكن أن يحتوي التعبير "ير‎ ٠ dimethylamine » methylamine
YAto
‎YY -‏ - يمكن أن يحتوي التعبير ‎(Sly haloalkylamine C3’‏ ليس على سبيل الحصرء على عصنصة1ام0م02000+0. لتجنب الشك؛ تحتوي مجموعة ‎alkylamine‏ على ‎amide‏ به استبدال بسلسلة كربون والتي يمكن أن تكون مستقيمة أو متفرعة وتحتوي على كل الأيزومرات الخاصة ‎alkyl de gana‏ المذكورة؛ مثل ‎isopentyl‏ في المثال ‎١١١‏ أو ‎isopentyl‏ في المثال ‎AVY‏ ‎n-propyl s isopropoxy ©‏ في المثال ‎AAT‏
‏لتجنب الشك؛ تحتوي مجموعة ‎Ry‏ التي بها استبدال بمجموعة ‎haloalkylsulfonic acid Cj.‏ على مجموعة ‎WS trifluoromethylsulfonic acid‏ في المثال ‎.١‏
‏يجب إدراك أنه في خلال الوصف الكامل؛ سوف يختار عدد وطبيعة الاستبدالات على حلقات
‏المركبات طبقاً للاختراع وذلك لتجنب تكون توليفات فراغية غير مرغوب فيها. ض
‎٠‏ يتعلق نموذج آخر للاختراع بمركبات مختارة من المجموعة المكونة من: ‎N-[(3S)-5-Pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] -4-(trifluoromethoxy)benzamide,‏ ‎4-Butoxy-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]benzamide,‏ ‎4-{[(2R)-8-Pyridin-4-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]carbamoyl} phenyl‏ ‎trifluoromethanesulfonate,‏ ‎N-[(38)-5-Pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-4-(trifluoromethoxy) Vo‏ ‎benzamide,‏
‎N-[(35)-5-Pyridin-2-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] -4-(trifluoromethoxy) benzamide, ‏معلا‎
N-{(2R)-8-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-2-y1]-4- (trifluoromethoxy)benzamide, 4-{[(2R)-8-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-2- yl]carbamoyl} phenyl! trifluoromethanesulfonate, 5-Methyl-N-[(2R)-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]- 8 2-phenyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxamide,
N-[(2R)-8-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2.3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4- (trifluoromethoxy)benzamide,
N-[(2R)-8-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl}-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4- (trifluoromethoxy)benzamide, ٠٠١ 4-{[(2R)-8-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2- yl]Jcarbamoyl} phenyl trifluoromethanesulfonate,
N-[(2R)-8-pyridin-4-yl-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide,
N-[(2R)-8-pyridin-4-yl-1,2,3 A-tetrahydronaphthalen-2-y1]-6-(3,3,3- Vo trifluoropropoxy)nicotinamide, 6-isopropoxy-N-[(2R)-8-pyridin-4-yl-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-yl nicotinamide,
YAtO
6-(cyclopentyloxy)-N-[(2R)-8-pyridin-4-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2- yl]nicotinamide, 2,4-dimethoxy-N-[(2R)-8-pyridin-4-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]benzamide, 5-methyl-2-phenyl-N-[(2R)-8-pyridin-4-yl-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-2H- 1.2,3-triazole-4-carboxamide, ©
N-[(35)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide,
N-[(35)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide, 6-isopropoxy-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]nicotinamide, ٠١ 6-(cyclopentyloxy)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide, 2,4-dimethoxy-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl]benzamide,
S-methyl-2-phenyl-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl]-2H-1,2,3- triazole-4-carboxamide, Yo 6-isobutoxy-N-[(3S)-5-pyridin-4 -yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide, 6-ethoxy-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide, ‏م‎
_ Y oo — 6-(2,2-difluoroethoxy)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide, 6-[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethoxy]-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen- 3-yl]nicotinamide, 2-(cyclopentyloxy)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]pyrimidine-5- © carboxamide, 6-(cyclobutyloxy)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl1-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide, 6-(cyclopropylmethoxy)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide, Ve
N-[(2R)-8-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl}-6- isopropoxynicotinamide, 0-(2,2-difluoroethoxy)-N-[(2R)-8-(3,5-dimethylisoxazol-4-y1)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-yl]nicotinamide, 2-(cyclopentyloxy)-N-[(2R)-8-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl1)-1,2,3,4- ١ tetrahydronaphthalen-2-yl]pyrimidine-5-carboxamide, and 6-(butylsulfonyl)-N-[(38)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]nicotinamide, 6-chloro-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]nicotinamide, ميا
_ Y 2 —_ 2-isopropoxy-N-[(35)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]pyrimidine-
S-carboxamide, 5-methoxy-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]pyrazine-2- carboxamide, 3-isopropoxy-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl|pyrazine-2- 2 carboxamide,
N-[(2R)-8-(3-fluoropyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-6- isopropoxynicotinamide,
N-[(2R)-8-(3-fluoropyridin-4-yl)-1,2.3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-6- (2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide, Ye
N-[(385)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]quinoxaline-2-carboxamide , 5-isopropoxy-N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl]pyrazine-2- carboxamide,
N-[(38S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-5-(3,3,3- trifluoropropoxy)pyrazine-2-carboxamide, yo 5-methoxy-N-[(3S)-5-pyridin-3-yl1-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl]pyrazine-2- carboxamide, ‏معلا‎
— Y 7 —-
N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-1,8-naphthyridine-2- carboxamide,
N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-1,5-naphthyridine-2- carboxamide, 2-methyl-N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3.4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-1,6-naphthyridine-3- © carboxamide,
N-[(38)-5-(6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-5-(3,3,3- trifluoropropoxy)pyrazine-2-carboxamide, 5-methoxy-N-[(35)-5-(6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yllpyrazine-2-carboxamide, ٠١ 6-isopropoxy-N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl]nicotinamide,
N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide, 2-isobutyl-5-methyl-N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl]-2H-1,2,3- triazole-4-carboxamide, Yo 6-isopropoxy-N-[(3S)-5-pyrimidin-5-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl]nicotinamide,
N-[(3S)-5-pyrimidin-5-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl]-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide, ‏معي‎
6-isopropoxy-N-[(38)-5-(2-methoxypyrimidin-5-y1)-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide,
N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(3.3.3- trifluoropropoxy)nicotinamide,
N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(2,2,2- © trifluoroethoxy)nicotinamide, 6-isopropoxy-N-[(3S)-5-(2-methoxypyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide,
N-[(35)-5-(2-methoxypyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide, Yo 6-isopropoxy-N-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide,
N-[(38)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide,
N-[(35)-5-(2-fluoropyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6- Yo isopropoxynicotinamide,
N-[(35)-5-(2-fluoropyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl 1-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide, ‏معي‎
— Y 3 —
N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3.4-dihydro-2H-chromen-3-yl]q uinoxaline-2-carboxamide.
N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yljquinoline-2-c arboxamide, 6-isopropoxy-N-[(3S)-5-(3-methylpyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-c hromen-3- yl]nicotinamide,
N-[(3$)-5-(6-fluoropyridin-3-y1)-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl]-6- © isopropoxynicotinamide,
N-[(38)-5-(3-methylpyridin-4-y1)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide,
N-[(35)-5-(6-fluoropyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-ylj-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide, Ye 6-(2,4-dimethoxyphenyl)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide, 6-isopropoxy-N-{(3S)-5-(2-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-21{-chromen-3- yl]nicotinamide,
N-[(3S)-5-(2-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(3,3,3- Yo trifluoropropoxy)nicotinamide, 6-isopropoxy-N-[(2S)-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2- yl]nicotinamide, معي
—- Tv. -
N-[(2R)-8-(2-fluoropyridin-3-yD)-1,2.3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-6- isopropoxynicotinamide,
N-[(2R)-8-pyridazin-4-yl-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-y1}-6-(3.3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide, 6-isopropoxy-N-[(3S)-5-(6-methoxypyridin-3-y 1)-3,4-dihydro-2H-chromen-3- © yl]nicotinamide,
N-[(3S)-5-(6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H- chromen-3-yl]-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide, 6-isopropoxy-N-[(2R)-8-pyridazin-4-yl-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2- yl]nicotinamide, Ve
N-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2 H-chromen-3-yl]-5- methoxypyrazine-2-carboxamide,
N-[(3S)-5-pyridazin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide,
N-[(38)-5-pyridazin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(3.3.3- Vo trifluoropropoxy)nicotinamide, 6-isopropoxy-N-[(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-y1)-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2- yl]nicotinamide,
YAto
5-methoxy-N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3.4- dihydro-2H-chromen-3- yl|pyrazine-2-carboxamide,
N-[(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-yl}-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide,
N-[(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-y1)-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-yl}-6-(2.2,2- 2 trifluoroethoxy)nicotinamide,
N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y 11-6-(2,2,2- trifluoroethoxy )nicotinamide,
N-[(2R)-8-(2-fluoropyridin-3-y1)-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide, ٠١
N-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]- 6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide,
N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-y1)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-4-methyl-2- (2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carboxamide,
N-[(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-y!)-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-2-yl}-4-methyl-2- ١ (2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carboxamide,
N-[(38)-5-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1}-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide, ‏مم‎
2-isopropoxy-N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H -chromen-3-yl}-4- methylpyrimidine-5-carboxamide,
N-[(3S)-5-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-6-(2,2.2- trifluoroethoxy)nicotinamide, 6-(cyclobutyloxy)-N-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H- © chromen-3-yljnicotinamide,
N-[(3S)-5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide,
N-[(3S)-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl1]-6-(3- fluoropropoxy)nicotinamide, ٠٠١
N-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide,
N-[(3S)-5-(3,6-dimethoxypyridazin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide,
N-[(3S)-5-(6-methylpyrazin-2-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-6-(2,2,2- Yo trifluoroethoxy)nicotinamide, 6-(3-fluoropropoxy)-N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen- 3-yl]nicotinamide, مع
6-(3-fluoropropoxy)-N-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide,
N-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide, 2-isopropoxy-N-[(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2- © yl]isonicotinamide, 2-isopropoxy-N-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yllisonicotinamide, 6-(cyclobutyloxy)-N-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide, CY 6-(cyclobutyloxy)-N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide, 2-isopropoxy-N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]isonicotinamide,
N-[(3S)-5-(3,5-dimethylpyrazin-2-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(3- \e fluoropropoxy)nicotinamide,
N-[(3S)-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide, مع
= يمسم ‎NS-[(38)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-N* N*-‏ ‎dipropylpyridine-2,5-dicarboxamide,‏ ‎N°-[(39)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] N2-(3-‏ ‎methylbutyl)pyridine-2,5-dicarboxamide,‏ ‎N2-isobutyl-N’-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-y1)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]- ©‏ ‎N? -methylpyridine-2,5-dicarboxamide,‏ ‎N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(pyrrolidin-1-‏ ‎ylcarbonyl)nicotinamide,‏ ‎N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(1,3-thiazol-2-‏ ‎ylmethoxy)nicotinamide, Ye‏ ‎6-[(5-methylisoxazol-3-yl)methoxy]-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-‏ ‎3-yl]nicotinamide,‏ ‎6-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methoxy]-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3.4-dihydro-2H-‏ ‎chromen-3-yl]nicotinamide,‏ ‎6-(cyclopentylsulfonyl)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3- Yo‏ ‎yl]nicotinamide,‏ ‎N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(pyridin-2-‏ ‎ylmethoxy)nicotinamide,‏ ‎YAto‏
— x > —
N-[(3S)-5-pyridin-4-y1-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(pyridin-3-ylmethoxy) nicotinamide, 6-(pyrazin-2-ylmethoxy)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide,
N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-y})-3.4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6- © (tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)nicotinamide,
N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(tetrahydro- 2H-pyran-2-ylmethoxy)nicotinamide,
N-{(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(tetrahydro- 2H-pyran-4-ylmethoxy)nicotinamide, ٠١ 6-(but-2-yn-1-yloxy)-N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen- 3-yl]nicotinamide,
N°-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-N*-(3,3,3- trifluoropropyl)pyridine-2,5-dicarboxamide, 6-(2-methoxyethoxy)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3- Yo yl]nicotinamide, 6-(oxetan-2-ylmethoxy)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide,
—_ Y = — 6-{[(2R)-2-methoxypropyljoxy }-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3.4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide,
N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(tetrahydro-2H-pyran-4- yloxy)nicotinamide,
N°-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1] -N°-(tetrahydro-2H-pyran-4- © yl)pyridine-2,5-dicarboxamide,
N°-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-N*-(2,2,2- trifluoroethyl)pyridine-2,5-dicarboxamide,
N°-[(38)-5-pyridin-3-yl-3.4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-N*-(3,3,3- trifluoropropyl)pyridine-2,5-dicarboxamide, ٠١
N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-5-(tetrahydro-2H-pyran-4- yloxy)pyrazine-2-carboxamide,
N-[(3S)-5-(6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(tetrahydro-2H- pyran-4-yloxy)nicotinamide,
N-[(3S)-5-(6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(tetrahydro-2H- Vo pyran-3-yloxy)nicotinamide,
N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(tetrahydro-2H-pyran-3- yloxy)nicotinamide, معي
الام 6-(2-methoxyethoxy)-N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide, 2-(2-methoxycthyl)-5-methyl-N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}- 2H-1,2 3-triazole-4-carboxamide, 6-(oxetan-2-ylmethoxy)-N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3- © yl]nicotinamide, 6-(2-methoxyethoxy)-N-[(3S)-5-(2-methoxypyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide, 6-(2-methoxyethoxy)-N-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen- 3-yl]nicotinamide, ٠١ 6-(2-methoxyethoxy)-N-[(3S)-5-(3-methylpyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3- : yl]nicotinamide,
N-[(3S)-5-(6-fluoropyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(2- methoxyethoxy)nicotinamide,
N-[(2R)-8-(2-fluoropyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-6-(2- Yo methoxyethoxy)nicotinamide,
N-[(2R)-8-(2-fluoropyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-6-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yloxy)nicotinamide, مي
- YA -
N-[(2R)-8-pyridazin-4-yl-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-2-yl}-6-(tetrahydro-2H-pyran- 3-yloxy)nicotinamide,
N-[(2R)-8-(6-methylpyridin-3-yl)-1,2,3.4-tetrahydronaphthalcn-2-y1]-2-(tetrahydro- 2H-pyran-3-yloxy)pyrimidine-5-carboxamide, 1-butyl-N-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]- 2 2-o0x0-1,2-dihydropyridine-4-carboxamide,
N-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-2- (tetrahydrofuran-3-yloxy)pyrimidine-5-carboxamide, 1-butyl-N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-2-oxo- 1,2-dihydropyridine-4-carboxamide, ٠
N-[(3S)-5-(6-fluoro-5-methylpyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6- (tetrahydro-2H-pyran-3-yloxy)nicotinamide, 1-butyl-N-[(3S)-5-(6-fluoro-5-methylpyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-2- 0x0-1,2-dihydropyridine-4-carboxamide,
N-[(3S)-5-(6-fluoro-5-methylpyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-2- \o (tetrahydro-2H-pyran-3-yloxy)pyrimidine-5-carboxamide,
N-[(2S)-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)nicotinamide, ‏م‎
N-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl1)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(tetrahydro-2H- pyran-4-yloxy)nicotinamide,
N-[(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)nicotinamide,
N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(tetrahydro- 2 2H-pyran-3-yloxy)nicotinamide,
N-[(35)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6- (tetrahydrofuran-3-yloxy)nicotinamide,
N-[(2R)-8-(2-methylpyrimidin-5-yI)-1,2,3.4-tetrahydronaphthalen-2-y1]-6- (tetrahydrofuran-3-yloxy)nicotinamide, ٠٠١
N-[(2R)-8-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-6-(tetrahydro- 2H-pyran-3-yloxy)nicotinamide,
N-[(2R)-8-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl}-6- (tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)nicotinamide,
N-[(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-y1]-6-[2-(2,2,2- Yo trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinamide,
N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-6-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinamide, معي
— )ا ‎6-(1,4-dioxan-2-ylmethoxy)-N-[(2R)-8-(2-fluoropyridin-3-y1)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydronaphthalen-2-yl]nicotinamide,‏ ‎6-(1,4-dioxan-2-ylmethoxy)-N-[(3S)-5-(2-methoxypyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-‏ ‎chromen-3-yl]nicotinamide,‏ ‎6-(1,4-dioxan-2-ylmethoxy)-N-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro- 5‏ ‎2H-chromen-3-yl]nicotinamide,‏
N°-[(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-N*-(3,3,3- trifluoropropyl)pyridine-2,5-dicarboxamide, 6-(but-2-yn-1-yloxy)-N-[(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-y1)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-yl]nicotinamide, Ye
N-[(3S)-5-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yloxy)nicotinamide,
N%-(4,4-difluoroc yclohexyl)-N°-[(3S)-5-(2-metho Xypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H- chromen-3-yl]pyridine-2,5-dicarboxamide,
N°- [(35)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] 17 (4,4,4- Yo trifluorobutyl)pyridine-2,5-dicarboxamide,
N-[(35)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-2-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)ethoxylisonicotinamide, مل
N2-methyl-N’-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-N > (2,2,2-trifluoroethyl)pyridine-2,5-dicarboxamide,
N>-[(38)-5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-N 2-)3,3,3- trifluoropropyl)pyridine-2,5-dicarboxamide,
N-{(35)-5-[6-(methylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl }-6-[2- © (2,2,2-trifluoroethoxy)ethoxylnicotinamide,
N-[(3S)-5-(6-cyanopyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-6-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)ethoxy nicotinamide,
N-[(3S)-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)ethoxy nicotinamide, ٠٠١
N-[(3S)-5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)-3.,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinamide,
N*-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-N*- (3,3.3-trifluoropropyl)pyridine-2,5-dicarboxamide,
N-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-[ 2- Vo (2,2,2-trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinamide, 6-(cyclopentylsulfonyl)-N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H- chromen-3-yl]nicotinamide,
N-[(3S)-5-(6-methylpyrazin-2-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-6-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinamide,
N°-[(38)-5-(2-methylpyrimidin-5-y1)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-N*-(3,3,3- trifluoropropyl)pyridine-2,5-dicarboxamide, 6-(2-1sopropoxyethoxy)-N-[(35)-5-(2-methoxypyrimidin-3-yl)-3,4-dihydro-2H- © chromen-3-yl]nicotinamide, 6-(2-isopropoxyethoxy)-N-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H- chromen-3-yl]nicotinamide,
N2-(3-isopropox ypropyl)-N >-[(38)-5-(2 -methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H- chromen-3-yl]pyridine-2,5-dicarboxamide, Ye
N2-(3-isopropoxypropyl)-N>-[(3S)-5-(2-metho xypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H- chromen-3-yl]pyridine-2,5-dicarboxamide,
N*-[(3$5)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-N?-(4,4,4- trifluorobutyl)pyridine-2,5-dicarboxamide,
N-[(35)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-[2-(2.2.2- Yo trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinamide,
N-[(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-y1}-2-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)ethoxyJisonicotinamide, : معي
N°-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-N*-methyl-N*- (2,2, 2-trifluoroethyl)pyridine-2,5-dicarboxamide,
N3-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-N*- methyl N2-(2,2,2-trifluoroethyl)pyridine-2,5-dicarboxamide,
N-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-[(2,2,2- © trifluoroethoxy)methyl]nicotinamide,
N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-[(2,2,2- trifluoroethoxy)methyl]nicotinamide,
N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-2-[(3,3,3- trifluoropropyl)amino]pyrimidine-5-carboxamide, ٠١
N>-[(38)-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-N*-methyl-
N2-(2,2,2-trifluoroethyl)pyridine-2,5-dicarboxamide,
N°-[(38)-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -71[-112-)3,3,3- trifluoropropyl)pyridine-2,5-dicarboxamide,
N°-[(3S)-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-y1)-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]-N2-methyl- Yo
N%-(3,3,3 -trifluoropropyl)pyridine-2,5-dicarboxamide,
N-[(3S)-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-2-oxo-1- (3,3,3-trifluoropropyl)-1,2-dihydropyridine-4-carboxamide, م
N-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-2-[(3,3.3- trifluoropropyl)amino|pyrimidine-5-carboxamide,
N-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3.4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-2-[(3,3,3- trifluoropropyl)amino |pyrimidine-5-carboxamide,
N-[(3S)-5-(3.5-dimethylpyrazin-2-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-6-[2-(2,2,2- 2 trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinamide,
N-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-6-{(2,2,2- trifluoroethoxy)methyl]nicotinamide, 2-methoxy-N,N-dimethyl-5-[(3S)-3-({[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)pyridin-3- yl]carbonyl}amino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]nicotinamide, ٠١ 5-[(3S)-3-{[(6-1sopropoxypyridin-3-yl)carbonyl]amino}-3,4-dihydro-2H-chromen-5- yl]-2-methoxy-N-methylnicotinamide, 2-methoxy-N-methyl-5-[(3S)-3-({[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)pyridin-3- yl]carbonyl }amino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]nicotinamide, 5-[(3S)-3-{[(6-isopropoxypyridin-3-yl)carbonyl]amino}-3,4-dihydro-2H-chromen-5- Yo yl]-2-methoxy-N,N-dimethylnicotinamide, 2~-methoxy-N,N-dimethyl-5-[(3S)-3-({[6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3- yl]carbonyl}amino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]nicotinamide, م
— $ ‏اج‎ —
N,N-dimethyl-5-{(3S)-3-[({6-[2-(2.2.2-trifluoroethoxy)ethoxy]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-3.4-dihydro-2H-chromen-5-yl} pyrimidine-2-carboxamide,
N-{(3S)-5-[6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl }-6-[ 2- (2,2,2-trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinamide, 6-(3-fluoropropoxy)-N-{(3S)-5-[6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]-3,4-dihydro-2H- © chromen-3-yl}nicotinamide,
N-{(35)-5-[6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl}-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl }-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide, and
N-{(3S)-5-[5-(hydroxymethyl)pyrazin-2-yl}-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl } -6- [2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethoxy nicotinamide, Yo أو أملاح من ذلك مقبولة صيدلانياً. لتجنب الشك؛ يتعلق الاختراع الحالي بأي واحد من المركبات النوعية المذكورة عاليه. يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة 1 أو 18 كما تم تحديدها هنا من قبل إلى جانب أملاح مقبولة صيدلانياً من ذلك. الأملاح المستخدمة في تركيبات صيدلانية يمكن أن تكون أملاح مقبولة ‎Vo‏ صيدلانياً؛ ولكن يمكن أن تكون هناك أملاح أخرى مفيدة في إنتاج مركبات الصيغة ] أو ‎Ja‏ الملح المقبول صيدلانياً المناسب لمركبات الاختراع؛ يكون على سبيل المثال ملح إضافة حمض؛ مثل ملح مع حمض غير عضوي أو عضوي ‎٠ Inorganic or organic acid‏ معي
_ = —
بالإضافة إلى ذلك؛ يتمثل الملح المناسب المقبول صيدلانياً لمركبات الاختراع في ملح فلز قلوي
‎alkali metal salt‏ ¢ ملح فلز ‎so‏ أرضي ‎alkaline earth metal‏ ملح مع قاعدة عضوية
‎. organic base
‏يمكن أن تجد أملاح مقبولة صيدلانياً أخرى وطرق تحضير تلك الأملاح؛ على سبيل المثال؛ في
‎.Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edition, Mack Publishing Co.) ©
‏يمكن أن تتواجد مركبات الاختراع الحالي أيضاً كمذيبات؛ ‎hydrates‏ مذابة أو بلورات مشتركة ‎co‏
‎. crystals
‏يمكن أن تظهر مركبات الاختراع خواص صنوية. كل الصور الصنوية ‎tautomeric‏ ومخاليطها يتم
‏تضمينها داخل مجال الاختراع. يمكن أن يحتوي أيضاً مجال الاختراع على واحدة أو أكثر من ‎٠‏ ذذرات الكربون غير المتماثلة ويمكن بالتالي أن تظهر أيزومرات ضوئية ‎exhibit optical‏ أو
‏مزدوجات تجاسم. ‎Say‏ فصل مزدوج التجاسم ‎diastereoisomers‏ باستخدام تقنيات ‎Aandi‏ على
‏سبيل المثال؛ الكروماتوجراف أو ‎la‏ التجزيئي ‎fractional crystallisation‏ .
‏يمكن ‎Jie‏ المتجاسمات بفصل المخاليط الراسيمية ‎racemic‏ أية مخاليط أخرى للمركبات
‏باستخدام طرق تقليدية؛ ‎Jie‏ تقنيات التبلر التجزيئي أو ‎HPLC‏ وبشكل ‎diy‏ يمكن عمل ‎٠‏ الأيزومرات الضوئية ‎optical isomers‏ المرغوب فيها بتفاعل مواد البدء النشطة ضوئياً الملائمة
‏تحت ظروف والتي لا تتسبب في تكون مخاليط راسيمية أو متشاكلات سكرية؛ أو بالاشتقاق؛ على
‏سبيل ‎(JU‏ باستخدام حمض متجانس كيرالي ‎big homochiral acid‏ ذلك فصل الإسترات
‏مزدوجة التجاسم ‎diastereomeric esters‏ بوسائل تقليدية (على سبيل المثال ‎HPLC‏ كروماتوجراف
‏على 511168 ). يتم تضمين كل المتجاسمات ‎Jab‏ مجال الاختراع.
‎YAto
تمت تسمية مركبات الاخترا 2 الحالي بمساعدة برنامج كمبيوتر : ‎.(ACDLabs 8.0 or 9.0/Name(IUPAC))‏ العملية : يتعلق ‎AT Gan‏ للاختراع بالعمليات ‎of)‏ (ب)؛ (ج)؛ (د) أو (ه) لتحضير المركبات التي لها © الصيغة العامة 1 أو ‎Ta‏ وأملاح من ذلك. 0( أسيلة مركب الصيغة ]1 مع عامل أسيلة ‎Jie acylating‏ مركب له الصيغة ‎WII‏ حيث يكون ‎halo!‏ هو ‎chloro + fluoro‏ أو ‎bromo‏ + ورك ‎X35 Ry‏ هي كما تم تحديدها في الصيغة ] أو ‎Ja‏ ‎X‏ ‎x‏ ‏-— + ‎CC NH, halo J R, N R,‏ ب ‎R, I Hi‏ ‎٠‏ يمكن إجراء التفاعل باستخدام عامل أسيلة ‎acylating‏ مناسب مثل ‎«acyl chloride‏ في مذيب مناسب ‎acetonitrile 5 toluene » chloroform « dichloromethane Jie‏ عند درجة حرارة بين - ٠٠م‏ والإرجاع. وبشكل مميز يتم إجراء التفاعل مع في وجود قاعدة. يمكن أن تكون القاعدة المناسبة قاعدة ‎amine‏ عضوية ‎Jie‏ : ‎pyridine, 2,6-lutidine, collidine, triethylamine, morpholine, N-methylmorpholine,‏ ‎diazabicyclo[5.4.0]Jundec-7-ene or tetramethylguanidine Yo‏ م
م - أو كربون أو ‎hydroxide‏ فلز قلوي ؛ فلز قلوي أرضي ‎sodium (Ji alkaline earth metal‏ ‎hydroxide‏ أو ‎(Sa .potassium hydroxide‏ دعم التفاعل بوجود ‎4-dimethylaminopyridine‏ . (ب) أسيلة ‎acylation‏ مركب له الصيغة ‎«If‏ باستخدام 117 ‎culie carboxylic acid‏ حيث ‎Ri‏ ‎X 5 Ry‏ تكون كما تم تعريفها في الصيغة 1 أو ‎Ja‏ ‎x o X 0‏ ل رآ 0 مالس ‎CO, ١‏ ‎Ry ١ Iv Rs °‏ يمكن إجراء التحويل باستخدام عامل كيميائي منشط مناسب مثل : ‎-(1H-benzotriazole-1-y1)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ 2 أو ‎N.N’-carbonyldiimidazole‏ مع قاعدة مناسبة مثل ‎triethylamine‏ أى ‎diisopropylethylamine‏ + يمكن ‎chal‏ التفاعل في مذيب مناسب ‎acetonitrile « dimethylformamide Jie‏ أو ‎dichloromethane Ye‏ عند درجة حرارة بين د م والإرجاع. )2( أسيلة ‎acylation‏ مركب له الصيغة 11 باستخدام ‎carboxylic acid ester V‏ المناسب؛ حيث ‎XG R, 8‏ تكون كما تم تحديدها في الصيغة 1 أو ]1. ‎X 0 X 0‏ ‎CIOL,‏ يال ‎CCL, ١‏ ‎R‏ لا ‎Ri‏ ‏يمكن إجراء التحويل باستخدام عامل كيميائي ‎adie‏ مناسب ‎trimethylaluminium Jie‏ في مذيب ‎١٠١‏ مناسب مثل ‎dichloromethane « toluene‏ أو ‎dichloromethane‏ عند درجة حرارة بين صفر ‎Sy‏ ‏معي
)3( إدخال مجموعة ‎alkoxylation‏ على حلقة غير متجانسة معالجة بالكلور ‎chlorinated‏ ‎heterocycle‏ لها الصيغة ‎A ua) VI‏ هي حلقة ‎pyrimidine‏ أو ‎pyrazine‏ ( باستخدام ‎alcohol‏ ‏1 مناسب في وجود قاعدة قوية؛ ‎Ry Rp Cua‏ 1.4 وز تكون كما تم تحديدها في الصيغة 1 أو ‎la‏ ‎JA 2 py‏ هج ‎Ry‏ ‎Ae oo Ae, - A‏ ‎Riu vii R, R, °‏ يمكن إجراء التحويل باستخدام قاعدة قوية مثل ‎potassium tert-butoxide‏ أى ‎sodium hydride‏ في مذيب عضوي ‎organic solvent‏ غير مانح للبروتونات قطبي مناسب ‎tetrahydrofuran Jie‏ أو ‎N,N-dimethylformamide‏ عند درجة حرارة بين صفر و ‎To‏ م (ه إدخال مجموعة ‎arylation‏ على ‎chromane‏ - أو ‎tetralin borate VIII‏ مع ‎halopyridine‏ ‎٠‏ مناسب»؛ أو ‎pyrimidine halo‏ أو ‎(IX pyrazine halo‏ حيث ‎halo‏ هو ‎chloro i bromo‏ (تفاعل إقران تبادلي ل ‎of Suzuki‏ حيث ‎Ros Ry‏ و30 هي كما تم تحديدها في الصيغة 1 أو ‎Ja‏ ‎X‏ ‏0 0 يملس ولام + ‎N R,‏ ب ‎PAN‏ ‎viii IX‏ سر يمكن إجراء التحويل باستخدام محفز ‎palladium‏ مناسب ‎Jie‏ : ‎-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(Il)dichloride dichloromethane‏ ]1 مجمع أو ‎dichlorof1,1” bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene]palladium(Il) Vo‏ معي
وقاعدة غير عضوية ‎inorganic base‏ مثل ‎potassium phosphate | potassium carbonate‏ . يمكن إجراء التفاعل في مذيب مناسب ‎isopropanol Jie‏ أو ‎«dioxane‏ حيث يمكن أن يحتوي المذيب على ماء؛ عند درجة حرارة بين 860 و1590 م» وبشكل اختياري في وحدة تخليق ميكروويف. الحماية ونزع الحمايةعن المجموعات الوظيفية يمكن إجراؤها قبل أو بعد أي من خطوات التفاعل © التي تم وصفها هنا من قبل. مجموعات الحماية يمكن نزعها طبقاً لتقنيات والتي تعرف جيداً لذوي الخبرة في هذا المجال وكما تم وصف ذلك هنا من قبل. استخدام مجموعات الحماية يتم وصفه بشكل شامل في : ‎"Protective Groups in Organic Chemistry”, edited by J.W.F.
McOmie, Plenum Press‏ ‎and "Protective Groups in Organic Synthesis", 3 edition, T.W.
Greene & Vo‏ )973 1( ‎P.G.M.
Wutz, Wiley-Interscience (1999).‏ سوف يدرك ذوو الخبرة في هذا المجال؛ للحصول على مركبات الاختراع بطريقة بديلة؛ وفي بعض الحالات طريقة أكثر ملائمة؛ يمكن ‎sha)‏ خطوات العملية الفردية المذكورة هنا بترتيب مختلف؛ و/أو يمكن إجراء التفاعلات الفردية المذكورة هنا بترتيب ‎cline‏ و/أو يمكن إجراء التفاعلات ‎٠‏ الفردية في مرحلة مختلفة بالطريقة الكلية (أي يمكن إضافة استبدالات و/أو يتم إجراء التحويلات الكيميائية؛ إلى مركبات وسيطة مختلفة لتلك المصاحبة هنا من قبل لتفاعل خاص). وسوف ‎Ming‏ ‏ذلك من بين أشياء أخرى على عوامل مثل طبيعة مجموعات وظيفية أخرى موجودة في طبقة تحتية خاصة؛ توافر المركبات الوسيطة الرئيسية وأسلوب المجموعة الحامية (إذا وجد) والتي يتم تبنيها. وبشكل واضح فإن أنواع الكيمياء المتضمنة سوف تؤثر في اختيار العامل الكيميائي الذي يستخدم ‎٠‏ في الخطوات التخليقية المذكورة؛ الحاجة والنوع من مجموعات الحماية والتي تستخدم؛ وترتيب عملية تنفيذ التخليق. ل
‎١ _‏ © — يدرك أيضاً ذوو الخبرة في هذا المجال؛ أنه برغم أن بعض المشتقات المحمية من مركبات الصيغة والتي يمكن عملها قبل مرحلة نزع الحماية النهائية؛ يمكن ألا تتميز بفعالية دوائية كذلك؛ ويمكن إعطاؤها عن غير طريق القناة الهضمية أو عن طريق الفم وبعد ذلك تتأيض في الجسم لتشكل مركبات الاختراع والتي تكون فعالة دوائياً. تلك المشتقات يمكن بالتالي وصفها باسم "عقاقير أولية". © علاوة على ذلك يمكن أن تعمل بعض مركبات الصيغة 1 كعقاقير أولية لمركبات أخرى من الصيغة ‎J‏ ‏كل العقاقير الأولية لمركبات الصيغة 1 يتم تضمينها داخل نطاق الاختراع. المركبات الوسيطة: يتعلق نموذج آخر للاختراع بمركبات مختارة من المجموعة المكونة من: ‎§)-3-(Dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl trifluoromethanesulfonate, Ye‏ 3 ‎(3S)-N,N-Dibenzyl-5-pyridin-4-ylchroman-3-amine,‏ ‎(35)-5-Pyridin-4-ylchroman-3-amine,‏ ‎(2R)-8-Pyridin-4-yl-1,2.3 ;4-tetrahydronaphthalen-2-amine,‏ ‎(35)-N,N-dibenzyl-3-pyridin-3 -ylchroman-3-amine,‏ ‎(3S)-5-pyridin-3-ylchroman-3-amine, Vo‏ ‎(3S)-N,N-dibenzyl-5-pyridin-2-ylchroman-3-amine,‏ ‎(3S)-5-pyridin-2-ylchroman-3-amine, |‏ ‎YAto‏
- ‏الاج‎ ‎(2R)-N,N-Dibenzyl-8-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-y1)-1,2,3.4- tetrahydronaphthalen-2- amine, (2R)-8-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-y1)-1,2,3 ;4-tetrahydronaphthalen-2-amine, (2R)-8-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1,2,3 -4-tetrahydronaphthalen-2-amine, (3S)-N,N-dibenzyl-5-(4.4,5,5-tetramethyl-1,3 .2-dioxaborolan-2-yl)chroman-3-amine, © (35)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 .2-dioxaborolan-2-yl)chroman-3-amine, [(7R)-7-(dibenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1 -yl]boronic acid, (2R)-N,N-dibenzyl-8-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-amine, (3S)-N,N-dibenzyl-5-(2-fluoropyridin-4-yl)chroman-3- amine, Ye (3S)-5-(2-fluoropyridin-4-yl)chroman-3-amine, (38)-N,N-dibenzyl-5-(2-methoxypyridin-4-yl)chroman-3-amine , (3S)-5-(2-methoxypyridin-4-yl)chroman-3-amine, (35)-N,N-dibenzyl-5-(3-methylpyridin-4- yl)chroman-3-amine, (3S)-5-(3-methylpyridin-4-yl)chroman-3-amine, Vo (3S)-N,N-dibenzyl-5-(6-methoxypyridin-3 -yl)chroman-3-amine,
YAto
- سرج ‎(35)-5-(6-methoxypyridin-3-yl)chroman-3-amine,‏ ‎(3S)-N,N-dibenzyl-5-(6-fluoropyridin-3-yl)chroman-3-amine ,‏ ‎(35)-5-(6-fluoropyridin-3-yl)chroman-3-amine,‏ ‎{5-[(35)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5 -yl]pyridin-2-yl} methanol,‏ ‎{5-[(35)-3-amino-3,4-dihydro-2H-chromen-5- yllpyridin-2-yl}methanol, o‏ ‎(35)-N,N-dibenzyl-5-(2-methoxypyridin-3-yl)chroman-3-amine ,‏ ‎(3S)-5-(2-methoxypyridin-3-yl)chroman-3-amine,‏ ‎(35)-N,N-dibenzyl-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3- yl)chroman-3-amine,‏ ‎(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)chroman-3-amine ,‏ ‎(3S)-N,N-dibenzyl-5-(6-fluoro-5 -methylpyridin-3-yl)chroman-3-amine, Ve‏ ‎(3S)-5-(6-fluoro-5-methylpyridin-3-yl)chroman-3-amine ,‏ ‎5-bromo-2-methoxy-N,N-dimethylnicotinamide ,‏ ‎5-[(3S)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5 -yl}-2-methoxy-N,N-‏ ‎dimethylnicotinamide,‏ ‎5-[(3S)-3-amino-3,4-dihydro-2H-chromen-5- yl]-2 -methoxy-N,N-dimethylnicotinamide , Vo‏ ‎5-bromo-2-methoxy-N-methylnicotinamide,‏ ‎YAto‏
~ 0% — 5-[(3S)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5- yl]-2-methoxy-N- methylnicotinamide, 3-[(3S)-3-amino-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]-2 -methoxy-N-methylnicotinamide, (3S)-N,N-dibenzyl-5-pyrimidin-5-ylchroman-3-amine, (3S)-5-pyrimidin-5-ylchroman-3-amine, © (38)-N,N-dibenzyl-5-(2-methoxypyrimidin-5 -yl)chroman-3-amine, (38)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)chroman-3-amine, (38)-N,N-dibenzyl-5-(2-methylpyrimidin-5 -yl)chroman-3-amine, (3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)chroman-3-amine, (35)-N.N-dibenzyl-5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)chroman-3-amine, Yo (38)-5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)chroman-3-amine , (3S)-N,N-dibenzyl-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5 -yl)chroman-3-amine, (38)-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)chroman-3-amine , ‏ض‎ ‎(3S)-N,N-dibenzyl-5-(2-ethoxypyrimidin-5- yl)chroman-3-amine, (3S)-5-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)chroman-3 -amine, Yo
YA¢o
ٍ - ‏امج‎ ‎5-[(38)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5- vlJ-N,N-dimethylpyrimidine-2- carboxamide, 5-[(3S)-3-amino-3,4-dihydro-2H-chromen-5- y1]-N,N-dimethylpyrimidine-2- carboxamide, (35)-N,N-dibenzyl-5-pyridazin-4-ylchroman-3-amine , © (35)-5-pyridazin-4-ylchroman-3-amine, (3S)-N,N-dibenzyl-5-(3, 6 -dimethoxypyridazin-4-yl)chroman-3-amine, (38)-5-(3.6-dimethoxypyridazin-4-yl)chroman-3-amine , (38)-N,N-dibenzyl-5-(6-methylpyrazin-2-yl)chroman-3-amine , (38)-5-(6-methylpyrazin-2-yl)chroman-3 -amine, ٠٠١ (3S)-N,N-dibenzyl-5-(3,5- dimethylpyrazin-2-yl)chroman-3-amine , (35)-5-(3,5-dimethylpyrazin-2-yl)chroman-3-amine , (35)-N,N-dibenzyl-5-imidazo[1 ,2-a]pyridin-6-ylchroman-3-amine, (3S)-5-imidazof1 ,2-a]pyridin-6-ylchroman-3-amine, (2R)-8-(3-fluoropyridin-4-yl)-1,2,3 ;4-tetrahydronaphthalen-2-amine, Vo (2R)-N,N-dibenzyl-8-(2-fluoropyridin-3 -y1)-1,2.3,4-tetrahydronaphthalen-2 -amine, ‏معي‎
- ‏اج‎ ‎(2R)-8-(2-fluoropyridin-3-yl)-1,2,3 ;4-tetrahydronaphthalen-2-amine, (2R)-N,N-dibenzyl-8-(6-methylpyridin-3 -y1)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine, (2R)-8-(6-methylpyridin-3-yl)-1,2,3 ;4-tetrahydronaphthalen-2-amine, (2R)-N,N-dibenzyl-8-pyridazin-4-yl-1.2,3 4-tetrahydronaphthalen-2-amine, (2R)-8-pyridazin-4-y1-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-amine, 5 (25)-N,N-dibenzyl-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3 ;4-tetrahydronaphthalen-2-amine, (28)-8-(2-methoxypyrimidin-5-y1)-1,2,3 .4-tetrahydronaphthalen-2-amine,
SR ~(2-methoxypyrimidin-5-y1)-1,2,3 .4-tetrahydronaphthalen-2-amine, (2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2.3 ;4-tetrahydronaphthalen-2-amine, (2R)-N,N-dibenzyl-8-(2-methylpyrimidin-5 -YD-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine, Ve (2R)-8-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1,2,3 ;4-tetrahydronaphthalen-2-amine, (5-chloropyrazin-2-yl)methanol, ‏ض‎ ‎6-(3,3,3-trifluoropropoxy nicotinic acid, 6-(Butylthio)nicotinic acid, Methyl 6-(butylsulfonyl)nicotinate, 2-(cyclopentyloxy)pyrimidine-5-carboxylic acid, Yo
YA¢o
- ‏الاج‎ ‎6-(cyclobutyloxy)nicotinic acid, 6-(cyclopropylmethoxy)nicotinic acid, 2-isopropoxypyrimidine-5-carboxylic acid, 6-(3-fluoropropoxy)nicotinic acid, 5-(3,3,3 -trifluoropropoxy)pyrazine-2-carboxylic acid, 6-(dipropylcarbamoyl)nicotinic acid, © 6-[(3-methylbutyl)carbamoyl]nicotinic acid, 6-[isobutyl(methyl)carbamoyl]nicotinic acid, eth 6-[(3.3.3-trifluoropropyl)carbamoyl]nicotinate, 6-[(3,3 ,3-trifluoropropyl)carbamoyl]nicotinic acid, 6-[methyl(3,3,3-trifluoropropyl)carbamoyl]nicotinic acid, Ve methyl 6-[(2,2,2-trifluoroethyl)carbamoyl|nicotinate, methyl 6-[methyl(2,2,2-trifluoroethyl)carbamoyl]nicotinate, 6-[methyl(2,2,2-trifluoroethyl)carbamoyl nicotinic acid, 6-[(4,4-difluorocyclohexyl)carbamoyl]nicotinic acid, 6-[(4,4,4-trifluorobutyl)carbamoyl nicotinic acid, Vo ‏معي‎
- ‏ره‎ ‎6-(1,3-thiazol-2-ylmethoxy)nicotinic acid, 6-[(5-methylisoxazol-3-yl)methoxy]nicotinic acid, ‏ض‎ ‎6-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methoxy]nicotinic acid, 6-(pyridin-2-ylmethoxy)nicotinic acid, 6-(pyridin-3-ylmethoxy)nicotinic acid, 2 6-(pyrazin-2-ylmethoxy)nicotinic acid, 6-(cyclopentylsulfonyl)nicotinic acid, 6-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethoxy)nicotinic acid, 6-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)nicotinic acid, 6-(oxetan-2-ylmethoxy)nicotinic acid, ٠١ 6-(tetrahydro-2H-pyran-3-yloxy)nicotinic acid, 6-(tetrahydrofuran-3-yloxy)nicotinic acid, 6-(1,4-dioxan-2-ylmethoxy)nicotinic acid, 6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethoxy)nicotinic acid, 6-{[(2S)-2-methoxypropyl]oxy } nicotinic acid, Yo
YA¢o
وه - ‎6-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinic acid,‏ ‎6-(2-isopropoxyethoxy)nicotinic acid,‏ ‎5-bromo-N-(3.3,3-trifluoropropyl)pyrimidin-2-amine,‏ ‎2-[(3.3,3-trifluoropropyl)amino]pyrimidine-5-carboxylic acid,‏ ‎6-[(2,2,2-trifluoroethoxy)methyl nicotinic acid, 2‏ ‎2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethoxyJisonicotinic acid,‏ ‎-butyl-2-oxo- 1,2-dihydropyridine-4-carboxylic acid,‏ 1 ‎2-0x0-1-(3,3,3-trifluoropropyl)-1 ,2-dihydropyridine-4-carboxylic acid,‏ ‎ethyl 2-isobutyl-5-methyl-2H-1,2,3 -triazole-4-carboxylate‏ ‎ethyl 2-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2H-1,2,3 -triazole-4-carboxylate and Yo‏ ‎methyl 6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylcarbamoyl)nicotinate.‏ يتعلق نموذج آخر باستخدام تلك ‎SLE‏ كمركبات وسيطة في تحضير مركبات الاختراع. الاستخدام الطبي: تظهر مركبات الاختراع نشاط مثبط لقناة صوديوم ‎sodium channel‏ متحكم فيها بالجهد الكهربي ‎voltage-gated ٠‏ + وبشكل خاص نشاط ‎die‏ 2081.7 على سبيل المثال كما هو موضح في الاختبار الموصوف لاحقاً. يتعلق الاختراع الحالي بمركبات الصيغة 1 أو ‎da‏ والتي تثبط أية قناة معأ
ال ‎sodium‏ تعديل قنوات ‎sodium‏ المتحكم فيها بالجهد الكهربي ‎voltage-gated‏ بواسطة أدوات دوائية ووراثية يتجه إلى الدور المحوري لقنوات ‎sodium‏ المحددة المتحكم فيها بالجهد الكهربي في نماذج أمراض مختلفة. تم توليد سلالة فئران والتي من خلال تقنيات بيولوجية جزيئية ‎molecular biology technologies‏ © متقدمة تلغي التعبير الوظيفي ل 1801.7 في وحدات عصبية ‎Ally DRG‏ تعبر عن : ‎Proceedings of the National Academy of Sciences USA (2004) 101 (34) 12706- 8‏ .12711 تظهر سلالة الفئران المذكورة استجابات ألم مخفضة بشكل كبير في نماذج سلوك ألم مختلفة. ‎Jilly‏ فإن التغير الطفري بسبب ‎Jil‏ الحلا ل 1081.7 في نواقل مركزية رئيسية لفئران من النوع ‎٠‏ البري مما يؤدي إلى نقص في فرط التألم من الالتهاب + ض ‎-(Human Gene Therapy (2005) 16(2)271 -277)‏ اتضح أن مضادات قنوات ‎NaV‏ مفيدة في علاج أنواع مختلفة من الحالات المرضية؛ بما في ذلك مستقبلات الألم الحاد والمزمن؛ والألم الحشوي؛ والالتهابي وألم الاعتلال العصبي المركزي والطرفي. وبشكل أكثر تحديداً؛ يتم حالياً استخدام معدلات نشاط ‎NaV‏ أو يتم فحصها في العيادة في صورة ‎Vo‏ مخدرات ‎La ¢ anaesthetics‏ في ذلك المخدرات الموضعية ‎Pain (2000) ) local anaesthetics‏ 7-17 )87(1(« عوامل مخففة ‎ABU‏ العصبي ‎European Journal of ) neuropathic pain reliefers‏ ‎«(Pain (2002) 6(Supplement 1) 61-68‏ عوامل مخففة للألم الحاد ‎The ) acute pain reliefers‏ ‎(Cochrane Database of Systematic Reviews (2005) 3‏ عوامل مخففة للألم المزمن ‎chronic‏ ‎«(Pharmacotherapy (2001) 21(9) 1070-1081 ) pain reliefers‏ عوامل مخففة للألم الالتهابي ‎Proceedings of the National Academy of Sciences USA ) inflammatory pain reliefers ٠١‏ 7645-7649 )96(14 )1999((« عوامل مخففة للصداع ‎Headache (2001) ) headache reliefers‏ مع
= - ‎.(41(Supplement 1) 5825-2‏ مركبات الاختراع بالتالي تكون مفيدة في كل من العلاج والوقاية من حالة تحدث أو يسهل حدوثها تثبيط قنوات ‎sodium‏ المتحكم فيها بالجهد الكهربي ؛ وبشكل خاص الألم؛ ‎Jie‏ اضطرابات الألم الحاد والمزمن ‎acute and chronic pain disorders‏ والتي تحتوي ولكن ليس على سبيل ‎JE‏ على ألم منتشر ‎widespread pain‏ « ألم موضعي ‎localized pain‏ ؛ © مستقبلات الألم ‎nociceptive pain‏ « ألم التهابي ‎inflammatory pain‏ © ألم مركزي ‎central pain‏ « ألم اعتلال عصبي مركزي وطرفي ‎central and peripheral neuropathic pain‏ « ألم مثير للأعصاب مركزي وطرفي ‎central and peripheral neurogenic pain‏ © ألم عصبي مركزي وطرفي ‎central and peripheral neuralgia‏ « ألم أسفل الظهر ‎low back pain‏ « ألم بعد العمليات ‎postoperative pain‏ » ألم حشوي ‎visceral pain‏ » ألم حوضي ‎pelvic pain‏ ألم المخدر ‎anesthesia 00101088 0٠‏ « ألم محرق ‎causalgia‏ ؛ خلل الإحساس ‎dysesthesia‏ ؛ ألم الورم الليمفي ‎fibromyalgia fibromyalgia‏ « فرط التألم ‎hyperalgesia‏ » فرط الإحساس ‎hyperesthesia‏ ¢ فرط التوجع ‎hyperpathia‏ « ألم فقر الدم ‎ischemic pain‏ ؛ ألم وركي ‎sciatic pain‏ ؛ ألم مصاحب لالتهاب المثانة ‎pain associated with cystitis‏ » بما في ذلك وليس على سبيل الحصرء التهاب المثانة الخلالي ‎interstitial cystitis‏ ¢ ألم مصاحب للتصلب المتعدد ‎pain associated with‏ ‎multiple sclerosis ٠‏ ألم مصاحب لالتهاب المفاصل ‎pain associated with arthritis‏ ¢ ألم مصاحب لالتهاب المفاصل العظمي ‎pain associated with osteoarthritis‏ ؛ ألم مصاحب لالتهاب المفاصل الروماتويدي ‎pain associated with theumatoid arthritis‏ وألم مصاحب للسرطان ‎pain‏ ‎-associated with cancer‏ ‎omall im lo uly EBAY) Sie isis Ladle cS S31 a9) abe‏ ‎٠‏ الصداع ‎٠ migraine shall‏ الهرش ‎pruritus‏ ؛ ألم الورم الليمفي ‎«fibromyalgia‏ التيتانوس ‎tinnitus‏ والصرع ‎٠ epilepsy‏ ‎YAgo‏
‎—=y -‏ مركبات الاختراع الحالي يمكن إعطاؤها بمفردها أو بالاشتراك مع مركبات أخرى؛ وبشكل خاص مركبات فعالة علاجياً. يمكن على سبيل المثال إعطاء مركبات الاختراع الحالي بالاشتراك مع واحد أو أكثر من المركبات الفعالة علاجياً التالية: © مثبطات مضخة بروتونات ‎proton pump inhibitors‏ مثل : ‎omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, tentorpazole, pantoprazole, esomeprazole,‏ ‎revaprazan or sorprazan.‏ بالتالي فإن أحد نماذج الاختراع يتعلق بعلاج مشترك حيث أن مركب له الصيغة )1( أو ‎(la)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً أو ذوابة ‎solvate‏ أو إستر يتحلل ‎hydrolysable ester Like‏ داخل الكائن ‎٠‏ الحيء؛ ذوابات ‎solvates‏ » ذوابات مميأة ‎hydrates ٠ hydrated solvates‏ أو بلورات مشتركة ‎co-‏ ‎crystals‏ من ذلك؛ أو تركيبة أو صيغة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (1) أو ‎«(Ta)‏ يتم إعطاؤها ‎cine‏ بشكل متزامن؛ على التوالي» بشكل منفصل مع مركب فعال صيدلائياً آخر أو مركبات مختارة مما يلي :-— ْ ‎١‏ - مضادات إكتئاب ‎antidepressants‏ مثل : ‎agomelatine, amitriptyline, amoxapine, bupropion, citalopram, clomipramine, Yo‏ ‎desipramine, doxepin duloxetine, elzasonan, escitalopram, fluvoxamine, fluoxctine,‏ ‎gepirone, imipramine, ipsapirone, maprotiline, nortriptyline, nefazodone, paroxetine,‏ ‎phenelzine, protriptyline, ramelteon, reboxetine, robalzotan, sertraline, sibutramine,‏ ‎thionisoxetine, tranylcypromaine, trazodone, trimipramine, venlafaxine‏ ‎lila, ٠٠‏ و ‎isomer(s)‏ فعالة صبدلانياً وناتج (نواتج) أيض من ذلك. معي
— ha ‏ب ا‎ ‏تحتوي على سبيل المثال على‎ atypical antipsychotics ‏مضادات ذهان لا نمطية‎ - " ‏وناتج (نواتج) أيض من ذلك.‎ isomer(s) ‏و‎ quetiapine : ‏والتي تحتوي على سبيل المثال على‎ antipsychotics ‏مضادات الذهان‎ - ¥ amisulpride, aripiprazole, asenapine, benzisoxidil, bifeprunox, carbamazepine, clozapine, chlorpromazine, debenzapine, divalproex, duloxetine, eszopiclone, © haloperidol, iloperidone, lamotrigine, loxapine, mesoridazine, olanzapine, paliperidone, perlapine, perphenazine, phenothiazine, phenylbutylpiperidine, pimozide, prochlorperazine, risperidone, sertindole, sulpiride, suproclone, suriclone, thioridazine, trifluoperazine, trimetozine, valproate, valproic acid, zopiclone, zotepine, ziprasidone ‏فعالة صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض من ذلك.‎ isomer(s) y ‏ومكافئات‎ ٠ : ‏تحتوي على سبيل المثال على‎ Ally ‏؛ - مضادات القلب‎ alnespirone, azapirones,benzodiazepines, barbiturates such as adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirone, clonazepam, clorazepate, chlordiazepoxide, cyprazepam, diazepam, diphenhydramine, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamate, Yo midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolate, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam ‏فعالة صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض من ذلك.‎ isomers) 5 ‏ومكافئات‎ ‏معي‎
_ 4 > _ مضادات التشنج والتي تحتوي على سبيل المثال على : ‎carbamazepine, valproate, lamotrogine, gabapentin‏ ومكافئات 5 ‎isomer(s)‏ فعالة صيدلانياً وناتج ‎(ils)‏ أيض من ذلك. علاجات مرض الزهايمر ‎Alzheimer's‏ والتي تحتوي على سبيل المثال : ‎donepezil, memantine, tacrine ©‏ ومكافثات وأيزومر (أبزومرات) فعالة صيدلانياً وناتج (نواتج) علاجات مرض ‎Parkinson’s‏ والتي تحتوي على سبيل المثال على ‎deprenyl, L-dopa, Requip,‏ ‎٠» Mirapex‏ مثبطات ‎rasagilines selegine Jie MAOB‏ ¢ مثبطات ‎Tasmar Jie comP‏ « مثبطات ‎(A-2‏ مثبطات امتصاص ‎dopamine‏ ¢ مضادات ‎(NMDA‏ مساعدات ‎Nicotine‏ « ‎٠‏ مساعدات ‎dopamine‏ ؛ ومثبطات إنزيم سينثاز لأكسيد نيتريك عصبي ‎neuronal nitric oxide‏ ‎synthase‏ ومكافئات و ‎isomer(s)‏ فعالة صيد لانياً وناتج (نواتج) أيض من ذلك. علاجات الصداع النصفي ‎migraine‏ والتي تحتوي على سبيل المثال على : ‎almotriptan, amantadine, bromocriptine, butalbital, cabergoline, dichloralphenazone,‏ ‎eletriptan, frovatriptan, lisuride, naratriptan, pergolide, pramipexole, rizatriptan,‏ ‎ropinirole, sumatriptan, zolmitriptan, zomitriptan, and equivalents and pharmaceutically Ye‏ ‎active isomer(s)‏ فعالة صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض من ذلك. ‎YAto‏
او - علاجات السكتة ‎Ally stroke‏ تحتوي على سبيل المثال على : ‎abciximab, activase, NXY-059, citicoline, crobenetine, desmoteplase,repinotan,‏ ‎traxoprodil,‏ ‏ومكافئات و ‎isomer(s)‏ فعالة صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض من ذلك. © علاجات سلس البول ‎urinary incontinence therapies‏ والتي تحتوي على سبيل ‎Jul‏ على ‎«darafenacin, falvoxate, oxybutynin, propiverine, robalzotan, solifenacin, tolterodine‏ ومكافئات و ‎Aad isomer(s)‏ صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض من ذلك. علاجات ألم الاعتلال العصبي ‎neuropathic pain therapies‏ والتي تحتوي على سبيل ‎Jad‏ على ‎gabapentin, lidoderm, pregablin‏ ومكافئات و ‎jsomer(s)‏ فعالة صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض ‎Ye‏ من ذلك. علاجات ألم مستقبلات الألم مثل : ‎celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenac, loxoprofen,‏ ‎٠ naproxen, paracetamol‏ ومكافئات و ‎isomer(s)‏ فعالة صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض من ذلك. معدلات ‎GABAD‏ مثل ‎baclofen‏ ¢ ومكافئات و ‎isomer(s)‏ فعالة صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض من ‎Yo‏ ذلك. مضادات مستقبل ‎gabapentin‏ ومكافئات 5 ‎lad jsomer(s)‏ صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض من ذلك. علاجات فقر الدم والتي تحتوي على سبيل المثال على : ‎agomelatine, allobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamine, butabarbital, capuride,‏ ‎chloral, cloperidone, clorethate, dexclamol, ethchlorvynol, etomidate, glutethimide,‏ ‎halazepam, hydroxyzine, mecloqualone, melatonin, mephobarbital, methaqualone, Yo‏ ‎midaflur, nisobamate, pentobarbital, phenobarbital, propofol, ramelteon, roletamide,‏ ميم"
- ١ triclofos,secobarbital, zaleplon, zolpidem
ومكافئات 5 ‎isomer(s)‏ فعالة صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض من ذلك. ‎carbamazepine, divalproex, gabapentin, lamotrigine, lithium, olanzapine, quetiapine,‏ ‎valproate, valproic acid, verapamil ©‏
ومكافئات و ‎isomer(s)‏ فعالة صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض من ذلك. تلك المنتجات المشتركة تستخدم مركبات الاختراع الحالي داخل نطاق الجرعة الموصوف هنا والمركب أو المركبات الأخرى الفعالة صيدلانياً داخل نطاقات الجرعة الفعالة علاجياً و/أو الجرعة
التي ثم وصفها في المرجع المنشور.
