CN101687860B - 用于治疗疼痛的n-(8-杂芳基四氢萘-2-基)或n-(5-杂芳基色满-3-基)甲酰胺衍生物 - Google Patents
用于治疗疼痛的n-(8-杂芳基四氢萘-2-基)或n-(5-杂芳基色满-3-基)甲酰胺衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式I的新化合物，涉及含该化合物的药物组合物，涉及该化合物在治疗中的用途。本发明还涉及所述化合物的制备方法以及用于该化合物制备的新的中间体。
Description
技术领域
本发明涉及新的化合物，含该化合物的药物组合物及该化合物在治疗中的用途。本发明还涉及该化合物的制备方法及用于其制备中的新的中间体。
背景技术
电压门控式钠通道(Voltage-gated sodium channel)是控制包括肌肉和神经细胞在内的各种细胞类型的电兴奋性的关键要素。在肌肉和神经细胞中，电压门控式钠通道是动作电位(action potential)的上升相起主要的作用。电压门控式钠通道由单个α亚单位和一个或两个β亚单位组成。已知10种α亚单位蛋白，其中9种具有离子通道功能。不同的α亚单位蛋白在本申请中称为Nav1.x，x为1至9之间的整数。此标记法的依据是国际药理学协会(International Pharmacological Association，REF)的规定。α亚单位是重量约为260kDa(约2000个氨基酸)的大蛋白，其作为单体结构具有电压门控式钠通道的功能。目前已知四种β亚单位。β亚单位是重量约为33-36kDa的较小蛋白。β亚单位可以调节α亚单位的功能性表达及通道开关(门控)特征。
下述的五个证据支持电压门控式钠通道是重要的治疗靶标的观点：
a)电压门控式钠通道的生物物理学特征，
b)电压门控式钠通道的组织表达模式，
c)来自临床前研究的证据，
d)几种先天性疾病和电压门控式钠通道的通道病变(channelopathy)之间的关联，以及
e)来自在临床中使用对电压门控式钠通道有活性的药理学试剂的证据。
电压门控式钠通道的主要生物物理学特征在于通道在合适的电压刺激下的快速打开和关闭(活化和失活)。这些特征使得电压门控式钠通道在大多数神经和肌肉细胞中，对产生动作电位的上升是绝对重要的，从而对这些组织的功能是至关重要的。因此，预期对NaV的活性进行抑制性药理学干扰 会对这些组织的兴奋性产生减缓作用。因此，此类试剂可以用于治疗涉及神经或肌肉组织机能亢进的疾病。
如上所述，电压门控式钠通道具有9个功能性亚单位。这些α亚单位中的每个都具有特征的组织表达模式。在人类疾病或动物临床前疾病模型中，一些电压门控式钠通道表达的组织特异性上调或下调强烈支持了特异性电压门控式钠通道在不同疾病中的重要作用。
Nav1.7在人神经瘤中表达，这些神经瘤是肿胀和高度敏感的神经和神经末梢，这些神经和神经末梢常存在于慢性疼痛状态中(Acta Neurochirurgica(2002)144(8)803-810)。Nav1.7也在背根神经节神经元中表达，并导致在这些细胞中观察到对小河豚毒素(TTX)敏感的组分。因此Nav1.7除了在神经内分泌兴奋性中的作用外，还可为潜在的疼痛靶标(EMBO Journal(1995)14(6)1084-1090)。
本发明涉及一组新的化合物，该化合物具有NaV1.7抑制活性，因而预期可用于不同的急性和慢性疼痛病症的预防和治疗。
WO 97/34883、WO 99/14212、WO 99/05135和WO 99/14213描述了用于治疗疼痛的化合物。这些现有技术文件中描述的化合物与5-羟色胺受体结合。本发明的化合物对-羟色胺受体具有很小甚至没有活性。与现有技术的化合物相比，本发明的化合物还具有改进的药物代谢分布，包括较高的经口生物利用度，减小的清除率和降低的分布容量。不受限于任何理论，药物代谢分布的差异被认为归因于这样的事实，即在本发明的化合物中分子的右手侧是芳香性的，而已知的化合物则不是这种情况。
发明内容
本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐
式中：
X为O或CH2；
R1为吡啶基、吡唑基、异噁唑基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑并吡啶基或吡嗪基，其可以独立地被R11、R12和/或R13一取代、二取代或三取代；
其中R11、R12和R13独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基C1-6烷氧基-、氰基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷氧基C1-6烷氧基-、C1-6卤代烷氧基C1-6烷基-、C1-6烷基磺酰氧基(C1-6alkylsulfonic acid-)、C1-6卤代烷基磺酰氧基、C3-6环烷基磺酰氧基、C3-6卤代环烷基磺酰氧基、C3-6环烷基C1-6烷基磺酰氧基、C3-6卤代环烷基C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6卤代环烷基磺酰基、C3-6环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-6卤代环烷基C1-6烷基-磺酰基、苯基、苯基C1-6烷基-、苯氧基、C1-6烷基苯基-、C1-6烷氧基苯基-、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基氨基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2和-C(O)NH2；
R2为吡嗪基、苯基、吡啶基、喹喔啉基、三唑基、吡啶酮基(pyridonyl)、二氮杂萘基、嘧啶基或喹啉基，其可以独立地被R14、R15和/或R16一取代、二取代或三取代；
其中在R14、R15和R16独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-6炔基氧基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6杂环烷基氧基、C3-6环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷基-C3-6环烷基C1-6烷氧基、C3-6杂环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷基-C3-6杂环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷氧基C1-6烷氧基-、C1-6卤代烷氧基C1-6烷基-、氰基、羟基、NR4R5、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6卤代烷基磺酰氧基、C3-6环烷基磺酰氧基、C3-6卤代环烷基磺酰氧基、C3-6环烷基C1-6烷基磺酰氧基、C3-6卤代环烷基C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6卤代环烷基磺酰基、C3-6环烷基-C1-6烷基-磺酰基、C3-6卤代环烷基-C1-6烷基-磺酰基、苯基、苯基C1-6烷基-、苯氧基、C1-6烷基苯基-、C1-6烷氧基苯基-、-C(O)NR4R5、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)C3-6杂环烷基、-C(O)C3-6环烷基C1-6烷氧基、-C(O)C3-6杂环烷基C1-6烷氧基、-C(O)C3-6环烷基C1-6烷基和-C(O)C3-6杂环烷基C1-6烷基；及
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、C3-6杂环烷基和C3-6杂环烷基C1-6烷基。
一个实施方案涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为O或CH2；
R1为吡啶基、吡唑基、异噁唑基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑并吡啶基或吡嗪基，其可以独立地被R11、R12和/或R13一取代或二取代；
其中R11、R12和R13独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基、氰基、C1-6烷基磺酰基、-C(O)NHC1-6烷基和-C(O)N(C1-6烷基)2；
R2为吡嗪基、苯基、吡啶基、喹喔啉基、三唑基、吡啶酮基、二氮杂萘基、嘧啶基或喹啉基，其可以独立地被R14、R15和/或R16一取代或二取代；
其中在R14、R15和R16独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6炔基氧基、C3-6环烷基氧基、C3-6杂环烷基氧基、C3-6环烷基C1-6烷氧基、C3-6杂环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷基-C3-6杂环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷氧基C1-6烷氧基-、NR4R5、C1-6卤代烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基、苯基、C1-6烷氧基苯基-、-C(O)NR4R5和-C(O)C3-6杂环烷基；及
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6卤代环烷基和C3-6杂环烷基。
在一个实施方案中，R1为吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡唑-4-基、异噁唑-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-4-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基或吡嗪-2-基。
在另一个实施方案中，任何一个如上定义的R1独立地被R11、R12和/或R13一取代、二取代或三取代，其中R11、R12和R13独立地选自氰基、氟、碘、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，及戊基和己基的所有异构体形式，甲氧基、乙氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基，及戊基-和己基-磺酰基的所有异构体形式，甲基氨基甲酰基(methylamide)、二甲基氨基甲酰基(dimethylamide)、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、环丙基、环丁基和环戊基。
在另一个实施方案中，任何一个如上定义的R1独立地被R11、R12和/或R13一取代或二取代，其中R11、R12和R13独立地选自氰基、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基、甲基磺酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲 酰基和环丙基。
在一个实施方案中，R1为吡啶-4-基，吡啶-3-基或吡啶-2-基，其被下列基团一取代：氰基，氟，甲基，甲氧基，羟甲基或甲基磺酰基。
在另一个实施方案中，R1为吡啶-4-基，吡啶-3-基或吡啶-2-基，其被下列基团二取代：甲氧基和氟，或者二甲基氨基甲酰基和甲氧基或甲基氨基甲酰基，及甲氧基或甲基和氟。
在又一个实施方案中，R1为嘧啶-5-基，其被下列基团一取代：甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，二甲基氨基甲酰基或环丙基。
在再一个实施方案中，R1为吡嗪-2-基，其被甲基一取代或二取代或者被羟基甲基一取代。
在再一个实施方案中，R1为哒嗪-4-基，其被甲氧基二取代。
在一个实施方案中，R1为甲基-取代的吡唑-4-基。
在又一个实施方案中，R1为异噁唑-4-基，其被甲基二取代。
在再一个实施方案中，R1为咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基。
在一个实施方案中，R2为吡嗪-2-基，苯基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，喹喔啉-2-基，1，2，3-三唑-4-基，2-吡啶酮-4-基，1，8-二氮杂萘-2-基，1，5-二氮杂萘-2-基，1，6-二氮杂萘-3-基，嘧啶-5-基或喹啉-2-基。
在又一个实施方案中，任何一个如上定义的R2独立地被R14、R15和/或R16一取代、二取代或三取代，其中R14为NR4R5且R4和R5独立地选自氢和C1-6卤代烷基。在再一个实施方案中，R14为NR4R5且R4和R5独立地选自氢和三氟丙基氨基。
在一个实施方案中，任何一个如上定义的R2独立地被R14、R15和/或R16一取代、二取代或三取代，其中R14为-C(O)NR4R5且R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6卤代环烷基和C3-6杂环烷基。在另一个实施方案中，R14为-C(O)NR4R5且R4和R5独立地选自戊基氨基甲酰基，二丙基氨基甲酰基，N-甲基-N-丁基氨基甲酰基，N-丙氧基丙基氨基甲酰基，N-二氟环己基氨基甲酰基，四氢吡喃基氨基甲酰基，三氟乙基氨基甲酰基，三氟丙基氨基甲酰基，三氟丁基氨基甲酰基，N-三氟乙基-N-甲基氨基甲酰基和N-三氟丙基-N-甲基氨基甲酰基。
在再一个实施方案中，任何一个如上定义的R2独立地被R14、R15和/或R16一取代、二取代或三取代，其中R14、R15和R16独立地选自氟、碘、氯、 溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，及戊基和己基的所有异构体形式，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基、丙氧基甲氧基、丙氧基乙氧基、丙氧基丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟丁基、二氟丁基、三氟丁基、溴丙基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟丙氧基、二氟丙氧基、三氟丙氧基、氟丁氧基、二氟丁氧基、三氟丁氧基、氟戊氧基、二氟戊氧基、三氟戊氧基、三氟甲氧基甲氧基、三氟甲氧基乙氧基、三氟乙氧基甲氧基、三氟乙氧基乙氧基、三氟甲氧基甲基、三氟甲氧基乙基、三氟乙氧基甲基、三氟乙氧基乙基、三氟甲基氨基、三氟乙基氨基、三氟丙基氨基、三氟甲磺酰氧基、二氟甲磺酰氧基、氟甲磺酰氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、苯基、环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-丙基氨基甲酰基、N-甲基-N-丁基氨基甲酰基、N-甲基-N-戊基氨基甲酰基、N-乙基-N-丙基氨基甲酰基、N-乙基-N-丁基氨基甲酰基、N-乙基-N-戊基氨基甲酰基、N-丙基-N-甲基氨基甲酰基、N-丙基-N-乙基氨基甲酰基、N-丙基-N-丁基氨基甲酰基、N-丙基-N-戊基氨基甲酰基、N-甲氧基甲基氨基甲酰基、N-甲氧基乙基氨基甲酰基、N-甲氧基丙基氨基甲酰基、N-甲氧基丁基氨基甲酰基、N-乙氧基乙基氨基甲酰基、N-乙氧基丙基氨基甲酰基、N-乙氧基丁基氨基甲酰基、N-丙氧基甲基氨基甲酰基、N-丙氧基乙基氨基甲酰基、N-丙氧基丙基氨基甲酰基、N-丙氧基丁基氨基甲酰基、N-二氟环丙基氨基甲酰基、N-二氟环丁基氨基甲酰基、N-二氟环戊基氨基甲酰基、N-二氟环己基氨基甲酰基、四氢吡喃基氨基甲酰基、氧杂环丁烷基氨基甲酰基、四氢呋喃基氨基甲酰基、氧杂环庚烷基氨基甲酰基、二噁烷基氨基甲酰基、三氟甲基氨基甲酰基、三氟乙基氨基甲酰基、三氟丙基氨基甲酰基、三氟丁基氨基甲酰基、N-三氟甲基-N-甲基氨基甲酰基、N-三氟甲基-N-乙基氨基甲酰基、N-三氟甲基-N-丙基氨基 甲酰基、N-三氟乙基-N-甲基氨基甲酰基、N-三氟乙基-N-乙基氨基甲酰基、N-三氟乙基-N-丙基氨基甲酰基、N-三氟丙基-N-甲基氨基甲酰基、N-三氟丙基-N-乙基氨基甲酰基、N-三氟丙基-N-丙基氨基甲酰基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、二噁烷基、氧杂环丁烷氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、氧杂环庚烷基氧基、二噁烷基氧基、氧杂环丁烷基甲氧基、四氢呋喃基甲氧基、四氢吡喃基甲氧基、氧杂环庚烷基甲氧基、二噁烷基甲氧基、环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁基甲氧基、环丁基乙氧基、环丙基氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、吡咯烷基、吡咯烷基-羰基、噻唑基、噻唑基甲氧基、噻唑基乙氧基、甲基-噻唑基甲氧基、甲基-噻唑基甲基、异噁唑基甲氧基、异噁唑基乙氧基、甲基-异噁唑基甲氧基、甲基-异噁唑基甲基、咪唑基、咪唑基甲氧基、咪唑基乙氧基、甲基-咪唑基甲氧基、甲基-咪唑基甲基、吡啶基、吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、甲基-吡啶基甲氧基、甲基-吡啶基甲基、吡嗪基、吡嗪基甲氧基、吡嗪基乙氧基、甲基吡嗪基甲氧基和甲基吡嗪基甲基。
在另一个实施方案中，任何一个如上定义的R2独立地被R14、R15和/或R16一取代或二取代，其中R14、R15和R16独立地选自氯、甲基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、丁炔氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、丙氧基乙氧基、甲氧基乙基、三氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟丙氧基、二氟丙氧基、三氟丙氧基、三氟乙氧基乙氧基、三氟乙氧基甲基、三氟丙基氨基、三氟甲磺酰氧基、丁磺酰基、苯基、环戊基磺酰基、戊基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、N-甲基-N-丁基氨基甲酰基、N-丙氧基丙基氨基甲酰基、N-二氟环己基氨基甲酰基、四氢吡喃基氨基甲酰基、三氟乙基氨基甲酰基、三氟丙基氨基甲酰基、三氟丁基氨基甲酰基、N-三氟乙基-N-甲基氨基甲酰基、N-三氟丙基-N-甲基氨基甲酰基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、氧杂环丁烷基甲氧基、四氢呋喃基甲氧基、四氢吡喃基甲氧基、二噁烷基甲氧基、环丙基甲氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、吡咯烷基-羰基、噻唑基甲氧基、甲基-异噁唑基甲氧基、甲基-咪唑基甲氧基、吡啶基甲氧基和吡嗪基甲氧基。
在本发明的另一个实施方案中，R1和R2二者均为吡啶基。在本发明的一个实施方案中，R1和R2二者均为嘧啶基。在一个实施方案中，R1为吡啶基而R2为嘧啶基。在又一个实施方案中，R1为嘧啶基而R2为吡啶基。在再 一个实施方案中，R1为吡啶基而R2为苯基。在一个实施方案中，R1为吡唑基而R2为苯基。
在又一个实施方案中，本发明涉及其中X为O的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及其中X为CH2的式I化合物。
为了避免疑问，本发明涉及落入上面所定义的式I范围内的任一化合物。
本发明的另一实施方案涉及具有式(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐
式中
X为O或CH2；
R1为除哌嗪基或哌啶基之外的芳香性杂环或非芳香性杂环，该杂环可以被R11、R12和/或R13一取代、二取代或三取代；
其中R11、R12和/或R13为C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基氧基；卤素；-(CH2)0-6CN；-OH；C1-6烷氧基；-NR20R21；-O0-1(CH2)0-6CF3；-O0-1(CH2)0-6CHF2；-O0-1(CH2)0-6CH2F；-O0-1(CH2)0-6CH(CF3)2；-O0-1(CH2)0-6CH(CF3)2；-O0-1(CH2)0-6CH(CF3)2；-SO2(CH2)0-6CH3；-SO3(CH2)0-6CH3；SO3CF3；-SO2NR20R21；苯基；苯基-C1-6烷基；苯氧基；C1-6烷基苯基；C1-6烷氧基苯基；C1-6卤代烷氧基苯基；C1-6卤代烷基苯基；
R2为任选包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的芳香性或非芳香性环A，该环可以稠合到1或2个其它芳香性或非芳香性环B和/或C上，该环B和/或C任选包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子，该环A、B和/或C可以被R14、R15和/或R16一取代、二取代或三取代；
其中R14、R15和/或R16独立地为C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基氧基；C3-6环烷基-C1-6烷氧基；卤素；-(CH2)0-6CN；OH；C1-6烷氧基；-NR20R21；-O0-1(CH2)0-6CF3；-O0-1(CH2)0-6CHF2；-O0-1(CH2)0-6CH2F；-O0-1(CH2)0-6CH(CF3)2；-O0-1(CH2)0-6CH(CF3)2；-O0-1(CH2)0-6CH(CF3)2；-SO2(CH2)0-6CH3；-SO3(CH2)0-6CH3；-SO3CF3；-SO2NR20R21；苯基；苯基-C1-6烷基；苯氧基；C1-6烷基苯基；C1-6烷氧基苯基；C1-6卤代烷氧基 苯基；C1-6卤代烷基苯基；任选取代的杂环，其包含1或2个选自N、O和S的杂原子，其中取代基选自C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基-C1-6烷基，-(CH2)mOR23和COR22；任选取代的杂芳环，其包含1或2个选自N、O和S的杂原子，其中取代基选自C1-6烷基，C3-6环烷基和苯基-C1-6烷基；或者COR22；
其中R20为H，C1-6烷基或C3-6环烷基；R21为H，C1-6烷基或C3-6环烷基；R22为C1-6烷基，C3-6环烷基，CF3，NR20R21，苯基，含1或2个选自N、O和S的杂原子的杂芳环或者含1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环；及R23为H，C1-6烷基，C3-6环烷基或苯基-C1-6烷基。
为了避免疑问，应当理解，在本说明书中，基团是由‘前面定义的′、‘前文定义的′或者‘上面定义的′限定的，该基团包括首次出现并且范围最宽的定义以及该基团的各个和全部的其它定义。
为了避免疑问，应当理解，在本说明书中，‘C1-6′意指具有1，2，3，4，5或6个碳原子的碳基团。
在本说明书中，除非另外说明，术语″烷基″包括直链和支链烷基，并且可以是但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基或异己基。术语C1-4烷基具有1～4个碳原子，并且可以是但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基或叔丁基。C0-4烷基中的术语“C0”意指没有碳原子出现的情形。
在本说明书中，除非另外说明，术语″烯基″包括碳之间具有至少一个双键的直链和支链烷基，并且可以是但不限于丙烯基，丁烯基或戊烯基。
在本说明书中，除非另外说明，术语″炔基″包括碳之间具有至少一个叁键的直链和支链烷基，并且可以是但不限于丙炔基，丁炔基或戊炔基。
术语“C3-6炔氧基″包括丁炔氧基。
术语“烷氧基”，除非另外说明，意指通式-O-R的基团，其中R选自烃基。术语“烷氧基”可包括但不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基或异丁氧基。
术语“C1-4烷氧基烷氧基”可包括但不限于甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基甲氧基，乙氧基乙氧基，乙氧基丙氧基，丙氧基甲氧基，丙氧基乙氧基和丙氧基丙氧基。
在本说明书中，除非另外说明，术语“环烷基”意指单环、双环或桥联的 烃环系，其可以是芳香性的。术语“C1-6环烷基”可以是但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或者为芳香性时可以是苯基或萘基。
术语“C1-6环烷基氧基”可以是但不限于环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基或环己氧基。
术语“C3-6环烷基C1-6烷氧基-”可以是但不限于环丙基甲氧基，环丙基乙氧基，环丁基甲氧基，环戊基丙氧基或环己基丁氧基。
在本说明书中，除非另外说明，术语“杂环烷基”意指单环、双环或桥联的烃环系，其可以是芳香性的，具有一或多个独立地选自O、N或S的杂原子。术语“C1-6杂环烷基”可以是但不限于吡咯烷基，哌啶基氧杂环丁烷基，呋喃基，四氢呋喃基，吡喃基，四氢吡喃基，氧杂环庚烷基或二噁烷基，或者当其为芳香性是可以是噁唑基，异噁唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，吲唑基，吡啶酮基或苯并噻吩基。杂芳基也可以是喹啉基，喹喔啉基，二氮杂萘基，异喹啉基或噻唑基。
术语“C1-6烷基-C3-6杂环烷基C1-6烷氧基”可包括但不限于甲基-咪唑基甲氧基或乙基-吡咯烷基甲氧基。
术语“卤代”或“卤素”意指氟，氯，溴和碘。
在本说明书中，除非另外说明，术语“卤代烷基”意指被一或多个上述卤原子取代的如上定义的烷基。术语“C1-6卤代烷基”可包括但不限于氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基或氟氯甲基。
术语“卤代C1-3烷氧基”可包括但不限于氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氟乙氧基，二氟乙氧基，二氟丙氧基或三氟丙氧基。
为了避免疑问，卤代丙氧基取代基中的丙氧基可以是氟取代的正丙氧基或异丙氧基，因而氟可以位于丙氧基碳链的任何位置，例如实施例19中的末端被三氟取代的正丙氧基，或者实施例27中的丙氧基取代基两端各被一个氟取代的异丙氧基。
术语“羟基烷基”意指被一或多个羟基取代的如上定义的烷基，术语“C3-6羟基烷基”可包括但不限于羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，二羟基丙基，羟基丁基，二羟基丁基或羟基戊基。
术语“胺”或“氨基”意指通式-NRR′的基团，其中R和R′独立地选自氢或烃基。
在本说明书中，除非另外说明，术语“烷基氨基”意指具有一或两个连接 在氮原子上的如上定义的烷基的取代基。术语“C1-3烷基氨基”可包括但不限于甲氨基、二甲氨基。
术语“卤代C1-3烷基氨基”可包括但不限于三氟丙基氨基。
为了避免疑问，基团“烷基氨基甲酰基”包括由可以是直链或支链的碳链取代的氨基甲酰基，并且包括所述烷基的所有异构体，如实施例111中的异戊基或者实施例112中的异丁基，实施例186中的异丙氧基和正丙基。
为了避免疑问，被基团C1-6卤代烷基磺酰氧基取代的R2包括如实施例3中的三氟甲基磺酰氧基。
应当理解，在整个说明书中，可以选择本发明的化合物环上的取代基的数目和性质，以避免空间上不合乎需要的组合。
本发明涉的另一实施方案及选自下列的化合物或其药学上可接受的盐：
N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
4-丁氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]苯甲酰胺；
三氟甲磺酸4-{[(2R)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酰基)苯基酯；
N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-[(3S)-5-(吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-[(2R)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
三氟甲磺酸4-{[(2R)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酰基}苯基酯；
5-甲基-N-[(2R)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
N-[(2R)-8-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-[(2R)-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
三氟甲磺酸4-{[(2R)-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨 基甲酰基}苯基酯；
N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺，
N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺，
6-异丙氧基-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]烟酰胺，
6-(环戊基氧基)-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]烟酰胺，
2，4-二甲氧基-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]苯甲酰胺；
5-甲基-2-苯基-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺，
6-异丙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
6-(环戊基氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
2，4-二甲氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]苯甲酰胺；
5-甲基-2-苯基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
6-异丁氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
6-乙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
6-(2，2-二氟乙氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
2-(环戊基氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]嘧啶-5-甲酰胺；
6-(环丁基氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
6-(环丙基甲氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
N-[(2R)-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-异丙氧基烟 酰胺，
6-(2，2-二氟乙氧基)-N-[(2R)-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]烟酰胺，
2-(环戊基氧基)-N-[(2R)-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]嘧啶-5-甲酰胺，及
6-(丁基磺酰基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
6-氯-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
2-异丙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]嘧啶-5-甲酰胺；
5-甲氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；
5-异丙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；
N-[(2R)-8-(3-氟吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-异丙氧基烟酰胺，
N-[(2R)-8-(3-氟吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]喹喔啉-2-甲酰胺；
5-异丙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；
N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-5-(3，3，3-三氟丙氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
5-甲氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；
N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-1，8-二氮杂萘-2-甲酰胺；
N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-1，5-二氮杂萘-2-甲酰胺；
2-甲基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-1，6-二氮杂萘-3-甲酰胺；
N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-5-(3，3，3-三氟丙氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
5-甲氧基-N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；
6-异丙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰 胺，
2-异丁基-5-甲基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
6-异丙氧基-N-[(3S)-5-(嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺，
6-异丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺，
6-异丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺，
6-异丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-氟吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-异丙氧基烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-氟吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]喹喔啉-2-甲酰胺；
N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]喹啉-2-甲酰胺；
6-异丙氧基-N-[(3S)-5-(3-甲基吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(6-氟吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-异丙氧基烟酰胺，
N-[(3S)-5-(3-甲基吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(6-氟吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基) 烟酰胺，
6-(2，4-二甲氧基苯基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
6-异丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺，
6-异丙氧基-N-[(2S)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]烟酰胺，
N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-异丙氧基烟酰胺，
N-[(2R)-8-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺，
6-异丙氧基-N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺，
6-异丙氧基-N-[(2R)-8-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺；
N-[(3S)-5-(哒嗪-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(哒嗪-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺，
6-异丙氧基-N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]烟酰胺，
5-甲氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；
N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺，
N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺，
N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(3S)-5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺，
2-异丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(3S)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺，
6-(环丁基氧基)-N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3-氟丙氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(6-甲基吡嗪-2-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺，
6-(3-氟丙氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
6-(3-氟丙氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧 基)烟酰胺，
2-异丙氧基-N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]异烟酰胺，
2-异丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]异烟酰胺，
6-(环丁基氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
6-(环丁基氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
2-异丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]异烟酰胺，
N-[(3S)-5-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3-氟丙氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺，
N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2，N2-二丙基吡啶-2，5-二甲酰胺，
N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(3-甲基丁基)吡啶-2，5-二甲酰胺，
N2-异丁基-N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-甲基吡啶-2，5-二甲酰胺，
N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(吡咯烷-1-基羰基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)烟酰胺，
6-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
6-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
6-(环戊基磺酰基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(吡啶-2-基甲氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(吡啶-3-基甲氧基)烟酰胺，
6-(吡嗪-2-基甲氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)烟酰胺，
6-(丁-2-炔-1-基氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二甲酰胺，
6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
6-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
6-{[(2R)-2-甲氧基丙基]氧基}-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰胺，
N5-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2，5-二甲酰胺，
N5-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2，5-二甲酰胺，
N5-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二甲酰胺，
N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧 基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)烟酰胺，
6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
6-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(3-甲基吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(6-氟吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2-甲氧基乙氧基)烟酰胺，
N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(2-甲氧基乙氧基)烟酰胺，
N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰胺，
N-[(2R)-8-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)烟酰胺，
N-[(2R)-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-2-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
1-丁基-N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺；
N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-(四氢呋喃-3-基氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
1-丁基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺；
N-[(3S)-5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)烟酰胺，
1-丁基-N-[(3S)-5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺；
N-[(3S)-5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2S)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰胺，
N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢呋喃-3-基氧基)烟酰胺，
N-[(2R)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(四氢呋喃-3-基氧基)烟酰胺，
N-[(2R)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)烟酰胺，
N-[(2R)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)烟酰胺，
N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺，
6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)-N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2- 基]烟酰胺，
6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)-N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
N5-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二甲酰胺，
6-(丁-2-炔-1-基氧基)-N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰胺，
N2-(4，4-二氟环己基)-N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]吡啶-2，5-二甲酰胺，
N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(4，4，4-三氟丁基)吡啶-2，5-二甲酰胺，
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]异烟酰胺，
N2-甲基-N5-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2，5-二甲酰胺，
N5-[(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二甲酰胺，
N-{(3S)-5-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-色烯-3-基}-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(6-氰基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺，
N5-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二甲酰胺，
N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺，
6-(环戊基磺酰基)-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(6-甲基吡嗪-2-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺，
N5-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二甲酰胺，
6-(2-异丙氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
6-(2-异丙氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺，
N2-(3-异丙氧基丙基)-N5-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]吡啶-2，5-二甲酰胺，
N2-(3-异丙氧基丙基)-N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]吡啶-2，5-二甲酰胺，
N5-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(4，4，4-三氟丁基)吡啶-2，5-二甲酰胺，
N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺，
N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]异烟酰胺，
N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-甲基-N2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2，5-二甲酰胺，
N5-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-甲基-N2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2，5-二甲酰胺，
N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-[(3，3，3-三氟丙 基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
N5-[(3S)-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-甲基-N2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2，5-二甲酰胺，
N5-[(3S)-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二甲酰胺，
N5-[(3S)-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-甲基-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二甲酰胺，
N-[(3S)-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-氧代-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺；
N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(3S)-5-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺，
N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]烟酰胺，
2-甲氧基-N，N-二甲基-5-[(3S)-3-({[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]烟酰胺，
5-[(3S)-3-{[(6-异丙氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺，
2-甲氧基-N-甲基-5-[(3S)-3-({[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]烟酰胺，
5-[(3S)-3-{[(6-异丙氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-2-甲氧基-N，N-二甲基烟酰胺，
2-甲氧基-N，N-二甲基-5-[(3S)-3-({[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]烟酰胺，
N，N-二甲基-5-{(3S)-3-[({6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3，4-二氢-2H-色烯-5-基}嘧啶-2-甲酰胺；
N-{(3S)-5-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-色烯-3-基}-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺，
6-(3-氟丙氧基)-N-{(3S)-5-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-色烯-3-基}烟酰胺，
