KR20200083970A - B형 간염 항바이러스제 - Google Patents
B형 간염 항바이러스제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200083970A KR20200083970A KR1020207008361A KR20207008361A KR20200083970A KR 20200083970 A KR20200083970 A KR 20200083970A KR 1020207008361 A KR1020207008361 A KR 1020207008361A KR 20207008361 A KR20207008361 A KR 20207008361A KR 20200083970 A KR20200083970 A KR 20200083970A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- optionally substituted
- mmol
- alkyl
- compound
- case
- Prior art date
Links
- 0 CCC(*(C)C)NCC Chemical compound CCC(*(C)C)NCC 0.000 description 13
- CYEWTZNOFYQWRW-GLYQALEGSA-N CC([C@@H]([C@](C(C1)C2)(C1C[C@H]2S(c1cc(C(Nc(cc2F)cc(F)c2F)=O)ccc1Cl)(=O)=O)O)O)O Chemical compound CC([C@@H]([C@](C(C1)C2)(C1C[C@H]2S(c1cc(C(Nc(cc2F)cc(F)c2F)=O)ccc1Cl)(=O)=O)O)O)O CYEWTZNOFYQWRW-GLYQALEGSA-N 0.000 description 1
- WMIHHLDTFUPLJH-IKHDQIFESA-N COC(C[C@](C(C1)C2)(C1C[C@H]2S(c1cc(C(Nc(cc2F)cc(F)c2F)=O)ccc1Cl)(=O)=O)O)=O Chemical compound COC(C[C@](C(C1)C2)(C1C[C@H]2S(c1cc(C(Nc(cc2F)cc(F)c2F)=O)ccc1Cl)(=O)=O)O)=O WMIHHLDTFUPLJH-IKHDQIFESA-N 0.000 description 1
- IWPXCNSPTLUZMO-TTZKLUTLSA-N OC(C(c1cnccc1)O)[C@](C(C1)C2)(C1C[C@H]2S(c(cc(cc1)C(Nc(cc2F)ccc2F)=O)c1Cl)(=O)=O)O Chemical compound OC(C(c1cnccc1)O)[C@](C(C1)C2)(C1C[C@H]2S(c(cc(cc1)C(Nc(cc2F)ccc2F)=O)c1Cl)(=O)=O)O IWPXCNSPTLUZMO-TTZKLUTLSA-N 0.000 description 1
- RSYOWJNFGGYLNB-JPHJQDSGSA-N OC[C@@H]([C@](C(C1)C2)(C1C[C@H]2S(c(cc(cc1)C(Nc(cc2F)ccc2F)=O)c1Cl)(=O)=O)O)O Chemical compound OC[C@@H]([C@](C(C1)C2)(C1C[C@H]2S(c(cc(cc1)C(Nc(cc2F)ccc2F)=O)c1Cl)(=O)=O)O)O RSYOWJNFGGYLNB-JPHJQDSGSA-N 0.000 description 1
- BVMJBNZBZUKZOY-PYCMUAIMSA-N OC[C@H](CN(C(CC1)C2)C1CC2S(c1cc(C(Nc(cc2F)cc(F)c2F)=O)ccc1Cl)(=O)=O)O Chemical compound OC[C@H](CN(C(CC1)C2)C1CC2S(c1cc(C(Nc(cc2F)cc(F)c2F)=O)ccc1Cl)(=O)=O)O BVMJBNZBZUKZOY-PYCMUAIMSA-N 0.000 description 1
- LCJWCFULUBHROV-NHQSNJIMSA-N O[C@H](C(C(C1)C2)(C1CC2S(c(cc(cc1)C(Nc(cc2)cc(F)c2F)=O)c1Cl)(=O)=O)O)c1cccnc1 Chemical compound O[C@H](C(C(C1)C2)(C1CC2S(c(cc(cc1)C(Nc(cc2)cc(F)c2F)=O)c1Cl)(=O)=O)O)c1cccnc1 LCJWCFULUBHROV-NHQSNJIMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/50—Spiro compounds
Abstract
본 발명은 B형 간염 바이러스(HBV)에 의하여 코딩된 단백질(들)을 억제하거나 또는 B형 간염 바이러스의 HBV 수명 주기의 작용을 방해하며, 또한 항바이러스제로서 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그를 개시한다:
본 발명은 추가로 HBV 감염을 앓고 있는 피험체에게 투여하기 위한 전술한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하여 피험체에서 HBV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 HBV 감염을 앓고 있는 피험체에게 투여하기 위한 전술한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하여 피험체에서 HBV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본원은 2017년 8월 28일자로 출원된 미국 가출원 제62/550,992호를 우선권 주장으로 한다. 상기 출원의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 신규한 항바이러스제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 B형 간염 바이러스(HBV)에 의하여 코딩된 단백질(들)을 억제하거나 또는 HBV 수명 주기의 작용을 간섭할 수 있는 화합물, 그러한 화합물을 포함하는 조성물, HBV 바이러스 복제의 억제 방법, HBV 감염의 치료 또는 예방 방법 및 그러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
HBV 감염은 전세계적으로 대략 20억명의 사람에게서 발병하는 주요한 공중 보건 문제로 남아 있다. 그 중에서도, 전세계적으로 3억 5천만명, 미국에서는 1백만 4천명에게서 만성 감염으로 발생하여 만성 지속 간염, 간경화증 및 간세포 암종(HCC)을 유발할 수 있다. 매년 500,000명 내지 1백만명의 사람이 HBV 감염에 의하여 유발되는 말기 간 질환으로 인하여 사망한다.
예방 HBV 백신의 유용성에도 불구하고, 만성 HBV 감염의 부담은 대부분의 개발도상국에서 차선의 치료 옵션 및 새로운 감염의 지속률로 인하여 중요한 충족되지 않은 세계적인 의료 문제가 계속되어 왔다. 현재 치료는 치유책을 제공하지 않고, 단지 2가지 유형의 약제(인터페론 및 뉴클레오시드 유사체/바이러스 폴리메라제의 억제제)로만 제한되며; 약물 내성, 낮은 효능 및 내용성 문제는 그들의 영향력을 제한한다. HBV의 낮은 치유율은 적어도 부분적으로는 감염된 간세포의 핵에서 공유결합 폐환형 DNA(cccDNA)의 존재와 지속성에 기인한다. 그러나, HBV DNA의 지속적인 억제는 간 질환 진행을 늦추고, HCC를 예방하는데 도움을 준다. HBV-감염된 환자에 대한 현행 치료 목적은 혈청 HBV DNA를 낮게 또는 검출 불가한 수준까지 감소시키고, 궁극적으로는 간경변 및 HCC의 발생을 감소 또는 예방하고자 한다.
HBV는 헤파드나바이러스 패밀리(헤파드나비리다에(Hepadnaviridae))에 의한 외피가 있는 부분 이중 가닥 DNA(dsDNA)이다. HBV 캡시드 또는 코어 단백질(CP)은 HBV 복제에서 핵심적인 역할을 한다. 캡시드 단백질의 주요한 생물학적 작용은 구조 단백질로서 프레게놈 RNA를 단백질막으로 싸고, 미성숙 캡시드 입자를 형성하는 작용을 하며, 이는 세포질 내에서 코어 이량체의 다수의 복사로부터 자발적으로 자동 어셈블리된다. 캡시드 단백질은 또한 그의 C-말단 인산화 부위의 상이한 인산화 상태를 통하여 바이러스 DNA 합성을 조절한다. 또한, 캡시드 단백질은 캡시드 단백질의 C-말단 영역의 아르기닌 풍부 도메인에 위치하는 핵 국소화 신호에 의하여 바이러스 이완된 원형 게놈의 핵 전위를 촉진한다. 핵에서, 바이러스 cccDNA 미니염색체의 성분으로서, 캡시드 단백질은 cccDNA 미니염색체의 기능성이 구조적 및 조절적 역할을 할 수 있다. 캡시드 단백질은 또한 세망(ER)에서 바이러스성 커다란 외피 단백질과 상호작용하며, 간세포로부터 무상해 바이러스성 입자의 방출을 개시한다.
캡시드 관련 항HBV 억제제는 보고되어 있다. 예를 들면, AT-61 및 AT-130으로 불리우는 화합물을 포함한 페닐프로펜-아미드 유도체(Feld J. et al., Antiviral Res. 2007, 76, 168) 및 밸리언트(Valeant)(WO2006/033995)로부터의 티아졸리딘-4-온의 유형은 프레게놈 RNA(pgRNA) 패키징을 억제하는 것으로 나타났다. 헤테로아릴디히드로피리미딘 또는 HAP는 조직 배양에 기초한 스크리닝에서 발견되었다(Weber et al., Antiviral Res. 2002, 54, 69). 이들 HAP 유사체는 합성 알로스테릭 활성체로서 작용하며, 코어 단백질의 분해를 초래하는 이상 캡시드 형성을 초래할 수 있다. 술파모일아릴아미드의 하위부류는 HBV에 대한 활성을 나타낸다(WO2013/006394, WO2013/096744, WO2014/184365 및 WO2017/136403). 또한, 소 분자 비스-ANS가 분자 "쐐기(wedge)"로서 작용하며, 정상의 캡시드-단백질 기하 및 캡시드 형성을 방해하는 것으로 나타났다(Zlotnick A. et al., J. Virol. 2002, 4848).
당업계에는 HBV 감염을 치료, 향상 또는 방지하는 신규한 치료제에 대한 수요가 존재한다. HBV 감염된 환자에게 그러한 치료제를 단독요법으로서 또는 기타 HBV 치료 또는 보조 치료와 조합하여 투여하는 것은 상당히 개선된 예후, 질환의 약화된 진행 및 향상된 혈청전환율을 초래할 것이다.
발명의 개요
본 발명은 신규한 항바이러스 화합물, 그러한 화합물을 포함하는 약학 조성물뿐 아니라, 상기 화합물을 사용한 요법을 필요로 하는 피험체에서 바이러스(특히 HBV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 B형 간염 바이러스(HBV)에 의하여 코딩된 단백질(들)을 억제하거나 또는 HBV의 수명 주기를 방해하며, 또한 항바이러스제로서 유용하다. 게다가, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법을 포함한다.
주요한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 한 실시양태에서 X 및 Y 중 하나는 임의로 치환된 페닐이며; 또 다른 실시양태에서, X 및 Y 둘다는 임의로 치환된 페닐이며;
A는 -NHC(O)-, 
, 
및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 A는 -NHC(O)-이며;
L은 S(O)2, S(O), S 또는 O이며;
R은 탄소 원자를 경유하여 L에 연결되며, 임의로 치환된 -C1-C10 알킬, 임의로 치환된 -C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C10 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C3-C12 시클로알킬, 임의로 치환된 -C3-C12 시클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 한 실시양태에서, R은 임의로 치환된 -C5-C12 시클로알킬 또는 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로시클릭이며, 각각 융합된 고리, 하나 이상의 스피로 고리 또는 하나 이상의 가교 고리 모이어티 중 하나 이상으로 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C3-C12 시클로알킬-C1-C6-알킬-, 임의로 치환된 C3-C12 시클로알케닐-C1-C6-알킬- 또는 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭-C1-C6-알킬-이다.