‎٠‏ يتعلق أحد نماذج الاختراع بمركبات لها الصيغة 1 أو 18 كما تم تحديد ذلك عاليه؛ أو أي من المركبات النوعية المذكورة عاليه أو أملاح مقبولة صيدلانياً من ذلك؛ أو الأملاح الخاصة التي تم ذكرها والخاصة بتلك المركبات؛ للاستخدام كعلاج. يتعلق نموذج ‎Al‏ باستخدام مركبات لها الصيغة 1 أو 18 كما تم تحديدها عاليه؛ أو أي من المركبات النوعية المذكورة عاليه أو أملاح مقبولة صيدلانياً من ذلك؛ أو الأملاح الخاصة التي تم ذكرها والخاصة بتلك المركبات؛ في تصنيع دواء
‎٠‏ لعلاج الألم. يتعلق نموذج آخر باستخدام مركبات لها الصيغة 1 أو 18 كما تم تحديدها عاليه؛ أو أي من المركبات النوعية المذكورة عاليه أو أملاح مقبولة صيدلانياً من ذلك؛ أو الأملاح الخاصة التي تم ذكرها والخاصة بتلك المركبات؛ في تصنيع دواء لعلاج ألم مستقبلات الألم الحاد أو المزمن ‎acute‏ ‎chronic nociceptive pain‏ تم ‎١‏ لألم الحشوي ‎٠١ visceral pain‏ لألم الالتهابي ‎inflammatory pain‏
‎-—y —‏ و/أو ألم الاعتلال العصبي المركزي أو الطرفي ‎-central or peripheral neuropathic pain‏ يتعلق أحد النماذج بطريقة لعلاج الألم أو ألم مستقبلات الألم الحاد أو المزمن, الألم الحشوي؛ الألم الالتهابي؛ و/أو ألم الاعتلال العصبي المركزي أو الطرفي؛ في مريض يعاني من أو ‎Gare‏ ‏لمخاطر الإصابة بالمرض المذكور؛ والتي تشتمل على إعطاء المريض كمية فعالة علاجياً من © مركبات لها الصيغة 1 أو 18 كما تم تحديدها عاليه؛ أو أي من المركبات الخاصة المذكورة عاليه؛ أو أملاح من ذلك مقبولة صيدلانياً؛ أو أي من الأملاح الخاصة المذكورة لتلك المركبات؛ أو تركيبة صيدلانية تشتمل على تلك المركبات المذكورة. عامل لعلاج الألم أو ألم مستقبلات الألم الحاد أو المزمن؛ الألم الحشويء الألم الالتهابي؛ و/أو ألم الاعتلال العصبي المركزي أو الطرفي. والذي يشتمل كمكون فعال على مركبات لها الصيغة 1 أو ‎180٠‏ كما تم تحديدها عاليه؛ أو أي من المركبات الخاصة المذكورة عاليه؛ أو أملاح من ذلك مقبولة صيدلانياً؛ أو أي من الأملاح الخاصة المذكورة لتلك المركبات؛ أو تركيبة صيدلانية تشتمل على تلك المركبات المذكورة. ض تركيبات صيدلانية : مركبات الاختراع سوف تعطى طبيعياً عن طريق الفم ‎orally‏ ¢ تحت الجلد ‎subcutaneously‏ ؛ في ‎٠‏ الوريد ‎intravenously‏ » في الغشاء البريتوني ‎intraarterially‏ « عبر الأدمة ‎transdermally‏ » في ‎intranasally «a!‏ + بالاستتشاق ‎inhalation‏ » أو ‎AL‏ طريقة أخرى عن غير طريق القناة الهيضمية ‎parenteral route‏ » في صورة مستحضرات صيدلانية تشتمل على المكون الفعال سواء قاعدة حرة أو ملح إضافة حمضي عضوي أو غير عضوي أو لقاعدة حرة غير سام 000-06 في صورة جرعة مقبولة صيدلانياً. اعتماداً على الاضطراب ‎disorder‏ والمريض المراد علاجه؛ إلى ‎٠٠‏ جانب طريقة الإعطاء والتركيبات التي يمكن إعطاؤها بجرعات مختلفة. معي
+ - يتعلق أحد النماذج بتركيبة صيدلانية تشتمل كمكون فعال على كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة 1 أو ‎Ja‏ كما تم تحديد ذلك عاليه؛ إلى جانب واحد أو أكثر من مواد التخفيف؛ السواغات و/أو مواد حاملة خاملة ‎٠ inert carriers‏ يتعلق نموذج آخر بالتركيبة الصيدلانية المذكورة؛ للاستخدام في علاج الألم أو ألم مستقبلات الألم © الحاد أو المزمن ‎acute or chronic nociceptive pain‏ ¢ الألم الحشوي ‎visceral pain‏ « الألم الالتهابي ‎inflammatory pain‏ © و/أو ألم الاعتلال العصبي المركزي أو الطرفي ‎central or‏ ‎-peripheral neuropathic pain‏ الجرعات اليومية المناسبة من مركبات الاختراع في علاج دوائي للبشر تتراوح من حوالي ‎٠.005‏ ‏إلى 75 مجم/ كجم من وزن الجسم عند الإعطاء عن طريق الفم وحوالي 0.0095 إلى ‎٠١‏ مجم/ ‎٠‏ كجم من وزن الجسم عند الإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية. أمثلة نطاقات الجرعات اليومية لمركبات الاختراع في المعالجة الدوائية للبشر تكون في الحدود من حوالي ‎١-٠0٠5‏ إلى ‎٠١‏ مجم/ كجم من جسم الشخص عند الإعطاء عن طريق الفم وحوالي 0.005 إلى © مجم/ كجم من وزن الجسم عند الإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية. يمكن أن يكون لمركبات الاختراع ‎Lad‏ ميزة والتي يمكن أن تكون أكثر فعالية وأقل سمية ولها ‎Vo‏ نطاق عريض للفعالية وتكون أكثر قوة وأطول تأثيراً وتنتج آثار جانبية أقل وتكون أكثر سهولة في الامتصاص أو يكون لها خواص دوائية مفيدة أخرى مقارنة بما هو معروف في الفن السابق. ويتم توضيح الاختراع عن طريق الأمثلة التالية. أمثلة: معي
— 8 ب _ طرق عامة: مواد البدء المستخدمة كانت متاحة من مصادر تجارية؛ أو تم تحضيرها طبقاً لإجراءات مما سبق نشره في هذا المجال. تم تسجيل أطياف الكتلة على واحد من الأجهزة التالية: © | - نظام ‎LC-MS‏ يتكون من ‎«Waters Alliance 2795 HPLC‏ وكاشف ‎Aus‏ من الصمامات الثنائية 2996 ‎«Waters PDA‏ كاشف ‎Sedex 85 ELS‏ وجهاز قياس أطياف كتلية ‎ely)‏ الأقطاب فردي 20. وتم تجهيز مقياس الطيف الكتلي بمصدر أيونات بالرش الكهربي : ‎electrospray ion source (ES)‏ يعمل في وضع أيون موجب أو سالب ‎positive or negative ion‏ وتم ضبط الجهد الشعري عند ‎VY‏ كيلو فولت والجهد المخروطي ‎cone voltage‏ عند ‎«lsd "١‏ ‎٠‏ على الترتيب. قام مقياس الأطياف الكتلية بالمسح بين 0/2 ‎700-٠٠١‏ في زمن مسح ‎LY‏ ثانية. وقام كاشف النسق من الصمامات الثنائية بالمسح ‎Yor (diode array detector scanned‏ إلى نانومتر. وتم ضبط درجة الحرارة للكاشف ‎ELS‏ عند 46 م وتم ضبط الضغط عند ‎٠.4‏ بار. ثم إجراء الفصل على 08 ‎MS‏ 022-1602 ¥ مم ‎Y.0 tpn 50 X‏ ميكرومتر ‎(Waters)‏ يعمل عند معدل تدفق ‎١‏ مل/ دقيقة . ثم تطبيق ‎Zou‏ خطي بد ‎fe‏ عند ‎٠١ : A) A / ٠٠١‏ ملي مولار ‎ammonium acetate ٠‏ في ‎«acetonitrile Jo‏ أو ‎A‏ ملي مولار ‎formic acid‏ في ©/ ‎(acetonitrile‏ ‏ينتهي عند ‎(acetonitrile :5( B 710١٠‏ وتم ضبط درجة حرارة الفرن عند 460 ب - نظام ‎LC-MS‏ يتكون من 27770 ‎«Waters sample manager‏ مضخة ثنائية ‎Waters‏ ‎YoYo‏ ميكرو + فرن عمود 1500 ‎«Waters‏ مقيأس أطياف كتلية رباعي الأقطاب فردي ‎Waters‏ ‎(ZQ‏ كاشف نسق صمامات ثنائية 2996 ‎Waters PDA‏ وكاشف ‎.Sedex 85 EIS‏ تم تشكيل ب
مقياس الأطياف الكتلية باستخدام مصدر أيونات للتأين الكيميائي ‎chemical ionisation‏ عند الضغط الجوي ‎(APCD)‏ والذي تم ‎Lad‏ تجهيزه بجهاز تأين ضوئي عند الضغط الجوي ‎.atmospheric pressure photo ionisation (APPI)‏ وقام مقياس الأطياف الكتلية بالمسح في الوضع الموجب؛ والتحول بين ‎LAPPLy APCI‏ تم ضبط نطاق الكتلة عند ‎800-١7١ m/z‏ © باستخدام زمن مسح ‎١.“‏ ثانية. تم ضبط وسيلة الطرد ‎APPL‏ والتاج 01 عند ‎١47‏ كيلو فولت و8١‏ ميكروًمبير» على الترتيب. بالإضافة إلى ذلك؛ كانت درجة حرارة الإذابة ‎(p Toe)‏ وغاز ‎rn On US ob A IS (Rela [53 2) dagadl Sls (Rela [a £0) catdl gy‏ ‎LAPP; APCI‏ تم إجراء الفصل على عمود 018 ؟ مم ‎Togas 86 X‏ ميكرومتر ‎(phenomenex)‏ يعمل عند معدل تدفق ‎١‏ مل/ ‎Add‏ تم تطبيق تدرج خطي ‎Jo‏ عند ١٠٠١م‏ ‎٠١ :8( ٠‏ ملي مولار ‎ammonium acetate‏ .في 5 ‎methanol‏ « أو ‎A‏ ملي مولار) ينتهي عند ‎methanol :3( B ٠‏ ). وتم ضبط درجة حرارة الفرن عند 46 م ‎i‏ — نظام ‎LC-MS‏ يتكون من ‎Waters Alliance 2795 HPLC‏ وكاشف ‎Waters Micromass ZQ‏ يعمل عند ‎op 1 T+‏ تم تجهيز مقياس الأطياف الكتلية بمصدر أيونات بالرش الكهربي ‎(EST)‏ يعمل في وضع أيون موجب أو سالب ‎positive or negative ion‏ . وقام مقياس الأطياف الكتلية بالمسح ‎VO‏ بين ‎٠٠١-٠٠١ mz‏ في زمن مسح ‎١.7‏ ثانية. نظام ‎LC‏ المستخدم كان 79758 ‎acetonitrile‏ ‏و 7/75 من ).+ 7 محلول ‎formic acid‏ في ماء. ب - نظام 1100 ‎An Agilent HP‏ يتكون من نازع الغاز ‎«G1322A Micro Vacuum Degasser‏ المضخة الثنائية ‎Binary Pump‏ 8 ؛ ‎Ska‏ أخذ العينات الآلي ‎A Well-Plate‏ 61367 ‎YAto‏
١7١ 013150 ‏وكاشف‎ «G1316A Thermostatted Column Compartment ‏حجيرة‎ <Autosampler ‏تم تشكيل مقياس الأطياف‎ .G1978By 6120 ‏ومقياس أطياف كتلية‎ «Diode Array Detector ‏والذي‎ (APCD) ‏عند الضغط الجوي‎ chemical ionisation ‏الكتلية بمصدر أيونات للتأين الكيميائي‎ ‏عند © ميكروأمبير. وضبط الجهد‎ APCT ‏يعمل في وضع أيونات موجبة وسالبة. وتم ضبط التاج‎ ‏وغاز نزع‎ (pT) ‏الشعري عند ؟ كيلو فولت. بالإضافة إلى ذلك؛ كانت درجة حرارة نزع المذيب‎ © ‏العمود‎ .٠0٠00-٠٠١ miz ‏المذيب )0 3[ دقيقة). تم مسح مقياس الأطياف الكتلية بين‎ ١ ‏يعمل عند معدل تدفق‎ (Phenomenex) ‏؟ ميكرومتر‎ «0+ XV «Gemini C18 ‏المستخدم كان‎ ‏مل/ دقيقة. تم ضبط درجة حرارة فرن العمود عند 40 م. قام الكاشف النسقي من الصمامات‎ ‏نانومتر. تكونت طريقة التنقية من جزأين أو ثلاثة: أولاً عمود‎ 400-7٠١ ‏الثنائية بالمسح من‎ ‏غيل لمدة ؟ دقائق تم تطبيقه (هذا الجزء اختياري)» وثانياً دورة خالية تم إجراؤها وأخيراً تم تحليل‎ ٠ ‏ملي‎ ٠١ tA) ‏العينة. تم استخدام تدرج خطي لكل من الجزء الخالي والعينة؛ بدءاً عند 7108م‎ ‏بعد‎ (acetonitrile :B) 8 7155 ‏وينتهي عند‎ ( acetonitrile 759 ‏في‎ ammonium acetate ‏مولار‎ ‏لمدة دقيقة توقف بعد كل ؛ دقائق.‎ B 795 ‏؟ دقائق؛ ثم‎ ‏وكان التكامل على فترة زمنية من صفر إلى 4 دقائق. الدورة الخالية تم طرحها من دورة العينة عند‎ ‏نانومترء 190 نانومتر ومن مخططات اللون لمقياس‎ TOE ‏الأطوال الموجية 770 نانومترء‎ Ve ‏الأطياف الكتلية في وضع موجب وسالب.‎ ‏التحضيري على أحد الأنظمة التالية:‎ HPLC ‏تم تشكيل‎
Autosampler combined Automated Fraction ‏مع مجمع‎ Waters FractionLynx ‏نظام‎ - i ‏معي‎
- اا ‎«Collector (Waters 2767)‏ مضخة تدرج )2525 ‎«Gradient Pump (Waters‏ مفتاح عمود ‎Column; XTerra® Prep MS C8 .PDA (Waters 2996) Column Switch (Waters CFO)‏ ‎pm OBD™ 19 x 300 mm or XTerra® Prep MS C8 10 um OBD™ 30 x 150 mm‏ 10 التي بكل منها عمود واقي ‎XTerra © Prep MS C8 10 pm 19 x 10 mm Cartridge‏ تم استخدام تدرج © من ‎ammonium acetate Nee +) 14 °) A 7/٠٠١‏ في ماء ‎(acetonitrile © 5 Milliq‏ ‎(acetonitrile 73+ +) B ٠‏ تم استخدامها للفصل باستخدام ‎LC‏ عند معدل تدفق ‎Yo‏ س/ دقيقة. وتم مسح ‎PDA‏ من + ‎YOY)‏ نانومتر . حدد تنشيط ‎UV‏ التجميع الجزني. ‎Shimadzu LC-8A HPLC‏ نصف تحضيري مع كاشف ‎Shimadzu SPD-10A UV-vis.‏ مجهز بعمود ‎«C18) Waters Symmetry®‏ © ميكرومتر؛ ‎٠٠١‏ مم ‎VAX‏ مم). تم استخدام تدرج من ‎trifluoroacetic acid 7٠.١ | acetonitrile Ye‏ في ‎Milli ele‏ تم تشغيله نمطياً من 7275 إلى ‎acetonitrile ٠‏ لمدة ‎٠‏ دقيقة. معدل التدفق: ‎[de ٠١‏ دقيقة. وبشكل ‎dan‏ تم استخدام عمود آخر؛ ‎cae ٠٠١ ١ 4 Atlantis C18 asec‏ © ميكرومتر. تم استخدام تدرج من ‎acetonitrile‏ / ).+ مولار ‎ammonium acetate‏ في ‎acetonitrile Jo‏ في ماء ‎MilliQ‏ وتم التشغيل من ‎sua‏ 7 إلى ه؟+-. 75 ‎acetonitrile‏ ¢ في ‎VO‏ دقيقة. معدل التدفق: ‎[Je Vo‏ دقيقة. 58 تم تسجيل أطياف ‎NMR‏ على مقياس أطياف ‎«Varian Mercury Plus 400 NMR Spectrometer‏ يعمل عند 50660 ‎lage‏ هرتز ومجهز بمسبار ‎«Varian 400 ATB PEG‏ أو مقياس أطياف ‎Varian‏ ‎«Unity+ 400 NMR Spectrometer‏ يعمل عند 4660 ميجا هرتز للبروتون و١٠٠ ‎ae‏ هرتز للكربون ‎NT‏ ومجهز بمسبار ‎BBO‏ © مم مع تدرجات ‎¢Z‏ أو على مقياس أطياف ‎Bruker‏ ‎NMR‏ 2400 يعمل عند 500 ‎lage‏ هرتز للبروتون و١٠٠‏ ميجا هرتز للكربون ‎T=‏ ومجهز ‎٠‏ برأس مسبار بحاقن تدفق ‎١‏ مم 11/0-26' ‎SEI‏ مع تدرجات ‎Z‏ باستخدام وسيلة تداول سائل معي
‎VY —‏ _ ‎BEST 5‏ لحقن العينة؛ أو على مقياس أطياف ‎(Bruker DPX400 NMR‏ يعمل عند + £4 ميجا هرتز للبروتون و١١٠٠‏ ميجا هرتز للكربون ‎OF‏ ومجهز بمسبار ؛ نوبات مع تدرجات 7. وتم استخدام الإشارات المرجعية التالية: 0.00 8 ‎TMS‏ أو إشارة المذيب المتبقي ل ,2.49 ‎DMSO0-dgb‏ ‎or CDCly 8 5‏ 3.31 8 60:00 (ما لم يذكر خلاف ذلك). مضاعفات الرنين يشار إليها 2 بالرموز التالية: 5» ‎brs m «q 61 «d‏ للدلالة على فردي؛ زوجي؛ ثلاثي؛ رباعي؛ متعدد وواسع الانتشارء على الترتيب. تم إجراء إشعاع ميكروويف في تجويف ميكروويف في وضع فردي ‎Creator™ | Initiator™ or‏ ‎Smith Synthesizer‏ ينتج إشعاعاً مستمراً عند ‎148٠‏ ميجا هرتز . تم إجراء كروماتوجراف عمود ض باستخدام جل ‎Merck silica‏ )£ 17-00 مم)؛ أو باستخدام أعمدة وميض في طور طبيعي ‎.Combi Flash® Companion™ system using RediSep™ ٠‏ تمت تسمية المركبات باستخدام ‎cACD/Name‏ نسخة البرنامج 8 أو 5؛ من : ‎Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs), Toronto ON, Canada,_‏ ‎www.acdlabs.com, 2004.‏ يمكن الإشارة إلى أيزومرات دوارة أو عدم الإشارة إليها في الأطياف اعتماداً على سهولة تفسير ‎٠‏ الأطياف ‎٠‏ ما لم ‎Sy‏ خلاف ذلك؛ نعطي الإزاحات الكيميائية بالجزء في المليون حيث يعتبر المذيب معيار داخلي . المواد المتفاعلة : المواد المتفاعلة التالية» سواء جديدة (راجع إجراءات التخليق الموصوفة لاحقاً)؛ أو متاحة تجارياً أو تم وصفها فيما سبق نشرهِ في هذا المجال؛ تم استخدامها في تحضير المركبات المستهدفة (الأمثلة مع
. (Y AR al : ‏الامينات‎ ‎Amine 1: (3S)-5-pyridin-4-ylchroman-3-amine
Amine 2: (2R)-8-pyridin-4-yl-1,2,3 .4-tetrahydronaphthalen-2-amine
Amine 3: (3S)-5-pyridin-3-ylchroman-3-amine ©
Amine 4: (3S)-5-pyridin-2-ylchroman-3-amine
Amine 5: (2R)-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-y1)-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-amine
Amine 6: (2R)-8-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-y1)-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-amine
Amine 7: (2R)-8-(3,5-dimethylisoxazol-4-y1)-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-amine
Amine 8: (3S)-5-(2-fluoropyridin-4-yl)chroman-3-amine Vo
Amine 9: (3S)-5-(2-methoxypyridin-4-yl)chroman-3-amine
Amine 10: (3S)-5-(3-methylpyridin-4-yl)chroman-3-amine
Amine 11: (38)-5-(6-methoxypyridin-3-yl)chroman-3-amine
Amine 12: (3S)-5-(6-fluoropyridin-3-yl)chroman-3-amine
Amine 13: {5-[(3S)-3-amino-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]pyridin-2-yl} methanol ١ ‏معي‎
— جلا ‎Amine 14: (3S)-5-(2-methoxypyridin-3-yl)chroman-3-amine‏ ‎Amine 15: (3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3 -yl)chroman-3-amine‏ ‎Amine 16: (3S)-5-(6-fluoro-5-methylpyridin-3-yl)chroman-3-amine‏ ‎Amine 17: 5-[(3 $)-3-amino-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]-2-methoxy-N.N-‏ ‎dimethylnicotinamide 2‏ ‎Amine 18: 5-[(3S)-3-amino-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]-2-methoxy-N-‏ ‎methylnicotinamide‏ ‎Aminé 19: (3S)-5-pyrimidin-5-ylchroman-3-amine‏ ‎Amine 20: (3 S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)chroman-3-amine‏ ‎Amine 21: (38)-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)chroman-3-amine Ye‏ ‎Amine 22: (3S)-5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)chroman-3-amine‏ ‎Amine 23: (3S)-3-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)chroman-3-amine‏ ‎Amine 24: (3S)-5-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)chroman-3-amine‏ ‎Amine 25: 5-[(3S)-3-amino-3 ,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]-N,N-dimethylpyrimidine-2-‏ ‎carboxamide Yo‏ ‎Amine 26: (3S)-5-pyridazin-4-ylchroman-3-amine‏ ‎YAto |‏
اا ‎Amine 27: (3S)-5-(3 _6-dimethoxypyridazin-4-yl)chroman-3-amine‏ ‎Amine 28: (3S)-5-(6-methylpyrazin-2-yl)chroman-3-amine‏ ‎Amine 29: (3S)-5-(3 _5-dimethylpyrazin-2-yl)chroman-3-amine‏ ‎Amine 30: (3S)-5-imidazof1 _2-a]pyridin-6-ylchroman-3-amine‏ ‎Amine 31: (2R)-8-(3-fluoropyridin-4-yl)-1.2,3 [4-tetrahydronaphthalen-2-amine ©‏ ‎Amine 32: (2R)-8-(2-fluoropyridin-3-yl)-1.2.3 4-tetrahydronaphthalen-2-amine‏ ‎Amine 33: (2R)-8-(6-methylpyridin-3-y1)-1,2,3 [4-tetrahydronaphthalen-2-amine‏ ‎Amine 34: (2R)-8-pyridazin-4-yl-1,2,3 [4-tetrahydronaphthalen-2-amine‏ ‎Amine 35: (25)-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2 .3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine‏ ‎Amine 36: (2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-y1)-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-amine ٠‏ ‎Amine 37: (2R)-8-(2-methylpyrimidin-5-y1)-1,2,3 [4-tetrahydronaphthalen-2-amine‏ الأحماض الكربوكسيلية ‎Carboxylic acids‏ : ‎Acid 1: 5-methyl-2-phenyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid‏ ‎Acid 2: 4-butoxybenzoic acid‏ ‎Acid 3: 4-{[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy ( benzoic acid Vo‏ ‎Acid 4: 6-(2,2,2-trifluoroethoxy)nicotinic acid‏ ‎Acid 5: 6-(3,3,3-trifluoropropoxy)nicotinic acid‏ معي
- لال
Acid 6: 6-isopropoxynicotinic acid
Acid 7: 6-(cyclopentyloxy)nicotinic acid
Acid 8: 2,4-dimethoxybenzoic acid
Acid 9: 6-isobutoxynicotinic acid
Acid 10: 6-ethoxynicotinic acid ©
Acid 11: 6-(2,2-difluoroethoxy)nicotinic acid
Acid 12: 6-[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethoxy]nicotinic acid
Acid 3: 2-(cyclopentyloxy)pyrimidine-5-carboxylic acid
Acid 14: 6-(cyclobutyloxy)nicotinic acid
Acid 15: 6-(cyclopropylmethoxy)nicotinic acid ٠١
Acid 16: 6-chloronicotinic acid
Acid 17: 2-isopropoxypyrimidine-5-carboxylic acid
Acid 18: 5-methoxypyrazine-2-carboxylic acid
Acid 19: 6-(3-fluoropropoxy)nicotinic acid
Acid 20: 5-(3,3,3-triflucropropoxy)pyrazine-2-carboxylic acid Vo معي
- VA -
Acid 21: 1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid
Acid 22: 1,5-naphthyridine-2-carboxylic acid
Acid 23: 2-methyl-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid
Acid 24: quinoline-2-carboxylic acid
Acid 25: 4-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carboxylic acid 2
Acid 26: 2-isopropoxyisonicotinic acid
Acid 27: 6-(dipropylcarbamoyl)nicotinic acid
Acid 28: 6-[(3-methylbutyl)carbamoyl]nicotinic acid
Acid 29: 6-[isobutyl(methyl)carbamoyl]nicotinic acid
Acid 30: 6-[(3.3,3-trifluoropropyl)carbamoyl]nicotinic acid ٠١
Acid 31: 6-[methyl(3,3 3-trifluoropropyl)carbamoyl]nicotinic acid
Acid 32: 6-[methyl(2,2,2-trifluoroethyl)carbamoyl]nicotinic acid
Acid 33: 6-[(4,4-difluorocyclohexyl)carbamoyl]nicotinic acid
Acid 34: 6-[(4,4,4-trifluorobutyl)carbamoyl]nicotinic acid
Acid 35: 6-[(3-isopropoxypropyl)carbamoyl]nicotinic acid Vo ‏م‎
- va -
Acid 36: 6-(1,3-thiazol-2-ylmethoxy)nicotinic acid
Acid 37: 6-[(5-methylisoxazol-3-yl)methoxy]nicotinic acid
Acid 38: 6-[(1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)methoxy nicotinic acid
Acid 39: 6-(pyridin-2-ylmethoxy)nicotinic acid
Acid 40: 6-(pyridin-3-ylmethoxy)nicotinic acid 2
Acid 41: 6-(pyrazin-2-ylmethoxy)nicotinic acid
Acid 42: 6-(cyclopentylsulfonyl)nicotinic acid
Acid 43: 6-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethoxy)nicotinic acid
Acid 44: 6-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)nicotinic acid
Acid 45: 6-(oxetan-2-ylmethoxy)nicotinic acid ٠١
Acid 46: 6-(tetrahydro-2H-pyran-3-yloxy)nicotinic acid
Acid 47: 6-(tetrahydrofuran-3-yloxy)nicotinic acid
Acid 48: 6-(1,4-dioxan-2-ylmethoxy)nicotinic acid
Acid 49: 6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethoxy)nicotinic acid
Acid 50: 6-(2-methoxyethoxy)nicotinic acid ١ معي
سال -
Acid 51: 6-{[(2S)-2-methoxypropyl]oxy} nicotinic acid
Acid 52: 6-(but-2-yn-1-yloxy)nicotinic acid
Acid 53: 6-(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)nicotinic acid
Acid 54: 6-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinic acid
Acid 55: 6-(2-isopropoxyethoxy)nicotinic acid 2
Acid 56: 2-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]pyrimidine-5-carboxylic acid
Acid 57: 6-[(2,2,2-trifluoroethoxy)methyl]nicotinic acid
Acid 58 : 2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethoxylisonicotinic acid
Acid 59: 1-butyl-2-oxo0-1,2-dihydropyridine-4-carboxylic acid
Acid 60: 2-0x0-1-(3,3,3-trifluoropropyl)-1,2-dihydropyridine-4-carboxylic acid ٠١
Acid 61: 2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid
Acid 62: 6-(2,4-dimethoxyphenyl)pyridine-3-carboxylic acid : Acyl chlorides 4-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride quinoxaline-2-carbonyl chloride yo مع
- AN - : Carboxylic acid esters methyl 6-(butylsulfonyl)nicotinate ethyl 2-isobutyl-5-methyl-2H-1 ,2.3-triazole-4-carboxylate ethyl 2-(2-methoxyethyl)-5 -methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylate methyl 5-chloropyrazine-2-carboxylate 2 methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate methyl 2-isopropoxy-4-methylpyrimidine-5-carboxylate ety 6-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)nicotinate methyl 6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylcarbamoyl)nicotinate methyl 6-[(3,3.3 -trifluoropropyl)carbamoyl]nicotinate AR methyl 6-[(2,2,2-trifluoroethyl)carbamoyl]nicotinate ‏الطرق العامة لاتخليق:‎ : 0 ‏الطريقة‎ ‎dichloromethane ‏مكافئ) في‎ لوم٠١(‎ triethylamine 5 ‏مكافئ)‎ لوم١(‎ amine ‏إلى محلول من‎ ‏مول مكافئ). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة‎ VY) acid chloride ‏تمت إضافة‎ Yo ‏معلا‎
- AY -
لمدة ‎Y.=0‏ دقيقة ومن ثم تركيزه في وسط مفرغ ‎Cad ٠.‏ تنقية المنتج الخام باستخدام تقنية ‎HPLC‏ ‏تحضيري على طور ثابت معكوس للحصول على المنتج المستهدف. الطريقة (ب١):‏ تمت إضافة ‎triethylamine‏ )¥ مول مكافئ) و
‎٠5 ) 2-(1H-benzotriazole-1-y1)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate ~~ ©‏ مول مكافئ) إلى محلول من ‎١ ) carboxylic acid‏ مول مكافئ) في ‎acetonitrile‏ لا مائي وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق . تمت إضافة محلول ‎١( amine‏ مول مكافئ) في ‎acetonitrile‏ لا ‎ile‏ وتقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Yom)‏ ساعة. تم نزع المواد المتطايرة في وسط مفرغ وتنقية المتبقي الخام باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري.
‎(Yo) ‏الطريقة‎ ٠ ‏مول‎ ١( N,N’-carbonyldiimidazole ‏مول مكافئ) و‎ ١ ) carboxylic acid ‏تم تسخين خليط من‎ amine ‏دقيقة. تمت إضافة محلول من‎ ٠ ‏إلى - م لمدة‎ N.N-dimethylformamide ‏مكافئ) في‎ ‏م لمدة ؛ ساعات؛‎ #٠ ‏وتقليب خليط التفاعل عند‎ N.N-dimethylformamide ‏ملي مكافئ) في‎ ١(
‏ثم عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. تمت تنقية الخام باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري. ‎٠‏ الطريقة )©( : تمت ببطء إضافة ‎trimethylaluminum‏ في ‎hexane‏ (؟ مول مكافئ) إلى محلول من ‎١( amine‏ مول مكافئ) في ‎Gla dichloromethane‏ أو ‎toluene‏ في جو من ‎nitrogen‏ . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎٠‏ دقيقة ثم تمت إضافة إستر ‎١ ) carboxylic acid‏ مول معي
مكافئ). تم تسخين خليط التفاعل إلى 80-46 م لمدة ‎dele YooF‏ تمت إضافة ماء أو ‎١ hydrochloric acid‏ مولار ‎Ja pays‏ توقف تصاعد الغاز. تمت إضافة ‎sodium hydroxide‏ ‎١‏ مولار حتى الوصول إلى رقم هيدروجيني ‎pH‏ قاعدي. تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎dichloromethane‏ .وتم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎sodium sulfate‏ وتركيزها في وسط مفرغ. © تمت تنقية الخام باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري. الطريقة (د): ثم ‎A‏ تخليةٌ ( حلقة غير متجانسة معالجة بالكلور ‎yall Wh‏ 3 (أ-ج) ‎٠.‏ ثمت إضافة ‎٠١١ ) alcohol‏ مول مكافئ) إلى محلول ‎Ysa ١‏ من ‎١ ) potassium tert-butoxide‏ مول مكافئ) في ‎tetrahydrofuran‏ عند ‎"a‏ م. تم تقليب الخليط عند ‎is‏ م لمدة © دقائق. تمت إضافة الحلقة ‎٠‏ غير المتجانسة المعالجة بالكلور وتم إرجاع خليط التفاعل طوال الليل ‎٠‏ تم إخماد الخليط باستخدام محلول ملحي واستخلاصه باستخدام ‎acetate‏ 071ه. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ وتركيزها في وسط ‎L$ jie‏ تمت تنقية الخام باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري. الطريقة )2( : تم تخليق ‎chromane‏ أو ‎tetralin borate‏ طبقاً للطرق (أ-ج) ‎٠‏ تم إخضاع ‎Jada‏ من ‎chromane‏ أو ‎Use V) tetralin borate ٠‏ مكافئ)؛ ‎Ys Y potassium carbonate‏ (؟_مول مكافئ)؛ ‎halopyridine‏ به استبدال؛ ‎pyrimidine halo‏ أو ‎٠.4٠ Y) pyrazine halo‏ مول مكافئ) ومعقد : ‎'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(Il)dichloride dichloromethane‏ 1,1 مع"
- ‏يم‎ — ٠١ ‏م. لمدة‎ ١66 ‏للإشعاع في وحدة تخليق ميكروويف عند‎ isopropanol ‏مول مكافئ) في‎ +) ٍ ‏تم ترشيح المحلول‎ . ethyl acetate ‏دقيقة. تم نزع المواد المتطايرة في وسط مفرع وإذابة المتبقي في‎ ‏خلال حشوة من سيلايت وتركيزه في وسط مفرخ. تمت تنقية المادة المتبقية بكروماتوجراف عمود‎ .heptane ‏في‎ ethyl acetate ‏باستخدام تدرج من‎ 2) ‏تم تحضير المركبات التالية طبقاً للطرق )+ (ب)» (ج) (د) أو‎ ٠ ١ ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-Pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] -4-(trifluoromethoxy)-benzamide : ‏مع البدء باستخدام‎ cA ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎
Amine 1 and 4-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride’ 'HNMR (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 8.57 - 8.68 (m, 2H), 7.69 - 7.79 (m, 2H), 7.19 - 7.30 (m, 5 1), 6.99 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.62 - 4.71 (m, 1H), 4.23 - 4.32 (m, 2H), 3.12 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1 H); MS (ESI) m/z 415 ‏مثال رقم ؟‎ 4-Butoxy-N-[(38)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}benzamide. ‏وحمض 7؛‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎
Vo "HNMR (400 MHz, CDCl;) 8 ppm 8.65 (d, 2H),7.65 (d, 2H),7.16 - 7.26 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H), 6.81 - 6.91 (m, 3H), 6.27 (d, 1H), 4.58 - 4.70 (m, 1H), 4.23 - 4.31 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 1.69 - 1.83 (m, 2H), 1.43 - 1.55 (m, 2), 0.98 (t,
YA¢o
— AO — 3H); MS (ESI) m/z 403 [M+H] مثال رقم ؟ ‎4-{[(2R)-8-Pyridin-4-yl1-1,2,3 /4-tetrahydronaphthalen-2-yl]carbamoy!} phenyl‏ ‎trifluoromethanesulfonate.‏ © ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎«Bl‏ مع البدء باستخدام ‎١ amine‏ وحمض ؟؛ "HNMR (400 MHz, ‏بلط‎ 8 ppm 8.65 (d, 2H),7.82 (d, 2H),7.33 (d, 2H),7.21 - 7.30 (m, 4H), 7.07 (dd, 1H), 6.02 (d, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 2.93 - 3.18 (m, 3H), 2.51-2.65 (m, 1H), 2.19 - 2.30 (m, 1H), 1.78 - 1.97 (m, 1H); MS (ESI) m/z 477 [M+H"] ¢ ‏مثال رقم‎
N-[(8S)-5-Pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] -4-(trifluoromethoxy)-benzamide. ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎A‏ مع البد ع باستخدام :
Amine 3 and 4-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ ppm 8.58 (d, 2H) 7.74 (m, 2H) 7.62 (m, 1H) 7.35 (m, 1H) 7.25 (m, 3H) 6.97 (m, 1H) 6.88 (m, 1H) 6.43 (d, 1H) 4.66 (m, 1H) 4.27 (m, 2H) 3.10'@n, 1H) 2.69 (m, 1H); MS (ESI) m/z 415 [M+H"] 0 ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-Pyridin-2-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] -4-(trifluoromethoxy)-benzamide
YAto
- A - : ‏مع البد ع با 3 ستخدام‎ A ‏تخليةٌ مركب العنوان وفقا للطريقة‎ A) ‏ثم‎ ‎Amine 4 and 4-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride. 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.59 (d, 1H) 7.83 - 7.98 (m, 3H) 7.51 (d, 1H) 7.42 (m, 1H) 7.33 (d, 2H) 7.24 (t, 1H) 6.94 (d, 2H) 4.39 (m, 1H) 429 (m, 1H) 4.13 (m, 1H) 2.92(m, 2H); MS (ESI) m/z 415 [M+H] 1 ‏مثال رقم‎
N-[(2R)-8-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2.3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4- (trifluoromethoxy)-benzamide. : ‏باستخدام‎ ead) ‏مع‎ cA ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎
Amihe 5 and 4-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride. 'H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 8 ppm 8.53 (d, 1H) 7.99 (d, 2H) 7.82 (s, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.45 (d, 2H) 7.14 (d, 2H) 7.04 (t, 1H) 4.03 - 4.16 (m, 1H) 3.86 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H) 2.87 - 2.97 (m, 2H) 2.76 (dd, 1H) 2.00 - 2.11 (m, 1H) 1.70 - 1.85 (m, 1H); MS (ESI) m/z 416 [M+H'] \o ‏مثال رقم لا‎
YA¢o
- ‏لام‎ - 4-{[(2R)-8-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-y1)-1,2.3 [4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamoyl} phenyl trifluoromethanesulfonate.
Fv aang © amine ‏مع البد عِ. باستخدام‎ «B1 ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) & ppm 7.94 - 8.03 (m, 2H) 7.70 (s, 1H) 7.57 (s, 1H) 7.44 - 7.52(m, 2H) 7.15 (d, 2H) 7.04 - 7.11 (m, 1H) 4.16 - 4.30 (m, 1H) 3.92 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H) 2.98 - 3.07 (m, 2H) 2.79 (dd, 1H) 2.15 - 2.24 (m, 1H) 1.78- 1 93 (m, 1H); MS (ESI) m/z 480 [M+H"].
A ‏مثال رقم‎ 5-Methyl-N-[(2R)-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2.3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-yl1]-2- phenyi-2H-1,2,3-triazole-4-carboxamide. ؛١ ‏وحمض‎ © amine ‏مع البدء باستخدام‎ «Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 8.00 - 8.13 (m, 2H) 7.72 (s, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.48 - 7.56 (m, 2H) 7.37-7.45 (m, 11107.11 - 7.17 (m, 2H) 7.04 - 7.11 (m, 1H)4.19- 4.30 (m, 1H) 3.92 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H) 2.97 - 3.06 (m, 2H) 2.87 (dd, 1H) 2.57 (s, 3H), 2.14 - 2.2310, 1H) 1.85 - 1.97 (m, 1H); MS (ESI) m/z 413 [M+H']. 1 ‏مثال رقم‎ ‏معي‎
N-[(2R)-8-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-y1)-1.2.3 .4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4- (triftuoromethoxy)-benzamide. : ‏مع البد ع باستخدام‎ (A ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎
Amine 6 and 4-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride. 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 8 ppm 7.85 - 7.92 (m, 2H) 7.34 (d, 2H) 7.10-7.21 (m, 2H) 6.92 (dd, 1H)4.13 - 4.27 (m, 1H) 2.98 - 3.08 (m, 2H) 2.78 (dd, 1H) 2.47 (dd, 1H) 2.12 - 2.24(m, 1H) 2.05 (s, 3H). 2.02 (s, 3H), 1.72 - 1.89 (m, 1H); MS (ESI) m/z 430 [M+H]. ٠١ ‏مثال رقم‎
N-[(2R)-8-(3,5-Dimethylisoxazol-4-y])-1,2.3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-yl}-4- (trifluoromethoxy)-benzamide. : ‏مع البدء باستخدام‎ A ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎
Amihe 7 and 4-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride. 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 8 ppm 7.78 (dd, 2H) 7.25 - 7.29 (m, 2H) 7. 18 - 7.25 (m, 2H) 6.96 (dd, 1H) 6.01 (d. 1H) 4.35 - 4.47 (m, 1H) 2.94 - 3.15 (m, 2H) 2.87 (td, 1H) 2.30 - 2.41 (m, 1H) 2.26 (s, 2H) 2.23 - 2.29 (m, 1H) 2.21 (s, 1H) 2.11 (s, 1H) 2.07 (s, 2H) 1.72 - 1.87 (m, 1H); MS (ESI) m/z 431 [M+H]. ١١ ‏مثال رقم‎ > ‏مي‎
— A 8 —_ 4-{[(2R)-8-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-1,2.3 4-tetrahydronaphthalen-2-yl]carbamoyl} phenyl trifluoromethanesulfonate. ‏وحمض ؟؛‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ «Bl ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 8 ppm 7.96 (d, 2H) 7.40 - 7.50 (m, 2H) 7.17 - 7.28 (m, 2H)%.89 -7.01 (m, 1H) 4.16 - 4.29 (m, 1H) 2.99 -3.11 (m, 2H) 2.68 - 2.89 (m, 1H) 2.50 (dd, 1H) 2.17 - 2.29 (m, 4H) 2.07 (d, 3H) 1.74 - 1.93 (m, 1H); MS (EST) m/z 495
VY ‏مثال رقم‎
N-[(2R)-8-pyridin-4-yl-1,2,3 /4-tetrahydronaphthalen-2-y1]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy) nicotinamide. ‏؟ وحمض 4؛‎ amine ‏مع البدء باستخدام‎ «B1 ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ ٠ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 8.47 - 8.65 (m, 3H) 8.12 (dd, 1H) 7.40 (d, 2H) 7. 17 - 7.30 (m, 2H) 7.05 (dd, 1H) 6.94 (d, 1H) 4.85 - 4.97 (m, 2H) 4.09 - 4.26 (m, 1 H) 3.00 - 3.10 (m, 2H) 2.91 (dd, 1H) 2.67 - 2.79 (m, 1H)2.11 - 2.24 (m, 1H) 1.76- 1.93 (m, 1H);
MS (ESI) m/z 428 [M+H"].
VY ‏مثال رقم‎ yo
N-[(2R)-8-pyridin-4-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-6-(3,3 ,3-trifluoropropoxy) nicotinamide. (0 ‏وحمض‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏للطريقة‎ Wy ‏تم تخليق مركب العنوان‎
YA¢o
'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.42 - 8.68 (m, 3H) 8.05 (d. 1H) 7.39 (d, 2H) 7. 17 - 7.30 (m, 2H) 7.05 (d, 1H) 6.82 (d, 1H) 4.57 (t, 2H) 4.10 - 4.25 (m, 1H) 2.99 - 3.10 (m, 2H) 2.90 (dd, 1H) 2.60 - 2.79 (m, 3H) 2.10 - 2.24 (m, 1H) 1.74 - 1.98 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 442 [M+H].
VE ‏مثال رقم‎ © 6-isopropoxy-N-[(2R)-8-pyridin-4-yl-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]nicotin-amide. ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎«Bl‏ مع البد ¢ باستخدام ‎Y amine‏ وحمض 8 "HNMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.43 - 8.64 (m, 3H) 8.01 (dd, 1H) 7.40 (d, 2H) 7.13 - 7.29 (m, 2H) 7.05 (d, 1H) 6.72 (d, 1H) 5.22 - 5.41 (m, 1H) 4.08 - 4.25 (m, 1H) 2.98 - 3.10'(m, 2H) 2.90 (dd, 1H) 2.64 - 2.78 (m, 1H) 2.08 - 2.24 (m, 1H) 1.79 - 1.93 (m, 1H) 1.33 (d, 6H); MS (ESI) m/z 388 [M+H].