N-{(3S)-5-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-色烯-3-基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺，及
N-{(3S)-5-[5-(羟甲基)吡嗪-2-基]-3，4-二氢-2H-色烯-3-基}-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺。
为了避免疑问，本发明涉及上述具体化合物中任何一个化合物。
本发明涉及上文所定义的式I或Ia的化合物及其药学上可接受的盐。用于药物组合物的盐可以是药学上可接受的盐，但是其它的盐可用于制备式I或Ia的化合物。
本发明的化合物的适宜的药学上可接受的盐为，例如，酸加成盐，例如与无机酸或有机酸的盐。另外，本发明的化合物的适宜的药学上可接受的盐为碱金属盐，碱土金属盐或与有机碱的盐。
其它的药学上可接受的盐及这些盐的制法可参见，例如，Remington′sPharmaceutical Sciences(18th Edition，Mack Publishing Co.)。
本发明的化合物也可以溶剂化物、溶剂化水合物或共结晶形式存在。
本发明的化合物可存在互变异构。所有互变异构形式及其混合物均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物也可以包含一或多个非对称碳原子，因而可以存在光学异构体和/或非对映异构体。非对映异构体可利用常规方法如色谱或分级结晶分离。各种立体异构体可用常规方法如分级结晶或HPLC法，通过分离化合物的外消旋或其它混合物进行分离。作为选择，所需光学异构体可通过适当的光活性原料在不导致外消旋化或差向异构化的条件下反应来制备，或者通过衍生作用来制备，例如采用纯手性酸，接着通过常规方法(如HPLC硅胶色谱)分离非对映体的酯。所有立体异构体均包括在本发明范围之内。
本发明的化合物已经借助于计算机软件(ACDLabs 8.0或9.0/Name(IUPAC))命名。
方法
本发明的另一目的涉及制备通式I或Ia的化合物及其盐的方法(a)，(b)，(c)，(d)或(e)。
(a)用酰化试剂对式II化合物进行酰化，所述的酰化试剂的例子如式III的化合物，其中卤素为氟、氯或溴，R1、R2和X如式I或Ia中所定义的。
其中halo为卤素
该反应可以利用适宜的酰化试剂如酰氯在适宜的溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中于-20℃至回流的温度进行。优选该反应在碱存在下进行。适宜的碱可以是有机胺碱如吡啶，2，6-二甲基吡啶，三甲基吡啶，三乙胺，吗啉，N-甲基吗啉，二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或四甲基胍，也可以是碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物如碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙，氢氧化钠或氢氧化钾。4-二甲氨基吡啶的存在可有助于该反应。
(b)用适宜的羧酸IV对式II的化合物进行酰化，其中R1、R2和X如式I或Ia中所定义的。
转换可利用适宜的活化试剂如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基 
六氟磷酸盐或N，N′-羰基二咪唑与适宜的碱如三乙胺或二异丙基乙基胺进行。该反应可在适宜的溶剂如二甲基甲酰胺、乙腈或二氯甲烷中于-20℃至回流的温度进行。
(c)用适宜的羧酸酯V对式II的化合物进行酰化，其中R1、R2和X如式I或Ia中所定义的。
该转换可利用适宜的活化试剂如三甲基铝在适宜的溶剂如甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷中于0～80℃进行。
d)对式VI的氯化杂环进行烷氧基化(其中A为嘧啶或吡嗪环)，采用适宜的醇VII，在强碱存在下，其中R1、R2、R14和X如式I或Ia中所定义的。
该转换可利用适宜的强碱如叔丁醇钾或氢化钠在适宜的极性非质子溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中于0～65℃进行。
e)对色满硼酸酯或四氢萘硼酸酯VIII进行芳基化，采用适宜的卤代吡啶、卤代嘧啶或卤代吡嗪IX，其中卤素为溴或氯(Suzuki交叉偶联反应)，其中R1、R2和X如式I或Ia中所定义的。
该转换可利用适宜的钯催化剂如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物或[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和无机碱如碳酸钾或磷酸钾进行。该反应可以在适宜的溶剂如异丙醇或二噁烷(该溶剂中可含水)中，在80～150℃的温度，且任选在微波合成器中进行。
官能团的保护和脱保护可发生在上述任何反应步骤之前或之后。
可依照本领域技术人员公知的技术的和下文描述的技术脱除保护基。
保护基的使用详细叙述在“Protective Groups in Organic Chemistry”，editedby J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in OrganicSynthesis”，3rd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中。
本领域技术人员应该理解的是，为了以供选的以及有时更方便的方式获得本发明化合物，本申请提及的单独方法步骤可以以不同的顺序进行，和/或单独的反应可在总途径的不同阶段进行(即可将取代基添加到与上文具体反应有关的不同中间体中，和/或在所述中间体上进行化学转换)。这尤其取决于各种因素，例如具体底物中存在的其他官能团的性质、关键中间体的可得性、要采取的保护基策略(如果有)。显然地，所涉及的化学反应类型将影响用于所述合成步骤的试剂的选择、所用保护团的需要和类型，以及完成合成的顺序。
本领域技术人员还应该理解的是，尽管式I化合物的某些保护的衍生物(可在最终脱保护阶段前制备)可能不具有所述的药理学活性，但它们可通过肠胃外或口服给药，然后在体内经代谢形成具有药理学活性的本发明化合物。因此 这种衍生物可称为“前药”。此外，某些式I化合物可充当其他式I化合物的前药。
所有的式I化合物的前药都包括在本发明的范围内。
中间体
本发明的进一步实施方案涉及选自下列的化合物：
三氟甲磺酸(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基酯，
(3S)-N，N-二苄基-5-(吡啶-4-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(吡啶-4-基)色满-3-胺，
(2R)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(吡啶-3-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(吡啶-3-基)色满-3-胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(吡啶-2-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(吡啶-2-基)色满-3-胺，
(2R)-N，N-二苄基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(2R)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(2R)-N，N-二苄基-8-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(2R)-8-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(2R)-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)色满-3-胺，
[(7R)-7-(二苄基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]硼酸，
(2R)-N，N-二苄基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(2-氟吡啶-4-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(2-氟吡啶-4-基)色满-3-胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)色满-3-胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(3-甲基吡啶-4-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(3-甲基吡啶-4-基)色满-3-胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-3-胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(6-氟吡啶-3-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(6-氟吡啶-3-基)色满-3-胺，
{5-[(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]吡啶-2-基}甲醇，
{5-[(3S)-3-氨基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]吡啶-2-基}甲醇，
(3S)-N，N-二苄基-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)色满-3-胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)色满-3-胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)色满-3-胺，
5-溴-2-甲氧基-N，N-二甲基烟酰胺，
5-[(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-2-甲氧基-N，N-二甲基烟酰胺，
5-[(3S)-3-氨基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-2-甲氧基-N，N-二甲基烟酰胺，
5-溴-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺，
5-[(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺，
5-[(3S)-3-氨基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(嘧啶-5-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(嘧啶-5-基)色满-3-胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)色满-3-胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)色满-3-胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(2-乙基嘧啶-5-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基)色满-3-胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)色满-3-胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)色满-3-胺，
5-[(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-N-N-二甲基嘧啶-2-甲酰胺；
5-[(3S)-3-氨基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-N，N-二甲基嘧啶-2-甲酰胺；
(3S)-N，N-二苄基-5-(哒嗪-4-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(哒嗪-4-基)色满-3-胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)色满-3-胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(6-甲基吡嗪-2-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(6-甲基吡嗪-2-基)色满-3-胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)色满-3-胺，
(3S)-N，N-二苄基-5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)色满-3-胺，
(3S)-5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)色满-3-胺，
(2R)-8-(3-氟吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(2R)-N，N-二苄基-8-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(2R)-N，N-二苄基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(2R)-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(2R)-N，N-二苄基-8-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(2R)-8-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(2S)-N，N-二苄基-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(2S)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(2R)-N，N-二苄基-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(2R)-N，N-二苄基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(2R)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，
(5-氯吡嗪-2-基)甲醇，
6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酸，
6-(丁基硫基)烟酸，
6-(丁基磺酰基)烟酸甲酯，
6-异丁氧基烟酸，
6-(2，2-二氟乙氧基)烟酸，
6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]烟酸，
2-(环戊基氧基)嘧啶-5-羧酸，
6-(环丁基氧基)烟酸，
6-(环丙基甲氧基)烟酸，
2-异丙氧基嘧啶-5-羧酸，
6-(3-氟丙氧基)烟酸，
5-(3，3，3-三氟丙氧基)吡嗪-2-羧酸，
6-(二丙基氨基甲酰基)烟酸，
6-[(3-甲基丁基)氨基甲酰基]烟酸，
6-[异丁基(甲基)氨基甲酰基]烟酸，
6-[(3，3，3-三氟丙基)氨基甲酰基]烟酸甲酯，
6-[(3，3，3-三氟丙基)氨基甲酰基]烟酸，
6-[甲基(3，3，3-三氟丙基)氨基甲酰基]烟酸，
6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基]烟酸甲酯，
6-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基]烟酸甲酯，
6-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基]烟酸，
6-[(4，4-二氟环己基)氨基甲酰基]烟酸，
6-[(4，4，4-三氟丁基)氨基甲酰基]烟酸，
6-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)烟酸，
6-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]烟酸，
6-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]烟酸，
6-(吡啶-2-基甲氧基)烟酸，
6-(吡啶-3-基甲氧基)烟酸，
6-(吡嗪-2-基甲氧基)烟酸，
6-(环戊基磺酰基)烟酸，
6-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)烟酸，
6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)烟酸，
6-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)烟酸，
6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)烟酸，
6-(四氢呋喃-3-基氧基)烟酸，
6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)烟酸，
6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)烟酸，
6-{[(2S)-2-甲氧基丙基]氧基}烟酸，
6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酸，
6-(2-异丙氧基乙氧基)烟酸，
5-溴-N-(3，3，3-三氟丙基)嘧啶-2-胺，
2-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]嘧啶-5-羧酸，
6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]烟酸，
2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]异烟酸，
1-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-羧酸，
2-氧代-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，2-二氢吡啶-4-羧酸，
2-异丁基-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯，
2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯，及
6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)烟酸甲酯。
另一实施方案涉及这些化合物作为本发明的化合物的制备中的中间体的用途。
医药用途
本发明化合物表现出电压门控式钠通道抑制活性，尤其是Nav1.7阻断活性，例如在下文所述的试验中所阐明的。
本发明涉及抑制任何钠通道的式I或Ia化合物。
通过药理学或遗传学工具对电压门控式钠通道的调节，指出了不同的电压门控式钠通道在一些疾病模型中的重要作用。已通过高级分子生物学技术消除Nav1.7在表达Nav1.8的DRG神经元中的功能性表达，产生了一种小鼠系(Proceedings of the National Academy of Sciences USA(2004)101(34)12706-12711)。在一些疼痛行为模型中，此小鼠系表现出大幅降低了的疼痛响应。同样地，在野生型小鼠的初级传入(primary afferents)中由疱疹载体介导的Nav1.7的敲除，导致炎性痛觉过敏的降低(Human Gene Therapy(2005)16(2)271-277)。
NaV通道的拮抗剂已显示用于治疗各种病症，包括急性和慢性伤害性疼 痛疼痛、内脏疼痛、炎性疼痛、中枢和外周神经性疼痛。更具体地，NaV活性调节剂目前作为以下药物使用或进行临床试验，所述药物如麻醉药，包括局部麻醉药(Pain(2000)87(1)7-17)、神经性疼痛缓解剂(European Journal ofPain(2002)6(Supplement 1)61-68)、急性疼痛缓解剂(The Cochrane Databaseof Systematic Reviews(2005)3)、慢性疼痛缓解剂(Pharmacotherapy(2001)21(9)1070-1081)、炎性疼痛缓解剂(Proceedings of the National Academy ofSciences USA(1999)96(14)7645-7649)、头痛缓解剂(Headache(2001)41(Supplement 1)S25-S32)。
因而预期本发明的化合物可用于预防和治疗电压选通的钠通道影响或促进的病症，特别是疼痛，如急性和慢性疼痛病症包括但不限于广泛的疼痛，局部疼痛，伤害性疼痛，炎性疼痛，中枢性疼痛，中枢和外周神经性疼痛(central and peripheral neuropathic pain)，中枢和外周神经原性疼痛(central andperipheral neurogenic pain)，中枢和外周神经疼痛(central and peripheralneuralgia)，腰背痛(low back pain)，术后痛(postoperative pain)，内脏疼痛(visceral pain)，骨盆痛(pelvic pain)，异常性疼痛(allodynia)，痛性感觉缺失(anesthesia dolorosa)，灼痛(causalgia)，触物感痛(dysesthesia)，纤维肌痛(fibromyalgia)，痛觉增敏(hyperalgesia)，感觉过敏(hyperesthesia)，痛觉过敏(hyperpathia)，缺血性疼痛(ischemic pain)，坐骨神经性疼痛(sciatic pain)，与膀胱炎有关的疼痛(pain associated with cystitis)，包括但不限于间质性膀胱炎(interstitial cystitis)，与多发性硬化症有关的疼痛(pain associated with multiplesclerosis)，与关节炎有关的疼痛(pain associated with arthritis)，与骨关节炎有关的疼痛(pain associated with osteoarthritis)，与类风湿性关节炎有关的疼痛(pain associated with rheumatoid arthritis)和与癌症有关的疼痛(pain associatedwith cancer)。
本发明的化合物可以治疗的其它适应症包括但不限于偏头痛，搔痒症，纤维肌痛，耳鸣和癫痫症。
本发明的化合物可单独给药，也可以与其它化合物特别是治疗活性化合物组合给药。
本发明的化合物可以例如与一种或多种下列治疗活性化合物组合：
质子泵抑制剂，如奥美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑，泰妥拉唑，泮托拉唑，艾美拉唑，瑞伐拉赞或sorprazan。
因此，本发明地一个实施方式涉及这样的组合，其中式I或Ia化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或体内可水解的酯、溶剂化物、水合溶剂化物、水合物或共结晶，或包含式I或Ia化合物的药物组合物或制剂与选自下述的另一种或多种药物活性化合物并存(concurrently)、同时(simultaneously)、连续(sequentially)或分开地给药：
(i)抗抑郁药，例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、白忧解(elzasonan)、依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕罗西丁(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、ramelteon、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、thionisoxetine、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(ii)非典型抗精神病药物，包括例如喹硫平及其一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物；
(iii)抗精神病药物，包括例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、paliperidone、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)和这些 药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(iv)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆(azapirone)、苯并二氮 (benzodiazepine)、巴比妥(barbiturate)，例如阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯 
酸钾(clorazepate)、氯氮 
(chlordiazepoxide)、环丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(cstazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(v)抗惊厥剂药，包括例如卡马西平(carbamazepine)、丙戊酸盐、拉莫三嗪(lamotrogine)、加巴喷丁(gabapentin)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(vi)阿尔茨海默病治疗剂，包括例如多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(vii)帕金森病治疗剂，包括例如司来吉兰(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、罗平尼咯(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰(rasagiline)、comP抑制剂(comP inhibitor)如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制剂(A-2inhibitor)、多巴胺再摄取抑制剂(dopamine reuptake inhibitor)、NMDA拮抗剂(NMDA antagonist)、烟碱激动剂(Nicotine agonist)、多巴胺激动剂(Dopamineagonist)、神经元一氧化氮合酶抑制剂(inhibitor of neuronal nitric oxidesynthase)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(viii)偏头痛治疗剂，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、溴隐亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲 普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(ix)中风治疗剂，包括例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY-059、胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(x)尿失禁治疗剂，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(xi)神经性疼痛治疗剂，包括例如加巴喷丁(gabapentin)、利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(xii)伤害性疼痛治疗剂，包括例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(paracetamol)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(xiii)GABAb调节剂如巴氯芬(baclofen)，及其等价物以及药物活性盐和代谢产物。
(xiv)谷氨酸受体拮抗剂及其等价物以及药物活性盐和代谢产物。
(xv)失眠治疗剂，包括例如阿戈美拉汀、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟 (midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、ramelteon、咯来米特(roletamid)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(xvi)情绪稳定剂，包括例如卡马西平(carbamazepine)、双丙戊酸钠(divalproex)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、锂剂(lithium)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、维拉帕米(verapamil)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
这些组合产品使用在本申请所述剂量范围内的本发明化合物和在治疗活性的剂量范围和/或出版文献所述那样剂量内的一种或多种其它药物活性剂。
本发明的一个实施方案涉及用于治疗的如上定义的式I或Ia的化合物，或者任意上述的具体化合物，或其药学上可接受的盐，或者为这些化合物而提及的任意的具体的盐。
另一实施方案涉及如上定义的式I或Ia的化合物，或者任意上述的具体化合物，或其药学上可接受的盐，或者为这些化合物而提及的任意的具体的盐，在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
在一个实施方案涉及如上定义的式I或Ia的化合物，或者任意上述的具体化合物，或其药学上可接受的盐，或者为这些化合物而提及的任意的具体的盐，在制备用于治疗急性或慢性伤害性疼痛、内脏疼痛、炎性疼痛和/或中枢或周围神经性疼痛的药物中的用途。
一个实施方案涉及治疗患者疼痛，或者急性或慢性伤害性疼痛、内脏疼痛、炎性疼痛和/或中枢或周围神经性疼痛的方法，该患者患有所述疾病或者处于所述疾病的危险中，该方法包括向患者给药治疗有效量如上定义的式I或Ia的化合物，或者任意上述具体的化合物，或其药学上可接受的盐，或者为这些化合物而提及的任意的具体的盐，或者包含所述化合物的药物组合物。
治疗疼痛，或者急性或慢性伤害性疼痛、内脏疼痛、炎性疼痛和/或中枢或周围神经性疼痛的药剂的活性成分包括如上定义的式I或Ia的化合物，或者任意上述具体的化合物，或其药学上可接受的盐，或者为这些化合物而 提及的任意的具体的盐，或者包含所述化合物的药物组合物。
药物组合物
通常本发明化合物以包含呈游离碱或无毒性有机或无机酸加成盐形式的活性组分的药物制剂形式，以药学上可接受的剂型，通过如下方式给药：口服、皮下、静脉内、动脉内、经皮、鼻内的、吸入，或通过任何其他的肠胃外途径给药。根据待治疗的疾病和患者，组合物可以以不同剂量给药。
一个实施方案涉及药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的如上定义的式I或Ia的化合物，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
另一实施方案涉及相应的药物组合物在疼痛或者急性或慢性伤害性疼痛、内脏疼痛、炎性疼痛和/或中枢或外周神经性疼痛的治疗中的用途。
在对人的治疗中，本发明化合物合适日剂量为：口服给药时约0.005至25.0毫克/千克体重，肠胃外给药时约0.005至10.0毫克/千克体重。在对人的治疗中，本发明化合物日剂量范围的实例为：口服给药时约0.005至10.0毫克/千克体重，肠胃外给药时约0.005至5.0毫克/千克体重。
与现有技术的已知化合物比较，本发明化合物还具有以下优点：更有效、毒性更小、活性范围更宽、更有利、更长效、产生更少的副作用、更容易吸收，或者它们可能具有其他有用的药理学性质。
通过以下实施例对本发明进行说明。
实施例
通用方法
所用原料可从商业上得到，也可以根据文献方法制得。
质谱在下列仪器之一上记录：
A)LC-MS系统，由Waters Alliance 2795 HPLC，Waters PDA 2996二极管阵列检测器，Sedex 85 ELS检测器和ZQ单四极质谱仪组成。质谱仪装有以正负离子模式工作的电喷离子源(ES)。毛细管电压设为3.2kV，锥电压设为30V。质谱仪以0.3秒的扫描时间扫描m/z 100～700。二极管阵列检测器扫描200～400nm。ELS检测器的温度调整到40℃，压力设置为1.9bar。分 离在X-Terra MS C8，3.0mmx50mm，3.5μm(Waters)上进行，其以1ml/分钟的流速运行。采用线性梯度液，始于100％A(A：10mM乙酸铵于5％乙腈中，或者8mM甲酸于5％乙腈中)，止于100％B(B：乙腈)。柱加热炉温度设置为40℃。
B)LC-MS系统，由Waters样品管理器2777C，Waters 1525μ二元泵，Waters 1500柱加热炉，Waters ZQ单四极质谱仪，Waters PDA 2996二极管阵列检测器和Sedex 85 ELS检测器组成。质谱仪配有大气压化学电离(APCI)离子源，其还装有大气压光电离(APPI)装置。质谱仪以正离子模式扫描，并在APCI和APPI模式之间切换。质量范围设置为m/z 120～800，所用扫描时间为0.3秒。APPI反射极和APCI电晕分别设置为0.86kV和0.80μA。另外，对于APCI和APPI模式，去溶剂化温度(300℃)、去溶剂化气体(400L/Hr)和锥体气体(5L/Hr)均恒定不变。分离采用Gemini色谱柱C18，3.0mmx50mm，3μm，(Phenomenex)进行，其以1ml/分钟的流速工作。使用线性梯度液，始于100％A(A：10mM乙酸铵于5％甲醇中)，止于100％B(甲醇)。柱加热炉温度设置为40℃。
C)LC-MS系统，由Waters Alliance 2795HPLC和在120℃工作的WatersMicromass ZQ检测器组成。质谱仪装有以正离子或负离子模式工作的电喷离子源(ESI)。质谱仪扫描m/z 100～1000，扫描时间为0.3秒。所用LC系统为75％的乙腈和25％的0.1％甲酸水溶液。
D)Agilent HP1100系统，由G1322A微真空脱气装置，G1312A二元泵，G1367A孔板自动取样器，G1316A恒温色谱柱室，G1315C二极管阵列检测器和6120，G1978B质谱仪。质谱仪配有以正离子和负离子模式工作的大气压化学电离(APCI)离子源。APCI电晕设置为5.0μA。毛细管电压设置为2.0kV。另外，去溶剂化温度为350℃，去溶剂化气体为5L/min。质谱仪扫描m/z100～1000。所用色谱柱为Gemini C18 3.0x50，3μm(Phenomenex)，其以1.0ml/分钟的流速运行。柱加热炉温度设置为40℃。二极管阵列检测器扫描200～400nm。由两或三部分组成的纯化方法：第一，应用3分钟的色谱柱洗涤(该部分是任选的)；第二，进行空白试验；最后，进行样品分析。样品和空白均使用线性梯度液，始于100％A(A：10mM乙酸铵于5％乙腈中)，3.0分钟之后止于95％B(B：乙腈)，然后95％B 1分钟，止于4.0分钟。积分自0至4.0分钟。自样品试验中减去空白试验，二者均得自于220nm、 254nm、290nm波长下以正离子和负离子模式工作的质谱仪的色谱。
制备性HPLC在下列系统之一上运行：
A)Waters FractionLynx系统，其具有自动取样器和与之结合的自动馏分收集器(Waters 2767)，梯度液泵(Waters 2525)，色谱柱切换器(Waters CFO)和PDA(Waters 2996)。色谱柱： 
Prep MS C810μm OBDTM 19x300mm或者 
Prep MS C810μm OBDTM 30x150mm，二者均具有保护柱 Prep MS C810μm 19x10mm配套。LC-分离使用自100％A(95％0.1M乙酸铵于MilliQ水中和5％乙腈)至100％B(100％乙腈)的梯度液，流速为20ml/分钟。PDA扫描210～350nm。UV触发确定馏分收集。
B)半制备性Shimadzu LC-8A HPLC，其具有Shimadzu SPD-10A紫外可见检测器，该检测器装有Waters 
色谱柱(C18，5μm，100mmx19mm)。梯度液为乙腈/0.1％三氟乙酸于MilliQ水中，通常自35％至60％乙腈运行20分钟。流速为10mL/分钟。作为选择，可以使用另一种色谱柱：Atlantis C18 19x100mm，5μm色谱柱。梯度液具有乙腈/0.1M乙酸铵于5％乙腈/MilliQ水中，于15分钟自0％运行至35-50％乙腈。流速15mL/min。
NMR光谱在Varian Mercury Plus 400NMR光谱仪上记录，其在400MHz工作并装有Varian 400ATB PFG探针；或者在Varian Unity+400 NMR光谱仪上记录，对于质子其在400MHz工作，对于C13其在100MHz工作，并装有5mm具有Z-梯度的BBO探针；或者在Bruker av400NMR光谱仪上记录，对于质子其在400MHz工作，对于C13其在100MHz工作，并装有具有Z-梯度的3mm流注SEI 1H/D-13C探头，采用BEST 215样品注入液体处理器；或者在Bruker DPX400NMR光谱仪上记录，对于质子其在400MHz工作，对于C13其在100MHz工作，并且装有具有Z-梯度的4-核探针。使用下面的基准信号：TMSδ0.00，或者残余溶剂信号：DMSO-d6δ2.49、CD3ODδ3.31或CDCl3δ7.25(除非另外指明)。共振的多重性分别以s、d、t、q、m和br表示一重峰、二重峰、三重峰、四重峰、多重峰和宽峰。
微波辐射在CreatorTM，InitiatorTM或Smith SynthesizerTM单一模式微波谐振腔中进行，其产生2450MHz的连续辐射。
柱色谱用Merck Silica gel 60(0.040-0.063mm)进行，或者采用Combi 
CompanionTM系统进行，该系统使用RediSepTM正相快速色谱柱。
化合物已用ACD/Name 8.0或9.0版命名，软件得自Advanced ChemistryDevelopment，Inc.(ACD/Labs)，Toronto ON，Canada，www.acdlabs.com，2004。
旋转异构体可能也可能不显示在光谱中，这取决于光谱分析的容易性。除非另外说明，化学位移以ppm给出，且用溶剂作内标。
反应混合物
使用下面的反应混合物制备目标化合物(实施例1-213)，这些反应物或者是新的(参见下面的合成过程)，或者可从商业上得到，或者如文献中所述。
胺：
胺1：(3S)-5-(吡啶-4-基)色满-3-胺
胺2：(2R)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
胺3：(3S)-5-(吡啶-3-基)色满-3-胺
胺4：(3S)-5-(吡啶-2-基)色满-3-胺
胺5：(2R)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
胺6：(2R)-8-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
胺7：(2R)-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
胺8：(3S)-5-(2-氟吡啶-4-基)色满-3-胺
胺9：(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)色满-3-胺
胺10：(3S)-5-(3-甲基吡啶-4-基)色满-3-胺
胺11：(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-3-胺
胺12：(3S)-5-(6-氟吡啶-3-基)色满-3-胺
胺13：{5-[(3S)-3-氨基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]吡啶-2-基}甲醇
胺14：(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)色满-3-胺
胺15：(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)色满-3-胺
胺16：(3S)-5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)色满-3-胺
胺17：5-[(3S)-3-氨基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-2-甲氧基-N，N-二甲基烟酰胺
胺18：5-[(3S)-3-氨基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺
胺19：(3S)-5-(嘧啶-5-基)色满-3-胺
胺20：(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)色满-3-胺
胺21：(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)色满-3-胺
胺22：(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基)色满-3-胺
胺23：(3S)-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)色满-3-胺
胺24：(3S)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)色满-3-胺
胺25：5-[(3S)-3-氨基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-N，N-二甲基嘧啶-2-甲酰胺
胺26：(3S)-5-(哒嗪-4-基)色满-3-胺
胺27：(3S)-5-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)色满-3-胺
胺28：(3S)-5-(6-甲基吡嗪-2-基)色满-3-胺
胺29：(3S)-5-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)色满-3-胺
胺30：(3S)-5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)色满-3-胺
胺31：(2R)-8-(3-氟吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
胺32：(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
胺33：(2R)-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
胺34：(2R)-8-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
胺35：(2S)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
胺36：(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
胺37：(2R)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
羧酸：
酸1：5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸
酸2：4-丁氧基苯甲酸
酸3：4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸
酸4：6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸
酸5：6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酸
酸6：6-异丙氧基烟酸
酸7：6-(环戊基氧基)烟酸
酸8：2，4-二甲氧基苯甲酸
酸9：6-异丁氧基烟酸
酸10：6-乙氧基烟酸
酸11：6-(2，2-二氟乙氧基)烟酸
酸12：6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]烟酸
酸13：2-(环戊基氧基)嘧啶-5-羧酸
酸14：6-(环丁基氧基)烟酸
酸15：6-(环丙基甲氧基)烟酸
酸16：6-氯烟酸
酸17：2-异丙氧基嘧啶-5-羧酸
酸18：5-甲氧基吡嗪-2-羧酸
酸19：6-(3-氟丙氧基)烟酸
酸20：5-(3，3，3-三氟丙氧基)吡嗪-2-羧酸
酸21：1，8-二氮杂萘-2-羧酸
酸22：1，5-二氮杂萘-2-羧酸
酸23：2-甲基-1，6-二氮杂萘-3-羧酸
酸24：喹啉-2-羧酸
酸25：4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-羧酸
酸26：2-异丙氧基异烟酸
酸27：6-(二丙基氨基甲酰基)烟酸
酸28：6-[(3-甲基丁基)氨基甲酰基]烟酸
酸29：6-[异丁基(甲基)氨基甲酰基]烟酸
酸30：6-[(3，3，3-三氟丙基)氨基甲酰基]烟酸
酸31：6-[甲基(3，3，3-三氟丙基)氨基甲酰基]烟酸
酸32：6-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基]烟酸
酸33：6-[(4，4-二氟环己基)氨基甲酰基]烟酸
酸34：6-[(4，4，4-三氟丁基)氨基甲酰基]烟酸
酸35：6-[(3-异丙氧基丙基)氨基甲酰基]烟酸
酸36：6-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)烟酸
酸37：6-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]烟酸
酸38：6-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]烟酸
酸39：6-(吡啶-2-基甲氧基)烟酸
酸40：6-(吡啶-3-基甲氧基)烟酸
酸41：6-(吡嗪-2-基甲氧基)烟酸
酸42：6-(环戊基磺酰基)烟酸
酸43：6-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)烟酸
酸44：6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)烟酸
酸45：6-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)烟酸
酸46：6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)烟酸
酸47：6-(四氢呋喃-3-基氧基)烟酸
酸48：6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)烟酸
酸49：6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)烟酸
酸50：6-(2-甲氧基乙氧基)烟酸
酸51：6-{[(2S)-2-甲氧基丙基]氧基}烟酸
酸52：6-(丁-2-炔-1-基氧基)烟酸
酸53：6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酸
酸54：6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酸
酸55：6-(2-异丙氧基乙氧基)烟酸
酸56：2-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]嘧啶-5-羧酸
酸57：6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]烟酸
酸58：2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]异烟酸
酸59：1-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-羧酸
酸60：2-氧代-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，2-二氢吡啶-4-羧酸
酸61：2-氯嘧啶-5-羧酸
酸62：6-(2，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-羧酸
酰氯：
4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯
喹喔啉-2-羰基氯
羧酸酯：
6-(丁基磺酰基)烟酸甲酯
2-异丁基-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯
2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯
5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯
2-氯嘧啶-5-羧酸甲酯
2-异丙氧基-4-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯
6-(吡咯烷-1-基羰基)烟酸甲酯
6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)烟酸甲酯
6-[(3，3，3-三氟丙基)氨基甲酰基]烟酸甲酯
6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基]烟酸甲酯
通用合成方法
方法A：
向胺(1摩尔当量)和三乙胺(1.2摩尔当量)于无水二氯甲烷中的溶液中加入酰氯(1.2摩尔当量)。将反应混合物在室温搅拌5-30分钟然后真空浓缩。将粗产物纯化，采用制备性HPLC方法于逆固定相上得到目标产物。
方法B1：
将三乙胺(3摩尔当量)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基 
六氟磷酸盐(1.5摩尔当量)加到羧酸(1摩尔当量)于无水乙腈中的溶液中，并将反应混合物搅拌10分钟。加入胺(1摩尔当量)于无水乙腈中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌1～20小时。真空除去挥发物，粗剩余物通过制备性HPLC进行纯化。
方法B2：
将羧酸(1摩尔当量)和N，N′-羰基二咪唑(1摩尔当量)于N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在50℃加热30分钟。加入胺(1摩尔当量)于N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并将反应混合物在50℃搅拌4小时，然后在室温搅拌过夜。粗产物通过制备性HPLC进行纯化。
方法C：
在氮气氛下，将三甲基铝于己烷中的2M溶液(3摩尔当量)缓慢地加到胺(1摩尔当量)于无水二氯甲烷或甲苯中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入羧酸酯(1摩尔当量)。将反应混合物在40～80℃加热3～20小时。小心地加入水或1M盐酸直至气体逸出停止为止。加入1M氢氧化钠至达到碱性pH。将反应混合物用二氯甲烷萃取，有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过制备性HPLC进行纯化。
方法D：
根据方法A-C合成氯化杂环。在0℃，将醇(1.1摩尔当量)加到叔丁醇钾(1.1摩尔当量)于四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在0℃搅拌5分钟。加入 氯化杂环，并将反应混合物回流过夜。将该混合物用盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物通过制备性HPLC进行纯化。
方法E：
根据方法A-C合成色满硼酸酯或者四氢萘硼酸酯。将色满硼酸酯或四氢萘硼酸酯(1摩尔当量)，2M碳酸钾(3摩尔当量)，取代的卤代吡啶、卤代嘧啶或卤代吡嗪(1.2～1.4摩尔当量)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(0.1摩尔当量)于异丙醇中的混合物在微波合成器中于140℃加热20分钟。真空除去挥发物，并将剩余物溶解于乙酸乙酯。将该溶液用硅藻土垫过滤并真空浓缩。剩余物通过柱色谱进行纯化(采用乙酸乙酯/庚烷梯度液进行洗脱)。
下面的化合物依据方法A、B、C、D或E制备：
实施例1
N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
根据方法A合成标题化合物，原料为胺1和4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.57-8.68(m，2H)，7.69-7.79(m，2H)，7.19-7.30(m，5H)，6.99(dd，1H)，6.88(dd，1H)，6.36(d，1H)，4.62-4.71(m，1H)，4.23-4.32(m，2H)，3.12(dd，1H)，2.70(dd，1H)；MS(ESI)m/z 415[M+H+]。
实施例2