상기 언급된 각각의 바람직한 기는 1개, 임의의 또는 모든 기타 바람직한 기와 조합하여 취할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 한 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, X는 하나 이상의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐이다. 바람직하게는 치환기는 할로겐, CN, 임의로 치환된 -C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 -C1-C3 알킬 및 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 실시양태에서, X는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, CN 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정한 실시양태에서, X는 하기 기로부터 선택된다:
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리딜 또는 임의로 치환된 피리미디닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 하기 기재된 바와 같은 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리다질 또는 임의로 치환된 피라질인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 5/6 비시클릭 헤테로아릴이며, 상기 5/6 비시클릭 헤테로아릴의 6원 고리의 탄소 또는 질소 원자, 바람직하게는 탄소 원자를 통하여 A에 연결된 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 퀴나졸릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 할로겐, CN, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 1,3-페닐렌, 예를 들면 
, 
, 
및 
인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 1,3-페닐렌, 예를 들면 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 2,4-피롤릴렌, 예를 들면 
, 
또는 
인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 피리딜 또는 임의로 치환된 피리미디닐인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 할로겐, CN 및 임의로 치환된 -C1-C3 알킬로 임의로 치환된 피롤릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 5/6 비시클릭 헤테로아릴이며, 상기 5/6 비시클릭 헤테로아릴의 5원 고리의 탄소 또는 질소 원자를 통하여 A에 연결된 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 퀴나졸릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X 및 Y가 각각 독립적으로 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 페닐이며, Y가 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이며, Y가 임의로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X 및 Y가 각각 독립적으로 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며, 각각 할로겐, CN, 임의로 치환된 메틸, 임의로 치환된 메톡시 및 임의로 치환된 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 1- 내지 3-치환기로 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X 및 Y가 각각 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피리딜 및 임의로 치환된 피리미딜로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X 및 Y가 각각 독립적으로 임의로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 페닐이며, Y가 임의로 치환된 피롤릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 A가 -NHC(O)-인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 A가 -NHC(O)-, 
, 
또는 
이며, -NHC(O)-, 
, 
또는 
의 상기 질소가 X에 연결된 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 A가 -NHC(O)-, 
, 
또는 
이며, -NHC(O)-, 
, 
또는 
의 상기 질소가 Y에 연결된 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 L이 S(O)2인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 L이 S(O)인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 L이 S인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 L이 O인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 임의로 치환된 -C1-C10 알킬, 임의로 치환된 -C2-C10 알케닐 또는 임의로 치환된 -C2-C10 알키닐인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 임의로 치환된 -C3-C12 시클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 임의로 치환된 C3-C12 시클로알킬-C1-C6-알킬-, 임의로 치환된 C3-C12 시클로알케닐-C1-C6-알킬- 또는 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭-C1-C6-알킬-인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 임의로 치환된 -C5-C12 시클로알킬 또는 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로시클릭이며, 각각 하나 이상의 융합된 고리로 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 임의로 치환된 -C5-C12 시클로알킬 또는 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로시클릭이며, 각각 하나 이상의 스피로 고리로 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 임의로 치환된 -C5-C12 시클로알킬 또는 임의로 치환된 5 내지 12원이며, 각각 가교 모이어티를 임의로 포함하는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 -C(R10)3, 
, 
, 
또는 
이며, 여기서 n은 각각의 경우에서 0, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되며; T는 각각의 경우에서 C(R10) 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; E는 각각의 경우에서 -C(R10)2-, -N(R10)-, O, S, S(O) 및 S(O)2으로부터 독립적으로 선택되며; R10은 각각의 경우에서 수소, 할로, -CN, -NO2, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 -L1-R1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 L1은 -O-, -S-, -NR1-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(O)2N(R1)-, -N(R1)S(O)2-이며; R1은 각각의 경우에서 수소, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 각각의 R10은 수소, 할로, 히드록시, 보호된 히드록시, -CN, -NO2, 아미노, 보호된 아미노, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 -O-(히드록시 프로드러그 기)로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 실시양태에서, 히드록시 프로드러그 기는 포스페이트 또는 술파메이트이다. 특정한 실시양태에서, 상기 히드록시 프로드러그 기는 아미노산, 바람직하게는 α-아미노산으로부터 유도된 아실 기이다.
특정한 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 할로, 히드록시, 보호된 히드록시, 아미노, 보호된 아미노 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-C6 알킬이다.
특정한 실시양태에서, 2개의 이웃하는 R10 기는 이들이 연결되어 있는 탄소 또는 질소 원자와 함께 취하여 올레핀 또는 이민 이중 결합 또는 융합된 고리를 형성한다. 특정한 실시양태에서, 2개의 같은 자리 R10 기는 함께 옥소, 임의로 치환된 올레핀, 임의로 치환된 옥심 또는 스피로 고리를 형성한다. 특정한 실시양태에서, 2개의 이격된 R10 기는 이들이 연결되어 있는 원자 및 임의의 개재하는 원자와 함께 취하여 가교 모이어티를 형성한다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 임의로 치환된 -(CH2)0-4-C(R10)3, 
, 
, 
또는 
이며, 여기서 n, E, T 및 R10은 상기 정의되어 있으며; v는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 각각의 R10은 수소, 할로, 히드록시, 보호된 히드록시, -CN, -NO2, 아미노, 보호된 아미노, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 -O-(히드록시 프로드러그 기)로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 실시양태에서, 히드록시 프로드러그 기는 포스페이트 또는 술파메이트이다. 특정한 실시양태에서, 상기 히드록시 프로드러그 기는 아미노산, 바람직하게는 α-아미노산으로부터 유도된 아실 기이다. 특정한 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 할로, 히드록시, 보호된 히드록시, 아미노, 보호된 아미노 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-C6 알킬이다. 특정한 실시양태에서, 2개의 이웃하는 R10 기는 이들이 연결되어 있는 탄소 또는 질소 원자와 함께 취하여 올레핀 이중 결합, 이민 이중 결합 또는 융합된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정한 실시양태에서, 2개의 같은 자리 R10 기는 함께 옥소, 임의로 치환된 올레핀, 임의로 치환된 옥심 또는 스피로 고리를 형성한다. 특정한 실시양태에서, 2개의 이격된 R10 기는 이들이 연결되어 있는 원자 및 임의의 개재하는 원자와 함께 취하여 가교 모이어티를 형성한다.
특정한 실시양태에서, R은 하기 기로부터 선택되며, 임의로 치환된다:
특정한 실시양태에서, R은 하기 명시된 기로부터 선택되며, 임의로 치환된다:
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, X, A, Y 및 R은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg) 또는 (IIh)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, X, Y 및 R은 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X 및 Y가 각각 독립적으로 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴인 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg) 또는 (IIh)에 의해 표시되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X 및 Y가 각각 독립적으로 임의로 치환된 페닐인 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg) 또는 (IIh)에 의해 표시되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 페닐이며, Y가 임의로 치환된 5원 헤테로아릴인 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg) 또는 (IIh)에 의해 표시되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이며, Y가 임의로 치환된 페닐인 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg) 또는 (IIh)에 의해 표시되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 페닐이며, Y가 임의로 치환된 피롤릴인 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg) 또는 (IIh)에 의해 표시되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X 및 Y가 각각 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 이미디아졸릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 트리아졸릴 또는 임의로 치환된 퀴놀리닐인 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg) 또는 (IIh)에 의해 표시되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa), (IIIb), (IIIc) 또는 (IIId)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, m은 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며; R14는 각각의 경우에서 히드록시, 보호된 히드록시, 할로겐, -CN, -NO2, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, -C(O)2-C1-C6 알킬, -C(O)NH-C1-C6 알킬 및 -C(O)-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa-1), (IIIb-1), (IIIc-1) 또는 (IIId-1)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, X, R, R14 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa-2), (IIIb-2), (IIIc-2) 또는 (IIId-2)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, Y, R, R14 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) 또는 (IVe)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, E, T, m, n, R10 및 R14는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Va), (Vb), (Vc), (Vd) 또는 (Ve)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, m1은 각각의 경우에서 독립적으로 1, 2 또는 3이며; m2는 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1 또는 2이며; m3은 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; R21은 각각의 경우에서 할로겐, CN, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시 및 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R22는 각각의 경우에서 할로겐, CN, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; E, n 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Vf), (Vg), (Vh) 또는 (Vj)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, m4는 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1 또는 2이며; R30은 수소, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 히드록시 보호기 또는 히드록시 프로드러그 기이며; m1, m2, n, E, R10, R21 및 R22는 상기 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R30은 포스페이트 또는 술파메이트이다. 특정한 실시양태에서, R30은 아미노산, 바람직하게는 α-아미노산으로부터 유도된 아실 기이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIa), (VIb), (VIc), (VId), (VIe) 또는 (VIf)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, m1은 각각의 경우에서 독립적으로 1, 2 또는 3이며; m2는 각각의 경우에서 독립적으로 1 또는 2이며; n, R21, R22 및 R30은 상기 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R30은 포스페이트 또는 술파메이트이다. 특정한 실시양태에서, R30은 아미노산, 바람직하게는 α-아미노산으로부터 유도된 아실 기이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 m1이 각각의 경우에서 독립적으로 2 또는 3이며; m2는 각각의 경우에서 1이며; n은 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1 또는 2이며; R21은 할로겐, CN, 임의로 치환된 메틸, 임의로 치환된 메톡시 및 임의로 치환된 시클로프로필이며; R22는 할로겐, CN, 임의로 치환된 메틸 및 임의로 치환된 메톡시이며; R30은 아미노산으로부터 유도된 아실 기인 화학식 (VIa), (VIb), (VIc), (VId), (VIe) 또는 (VIf)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 특정한 실시양태에서, R30은 지방족 측쇄를 갖는 α-아미노산으로부터 유도된 아실 기이다. 특정한 실시양태에서, R30은 알라닌 또는 발린으로부터 유도된 아실 기이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIe)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, m1, m3, n, E, R10, R21 및 R22는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIIa-1), (VIIb-1), (VIIc-1), (VIId-1) 또는 (VIIe-1)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, R23은 각각의 경우에서 수소, 할로겐, CN, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시 및 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; m3, n, E, R10, R21 및 R22는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIIa-2), (VIIb-2), (VIIc-2) 또는 (VIId-2)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, m4, n, E, R10, R21, R22, R23 및 R30은 상기 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R30은 수소이다. 특정한 실시양태에서, R30은 아미노산, 바람직하게는 α-아미노산으로부터 유도된 아실 기이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 n이 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1 또는 2이며; R21은 각각의 경우에서 독립적으로 할로겐, CN, 임의로 치환된 메틸, 임의로 치환된 메톡시 또는 임의로 치환된 시클로프로필이며; R22는 할로겐, CN, 임의로 치환된 메틸 또는 임의로 치환된 메톡시이며; R23은 수소 또는 할로겐이며; R10은 수소, 할로겐, 히드록실 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; R30은 수소 또는 아미노산으로부터 유도된 아실 기인 화학식 (VIIa-2), (VIIb-2), (VIIc-2) 또는 (VIId-2)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 특정한 실시양태에서, R21은 각각의 경우에서 불소이다. 특정한 실시양태에서, R22는 불소 또는 염소이다. 특정한 실시양태에서, R10은 수소, 할로겐, 히드록실, 할로겐, 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시이다. 특정한 실시양태에서, R23은 수소 또는 불소이다. 