Vo ‏مثال رقم‎ 6-(cyclopentyloxy)-N-[(2R)-8-pyridin-4-yl-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]nicotin- amide. ¢V ‏7"وحمض‎ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏تتم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ VO 'H NMR (400 MHz, CD;0D) & ppm 8.48 - 8.61 (m, 3H) 8.02 (dd, 1H) 7.40 (d, 2H) 7.15 - 7.30 (m, 2H) 7.01 - 7.07 (m, 1H) 6.74 (d, 1H) 5.35 - 5.44 (m, 1H) 4.12 - 4.24 (m, 1H) 2.99 - 3.09 (m, 2H) 2.84 - 2.95 (m, 1H) 2.64 - 2.78 (m, 1H) 2.12 - 2.22 (m, 1H)1.92 -
YAto
_ 5 ١ ‏ب_‎ ‎2.03 (m, 2H) 1.82 - 1.93 (m, 1H) 1.71 - 1.83 (m, 4H) 1.56 - 1.71 (m, 2H); MS (ESI) m/z 414 [M+H']. مثال رقم 4 2 4-dimethoxy-N-[(2R)-8-pyridin-4-yl-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-2-yl}-benzamide. © ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎«Bl‏ مع البدء باستخدام ‎amine‏ ؟ وحمض م ؛ ‎ppm 8.57 (br. s., 2 H) 8.21 (d, 1H) 7.66 (d, 1H) 7.40 (d.‏ ة ‎'"H NMR (400 MHz, CD;0D)‏ ‎2H) 7.20 - 7.32 (m, 2H) 7.09 (dd, 1H) 6.55 - 6.67 (m, 2H) 4.25 - 4.39 (m, 1H) 3.83 (s,‏ ‎3H), 3.79 (s, 3H), 3.05 (t, 2H) 2.97 (dd, 1H) 2.70 (dd, 1H) 2.08 - 2.21 (m, 1H) 1.88 -‏ ‎(m, 1H); MS (ESI) m/z 389 [M+H']‏ 2.05
VY ‏مثال رقم‎ Ye 5-methyl-2-phenyl-N-[(2R)-8-pyridin-4-yl-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-2-y1}-2H-1,2.3- triazole-4-carboxamide. ؛١ ‏وحمض‎ ¥ amine ‏للطريقة 31 مع البدء باستخدام‎ lady ‏ثم تخليق مركب العنوان‎ "HNMR (400 MHz, CD3;0D) ‏ة‎ ppm 8.58 (br. s., 2 H) 8.06 (d, 2H) 7.51 (t, 2H) 7.33 - 7.47&, 3H) 7.19 - 7.29 (m, 2H) 7.06 (dd, 1H) 4.15 - 4.28 (m, 1H) 3.00 -3.11 (m, 2H) 2.73 -2.93 (m, 2H) 2.53 (s, 3H), 2.13 - 2.24 (m, 1H) 1.83 - 1.98 (m, 1H); MS (ESI) m/z 410 [M+H']. ‏معأ‎
- ‏جو‎ —
VA ‏مثال رقم‎
N-[(38)-5-pyridin-4-yl-3.4-dihydro-2H-chromen-3 -yl]-6-(2,2.2-trifluoroethoxy) nicotinamide. ‏وحمض ؛؛‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, CD;0D) ppm 8.50 - 8.61 (m, 3H) 8.10 (dd, 1H) 7.41 -7.46 (m, 2H) 7.24 (1, 1H) 6.93 (d, 2H) 6.86 (dd, 1H) 4.91 (q, 2H) 4.35 - 4.43 (m, 1H) 4.28-4.35 (m, 1H)4.01 -4.11 (m, 1H)2.91 -3.01 (m, 1H) 2.78 - 2.87 (m, 1H); MS (ESI) m/z 430 [M+H'].
V4 ‏مثال رقم‎
N-[(8S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(3.3,3- trifluoropropoxy)nicotin-amide. (0 ‏وحمض‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.54 - 8.60 (m, 3H) 8.04 (dd, 1H) 7.38 -7.45 (m, 2H) 7.23 (t, 1H) 6.93 (d, 1H) 6.85 (dd, 1H) 6.81 (d, 1H) 4.57 (t, 2H) 4.35 -4.42(m, 1H) 427 24.35 (m, 1H) 4.00 - 4.10 (m, 1H) 2.89 - 3.00 (m, 1H) 2.77 - 2.88 (m, 1H) 2.61 - 2.76 (m, 2H); MS (ESI) m/z 444 [M+H}].
Yo ‏مثال رقم‎ 6-isopropoxy-N-[(38)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] nicotin-amide. ؛١ ‏وحمض‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 1H NMR (400 MHz, CD;0D) 5 ppm 8.59 (br. s., 2 H) 8.54 (d, 1H) 8.00 (dd, 1H) 7.44 (d, 2H) 7.24 (t, 1H) 6.94 (d, 1H) 6.86 (dd, 1H) 6.72 (d, 1H) 5.24 - 5.36 (m, 1H) 4.35 .
YAto
4.43 (m, 1H) 4.28 - 4.35 (m, 1H) 4.01 - 4.09 (m, 1H) 2.91 - 2.99 (m, 1H) 2.76 -2.88 (m, 1H) 1.32 (d, 6H); MS (ESI) m/z 390 [M+H"].
YY ‏مثال رقم‎ 6-(cyclopentyloxy)-N-[(3S)-5-pyridin-4 -yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] nicotin-amide. iV ‏وحمض‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ © 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.58 (d, 2H) 8.54 (d, 1H) 8.00 (dd, 1H) 7.44 (d, 2H) 7.24 (1, 1H) 6.94 (d, 1H) 6.86 (dd, 1H) 6.74 (d, 1H) 5.37 - 5.43 (m, 1H) 4.35 - 4.43(m, 1H) 4.30 - 4.35 (m, 1H) 4.01 - 4.08 (m, 1H) 2.90 - 2.99 (m, 1H) 2.78 - 2.87 (m, 1H) 1.90-2.03 (m, 2H) 1.71 - 1.84 (m, 4H) 1.55- 1.70 (m, 2H); MS (ESI) m/z 416
YY ‏مثال رقم‎ Ye 2 A-dimethoxy-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3 4-dihydro-2H-chromen-3-yl]benzamide. tA ‏وحمض‎ ١ amine ‏مع البد ع باستخدام‎ «Bl ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "H NMR (400 MHz, CD;0D) § ppm 8.57 (d, 2H) 7.89 (d, 1H) 7.41 (d, 2H) 7.28 (t, 1H) 6.99 (d, 1H) 6.89 (d, 1H) 6.57 - 6.64 (m, 1H) 6.55 (s. 1H) 4.43 - 4.54 (m, 1H) 4.18 -4.32 (m, 2F0) 3.82 (s, 3H), 3.72 (s. 3H), 3.11 (dd, 1H) 2.69 (dd, 1 H); MS (ESI) m/z391 ‏مثال رقم ؟؟‎ 5-methyl-2-phenyl-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3 ,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-2H-1,2,3- triazole-4-carboxamide. ‏معي‎
— 4 ¢ — ؛١ ‏وحمض‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 8.60 (d, 2H) 8.05 (d, 2H) 7.52 (t, 2H) 7.45 -7.48 (m, 2H) 7.38 - 7.45 (m, 1H) 7.27 (t, 1H) 6.98 (d, 1H) 6.89 (d, 1H) 4.42 - 4.50 (m, 111) 4.36 (dd, 1H) 4.09 - 4.16 (m, 1H) 2.88 - 3.01 (m, 2H) 2.56 (s, 3H),¢ MS (ESI) m/z 2
Vi ‏رقم‎ Jie © 6-isobutoxy-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl|nicotin-amide. ¢9 ‏وحمض‎ ١ amine ‏مع البدء باس ستخدام‎ 31 aw yall ‏تخليؤ ( مركب العنوان وفقا‎ Ad ‏ثم‎ ‎"H NMR (400 MHz, ‏ة طفص‎ ppm 8.59 (br. s., 2 H) 8.55 (d, 1H) 8.03 (dd, 1H) 7.45 (d, 2H) 7.24 (t. 1H) 6.94 (d, 1H) 6.86 (dd, 1H) 6.80 (d, 1H) 4.35 - 4.45 (m, 1H) 4.25 - 4.35V(m, 1H) 4.02 - 4.13 (m, 3H) 2.90 - 3.02 (m, 1H) 2.76 - 2.89 (m, 1H) 2.02 -2.14 (m, 1H) 0.96 - 1.05 (m, 6H); MS (ESI) m/z 404 [M+H'].
Yo ‏مثال رقم‎ 6-ethoxy-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]nicotin-amide. ؛٠١ ‏وحمض‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ «Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H NRIR (400 MHz, ‏بصفرصط‎ & ppm 8.58 (br. s., 2 H) 8.54 (d, 1H) 8.02 (dd, 1H) 7.44 (d, 2H) 7.23 (t, 1H) 6.93 (d, 1H) 6.85 (dd, 1H) 6.77 (d, 1H) 4.28 - 4.42 (m, 4H) 4.00 - 4.08 (m, 1H) 2.90 - 2.99 (m, 1H) 2.78 - 2.88 (m, 1H) 1.37 (t ,3H); MS (ESI) m/z 376 [M+H]. ‏معي‎
- qo — 91 ‏مثال رقم‎ 6-(2,2-difluoroethoxy)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3 ,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]nicotin- amide. ؛1١ ‏وحمض‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H MR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.54 - 8.62 (m, 3H) 8.08 (dd, 1H) 7.44 (d, 2H) 7.24 (t, 1H) 6.94 (d, 1H) 6.83 - 6.91 (m, 2H) 6.19 (tt, 1H) 4.57(td, 2H) 4.36 - 4.43 (m, 1H) 429 - 4.35 (m, 1H) 4.03 - 4.13 (m, 1H) 2.92 - 3.01 (m, 1H) 2.78 - 2.88 (m, 1H); MS (ESI) m/z 412 [M+H'].
YY ‏مثال رقم‎ 6- [2fluoro- 1-(fluoromethyl)ethoxy]-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3 ,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotin-amide.
VY ضمحو١‎ amine ‏مع البدء باستخدام‎ BI ‏للطريقة‎ Wy ‏تم تخليق مركب العنوان‎ ‏ترا‎ NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.55 - 8.61 (m, 3H) 8.07 (dd, 1H) 7.44 (d, 2H) 7.24 (t, 1H) 6.94 (d, 1H) 6.84 - 6.89 (m, 2H) 5.54 - 5.72 (m, 1H) 4.77 (dd, 2H) 4.65 (dd, 2H) 4.36\24.44 (m, 1H) 4.31 - 4.35 (m, 1H) 4.02 - 4.09 (m, 1H) 2.91 - 3.00 (m, 1H) 2.77 - 2.88 (m, 1H); MS (ESI) m/z 426 [M+H'].
YA ‏مثال رقم‎ 2-(cyclopentyloxy)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl]pyrimidine-5- carboxamide.
OY ‏وحمض‎ amine ‏باستخدام‎ ead) ‏مع‎ (BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ ٠
- av — 'H NMR (400 MHz, CD;0D) & ppm 8.88 (s, 2H) 8.58 (d, 2H) 7.38 - 7.48 (m, 2H) 7.24 (t, 1H) 6.94 (d, 1H) 6.86 (dd, 1H) 5.41 - 5.53 (m, 1H) 4.36 - 4.46 (m, 1H) 4.23 -4.35 (m, 1H) 4.02 - 4.09 (m, 1H) 2.93 - 3.04 (m, 1H) 2.81 (dd, 1H) 1.91 - 2.04 (m, 2H) 1.74 - 1.89 (m, 4H) 1.60 - 1.73 (m. 2H); MS (ESI) m/z 417 [M+H']. ‏مثال رقم 45؟‎ ©
6-(cyclobutyloxy)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3.4-dihydro-2H-chromen-3 -yl]nicotin-amide.
¢Y¢ ‏وحمض‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ «BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H NMR (400 MHz, ‏ة رصطميص‎ ppm 8.58 (d, 2H) 8.53 (d, 1H) 8.02 (dd, 1H) 7.44 (d, 2H) 7.24 (1, 1H) 6.94 (d, 1H) 6.86 (d, 1H) 6.75 (d, 1H) 5.12 - 5.23 (m, 1H) 4.35 - 4.43 (m, VE) 426 - 4.35 (m, 1H) 4.01 - 4.09 (m, 1H) 2.89 - 2.99 (m, 1H) 2.76 -2.87 (m, 1H) 2.39 - 2.51 (m, 2H) 2.03 - 2.18 (m, 2H) 1.78 - 1.90 (m, 1H) 1.63 - 1.78 (m, 1H); MS (ESI) m/z 402 [M+H].
مثال رقم ‎Ye‏
6-(cyclopropylmethoxy)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl]nicotin- amidé
£10 ‏وحمض‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.58 (d, 2H) 8.54 (d, 1H) 8.02 (dd, 1H) 7.39 - 7.46 (m, 2H) 7.24 (t, 1H) 6.94 (d, 1H) 6.86 (d, 1H) 6.79 (d, 1H) 4.35 - 4.43 (m, 1H) 4.28-4.35 (m, 1H) 4.15 (d, 2H) 4.00 - 4.10 (m, 1H)2.91 - 2.99 (m, 1H) 2.77 - 2.87 (m, 1H) 1.19 - 1.33¥(m, 1H) 0.55 - 0.63 (m, 2H) 0.29 - 0.36 (m, 2H); MS (ESI) m/z 2
مم
- ‏7و‎ ‎7 ‏مثال رقم‎
N-[(2R)-8-(3.5-dimethylisoxazol-4-y})-1.2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-6-isopropoxy- nicotinamide. (1 ‏وحمض‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (B1 ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H NMR (400 MHz, CD;OD) ‏ة‎ ppm 8.58 (d, 1H) 8.03 (dd, 1H) 7.18 - 7.26 (m, 2H) 6.92 - 6.99 (m, 1H) 6.74 (d, 1H) 5.25 - 5.37 (m, 1H) 4.16 - 4.27 (m, 1H) 2.96 - 3.09 (m, 2H) 2.69 - 2.84 (m, 1H) 2.42 - 2.54 (m, 1H) 2.22 (d, 3H) 2.13 - 2.20 (m, 1H) 2.06 (d, 3H) 1.74 - 1.87 (m, 1H) 1.33 (d, 6H); MS (ESI) m/z 406 [M+H'].
YY ‏مثال رقم‎ 6-212 ‏م-6-(20)] لحرو 1ه‎ ,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-yl]nicotin-amide ؛١١ ‏وحمض‎ V amine ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1,؛ مع البدء باستخدام‎ "HNMR (400MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.61 (d, 1108.11 (dd, 1H) 7.17 - 7.25 (m, 2H) 6.94 -7.00 (m, 1H) 6.90 (d, 1H) 6.19 (tt, 1H) 4.57(td, 2H) 4.15 - 4.27 (m, 1H) 2.98 - 3.08 (m, 21171268 - 2.87 (m, 1H) 2.42 - 2.53 (m, 1H) 2.22 (d, 3H) 2.14 - 2.23 (m, 1H) 2.06 (d, 3H) 1.70 - 1.89 (m, 1H); MS (ESI) m/z 428 [M+H].
YY ‏مثال رقم‎ 2-(cyclopentyloxy)-N-[(2R)-8-(3,5-dimethylisoxazol-4-y1)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-yl]pyrimidine-5-carboxamide
VY ‏وحمض‎ V amine ‏مع البدء باستخدام‎ «BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ Y.
YAto
'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.92 (s, 2H) 7.16 - 7.25 (m. 2H) 6.92 - 6.99 (m, 1H) 5.39 - 5.55 (m, 1H) 4.15 - 4.27 (m, 1H) 2.98 - 3.09 (m, 2H) 2.70 - 2.86 (m, 1H) 2.38 - 2.54 (m, 1H) 2.22 (d, 3H) 2.16 - 2.22 ‏بت‎ 1H) 2.06 (d, 3H) 1.93 - 2.03 (m, 3H) 1.75 - 1.89 (m, 4H) 1.61 - 1.73 (m, 2H); MS (ESI) m/z 433 [M+H'].
Ve ‏مثال رقم‎ 0 6-(butylsulfonyl)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3 ,4-dihydro-2 H-chromen-3-yl]nicotinamide : ‏يقة © مع البدء باستخدام‎ pall ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا‎
Amine 1 and methyl 6-(butylsulfonyl)nicotinate. 'H NMR (400 MHz, DMS0-d6) § ppm 9.08 (m, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.64 (d, 2H),8.46 (m, 1H)) 8.13 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.25 ) 1H), 6.93 (d, 1H). 6.85 (d, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.82 (1, 3H); MS (ESI) m/z 452 [M+H'].
Yo ‏مثال رقم‎ 6-chloro-N-[(38)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]nicotinamide 7 ‏وحمض‎ ١ amine ‏للطريقة 1 8 مع البدء باستخدام‎ Ey ‏ثم تخْليؤٌ مركب العنوان‎ Vo 'H NMR (400 MHz, CD;0D) & ppm 8.72 (d, 1H), 8.53 - 8.61 (m, 2H), 8.13 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42 - 7.45 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.37 -4.46 (m, 1H), 4.28 - 4.35 (m, 1H), 4.05 - 4.14 (m, 1H), 2.94 - 3.03 (m, 1H), 2.77 - 2.87 (m, 1H); MS (ESI) m/z 366 ,368 [M+H"].
YAEL v1 ‏مثال رقم‎ 2-isopropoxy-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl]pyrimidine-5- carboxamide (VV ‏وحمض‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) & ppm 8.79 (s, 2H), 8.49 (br. s., 2H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.14 (1, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.20 - 5.32 (m, 1H), 4.26 - 4.36 (m, 1H), 4.18 - 4.26 (m, 1H), 3.95 - 4.05 (m, 1H), 2.84 - 2.94 (m, 1H), 2.63 - 2.77 (m, 1H), 1.28 (d, 6H);
MS (ESI) m/z 391 [M+H"].
Tv ‏مثال رقم‎ 5-méthoxy-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl|pyrazine-2- carboxamide
OA ‏وحمض‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏للطريقة‎ Wy ‏تم تخليق مركب العنوان‎ ‏زا‎ NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 8.76 (d, 1H), 8.57 (d, 2H),8.15 (d, 1H), 7.41 - 7.44 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.41 - 4.50 (m, 1H), 4.26 - 4.33 (m, 1110411 - 4.18 (m, 1H), 4.02 (s, 311),2.97 - 3.05 (m, 1H), 2.82 (dd, 1 H); MS (ESI) m/z 363 [M+H'].
YA ‏مثال رقم‎ 5-isopropoxy-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]pyrazine-2- carboxamide : ‏من الحلقة غير المتجانسة المكلورة المناظرة (المخلقة من‎ D ‏تتم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ ٠ ¢isopropanol ‏و‎ (C ‏وفقا للطريقة‎ Amine 1 and methyl 5-chloropyrazine-2-carboxylate ‏معلا‎
- ‏وو‎ ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 8.73 (d, 1H), 8.50 - 8.63 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.43 (d, 2H),7.25 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1 H), 5.32 - 5.42 (m, 1H), 4.39 - 0 (m, 1H), 4.26 - 4.33 (m, 1H), 4.12-1.4.18 (m, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 1.38 (d, 3H), 1.36 (d, 3H); MS (ESI) m/z 392 [M+H'] ‏مثال رقم 4؟‎ ©
N-[(2R)-8-(3-fluoropyridin-4-y1)-1,2,3 .4-tetrahydronaphthalen-2-yl1]-6- isopropoxynicotinamide ¢ 1 ‏وحمض‎ 7 ١ amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1 3 مع البد ع باستخدام‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 8 ppm 8.56 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H))7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.04 - 7. 10 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.26- 5.36 (m, 1H), 4.15 - 4.27 (m, 1H), 3.07 (dd, 2H), 2.75 - 2.85 (m, 1H), 2.61 - 2.70 (m, 1H), 2.14 - 2.24 (m, 1H), 1.80 - 1.94 (m, 1H), 1.33 (d, 6H); MS (ESI) m/z 406 660 ‏مثال رقم‎
N-[(2R)-8-(3-fluoropyridin-4-y1)-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-y1}-6-(2,2,2- trifliéroethoxy)nicotinamide ‏وحمض ؛؛‎ T) amine ‏مع البدء باستخدام‎ (BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.60 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.43 (d, 1H),8.12 (dd, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 7.04 - 7.09 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.88 -
YA¢o
- ١.١ - : 4.95 (m, 2H), 4.16 - 4.27 (m, 1H), 3.02 - 3.09 (m, 2H), 2.74 - 2.83 (m, 1H), 2.59 -2.71 (m, 1H), 2.15 - 2.24 (m, 1H), 1.79 - 1.92 (m, 1H); MS (ESI) m/z 446 [M+H"]. 4١ ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl]quinoxaline-2-carboxamide : ‏مع البدء باستخدام‎ cA ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ ©
Amine 1 and quinoxaline-2-carbonyl chloride 'H NMR (400 MHz, CD;0D) § ppm 9.47 (s, 1H), 8.49 -8.59 (m, 2H), 8.11 - 8.20 (m, 2H), 7.87 - 7.97 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.49 - 4.58 (m, 1H), 4.33 - 4.40 (m, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.00 - 3.09 (m, 1H), 2.89 - 2.98 (m, 1H); MS (ESI) m/z 383 M+H']. £Y ‏مثال رقم‎ 5-isopropoxy-N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl]pyrazine-2- ‏ض‎ carboxamide ‏من الحلقة غير المتجانسة المكلورة المناظرة (المخلقة من‎ D ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ tisopropanol ‏و‎ (C ‏عصنصه وفقا للطريقة‎ 3 and methyl 5-chloropyrazine-2-carboxylate Vo 'H NMR (400 MHz, CD;0D) & ppm 8.73 (d, 1H), 8.48 - 8.54 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.84 (dt, 1 H), 7.50 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 5.32 - 5.40 (m, 1H), 4.41 - 4.49 (m, 1H), 4.26 - 4.32 (m, 1H), 4.10 - 4.17 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 1.37 (d, 3H), 1.35 (d, 3H); MS (ESI) m/z 391 [M+H'].
YAto
- ١.7 - ey ‏رقم‎ Jl
N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1}-5-(3.3.3 -trifluoropropoxy) pyrazine-2-carboxamide ¢Y + ‏وحمض‎ ¥ amine ‏مع البد ء باستخدام‎ «Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H "MR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.67 (d, 1H), 8.37 - 8.45 (m, 2H), 8.08 (d, IH), 7.74 (dt, 1 H), 7.40 (dd, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.31-4.40 (m, 1H), 4.16 - 4.22 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 2.82 - 2.91 (m, 1H), 2.58 -2.74 (m, 3H); MS (ESI) m/z 445 [M+H"]. £6 ‏مثال رقم‎ 5-méthoxy-N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]pyrazine-2- carboxamide ‏؟ وحمض 18؛‎ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "TH NMR (400 MHz, ‏(بطمفيص‎ § ppm 8.66 (d, 1H), 8.39 - 8.45 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.72 - 7.76 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.82 - 6.86 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.31 - 4.40P(m, 1H), 4.17 - 4.22 (m, 1H), 4.00 - 4.07 (m, 1H), 3.92 (s, 3H),2.88 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1 H); MS (ESI) m/z 363 [M+H"]. ‏مثال رقم م‎
N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-1,8-naphthyridine-2-carboxamide ؛؟١ ‏؟ وحمض‎ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏للطريقة‎ Wy ‏تم تخليق مركب العنوان‎
YAto
— د ل ‎ppm 9.07 - 9.13 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.50 - 8.56 (m,‏ 6 رصمفيص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎3H), 8.31 (d, 1H). 7.87 (dt, 1 H), 7.72 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H),7.26 (t. 1H), 6.96 (d, 1H),‏ ‎(d, 1H), 4.49 - 4.58 (m, 1H), 4.32 - 4.39 (m, 1H), 422 - 429 (m, 1H), 3.08 (dd,‏ 6.87 ‎1H), 2.88 (dd, 1 H); MS (ESI) m/z 383 [M+H].‏ © مثال رقم £1 ‎N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-1,5 -naphthyridine-2-carboxamide‏ ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1 مع البدء باستخدام ‎Y amine‏ وحمض ‎YY‏ ¢ ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 9.01 (dd, 1H), 8.47 - 8.57 (m, 4H), 8.40 (d, 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.46 - 4.56‏ 7.88 - 7.76 ‎(m, YH), 4.32 - 4.39 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H), 2.96 - 3.05 (m, 1H), 2.85 - 2.94 (m, 1H);‏ ‎MS (ESI) m/z 383 [M+H'].‏ مثال رقم 497 : ‎2-methyl-N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-1 ,6-naphthyridine-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏تتم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎(BI‏ مع البدء باستخدام ‎amine‏ ؟ وحمض ‎(YY‏ ‎ppm 9.27 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.50 -‏ 6 (طمفيص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.92 -6.96‏ 8.53 ‎(m, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.44 - 4.51 (m, 1H), 4.32 - 4.38 (m, 1H), 4.23 - 4.30 (m, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.72 (s, 3H),¢ MS (ESI) m/z 397 [M+H].‏ 3.09 مي
— \ ٠ _ ‏مثال رقم ب‎
N-[(3S)-5-(6-methoxypyridin-3-y1)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-5-(3.3, 3- trifluoropropoxy)pyrazine-2-carboxamide ¢Y + ‏وحمض‎ ١١ amine ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1, مع البدء باستخدام‎ '"H 11118 (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.78 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.87 - 6.91 (m, 1H), 6.81 - 6.87 (im, 2H), 4.65 (t, 2H), 4.41 -4.50 (m, 1H), 4.24 - 4.32 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H). 3.93 (s, 3H),2.93 - 3.02 (m, 1H), 2.68 - 2.84 (m « 3H); MS (ESI) m/z 475 [M+H]. £9 ‏مثال رقم‎ 5-méthoxy-N-[(3S)-5-(6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]pyrazine- 2-carboxamide
VA ‏وحمض‎ ١١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 8.72 - 8.78 (m, 1H), 8.13 - 8.17 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.20 (1, 1H), 6.80 - 6.91 (m, 3H), 4.37 - 4.49 (m, 1H), 4.23 - 4.31 (m, 1114.13 (dd, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1 H); MS (ESI) m/z 393 [M+H"].
Ou ‏مثال رقم‎ 6-isopropoxy-N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl nicotinamide 1 ‏مع البدء باستخدام 0106 ؟ وحمض‎ (B1 ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ ‏معي‎
- Vio — "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.54 - 8.62 (m, 3H), 8.39 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.79 - 7.83 (m, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.23 - 5.33 (m, 1H), 4.17 - 4.30 (m, 2H), 3.88 - 3.97 (m, 1H), 2.73 -2.87 (m, 2H), 1.29 (d, 6H); MS (ESI) m/z 390 [M+H']. 5١ ‏مثال رقم‎ 2
N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(3,3,3-trifluoropropoxy) nicotinamide ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎Bl‏ مع البد ع باستخدام ‎Y amine‏ وحمض $0 1113/1 (400 MHz, 101150-06 & ppm 8.61 - 8.64 (m, 1H), 8.56 - 8.60 (m, 2H), 8.45 (d, TH), 8.12 (dd, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 1H), 7.44 - 7.51 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.18 - 4.31 (m, 2H), 3.90 - 3.98 (m, 1H), 2.72 - 2.88 (m, 4H); MS (ESI) m/z 444 [M+H"]. مثال رقم ‎oY‏ ‎2-isobutyl-5-methyl-N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3.4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-2H-1.2,3-‏ ‎triazofe-4-carboxamide‏ ‏ثم تخليق مركب العنوان ‎lad‏ للطريقة 0 + مع البد ءِ باستخدام :
Amine 3 and ethyl 2-isobutyl-5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylate "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.65 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.09 - 4.30 معي
- 1.5 - (m. 5 H), 2.93 (dd, 1H), 2.63 - 2.72 (m, 1H), 2.18 (s, 3H). 1.88 - 2.00 (m, 1H), 0.75 (d, 3H), 0.73 (d, 3H); MS (ESI) m/z 392 [M+H]. oy ‏مثال رقم‎ 6-isopropoxy-N-[(3S)-5-pyrimidin-5-yl-3 .4-dihydro-2H-chromen-3-yl]nicotinamide ‏وحمض “؛‎ V4 amine ‏مع البدء باستخدام‎ «Bl ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 8 "HNMR (400 MHz, 1150-06( ‏ة‎ ppm 9.22 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H). 523-533 (m, 1H), 4.16 - 4.31 (m, 2H), 3.91 - 3.99 (m, 1H), 2.84 (d, 2H),1.29 (d, 6H); MS (ESI) m/z 391 [M+H"]. of ‏مثال رقم‎ . ٠
N-[(3S)-5-pyrimidin-5-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(3,3,3 -trifluoropropoxy) nicotinamide ¢0 ‏وحمض‎ V9 amine ‏مع البدء باستخدام‎ «Bl ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, DMSO0-d6) 6 ppm 9.22 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.63 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H)) 8.12 (dd, 1H), 7.28 (1, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.53 (, 2H), 4.19 - 4.31 (m, 2H), 3.92 - 4.00 (m, 1H), 2.73 - 2.89 (m, 4H); MS (ESI) m/z 445 [MH] oo ‏مثال رقم‎ 6-isopropoxy-N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] nicotinamide $1 ‏وحمض‎ ٠١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ «Bl ‏الطريقة‎ Way ‏تم تخليق مركب العنوان‎ ‏ل‎
ا سال - ‎MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.65 (s, 2H), 8.60 (d, 1H). 8.37 (d, 1H), 8.07‏ 400( ايزا ‎(dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.25 - 5.32 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 3.96 (s, 3H).3.89 - 3.94 (m, 1H), 2.80 - 2.86 (m, 2H), 1.29 (d, 6H):‏ 4.30 - 4.17 ‎MS (ESI) m/z 421 [M+H"]‏ ‎Jie ©‏ رقم ‎on‏ ‎N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3.4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(3,3.3-‏ ‎trifluoropropoxy)nicotinamide‏ ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎(Bl‏ مع البدء باستخدام ‎٠١ amine‏ وحمض *؛ ‎"HNMR (400 MHz, 1150-06 6 ppm 8.65 (s, 2H), 8.62 - 8.64 (m, 1H), 8.43 (d, 1H),‏ ‎8.13V(dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.86 - 6.94 (m, 3H), 4.53 (t, 2H), 4.19 - 4.31 (m, 2H), 3.96‏ ‎(s, 3H), 3.91 - 3.95 (m, 1H), 2.74 - 2.87 (m, 4H); MS (ESI) m/z 475 [M+H"]‏ مثال رقم ‎ov‏ ‎N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)‏ ‎nicotinamide‏ ‎yo‏ تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎«Bl‏ مع البدء باستخدام ‎amine‏ ¥ وحمض 4 ؛ ‎"HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.63 (dd, 1H), 8.57 - 8.60 (m, 2H), 8.51 (d, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.91‏ 8.19 ‎(dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 5.05(q, 2H), 4.19 - 4.32 (m, 2H), 3.90 - 3.99 (m, 1H), 2.78 -‏ ‎(m, 2H); MS (ESI) m/z 430 [M+H"]‏ 2.84 معي
- ١م‎
ON ‏مثال رقم‎ 6-isopropoxy-N-[(3S)-5-(2-methoxypyridin-4-yl)-3 ,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] nicotinamide 1 ‏وحمض‎ 9 amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏للطريقة‎ Ey ‏تم تخليق مركب العنوان‎ 'HRMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.60 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.75 - 6.80 (m, 2H), 5.23 - 5.33 (m, 1H), 4.17 - 4.29 (m, 2H), 3.89 - 3.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.73 - 2.88 (m, 2H), 1.29 (d, 6H); MS (ESI) m/z 420 [M+H"] 09 ‏مثال رقم‎
N-[(8S)-5-(2-methoxypyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl1]-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide (0 ‏وحمض‎ 9 amine ‏مع البدء باستخدام‎ (BT ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.63 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.86 - 6.92 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.77 -6.80 (m, 11104853 (t, 1H), 4.18 - 4.30 (m, 2H), 3.90 - 3.97 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.72 -2.89) m, 5
H); MS (ESI) m/z 474 [M+H"]
Te ‏مثال رقم‎ 6-isopropoxy-N-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] nicotinamide (1 ‏وحمض‎ 7١ amine ‏باستخدام‎ ead) ‏مع‎ (BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ ٠ ‏ذم‎
- ١.8 "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.73 (s, 2H), 8.59 - 8.61 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.26 (1, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 5.23 - 5.33 (m, 1H), 4.18-4.31 (m, 2H), 3.91 - 3.98 (m, 1H), 2.81 - 2.86 (m, 2H), 2.67 (s, 3H),1.29 (d, 6H); MS (ESI) m/z 405 [M+H"] ١ ‏مثال رقم‎ ©
N-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1}-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide (0 ‏وحمض‎ Y) amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, DMSO0-d6) 6 ppm 8.73 (s, 2H), 8.62 - 8.64 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12) a. 1H), 7.26 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.86 - 6.92 (m, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.18 -4.32 (m, 2H), 3.91 - 3.99 (m, 1H), 2.73 - 2.87 (m, 4H), 2.67 (s, 3H); MS (ESI) m/z 459 67 ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(2-fluoropyridin-4-y1)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-6- isopropoxynicotinamide 1 ‏وحمض‎ A amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏تتم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 9 "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.58 - 8.62 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.36 - 7.40 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.20 - 7.23 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 5.23 - 5.34 (m, 1H), 4.17 - 4.31 (m, 2H), 3.90 - 3.99 (m, 1H), 2.77 - 2.89 (m, 2H), 1.29 (d, 6H); MS (ESI) m/z 408 [M+H']
YAto
—_ \ \ . — 67 ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(2-fluoropyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide ¢0 ‏وحمض‎ A amine ‏مع البدء باستخدام‎ Bl ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 1H RMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.63 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.21 - 7.23 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.86 - 6.91 (m, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.20 - 4.30 (m, 2H), 3.92 - 3.99 (m, 1H), 2.73 - 2.86 (m, 4H);
MS (ESI) m/z 462 [M+H"] 146 ‏مثال رقم‎
N-[(8S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]quinoxaline-2-carboxamide ‏؟ و‎ amine ‏مع البدء باستخدام‎ cA ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ ¢ quinoxaline-2-carbonyl chloride "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9.44 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.55 - 8.60 (m, 2H), 8.14 - 8.24 (m, 2H), 7.92 - 8.02 (m, 2H), 7.78 - 7.84 (m, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 1H), 7.26 (t, 11D, 6.95 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.35 - 4.45 (m, 1H), 4.27 - 4.34 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1 H); MS (ESI) m/z 383 ‏معي‎
- ١١ - : 16 ‏مثال رقم‎
N-|(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] quinoline-2-carboxamide
AR ‏وحمض‎ Y amine ‏مع البدء باستخدام‎ Bl ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, 1150-06 8 ppm 8.84 (d, 1H), 8.54 - 8.60 (m, 3H), 8.13 (d, 2113.08 (d, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 7.80 - 7.84 (m, 1H), 7.68 - 7.74 (m, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.96 (dd. 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.34 - 4.44 (m, 1H), 4,27 -4.33 (m, 1H), 4.09 - 4.16 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1 H); MS (ESI) m/z 382 + ‏مثال رقم‎ 6-isopropoxy-N-[(3S)-5-(3-methylpyridin-4-yl)-3 ,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] nicotinamide 1 ‏وحمض‎ ٠١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.56 - 8.60 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.42 -8.46 (m, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.01 - 8.07 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.87 - 6.93 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.70 (td, 1 H), 5.23 - 5.31 (m, 1H), 4.19-4.31 (m, 2H), 3.80-3.89 (m, 1H), 2.52122.68 (m, 1H), 2.31 - 2.48 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.28 (d, 6H); MS (ESI) m/z 404 [M+H].
TV ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(6-fluoropyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6- isopropoxynicotinamide ‏معي‎
- WY - ¢1 ‏وحمض‎ VY amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.58 - 8.61 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.22 -8.25 (m, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.02 (td, 1 H), 7.28 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 5.23 - 5.33 (m, 1H), 4.18 - 4.29 (m, 2H), 3.90 - 3.97 (m, 1H), 2.75 - 2.82(m, 2H), 1.29 (d, 6H); MS (ESI) m/z 408 [M+H"]
TA ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(3-methylpyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide (0 ‏وحمض‎ ٠١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏للطريقة‎ Wy ‏تم تخليق مركب العنوان‎ "HNMR (400 MHz, 1150-1060 & ppm 8.59 - 8.64 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.43 - 8.46 (m, 1H), 8.41 (t, 1H), 8.07 - 8.13 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.85 - 6.93 (m, 2H), 6.70 (td. 1 H), 4.50 - 4.55 (m, 2H), 4.22 - 4.32 (m, 2H), 3.81 - 3.89 (m, 1H), 2.73 - 2.86 (m, 2H), 2.53 - 2.64 (m, 1H), 2.31 - 2.48 (m, 1H), 2.03 (d, 3H); MS (ESI) m/z 458 [M+H] 19.8 ‏مثال‎ . ٠
N-[(3S)-5-(6-fluoropyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl1]-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide ‏ممعم‎
‏*؛‎ aang VY amine ‏مع البدء باستخدام‎ «Bl ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.61 - 8.64 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.02 (td, 1 H), 7.28 (dd, 1H), 7.24 ) 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.84 - 6.90 (m, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.19 - 4.29 (m, 2H), 3.91 - 3.98 (m, 1H), 2.73 - 2.86 (m, 4H); MS (ESP m/z 462 [M+H']. ال١ ‏مثال رقم‎ 6-(2,4-dimethoxyphenyl)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yi} nicotinamide (VY ‏وحمض‎ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏تم تخليو , مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.96 - 9.00 (m, 1H), 8.63 - 8.66 (m, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.39 - 7.42 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 - 6.70 (m, 2H), 4.23 - 4.33 (m, 2H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.82 - 2.87 (m, 2H); MS (ESI) m/z 468 [M+H"].
YA ‏مثال رقم‎ 6-isdpropoxy-N-[(3S)-5-(2-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] nicotinamide «1 { ‏و حمصر‎ ١٠ amine ‏مع البدء با 7 ستخدام‎ «Bil Ay yall ‏ثم تخ تخْليوٌ مركب العنوان وفقا‎ ‏ل‎
"HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.59 (d, 1H), 8.36 (br. s., 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H). 7.17 (t, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.72 - 6.79 (m, 2H), 5.22 - 5.33 (m, 1H), 4.25 (br. s., 2H), 3.83 - 3.93 (m, 1H), 3.83 (s, 3H),2.61 -2.79 (m, 2H), 1.28 (d, 6H); MS (ESI) m/z 420 [M+H].
VY ‏مثال رقم‎ ©
N-[(3S)-5-(2-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl1]-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎«Bl‏ مع البد ع باستخدام ‎١٠6 amine‏ وحمض 0( 111/1 (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.62 (d, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 8.21 (dd, 1 s H), 8.11Y(dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.84 - 6.90 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 4.52 (t, 2H), 4.26 (br. s., 2H), 3.83 - 3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H),2.72 - 2.87 (m, 4H);
MS (ESI) m/z 474 [M+H"].
VY ‏مثال رقم‎ 6-isopropoxy-N-[(2S)-8-(2-methoxypyrimidin-5-y1)-1,2.3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl] nicolifiamide تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎(Bl‏ مع البدء باستخدام ‎YO amine‏ وحمض 1( 1111 (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.58 - 8.62 (m, 3H), 8.36 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.19 - 7.29 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.23 - 5.34 (m, 1H), 4.01 - 4.12 (m, معي
- ١ - 1H), 3.95 (s, 3H),2.90 - 3.02 (m, 2H), 2.65 - 2.82 (m, 2H), 2.01 - 2.11 (m, 1H), 1.70 - 1.83 (m, 1H), 1.29 (d, 6H); MS (ESI) m/z 419 [M+H"]. ‏مثال رقم لا‎
N-[(2R)-8-(2-fluoropyridin-3-y})-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-2-y1}-6- isopfopoxynicotinamide 1 ‏وحمض‎ YY amine ‏مع البدء باستخدام‎ (B1 ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.59 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.25 - 8.29 (m, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.85 - 7.93 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.04 -7.09 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 5.22 - 5.33 (m, 1H), 4.03 - 4.16 (m, 1H), 2.90 - 3.04 (m, 2H), 2.521:2.65 (m, 2H), 2.01 -2.10(m, 1H), 1.68-1.82 (m, 1H), 1.28 (d, 6H); MS (ESI) m/z 406 [M+H"].
Vo ‏مثال رقم‎
N-[(2R)-8-pyridazin-4-yl-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-2-y1]-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide £0 ‏؟ وحمض‎ 4 amine ‏مع البدء باستخدام‎ (BI ‏”تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ ٠ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 9.14 - 9.24 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.68 - 7.77 (m, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.06 - 7.17 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.58 (t, H), 4.15-4.27 (m, 1H), 3.01 -3.11 (m, 2H), 2.86 - 2.96 (m, 1H), 2.62 - 2.83 (m, 3H), 2.13 - 2.24 (m, 1H), 1.82 - 1.95 (m, 1H); MS (ESI) m/z 443 [M+H"]. ‏معي‎
- ١١١ - ‏مثال رقم 6لا‎ 6-isopropoxy-N-[(3S)-5-(6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl] nicotinamide 1 ‏وحمض‎ ١١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.54 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.84 - 6.89 (m, 2H), 6.80 - 6.83 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.22 -5.37 (m, 1H), 4.34 - 4.41 (m, 1H), 4.27 - 4.33 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H),2.86 - 2.97 (m, 1H), 2.74 - 2.84 (m, 1H), 1.32 (d, 6H); MS (ESI) m/z 420 M+H"].
VY ‏مثال رقم‎
N-[(88)-5-(6-methoxypyridin-3-y1)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl1]-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide £0 ‏وحمض‎ ١١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "H NMR (400 MHz, CD3;0D) ‏ة‎ ppm 8.58 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.84 - 6.90 (m, 2H), 6.82 (d, 2H),4.58 (t, 2H), 4.34 - 4.43 (m, 1H), 4.281434 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H),2.89 - 2.98 (m, 1H), 2.77 -2.85 (m, 1H), 2.62 - 2.75 (m, 2H); MS (ESI) m/z 474 [M+H].
VA ‏مثال رقم‎ 6-isopropoxy-N-[(2R)-8-pyridazin-4-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl nicotinamide (1 ‏وحمض‎ YE amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎
YAto
- ١١١7 - 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 9.22 (d, 2H).8.56 (d. 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.71 - 7.76 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.09 - 7.15 (m, 1H), 6.72 (d. 1H), 5.25 - 5.36 (m, 1H), 4.14 - 4.24 (m, 1H), 3.02 - 3.09 (m, 2H), 2.86 - 2.94 (m, 1H), 2.72 - 2.81 (m, 1H), 2.15 - 2.24 (m, 1H), 1.83 - 1.96 (m, 1H), 1.32 (d, 6H); MS (ESI) m/z 389 [M+HT.
Va ‏مثال رقم‎ ©
N-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl]-5- methoxypyrazine-2-carboxamide
VA ‏وحمض‎ ١١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H NMR (400 MHz, CD;OD) ‏ة‎ ppm 8.76 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H)) 7.20 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.41 - 4.50 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.02 (s, 6H), 2.93 - 3.06 (m, 1H), 2.73 - 2.88 (m, 1H); MS (ESI) m/z 421 [M+H].
Av ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-pyridazin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy) nicotifamide ‏وحمض ؛؛‎ 7 amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏للطريقة‎ Wy ‏تم تخليق مركب العنوان‎ 'H NMR (400 MHz, ‏ة بصمفيص‎ ppm 9.14 - 9.30 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.94 (d, 2H),4.91 - 4.96 (m, 2H), 4.38 - 4.48 (m, 1H), 4.30 - 4.37 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.81 - 2.91 (m, 1H); MS (ESM m/z 431 [M+H'].
YAto
- ١ - ‏مثال رقم ام‎
N-[(3S)-5-pyridazin-4-yl-3.4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-6-(3, 3,3-trifluoropropoxy) nicotinamide (0 ‏وحمض‎ 77 amine ‏مع البدء باستخدام‎ (BT ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H 1111 (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 9.26 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.36 - 4.44 (m, 1H), 4.29 - 4.37 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 2.97 - 3.05 (m, 1H), 2.81 - 2.91 (m, 1H), 2.62 - 2.75 (m, 2H); MS (ESI) m/z 445 [M+H].
AY ‏مثال رقم‎ 6-isdpropoxy-N-[(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3 ,/4-tetrahydronaphthalen-2-yl] nicotinamide ؛١ ‏؟ وحمض‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ «Bl ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, 1150-06( ppm 8.57 - 8.63 (m, 3H), 8.36 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.23 - 5.34 (m, 1H), 4.01 -4.12 (m, 1H)) 3.95 (s, 3H),2.87 - 3.03 (m, 2H), 2.65 - 2.82 (m, 2H), 2.02 - 2.11 (m, 1H), 1.70 - 1.83 (m, 1H), 1.29 (d, 6H); MS (ESI) m/z 419 [M+H'].
YAgO
- ١١ -
AY ‏مثال رقم‎ 5-methoxy-N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-y1)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] pyrazine-2-carboxamide
YA ‏وحمض‎ ٠١ amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البدء باستخدام‎ © "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.76 (d, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.88 - 6.95 (m, 2H), 4.28 - 4.37 (m, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H),3.95 (s, 3H),2.92 - 3.00 (m, 1H), 2.79 - 2.87 (m, 1H); MS (ESI) m/z394[M+H"].
At ‏مثال رقم‎ ٠٠١
N-[(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl}-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)nicotinamide (0 ‏وحمض‎ 7 amine ‏مع البدء باستخدام‎ (BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.62 - 8.64 (m, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.13'®d, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.95 (s, 3H),2.92 - 3.00 (m, 2H), 2.64 - 2.88 (m, 4H), 2.03 - 2.12 (m, 1H), 1.70 - 1.82 (m, 1H); MS (ESI) m/z 473 [M+H"].
YA¢o
— \ Y . —
AO ‏مثال رقم‎
N-[(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl1]-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide $8 ‏وحمض‎ ٠١ amine ‏مع البد ءِ باستخدام‎ «B1 ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 2 "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.62 - 8.68 (m, 1H), 8.61 (s, 2H). 8.50 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 5.06(q, 2H), 4.03-4.14 (m, 1H), 3.96 (s, 3H),2.90 - 3.02 (m, 2H), 2.65 - 2.84 (m, 2H), 2.04 - 2.13 (m, 1H), 1.71 - 1.84 (m, 1H); MS (ESI) m/z 459 [M+H"].
AT ‏مثال رقم‎ Ve
N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1}-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31ل مع البد ءِِ باستخدام ‎٠١ amine‏ وحمض ؛؛ "HNMR (400 MHz, 1150-16 ‏ة‎ ppm 8.61 - 8.66 (m, 3H), 8.51 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.2516 1H), 7.04 - 7.08 (m, 1H), 6.86 - 6.95 (m, 2H), 5.05(q, 2H), 4.19 - 4.32 (m, 2H), 3.96 (s, 3H),3.91 - 3.98 (m, 1H), 2.85 (d, 2H); MS (ESI) m/z 461 [M+H"].
AY ‏مثال رقم‎
N-[(2R)-8-(2-fluoropyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl}-6-(2,2,2- معلا trifluoroethoxy)nicotinamide ‏وحمض 4 ؛‎ YY amine ‏مع البدء باستخدام‎ «Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.60 (d, 1H), 8.19 - 8.23 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.78 - 7.87 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.03 - 7.08 (m, 1H), 6.94 (d, |), 4.91(q, 2H), 4.22 (br. s., 1H), 3.00 - 3.10 (m, 2H), 2.54 - 2.84 (m, 2H), 2.14 2.26 (m, 1H), 1.78 - 1.94 (m, 1H); MS (ESI) m/z 446 [M+H'].
AN ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide ‏وحمض ؛؛‎ 10 amine ‏مع البدء باستخدام‎ (BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ ٠ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.59 - 8.61 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.91(q, 2H), 4.35 - 4.43 (m, 1H), 4.28 - 4.35 (m, 1H), 4.03 - 4.08 (m, 1H), 4.03 (s, 3H).2.91- 3.01 (m, 1H), 2.77 - 2.87 (m, 1H); MS (ESI) m/z 478 [M+H"]. ‏رقم 4م‎ Jie YO
N-[(38)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-4-methyl-2-(2,2,2- trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carboxamide (YO ‏وحمض‎ ٠١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ «Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ ‏ترا‎ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.62 - 8.68 (m, 3H), 8.57 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.86% 6.94 (m, 2H), 5.06(q, 2H), 4.20 - 4.29 (m, 2H), 4.00 - 4.07 (m, 1H), 3.96 (s, 3H),2.93 (dd, 1H), 2.69 - 2.78 (m, 1H), 2.45 (s, 3H); MS (ESD) m/z 476 [M+H"]. ‏معي‎
- ١177 - 90 ‏مثال رقم‎
N-[(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3 /4-tetrahydronaphthalen-2-yl}-4-methyl-2- (2,2. 2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carboxamide (YO ‏وحمض‎ 7 amine ‏مع البدء باستخدام‎ «Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ © "HNMR (400 MHz, 1150-06 & ppm 8.57 - 8.62 (m, 4H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 5.06(q, 2H), 4.02 - 4.12 (m, 1H), 3.96 (s, 3H),2.90 - 3.02 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.46 (s, 3H),2.04 - 2.13 (m, 1H), 1.71 - 1 .81 (m, 1H) ¢
MS (ESI) m/z 474 [M+H"]. ‏مثال رقم 51 ض‎ . ٠
N-[(3S)-5-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl-3 ,4-dihydro-2H-chromen-3-yl1]-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide ‏وحمض ؛؛‎ ١ amine ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1, مع البدء باستخدام‎ "HNMR (400 MHz, DMSO0-d6) 6 ppm 8.63 (d, 1H), 8.56 - 8.59 (m, 2H), 8.19 (dd, 1H), 7.94 ©. 1H), 7.60 - 7.63 (m, 2H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.92 (d, 2H),5.01- 5.07 (m, 2H), 4.20 - 4.30 (m, 2H), 3.91 - 3.96 (m, 1H), 2.80 - 2.92 (m, 2H); MS (APPUAPCI) m/z 469 [M+H'].