4-丁氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]苯甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.65(d，2H)，7.65(d，2H)，7.16-7.26(m，3H)，6.98(dd，1H)，6.81-6.91(m，3H)，6.27(d，1H)，4.58-4.70(m，1H)，4.23-4.31(m，2H)，3.98(t，2H)，3.09(dd，1H)，2.70(dd，1H)，1.69-1.83(m，2H)，1.43-1.55(m，2H)，0.98(t，3H)；MS(ESI)m/z 403[M+H+]。
实施例3
三氟甲磺酸4-{[(2R)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酰基}苯 基酯
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺2和酸3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.65(d，2H)，7.82(d，2H)，7.33(d，2H)，7.21-7.30(m，4H)，7.07(dd，1H)，6.02(d，1H)，4.41(br.s.，1H)，2.93-3.18(m，3H)，2.51-2.65(m，1H)，2.19-2.30(m，1H)，1.78-1.97(m，1H)；MS(ESI)m/z477[M+H+]。
实施例4
N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
根据方法A合成标题化合物，原料为胺3和4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.58(d，2H)，7.74(m，2H)，7.62(m，1H)，7.35(m，1H)，7.25(m，3H)，6.97(m，1H)，6.88(m，1H)，6.43(d，1H)，4.66(m，1H)，4.27(m，2H)，3.10(m，1H)，2.69(m，1H)；MS(ESI)m/z415[M+H+]。
实施例5
N-[(3S)-5-(吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
根据方法A合成标题化合物，原料为胺4和4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯； 1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.59(d，1H)，7.83-7.98(m，3H)，7.51(d，1H)，7.42(m，1H)，7.33(d，2H)，7.24(t，1H)，6.94(d，2H)，4.39(m，1H)，4.29(m，1H)，4.13(m，1H)，2.92(m，2H)；MS(ESI)m/z415[M+H+]。
实施例6
N-[(2R)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
根据方法A合成标题化合物，原料为胺5和4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯； 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.53(d，1H)，7.99(d，2H)，7.82(s，1H)，7.56(s，1H)，7.45(d，2H)，7.14(d，2H)，7.04(t，1H)，4.03-4.16(m，1H)，3.86(s，3H)，3.04(dd，1H)，2.87-2.97(m，2H)，2.76(dd，1H)，2.00-2.11(m，1H)，1.70-1.85(m，1H)；MS(ESI)m/z416[M+H+]。
实施例7
三氟甲磺酸4-{[(2R)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基 甲酰基}苯基酯
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺5和酸3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.94-8.03(m，2H)，7.70(s，1H)，7.57(s，1H)，7.44-7.52(m，2H)，7.15(d，2H)，7.04-7.11(m，1H)，4.16-4.30(m，1H)，3.92(s，3H)，3.16(dd，1H)，2.98-3.07(m，2H)，2.79(dd，1H)，2.15-2.24(m，1H)，1.78-1.93(m，1H)；MS(ESI)m/z480[M+H+]。
实施例8
5-甲基-N-[(2R)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺5和酸1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.00-8.13(m，2H)，7.72(s，1H)，7.58(s，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.37-7.45(m，1H)，7.11-7.17(m，2H)，7.04-7.11(m，1H)，4.19-4.30(m，1H)，3.92(s，3H)，3.15(dd，1H)，2.97-3.06(m，2H)，2.87(dd，1H)，2.57(s，3H)，2.14-2.23(m，1H)，1.85-1.97(m，1H)；MS(ESI)m/z413[M+H+]。
实施例9
N-[(2R)-8-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
根据方法A合成标题化合物，原料为胺6和4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯； 1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.85-7.92(m，2H)，7.34(d，2H)，7.10-7.21(m，2H)，6.92(dd，1H)，4.13-4.27(m，1H)，2.98-3.08(m，2H)，2.78(dd，1H)，2.47(dd，1H)，2.12-2.24(m，1H)，2.05(s，3H)，2.02(s，3H)，1.72-1.89(m，1H)；MS(ESI)m/z430[M+H+]。
实施例10
N-[(2R)-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
根据方法A合成标题化合物，原料为胺7和4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯； 1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.78(dd，2H)，7.25-7.29(m，2H)，7.18-7.25(m，2H)，6.96(dd，1H)，6.01(d，1H)，4.35-4.47(m，1H)，2.94-3.15 (m，2H)，2.87(td，1H)，2.30-2.41(m，1H)，2.26(s，2H)，2.23-2.29(m，1H)，2.21(s，1H)，2.11(s，1H)，2.07(s，2H)，1.72-1.87(m，1H)；MS(ESI)m/z431[M+H+]。
实施例11
三氟甲磺酸4-{[(2R)-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酰基}苯基酯
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺7和酸3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.96(d，2H)，7.40-7.50(m，2H)，7.17-7.28(m，2H)，6.89-7.01(m，1H)，4.16-4.29(m，1H)，2.99-3.11(m，2H)，2.68-2.89(m，1H)，2.50(dd，1H)，2.17-2.29(m，4H)，2.07(d，3H)，1.74-1.93(m，1H)；MS(ESI)m/z495[M+H+]。
实施例12
N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺2和酸4；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.47-8.65(m，3H)，8.12(dd，1H)，7.40(d，2H)，7.17-7.30(m，2H)，7.05(dd，1H)，6.94(d，1H)，4.85-4.97(m，2H)，4.09-4.26(m，1H)，3.00-3.10(m，2H)，2.91(dd，1H)，2.67-2.79(m，1H)，2.11-2.24(m，1H)，1.76-1.93(m，1H)；MS(ESI)m/z428[M+H+]。
实施例13
N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺2和酸5；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.42-8.68(m，3H)，8.05(d，1H)，7.39(d，2H)，7.17-7.30(m，2H)，7.05(d，1H)，6.82(d，1H)，4.57(t，2H)，4.10-4.25(m，1H)，2.99-3.10(m，2H)，2.90(dd，1H)，2.60-2.79(m，3H)，2.10-2.24(m，1H)，1.74-1.98(m，1H)；MS(ESI)m/z442[M+H+]。
实施例14
6-异丙氧基-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺2和酸6；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.43-8.64(m，3H)，8.01(dd，1H)，7.40(d，2H)，7.13-7.29(m，2H)，7.05(d，1H)，6.72(d，1H)，5.22-5.41(m，1H)，4.08-4.25(m，1H)，2.98-3.10(m，2H)，2.90(dd，1H)，2.64-2.78(m，1H)，2.08-2.24(m，1H)，1.79-1.93(m，1H)，1.33(d，6H)；MS(ESI)m/z388[M+H+]。
实施例15
6-(环戊基氧基)-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺2和酸7；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.48-8.61(m，3H)，8.02(dd，1H)，7.40(d，2H)，7.15-7.30(m，2H)，7.01-7.07(m，1H)，6.74(d，1H)，5.35-5.44(m，1H)，4.12-4.24(m，1H)，2.99-3.09(m，2H)，2.84-2.95(m，1H)，2.64-2.78(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，1.92-2.03(m，2H)，1.82-1.93(m，1H)，1.71-1.83(m，4H)，1.56-1.71(m，2H)；MS(ESI)m/z414[M+H+]。
实施例16
2，4-二甲氧基-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-苯甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺2和酸8；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.57(br.s.，2H)，8.21(d，1H)，7.86(d，1H)，7.40(d，2H)，7.20-7.32(m，2H)，7.09(dd，1H)，6.55-6.67(m，2H)，4.25-4.39(m，1H)，3.83(s，3H)，3.79(s，3H)，3.05(t，2H)，2.97(dd，1H)，2.70(dd，1H)，2.08-2.21(m，1H)，1.88-2.05(m，1H)；MS(ESI)m/z389[M+H+]。
实施例17
5-甲基-2-苯基-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺2和酸1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.58(b r.s.，2H)，8.06(d，2H)，7.51(t，2H)，7.33-7.47(m，3H)，7.19-7.29(m，2H)，7.06(dd，1H)，4.15-4.28(m，1H)，3.00-3.11(m，2H)，2.73-2.93(m，2H)，2.53(s，3H)，2.13-2.24(m，1H)，1.83-1.98(m，1H)；MS(ESI)m/z410[M+H+]。
实施例18
N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸4；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.50-8.61(m，3H)，8.10(dd，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.24(t，1H)，6.93(d，2H)，6.86(dd，1H)，4.91(q，2H)，4.35-4.43(m，1H)，4.28-4.35(m，1H)，4.01-4.11(m，1H)，2.91-3.01(m，1H)，2.78-2.87(m，1H)；MS(ESI)m/z430[M+H+]。
实施例19
N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸5；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.54-8.60(m，3H)，8.04(dd，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.23(t，1H)，6.93(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.81(d，1H)，4.57(t，2H)，4.35-4.42(m，1H)，4.27-4.35(m，1H)，4.00-4.10(m，1H)，2.89-3.00(m，1H)，2.77-2.88(m，1H)，2.61-2.76(m，2H)；MS(ESI)m/z444[M+H+]。
实施例20
6-异丙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸6；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.59(br.s.，2H)，8.54(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.44(d，2H)，7.24(t，1H)，6.94(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.72(d，1H)，5.24-5.36(m，1H)，4.35-4.43(m，1H)，4.28-4.35(m，1H)，4.01-4.09(m，1H)，2.91-2.99(m，1H)，2.76-2.88(m，1H)，1.32(d，6H)；MS(ESI)m/z390[M+H+]。
实施例21
6-(环戊基氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸7；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.58(d，2H)，8.54(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.44(d，2H)，7.24(t， 1H)，6.94(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.74(d，1H)，5.37-5.43(m，1H)，4.35-4.43(m，1H)，4.30-4.35(m，1H)，4.01-4.08(m，1H)，2.90-2.99(m，1H)，2.78-2.87(m，1H)，1.90-2.03(m，2H)，1.71-1.84(m，4H)，1.55-1.70(m，2H)；MS(ESI)m/z416[M+H+]。
实施例22
2，4-二甲氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]苯甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸8；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.57(d，2H)，7.89(d，1H)，7.41(d，2H)，7.28(t，1H)，6.99(d，1H)，6.89(d，1H)，6.57-6.64(m，1H)，6.55(s，1H)，4.43-4.54(m，1H)，4.18-4.32(m，2H)，3.82(s，3H)，3.72(s，3H)，3.11(dd，1H)，2.69(dd，1H)；MS(ESI)m/z391[M+H+]。
实施例23
5-甲基-2-苯基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.60(d，2H)，8.05(d，2H)，7.52(t，2H)，7.45-7.48(m，2H)，7.38-7.45(m，1H)，7.27(t，1H)，6.98(d，1H)，6.89(d，1H)，4.42-4.50(m，1H)，4.36(dd，1H)，4.09-4.16(m，1H)，2.88-3.01(m，2H)，2.56(s，3H)；MS(ESI)m/z412[M+H+]。
实施例24
6-异丁氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸9；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.59(br.s.，2H)，8.55(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.45(d，2H)，7.24(t，1H)，6.94(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.80(d，1H)，4.35-4.45(m，1H)，4.25-4.35(m，1H)，4.02-4.13(m，3H)，2.90-3.02(m，1H)，2.76-2.89(m，1H)，2.02-2.14(m，1H)，0.96-1.05(m，6H)；MS(ESI)m/z404[M+H+]。
实施例25
6-乙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸10；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.58(br.s.，2H)，8.54(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.44(d，2H)，7.23(t，1H)，6.93(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.77(d，1H)，4.28-4.42(m，4H)，4.00-4.08(m，1H)，2.90-2.99(m，1H)，2.78-2.88(m，1H)，1.37(t，3H)；MS(ESI)m/z376[M+H+]。
实施例26
6-(2，2-二氟乙氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸11；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.54-8.62(m，3H)，8.08(dd，1H)，7.44(d，2H)，7.24(t，1H)，6.94(d，1H)，6.83-6.91(m，2H)，6.19(tt，1H)，4.57(td，2H)，4.36-4.43(m，1H)，4.29-4.35(m，1H)，4.03-4.13(m，1H)，2.92-3.01(m，1H)，2.78-2.88(m，1H)；MS(ESI)m/z412[M+H+]。
实施例27
6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸12；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.55-8.61(m，3H)，8.07(dd，1H)，7.44(d，2H)，7.24(t，1H)，6.94(d，1H)，6.84-6.89(m，2H)，5.54-5.72(m，1H)，4.77(dd，2H)，4.65(dd，2H)，4.36-4.44(m，1H)，4.31-4.35(m，1H)，4.02-4.09(m，1H)，2.91-3.00(m，1H)，2.77-2.88(m，1H)；MS(ESI)m/z426[M+H+]。
实施例28
2-(环戊基氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]嘧啶-5-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸13；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.88(s，2H)，8.58(d，2H)，7.38-7.48(m，2H)，7.24(t，1H)，6.94(d，1H)，6.86(dd，1H)，5.41-5.53(m，1H)，4.36-4.46(m，1H)，4.23-4.35 (m，1H)，4.02-4.09(m，1H)，2.93-3.04(m，1H)，2.81(dd，1H)，1.91-2.04(m，2H)，1.74-1.89(m，4H)，1.60-1.73(m，2H)；MS(ESI)m/z417[M+H+]。
实施例29
6-(环丁基氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸14；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.58(d，2H)，8.53(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.44(d，2H)，7.24(t，1H)，6.94(d，1H)，6.86(d，1H)，6.75(d，1H)，5.12-5.23(m，1H)，4.35-4.43(m，1H)，4.26-4.35(m，1H)，4.01-4.09(m，1H)，2.89-2.99(m，1H)，2.76-2.87(m，1H)，2.39-2.51(m，2H)，2.03-2.18(m，2H)，1.78-1.90(m，1H)，1.63-1.78(m，1H)；MS(ESI)m/z402[M+H+]。
实施例30
6-(环丙基甲氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸15；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.58(d，2H)，8.54(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.39-7.46(m，2H)，7.24(t，1H)，6.94(d，1H)，6.86(d，1H)，6.79(d，1H)，4.35-4.43(m，1H)，4.28-4.35(m，1H)，4.15(d，2H)，4.00-4.10(m，1H)，2.91-2.99(m，1H)，2.77-2.87(m，1H)，1.19-1.33(m，1H)，0.55-0.63(m，2H)，0.29-0.36(m，2H)；MS(ESI)m/z402[M+H+]。
实施例31
N-[(2R)-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-异丙氧基烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺7和酸6；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.58(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.18-7.26(m，2H)，6.92-6.99(m，1H)，6.74(d，1H)，5.25-5.37(m，1H)，4.16-4.27(m，1H)，2.96-3.09(m，2H)，2.69-2.84(m，1H)，2.42-2.54(m，1H)，2.22(d，3H)，2.13-2.20(m，1H)，2.06(d，3H)，1.74-1.87(m，1H)，1.33(d，6H)；MS(ESI)m/z406[M+H+]。
实施例32
6-(2，2-二氟乙氧基)-N-[(2R)-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺7和酸11；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.61(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.17-7.25(m，2H)，6.94-7.00(m，1H)，6.90(d，1H)，6.19(tt，1H)，4.57(td，2H)，4.15-4.27(m，1H)，2.98-3.08(m，2H)，2.68-2.87(m，1H)，2.42-2.53(m，1H)，2.22(d，3H)，2.14-2.23(m，1H)，2.06(d，3H)，1.70-1.89(m，1H)；MS(ESI)m/z428[M+H+]。
实施例33
2-(环戊基氧基)-N-[(2R)-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]嘧啶-5-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺7和酸13；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.92(s，2H)，7.16-7.25(m，2H)，6.92-6.99(m，1H)，5.39-5.55(m，1H)，4.15-4.27(m，1H)，2.98-3.09(m，2H)，2.70-2.86(m，1H)，2.38-2.54(m，1H)，2.22(d，3H)，2.16-2.22(m，1H)，2.06(d，3H)，1.93-2.03(m，3H)，1.75-1.89(m，4H)，1.61-1.73(m，2H)；MS(ESI)m/z433[M+H+]。
实施例34
6-(丁基磺酰基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法C合成标题化合物，原料为胺1和6-(丁基磺酰基)烟酸甲酯。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.08(m，1H)，8.89(d，1H)，8.64(d，2H)，8.46(m，1H)，8.13(d，1H)，7.40(d，2H)，7.25(t，1H)，6.93(d，1H)，6.85(d，1H)，4.30(m，2H)，4.02(m，1H)，3.46(m，2H)，2.85(m，2H)，1.52(m，2H)，1.34(m，2H)，0.82(t，3H)；MS(ESI)m/z452[M+H+]。
实施例35
6-氯-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸16；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.72(d，1H)，8.53-8.61(m，2H)，8.13(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.24(t，1H)，6.94(dd，1H)，6.86(dd，1H)，4.37-4.46(m，1H)，4.28-4.35(m，1H)，4.05-4.14(m，1H)，2.94-3.03(m，1H)，2.77-2.87(m，1 H)；MS(ESI)m/z366，368[M+H+]。
实施例36
2-异丙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]嘧啶-5-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸17；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.79(s，2H)，8.49(br.s.，2H)，7.32-7.37(m，2H)，7.14(t，1H)，6.84(d，1H)，6.77(d，1H)，5.20-5.32(m，1H)，4.26-4.36(m，1H)，4.18-4.26(m，1H)，3.95-4.05(m，1H)，2.84-2.94(m，1H)，2.63-2.77(m，1H)，1.28(d，6H)；MS(ESI)m/z391[M+H+]。
实施例37
5-甲氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]吡嗪-2-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸18；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.76(d，1H)，8.57(d，2H)，8.15(d，1H)，7.41-7.44(m，2H)，7.25(t，1H)，6.95(dd，1H)，6.87(dd，1H)，4.41-4.50(m，1H)，4.26-4.33(m，1H)，4.11-4.18(m，1H)，4.02(s，3H)，2.97-3.05(m，1H)，2.82(dd，1H)；MS(ESI)m/z363[M+H+]。
实施例38
5-异丙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]吡嗪-2-甲酰胺
根据方法D和出标题化合物，原料为相应的氯化杂环(由胺1和5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯根据方法C和合成)和异丙醇；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.73(d，1H)，8.50-8.63(m，2H)，8.06(d，1H)，7.43(d，2H)，7.25(t，1H)，6.95(dd，1H)，6.87(dd，1H)，5.32-5.42(m，1H)，4.39-4.50(m，1H)，4.26-4.33(m，1H)，4.12-4.18(m，1H)，3.01(dd，1H)，2.82(dd，1H)，1.38(d，3H)，1.36(d，3H)；MS(ESI)m/z391[M+H+]。
实施例39
N-[(2R)-8-(3-氟吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-异丙氧基烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺31和酸6；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.56(d，1H)，8.51(d，1H)，8.44(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.04-7.10(m，1H)，6.73(d，1H)，5.26-5.36(m，1H)，4.15-4.27(m，1H)，3.07(dd，2H)，2.75-2.85(m，1H)，2.61-2.70(m，1H)，2.14-2.24(m，1H)，1.80-1.94(m，1H)，1.33(d，6H)；MS(ESI)m/z406[M+H+]。
实施例40
N-[(2R)-8-(3-氟吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺31和酸4；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.60(d，1H)，8.50(d，1H)，8.43(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.04-7.09(m，1H)，6.93(d，1H)，4.88-4.95(m，2H)，4.16-4.27(m，1H)，3.02-3.09(m，2H)，2.74-2.83(m，1H)，2.59-2.71(m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，1.79-1.92(m，1H)；MS(ESI)m/z 446[M+H+]。
实施例41
N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]喹喔啉-2-甲酰胺
根据方法A合成标题化合物，原料为胺1和喹喔啉-2-酰氯；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.47(s，1H)，8.49-8.59(m，2H)，8.11-8.20(m，2H)，7.87-7.97(m，2H)，7.41-7.47(m，2H)，7.26(t，1H)，6.98(dd，1H)，6.88(dd，1H)，4.49-4.58(m，1H)，4.33-4.40(m，1H)，4.21(dd，1H)，3.00-3.09(m，1H)，2.89-2.98(m，1H)；MS(ESI)m/z383[M+H+]。
实施例42
5-异丙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]吡嗪-2-甲酰胺
根据方法D和出标题化合物，原料为相应的氯化杂环(由胺3和5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯按方法C合成)和异丙醇；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm8.73(d，1H)，8.48-8.54(m，2H)，8.06(d，1H)，7.84(dt，1H)，7.50(dd，1H)， 7.24(t，1H)，6.94(dd，1H)，6.86(dd，1H)，5.32-5.40(m，1H)，4.41-4.49(m，1H)，4.26-4.32(m，1H)，4.10-4.17(m，1H)，2.97(dd，1H)，2.79(dd，1H)，1.37(d，3H)，1.35(d，3H)；MS(ESI)m/z391[M+H+]。
实施例43
N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-5-(3，3，3-三氟丙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺3和酸20；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.67(d，1H)，8.37-8.45(m，2H)，8.08(d，1H)，7.74(dt，1H)，7.40(dd，1H)，7.14(t，1H)，6.84(dd，1H)，6.76(dd，1H)，4.54(t，2H)，4.31-4.40(m，1H)，4.16-4.22(m，1H)，4.04(dd，1H)，2.82-2.91(m，1H)，2.58-2.74(m，3H)；MS(ESI)m/z445[M+H+]。
实施例44
5-甲氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]吡嗪-2-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺3和酸18；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.66(d，1H)，8.39-8.45(m，2H)，8.05(d，1H)，7.72-7.76(m，1H)，7.40(dd，1H)，7.14(t，1H)，6.82-6.86(m，1H)，6.76(dd，1H)，4.31-4.40(m，1H)，4.17-4.22(m，1H)，4.00-4.07(m，1H)，3.92(s，3H)，2.88(dd，1H)，2.70(dd，1H)；MS(ESI)m/z363[M+H+]。
实施例45
N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-1，8-二氮杂萘-2-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺3和酸21；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.07-9.13(m，1H)，8.60(d，1H)，8.50-8.56(m，3H)，8.31(d，1H)，7.87(dt，1H)，7.72(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.26(t，1H)，6.96(d，1H)，6.87(d，1H)，4.49-4.58(m，1H)，4.32-4.39(m，1H)，4.22-4.29(m，1H)，3.08(dd，1H)，2.88(dd，1H)；MS(ESI)m/z383[M+H+]。
实施例46
N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-1，5-二氮杂萘-2-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺3和酸22；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.01(dd，1H)，8.47-8.57(m，4H)，8.40(d，1H)，7.76-7.88(m，2H)，7.50(dd，1H)，7.25(t，1H)，6.96(d，1H)，6.86(d，1H)，4.46-4.56(m，1H)，4.32-4.39(m，1H)，4.20(dd，1H)，2.96-3.05(m，1H)，2.85-2.94(m，1H)；MS(ESI)m/z383[M+H+]。
实施例47
2-甲基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-1，6-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺3和酸23；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.27(s，1H)，8.69(d，1H)，8.55(dd，1H)，8.50-8.53(m，1H)，8.44(s，1H)，7.82-7.88(m，2H)，7.52(dd，1H)，7.24(t，1H)，6.92-6.96(m，1H)，6.86(dd，1H)，4.44-4.51(m，1H)，4.32-4.38(m，1H)，4.23-4.30(m，1H)，3.09(dd，1H)，2.77(dd，1H)，2.72(s，3H)；MS(ESI)m/z397[M+H+]。
实施例48
N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-5-(3，3，3-三氟丙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺11和酸20；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.78(d，1H)，8.19(d，1H)，8.07(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.20(t，1H)，6.87-6.91(m，1H)，6.81-6.87(m，2H)，4.65(t，2H)，4.41-4.50(m，1H)，4.24-4.32(m，1H)，4.13(dd，1H)，3.93(s，3H)，2.93-3.02(m，1H)，2.68-2.84(m，3H)；MS(ESI)m/z475[M+H+]。
实施例49
5-甲氧基-N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]吡嗪-2-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺11和酸18；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.72-8.78(m，1H)，8.13-8.17(m，1H)，8.06(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.20(t，1H)，6.80-6.91(m，3H)，4.37-4.49(m，1H)，4.23-4.31(m，1H)，4.13(dd，1H)，4.02(s，3H)，3.93(s，3H)，2.98(dd，1H)，2.80(dd，1H)；MS(ESI) m/z393[M+H+]。
实施例50
6-异丙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺3和酸6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.54-8.62(m，3H)，8.39(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.79-7.83(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.24(t，1H)，6.91(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.77(dd，1H)，5.23-5.33(m，1H)，4.17-4.30(m，2H)，3.88-3.97(m，1H)，2.73-2.87(m，2H)，1.29(d，6H)；MS(ESI)m/z390[M+H+]。
实施例51
N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺3和酸5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.61-8.64(m，1H)，8.56-8.60(m，2H)，8.45(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.78-7.84(m，1H)，7.44-7.51(m，1H)，7.24(t，1H)，6.91(dd，1H)，6.88(dd，1H)，6.85(dd，1H)，4.53(t，2H)，4.18-4.31(m，2H)，3.90-3.98(m，1H)，2.72-2.88(m，4H)；MS(ESI)m/z444[M+H+]。
实施例52
2-异丁基-5-甲基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺
根据方法C合成标题化合物，原料为胺3和2-异丁基-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.65(d，1H)，8.58(dd，1H)，8.55(dd，1H)，7.75-7.80(m，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.23(t，1H)，6.90(dd，1H)，6.85(dd，1H)，4.09-4.30(m，5H)，2.93(dd，1H)，2.63-2.72(m，1H)，2.18(s，3H)，1.88-2.00(m，1H)，0.75(d，3H)，0.73(d，3H)；MS(ESI)m/z392[M+H+]。
实施例53
6-异丙氧基-N-[(3S)-5-(嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺19和酸6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(s，1H)，8.87(s，2H)，8.60(d，1H)，8.37(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.28(t，1H)，6.96(dd，1H)，6.93(dd，1H)，6.78(d，1H)，5.23-5.33(m，1H)，4.16-4.31(m，2H)，3.91-3.99(m，1H)，2.84(d，2H)，1.29(d，6H)；MS(ESI)m/z391[M+H+]。
实施例54
N-[(3S)-5-(嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺19和酸5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(s，1H)，8.87(s，2H)，8.63(dd，1H)，8.43(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.28(t，1H)，6.96(dd，1H)，6.93(dd，1H)，6.89(dd，1H)，4.53(t，2H)，4.19-4.31(m，2H)，3.92-4.00(m，1H)，2.73-2.89(m，4H)；MS(ESI)m/z445[M+H+]。
实施例55
6-异丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.65(s，2H)，8.60(d，1H)，8.37(d，1H)，8.07(dd，1H)，7.24(t，1H)，6.92(dd，1H)，6.89(dd，1H)，6.78(d，1H)，5.25-5.32(m，1H)，4.17-4.30(m，2H)，3.96(s，3H)，3.89-3.94(m，1H)，2.80-2.86(m，2H)，1.29(d，6H)；MS(ESI)m/z421[M+H+]。
实施例56
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.65(s，2H)，8.62-8.64(m，1H)，8.43(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.24(t，1H)，6.86-6.94(m，3H)，4.53(t，2H)，4.19-4.31(m，2H)，3.96(s，3H)，3.91-3.95(m，1H)，2.74-2.87(m，4H)；MS(ESI)m/z475[M+H+]。
实施例57
N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺3和酸4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.63(dd，1H)，8.57-8.60(m，2H)，8.51(d，1H)，8.19(dd，1H)，7.78-7.83(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.24(t，1H)，7.05(dd，1H)，6.91(dd，1H)，6.85(dd，1H)，5.05(q，2H)，4.19-4.32(m，2H)，3.90-3.99(m，1H)，2.78-2.84(m，2H)；MS(ESI)m/z430[M+H+]。
实施例58
6-异丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺9和酸6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(dd，1H)，8.39(d，1H)，8.22(dd，1H)，8.07(dd，1H)，7.22(t，1H)，6.98(dd，1H)，6.90(dd，1H)，6.83(dd，1H)，6.75-6.80(m，2H)，5.23-5.33(m，1H)，4.17-4.29(m，2H)，3.89-3.96(m，1H)，3.88(s，3H)，2.73-2.88(m，2H)，1.29(d，6H)；MS(ESI)m/z420[M+H+]。
实施例59
N-[(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺9和酸5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.63(dd，1H)，8.45(d，1H)，8.22(dd，1H)，8.13(dd，1H)，7.22(t，1H)，6.98(dd，1H)，6.86-6.92(m，2H)，6.83(dd，1H)，6.77-6.80(m，1H)，4.53(t，1H)，4.18-4.30(m，2H)，3.90-3.97(m，1H)，3.88(s，3H)，2.72-2.89(m，5H)；MS(ESI)m/z474[M+H+]。
实施例60
6-异丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺21和酸6；1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.73(s，2H)，8.59-8.61(m，1H)，8.37(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.26(t，1H)，6.94(dd，1H)，6.90(dd，1H)，6.78(dd，1H)，5.23-5.33(m，1H)，4.18-4.31(m，2H)，3.91-3.98(m，1H)，2.81-2.86(m，2H)，2.67(s，3H)，1.29(d，6H)；MS(ESI)m/z405[M+H+]。
实施例61
N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺21和酸5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.73(s，2H)，8.62-8.64(m，1H)，8.42(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.26(t，1H)，6.94(dd，1H)，6.86-6.92(m，2H)，4.53(t，2H)，4.18-4.32(m，2H)，3.91-3.99(m，1H)，2.73-2.87(m，4H)，2.67(s，3H)；MS(ESI)m/z459[M+H+]。
实施例62
N-[(3S)-5-(2-氟吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-异丙氧基烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺8和酸6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.58-8.62(m，1H)，8.39(d，1H)，8.31(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.26(t，1H)，7.20-7.23(m，1H)，6.95(dd，1H)，6.88(dd，1H)，6.78(dd，1H)，5.23-5.34(m，1H)，4.17-4.31(m，2H)，3.90-3.99(m，1H)，2.77-2.89(m，2H)，1.29(d，6H)；MS(ESI)m/z408[M+H+]。
实施例63
N-[(3S)-5-(2-氟吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺8和酸5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.63(dd，1H)，8.45(d，1H)，8.31(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.26(t，1H)，7.21-7.23(m，1H)，6.95(dd，1H)，6.86-6.91(m，2H)，4.53(t，2H)，4.20-4.30(m，2H)，3.92-3.99(m，1H)，2.73-2.86(m，4H)；MS(ESI)m/z462[M+H+]。
实施例64
N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]喹喔啉-2-甲酰胺
根据方法A合成标题化合物，原料为胺3和喹喔啉-2-酰氯；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.44(s，1H)，8.99(d，1H)，8.55-8.60(m，2H)，8.14-8.24(m，2H)，7.92-8.02(m，2H)，7.78-7.84(m，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.26(t，1H)，6.95(dd，1H)，6.88(dd，1H)，4.35-4.45(m，1H)，4.27-4.34(m，1H)，4.10(dd，1H)，3.04(dd，1H)，2.81(dd，1H)；MS(ESI)m/z383[M+H+]。
实施例65
N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]喹啉-2-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺3和酸24；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.84(d，1H)，8.54-8.60(m，3H)，8.13(d，2H)，8.08(d，1H)，7.84-7.89(m，1H)，7.80-7.84(m，1H)，7.68-7.74(m，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.26(t，1H)，6.96(dd，1H)，6.88(dd，1H)，4.34-4.44(m，1H)，4.27-4.33(m，1H)，4.09-4.16(m，1H)，3.03(dd，1H)，2.83(dd，1H)；MS(ESI)m/z382[M+H+]。
实施例66