특정한 실시양태에서, R30은 알라닌 또는 발린으로부터 유도된 아실 기이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc) 또는 (VIIId)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, R11은 각각의 경우에서 수소, 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, -CN, 아미노, 보호된 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -NH-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, 임의로 치환된 -C(O)2-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 -C(O)-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; m, n, E, T, R10 및 R14는 상기 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, 바람직한 R11 기는 수소, 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, 보호된 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CO2H, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 NHC(O)2-C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시를 포함한다. 특정한 실시양태에서, R11은 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIIIa-1), (VIIIb-1), (VIIIc-1) 또는 (VIIId-1)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, m, n, E, R10, R11 및 R14는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IXa), (IXb), (IXc) 또는 (IXd)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, m4, n, R10, R21, R22, R23 및 R30은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Xa), (Xb), (Xc) 또는 (Xd)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, m4, n, R10, R21, R22, R23 및 R30은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (XIa), (XIb), (XIc) 또는 (XId)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, m4, n, R10, R21, R22, R23 및 R30은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (XIIa), (XIIb), (XIIc) 또는 (XIId)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, R31은 각각의 경우에서 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬 및 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; m1, m2, m4, n, R10, R11, R21, R22 및 R30은 상기 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R31은 할로겐, 히드록시, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 아미노, 임의로 치환된 -NH-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -N(C1-C6 알킬)2, 임의로 치환된 -CO2-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -NHC(O)-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C(O)-C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 -NHS(O)2-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 -C1-C6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (XIIIa), (XIIIb), (XIIIc) 또는 (XIIId)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, R32는 각각의 경우에서 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C(O)-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C(O)-C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C(O)-C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C(O)-C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 -C(O)-아릴, 임의로 치환된 -C(O)-(3 내지 8원 헤테로시클릭), 임의로 치환된 -C(O)-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -CO2-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 S(O)2-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 S(O)2-C2-C6 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게는 하나의 R32가 임의로 치환된 -C(O)-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C(O)-C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C(O)-C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C(O)-C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 -C(O)-아릴, 임의로 치환된 -C(O)-(3 내지 8원 헤테로시클릭), 임의로 치환된 -C(O)-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -CO2-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 S(O)2-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 S(O)2-C2-C6 알케닐일 때, 나머지 R32는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며; m1, m2, m4, n, R10, R11, R21, R22 및 R30은 상기 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, 2개의 R32 기는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (XIVa), (XIVb), (XIVc) 또는 (XIVd)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, R33은 각각의 경우에서 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -NH-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -N(C1-C6 알킬)2, 임의로 치환된 -NH-C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 -NH-(3 내지 8원 헤테로시클릭)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; m1, m2, m4, n, R10, R11, R21, R22 및 R30은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (XVa), (XVb), (XVc) 또는 (XVd)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, R34는 각각의 경우에서 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬 및 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; m1, m2, m4, n, R10, R11, R21, R22, R30 및 R31은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (XVI)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, R21, R21' 및 R21"는 수소, 불소, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며; R35는 -[CH(R36)]p-C(R37)(R38)OH 또는 -CH2-O-CH2-[CH(R36)]pC(R37)(R38)OH이며, 여기서 p는 0 또는 1이며; R36은 수소, 메틸 또는 히드록실이며; R37 및 R38은 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 바람직하게는, R21, R21' 및 R21" 중 적어도 2개는 수소가 아니다. 더욱 바람직하게는, (i) R21, R21' 및 R21" 중 어느 것도 수소가 아니거나; 또는 (ii) R21은 수소이며, R21' 및 R21"은 수소가 아니다. 바람직한 실시양태에서, R21, R21' 및 R21" 중 적어도 2개는 불소이다. 기타 실시양태에서, 각각의 R21, R21' 및 R21"는 불소이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (XVII)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, R21, R21' 및 R21"는 수소, 불소, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며; R39는 수소 또는 히드록실이며; R40은 -[C(R41)(R42)]q-R43이며, 여기서 q는 0, 1 또는 2이며; R41 및 R42는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 히드록실이거나; 또는 대안으로, R41 및 R42는 함께 취하여 옥소를 형성할 수 있으며; R43은 수소, 히드록실, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R21, R21' 및 R21" 중 적어도 2개는 수소가 아니다. 더욱 바람직하게는, (i) R21, R21' 및 R21" 중 어느 것도 수소가 아니거나; 또는 (ii) R21은 수소이며, R21' 및 R21"는 수소가 아니다. 바람직한 실시양태에서, R21, R21' 및 R21" 중 적어도 2개는 불소이다. 기타 실시양태에서, 각각의 R21, R21' 및 R21"는 불소이다. 바람직하게는, R39는 히드록실이며; q는 1 또는 2이며; R41 및 R42는 각각 독립적으로 수소 또는 히드록실이며; R43은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 더욱 바람직하게는, R39는 히드록실이며; q는 1 또는 2이며; R41은 수소이며; R42는 히드록실이며; R43은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 바람직한 실시양태에서, R39는 수소 또는 히드록실이며; q는 1 또는 2이며; R41은 수소 또는 메틸이며; R42는 히드록실이며; R43은 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 기타 실시양태에서, R39는 수소 또는 히드록실이며; q는 1 또는 2이며; R41은 수소 또는 메틸이며; R42는 히드록실이며; R43은 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 바람직한 실시양태에서, R43은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다.
본 발명의 기재는 본원에서 화학 결합의 법칙 및 원리에 일치하는 것으로 고려되어야 하는 것으로 이해될 것이다. 몇몇 경우에서, 치환기를 임의의 주어진 위치에서 제공하기 위하여 수소 원자를 제거할 필요가 있을 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 라세미, 부분입체이성질체 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 특정한 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 모든 호변이성질체는 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 고려한다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 HBV 치료에서 바이러스 이완된 원형 (rc) DNA, cccDNA 또는 역전사효소와의 직접적 또는 간접적 상호작용, 숙주 단백질, 예컨대 히스톤 또는 숙주 파트너, 예컨대 키나제와의 직접적 또는 간접적 상호작용, 미성숙 또는 성숙 입자의 캡시드 조립 및/또는 분해를 포함하나 이에 제한되지 않는 정상의 바이러스성 코어 단백질 기능을 붕괴, 가속, 감소, 지연 및/또는 억제하여 이상 캡시드 모폴로지를 유발하며, 항바이러스 효과, 예컨대 비리온 조립 및/또는 분해, 비리온 성숙 및/또는 바이러스 배출의 붕괴를 초래하여 유용하다. 한 실시양태에서, 캡시드 조립의 붕괴제(disruptor)는 성숙 또는 미성숙 바이러스 캡시드와 상호작용하여 캡시드의 안정성을 교란시켜서 조립 및/또는 분해에 영향을 미친다. 또 다른 실시양태에서, 캡시드 조립의 붕괴제는 바이러스 캡시드의 안정성, 기능 및/또는 정상의 모폴로지에 요구되는 단백질 접힘 및/또는 염 가교를 교란시키며, 그리하여 캡시드 조립 및/또는 분해를 붕괴 및/또는 가속시킨다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 캡시드를 결합시키며, 세포성 다단백질 및 전구체의 대사를 변경시켜서 단백질 단량체 및/또는 올리고머 및/또는 비정상 입자의 비정상적인 축적을 초래하며, 이는 감염된 세포의 세포성 독성 및 사멸을 야기한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 최적의 안정성의 캡시드의 형성 실패를 야기하여 바이러스의 효율적인 외피제거 및/또는 분해에 영향을 미친다(예, 감염능 중에).
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 캡시드 단백질이 미성숙 상태일 때 캡시드 조립 및/또는 분해를 붕괴 및/또는 가속시킨다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 캡시드 단백질이 성숙 상태일 때 캡시드 조립 및/또는 분해를 붕괴 및/또는 가속시킨다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 바이러스 감염능 중에 캡시드 조립 및/또는 분해를 붕괴 및/또는 가속시킨다. 또 다른 실시양태에서, 캡시드 조립 및/또는 분해의 붕괴 및/또는 가속은 HBV 바이러스성 감염능을 약화시키며 및/또는 바이러스 부하를 감소시킨다. 또 다른 실시양태에서, 캡시드 조립 및/또는 분해의 붕괴, 가속, 억제, 지연 및/또는 감소는 숙주 유기체로부터 바이러스를 근절시킨다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 바이러스성 감염능 중에 코어 단백질 및 바이러스성 rcDNA, cccDNA 또는 역전사효소 사이의 상호작용을 붕괴 및/또는 조정한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 바이러스성 감염능 중에 코어 단백질 및 숙주 파트너 또는 단백질 사이의 상호작용을 붕괴 및/또는 조정한다. 또 다른 실시양태에서, 숙주로부터 HBV의 근절은 이롭게는 만성의 장기간 요법에 대한 요구를 제거하며 및/또는 장기간 요법의 기간을 감소시킨다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 단일요법에 적절하며, 자연 또는 고유 HBV 균주에 대하여 및 통상적으로 공지된 약물에 대한 내성을 갖는 HBV 균주에 대하여 효과적이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 조합 요법에 사용하기에 적절하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HBV cccDNA의 활성을 조정(예, 억제, 붕괴 또는 가속)시키는 방법에 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HBV cccDNA의 형성을 축소 또는 방지하는 방법에 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 추가적인 치료제는 T-세포 반응 활성화제 AIC649 및, 인터페론 부류, 예컨대 인터페론 알파 2a 또는 2b 또는 변형된 인터페론, 예컨대 페길화된 인터페론, 알파 2a, 알파 2b, 람다에 속하는 생물학적 제제; 또는 스팅(STING)(인터페론 유전자의 자극제) 조정제; 또는 TLR 조정제, 예컨대 TLR-7 작용제; TLR-8 작용제 또는 TLR-9 작용제; 또는 HBV-특이성 면역 반응을 자극하는 치료 백신, 예컨대 HBcAg 및 HBsAg로 이루어진 바이러스-유사 입자, HBsAg 및 HBsAb의 면역 복합체 또는, 효모 벡터의 맥락에서 HBx, HBsAg 및 HBcAg를 포함하는 재조합 단백질; 또는 면역 활성화제, 예를 들면 특정한 세포성 바이러스 RNA 센서, 예컨대 RIG-I, NOD2 및 MDA5 단백질의 SB-9200; 또는 RNA 간섭(RNAi) 또는 작은 간섭 RNA(siRNA), 예컨대 ARC-520, ARC-521, ARB-1467 및 ALN-HBV RNAi; 또는 또 다른 코어 단백질 억제제 또는 조정제; 또는 바이러스 침투 또는 성숙을 차단하거나 또는 HBV 폴리머라제, 예컨대 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오시(티)드 폴리머라제 억제제를 표적화하는 항바이러스제 및, HBV 복제 또는 존속에 필요한 기타 필수 바이러스성 단백질(들) 또는 숙주 단백질을 붕괴하는 제제를 포함한 뚜렷한 또는 미지의 기전의 제제, 예컨대 REP 2139 및 RG7834를 포함하는 면역 조정제 또는 면역 자극제 요법으로부터 선택된다. 조합 요법의 실시양태에서, 역전사효소 억제제는 지도부딘(Zidovudine), 디다노신(Didanosine), 잘시타빈(Zalcitabine), ddA, 스타부딘(Stavudine), 라미부딘(Lamivudine), 아바카비르(Abacavir), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 엔테카르비(Entecavir), 아프리시타빈(Apricitabine), 아테비라핀(Atevirapine), 리바비린(ribavirin), 아시크로비르(acyclovir), 팜시클로비르(famciclovir), 발라사이클로비르(valacyclovir), 간사이클로비르(ganciclovir), 발간사이클로비르(valganciclovir), 테노포비르(Tenofovir), 아데포비르(Adefovir), PMPA, 시도포비르(cidofovir), 에파비렌즈(Efavirenz), 네비라핀(Nevirapine), 델라비르딘(Delavirdine) 또는 에트라비린(Etravirine) 중 적어도 하나이다.
조합 요법의 또 다른 실시양태에서, TLR-7 작용제는 SM360320(9-벤질-8-히드록시-2-(2-메톡시-에톡시)아데닌), AZD 8848(메틸 [3-({[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-푸린-9-일)프로필][3-(4-모르폴리닐)프로필]아미노I메틸)페닐]아세테이트), GS-9620(4-아미노-2-부톡시-8-[3-(1-피롤리디닐메틸)벤질]-7,8-디히드로-6(5H)-프테리디논) 및 RO6864018로 이루어진 군으로부터 선택된다.
조합 요법의 또 다른 실시양태에서, TLR-8 작용제는 GS-9688이다.
상기 조합 요법의 실시양태에서, 화합물 및 추가적인 치료제는 동시제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 및 추가적인 치료제는 동시투여된다.
조합 요법의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염의 예방적 치료에서 유사한 결과를 달성하는데 필요한 적어도 하나의 추가적인 치료제 단독의 투여에 비하여 더 낮은 투여량 또는 빈도에서 추가적인 치료제의 투여를 허용한다.
조합 요법의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 치료 유효량의 투여 전, 개체는 HBV 폴리머라제 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 뚜렷한 캡시드 조립 조정제, 뚜렷한 또는 미지의 기전의 항바이러스 화합물 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 대하여 무반응성인 것으로 공지되어 있다.
상기 방법의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 HBV 폴리머라제 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 뚜렷한 캡시드 조립 조정제, 뚜렷한 또는 미지의 기전의 항바이러스 화합물 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 투여에 비하여 개체에서 바이러스 부하를 더 큰 정도로 감소시킨다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 HBV 폴리머라제 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 뚜렷한 캡시드 조립 조정제, 뚜렷한 또는 미지의 기전의 항바이러스 화합물 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 투여보다 더 낮은 바이러스 변이의 발생률 및/또는 바이러스 내성을 야기한다.