WY ‏مثال رقم‎ 2-isopropoxy-N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-y1)-3 ,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-4- metfylpyrimidine-5-carboxamide : ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ©؛ مع البدء باستخدام‎
YAto
- ١7 -
Amine 20 and methyl 2-isopropoxy-4-methylpyrimidine-5-carboxylate 'HNMR(400 MHz, DMSO0-d6) 6 ppm 8.63 (s, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.24 (4, 1H), 6.87 - 6.93 (m, 2H), 5.15 -5.24 (m, 1H), 4.19 -4.29 (m, 2H), 3.98 -4.05 (m, 11D). 3.96 (s, 3H),2.91 (dd, 1H), 2.68-2.77 (m, 111), 2.40 (s, 3H),1.29 (d, 6H); MS (ESI) m/z 43691411 [٠ ay ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl]-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide ‏وحمض 4 ؛‎ YE amine ‏مع البدء باستخدام‎ «Bl ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'THNMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.64 (m, 3H), 8.51 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H). 7.24 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.88 - 6.94 (m, 2H), 5.05 (m, 2H), 4.37 - 4.42 (m, 2H), 4.20 - 4.30 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.85 (d, 2H), 1.36 (t, 3H); MS (ESI) m/z 475 [M+H']. 14 ‏مثال رقم‎ 6-(cyclobutyloxy)-N-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-y1)-3,4-dihydro-2H- chrohffen-3-yl nicotinamide ؛٠4 ‏وحمض‎ VO amine ‏مع البد ء باستخدام‎ «Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ ‏معي‎
- ١176 - 111112400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.58 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.03 - 8.11 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H). 7.73 - 7.83 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.78 - 6.95 (m, 3H), 5.10 -5.21 (m, 1H), 4.15 - 4.33 (m, 2H), 3.98 (s, 3H),3.91 (t, 1H), 2.74 - 2.90 (m, 2H), 2.34 -2.44 (m, 2H), 1.96 - 2.12 (m, 2H), 1.77 (q, 1 H), 1.56 - 1.70 (m, 1H); MS (APCI) m/z 450 ‏مثال رقم‎ ©
N-[(3S)-5-(2-ethylpyrimidin-5-y1)-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl]-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide tf ‏وحمض‎ YY amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ ‏يرا‎ NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.77 (s, 2H), 8.64 (d. 1H), 8.50 (d, 1H), 8.14 - 8.25\(dd, 1H), 7.26 (1, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.88 - 6.99 (m, 2H), 5.05(q, 2H), 4.16 -4.34 (m, 2H), 3.96 (t, 1H), 2.95(q, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.32 (t, 3H); MS (APCI) m/z 459 17 ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(3- fluoropropoxy)nicotinamide $Y ‏وحمض‎ YY amine ‏مع البد ء باستخدام‎ «Bl ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ yo 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 8.52 (s, 2H) 8.46 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.67 (t, 2H), 4.55 (1, 1H), 4.46 (t, 2H), 4.23 - 4.33 (m, 2H) 3.11 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.25 -2.34 (m, 1H), ‏مع‎
- ١١78 - 2.16-2.23 (m, 1H), 2.09 - 2.16 (m, 1H), 1.15-1.22 (m, 2H), 1.10- 1.16 (m, 2H); MS (APCI) m/z 449 [M+H"].
WV ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(3,3,3- trifl@oropropoxy nicotinamide £0 ‏وحمض‎ ١١ amine ‏مع البد ءِِ باستخدام‎ «Bi ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, 1150-06 6 ppm 8.64 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.08 - 8.19 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.73 - 7.84 (dd, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 1H), 6.82 - 6.95 (m, 3H), 4.53 (t, 2H), 4.17 - 4.33 (m, 2H), 3.98 (s, 3H),3.92 (t, 1H), 2.71 - 2.90 (m, 4H); MS (APCI) m/z 492 [MH]
AA ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(3,6-dimethoxypyridazin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide tf ‏وحمض‎ YV amine ‏مع البدء باستخدام‎ (Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H ‏للا‎ (400 MHz, ‏مص‎ § ppm 8.48 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.78 - 6.82 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 4.78(q, 2H), 4.64 (br. s., 1H), 4.30 - 4.35 (m, 1H), 4.22 - 4.27 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.97 (br, s., 3H), 3.00 (br. s., 1H), 2.59 (br. s., 1H); MS (APCI) m/z 491 [M+H'].
YA¢o
~ TY - 19 ‏مثال رقم‎
N-[(38)-5-(6-methylpyrazin-2-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide ‏وحمض 4؛‎ YA amine ‏مع البد ع باستخدام‎ Bl ‏للطريقة‎ ad ‏ثم تخليق مركب العنوان‎ 'HRMR (400 MHz, 1150-06( 6 ppm 8.64 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.20 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H), 5.08-5.01 (m, 2H), 4.31- 4.24 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), tMS (APCI) m/z 445 [M+H']. ٠٠١ ‏مثال رقم‎ 6-(3Mluoropropoxy)-N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide $19 ‏وحمض‎ ٠١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (BI ‏للطريقة‎ ly ‏تم تخليق مركب العنوان‎ "HNMR (400 MHz, 1450-16 ‏ة‎ ppm 8.65 (s, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.24 (1, 1H), 6.93-6.86 (m, 3H), 4.65 (t, 1H), 4.53 (1, 1H), 4.39 (t, 2H), 4.29- 4.2011, 2H), 3.96-3.91 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H); MS (APCI) m/z 439 [M+H']. ‏معي‎
- ١7 - ٠١١ ‏مثال رقم‎ 6-(3-fluoropropoxy)-N-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-y1)-3.4 -dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide ¢Y4 ‏وحمض‎ ١١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ «Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'HRMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.73 (s, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.95-6.86 (m, 3H), 4.64 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.39 (t, 2H), 4.30- 4.21 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.67 (s, 3H),2.17-2.04 (m, 2H); MS (APCI) m/z 423 [M+H']. ٠١١ ‏مثال رقم‎
N-[(8S)-5-(2-methylpyrimidin-5-y1)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1}-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide (4 ‏وحمض‎ 7١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (BT ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, DMSO0-d6) ‏ة‎ ppm 8.74 (s, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.16 - 8.25 (dd, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.88 - 6.99 (m, 2H), 5.06(q, 2H), 4.19 -4.34 (m, 2H)) 3.96 (t, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.68 (s, 3H); MS (APCI) m/z 445 [M+H']. ٠١١ ‏مثال رقم‎ 2-isopropoxy-N-[(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-y1)-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-yl] isonicotinamide
YT ‏وحمض‎ 71 amine ‏مع البدء باستخدام‎ (BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎
YA¢o
- AYA - 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.53 - 8.63 (m, 3H), 8.22 (d, 1H), 7.18 -7.30 (m, 3H), 7.05 - 7.13 (m, 2H), 5.18 - 5.30 (m, 1H), 4.00 - 4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.87- 3.01 (m, 2H), 2.69 - 2.78 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 1H), 1.71 - 1.84 (m, 1H), 1.28 (d, 6H);
MS (APCI) m/z 419 [M+H'].
Vet ‏_مثال رقم‎ © 2-isopropoxy-N-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen- 3-yl] isonicotinamide ¢Y1 ‏وحمض‎ 7١ amine ‏البدء باستخدام‎ ae «Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, 1/150-06( 6 ppm 8.73 (s, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.21 - 7.31 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.86 - 6.98 (m, 2H), 5.18 - 5.31 (m, 1H), 4.16 - 4.30 (m, 2H), 3.91 - 4.03 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.67 (s, 3H),1.28 (d, 6H); MS (APCI) m/z 405 [M+H"]
Veo ‏مثال رقم‎ 6-(cyclobutyloxy)-N-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] ٠ nicotifiamide $V ‏وحمض‎ 7١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (BT ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'HINMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.73 (s, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.03- 8.11 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.86 - 6.99 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 5.10 - 5.21 (m, 1H), 4.17- 4.30 (m, 2H), 3.90 - 3.98 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.67 (s, 3H),2.35 - 2.44 (m, 2H), 1.99 - 2.10%(m, 2H), 1.73- 1.84 (m, 1H), 1.59- 1.71 (m, 1H); MS (APCD) m/z 417
YAto
- va -
Va ‏مثال رقم‎ 6-(cyclobutyloxy)-N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3 ,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide ؛1٠4 ‏وحمض‎ Yo amine ‏مع البدء باستخدام‎ (BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'HRMR (400 MHz, 0150-06 6 ppm 8.64 (s, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.03 - 8.13 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.85 - 6.96 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 5.10 - 5.21 (m, 1H), 4.17 - 4.31 (m, 2H), 3.87 - 4.02 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 2.34 - 2.46 (m, 2H), 1.96 - 2.13 (m, 2H), 1.71 - 1.85 (m, 1H), 1.58 - 1.71 (m, 1H); MS (APCI) m/z 433 [M+H']. ٠١١ ‏مثال رقم‎ 2-isdpropoxy-N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]isonicotinamide (Y1 ‏وحمض‎ ٠١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ (BT ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H NMR (400 MHz, CDCI3) § ppm 8.48 (s, 2H), 8.21 (d, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.84 - 6.90 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.26 - 5.36 (m, 1H), 4.63 - 4.71'@n, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 2H), 4.07 (s, 3H),3.11 (dd, 1H), 2.69 (d, 1H), 1.33 (dd, 6H); MS (ESI) m/z 421 [M+H']. ‏معي‎
- ١. - ١ ٠ A ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(3,5-dimethylpyrazin-2-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl}-6-(3- fluoropropoxy)nicotinamide ¢14 ‏وحمض‎ Y4 amine ‏مع البدء باستخدام‎ «Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'HRMR (400 MHz, 1150-06 ‏ة‎ ppm 8.60 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.52 (1, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.30-4.23 (m, 2H), 3.87-3.82 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 2H), 2.50 (s, overlapped with solvent signal, 3H), 2.29 (s, 3H),2.16-2.04 (m, 2H); MS (APCI) m/z 437 [M+H'] ٠١ ‏مثال رقم‎ Ve
N-[(3S)-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(2,2,2- trifluoroethoxy)nicotinamide تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1, مع البدء باستخدام ‎YY amine‏ وحمض ؟؛ ‎"HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.77 (s, 1H), 8.66 - 8.70 (m, 1H), 8.64 (d, 1H),‏ ‎(m, 1H), 8.16 - 8.23 (m, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.84 - 6.97‏ 28.55 8.46 ‎(m, 2H), 5.05(q, 2H), 4.17 - 4.31 (m, 2H), 3.89 - 4.00 (m, 1H), 2.79 - 2.87 (m, 2H), 2.19‏ ‎(m, 1H), 1.76 - 1.89 (m, 1H), 1.01-1.13 (m, 2H), 0.96 (t, 1H); MS (APCI) m/z 471‏ 2.29 - ‎[M+H"].‏ ‎YA¢o‏
٠١١ ‏مثال رقم‎
N3-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl] AN? N2- dipropylpyridine-2,5-dicarboxamide تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎Bl‏ مع البدء باستخدام ‎٠١ amine‏ وحمض ‎YY‏ 'HRMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.92 - 8.95 (m, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.26 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 4.20 - 4.32 (m, 2H), 3.97 - 4.12 (m, 1H), 3.96 (s, 3H),3.35 - 3.40 (m, 2H), 3.10 - 3.15 (m, 2H), 2.87 (d, 2H),1.55- 1.65 (m, 2H), 1.40 - 1.52 (m, 2H), 0.90 (t, 3H), 0.63 (t, 3H); MS (APPI/APCI) m/z 490 [M+H]. ١١١ ‏مثال رقم‎ ٠
N3-[(38S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-N*-(3- methylbutyl)pyridine-2,5-dicarboxamide ¢YA ‏وحمض‎ ٠١ amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البدء باستخدام‎ ‏ازا‎ (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.95 - 8.98 (m, 1H), 8.80 - 8.85 (m, 1H), 8.75 (d, 9), 8.65 (s, 2H), 8.34 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 4.25 - 4.35 (m, 2H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 3.96 (s, 3H),3.20 - 3.45 (m, 2H, obscured by H20 2.85 - 2.90 (m, 2H), 1.54 - 1.63 (m, 1H), 1.40 - 1.47 (m, 2H), 0.89 (d, 6H); MS (APPI/APCI) m/z 476 [M+H']. ‏معي‎
- ١7 - ١١١ ‏مثال رقم‎
N2-isobutyl-N*-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] NZ methylpyridine-2,5-dicarboxamide ‏وحمض 5 ؟؛‎ 5١ amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البدء باستخدام‎ 'HRMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.92 - 8.97 (m, 1H), 8.70 -8.75 (m, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.23 - 8.29 (m, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 4.22 - 4.32 (m, 2H), 3.98 - 4.10 (m, 1H), 3.96 (s, 3H),3.30 (d, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.98 (s, 1.5
H), 2.87 (m, 2H), 2.84 (s, 1.5 H), 1.96- 2.08 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 0.91 (d, 3H), 0.67 (d, 3H); MS (APPI/APCI) m/z 476 M+H']. ١١١ ‏مثال رقم‎ Ve
N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(pyrrolidin-1- ylcarbonyl)nicotinamide : ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ©؛ مع البدء باستخدام‎
Amine 1 and methyl 6-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)nicotinate. 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.93 (d, 1H), 8.58 (d, 2H),8.24 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.93 -6.97 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.38 - 4.48 (m, 1H), 4.27 - 4.38 (m, 1H), 4.08 - 4.17 (m, 1H), 3.62 (t, 4H), 2.95 - 3.06 (m, 1H), 2.77 - 2.88 (m, 1H), 1.87 - 2.00 (m, 4H); MS (ESI) m/z 429 [M+H"]. ‏معي‎
© ١١62 ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(1,3-thiazol-2-ylmethoxy) nicotinamide ‏؟؛‎ ١ ‏وحمض‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ B2 ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H 1111 (400 MHz, 1150-06 6 ppm 8.61 (m, 3H), 8.47 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 2H),7.24 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.20 - 4.30 (m. 2H), 3.93 - 3.98 (m, 1H), 2.82 (d, 2H); MS (APPI/APCI) m/z 445 [M+H']. ١١١ ‏مثال رقم‎ 6-[(3-methylisoxazol-3-yl)methoxy]-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide
YY ‏وحمض‎ amine ‏مع البدء باستخدام‎ B2 ‏للطريقة‎ Wy ‏تم تخليق مركب العنوان‎ 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.60 - 8.70 (mn, 3H), 8.45 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.90 - 6.97 (m, 2H), 6.81 — 87.6 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.41 @s, 2H), 4.20 - 435 (m, 2H), 3.96 (t, 1H), 2.84 (d, 2H),2.38 (s, 3H),; MS (APPI/APCI) m/z 443 [M+H']. ‏ميا‎
- ١٠34 -
١٠١ ‏مثال رقم‎ 6-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methoxy]-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H- chromen-3-yl|nicotinamide
ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎B2‏ مع البدء باستخدام ‎١ amine‏ وحمض ‎(YA‏
'HRMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.62 - 8.68 (m, 3H), 8.45 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H),
7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.89 - 6.95 (m, 2H), 6.82 - 6.88 (m, 2H),
5.38 (s, 2H), 4.20 - 4.32 (m, 2H), 3.93 - 3.98 (m, 1H), 3.68 (s, 3H),2.83 (d, 2H); MS (APPI/APCI) m/z 442 [M+H'].
١١١7 ‏مثال رقم‎ 6-(cyclopentylsulfonyl)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] nicotinamide
¢¢Y ‏وحمض‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ B2 ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H NMR (400 MHz, 2480-06 & ppm 9.07 - 9.10 (m, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.64 (d, 2H),8.46 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.40 (d, 2H),7.25 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.25435 (m, 2H), 3.99 - 4.10 (m, 2H), 2.77 - 2.92 (m, 2H), 1.75 - 1.90 (m, 4H), 1.50 - 1.70 (m, 4H); MS (APPI/APCI) m/z 464 [M+H']. ‏مع‎
- ١3ه‎
VIA ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(pyridin-2-ylmethoxy) nicotinamide ‏وحمض 4؟؛‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ B2 ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'THRMR (400 MHz, DMSO0-d6) ‏ة‎ ppm 8.61 - 8.65 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.79 (1d, 1 H), 7.43 (d, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.20 - 4.30 (m, 2H), 3.92 - 3.98 (m, 1H), 2.82 (d, 2H); MS (APPI/APCI) m/z 439 ١١3 ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(pyridin-3-ylmethoxy) nicotinamide ‏؛‎ ٠ ‏وحمض‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ B2 ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎
HNMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.66 - 8.69 (m, 111(, 8.61 - 8.65 (m, 3H), 8.53 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 3H), 7.24 (1, 1H)) 6.93 (t, 2H), 6.84 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.20 - 4.30 (m, 2H), 3.93 - 3.97 (m, 1H), 2.82 (d, 2H); MS (APPI/APCI) m/z 439 [M+H"]. ‏معي‎
- ‏وا‎ ‎VY ‏مثال رقم‎ 6-(pyrazin-2-ylmethoxy)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro -2H-chromen-3-yl] nicotinamide (4) ‏وحمض‎ ١ amine ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 2 مع البدء باستخدام‎ 'HRMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.74 - 8.76 (m, 1H), 8.61 - 8.65 (m, 3H), 8.57 - 8.61 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 2H), 7.24 (t, 1H). 7.00 (d, 1H), 6.92 (d, 1H). 6.84 (d, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.20 - 4.30 (m, 2H), 3.93 - 3.97 (m, 1H), 2.82 (d, 21); MS (APPI/APCI) m/z 440 [M+H"]. ١١١ ‏مثال رقم‎
N-[(8S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6- (tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)nicotinamide ‏وحمض 4 ؛‎ ٠١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ B2 ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.64 (s, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.84 - 6.94 (m, 3H), 4.20 - 4.32 (m, 4H), 4.12 - 4.18 (m, 1H), 3.96 (s. 3YP,3.92 - 3.95 (m, 1H), 3.74 - 3.79 (m, 1H), 3.63 - 3.68 (m, 1H), 2.85 (d, 2H),1.92 - 2.02 (m, 1H), 1.75 - 1.90 (m, 2H), 1.60 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI) m/z 463 [M+H']. ١١7 ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-y1)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1}-6-(tetrahydro-2H- pyran-2-ylmethoxy)nicotinamide
YAto
- ATV - ‏وحمض 7؟؛؛‎ ٠١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ B2 ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.64 (s, 2H), 8.60 (d, 1H). 8.39 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.85 - 6.94 (m, 3H), 4.20 - 4.30 (m, 4H), 3.96 (s, 3H),3.85 - 3.95 (m, 2H), 3.57 - 3.65 (m, 1H), 3.20 - 3.40 (m, 1 H, obscured by H,0), 2.85 (d, 2H),1.77 - 1.8%(m, 1H), 1.61 (d, 1H), 1.45 - 1.50 (m, 3H), 1.25 - 1.35 (m, 1H); MS (ESI) m/z 477 [M+H]. ١١١ ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-y1)-3.4-dihydro-2H-chromen-3-yl | -6-(tetrahydro-2H- pyran-4-ylmethoxy)nicotinamide ‏وحمض 44 ؛‎ ٠١ amine ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 2 مع البدء باستخدام‎ ١ 'HNMR (400 MHz, 1150-06 6 ppm 8.64 (s, 2H), 8.59 - 8.62 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H¢( 7.24 (t, 1H), 6.83 -6.94 (m, 3H), 4.20 - 4.30 (m, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.96 (s, 3H),3.92 - 3.95 (m, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.20 -2.45 (m, 2 H, obscured by H20), 2.84 (d, 2H), 1.95 -2.05 (m, 1H), 1.60 - 1.67 (m, 2H), 1.25 - 1.37 (m, 2H); MS (ESI) m/z 477 ‏لاد‎ ‎١١64 ‏مثال رقم‎ 6-(but-2-yn-1-yloxy)-N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide ¢0Y ‏وحمض‎ ٠١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ B2 ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎
YAto
لم - "HNMR (400 MHz, 1150-06 ‏ة‎ ppm 8.64 (s, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.24 (t. 1H), 6.70 - 6.94 (m, 3H), 4.97 (m, 2H), 4.20 - 4.30 (m, 2H), 3.96 (s. 3H),; 3.90 - 3.95 (m, 1H), 2.84 (d, 2H),1.80 - 1.84 (m, 3H); MS (ESI) m/z 431
VYo ‏مثال رقم‎
N°-R3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-N*-(3,3,3- trifluoropropyl)pyridine-2,5-dicarboxamide تم تخليق مركب العنوان ‎ly‏ للطريقة ‎BI‏ مع البدء باستخدام ‎٠١ amine‏ وحمض ‎(Ye‏ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 9.08 (t, 1H), 8.96-9.0 (m, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.36 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 4.25 - 4.33 (m, 2H), 3.98 - 4.04 (m, 1H), 3.96 (s, 3H),3.53 - 3.58 (m, 2H), 2.85 - 2.89 (m, 2H), 2.53 - 2.64 (m, 2H); MS (APPI/APCI) m/z 502 [M+H'].
YY ‏مثال رقم‎ 6-(2-methoxyethoxy)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] nicotinamide تتم تخليق مركب العنوان ‎Wy‏ للطريقة ‎Bl‏ مع البدء باستخدام ‎١ amine‏ وحمض +0( 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.57 (d, 2H),8.54 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.43 (d, 2H),7.23 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.43 - 4.48 (m, 2H), 4.34 . 4.42 (m, 1H), 4.29 - 4.34 (m, 1H), 4.01 - 4.07 (m, 1H), 3.70 - 3.75 (m, 2H), 3.39 (s, 3H),2.90 - 3.00 (m, 1H), 2.79 - 2.88 (m, 1H); MS (ESI) m/z 406 [M+H'}.
YAEL
- ١8 -
VYV ‏مثال رقم‎ 6-(oxetan-2-ylmethoxy)-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] nicotinamide ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎Bl‏ مع البدء باستخدام ‎١ amine‏ وحمض $80 'H "MR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.58 (d, 2H),8.56 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.24(t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.83 - 6.89 (m, 2H), 5.10 - 5.18 (m, 1H), 4.66 -4.73 (m, 1H), 4.58 - 4.65 (m, 1H), 4.50 (d, 2H),4.35 - 4.43 (m, 1H), 4.28 - 4.35 (m, 1H), 4.02 - 4.09 (m, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 2.71 - 2.89 (m, 2H), 2.57 - 2.70 (m, 1H); MS (ESI) m/z 418 [M+H].
YYA ‏مثال رقم‎ ٠١ 6-{[(2R)-2-methoxypropyl]oxy}-N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3.4-dihydro-2H-chromen-3-yl] nicotinamide 0) ‏وحمض‎ ١ amine ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1 مع البدء باستخدام‎ '"H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.58 (d, 2H),8.55 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.44 (d, 2117.24 (1, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.84 (dd: 2H), 4.24 - 4.44 (m, 4H), 4.01 - 4.10 (m, 1H), 3.68 - 3.79 (m, 1H), 3.40 (s, 3H),2.90 - 3.01 (m, 1H), 2.77 - 2.88 (m, 1H), 1.23 (d, 3H);
MS (ESI) m/z 420 [M+H']. ‏معأ‎
_ \ $ « — ١74 ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] -6-(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) nicotinamide $0Y ‏وحمض‎ ١ amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البد ع باستخدام‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.56 - 8.60 (m, 2H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.24 -5.32 (m, 1H), 4.36 - 4.45 (m, 1H), 4.29 - 4.35 (m, 1H), 4.02 - 4.10 (m, 1H), 3.89 - 3.98 (m, 2H), 3.54-3.65 (m, 2H), 2.91 -3.00(m, 1H), 2.77 - 2.87 (m, 1H), 2.02 - 2.11 (m, 2H), 1.67 - 1.80 (m, 2H); MS (ESI) m/z 432 [M+H"]. ٠١8 ‏مثال رقم‎ Ve
N°-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] -N°-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyridine-2,5-dicarboxamide : ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة © مع البدء باستخدام‎
Amine 1 and methyl 6-(tetrahydro-2 H-pyran-4-ylcarbamoyl)nicotinate. ‏يرا‎ N®IR (400 MHz, CD;0D) dppm 8.95 (d, 1H), 8.58 (d, 2H),8.26 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.44 (d, 2H),7.24 (1, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.39 - 4.49 (m, 1H), 4.30 - 4.37 (m, 1H), 4.07 - 4.17 (m, 2H), 3.95- 4.02 (m, 1H), 3.53 (td« 2H), 2.97 - 3.05 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H), 1.84 - 1.93 (m, 2H), 1.65 - 1.78 (m, 2H); MS (ESI) m/z 459 [M+H]. ‏معي‎
- Vey - ١١١ ‏مثال رقم‎
N>-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] -112-)2,2,2- trifluoroethyl)pyridine-2,5-dicarboxamide : ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة © مع البدء باستخدام‎ ‏عقسهخط‎ 1 and methyl 6-[(2,2,2-trifluoroethyl)carbamoyl]nicotinate 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 8.96- 9.00 (m, 1H), 8.57 - 8.60 (m, 2H), 8.28 (dd, 1H), 8.14-8.18 (m, 1H), 7.42 - 7.47(m, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.40 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.38 (m, 1H), 4.08 - 4.16 (m, 3H), 2.97 - 3.06 (m, 1H), 2.81 - 2.88 (m, 1H); MS (ESI) m/z 457
WY ‏مثال رقم‎ Ve
NS-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-N*-(3,3,3-trifluoropropy!) pyridine-2,5-dicarboxamide : ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة © مع البدء باستخدام‎
Amine 3 and methyl 6-[(3,3,3-trifluoropropyl)carbamoyl]nicotinate 'H NRIR (400 MHz, CD;OD) & ppm 8.95 (d, 1H), 8.47 - 8.56 (m, 2H), 8.26 (dd, 110), 8.12 (d, 1H), 7.85 (dt, 1 H), 7.52 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.40 - 4.47 (m, 1H), 4.30 - 4.37 (m, 1H), 4.09 - 4.14 (m, 1H), 3.67 (t, 2H), 2.93 - 3.01 (m, 1H), 2.76 - 2.85 (m, 1H), 2.45 -2.59 (m, 2H); MS (ESI) m/z 471 [M+H"].
YAEL
- VEY - مثال رقم ‎١‏ ‎N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)‏ ‎pyrazine-2-carboxamide‏ ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎D‏ من الحلقة غير المتجانسة المكلورة المناظرة (المخلقة من ‎cAmine 3 and methyl 5-chloropyrazine-2-carboxylate 6‏ وفقا للطريقة ‎(C‏ و: ‎¢tetrahydro-2 H-pyran-4-ol‏ ‎ppm 8.70 - 8.74 (m, 1H), 8.47 - 8.56 (m, 2H), 8.09 -‏ ة ‎NMR (400 MHz, CD;0D)‏ يرا ‎(m, 1H), 7.84 (dt, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.27 -‏ 8.14 ‎(m, 1H), 4.41 -4.50 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.90 - 3.99 (m, 2H), 3.55‏ 5.38 ‎(m, 2H), 2.98 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.03 - 2.13 (m, 2H), 1.71 - 1.83 (m, 2H);‏ 3.05 - ‎MS (ESI) m/z 433‏ ‎١١ 4 ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(tetrahydro-2H- pyran-4-yloxy)nicotinamide ‎oY ‏وحمض‎ ١١ amine ‏تتم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البدء باستخدام‎ 5 'H NMR (400 MHz, CD;0D) & ppm 8.55 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.83 - 6.90 (m, 2H), 6.75 - 6.83 (m, 2H), 5.22 - 5.31 (m, 1H), 4.33 - 4.42 (m, 1H), 4.27 - 4.33 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.90 - 3.98 (m, 5 H), 3.54 -3.63 (m, ‏مع‎
- EY - 2H), 2.87 - 2.97 (m, 1H), 2.75 - 2.85 (m, 1H), 2.01 - 2.10 (m, 2H), 1.67 - 1.80 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 462 [M+H']. ١5 ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro -2H-chromen-3-yl]-6-(tetrahydro-2H- pyréh-3-yloxy)nicotinamide 7 ‏وحمض‎ ١١ amine ‏مع البد ع باستخدام‎ Bl ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.54 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.86 (t, 2H), 6.76 - 6.83 (m, 2H), 5.05 - 5. 14 (m, 1H), 4.33 -4.42 (m, 1H), 4.26 - 4.33 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H),3.90 (dd, 1H), 3.59 - 3.75 (m, 3H), 2.871+2.97 (m, 1H), 2.76 - 2.85 (m, 1H), 2.01 - 2.12 (m, 1H), 1.77 - 1.95 (m, 2H), 1.55 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI) m/z 462 [M+H']. ١١7١ ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] -6-(tetrahydro-2H-pyran-3- yloxy)nicotinamide (£71 ‏وحمض‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ ١ 'H NMR (400 MHz, ‏ة (طمفيص‎ ppm 8.56 - 8.60 (m, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 2H). 7.24 (t, 1H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.07 - 5.14 (m, 1H), 4.35 - 4.42 (m, 1H), 4.30 - 4.35 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.90 (dd, 1), 3.60 - ‏معي‎
- Vee - 3.74 (m, 3H), 2.91 - 2.99 (m, 1H), 2.79 - 2.88 (m, 1H), 2.01 - 2.12 (mm, 1H), 1.77 - 1.94 (m, 2H), 1.54 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI) m/z 432 [M+H"]. ١١١ ‏مثال رقم‎ 6-(2-methoxyethoxy)-N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] nicolinamide ‏©؛‎ ٠ ‏وحمض‎ Y amine ‏مع البدء باستخدام‎ Bl ‏وفقا للطريقة‎ Cif gan) ‏ثم تخليق مركب‎ "HNMR (400 MHz, 01180-06( ‏ة‎ ppm 8.54 - 8.61 (m, 3H), 8.42 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.77 - 7.83 (m, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.83 - 6.94 (m, 3H), 4.38 - 4.43 (m, 2H), 4.19 - 4.30 (m, 2H), 3.90 - 3.98 (m, 1H), 3.63 - 3.67 (m, 2H), 3.28 (s, 3H),2.73 - 2.88%(m, 2H); MS (ESI) m/z 406 [M+H"]. ١7 ‏مثال رقم‎ 2-(2-methoxyethyl)-5-methyl-N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]- 2H-1,2,3-triazole-4-carboxamide : ‏مع البد ء باس ستخدام‎ C ‏مركب العنوان وفقا للطريقة‎ alas A) ‏ثم‎ ‏#طنسط‎ 3 and ethyl 2-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2H-1 ,2,3-triazole-4-carboxylate 'H NMR (400 MHz, CD;0D) § ppm 8.51 (br. s., 2H), 7.79 - 7.85 (m, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.48 (t, 2H), 4.34 - 4.43 (m, 1H), 4.23 - 4.30 (m, 1H), 4.04 - 4.12 (m, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.27 (s, 3H),2.87 - 2.95 (m, 1H), 2.74 - 2.82 (m, 1H), 2.41 (s, 3H),; MS (ESI) m/z 394 [M+H"].
YA¢O
- ١ع‎ ١79 ‏مثال رقم‎ 6-(oxetan-2-ylmethoxy)-N-[(3S)-5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] nicotinamide £80 ‏؟ وحمض‎ amine ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 51 مع البدء باستخدام‎ 'HRMR (400 MHz, 0150-00 ‏ة‎ ppm 8.57 - 8.62 (m, 3H), 8.43 (d, 1 H), 8.12 (dd, 1H), 7.79 - 7.83 (m, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.89 - 6.93 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 4.96 - 5.04 (m, 1H), 4.38 - 4.56 (m, 4H), 4.19 - 4.31 (m, 2H), 3.90 - 3.98 (m, 1H), 2.75 - 2.88 (m, 2H), 2.63 - 2.73 (m, 1H); MS (ESI) m/z 418 [M+H"]. ١66 ‏مثال رقم‎ 6-(23methoxyethoxy)-N-[(3S)-5-(2-methoxypyridin-4-y1)-3 ,4-dihydro-2H-chromen-3- yl] nicotinamide (0+ ‏وحمض‎ 9 amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البدء باستخدام‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 8.57 - 8.62 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.85 - 6.89 (m, 1H), 6.83 (dd, 1H))6.77 - 6.80 (m, 1H), 4.39 - 4.44 (m, 2H), 4.19 - 4.29 (m, 2H), 3.90 - 3.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H),3.63 - 3.67 (m, 2H), 3.28 (s, 3H),2.77 - 2.88 (m, 2H); MS (ESI) m/z 436 [M+H].
YE) ‏مثال رقم‎ 6-(2-methoxyethoxy)-N-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl]nicotinamide ‏معي‎
0+ ‏وحمض‎ ١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ BI ‏للطريقة‎ Wy ‏تم تخليق مركب العنوان‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.73 (s, 2H), 8.59 - 8.62 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.86 - 6.96 (m. 3H), 4.39 - 4.43 (m, 2H), 4.18 - 4.31 (m, 2H), 3.91 -3.98 (m, 1H), 3.62 - 3.67 (m, 2H), 3.28 (s, 3H),2.81 - 2.86 (m, 2H), 2.67 (s, 3H),;
MS RESID) m/z 421 [M+H"]. ١١ ‏مثال رقم‎ 6-(2-methoxyethoxy)-N-[(3S)-5-(3-methylpyridin-4-yl)-3.4-dihydro-2H-chromen-3-yl] nicotinamide 0+ ‏وحمض‎ ٠١ amine ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 351 مع البدء باستخدام‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.56 - 8.61 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.03 - 8.11 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.88 - 6.93 (m, 1H), 6.84 - 6.88 (m, 1H), 6.70 (td, 1 H), 4.38 - 4.43 (m, 2H), 4.20 - 4.31 (m, 2H), 3.81 -3.89 (m, 1H), 3.62 - 3.67 (m, 2H), 3.28 (s, 3H),2.52 - 2.64 (m, 1H), 2.34 - 2.48 (m, 1H), 2.03 (d, 3H); MS (ESI) m/z 420 [M+H'].
VEY ‏مثال رقم‎ Vo
N-[(35)-5-(6-fluoropyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-(2 -methoxyethoxy) nicotinamide ¢0 ‏وحمض‎ ١٠١ amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البدء باستخدام‎ ‏مع"‎
- ١597 - "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.57 - 8.62 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.02 (td, 1 H), 7.28 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.84 -6.89 (m, 2H), 4.38 - 4.43 (m, 2H), 4.18 - 4.29 (m, 2H), 3.90 - 3.98 (m, 1H), 3.61 - 3.67 (m, 2H), 3.28 (s, 3H),2.76 - 2.82 (m, 2H); MS (ESI) m/z 424 [M+H"].
Yee ‏رقم‎ Jha ©
N-[(2R)-8-(2-fluoropyridin-3-y1)-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-y1]-6-(2- methoxyethoxy)nicotinamide $04 ‏وحمض‎ YY amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1 مع البدء باستخدام‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.59 (d, 1H), 8.35 - 8.42 (m, 1H), 8.23 -8.28 (m, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.86 - 7.93 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.38 - 4.43 (m, 2H), 4.03 - 4.15 (m, 1H), 3.62 - 3.67 (m, 2H), 3.28 (s, 3H),2.92 - 3.02 (m, 2H), 2.59 (br. s., 2H), 2.02 - 2.10 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 1H); MS (ESI) m/z 422 [M+H].
Veo ‏مثال رقم‎
N-[(2R)-8-(2-fluoropyridin-3 -yD-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl] -6-(tetrahydro-2H- pyran-4-yloxy)nicotinamide £0 ‏وحمض‎ VY amine ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البدء باستخدام‎ ‏معي‎
- YEA - "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.57 - 8.60 (m, 1H), 8.34 - 8.41 (m, 1H), 8.25 - 8.29 (m, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.86 - 7.93 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 7.04 - 7.09 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.18 - 5.26 (m, 1H), 4.03 - 4.15 (m, 1H), 3.81 - 3.88 (m, 2H), 3.45 - 3.54 (m, 2H), 2.88 - 3.01 (m, 2H), 2.58 (br. s., 2H), 1.94- 2.09 (m, 3H)?1.69-1.81 (m, 1H), 1.56 - 1.68 (m, 2H); MS (ESI) m/z 448 [M+H"]. ١ ‏مثال رقم‎
N-[(2R)-8-pyridazin-4-yl-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-6-(tetrahydro-2H-pyran-3- yloxy)nicotinamide ¢ ¢ 4 ‏وحمض‎ Y ¢ amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1 83 مع البد & باستخدام‎ ‏1ر111‎ (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 9.18 - 9.25 (m, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 2H), 7.07 - 7.16 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.08 -5.15 (m, 1H), 4.14 - 4.24 (m, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.59 - 3.75 (m, 3H), 3.03 - 3.10 (m, 2H), 2.86 - 2.94 (m, 1H), 2.72 - 2.81 (m, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.03 - 2.12 (m, 1H), 1.79 - 1.96 (m, 3H), 1.56 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI) m/z 431 [M+H"].
VEY ‏مثال رقم‎ yo
N-[(2R)-8-(6-methylpyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl] -2-(tetrahydro-2H- pyran-3-yloxy)pyrimidine-5-carboxamide ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة © من الحلقة غير المتجانسة المكلورة المناظرة (المخلقة من‎ ttetrahydro-2H-pyran-3-ol 5 (B ‏للطريقة‎ dy 1 ‏وحمض‎ VY amine
YAto
- ١158 - 111 NMR (400 MHz, CD;0D) 8 ppm 8.91 (s, 2H), 8.31 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.16 - 7.27 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 5.07 - 5.16 (m, 1H), 4.12 - 4.24 (m, 1H). 3.91 (dd, 1H), 3.61 - 3.75 (m, 3H), 3.04 (dd, 2H), 2.88 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.06 - 2.24 (m, 2H), 1.79 - 2.00 (m, 3H), 1.53 - 1.69 (m, 1H); MS (ESI) m/z 445 [MAH].
VEA ‏مثال رقم‎ 1-butyl-N-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-2- 0x0-1,2-dihydropyridine-4-carboxamide «04 ‏وحمض‎ ١٠١ amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البد عِ باستخدام‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) & ppm 7.89 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.31 - 4.39 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.03 (s, 3H),3.95 - 4.08 (m, 3H), 2.88 - 2.99 (m, 1H), 2.73 - 2.84 (m, 1H), 1.64 - 1.77 (m, 2H), 1.26 - 1.42 (m, 2H), 0.96 (t, 3H); MS (ESI) m/z 452 [M+H"] ١64 ‏مثال رقم‎
N-[(88)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3 -yD)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl1]-2- (tetrahydrofuran-3-yloxy)pyrimidine-5-carboxamide ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة © من الحلقة غير المتجانسة المكلورة المناظرة (المخلقة من‎ : ‏و‎ (C ‏وفقا للطريقة‎ camine 15 and methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate tetrahydrofuran-3-ol;
YA¢o
_ ١ ‏وج‎ — ‏ترا‎ NMR (400 MHz, ‏رصميص‎ & ppm 8.91 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.21 (t. 1H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.56 - 5.69 (m, 1H), 4.35 - 4.45 (m, 1H), 4.26 - 4.35 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.85- 4.10 (m, 5 H), 2.90 - 3.04 (m, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.25 - 2.38 (m. 1H), 2.10 - 2.23 (m, 1H); MS (ESI) m/z 467 [M+H"].
You ‏مثال رقم‎ © 1-butyl-N-[(35)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-2-0xo0-1,2- dihydropyridine-4-carboxamide $09 ‏وحمض‎ ٠١ amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البدء باستخدام‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.57 (s, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.93 (d, 1H)) 6.87 (d, 1H), 6.75 - 6.82 (m, 1H), 6.60 (dd, 1H), 4.32 - 4.40 (m, 1H), 4.23 - 4.32 (m, 1H), 4.06 - 4.11 (m, 1H), 4.05 (s, 3H),3.99 (t, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.71 - 2.85 (m, 1H), 1.63 - 1.77 (m, 2H), 1.30 - 1.44 (m, 2H), 0.96 (t, 3H); MS (ESI) m/z 435 مثال رقم ‎١٠٠١١‏
N-[(35)-5-(6-fluoro-5-methylpyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-(tetrahydro- 2H-pfran-3-yloxy)nicotinamide £87 ‏وحمض‎ ١٠١ amine ‏مع البد ع باستخدام‎ Bl ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ ‏يرا‎ NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.55 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.76 - 6.86 (m, 2H), 5.03 - 5.16 (m, 1H), 4.33 - 4.42 (m, معي
_ \ > \ —_ 1H), 4.27 - 4.34 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.58 - 3.75 (m, 3H), 2.87 - 2.96 (m, 1H), 2.73 - 2.83 (m, 1H), 2.34 (s, 3H),2.02 - 2.12 (m, 1H), 1.79 - 1.97 (m, 2H), 1.52 - 1.68 (m, 1H); MS (ESI) m/z 464 [M+H"] vox ‏مثال رقم‎ 1-buftyl-N-[(3S)-5-(6-fluoro-5-methylpyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-2- 0x0-1,2-dihydropyridine-4-carboxamide (oq ‏وحمض‎ ١١ amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البد ع باستخدام‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.21 (4, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.78 - 6.86 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 4.31 - 4.39 (m, 1H), 4.23 - 4.31 (m, 1H), 4.02 - 4.08 (m, 1H), 3.99 (1, 2H), 2.85 - 2.96 (m, 1H), 2.70 - 2.82 (m, 1H), 2.34 (s,3H),1.64 - 1.75 (m, 2H), 1.30 - 1.42 (m, 2H), 0.96 (t, 3H); MS (ESI) m/z 436
Voy ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(6-fluoro-5-methylpyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-2-(tetrahydro- 2H-pyran-3-yloxy)pyrimidine-5-carboxamide ‏من الحلقة غير المتجانسة المكلورة المناظرة (المخلقة من‎ D ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ ٠ ¢tetrahydro-2H-pyran-3-ol 5 (B ‏وحمض ١؛ وفقا للطريقة‎ ١١ amine 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 8.91 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.72 - 7.83 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.09 - 5.18 (m, 1H), 4.36 - 4.44 (m, 1H), 4.28 - 4.34 ‏معي‎
_ \ > Y — (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.66 - 3.75 (m, H), 2.96 (dd, 1H), 2.72 - 2.82 (m, 1H), 2.34 (s, 3H),2.06 - 2.16 (m, 1H), 1.85 - 2.01 (m, 2H), 1.58 - 1.69 (m, 1H); MS (ESI) m/z 465 [M+H"].
Voi ‏مثال رقم‎
N-[@285)-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl] -6-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yloxy)nicotinamide oY ‏وحمض‎ Yo amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البد ع باستخدام‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.60 (s, 3H),8.37 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 5.18 - 5.28 (m, 1H), 4.00 - 4.12 (m, 1H), 3.95)(s, 3H),3.81 - 3.88 (m, 2H), 3.45 - 3.53 (m, 2H), 2.88 - 3.01 (m, 2H), 2.65 - 2.81 (m, 2H), 1.95 - 2.10 (m, 3H), 1.70 - 1.82 (m, 1H), 1.55 - 1.68 (m, 2H); MS (ESDm/z 461
Yoo ‏مثال رقم‎
N-[(35)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3 -yl}-6-(tetrahydro-2H- pyran-4-yloxy)nicotinamide $0V ‏وحمض‎ ٠١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ Bl ‏للطريقة‎ Wy ‏ثم تخليق مركب العنوان‎ 8 "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.73 (s, 2H), 8.59 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.88 - 6.95 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 5.18 - 5.28 (m, 1H), 4.17 - 4.30 (m, 2H), 3.91 - 3.98 (m, 1H), 3.81 - 3.88 (m, 2H), 3.45 - 3.53 (m, 2H), 2.79 - 2.86 (m, 2H), 2.67 (s, 3H),1.94 - 2.03 (m, 2H), 1.57 - 1.68 (m, 2H); MS (ESI) m/z 447 ‏م‎
— ‏سج‎ —
Vou ‏مثال رقم‎
N-[(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-y})-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-6-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yloxy)nicotinamide $0 7 ‏وحمض‎ v1 amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1 3 مع البد ع باستخدام‎ 111 RMR (400 MHz, DMSO0-d6) ppm 8.58 - 8.61 (m, 3H). 8.37 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 5.18 - 5.27 (m, 1H), 4.01 -4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H),3.81- 3.88 (m. 2H), 3.46 - 3.53 (m, 2H), 2.90 - 2.99 (m, 2H), 2.65-2.81 (m, 2H), 1.95-2.11 (m, 3H), 1.71 - 1.83 (m, 1H), 1.56- 1.67 (m, 2H); MS (ESI) m/z 461 [M+H"]. ١١١7 ‏مثال رقم‎ ٠
N-[(38)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3.4-dihydro-2H-chromen-3-yl]- 6-(tetrahydro-2H- pyran-3-yloxy)nicotinamide £47 ‏وحمض‎ ٠١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.65 (s, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (dd,
IH)) 9.24 (t, 1H), 6.87 - 6.94 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 5.02 - 5.08 (m, 1H), 4.18 -4.30 (m, 2H), 3.96 (s, 3H),3.90 - 3.95 (m, 1H), 3.80 - 3.86 (m, 1H), 3.58 - 3.66 (m, 1H), 3.48 - 3.57 (m, 2H), 2.81 - 2.87 (m, 2H), 1.98 - 2.06 (m, 1H), 1.69 - 1.84 (m, 2H), 1.48 - 1.59 (m, 1H); MS (ESI) m/z 463 [M+H].
YAto
—_ \ o $ —_ ١٠78 ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6- (tetrahydrofuran-3-yloxy)nicotinamide sv ‏وحمض‎ Yo amine ‏باستخدام‎ s ‏مع البد‎ B 1 ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 'H RMR (400 MHz, DMS0-d6) & ppm 8.65 (s, 2H), 8.61 (d, 1 H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.84 - 6.94 (m, 3H), 5.51 - 5.56 (m, 1H), 4.18 - 4.29 (m, 2H), 3.96 (s, 3H),3.88 - 3.95 (m, 2H), 3.80 - 3.87 (m, 1H), 3.70 - 3.78 (m, 2H), 2.84 (d, 2H),2.17 - 2.29 (m, 111), 1.93 - 2.03 (m, 1H); MS (ESI) m/z 449 [M+H']. مثال رقم ‎١٠94‏
N-[(2R)-8-(2-methylpyrimidin-5-y1)-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-6- (tetrahydrofuran-3-yloxy)nicotinamide تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎BI‏ مع البدء باستخدام ‎TV amine‏ وحمض 7؟؛ ‎ppm 8.69 (s, 2H), 8.61 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.21 -‏ ة ‎"HNMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 6.86 (dd, IH), 5.51 - 5.56 (m, 1H), 4.00 - 4.12 (m, 1H),‏ 7.30 ‎3.91'Qd, 1H), 3.80 - 3.87 (m, 1H), 3.71 - 3.79 (m, 2H), 2.92 - 3.00 (m, 2H), 2.70-2.76‏ ‎(m, 2H), 2.66 (s, 3H),2.51 -2.57(m, 1H), 2.18 - 2.29 (m, 1H), 2.03 - 2.11 (m, 1H), 1.94 -‏ ‎(m, 1H), 1.71 - 1.83 (m, 1H); MS (ESI) m/z 431 [M+H"].‏ 2.03
YAO
_ \ S20 —
Vie ‏مثال رقم‎
N-[(2ZR)-8-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-6-(tetrahydro- 2H-pyran-3-yloxy)nicotinamide ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البد ءِ باستخدام ‎١ amine‏ وحمض 01 'HRMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.69 (s, 2H), 8.56 - 8.60 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 3.99 - 4.11 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.58 - 3.66 (m, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 2H), 2.92 - 3.03 (m, 2H), 2.70 - 2.76 (m, 2H), 2.66 (s, 3H),2.51 - 2.57 (m, 1H), 1.95 - 2.11 (m, 2H), 1.68 - 1.83 (m, 3H), 1.48 - 1.59 (m, 1H); MS (ESI) m/z 445 [M+H"].
VY ‏مثال رقم‎ ٠
N-[(2R)-8-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl}-6- (tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)nicotinamide $88 ‏وحمض‎ VV amine ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البدء باستخدام‎ 1174 (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.67 - 8.72 (m, 2H), 8.58 - 8.61 (m, 1H), 8.40 (d, I), 8.10 (dd, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1 H), 4.20 -4.32 (m, 2H), 4.01 - 4.19 (m, 2H), 3.73 - 3.80 (m, 1H), 3.62 - 3.69 (m, 1H), 2.93 - 3.02 (m, 2H), 2.67 - 2.78 (m, 2H), 2.66 (s, 3H),2.03 - 2.11 (m, 1H), 1.92 - 2.02 (m, 1H), 1.71 - 1.92 (m, 3H), 1.58 - 1.69 (m, 1H); MS (ESI) m/z 445 [M+H"].
YAO
— \ o 4 — ١67 ‏مثال رقم‎
N-[(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1.2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-6-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinamide ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1 مع البدء باستخدام ‎١ amine‏ ؟ وحمض 4 ©؛ ‎'HRMR(400 MHz, DMSO0-d6) 8 ppm 8.59 - 8.63 (m, 3H), 8.41 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (dd, 2H), 4.13(q, 2H), 4.02 - 4.10‏ 7.28 - 7.20 ‎(m, 1H), 3.91 - 3.97 (m, 5 H), 2.92 - 2.99 (m, 2H), 2.65 - 2.81 (m, 2H), 2.03 -2.11 (m,‏ ‎1H), 1.70 - 1.83 (m, 1H); MS (APPVAPCI) m/z 503 [M+H'].‏ مثال رقم ‎VIF‏ ض ‎N-[(8S)-5-(2-methoxypyrimidin-5 -y1)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-[2-(2,2,2-‏ ‎trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinamide‏ ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎Bi‏ مع البد عِ باستخدام ‎١ amine‏ وحمض ‎cog‏ ‎ppm 8.65 (s, 2H), 8.61 - 8.62 (m, 1H), 8.43 (d, 1H),‏ ة ‎"HNMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.87 - 6.94 (m, 3H), 4.43 - 4.47 (m, 2H), 4.19 - 4.30 (m, 1H),‏ 8.11 ‎2H), 3.96 (s, 3H),3.91 - 3.95 (m, 3H), 2.81 - 2.87 (m, 2H), 2.51 -2.55 (m, 1H);‏ ,4.1318 ‎MS (APPI/APCI) m/z 503 [M+H'].‏ ‎YAgo‏
— ١ ‏لا‎ —
Y1¢ ‏مثال رقم‎ 6-(1,4-dioxan-2-ylmethoxy)-N-[(2R)-8-(2-fluoropyridin-3-y1)-1,2,3.4- tetrahydronaphthalen-2-yl]nicotinamide ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎Bl‏ مع البدء باستخدام ‎YY amine‏ وحمض 7 'HRMR (400 MHz, 1150-6 ppm 8.59 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.45 (1, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.19-4.32 (m, 2H), 4.09 (br. s., 1H), 3.69 - 3.91 (m, 3H), 3.54 - 3.69 (m, 2H), 3.43 -3.53 (m, 1H), 3.35 - 3.41 (m, 1H), 2.88 - 3.05 (m, 2H), 2.59 (br. s., 2H), 2.01 - 2.12 (m, 1H), 1.67 - 1.83 (m, 1H); MS (ESI) m/z 464 [M+H"]. ١٠١١ ‏مثال رقم‎ Ye 6-(1,4-dioxan-2-ylmethoxy)-N-[(3S)-5-(2-methoxypyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2H- chromen-3-yl]nicotinamide (EA ‏وحمض‎ 4 amine ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البدء باستخدام‎ 1113/1 (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.60 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H)) P22 (1, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.86 - 6.95 (m, 2H), 6.75 - 6.86 (m, 2H), 4.16 - 4.37 (m, 4H), 3.82 - 4.00 (m, 4H), 3.70 - 3.82 (m, 2H), 3.55 - 3.70 (m, 2H), 3.43 - 3.54 (m, 1H), 3.34 - 3.43 (m, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.73 - 2.90 (m, 2H); MS (ESI) m/z 478
YAgO
_— \ a A — yi ‏مثال رقم‎ 6-(1,4-dioxan-2-ylmethoxy)-N-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3 ,4-dihydro- 2H-chromen-3-yl]nicotinamide (EA ‏وحمض‎ ١١ amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البدء باستخدام‎ 'H 1111 (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.61 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.79 - 6.96 (m, 3H), 4.16 - 4.34 (m, 4H), 3.70 - 4.03 (m, 6H), 3.54 - 3.70 (m, 2H), 3.42 - 3.53 (m, 1H), 3.34 - 3.43 (m, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.75 - 2.89 (m, 2H); MS (ESI) m/z 496 [M+H"]. yy ‏مثال رقم‎
N°-[(2R)- 8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-N*-(3,3,3- trifluoropropyl)pyridine-2,5-dicarboxamide ‏؟؛‎ ١ ‏وحمض‎ ١ amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1 مع البدء باستخدام‎ 11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9.11 (t, 1H), 8.99 (dd, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.36 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.9316, 3H).3.53 - 3.58 (m, 2H), 2.90 - 3.05 (m, 2H), 2.70 - 2.85 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 2H), 2.05 -2.15 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H); MS (ESI) m/z 500
YA¢o
- ١8 — ‏مثال رقم محا‎ 6-(but-2-yn-1-yloxy)-N-[(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-y1)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-yl]nicotinamide
OF ‏وحمض‎ V1 amine ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البدء باستخدام‎ 'H RMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.62 (dd, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.20 -7.28 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H),4.95-5.0 (m, 2H), 4.02 - 4.15 (m, 1H), 3.95 (s, 3H),2.90 - 3.03 (m, 2H), 2.65 - 2.80 (m, 2H), 2.02 - 2.11 (m, 1H), 1.81 (t, 3H),1.72- 1.79 (m, 1H); MS (ESI) m/z 429 [M+H"]. ٠+8 ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-imidazo[1 ,2-a]pyridin-6-yl-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl1] -6-(tetrahydro-2H- pyran-4-yloxy)nicotinamide
OF ‏وحمض‎ ٠ amine ‏مع البدء باستخدام‎ BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, DMSO0-d6) 6 ppm 8.59 (dd, 1H), 8.55 - 8.56 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 2H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 6.91 (d, 2H),6.83 (dd,"141), 5.18 - 5.25 (m, 1H), 4.20 - 4.30 (m, 2H), 3.90 3.95 (m, 1H), 3.80 - 3.87 (m, 2H), 3.45 - 3.52 (m, 2H), 2.79 - 2.90 (m, 2H), 1.95 - 2.05 (m, 2H), 1.56 -1.65 (m, 2H);
MS (APPI/APCI) m/z 471 [M+H"]. ١7١ ‏مثال رقم‎ 17-4 /4-difluorocyclohexyl)-N°-[(3S)-5 ~(2-methoxypyrimidin-5-y1)-3,4-dihydro-2H- chromen-3-yl]pyridine-2,5-dicarboxamide ‏مي‎
- ١.0 ‏وحمض ؟؛‎ Yo amine ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البدء باستخدام‎ 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.98 (dd, 1H), 8.79 (m, 2H), 8.66 (s, 2H), 8.36 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.88 -6.95 (m, 2H), 4.25 - 4.35 (m, 2H), 3.95 - 4.05 (m, 5 H), 2.87 (d, 2H),1.70 - 2.10 (m, 8H); MS (ESI) m/z 524 [M+H'].