6-异丙氧基-N-[(3S)-5-(3-甲基吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺10和酸6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.56-8.60(m，1H)，8.53(d，1H)，8.42-8.46(m，1H)，8.35(t，1H)，8.01-8.07(m，1H)，7.22(t，1H)，7.16(dd，1H)，6.87-6.93(m，1H)，6.77(d，1H)，6.70(td，1H)，5.23-5.31(m，1H)，4.19-4.31(m，2H)，3.80-3.89(m，1H)，2.52-2.68(m，1H)，2.31-2.48(m，1H)，2.03(s，3H)，1.28(d，6H)；MS(ESI)m/z404[M+H+]。
实施例67
N-[(3S)-5-(6-氟吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-异丙氧基烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺12和酸6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.58-8.61(m，1H)，8.38(d，1H)，8.22-8.25(m，1H)，8.06(dd，1H)，8.02(td，1H)，7.28(dd，1H)，7.24(t，1H)，6.92(dd，1H)，6.86(dd，1H)，6.78(dd，1H)，5.23-5.33(m，1H)，4.18-4.29(m，2H)，3.90-3.97(m，1H)， 2.75-2.82(m，2H)，1.29(d，6H)；MS(ESI)m/z408[M+H+]。
实施例68
N-[(3S)-5-(3-甲基吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺10和酸5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59-8.64(m，1H)，8.53(d，1H)，8.43-8.46(m，1H)，8.41(t，1H)，8.07-8.13(m，1H)，7.23(t，1H)，7.16(dd，1H)，6.85-6.93(m，2H)，6.70(td，1H)，4.50-4.55(m，2H)，4.22-4.32(m，2H)，3.81-3.89(m，1H)，2.73-2.86(m，2H)，2.53-2.64(m，1H)，2.31-2.48(m，1H)，2.03(d，3H)；MS(ESI)m/z458[M+H+]。
实施例69
N-[(3S)-5-(6-氟吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺12和酸5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.61-8.64(m，1H)，8.44(d，1H)，8.24(d，1H)，8.12(dd，1H)，8.02(td，1H)，7.28(dd，1H)，7.24(t，1H)，6.92(dd，1H)，6.84-6.90(m，2H)，4.53(t，2H)，4.19-4.29(m，2H)，3.91-3.98(m，1H)，2.73-2.86(m，4H)；MS(ESI)m/z462[M+H+]。
实施例70
6-(2，4-二甲氧基苯基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸62；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.96-9.00(m，1H)，8.63-8.66(m，2H)，8.60(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.91(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.39-7.42(m，2H)，7.25(t，1H)，6.93(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.65-6.70(m，2H)，4.23-4.33(m，2H)，3.95-4.02(m，1H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，2.82-2.87(m，2H)；MS(ESI)m/z468[M+H+]。
实施例71
6-异丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺14和酸6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(d，1H)，8.36(br.s.，1H)，8.21(dd，1H)，8.06(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.17(t，1H)，7.08(dd，1H)，6.86(dd，1H)，6.72-6.79(m，2H)，5.22-5.33(m，1H)，4.25(br.s.，2H)，3.83-3.93(m，1H)，3.83(s，3H)，2.61-2.79(m，2H)，1.28(d，6H)；MS(ESI)m/z420[M+H+]。
实施例72
N-[(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺14和酸5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(d，1H)，8.43(br.s.，1H)，8.21(dd，1H)，8.11(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.17(t，1H)，7.08(dd，1H)，6.84-6.90(m，2H)，6.74(dd，1H)，4.52(t，2H)，4.26(br.s.，2H)，3.83-3.92(m，1H)，3.82(s，3H)，2.72-2.87(m，4H)；MS(ESI)m/z474[M+H+]。
实施例73
6-异丙氧基-N-[(2S)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺35和酸6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.58-8.62(m，3H)，8.36(d，1H)，8.07(dd，1H)，7.19-7.29(m，2H)，7.09(dd，1H)，6.77(d，1H)，5.23-5.34(m，1H)，4.01-4.12(m，1H)，3.95(s，3H)，2.90-3.02(m，2H)，2.65-2.82(m，2H)，2.01-2.11(m，1H)，1.70-1.83(m，1H)，1.29(d，6H)；MS(ESI)m/z419[M+H+]。
实施例74
N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-异丙氧基烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺32和酸6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(d，1H)，8.36(d，1H)，8.25-8.29(m，1H)，8.05(dd，1H)，7.85-7.93(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.04-7.09(m，1H)，6.76(dd，1H)，5.22-5.33(m，1H)，4.03-4.16(m，1H)，2.90-3.04(m，2H)， 2.52-2.65(m，2H)，2.01-2.10(m，1H)，1.68-1.82(m，1H)，1.28(d，6H)；MS(ESI)m/z406[M+H+]。
实施例75
N-[(2R)-8-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺
根据方法B 1合成标题化合物，原料为胺34和酸5；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.14-9.24(m，2H)，8.59(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.68-7.77(m，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.06-7.17(m，1H)，6.83(d，1H)，4.58(t，2H)，4.15-4.27(m，1H)，3.01-3.11(m，2H)，2.86-2.96(m，1H)，2.62-2.83(m，3H)，2.13-2.24(m，1H)，1.82-1.95(m，1H)；MS(ESI)m/z443[M+H+]。
实施例76
6-异丙氧基-N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺11和酸6；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.54(d，1H)，8.08(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.19(t，1H)，6.84-6.89(m，2H)，6.80-6.83(m，1H)，6.72(d，1H)，5.22-5.37(m，1H)，4.34-4.41(m，1H)，4.27-4.33(m，1H)，4.02(dd，1H)，3.93(s，3H)，2.86-2.97(m，1H)，2.74-2.84(m，1H)，1.32(d，6H)；MS(ESI)m/z420[M+H+]。
实施例77
N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺11和酸5；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.58(d，1H)，8.08(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.19(t，1H)，6.84-6.90(m，2H)，6.82(d，2H)，4.58(t，2H)，4.34-4.43(m，1H)，4.28-4.34(m，1H)，4.03(dd，1H)，3.94(s，3H)，2.89-2.98(m，1H)，2.77-2.85(m，1H)，2.62-2.75(m，2H)；MS(ESI)m/z474[M+H+]。
实施例78
6-异丙氧基-N-[(2R)-8-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺34和酸6；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.22(d，2H)，8.56(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.71-7.76(m，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.09-7.15(m，1H)，6.72(d，1H)，5.25-5.36(m，1H)，4.14-4.24(m，1H)，3.02-3.09(m，2H)，2.86-2.94(m，1H)，2.72-2.81(m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，1.83-1.96(m，1H)，1.32(d，6H)；MS(ESI)m/z389[M+H+]。
实施例79
N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺15和酸18；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.76(s，1H)，8.15(s，1H)，7.88(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.20(t，1H)，6.90(d，1H)，6.85(d，1H)，4.41-4.50(m，1H)，4.28(dd，1H)，4.12(dd，1H)，4.02(s，6H)，2.93-3.06(m，1H)，2.73-2.88(m，1H)；MS(ESI)m/z411[M+H+]。
实施例80
N-[(3S)-5-(哒嗪-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺26和酸4；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.14-9.30(m，2H)，8.59(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.78(dd，1H)，7.30(t，1H)，7.01(d，1H)，6.94(d，2H)，4.91-4.96(m，2H)，4.38-4.48(m，1H)，4.30-4.37(m，1H)，4.13(dd，1H)，3.03(dd，1H)，2.81-2.91(m，1H)；MS(ESI)m/z431[M+H+]。
实施例81
N-[(3S)-5-(哒嗪-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺26和酸5；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.26(s，1H)，9.24(d，1H)，8.57(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.77(dd，1H)，7.30(t，1H)，7.01(d，1H)，6.94(d，1H)，6.82(d，1H)，4.57(t，2H)， 4.36-4.44(m，1H)，4.29-4.37(m，1H)，4.12(dd，1H)，2.97-3.05(m，1H)，2.81-2.91(m，1H)，2.62-2.75(m，2H)；MS(ESI)m/z445[M+H+]。
实施例82
6-异丙氧基-N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺36和酸6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.57-8.63(m，3H)，8.36(d，1H)，8.07(dd，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.09(dd，1H)，6.77(dd，1H)，5.23-5.34(m，1H)，4.01-4.12(m，1H)，3.95(s，3H)，2.87-3.03(m，2H)，2.65-2.82(m，2H)，2.02-2.11(m，1H)，1.70-1.83(m，1H)，1.29(d，6H)；MS(ESI)m/z419[M+H+]。
实施例83
5-甲氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]吡嗪-2-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸18；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76(d，1H)，8.63(s，2H)，8.53(d，1H)，8.31(d，1H)，7.25(t，1H)，6.88-6.95(m，2H)，4.28-4.37(m，1H)，4.23(dd，1H)，4.04(dd，1H)，3.98(s，3H)，3.95(s，3H)，2.92-3.00(m，1H)，2.79-2.87(m，1H)；MS(ESI)m/z394[M+H+]。
实施例84
N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺36和酸5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62-8.64(m，1H)，8.60(s，2H)，8.43(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.09(dd，1H)，6.88(dd，1H)，4.53(t，2H)，4.00-4.08(m，1H)，3.95(s，3H)，2.92-3.00(m，2H)，2.64-2.88(m，4H)，2.03-2.12(m，1H)，1.70-1.82(m，1H)；MS(ESI)m/z473[M+H+]。
实施例85
N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧 基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺36和酸4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62-8.68(m，1H)，8.61(s，2H)，8.50(d，1H)，8.21(dd，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.10(dd，1H)，7.06(dd，1H)，5.06(q，2H)，4.03-4.14(m，1H)，3.96(s，3H)，2.90-3.02(m，2H)，2.65-2.84(m，2H)，2.04-2.13(m，1H)，1.71-1.84(m，1H)；MS(ESI)m/z459[M+H+]。
实施例86
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.61-8.66(m，3H)，8.51(d，1H)，8.20(dd，1H)，7.25(t，1H)，7.04-7.08(m，1H)，6.86-6.95(m，2H)，5.05(q，2H)，4.19-4.32(m，2H)，3.96(s，3H)，3.91-3.98(m，1H)，2.85(d，2H)；MS(ESI)m/z461[M+H+]。
实施例87
N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺32和酸4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(d，1H)，8.19-8.23(m，1H)，8.12(dd，1H)，7.78-7.87(m，1H)，7.37-7.43(m，1H)，7.22-7.27(m，2H)，7.03-7.08(m，1H)，6.94(d，1H)，4.91(q，2H)，4.22(br.s.，1H)，3.00-3.10(m，2H)，2.54-2.84(m，2H)，2.14-2.26(m，1H)，1.78-1.94(m，1H)；MS(ESI)m/z446[M+H+]。
实施例88
N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺15和酸4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59-8.61(m，1H)，8.12(dd，1H)，7.90(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.20(t，1H)，6.92-6.96(m，1H)，6.90(dd，1H)，6.84(dd，1H)，4.91(q，2H)，4.35-4.43(m，1H)，4.28-4.35(m，1H)，4.03-4.08(m，1H)，4.03(s，3H)， 2.91-3.01(m，1H)，2.77-2.87(m，1H)；MS(ESI)m/z478[M+H+]。
实施例89
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸25；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62-8.68(m，3H)，8.57(s，1H)，7.24(t，1H)，6.86-6.94(m，2H)，5.06(q，2H)，4.20-4.29(m，2H)，4.00-4.07(m，1H)，3.96(s，3H)，2.93(dd，1H)，2.69-2.78(m，1H)，2.45(s，3H)；MS(ESI)m/z476[M+H+]。
实施例90
N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺36和酸25；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.57-8.62(m，4H)，7.20-7.28(m，2H)，7.09(dd，1H)，5.06(q，2H)，4.02-4.12(m，1H)，3.96(s，3H)，2.90-3.02(m，2H)，2.77-2.86(m，1H)，2.67(dd，1H)，2.46(s，3H)，2.04-2.13(m，1H)，1.71-1.81(m，1H)；MS(ESI)m/z474[M+H+]。
实施例91
N-[(3S)-5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺30和酸4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.63(d，1H)，8.56-8.59(m，2H)，8.19(dd，1H)，7.94(s，1H)，7.60-7.63(m，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.04(d，1H)，6.92(d，2H)，5.01-5.07(m，2H)，4.20-4.30(m，2H)，3.91-3.96(m，1H)，2.80-2.92(m，2H)；MS(APPI/APCI)m/z 469[M+H+]。
实施例92
2-异丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺
根据方法C合成标题化合物，原料为胺20和2-异丙氧基-4-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.63(s，2H)，8.53(d，1H)，8.47(s，1H)，7.24(t，1H)，6.87-6.93(m，2H)，5.15-5.24(m，1H)，4.19-4.29(m，2H)，3.98-4.05(m，1H)，3.96(s，3H)，2.91(dd，1H)，2.68-2.77(m，1H)，2.40(s，3H)，1.29(d，6H)；MS(ESI)m/z436[M+H+]。
实施例93
N-[(3S)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺24和酸4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(m，3H)，8.51(d，1H)，8.19(dd，1H)，7.24(t，1H)，7.06(d，1H)，6.88-6.94(m，2H)，5.05(m，2H)，4.37-4.42(m，2H)，4.20-4.30(m，2H)，3.95(m，1H)，2.85(d，2H)，1.36(t，3H)；MS(ESI)m/z475[M+H+]。
实施例94
6-(环丁基氧基)-N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺15和酸14；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.58(d，1H)，8.40(d，1H)，8.03-8.11(dd，1H)，7.98(d，1H)，7.73-7.83(dd，1H)，7.22(t，1H)，6.78-6.95(m，3H)，5.10-5.21(m，1H)，4.15-4.33(m，2H)，3.98(s，3H)，3.91(t，1H)，2.74-2.90(m，2H)，2.34-2.44(m，2H)，1.96-2.12(m，2H)，1.77(q，1H)，1.56-1.70(m，1H)；MS(APCI)m/z450[M+H+]。
实施例95
N-[(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺22和酸4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.77(s，2H)，8.64(d，1H)，8.50(d，1H)，8.14-8.25(dd，1H)，7.26(t，1H)，7.06(d，1H)，6.88-6.99(m，2H)，5.05(q，2H)，4.16-4.34(m，2H)，3.96(t，1H)，2.95(q，2H)，2.85(m，2H)，1.32(t，3H)；MS(APCI)m/z459 [M+H+]。
实施例96
N-[(3S)-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3-氟丙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺23和酸19；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.52(s，2H)，8.46(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.23-7.29(m，1H)，6.98(dd，1H)，6.86(dd，1H)，6.74(d，1H)，6.30(d，1H)，4.67(t，2H)，4.55(t，1H)，4.46(t，2H)，4.23-4.33(m，2H)，3.11(dd，1H)，2.70(dd，1H)，2.25-2.34(m，1H)，2.16-2.23(m，1H)，2.09-2.16(m，1H)，1.15-1.22(m，2H)，1.10-1.16(m，2H)；MS(APCI)m/z449[M+H+]。
实施例97
N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺15和酸5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(d，1H)，8.45(d，1H)，8.08-8.19(dd，1H)，7.98(d，1H)，7.73-7.84(dd，1H)，7.15-7.26(m，1H)，6.82-6.95(m，3H)，4.53(t，2H)，4.17-4.33(m，2H)，3.98(s，3H)，3.92(t，1H)，2.71-2.90(m，4H)；MS(APCI)m/z492[M+H+]。
实施例98
N-[(3S)-5-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺27和酸4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.48(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.22-7.27(m，1H)，6.99(dd，1H)，6.89(d，1H)，6.78-6.82(m，2H)，6.36(d，1H)，4.78(q，2H)，4.64(br.s.，1H)，4.30-4.35(m，1H)，4.22-4.27(m，1H)，4.09(s，3H)，3.97(br.s.，3H)，3.00(br.s.，1H)，2.59(br.s.，1H)；MS(APCI)m/z491[M+H+]。
实施例99
N-[(3S)-5-(6-甲基吡嗪-2-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺28和酸4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(d，1H)，8.60(s，1H)，8.54-8.53(m，2H)，8.20(dd，1H)，7.26(t，1H)，7.06-7.03(m，2H)，6.96(dd，1H)，5.08-5.01(m，2H)，4.31-4.24(m，2H)，4.00-3.95(m，1H)，3.00-2.92(m，2H)，2.55(s，3H)；MS(APCI)m/z445[M+H+]。
实施例100
6-(3-氟丙氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸19；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.65(s，2H)，8.62(d，1H)，8.42(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.24(t，1H)，6.93-6.86(m，3H)，4.65(t，1H)，4.53(t，1H)，4.39(t，2H)，4.29-4.20(m，2H)，3.96-3.91(m，4H)，2.90-2.80(m，2H)，2.17-2.04(m，2H)；MS(APCI)m/z439[M+H+]。
实施例101
6-(3-氟丙氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺21和酸19；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.73(s，2H)，8.62(d，1H)，8.40(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.26(t，1H)，6.95-6.86(m，3H)，4.64(t，1H)，4.53(t，1H)，4.39(t，2H)，4.30-4.21(m，2H)，3.97-3.92(m，1H)，2.90-2.80(m，2H)，2.67(s，3H)，2.17-2.04(m，2H)；MS(APCI)m/z423[M+H+]。
实施例102
N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺21和酸4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.74(s，2H)，8.65(d，1H)，8.50(d，1H)，8.16-8.25(dd，1H)， 7.27(t，1H)，7.07(d，1H)，6.88-6.99(m，2H)，5.06(q，2H)，4.19-4.34(m，2H)，3.96(t，1H)，2.85(m，2H)，2.68(s，3H)；MS(APCI)m/z445[M+H+]。
实施例103
2-异丙氧基-N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]异烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺36和酸26；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.53-8.63(m，3H)，8.22(d，1H)，7.18-7.30(m，3H)，7.05-7.13(m，2H)，5.18-5.30(m，1H)，4.00-4.12(m，1H)，3.95(s，3H)，2.87-3.01(m，2H)，2.69-2.78(m，2H)，1.98-2.11(m，1H)，1.71-1.84(m，1H)，1.28(d，6H)；MS(APCI)m/z419[M+H+]。
实施例104
2-异丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]异烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺21和酸26；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.73(s，2H)，8.58(d，1H)，8.23(d，1H)，7.21-7.31(m，2H)，7.10(s，1H)，6.86-6.98(m，2H)，5.18-5.31(m，1H)，4.16-4.30(m，2H)，3.91-4.03(m，1H)，2.84(m，2H)，2.67(s，3H)，1.28(d，6H)；MS(APCI)m/z405[M+H+]。
实施例105
6-(环丁基氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺21和酸14；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.73(s，2H)，8.58(d，1H)，8.38(d，1H)，8.03-8.11(dd，1H)，7.26(t，1H)，6.86-6.99(m，2H)，6.82(d，1H)，5.10-5.21(m，1H)，4.17-4.30(m，2H)，3.90-3.98(m，1H)，2.83(m，2H)，2.67(s，3H)，2.35-2.44(m，2H)，1.99-2.10(m，2H)，1.73-1.84(m，1H)，1.59-1.71(m，1H)；MS(APCI)m/z417[M+H+]。
实施例106
6-(环丁基氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸14；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(s，2H)，8.58(d，1H)，8.38(d，1H)，8.03-8.13(dd，1H)，7.24(t，1H)，6.85-6.96(m，2H)，6.82(d，1H)，5.10-5.21(m，1H)，4.17-4.31(m，2H)，3.87-4.02(m，4H)，2.83(m，2H)，2.34-2.46(m，2H)，1.96-2.13(m，2H)，1.71-1.85(m，1H)，1.58-1.71(m，1H)；MS(APCI)m/z433[M+H+]。
实施例107
2-异丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]异烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸26；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.48(s，2H)，8.21(d，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.09(dd，1H)，6.99(dd，1H)，6.84-6.90(m，2H)，6.40(d，1H)，5.26-5.36(m，1H)，4.63-4.71(m，1H)，4.21-4.32(m，2H)，4.07(s，3H)，3.11(dd，1H)，2.69(d，1H)，1.33(dd，6H)；MS(ESI)m/z421[M+H+]。
实施例108
N-[(3S)-5-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(3-氟丙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺29和酸19；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(d，1H)，8.41(s，1H)，8.40(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.23(t，1H)，6.93(dd，1H)，6.86(d，1H)，6.83(dd，1H)，4.64(t，1H)，4.52(t，1H)，4.38(t，2H)，4.30-4.23(m，2H)，3.87-3.82(m，1H)，2.70-2.52(m，2H)，2.50(s，与溶剂信号重叠，3H)，2.29(s，3H)，2.16-2.04(m，2H)；MS(APCI)m/z437[M+H+]。
实施例109
N-[(3S)-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺23和酸4；1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.77(s，1H)，8.66-8.70(m，1H)，8.64(d，1H)，8.46-8.55(m，1H)，8.16-8.23(m，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.06(d，1H)，6.84-6.97(m，2H)，5.05(q，2H)，4.17-4.31(m，2H)，3.89-4.00(m，1H)，2.79-2.87(m，2H)，2.19-2.29(m，1H)，1.76-1.89(m，1H)，1.01-1.13(m，2H)，0.96(t，1H)；MS(APCI)m/z471[M+H+]。
实施例110
N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2，N2-二丙基吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸27；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.92-8.95(m，1H)，8.72(d，1H)，8.65(s，2H)，8.26(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.25(t，1H)，6.87-6.95(m，2H)，4.20-4.32(m，2H)，3.97-4.12(m，1H)，3.96(s，3H)，3.35-3.40(m，2H)，3.10-3.15(m，2H)，2.87(d，2H)，1.55-1.65(m，2H)，1.40-1.52(m，2H)，0.90(t，3H)，0.63(t，3H)；MS(APPI/APCI)m/z490[M+H+]。
实施例111
N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(3-甲基丁基)吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸28；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.95-8.98(m，1H)，8.80-8.85(m，1H)，8.75(d，1H)，8.65(s，2H)，8.34(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.25(t，1H)，6.87-6.95(m，2H)，4.25-4.35(m，2H)，3.98-4.02(m，1H)，3.96(s，3H)，3.20-3.45(m，2H，被H2O掩蔽)，2.85-2.90(m，2H)，1.54-1.63(m，1H)，1.40-1.47(m，2H)，0.89(d，6H)；MS(APPI/APCI)m/z476[M+H+]。
实施例112
N2-异丁基-N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-甲基吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸29；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.92-8.97(m，1H)，8.70-8.75(m，1H)，8.66(s，2H)，8.23-8.29 (m，1H)，7.56-7.61(m，1H)，7.25(t，1H)，6.87-6.95(m，2H)，4.22-4.32(m，2H)，3.98-4.10(m，1H)，3.96(s，3H)，3.30(d，1H)，3.10(d，1H)，2.98(s，1.5H)，2.87(m，2H)，2.84(s，1.5H)，1.96-2.08(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，0.91(d，3H)，0.67(d，3H)；MS(APPI/APCI)m/z476[M+H+]。
实施例113
N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(吡咯烷-1-基羰基)烟酰胺
根据方法C合成标题化合物，原料为胺1和6-(吡咯烷-1-基羰基)烟酸甲酯；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.93(d，1H)，8.58(d，2H)，8.24(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.25(t，1H)，6.93-6.97(m，1H)，6.87(dd，1H)，4.38-4.48(m，1H)，4.27-4.38(m，1H)，4.08-4.17(m，1H)，3.62(t，4H)，2.95-3.06(m，1H)，2.77-2.88(m，1H)，1.87-2.00(m，4H)；MS(ESI)m/z429[M+H+]。
实施例114
N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)烟酰胺
根据方法B2合成标题化合物，原料为胺1和酸36；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.61(m，3H)，8.47(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.74(d，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.24(t，1H)，6.99(d，1H)，6.92(d，1H)，6.84(d，1H)，5.70(s，2H)，4.20-4.30(m，2H)，3.93-3.98(m，1H)，2.82(d，2H)；MS(APPI/APCI)m/z445[M+H+]。
实施例115
6-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B2合成标题化合物，原料为胺1和酸37；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60-8.70(m，3H)，8.45(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.24(t，1H)，6.90-6.97(m，2H)，6.81-6.87(m，1H)，6.27(s，1H)，5.41(s，2H)，4.20-4.35(m，2H)，3.96(t，1H)，2.84(d，2H)，2.38(s，3H)；MS (APPI/APCI)m/z443[M+H+]。
实施例116
6-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B2合成标题化合物，原料为胺1和酸38；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62-8.68(m，3H)，8.45(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.37-7.43(m，2H)，7.25(t，1H)，7.17(s，1H)，6.89-6.95(m，2H)，6.82-6.88(m，2H)，5.38(s，2H)，4.20-4.32(m，2H)，3.93-3.98(m，1H)，3.68(s，3H)，2.83(d，2H)；MS(APPI/APCI)m/z442[M+H+]。
实施例117
6-(环戊基磺酰基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B2合成标题化合物，原料为胺1和酸42；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.07-9.10(m，1H)，8.89(d，1H)，8.64(d，2H)，8.46(dd，1H)，8.14(d，1H)，7.40(d，2H)，7.25(t，1H)，6.93(d，1H)，6.85(d，1H)，4.25-4.35(m，2H)，3.99-4.10(m，2H)，2.77-2.92(m，2H)，1.75-1.90(m，4H)，1.50-1.70(m，4H)；MS(APPI/APCI)m/z464[M+H+]。
实施例118
N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(吡啶-2-基甲氧基)烟酰胺
根据方法B2合成标题化合物，原料为胺1和酸39；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.61-8.65(m，2H)，8.59(d，1H)，8.55(d，1H)，8.43(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.79(td，1H)，7.43(d，1H)，7.37-7.41(m，2H)，7.29-7.34(m，1H)，7.24(t，1H)，6.99(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.84(dd，1H)，5.46(s，2H)，4.20-4.30(m，2H)，3.92-3.98(m，1H)，2.82(d，2H)；MS(APPI/APCI)m/z439[M+H+]。
实施例119
N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(吡啶-3-基甲氧基)烟酰 胺
根据方法B2合成标题化合物，原料为胺1和酸40；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.66-8.69(m，1H)，8.61-8.65(m，3H)，8.53(dd，1H)，8.44(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.84-7.89(m，1H)，7.37-7.44(m，3H)，7.24(t，1H)，6.93(t，2H)，6.84(d，1H)，5.44(s，2H)，4.20-4.30(m，2H)，3.93-3.97(m，1H)，2.82(d，2H)；MS(APPI/APCI)m/z 439[M+H+]。
实施例120
6-(吡嗪-2-基甲氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B2合成标题化合物，原料为胺1和酸41；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.74-8.76(m，1H)，8.61-8.65(m，3H)，8.57-8.61(m，2H)，8.44(d，1H)，8.14(dd，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.24(t，1H)，7.00(d，1H)，6.92(d，1H)，6.84(d，1H)，5.54(s，2H)，4.20-4.30(m，2H)，3.93-3.97(m，1H)，2.82(d，2H)；MS(APPI/APCI)m/z 440[M+H+]。
实施例121
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)烟酰胺
根据方法B2合成标题化合物，原料为胺20和酸44；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(s，2H)，8.60(d，1H)，8.39(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.24(t，1H)，6.84-6.94(m，3H)，4.20-4.32(m，4H)，4.12-4.18(m，1H)，3.96(s，3H)，3.92-3.95(m，1H)，3.74-3.79(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，2.85(d，2H)，1.92-2.02(m，1H)，1.75-1.90(m，2H)，1.60-1.67(m，1H)；MS(ESI)m/z 463[M+H+]。
实施例122
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)烟酰胺
根据方法B2合成标题化合物，原料为胺20和酸43；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(s，2H)，8.60(d，1H)，8.39(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.24 (t，1H)，6.85-6.94(m，3H)，4.20-4.30(m，4H)，3.96(s，3H)，3.85-3.95(m，2H)，3.57-3.65(m，1H)，3.20-3.40(m，1H，被H2O掩蔽)，2.85(d，2H)，1.77-1.85(m，1H)，1.61(d，1H)，1.45-1.50(m，3H)，1.25-1.35(m，1H)；MS(ESI)m/z477[M+H+]。
实施例123
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)烟酰胺
根据方法B2合成标题化合物，原料为胺20和酸49；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(s，2H)，8.59-8.62(m，1H)，8.38(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.24(t，1H)，6.83-6.94(m，3H)，4.20-4.30(m，2H)，4.16(d，2H)，3.96(s，3H)，3.92-3.95(m，1H)，3.86(dd，2H)，3.20-2.45(m，2H，被H2O掩蔽)，2.84(d，2H)，1.95-2.05(m，1H)，1.60-1.67(m，2H)，1.25-1.37(m，2H)；MS(ESI)m/z477[M+H+]。
实施例124
6-(丁-2-炔-1-基氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B2合成标题化合物，原料为胺20和酸52；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(s，2H)，8.62(d，1H)，8.44(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.24(t，1H)，6.70-6.94(m，3H)，4.97(m，2H)，4.20-4.30(m，2H)，3.96(s，3H)；3.90-3.95(m，1H)，2.84(d，2H)，1.80-1.84(m，3H)；MS(ESI)m/z431[M+H+]。
实施例125
N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸30；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.08(t，1H)，8.96-9.0(m，1H)，8.77(d，1H)，8.65(s，2H)，8.36(dd，1H)，8.10(d，1H)，7.25(t，1H)，6.87-6.95(m，2H)，4.25-4.33(m，2H)，3.98-4.04(m，1H)，3.96(s，3H)，3.53-3.58(m，2H)，2.85-2.89(m，2H)， 2.53-2.64(m，2H)；MS(APPI/APCI)m/z502[M+H+]。
实施例126
6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸50；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.57(d，2H)，8.54(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.43(d，2H)，7.23(t，1H)，6.93(d，1H)，6.85(d，1H)，6.81(d，1H)，4.43-4.48(m，2H)，4.34-4.42(m，1H)，4.29-4.34(m，1H)，4.01-4.07(m，1H)，3.70-3.75(m，2H)，3.39(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，2.79-2.88(m，1H)；MS(ESI)m/z406[M+H+]。
实施例127
6-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸45；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.58(d，2H)，8.56(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.43(d，2H)，7.24(t，1H)，6.94(dd，1H)，6.83-6.89(m，2H)，5.10-5.18(m，1H)，4.66-4.73(m，1H)，4.58-4.65(m，1H)，4.50(d，2H)，4.35-4.43(m，1H)，4.28-4.35(m，1H)，4.02-4.09(m，1H)，2.92-2.99(m，1H)，2.71-2.89(m，2H)，2.57-2.70(m，1H)；MS(ESI)m/z418[M+H+]。
实施例128
6-{[(2R)-2-甲氧基丙基]氧基}-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸51；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.58(d，2H)，8.55(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.44(d，2H)，7.24(t，1H)，6.94(d，1H)，6.84(dd，2H)，4.24-4.44(m，4H)，4.01-4.10(m，1H)，3.68-3.79(m，1H)，3.40(s，3H)，2.90-3.01(m，1H)，2.77-2.88(m，1H)，1.23(d，3H)；MS(ESI)m/z420[M+H+]。
实施例129
N-[(3S)-5-(吡啶4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧 基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸53；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.56-8.60(m，2H)，8.55(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.24(t，1H)，6.94(dd，1H)，6.86(dd，1H)，6.79(d，1H)，5.24-5.32(m，1H)，4.36-4.45(m，1H)，4.29-4.35(m，1H)，4.02-4.10(m，1H)，3.89-3.98(m，2H)，3.54-3.65(m，2H)，2.91-3.00(m，1H)，2.77-2.87(m，1H)，2.02-2.11(m，2H)，1.67-1.80(m，2H)；MS(ESI)m/z432[M+H+]。