본 발명에 포함되는 화합물은 약학적 약제로서 사용하기에 적절하게 안정한 것으로 이해하여야 한다.
정의
하기에는 본 발명을 기재하는데 사용된 각종 용어의 정의가 제시된다. 그러한 정의는 구체적인 경우에서 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서 달리 제한되지 않는다면 상세한 설명 및 청구범위 전체에서 사용되는 바와 같은 용어에 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 및 인데닐을 포함하나 이에 제한되지 않는 적어도 하나의 방향족 고리를 포함한 모노- 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 폴리시클릭 아릴은 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 폴리시클릭 고리계이다. 폴리시클릭 아릴은 융합된 고리, 공유결합 연결된 고리 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 S, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 고리 원자를 가지며; 나머지 고리 원자는 탄소이며, 여기서 고리에 함유된 임의의 N 또는 S는 임의로 산화될 수 있는 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹살리닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 폴리시클릭 헤테로아릴은 융합된 고리, 공유결합 연결된 고리 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명에 의하면, 방향족 기는 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
용어 "비시클릭 아릴" 또는 "비시클릭 헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리가 방향족이며; 2개의 고리는 융합되거나 또는 공유결합 연결될 수 있는 2개의 고리로 이루어진 고리계를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 포화, 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C1-C3 알킬", "C1-C6 알킬", "C1-C10 알킬", "C2-C4 알킬" 또는 "C3-C6 알킬"은 1 내지 3개, 1 내지 6개, 1 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 4개 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알킬 기를 지칭한다. C1-C8 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸 및 옥틸 라디칼을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 단일 수소 원자의 제거에 의하여 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C2-C10 알케닐", "C2-C8 알케닐", "C2-C4 알케닐" 또는 "C3-C6 알케닐"은 2 내지 10개, 2 내지 8개, 2 내지 4개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알케닐 기를 지칭한다. 알케닐 기는 예를 들면 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 단일의 수소 원자의 제거에 의하여 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C2-C10 알키닐", "C2-C8 알키닐", "C2-C4 알키닐" 또는 "C3-C6 알키닐"은 2 내지 10개, 2 내지 8개, 2 내지 4개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알키닐 기를 지칭한다. 대표적인 알키닐 기는 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 카르보시클릭 고리 또는 비- 또는 트리시클릭 기 융합된, 가교된 또는 스피로 계를 지칭하며, 탄소 원자는 임의로 옥소-치환될 수 있거나 또는 엑소시클릭 올레핀, 이민 또는 옥심 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 기는 C3-C12 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬을 포함한다. C3-C12 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 4-메틸렌-시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.1.0]헥실, 스피로[2.5]옥틸, 3-메틸렌비시클로[3.2.1]옥틸, 스피로[4.4]노나닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리 또는 비- 또는 트리시클릭 기 융합된, 가교된 또는 스피로 계를 지칭하며, 탄소 원자는 임의로 옥소 치환될 수 있거나 또는 엑소시클릭 올레핀, 이민 또는 옥심 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알케닐 기는 C3-C12 시클로알케닐, C3-C8 시클로알케닐 또는 C5-C7 시클로알케닐 기를 포함한다. C3-C12 시클로알케닐의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐, 비시클로[3.1.0]헥스-2-에닐, 스피로[2.5]옥트-4-에닐, 스피로[4.4]논-1-에닐, 비시클로[4.2.1]논-3-엔-9-일 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알킬"은 알킬렌 쇄가 아릴 기에 연결된 작용기, 예를 들면 -CH2CH2-페닐을 의미한다. 용어 "치환된 아릴알킬"은 아릴 기가 치환된 아릴알킬 작용기를 의미한다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌 쇄가 헤테로아릴 기에 연결된 작용기를 의미한다. 용어 "치환된 헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 기가 치환된 헤테로아릴알킬 작용기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"가 단독으로 또는 기타 용어와 조합하여 사용되면 달리 명시하지 않는다면 분자의 나머지에 산소 원자를 경유하여 연결된 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 고차 동족체 및 이성질체를 의미한다. 바람직한 알콕시는 (C1-C3) 알콕시이다.
본원에 기재된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭 및 시클로알케닐 모이어티는 또한 지방족 기 또는 알리시클릭 기일 수 있는 것으로 이해한다.
"지방족" 기는 탄소 원자, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 질소 또는 기타 원자의 임의의 조합으로 이루어진 비-방향족 모이어티이며, 불포화의 하나 이상의 단위, 예를 들면 이중 및/또는 삼중 결합을 임의로 함유한다. 지방족 기의 예는 작용기, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, O, OH, NH, NH2, C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2, S(O)2NH, S(O)2NH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O)2NH2, C(O)NHS(O)2, C(O)NHS(O)2NH 또는 C(O)NHS(O)2NH2 등, 하나 이상의 작용기, 비-방향족 탄화수소(임의로 치환된)를 포함하는 기 및 비-방향족 탄화수소(임의로 치환된)의 하나 이상의 탄소가 작용기에 의하여 대체된 기이다. 지방족 기의 탄소 원자는 임의로 옥소-치환될 수 있다. 지방족 기는 직쇄형, 분지쇄형, 시클릭 또는 그의 조합일 수 있으며, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 개의 탄소 원자, 보다 통상적으로는 약 1 내지 약 12 개의 탄소 원자를 함유한다. 지방족 탄화수소 기 이외에, 본원에 사용된 바와 같이, 지방족 기는 예를 들면 알콕시알킬, 폴리알콕시알킬, 예컨대 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민 및 폴리이민을 명백하게 포함한다. 지방족 기는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 비-방향족 고리 또는 비- 또는 트리시클릭 기 융합된, 가교된 또는 스피로 계를 지칭하며, 여기서 (i) 각각의 고리계는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하며, (ii) 각각의 고리계는 포화 또는 불포화될 수 있으며, (iii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, (iv) 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있으며, (v) 임의의 상기 고리는 방향족 고리에 융합될 수 있으며, (vi) 나머지 고리 원자는 임의로 옥소-치환될 수 있거나 또는 엑소시클릭 올레핀, 이민 또는 옥심 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있는 탄소 원자이다. 대표적인 헤테로시클로알킬 기는 1,3-디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 2-아자비시클로[2.2.1]-헵틸, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 5-아자스피로[2.5]옥틸, 1-옥사-7-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥소옥세판-4-일 및 테트라히드로푸릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 헤테로시클릭 기는 추가로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기는 (가능하다면) C-연결 또는 N-연결될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알리시클릭, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 지방족 모이어티 등은 또한 동일하거나 또는 상이한 원자(들)에서 존재할 수 있는 2개 이상의 기 또는 치환기를 연결하는 연결로서 사용시 2가 또는 다가 기일 수 있는 것으로 이해한다. 당업자 중 하나는 그러한 기가 발생하는 맥락으로부터 임의의 그러한 기의 원자가를 용이하게 결정할 수 있다.
용어 "치환된"은 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C1-C12-알킬; C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐, 보호된 히드록시, -NO2, -N3, -CN, -NH2, 보호된 아미노, 옥소, 티옥소, -NH-C1-C12-알킬, -NH-C2-C8-알케닐, -NH-C2-C8-알키닐, -NH-C3-C12-시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C8-알케닐, -O-C2-C8-알키닐, -O-C3-C12-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C8-알케닐, -C(O)-C2-C8-알키닐, -C(O)-C3-C12-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C8-알케닐, -CONH-C2-C8-알키닐, -CONH-C3-C12-시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C8-알케닐, -OCO2-C2-C8-알키닐, -OCO2-C3-C12-시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -CO2-C1-C12 알킬, -CO2-C2-C8 알케닐, -CO2-C2-C8 알키닐, CO2-C3-C12-시클로알킬, -CO2- 아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH-C2-C8-알케닐, -OCONH-C2-C8-알키닐, -OCONH-C3-C12-시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로-알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C8-알케닐, -NHC(O)-C2-C8-알키닐, -NHC(O)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로-알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C8-알케닐, -NHCO2-C2-C8-알키닐, -NHCO2-C3-C12-시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2- 헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C8-알케닐, -C(NH)NH-C2-C8-알키닐, -C(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C8-알케닐, -S(O)-C2-C8-알키닐, -S(O)-C3-C12-시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C8-알케닐, -SO2NH-C2-C8-알키닐, -SO2NH-C3-C12-시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C8-알케닐, -NHSO2-C2-C8-알키닐, -NHSO2-C3-C12-시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12-시클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C8-알케닐, -S-C2-C8-알키닐, -S-C3-C12-시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬 또는 메틸티오-메틸을 포함하나 이에 제한되지 않는 치환기로 수소 원자 중 1개, 2개, 3개 이상의 독립적인 대체에 의한 치환을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 치환기는 할로, 바람직하게는 Cl 및 F; C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 및 에틸; C2-C4-알케닐; 할로-C1-C4-알킬, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸; 할로-C2-C4-알케닐; C3-C6-시클로알킬, 예컨대 시클로프로필; -CN; -OH; NH2; C1-C4-알킬아미노; 디(C1-C4-알킬)아미노; 및 NO2로부터 독립적으로 선택된다. 치환기, 예컨대 아릴, 헤테로아릴, 알킬 등은 임의로 추가로 치환되는 것으로 이해하여야 한다. 몇몇 사례에서, 치환된 모이어티에서 각각의 치환기는 추가로 하나 이상의 기로 임의로 치환되며, 각각의 기는 C1-C4-알킬; CF3, C1-C4-알콕시; -OCF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된다.
아릴, 헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬 등은 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "임의로 치환된"은 언급된 기가 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 언급된 기는 0개의 치환기로 임의로 치환되며, 즉 언급된 기는 비치환된다. 또 다른 실시양태에서, 언급된 기는 본원에 기재된 기로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가적인 기(들)로 임의로 치환된다.
용어 "수소"는 수소 및 중수소를 포함한다. 게다가, 원자의 언급은 생성된 화합물이 약학적으로 허용된다면 그러한 원자의 다른 동위원소를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본원의 각각의 화학식의 화합물은 동위원소 표지된 화합물을 포함하는 것으로 정의된다. "동위원소 표지된 화합물"은 적어도 1개의 원자 위치가 지정된 원소의 구체적인 동위원소가 그러한 동위원소의 자연 존재비보다 상당히 더 큰 정도로 풍부한 화합물이다. 예를 들면 화합물에서 하나 이상의 수소 원자 위치는 중수소의 자연 존재비보다 상당히 더 큰 정도로 중수소가 풍부할 수 있으며, 예를 들면 적어도 1%, 바람직하게는 적어도 20% 또는 적어도 50%의 정도로 풍부할 수 있다. 그러한 중수소화된 화합물은 예를 들면 비-중수소화된 유사체보다 더욱 느리게 대사될 수 있으므로, 피험체에 투여 시 더 긴 반감기를 나타낸다. 그러한 화합물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 예를 들면 중수소화된 출발 물질을 사용하여 합성될 수 있다. 반대로 명시하지 않는다면, 동위원소 표지된 화합물은 약학적으로 허용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록시 활성화 기"는 합성 절차 중에, 예컨대 치환 또는 제거 반응에서 출발하도록 히드록실 기를 활성화시키는 당업계에 공지된 불안정 화학적 모이어티를 지칭한다. 히드록실 활성화 기의 예는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "활성화된 히드록실"은 예를 들면 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 기를 포함한 상기 정의된 바와 같은 히드록실 활성화 기로 활성화된 히드록시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록시 보호기"는 합성 절차 중에 원치않는 반응으로부터 히드록실 기를 보호하는 당업계에 공지된 불안정한 화학적 모이어티를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후, 본원에 기재된 바와 같은 히드록시 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같은 히드록시 보호기는 일반적으로 문헌[T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 히드록실 보호기의 예는 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, tert-부톡시-카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 펜옥시아세틸, 벤조일, 메틸, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴 에틸, 알릴, 벤질, 트리페닐-메틸(트리틸), 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 메탄술포닐, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "보호된 히드록시"는 예를 들면 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸 기를 포함한 상기 정의된 바와 같은 히드록시 보호기로 보호된 히드록시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록시 프로드러그 기"는 히드록시 기를 커버 또는 차폐시켜 모약물의 물리화학적 및 그에 따른 생물학적 성질을 일시적 방식으로 변경시키기 위한 당업계에 공지된 프로모이어티 기를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후, 본원에 기재된 바와 같은 히드록시 프로드러그 기는 생체내에서 히드록시기로 다시 복귀될 수 있어야 한다. 당업계에 공지된 바와 같은 히드록시 프로드러그 기는 일반적으로 문헌[Kenneth B. Sloan, Prodrugs , Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992)] 및 문헌["Prodrugs of Alcohols and Phenols" by S. S. Dhareshwar and V. J. Stella, in Prodrugs Challenges and Rewards Part-2, (Biotechnology: Pharmaceutical Aspects), edited by V. J. Stella, et al., Springer and AAPSPress, 2007, pp 31-99]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노 보호기"는 합성 절차 중에 원치않는 반응으로부터 아미노 기를 보호하기 위한 당업계에 공지된 불안정한 화학적 모이어티를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후, 본원에 기재된 바와 같은 아미노 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같은 아미노 보호기는 일반적으로 문헌[T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 아미노 보호기의 예는 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐-메톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "보호된 아미노"는 상기 정의된 바와 같은 아미노 보호기로 보호된 아미노 기를 지칭한다.