WY ‏مثال رقم‎ ©
N°-[(3S)-5 -(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-N*-(4,4,4- trifluorobutyl)pyridine-2,5-dicarboxamide ‏وحمض ؛ ؟؛‎ ٠١ amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 131 مع البدء باستخدام‎ '"H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 9.07 (t, 1 H), 8.98 (dd, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.35 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 4.25 - 4.34 (m, 2H), 3.95 - 4.02 (m, 4H), 3.33 - 3.39 (m, 2H), 2.87 (d, 2H),2.21 - 2.34 (m, 2H), 1.72 - 1.79 (m, 2H); MS (ESI) m/z 516 [M+H"]. ١١77 ‏مثال رقم‎
N-[(38)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-2-[2-(2,2,2- trifliGroethoxy)ethoxy]isonicotinamide
OA ‏وحمض‎ ٠١ amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البدء باستخدام‎ 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8.47 (s, 2H), 8.19 (d, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.96 - 7.01 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.62 - 4.70 (m, 1H), 4.47 . 4.52 (m, 2H), 4.21 - 4.31 (m, 2H), 4.06 (s, 3H),3.96 - 3.98 (m, 2H), 3.89 - 3.95 (m, 2H), 3.11%(dd, 1H), 2.70 (dd, 1 H); MS (ESI) m/z 505 [M+H]. ‏مي‎
—_ \ = ١ _
VY ‏مثال رقم‎
N*-methyl-N°-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3 4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-N2- (2,2,2-trifluoroethyl)pyridine-2,5-dicarboxamide
YY ‏؟ وحمض‎ ١ amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1 مع البدء باستخدام‎ 110118 (400 MHz, DMSO0-d6) ‏ة‎ ppm 8.90 - 9.04 (mn, 1H), 8.74 (s, 3H),8.25 -8.36 (dd, 1H), 7.64 - 7.80 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.85 - 6.99 (m, 2H), 4.60 (q, 1 H), 4.39 (q, 1 H), 4.22 - 4.34 (m, 2H), 3.94 - 4.05 (m, 1H), 2.98 - 3.17 (m, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.67 (s, 3H),; MS (APCI) m/z 486 [M+H'].
WE ‏مثال رقم‎
N’-[(38)-5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)-3 4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-N*-(3,3,3- trifluoropropyl)pyridine-2,5-dicarboxamide ¢ Ye ‏وحمض‎ Y Y amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1 3 مع البد [ باستخدام‎ 'H NMR (400 MHz, 1450-06 ‏ة‎ ppm 9.00 ) 1H), 8.86 (d, 1H),8.66 (m, 3H), 8.17 - 8.28 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.15 (1, 1H), 6.74 - 6.87 (m, 2H), 4.11 - 4.26 (m, 2H), 3.88 (t. 149, 3.37 - 3.50 (m, 2H), 2.83(q, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.44 - 2.52 (m, 2H), 1.20 (t, 3H):
MS (APCI) m/z 500 [M+H]. ‏مم‎
- ١+7 - ١75 ‏مثال رقم‎
N-{(35)-5-[6-(methylsulfonyl)pyridin-3-yl}-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl } -6-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinamide ‏لمناظر‎ chromane borate ‏مع البدء باستخدام مركب‎ BE ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ : ‏وفقا للطريقة 8) و‎ of ‏(المخلق من المركب الوسيط لمثال رقم 1-15 وحمض‎ © ¢5-bromo-2-(methylsulfonyl)pyridine '"H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ ppm 8.68 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 2H), 4.32-4.27 (m, 2H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.30 (s, 3H).3.14-3.08 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H); MS (APC) m/z 552 [M+H']. ١١76 ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(6-cyanopyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl1}-6-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinamide ‏المناظر‎ chromane borate ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ت[مع البدء باستخدام مركب‎ 5 : 5(B ‏(المخلق من المركب الوسيط لمثال رقم 1-15 وحمض 4 5؛ وفقا للطريقة‎ ¢5-bromopyridine-2-carbonitrile 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 8.79 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.16- 8.09 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.92-6.89 (m, 2H), 4.46-4.43 (m, 2H), 4.29- ‏مي‎
- AY - 4.20 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.99-3.91 (m, 3H), 2.87-2.76 (m, 2H); MS (APCI) m/z 499 [M+H']. ١١797 ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-[2-(2,2,2- trifl@oroethoxy)ethoxy]nicotinamide ‏وحمض 4 ©؛‎ YY amine ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1 مع البدء باستخدام‎ ‏يز‎ NMR (400 MHz, CDCI3) & ppm 8.53 (s, 2H), 8.46 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.63 - 4.71 (m, 1H), 4.49 - 4.54 (m, 2H), 4.27 (d, 2H),3.95 - 4.00 (m, 2H), 3.88 - 3.96 (m, 2H), 3.11 (dd, 1H)) 2.70 (dd. 1H), 2.25 - 2.34 (m, 1H), 1.16- 1.20 (m, 2H), 1.10- 1.16 (m, 2H); MS (APCD) m/z 515 [M+H"].
YA ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)ethoxy nicotinamide ‏وحمض 4 ©؛‎ YY amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1 مع البدء باستخدام‎ Yo "HNMR (400 Miz, DMSO-d6) 6 ppm 8.77 (s, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.06 - 8.16 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.86 - 6.99 (m, 3H), 4.38 - 4.51 (m, 2H), 4.18 - 4.34 (m, 2H), 4.13(q, 2H), 3.88 - 3.99 (m, 3H), 2.95(q, 2H), 2.79 - 2.90 (m, 2H), 1.32 (t, 3H); MS (APCI) m/z 503 [M+H]. ‏معي‎
- Vie - ١79 ‏رقم‎ Jie
N°-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] -112-)3,3,3- trifluoropropyl)pyridine-2,5-dicarboxamide ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎Bl‏ مع البدء باستخدام ‎١٠١ amine‏ وحمض ‎a‏ 'HRMR (400 MHz, DMSO0-d6) 6 ppm 9.12 (t, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.31 - 8.41 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.74 - 7.85 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.80 -6.97 (m, 2H), 4.21 - 4.35 (m, 2H), 3.90 - 4.04 (m, 4H), 3.50 - 3.62 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.54 - 2.66 (m, 2H); MS (APCI) m/z 519 [M+H'].
VAL ‏مثال رقم‎
N-[(BS)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl1}-6-[2-(2,2.2- trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinamide 08 ‏وحمض‎ VO amine ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 151 مع البدء باستخدام‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.62 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.05 - 8.19 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.72 - 7.85 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.81 - 6.95 (m, 3H), 4.36 -4.53 (mm, 2H), 4.18)24.34 (m, 2H), 4.13(q, 2H), 3.84 - 4.05 (m, 6H), 2.74 - 2.91 (m, 2H); MS (APCI) m/z 522 11411 ‏معي‎
_ \ = oo —
VAY ‏مثال رقم‎ 6-(cyclopentylsulfonyl)-N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-y1)-3,4-dihydro-2H- chromen-3-yl]nicotinamide تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎BI‏ مع البدء باستخدام ‎٠١ amine‏ وحمض 7؟؛ ‎'H MR (400 MHz, DMSO0-d6) 8 ppm 9.10 (dd, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.46‏ ‎(dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.31-4.25 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 3.96 (s, 3H),2.94-2.81 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.67-1.52 (m,‏ 4.11-3.98 ‎4H); MS (APCI) m/z 495 [M+H"].‏ مثال رقم ‎VAY‏
N-[(8S)-5-(6-methylpyrazin-2-y1)-3 ,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-6-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)ethoxy|nicotinamide ¢0¢ ‏وحمض‎ YA amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1 مع البدء باستخدام‎ "HNMR (400 Milz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.62 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.46-4.43 (m, 221(, 4.30-4.22 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 3H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.55 (s, 3H),;MS (APCI) m/z 489 [M+H']. مي
- ١15 -
VAY ‏مثال رقم‎
N°-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] -112-)3,3,3- trifluoropropyl)pyridine-2,5-dicarboxamide ‏؟؛‎ ٠ ‏وحمض‎ ١ ١ amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البدء باستخدام‎ 'HRMR (400 MHz, DMSO0-d6) ‏ة‎ ppm 9.12 (t, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.36 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.32-4.24 (m, 2H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.67 (s, 3H),2.64- 2.52 (m, 2H); MS (APCI) m/z 486 [M+H"]. ١84 ‏مثال رقم‎ 6-(2Yisopropoxyethoxy)-N-[(3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H- chromen-3-yl]nicotinamide £00 ‏وحمض‎ ٠١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎
IH NMR (400 MHz, 101150-06( 6 ppm 8.65 (s, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.93-6.87 (m, 3H), 4.39-4.36 (mm, 2H), 4.29-4.20 (m, 2H), 3.96- 3.91 én, 4H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 1.08 (d, 6H);
MS (APCI) m/z 465 [M+H].
YAto
- ١19 -
YAS ‏مثال رقم‎ 6-(2-isopropoxyethoxy)-N-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen- 3-yl]nicotinamide تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البدء باستخدام ‎YY amine‏ وحمض 00 'HRMR (400 MHz, DMSO0-d6) & ppm 8.73 (s, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H). 7.26 (t, 1H), 6.96-6.87 (m, 3H), 4.39-4.36 (m, 2H), 4.29-4.21 (m, 2H), 3.97- 3.92 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.67 (s, 3H),1.08 (d, 6H); MS (APCI) m/z 449 [M+H"].
YAY ‏مثال رقم‎ ‏قط‎ sisopropoxypropyl)-N>-[(3S)-5 -(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H- chromen-3-yl|pyridine-2,5-dicarboxamide ¢Y0 ‏وحمض‎ ١١ amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1 مع البدء باستخدام‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 8.96 (dd, 1H), 8.94 (t, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.34 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.32-4.25 (m, 221(, 4.01-3.97 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.39-3.32 (m, 2 H, partly overlapped with water peak), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.67 (s, 3H),1.77-1.71 (m, 2H), 1.09 (d, 6H); MS (APCI) m/z 490 [M+H"]. ‏معلا‎
= VIA -
VAY ‏مثال رقم‎ 117-63 -isopropoxypropyl)-N°- [(35)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H- chromen-3-yl|pyridine-2,5-dicarboxamide (YO ‏وحمض‎ ٠١ amine ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 351 مع البدء باستخدام‎ 'HRMR (400 MHz, DMSO0-d6) & ppm 8.97 (dd, 1H), 8.94 ) 1H), 8.79 (d, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.35 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.39-3.32 (m, 2 H, partly overlapped with water peak), 2.90-2.82 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.09 (d, 6H); MS (APCI) m/z 506 [M+H"].
VAA ‏رقم‎ Jl . ٠
N°-[(38)-5-(2-methylpyrimidin-5 -yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-N*-(4,4,4- trifluorobutyl)pyridine-2,5-dicarboxamide ‏وحمض 4 ؛‎ ٠١ amine ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31[ مع البدء باستخدام‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 9.08 (t, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.34 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 2 H, partly overlapped with water peak), 2.88- 2.86 (m, 2H), 2.67 (s, 3H),2.34-2.21 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H); MS (APCI) m/z 500 [M+H'].
YAfo
- ١١59 - مثال رقم ق ‎N-[(35)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-[2-(2.2.2-‏ ‎trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinamide‏ tof ‏وحمض‎ YY amine ‏باستخدام‎ c ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البد‎ "HNMR (400 MHz, 1150-8 ppm 8.73 (s, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.07 - 8.15 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.86 - 6.98 (m, 3H), 4.39 - 4.50 (m, 2H), 4.18 - 4.35 (m, 2H), 4.13(q, 2H), 3.89 - 4.02 (m, 3H), 2.79 - 2.91 (m, 2H), 2.67 (s, 3H),;MS (APCI) m/z 489 [M+H']. مثال رقم ‎٠8‏
N-[(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-y1)-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-2-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)ethoxyJisonicotinamide
OA ‏وحمض‎ ١ amine ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 151 مع البدء باستخدام‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.55 - 8.66 (m, 3H), 8.24 (d, 1H),7.29- 7.36 (dd, 1H), 7.19 - 7.29 (m, 3H), 7.06 - 7.13 (m, 1H), 4.38 - 4.48 (m, 2H), 4.00 - 4.20 (m, 3H), 3.881°4.00 (m, 5 H), 2.89 - 3.03 (m, 2H), 2.69 - 2.82 (m, 2H), 1.99 - 2.13 (m, 1H), 1.69 - 1.85 (m, 1H); MS (APCI) m/z 503 [M+H"]. مي
- ١. ١9١ ‏مثال رقم‎
N°-[(3S)-5 -(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] -N%-methyl-N%- (2,2,2-trifluoroethyl)pyridine-2,5-dicarboxamide ‘YY ‏وحمض‎ ٠١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ 1111/11 (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.93 - 9.02 (m, 1H), 8.71 - 8.81 ‏بص‎ 1H), 8.66 (s, 2H), 8.26- 8.36 (dd, 1H), 7.65 - 7.79 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.86 - 6.97 (m, 2H), 4.53 - 4.67 (m, 1H),4.39 (q, 1H), 4.22 - 4.34 (m, 2H), 3.91 - 4.04 (m, 4H), 2.98 - 3.16 (m, 3H), 2.82 - 2.94 (m, 2H); MS (APCI) m/z 502 [M+H"]. 7 ‏مثال رقم‎
N°-[{38)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-N>methyl-
N2-(2,2 ,2-trifluoroethyl)pyridine-2,5-dicarboxamide
YY ‏وحمض‎ 10 amine ‏مع البدء باستخدام‎ BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, DMS0-d6) ‏ة‎ ppm 8.93 - 9.02 (m, 1H), 8.71 - 8.82 (m, 1H), 8.25 - 8.37 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.61 - 7.86 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 6.82 - 6.98 (m, 2H), 4.53 - 4.69 @n, 1H),4.39 (q, 1 H), 4.20 - 4.34 (m, 2H), 3.98 (m, 4H), 2.95 - 3.18 (m, 3H), 2.86 (m, 2H); MS (APCI) m/z 519 [M+H"].
YAto
- ١7١ - ١١7 ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-[(2,2,2- trifluoroethoxy)methyl]nicotinamide تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1 مع البدء باستخدام ‎VO amine‏ وحمض ‎£0V‏ 'HRMR (400 MHz, DMSO0-d6) ‏ة‎ ppm 8.93 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.81 - 6.97 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.14 - 4.39 (m, 4H), 3.86 - 4.05 (m, 4H), 2.74 - 2.94 (m, 2H); MS (APCI) m/z 2 ١94 ‏مثال رقم‎
N-[(35)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-6-[(2,2,2- trifldoroethoxy)methyl nicotinamide ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎Bl‏ مع البدء باستخدام ‎٠١ amine‏ وحمض ‎¢0V‏ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.93 (d, 1H), 8.57 - 8.70 (m, 3H), 8.22 (dd, 1H). 7.51 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.85 - 6.98 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.15 - 4.37 (m, 4H), 3.89 - 4.02 (m, 4H), 2.86 (d, 2H); MS (APCI) m/z 475 [M+H]. 140 ‏مثال رقم‎ Yo
N-[(35)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-2-[(3,3,3- trifluoropropyl)amino]pyrimidine-5-carboxamide معي
- ١77 - 07 ‏وحمض‎ ٠١ amine ‏ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1 مع البدء باستخدام‎ 'HNMR (400 MHz, 0150-06 ‏ة‎ ppm 8.67 - 8.79 (m, 2H), 8.65 (s, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.24 (1, 1H), 6.84 - 6.96 (m, 2H), 4.12 - 4.34 (m, 2H), 3.85 - 4.02 (m. 4H), 3.54(q, 2H), 2.82 (d, 2H),2.51 - 2.61 (m, 2H); MS (APCI) m/z 475 [M+H"]. 147 ‏مثال رقم‎ ©
N°-[(3S)-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-y1]-N? -methyl-
N2-(2,2,2-trifluoroethyl)pyridine-2,5-dicarboxamide (YY ‏وحمض‎ YY amine ‏مع البدء باستخدام‎ Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.90 - 9.04 (m, 1 H), 8.77, 8.67 (s +s, 2 30 H), 8.72)+8.77 (m, 1 H), 8.31 (dd, 1 H), 7.76, 7.69 (d + d, 1 H), 7.18 - 7.31 (m, 1 H), 6.85 - 6.98 (m, 2 H), 4.60, 4.39 (q + q, 2 H), 4.17 - 4.34 (m, 2 H), 3.89 - 4.05 (m, 1 H), 3.13, 3.02(s+s,3 11(, 2.81 - 2.94, 1.74 - 1.87 (m + m, 3 H), 2.18 - 2.30 (m, 1 H), 1.01 - 1.14 (m, 3 H); MS (APCI) m/z 512 [M+H"] ٠ ‏مثال رقم‎
N°-[{3S)-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-y1)-3 ,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-N*(3,3,3- trifluoropropyl)pyridine-2,5-dicarboxamide ؛٠١ ‏وحمض‎ YY amine ‏مع البدء باستخدام‎ BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ ‏معلا‎
- ١77 - "HNMR (400 MHz, DMS0-d6) § ppm 9.12 (t, 1 H), 8.96 - 9.01 (m, 1 H), 8.75 -8.83 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.35 (dd, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 1 H), 6.86 - 6.99 10 (m, 2H), 4.21 -435(m,2 H),3.94-4.05(m,1H),3.55(q,2H),2.81-2.93 (m, 2H), 2.52 - 2.65 (m, 2 H), 2.20 - 2.30 (m, 1 H), 1.76 - 1.88 (m, 1 H), 1.00-1.13 (m, 3 H), 0.96 (t, 1
H); 515 (APCD) m/z 512 11111 ٠ ١148 ‏مثال رقم‎
N°-[(3S)-5-(2-cyc lopropylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-N? -methyl-
N2-(3,3,3-tri fluoropropyl)pyridine-2,5-dicarboxamide ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 81 مع البدء باستخدام ‎aang yy amine‏ ١؛‏ "HNMR (400 MHz, 1150-8 ppm 8.93 - 8.99 (m, 1 H), 8.70 - 8.75 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.24 - 8.32 (m, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 6.85 - 6.98 (m, 2 20
H), 4.21 - 4.35 (m, 2 H), 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 3.70 (t, 1 H), 3.49 - 3.57 (m, 1 H), 3.02 (s, 1 H), 2.82 - 2.96 (m, 4 H), 2.58 - 2.79 (m, 2 H), 2.20 - 2.29 (m, 1 H), 1.75 - 1.88 (m, 1
H), 1.00-1.13 (m, 3 H), 0.96 (1, 1 H); MS (APCI) m/z 526 [M+H"]. ١54 ‏مثال رقم‎ Ve
N-[(38)-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yi]-2-ox0-1-(3,3,3- trifluoropropyl)-1,2-dihydropyridine-4-carboxamide تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎BI‏ مع البدء باستخدام ‎YY amine‏ وحمض +1 ل
- ١46 - "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.76 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.54 - 8.61 (m, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 6.87 - 6.90 (m, 1 H), 6.80 -30 6.82 (m, 1 H), 6.48 - 6.54 (m, 1 H), 4.19 - 427 (m, 1 H), 4.10 - 4.16 (m, 2 H), 3.88 - 3.99 (m, 1 H), 2.87 - 2.94 (m, 1 H), 2.79 - 2.85 (m, 2 H), 2.63 - 2.78 (m, 2 H), 2.18 - 22%(m, 1 H), 1.77 - 1.86 (m, 1 H), 1.00-1.13 (m, 2 H), 0.96 (t, 1 H); MS (APCI) m/z 485 [M+H"]. ٠٠١ ‏مثال رقم‎
N-[(35)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl1}-2-[(3.,3,3- trifluoropropyl)amino]pyrimidine-5-carboxamide 070 ‏وحمض‎ 10 amine ‏تتم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 151 مع البدء باستخدام‎ ٠ 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.62 - 8.79 (m, 2 H), 8.27 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.93 ) 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.22 (t, 1 H), 6.80 - 6.93 (m, 2 H), 4.12 - 4.31 (m, 2 H), 3.98 (s,3 H), 3.89 (t, 1 H), 3.54 (q, 2 H), 2.75 - 2.85 (m, 2 H), 2.53 - 2.61 (m, 2 H); MS (APC) m/z 492 [M+H"].
Yo) ‏رقم‎ Jie Ve
N-[(35)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-2-[(3,3,3- trifluoropropyl)amino]pyrimidine-5-carboxamide تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البدء باستخدام ‎7١ amine‏ وحمض 07 معي
- ١١ه‎ — "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.58 - 8.80 (m, 4 H), 8.26 (d, 1 H), 7.94 (t, 1 H), 7.26 (t, 1 H), 6.85 - 6.99 (m, 2 H), 4.13 - 4.33 (m, 2 H), 3.92 (t, 1 H), 3.54 (q, 2 H), 2.82 (d, 2H), 2.67 (s, 3 H), 2.51 - 2.61 (m, 2 H); MS (APCI) m/z 459 [M+H"]. ٠١07 ‏مثال رقم‎
N-[BS)-5-(3,5-dimethylpyrazin-2-yl)-3.4-dihydro-2H-chromen-3-yl1}-6-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinamide تم تخليق مركب العنوان ‎Why‏ للطريقة ‎Bl‏ مع البدء باستخدام ‎Y4 amine‏ وحمض £08 "HNMR (400 MHz, CDCl3) 6 ppm 8.47 (d, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 7.26 (t, 1
H), 6.98 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 4.65-4.60 (m, 1 25 H), 4.5414.52 (m, 2 H), 4.31-4.20 (m, 2 H), 3.99-3.97 (m, 2 H), 3.96-3.90 (m, 2 H), 2.94- 2.89 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.55-2.49 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H); MS (APCI) m/z 503 ١١٠ ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl]-6-[(2,2,2- trifluoroethoxy)methyl]nicotinamide 0V ‏وحمض‎ 7١ amine ‏تتم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 81 مع البدء باستخدام‎ VO 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.87 (d, 1 H), 8.71 (s, 2 H), 8.20 (dd, 1 H), 7.59 (d, ‏ض‎ ‎1 H), 7.26 (t, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 689 (d, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 4.37 - 4.51 (m, 1 H), 4.33 (dd, 1 H), 4.00 - 4.20 (m, 3 H), 2.93 - 3.08 (m, 1 H), 2.83 (dd, 1 H), 2.74 (s, 3 H); MS (APCI) m/z 459 [M+H']. ‏معي‎
- ١759 - ٠١؛ ‏مثال رقم‎ 2-methoxy-N ,N-dimethyl-5-[(3S)-3-({[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)pyridin-3-yl] carbonyl}amino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]nicotinamide تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البدء باستخدام ‎١١ amine‏ وحمض ‎$0Y‏ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.60 (d, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.10 (dd, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 6.84 - 6.90 (m, 3 H), 5.20 - 5.26 (m, 1 H), 4.21 - 4.27 (m, 2 H), 3.90 - 3.96 (m, 4 H), 3.82 - 3.87 (m, 2 H), 3.46 - 3.52 (m, 2 H), 2.98 (s, 3
H), 2.80 - 2.85 (m, 5 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 1.58 - 1.67 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 533 [M+H'].
Y.0 ‏مثال رقم‎ Yo 5-[(3S)-3-{[(6-isopropoxypyridin-3-yl)carbonyljamino}-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl}- 2-methoxy-N-methylnicotinamide ¢1 ‏وحمض‎ VA amine ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 51 مع البدء باستخدام‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.60 (dd, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.27 - 8.33 (m, 2
H), 899 (d, 1 H), 8.06 (dd, 1 H), 7.22 (1, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1
H), 5.42 - 5.32 (m. 1 H), 4.20 - 4.28 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.92 - 3.97 (m, 1 H), 2.75 - 2.85 (m, 5 H), 1.29 (d, 6 H); MS (ESI) m/z 477 [M+H'] ‏مع‎
- \VV —-
Yeu ‏مثال رقم‎ 2-methoxy-N-methyl-5-[(3S)-3-({[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)pyridin-3- yl]carbonyl}amino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]nicotinamide ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 1 3 مع البد ع باستخدام ‎y (aang ١ A amine‏ $0 "HNMR (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 8.59 (m, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 8.27 - 8.33 (m, 2 H), 8.09 (1d, 2 H), 7.22 (t, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.82 - 6.86 (m, 2 H), 5.18 - 5.27 (m, 1 H), 4.20 - 4.28 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.91 - 3.97 (m, 1 H), 3.82 - 3.87 (m, 2 H) 3.40 -3.52 (m, 2 H), 2,75 - 2.85 (m, 5 H), 1.95 - 2.03 (m, 2 H), 1.57 - 1.66 (m, 2 H); MS (ESI) m/z519[M+H"].
Y ٠ 7 ‏مثال رقم‎ ١ ٠ 5-[(3S)-3-{[(6-isopropoxypyridin-3-yl)carbonyl]amino }-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]- 2-methoxy-N,N-dimethylnicotinamide ثم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة 31 مع البدء باستخدام ‎VV amine‏ وحمض “؛ ‎ppm 8.60 (dd, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8-07‏ ة 1150-06 ‎"HNMR (400 MHz,‏ ‎(dd, IPH), 7.66 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 6.83 - 6.90 (m, 2 H), 6.78 (dd, 1 H), 5.25 - 5.31 10‏ ‎(m, 1 H), 4.22 - 4.28 (m, 2 H), 3.91 - 3.96 (m, 4 H), 2.98 (s, 3 H), 2.80 -2.85 (m, 5 H),‏ ‎(d, 6 H); MS (ESI) m/z 491 [M+H'].‏ 1.29 ‎YAto‏
- YVYA - ٠١8 ‏مثال رقم‎ 2-methoxy-N,N-dimethyl-5-[(3S)-3-({[6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]carbonyl} amino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]nicotinamide تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎BI‏ مع البدء باستخدام ‎١١7 amine‏ وحمض ؛ ؛ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.64 (dd, 1 H), 8.53 (d, 1 h), 8.22 (d, 1 H), 8.19 (dd, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.83 - 6.90 (m, 2 H), 5.02 - 5.08 (m, 2 H), 422 - 428 (m, 2 H), 3.90 - 3.97 (m, 4 H), 2.98 (s, 3 H), 2.80 - 2.90 (m, 5 ‏ب‎ ‎MS (ESI) m/z 531 [M+H"]. ٠١٠1 ‏مثال رقم‎
N.Nidimethyl-5-{(35)-3-[({6-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethoxy]pyridin-3-yl } carbonyl) amino|-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl} pyrimidine-2-carboxamide تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة ‎BI‏ مع البدء باستخدام ‎YO amine‏ وحمض ‎€0f‏ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.94 (s, 2 H), 8.61 )4 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.12 (dd, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 6.98 (d, 2H), 6.90 (d, 1 H), 4.46-4.43 (m, 2 H), 4.31-4.20 (m, 2
H), 496-4.09 (m, 2 H), 3.98-3.91 (m, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.91-2.89 (m. 2 H), 2.85 (s, 3
H); MS (APPI/APCI) m/z 546 [M+H"]. ٠٠١ ‏مثال رقم‎
N-{(35)-5-[6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-6-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinamide 0% ‏وحمض‎ VV amine ‏مع البدء باستخدام‎ BI ‏للطريقة‎ Why ‏تتم تخليق مركب العنوان‎ ٠١ ‏معي‎
- ١78 - "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.60 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H), s 8.10 (dd, 1 H), 7.81 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 6.92-6.88 (m, 2 H), 6.84 (dd, 1 H), 5.47 (1, 1H), 4.60 (d, 2H), 4.45-4.43 (m, 2 H), 429-4.20 (m, 2 H), 4.16-4.09 (m, 2 H), 3.96-3.91 (m, 3 H), 2.87-2.75 (m, 2 H); MS (APPI/APCI) m/z 504 [M+H"]. 7١١ ‏مثال رقم‎ © 6-(3-fluoropropoxy)-N-{(3S)-5-[6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]-3,4-dihydro-2H- chromen-3-yl}nicotinamide $9 ‏وحمض‎ ١١ amine ‏مع البدء باستخدام‎ Bl ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ ١117/11/16 (400 MHz, 0150-06 & ppm 8.61 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.10 (dd,YI*H), 7.81 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 6.91-6.83 (m, 3 H), 5.47 (t, 1 H), is 4.64 (t, 1 H), 4.60 (d, 2H), 4.52 (t, 1 H), 4.38 (t, 2 H), 4.29-4.20 (m, 2 H), 3.96-3.91 (m, 1 H), 2.87-2.75 (m, 2 H), 2.16-2.04 (m, 2 H); MS (APPIAPCI) m/z 438 [M+H"].
YY ‏مثال رقم‎
N-{(35)-5-[6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-6-(2,2,2- trifldSroethoxy)nicotinamide 4 ‏وحمض‎ VT amine ‏مع البدء باستخدام‎ BI ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.64 (dd, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.19 (dd, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.23 ) 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 5.47 ) 1 H), 5.08-5.01 (m, 2 H), 4.61-4.60 (d, 2H), 4.30-4.20 (m, 2 H), 3.97- 3.92Y(m, 1 H), 2.88-2.75 (m, 2 H); MS (APPI/APCI) m/z 460 [M+H].
YAto
- VA. — yyy ‏مثال رقم‎
N-{(35)-5-[5-(hydroxymethyl)pyrazin-2-yl]-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl}-6-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinamide ‏(المخلق‎ bla chromane borate ‏مع البدء باستخدام‎ E ‏تم تخليق مركب العنوان وفقا للطريقة‎ : ‏وفقا للطريقة 8) و‎ of ‏من المركب الوسيط لمثال رقم 1-15 وحمض‎ © ‏(المشروح في المركب الوسيط لمثال رقم 1-79 )؛‎ (S-chloropyrazin-2-yl)methanol "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.76 (m, 1 H). 8.72 (d, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.12 (dd, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 5.65 (t, 1 H), 4.68 (d, 2H), 4.46-4.43 (m, 2 H), 4.30-4.22 (m, 2 H), 4.16-4.09 (m, 2 H), 3.98- 3.91 (m, 3 H), 3.05-2.92 (m, 2 H); MS (APPI/APCI) m/z 505 [M+H"]. ‏تخليق المركبات الوسيطة‎ ١-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ ’ 07 © (3S)-3-(Dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl trifluoromethanesulfonate ‏.أي ملي مول) إلى محلول يتم تبريده - م م من‎ « Je A. A) triethylamine ‏تمت إضافة‎ Yo ‏المشروح .في‎ dse de £0.Y aa V0.7) (3S)-3-(dibenzylamino)chroman-5-ol
YAto
- YAN = ‎(WO09914212A1‏ في ‎dichloromethane‏ لامائي ‎(Je You)‏ في جو من ‎onitrogen‏ . تمت ‎dil)‏ محلول من ‎«Jo 5.4( trifluoromethanesulfonic anhydride‏ 07.0 ملي مول) في ‎dichloromethane‏ لامائي ‎Ve)‏ مل) بالتنقيط إلى خليط التفاعل خلال ‎Yo‏ دقيقة. تم إيقاف التبريد؛ تم تقليب خليط التفاعل حتي وصل إلى درجة حرارة الوسط المحيطه وتم تبريده إلى صفر"م وتمت © إضافة ‎sodium bicarbonate‏ مائية ‏ مشبعة.تم استخلاصض الطبقة المائية باستخدام ‎dichloromethane‏ وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. بالتنقية باستخدام كروماتوجراف العمود + مع استخدام تدريج من ‎ethyl‏ ‎: ‏جم (797) من مركب العنوان‎ ٠٠٠١ ‏تم الحصول على‎ ¢ heptane ‏في‎ acetate 'H NMR (CDClL3) 6 7.36 - 7.44 (m, 4 H), 7.33 (t, 4 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.13 (t, 1
H), 5.82 (t, 2 H), 4.29 - 4.37 (m, 1 H), 4.02 (t, 1 H), 3.77 (5, 4 H), 3.20 - 3.31 (m, 1 H), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 2.86 - 2.97 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 478 [M+H']. ‏مثال المركب الوسيط رقم ‎V1‏ ‏) : 0 : ‎N‏ ‏= ‏ ‎N‏ ‎(3S)-N,N-Dibenzyl-5-pyridin-4-ylchroman-3-amine‏ ‎Ve‏ خليط من : معي
‎VAY -‏ = ‎(3S)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl trifluoromethanesulfonate‏ ‎7.١ can Vow)‏ ملي ‎pyridine-4-boronic acid «(Use‏ (4؛ ‎١‏ مجم؛ 5.7 ملي مول)؛ : ‎«Vana VOR ) 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium(Il) dichloride‏ ملي مول) ‎٠١" 4( potassium phosphate‏ جم؛ 1.7 ملي مول) في ‎(Je V0) dioxane‏ تم تشعيعه في فرن © ميكروويف عند ‎١50‏ “م لمدة ‎Yoo‏ ساعة. تم ترشيح الخليط خلال طبقة من ‎celite‏ وتركيزه تحت ‎٠ 0‏ ماع « : بالتنقر با ما أم كروماتوجراف العمود مع | ‎a‏ ام تدريج من ‎ethyl acetate‏ في ‎heptane‏ كمادة فصل تتابعي ‘ ثم الحصول على للا مجم ‎AY)‏ %( من مركب العنوان ‎MS (ESI) m/z 407 [M+H"]‏ مثال المركب الوسيط رقم 3-1؟ 0 ‎NH,‏ ‏© ‎SN‏ ‎Amihe 1: (3S)-5-Pyridin-4-ylchroman-3-amine‏ تمت إضافة ‎7٠١‏ بالاديوم على الفحم النباتي ‎YY)‏ مجم؛ ‎LY‏ بالوزن) ‎ammonium formate‏ ‎٠.٠ )‏ جم؛ .7" ملي مول) إلى محلول من : ‎٠.724 ana ٠ Y) (3S)-N,N-dibenzyl-5-pyridin-4-ylchroman-3-amine‏ ملي مول) في ‎methanol‏ لامائي. تم تسخين الخليط إلى الارتجاع في جو من ‎٠١ sad nitrogen‏ ساعة. معي
‎VAY -‏ - تم ترشيح الخليط خلال طبقة من ‎celite‏ وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المتبقي في ‎ethyl acetate‏ وغسله ب ‎ammonia‏ مائية ومحلول ملحي. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic‏ ‎sodium sulfate (358 phase‏ وتركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على 780 مجم ) ‎ZV‏ ) من مركب العنوان : ‎1H RMR (DMSO-d6) § 8.63 (d, 2H) 7.32 - 7.45 (m, 2 H) 7.18 1 H) 6.73 - 6.88 (m, 2‏ ‎H) 4.06 - 4.29 (m, 1 H) 3.69 - 3.88 (m, 1 H) 3.64 ) 0.5 H) 2.98 - 3.08 (m, 0.5 H) 2.58 -‏ ‎(m, 1 H) 2.36 - 2.47 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 227 [M+H'].‏ 2.81 مثال المركب الوسيط رقم 1-؛ ‎NH,‏ ‏= ‏0 ‎N‏ ‎(2R)-8-pyridin-4-yl-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-2-amine :Y amine ٠‏ خليط من ‎Lev. £8 (pas 0¢) pyridine-4-boronic acid‏ مول) : ‎dichloro[1,1°-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene]palladium(II)‏ ) 4 مجمء ‎ce YY‏ ملي مول)؛ ‎(2R)-8-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine‏ )© مجم ‎+.YY‏ ملي مول) ‎potassium carbonate s‏ مائية ‎Y) aqueous potassium carbonate‏ مولا ‎٠.٠1‏ مل ‎٠.١7‏ ‎Ne‏ ملي مول) في ‎(Je oA) dioxane‏ تم تشعيعه في فرن ميكروويف عند 80٠7م‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تم ترشيح الخليط خلال طبقة من ‎celite‏ وتركيزه تحت ضغط منخفض. بالتنقية باستخدام كروماتوجراف مم7
‎VAL -‏ - العمود؛ مع استخدام تدريج من ‎dichloromethane‏ في ‎methanol‏ يحتوي على ‎triethylamine ١‏ كمادة فصل تتابعي ‎celuent‏ تم الحصول على 48 مجم (7997) من مركب العنوان ‎(m, 2 H), 7.14 - 7.26 (m, 4 H), 6.93 - 7.05 (m, 1 H), 3.01‏ 8.67 - 8.57 6 (يل02) ‎"H NMR‏ ‎(m, 1 H), 2.82 - 3.02 (m, 2 H), 2.71 - 2.83 (m, 1 H), 2.37 - 2.70 (m, 2 H), 1.97 -‏ 3.18- ‎2.21%(m, 1 H); MS (ESI) m/z 225 [M+H"].‏ مثال المركب الوسيط رقم 5-1 ’ ‎N‏ ‏© ‏لاا ‎(3S)-N,N-dibenzyl-5-pyridin-3-ylchroman-3-amine‏ ‎£A) palladium-tetrakis(triphenylphosphine)‏ مجم؛ ‎vo + £Y‏ ملي مول) و : ‎(3S)'3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-y1 trifluoromethanesul fonate‏ ‎٠‏ مجمء ‎١.47‏ ملي مول) في ‎(Je £) dioxane‏ تمت إضافته إلى : ‎YTV) 3-(tri-N-butylstannyl)pyridine‏ مجم ‎١17‏ ملي مول) في جو من ‎argon‏ وخليط التفاعل الناتج تم تشعيعه فى فرن ميكروويف عند ‎١40-١7١‏ "م لمدة ‎٠.5‏ ساعة. تمت إضافة المزيد من ‎cane €A) palladium-tetrakis(triphenylphosphine)‏ 7؛ ‎٠٠‏ ملي مول) واستمر التشعيع عند ‎Vo‏ 140 "م ‎١ sad‏ ساعة. تمت إضافة ماء ‎(de Yr)‏ وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎ethyl acetate‏ ا
- ١م‎ - ثم تجفيف الأطوار العضوية فوق ‎sodium sulfate‏ تم تبخير المذيب في وسط مفرغ وتنقية المتبقي باستخدام كروماتوجراف العمود؛ مع استخدام تدريج من ‎ethyl acetate‏ في ‎heptanes‏ كمادة فصل تتابعي؛ تم الحصول على 77 مجم ‎(AVE)‏ من مركب العنوان :
MS (ES) m/z 407 [M+H"]. 1) ‏مثال المركب الوسيط‎ 5 0 2 ‏لاا‎ (3S)-5-pyridin-3-ylchroman-3-amine :¥ amine تمت إضافة ‎ammonium formate‏ (195 مجم؛ ؟ ملي مول) و١٠ ‎palladium‏ على الفحم النباتي ‎١ ¥) charcoal‏ مجم) إلى محلول من : ‎UY) (38)-N,N-dibenzyl-5-pyridin-3-ylchroman-3-amine | ٠‏ مجم ‎Ae ١٠9‏ مول) في ‎٠١( methanol‏ مل). تم تسخين خليط التفاعل إلى الإرتجاع لمدة 3.5 ساعة؛ تمت إضافة كميات ‏إضافية من ‎ammonium formate‏ )190 مجم؛ ¥ ملي مول) و١٠ ‎palladium‏ على الفحم ‏النباتي ‎VY) charcoal‏ مجم) وتم تسخين الخليط إلى الإرتجاع لمدة 7.5 ساعة أخرى. تم تبريد ‏الخليط إلى درجة حرارة الوسط المحيط» وترشيحه خلال طبقة من ‎celite‏ وتركيزه تحت ضغط ‎VO‏ منخفض. تم تقسيم ‎all‏ بين ‎ammonia‏ مائية ‎aqueous ammonia‏ ؟ مولار مشبعة ب ‎sodium‏ ‎aqueous phase ‏مل)؛ وتم استخلاص الطور المائي‎ ٠١( ethyl acetate 5 ‏مل)‎ ٠١( chloride ‏باستخدام ‎acetate‏ انرطاء. تم تجفيف الأطوار العضوية المندمجة ‎combined organic phases‏ فوق ‏معي
‎YAS -‏ - ‎sodium sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على ‎Yo‏ مجم (ناتج 5( من مركب العنوان : ‎'H NMR (CDCl) 6 8.54 - 8.64 (m, 2 H), 7.60 - 7.68 (m, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 1 H), 7.14‏ ‎H), 6.76 - 6.86 (m, 1 H), 4.14 - 4.30 (m, 1 H), 3.79 -‏ 1 بص 6.95 - 6.86 ‎(m, 1 H),‏ 7.24 - ‎3.8%®(m, 1 H), 3.24 - 3.35 (m, 1 H), 2.80 - 2.90 (m, 1 H), 2.38 - 2.48 (m, 1 H); MS (ES)‏ ‎m/z 227 [M+H'].‏ مثال المركب الوسيط رقم ‎VT‏ ‏ض ‎N‏ ‎ZN‏ ‏سس ‎(3S)-N,N-dibenzyl-5-pyridin-2-ylchroman-3-amine.‏ ‎٠‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 1-5 بحصيلة ناتج قدرها 0 مع البدء باستخدام : ‎(35)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl trifluoromethanesulfonate‏ و : ‎«2-(tri-N-butylstannyl)pyridine‏ ولكن تم تشعيعه في فرن ميكروويف عند ‎٠6١‏ “م لمدة إجمالية تبلغ ؟ ساعات. ‎MS {ES) m/z 407 ]11+11 [٠‏ مثال المركب الوسيط رقم ‎AT‏ ‏معي
- VAY - 0 208 > (3S)-5-pyridin-2-ylchroman-3-amine :¢ amine
AY ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 6-1 في‎ *(38)-N,N-dibenzyl-5-pyridin-2-ylchroman-3-amine ‏مع البدء باستخدام‎ 'H MR (CDCl;) 8 8.63 - 8.72 ) 1 H), 7.69 - 7.81 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.16 - 7.31 (m, 2H), 6.94 - 7.02 (m, 1 H), 6.88 - 6.94 (m, 1 H), 4.15 - 4.23 (m, 1 H), 3.80 - 3.90 (m, 1 H), 3.24 - 3.34 (m, 1 H), 2.96 - 3.09 (m, 1 H), 2.55 - 2.66 (m, 1 H): MS (ES) m/z 7 [M+H]. 1-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ ‏ا‎ ‎ْ . “>
N-N >» ٠.١ (2R)-N,N-Dibenzyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 7-1 بحصيلة‎ : ‏مع البدء باستخدام‎ oJ 5 ‏ناتج قدرها‎ 1-methyl-4-(4,4.5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole and (2R)-N,N- ‏معي‎
- YAA - dibenzyl-8-bromo-1,2.3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine: MS (EST) m/z 408 [M+H"]. ٠١-[ ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ ‏ض‎ | NH, > \
N-N >“ (2R)-8-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine :© amine 7/971 ‏في‎ FT) ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط‎ © , : ‏مع البدء باستخدام‎ (2R)-N,N-dibenzyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine 'HNMR (CD;0D) 6 7.70 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.08 -7.15 (m, 2 H), 6.97 - 7.06 (m, 1
H), 3.93 (s, 3 H), 2.99 - 3.10 (m, 2 H), 2.82 - 3.00 (m, 2 is H), 2.54 (dd, 1 H), 2.02 - 2.12 (m, } H), 1.51 - 1.70 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 228 [M+H"]. ١١-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ ‏ا‎ ‎ِ Ol
N-N
H
(2R)-N,N-Dibenzyl-8-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2- ‏معي‎
‎VAS -‏ - ‎amine‏ ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 1-4 في 3/58 مع البدء باستخدام : ‎3,5-dimethyl-4-(4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole and (2R)-‏ ‎N,Nedibenzyl-8-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine‏ ‏(المشروح في البراءة الدولية رقم 930007 أ١): ‎MS (ESI) m/z 422 [MH+H']‏ مثال المركب الوسيط رقم ‎١١-1‏ ‎NH,‏ ‎XX‏ ‏\ ‎N-N‏ ‎H‏ ‎amine‏ 1: ‎(2R)-8-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-2-amine Ve‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم [-؟ في ‎TAY‏ ‏مع البدء باستخدام . ‎(2R)-N,N-dibenzyl-8-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-2-‏ ‎amine‏ ‎1THNMR (CD;0D) § 7.05 - 7.18 (m, 2 H), 6.89 (dd, 1 H), 2.98 - 3.07 (m, 1 H), 2.81 -‏ معلا
- ya. - 2.97 (m, 2 H), 2.60 - 2.73 (m, 1 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 2.03 2.07 (m, 1 H), 2.03 (s, 6
H), 1.49 - 1.63 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 242 [M+H"]. مثال المركب الوسيط رقم ‎١7-1‏ : ِ NH, { >
N-O (2R)-8-(3,5-dimethylisoxazol-4-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine :V amine © 8 1-4 ‏المركبات المذكورة في العنوان تم تخليقها بالطريقة المشروحة في مثال المركب الوسيط رقم‎ : ‏بحصيلة ناتج تبلغ 7 ؛ مع البدء باستخدام‎ 3,5-dimethylisoxazole-4-boronic acid and (2R)-8-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen- 2-amine. "HNMR (CD;0D) 8 7.14 - 7.23 (m, 2 H), 6.90 - 6.99 (m, 1 H), 2.99 - 3.11 (m, 1 H), 2.90 - 2.98 (m, 2 H), 2.59 - 2.74 (m, 1 H), 2.15 - 2.26 (m, 4 H), 2.05 (s, 3 H), 2.00 - 2.09 (m, 1 H), 1.50 - 1.66 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 243 [M+H"]. مثال المركب الوسيط رقم 8-1 ‎١‏
CL, 8 0 (3S)\N,N-dibenzyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)chroman-3-amine ‏مم‎
‎١9١ -‏ - خليط من : ‎(3S)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl trifluoromethanesulfonate.‏ ‎V ont)‏ مجم؛ ‎7.١4‏ ملي مول)ء ‎V 040) bis(pinacolato)diboron‏ مجم؛ 1.748 ملي مول) : ‎2١١ ane VY A) 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium(Il) dichloride‏ ملي © مول) ‎cane AY °) potassium acetate‏ 1.47 ملي مول) في ‎(Ja 9 dioxane‏ تم تشعيعه في جو من ‎nitrogen‏ في فرن ميكروويف عند ‎٠9١0‏ "م لمدة ١ساعة.‏ تم ترشيح الخليط خلال طبقة من ‎celite‏ تم غسيلها بعد ذلك باستخدام ‎methanol‏ تم تركيز الترشيح تحت ضغط منخفض وتجزئة الخام بين ‎١ sodium hydroxides ethyl acetate‏ عياري. تم تجفيف المادة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. بالتنقية ‎٠‏ باستخدام كروماتوجراف العمود؛ مع استخدام تدريج من ‎ethyl acetate‏ في ‎heptane‏ تم الحصول على ‎١١87‏ مجم ‎(AT)‏ من مركب العنوان كزيت ‎ane‏ اللون : ‎NMR (400 MHz, 101150-06( 6 ppm 7.27 - 7.39 (m, 8 H), 7.21 (t, 2 H), 7.16 (d, 1 H),‏ 111 ‎(t, 1 H), 6.81 (d, 1is H), 4.26 (d, 1 H), 3.97 (t, 1 H), 3.74 (s, 4 H), 3.14 - 3.27 (m, 1‏ 7.03 ‎H), 2.99 - 3.09 (m, 2 H), 1.30 (d, 12 H); MS (ESI) m/z 456, 457 [M+H'].‏ ‎No‏ مثال المركب الوسيط رقم ‎١٠-1‏ ‏0 ‎B. o‏ 0 ‎By‏ ض ‎(3S)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)chroman-3-amine.‏ ‏معي
‎١87 - |‏ - تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 1-؟ بحصيلة ناتج قدرها 11 ؛ مع البدء باستخدام : ‎(35)-N.N-dibenzyl-5-(4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)chroman-3-amine.‏ ‏باستخدام 497 7 بالوزن من ‎palladium 7٠١‏ على الفحم النباتي ‎charcoal‏ تم تسخين خليط التفاعل 0 إلى 80 "م لمدة ‎٠.٠‏ ساعة؛ ‎"HNMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 7.19 (dd, 1 H), 7.04 ) 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 4.00‏ ‎(m, 1 H), 3.50 - 3.59 (m, 1 H), 3.14 - 3.23 (m, 1 H), 2.98 - 3.12 (m, 1 H), 2.52 -‏ 4.06 - ‎(m, 1 H), 1.29 (s, 12 H), 1.06 (s, 2 H); MS (APPI/APCI) m/z 276 [M-+H].‏ 2.60 مثال المركب الوسيط رقم ‎١6-1‏ ‎Ho Bon “3‏ ‎Yo‏ ‎[(7R)-7-(dibenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]boronic acid.‏ إلى محلول من ‎(2R)-N,N-dibenzyl-8-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine‏ : ‎cana ٠٠٠١(‏ 7.476 ملي مول) في ‎tetrahydrofuran‏ جاف ‎(de ٠١(‏ في جو من 0100860 تمت إضافة ‎n-butyllithium‏ ( 1 مولارء ‎٠.١‏ ملء 7.191 ملي ‎(Use‏ خلال © دقائق ‎OY die‏ ‎Ye‏ تم تقليب خليط التفاعل عند صفر م لمدة ‎٠١‏ دقيقة قبل إضافة ‎triethyl borate‏ (0 2 مل ‎Y.40‏ ‏ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة © دقائق أخرى عند صفرم ‎malay‏ له بالوصول إلى درجة
‎VAY -‏ - حرارة الوسط المحيط وتم تقليبه لمدة ‎١‏ ساعة أخرى. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم مشبعة (مائية) ‎saturated ammonium chloride (aq)‏ وتم فصل راسب أبيض بالترشيح. تم استخلاص الرشيح باستخدام ‎cethyl acetate‏ تم تجفيف المادة العضوية فوق ‎magnsesium sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط مَنْحْة منخفض الحصو ‎Jd‏ على ‎TY‏ مجم ) ‎lv‏ %( من مركب العنوان في صورة مادة 2 صلبة : ‎'H NMR (400 MHz, CDCl;) ‏ة‎ ppm 8.31 (d, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 4 H), 7.28 - 7.37 (m, 2
H), 7.02 -7.26 (m, 6 H), 3.65 - 3.92 (m, 4 H), 3.34 - 3.45 (m, 1 H), 2.70 - 3.19 (m, 4 H), 2.16 (br. s., 20 1 H), 1.66 - 1.79 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 371, 372 [M+H']. ‏مثال المركب الوسيط رقم ‎WT‏ ‎8 ‏ج- و ‎As 1‏ ‎(2R)-N,N-dibenzyl-8-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydronaphthalen-2-amine.‏ ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم ‎VET‏ بحصيلة ‎: ‏مع البدء باستخدام‎ + / o1 ‏ناتج تبلغ‎ 211 N-dibenzyl-8-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine and bis(pinacolato) diboron.