实施例130
N5-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法C合成标题化合物，原料为胺1和6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)烟酸甲酯；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.95(d，1H)，8.58(d，2H)，8.26(dd，1H)，8.12(d，1H)，7.44(d，2H)，7.24(t，1H)，6.95(d，1H)，6.87(d，1H)，4.39-4.49(m，1H)，4.30-4.37(m，1H)，4.07-4.17(m，2H)，3.95-4.02(m，1H)，3.53(td，2H)，2.97-3.05(m，1H)，2.84(dd，1H)，1.84-1.93(m，2H)，1.65-1.78(m，2H)；MS(ESI)m/z459[M+H+]。
实施例131
N5-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法C合成标题化合物，原料为胺1和6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基]烟酸甲酯；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.96-9.00(m，1H)，8.57-8.60(m，2H)，8.28(dd，1H)，8.14-8.18(m，1H)，7.42-7.47(m，2H)，7.25(t，1H)，6.95(dd，1H)，6.87(dd，1H)，4.40-4.48(m，1H)，4.32-4.38(m，1H)，4.08-4.16(m，3H)，2.97-3.06(m，1H)，2.81-2.88(m，1H)；MS(ESI)m/z457[M+H+]。
实施例132
N5-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法C合成标题化合物，原料为胺3和6-[(3，3，3-三氟丙基)氨基甲酰基]烟酸甲酯；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.95(d，1H)，8.47-8.56(m，2H)，8.26(dd，1H)，8.12(d，1H)，7.85(dt，1H)，7.52(dd，1H)，7.24(t，1H)，6.94(d，1H)，6.86(dd，1H)，4.40-4.47(m，1H)，4.30-4.37(m，1H)，4.09-4.14(m，1H)，3.67(t，2H)，2.93-3.01(m，1H)，2.76-2.85(m，1H)，2.45-2.59(m，2H)；MS(ESI)m/z471[M+H+]。
实施例133
N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺
根据方法D和出标题化合物，原料为相应的氯化杂环(由胺3和5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯按方法C合成)和四氢-2H-吡喃-4-醇；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.70-8.74(m，1H)，8.47-8.56(m，2H)，8.09-8.14(m，1H)，7.84(dt，1H)，7.50(dd，1H)，7.24(t，1H)，6.93(d，1H)，6.86(d，1H)，5.27-5.38(m，1H)，4.41-4.50(m，1H)，4.30(dd，1H)，4.14(dd，1H)，3.90-3.99(m，2H)，3.55-3.65(m，2H)，2.98(dd，1H)，2.79(dd，1H)，2.03-2.13(m，2H)，1.71-1.83(m，2H)；MS(ESI)m/z 433[M+H+]。
实施例134
N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺11和酸53；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.55(d，1H)，8.08(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.19(t，1H)，6.83-6.90(m，2H)，6.75-6.83(m，2H)，5.22-5.31(m，1H)，4.33-4.42(m，1H)，4.27-4.33(m，1H)，4.02(dd，1H)，3.90-3.98(m，5H)，3.54-3.63(m，2H)，2.87-2.97(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，2.01-2.10(m，2H)，1.67-1.80(m，2H)；MS(ESI)m/z462[M+H+]。
实施例135
N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺11和酸46；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.54(d，1H)，8.07(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.19(t，1H)，6.86(t，2H)，6.76-6.83(m，2H)，5.05-5.14(m，1H)，4.33-4.42(m，1H)，4.26-4.33(m，1H)，4.02(dd，1H)，3.93(s，3H)，3.90(dd，1H)，3.59-3.75(m，3H)，2.87-2.97(m，1H)，2.76-2.85(m，1H)，2.01-2.12(m，1H)，1.77-1.95(m，2H)，1.55-1.66(m，1H)；MS(ESI)m/z462[M+H+]。
实施例136
N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺1和酸46；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.56-8.60(m，2H)，8.54(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.24(t，1H)，6.91-6.96(m，1H)，6.86(dd，1H)，6.79(d，1H)，5.07-5.14(m，1H)，4.35-4.42(m，1H)，4.30-4.35(m，1H)，4.06(dd，1H)，3.90(dd，1H)，3.60-3.74(m，3H)，2.91-2.99(m，1H)，2.79-2.88(m，1H)，2.01-2.12(m，1H)，1.77-1.94(m，2H)，1.54-1.67(m，1H)；MS(ESI)m/z432[M+H+]。
实施例137
6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺3和酸50；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.54-8.61(m，3H)，8.42(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.77-7.83(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.24(t，1H)，6.83-6.94(m，3H)，4.38-4.43(m，2H)，4.19-4.30(m，2H)，3.90-3.98(m，1H)，3.63-3.67(m，2H)，3.28(s，3H)，2.73-2.88(m，2H)；MS(ESI)m/z406[M+H]。
实施例138
2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺
根据方法C合成标题化合物，原料为胺3和2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.51(br.s.，2 H)，7.79-7.85(m，1H)，7.46-7.53(m，1H)，7.22(t，1H)，6.91(dd，1H)，6.84(dd，1H)，4.48(t，2H)，4.34-4.43(m，1H)，4.23-4.30(m，1H)，4.04-4.12(m，1H)，3.81(t，2H)，3.27(s，3H)，2.87-2.95(m，1H)，2.74-2.82(m，1H)，2.41(s，3H)；MS(ESI)m/z394[M+H+]。
实施例139
6-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺3和酸45；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.57-8.62(m，3H)，8.43(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.79-7.83(m，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.24(t，1H)，6.89-6.93(m，2H)，6.85(dd，1H)，4.96-5.04(m，1H)，4.38-4.56(m，4H)，4.19-4.31(m，2H)，3.90-3.98(m，1H)，2.75-2.88(m，2H)，2.63-2.73(m，1H)；MS(ESI)m/z418[M+H+]。
实施例140
6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺9和酸50；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.57-8.62(m，1H)，8.42(d，1H)，8.22(dd，1H)，8.10(dd，1H)，7.22(t，1H)，6.98(dd，1H)，6.90(dd，1H)，6.85-6.89(m，1H)，6.83(dd，1H)，6.77-6.80(m，1H)，4.39-4.44(m，2H)，4.19-4.29(m，2H)，3.90-3.96(m，1H)，3.88(s，3H)，3.63-3.67(m，2H)，3.28(s，3H)，2.77-2.88(m，2H)；MS(ESI)m/z436[M+H+]。
实施例141
6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺21和酸50；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.73(s，2H)，8.59-8.62(m，1H)，8.40(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.26(t，1H)，6.86-6.96(m，3H)，4.39-4.43(m，2H)，4.18-4.31(m，2H)，3.91-3.98(m，1H)，3.62-3.67(m，2H)，3.28(s，3H)，2.81-2.86(m，2H)，2.67(s， 3H)；MS(ESI)m/z421[M+H+]。
实施例142
6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(3-甲基吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺10和酸50；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.56-8.61(m，1H)，8.53(d，1H)，8.45(dd，1H)，8.38(t，1H)，8.03-8.11(m，1H)，7.23(t，1H)，7.16(dd，1H)，6.88-6.93(m，1H)，6.84-6.88(m，1H)，6.70(td，1H)，4.38-4.43(m，2H)，4.20-4.31(m，2H)，3.81-3.89(m，1H)，3.62-3.67(m，2H)，3.28(s，3H)，2.52-2.64(m，1H)，2.34-2.48(m，1H)，2.03(d，3H)；MS(ESI)m/z420[M+H+]。
实施例143
N-[(3S)-5-(6-氟吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(2-甲氧基乙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺12和酸50；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.57-8.62(m，1H)，8.41(d，1H)，8.24(d，1H)，8.09(dd，1H)，8.02(td，1H)，7.28(dd，1H)，7.24(t，1H)，6.92(dd，1H)，6.84-6.89(m，2H)，4.38-4.43(m，2H)，4.18-4.29(m，2H)，3.90-3.98(m，1H)，3.61-3.67(m，2H)，3.28(s，3H)，2.76-2.82(m，2H)；MS(ESI)m/z424[M+H+]。
实施例144
N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(2-甲氧基乙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺32和酸50；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(d，1H)，8.35-8.42(m，1H)，8.23-8.28(m，1H)，8.08(dd，1H)，7.86-7.93(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.21-7.28(m，2H)，7.07(dd，1H)，6.86(dd，1H)，4.38-4.43(m，2H)，4.03-4.15(m，1H)，3.62-3.67(m，2H)，3.28(s，3H)，2.92-3.02(m，2H)，2.59(br.s.，2H)，2.02-2.10(m，1H)，1.70-1.81(m，1H)；MS(ESI)m/z422[M+H+]。
实施例145
N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺32和酸53；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.57-8.60(m，1H)，8.34-8.41(m，1H)，8.25-8.29(m，1H)，8.08(dd，1H)，7.86-7.93(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.21-7.28(m，2H)，7.04-7.09(m，1H)，6.82(d，1H)，5.18-5.26(m，1H)，4.03-4.15(m，1H)，3.81-3.88(m，2H)，3.45-3.54(m，2H)，2.88-3.01(m，2H)，2.58(br.s.，2H)，1.94-2.09(m，3H)，1.69-1.81(m，1H)，1.56-1.68(m，2H)；MS(ESI)m/z448[M+H+]。
实施例146
N-[(2R)-8-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺34和酸46；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.18-9.25(m，2H)，8.56(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.70-7.76(m，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.07-7.16(m，1H)，6.80(d，1H)，5.08-5.15(m，1H)，4.14-4.24(m，1H)，3.91(dd，1H)，3.59-3.75(m，3H)，3.03-3.10(m，2H)，2.86-2.94(m，1H)，2.72-2.81(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.03-2.12(m，1H)，1.79-1.96(m，3H)，1.56-1.67(m，1H)；MS(ESI)m/z431[M+H+]。
实施例147
N-[(2R)-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-2-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)嘧啶-5-甲酰胺
根据方法D和出标题化合物，原料为相应的氯化杂环(由胺33好酸61按方法B合成)和四氢-2H-吡喃-3-醇；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.91(s，2H)，8.31(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.16-7.27(m，2H)，7.03(dd，1H)，5.07-5.16(m，1H)，4.12-4.24(m，1H)，3.91(dd，1H)，3.61-3.75(m，3H)，3.04(dd，2H)，2.88(dd，1H)，2.66(dd，1H)，2.56(s，3H)，2.06-2.24(m，2H)，1.79-2.00(m，3H)，1.53-1.69(m，1H)；MS(ESI)m/z445[M+H+]。
实施例148
1-丁基-N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺15和酸59；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.89(d，1H)，7.69(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.20(t，1H)，6.89(d，1H)，6.84(d，1H)，6.81(d，1H)，6.61(dd，1H)，4.31-4.39(m，1H)，4.29(d，1H)，4.03(s，3H)，3.95-4.08(m，3H)，2.88-2.99(m，1H)，2.73-2.84(m，1H)，1.64-1.77(m，2H)，1.26-1.42(m，2H)，0.96(t，3H)；MS(ESI)m/z452[M+H+]。
实施例149
N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-(四氢呋喃-3-基氧基)嘧啶-5-甲酰胺
根据方法D和出标题化合物，原料为相应的氯化杂环(由胺15和2-氯嘧啶-5-羧酸甲酯按方法C合成)和四氢呋喃-3-醇；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.91(s，2H)，7.90(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.21(t，1H)，6.90(d，1H)，6.85(d，1H)，5.56-5.69(m，1H)，4.35-4.45(m，1H)，4.26-4.35(m，1H)，4.03(s，3H)，3.85-4.10(m，5H)，2.90-3.04(m，1H)，2.81(dd，1H)，2.25-2.38(m，1H)，2.10-2.23(m，1H)；MS(ESI)m/z467[M+H+]。
实施例150
1-丁基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸59；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.57(s，2H)，7.69(d，1H)，7.24(t，1H)，6.93(d，1H)，6.87(d，1H)，6.75-6.82(m，1H)，6.60(dd，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.23-4.32(m，1H)，4.06-4.11(m，1H)，4.05(s，3H)，3.99(t，2H)，2.97(dd，1H)，2.71-2.85(m，1H)，1.63-1.77(m，2H)，1.30-1.44(m，2H)，0.96(t，3H)；MS(ESI)m/z435[M+H+]。
实施例151
N-[(3S)-5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺16和酸46；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.55(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.96(s，1H)，7.78(d，1H)，7.21(t，1H)，6.91(d，1H)，6.76-6.86(m，2H)，5.03-5.16(m，1H)，4.33-4.42(m，1H)，4.27-4.34(m，1H)，4.04(dd，1H)，3.90(dd，1H)，3.58-3.75(m，3H)，2.87-2.96(m，1H)，2.73-2.83(m，1H)，2.34(s，3H)，2.02-2.12(m，1H)，1.79-1.97(m，2H)，1.52-1.68(m，1H)；MS(ESI)m/z464[M+H+]。
实施例152
1-丁基-N-[(3S)-5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺16和酸59；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.95(s，1H)，7.77(d，1H)，7.70(d，1H)，7.21(t，1H)，6.91(d，1H)，6.78-6.86(m，2H)，6.60(dd，1H)，4.31-4.39(m，1H)，4.23-4.31(m，1H)，4.02-4.08(m，1H)，3.99(t，2H)，2.85-2.96(m，1H)，2.70-2.82(m，1H)，2.34(s，3H)，1.64-1.75(m，2H)，1.30-1.42(m，2H)，0.96(t，3H)；MS(ESI)m/z436[M+H+]。
实施例153
N-[(3S)-5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)嘧啶-5-甲酰胺
根据方法D和出标题化合物，原料为相应的氯化杂环(由胺16和酸61按方法B合成)和四氢-2H-吡喃-3-醇；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.91(s，2H)，7.96(s，1H)，7.72-7.83(m，1H)，7.22(t，1H)，6.92(d，1H)，6.84(d，1H)，5.09-5.18(m，1H)，4.36-4.44(m，1H)，4.28-4.34(m，1H)，4.07(dd，1H)，3.92(dd，1H)，3.66-3.75(m，3H)，2.96(dd，1H)，2.72-2.82(m，1H)，2.34(s，3H)，2.06-2.16(m，1H)，1.85-2.01(m，2H)，1.58-1.69(m，1H)；MS(ESI)m/z465[M+H+]。
实施例154
N-[(2S)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺35和酸53；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(s，3H)，8.37(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.09(dd，1H)，6.84(dd，1H)，5.18-5.28(m，1H)，4.00-4.12(m，1H)，3.95(s，3H)，3.81-3.88(m，2H)，3.45-3.53(m，2H)，2.88-3.01(m，2H)，2.65-2.81(m，2H)，1.95-2.10(m，3H)，1.70-1.82(m，1H)，1.55-1.68(m，2H)；MS(ESI)m/z461[M+H+]。
实施例155
N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸53；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.73(s，2H)，8.59(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.26(t，1H)，6.88-6.95(m，2H)，6.84(dd，1H)，5.18-5.28(m，1H)，4.17-4.30(m，2H)，3.91-3.98(m，1H)，3.81-3.88(m，2H)，3.45-3.53(m，2H)，2.79-2.86(m，2H)，2.67(s，3H)，1.94-2.03(m，2H)，1.57-1.68(m，2H)；MS(ESI)m/z447[M+H+]。
实施例156
N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺36和酸53；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.58-8.61(m，3H)，8.37(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.09(dd，1H)，6.84(dd，1H)，5.18-5.27(m，1H)，4.01-4.12(m，1H)，3.95(s，3H)，3.81-3.88(m，2H)，3.46-3.53(m，2H)，2.90-2.99(m，2H)，2.65-2.81(m，2H)，1.95-2.11(m，3H)，1.71-1.83(m，1H)，1.56-1.67(m，2H)；MS(ESI)m/z461[M+H+]。
实施例157
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸46；1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.65(s，2H)，8.60(d，1H)，8.40(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.24(t，1H)，6.87-6.94(m，2H)，6.85(d，1H)，5.02-5.08(m，1H)，4.18-4.30(m，2H)，3.96(s，3H)，3.90-3.95(m，1H)，3.80-3.86(m，1H)，3.58-3.66(m，1H)，3.48-3.57(m，2H)，2.81-2.87(m，2H)，1.98-2.06(m，1H)，1.69-1.84(m，2H)，1.48-1.59(m，1H)；MS(ESI)m/z463[M+H+]。
实施例158
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢呋喃-3-基氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸47；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.65(s，2H)，8.61(d，1H)，8.41(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.24(t，1H)，6.84-6.94(m，3H)，5.51-5.56(m，1H)，4.18-4.29(m，2H)，3.96(s，3H)，3.88-3.95(m，2H)，3.80-3.87(m，1H)，3.70-3.78(m，2H)，2.84(d，2H)，2.17-2.29(m，1H)，1.93-2.03(m，1H)；MS(ESI)m/z449[M+H+]。
实施例159
N-[(2R)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(四氢呋喃-3-基氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺37和酸47；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.69(s，2H)，8.61(dd，1H)，8.40(d，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.10(dd，1H)，6.86(dd，1H)，5.51-5.56(m，1H)，4.00-4.12(m，1H)，3.91(dd，1H)，3.80-3.87(m，1H)，3.71-3.79(m，2H)，2.92-3.00(m，2H)，2.70-2.76(m，2H)，2.66(s，3H)，2.51-2.57(m，1H)，2.18-2.29(m，1H)，2.03-2.11(m，1H)，1.94-2.03(m，1H)，1.71-1.83(m，1H)；MS(ESI)m/z431[M+H+]。
实施例160
N-[(2R)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺37和酸46；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.69(s，2H)，8.56-8.60(m，1H)，8.39(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.10(dd，1H)，6.84(dd，1H)，3.99-4.11(m，1H)，3.83(dd，1 H)，3.58-3.66(m，1H)，3.47-3.57(m，2H)，2.92-3.03(m，2H)，2.70-2.76(m，2H)，2.66(s，3H)，2.51-2.57(m，1H)，1.95-2.11(m，2H)，1.68-1.83(m，3H)，1.48-1.59(m，1H)；MS(ESI)m/z445[M+H+]。
实施例161
N-[(2R)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺37和酸44；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.67-8.72(m，2H)，8.58-8.61(m，1H)，8.40(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.10(dd，1H)，6.86(dd，1H)，4.20-4.32(m，2H)，4.01-4.19(m，2H)，3.73-3.80(m，1H)，3.62-3.69(m，1H)，2.93-3.02(m，2H)，2.67-2.78(m，2H)，2.66(s，3H)，2.03-2.11(m，1H)，1.92-2.02(m，1H)，1.71-1.92(m，3H)，1.58-1.69(m，1H)；MS(ESI)m/z445[M+H+]。
实施例162
N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺36和酸54；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59-8.63(m，3H)，8.41(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.09(dd，1H)，6.89(dd，1H)，4.45(dd，2H)，4.13(q，2H)，4.02-4.10(m，1H)，3.91-3.97(m，5H)，2.92-2.99(m，2H)，2.65-2.81(m，2H)，2.03-2.11(m，1H)，1.70-1.83(m，1H)；MS(APPI/APCI)m/z503[M+H+]。
实施例163
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸54；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.65(s，2H)，8.61-8.62(m，1H)，8.43(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.24(t，1H)，6.87-6.94(m，3H)，4.43-4.47(m，2H)，4.19-4.30(m，1H)，4.13(q，2H)，3.96(s，3H)，3.91-3.95(m，3H)，2.81-2.87(m，2H)，2.51-2.55(m，1H)；MS(APPI/APCI)m/z503[M+H+]。
实施例164
6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)-N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺32和酸48；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(d，1H)，8.41(d，1H)，8.27(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.90(t，1H)，7.45(t，1H)，7.18-7.30(m，2H)，7.07(dd，1H)，6.87(d，1H)，4.19-4.32(m，2H)，4.09(br.s.，1H)，3.69-3.91(m，3H)，3.54-3.69(m，2H)，3.43-3.53(m，1H)，3.35-3.41(m，1H)，2.88-3.05(m，2H)，2.59(br.s.，2H)，2.01-2.12(m，1H)，1.67-1.83(m，1H)；MS(ESI)m/z464[M+H+]。
实施例165
6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺9和酸48；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(d，1H)，8.44(d，1H)，8.22(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.22(t，1H)，6.98(dd，1H)，6.86-6.95(m，2H)，6.75-6.86(m，2H)，4.16-4.37(m，4H)，3.82-4.00(m，4H)，3.70-3.82(m，2H)，3.55-3.70(m，2H)，3.43-3.54(m，1H)，3.34-3.43(m，1H)，3.16(d，1H)，2.73-2.90(m，2H)；MS(ESI)m/z478[M+H+]。
实施例166
6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)-N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺15和酸48；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.61(d，1H)，8.43(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.98(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.22(t，1H)，6.79-6.96(m，3H)，4.16-4.34(m，4H)，3.70-4.03(m，6H)，3.54-3.70(m，2H)，3.42-3.53(m，1H)，3.34-3.43(m，1H)，3.16(d，1H)，2.75-2.89(m，2H)；MS(ESI)m/z496[M+H+]。
实施例167
N5-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺36和酸30；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(t，1H)，8.99(dd，1H)，8.77(d，1H)，8.61(s，2H)，8.36(dd，1H)，8.10(dd，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.10(dd，1H)，4.15-4.25(m，1H)，3.95(s，3H)，3.53-3.58(m，2H)，2.90-3.05(m，2H)，2.70-2.85(m，2H)，2.52-2.64(m，2H)，2.05-2.15(m，1H)，1.75-1.85(m，1H)；MS(ESI)m/z500[M+H+]。
实施例168
6-(丁-2-炔-1-基氧基)-N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺36和酸52；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(dd，1H)，8.60(s，2H)，8.44(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.20-7-28(m，2H)，7.09(dd，1H)，6.89(d，1H)，4.95-5.0(m，2H)，4.02-4.15(m，1H)，3.95(s，3H)，2.90-3.03(m，2H)，2.65-2.80(m，2H)，2.02-2.11(m，1H)，1.81(t，3H)，1.72-1,79(m，1H)；MS(ESI)m/z429[M+H+]。
实施例169
N-[(3S)-5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺30和酸53；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(dd，1H)，8.55-8.56(m，1H)，8.42(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.94(s，1H)，7.58-7.64(m，2H)，7.21-7.28(m，2H)，6.91(d，2H)，6.83(dd，1H)，5.18-5.25(m，1H)，4.20-4.30(m，2H)，3.90-3.95(m，1H)，3.80-3.87(m，2H)，3.45-3.52(m，2H)，2.79-2.90(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，1.56-1.65(m，2H)；MS(APPI/APCI)m/z471[M+H+]。
实施例170
N2-(4，4-二氟环己基)-N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸33；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.98(dd，1H)，8.79(m，2H)，8.66(s，2H)，8.36(dd，1H)，8.09(dd，1H)，7.25(t，1H)，6.88-6.95(m，2H)，4.25-4.35(m，2H)，3.95-4.05(m，5H)，2.87(d，2H)，1.70-2.10(m，8H)；MS(ESI)m/z524[M+H+]。
实施例171
N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(4，4，4-三氟丁基)吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸34；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.07(t，1H)，8.98(dd，1H)，8.78(d，1H)，8.65(s，2H)，8.35(dd，1H)，8.09(dd，1H)，7.25(t，1H)，6.87-6.95(m，2H)，4.25-4.34(m，2H)，3.95-4.02(m，4H)，3.33-3.39(m，2H)，2.87(d，2H)，2.21-2.34(m，2H)，1.72-1.79(m，2H)；MS(ESI)m/z516[M+H+]。
实施例172
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]异烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸58；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.47(s，2H)，8.19(d，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.14(dd，1H)，6.96-7.01(m，2H)，6.87(dd，1H)，6.46(d，1H)，4.62-4.70(m，1H)，4.47-4.52(m，2H)，4.21-4.31(m，2H)，4.06(s，3H)，3.96-3.98(m，2H)，3.89-3.95(m，2H)，3.11(dd，1H)，2.70(dd，1H)；MS(ESI)m/z505[M+H+]。
实施例173
N2-甲基-N5-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺21和酸32；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.90-9.04(m，1H)，8.74(s，3H)，8.25-8.36(dd，1H)，7.64-7.80(m，1H)，7.27(t，1H)，6.85-6.99(m，2H)，4.60(q，1H)，4.39(q，1H)，4.22-4.34(m，2H)，3.94-4.05(m，1H)，2.98-3.17(m，3H)，2.87(m，2H)，2.67(s，3H)；MS(APCI)m/z486[M+H+]。
实施例174
N5-[(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺22和酸30；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.00(t，1H)，8.86(d，1H)，8.66(m，3H)，8.17-8.28(dd，1H)，7.99(d，1H)，7.15(t，1H)，6.74-6.87(m，2H)，4.11-4.26(m，2H)，3.88(t，1H)，3.37-3.50(m，2H)，2.83(q，2H)，2.76(m，2H)，2.44-2.52(m，2H)，1.20(t，3H)；MS(APCI)m/z500[M+H+]。
实施例175
N-{(3S)-5-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-色烯-3-基}-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺
根据方法E合成标题化合物，原料为相应的色满硼酸酯(由中间体实施例I-15和酸54按方法B合成)和5-溴-2-(甲基磺酰基)吡啶；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.68(d，1H)，8.46(d，1H)，8.15(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.90(dd，1H)，7.31(t，1H)，7.04(dd，1H)，6.88(dd，1H)，6.80(d，1H)，6.29(d，1H)，4.72-4.64(m，1H)，4.54-4.52(m，2H)，4.32-4.27(m，2H)，3.99-3.97(m，2H)，3.96-3.90(m，2H)，3.30(s，3H)，3.14-3.08(m，1H)，2.71-2.66(m，1H)；MS(APCI)m/z552[M+H+]。
实施例176
N-[(3S)-5-(6-氰基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺
根据方法E合成标题化合物，原料为相应的色满硼酸酯(由中间体实施例I-15和酸54按方法B合成)和5-溴吡啶-2-腈；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.79(m，1H)，8.60(d，1H)，8.43(d，1H)，8.16-8.09(m，3H)，7.28(t，1H)，6.96(dd，1H)，6.92-6.89(m，2H)，4.46-4.43(m，2H)，4.29-4.20(m，2H)，4.16-4.09(m，2H)，3.99-3.91(m，3H)，2.87-2.76(m，2H)；MS(APCI)m/z499[M+H+]。
实施例177
N-[(3S)-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺23和酸54；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.53(s，2H)，8.46(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.23-7.30(m，1H)，6.98(dd，1H)，6.86(dd，1H)，6.79(d，1H)，6.32(d，1H)，4.63-4.71(m，1H)，4.49-4.54(m，2H)，4.27(d，2H)，3.95-4.00(m，2H)，3.88-3.96(m，2H)，3.11(dd，1H)，2.70(dd，1H)，2.25-2.34(m，1H)，1.16-1.20(m，2H)，1.10-1.16(m，2H)；MS(APCI)m/z515[M+H+]。
实施例178
N-[(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺22和酸54；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.77(s，2H)，8.61(d，1H)，8.42(d，1H)，8.06-8.16(dd，1H)，7.26(t，1H)，6.86-6.99(m，3H)，4.38-4.51(m，2H)，4.18-4.34(m，2H)，4.13(q，2H)，3.88-3.99(m，3H)，2.95(q，2H)，2.79-2.90(m，2H)，1.32(t，3H)；MS(APCI)m/z503[M+H+]。
实施例179
N5-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺15和酸30；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.12(t，1H)，8.98(d，1H)，8.80(d，1H)，8.31-8.41(dd，1H)，8.10(d，1H)，7.99(d，1H)，7.74-7.85(dd，1H)，7.23(t，1H)，6.80-6.97(m，2H)，4.21-4.35(m，2H)，3.90-4.04(m，4H)，3.50-3.62(m，2H)，2.86(m，2H)，2.54-2.66(m，2H)；MS(APCI)m/z519[M+H+]。
实施例180
N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺15和酸54；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(d，1H)，8.44(d，1H)，8.05-8.19(dd，1H)，7.98(d，1H)，7.72-7.85(dd，1H)，7.22(t，1H)，6.81-6.95(m，3H)，4.36-4.53(m，2H)，4.18-4.34(m，2H)，4.13(q，2H)，3.84-4.05(m，6H)，2.74-2.91(m，2H)；MS(APCI)m/z522[M+H+]。
实施例181
6-(环戊基磺酰基)-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸42；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.10(dd，1H)，8.91(d，1H)，8.65(s，2H)，8.46(dd，1H)，8.15(dd，1H)，7.25(t，1H)，6.93(dd，1H)，6.90(dd，1H)，4.31-4.25(m，2H)，4.11-3.98(m，2H)，3.96(s，3H)，2.94-2.81(m，2H)，1.90-1.80(m，4H)，1.67-1.52(m，4H)；MS(APCI)m/z495[M+H+]。
实施例182
N-[(3S)-5-(6-甲基吡嗪-2-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺28和酸54；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(d，1H)，8.60(s，1H)，8.53(s，1H)，8.45(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.26(t，1H)，7.04(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.90(d，1H)，4.46-4.43(m，2H)，4.30-4.22(m，2H)，4.16-4.09(m，2H)，3.99-3.92(m，3H)，2.97-2.95(m，2H)，2.55(s，3H)；MS(APCI)m/z489[M+H+]。
实施例183
N5-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺21和酸30；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.12(t，1H)，8.98(dd，1H)，8.80(d，1H)，8.74(s，2H)，8.36(dd，1H)，8.10(dd，1H)，7.27(t，1H)，6.95(dd，1H)，6.91(dd，1H)，4.32-4.24(m，2H)，4.02-3.97(m，1H)，3.58-3.53(m，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.67(s，3 H)，2.64-2.52(m，2H)；MS(APCI)m/z486[M+H+]。
实施例184
6-(2-异丙氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸55；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.65(s，2H)，8.61(d，1H)，8.40(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.24(t，1H)，6.93-6.87(m，3H)，4.39-4.36(m，2H)，4.29-4.20(m，2H)，3.96-3.91(m，4H)，3.69-3.67(m，2H)，3.63-3.57(m，1H)，2.90-2.80(m，2H)，1.08(d，6H)；MS(APCI)m/z465[M+H+]。
实施例185
6-(2-异丙氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺21和酸55；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.73(s，2H)，8.60(d，1H)，8.40(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.26(t，1H)，6.96-6.87(m，3H)，4.39-4.36(m，2H)，4.29-4.21(m，2H)，3.97-3.92(m，1H)，3.69-3.67(m，2H)，3.63-3.56(m，1H)，2.90-2.80(m，2H)，2.67(s，3H)，1.08(d，6H)；MS(APCI)m/z449[M+H+]。
实施例186
N2-(3-异丙氧基丙基)-N5-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺21和酸35；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(dd，1H)，8.94(t，1H)，8.78(d，1H)，8.74(s，2H)，8.34(dd，1H)，8.08(dd，1H)，7.26(t，1H)，6.95(dd，1H)，6.91(dd，1H)，4.32-4.25(m，2H)，4.01-3.97(m，1H)，3.55-3.49(m，1H)，3.43(t，2H)，3.39-3.32(m，2H，部分与水峰重叠)，2.88-2.86(m，2H)，2.67(s，3H)，1.77-1.71(m，2H)，1.09(d，6H)；MS(APCI)m/z490[M+H+]。
实施例187
N2-(3-异丙氧基丙基)-N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸35；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.97(dd，1H)，8.94(t，1H)，8.79(d，1H)，8.65(s，2H)，8.35(dd，1H)，8.09(dd，1H)，7.25(t，1H)，6.93(dd，1H)，6.90(dd，1H)，4.32-4.25(m，2H)，4.01-3.96(m，4H)，3.55-3.49(m，1H)，3.43(t，2H)，3.39-3.32(m，2H，部分与水峰重叠)，2.90-2.82(m，2H)，1.77-1.71(m，2H)，1.09(d，6H)；MS(APCI)m/z506[M+H+]。
实施例188
N5-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(4，4，4-三氟丁基)吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸34；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.08(t，1H)，8.98(dd，1H)，8.78(d，1H)，8.74(s，2H)，8.34(dd，1H)，8.09(dd，1H)，7.26(t，1H)，6.95(dd，1H)，6.91(dd，1H)，4.32-4.25(m，2H)，4.02-3.97(m，1H)，3.39-3.31(2H，部分与水峰重叠)，2.88-2.86(m，2H)，2.67(s，3H)，2.34-2.21(m，2H)，1.80-1.72(m，2H)；MS(APCI)m/z500[M+H+]。