용어 "아미노산"은 자연 발생 및 합성 α, β, γ 또는 δ 아미노산을 지칭하며, 단백질 또는, 아미노산 또는 단백질의 대사에서의 중간체에 존재하는 아미노산, 즉 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르테이트, 글루타메이트, 리신, 시트룰린, 아르기닌 및 히스티딘을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정한 실시양태에서, 아미노산은 L-형태로 존재한다. 특정한 실시양태에서, 아미노산은 D-형태로 존재한다. 특정한 실시양태에서, 아미노산은 본원에 기재된 화합물의 치환기로서 제공되며, 여기서 아미노산은 알라닐, 발리닐, 류시닐, 이소류시닐, 프롤리닐, 페닐알라니닐, 트립토파닐, 메티오니닐, 글리시닐, 세리닐, 트레오니닐, 시스테이닐, 티로시닐, 아스파라기닐, 글루타미닐, 아스파르토일, 글루타로일, 리시닐, 아르기니닐, 히스티디닐, β-알라닐, β-발리닐, β-류시닐, β-이소류시닐, β-프롤리닐, β-페닐알라니닐, β-트립토파닐, β-메티오니닐, β-글리시닐, β-세리닐, β-트레오니닐, β-시스테이닐, β-티로시닐, β-아스파라기닐, β-글루타미닐, β-아스파르토일, β-글루타로일, β-리시닐, β-아르기니닐 및 β-히스티디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기이다.
용어 "아미노산 유도체"는 본원에 기재 및 예시된 바와 같이 자연 또는 비자연 발생 아미노산으로부터 유도 가능한 기를 지칭한다. 아미노산 유도체는 당업자에게 자명하며, 자연 또는 비자연 발생 아미노산의 에스테르, 아미노 알콜, 아미노 알데히드, 아미노 락톤 및 N-메틸 유도체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 아미노산 유도체는 본원에 기재된 화합물의 치환기로서 제공되며, 여기서 치환기는 -NRu-G(Sc)-C(O)-Q1이며, 여기서 Q1은 -SRv, -NRvRv 또는 알콕실이며, Rv는 수소 또는 알킬이며, Sc는 자연 발생 또는 비-자연 발생 아미노산의 측쇄이며, G는 C1-C2 알킬이며, Ru는 수소이거나; 또는 Ru 및 Sc는 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 한 실시양태에서, 아미노산 유도체는 본원에 기재된 화합물의 치환기로서 제공되며, 여기서 치환기는 -O-C(O)-G(Sc)-NH-Q2이며, 여기서 Q2는 수소 또는 알콕실이며, Sc는 자연 발생 또는 비-자연 발생 아미노산의 측쇄이며, G는 C1-C2 알킬이다. 특정한 실시양태에서, Q2 및 Sc는 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정한 실시양태에서, G는 임의로 치환된 메틸렌이며, Sc는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 카르복실알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬, 아미노이미노아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 술파닐알킬, 카르바모일알킬, 알킬술파닐알킬 및 히드록실아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 아미노산 유도체는 본원에 기재된 화합물의 치환기로서 제공되며, 여기서 아미노산 유도체는 D-형태로 존재한다. 한 실시양태에서, 아미노산 유도체는 본원에 기재된 화합물의 치환기로서 제공되며, 여기서 아미노산 유도체는 L-형태로 존재한다.
용어 "이탈기"는 치환 반응, 예컨대 친핵성 치환 반응에서 또 다른 작용기 또는 원자에 의하여 대체될 수 있는 작용기 또는 원자를 의미한다. 예를 들면, 대표적인 이탈기는 클로로, 브로모 및 요오도 기; 술폰산 에스테르 기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등; 및 아실옥시 기, 예컨대 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비양성자성 용매"는 양성자 활성에 대하여 비교적 불활성인, 즉 양성자 공여체로서 작용하지 않는 용매를 지칭한다. 그 예는 탄화수소, 예컨대 헥산 및 톨루엔, 예를 들면 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 등, 헤테로시클릭 화합물, 예컨대 테트라히드로푸란 및 N-메틸피롤리디논 및 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 그러한 화합물은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들면 개개의 용매 또는 그의 혼합물은 제제의 용해도, 제제의 반응도 및 바람직한 온도 범위와 같은 요인에 의존하여 특정 화합물 및 반응 조건에 대하여 바람직할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 비양성자성 용매의 추가의 논의는 유기 화학 교과서에서 또는 특수 논문, 예를 들면 문헌[Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "양성자성 용매"는 양성자를 제공하기 쉬운 용매, 예컨대 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등을 지칭한다. 그러한 용매는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 개개의 용매 또는 그의 혼합물은 시약의 용해도, 시약의 반응도 및 바람직한 온도 범위와 같은 요인에 의존하여 특정 화합물 및 반응 조건에 대하여 바람직할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 양성자성 용매의 추가의 논의는 유기 화학 교과서에서 또는 특수 논문, 예를 들면 문헌[Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 의하여 고려되는 치환기 및 변수의 조합은 단지 안정한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "안정한"은 제조를 허용하기에 충분한 용해도를 가지며, 본원에 상세하게 설명된 목적(예를 들면 피험체에게 치료적 또는 예방적 투여)에 대하여 유용하기에 충분한 시간 기간 동안 화합물의 온전성을 유지하는 화합물을 지칭한다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리되고, 방법, 예컨대 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정화에 의하여 추가로 정제될 수 있다. 당업자에 의하여 이해될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하기 위한 추가의 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 추가로, 각종 합성 단계는 대안의 시퀀스로 또는 원하는 화합물을 산출하기 위하여 수행될 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. Wiley-VCH (1999); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser , Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 그의 후속 판에 기재된 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "피험체"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 더욱 바람직하게는, 포유동물은 사람이다. 피험체는 또한 예를 들면 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니 피그, 어류, 조류 등을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 선택적 생물학적 성질을 향상시키기에 적절한 작용기를 부착시켜 변형시킬 수 있다. 그러한 변형은 당업계에 공지되어 있으며, 주어진 생물계(예를 들면 혈액, 림프계, 중추신경계)로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용률을 증가시키며, 주사에 의한 투여를 허용하기 위하여 용해도를 증가시키며, 대사를 변경시키며, 배설률을 변경시키는 것을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며, 그리하여 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및, 절대 입체화학에 관하여 (R)- 또는 (S)- 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 기타 입체이성질체 형태를 발생시킨다. 본 발명은 상기 모든 가능한 이성질체뿐 아니라, 그의 라세미 및 광학적 순수한 형태를 포함하고자 한다. 광학 이성질체는 상기 기재된 절차에 의하여 또는 라세미 혼합물을 분해하여 그의 각각의 광학 활성 전구체로부터 생성될 수 있다. 분해는 분해제의 존재하에서, 크로마토그래피에 의하여 또는 반복된 결정화에 의하여 또는 당업자에게 공지된 기술의 몇몇 조합에 의하여 실시될 수 있다. 분해에 관한 추가의 세부사항은 문헌[Jacques, et al., Enantiomers , Racemates and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)]에서 찾아볼 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합을 함유할 때, 기타 불포화 또는, 기하 비대칭의 기타 중심 및 달리 명시되지 않을 경우, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 또는 시스- 및 트랜스-이성질체 둘다를 포함하고자 한다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태도 또한 본 발명에 포함시키고자 한다. 호변이성질체는 시클릭 또는 아시클릭으로 존재할 수 있다. 본원에서 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 형태는 단지 편의상 선택되며, 명세서가 그와 같이 명시하지 않는다면 특정한 형태를 지정하고자 하지는 않으며; 그래서 본원에서 트랜스로서 임의로 도시된 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합은 시스, 트랜스 또는 임의의 비율로 이들 둘의 혼합이 될 수 있다.
본 발명의 특정한 화합물은 또한 분리 가능한 상이한 안정한 구조 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 단일 결합에 대한 제한된 회전으로 인한, 예를 들면 입체 힌더드 또는 고리 응력변형으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 허용할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물 및 그의 혼합물의 각각의 구조 이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 지나친 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이 사람 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적절한 염을 지칭하며, 타당한 유익/유해비에 적합하다. 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면 S. M. Berge, et al.은 약학적으로 허용되는 염을 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에서 상세하게 기재한다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 현장내에서 또는 유리 염기 작용기를 적절한 유기 산과 반응시켜 별도로 생성될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나 또는 당업계에 사용된 기타 방법, 예컨대 이온 교환의 사용에 의한 아미노 기의 염인 비독성 산 부가 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 기타 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용되는 염은 적절할 경우 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및, 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내 가수분해되는 에스테르를 지칭하며, 사람 체내에서 쉽게 분해되어 모화합물 또는 그의 염을 배출하는 것을 포함한다. 적절한 에스테르 기는 예를 들면 약학적으로 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알켄2산으로부터 유도된 것을 포함하며, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 이롭게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정한 에스테르의 예는 C1-C6-알칸산의 에스테르, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 및 피발레이트 에스테르를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
약학 조성물
본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제제화된 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 임의의 유형의 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제제화 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무발열원 수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충액뿐 아니라, 기타 비독성 적합성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘뿐 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미 및 방향제, 방부제 및 산화방지제도 또한 배합업자의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의하여, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내 또는 이식된 저장소를 경유하여 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의하여 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 임의의 통상의 비독성 약학적으로 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 몇몇 사례에서, 제제의 pH는 제제화된 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위하여 약학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조절될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 지주막하, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들면 무균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제제화될 수 있다. 무균 주사 가능한 제제는 또한 비독성 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사 가능한 액제, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 액제로서 존재할 수 있다. 허용 가능한 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액을 사용할 수 있다. 게다가, 무균, 고정유는 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이를 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정유를 사용할 수 있다. 게다가, 지방산, 예컨대 올레산은 주사 가능한 제제에 사용된다.
주사 가능한 제제는 예를 들면 박테리아 보유 필터를 통하여 또는 사용 전 무균수 또는 기타 무균 주사 가능한 매체 중에 용해 또는 분산될 수 있는 무균 고체 조성물의 형태로 살균제를 혼입하여 살균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정형 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의하여 달성될 수 있다. 그 후, 약물의 흡수 속도는 결정 크기 및 결정형 형태에 의존할 수 있는 그의 용해률에 의존한다. 대안으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시켜 달성된다. 주사 가능한 데포 형태는 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 형성하여 생성된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 성질에 의존하여 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 다가(무수물)을 포함한다. 데포 주사 가능한 제제 또한 약물을 신체 조직과 적합성을 갖는 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 포획하여 생성된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 상온에서는 고체이지만, 체온에서는 액체가 되어 직장 또는 질 강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제와 혼합하여 생성될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 상기 고체 투여 형태에서, 활성 화합물을 적어도 1종의 불활성, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는: a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물과 혼합한다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태도 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 또는 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 외피, 예컨대 장용피 및 기타 약학 조제 분야에서 널리 공지된 기타 코팅을 사용하여 생성될 수 있다. 이는 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)을 단독으로 또는 선택적으로 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패취를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건 하에서 요구될 수 있는 바와 같이 약학적으로 허용되는 담체 및 임의의 요구되는 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제제, 점이제, 안연고, 분말 및 액제도 또한 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 고려한다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 또한 본 발명의 화합물 이외에 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 및 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패취는 신체로의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가의 잇점을 갖는다. 그러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매체 중에 용해 또는 분배시켜 생성될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 통한 화합물의 흐름(flux)을 증가시키는데 사용될 수 있다. 그 속도는 속도 제어 멤브레인을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜 제어될 수 있다.