YA¢o
- ١96 - ‏مولار كقاعدة و2001م18000 كمذيب. خليط التفاعل تم تشعيعه‎ Y potassium carbonate ‏باستخدام‎ ‏دقيقة؛‎ Ye Baal ‏"م‎ ٠١ ‏فرن ميكروويف عند‎ J irradiated
MS (APPI/APCI) m/z 454, 455 ]11411 [٠
VAST ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ ’
N
‏ل‎ 0
SNF 0 (3S)-N,N-dibenzyl-5-(2-fluoropyridin-4-yl)chroman-3-amine
LUA ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 7-1 في‎ : ‏و‎ 2-fluoro-4-pyridinylboronic acid ‏مع البدء باستخدام‎ ‏التفاعل‎ (3S)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl trifluoromethanesulfonate. ‏ساعات؛‎ ١ ‏"م لمدة‎ ١5١ ‏في فرن ميكروويف عند‎ irradiated ‏تم تشعيعه‎ ٠ 'H NMR (400 MHz, DMS0-d6) § ppm 8.30 (d, 1 H), 7.33 -7.37 (m, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 8 H), 7.15 - 7.22 (m, 4 H), 6.79 - 6.87 (m, 2 H), 4.32 - 4.38 (m, 1 H), 4.04 - 4.10 (m, 1 H), 3.61 -3.74 (m, 4 H), 2.93 - 3.10 (m, 2 H), 2.42 - 2.48 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 425 [M+H]. ١9-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ Vo
YAto
— 4 oo — 0
NH, = <A (3S)-5-(2-fluoropyridin-4-yl)chroman-3-amine :A amine ‏بحصيلة‎ YT ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم‎ : ‏؛ مع البدء باستخدام‎ Lv 9 ‏ناتج تبلغ‎ : ‏مكافئ من‎ ؟٠مادختساب‎ (3S)-N,N-dibenzyl-5-(2-fluoropyridin-4-yl)chroman-3-amine ~~ © tcharcoal ‏على الفحم النباتي‎ palladium + ‏بالوزن من‎ ZY + ‏و‎ ammonium formate 'H NMR (400 MHz, DMSO0-d6) 6 ppm 8.30 (d, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.13 - 7.23 (m, 2 H), 6.82 - 6.89 (m, 2 H), 4.06 - 4.14 (m, 1 H), 3.59 - 3.68 (m, 1 H), 2.97 - 3.09 (m, 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 1 H), 2.36 - 2.48 (m, 1 ‏,للا‎ 1.72 (br. s., 2 H); MS (ESI) m/z 245 [M+H'].
Yom ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ ّ ‏ض‎ ‎N ‎JL, 0 0!
N 0 (3S)-N,N-dibenzyl-5-(2-methoxypyridin-4-yl)chroman-3-amine.
YA¢o
- ١87 - ‏في‎ YT ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم‎ : ‏و‎ 2-methoxypyridine-4-boronic acid ‏م » مع البد ء باستخدام‎ (3S)-3-(dibenzylamino)-3.4-dihydro-2H-chromen-5-yl trifluoromethanesulfonate ‏يرا‎ NMR (400 MHz, DMSO0-d6) 5 ppm 8.22 (d, 1 H), 7.23 - 7.34 (m, 8 H), 7.09 - 7.23 (m, 9 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.80 (dd, 1 H), 6.70 -6.78 (m, 2 H), 4.31 - 4.37 (m, 1 H), 4.03 - 4.10(m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.62-3.73 (m, 4 H), 2.90 - 3.07 (m, 2 H), 2.43 - 2.49 (m, 1
H):; MS (ESI) m/z 437 [M+H"]. 11-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ 0
NH, = 0 ‏ل‎ 0 (3S)-5-(2-methoxypyridin-4-yl)chroman-3-amine : 5 amine | ٠ ‏بحصيلة‎ YT ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم‎ : ‏؛ مع البدء باستخدام‎ LY ٠ ‏ناتج قدرها‎ ‏مكافئ_ من‎ ٠١ ‏باستخدام‎ ¢(3S)-N,N-dibenzyl-5-(2-methoxypyridin-4-yl)chroman-3-amine (charcoal ‏على الفحم النباتي‎ palladium 7٠١ ‏بالوزن من‎ 727١و‎ ammonium formate 'H 11191 (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.21 (dd, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.81
YALo
- Vay - - 6.84 (m, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.73 - 6.76 (m, 1 H), 4.07 - 4.12 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.64 (dd, 1 H), 2.99 - 3.09 (m, 1 H), 2.60 - 2.69 (m, 1 H), 2.41 (dd, 1 H); MS (ESI) m/z 257 [M+H']
TXT ‏مثال المركب الوسيط رقم‎
N
2 0
N 8 ‏تخليق مركب العنوان‎ a3 (35)-N,N-dibenzyl-5-(3-methylpyridin-4-yl)chroman-3-amine 3 مادختساب ‏مع البدء‎ VT ‏في‎ YT ‏بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم‎ : ‏و‎ methylpyridine-4-boronic acid (3S)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl trifluoromethanesulfonate. ‏يز‎ NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 8.54 (d, 1 H), 8.46 (dd, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 8
H), 7.05 - 7.24 (m, 4 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 6.59 - 6.64 (m, 1 H), 4.26 - 4.34 (m, 1 H), 4.04 - 4.13 (m, 1 H), 3.55 - 3.68 (m, 4 H), 2.93 - 3.07 (m, 1 H), 2.34 - 2.43 (m, 1 H), 2.08 - 2.22 (m, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 421 [M+H"]. 1-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎
YAgo
- ١م‎ 0
NH, 27 0 (3S)-5-(3-methylpyridin-4-yl)chroman-3-amine : ٠١ amine ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 3-1 في‎ ‏باستخدام‎ (3S)-N,N-dibenzyl-5-(3-methylpyridin-4-yl)chroman-3-amine ‏مع البدء باستخدام‎ ‏على الفحم النباتي‎ palladium/ ٠١ ‏بالوزن من‎ 77٠١و‎ ammonium formate ‏مكافئ من‎ Yo © ¢charcoal 'H NMR (400 MIz, DMSO-d6) & ppm 8.52 (d, 1 I), 8.44 (d, 1 H), 7.05 - 7.20 (m, 2 H), 6.82 (d, 1 H), 6.58 - 6.67 (m, 1 H), 4.02 - 4.12 (m, 1 H), 3.49 - 3.64 (m, 1 H), 2.95 - 3.09 (m, 1 H), 2.21 -2.46 (m, 1 H), 2.02 (d, 3 H), 1.89 - 2.17 (m, 1 H), 1.61 (br. s., 2 H); MS (EST) m/z 241 ‏مثال المركب الوسيط رقم 4-1 ؟‎ ’
N
© <١ 0 (35)-N,N-dibenzyl-5-(6-methoxypyridin-3-yl)chroman-3-amine ‏مل‎
‎١8 -‏ - تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 7-1 بحصيلة ناتج تبلغ ‎JAE‏ مع البدء باستخدام : ‎١ Y) 2-methoxy-5-pyridineboronic acid‏ مكافئ) و: ‎(35)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl trifluoromethanesulfonate;‏ ‎MS PES) m/z 437 [M+H'].‏ مثال المركب الوسيط رقم 15-1 0 ‎NH,‏ ‏© ‎N‏ + 0_ ‎(3S)-5-(6-methoxypyridin-3-yl)chroman-3-amine : 1) amine‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 1-؟ بحصيلة ‎٠‏ ناتج تبلغ 4م مع البدء باستخدام : ‎(3S)-N,N-dibenzyl-5-(6-methoxypyridin-3-yl)chroman-3-amine‏ باستخدام ‎٠١‏ مكافئ من ‎ammonium formate‏ و١7‏ بالوزن من ‎palladium 7٠١‏ على الفحم النباتي ‎charcoal‏ : ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) ppm 8.05 )4 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 6.85 (d,‏ معي
— .وو - 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 4.14 - 4.20 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.78 (dd, 1 H), 3.12-3.20 (m, 1 H), 2.78 - 2.86 (m, 1 H), 2.47 (dd. 1 H); MS (ESI) m/z 257 [M+H"]. مثال المركب الوسيط رقم 71-1 7: : ل ‎N‏ ‏© ‏لا ‎x‏ ‎F‏ ‎(3SRN,N-dibenzyl-5-(6-fluoropyridin-3-yl)chroman-3-amine.‏ ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرجها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم ‎YT‏ بحصيلة ناتج تبلغ 16" مع البدء باستخدام : 2-fluoro-5-pyridylboronic acid and (3S)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5- yl trifluoromethanesulfonate. "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.22 (d, 1 H), 7.95 - 8.03 (m, 1 H), 7.23 - 7.34 (m, 9 H), 7.11 - 7.23 (m, 3 H), 6.75 -6.84 (m, 2 H), 4.30 - 4.38 (m, 1 H), 4.04 (t, 1 H), 3.61 -3.73 (m, 4 H), 2.92 - 3.07 (m, 2 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H);
MS (ESI) m/z 425 [M+H"]. مثال المركب الوسيط رقم ‎YV=T‏ معلا
- ١١ - 0
NH, ” x ‏لاا‎ ‎(3S)-5-(6-fluoropyridin-3-yl)chroman-3-amine :1Y amine ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 3-1 بحصيلة‎ : ‏مع البدء باستخدام‎ Ja ‏ناتج تبلغ‎ : ‏مكافئ من‎ ٠١ ‏باستخدام‎ (3S)-N,N-dibenzyl-5-(6-fluoropyridin-3-yl)chroman-3-amine © . charcoal ‏على الفحم النباتي‎ palladium 7٠١ ‏بالوزن من‎ ZY + 5 ammonium formate 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.21 (d, 1H), 7.91 - 8.05 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.18 (1, 1H), 6.75 - 6.87 (m, 2H), 4.06 - 4.15 (m, 1H), 3.64 (t, 1H), 2.95 - 3.10 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.33 - 2.44 (m, 1H); MS (ESI) m/z 245 [M+H"]. 18-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ ٠ ’
N
7 x oN
HO
{5-[(3S)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl|pyridin-2-yl } methanol ‏معي‎
-_ " ٠ Y — : ‏ملي مول)‎ ٠٠٠١5 can +. Y 0) (5-bromopyridin-2-yl)methanol ‏من‎ Jada (3S)-N,N-dibenzyl-5-(4,4.5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)chroman-3-amine. : ‏ومعقد‎ (Use ‏ملي‎ ٠.١5 cde 4.4 disopropanol ‏مولار في‎ +.) 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(ii)dichloride dichloromethane complex ‏ملي مول) تم‎ Y.YA ‏ملء‎ 1.7£) 2 M potassium carbonate 5 «(se ‏ملي‎ ١05 ‏جم؛‎ ...45( 8 ‏دقيقة.‎ 7١ ‏مم لمدة‎ ١٠١ ‏عند‎ microwave synthesizer ‏بالمبكروويف‎ Gla ‏في‎ irradiated ‏تشعيعه‎ ‏وتركيزه تحت ضغط منخفض.‎ celite ‏تم ترشيح المحلول خلال طبقة من‎ ‏في‎ ethyl acetate ‏تمت تنقية المتبقي باستخدام كروماتوجراف العمود مع استخدام تدريج من‎ insoluble ‏المادة غير الذائبة‎ Ally) ‏وتمت‎ chloroform crude ‏تمت إذابة المادة الخام‎ heptane .material | ٠ (YT) ‏جم‎ 0.73٠١ ‏تم تبخير المذيب في وسط مفرغ مما أدى إلى الحصول على؛‎ ‏يرا‎ NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 8.46 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 8H), 7.06 - 7.22 (m, 3H), 6.69 - 6.83 (m, 2H), 5.51 (t, 1H), 4.64 (d, 2H),4.28 - 4.39 (m, 1H), 3.99 - 4.10 (m, 1H), 3.59 - 3.74 (m, 4H), 2.86 - 3.11 (m, 1H), 2.39 - 2.49 (m, 19); MS (APPI/APCI) m/z 437 [M+H]. 31-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎
YA¢o
- وا -— 0 ‎NH,‏ ‏27 ‏لاا > {5-[(3S)-3-amino-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]pyridin-2-yl} methanol : ١١ amine ‏بحصيلة‎ YT ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم‎ : ‏ناتج تبلغ 7 7 ؛ مع البد ءِِ باستخدام‎ {5-[83S)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]pyridin-2-yl} methanol. ‏على الفحم‎ palladium 7٠ ‏و7797 بالوزن من‎ ammonium formate ‏مكافئ من‎ ١١ ‏باستخدام‎ ‎¢charcoal ‏النباتي‎ ‎'H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 8.39 - 8.45 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.53(d, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 5.48 (t, 1H), 4.61 (d, 2H),4.06 - 4.13 (m, 1H), 3.56 - 3.66'(m, 1H), 2.97 - 3.07 (m, 1H), 2.56 - 2.66 (m, 1H), 2.36 - 2.45 (m, 1H); MS (ESI) m/z 257 [M+H'].
Foo) ‏مثال المركب الوسيط‎ ’
N
A 0 x ‏لاا‎ ‎(3S)-N,N-dibenzyl-5-(2-methoxypyridin-3-yl)chroman-3-amine ‏مي‎
-Y.$ —
تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم ‎TAT YT‏
: ‏مع البدء باستخدام‎ 2-methoxypyridine-3-boronic acid and (3S)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H- chromen-5-yl trifluoromethanesulfonate.
© خليط التفاعل تم تشعيعه في فرن ميكروويف ‎microwave‏ عند ‎١٠5٠١‏ "م لمدة ‎١‏ ساعة. ‎"HNMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 7.52 (dd, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 9H), 7.16 - 7.24‏ ‎(m, 2H), 7.04 - 7.14 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.25 - 4.35 (m, 1H), 4.05 (4,‏ ‎1H), 3.80 (s, 3H),3.55 - 3.70 (m, 4H), 2.93 - 3.04 (m, 1H), 2.55 - 2.84 (m, 1H), 2.27 -‏ ‎(m, 1H); MS (ESI) m/z 437 [M+H"].‏ 2.38 ‎٠‏ مثال المركب الوسيط رقم ‎3١-1‏ ‏0 ‎NH,‏ ‏0 ْ 2 لا ‎(35)-5-(2-methoxypyridin-3-yl)chroman-3-amine :١٠ 4 amine‏
تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 3-1 في 798
مع البدء با ‎A‏ ستخدام : ‎(3S)-N,N-dibenzyl-5-(2-methoxypyridin-3-yl)chroman-3-amine | ٠‏ باستخدام ‎٠١‏ مكافئ من :
م
—Y.0 —- ¢charcoal ‏على الفحم النباتي‎ palladium 7٠١ ‏بالوزن من‎ ZY + ‏و‎ ammonium formate ‏يرا‎ NMR (400 MHz, 1150-00 ‏ة‎ ppm 8.21 (d, 1 H), 7.91 - 8.05 (m, 1 H), 7.27 (dd, 1
H), 7.18 (t, 1 H), 6.75 - 6.87 (m, 2 H), 4.06 - 4.15 (m, 1 H), 3.64 (t, 1 H), 2.95 - 3.10 (m, 1 H), 2.62 (dd, 1 H), 2.33 - 2.44 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 245 [M+H"]. 37-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ © ’
N
2 0
F x ‏لا‎ ‎0 ‎(3S)-N,N-dibenzyl-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)chroman-3-amine. ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 7-1 بحصيلة‎ : ‏مع البدء باستخدام‎ oY) ‏ناتج تبلغ‎ 5-fldoro-6-methoxypyridin-3-ylboronic acid (1.7 equiv) and (3S)-3-(dibenzylamino)- 3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl trifluoromethanesulfonate. . ) ‏مكافئ‎ ١( 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 7.96 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.23 - 7.37 (m, 8H), 7.06 £7.22 (m, 3H), 6.78 (dd« 2H), 4.34 (d, 1H), 3.92 - 4.08 (m, 4H), 3.60 - 3.79 (m,
YA¢o
— ‏الا‎ = 4H), 3.18 - 3.30 (m, 1H), 2.89 - 3.10 (m, 2H); MS (ESI) m/z 455 [M+H"].
TY ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ 0
NH, © ‏ح‎ x ‏لا‎ ‎_0 ‎(35)-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)chroman-3-amine :)© amine
TYE ‏في‎ 3-١ ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم‎ © : ‏مع البدء باستخدام‎
AR ‏باستخدام‎ (3S)-N,N-dibenzyl-5-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)chroman-3-amine :charcoal ‏على الفحم النباتي‎ palladium 7٠١ ‏بالوزن من‎ 'H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ ppm 7.89 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.19 ) 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 4.19 (ddd, 1 H), 4.08 (s, 3H),3.84 (ddd, 1 H), 3.27 - 3.36 (m, 1H), 2.87 (ddd, 1 H), 2.44 (dd, 1 H); MS (ESI) m/z 275 [M+H]. +3 4-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ ’
N
81 ‏لا‎ ‎F ‎(3S)-N,N-dibenzyl-5-(6-fluoro-5-methylpyridin-3-yl)chroman-3-amine ‎YAgo
.ا ل تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 7-1 في ‎IV‏ ‏مع البدء باستخدام . ‎٠١١( 6-fluoro-5-methylpyridin-3-ylboronic acid‏ مكافئ) و: ‎(35)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl trifluoromethanesulfonate.‏ ‎'H MMR (400 MHz, 08 ppm 7.98 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 8H), 7.17‏ ‎(m, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.32 - 4.42 (im, 1H), 4.03 ) 1H),‏ 7.26 - ‎(m, 4H), 3.11 - 3.25 (m, 1H), 2.73 - 2.85 (m, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.36 (s,‏ 3.76 - 3.65 ‎3H),; MS (ESI) m/z 439 [M+H"]‏ مثال المركب الوسيط رقم 35-1 0 ‎NH,‏ ‏)7 ‎N‏ <> ‎F ١‏ ‎(38)-5-(6-fluoro-5-methylpyridin-3-yl)chroman-3-amine : ١١ amine‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 7-1 بحصيلة ناتج تبلغ 7 مع البدء باستخدام : ‎(3S)-N,N-dibenzyl-5-(6-fluoro-5-methylpyridin-3-yl)chroman-3-amine‏ باستخدام ‎AR‏ ‎YA¢o‏
‎SYA =‏ بالوزن من ‎palladium 7٠١‏ على الفحم النباتي ‎rcharcoal‏ ‎ppm 7.94 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.17 (t. 1H), 6.86 (d,‏ & (طميص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎1H), 6.80 (d, 1H), 4.15 - 4.21 (m, 1H), 3.75 -3.84 (m, 1H), 3.12 - 3.22 (m, 1H), 2.81 (dd.‏ ‎1H), 2.46 (dd, 1H), 2.34 (s, 3H),; MS (ESI) m/z259[M+H"].‏ © مثال المركب الوسيط رقم ‎VAT‏ ‎Br‏ ‏لا ‎_N‏ ‎_O‏ 0 ‎5-bromo-2-methoxy-N,N-dimethylnicotinamide‏ ‏إلى خليط من ‎٠.7 4 cana A+) S-bromo-2-methoxynicotinic acid‏ ملي مول) ‎triethylamine‏ ‎٠.8 ily Sua VAY)‏ ملي مول) و : ‎2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1.3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate ٠‏ في : ‎١( acetonitrile‏ مل) تمت إضافة عصتنسدارطاعصستة» ؟ مولار في ‎١77( tetrahydrofuran‏ ميكرولتر» ‎١.74‏ ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط في جو من ‎nitrogen‏ )504 ؟ ساعة. تمت تجزئة الخليط بين ‎ethyl acetate 5 ele‏ تم تجفيف المادة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على منتجاً ‎Ye‏ خاماً تمت تنقيته باستخدام كروماتوجراف العمود ‎column chromatography‏ مع استخدام تدريج من ‎ethyl acetate‏ في ‎heptane‏ للحصول على 54 مجم )£74( من مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء: ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.36 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.96‏ مي
—v.q - (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 259, 261 1111 [٠ مثال المركب الوسيط رقم ‎VV-T‏ 0
N
Sele © _0 5-[(3S)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]-2-methoxy-N,N- dimé€thylnicotinamide. ‏بحصيلة ناتج‎ TAT ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة للمركب الوسيط رقم‎ تبلغ ‎YARN‏ مع البدء باستخدام : ‎(35)-N,N-dibenzyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)chroman-3-amine.‏ ‎.5-bromo-2-methoxy-N,N-dimethylnicotinamide s‏ خليط التفاعل تم تشعيعه ‎irradiated‏ ‎op ٠‏ ميكروويف ‎microwave‏ عند ‎٠١‏ “م لمدة 505 دقيقة: ‎ppm 8.19 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.25 - 7.40 (m, 8 H),‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 3 H), 6.70 - 6.80 (m, 2 H), 4.32 - 4.38 (m, 1 H), 3.97 - 4.04 (m, 1 H),‏ 7.22 - 7.11 ‎(s, 3 H), 3.62 - 3,75 (m, 4 H), 3.02 -3.13 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 2.91 - 2.98 (m, |‏ 3.96 ‎H), 2.85 (s, 3 H): MS (ESI) m/z 508‏ ‎yo‏ ‏مثال المركب الوسيط رقم ‎FAT‏ ‏مع
-Y\. — 0
NH,
Lo ] ‏لا > لا‎ ْ © _0O :1١ amine 5-[(3S)-3-amino-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]-2-methoxy-N,N-dimethylnicotinamide. ‏بحصيلة‎ TT ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم‎ : ‏مع البدء باستخدام‎ Jay ‏ناتج تبلغ‎ 2 5-[(38)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]-2-methoxy-N,N- dimethylnicotinamide ‘charcoal ‏على الفحم النباتي‎ palladium 7٠١ ‏باستخدام 72505 بالوزن من‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.19 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.15 (1, 1H), 6.77 - 6.82) (mm, 2H), 4.05 - 4.12 (m, 1H), 3.94 (s, 3H),3.54 - 3.67 (m, 1H), 2.99 - 3.08 (m, 1H), 2.98 (s, 3H),2.83 (s, 3H),2.61 - 2.69 (m, 1H), 2.41 (dd, 1 H); MS (ESI) m/z 328 [M+H"].
FA) ‏مثال المركب الوسيط‎
Br
XX
Hl ~N ‏لا‎ ‎0 © - 5-bromo-2-methoxy-N-methylnicotinamide ‏ثم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 77-1 في‎ ٠ ‏معي‎
— Y \ \ _ methylamine hydrochloride ‏و‎ 5-bromo-2-methoxynicotinic acid ‏البدء باستخدام‎ as Jey ‏مكافئ)؛‎ £.7) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.42 (d, 1H), 8.26 - 8.35 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 3.95 (s, 3H),2.79 (d, 3H); MS (APPI/APCI) m/z 245,247 [M+H"]. om ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ © ’
N
) ١
HN x -N © _O 5-[(3S)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]-2-methoxy-N- methylnicotinamide ‏بحصيلة ناتج‎ TAT ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة للمركب الوسيط رقم‎ : ‏تبلغ 7715 مع البدء باستخدام‎ ٠ (3S)-N,N-dibenzyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)chroman-3-amine. ¢5-bromo-2-methoxy-N-methylnicotinamide "HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.33 (q, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 8 H), 7.11 - 7.21 (m, 3 H), 6.71 -6.82(m, 2 H), 4.26-4.38 ‏بص‎ 1 H), 4.04 (s, 3
H), 491 -4.11 (m, 1 H), 3.57 - 3.73 (m, 4 H), 2.87 - 3.09 (m, 2 H), 2.84 (d, 3 H), 2.46 - ‏مم7‎
2.54 (m, 1 H, obscured by DMSO); MS (ESI) m/z 494 [M+H"]. 41-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ 0
NH,
HN ‏ااا‎ ‎© _0O :YA amine 5-[(8S)-3-amino-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]-2-methoxy-N-methylnicotinamide. ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم !-؟ بحصيلة‎ : ‏ناتج تبلغ 1١79؛ مع البدء باستخدام‎ 5-[(3S)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl}-2-methoxy-N- methylnicotinamide ¢charcoal ‏على الفحم النباتي‎ palladium 7٠١ ‏باستخدام 5 بالوزن من‎ ٠ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.31 (q, 1 H), 8.26 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.77 - 6.83 (m, 2H), 4.06 - 4.11 (m, 1H), 4.02 (s, 3H),3.58 - 3.65 (m, 1H), 2.97 - 3.06 (m, 1H), 2.82 (d, 3H), 2.55 - 2.69 (m, 1H), 2.34 - 2.43 (m, 1H); MS (APPI/APCI) m/z 314 [M+H"]. 7-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ Ve ‏مي‎
١» ٍ
N
N~ ‏ل‎ pe” (3S)-N,N-dibenzyl-5-pyrimidin-5-ylchroman-3-amine ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 7-1 حصيلة‎ : ‏و‎ S-pyrimidinylboronic acid ‏؛ مع البدء باستخدام‎ YARN ‏ناتج تبلغ‎ (35)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl trifluoromethanesulfonate. 8 "HNMR (400 MHz, DMSO0-d6) 6 ppm 9.24 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 7.24 - 7.34 (m, 8H), 7.15 - 7.23 (m, 3H), 6.86 (d, 2H),4.32 - 4.38 (m, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 3.61 - 3.75 (m, 4H), 3.05 - 3.14 (m, 1H), 2.93 - 3.03 (m, 1H), 2.46 - 2.54 (m, 1H, obscured by
DSMO); MS (ESI) m/z 408 [M+H"]. 7-1 ‏._مثال المركب الوسيط رقم‎ ٠ 0
NH, ©
Ny N (3S)-5-pyrimidin-5-ylchroman-3-amine :14 amine
YAg¢o
‎١8 -‏ - تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم ‎TT‏ بحصيلة ناتج تبلغ 78م + مع البدء باستخدام : ّ ‎(3S)-N,N-dibenzyl-5-pyrimidin-5-ylchroman-3-amine‏ باستخدام ‎٠١‏ مكافئ من ‎ammonium‏ ‎formate‏ و١٠77‏ بالوزن من + ‎palladium ZY‏ على الفحم النباتي ‎tcharcoal‏ ‎ppm 9.21 (s, 1 H), 8.84 (s, 2H), 7.22 (1, 1H), 6.80 -‏ ة ‎'H RMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 2H), 4.07 - 4.13 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H), 2.99 - 3.10 (m, 1H), 2.60 - 2.69 (m,‏ 6.89 ‎1H), 2.40 - 2.48 (m, 1H), 1.67 (br. s., 2 H); MS (ESI) m/z 228 [M+H].‏ مثال المركب الوسيط رقم £41 ’ ض ‎N‏ ‏0 ; 2 ‎Ns oN‏ ‎Y‏ ‏0_ ‎(3S)'N,N-dibenzyl-5-(2-methoxypyrimidin-5 -yl)chroman-3-amine‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم ‎YT‏ بحصيلة ناتج تبلغ ‎Jay‏ مع البدء باستخدام : ‎2-methoxy-5-pyrimidineboronic acid‏ و : ‎(35)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl trifluoromethanesulfonate.‏ ‎YAto‏
"HNMR (400 MHz, DMSO-ds)5 ppm 8.64 (s. 2H), 7.24 - 7.36 (m, 8H), 7.11 - 7.23 (m, 3H), 6.82 (d, 2H),4.27 - 4.39 (m, 1H), 4.00 (s, 3H),3.93 - 4.06 (m, 1H), 3.57 - 3.76 (m, 4H), 3.02 - 3.14 (m, 1H), 2.91 -3.01 (m, 1H), 2.51 - 2.58 (m, 1H); MS (ESI) m/z 438 [M+H]. £01 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ © 0
NH, ©
N Y N
_0 (3S)-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)chroman-3-amine :Y + amine تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم ‎3-١!‏ بحصيلة ناتج تبلغ 794؛ مع البدء باستخدام : ‎S)-N,N-dibenzyl-5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)chroman-3-amine | ٠‏ 3( باستخدام ‎٠١‏ مكافئ من tcharcoal ‏على الفحم النباتي‎ palladium 7٠١ ‏بالوزن من‎ 7 7١و‎ ammonium formate 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.62 (s, 2H), 7.18 (t, 1H), 6.81 - 6.86 (m, 2H), 4.07 4.13 (m, 1H), 3.97 (s, 3H),3.57 - 3.65 (m, 1H), 2.99 - 3.09 (m, 1H), 2.61 - 2.70 (m, 1H), 2.43 (dd, 1H),1.64 (br. s., 2 H); MS (APPI/APCI) m/z 258 [M+H"]. 47-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ Vo ‏معي‎
’
N
©
N ‏م رح‎ (3S)-N,N-dibenzyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)chroman-3-amine ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 7-1 بحصيلة‎ : ‏و‎ (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid ‏ناتج تبلغ 791/49 مع البدء باستخدام‎ (3S)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl trifluoromethanesul fonate; © 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 8.73 (s, 2H), 7.24 - 7.35 (m, 8H), 7.14 - 7.22 (m, 3H), 6.80 - 6.86 (m, 2H), 4.31 -4.37 (m, 1H), 4.04 (1, 1H), 3.61 - 3.74 (m, 4H), 3.04 - 3.14 (m, 1H), 2.92 - 3.02 (m, 1H), 2.71 (s, 3.2.51 - 2.56 (m, 1 H «obscured by
DMSO); MS (ESI) m/z 422 [M+H"].
EVI ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ Ve 0
NH, ©
N Y N
(3S)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)chroman-3-amine : 7١ amine
YALO
- TY -
TAY ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم [-© في‎ : ‏مع البدء باستخدام‎ ‏مكافئ من‎ ٠ ‏باستخدام‎ (38)-N,N-dibenzyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)chroman-3-amine ‘charcoal ‏على الفحم النباتي‎ palladium 7٠١ ‏بالوزن من‎ ZY + 5 ammonium formate 'H RMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 8.71 (s, 2 H), 7.20 (t, 1 H), 6.80 - 6.88 (m, 2 H), 4.07-4.13 (m, 1 H), 3.63 (dd, 1 H), 2.98 - 3.10 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.60 - 2.67 (m, ١
H), 2.38 - 2.47 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 242 [M+H].
EAT ‏مثال المركب لوسيط رقم‎ ,'
N
~
N Y
(3S)\N,N-dibenzyl-5 -(2-ethylpyrimidin-5-yl)chroman-3-amine : ‏خليط من‎ (3S)-N,N-dibenzyl-5-(4,4,5,5 -tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)chroman-3-amine ‏مجم؛ 11 ملي مول)؛‎ 4 ) 5-bromo-2-ethylpyrimidine ‏مجم؛ )1 ملي مول)؛‎ Y YA) ‏ملي‎ tert aaa YE ) dichloro[1,1°bis(di-tert-butylphosphino)ferrocenepalladium(II) ‏تم‎ (da 1) dioxane ‏ملي مول) في‎ V.YA ‏مولار ) 4+ ملء‎ Y potassium carbonate 4 ‏مول)‎ VO ‏معلا‎
= رآ - تشعيعه ‎irradiated‏ فرن ميكروويف ‎microwave‏ في جو من ‎argon‏ عند ‎٠١‏ "م لمدة ساعة واحدة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال طبقة من ‎ceelite‏ ثم تم الغسيل باستخدام ‎amethanol‏ وثم تركيز الرشيح في وسط مفرغ. تمت تجزئة المادة الخام بين ‎ethyl acetate‏ وماء وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ م وتركيزها تحت و | ل : أدت التنقية باستخدام كروماتوجراف العمود ‎ccolumn chromatography‏ مع استخدام تدريج من ‎ethyl acetate‏ في ‎heptane‏ إلى الحصول على 0 مجم )£00( من المركب المطلوب؛ ‎ppm 8.76 (s, 2H), 7.23 - 7.35 (m, 8H), 7.14 - 7.22 (m,‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎3H),"6.78 - 6.87 (m, 211), 4.29 - 4.39 (m, 1H), 4.04 (t, 1H), 3.59 -3.75 (m, 4H), 3.03 -‏ ‎(m, 1H), 2.92 - 3.03 (m, 3H), 2.52 - 2.57 (m, 1 H, obscured by DMSO), 1.36 (1,‏ 3.14 ‎3H); MS (ESI) m/z 436 [M+H™].‏ مثال المركب الوسيط رقم 4-1 0 ‎NH,‏ ‏~ ‎N 14‏ ‎(38)-5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)chroman-3-amine :YY amine ©‏ ‎YA¢o‏
‏بحصيلة‎ To ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم‎ : ‏ناتج تبلغ برا مع البدء باستخدام‎ ‏مكافئ من‎ ٠ ‏باستخدام‎ (35)-N.N-dibenzyl-5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)chroman-3-amine ‘charcoal ‏على الفحم النباتي‎ palladium ٠ ‏بالوزن من‎ 77١ ‏و‎ ammonium formate 'H RMR (400 MHz, CD30D) 6 ppm 8.71 (s, 2H), 7.22 (t, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 4.16 - 4.23 (m, 1 H), 3.82 (dd, 1 H), 3.13 - 3.24 (m, 1 H), 3.01 (q, 2 H), 2.76 - 2.89 (m, 1 H), 2.50 (dd, 1 H), 1.39 (1, 3 H); MS (ESI) m/z 256 [M+HT. 041 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ :
N
© 0 N (38)-N,N-dibenzyl-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)chroman-3-amine Ye ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 74-1 في‎ : ‏ستخدام‎ i ‏مع البدء با‎ Jor 3 S)-N,N-dibenzyl-5-(4,4,5,5 -tetramethyl-1,3 .2-dioxaborolan-2-yl)chroman-3 -amine.
YAgo
.7٠ج‏ ‎٠١ ) 5-bromo-2-cyclopropylpyrimidine s‏ مكافئ ( ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 8.55 (s, 2 H), 7.27 - 7.36 (m, 8 H), 7.13 - 7.26 (m. 3‏ ‎H), 6.86 (dd, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4.32 - 4.41 (m, 1 H), 4.02 (t, 1H), 3.70 (s,4 H), 3.14 -‏ ‎(m, 1 H), 2.76 - 2.89 ) 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 1 H), 2.30 - 2.40 (m, 1 H), 1.22 -‏ 3.25 ‎1.28(m, 2 H), 1.13 1.21 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 448 [M+H"].‏ مثال المركب الوسيط رقم 51-1 0 ‎NH,‏ ‏~ ‎NaN‏ ‎A‏ ‎(38)-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)chroman-3-amine : 7١ amine‏ في " ‎did‏ ميكروويف ‎microwave vials‏ سعة ‎٠١‏ مل؛ تم تقليب معلق ‎suspensions‏ من ‎7٠١‏ ‎palladium ٠‏ على الفحم النباتي ‎٠٠١( charcoal‏ مجم) 5 ‎Y12) ammonium formate‏ مجم ‎2٠١‏ ‏ملي مول) في ‎ethanol‏ (؟ ‎(Je‏ لمدة ‎Y‏ دقيقة في جو من ‎argon‏ تمت إذابة: ‎(35)-N,N-dibenzyl-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)chroman-3-amine‏ (©77 | مجم؛ 58 . .؛ ملي مول) في ‎(Je 1) ethanol‏ وتمت إضافته إلى كل قنينة ‎vial‏ ثم تم إغلافها. تم تشعيع 0 خلائط التفاعل في فرن ميكروويف ‎microwave‏ عند ‎٠١١‏ "م لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تم السماح ‎day ٠‏ الخام بأن تبرد إلى درجة حرارة الوسط المحيط وتم ترشيحها خلال حشيات من ‎celite‏ تم غسلها ب ‎a3. methanol‏ تركيز الرشيح في الفراغ وتنقيته باستخدام كروماتوجراف العمود ‎column‏ ‏مي
‏مولار في‎ V) ammonia / methanol / chloroform ‏باستخدام نظام من‎ chromatography ‏تم نقع الأجزاء المحتوية على المنتج؛ وتركيزها تحت ضغط منخفض‎ .٠١/4 0/100 ( methanol ‏مجم (7797) من المنتج المطلوب؛‎ YAS ‏مع بعضها للحصول على‎ "HNMR (400 MHz, ‏ة (واعص‎ ppm 8.65 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.12 - 7.26 (m, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 1 H), 6.74 - 6.86 (m, 1 H), 4.17 - 4.24 (m, 1 H), 3.79 - 3.92 (m, 1H), 3.30 - 3.38 (m, 1 H), 2.97 - 3.03 (m, 1 H), 2.83 - 2.93 (m, 1 H), 2.39 - 2.51 (m, 1 H), 2.25 - 2.36 (m, 1 H), 1.85 - 1.97 (m, 1 H), 1.10 - 1.22 (m, 1 H), 1.05 (t, 1 H); MS (ESI) m/z 268 [M+H"] 57-1 ‏ض مثال المركب الوسيط رقم‎ oe 7
N
ZN 0
N ‏رح‎ N 0
J . (35)-N,N-dibenzyl-5-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)chroman-3-amine ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 78-1 بحصيلة‎ : ‏ناتج تبلغ 777 مع البدء باستخدام‎ 5- (35)-N,N-dibenzyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)chroman-3-amine
YAto
‎77١7 -‏ - 7710106 (<110©-10110-2. خليط التفاعل تم تشعيعه في فرن ميكروويف عند ‎٠٠0‏ "م لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة؛ ‎MS (ESI) m/z 452 [M+H']‏ مثال المركب الوسيط رقم ‎OI‏ ‏0 ‎NH,‏ ‏© ‎N‏ مح ‎N‏ ‎r 0‏ ‎(35)-5-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)chroman-3-amine :Y¢ amine ©‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 3-1 في ‎AAT‏ ‏مع البدء باستخدام : ‎(3S)-N,N-dibenzyl-5-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)chroman-3-amine‏ باستخدام ‎Ley‏ بالوزن من ‎palladium ٠‏ على الفحم النباتي ‎MS (EST) m/z 272 [M+H"J¢charcoal‏ . ‎٠‏ مثال المركب الوسيط رقم 4-1 2 ', ‎N‏ ‏© ‎N 7 N‏ ‎NT‏ 0 ‎5-[(38)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-y1]-N,N-dimethylpyrimidine-2-‏ ‎YAto‏ carboxamide ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 18-1 بحصيلة‎ : ‏ناتج تبلغ 11 مع البدء باستخدام‎ (3S)-N,N-dibenzyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)chroman-3-amine. ‏في‎ irradiated ‏خليط التفاعل تم تشعيعه‎ .5-bromo-N,N-dimethylpyrimidine-2-carboxamide 5 © ‏دقيقة؛‎ ٠١ ‏"م لمدة‎ ٠4١0 ‏عند‎ microwave ‏فرن ميكروويف‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 8.92 (s. 2H), 7.23 - 7.34 (m, 8H), 7.15 - 7.22 (m, 3H), 6.84 - 6.93 (m, 2H), 4.31 - 4.39 (m, 1H), 4.05 (t, 1H), 3.60 - 3.76 (m, 4H), 3.08 - 3.15 (m, 1H), 3.06 (s, 3H),2.94 - 3.05 (m, 1H), 2.88 (s, 3H),2.52 - 2.59 (m, 1H); MS (ESD) m/z 452 [M+H]. 00-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ 0
NH, 61 75 N 02-7 ٍ :٠١© amine ‏ميا‎
‎5-[(3S)-3-amino-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]-N,N-dimethylpyrimidine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم ‎VT‏ بحصيلة ناتج تبلغ 4ض" مع البدء باستخدام : ‎5-[(85)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl]-N,N-dimethylpyrimidine-2-‏ ‎carboxamide.‏ ‏باستخدام ‎Yo‏ مكافئ من ‎Z¥0 5 ammonium formate‏ بالوزن من ‎palladium 7٠١‏ على الفحم ¢charcoal ‏النباتي‎ ‎"HNMR (400 MHz, DMSO0-d6) 6 ppm 8.92 (s, 2H), 7.23 (t, 1H), 6.86 - 6.95 (m, 2H), 4.08+4.16 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.06 - 3.10 (m, 1H), 3.04 (s, 3H),2.86 (s, 3H),2.65 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.48 (m, 1H); MS (ESI) m/z 272. 57-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ ’ :
N
© -N
N ‏يب‎ ‎(3S)-N,N-dibenzyl-5-pyridazin-4-ylchroman-3-amine ‏معي‎
د اج ‎Y Y‏ — تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 1- ‎(A‏ بحصيلة ناتج تبلغ 777 مع البدء باستخدام : ‎(3S)-N,N-dibenzyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)chroman-3-amine.‏ ‎Y) 4-bromopyridazine s‏ .1 مكافئ). تم تشعيع 00 التفاعل في فرن ميكروويف ‎microwave‏ عند ‎٠١0‏ “م لمدة £0 دقيقة. ‎ppm 9.26 (dd, 1H), 9.19 -9.22 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H),‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(m, 8H), 7.16 - 7.25 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.36 - 4.43 (m,‏ 7.34 - 7.26 ‎1H), 4.06 (t, 1H), 3.64 - 3.77 (m, 4H), 3.15 - 3.25 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.57 (ddd, 1‏ ‎H); MS (ESI) m/z 408 [M+H"].‏ ‎٠‏ _مثال المركب الوسيط رقم 1-/ا5 0 ‎NH,‏ ‎A‏ ‎NN‏ ‎(3S)-5-pyridazin-4-ylchroman-3-amine :Y7 amine‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 3-1 في 784 مع البدء باستخدام : ‎(3S)-N,N-dibenzyl-5-pyridazin-4-ylchroman-3-amine | ٠‏ باستخدام ‎٠‏ بالوزن من ‎72٠١‏ ‏ال
AR
: ‏على الفحم النباتي‎ palladium 'H NMR (400 MHz. CD;0D) ‏ة‎ ppm 9.14 -9.27 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.93 (dd« 2H), 4.18 - 4.26 (m., 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.16 - 3.26 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1 H); MS (ESI) m/z 228 [M+H"].
OA -1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ © ’
N
2 < AN “So SN (3S)-N,N-dibenzyl-5-(3,6-dimethoxypyridazin-4-yl)chroman-3-amine : ‏تم تبريده إلى -<١٠٠”م تمت إضافة محلول من‎ (Je Yo +) tetrahydrofuran ‏إلى‎ ‏ملي مول) باستخدام محقنة. بعد‎ ٠.1١ ‏ملء‎ ١244( hexane ‏مولار في‎ Y.o n-butyllithium ‏ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل‎ ٠١١١ ‏مل؛‎ +. YYV) diisopropylamine ‏دقيقة تمت إضافة‎ * ٠ ‏دقيقة عند درجة الحرارة المذكورة وعندئذ تم تبريده إلى -/7*م. تمت إضافة محلول من‎ VO ‏لمدة‎ ‏وتم‎ (de ٠٠١( tetrahydrofuran ‏ملي مول) في‎ ٠.١ ‏جم‎ +.+ 9A) 3,6-dimethoxypyridazine ٠٠١ ‏عضت‎ chloride ‏تمت إضافة محلول‎ of ١/- ‏ساعة واحدة عند‎ sad ‏تقليب خليط التفاعل‎ ‏ملي مول) وتم السماح لخليط التفاعل بأن يدفأ إلى‎ ٠.11 cde 1.11 +) diethylether ‏مولار في‎ : ‏درجة حرارة الوسط المحيط . ثمت إضافة محلول من‎ Vo (3S)-3-(Dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl trifluoromethanesulfonate ‏معي‎
‎«TAY‏ جمء ‎١97‏ ملي مول) في ‎(Je ٠٠١( tetrahydrofuran‏ و: ‎٠.١ TY) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ جم ‎١١‏ ملي مول) وتم تسخين خليط ‏التفاعل إلى الإرتجاع لمدة ‎٠3‏ ساعة. ‏تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتمت إضافة محلول مشبع من ‎sodium‏ ‎Lbicarbonate ©‏ ثم تجفيف المادة العضوية فوق ‎sodium sulfate‏ ؛ وتم تركيزه في الفراغ وتنقيته ‏باستخدام كروماتوجراف العمود ‏مع استخدام تدريج من ‎ethyl acetate‏ في ‎heptane‏ مما أدى إلى الحصول على 0.775 جم ‏(2977) من المركب المطلوب كزيت عديم اللون؛ ‎11 NMR (400 MHz, ‏ة (منعص‎ ppm 7.25 - 7.36 (m, 8H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.15 (t, ‎1H)) 6.87 (dd, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.14 (s, 3H),4.04 - 4.09 ‎(m, 1H), 4.03 (s, 3H),3.69 (s, 4H),3.23 (br. s., 1H), 2.29 - 2.99 (m, 2H); MS ‎(APPI/APCI) m/z 468 [M+H"]. 54-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ 0
NH, ~ xX, ‏لا‎ ‎0 N (35)-5-(3,6-dimethoxypyridazin-4-yl)chroman-3-amine :YY amine ٠
YAto
‏بحصيلة‎ TT ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم‎ : ‏ناتج تبلغ 1 مع البدء باستخدام‎ ‏بالوزن‎ ٠ ‏باستخدام‎ (3S)-N,N-dibenzyl-5-(3,6-dimethoxypyridazin-4-yl)chroman-3-amine ‘charcoal ‏على الفحم النباتي‎ palladium 7٠ ‏من‎ ‏يرا‎ RMR (400 MHz, CDCl) ‏ة‎ ppm 7.20 (t, 1 H), 6.94 (dd, 111. 6.82 (s, 1 H), 6.76 (dd, 1 H),4.16-4.22 (m, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 3.82 - 3.91 (m, 1 H), 3.35 (br. s.,
H), 2.73 (br. s., 2 H), 2.35 (br. s., 2 H); MS (APPI/APCI) m/z 288 [M+H'].
Tm ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ ’
N
27- °N
N SAA
(3S)IN,N-dibenzyl-5-(6-methylpyrazin-2-yl)chroman-3-amine. ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 78-1 بحصيلة‎ : ‏ناتج تبلغ 7787 مع البدء باستخدام‎ (S)-N,N-dibenzyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)chroman-3-amine. ¢( ‏مكافئ‎ ٠١١( 2-chloro-6-methylpyrazine 5 'HN®IR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.59 (s, 1H), 8.54 - 8.56 (m, 1H), 7.24 - 7.34 (m,
YA¢o
8H), 7.16 - 7.22 (m, 3H), 6.99 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.31 - 4.37 (m, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.64 - 3.73 (m, 4H), 3.12 - 3.21 (m, 1H), 2.92 - 3.02 (m, 1H), 2.64 - 2.73 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), ¢MS (APPVAPCI) m/z 422 [M+H"]. 61-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ 0
NH, =~ °N
Ns Ah 5 (3S)-5-(6-methylpyrazin-2-yl)chroman-3-amine :YA amine ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 7-1 بحصيلة‎ : ‏مع البدء باستخدام‎ VY ‏ناتج تبلغ‎ ‏بالوزن من‎ ٠ ‏باستخدام‎ (3S)-N,N-dibenzyl-5-(6-methylpyrazin-2-yl)chroman-3-amine tcharcoal ‏على الفحم النباتي‎ palladium ZY ٠ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.20 ‏ب)‎ 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.07 - 4.13 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H), 2.98 - 3.09 (m, 1H), 2.72 - 2.81 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.47 - 2.55 (m, 1H, obscured by DMSO); MS (APPVAPCI) m/z 242 [M+H]. yo 7-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ ‏ذأ‎
- YY. —
N
“ °N
N 5 (3S)-N,N-dibenzyl-5-(3,5-dimethylpyrazin-2-yl)chroman-3-amine ‏بحصيلة‎ TAT ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم‎ : ‏ناتج تبلغ 7977 مع البدء باستخدام‎ : ‏و‎ (S)-N,N-dibenzyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)chroman-3-amine ~~ © ¢( ‏مكافئ‎ V.Y) 2-chloro-3,5-dimethylpyrazine "HNMR (400 MHz, DMSO0-d6) § ppm 8.43 (s, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 8H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 4.27 - 4.34 (m, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.56 - 3.67 (m, 4H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 2.56 - 2.67 (m, 1H), 2.54 (s, 3H),2.28 - 2.40 (m, 1H), 2.24 (s, 3H),; MS (APPI/APCI) m/z 436 [M+H"].