实施例189
N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺21和酸54；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.73(s，2H)，8.61(d，1H)，8.41(d，1H)，8.07-8.15(dd，1H)，7.26(t，1H)，6.86-6.98(m，3H)，4.39-4.50(m，2H)，4.18-4.35(m，2H)，4.13(q，2H)，3.89-4.02(m，3H)，2.79-2.91(m，2H)，2.67(s，3H)；MS(APCI)m/z489[M+H+]。
实施例190
N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]异烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺36和酸58；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.55-8.66(m，3H)，8.24(d，1H)，7.29-7.36(dd，1H)，7.19-7.29(m，3H)，7.06-7.13(m，1H)，4.38-4.48(m，2H)，4.00-4.20(m，3H)，3.88-4.00(m，5H)，2.89-3.03(m，2H)，2.69-2.82(m，2H)，1.99-2.13(m，1H)，1.69-1.85(m，1H)；MS(APCI)m/z503[M+H+]。
实施例191
N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-甲基-N2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸32；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.93-9.02(m，1H)，8.71-8.81(m，1H)，8.66(s，2H)，8.26-8.36(dd，1H)，7.65-7.79(m，1H)，7.25(t，1H)，6.86-6.97(m，2H)，4.53-467(m，1H)，4.39(q，1H)，4.22-4.34(m，2H)，3.91-4.04(m，4H)，2.98-3.16(m，3H)，2.82-2.94(m，2H)；MS(APCI)m/z502[M+H+]。
实施例192
N5-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-甲基-N2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺15和酸32；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.93-9.02(m，1H)，8.71-8.82(m，1H)，8.25-8.37(dd，1H)，7.99(d，1H)，7.61-7.86(m，2H)，7.22(t，1H)，6.82-6.98(m，2H)，4.53-4.69(m，1H)，4.39(q，1H)，4.20-4.34(m，2H)，3.98(m，4H)，2.95-3.18(m，3H)，2.86(m，2H)；MS(APCI)m/z519[M+H+]。
实施例193
N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺15和酸57；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.93(d，1H)，8.65(d，1H)，8.22(dd，1H)，7.98(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.22(t，1H)，6.81-6.97(m，2H)，4.80(s，2H)，4.14-4.39(m，4H)，3.86-4.05(m，4H)，2.74-2.94(m，2H)；MS(APCI)m/z492[M+H+]。
实施例194
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸57；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.93(d，1H)，8.57-8.70(m，3H)，8.22(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.25(t，1H)，6.85-6.98(m，2H)，4.80(s，2H)，4.15-4.37(m，4H)，3.89-4.02(m，4H)，2.86(d，2H)；MS(APCI)m/z475[M+H+]。
实施例195
N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺20和酸56；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.67-8.79(m，2H)，8.65(s，2H)，8.26(d，1H)，7.94(t，1H)，7.24(t，1H)，6.84-6.96(m，2H)，4.12-4.34(m，2H)，3.85-4.02(m，4H)，3.54(q，2H)，2.82(d，2H)，2.51-2.61(m，2H)；MS(APCI)m/z475[M+H+]。
实施例196
N5-[(3S)-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-甲基-N2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺23和酸32；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.90-9.04(m，1H)，8.77，8.67(s+s，2H)，8.72-8.77(m，1H)，8.31(dd，1H)，7.76，7.69(d+d，1H)，7.18-7.31(m，1H)，6.85-6.98(m，2H)，4.60，4.39(q+q，2H)，4.17-4.34(m，2H)，3.89-4.05(m，1H)，3.13，3.02(s+s，3H)，2.81-2.94，1.74-1.87(m+m，3H)，2.18-2.30(m，1H)，1.01-1.14(m，3H)；MS(APCI)m/z512[M+H+]。
实施例197
N5-[(3S)-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺23和酸30；1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 9.12(t，1H)，8.96-9.01(m，1H)，8.75-8.83(m，1H)，8.67(s，1H)，8.35(dd，1H)，8.10(d，1H)，7.21-7.30(m，1H)，6.86-6.99(m，2H)，4.21-4.35(m，2H)，3.94-4.05(m，1H)，3.55(q，2H)，2.81-2.93(m，2H)，2.52-2.65(m，2H)，2.20-2.30(m，1H)，1.76-1.88(m，1H)，1.00-1.13(m，3H)，0.96(t，1H)；MS(APCI)m/z512[M+H+]。
实施例198
N5-[(3S)-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-N2-甲基-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺23和酸31；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.93-8.99(m，1H)，8.70-8.75(m，1H)，8.67(s，1H)，8.24-8.32(m，1H)，7.65(dd，1H)，7.21-7.29(m，1H)，6.85-6.98(m，2H)，4.21-4.35(m，2H)，3.93-4.04(m，1H)，3.70(t，1H)，3.49-3.57(m，1H)，3.02(s，1H)，2.82-2.96(m，4H)，2.58-2.79(m，2H)，2.20-2.29(m，1H)，1.75-1.88(m，1H)，1.00-1.13(m，3H)，0.96(t，1H)；MS(APCI)m/z526[M+H+]。
实施例199
N-[(3S)-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-氧代-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺23和酸60；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76(s，1H)，8.66(s，1H)，8.54-8.61(m，1H)，7.80(d，1H)，7.20-7.29(m，1H)，6.90-6.95(m，1H)，6.87-6.90(m，1H)，6.80-6.82(m，1H)，6.48-6.54(m，1H)，4.19-4.27(m，1H)，4.10-4.16(m，2H)，3.88-3.99(m，1H)，2.87-2.94(m，1H)，2.79-2.85(m，2H)，2.63-2.78(m，2H)，2.18-2.29(m，1H)，1.77-1.86(m，1H)，1.00-1.13(m，2H)，0.96(t，1H)；MS(APCI)m/z485[M+H+]。
实施例200
N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺15和酸56；1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 8.62-8.79(m，2H)，8.27(d，1H)，7.98(d，1H)，7.93(t，1H)，7.78(dd，1H)，7.22(t，1H)，6.80-6.93(m，2H)，4.12-4.31(m，2H)，3.98(s，3H)，3.89(t，1H)，3.54(q，2H)，2.75-2.85(m，2H)，2.53-2.61(m，2H)；MS(APCI)m/z492[M+H+]。
实施例201
N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺21和酸56；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.58-8.80(m，4H)，8.26(d，1H)，7.94(t，1H)，7.26(t，1H)，6.85-6.99(m，2H)，4.13-4.33(m，2H)，3.92(t，1H)，3.54(q，2H)，2.82(d，2H)，2.67(s，3H)，2.51-2.61(m，2H)；MS(APCI)m/z459[M+H+]。
实施例202
N-[(3S)-5-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺29和酸54；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.47(d，1H)，8.33(s，1H)，7.93(dd，1H)，7.26(t，1H)，6.98(dd，1H)，6.86(dd，1H)，6.79(d，1H)，6.42(d，1H)，4.65-4.60(m，1H)，4.54-4.52(m，2H)，4.31-4.20(m，2H)，3.99-3.97(m，2H)，3.96-3.90(m，2H)，2.94-2.89(m，1H)，2.59(s，3H)，2.55-2.49(m，1H)，2.35(s，3H)；MS(APCI)m/z503[M+H+]。
实施例203
N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]-6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺21和酸57；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.87(d，1H)，8.71(s，2H)，8.20(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.26(t，1H)，6.96(d，1H)，6.89(d，1H)，4.81(s，2H)，4.37-4.51(m，1H)，4.33(dd，1H)，4.00-4.20(m，3H)，2.93-3.08(m，1H)，2.83(dd，1H)，2.74(s，3H)；MS(APCI)m/z459[M+H+]。
实施例204
2-甲氧基-N，N-二甲基-5-[(3S)-3-({[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺17和酸53；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(d，1H)，8.42(d，1H)，8.22(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.21(t，1H)，6.84-6.90(m，3H)，5.20-5.26(m，1H)，4.21-4.27(m，2H)，3.90-3.96(m，4H)，3.82-3.87(m，2H)，3.46-3.52(m，2H)，2.98(s，3H)，2.80-2.85(m，5H)，1.95-2.05(m，2H)，1.58-1.67(m，2H)；MS(ESI)m/z533[M+H+]。
实施例205
5-[(3S)-3-{[(6-异丙氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺18和酸6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(dd，1H)，8.41(d，1H)，8.27-8.33(m，2H)，8.09(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.22(t，1H)，6.89(dd，1H)，6.84(dd，1H)，6.77(dd，1H)，5.42-5.32(m，1H)，4.20-4.28(m，2H)，4.01(s，3H)，3.92-3.97(m，1H)，2.75-2.85(m，5H)，1.29(d，6H)；MS(ESI)m/z477[M+H+]。
实施例206
2-甲氧基-N-甲基-5-[(3S)-3-({[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺18和酸53；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(m，1H)，8.42(d，1H)，8.27-8.33(m，2H)，8.09(td，2H)，7.22(t，1H)，6.89(dd，1H)，6.82-6.86(m，2H)，5.18-5.27(m，1H)，4.20-4.28(m，2H)，4.01(s，3H)，3.91-3.97(m，1H)，3.82-3.87(m，2H)，3.40-3.52(m，2H)，2,75-2.85(m，5H)，1.95-2.03(m，2H)，1.57-1.66(m，2H)；MS(ESI)m/z519[M+H+]。
实施例207
5-[(3S)-3-{[(6-异丙氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-2-甲氧基-N，N-二甲基烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺17和酸6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.22(d，1H)，8-07(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.21(t，1H)，6.83-6.90(m，2H)，6.78(dd，1H)，5.25-5.31(m，1H)，4.22-4.28(m，2H)，3.91-3.96(m，4H)，2.98(s，3H)，2.80-2.85(m，5H)，1.29(d，6H)；MS(ESI)m/z491[M+H+]。
实施例208
2-甲氧基-N，N-二甲基-5-[(3S)-3-({[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺17和酸4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(dd，1H)，8.53(d，1H)，8.22(d，1H)，8.19(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.21(t，1H)，7.06(dd，1H)，6.83-6.90(m，2H)，5.02-5.08(m，2H)，4.22-4.28(m，2H)，3.90-3.97(m，4H)，2.98(s，3H)，2.80-2.90(m，5H)；MS(ESI)m/z531[M+H+]。
实施例209
N，N-二甲基-5-{(3S)-3-[({6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3，4-二氢-2H-色烯-5-基}嘧啶-2-甲酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺25和酸54；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(s，2H)，8.61(d，1H)，8.44(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.29(t，1H)，6.98(d，2H)，6.90(d，1H)，4.46-4.43(m，2H)，4.31-4.20(m，2H)，4.16-4.09(m，2H)，3.98-3.91(m，3H)，3.04(s，3H)，2.91-2.89(m，2H)，2.85(s，3H)；MS(APPI/APCI)m/z546[M+H+]。
实施例210
N-{(3S)-5-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-色烯-3-基}-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺13和酸54；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(d，1H)，8.47(d，1H)，8.44(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.81 (dd，1H)，7.54(d，1H)，7.23(t，1H)，6.92-6.88(m，2H)，6.84(dd，1H)，5.47(t，1H)，4.60(d，2H)，4.45-4.43(m，2H)，4.29-4.20(m，2H)，4.16-4.09(m，2H)，3.96-3.91(m，3H)，2.87-2.75(m，2H)；MS(APPI/APCI)m/z504[M+H+]。
实施例211
6-(3-氟丙氧基)-N-{(3S)-5-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-色烯-3-基}烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺13和酸19；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.61(d，1H)，8.47(d，1H)，8.43(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.81(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.23(t，1H)，6.91-6.83(m，3H)，5.47(t，1H)，4.64(t，1H)，4.60(d，2H)，4.52(t，1H)，4.38(t，2H)，4.29-4.20(m，2H)，3.96-3.91(m，1H)，2.87-2.75(m，2H)，2.16-2.04(m，2H)；MS(APPI/APCI)m/z438[M+H+]。
实施例212
N-{(3S)-5-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-色烯-3-基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
根据方法B1合成标题化合物，原料为胺13和酸4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(dd，1H)，8.52(d，1H)，8.47(d，1H)，8.19(dd，1H)，7.80(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.23(t，1H)，7.05(dd，1H)，6.90(dd，1H)，6.85(dd，1H)，5.47(t，1H)，5.08-5.01(m，2H)，4.61-4.60(d，2H)，4.30-4.20(m，2H)，3.97-3.92(m，1H)，2.88-2.75(m，2H)；MS(APPI/APCI)m/z460[M+H+]。
实施例213
N-{(3S)-5-[5-(羟甲基)吡嗪-2-基]-3，4-二氢-2H-色烯-3-基}-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酰胺
根据方法E合成标题化合物，原料为相应的色满硼酸酯(由中间体实施例I-15和酸54按方法B合成)和(5-氯吡嗪-2-基)甲醇(见中间体实施例I-79)； 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76(m，1H)，8.72(d，1H)，8.61(d，1H)，8.46(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.28(t，1H)，7.08(dd，1H)，6.97(dd，1H)，6.90(d，1H)，5.65(t，1H)，4.68(d，2H)，4.46-4.43(m，2H)，4.30-4.22(m，2H)，4.16-4.09(m，2H)，3.98-3.91(m，3H)，3.05-2.92(m，2H)；MS(APPI/APCI)m/z 505[M+H+]。
中间体的合成
中间体实施例I-1
三氟甲磺酸(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基酯
在氮气氛下，将三乙胺(8.8mL，63.2mmol)加到(3S)-3-(二苄基氨基)色满-5-醇(15.6g，45.2mmol，详见WO9914212A1)于无水二氯甲烷(250mL)中的冷却(-40℃)溶液中。历时25分钟向反应混合物中滴加三氟甲磺酸酐(9.4mL，56.5mmol)于无水二氯甲烷(70mL)中的溶液。移除冷却装置，搅拌反应混合物至其达到室温，再次冷却至0℃并加入饱和碳酸氢钠水溶液。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱色谱进行纯化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液进行洗脱)，得到20.0g(93％)的标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.44(m，4H)，7.33(t，4H)，7.21-7.27(m，2H)，7.13(t，1H)，6.82(t，2H)，4.29-4.37(m，1H)，4.02(t，1H)，3.77(s，4H)，3.20-3.31(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，2.86-2.97(m，1H)；MS(ESI)m/z478[M+H+]。
中间体实施例I-2
(3S)-N，N-二苄基-5-(吡啶-4-基)色满-3-胺
将三氟甲磺酸(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基酯(1.00g，2.1mmol)，吡啶-4-硼酸(644mg，5.2mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(256mg，0.3mmol)和磷酸钾(1.34g，6.3mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物在微波中于150℃辐照2.5小时。将该混合物用硅藻土垫过滤并真空浓 缩。通过柱色谱进行纯化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液作为洗脱液进行洗脱)，得到707mg(83％)的标题化合物：MS(ESI)m/z 407[M+H+]。
中间体实施例I-3
胺1：(3S)-5-(吡啶-4-基)色满-3-胺
将10％钯/碳(212mg，30w％)和甲酸铵(1.100g，17.4mmol)加到(3S)-N，N-二苄基-5-(吡啶-4-基)色满-3-胺(707mg，1.74mmol)于无水甲醇中的溶液中。将该混合物在氮气氛下加热回流20小时。将该混合物用硅藻土垫过滤并真空浓缩。剩余物溶解于乙酸乙酯并用氨水和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到280mg(71％)的标题化合物：1H NMR(DMSO-d6)δ8.63(d，2H)，7.32-7.45(m，2H)，7.18(t，1H)，6.73-6.88(m，2H)，4.06-4.29(m，1H)，3.69-3.88(m，1H)，3.64(t，0.5H)，2.98-3.08(m，0.5H)，2.58-2.81(m，1H)，2.36-2.47(m，1H)；MS(ESI)m/z 227[M+H+]。
中间体实施例I-4
胺2：(2R)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
将吡啶-4-硼酸(54mg，0.44mmol)，[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(14mg，0.022mmol)，(2R)-8-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(50mg，0.22mmol)和碳酸钾水溶液(2M，0.19mL，0.37mmol)于二噁烷(0.8mL)中的混合物在140℃微波辐照10分钟。将该混合物用硅藻土垫过滤并真空浓缩。通过柱色谱进行纯化(采用二氯甲烷于含有1％三乙胺的甲醇中的梯度液作为洗脱液进行洗脱)，得到48mg(97％)的标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ8.57-8.67(m，2H)，7.14-7.26(m，4H)，6.93-7.05(m，1H)，3.01-3.18(m，1H)，2.82-3.02(m，2 H)，2.71-2.83(m，1H)，2.37-2.70(m，2H)，1.97-2.21(m，1H)；MS(ESI)m/z 225[M+H+]。
中间体实施例I-5
(3S)-N，N-二苄基-5-(吡啶-3-基)色满-3-胺
在氩气氛下，将四(三苯基膦)钯(48mg，0.042mmol)和三氟甲磺酸(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基酯(200mg，0.42mmol)于二噁烷(4mL)中的溶液加到3-(三正丁基锡烷基)吡啶(232mg，0.63mmol)中，并将所得反应混合物在120～140℃微波辐照1.5小时。再加入四(三苯基膦)钯(48mg，0.042mmol)并于140℃继续辐照1小时。加水(20mL)并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂并通过柱色谱纯化剩余物(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液为洗脱液进行纯化)，得到63mg(74％)的标题化合物：MS(ES)m/z 407[M+H+]。
中间体实施例I-6
胺3：(3S)-5-(吡啶-3-基)色满-3-胺
将甲酸铵(195mg，3mmol)和10％钯/碳(13mg)加到(3S)-N，N-二苄基-5-(吡啶-3-基)色满-3-胺(63mg，0.15mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中。将反应混合物加热回流3.5小时，加入另外量的甲酸铵(195mg，3mmol)和10％钯/碳(13mg)，再将该混合物加热回流2.5小时。将该混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤并真空浓缩。将剩余物分配于用2M氯化纳饱和的氨水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之间，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到35mg(定量收率)的标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ 8.54-8.64(m，2H)，7.60-7.68(m，1H)，7.31-7.39(m，1H)，7.14-7.24(m，1H)，6.86-6.95(m，1H)，6.76-6.86(m，1H)，4.14-4.30(m，1H)，3.79-3.89(m，1H)，3.24-3.35(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.38-2.48(m，1H)；MS(ES)m/z 227[M+H+]。
中间体实施例I-7
(3S)-N，N-二苄基-5-(吡啶-2-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-5中所述的操作，合成标题化合物，收率23％，原料为三氟甲磺酸(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基酯和2-(三正丁基锡烷基)吡啶，但是在140℃微波辐照总共3小时；MS(ES)m/z 407[M+H+]。
中间体实施例I-8
胺4：(3S)-5-(吡啶-2-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-6中所述的操作，合成标题化合物，86％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(吡啶-2-基)色满-3-胺：1H NMR(CDCl3)δ8.63-8.72(m，1H)，7.69-7.81(m，1H)，7.39(d，1H)，7.16-7.31(m，2H)，6.94-7.02(m，1H)，6.88-6.94(m，1H)，4.15-4.23(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，3.24-3.34(m，1H)，2.96-3.09(m，1H)，2.55-2.66(m，1H)：MS(ES)m/z 227[M+H+]。
中间体实施例I-9
(2R)-N，N-二苄基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
按中间体实施例I-2中所述的操作，合成标题化合物，96％收率，原料为1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑和(2R)-N，N-二苄基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺：MS(ESI)m/z408[M+H+]。
中间体实施例I-10
胺5：(2R)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，71％收率，原料为(2R)-N，N-二苄基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺：1H NMR(CD3OD)δ7.70(s，1H)，7.56(s，1H)，7.08-7.15(m，2H)，6.97-7.06(m，1H)，3.93(s，3H)，2.99-3.10(m，2H)，2.82-3.00(m，2H)，2.54(dd，1H)，2.02-2.12(m，1H)，1.51-1.70(m，1H)；MS(ESI)m/z 228[M+H+]。
中间体实施例I-11
(2R)-N，N-二苄基-8-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
按中间体实施例I-4中所述的操作，合成标题化合物，58％收率，原料为3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑和 (2R)-N，N-二苄基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(见WO9905134A1)：MS(ESI)m/z422[M+H+]。
中间体实施例I-12
胺6：(2R)-8-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，82％收率，原料为(2R)-N，N-二苄基-8-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺：1HNMR(CD3OD)δ7.05-7.18(m，2H)，6.89(dd，1H)，2.98-3.07(m，1H)，2.81-2.97(m，2H)，2.60-2.73(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.03-2.07(m，1H)，2.03(s，6H)，1.49-1.63(m，1H)；MS(ESI)m/z242[M+H+]。
中间体实施例I-13
胺7：(2R)-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
按中间体实施例I-4中所述的操作，合成标题化合物，80％收率，原料为3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸和(2R)-8-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺：1H NMR(CD3OD)δ7.14-7.23(m，2H)，6.90-6.99(m，1H)，2.99-3.11(m，1H)，2.90-2.98(m，2H)，2.59-2.74(m，1H)，2.15-2.26(m，4H)，2.05(s，3H)，2.00-2.09(m，1H)，1.50-1.66(m，1H)；MS(ESI)m/z243[M+H+]。
中间体实施例I-14
(3S)-N，N-二苄基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)色满-3-胺
在氮气氛下，将三氟甲磺酸(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基酯(1500mg，3.14mmol)，双(频哪酮)合二硼(1595mg，6.28mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(128mg，0.16mmol)和乙酸钾(925mg，9.42mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物在150℃微波辐照1小时。将该混合物用硅藻土垫过滤，然后用甲醇洗涤。真空浓缩滤液，并将粗产物分配于乙酸乙酯和1M氢氧化钠之间。将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱色谱进行纯化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液进行洗脱)，得到1182mg(83％)的标题化合物，其为无色油状物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.27-7.39(m，8H)，7.21(t，2H)，7.16(d，1H)，7.03(t，1H)，6.81(d，1H)，4.26(d，1H)，3.97(t，1H)，3.74(s，4H)，3.14-3.27(m，1H)，2.99-3.09(m，2H)，1.30(d，12H)；MS(ESI)m/z456，457[M+H+]。
中间体实施例I-15
(3S)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，67％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)色满-3-胺，采用47w％的10％钯/碳。将反应混合物在55℃加热1.5小时；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.19(dd，1H)，7.04(t，1H)，6.83(dd，1H)，4.00-4.06(m，1H)，3.50-3.59(m，1H)，3.14-3.23(m，1H)，2.98-3.12(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，1.29(s，12H)，1.06(s，2H)；MS(APPI/APCI)m/z276[M+H+]。
中间体实施例I-16
[(7R)-7-(二苄基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]硼酸
在氮气氛和-70℃，向(2R)-N，N-二苄基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(1000mg，2.46mmol)于无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中，历时5分钟加入正丁基锂(1.6M，2.3mL，3.69mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入硼酸三乙酯(0.50mL，2.95mmol)。将反应混合物在0℃再搅拌5分钟，然后令其达到室温并继续搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵(aq)淬灭，并滤出白色沉淀。滤液用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到612mg(67％)的标题化合物固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.31(d，1H)，7.39-7.45(m，4H)，7.28-7.37(m，2H)，7.02-7.26(m，6H)，3.65-3.92(m，4H)，3.34-3.45(m，1H)，2.70-3.19(m，4H)，2.16(br.s.，1H)，1.66-1.79(m，1H)；MS(ESI)m/z 371，372[M+H+]。
中间体实施例I-17
(2R)-N，N-二苄基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
按中间体实施例I-14中所述的操作，合成标题化合物，56％收率，原料为(2R)-N，N-二苄基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺和双(频哪酮)合二硼，采用2M碳酸钾作为碱，采用异丙醇作为溶剂。将反应混合物在140℃微波辐照30分钟；MS(APPI/APCI)m/z 454，455[M+H+]。
中间体实施例I-18
(3S)-N，N-二苄基-5-(2-氟吡啶-4-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-2中所述的操作，合成标题化合物，68％收率，原料为2-氟-4-吡啶基硼酸和三氟甲磺酸(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基酯。将反应混合物在150℃微波辐照3小时；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.30(d，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.24-7.33(m，8H)，7.15-7.22(m，4H)，6.79-6.87(m，2H)，4.32-4.38(m，1H)，4.04-4.10(m，1H)，3.61-3.74(m，4H)，2.93-3.10(m，2H)，2.42-2.48(m，1H)；MS(ESI)m/z425[M+H+]。
中间体实施例I-19
胺8：(3S)-5-(2-氟吡啶-4-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，79％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(2-氟吡啶-4-基)色满-3-胺，采用20当量的甲酸铵和20w％的10％钯/碳；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.30(d，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.13-7.23(m，2H)，6.82-6.89(m，2H)，4.06-4.14(m，1H)，3.59-3.68(m，1H)，2.97-3.09(m，1H)，2.59-2.69(m，1H)，2.36-2.48(m，1H)，1.72(br.s.，2H)；MS(ESI)m/z 245[M+H+]。
中间体实施例I-20
(3S)-N，N-二苄基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-2中所述的操作，合成标题化合物，100％收率，原料为2-甲氧基吡啶-4-硼酸和三氟甲磺酸(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基酯；1H NMR(400MHz，DMSO-d6) 
ppm 8.22(d，1H)，7.23-7.34(m，8H)，7.09-7.23(m，3H)，6.96(dd，1H)，6.80(dd，1H)，6.70-6.78(m，2H)，4.31-4.37(m，1H)，4.03-4.10(m，1H)，3.91(s，3H)，3.62-3.73(m，4H)，2.90-3.07(m，2H)，2.43-2.49(m，1H)；MS(ESI)m/z437[M+H+]。
中间体实施例I-21
胺9：(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，70％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)色满-3-胺，采用20当量的甲酸铵和20w％的10％钯/碳；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21(dd，1H)，7.17(t，1H)，6.95(dd，1H)，6.81-6.84(m，1H)，6.78(dd，1H)，6.73-6.76(m，1H)，4.07-4.12(m，1H)，3.89(s，3H)，3.64(dd，1H)，2.99-3.09(m，1H)，2.60-2.69(m，1H)，2.41(dd，1H)；MS(ESI)m/z257[M+H+]。
中间体实施例I-22
(3S)-N，N-二苄基-5-(3-甲基吡啶-4-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-2中所述的操作，合成标题化合物，76％收率，原料为3-甲基吡啶-4-硼酸和三氟甲磺酸(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基酯；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.54(d，1H)，8.46(dd，1H)，7.25-7.32(m，8H)，7.05-7.24(m，4H)，6.76-6.83(m，1H)，6.59-6.64(m，1H)，4.26-4.34(m，1H)，4.04-4.13(m，1H)，3.55-3.68(m，4H)，2.93-3.07(m，1H)，2.34-2.43(m，1H)，2.08-2.22(m，1H)，1.92-2.02(m，3H)；MS(ESI)m/z421[M+H+]。
中间体实施例I-23
胺10：(3S)-5-(3-甲基吡啶-4-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，90％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(3-甲基吡啶-4-基)色满-3-胺，采用20当量的甲酸铵和20w％的10％钯/碳；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.52(d，1H)，8.44(d，1H)，7.05-7.20(m，2H)，6.82(d，1H)，6.58-6.67(m，1H)，4.02-4.12(m，1H)，3.49-3.64(m，1H)，2.95-3.09(m，1H)，2.21-2.46(m，1H)，2.02(d，3H)，1.89-2.17(m，1H)，1.61(br.s.，2H)；MS(ESI)m/z241[M+H+]。
中间体实施例I-24
(3S)-N，N-二苄基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-2中所述的操作，合成标题化合物，84％收率，原料为2-甲氧基-5-吡啶硼酸(1.7当量)和三氟甲磺酸(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基酯；MS(ESI)m/z 437[M+H+]。
中间体实施例I-25
胺11：(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，89％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)色满-3-胺，采用10当量的甲酸铵和20w％的10％钯/碳：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.05(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.15(t，1H)，6.85(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.78(dd，1H)，4.14-4.20(m，1H)，3.94(s，3H)，3.78(dd，1H)，3.12-3.20(m，1H)，2.78-2.86(m，1H)，2.47(dd，1H)；MS(ESI)m/z257[M+H+]。
中间体实施例I-26
(3S)-N，N-二苄基-5-(6-氟吡啶-3-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-2中所述的操作，合成标题化合物，64％收率，原料为2-氟-5-吡啶基硼酸和三氟甲磺酸(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基酯；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.22(d，1H)，7.95-8.03(m，1H)，7.23-7.34(m，9H)，7.11-7.23(m，3H)，6.75-6.84(m，2H)，4.30-4.38(m，1H)，4.04(t，1H)，3.61-3.73(m，4H)，2.92-3.07(m，2H)，2.40-2.49(m，1H)；MS(ESI)m/z 425[M+H+]。
中间体实施例I-27
胺12：(3S)-5-(6-氟吡啶-3-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，94％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(6-氟吡啶-3-基)色满-3-胺，采用20当量的甲酸铵和20w％的10％钯/碳；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21(d，1H)，7.91-8.05(m，1H)，7.27(dd，1H)，7.18(t，1H)，6.75-6.87(m，2H)，4.06-4.15(m，1H)，3.64(t，1H)，2.95-3.10(m，1H)，2.62(dd，1H)，2.33-2.44(m，1H)；MS(ESI)m/z 245[M+H+]。
中间体实施例I-28
{5-[(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]吡啶-2-基}甲醇
将(5-溴吡啶-2-基)甲醇(0.205g，1.09mmol)，(3S)-N，N-二苄基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)色满-3-胺(0.13M的异丙醇溶液，8.4mL， 1.09mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(0.045g，0.05mmol)和2M碳酸钾(1.64mL，3.28mmol)的混合物在微波合成器中于140℃辐照20分钟。将该溶液经硅藻土垫过滤并真空浓缩。剩余物通过柱色谱进行纯化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液进行洗脱)。将粗产物溶解于氯仿，并除去不溶物。真空蒸发溶剂，得到油状物，0.360g(76％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.46(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.24-7.34(m，8H)，7.06-7.22(m，3H)，6.69-6.83(m，2H)，5.51(t，1H)，4.64(d，2H)，4.28-4.39(m，1H)，3.99-4.10(m，1H)，3.59-3.74(m，4H)，2.86-3.11(m，1H)，2.39-2.49(m，1H)；MS(APPI/APCI)m/z437[M+H+]。
中间体实施例I-29
胺13：{5-[(3S)-3-氨基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]吡啶-2-基}甲醇
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，73％收率，原料为{5-[(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]吡啶-2-基}甲醇，采用15当量的甲酸铵和37w％的10％钯/碳；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.39-8.45(m，1H)，7.78(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.17(t，1H)，6.75-6.84(m，2H)，5.48(t，1H)，4.61(d，2H)，4.06-4.13(m，1H)，3.56-3.66(m，1H)，2.97-3.07(m，1H)，2.56-2.66(m，1H)，2.36-2.45(m，1H)；MS(ESI)m/z 257[M+H+]。
中间体实施例I-30
(3S)-N，N-二苄基-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-2中所述的操作，合成标题化合物，93％收率，原料 为2-甲氧基吡啶-3-硼酸和三氟甲磺酸(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基酯。将反应混合物在150℃微波辐照1小时；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.52(dd，1H)，7.25-7.34(m，9H)，7.16-7.24(m，2H)，7.04-7.14(m，2H)，6.76(d，1H)，6.68(d，1H)，4.25-4.35(m，1H)，4.05(t，1H)，3.80(s，3H)，3.55-3.70(m，4H)，2.93-3.04(m，1H)，2.55-2.84(m，1H)，2.27-2.38(m，1H)；MS(ESI)m/z437[M+H+]。
中间体实施例I-31
胺14：(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，98％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)色满-3-胺，采用20当量的甲酸铵和20w％的10％钯/碳；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.03-7.15(m，2H)，6.77(dd，1H)，6.69(dd，1H)，4.05-4.10(m，1H)，3.82(s，3H)，3.56(t，1H)，3.00(br.s.，1H)，2.02-2.46(m，2H)，1.64(br.s.，2H)；MS(ESI)m/z257[M+H+]。
中间体实施例I-32