폐 전달의 경우, 본 발명의 치료용 조성물을 제제화하고, 환자에게 고체 또는 액체 입자상 형태로 직접 투여, 예를 들면 흡입에 의하여 호흡계로 투여한다. 본 발명을 실시하기 위하여 생성된 활성 화합물의 고체 또는 액체 입자상 형태는 호흡 가능한 크기의 입자, 즉 흡입시 입 및 후두를 통하여 폐의 기관지 및 폐포에 통과하기에 충분히 작은 크기의 입자를 포함한다. 에어로졸화된 치료제, 특히 에어로졸화된 항생제의 전달은 당업계에 공지되어 있다(예를 들면 미국 특허 제5,767,068호(Van Devanter et al.), 미국 특허 제5,508,269호(Smith et al.) 및 WO 98/43650(Montgomery)를 참조하며, 이들 모두의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다).
항바이러스 활성
본 발명의 화합물의 억제량 또는 투여량은 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 500 ㎎/㎏, 대안으로 약 1 내지 약 50 ㎎/㎏ 범위내일 수 있다. 억제량 또는 투여량은 투여 경로뿐 아니라 기타 제제와 동시 사용 가능성에 의존하여 변경될 것이다.
본 발명의 치료 방법에 의하면, 바이러스 감염, 병태는 환자, 예컨대 사람 또는 또 다른 동물에게 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 원하는 결과를 달성하기에 필요한 바와 같은 양으로 및 그러한 시간 동안 투여하여 상기 환자에서 치료 또는 예방된다.
본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 치료되는 피험체에게 임의의 의학적 처치에 적용 가능한 타당한 유익/유해비에서 치료적 효과를 부여하는 화합물의 양을 의미한다. 치료적 효과는 객관적인(즉, 몇몇 테스트 또는 마커에 의하여 측정 가능함) 또는 주관적(즉, 피험체가 효과의 징후를 제공하거나 또는 효과를 느낌)일 수 있다. 상기 기재된 화합물의 유효량은 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 500 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 ㎎/㎏ 범위내일 수 있다. 유효 투여량은 또한 투여 경로뿐 아니라, 기타 제제와 동시 투여 가능성에 의존하여 변경될 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 주치의에 의하여 건전한 의학적 판단의 범주내에서 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 치료 유효 투여량은 치료되는 질병 및 그러한 질병의 경중도; 사용되는 특정한 화합물의 활성; 사용된 특정한 조성; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정한 화합물의 배설률; 치료의 기간, 사용된 특정한 화합물과 조합하여 또는 같은 시기에 사용되는 약물; 의학 분야에 널리 공지된 유사 요인을 포함한 각종 요인에 의존할 것이다.
사람 또는 기타 동물에게 단일 투여량으로 또는 분할 투여량으로 투여되는 본 발명의 화합물의 1일 총 투여량은 예를 들면 0.01 내지 50 ㎎/㎏ 체중 이상, 일반적으로 0.1 내지 25 ㎎/㎏ 체중의 양으로 존재할 수 있다. 단일 투여 조성물은 1일 투여량까지 생성되도록 상기 양을 또는 그의 약수로 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 의한 치료 요법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1일당 약 10 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎의 본 발명의 화합물을 단일 또는 복수 투여로 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 예를 들면 주사, 정맥내, 동맥내, 피하(subdermally), 복강내, 근육내 또는 피하(subcutaneously); 또는 경구, 협측, 코, 경점막, 국소, 안과 제제로 또는 흡입에 의하여 약 0.1 내지 약 500 ㎎/㎏ 체중 범위내의 투여량으로, 대안으로 1 ㎎ 내지 1,000 ㎎/투여의 투여량으로, 4 내지 120 시간마다 또는 특정 약물의 요건에 따라 투여될 수 있다. 본원의 방법은 원하는 또는 명시된 효과를 달성하기 위하여 화합물 또는 화합물 조성물의 유효량의 투여를 고려한다. 통상적으로, 본 발명의 약학 조성물은 1일당 약 1 내지 약 6 회 또는 대안으로 연속 주입으로서 투여될 수 있다. 그러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위하여 약학적 부형제 또는 담체와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 투여의 특정한 방식에 의존하여 변경될 것이다. 통상의 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 대안으로, 그러한 제제는 약 20% 내지 약 80% 활성 화합물을 함유할 수 있다.
상기 언급된 것보다 더 적거나 또는 더 많은 투여량이 요구될 수 있다. 임의의 특정한 환자에 대한 특이적 투여량 및 치료 요법은 사용된 특정한 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설률, 약물 조합, 질환, 병태 또는 징후의 경중도 및 과정, 질환, 병태 또는 징후에 대한 환자의 소인 및 치료하는 주치의의 판단을 포함한 각종 요인에 의존할 것이다.
환자의 병태의 호전시, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합의 유지 투여량을 필요할 경우 투여할 수 있다. 그후, 투여의 투여량 또는 빈도 또는 둘다는 징후에 따라서 증상이 원하는 수준으로 완화될 때 호전된 병태를 유지하는 수준으로 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 질환 증상의 임의의 재발시 장시간 기준으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
본 발명의 조성물이 본원에 기재된 화학식의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 예방제의 조합을 포함하며, 그러한 화합물 및 추가적인 제제 둘다는 단일요법 섭생으로 통상적으로 투여되는 투여량의 약 1 내지 100%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투여량 수준으로 존재하여야 한다. 추가적인 제제는 별도로, 복수의 투여 섭생의 일부로서, 본 발명의 화합물로부터 투여될 수 있다. 대안으로, 그러한 제제는 단일 조성물 중의 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다.
상기 "추가적인 치료제 또는 예방제"는 면역 요법(예, 인터페론), 치료 백신, 항섬유화제, 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드 또는 NSAID, 기관지확장제, 예컨대 베타-2 아드레날린성 작용제 및 크산틴(예, 테오필린), 점액용해제, 항무스카린제, 항류코트리엔, 세포 부착의 억제제(예, ICAM 길항제), 항산화제(예, N-아세틸시스테인), 시토킨 작용제, 시토킨 길항제, 폐 계면활성제 및/또는 항균제 및 항바이러스제(예, 리바비린 및 아만티딘)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 의한 조성물은 또한 유전자 대체 요법과 조합하여 사용될 수 있다.
HBV에
대한 조합 및 대체 요법
HIV, HBV 및 HCV의 약물 내성 변형은 항바이러스제를 사용한 연장된 치료 후 발생할 수 있는 것으로 인지되었다. 약물 내성은 가장 통상적으로는 단백질, 예컨대 바이러스 복제에 사용되는 효소 및 가장 통상적으로는 HIV의 경우 역전사효소, 프로테아제 또는 DNA 폴리머라제 및 HBV의 경우 DNA 폴리머라제 또는 HCV의 경우 RNA 폴리머라제, 프로테아제 또는 헬리카제에 대하여 코딩된 유전자의 변이에 의하여 발생된다. 최근, 원리 약물에 의하여 야기되는 각종 변이를 유발하는 제2의 및 아마도 제3의 항바이러스 화합물과의 조합 또는 교대로 화합물을 투여하여 HIV 감염에 대한 약물의 효능을 연장, 증강 또는 회복시킬 수 있는 것으로 입증되었다. 화합물은 조합에 사용될 수 있으며, HBV 폴리머라제 억제제, 인터페론, TLR 조정제, 예컨대 TLR-7 작용제 또는 TLR-9 작용제, 치료 백신, 특정한 세포 바이러스 RNA 센서의 면역 활성화제, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 뚜렷한 캡시드 조립 조정제, 뚜렷한 또는 미지의 기전의 항바이러스 화합물 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대안으로, 약물의 약물동태학, 생물학적 분류(biodistribution) 또는 약물의 기타 파라미터는 상기 조합 또는 대체 요법에 의하여 변경될 수 있다. 일반적으로 조합 요법은 바이러스에 대한 복수의 동시 스트레스를 유발시키므로 대체 요법에 비하여 통상적으로 바람직하다.
HBV의 치료에 대한 조합 또는 대체 요법에 바람직한 화합물은 3TC, FTC, L-FMAU, 인터페론, 아데포비르, 디피복실, 엔테카비르, 텔비부딘(L-dT), 발토르시타빈(3'-발리닐 L-dC), β-D-디옥솔라닐-구아닌(DXG), β-D-디옥솔라닐-2,6-디아미노푸린(DAPD) 및 β-D-디옥솔라닐-6-클로로푸린(ACP), 팜시클로비르, 펜시클로비르, 로부카비르, 강시클로비르 및 리바비린을 포함한다.
본 발명이 각종 바람직한 실시양태에 관하여 기재되기는 하였으나, 이에 제한되지 않지만, 당업자는 본 발명의 정신 및 첨부한 청구범위의 범주내에 포함되는 변형예 및 수정예가 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
약어
하기 반응식 및 실시예의 설명에 사용될 수 있는 약어는 하기와 같다: Ac: 아세틸; AcOH: 아세트산; AIBN: 아조비스이소부티로니트릴; BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸; Boc2O: 디-tert-부틸-디카르보네이트; Boc: t-부톡시카르보닐; Bpoc: 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸 카르보닐; Bz: 벤조일; Bn: 벤질; BocNHOH: tert-부틸 N-히드록시카르바메이트; t-BuOK: 포타슘 tert-부톡시드; Bu3SnH: 트리부틸주석 히드라이드; BOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트; 염수: 물 중의 염화나트륨 용액; BSA: N,O-비스-(트리메틸실릴)아세트아미드; CDI: 카르보닐디이미다졸; CH2Cl2: 디클로로메탄; CH3: 메틸; CH3CN: 아세토니트릴; Cs2CO3 : 탄산세슘; CuCl: 염화구리(I); CuI: 요오드화구리(I); dba: 디벤질리덴 아세톤; dppb: 디페닐포스피노부탄; DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데크-7-엔; DCC: N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드; DEAD: 디에틸아조디카르복실레이트; DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트; DIPEA 또는 (i-Pr)2EtN: N,N,-디이소프로필에틸 아민; 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난: 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온; DMAP: 4-디메틸아미노-피리딘; DME: 1,2-디메톡시에탄; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸 술폭시드; DMT: 디(p-메톡시페닐)-페닐메틸 또는 디메톡시트리틸; DPPA: 디페닐포스포릴 아지드; EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드; EDC HCl: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; Et2O: 디에틸 에테르; HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트; HCl: 염화수소; HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸; K2CO3: 탄산칼륨; n-BuLi: n-부틸 리튬; i-BuLi: i-부틸 리튬; t-BuLi: t-부틸 리튬; PhLi: 페닐 리튬; LDA: 리튬 디이소프로필아미드; LiTMP: 리튬 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디네이트; MeOH: 메탄올; Mg: 마그네슘; MOM: 메톡시메틸; Ms: 메실 또는 -SO2-CH3; Ms2O: 메탄술폰산 무수물 또는 메실-무수물; MTBE: t-부틸 메틸 에테르; NaN(TMS)2: 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드; NaCl: 염화나트륨; NaH: 수소화나트륨; NaHCO3: 중탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨; Na2CO3: 탄산나트륨; NaOH: 수산화나트륨; Na2SO4 : 황산나트륨; NaHSO3 : 아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨; Na2S2O3: 티오황산나트륨; NH2NH2: 히드라진; NH4HCO3 : 중탄산암모늄; NH4Cl: 염화암모늄; NMO: N-메틸-모르폴린 N-옥시드; NaIO4: 과요오드산나트륨; Ni: 니켈; NSFI: N-플루오로벤젠-술폰이미드; OH: 히드록실; o/n: 밤새; OsO4: 사산화오스뮴; PTSA: p-톨루엔술폰산; PPTS: 피리디늄 p-톨루엔술포네이트; TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드; TEA 또는 Et3N: 트리에틸아민; TES: 트리에틸실릴; TESCl: 트리에틸실릴 클로라이드; TESOTf: 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라히드로푸란; TMEDA: N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌-디아민; TPP 또는 PPh3: 트리페닐-포스핀; Troc: 2,2,2-트리클로로에틸 카르보닐; Ts: 토실 또는 -SO2-C6H4CH3; Ts2O: 톨릴술폰산 무수물 또는 토실-무수물; TsOH: p-톨릴술폰산; Pd: 팔라듐; Ph: 페닐; POPd: 디히드로겐 디클로로비스(디-tert-부틸포스피니토-κP)팔라데이트(II); Pd2(dba)3 : 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0); Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0); PdCl2(PPh3)2: 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II); Pt: 백금; Rh: 로듐; rt: 실온; Ru: 루테늄; SFC: 초임계 유체 크로마토그래피; TBS: tert-부틸 디메틸실릴; TMS: 트리메틸실릴; 또는 TMSCl: 트리메틸실릴 클로라이드.