TIT ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ 0
NH, = °N
N ‏ب‎ ‎(35)-5-(3,5-dimethylpyrazin-2-yl)chroman-3-amine : 14 amine ‏معي‎
‎YY -‏ - تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 3-1 بحصيلة ناتج تبلغ ‎LAS‏ ؛ مع البدء باستخدام : ‎(3S)-N,N-dibenzyl-5-(3,5-dimethylpyrazin-2-yl)chroman-3-amine‏ باستخدام ‎١١‏ مكافئ من ‎ammonium formate‏ و٠7‏ بالوزن من ‎palladium 7٠١‏ على الفحم النباتي ‎‘charcoal‏ ‎MS REST) m/z 256 [M+H'].‏ مثال المركب الوسيط رقم ‎VET‏ ‏ض ‎N‏ ‏© ‎N‏ ا / م ‎(3S)-N,N-dibenzyl-5-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylchroman-3-amine.‏ ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 7-1 بحصيلة ‎Ye‏ ناتج تبلغ 71 ؛ مع البدء باستخدام : ‎٠.١©( imidazo[1,2-a]pyridine-6-boronic acid‏ مكافئ ) و : ‎(35)-3-(dibenzylamino)-3,4-dihydro-2H-chromen-5-y1 trifluoromethanesulfonate.‏ ولكن باستخدام ‎«(Je V+) isopropanol‏ باستخدام ‎potassium carbonate‏ ؟ مولار كقاعدة. تم معي
: ‏دقيقة‎ ١١ ‏"م لمدة‎ ٠4١8 ‏عند‎ microwave ‏خليط التفاعل في فرن ميكروويف‎ jrradiated ‏تشعيع‎ ‎"HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.51 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 9H), 7.13 - 7.17 (in, 3H), 6.80 - 6.85 (m, 2H), 4.33 - 4.36 (m, 1H), 4.00 - 4.09 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 4H), 2.99 - 3.02 (m, 2H), 2.53 - 2.55 (m, 1H); MS (APPI/APCI) m/z 446
مثال المركب الوسيط رقم 16-1 0 ‎NH,‏ ‏© ‎١ N‏
/
© N (3S)-5-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylchroman-3-amine :¥ + amine ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم !3-1 بحصيلة‎
: ‏مع البدء باستخدام‎ SAT ‏ناتج تبلغ‎ ٠ ‏باستخدام 8 بالوزن‎ (3S)-N,N-dibenzyl-5-imidazo[1 ,2-a]pyridin-6-ylchroman-3-amine : charcoal ‏على الفحم النباتي‎ palladium 7٠ ‏من‎ ‎'H NMR (400 MHz, 01150-06(6 ppm 8.55 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59 - 7.61 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.82 - 6.87 (m, 2H), 4.07 - 4.12 (m, 1H), 3.63 (t, 1H), 3.02 - 3.07\@n, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1 H); MS (APPI/APCI) m/z 266 [M+H']. ‏معي‎
7+ - 17-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎
NH, 2 | F x
N
(2R)-8-(3-fluoropyridin-4-yl)-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-2-amine : 7١ amine ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة للمركب الوسيط رقم 1-4 بحصيلة ناتج تبلغ‎ : ‏ل مع البدء باستخدام‎ ١ o : ‏و‎ 3-fluoropyridine-4-boronic acid : ‏باستخدام ؟ مكافئ من ؟ مولار‎ (2R)-8-bromo-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine : potassium carbonate 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.54 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.25 - 7.32Y(m, 2H), 7.05 - 7.14 (m, 1H), 2.96 - 3.07 (m, 3H), 2.72 - 2.84 (m, 1H), 2.46 - 2.62 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 1H), 1.70 - 1.84 (m, 1H); MS (ESI) m/z 243 [M+H"]. 7-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎
N
ZN F x N ‏معي‎
-Yve- (2R)-N,N-dibenzyl-8-(2-fluoropyridin-3-yl)-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-2-amine ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 4-]آبحصيلة‎ : ‏ناتج تبلغ ميال مع البدء باستخدام‎ : ‏و‎ (2R)-N,N-dibenzyl-8-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine ¢2-fluoropyridine-3-boronic acid ~~ © 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.29 - 8.34 (m, 1H), 7.78 - 7.89 (m, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 8H), 7.11 - 7.21 (m, 4H), 7.01 (dd, 1H), 3.51 - 3.61 (m, 4H), 2.89 - 3.00 (m, 1H), 2.83 (br. s., 1H), 2.59 - 2.78 (m, 2H), 2.34 - 2.46 (m, 1H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 1.64 - 1.79 (m, 1H); MS (ESI) m/z 424 18-1 ‏المركب الوسيط رقم‎ Jie ٠
NH, 2 ‏أ‎ ‎x N (2R)-8-(2-fluoropyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine :7 ١ amine ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم [-؟ بحصيلة‎ : ‏مع البدء باستخدام‎ A ١ ‏ناتج تبلغ‎
YAto
- ‏ه72‎ - (2R)-N,N-dibenzyl-8-(2-fluoropyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine. ‏الفحم‎ le palladium 7٠١ ‏بالوزن من‎ 7١و‎ ammonium formate ‏مكافئ من‎ ٠١ ‏باستخدام‎ ‎¢charcoal ‏النباتي‎ ‎"HNMR (400 MHz, 0150-06 6 ppm 8.24 - 8.31 (m, 1H), 7.80 -7.92 (m, 1H), 7.41 - 7.52(m, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 6.96 - 7.08 (m, 1H), 2.74 - 2.98 (m, 3H), 2.42 - 2.57 (m, 1H), 2.07 - 2.26 (m, 1H), 1.80 - 1.94 (m, 1H), Y.\¢ (br. s., 2H), 1.31 - 1.51 (m, 1H);
MS (ESI) m/z 242 [M+H'] "14-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎
N x ‏لاه‎ ‎(2R):N,N-dibenzyl-8-(6-methylpyridin-3-yl)-1,2.3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine ‏بحصيلة‎ $A ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم‎ : ‏مع البدء باستخدام‎ ay ‏ناتج تبلغ‎ : ‏و‎ [(7R)-7-(dibenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]boronic acid ‏مكافئ):‎ 1.1) 5-bromo-2-methylpyridine
YAto
'H NMR (400 MHz, CDCl;) ‏ة‎ ppm 8.45 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 4H), 7.23 - 7.29 (m, 5 H), 7.07 - 7.23 (m, 4H), 7.00 (d, 1H), 3.63 (s, 4H), 2.90 - 3.04 (m, 2H), 2.74 - 2.86 (m, 1H), 2.68 - 2.73 (m, 2H), 2.67 (s, 3H),2.11 - 2.19 (m, 1H), 1.67- 1.82 (m, 1H); MS (ESI) m/z 420 [M+H"].
Vol ‏المركب الوسيط رقم‎ Jie ©
NH, , > ‏تا‎ ‎.(2R)-8-(6-methylpyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine : 7١ amine ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم !-؟ بحصيلة‎ : ‏ناتج تبلغ 8 مع البدء باستخدام‎ (2R)-N,N-dibenzyl-8-(6-methylpyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine . scharcoal ‏على الفحم النباتي‎ palladium 7٠١ ‏بالوزن من‎ ZY + ‏باستخدام‎ ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.31 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.12 - 7.23 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H), 2.86 - 3.06 (m, 3H), 2.76 (dd, 1H), 2.58 (s, 3H),2.42 (dd, 1H), 1.97 -2.11 (m, 1H), 1.53 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI) m/z 239 [M+H']. ‏معي‎
—YYV -
VAT ‏مثال المركب الوسيط رقم‎
N ‏ض‎ ‎2 © 0
N
(2R)-N,N-dibenzyl-8-pyridazin-4-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine. ‏بحصيلة‎ EAT ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم‎ : ‏مع البدء باستخدام‎ VET: ‏ناتج تبلغ‎ 2 : ‏و‎ [(7R)-7-(dibenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]boronic acid ‏مكافئ):‎ ١( 4-bromopyridazine ‏يرا‎ NMR (400 MHz, 008 ppm 9.24 (dd, 1H), 9.17 (dd, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 5 H), 7.25 - 7.30 (m, 4H), 7.15 - 7.24 (m, 4H), 7.00 (dd, 1H), 3.59 - 3.70 (m, 4H), 2.92 - 3.08 (m, 2H), 2.69 - 2.89 (m, 2H), 2.51 - 2.62 (m, 1H), 2.13 - 2.25 (m, 1H), 1.71 - 1.86 (m, 1H); MS (ESI) m/z 406 [M+H'].
VY ‏مثال المركب الوسيط رقم‎
NH, > _N
N
YAtO
- م - ‎(2R)-8-pyridazin-4-yl-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-2-amine :١ 4 amine‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 7-1 بحصيلة ناتج تبلغ 497 7؛ مع البدء باستخدام : ‎(2R)-NN-dibenzyl-8-pyridazin-4-yl-1,2.3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine‏ باستخدام ‎٠١‏ ‏© مكافئ من ‎ammonium formate‏ بعد الإرتجاع لمدة ‎٠١‏ ساعة؛ تمت إضافة كمية أخرى من ‎٠١‏ ‏مكافئ من ‎ammonium formate‏ و © بالوزن من ‎palladium 7٠١‏ على الفحم النباتي ‎icharcoal‏ ‎'H NMR (400 MHz, CD30D) & ppm 9.19 - 9.24 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.23 - 7.30 (m,‏ ‎2H), 7.07-7.12 (m, 1H), 2.87 - 3.08 (m, 3H), 2.73 - 2.80 (m, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.02 -‏ ‎(m, 1H), 1.55 - 1.70 (m, 1H); MS (ESI) m/z 226 [M+H"].‏ 2.11 1 مثال المركب الوسيط رقم 1-؟ل ؤ 0 و 2 ‎Ns N‏ ‎T‏ ‏0
(25)-N,N-dibenzyl-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine. ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 1-4 بحصيلة‎ : ‏مع البدء باستخدام‎ JA ‏ناتج تبلغ‎
معي
- ‏وخأ‎ ‎(S)-N,N-dibenzyl-8-bromo-1,2.3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine and 2- methoxypyrimidine-5-boronic acid. ‏في جو من‎ microwave ‏في فرن ميكروويف‎ irradiated ‏مكافئ ). خليط التفاعل تم تشعيعه‎ 4 ) ‏"م لمدة ساعة واحدة؛‎ ٠١ ‏عند‎ 0 ‏را‎ NMR (400 MHz, 1150-06 ‏ة‎ ppm 8.59 (s, 2H), 7.22 - 7.32 (m, 8H), 7.09 - 7.20 (m, 4H), 7.00 - 7.04 (m, 1H), 4.00 (s, 3H),3.53 - 3.70 (m, 4H), 2.87 - 3.00 (m, 2H), 2.64 - 2.85 (m, 2H), 2.45 -2.54 (m, 1H, obscured by DMSO), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.62 - 1.78 (m, 1H); MS (ESI) m/z436[M+H"].
VET ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ ; 5 “NH, “7
N ‏رح‎ N 0 Ve (2S)-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine :7 © amine ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 3-1 بحصيلة‎ : ‏ناتج تبلغ ا مع البدء باستخدام‎ (28)-N,N-dibenzyl-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine. ‏على الفحم‎ palladium 7٠١ ‏بالوزن من‎ 7١و‎ ammonium formate ‏مكافئّ من‎ ٠ ‏باستخدام‎ ٠ ‏؛‎ charcoal ‏النباتي‎ ‏م1‎
— Y $ ‏سد يج‎ 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 8.58 (s, 2H), 7.12 - 7.24 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H),2.87 - 2.97 (m, 2H), 2.74 - 2.86 (m, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.34 (dd, 1H), 1.83 - 1.91 (m, 1H),1.58 (br. s., 2H), 1.36-1.51(m, 1H); MS (ESI) m/z 256 [M+H']. ١5-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎
N ‏ض‎ ‎© ‎N ‏مح‎ N 0 5 (2R)-N,N-dibenzyl-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine. ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 7-1 بحصيلة‎ : ‏ناتج تبلغ 1 مع البدء باستخدام‎ 2-methoxypyrimidine-5-boronic acid and (2R)-N,N-dibenzyl-8-bromo-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-amine. ‏"م لمدة ساعة واحدة؛‎ V0 + ‏عند‎ microwave ‏خليط التفاعل تم تشعيعه 1178018160 في فرن ميكروويف‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO0-d6) 6 ppm 8.59 (s, 2H), 7.21 - 7.33 (m, 8 H), 7.08 - 7.21 (m, 4H), 7.02 (dd, 1H), 4.00 (s, 3H),3.53 - 3.70 (m, 4H), 2.87 - 3.01 (m, 2H), 2.64 - 2.84 (m, 2H), 2.43 - 2.53 (m, 1H, obscured by DMS0),2.03 - 2.15 (m, 1H), 1.62 - 1.77 (m, 1H)) MIS (ESI) m/z 436 [M+H"]. ‏معلا‎
‎vey -‏ - مثال المركب الوسيط رقم ‎VAT‏ ‎NH,‏ ‏~ ‎N‏ رح ‎N‏ ‏0_ ‎١ amine‏ ؟: ‎(2R)-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine‏ ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 1-؟ بحصيلة © ناتج تبلغ 7/1 مع البدء باستخدام : ‎(2R)-N,N-dibenzyl-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2,3 4-tetrahydronaphthalen-2-amine. ‏على الفحم‎ palladiumZ) + ‏بالوزن من‎ 77٠١و‎ ammonium formate ‏مكافئ من‎ ٠١ ‏باستخدام‎ ‎¢charcoal ‏النباتي‎ ‎"HNMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.58 (s, 2H), 7.12 - 7.22 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 3.97\(s, 3H),2.86 - 2.96 (m, 2H), 2.75 - 2.85 (m, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.34 (dd, 1H), 1.83 - ‎1.91 (m, 1H), 1.56 (br. s., 2H), 1.36 - 1.50 (m, 1H); MS (ESI) m/z 256 [M+H"].
VYT ‏مثال المركب الوسيط رقم‎
N
“7
N Y N
‏معي‎
‎(2R)-N,N-dibenzyl-8-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine.‏ ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم ‎YT‏ بحصيلة : ‏مع البدء باستخدام‎ (0A ‏ناتج تبلغ‎ (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid and (2R)-N,N-dibenzyl-8-bromo-1,2,3,4- tetrghydronaphthalen-2-amine. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.68 (s, 2H), 7.22-7.32 (m, 8H), 7.11 -7.21 (m, 4H), 7.03 (dd, 1H), 3.50 - 3.70 (m, 4H), 2.88 -3.02 (m, 2H), 2.71 (s, 3H),2.66 - 2.83 (m, 2H), 2.42 - 2.53 (m, 1H, obscured by DMSO), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.64 - 1.79 (m, 1H);
MS (ESI) m/z 420 [M+H"]. ‏مثال المركب الوسيط رقم 4-1/لا‎ ٠ - ©
N ‏ب‎ N (2R)-8-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine :YV amine ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 1-؟ بحصيلة‎ ‏ناتج تبلغ 700؛ مع البدء باستخدام:‎ (2R)}R,N-dibenzyl-8-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2-amine. ‏على الفحم‎ palladium 7٠١ ‏بالوزن من‎ ZY + 5 ammonium formate ‏مكافئ من‎ ٠١ ‏باستخدام‎ ‎tcharcoal ‏النباتي‎ ‎YAto
+6 ‎ppm 8.63 (s. 2H), 7.15 - 7.28 (m, 2H), 7.03 (dd. 11‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D)‏ ‎(m, 3H), 2.69 - 2.80 (m, 4H), 2.45 (dd, 1H), 1.98 - 2.08 (m, 1H), 1.53 - 1.67‏ 3.05 - 2.80 ‎(m, 1H); MS (ESI) m/z 240 [M+H"].‏ مثال المركب الوسيط رقم 74 - ‎١‏ ‎Ci‏ ‏,5 ‎Y‏ ‎HO e‏ ‎(5-chloropyrazin-2-yl)methanol.‏ ‎£.Y9 Je £.Y4) diisobutylaluminum hydride‏ _ملي_مول) تمت إضافته بالتنقيط خلال © دقائق إلى محلول من ‎٠٠١١ came VAC) methyl 5-chloropyrazine-2-carboxylate‏ ملي مول) في ‎(Je V+) tetrahydrofuran‏ عند ‎°V ee‏ م في جو من ‎nitrogen‏ تم تقليب خليط التفاعل ‎٠‏ عند - ‎Ve‏ "م لمدة © دقيقة وسُمح له بالوصول إلى درجة حرارة الوسط المحيط مع التقليب طوال الليل. تم تبريد خليط التفاعل في ثلج وتمت إضافة ‎١‏ مل تقريبا من10:0«06ر1 ‎sodium‏ ‎١‏ مولار بالتنقيط مع التقليب. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎diethyl ether‏ مع التقليب لمدة £0 دقيقة عند درجة حرارة الوسط المحيط ثم تم ترشيحه. تم تركيز الرشيح في وسط مفرغ وتمت تنقية المتبقي باستخدام كروماتوجراف العمود مع استخدام تدريج من ‎ethyl acetate‏ في ‎heptane‏ ‎Vo‏ للحصول على ؟؛ مجم ‎(AYA)‏ من مركب العنوان؛ ‎ppm 8.72 (d, 1H), 8.52 - 8.55 (m, 1H), 5.71 ) 1H),‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(d, 2H) ¢‏ 4.64 معي
- 75.6 - مثال المركب الوسيط رقم ‎AT‏ ‏0 ‏عا ‏4 ‏0-520 ‎F‏ ‎a F‏ حمض ¥: ‎4-{[(Trifluoromethyl)sulfonyl]oxy } benzoic acid‏ تم تسخين ‎las‏ من ‎4-(trifluoromethanesulfonyloxy)benzaldehyde‏ 7 . جم ‎V4.0‏ ملي © مول؛ المشروح في معدل افكت ‎Y.0) potassium dichromate (0EVA Ved‏ جم) في حمض ‎(Ue £Y 770( sulfuric‏ عند 15 "م ‎١ add‏ ساعة. تم السماح للخليط ‎ob‏ يبرد إلى درجة حرارة الوسط المحيط ثم تم ‎ds‏ في الثلج. تم فصل الراسب المتكوّن بالترشيح وغسله بعدة جرعات من الماء. تمت ‎sale)‏ تبلر المنتج الخام من ماء / ‎)١ :١( ethanol‏ تم الحصول على ‎VAT‏ جم (7497 ) من مركب العنوان : درجة الإنصهار 6711/8 18كم؛ ‎"HNMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.11 (d, 2H),7.64 (d, 2H).‏ مثال المركب الوسيط رقم 81-1 0 ‎or‏ َم حمض ©: ‎6-(3,3,3-trifluoropropoxy)nicotinic acid‏ إلى محلول من ‎potassium tert-butoxide‏ (14. »جم ‎V.V‏ ملي ‎(Jse‏ في ‎tetrahydrofuran‏ ‎(Ja ٠١( No‏ تمت إضافة ‎cane AVA) 3,3 3-trifluoropropan-1-ol‏ .لا ملي مول) عند صفرام. م7
اقعا ‏ بعد © دقيقة ‎٠ 79 6-chloronicotinate‏ جم ‎Yoo‏ ملي مول) تمت إضافته إلى المحلول الذي يتم تقليبه. تم السماح للخليط بالوصول إلى درجة حرارة الوسط المحيط مع التقليب لمدة ؟ ساعة أخرى. تمت إضافة محلول ملحي وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ فوق ‎sodium sulfate‏ لامائية ‎«anhydrous sodium sulphate‏ وترشيحه © وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المتبقي الذي كان على هيئة زيت أصفر (776١٠جم؛‏ 8 ملي مول) في خليط من ‎tetrahydrofuran‏ ) ؛ مل) وماء ‎١(‏ مل) وتمت المعالجة باستخدام ‎lithium hydroxide‏ )1 7.جم؛ 7.6 ملي _مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة ‎dell)‏ ثم تمت إزالة ‎tetrahydrofuran‏ في وسط مفرغ. تم تخفيف المتبقي باستخدام الماء ‎(a0)‏ وتم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ ليصبح ؟ باستخدام ‎hydrochloric acid‏ 4 مولار. ‎٠‏ تم تجميع الراسب الناتج بالترشيح؛ وغسله بالماء وتجفيفه في وسط مفرغ للحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورةٍ مادة صلبة بيضاء ‎(FAY cane VT)‏ ‎"HNMR (400 MHz, DMSO-d6)3 ppm 8.72 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.56 (x,‏ ‎2H), 2.81 (ddY « H); MS (ESI) m/z 236 [M+H"].‏ مثال المركب الوسيط رقم ‎87-١‏ ‏0 ‏0 لي 0 ل حمض ‎6-isopropoxynicotinic acid :١‏ إلى محلول من ‎can + AQ) ) potassium tert-butoxide‏ 7.94 ملي مول) في ‎tetrahydrofuran‏ ‎(Ja £4)‏ عند صفرام تمت إضافة ‎(da ٠ A) isopropanol‏ 7.94 ملي مول). تمت إضافة معي
‎yen -‏ - ‎can ٠٠١( 6-chloronicotinonitrile‏ 7.77 ملي مول) بعد التقليب لمدة © دقائق وتم السماح لخليط التفاعل بالوصول إلى درجة حرارة الوسط المحيط. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرخ؛ تمت إضافة ماء )04 ‎(Je‏ وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎4x 7( ethyl acetate‏ © مل). تم تعليق المادة الخام في 4 مولار ‎(Je Yo) sodium hydroxide‏ وتسخينه إلى الارتجاع طوال الليل. تم © تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ وتمت إضافة ‎١ hydrochloric acid‏ مولار حتى الوصول إلى رقم هيدروجيني ‎acidic pH‏ تم تجميع الراسب المتكوّن بالترشيح والغسيل باستخدام ماء للحصول على ‎٠.٠4١‏ جم ‎(ZAC)‏ من مركب العنوان؛ ‎"HNMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 12.99 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 6.82‏ ‎(d, 1H), 5.21 - 5.40 (m, 1H), 1.31 (d, 6H); MS (ESDm/z 182 [M+H"].‏ ‎Jie ٠‏ المركب الوسيط رقم 87-1 0 ‎NET SENN‏ ‎6-(Butylthio)nicotinic acid.‏ تمت إضافة ‎Ghai‏ من ‎٠.18 cane 104) buthanethiol‏ ملي مول) في ‎sodium se ١‏ ‎٠ V) hydroxide‏ مل) إلى محلول من ‎Y10) 6-chloronicotinic acid‏ مجم؛ ‎٠48‏ ملي مول) في ‎١ sodium hydroxide ©‏ مولار )¥ ‎(Je‏ . تمت إضافة ‎Y) tetrahydrofuran‏ مل)؛ وتم تقليب الخليط عند ‎pT‏ طوال الليل. تمت إضافة ‎You‏ مجم أخرى من ‎Y 5 buthanethiol‏ مل من ‎cethanol‏ وتم تسخين الخليط عند ‎7١‏ "م لمدة ؛ ؟ ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة وتم تقسيم المتبقي بين ‎ethyl‏ ‎olay acetate‏ تمت إضافة محلول ‎١‏ مولار من ‎hydrochloric acid‏ إلى الطور المائي ‎aqueous‏ ‏معي
‎-Yiv -‏ ‎phase‏ لضبط الرقم الهيدروجيني ‎adjust pH‏ ليكون #. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على منتج خام تمت تنقيته باستخدام كروماتوجراف العمود مع استخدام تدريج من ‎ethyl acetate‏ في ‎heptane‏ للحصول على ل مجم من مركب العنوان ) ‎YY‏ %( في صورة مادة صلبة ‎Lay‏ . ‎ESI) m/z 212 11+17‏ 115 مثال المركب الوسيط رقم ‎AST‏ ‏0 ‏~ ‏ج< ‏ا ‏0 إ: ‎methyl 6-(butylsulfonyl)nicotinate.‏ تم تقليب خليط من ‎6-(butylthio)nicotinic acid‏ )11 مجم 4 ملي مول)و : ‎١719© ٠ ( m-chloroperbenzoic acid ٠‏ مجم؛ ‎١71١‏ ملي مول) في : ‎(Je ٠١*( NN-dimethylformamide‏ عند درجة حرارة الوسط المحيط طوال الليل. تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ؛ تمت إذابة المتبقي في ‎methanol‏ حمض كبريتيك ‎sulfuric acid‏ مركز )0+ مل) تمت إضافة؛ وتم تسخين المحلول إلى الإرتجاع لمدة ؛ ساعات. تمت إزالة المواد المتطايرة» تمت إذابة المتبقي باستخدام ‎diethyl ether‏ وغسله باستخدام محلول ‎١‏ مولار من ‎.sodium hydroxide ‘©‏ ثم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركيزه تحت ضغط منخفض. مم"
‎YEA -‏ - تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف العمود ‎column chromatography‏ مع استخدام تدريج من ‎ethyl acetate‏ في ‎)7٠٠١ Jes) heptane‏ تم الحصول على ‎YT‏ مجم ‎(FEA)‏ من مادة صلبة بيضاء. ‎"HNMR (400 MHz, 01480-46( § (ppm) 9.24 (m, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.20 (d. 1H), 3.94‏ ‎(s, 3H),3.49 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.83 (t, 3H): MS (ESI) m/z 258‏ ‎[M+H'].‏ ‏مثال المركب الوسيط رقم ‎NOT‏ ‏0 ‏ب ‏© 0 لم حمض 4: ‎6-isobutoxynicotinic acid‏ ‎0٠‏ ثم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم ‎4٠-1‏ بحصيلة ناتج تبلغ 772 مع البدء باستخدام : ‎6-chloronicotinate and 2-methylpropan-1-ol‏ الرطاء._تم تنفيذ عملية الإختزال ‎reduction‏ ‏باستخدام ؟ مكافئ من ‎lithium hydroxide‏ ثم تقليب خليط التفاعل عند 2°70 طوال الليل. احتوى المنتج على 7548 من ‎t6-cthoxynicotinic acid‏ ‎MS EST) m/z 194 11-7‏ معي
‎Yea —‏ - مثال المركب الوسيط رقم ‎86-١‏ ‏0 ‎he!‏ ‎F‏ ‏حمض ‎6-(2,2-difluoroethoxy)nicotinic acid : ١١‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 87-1 بحصيلة © ناتج تبلغ 71م مع البدء باستخدام : ‎.ethyl 6-chloronicotinate and 2,2,2-trifluoroethanol‏ تم تنفيذ عملية الإختزال باستخدام ‎Y‏ مكافئ من ‎clithium hydroxide‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط طوال الليل؛ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.73 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.02 (d, 1 H), 6.21 -‏ ‎(m, 1H), 4.65 (dt, 2 H); MS (ESI) m/z 202 [M-H"].‏ 6.57 مثال المركب الوسيط رقم ‎AV=T‏ ‏0 ‏ل 3 "0 1 و 7 حمض 7 : ‎6-[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethoxy]nicotinic acid‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط ‎MT)‏ بحصيلة ‎Ve‏ ناتج تبلغ ‎Ley‏ مع البدء باستخدام ‎-ethyl 6-chloronicotinate and 1,3-difluoro-2-propanol‏ معي
‎Y SO. —‏ _ ثم تنفيذ ‎Adee‏ الإختزال ‎reduction‏ باستخدام ؟ ‎{Aa‏ من ‎«lithium hydroxide‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط طوال الليل؛ ‎ppm 8.71 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 6.99 )4, 1H), 5.62 -‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 1H), 4.77 - 4.87 (m, 2H), 4.65 - 4.75 (m, 2H); MS (ESI) m/z 216 [M-H"].‏ 5.80 © مثال المركب الوسيط رقم ‎AT‏ ‏0 ‎Cr‏ 7 ب ‎N 0‏ حمض ‎2-(cyclopentyloxy)pyrimidine-5-carboxylic acid VY‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 41-1 بحصيلة ناتج تبلغ 777 مع البدء باستخدام : ‎cyclopentanol methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate ٠‏ .تم تنفيذ عملية الإختزال ‎reduction‏ باستخدام ؟ مكافئ من ‎lithium hydroxide‏ ثم تقليب خليط التفاعل عند درجة ‎Dba‏ ‏الوسط المحيط طوال الليل؛ ‎ppm 8.99 (s, 2H), 5.38 - 5.48 (m, 1H), 1.89 - 2.04 (m,‏ ة ‎"HNMR (400 Mz, DMSO-d6)‏ ‎2H), 1.67 - 1.83 (m, 4H), 1.55 - 1.67 (m, 2H):MS (ESI) m/z 207 [M-H'].‏ مم
‎Y 2 \ _‏ —_ مثال المركب الوسيط رقم 85-1 0 وم حمض 4 ): ‎6-(cyclobutyloxy)nicotinic acid‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 87-1 بحصيلة © ناتج تبلغ ‎ZY‏ مع البدء باستخدام : ‎6-chloronicotinonitrile‏ و ‎.cyclobutanol‏ ثم استخلاص المحلول الحمضي النهائي باستخدام ‎ethyl acetate‏ حتى يمكن تجميع الناتج؛ ‎'H NMR (400 MHz, DMS0-d6) § ppm 8.69 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 6.87 (d, 1 H), 5.13 -‏ ‎(m, 1H), 2.37 - 2.47 (m, 2H), 2.00 - 2.14 (m, 2H), 1.73 - 1.86 (m, 1H), 1.54 - 1.73‏ 5.26 ‎(m, 1M); MS (ESI) m/z 192.‏ مثال المركب الوسيط رقم ‎٠0-1‏ ‏0 ‎x‏ ‎N 0 <>‏ حمض ‎6-(cyclopropylmethoxy)nicotinic acid : ٠‏ ‎٠‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم ‎AT‏ بحصيلة ناتج تبلغ لات مع البدء باستخدام ‎6-chloronicotinonitrile‏ و ‎tcyclopropanemethanol‏ ‏مع
‎Y 0 Y —_‏ — ‎'H NMR (400 MHz.
DMSO-d6) § ppm 8.69 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.17‏ ‎(d, 2H),1.12 - 1.34 (m, 1H), 0.47 - 0.61 (m, 2H), 0.27 - 0.38 (m, 2H); MS (ESI) m/z 192‏ ‎[M+H".‏ ‏مثال المركب الوسيط رقم 11-1 0 ~ ‎O‏ ل ‎PN °‏ حمض ‎2-isopropoxypyrimidine-5-carboxylic acid : ١١‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم ‎MT‏ بحصيلة ناتج تبلغ "6م مع البدء باستخدام : ‎.isopropanol 5 methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate‏ تم عمل الحل المائي ‎hydrolysis‏ ‎٠‏ أثناء التسخين إلى 75 "م لمدة ساعتين ثم ‎١١‏ ساعة أخرى عند » 4" م وتم تجميع المنتج باستخلاص الطبقة المائية الحمضية ‎acidic water layer‏ باستخدام ‎-ethyl acetate‏ تم تجفيف المادة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ ووتركيزها للحصول على مركب العنوان؛ ‎ppm 9.05 (s, 2H), 5.29 - 5.51 (m, 1H), 1.41 (d, 6H); MS‏ ة ‎"HNMR (400 MHz, CD;0D)‏ ‎(ESD4n/z 181 [M-H].‏ معي
‎Y o 7 —‏ __ مثال المركب الوسيط رقم 97-1 0 0" ‎F‏ 0 م حمض ‎6-(3-fluoropropoxy)nicotinic acid :V4‏ ‎YY) sodium hydride‏ .+ جم 9.80 ملي مول) تمت إضافة إلى محلول من : ‎can 0 ) 3-fluoropropan-1-ol ©‏ © ملي مول) في ‎N,N-dimethylformamide‏ )© مل). تم تقليب الخليط في جو من ‎nitrogen‏ لمدة © ؟ 4383 وتمت إضافة محلول من : ‎+.4YA) ethyl 6-chloronicotinate‏ جم ‎٠‏ ملي مول) في ‎٠١١( N,N-dimethylformamide‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Vo‏ دقيقة ثم تم إخماده باستخدام الماء. تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎«ethyl acetate‏ تم غسل المادة العضوية ‎organic layer‏ باستخدام محلول ملحي؛ ‎٠‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ وتبخيرها في وسط مفرخ. بالتنقية باستخدام كروماتوجراف العمود ‎column chromatography‏ مع استخدام تدريج من ‎ethyl acetate‏ في ‎heptane‏ تم الحصول على زيت. تمت إذابة المادة الخام في ‎١ sodium hydroxide‏ مولارء ( مل ‎١1.50‏ ملي مول) ‎(Ja Y +) ethanol‏ وتسخينه إلى ‎5٠‏ "م لمدة ‎٠.5‏ ساعة. تمت إزالة المذيب العضوي ‎organic‏ ‎solvent‏ في وسط مفرغ؛ وتم تبريد المحلول المائي المتبقي في ثلج. ‎Vo‏ تمث إضافة ‎hydrochloric acid‏ " مولار حتى الوصول إلى رقم هيدروجيني 011 801016 . تم فصل الراسب الذي تم الحصول عليه بالترشيح؛ وغسله بالتلج والماء؛ وتجفيفه في وسط مفرغ تم الحصول على مركب العنوان ‎oy‏ . جم ) ‎(ZA ١‏ في صورة مادة صلبة بيضاء ¢ ‎YA¢o‏
‎Yost -‏ - ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.71 (dd, 1H). 8.14 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.65‏ ‎2H), 2.05 - 2.19 (m, 2H); MS (APPVAPCI) m/z 228 [M+H"].‏ ب 4.43 ‎(t. 1H), 4.54 (t, 1H),‏ مثال المركب الوسيط رقم 17-1 0 اا 0 َم ‎bs‏ ‎FOF‏ ‏© حمض ‎5-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyrazine-2-carboxylic acid : ٠‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم ‎4٠-1‏ بحصيلة ناتج تبلغ 7257 مع البدء باستخدام : ‎5-chloropyrazine-2-carboxylate and 3,3,3-trifluoropropan-1-ol‏ انوطع. تمت إضافة ‎١‏ مكافئ آخر من ‎3,3,3-trifluoropropan-1-o‏ منزوع البروتونات ‎deprotonated‏ باستخدام ‎potassium tert-‏ ‎butoxide ٠‏ عند صفرام بعد التقليب لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الوسط المحيط. يجب وجود الماء لأن الحل المائي ‎hydrolysis‏ لل ‎ester‏ تم تتنفيذه بدون إضافة ‎lithium hydroxide‏ وماء. تم تجميع المنتج باستخلاص الطبقة المائية الحمضية ‎acidic water layer‏ باستخدام ‎-ethyl acetate‏ تم تجفيف المادة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان في صورة خليط ؛١: ‎YT‏ من : ‎5-methoxypyrazine-2-carboxylic acid ~~ ©‏ الذي تكوّن أيضا أثناء التفاعل؛ معي
— 00 ا — 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.81 (s, 1H), 8.30 - 8.47 (m, 1H), 4.62 (1, 2H). 2.78 - 2.95 (m, 2H); MS (ESI) m/z 237 [M+H'], m/z 235 [M-H'].
VET ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ 0 ل ملي ‎N‏ َم ‎IL‏ © حمض ‎6-(dipropylcarbamoyl)nicotinic acid :YV‏ تمت إضافة ‎V £0) NN’-carbonyldiimidazole‏ مجم؛ ‎AR‏ + ملي مول) إلى محلول من : ‎5-(methoxycarbonyl)pyridine-2-carboxylic acid‏ ) 7 مجم؛» 0.895 ملي مول) في : ‎(Ja ٠١*( N,N-dimethylformamide‏ عند ‎٠١‏ م. ثم تقليب خليط التفاعل عند ‎٠١‏ “م لمدة ‎٠‏ دقيقة. تمت إضافة ‎AT cana ٠ ( dipropylamine‏ ملي مول) في : ‎«(Js ١( NN-dimethylformamide ٠‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط طوال الليل. تمت تجزئة الخليط بين ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة ‎ -ethyl acetate 5 saturated‏ غسل المادة العضوية ‎organic layer‏ باستخدام محلول ملحي ‎«brine‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت إذابة نصف كمية المركب الوسيط الخام ‎crude‏ ‎AY) intermediate‏ مجم؛ ‎7١‏ ملي مول) في ‎ethanol‏ (؟ ‎(Ja‏ و١‏ مولار ‎sodium hydroxide‏ ‎Veda ¥) ٠‏ ملي ‎(doo‏ وتسخينه إلى ‎٠‏ 9 "م لمدة ‎٠‏ دقيقة. تم التخلص من المذيبات ‎solvents‏ في وسط مفرغ وتمت إذابة المتبقي في ماء (© مل) ووتم تبريده بالثلج. تمت إضافة محلول ‎١ hydrochloric acid‏ مولار بالتنقيط ‎dropwise‏ والمذيبات ‎solvents‏ تمت إزالتها في وسط مفرغ. ‏م
‎Y 2 “ —‏ — تمت إضافة ‎acetonitrile‏ إلى المتبقي وتلى ذلك التبخير في وسط مفرغ لإزالة المتبقي من الماء. تم تكرار هذا الإجراء مرتين. ثم تعليق المادة في : ‎N,N-dimethylformamide‏ وترشيحها. تم تركيز الرشيح في وسط ‎gas‏ للحصول على ‎Av‏ مجم (774 ناتج كلي). ‎١‏ ‎m/z 251 [M+H"].‏ بتك طخ /اططم 1/15 مثال المركب الوسيط رقم 16-1 0 ‎HO , ~N‏ ‎NH‏ = ‎N‏ ‏0 ‏حمض ‎6-[(3-methylbutyl)carbamoyl]nicotinic acid :YA‏ ا تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 44-1 بحصيلة ‎٠‏ ناتج تبلغ 758 مع البدء باستخدام : ‎¢3-methylbutan-1-amine 5 5 ~(methoxycarbonyl)pyridine-2-carboxylic acid‏ ‎MS (APPI/APCI) m/z 237 [M+H"].‏ مثال المركب الوسيط رقم 11-1 0 ‎HO | NY A‏ ‎NT NNN‏ 0 م
‎o 7 _‏ أ _ ‎6-[isobutyl(methyl)carbamoyl}nicotinic acid : ١95 aes‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 94-1 بحصيلة ناتج تبلغ دار مع البدء باستخدام : ‎5-(methoxycarbonyl)pyridine-2-carboxylic acid‏ و ‎¢n-methylisobutylamine‏ ‎MS fAPPI/APCI) m/z 237 [M+H"].‏ مثال المركب الوسيط رقم 99-1 ‎F 1 F‏ 0 ~ ‎N‏ | 0 ‎NH‏ = ‎N‏ ‏0 ‎methyl 6-[(3,3,3-trifluoropropyl)carbamoyl]nicotinate.‏ تمت إذابة ‎cana ٠٠١( 5(methoxycarbonyl)pyridine-2-carboxylic acid‏ 00+ ملي مول) في ‎١ ) acetonitrile‏ مل). ‎٠.17 cde ٠. ( triethylamine‏ ملي ‎(ge‏ وتمت إضافة : ‎O-benzotriazol-1-yl-tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ ) 4 مجم ‎CAT‏ ملي مول). تم تقليب خليط ‎Je lil‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقيقة. تمت إضافة : ‎cane AY) 3,3 3-trifluoropropylamine hydrochloride‏ 0.00 _ملي_مول) وتم تقليب خليط ‎Je lal‏ عند درجة حرارة الوسط المحيط ‎sad‏ ساعتين. تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ وتمت ‎Ve‏ تجزئة المادة الخام بين ‎sodium hydroxide s ethyl acetate‏ مولار. تم تجفيف المادة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. معي
‎Y o A -—‏ _ تمت تنقية الخام باستخدام كروماتوجراف العمود ‎column chromatography‏ مع استخدام تدريج من ‎ethyl acetate‏ في ‎heptane‏ مما أدى إلى الحصول على ‎YA‏ مجم (775) من مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء؛ ‎ppm 9.17 (t, 1H), 1 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.18 (d,‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMS0-d6)‏ ‎1H)?3.92 (s, 3H).3.53 - 3.60 (m, 2H), 2.54 - 2.66 (m, 2H); MS (ESI) m/z 277 [M+H"],‏ ‎m/z 275 ]11-11 [:‏ مثال المركب الوسيط رقم ‎IAT‏ ‎F‏ ‎o FF‏ ‎HO | >‏ ‎NH‏ َم 0 حمض + ¥: ‎6-[(3,3,3-trifluoropropyl)carbamoyl]nicotinic acid‏ ‎A 0٠‏ تسخين محلول من ‎+.Y10) methyl 6-[(3,3,3-trifluoropropyl)carbamoyl]nicotinate‏ جم؛ 7 ملي مول)؛ ‎«Je 9.74) sodium hydroxide‏ 5.60 ملي ‎«(dss‏ وامصقطاء ‎(do ٠١(‏ إلى ‎NEE‏ لمدة ‎Plo‏ ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة في وسط مفرغ. تم تعليق المتبقي في ماء ‎Vo)‏ ‏مل) وتم فصل المادة غير الذائبة بالترشيح. تم تبريد الرشيح في ثلج وتمت إضافة ‎hydrochloric‏ ‎acid‏ ‎١ ٠‏ ميلار مع التقليب حتى الوصول إلى رقم هيدروجيني 11م 86016. تم فصل الراسب بالترشيح؛ وغسله بالثلج والماء وتجفيفه في وسط مفرغ للحصول على ‎VA‏ مجم (771)؛ ‎MS (APPI/APCI) m/z 263 [M+H"].‏ معلا
‎Y o 9 _‏ — مثال المركب الوسيط رقم ‎VT‏ ‏3 ‎F F‏ 0 ‎HO | >‏ .لا َم 0 حمض ‎١‏ ؟: ‎6-[methyl(3,3,3-trifluoropropyl)carbamoyl]nicotinic acid‏ © إلى محلول من ‎٠١( methyl 6-[(3,3,3-trifluoropropyl)carbamoyljnicotinate‏ جم 4.7 ملي مول) في ‎(Je ٠١( N,N-dimethylformamide‏ تمت إضافة ‎Ble £74) sodium hydride‏ في زيتث معدني) (١١٠جم).‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة ‎١‏ ساعة. ‎methyl iodide‏ ) 7.؟ ‎YE.) (Ja 5.٠ can‏ ملي مول) تمت إضافة وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل ثم تمت إضافة الماء ‎Yi)‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ 90 دقيقة أخرى ثم تم ‎٠‏ استخلاصه باستخدام ‎(Jeo xY ) ethyl acetate‏ ثم تحميض الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ باستخدام ‎citric acid‏ وتم فصل الراسب المتكوّن بالترشيح وتجفيفه في فرن مفرغ للحصول على ‎٠١٠١‏ جم ‎(FEY)‏ من مركب العنوان؛ ‎ppm 9.26 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.78-7.91 (dd, 1H), 3.80 (1,‏ ة ‎'"H NMR (400 MHz, CDCl3)‏ ‎1H), 3.61 - 3.73 (m, 1H), 3.16 (d, 3H), 2.46 - 2.76 (m, 2H); MS (ESI) m/z 277 [M+H"].‏ ‎Jl ٠‏ المركب الوسيط رقم ‎٠١-١!‏ ‏0 ‎H F‏ > | 0~ ‎N A F‏ 2 ‎N F‏ 0 ‎methyl 6-[(2,2,2-trifluoroethyl)carbamoyl]nicotinate.‏
الال تمت إذابة ‎٠ ) 5-(methoxycarbonyl)pyridine-2-carboxylic acid‏ مجمء 00.+ ملي مول) ‎thionyl chloride‏ (؟ مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة © دقيقة وتمت إضافة قطرات قليلة من ع11,1-0100617110008010._ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة © ساعة. تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ وإلى المادة الخام تمت إضافة ‎Cus toluene‏ تم تبخيره مرة أخرى للتخلص من ‎thionyl chloride‏ تمت إذابة المادة الخام في ‎dichloromethane‏ جاف )© ‎(de‏ والتبريد إلى صفر"م. محلول : ‎١ Y1) 2,2,2-trifluoroethylamine‏ ميكرولتر؛ ‎7.7١‏ ملي مول) في ‎(Je Y) dichloromethane‏ تمت إضافته ببطء إلى خليط التفاعل. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط ‎٠‏ طوال الليل ‎٠.‏ تمت ‎All)‏ المذيب في وسط مفرع وتمت تجزئة المادة الخام بين ‎oth] acetate‏ ‎١ sodium hydroxide s‏ مولار. تم غسل المادة العضوية ‎organic layer‏ باستخدام محلول ملحي ‎brine‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. بالتنقية باستخدام كروماتوجراف العمود ‎column‏ ‎chromatography‏ مع استخدام تدريج من ‎ethyl acetate‏ في ‎heptane‏ للحصول على ‎A‏ مجم ‎٠‏ (277) من مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء؛ ‎ppm 9.50 (t, 1H), 9.14 )4, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.21 (d,‏ ة ‎HNMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎1H), 4.03 - 4.16 (m, 2H), 3.93 (s, 3H),; MS (ESI) m/z 263 [M+H"], m/z 261 [M-H'].‏ مثال المركب الوسيط رقم ‎٠١٠١-1‏ ض 0 ‎~o0 A F‏ ينبم 0 ٍِ معي
‎methyl 6-[methyl(2,2,2-trifluoroethyl)carbamoyl]nicotinate.‏ إلى محلول من ‎٠١١١# ؛مج.١( methyl 6-[(2,2,2-trifluoroethyl)carbamoyljnicotinate‏ ملي مول) في ‎(de ١ 0) tetrahydrofuran‏ تمت إضافة ‎sodium hydride‏ (10/ معلق في زيت معدني) 4 جم) عند درجة حرارة الوسط المحيط. تم تقليب خليط التفاعل ‎ad‏ ساعة واحدة وتمت إضافة ‎٠.*( methyl iodide ©‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل ثم تم إخماده باستخدام الماء ‎Vo)‏ ‏مل). تم استخلاص الخليط باستخدام ‎(Je 5٠ x 7( ethyl acetate‏ وتم غسيل الطبقة العضوية المندمجة ‎combined organic layer‏ باستخدام محلول ملحي ‎cbrine‏ وتجفيفها فوق ‎«sodium sulfate‏ وترشيحها وتركيزها تحثت ضغط منخفض للحصول على ل جم ) )1 7 ( من مركب العنوان ¢ ‎ppm 8.43 (d, 1 H), 4.50 (q, 1 H), 4.23 (q. 1 H), 3.99 (s. 3‏ ة ‎NMR (400 MHz, CDCl3)‏ 11 ‎H), 3.24 (d, 3 H); MS (ESI) m/z 277.‏ مثال المركب الوسيط رقم ‎٠١١7-1‏ ‏0 ‎F‏ ب حصن 0 حمض ؟ ؟: ‎6-[methyl(2,2,2-trifluoroethyl)carbamoyl]nicotinic acid‏ إلى ‎£Y0) methyl 6-(methyl(2,2,2-trifluoroethyl)carbamoyl)nicotinate‏ مجم 1.0% ملي ‎Yo‏ مول) في ‎tetrahydrofuran‏ (لا ‎١‏ مل) وماء )° ‎(Ja A.‏ تمت إضافة ‎lithium hydroxide‏ ‎VY) monohydrate‏ مجمء 5.00 ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط طوال الليل. تم تبخير المذيب العضوي ‎corganic solvent‏ وتمت إضافة ‎hydrochloric acid‏ معي
- لال - ‎١‏ مولار حتى الوصول إلى رقم هيدروجيني ‎acidic pH‏ وتلى ذلك ‎١‏ لإستخلادص باستخدام ‎ethyl‏ ‎(Je Yo x 7( acetate‏ . تم تجفيف المادة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎sodium sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على 7776 مجم )13( من مركب العنوان في صورة مادة صلبة؛ ‎MS (APPI/APCI) m/z 263 [M+H'].‏ © مثال المركب الوسيط رقم ‎٠١-1‏ ‏0 ‎=z N‏ ‎N‏ ‏مل 0 ‎F‏ ‏حمض ‎6-[(4,4-difluorocyclohexyl)carbamoyl]nicotinic acid :¥Y‏ مركب العنوان تم تخليقه في خطوتين. الخطوة الأولى هي كما سبق شرحه في مثال المركب الوسيط رقم 57-1 6 مع البدء باستخدام : ‎5-(methoxycarbonyl)pyridine-2-carboxylic acid Ye‏ و : ‎4-difluorocyclohexylamine hydrochlorid‏ 4« والخطوة الثانية هي كما سبق شرحه في ‎Jae‏ ‏المركب الوسيط رقم ‎AAT‏ عند 905 م؛ مع البدء باستخدام المنتج من الخطوة الأولى والذي تمت تنقيته ‎Nl‏ باستخدام كروماتوجراف العمود ‎column chromatography‏ مع استخدام تدريج من ‎ethyl‏ ‎acetate‏ في ‎heptane‏ الناتج الكلي (خطوتين ) 775؛ ‎ppm 9.08 (dd, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.13‏ ة ‎١17 NBR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(dd, 1H), 3.95 - 4.07 (m, 1H), 1.68 - 2.11 (m, 8H): MS (ESD) m/z 285 [M+H'], m/z 283‏ ‎YA¢o‏
‎[M-H'];‏ ‏مثال المركب الوسيط رقم ‎٠١54-1‏ ‏0 ‎HO | = H Foe‏ ‎N‏ ‏حرس م 0 ‎6-[(4,4,4-trifluorobutyl)carbamoyl]nicotinic acid :7 4 (aes‏ © مركب العنوان تم تخليقه في خطوتين. الخطوة الأولى هي كما سبق شرحه في مثال المركب الوسيط رقم 7-1 ؛ مع البدء باستخدام : ‎4-trifluorobutan-1-amine 5 5-(methoxycarbonyl)pyridine-2-carboxylic acid‏ 4,4« والخطوة الثانية هي كما سبق شرحه في مثال المركب الوسيط رقم ‎AAT‏ عند 000 م؛ مع البدء باستخدام المنتج من الخطوة الأولى والذي تمت تنقيته أولا باستخدام كروماتوجراف العمود مع استخدام تدريج ‎٠‏ من ‎ethyl acetate‏ في ‎heptane‏ الناتج الكلي (خطوتين) ؛ 77؛ ‎ppm 9.16 (t, 1H), 9.09 (dd, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.14‏ ة (0150-06 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(dd, 1H), 3.38(q, 2H), 2.20 - 2.36 (m, 2H), 1.71 - 1.81 (m, 2H); MS (ESI) m/z 277 m/z‏ ‎[M-H"].‏ 275 مثال المركب الوسيط رقم ‎٠٠١5-1‏ ‎YAto‏
‎Yt -‏ - 0 ‎HO | H‏ ‎N = N._~_"© YT‏ حمض * ؟: ‎6-[(3-isopropoxypropyl)carbamoyl]nicotinic acid‏ مركب العنوان تم تخليقه في خطوتين. الخطوة الأولى هي كما سبق شرحه في مثال المركب الوسيط رقم 997-1؛ مع البدء باستخدام : ‎3-isopropoxypropylamine 5-(methoxycarbonyl)pyridine-2-carboxylic acid ~~ ©‏ والخطوة الثانية هي كما سبق شرحه في مثال المركب الوسيط رقم ‎AAT‏ مع البدء باستخدام المنتج من الخطوة الأولى والذي تمت تنقيته ‎Nl‏ باستخدام كروماتوجراف العمود ‎column chromatography‏ مع استخدام تدريج من ‎ethyl acetate‏ في عتعامعا.الناتج الكلي (خطوتين) ‎YY‏ ‎ppm 9.06 (d, 1H), 8.99 ) 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.13‏ ة ‎IH NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(dd, VIE), 3.48 - 3.56 (m, 1H), 3.34 - 3.45 (m, 4H, obscured by H0), 1.70 - 1.80 (m,‏ ‎2H), 1.09 (d, 6H); MS (APPI/APCI) m/z 267 [M+H'].‏ مثال المركب الوسيط رقم 1-1 أ 0 > ‎NOY‏ ‏ ‎N J‏ حمض ‎6-(1,3-thiazol-2-ylmethoxy)nicotinic acid :7 ١‏ ممعم
تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 87-1 بحصيلة
ناتج تبلغ 771 مع البدء باستخدام :
‎ethyl 6-chloronicotinate‏ و ‎3-thiazol-2-ylmethanol‏ 1. ثم تنفيذ خطوة نزع البروتون ‎deprotonation step 5‏ عند درجة حرارة الوسط المحيط ‎Cuddy‏ تنقية المنتج الوسيط باستخدام
‏كروماتوجراف العمود ‎ae column chromatography‏ استخدام تدريج من ‎ethyl acetate‏ في
‎.heptane‏ تم تنفيذ خطوة الإختزال ‎reduction step‏ في ‎0/5٠ ethanol : sodium hydroxide‏ مع
‏التسخين إلى ‎a ov‏ لمدة 0.)¢
‎'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.74 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d,
‎1H))7.04 (d, 1H), 5.74 (s, 2 H); MS (APPI/APCI) m/z 237 [M+H] .‏ مثال المركب الوسيط رقم ‎٠١١7-1‏ ‏0 ‏”" ‎N‏ = ‎Oo Te‏ يم حمض ‎6-[(5-methylisoxazol-3-yl)methoxy]nicotinic acid :¥V‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم ‎٠١-1‏ ‎١١‏ بحصيلة ناتج تبلغ ‎٠١‏ 7 مع البد ع باستخدام : ‎ethyl 6-chloronicotinate and 1 ,3-thiazol-2-ylmethanol.‏ م
- Yin - 'H NMR (400 MHz, DMSO0-d6) § ppm 8.73 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).;MS (APPI/APCI) m/z 235 [M+H"].