(3S)-N，N-二苄基-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-2中所述的操作，合成标题化合物，71％收率，原料为5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(1.7当量)和三氟甲磺酸(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基酯(1当量)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.96(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.23-7.37(m，8H)，7.06-7.22(m，3H)，6.78(dd，2 H)，4.34(d，1H)，3.92-4.08(m，4H)，3.60-3.79(m，4H)，3.18-3.30(m，1H)，2.89-3.10(m，2H)；MS(ESI)m/z455[M+H+]。
中间体实施例I-33
胺15：(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，75％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)色满-3-胺，采用20w％的10％钯/碳：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.89(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.19(t，1H)，6.90(dd，1H)，6.82(dd，1H)，4.19(ddd，1H)，4.08(s，3H)，3.84(ddd，1H)，3.27-3.36(m，1H)，2.87(ddd，1H)，2.44(dd，1H)；MS(ESI)m/z275[M+H+]。
中间体实施例I-34
(3S)-N，N-二苄基-5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-2中所述的操作，合成标题化合物，79％收率，原料为6-氟-5-甲基吡啶-3-基硼酸(1.7当量)和三氟甲磺酸(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.98(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.28-7.36(m，8H)，7.17-7.26(m，2H)，7.14(t，1H)，6.84(d，1H)，6.74(d，1H)，4.32-4.42(m，1H)，4.03(t，1H)，3.65-3.76(m，4H)，3.11-3.25(m，1H)，2.73-2.85(m，1H)，2.61(dd，1H)，2.36(s，3H)；MS(ESI)m/z439[M+H+]。
中间体实施例I-35
胺16：(3S)-5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，73％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)色满-3-胺，采用20w％的10％钯/碳：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.94(s，1H)，7.76(d，1H)，7.17(t，1H)，6.86(d，1H)，6.80(d，1H)，4.15-4.21(m，1H)，3.75-3.84(m，1H)，3.12-3.22(m，1H)，2.81(dd，1H)，2.46(dd，1H)，2.34(s，3H)；MS(ESI)m/z 259[M+H+]。
中间体实施例I-36
5-溴-2-甲氧基-N，N-二甲基烟酰胺
向5-溴-2-甲氧基烟酸(80mg，0.34mmol)，三乙胺(192μl，1.38mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基 六氟磷酸盐于乙腈(1mL)中的混合物中加入2M的二甲胺/四氢呋喃溶液(172μl，0.34mmol)。将反应混合物在室温和氮气氛下搅拌3小时。将该混合物分配在水和乙酸乙酯之间。将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩得到粗产物，该粗产物通过柱色谱进行纯化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液进行洗脱)，得到54mg(60％)的标题化合物，其为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6) 
ppm 8.36(d，1H)，7.91(d，1H)，3.88(s，3H)，2.96(s，3H)，2.78(s，3H)；MS(ESI)m/z 259，261[M+H+]。
中间体实施例I-37
5-[(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-2-甲氧基-N，N-二甲基烟酰胺
按中间体I-28中所述的操作，合成标题化合物，38％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)色满-3-胺和5-溴-2-甲氧基-N，N-二甲基烟酰胺。将反应混合物在140℃微波辐照45分钟： 1H NMR(400MHz，DMSO-d6) 
ppm 8.19(d，1H)，7.68(d，1H)，7.25-7.40(m，8H)，7.11-7.22(m，3H)，6.70-6.80(m，2H)，4.32-4.38(m，1H)，3.97-4.04(m，1H)，3.96(s，3H)，3.62-3,75(m，4H)，3.02-3.13(m，2H)，2.99(s，3H)，2.91-2.98(m，1H)，2.85(s，3H)；MS(ESI)m/z508[M+H+]。
中间体实施例I-38
胺17：5-[(3S)-3-氨基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-2-甲氧基-N，N-二甲基烟酰胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，93％收率，原料为5-[(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-2-甲氧基-N，N-二甲基烟酰胺，采用55w％的10％钯/碳；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19(d，1H)，7.63(d，1H)，7.15(t，1H)，6.77-6.82(m，2H)，4.05-4.12(m，1H)，3.94(s，3H)，3.54-3.67(m，1H)，2.99-3.08(m，1H)，2.98(s，3H)，2.83(s，3H)，2.61-2.69(m，1H)，2.41(dd，1H)；MS(ESI)m/z328[M+H+]。
中间体实施例I-39
5-溴-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺
按中间体实施例I-36中所述的操作，合成标题化合物，43％收率，原料为5-溴-2-甲氧基烟酸和甲胺盐酸盐(4.3当量)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.42(d，1H)，8.26-8.35(m，1H)，8.20(d，1H)，3.95(s，3H)，2.79(d，3H)；MS(APPI/APCI)m/z 245，247[M+H+]。
中间体实施例I-40
5-[(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺
按中间体I-28中所述的操作，合成标题化合物，66％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)色满-3-胺和5-溴-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.33(q，1H)，8.29(d，1H)，8.06(d，1H)，7.24-7.32(m，8H)，7.11-7.21(m，3H)，6.71-6.82(m，2H)，4.26-4.38(m，1H)，4.04(s，3H)，4.01-4.11(m，1H)，3.57-3.73(m，4H)，2.87-3.09(m，2H)，2.84(d，3H)，2.46-2.54(m，1H，被DMSO遮掩)；MS(ESI)m/z494[M+H+]。
中间体实施例I-41
胺18：5-[(3S)-3-氨基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，91％收率，原料为5-[(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺，采用55w％的10％钯/碳；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.31(q，1H)，8.26(d，1H)，8.05(d，1H)，7.16(t，1H)，6.77-6.83(m，2H)，4.06-4.11(m，1H)，4.02(s，3H)，3.58-3.65(m，1H)，2.97-3.06(m，1H)，2.82(d，3H)，2.55-2.69(m，1H)，2.34-2.43(m，1H)；MS(APPI/APCI)m/z314[M+H+]。
中间体实施例I-42
(3S)-N，N-二苄基-5-(嘧啶-5-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-2中所述的操作，合成标题化合物，78％收率，原料为5-嘧啶基硼酸和三氟甲磺酸(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基酯；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(s，1H)，8.86(s，2H)，7.24-7.34(m，8H)，7.15-7.23(m，3H)，6.86(d，2H)，4.32-4.38(m，1H)，4.00-4.08(m，1H)，3.61-3.75(m，4H)，3.05-3.14(m，1H)，2.93-3.03(m，1H)，2.46-2.54(m，1H，被DMSO遮掩)；MS(ESI)m/z408[M+H+]。
中间体实施例I-43
胺19：(3S)-5-(嘧啶-5-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，79％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(嘧啶-5-基)色满-3-胺，采用20当量的甲酸铵和20w％的10％钯/碳；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(s，1H)，8.84(s，2H)，7.22(t，1H)，6.80-6.89(m，2H)，4.07-4.13(m，1H)，3.64(dd，1H)，2.99-3.10(m， 1H)，2.60-2.69(m，1H)，2.40-2.48(m，1H)，1.67(br.s.，2H)；MS(ESI)m/z228[M+H+]。
中间体实施例I-44
(3S)-N，N-二苄基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-2中所述的操作，合成标题化合物，93％收率，原料为2-甲氧基-5-嘧啶硼酸和三氟甲磺酸(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基酯；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(s，2H)，7.24-7.36(m，8H)，7.11-7.23(m，3H)，6.82(d，2H)，4.27-4.39(m，1H)，4.00(s，3H)，3.93-4.06(m，1H)，3.57-3.76(m，4H)，3.02-3.14(m，1H)，2.91-3.01(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)；MS(ESI)m/z438[M+H+]。
中间体实施例I-45
胺20：(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，98％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)色满-3-胺，采用20当量的甲酸铵和20w％的10％钯/碳；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(s，2H)，7.18(t，1H)，6.81-6.86(m，2H)，4.07-4.13(m，1H)，3.97(s，3H)，3.57-3.65(m，1H)，2.99-3.09(m，1H)，2.61-2.70(m，1H)，2.43(dd，1H)，1.64(br.s.，2H)；MS(APPI/APCI)m/z258[M+H+]。
中间体实施例I-46
(3S)-N，N-二苄基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-2中所述的操作，合成标题化合物，79％收率，原料为(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸和三氟甲磺酸(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基酯；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.73(s，2H)，7.24-7.35(m，8H)，7.14-7.22(m，3H)，6.80-6.86(m，2H)，4.31-4.37(m，1H)，4.04(t，1H)，3.61-3.74(m，4H)，3.04-3.14(m，1H)，2.92-3.02(m，1H)，2.71(s，3H)，2.51-2.56(m，1H，被DMSO遮掩)；MS(ESI)m/z422[M+H+]。
中间体实施例I-47
胺21：(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，81％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)色满-3-胺，采用20当量的甲酸铵和20w％的10％钯/碳；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.71(s，2H)，7.20(t，1H)，6.80-6.88(m，2H)，4.07-4.13(m，1H)，3.63(dd，1H)，2.98-3.10(m，1H)，2.67(s，3H)，2.60-2.67(m，1H)，2.38-2.47(m，1H)；MS(ESI)m/z242[M+H+]。
中间体实施例I-48
(3S)-N，N-二苄基-5-(2-乙基嘧啶-5-基)色满-3-胺
将(3S)-N，N-二苄基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)色满-3-胺(278mg，0.61mmol)，5-溴-2-乙基嘧啶(114mg，0.61mmol)，[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(24mg，0.04mmol)和2M碳酸钾(0.64mL，1.28mmol)于二噁烷(6mL)中的混合物在氩气氛和140℃微波辐照1小时。将反应混合物用硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤，并真空浓缩滤液。将粗产物分配在乙酸乙酯和水之间，将有机层干燥并真空浓缩。通过柱色谱进行纯化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液进行洗脱)，得到145mg(55％)所需的化合物， 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76(s，2H)，7.23-7.35(m，8H)，7.14-7.22(m，3H)，6.78-6.87(m，2H)，4.29-4.39(m，1H)，4.04(t，1H)，3.59-3.75(m，4H)，3.03-3.14(m，1H)，2.92-3.03(m，3H)，2.52-2.57(m，1H，被DMSO遮掩)，1.36(t，3H)；MS(ESI)m/z436[M+H+]。
中间体实施例I-49
胺22：(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，93％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(2-乙基嘧啶-5-基)色满-3-胺，采用20当量的甲酸铵和20w％的10％钯/碳；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.71(s，2H)，7.22(t，1H)，6.90(dd，1H)，6.85(dd，1H)，4.16-4.23(m，1H)，3.82(dd，1H)，3.13-3.24(m，1H)，3.01(q，2H)，2.76-2.89(m，1H)，2.50(dd，1H)，1.39(t，3H)；MS(ESI)m/z256[M+H+]。
中间体实施例I-50
(3S)-N，N-二苄基-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-28中所述的操作，合成标题化合物，53％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)色满-3-胺和5-溴-2-环丙基嘧啶(1.1当量)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.55(s，2H)，7.27-7.36(m，8H)，7.13-7.26(m，3H)，6.86(dd，1H)，6.75(dd，1H)，4.32-4.41(m，1H)，4.02(t，1H)，3.70(s，4H)，3.14-3.25(m，1H)，2.76-2.89(m，1H)，2.59-2.69(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，1.22-1.28(m，2H)，1.13-1.21(m，2H)；MS(ESI)m/z 448[M+H+]。
中间体实施例I-51
胺23：(3S)-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)色满-3-胺
在氩气氛下，在两个20mL微波瓶中，将10％钯/碳(100mg)和甲酸铵(265mg，4.20mmol)于乙醇(4mL)中的悬浮液搅拌2分钟。将溶解(3S)-N，N-二苄基-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)色满-3-胺(235mg，0.525mmol)于乙醇(6mL)中的溶液加到每个瓶中，然后将各瓶盖上盖子。将反应混合物在110℃微波辐照10分钟。令粗混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。真空浓缩滤液，并通过柱色谱进行纯化(采用氯仿/甲醇/氨(7M于甲醇中)900/90/10体系进行洗脱)。收集含产物的馏分，并一起真空浓缩，得到189mg(67％)所 需的产物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.65(s，1H)，8.55(s，1H)，7.12-7.26(m，1H)，6.89-6.98(m，1H)，6.74-6.86(m，1H)，4.17-4.24(m，1H)，3.79-3.92(m，1H)，3.30-3.38(m，1H)，2.97-3.03(m，1H)，2.83-2.93(m，1H)，2.39-2.51(m，1H)，2.25-2.36(m，1H)，1.85-1.97(m，1H)，1.10-1.22(m，1H)，1.05(t，1H)；MS(ESI)m/z 268[M+H+]。
中间体实施例I-52
(3S)-N，N-二苄基-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-28中所述的操作，合成标题化合物，62％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)色满-3-胺和5-溴-2-乙氧基嘧啶。将反应混合物在140℃微波辐照20分钟；MS(ESI)m/z452[M+H+]。
中间体实施例I-53
胺24：(3S)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，86％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)色满-3-胺，采用47w％的10％钯/碳；MS(ESI)m/z 272[M+H+]。
中间体实施例I-54
5-[(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-N，N-二甲基嘧啶-2-甲酰胺
按中间体实施例I-28中所述的操作，合成标题化合物，61％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)色满-3-胺和5-溴-N，N-二甲基嘧啶-2-甲酰胺。将反应混合物在140℃微波辐照20分钟； 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.92(s，2H)，7.23-7.34(m，8H)，7.15-7.22(m，3H)，6.84-6.93(m，2H)，4.31-4.39(m，1H)，4.05(t，1H)，3.60-3.76(m，4H)，3.08-3.15(m，1H)，3.06(s，3H)，2.94-3.05(m，1H)，2.88(s，3H)，2.52-2.59(m，1H)；MS(ESI)m/z452[M+H+]。
中间体实施例I-55
胺25：5-[(3S)-3-氨基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-N，N-二甲基嘧啶-2-甲酰胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，99％收率，原料为5-[(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基]-N，N-二甲基嘧啶-2-甲酰胺，采用15当量的甲酸铵和35w％的10％钯/碳；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.92(s，2H)，7.23(t，1H)，6.86-6.95(m，2H)，4.08-4.16(m，1H)，3.65(dd，1H)，3.06-3.10(m，1H)，3.04(s，3H)，2.86(s，3H)，2.65-2.74(m，1H)，2.41-2.48(m，1H)；MS(ESI)m/z272[M+H+]。
中间体实施例I-56
(3S)-N，N-二苄基-5-(哒嗪-4-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-48中所述的操作，合成标题化合物标题化合物，62％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)色满-3-胺和4-溴哒嗪(1.2当量)。将反应混合物在140℃微波辐照45分钟： 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.26(dd，1H)，9.19-9.22(m，1H)，7.38(dd，1H)，7.26-7.34(m，8H)，7.16-7.25(m，3H)，6.91(d，1H)，6.78(dd，1H)，4.36-4.43(m，1H)，4.06(t，1H)，3.64-3.77(m，4H)，3.15-3.25(m，1H)，2.86(dd，1H)，2.57(ddd，1H)；MS(ESI)m/z408[M+H+]。
中间体实施例I-57
胺26：(3S)-5-(哒嗪-4-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，89％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(哒嗪-4-基)色满-3-胺，采用30w％的10％钯/碳：1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.14-9.27(m，2H)，7.76(dd，1H)，7.26(t，1H)，6.93(dd，2H)，4.18-4.26(m，1H)，3.85(dd，1H)，3.16-3.26(m，1H)，2.87(dd，1H)，2.55(dd，1H)；MS(ESI)m/z228[M+H+]。
中间体实施例I-58
(3S)-N，N-二苄基-5-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)色满-3-胺
用注射器，向冷却至-20℃的四氢呋喃(2.0mL)中，加入2.5M正丁基锂/己烷溶液(0.644mL，1.61mmol)。5分钟之后，加入二异丙基胺(0.227mL，1.61mmol)，并将反应混合物在该温度搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。加入3，6-二甲氧基哒嗪(0.098g，0.7mmol)于四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，并将反应混合物在-78℃搅拌1小时。加入1.0M氯化锌于乙醚中的溶液(1.610mL，1.61mmol)，并使反应混合物升温至室温。加入三氟甲磺酸(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基酯(0.368g，0.77mmol)于四氢呋喃(2.0mL)中的溶液和四(三苯基膦)钯(0)(0.032g，0.03mmol)，并将反应混合物加热回流16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并加入饱和的碳酸氢钠水溶液。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，并通过柱色谱进行纯化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液进行洗脱)，得到0.235g(72％)所需的化合物，其为无色油状物； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.25-7.36(m，8H)，7.19-7.25(m，2H)，7.15(t，1H)，6.87(dd，1H)，6.81(s，1H)，6.71(dd，1H)，4.34(dd，1H)，4.14(s，3H)，4.04-4.09(m，1H)，4.03(s，3H)，3.69(s，4H)，3.23(br.s.，1H)，2.29-2.99(m，2H)；MS(APPI/APCI)m/z 468[M+H+]。
中间体实施例I-59
胺27：(3S)-5-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，86％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)色满-3-胺，采用20w％的10％钯/碳；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.20(t，1H)，6.94(dd，1H)，6.82(s，1 H)，6.76(dd，1H)，4.16-4.22(m，1H)，4.10(s，3H)，4.04(s，3H)，3.82-3.91(m，1H)，3.35(br.s.，1H)，2.73(br.s.，2H)，2.35(br.s.，2H)；MS(APPI/APCI)m/z288[M+H+]。
中间体实施例I-60
(3S)-N，N-二苄基-5-(6-甲基吡嗪-2-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-28中所述的操作，合成标题化合物，83％收率，原料为(S)-N，N-二苄基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)色满-3-胺和2-氯-6-甲基吡嗪(1.1当量)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(s，1H)，8.54-8.56(m，1H)，7.24-7.34(m，8H)，7.16-7.22(m，3H)，6.99(dd，1H)，6.86(dd，1H)，4.31-4.37(m，1H)，4.07(t，1H)，3.64-3.73(m，4H)，3.12-3.21(m，1H)，2.92-3.02(m，1H)，2.64-2.73(m，1H)，2.55(s，3H)；MS(APPI/APCI)m/z422[M+H+]。
中间体实施例I-61
胺28：(3S)-5-(6-甲基吡嗪-2-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，73％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(6-甲基吡嗪-2-基)色满-3-胺，采用50w％的10％钯/碳； 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(s，1H)，8.53(s，1H)，7.20(t，1H)，6.97(dd，1H)，6.88(dd，1H)，4.07-4.13(m，1H)，3.64(dd，1H)，2.98-3.09(m，1H)，2.72-2.81(m，1H)，2.55(s，3H)，2.47-2.55(m，1H，被DMSO遮掩)；MS(APPI/APCI)m/z242[M+H+]。
中间体实施例I-62
(3S)-N，N-二苄基-5-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)色满-3-胺
按中间体实施例1-28中所述的操作，合成标题化合物，72％收率，原料为(S)-N，N-二苄基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)色满-3-胺和2-氯-3，5-二甲基吡嗪(1.2当量)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.43(s，1H)，7.24-7.31(m，8H)，7.17-7.22(m，2H)，7.11-7.17(m，1H)，6.82(dd，1H)，6.74(dd，1H)，4.27-4.34(m，1H)，4.07(t，1H)，3.56-3.67(m，4H)，2.95-3.05(m，1H)，2.56-2.67(m，1H)，2.54(s，3H)，2.28-2.40(m，1H)，2.24(s，3H)；MS(APPI/APCI)m/z 436[M+H+]。
中间体实施例I-63
胺29：(3S)-5-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，89％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)色满-3-胺，采用15当量的甲酸铵和30w％的10％钯/碳；MS(ESI)m/z 256[M+H+]。
中间体实施例I-64
(3S)-N，N-二苄基-5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-2中所述的操作，合成标题化合物，76％收率，原料为咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸(1.5当量)和三氟甲磺酸(3S)-3-(二苄基氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-5-基酯，但是于异丙醇(10mL)中进行，采用2M碳酸钾作为碱。反应混合物在140℃微波辐照15分钟：1H NMR(400MHz，DMSO-d6) 
ppm8.51(s，1H)，7.96(s，1H)，7.59-7.64(m，2H)，7.23-7.30(m，9H)，7.13-7.17(m，3H)，6.80-6.85(m，2H)，4.33-4.36(m，1H)，4.00-4.09(m，1H)，3.63-3.72(m，4H)，2.99-3.02(m，2H)，2.53-2.55(m，1H)；MS(APPI/APCI)m/z446[M+H+]。
中间体实施例I-65
胺30：(3S)-5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)色满-3-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，86％收率，原料为(3S)-N，N-二苄基-5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)色满-3-胺，采用68w％的10％钯/碳：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.55(s，1H)，7.95(s，1H)，7.59-7.61(m，2H)，7.23(dd，1H)，7.17(t，1H)，6.82-6.87(m，2H)，4.07-4.12(m，1H)，3.63(t，1H)，3.02-3.07(m，1H)，2.71(dd，1H)，2.43(dd，1H)；MS(APPI/APCI)m/z 266[M+H+]。
中间体实施例I-66
胺31：(2R)-8-(3-氟吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
按中间体I-4中所述的操作，合成标题化合物，71％收率，原料为3-氟吡啶-4-硼酸和(2R)-8-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，采用3当量的2M碳酸钾：1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.54(d，1H)，8.47(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.05-7.14(m，1H)，2.96-3.07(m，3H)，2.72-2.84(m，1H)，2.46-2.62(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，1.70-1.84(m，1H)；MS(ESI)m/z243[M+H+]。
中间体实施例I-67
(2R)-N，N-二苄基-8-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
按中间体实施例I-4中所述的操作，合成标题化合物，75％收率，原料为(2R)-N，N-二苄基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺和2-氟吡啶-3-硼酸；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.29-8.34(m，1H)，7.78-7.89(m，1H)，7.41-7.52(m，1H)，7.21-7.30(m，8H)，7.11-7.21(m，4H)，7.01(dd，1H)，3.51-3.61(m，4H)，2.89-3.00(m，1H)，2.83(br.s.，1H)，2.59-2.78(m，2H)，2.34-2.46(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，1.64-1.79(m，1H)；MS(ESI)m/z424[M+H+]。
中间体实施例I-68
胺32：(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，91％收率，原料为(2R)-N，N-二苄基-8-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，采用20当量的甲酸铵和20w％的10％钯/碳；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.24-8.31(m，1H)，7.80-7.92(m，1H)，7.41-7.52(m，1H)，7.14-7.24(m，2H)，6.96-7.08(m，1H)，2.74-2.98(m，3H)，2.42-2.57(m，1H)，2.07-2.26(m，1H)，1.80-1.94(m，1H)，1.64(br.s.，2H)，1.31-1.51(m，1H)；MS(ESI)m/z 242[M+H+]。
中间体实施例I-69
(2R)-N，N-二苄基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
按中间体实施例I-48中所述的操作，合成标题化合物，63％收率，原料为[(7R)-7-(二苄基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]硼酸和5-溴-2-甲基吡啶(1.6当量)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.45(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.30-7.36(m，4H)，7.23-7.29(m，5H)，7.07-7.23(m，4H)，7.00(d，1H)，3.63(s，4H)，2.90-3.04(m，2H)，2.74-2.86(m，1H)，2.68-2.73(m，2H)，2.67(s，3H)，2.11-2.19(m，1H)，1.67-1.82(m，1H)；MS(ESI)m/z420[M+H+]。
中间体实施例I-70
胺33：(2R)-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，95％收率，原料为(2R)-N，N-二苄基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，采用20w％的10％钯/碳：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.31(d，1H)，7.68(dd，1H)， 7.37(d，1H)，7.12-7.23(m，2H)，7.01(dd，1H)，2.86-3.06(m，3H)，2.76(dd，1H)，2.58(s，3H)，2.42(dd，1H)，1.97-2.11(m，1H)，1.53-1.67(m，1H)；MS(ESI)m/z239[M+H+]。
中间体实施例I-71
(2R)-N，N-二苄基-8-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
按中间体实施例I-48中所述的操作，合成标题化合物，45％收率，原料为[(7R)-7-(二苄基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]硼酸和4-溴哒嗪(1当量)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.24(dd，1H)，9.17(dd，1H)，7.31-7.36(m，5H)，7.25-7.30(m，4H)，7.15-7.24(m，4H)，7.00(dd，1H)，3.59-3.70(m，4H)，2.92-3.08(m，2H)，2.69-2.89(m，2H)，2.51-2.62(m，1H)，2.13-2.25(m，1H)，1.71-1.86(m，1H)，MS(ESI)m/z406[M+H+]。
中间体实施例I-72
胺34：(2R)-8-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
按中间体实施例I-6中所述的操作，合成标题化合物，47％收率，原料为(2R)-N，N-二苄基-8-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，采用10当量的甲酸铵。回流20小时之后，加入另外10当量的甲酸铵和5w％的10％钯/碳：1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.19-9.24(m，2H)，7.72(dd，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.07-7.12(m，1H)，2.87-3.08(m，3H)，2.73-2.80(m，1H)，2.51(dd，1H)，2.02-2.11(m，1H)，1.55-1.70(m，1H)；MS(ESI)m/z226[M+H+]。
中间体实施例I-73
(2S)-N，N-二苄基-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
按中间体实施例I-4中所述的操作，合成标题化合物，80％收率，原料为(S)-N，N-二苄基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺和2-甲氧基嘧啶-5-硼酸(1.9当量)。将反应混合物在氩气氛和140℃微波加热1小时；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(s，2H)，7.22-7.32(m，8H)，7.09-7.20(m，4H)，7.00-7.04(m，1H)，4.00(s，3H)，3.53-3.70(m，4H)，2.87-3.00(m，2H)，2.64-2.85(m，2H)，2.45-2.54(m，1H，被DMSO遮掩)，2.05-2.14(m，1H)，1.62-1.78(m，1H)；MS(ESI)m/z436[M+H+]。
中间体实施例I-74
胺35：(2S)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，88％收率，原料为(2S)-N，N-二苄基-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，采用20当量的甲酸铵和20w％的10％钯/碳；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.58(s，2H)，7.12-7.24(m，2H)，7.05(dd，1H)，3.97(s，3H)，2.87-2.97(m，2H)，2.74-2.86(m，1H)，2.63(dd，1H)，2.34(dd，1H)，1.83-1.91(m，1H)，1.58(br.s.，2H)，1.36-1.51(m，1H)；MS(ESI)m/z256[M+H+]。
中间体实施例I-75
(2R)-N，N-二苄基-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
按中间体实施例I-2中所述的操作，合成标题化合物，63％收率，原料为2-甲氧基嘧啶-5-硼酸和(2R)-N，N-二苄基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺。将反应混合物在150℃微波辐照1小时；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(s，2H)，7.21-7.33(m，8H)，7.08-7.21(m，4H)，7.02(dd，1H)，4.00(s，3H)，3.53-3.70(m，4H)，2.87-3.01(m，2H)，2.64-2.84(m，2H)，2.43-2.53(m，1H，被DMSO遮掩)，2.03-2.15(m，1H)，1.62-1.77(m，1H)；MS(ESI)m/z 436[M+H+]。
中间体实施例I-76
胺36：(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，81％收率，原料为(2R)-N，N-二苄基-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，采用20当量的甲酸铵和20w％的10％钯/碳；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.58(s，2H)，7.12-7.22(m，2H)，7.05(dd，1H)，3.97(s，3H)，2.86-2.96(m，2H)，2.75-2.85(m，1H)，2.63(dd，1H)，2.34(dd，1H)，1.83-1.91(m，1H)，1.56(br.s.，2H)，1.36-1.50(m，1H)；MS(ESI)m/z 256[M+H+]。
中间体实施例I-77
(2R)-N，N-二苄基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
按中间体实施例I-2中所述的操作，合成标题化合物，58％收率，原料为(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸和(2R)-N，N-二苄基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.68(s，2H)，7.22-7.32(m，8H)，7.11-7.21(m，4H)，7.03(dd，1H)，3.50-3.70(m，4H)，2.88-3.02(m，2H)，2.71(s，3H)，2.66-2.83(m，2H)，2.42-2.53(m，1H，被DMSO遮掩)，2.05-2.14(m，1H)，1.64-1.79(m，1H)；MS(ESI)m/z420[M+H+]。
中间体实施例I-78
胺37：(2R)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
按中间体实施例I-3中所述的操作，合成标题化合物，55％收率，原料为(2R)-N，N-二苄基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，采用20当量的甲酸铵和20w％的10％钯/碳；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.63(s，2H)，7.15-7.28(m，2H)，7.03(dd，1H)，2.80-3.05(m，3H)，2.69-2.80(m，4H)，2.45(dd，1H)，1.98-2.08(m，1H)，1.53-1.67(m，1H)；MS(ESI)m/z240[M+H+]。
中间体实施例I-79
(5-氯吡嗪-2-基)甲醇
在-70℃和氮气氛下，历时5分钟，将氢化二异丁基铝(4.29mL，4.29mmol)滴加到5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(185mg，1.07mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将反应混合物在-70℃搅拌5分钟，然后使之升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物在冰上冷却并在搅拌下滴加大约2mL的1M氢氧化钠。将反应混合物用乙醚稀释并在室温搅拌45分钟，然后过滤。真空浓缩滤液，剩余物通过柱色谱进行纯化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液进行洗脱)，得到43mg(28％)的标题产物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.72(d，1H)，8.52-8.55(m，1H)，5.71(t，1H)，4.64(d，2H)；
中间体实施例I-80
酸3：4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基)苯甲酸
将4-(三氟甲磺酰基氧基)苯甲醛(5.2g，20.5mmol，见JACS，1987，109，5478)和重铬酸钾(2.5g)于硫酸(30％，47mL)中的悬浮液在65℃加热1小时。令该混合物冷却至室温，然后倒在冰上。滤出所形成的沉淀物并用几份水洗涤。粗产物用水/乙醇(1∶1)重结晶，得到2.63g(47％收率)的标题化合物：mp178-180℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，2H)，7.64(d，2H)。
中间体实施例I-81
酸5：6-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酸
在0℃，向叔丁醇钾(0.864g，7.7mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入3，3，3-三氟丙-1-醇(0.878g，7.7mmol)。5分钟之后，向搅拌的溶液中加入6-氯烟酸乙酯(1.3g，7.0mmol)。令该混合物升温至室温并再搅拌2小时。加入盐水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将黄色油状物的剩余物(1.26g，4.8mmol)溶解于四氢呋喃(4 mL)和水(1mL)的混合物中并用氢氧化锂(0.126g，3.0mmol)处理。将该混合物在室温搅拌16小时，然后真空除去四氢呋喃。剩余物用水(5mL)稀释，并用4M盐酸将pH调节至2。滤集所生成的沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到标题产物，其为白色固体(0.913g，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.72(d，1H)，8.16(dd，1H)，6.91(d，1H)，4.56(t，2H)，2.81(dd，2H)；MS(ESI)m/z 236[M+H+]。
中间体实施例1-82
酸6：6-异丙氧基烟酸
在0℃，向叔丁醇钾(0.891g，7.94mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入异丙醇(0.608mL，7.94mmol)。搅拌5分钟之后，加入6-氯吡啶-3-甲腈(1.0g，7.22mmol)，并使反应混合物升温至室温。将反应混合物真空浓缩，加水(50mL)，并将所得混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将粗产物悬浮于4M氢氧化钠(30mL)中并加热回流过夜。将反应混合物真空浓缩，加入1M盐酸直至达到酸性pH。滤集所形成的沉淀物并用水洗涤，得到1.140g(85％)的标题化合物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.99(s，1H)，8.70(d，1H)，8.10(dd，1H)，6.82(d，1H)，5.21-5.40(m，1H)，1.31(d，6H)；MS(ESI)m/z182[M+H+]。
中间体实施例I-83
6-(丁基硫基)烟酸
将丁硫醇(150mg，1.68mmol)于1M氢氧化钠(0.7mL)中的悬浮液加到6-氯烟酸(265mg，1.68mmol)于1M氢氧化钠(2mL)中的溶液中。加入四氢呋喃(2mL)，并将该混合物在60℃搅拌过夜。再加入150mg的丁硫醇和2mL的乙醇，并将该混合物在70℃加热24小时。除去挥发物，并将剩余物分配 在乙酸乙酯和水之间。加入1M的盐酸溶液，以将水相的pH调节至5。有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到粗产物，粗产物通过柱色谱进行纯化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液进行洗脱)，得到74mg的标题化合物(21％)，其为白色固体。MS(ESI)m/z212[M+H+]。
中间体实施例I-84
6-(丁基磺酰基)烟酸甲酯
在室温，将6-(丁基硫基)烟酸(61mg，0.29mmol)和间氯过苯甲酸(60％，175mg，0.61mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中搅拌过夜。真空除去溶剂，并将剩余物溶解于甲醇。加入浓硫酸(0.15mL)，并将该溶液加热回流4小时。除去挥发物，并将剩余物用乙醚溶解，且用1M氢氧化钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱进行纯化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液(50～100％)进行洗脱)，得到36mg(48％)的白色固体。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.24(m，1H)，8.62(d，1H)，8.20(d，1H)，3.94(s，3H)，3.49(m，2H)，1.56(m，2H)，1.36(m，2H)，0.83(t，3H)；MS(ESI)m/z258[M+H+]。
中间体实施例I-85
酸9：6-异丁氧基烟酸
按中间体实施例I-81中所述的操作，合成标题化合物，25％收率，原料为6-氯烟酸乙酯和2-甲基丙-1-醇。利用3当量的氢氧化锂进行还原，将反应混合物在35℃搅拌过夜。产物含58％的6-乙氧基烟酸；
MS(ESI)m/z 194[M-H+]。
中间体实施例1-86
酸11：6-(2，2-二氟乙氧基)烟酸
按中间体实施例I-81中所述的操作，合成标题化合物，79％收率，原料为6-氯烟酸乙酯和2，2，2-三氟乙醇。利用3当量的氢氧化锂进行还原，将反应混合物在室温搅拌过夜；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.73(d，1H)，8.20(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.21-6.57(m，1H)，4.65(dt，2H)；MS(ESI)m/z202[M-H+]。
中间体实施例I-87
酸12：6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]烟酸
按中间体实施例I-81中所述的操作，合成标题化合物，47％收率，原料为6-氯烟酸乙酯和1，3-二氟-2-丙醇。利用3当量的氢氧化锂进行还原，将反应混合物在室温搅拌过夜；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.71(d，1H)，8.19(dd，1H)，6.99(d，1H)，5.62-5.80(m，1H)，4.77-4.87(m，2H)，4.65-4.75(m，2H)；MS(ESI)m/z216[M-H+]。
中间体实施例I-88
酸13：2-(环戊基氧基)嘧啶-5-羧酸