합성 방법
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물이 생성될 수 있는 방법을 예시하는 하기 합성 반응식과 관련하여 더 잘 이해될 것이다. 그러한 반응식은 예시를 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 등가의, 유사한 또는 적절한 용매, 시약 또는 반응 조건은 합성 방법의 일반적인 범주로부터 벗어남이 없이 본원에 기재된 특정한 용매, 시약 또는 반응 조건 대신에 치환될 수 있다. 특정 반응은 WO 2017/136403에서 일반적으로 기재된 바와 같이 실시할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 수개의 상이한 합성 경로를 경유하여 각종 임의로 치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 융합된 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 전구체로부터 당업자에게 공지된 화학적 전환을 사용하여 생성될 수 있다. 전략상, 화학식 I의 화합물은 우측에서 술포닐 기를 형성한 후 좌측에서 기 A를 형성하도록 구조될 수 있다. 대안으로, 화학식 I의 화합물은 좌측에서 기 A를 형성한 후 우측에서 술포닐 기를 형성하도록 구조될 수 있다. 술폰의 제조는 술피드의 산화(문헌[K. Schank, The Chemistry of Sulfones and Sulfoxides, Wiley, New York, 1988, Chap.7]) 또는 저가 황 종, 예컨대 술피네이트 염의 알킬화/아릴화(문헌[G. Liu, C. Fan, J. Wu, Org . Biomol . Chem. 2015, 13, 1592]에 의하여 검토됨)에 의하여 실시될 수 있다. 술피드는 티올 전구체로부터 유기 할라이드 또는 술포네이트 에스테르로의 친핵성 치환 또는, 에폭시드, 아지리딘 또는 불포화 기질로의 친핵성 첨가(문헌[G. Solladie, Comprehensive Organic Synthesis, 1991, Vol 6, 133]에 의하여 검토됨) 또는 티올의 불포화 기질로의 라디칼 첨가를 경유하여 합성될 수 있다. 술피네이트 염은 술포닐 할라이드의 환원(문헌[Schubart, R. Sulfinic Acids and Derivatives, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 2000, 677]에 의하여 검토됨)에 의하여 또는 아릴 또는 헤테로 아릴 할라이드(A. Shavnya, S. S. Coffey, A. C. Smith, V. Mascitti, Org . Lett., 2013, 15, 6226) 또는 보론산(A. Shavnya, K. D. Hesp, V. Mascitti, A. C. Smith, Angew . Chem . Int. Ed., 2015, 54, 13571)과 메타중아황산칼륨의 전이 금속 촉매화 반응에 의하여 접근할 수 있다. 술폰 화합물은 강염기를 사용한 탈양성자화에 이어서 생성된 음이온과 친전자체, 예컨대 유기 할라이드, 알데히드, 케톤, 친전자성 할로겐화제 또는 불포화 기질, 예컨대 마이클(Michael) 첨가 수용체의 반응에 의하여 추가로 작용화될 수 있으며; 3차 술폰은 1차 술폰으로부터 2-라운드 순차 탈양성자화 및 음이온 친핵성 반응으로부터 생성될 수 있다. 아미드 결합은 산 할라이드 또는 무수물과 아민의 반응에 의하여 또는 커플링제, 예컨대 DCC, EDC 또는 HATU의 존재하에서 카르복실산과 아민의 직접 커플링에 의하여 형성될 수 있다.
하기 반응식 1에서 예시된 바와 같이, X, Y 및 R은 상기 정의된 바와 같으며; LG1, LG2는 각각의 경우에서 이탈기이며, 각각 할로겐, 토실레이트, 메실레이트 및 트리플레이트로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 접근법에서, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아민 1-1은 예컨대 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 그의 혼합물에 제한되지 않는 용매 중에서 임의로 예컨대 트리에틸아민, DIPEA 또는 피리딘에 제한되지 않는 염기의 존재하에서 각종 산 염화물 1-2와 선택적으로 반응하여 각종 아미드 중간체 1-3을 제공할 수 있다. 그 후, 1-3은 예컨대 트리페닐포스핀, SnCl2, Sn/HCl, Zn/HCl 또는 Pd/HCOOH에 제한되지 않는 환원제로 처리하여 티올 중간체 1-4를 제공하고, 이는 친핵성 치환 방식에 의하여 임의로 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민 또는 DIPEA에 제한되지 않는 염기의 존재하에서 중간체 1-5와 반응하여 술피드 중간체를 얻고, 이는 적절한 용매 중에서 예컨대 과산화수소, 메타-클로로퍼벤조산, 퍼벤조산 또는 tert-부틸 퍼옥시드에 제한되지 않는 산화제의 존재하에서 화학식 IIa의 화합물로 전환된다. 대안으로, 카르복실산 에스테르 1-6은 상기 기재된 바와 유사한 화학을 사용하거나 또는 유기금속제(R-M, 여기서 M은 Mg- 또는 Zn-종)를 사용한 친핵성 치환에 의하여 술폰 중간체 1-7로 전환된다. 1-7은 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨에 제한되지 않는 염기로 비누화되어 카르복실산 1-8을 수득할 수 있다. 산 1-8은 예컨대 DCC, EDC 또는 HATU에 제한되지 않는 커플링제의 존재하에서 적절한 용매 중에서 임의로 예컨대 트리에틸아민, DIPEA 또는 피리딘에 제한되지 않는 염기의 존재하에서 아민 1-1과 반응하여 화학식 IIa의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 IIb의 화합물의 제조는 하기 반응식 2에 기재되어 있다. 알데히드 2-1은 TMSCF3과 반응하여 트리플루오로에틸 알콜 2-2를 얻으며, 이는 염기, 예컨대 DIPEA의 존재하에서 Tf2O와 반응하여 트리플레이트로 전환된 후, 아민 X-NH2를 사용한 치환에 의하여 화학식 IIb의 화합물을 얻는다.
아미노옥세타닐 모이어티를 함유하는 화학식 IIc의 화합물의 합성은 하기 반응식 3에 예시되어 있다. 아릴아민 또는 헤테로아릴아민 3-1은 산, 예컨대 아세트산 또는 p-TsA의 존재하에서 옥세탄-3-온으로 축합시켜 이민 3-2를 얻고, 이를 친핵체 3-3(여기서 M1은 보론산/에스테르, 유기주석, 유기아연, 유기리튬 또는 유기마그네슘 모이어티와 관련된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 유기금속 종임)으로 처리하여 화학식 IIc의 화합물을 얻는다.
하기 반응식 4에 도시된 바와 같이, 화학식 IId의 화합물은 화학식 IIa의 화합물로부터 생성될 수 있다. IIa는 예컨대 NaH 또는 LDA에 제한되지 않는 염기의 존재하에서 벤질 브로마이드와 반응하여 화합물 4-1을 얻고, 이를 옥살릴 클로라이드와 반응한 후 예컨대 DAST, SF4 또는 Et3N-HF에 제한되지 않는 불소화제로 처리하여 화합물 4-2로 전환될 수 있다. 화합물 4-2는 예컨대 Pd/C, PtO2 또는 Pd(OH)2/C에 제한되지 않는 적절한 촉매의 존재하에서 수소 기체로 처리하여 화학식 IId의 화합물을 얻을 수 있다.
임의의 화학적 작용기의 적절한 조작 및 보호로 화학식 I의 화합물의 합성은 상기 및 실험 부문에 기재된 것과 유사한 방식에 의하여 달성되는 것으로 이해될 것이다. 적절한 보호기는 문헌[T W Greene and P G M Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed (1999), J Wiley and Sons]에서의 것에서 찾아볼 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
초록, 기사, 학술지, 발행물, 교재, 논문, 인터넷 웹 사이트, 데이타베이스, 특허 및 특허 공보를 포함하나 이에 제한되지 않는 인쇄물, 전자, 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체 또는 기타 형태이건 간에 본원에 언급된 모든 문헌은 명백하게 참조로 그 전문이 포함된다.
개시된 실시양태에 대한 다양한 변경예 및 수정예는 당업자에게 자명할 것이며, 본 발명의 화학적 구조, 치환기, 유도체, 제제 및/또는 방법에 관련된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 그러한 변경예 및 수정예는 본 발명의 정신 및 첨부된 청구범위의 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있다.
본 발명이 각종 바람직한 실시양태에 관하여 기재되기는 하였으나, 이에 제한하지 않으며, 그보다는 당업자는 그러한 변경예 및 수정예가 본원에서 본 발명의 정신 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 이루어지는 것으로 인지할 것이다.
실시예
본 발명의 화합물 및 방법은 하기 실시예와 관련하여 더 잘 이해될 것이며, 이는 단지 예시를 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 개시된 실시양태에 대한 각종 변경예 및 수정예는 당업자에게 자명할 것이며, 본 발명의 화학적 구조, 치환기, 유도체, 제제 및/또는 방법에 관한 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 변경예 및 수정예는 본 발명의 정신 및 첨부된 청구범위의 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있다.
중간체 1
단계 Int 1a. SOCl2(5.0 ㎖) 중의 4-클로로-3-(클로로술포닐)-벤조산(0.86 g, 3.4 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 이를 농축시켜 원하는 미정제 생성물을 얻고, 이를 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 Int 1b. 툴루엔(10 ㎖) 중의 단계 Int 1a로부터의 화합물(0.91 g, 3.3 mmol) 및 3,4,5-트리플루오로아닐린(0.49 g, 3.3 mmol)을 90℃에서 밤새 교반하였다. 이를 농축시켜 원하는 미정제 화합물을 얻고, 이를 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 Int 1c. 톨루엔(12 ㎖) 중의 단계 Int 1b로부터의 화합물(0.89 g, 2.3 mmol) 및 트리페닐포스핀(3.4 g, 13 mmol)을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(0.49 g, 71%). ESI-MS m/z = 316.0, 318.0 [M-H]-.
중간체 2
단계 Int 2a. 아세토니트릴(89 ㎖) 중의 2-메틸렌프로판-1,3-디일 디아세테이트(2.69 g, 15.62 mmol), Pd(OAc)2(0.210 g, 0.937 mmol), Ph3P(0.983 g, 3.75 mmol) 및 1-(시클로펜트-1-엔-1-일)피롤리딘(3.19 ㎖, 21.86 mmol)의 혼합물을 가열하고, 65℃에서 18 시간 동안 유지하였다. 물(45 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물(1.53 g, 71.9% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 Int 2b. THF(300 ㎖) 중의 단계 Int 2a로부터의 화합물(41.725 g, 306 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 후 LiAlH4(THF 중의 1 M, 92 ㎖, 92 mmol)를 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 물(3.4 ㎖), NaOH(1 M, 3.4 ㎖) 및 물(10.2 ㎖)로 켄칭시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켜 미정제 원하는 화합물(48.4 g, 97%, 15% THF w/w 함유)을 얻고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 Int 2c. DMF(400 ㎖) 중의 단계 Int 2b로부터의 교반된 화합물(50.7 g, 367 mmol) 및 이미다졸(62.4 g, 58.8 mmol)에 0℃에서 TBSCl(66.3 g, 440 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 헥산으로 희석하고, 혼합물을 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켜 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(101.0 g, 100%).