VAT ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ 0 " 5
Zz N
NT 0 Np
N J
7 2 6-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methoxy]nicotinic acid : YA ‏حمض‎ ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 97-1 بحصيلة‎ : ‏و‎ ethyl 6-chloronicotinate ‏ناتج تبلغ 1 مع البدء باستخدام‎ (1-methyl-1h-imidazol-2-yl)methanol; 'H NMR (400 MHz, DMSO0-d6) & ppm 8.74 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.58 - 7.74 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 5.69 (s. 2H), 3.92 (s, 3H),; MS (APPI/APCI) m/z 234 [M+H']. ٠١-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ 0 = N
NO ~
AS
6-(pyridin-2-ylmethoxy)nicotinic acid ‏حمض 4 ؟:‎
YAto
- ‏ف‎ - ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 97-1 بحصيلة‎ : ‏مع البدء باستخدام‎ fon ‏ناتج تبلغ‎ ethyl 6-chloronicotinate and (1-methyl-1 h-imidazol-2-yl)methanol; ‏زا‎ RMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 8.71 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.81 (td, 1 H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.50 (s, ZH). ٠١-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ 0
HO | ~~ 2 AN
N 0 | N 7 6-(pyridin-3-ylmethoxy)nicotinic acid : 4٠ ‏حمض‎ ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 97-1 بحصيلة‎ ٠ ¢pyridine-3-methanol ‏و‎ ethyl 6-chloronicotinate ‏ناتج تبلغ 711 مع البدء باستخدام‎ 111/11/11 (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 8.67 - 8.76 (m, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H). 7.42 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.47 (s, 2H); (APPI/APCI) m/z 231 [M+H]. ١١١1-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ ‏ا‎
‎YONA -‏ - 0 ‎HO 2) |‏ ‎N‏ > ~ | 0 ل ‎J‏ . حمض ‎6-(pyrazin-2-ylmethoxy)nicotinic acid : 4١‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 17-1 بحصيلة © ناتج تبلغ 11 مع البد ¢ باستخدام ‎tethyl 6-chloronicotinate and pyridine-3-methanol‏ ‎ppm 8.75 - 8.80 (m, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.58 - 8.66‏ ة ‎١11711 (400 MHz, DMSO-d)‏ ‎(m, 2 H), 8.19 (dd, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 5.57 (s, 2 H); (APPVAPCI) m/z 232 [M+H'].‏ مثال المركب الوسيط رقم ‎١١١7-1‏ ‏0 ‎ee‏ ‏! ‏5م ‏“> ‏0 2 0 ‎٠‏ حمض 47 : ‎6-(cyclopentylsulfonyl)nicotinic acid‏ ‎١.85 can +. YY) sodium hydride‏ ملي مول) تمت إضافة إلى محلول من : ‎١.٠ «Je ٠.١ *7( cyclopentanethiol‏ ملي مول) في ‎.V) N,N-dimethylformamide‏ + مل). تم تقليب خليط التفاعل في جو من ‎nitrogen‏ لمدة © دقيقة. ‎٠. 17( ethyl 6-chloronicotinate‏ جم ملى مول) تمت إضافة؛ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط طوال الليل. ‎VO‏ تمت إضافة الماء ‎cethyl acetate‏ وتم تجفيف المادة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium‏ ‏ل
قا - ‎sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. بالتنقية باستخدام كروماتوجراف العمود ‎column‏ ‎chromatography‏ مع استخدام تدريج من ‎ethyl acetate‏ في ‎heptane‏ تم الحصول على زيت عديم اللون. تمت إذابة المادة الخام في ع20110١1]000لإطا06ن1,21-4 ‎(Je V.V)‏ وتمت إضافة ‎m-‏ ‎١٠ 77+) chloroperbenzoic acid‏ مجم؛ء ‎١.89‏ ملي مول. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة © حرارة الوسط المحيط في جو من ‎nitrogen‏ طوال الليل. تم تبخير المذيب 24 وتم تقسيم المتبقي بين ‎sodium hydroxide‏ مولار ‎.ethyl acetates‏ تم تجفيف المادة العضوية ‎organic‏ ‎layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم اختزال المركب الوسيط المتكوّن إلى مركب العنوان كما سبق شرحه في حالة مثال المركب الوسيط رقم 97-1 مما أدى إلى الحصول على ‎0A‏ مجم (747)؛ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9.22 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 4.04 -‏ ‎(m, 1H), 1.79 -1.93 (m, 4H), 1.52 - 1.72 (m, 4H); MS (APPVAPCI) m/z 256 [M+H'].‏ 4.15 مثال المركب الوسيط رقم ‎VII‏ ‏0 ‏)~~ و صم
6-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethoxy)nicotinic acid : 47 ‏حمض‎
‎٠‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 97-1 بحصيلة ناتج تبلغ ‎AR:‏ مع البدء باستخدام ‎ethyl 6-chloronicotinate‏ و : ‎ctetrahydro-2H-pyran-2-ylmethanol‏ تم تقليب خليط التفاعل النهائي لمدة 0 ‎tae).‏ ‎'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.69 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.26‏
‎YAto
: -YV. - (d, 2H),3.87 (d, 1H), 3.58 - 3.68 (m, 1H), 3.37 -3.44 (m, 1 H, obscured by H,0), 1.72 - 1.86 (m, 1 H), 1.62 (d, 1 H), 1.39 - 1.55 (m, 3 H), 1.23 - 1.36 (m. 1 H); MS (ESI) m/z 238 [M+H].
VV ET ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ © 0 0 6-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)nicotinic acid : ££ ‏حمض‎ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 47-1 بحصيلة ناتج تبلغ ‎JAR‏ مع البدء باستخدام ‎stetrahydrofuran-2-ylmethanol ethyl 6-chloronicotinate‏ "HNMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ ppm 8.70 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 4.23 - 4.35 (m, 2 10 H), 4.10 - 4.21 (m, 1 H), 3.72 - 3.82 (m, 1 H), 3.61 - 3.71 (m, 1 H), 1.92 - 2.03 (m, 1 H), 1.74 - 1.93 (m, 2 H), 1.58 - 1.70 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 224 [M+H"], m/z 222 [M-H']. 110-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ 0 ~
N 0" 0 ١ ‏م‎ ‎6-(oxetan-2-ylmethoxy)nicotinic acid : 40 aes ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 81-1 بحصيلة‎ : ‏مع البدء باس ستخدام‎ VER ‏ناتج تبلغ‎ ‏معي‎
‏تم تنفيذ عملية الإختزال باستخدام‎ .oxetan-2-ylmethanol y ethyl 6-chloronicotinate ‏ساعة. المحلول المائى‎ Yoo sad ‏أثناء التسخين إلى 5 "م‎ lithium hydroxide ‏؟ مكافئ من‎ ‏تجميع الناتج؛‎ (Say ‏حتى‎ ethyl acetate ‏النهائي تم استخلاص باستخدام‎ ‏يز‎ NMR (400 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 8.71 (d, 1 H), 8.16 (dd, 1 11, 6.96 (dd, 1 H), 6 - 5.06 (m, 1 H), 4.41 - 4.57 (m, 4 H), 2.64 - 2.75 (m, 1 H), 2.46 - 2.56 (m, 1 H); S (ESD) m/z 210 [M+H], m/z 208 [M-H"]. ١١76-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ 0 :
N 0 0 6-(tetrahydro-2H-pyran-3-yloxy)nicotinic acid : 46١ ‏حمض‎ ‏بحصيلة ناتج‎ AGT ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة للمركب الوسيط رقم‎ ٠ stetrahydro-pyran-3-ol 5 6-chloronicotinonitrile ‏مع البد ء باستخدام‎ AY ‏تبلغ‎ ‎'"H NMR (400 MHz, DMSO-d) ‏ة‎ ppm 8.69 (d, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.98 - 5.15 (m, 1 H), 3.84 (dd, 1 H), 3.48 - 3.65 (m, 3 H), 1.98 - 2.11 (m, 1 H), 1.70 - 1.86 (m, 2H), 1.45 - 1.57 (m, 1 H); S (ESI) m/z 224 [M+H'], m/z 222 [M-H"]. ١١١7-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ VO ‏عل‎
‎YVY -‏ - 0 0" ‎N A‏ حمض 47 : ‎6-(tetrahydrofuran-3-yloxy)nicotinic acid‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة للمركب الوسيط رقم ‎AGT‏ بحصيلة ناتج تبلغ 16 مع البدء باستخدام ‎6-chloronicotinonitrile‏ و ‎¢3-hydroxytetrahydrofuran‏ ‎ppm 8.70 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 5.52 -‏ 8 (و-01450 ‎I NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 1 H), 3.72 - 3.96 (m, 4 H), 2.17 - 2.32 (m, 1 H), 1.92 - 2.08 (m, 1 H) MS (ESI)‏ 5.61 ‎m/z 210 [M+H'], m/z 208 [M-H'].‏ مثال المركب الوسيط رقم حا 0 07 ‎No AL _o‏ ‎٠‏ حمض 48 : ‎6-(1,4-dioxan-2-ylmethoxy)nicotinic acid‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم ‎AV‏ بحصيلة ناتج تبلغ 06 مع البد ء باستخدام ‎ethyl 6-chloronicotinate‏ و : 001هط1,4-01020-2-21061. تم تنفيذ عملية الإختزال باستخدام ؟ مكافئ من ‎lithium hydroxide‏ المحلول المائي النهائي تم استخلاص باستخدام ‎ethyl acetate‏ حتى ‎(Say‏ تجميع الناتج ¢ معأ
- YVY - 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) § ppm 8.70 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 4.28 - 4.32 (m, 2 H), 3.84 - 3.92 (m, 1 H), 3.72 - 3.83 (m, 2 H), 3.56 - 3.69 (m, 2 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 3.35 - 3.42 (m, 1 H); S (ESI) m/z 240 [M+H'], m/z 238 [M-H']. ١١-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ 0 "0 ~
N 0 ‏ا‎ ‎0 ‎o ‎6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethoxy nicotinic acid : ¢ 1 ‏حمض‎ ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 17-1 بحصيلة‎ ‏و:‎ ethyl 6-chloronicotinate ‏ناتج تبلغ 5 مع البدء باستخدام‎ tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethanol; 'H NMR (400 MHz, DMSO-dg) ‏ة‎ ppm 8.70 (d, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 4.19 (d, 2 is H), 3.86 (dd, 2H), 3.09-3.50 (m, 2 H, obscured by H,0), 1.95- 2.10 (m, 1 H), 1.59- 1.70 (m, 2 H), 1.25 - 1.40 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 236 M-H']. ١٠١١-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ 0 "0 6-(2-methoxyethoxy)nicotinic acid :8 ٠ ‏حمض‎ V0 ‏ل‎
‎Y 7 ¢ —_‏ _ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 87-1 بحصيلة ناتج تبلغ ‎ay‏ مع البدء باستخدام ‎ethyl 6-chloronicotinate‏ و ‎.2-methoxyethanol‏ تم تنفيذ عملية الإختزال ‎reduction‏ باستخدام ؟ مكافئ من ‎lithium hydroxide‏ أثناء التسخين إلى 460 م : خلال عطلة نهاية ‎١‏ لأسبوع. تم استخلاص المحلول المائي النهائي باستخدام ‎ethyl acetate‏ حتى © يمكن تجميع الناتج؛ ‎ppm 8.70 (d, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 4.42 -‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(m, 2 H), 3.62 - 3.68 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 198 [M+H'].‏ 4.47 مثال المركب الوسيط رقم ‎١١-1‏ ‏0 ”“ "0 م 0_ ‎٠١‏ حمض )0: ‎6-{[(2S)-2-methoxypropyl]oxy }nicotinic acid‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم ‎AT‏ بحصيلة ناتج تبلغ ‎ANY‏ مع البد ¢ باستخدام ‎ethyl 6-chloronicotinate‏ : ‎.(s)-(+)-2-methoxypropanol‏ تم تتنفيذ عملية الإختزال ‎reduction‏ باستخدام ؟ مكافئ من ‎lithium‏ ‎hydroxide‏ أثناء التسخين إلى ‎vo‏ م لمدة ؟ ساعات. ثم استخلاص المحلول المائي النهائي ‎Yo‏ باستخدام ‎ethyl acetate‏ حتى يمكن تجميع الناتج؛ ‎IH NMR (400 MHz, CD;0D) & ppm 8.77 (d, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 4.27 -‏ ‎YALo‏
- Yve - 4.40 (m, 2 H), 3.69 - 3.81 (m. 1 H), 3.42 (s, 3 H), 1.24 (d. 3 H); MS (ESD m/z 212 [M+H™], m/z 210 [M-H']. ١7-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ 0 nN" So ‏تت‎ ‎2 6-(but-2-yn-1-yloxy)nicotinic acid :°Y ‏حمض‎ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 97-1 بحصيلة ناتج تبلغ ‎ARN‏ مع البدء باستخدام ‎¢2-butyn-1-ol 5 ethyl 6-chloronicotinate‏ "HNMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ ppm 8.61 - 8.76 (m, 1 H), 8.03 - 8.23 (m, 1 H), 6.83 - 6.98 (m, 1 H), 4.94 - 5.05 (m, 2 H), 1.74 - 1.91 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 192 [M+H"], m/z 190 [M-H']. ١7-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ 0
HO | ~ ‏محص‎ F ~~ 0 0: 1
F
6-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethoxy]nicotinic acid :0¢ ‏حمض‎ ‎YAto
- للا - تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 47-1 بحصيلة ناتج تبلغ ‎ZY‏ مع البدء باستخدام ‎ethyl 6-chloronicotinate‏ و: ‎.2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethanol‏ التفاعل بين ‎sdoium hydride‏ و: ‎2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethanol‏ تم تنفيذه عند صفرام لمدة ؟ دقائق؛ ثم عند درجة حرارة © الوسط المحيط لمدة ‎٠‏ دقيقة ثم تم التبريد إلى صفر "م قبل إضافة ‎tethyl 6-chloronicotinate‏ ‎'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 8.71 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.42 -‏ ‎(m., 2H), 4.14(q, 2H), 3.92 - 3.97 (m, 2H); MS (APPI/APCI) m/z 266 [M+H'].‏ 4.52 مثال المركب الوسيط رقم ‎VY ET‏ 0 اا 7 0 ملك 0 َم ‎٠١‏ حمض 58 5: ‎6-(2-isopropoxyethoxy)nicotinic acid‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 47-1 بحصيلة ناتج تبلغ 701 مع البدء باستخدام ‎ethyl 6-chloronicotinate‏ و ‎¢2-isopropoxyethanol‏ ‎ppm 8.70 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.39‏ ة ‎١11/11/11 (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 2H), 3.67 - 3.71 (m, 2H), 3.55 - 3.65 (m, 1H), 1.09 (d, 6H); MS (APPI/APCI)‏ 4.43 - ‎m/z 226 [M+H"].‏ مثال المركب الوسيط رقم ‎١705-1‏ ‏معي
- الالال - ‎Br‏ ‏5 ‎N‏ ب ‎N‏ ‎NH‏ ‎F‏ ‎5-bromo-N-(3,3,3-trifluoropropyl)pyrimidin-2-amine.‏ ‏ثمت إضافة ‎of. ) sodium hydride‏ مجم؛ ‎Ye.‏ ملي مول) جرعة جرعة إلى محلول من ‎Jv‏ ‎pa ٠.94( 3.3,3-trifluoro-propylamine‏ 14.0 ملي مول) في ‎tetrahydrofruam‏ جاف عند © درجة حرارة الوسط المحيط. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠‏ © دقيقة وتمت إضافة محلول من : ‎Y.+) 5-bromo-2-iodopyrimidine‏ جم ‎٠.٠‏ ملي مول) في 70:02:20ة0. تم ‎(uli‏ خليط التفاعل لمدة ‎٠‏ 5 دقيقة ثم تم إخماده باستخدام الماء ‎٠١(‏ مل). تم استخلاص الخليط باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم غسل المادة العضوية باستخدام محلول ملحي؛ وتجفيفها فوق ‎sodium sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. ‎Vo‏ تمت تنقية المتبقي الخام باستخدام كروماتوجراف العمود مع استخدام تدريج من ‎ethyl acetate‏ في 16 للحصول على ‎dor‏ مجم ‎(ZEA)‏ من مركب العنوان؛ ‎ppm 8.30 (s, 2H), 5.42 (br. s, 1H), 3.64(m, 2H), 2.41(m,‏ ة ‎١111101 (400 MHz, CDCl3)‏ ‎2H)‏ ‏مثال المركب الوسيط رقم ‎١١76-1‏ ‏معي
‎YYA -‏ - 0 ‎HO” > 'N‏ ‎Cr‏ ‎N° NH‏ ‎F‏ 3 حمض ‎2-[(3.,3.3-trifluoropropyl)amino]pyrimidine-5-carboxylic acid :© ١‏ محلول من ‎On ) 5-bromo-N-(3,3,3-trifluoropropyl)pyrimidin-2-amine‏ مجم؛ ‎VA‏ ملي مول) في ‎(Je1) )١ :Y) N.N-dimethylformamide/methanol‏ و ‎V.Y «Js ١( triethylamine‏ © ملي مول) تم نزع الغازات منه لمدة ‎ela)‏ ‏تمت إضافة ‎Ss (2% «.V) (Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(Il)‏ تسخين خليط التفاعل إلى ‎fhe‏ م مع نفث أول أكسيد الكربون ‎carbon monoxide‏ بصورة منتظمة في الخليط لمدة أ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال طبقة من ‎celite‏ وتم تبخير المذيب في وسط مفرغ تمت تنقية المنتج ‎Vo‏ الخام باستخدام عمود ‎١‏ كروماتوجراف مع استخدام تدريج من ‎ethyl acetate‏ في ‎hexane‏ ‏تمت إذابة المنتج الوسيط في ‎el / tetradyrofuran‏ (؛: ‎cay (de A) )١‏ إضافة ‎lithium hydroxide‏ ) 4 مجم؛ ‎١‏ ملي مول) مع التقليب لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الوسط المحيط. تم تبخير المذيب في وسط مفرغ وتمت ‎sale)‏ إذابة المتبقي في ماء ومعادلته باستخدام ‎citric acid‏ .ثم فصل الراسب المتكوّن بالترشيح؛ وغسله بالما ¢ وتجفيفه في الفراغ ‎Vo‏ للحصول على ناتج ‎Yoo‏ مجم ‎A A)‏ %( ¢ ‎YA¢o‏
- ولا - ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.77 (br. s., 1 H), 8.71 (br. s., 1 H), 8.14 (t, 1 H),‏ ‎(q, 2 H), 2.43 - 2.67 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 236 [M+H"]‏ 3.58 © مثال المركب الوسيط رقم ‎VIV-T‏ ‏0 ‎op‏ ص حمض ‎6-[(2.2.2-trifluoroethoxy)methyl]nicotinic acid :°V‏ إلى محلول من ‎٠ ( methyl 6-(hydroxymethyl)nicotinate‏ مجمء 7.45 ملي مول) في ‎(Je Yr) tetrahydrofuran‏ تمت إضافة ‎sodium hydride‏ 710 كمعلق في زيت معدني ‎VY)‏ ‎٠١‏ مجم .ا ملى مول) وثم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة 5 دقائق . تمت إضافة ‎2,2,2-Trifluoroethyl trifluoromethanesulphonate‏ ) 4 مجمء ‎١.٠‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة المزيد من ‎sodium hydride‏ (7؟ مجم؛ ‎٠.١5‏ ملي مول) وتلى ذلك : ‎YET) 2,2.2-Trifluoroethyl trifluoromethanesulphonate‏ مجمء ‎٠.459‏ ملي ‎(Use‏ بعد 0 ‎V0‏ دقيقة. تمت إضافة ماء ‎(Ja Y+)‏ وتلى ذلك إضافة ‎lithium hydroxide monohydrate‏ بحذر ‎٠ 707 1)‏ جمء اكلم ملي مول) وثم تقليب خليط التفاعل المتكن عند درجة حرارة الوسط المحبط لمدة 0.0 ساعة.
‎y A « —-‏ — تم التخلص من المذيب ‎Wa‏ في وسط مفرغ وتمت إضافة ‎Ye) hydrochloric acid‏ حتى الوصول إلى رقم هيدروجيني ‎pH‏ حمضي . ثم استخلاص الخايط باستخدام ‎ethyl acetate‏ ‎ox)‏ " مل) وتم تجفيف الطبقة العضوية المندمجة فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها تحت ‎ine bu‏ © بالتنقية باستخدام كروماتوجراف العمود مع استخدام تدريج من ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ ‏تم الحصول على ‎١١7١‏ مجم ‎(AYE)‏ من مركب العنوان؛ ‎ppm 9.02 (dd, 1 H), 8.32 (dd, 1 H), 7.56 (dd, 1 H),‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d)‏ ‎(s, 2 H), 4.26 (q, 2 H); MS (ESI) m/z 236 [M+H]‏ 4.84. مثال المركب الوسيط رقم ‎YYAT‏ ‎HO 0‏ > = ‎SK F‏ 0 س0 ‎N‏ ‎F‏ ‎F yo‏ حمض ‎2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethoxylisonicotinic acid (OA‏ تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم 84-1 بحصيلة ناتج تبلغ 7707 & البدء باستخدام : ‎2-chloroisonicotinonitrile and 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethanol‏ ‎ppm 8.32 (dd, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 4.50 - Yo‏ ة ‎"H NMR (400 MHz, CDCl3)‏ معي
- YAY - 4.61 (m, 2 H), 4.00 - 4.04 (m, 2 H), 3.97 (q, 2 H); MS (ESI) m/z 266 [M+H], m/z 4 [M-H']
مثال المركب الوسيط رقم ‎١٠١5-1‏ ‏0 ‎NANO‏ وي 1 > © حمض 1 ©: ‎1-butyl-2-ox0-1,2-dihydropyridine-4-carboxylic acid‏ إلى محلول من ‎٠ ( methyl isonicotinate‏ مجمء 7.94 ملي مول) ‎acetone‏ جاف )© ‎(Je‏ ‏تمت إضافة ‎٠١ ©) 1-iodobutane‏ ملء ‎١١١8‏ ملي مول) وتلى ذلك إضافة ‎١( toluene‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة #ساعات ثم تم تسخين إلى +00 طوال الليل. تمت إضافة ‎(de ©) acetonitrile‏ وتم رفع درجة الحرارة إلى 80 “م لمدة © ساعات. تم ‎٠‏ السماح لخليط ‎ob dell)‏ يبرد إلى درجة حرارة الوسط المحيط وتم تقليبه خلال عطلة نهاية الأسبوع . تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ وتمت تنقية الخام باستخدام كروماتوجراف العمود مع استخدام تدريج من ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ مع استخدام ‎7١‏ حمض أسيتيك . تمت إذابة أ مجم من المنتج الوسيط في ماء ) 1 مل) وبالتتقيط تمت إضافة محلول ‎Yo‏ مولار من ‎sodium‏ ‎٠١٠4( hydroxide‏ مل ‎١٠6‏ ملي مول) ومحلول ‎٠١#‏ مولار من ‎potassium ferricyanide‏ ‎YA¢o‏
‎YAY -‏ = ‎«Je Yoo) (1m)‏ 7 ملي مول) في ماء ساخن خلال ؟ساعة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط ‎sad‏ ؛ساعات. تمت إضافة ‎hydrochloric acid‏ ¥ مولار حتى الوصول إلى رقم هيدروجيني ‎pH‏ حمضي. تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم تجفيف المادة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول ‎٠‏ على 775 مجم (740 ناتج كلي) من مركب العنوان في صورة ‎sale‏ صلبة؛ ‎ppm 7.78 (d, 1 H), 6.82 (d, 1H), 6.53 (dd, 1 H), 3.89‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(t, 2 H), 1.52- 1.65 (m, 2 H), 1.18- 1.34 (m, 2 H), 0.89 (t, 3 H); MS (ESI) m/z 196‏ ‎[M+H™], m/z 194 [M-H'].‏ مثال المركب الوسيط رقم ‎١١-1‏ ‏0 ‏لاا << " ا ‎Ve‏ و حمض ‎le‏ ‎2-0x0-1-(3,3,3-triftuoropropyl)-1,2-dihydropyridine-4-carboxylic acid‏ تمت إذابة ‎٠.44 «Ja +. AA can). + Y) methyl isonicotinate‏ ملي مول) و ‎1-trifluoro-3-‏ ,1,1 ‎jodo-propane‏ )© جم» ‎7٠.7‏ مل؛ 77.7 ملي مول) في ‎VY) acetonitrile‏ مل). تم تشعيع خليط ‎oO‏ التفاعل في فرن ميكروويف لمدة ‎٠١‏ ساعات ‎©١٠١١‏ م. تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ وتم تبخير المتبقي في ‎ethers hexanes‏ عدة مرات. تمت إذابة جزء من المنتج الوسيط ‎٠.978 aaa 7٠١(‏ معي
‎YAY -‏ = ملي مول) في ماء ‎١(‏ مل). تمت إضافة ‎V9) sodium hydroxide‏ 1 مجم؛ 49.؟ ملي مول) في ماء ‎١(‏ مل) 5 ‎٠ ) (IT) potassium ferricyanide‏ مجم؛ ‎٠.١١‏ ملي مول) في ماء ‎١(‏ مل) إلى خليط التفاعل ‎٠‏ تم تقليب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات وتحميضه باستخدام ‎hydrochloric acid‏ 1 مولار. تم استخلاص الخليط باستخدام ‎ais ethyl acetate‏ غسل المادة العضوية باستخدام محلول © ملحي؛ وتجفيفها فوق ‎sodium sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الخام باستخدام كروماتوجراف العمود مع استخدام تدريج من ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ للحصول على ‎AV‏ ‏مجم (ناتج كلي ‎HAY‏ ‎'H NMR (CDCls, 400 MHz) § ppm 7.4 (m, 2H), 6.8 (d. 1H), 4.2 (m, 2H), 2.8 (m, 2H);‏ ‎MS (ESI) m/z 236 [M+H"]‏ ‎Ja ٠‏ المركب الوسيط رقم ‎١73٠-1‏ ‏ب ‎NL ON‏ ‎N‏ ‏بح ‎ethyl 2-isobutyl-5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylate‏ إلى محلول من ‎cpa vn 0) ethyl 5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylate‏ 7.؟ ملي ‎(Use‏ ‏في ‎(Je £+) acetonitrile‏ تمت إضافة ‎«Ja 1.Y0) I-bromo-2-methylpropane‏ 11.0 ملي ‎٠‏ مول)ء ‎ax 7.15( potassium carbonate‏ 15.7 ملي ‎(Use‏ وكمية حفزية من ‎potassium‏ ‏6 . تم تسخين خليط التفاعل إلى ‎٠١‏ “م لمدة ‎YY‏ ساعة. تم السماح لخليط التفاعل ‎ob‏ يبرد إلى درجة حرارة الوسط المحيط وتم تخفيفه بالماء ‎(Jao)‏ وتم استخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ مع
‏مل).‎ 9 ‏وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على‎ sodium sulfate ‏تم تجفيف المادة العضوية فوق‎
MS (APPIAPCI) m/z 212 [M+H"] ‏مجم (747) من مركب العنوان؛‎ YAY ١١-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ ©
LA
>
N
0 \
N-— 7 : 0 / ethyl 2-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylate
Lan VY ‏تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم‎ : ‏مع البدء باستخدام‎ JAX: ‏ناتج تبلغ‎ ¢ ethyl 5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylate and 2-bromoethyl methyl ether | ٠ 'H NMR (400 MHz, CDCl:) & ppm 4.58 (t, 2 H), 4.42 (q, 2 H). 3.90 (t, 2 H), 3.35 (s, 3
H), 2.49 - 2.56 (m, 3 H), 1.34 - 1.46 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 214 [M+H [ ١373-1 ‏مثال المركب الوسيط رقم‎ 0 6 >
Ld
N
0 methyl 6-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)nicotinate Vo ‏معي‎
— وما - تم تخليق مركب العنوان بالطريقة السابق شرحها بالنسبة لمثال المركب الوسيط رقم ‎WITT‏ ‏بحصيلة ناتج تبلغ 1 مع البدء باستخدام ‎.5-(methoxycarbonyl)pyridine-2-carboxylic acid‏ بالتنقية باستخدام كروماتوجراف العمود مع استخدام تدريج من ‎ethyl acetate‏ في ‎heptane‏ ¢ ‎ppm 9.15 (d, 1 H), 8.47 (dd, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 3.97 s,‏ ة تصطتفمص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎HY 15 3.61 - 3.68 (m, 4 H), 1.90 - 2.03 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 235 [M+H]"™‏ 3 مثال المركب الوسيط رقم 4-1 ‎١١‏ ‏0 ‎hg‏ ص 0 0 ‎methyl 6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylcarbamoyl)nicotinate‏ تم تعليق ‎٠٠١( 5-(methoxycarbonyl)pyridine-2-carboxylic acid‏ مجم؛ 90+ ملي مول) في ‎dichloromethane | ٠‏ (؟ ‎(Ja‏ وتمت إضافة ‎V+) oxalyl chloride‏ .+ مل؛ ‎7.7١‏ ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ve‏ دقيقة. تم تبخير المذيب 5 ‎oxalyl chloride‏ الزائد في وسط مفرغ وتم تعليق المادة الخام في ‎dichloromethane‏ جاف (؟ ‎(Ja‏ وتمت إضافة ‎IVY) tetrahydro-2H-pyran-4-amine‏ مجم؛ ‎٠.٠١‏ ملي _مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة ‎١‏ دقيقة. تم تيخير المذيب في وسط مفرغ وتمت تجزئة المادة ‎٠‏ الخام بين ‎١ sodium hydroxides ethyl acetate‏ مولار._ تم تجفيف المادة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على ‎٠‏ ؟ مجم ) ‎JAR‏ ) من مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء؛ ‎ppm 9.15 - 9.20 (m, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.18 - 8.21 (m,‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, CD30D)‏ مي
- ‏5م‎ - 1H), 4.08 - 4.19 (m, 1H), 3.98 - 4.03 (m, 2H), 3.98 (s, 3H),3.55 006 2H), 1.88 - 1.95 (m, 2H), 1.67 - 1.80 (m, 2H); MS (ESI) m/z 265 [M+H"].
© الاختبارات الحيوية:
التعبير عن قناة صوديوم ‎sodium channel‏ متحكم ‎Ld‏ بالجهد الكهربي ‎voltage-gated‏ في
سلالات خلايا:
يتم استتساخ جين (جينات) مشفرة لبروتين كامل الطول لقناة ‎sodium‏ قيد الاهتمام متحكم فيها
بالجهد الكهربي ‎Ji voltage-gated‏ التعبير عنها تحت معزز مناسب في سلالة خلايا ملاثمة؛ ‎٠‏ كما هو معروف جيداً في هذا المجال. يتم استخدام سلالات الخلايا الثابتة المنشأة بهذه الطريقة في
الاختبارات المسحية وذلك لتحديد المركبات المناسبة الفعالة على قنوات ‎sodium‏ المتحكم فيها
بالجهد الكهربي. وتكون اختبارات التحديد المناسبة كالتالي.
اختبار تدفق ‎Lit‏ الداخل:
سلالة الخلايا المعبرة عن قناة ‎sodium‏ قيد الاهتمام المتحكم فيهاب الجهد الكهربي يتم وضعها في ‎٠‏ طبق باستخدام أطباق أنسجة تقليدية بها 97 أو ‎Lue TAL‏ بكثافة ‎WDA‏ مناسبة (على سبيل المثال
‎Eee‏ خلية/ عين في طبق من 96 عيناً؛ أو ‎٠0005‏ خلية/ عين في طبق من 784 عيناً).
‏ويتم بعد ذلك غسل الخلايا بشكل متكرر باستخدام محلول منظم مناسب خالي من ‎Na‏ واستخدام
‏غسالة مناسبة متاحة تجارياً (على سبيل المثال غسالة 817405) حتى يتم نزع كل وسط الاستنبات
‏مم"
- YAY -
النسيجي من العيون. يمكن أن يكون للمحلول المنظم المناسب الخالي من ‎Na‏ تركيبة (بالملي مولار) من ‎choline chloride‏ 2ك ‎KCl‏ .ف ‎CaCl, ¢+.AY MgSO;‏ فك ‎glucose‏ ‎Yo HEPES 0.00‏ عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ 4.؛ ولكن يمكن أن يكون له أيضاً تركيبة مناسبة أخرى. بعد اكتمال كل خطوات الغسيل؛ تتم حضانة الخلايا في المحلول المنظم المناسب الخالي
© من ‎Na‏ لمدة 10 دقيقة. بالتالي يتم نزع المحلول المنظم الخالي من ‎Na‏ وتتم حضانة الخلايا مع محلول منظم غني ب ‎Lic‏ لمدة ‎1٠١‏ دقيقة عند ‎YY‏ م. ويكون المحلول المنظم 1101 أيضاً غنياً ب ‎potassium ions‏ ¢ مما يتسبب في حث منع الاستقطاب بالنسبة للخلايا. يمكن أن يكون لهذا المحلول المنظم التركيبة التالية (بالملي مولار): ‎MgSO, 0 KCI ٠٠0 LiCi‏ 41ت ‎CaCl‏
‎Yo HEPES 0.06 glucose 5‏ عند رقم هيدروجيني ‎vot pH‏ ولكن يمكن ‎Lad‏ أن ‎٠‏ يكون له تركيبة مناسبة أخرى. لتعزيز نسبة الإشارة إلى الضوضاء؛ يمكن إضافة تركيبة فعال (على سبيل المثال ‎٠٠١‏ ميكرومولار) من ‎veratridine‏ فاتح لقناة ‎sodium‏ المتحكم فيها بالجهد الكهربي ‎voltage-gated‏ » أو أي فاتح قناة ‎sodium‏ متحكم فيها بالجهد الكهربي ‎voltage-gated‏ آخر مناسب؛ إلى الوسط لتعزيز كشف الإشارة. علاوة على ذلك؛ وكذلك لتعزيز نسبة الإشارة إلى الضوضاء؛ يمكن أيضاً إضافة تركيز فعال (على سبيل المثال ‎٠١‏ ميكروجرام/ مل) من سم عقرب
‎Vo‏ مناسب إلى الوسط لتأخير تثبيط القناة. لإيجاد معدل قناة ‎sodium‏ قيد الاهتمام متحكم فيها بالجهد الكهربي ؛ يتوقع إجراء الاختبار باستخدام مركبات من مكتبة المركبات. تتم إضافة المركبات قيد الاهتمام إلى محلول غني ب ]؛ واحد ‎JS‏ خلية. عند نهاية فترة الحضانة يتم بشكل متكرر غسل الخلايا باستخدام محلول منظم خالي من ‎Na‏ حتى يتم نزع :110 خارج الخلية. يتم تحقيق تحلل الخلايا خلال حضانتها مع تريتون (71) لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ أو أية طريقة مناسبة أخرى. يتم بعد ذلك ‎٠‏ إدخاغل الحلالة الناتجة في مقياس ضوء طيفي بالامتصاص الذريء بالتالي يتم تحديد كمية التدفق
‏معي
د الداخل ‎Li‏ أثناء الإجراء الموصوف عاليه. يمكن إجراء الاختبار الموصوف بأي مقياس ضوء طيفي يعمل بالامتصاص الذري باستخدام أطباق ذات شكل من 91 عيناً؛ أو ذات شكل من 284 عيناً؛ أو أي شكل طبق تقليدي ‎AT‏ يمكن تطبيق الاختبار الموصوف على سلالات خلايا معبرة عن أي وحدة فرعية ألفا لقناة صوديوم ‎sodium channel ©‏ متحكم فيها بالجهد الكهربي معطاة واحدة أو أكثر ؛ إلى جانب أية توليفة معطاة من واحدة من الوحدات الفرعية ألفا المتحكم فيها بالجهد الكهربي مع أي وحدة فرعية بيتا واحدة أو أكثر. وحسب الحاجة؛ يمكن أيضاً الاستقطاب الفائق لسلالة الخلايا المختارة بالتعبير عن قناة مناسبة لتسريب ‎«potassium jon‏ على سبيل المثال ‎(TREK-1‏ سواء بنقل الإصابة المشتركة المؤقتة أو ‎٠‏ خلال توليد سلالة ‎LDA‏ ثابتة منقول إليها الإصابة بشكل مشترك. التعبير الناجح لتيار 16 متسرب يمكن التحقق ‎Ala‏ باستخدام الفسيولوجيا الكهربية داخل الخلايا التقليدية؛ سوا ءِِ في كل رقعة قامطة للخلايا ‎cell patch-clamp‏ رقعة - قامطة ‎perforated patch-clamp aie‏ أو قمط جهد باستخدام " إلكترود بشكل تقليدي . سلالة الخلايا المختارة تم تعديلها للتعبير الناجح عن قنأة (001070متحكم
Os could Alice BE ‏إلى جانب‎ Sled) ‏قيد‎ a ‏والتي‎ nell دهجلاب‎ led ‏منقول إليها الإصابة يمكن بالتالي استخدامها للاختبار المسحي‎ potassium leak ion ‏البوتاسيوم‎ ٠ باستخدام مقياس أطياف بالامتصاص الذري؛ كما تم وصف ذلك عاليه. اختبار كهروفسيولوجي بقمط جهد خلية بشكل كلي
Whole-cell voltage clamp electrophysiology assay
YAto
‎YAS -‏ - التسجيلات الكه ¢ ‎Electrophysiological recordings s) sand‏ لتيارات ‎sodium‏ في خلايا بشكل ‎cull‏ معبرة عن قناة ‎ad sodium‏ الاهتمام المتحكم فيها بالجهد الكهربي ‎voltage-gated‏ والتي تثبت الفعالية وتوفر معيار وظيفي لفعالية المركبات ‎All‏ تثبط بشكل خاص تلك القنوات. © يمكن إجراء الدراسات الكهروفسيولوجية باستخدام برامج كهروفسيولوجية رقعة - قامطة آلية؛ ‎Jie‏ ‎«lonWorks HT, IonWorks Quattro, PatchXpress, QPatch other suitable platform‏ أو أي برنامج مناسب آخر. ‎ADL‏ الخلايا المعبرة عن قناة ‎ad sodium‏ الاهتمام المتحكم فيها بالجهد الكهربي يتم بشكل ملائم إعدادها كما هو مقترح بواسطة المصنع لبرامج الرقعة ‎١-‏ القامطة الآلية. يتم استخدام محلول منظم مناسب خارج الخلية أو داخل الخلية طبقاً للتعليمات المعطاة بواسطة ‎٠‏ المصنع لبرامج الرقعة - القامطة الآلية. الخلايا التي تعبر عن بروتين قناة ‎sodium‏ قيد الاهتمام والمتحكم فيها بالجهد الكهربي يتم إخضاعها لعقاقير خلال نظام سماحة متكامل في البرامج. يتم استخدام بروتوكول ‎Clie‏ لحث الجهد الكهربي لتنشيط بروتينات قناة ‎sodium‏ قيد الاهتمام المتحكم فيهاب الجهد الكهربي خلال منع الاستقطاب من جهد ثابت محدد. يمكن أيضاً إجراء دراسات كهروفسيولوجية باستخدام شكل الخلايا الكلي لتقنية الرقعة - القامطة ‎Vo‏ القياسية. في هذا الاختبارء يتم إخضاع الخلايا التي تعبر عن بروتين قناة ‎ad sodium‏ الاهتمام المتحكم فيها بالجهد الكهربي لعقاقير باستخدام نظم تسريب دقيق تقليدية وبروتوكول حث الجهد الكهربي المناسب لتنشيط قنوات ‎sodium‏ المتحكم فيها بالجهد الكهربي. مثال: تم اختيار مركبات العنوان بالأمثلة السابقة في اختبار كهروفسيولوجي بقمط الجهد الكهربي بالخلايا مي
- vq. — ‏كالموضحة في الجدول التالي.‎ ICs ‏بشكل كلي كما تم وصف ذلك عاليه ووجدت تظهر قيم‎ 77
SU We ١ 7 [ev A [ee | it [Xa | © ‏لا ا د‎ C00 CF 0 0 A
VY WY te [ATE TVA 47 TAY | eA | eA] 2
CY WA [Re TV ‏ااا‎ 1" [vy |e wv]
CY [A [ee [WA [A] We [et [aY | er | 5]
CY AE Te [vey [eX [an [we [ee [VY | IY] eA ON es [vee TRA [Te [eh | 71 | 12
CVA A ea ve |e ‏ااا‎ a ‏ا 5.4 لبك‎
CAE TR [ve [ea |v |e [RE [vy ‏انها‎ ‎CY VE ev ven [Te Tow [3 [ve [Ry 7
CV WF es [Ry ١7 [a | ve [ea TR]
Ce VE ea [vn [eA Tv [uy [ve ‏ا ا‎ ee VIVE [AY [eA ‏اا‎ [va 7 Ry Fe]
CSE VV A [vie ey Tn [ee | VA |r | ve] ‏معي‎
ER
—
RAW x wr [he | 1 | ‏[؟؛‎ ‎I ‏ا‎ aw ve va TA EE ‏ما‎ ‏معي‎

Claims (1)

  1. ‎vay -‏ - عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب له الصيغة ]؛ ‎X‏ ‏05 ‏0 ره لي ي ‎R,‏ ‏)0
    ‎YF‏ حيث:
    ‎X ¢‏ هي 0 ؛
    ‎¢ methoxy ‏بها استبدال واحد باستخدام‎ « pyrazine-2-yl ‏رجاهي‎ ٠
    ‏1 يط هي ‎pyridine-3-yl‏ » بها استبدال واحد باستخدام ‎trifluoroethoxymethyl‏ ¢
    ‏لأ أو املاح مقبولة صيدلانياً منها .
    ‎١‏ 7 - المركب وفقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ للاستخدام كعلاج.
    ‎١‏ © - استخدام المركب وفقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ أو ملح مقبول ‎cate Liana‏ لتصنيع عقار لعلاج " مستقبلات الألم الحاد أو المزمن ‎١ cacute or chronic nociceptive pain‏ لألم الحشوي ‎visceral‏ ‎pain‏ » الألم الالتهابي ‎«inflammatory pain‏ و/أو ألم الاعتلال العصبي المركزي أو الطرفي ؛ ‎-central or peripheral neuropathic pain‏
    ‎١‏ 4 - تركيبة صيدلانية تشتمل كمكون فعال على كمية فعالة علاجياً من المركب وفقاً لعنصر " الحماية ‎)١(‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه» بالاشتراك مع واحدة أو أكثر من مواد مخففة ‎diluents‏ ¢ ‎ ¥‏ سواغات ‎excipients‏ و/أو مواد حاملة خاملة ‎inert carriers‏ مقبولة صيدلانياً .
    ‏معي
SA8290245A 2007-04-23 2008-04-21 مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم SA08290245B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91331207P 2007-04-23 2007-04-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA08290245B1 true SA08290245B1 (ar) 2012-02-12

Family

ID=39876087

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA8290245A SA08290245B1 (ar) 2007-04-23 2008-04-21 مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم

Country Status (23)

Country Link
US (2) US8143408B2 (ar)
EP (1) EP2158198B1 (ar)
JP (1) JP2010525056A (ar)
KR (1) KR20100015827A (ar)
CN (1) CN101687860B (ar)
AR (1) AR066266A1 (ar)
AU (1) AU2008241610B2 (ar)
BR (1) BRPI0810354A2 (ar)
CA (1) CA2685141A1 (ar)
CL (1) CL2008001170A1 (ar)
CO (1) CO6251361A2 (ar)
EC (1) ECSP099706A (ar)
IL (1) IL201309A0 (ar)
MX (1) MX2009011364A (ar)
MY (1) MY146662A (ar)
NZ (1) NZ581353A (ar)
PE (1) PE20090727A1 (ar)
RU (1) RU2460730C2 (ar)
SA (1) SA08290245B1 (ar)
TW (1) TW200848037A (ar)
UY (1) UY31046A1 (ar)
WO (1) WO2008130320A2 (ar)
ZA (1) ZA200907137B (ar)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SA08290245B1 (ar) * 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
AR074760A1 (es) * 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
US8748623B2 (en) 2009-02-17 2014-06-10 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridinecarboxamides as CXCR2 modulators
EP2493472B1 (en) * 2009-10-26 2016-12-07 Signal Pharmaceuticals, LLC Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds
UA103272C2 (uk) 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2
KR20120130104A (ko) 2010-02-01 2012-11-28 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 Ｇｐｒ119 작동약
AU2011293612B2 (en) 2010-08-23 2015-11-26 Syntrix Biosystems Inc. Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as CXCR2 modulators
WO2012039657A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Astrazeneca Ab Novel chromane compound for the treatment of pain disorders
CN102408385B (zh) * 2011-06-20 2014-06-18 雅本化学股份有限公司 一种2-取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法
CN102408386B (zh) * 2011-07-27 2014-05-07 雅本化学股份有限公司 2,4-二取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法
CN102603659B (zh) * 2012-03-01 2014-03-26 雅本化学股份有限公司 1-取代-4-溴-1h-1,2,3-三氮唑-5-羧酸及其制备方法
NZ710111A (en) * 2013-01-31 2020-08-28 Vertex Pharma Quinoline and quinoxaline amides as modulators of sodium channels
US8969365B2 (en) 2013-08-02 2015-03-03 Syntrix Biosystems, Inc. Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators
US10561676B2 (en) 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
BR112016017996A2 (pt) * 2014-02-06 2017-08-08 Abbvie Inc 6-heteroariloxi- or 6-ariloxi-quinolina-2-carboxamidas e método de uso
KR102412146B1 (ko) 2015-02-11 2022-06-22 주식회사 아이엔테라퓨틱스 소디움 채널 차단제
US10227338B2 (en) 2015-11-13 2019-03-12 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzenesulfonamides as sodium channel blockers
CN105541774B (zh) * 2016-01-13 2018-06-15 华中师范大学 3,4-二氢香豆素类化合物及其制备方法和用途
AU2018293627B2 (en) * 2017-06-30 2022-07-21 Bayer Animal Health Gmbh New azaquinoline derivatives
EP3740481A1 (en) 2018-01-19 2020-11-25 Cytokinetics, Inc. Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors
JP2021515767A (ja) 2018-03-07 2021-06-24 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト Ｅｒｋ５阻害剤の同定及び使用
MX2021001636A (es) 2018-09-10 2021-05-12 Kaken Pharma Co Ltd Derivado de amida heteroaromatico y medicamento que contiene el mismo.
US20220227729A1 (en) 2019-05-21 2022-07-21 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of kras inhibitors
BR112023017461A2 (pt) 2021-03-04 2023-09-26 Cytokinetics Inc Compostos, composição farmacêutica, métodos de tratamento de doença cardíaca, de uma doença ou afecção associada à cardiomiopatia hipertrófica, de uma doença ou afecção que está associada ao espessamento secundário da parede do ventrículo esquerdo, de uma doença ou afecção associada à pequena cavidade ventricular esquerda e obliteração da cavidade, contração hiperdinâmica do ventrículo esquerdo, isquemia miocárdica ou fibrose cardíaca, de uma doença ou afecção selecionada a partir de distrofias musculares e doenças de armazenamento de glicogênio, e, método de inibição do sarcômero cardíaco

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8904361D0 (sv) * 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab New chroman and thiochroman derivatives
WO1994012493A1 (en) * 1992-11-25 1994-06-09 Sandoz, Ltd. 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2h-1-benzopyr ans, their use as pharmaceuticals
JPH0827153A (ja) * 1994-07-12 1996-01-30 Nippon Kayaku Co Ltd アザクロマン誘導体及びその用途
SE9601110D0 (sv) * 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
GB9713804D0 (en) * 1997-06-30 1997-09-03 Novo Nordisk As Particulate polymeric materials and their use
JPH1135569A (ja) 1997-07-22 1999-02-09 Meiji Milk Prod Co Ltd ポリフェノール化合物及びこれを含有する医薬
SE9702799D0 (sv) * 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
SE9703377D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703378D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
US7615563B2 (en) * 2003-08-08 2009-11-10 Gonzalez Iii Jesus E Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
JP2007501804A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド 電位開口型のナトリウムチャネルのインヒビターとして有用な組成物
JP2008540443A (ja) * 2005-05-04 2008-11-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なピリミジンおよびピラジン
US20090291983A1 (en) * 2006-07-12 2009-11-26 Astrazeneca Ab 3-Oxoisoindoline-1-Carboxamide Derivatives as Analgesic Agents
SA08290245B1 (ar) * 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010525056A (ja) 2010-07-22
BRPI0810354A2 (pt) 2014-10-21
US20100137322A1 (en) 2010-06-03
MX2009011364A (es) 2009-11-05
IL201309A0 (en) 2010-05-31
EP2158198A4 (en) 2012-01-04
CO6251361A2 (es) 2011-02-21
UY31046A1 (es) 2008-11-28
EP2158198A2 (en) 2010-03-03
NZ581353A (en) 2012-02-24
ZA200907137B (en) 2010-07-28
US20120238579A1 (en) 2012-09-20
PE20090727A1 (es) 2009-07-23
WO2008130320A2 (en) 2008-10-30
ECSP099706A (es) 2009-11-30
AU2008241610A1 (en) 2008-10-30
US8143408B2 (en) 2012-03-27
WO2008130320A3 (en) 2008-12-18
CA2685141A1 (en) 2008-10-30
CN101687860B (zh) 2012-07-04
AR066266A1 (es) 2009-08-05
CN101687860A (zh) 2010-03-31
EP2158198B1 (en) 2013-03-20
CL2008001170A1 (es) 2009-05-22
AU2008241610B2 (en) 2011-08-18
KR20100015827A (ko) 2010-02-12
TW200848037A (en) 2008-12-16
RU2460730C2 (ru) 2012-09-10
RU2009138137A (ru) 2011-05-27
MY146662A (en) 2012-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA08290245B1 (ar) مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
CN108347943B (zh) 乙肝核心蛋白调节剂
AU2017239481B2 (en) DNA-PK inhibitors
US11098010B2 (en) Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
CN108137545B (zh) Apj受体的三唑激动剂
AU2013264831B2 (en) Novel ring-substituted N-pyridinyl amides as kinase inhibitors
RU2266905C2 (ru) Хинуклидиновые соединения, содержащие их лекарственные средства и способы получения хинуклидиновых соединений
JP2020500207A (ja) カルパインモジュレーター及びそれらの治療上の使用
US20120225062A1 (en) Novel kinase inhibitors
EP3191478B1 (en) Compounds and compositions as raf kinase inhibitors
TW201249823A (en) Tetrasubstituted cyclohexyl compounds as kinase inhibitors
KR20130088130A (ko) 신규 니코틴아미드 유도체 또는 그 염
EP2297104A1 (de) 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
CN102015701A (zh) Pim激酶抑制剂及其应用方法
DE102008013587A1 (de) Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
WO2015057626A1 (en) QUINOLINYL MODULATORS OF RORyT
EP3191467B1 (en) Compounds and compositions as kinase inhibitors
CN110730777A (zh) 作为atf4通路抑制剂的化学化合物
AU2011274903A1 (en) Substituted pyridine compound
WO2023102162A1 (en) Tgonovel hdac inhibitors and therapeutic use thereof