按中间体实施例I-81中所述的操作，合成标题化合物，32％收率，原料为2-氯嘧啶-5-羧酸甲酯和环戊醇。利用3当量的氢氧化锂进行还原，将反应混合物在室温搅拌过夜；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.99(s，2H)，5.38-5.48(m，1H)，1.89-2.04(m，2H)，1.67-1.83(m，4H)，1.55-1.67(m，2H)； MS(ESI)m/z207[M-H+]。
中间体实施例I-89
酸14：6-(环丁基氧基)烟酸
按中间体实施例I-82中所述的操作，合成标题化合物，62％收率，原料为6-氯吡啶-3-甲腈和环丁醇。最终的酸性溶液用乙酸乙酯萃取以收集产物； 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.69(d，1H)，8.14(dd，1H)，6.87(d，1H)，5.13-5.26(m，1H)，2.37-2.47(m，2H)，2.00-2.14(m，2H)，1.73-1.86(m，1H)，1.54-1.73(m，1H)；MS(ESI)m/z 192[M+H+]。
中间体实施例I-90
酸15：6-(环丙基甲氧基)烟酸
按中间体实施例I-89中所述的操作，合成标题化合物，57％收率，原料为6-氯吡啶-3-甲腈和环丙烷甲醇；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.69(d，1H)，8.12(dd，1H)，6.89(d，1H)，4.17(d，2H)，1.12-1.34(m，1H)，0.47-0.61(m，2H)，0.27-0.38(m，2H)；MS(ESI)m/z192[M+H+]。
中间体实施例I-91
酸17：2-异丙氧基嘧啶-5-羧酸
按中间体实施例I-81中所述的操作，合成标题化合物，14％收率，原料为2-氯嘧啶-5-羧酸甲酯和异丙醇。实施水解，同时在75℃加热2小时，再 于40℃加热12小时，并通过用乙酸乙酯萃取酸性水层收集产物。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.05(s，2H)，5.29-5.51(m，1H)，1.41(d，6H)；MS(ESI)m/z 181[M-H+]。
中间体实施例I-92
酸19：6-(3-氟丙氧基)烟酸
将氢化钠(0.220g，5.50mmol)加到3-氟丙-1-醇(0.390g，5mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将该混合物在氮气氛下搅拌25分钟并加到6-氯烟酸乙酯(0.928g，5.00mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌35分钟，然后用水淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。通过柱色谱进行纯化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液进行洗脱)，得到油状物。将该粗产物溶解于1M氢氧化钠(16.50mL，16.50mmol)和乙醇(20mL)并在50℃加热1.5小时。真空除去有机溶剂，并将剩余的水溶液在冰上冷却。加入2M盐酸直至达到酸性pH。滤出所得沉淀物，用冰水洗涤，并真空干燥，得到标题化合物0.53g(81％)，其为白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.71(dd，1H)，8.14(dd，1H)，6.90(dd，1H)，4.65(t，1H)，4.54(t，1H)，4.43(t，2H)，2.05-2.19(m，2H)；MS(APPI/APCI)m/z 228[M+H+]。
中间体实施例I-93
酸20：5-(3，3，3-三氟丙氧基)吡嗪-2-羧酸
按中间体实施例I-81中所述的操作，合成标题化合物，53％收率，原料为5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯和3，3，3-三氟丙-1-醇。待在室温搅拌1小时之后，于0℃加入另外1当量用叔丁醇钾去质子化的3，3，3-三氟丙-1-醇。必须有水存 在，因为酯的水解是在不加氢氧化锂和水的情况下进行的。通过用乙酸乙酯萃取酸性的水层而收集产物。将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到标题化合物与反应中同时形成的5-甲氧基吡嗪-2-羧酸的74∶26混合物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.81(s，1H)，8.30-8.47(m，1H)，4.62(t，2H)，2.78-2.95(m，2H)；MS(ESI)m/z237[M+H+]，m/z 235[M-H]。
中间体实施例I-94
酸27：6-(二丙基氨基甲酰基)烟酸
在60℃，将N，N′-羰基二咪唑(145mg，0.89mmol)加到5-(甲氧基羰基)吡啶-2-羧酸(162mg，0.89mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃搅拌10分钟。加入二丙基胺(90mg，0.89mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物分配在饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将一半数量的粗中间体(83mg，0.31mmol)溶解于乙醇(3mL)和1M氢氧化钠(3mL，3mmol)，并在50℃加热30分钟。真空除去溶剂，将剩余物溶解于水(3mL)冰冷却于冰上。滴加6M盐酸溶液，并真空除去溶剂。向剩余物中加入乙腈，接着真空蒸发，以除去痕量的水。该方法重复两次。将该物质悬浮于N，N-二甲基甲酰胺中并过滤。真空浓缩滤液，得到80mg(64％总收率)；MS(APPI/APCI)m/z 251[M+H+]。
中间体实施例I-95
酸28：6-[(3-甲基丁基)氨基甲酰基]烟酸
按中间体实施例I-94中所述的操作，合成标题化合物，58％收率，原料为5-(甲氧基羰基)吡啶-2-羧酸和3-甲基丁-1-胺；MS(APPI/APCI)m/z 237 [M+H+]。
中间体实施例I-96
酸29：6-[异丁基(甲基)氨基甲酰基]烟酸
按中间体实施例I-94中所述的操作，合成标题化合物，75％收率，原料为5-(甲氧基羰基)吡啶-2-羧酸和N-甲基异丁基胺；MS(APPI/APCI)m/z 237[M+H+]。
中间体实施例I-97
6-[(3，3，3-三氟丙基)氨基甲酰基]烟酸甲酯
将5-(甲氧基羰基)吡啶-2-羧酸(100mg，0.55mmol)溶解于乙腈(1mL)。加入三乙胺(0.230mL，1.66mmol)和O-苯并三唑-1-基-四甲基 
六氟磷酸盐(314mg，0.83mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟。加入3，3，3-三氟丙基胺盐酸盐(83mg，0.55mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，并将粗产物分配在乙酸乙酯和1M氢氧化钠之间。将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱进行纯化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液进行洗脱)，得到38mg(25％)的标题化合物，其为白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.17(t，1H)，9.11(d，1H)，8.48(dd，1H)，8.18(d，1H)，3.92(s，3H)，3.53-3.60(m，2H)，2.54-2.66(m，2H)；MS(ESI)m/z 277[M+H+]，m/z 275[M-H+]；
中间体实施例I-98
酸30：6-[(3，3，3-三氟丙基)氨基甲酰基]烟酸
将6-[(3，3，3-三氟丙基)氨基甲酰基]烟酸甲酯(0.265g，0.96mmol)，氢氧化钠(9.60ml，9.60mmol)和乙醇(10mL)的溶液在50℃加热3.5小时。真空除去挥发物。将剩余物悬浮于水(20mL)中并滤出不溶物。将滤液在冰上冷却并加入6M盐酸，同时进行搅拌直至达到酸性pH。滤出沉淀物，用冰水洗涤，并真空干燥，得到78mg(31％)；MS(APPI/APCI)m/z263[M+H+]。
中间体实施例I-99
酸31：6-[甲基(3，3，3-三氟丙基)氨基甲酰基]烟酸
向6-[(3，3，3-三氟丙基)氨基甲酰基]烟酸甲酯(2.4g，8.6mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入氢化钠(60％于矿物油中的悬浮液)(1.3g)。将反应混合物在室温搅拌1小时。加入碘甲烷(3.42g，5.0mL，24.1mmol)并将反应混合物搅拌过夜，然后加水(20mL)。将反应混合物再搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将水层用柠檬酸酸化，滤出所形成的沉淀物，并于真空炉中干燥，得到1.12g(47％)的标题化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.26(d，1H)，8.49(d，1H)，7.78-7.91(dd，1H)，3.80(t，1H)，3.61-3.73(m，1H)，3.16(d，3H)，2.46-2.76(m，2H)；MS(ESI)m/z277[M+H+]。
中间体实施例I-100
6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基]烟酸甲酯
将5-(甲氧基羰基)吡啶-2-羧酸(100mg，0.55mmol)溶解于亚硫酰氯(2mL)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，加入几滴N，N-二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温搅拌5小时。真空除去溶剂，向粗产物中加入甲苯，重新蒸发三次，以除去全部亚硫酰氯。将粗产物溶解于无水二氯甲烷(5mL)并冷却至0℃。向反应混合物中缓慢加入2，2，2-三氟乙基胺(176μL，2.21mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，并将粗产物分配在乙酸乙酯和1M氢氧化钠之间。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱色谱进行纯化采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液，得到89mg(62％)的标题化合物，其为白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.50(t，1H)，9.14(d，1H)，8.51(dd，1H)，8.21(d，1H)，4.03-4.16(m，2H)，3.93(s，3H)；MS(ESI)m/z263[M+H+]，m/z 261[M-H+]。
中间体实施例I-101
6-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基]烟酸甲酯
在室温，向6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基]烟酸甲酯(3.0g，11.5mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入氢化钠(60％于矿物油中的悬浮液)(1.4g)。将反应混合物搅拌1小时并加入碘甲烷(1.5mL)。将反应混合物搅拌过夜，然后用水(20mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1.72g(61％)的标题化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.43(d，1H)，4.50(q，1H)，4.23(q，1H)，3.99(s，3H)，3.24(d，3H)；MS(ESI)m/z277[M+H+]。
中间体实施例I-102
酸32：6-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基]烟酸
向6-(甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基)烟酸甲酯(425mg，1.54mmol)于四氢呋喃(17mL)和水(8.5mL)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(193mg，4.60mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发有机溶剂，加入1M盐酸直至达到酸性的pH，接着用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到366mg(91％)的标题化合物固体；MS(APPI/APCI)m/z263[M+H+]。
中间体实施例I-103
酸33：6-[(4，4-二氟环己基)氨基甲酰基]烟酸
分两步合成标题化合物。第一步如中间体实施例I-97中所述，自5-(甲氧基羰基)吡啶-2-羧酸和4，4-二氟环己基胺盐酸盐开始，第二步如中间体实施例I-98中所述，在55℃，从得自第一步骤的产物开始，其首先通过采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液的柱色谱进行纯化。总收率(两步)65％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.08(dd，1H)，8.89(d，1H)，8.43(dd，1H)，8.13(dd，1H)，3.95-4.07(m，1H)，1.68-2.11(m，8H)；MS(ESI)m/z285[M+H+]，m/z 283[M-H+]；
中间体实施例I-104
酸34：6-[(4，4，4-三氟丁基)氨基甲酰基]烟酸
分两步合成标题化合物。第一步如中间体实施例I-97中所述，始于5-(甲氧基羰基)吡啶-2-羧酸和4，4，4-三氟丁-1-胺，第二步如中间体实施例I-98中所述，在55℃，从得自第一步骤的产物开始，其首先通过采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液的柱色谱进行纯化。总收率(两步)34％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.16(t，1H)，9.09(dd，1H)，8.44(dd，1H)，8.14(dd，1H)， 3.38(q，2H)，2.20-2.36(m，2H)，1.71-1.81(m，2H)；MS(ESI)m/z 277[M+H+]，m/z275[M-H+]；
中间体实施例I-105
酸35：6-[(3-异丙氧基丙基)氨基甲酰基]烟酸
分两步合成标题化合物。第一步如中间体实施例I-97中所述，始于5-(甲氧基羰基)吡啶-2-羧酸和3-异丙氧基丙基胺，第二步如中间体实施例I-98中所述，从得自第一步骤的产物开始，其首先通过采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液的柱色谱进行纯化。总收率(两步)22％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.06(d，1H)，8.99(t，1H)，8.43(dd，1H)，8.13(dd，1H)，3.48-3.56(m，1H)，3.34-3.45(m，4小时，被H2O掩蔽)，1.70-1.80(m，2H)，1.09(d，6H)；MS(APPI/APCI)m/z 267[M+H+]。
中间体实施例I-106
酸36：6-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)烟酸
按中间体实施例I-81中所述的操作，合成标题化合物，21％收率，原料为6-氯烟酸乙酯和1，3-噻唑-2-基甲醇。去质子化步骤在室温进行，且中间产物通过采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液的柱色谱进行纯化。还原步骤在氢氧化钠∶乙醇50/50中进行，于50℃加热1.5小时；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.74(d，1H)，8.21(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.76(d，1H)，7.04(d，1H)，5.74(s，2H)；MS(APPI/APCI)m/z237[M+H+]。
中间体实施例I-107
酸37：6-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]烟酸
按中间体实施例I-106中所述的操作，合成标题化合物，10％收率，原料为6-氯烟酸乙酯和1，3-噻唑-2-基甲醇；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.73(d，1H)，8.18(dd，1H)，6.98(d，1H)，6.31(s，1H)，5.45(s，2H)，2.39(s，3H)；MS(APPI/APCI)m/z235[M+H+]。
中间体实施例I-108
酸38：6-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]烟酸
按中间体实施例I-92中所述的操作，合成标题化合物，46％收率，原料为6-氯烟酸乙酯和(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.74(d，1H)，8.24(dd，1H)，7.58-7.74(m，2H)，7.06(d，1H)，5.69(s，2H)，3.92(s，3H)；MS(APPI/APCI)m/z234[M+H+]。
中间体实施例I-109
酸39：6-(吡啶-2-基甲氧基)烟酸
按中间体实施例I-92中所述的操作，合成标题化合物，56％收率，原料为6-氯烟酸乙酯和(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.71(d，1H)，8.56(d，1H)，8.19(dd，1H)，7.81(td，1H)，7.46(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.03(d，1H)，5.50(s，2H)。
中间体实施例I-110
酸40：6-(吡啶-3-基甲氧基)烟酸
按中间体实施例I-92中所述的操作，合成标题化合物，66％收率，原料为6-氯烟酸乙酯和吡啶-3-甲醇；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.67-8.76(m，2H)，8.54(d，1H)，8.17(dd，1H)，7.89(d，1H)，7.42(dd，1H)，6.98(d，1H)，5.47(s，2H)；(APPI/APCI)m/z231[M+H+]。
中间体实施例I-111
酸41：6-(吡嗪-2-基甲氧基)烟酸
按中间体实施例I-92中所述的操作，合成标题化合物，66％收率，原料为6-氯烟酸乙酯和吡啶-3-甲醇；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.75-8.80(m，1H)，8.70(d，1H)，8.58-8.66(m，2H)，8.19(dd，1H)，7.04(d，1H)，5.57(s，2H)；(APPI/APCI)m/z232[M+H+]。
中间体实施例I-112
酸42：6-(环戊基磺酰基)烟酸
将氢化钠(0.022g，0.55mmol)加到环戊烷硫醇(0.053mL，0.50mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(0.7mL)中的溶液中。将反应混合物在氮气氛下搅拌5分钟。加入6-氯烟酸乙酯(0.093g，0.5mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱色谱进行纯化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液进行洗脱)，得到无色油状物。该 粗产物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.7mL)并加入间氯过苯甲酸(60％，171mg，0.59mmol)。将反应混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将剩余物分配在1M氢氧化钠和乙酸乙酯之间。将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。将所生成的中间体还原为标题化合物，按中间体实施例I-97中所述，得到58mg(46％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(d，1H)，8.58(dd，1H)，8.18(d，1H)，4.04-4.15(m，1H)，1.79-1.93(m，4H)，1.52-1.72(m，4H)；MS(APPI/APCI)m/z256[M+H+]。
中间体实施例I-113
酸43：6-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)烟酸
按中间体实施例I-92中所述的操作，合成标题化合物，34％收率，原料为6-氯烟酸乙酯和四氢-2H-吡喃-2-基甲醇，将最终的反应混合物搅拌1.5小时；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.69(d，1H)，8.13(dd，1H)，6.91(d，1H)，4.26(d，2H)，3.87(d，1H)，3.58-3.68(m，1H)，3.37-3.44(m，1H，被H2O掩蔽)，1.72-1.86(m，1H)，1.62(d，1H)，1.39-1.55(m，3H)，1.23-1.36(m，1H)；MS(ESI)m/z238[M+H+]。
中间体实施例I-114
酸44：6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)烟酸
按中间体实施例I-92中所述的操作，合成标题化合物，24％收率，原料为6-氯烟酸乙酯和四氢呋喃-2-基甲醇；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.70(d，1H)，8.14(dd，1H)，6.90(d，1H)，4.23-4.35(m，2H)，4.10-4.21(m，1H)，3.72-3.82(m，1H)，3.61-3.71(m，1H)，1.92-2.03(m，1H)，1.74-1.93(m，2H)，1.58-1.70(m，1H)；MS(ESI)m/z224[M+H+]，m/z222[M-H+]；
中间体实施例I-115
酸45：6-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)烟酸
按中间体实施例I-81中所述的操作，合成标题化合物，42％收率，原料为6-氯烟酸乙酯和氧杂环丁烷-2-基甲醇。利用3当量的氢氧化锂进行还原，同时在75℃加热3.5小时。最终的水溶液用乙酸乙酯萃取以收集产物；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.71(d，1H)，8.16(dd，1H)，6.96(dd，1H)，4.96-5.06(m，1H)，4.41-4.57(m，4H)，2.64-2.75(m，1H)，2.46-2.56(m，1H)；S(ESI)m/z210[M+H+]，m/z208[M-H+]。
中间体实施例I-116
酸46：6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)烟酸
按中间体I-89中所述的操作，合成标题化合物，65％收率，原料为6-氯吡啶-3-甲腈和四氢-吡喃-3-醇；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.69(d，1H)，8.13(dd，1H)，6.88(d，1H)，4.98-5.15(m，1H)，3.84(dd，1H)，3.48-3.65(m，3H)，1.98-2.11(m，1H)，1.70-1.86(m，2H)，1.45-1.57(m，1H)；S(ESI)m/z224[M+H+]，m/z222[M-H+]。
中间体实施例I-117
酸47：6-(四氢呋喃-3-基氧基)烟酸
按中间体I-89中所述的操作，合成标题化合物，65％收率，原料为6-氯吡啶-3-甲腈和3-羟基四氢呋喃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.70(d，1H)，8.14(dd，1H)，6.90(d，1H)，5.52-5.61(m，1H)，3.72-3.96(m，4H)，2.17-2.32(m，1H)，1.92-2.08(m，1H)
MS(ESI)m/z210[M+H+]，m/z208[M-H+]。
中间体实施例I-118
酸48：6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)烟酸
按中间体实施例I-81中所述的操作，合成标题化合物，58％收率，原料为6-氯烟酸乙酯和1，4-二噁烷-2-基甲醇。利用3当量的氢氧化锂进行还原。最终的水溶液用乙酸乙酯萃取以收集产物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.70(d，1H)，8.14(dd，1H)，6.93(d，1H)，4.28-4.32(m，2H)，3.84-3.92(m，1H)，3.72-3.83(m，2H)，3.56-3.69(m，2H)，3.44-3.55(m，1H)，3.35-3.42(m，1H)；S(ESI)m/z240[M+H+]，m/z238[M-H+]；
中间体实施例I-119
酸49：6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)烟酸
按中间体实施例I-92中所述的操作，合成标题化合物，60％收率，原料为6-氯烟酸乙酯和四氢-2H-吡喃-4-基甲醇；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.70(d，1H)，8.13(dd，1H)，6.89(d，1H)，4.19(d，2H)，3.86(dd，2H)，3.09-3.50(m，2H，被H2O掩蔽)，1.95-2.10(m，1H)，1.59-1.70(m，2H)，1.25-1.40(m，2H)；MS(ESI)m/z236[M-H+]。
中间体实施例I-120
酸50：6-(2-甲氧基乙氧基)烟酸
按中间体实施例I-81中所述的操作，合成标题化合物，67％收率，原料为6-氯烟酸乙酯和2-甲氧基乙醇。利用3当量的氢氧化锂进行还原，同时在40℃加热整个周末。最终的水溶液用乙酸乙酯萃取以收集产物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.70(d，1H)，8.13(dd，1H)，6.91(d，1H)，4.42-4.47(m，2H)，3.62-3.68(m，2H)，3.29(s，3H)；MS(ESI)m/z 198[M+H+]。
中间体实施例I-121
酸51：6-{[(2S)-2-甲氧基丙基]氧基}烟酸
按中间体实施例I-81中所述的操作，合成标题化合物，67％收率，原料为6-氯烟酸乙酯和(s)-(+)-2-甲氧基丙醇。利用3当量的氢氧化锂进行还原，同时在75℃加热3小时。最终的水溶液用乙酸乙酯萃取以收集产物；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.77(d，1H)，8.21(dd，1H)，6.87(d，1H)，4.27-4.40(m，2H)，3.69-3.81(m，1H)，3.42(s，3H)，1.24(d，3H)；MS(ESI)m/z 212[M+H+]，m/z210[M-H+]。
中间体实施例I-122
酸52：6-(丁-2-炔-1-基氧基)烟酸
按中间体实施例I-92中所述的操作，合成标题化合物，38％收率，原料为6-氯烟酸乙酯和2-丁炔-1-醇；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.61-8.76(m，1H)，8.03-8.23(m，1H)，6.83-6.98(m，1H)，4.94-5.05(m，2H)，1.74-1.91(m，3H)；MS(ESI)m/z192[M+H+]，m/z190[M-H+]。
中间体实施例I-123
酸54：6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]烟酸
按中间体实施例I-92中所述的操作，合成标题化合物，71％收率，原料为6-氯烟酸乙酯和2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙醇。将氢化钠和2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙醇之间的反应在0℃进行3分钟，然后在室温进行15分钟，接着冷却至0℃，随后加入6-氯烟酸乙酯；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.71(d，1H)，8.15(dd，1H)，6.93(d，1H)，4.42-4.52(m，2H)，4.14(q，2H)，3.92-3.97(m，2H)；MS(APPI/APCI)m/z 266[M+H+]。
中间体实施例I-124
酸55：6-(2-异丙氧基乙氧基)烟酸
按中间体实施例I-92中所述的操作，合成标题化合物，51％收率，原料为6-氯烟酸乙酯和2-异丙氧基乙醇；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.70(dd，1H)，8.13(dd，1H)，6.91(dd，1H)，4.39-4.43(m，2H)，3.67-3.71(m，2H)，3.55-3.65(m，1H)，1.09(d，6H)；MS(APPI/APCI)m/z226[M+H+]。
中间体实施例I-125
5-溴-N-(3，3，3-三氟丙基)嘧啶-2-胺
在室温，将氢化钠(560mg，14.0mmol)逐份地加到3，3，3-三氟-丙基胺(1.59g，14.0mmol)于无水四氢呋喃中的溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，加入5-溴-2-碘嘧啶(2.0g，7.0mmol)于四氢呋喃中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，然后用水(10mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。粗剩余物通过柱色谱进行纯化(采用乙酸乙酯于己烷中的梯度液进行洗脱)，得到950mg(48％)的标题化合物； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.30(s，2H)，5.42(br.s，1H)，3.64(m，2H)，2.41(m，2H)。
中间体实施例I-126
酸56：2-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]嘧啶-5-羧酸
将5-溴-N-(3，3，3-三氟丙基)嘧啶-2-胺(500mg，1.8mmol)于N，N-二甲基甲酰胺/甲醇(3∶1)(6ml)和三乙胺(1mL，7.2mmol)中的溶液脱气1小时。加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)，并将反应混合物在80℃加热6小时，同时使一氧化碳稳定地鼓泡经过该混合物。将反应混合物用硅藻土垫过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物通过柱色谱进行纯化(采用乙酸乙酯于己烷中的梯度液进行洗脱)。
将中间产物溶解于四氢呋喃/水(4∶1)(8mL)，加入氢氧化锂(25.4mg，1mmol)并在室温搅拌4小时。真空蒸发溶剂，剩余物重新溶解在水中并用柠檬酸中和。滤出所生成的沉淀物，用水洗涤，并于真空炉中干燥，得到200mg(88％)标题化合物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.77(br.s.，1H)，8.71(br.s.，1H)，8.14(t，1H)，3.58(q，2H)，2.43-2.67(m，2H)；MS(ESI)m/z 236[M+H+]。
中间体实施例I-127
酸57：6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]烟酸
向6-(羟甲基)烟酸甲酯(500mg，2.99mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入氢化钠于矿物油中的60％分散液(126mg，3.14mmol)，并将反应混合物在室温搅拌5分钟。加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(729mg，3.14mmol)，并将反应混合物在室温搅拌4小时。加入另外的氢化钠(42mg，1.05mmol)，5分钟之后加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(243mg，1.45mmol)。下心地加水(20mL)，接着加入一水合氢氧化锂(0.376g，8.97mmol)，并将所形成的反应混合物在室温搅拌5.5小时。真空部分地除去溶剂并加入1M盐酸直至达到酸性pH。将该混合物用乙酸乙酯(3x25mL)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱色谱进行纯化(采用甲醇于二氯甲烷中的梯度液进行洗脱)，得到171mg(24％)的标题化合物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.02(dd，1H)，8.32(dd，1H)，7.56(dd，1H)，4.84(s，2H)，4.26(q，2H)；MS(ESI)m/z 236[M+H+]。
中间体实施例I-128
酸58：2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]异烟酸
按中间体实施例I-89中所述的操作，合成标题化合物，62％收率，原料为2-氯吡啶-4-甲腈和2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙醇；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.32(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.44(s，1H)，4.50-4.61(m，2H)，4.00-4.04(m，2H)，3.97(q，2H)；MS(ESI)m/z 266[M+H+]，m/z 264[M-H+]。
中间体实施例I-129
酸59：1-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-羧酸
向异烟酸甲酯(540mg，3.94mmol)于无水丙酮(5mL)中的溶液中加入1-碘丁烷(1.35mL，11.8mmol)，接着加入甲苯(1mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后在50℃加热过夜。加入乙腈(5ml)并将温度升高至80℃5小时。将反应混合物冷却至室温，并搅拌整个周末。真空除去溶剂，粗产物通过柱色谱进行纯化(采用甲醇于含有1％乙酸的二氯甲烷中的梯度液进行洗脱)。将615mg的中间产物溶解于水(6mL)，并于热水中和历时2小时滴加10M的氢氧化钠溶液(1.149mL，11.49mmol)和1.25M的铁(III)氰化钾溶液(3.06mL，3.83mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。加入3M盐酸直至达到酸性pH。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到235mg(40％总收率)的标题化合物固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.78(d，1H)，6.82(d，1H)，6.53(dd，1H)，3.89(t，2H)，1.52-1.65(m，2H)，1.18-1.34(m，2H)，0.89(t，3H)；MS(ESI)m/z 196[M+H+]，m/z 194[M-H+]。
中间体实施例I-130
酸60：2-氧代-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，2-二氢吡啶-4-羧酸
将异烟酸甲酯(1.02g，0.88mL，7.44mmol)和1，1，1-三氟-3-碘-丙烷(5g，2.6mL，22.3mmol)溶解于乙腈(12mL)。将反应混合物在110℃微波加热10小时。真空除去溶剂，剩余物与己烷和乙醚共同蒸发几次。将部分的中间产物(210mg，0.58mmol)溶解于水(1mL)。向反应混合物中加入于水(1mL)中的氢氧化钠(139mg，3.49mmol)和于水(1mL)中的铁(III)氰化钾(490mg，1.16mmol)。将反应混合物搅拌4小时并用6M盐酸酸化。将该混合物用乙酸乙 酯萃取，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱进行纯化(采用甲醇于二氯甲烷中的梯度液进行洗脱)，得到87mg(总收率29％)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 7.4(m，2H)，6.8(d，1H)，4.2(m，2H)，2.8(m，2H)；MS(ESI)m/z 236[M+H+]。
中间体实施例I-131
2-异丁基-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯
向5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(0.5g，3.2mmol)于乙腈(40mL)中的溶液中加入1-溴-2-甲基丙烷(1.25mL，11.5mmol)，碳酸钾(2.66g，19.2mmol)和催化量的碘化钾。将反应混合物在60℃加热22小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到293mg(43％)的标题化合物；MS(APPI/APCI)m/z212[M+H+]。
中间体实施例I-132
2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯
按中间体实施例I-131中所述的操作，合成标题化合物，54％收率，原料为5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯和2-溴乙基甲基醚；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.58(t，2H)，4.42(q，2H)，3.90(t，2H)，3.35(s，3H)，2.49-2.56(m，3H)，1.34-1.46(m，3H)；MS(ESI)m/z214[M+H+]。
中间体实施例I-133
6-(吡咯烷-1-基羰基)烟酸甲酯
按中间体实施例I-97中所述的操作，合成标题化合物，36％收率，原料为5-(甲氧基羰基)吡啶-2-羧酸和吡咯烷。通过柱色谱进行纯化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液进行洗脱)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.15(d，1H)，8.47(dd，1H)，7.84(d，1H)，3.97(s，3H)，3.61-3.68(m，4H)，1.90-2.03(m，4H)；MS(ESI)m/z 235[M+H]+.
中间体实施例I-134
6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)烟酸甲酯
将5-(甲氧基羰基)吡啶-2-羧酸(100mg，0.55mmol)悬浮于无水二氯甲烷(3mL)中并加入草酰氯(0.190mL，2.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。真空蒸发溶剂和过量的草酰氯，并将粗产物悬浮于无水二氯甲烷(3mL)中，且加入四氢-2H-吡喃-4-胺(112mg，1.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。真空蒸发溶剂，将粗产物分配在乙酸乙酯和1M氢氧化钠之间。将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到30mg(21％)标题化合物，其为白色固体；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.15-9.20(m，1H)，8.51(dd，1H)，8.18-8.21(m，1H)，4.08-4.19(m，1H)，3.98-4.03(m，2H)，3.98(s，3H)，3.55(td，2H)，1.88-1.95(m，2H)，1.67-1.80(m，2H)；MS(ESI)m/z 265[M+H+]。
生物学试验
电压门控式钠通道在细胞系中的表达：
本领域所公知的是，在合适的细胞系中对编码相关电压门控式钠通道的全长蛋白的基因进行克隆，并使所述基因在合适的启动子存在下表达。将如此构建的稳定细胞系用于筛选测定，来鉴别对电压门控式钠通道活性的合适 化合物。合适的筛选测定如下。
Li
+
流入测定
将表达相关电压门控式钠通道的细胞系以合适的细胞密度(如在96孔板中40000细胞/孔，或在384孔板中20000细胞/孔)铺板于常规的96或384孔组织板中。然后用合适的市售化洗涤器(例如EL-405洗涤器)用合适的无钠缓冲液反复洗涤所述细胞，直到从孔中除去所有的组织培养基。合适的无钠缓冲液可含有如下组分(mM)：氯化胆碱137、KCl 5.4、MgSO4 0.81、CaCl2 0.95、葡萄糖5.55和HEPES 25，pH为7.4，但也可含有其他合适的组分。在完成所有洗涤步骤后，将细胞在合适的无钠缓冲液中孵育15分钟。然后除去无钠缓冲液，将细胞在37℃与富含LiCl的缓冲液一起孵育60分钟。还使该LiCl缓冲液富含钾离子，导致对细胞的去极化刺激。这种缓冲液可含有如下组分(mM)：LiCl 100、KCl 50、MgSO4 0.81、CaCl2 0.95、葡萄糖5.55和HEPES 25，pH为7.4，但也可含有其他合适的组分。为增强信噪比，可将有效浓度(例如100μM)的电压门控式钠通道开放剂藜芦定(veratridine)或其他合适的电压门控式钠通道开放剂加到培养基中，以增强信号检测。此外，为了增加信噪比，也可将有效浓度(例如10μg/ml)的合适蝎毒加到培养基中以延迟通道的失活。为了寻找相关电压门控式钠通道的调节剂，所述测定可补充有来自化合物库中的化合物。将相关化合物加到富含锂的溶液中，每孔加入一种化合物。在孵育期结束时，将细胞用无钠的缓冲液反复洗涤直到除去所有细胞外LiCl。通过将细胞与Triton(1％)一起孵育15分钟或任何其他合适的方法来获得细胞溶解。然后将所得的细胞溶解产物置于原子吸收分光光度计中，从而对上述操作中的Li流入量进行定量。
可用任何原子吸收分光光度计，使用96-孔格式、384-孔格式或其他常规板格式的板进行所述测定。可以将所述的测定应用到如下细胞系，所述细胞系表达任何给定的一种或多种电压门控钠通道α亚单位，以及表达一个电压门控α亚单位与任何一个或多个β亚单位的任何给定组合。
如果需要，可以如下进一步超极化所选的细胞系，即通过瞬时共转染(transient co-transfection)或通过确立稳定的共转染的细胞系来表达合适的钾渗漏离子通道(potassium leak ion channel)例如TREK-1。可使用传统的细胞内电生理学方法，在全细胞膜片钳、穿孔膜片钳或常规的二电极电压钳中验证漏K电流的成功表达。如上文所述，经过修饰从而成功表达相关电压门控式 钠通道的所选细胞系与经过转染的合适钾渗漏离子通道可以一起用于使用原子吸收分光光度法进行筛选。
全细胞电压钳电生理学测定
稳定表达相关电压门控式钠通道的细胞中钠电流的电生理学记录证实了活性，并提供了尤其抑制这些通道的化合物效应的功能性测量。
电生理学研究如下进行：使用自动膜片钳电生理学平台如IonWorks HT、IonWorks Quattro、PatchXpress、QPatch或任何其他合适的平台来进行。将表达相关电压门控式钠通道的细胞系根据自动膜片钳平台制造商的建议适当地制备。根据自动膜片钳平台制造商给出的说明来应用适于此类实验的细胞外和细胞内缓冲液。通过整合于平台中的移液系统，使表达相关电压门控式钠通道蛋白的细胞与药物接触。通过规定的保持电压的去极化作用，使用合适的电压刺激方案来活化相关电压门控式钠通道蛋白。
也可使用全细胞构型标准膜片钳技术来进行电生理学研究。在此测定中，通过常规的微量灌注系统使表达相关的电压门控式钠通道蛋白的细胞与药物接触，并且使用合适的电压刺激方案来活化电压门控式钠通道。
实施例
在上述全细胞电压钳电生理学试验中试验上述实施例的标题化合物，发现其具有如下表所示的IC50值。
| 实施例号 | pIC50 | 实施例号 | pIC50 | 实施例号 | pIC50 | 实施例号 | pIC50 | 实施例号 | pIC50 |
| 1 | 6.4 | 44 | 6.2 | 87 | 6.7 | 130 | 5.4 | 173 | 5.8 |
| 2 | 6.9 | 45 | 5.9 | 88 | 6.4 | 131 | 6.2 | 174 | 6.7 |
| 3 | 6.6 | 46 | 5.5 | 89 | 5.7 | 132 | 7.1 | 175 | 5.6 |
| 4 | 5.9 | 47 | 5 | 90 | 5.8 | 133 | 6.1 | 176 | 6.9 |
| 5 | 5.8 | 48 | 6.2 | 91 | 7.1 | 134 | 6.5 | 177 | 7.3 |
| 6 | 6 | 49 | 5.9 | 92 | 5.3 | 135 | 6.5 | 178 | 7.2 |
| 7 | 6.7 | 50 | 7.2 | 93 | 6.2 | 136 | 6.5 | 179 | 6.7 |
| 8 | 5.8 | 51 | 7.4 | 94 | 6.1 | 137 | 6.1 | 180 | 6.5 |
| 9 | 5.2 | 52 | 5.4 | 95 | 6.8 | 138 | 5.5 | 181 | 6.3 |
| 10 | 5.4 | 53 | 6.6 | 96 | 7.3 | 139 | 5.8 | 182 | 7.2 |
| 11 | 6.2 | 54 | 7.2 | 97 | 6.4 | 140 | 6.2 | 183 | 6.5 |
| 12 | 7.2 | 55 | 6.5 | 98 | 5.2 | 141 | 5.4 | 184 | 6.3 |
| 13 | 7.4 | 56 | 7.1 | 99 | 6.4 | 142 | 5.5 | 185 | 6.5 |
| 14 | 6.6 | 57 | 7.1 | 100 | 6.4 | 143 | 5.8 | 186 | 5.7 |
| 15 | 7.6 | 58 | 6.4 | 101 | 6.8 | 144 | 5.5 | 187 | 5.8 |
| 16 | 5.7 | 59 | 6.9 | 102 | 7 | 145 | 6.7 | 188 | 6.6 |
| 17 | 5.4 | 60 | 6.8 | 103 | 5 | 146 | 5.1 | 189 | 7.1 |
| 18 | 7 | 61 | 7.3 | 104 | 5.6 | 147 | 5.8 | 190 | 5.1 |
| 19 | 7.1 | 62 | 6.6 | 105 | 7.2 | 148 | 6.1 | 191 | 6.1 |
| 20 | 6.8 | 63 | 7.1 | 106 | 6.6 | 149 | 5.2 | 192 | 6.2 |
| 21 | 7.2 | 64 | 5 | 107 | 5.4 | 150 | 6 | 193 | 6.8 |
| 22 | 5.2 | 65 | 5.3 | 108 | 5.4 | 151 | 6.6 | 194 | 6.7 |
| 23 | 5.9 | 66 | 6.8 | 109 | 6.9 | 152 | 5.9 | 195 | 6.4 |
| 24 | 6.9 | 67 | 6.3 | 110 | 5.7 | 153 | 6.2 | 196 | 6.3 |
| 25 | 5.7 | 68 | 7 | 111 | 6.6 | 154 | 5.2 | 197 | 6.8 |
| 26 | 6.2 | 69 | 7.1 | 112 | 5.8 | 155 | 5.9 | 198 | 6.3 |
| 27 | 6.2 | 70 | 6 | 113 | 5 | 156 | 5.7 | 199 | 6.3 |
| 28 | 7 | 71 | 5.7 | 114 | 6 | 157 | 6 | 200 | 6.5 |
| 29 | 6.8 | 72 | 6.3 | 115 | 6.5 | 158 | 5.4 | 201 | 6.4 |
| 30 | 6.7 | 73 | 5.4 | 116 | 5.7 | 159 | 5.2 | 202 | 6.1 |
| 31 | 5.6 | 74 | 6.6 | 117 | 6.3 | 160 | 5.5 | 203 | 6.7 |
| 32 | 5 | 75 | 6.2 | 118 | 5.8 | 161 | 5.1 | 204 | 5.1 |
| 33 | 6.5 | 76 | 6.4 | 119 | 5.7 | 162 | 6.3 | 205 | 5.9 |
| 34 | 6.2 | 77 | 6.9 | 120 | 5.8 | 163 | 7.4 | 206 | 5.5 |
| 35 | 6.2 | 78 | 5.5 | 121 | 5.3 | 164 | 6 | 207 | 5.4 |
| 36 | 5.9 | 79 | 5.9 | 122 | 5.7 | 165 | 6.8 | 208 | 5.8 |
| 37 | 6 | 80 | 5.6 | 123 | 6 | 166 | 6.3 | 209 | 5.1 |
| 38 | 6.2 | 81 | 6.4 | 124 | 6.8 | 167 | 6.4 | 210 | 7 |
| 39 | 6.9 | 82 | 5.6 | 125 | 6.5 | 168 | 5.2 | 211 | 6.7 |
| 40 | 7.3 | 83 | 5.3 | 126 | 5.7 | 169 | 6.7 | 212 | 7 |
| 41 | 5.3 | 84 | 6.4 | 127 | 5.5 | 170 | 6.6 | 213 | 6.5 |
| 42 | 6 | 85 | 6.3 | 128 | 6 | 171 | 6.9 | ||
| 43 | 6.3 | 86 | 7.1 | 129 | 6.7 | 172 | 6.7 |
Claims (14)
1.式I化合物或其药学上可接受的盐
其中：
X为O；
R1为嘧啶基或吡嗪基，所述基团任选独立地被R11、R12和/或R13一取代、二取代或三取代；
其中R11、R12和R13独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R2为吡啶基，其任选独立地被R14、R15和/或R16一取代、二取代或三取代；
其中R14、R15和R16独立地选自C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷氧基C1-6烷氧基-和C1-6卤代烷氧基C1-6烷基-。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
X为O；
R1为吡嗪基，所述基团任选被R11一取代；
其中R11选自C1-6烷氧基；
R2为吡啶基，所述基团任选被R14一取代；
其中R14选自C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷氧基C1-6烷氧基-和C1-6卤代烷氧基C1-6烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1为吡嗪-2-基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1被R11一取代，其中R11选自甲基和甲氧基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1被R11一取代，其中R11选自甲氧基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R2为吡啶-4-基或吡啶-3-基。
7.根据权利要求1的化合物，其中R2被R14一取代，其中R14选自三氟丙氧基、三氟甲氧基乙氧基、三氟乙氧基乙氧基、三氟甲氧基甲基、三氟甲氧基乙基、三氟乙氧基甲基和三氟乙氧基乙基。
8.根据权利要求1的化合物，其中R2被R14一取代，其中R14选自三氟乙氧基甲基。
9.根据权利要求1的化合物，其中：
X为O；
R1为吡嗪-2-基，其被甲氧基一取代；
R2为吡啶-3-基，其被三氟乙氧基甲基一取代。
10.根据权利要求1～9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中所述疼痛病症是急性疼痛病症或者慢性疼痛病症。
12.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1～9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，及一种或多种药学上可接受的稀释剂。
13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1～9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
14.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1～9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，及一种或多种药学上可接受的惰性载体。
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