단계 Int 2d. 디옥산-물(1.1 ℓ/0.36 ℓ) 중의 단계 Int 2c로부터의 현탁 화합물(101 g, 368 mmol)에 실온에서 2,6-디메틸피리딘(86 ㎖, 735 mmol), 산화오스뮴(VIII)(1.87 g, 7.35 mmol) 및 과요오드산나트륨(280 g, 1.31 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이를 수성 Na2S2O3로 켄칭시키고, MBTE로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다(100 g, 99%).
단계 Int 2e. MTBE(1.2 ℓ) 중의 단계 Int 2d의 화합물(118.5 g, 466 mmol)의 용액에 0℃에서 LiBH4(314 ㎖, 629 mmol, THF 중의 2 M)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 MBTE로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다(117 g, 98%, 10:1 dr 원하는 이성질체를 선호함).
단계 Int 2f. 톨루엔(5 ㎖) 중의 단계 Int 2e의 화합물(315 ㎎, 1.23 mmol) 및 단계 1c로부터의 화합물(390 ㎎, 1.23 mmol)의 교반된 용액에 2-(트리부틸-15-포스파닐리덴)아세토니트릴(0.81 ㎖, 3.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 60 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, MBTE로 희석하고, NaOH(0.5 N), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 컬럼으로 원하는 화합물(362 ㎎, 53%)로 농축시켰다. ESI-MS m/z = 554.15, 556.15 [M-H]-.
단계 Int 2g. MeOH(11 ㎖) 중의 단계 Int 2f로부터의 화합물(0.53 g, 0.95 mmol)의 현탁액에 실온에서 진한 HCl(1.0 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이를 진공 하에 농축시켜 대다수의 MeOH를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물, 10% K2CO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다(0.33 g, 78%). ESI-MS m/z = 440.07, 442.07 [M-H]-.
단계 Int 2h. DMSO(10 ㎖) 중의 단계 Int 2g로부터의 화합물(1.8 g, 3.8 mmol)의 용액에 실온에서 IBX(4.3 g, 15.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수 방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물(1.65 g, 92%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 470.04, 472.04 [M-H]-.
중간체 3
단계 Int 3a. DMSO(20 ㎖) 중의 Int 2(1.76 g, 4.0 mmol) 및 트리메틸-술폭소늄 요오다이드(1.76 g, 8.0 mmol)의 용액에 0℃에서 t-BuOK(1.12 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(1.36 g, 75%). ESI-MS m/z = 452.07, 454.07 [M-H]-.
단계 Int 3b. DMF(2.5 ㎖) 중의 단계 Int 3a로부터의 화합물(78 ㎎, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 NH4Cl(17 ㎎, 0.32 mmol) 및 NaN3(44 ㎎, 0.67 mmol)을 첨가한 후, 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(73 ㎎, 88%). ESI-MS m/z = 495.08, 497.08 [M-H]-.
단계 Int 3c. NMP(2.0 ㎖) 중의 단계 Int 3b로부터의 화합물(0.20 g, 0.40 mmol)의 용액에 m-CPBA(0.27 g 77%, 1.2 mmol)를 첨가하고, 실온에서 O/N 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수 방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(0.21 g, 98%). ESI-MS m/z = 527.07, 529.07 [M-H]-.
단계 Int 3d. MeOH(2 ㎖) 및 THF(1 ㎖) 중의 실시예 257(540 ㎎, 1.02 mmol)의 용액에 래니 니켈(MeOH로 세정함, 50 ㎎)을 첨가하였다. 수소로 채운 풍선을 투입하였다. 이를 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패트를 통하여 여과하고, MeOH로 세정하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(440 ㎎, 86%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 501.08, 503.08 [M-H]-.
중간체 4
단계 Int 4a. 무수 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 단계 Int 2b로부터의 화합물(7.7 g, THF 중의 77.18%, 43 mmol)의 용액에 0℃에서 DBU(7.9 g, 5.2 mmol) 및 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드(14.4 g, 48 mmol)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 0.5 시간 동안 유지한 후, 이를 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산(70 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 HCl(0.5 M), 물, NaHCO3, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 이를 실리카 겔의 층을 통하여 여과하고, 헥산(300 ㎖)으로 세정하고, 농축시켜 무색 오일(16.8 g 92%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.13 (t, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.67 (d, 2H), 2.46 (brs, 2H), 2.04 (dd, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 2H).
단계 Int 4b. 아세톤-물(4.5 ㎖/0.5 ㎖) 중의 단계 Int 4a로부터의 화합물(2.101 g, 5 mmol) 및 4-메틸모르폴린 4-옥시드(0.703 g, 6.00 mmol)의 혼합물에 실온에서 산화오스뮴(VIII)(0.628 ㎖, t-BuOH 중의 2.5%)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. Na2S2O3(1.58 g, 10 mmol) 및 물(2 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 분배하였다(EtOAc/물). 유기층을 1 N HCl, 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 여과한 후, 미정제물을 농축시켜 원하는 생성물(2.24 g, 99%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.03 (t, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.44 (brs, 2H), 1.99 (ddd, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.61 (m, 2H).
단계 Int 4c. 단계 Int 4b로부터의 화합물(1.84 g, 5.81 mmol)의 현탁액에 THF(4 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(0.063 g, 0.024 mmol)을 실온에서 탈기시킨 후, 포타슘 t-부톡시드(THF 중의 1 M, 5.32 ㎖, 5.32 mmol)를 첨가하였다. 5 분 이내에, THF(9 ㎖) 중의 단계 1c로부터의 화합물(2.2 g, 4.84 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, MBTE(60 ㎖)로 희석하고, 여과하고, MTBE로 세정하였다. 합한 용액을 0.5 N NaOH, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 이를 짧은 실리카 플러그(10 g 실리카 겔)를 통하여 여과하고, EtOAc(50 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기층을 진공 하에 농축시켜 미정제물 2.5 g(110%)을 얻었다.
단계 Int 4d. NMP(5 ㎖) 중의 단계 Int 4c로부터의 화합물(1.80 g, 3.81 mmol)의 용액에 m-CPBA(77 wt%, 2.14 g, 9.54 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 수성 NaS2O3(3 ㎖)에 이어서 수성 NaHCO3(3 ㎖) 및 MeOH(5 ㎖)를 첨가하였다. 백색 고체를 진공 하에서 수집하고, 수성 NaHCO3, 물로 세정하였다. 혼합물을 MeOH로부터 추가로 재결정화시켜 표제 화합물(1.7 g, 87%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 502.07, 504.07 [M-H]-.
중간체 5
DCM(12 ㎖) 중의 중간체 4로부터의 화합물(2.00 g, 3.97 mmol), DIPEA(3.47 ㎖, 19.84 mmol) 및 DMSO(6.2 ㎖, 87 mmol)의 혼합물에 SO3 피리딘 복합체(1.895 g, 11.9 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 1 M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(1.59 g, 3.18 mmol, 80% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 500.05, 502.05 [M-H]-.
중간체 6
표제 화합물을 중간체 1에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. ESI-MS m/z = 297.99, 299.99 [M-H]-.
실시예
1
단계 1a. DMF(1.0 ㎖) 중의 중간체 3(50 ㎎, 0.10 mmol) 및 (tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린(26 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 DIPEA(0.051 ㎖, 0.30 mmol) 및 HATU(45 ㎎, 0.12 mmoL)를 첨가하였다. 이를 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 정제용 HPLC(C-18, 아세토니트릴/물) 상에서 정제하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(20 ㎎, 29%). ESI-MS m/z = 698.19, 700.19 [M-H]-.
단계 1b. THF(0.4 ㎖) 중의 단계 1a로부터의 화합물(16 ㎎, 0.023 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중의 4 M, 0.4 ㎖, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 이를 3 시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시켜 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(14 ㎎, 99%). ESI-MS m/z = 598.14, 600.14 [M-H]-.
단계 1c. THF(0.5 ㎖) 중의 단계 1b로부터의 화합물(12 ㎎, 0.019 mmol), 포름알데히드(0.1 ㎖ 37% 수용액) 및 DIPEA(0.033 ㎖, 0.019 mmol) 및 수방울의 아세트산의 용액에 NaBH(OAc)3(12 ㎎, 0.057 mmol)을 첨가하였다. 이를 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 미정제물을 정제용 HPLC(C-18, 아세토니트릴/물) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(8.2 ㎎, 71%). ESI-MS m/z = 612.12, 614.12 [M-H]-.
실시예
3
THF(0.5 ㎖) 중의 중간체 4로부터의 화합물(30 ㎎, 0.06 mmol), 술파모일 클로라이드(8.5 ㎎, 0.072 mmol)의 용액에 실온에서 TEA(4 방울)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 정제용 HPLC(C18 컬럼, 아세토니트릴/물) 용출제에 의하여 정제하여 표제 화합물(13.5 ㎎, 38%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 581.04, 583.04 [M-H]-.
실시예
4
단계 4a. THF(10 ㎖) 중의 중간체 2(880 ㎎, 2.0 mmol)의 용액에 0℃에서 프로프-1-엔-1-일마그네슘 클로라이드(0.5 M, 12 ㎖)를 첨가하고, 용액을 상기 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 이를 NH4Cl(20 ㎖)으로 켄칭시켰다. 이를 EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 화합물 Z-이성질체(252 ㎎, 26% 수율)를 백색 고체로서 및 E-이성질체(596 ㎎, 61%)를 얻었다. ESI-MS m/z = 502.09, 504.07 [M-H]-.
단계 4b. 아세톤(5 ㎖)/물(1 ㎖) 중의 단계 4a의 Z-이성질체(252 ㎎, 0.523 mmol) 및 NMO(123 ㎎, 1.05 mmol)의 용액에 OsO4(t-BuOH 중의 4%, 0.066 ㎖, 0.01 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, Na2S2O3, NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, 농축시켰다. 미정제물을 THF(3 ㎖) 중에 용해시켰다. m-CPBA(77 w%, 234 ㎎, 1.1 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 Na2SO3 및 수성 NaHCO3로 켄칭시킨 후, 이를 EtOAc로 추출한 후, 이를 건조 및 농축시켰다. 미정제물을 고온의 MeOH로부터 결정화시켜 표제 화합물(223 ㎎, 78%, 라세미)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 546.06, 548.06 [M-H]-.
실시예
5
표제 화합물(라세미, 백색 고체)은 단계 4a의 E-이성질체로부터 단계 4b에 기재된 유사한 절차에 따라 생성하였다. ESI-MS m/z = 546.06, 548.06 [M-H]-.
실시예
6
단계 6a. 톨루엔(30 ㎖) 중의 단계 Int 2b로부터의 화합물(1.400 g, 4.67 mmol) 및 중간체 6(0.922 g, 5.14 mmol)의 혼합물에 실온에서 트리페닐포스핀(1.715 g, 6.54 mmol)에 이어서 DIAD(1.181 ㎖, 6.07 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 95℃에서 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각되도록 하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)에 의하여 직접 정제하여 원하는 생성물을 백색 결정으로서 얻었다(1.760 g, 90%). ESI-MS m/z = 418.07, 420.06 [M-H]-.
단계 6b. THF(40 ㎖) 및 물(0.5 ㎖) 중의 단계 6a로부터의 화합물(1.760 g, 4.19 mmol)의 맑은 용액에 실온에서 NMO(2.455 g, 20.96 mmol)에 이어서 사산화오스뮴(물 중의 4 wt%, 1.644 ㎖, 0.210 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 사산화오스뮴(물 중의 4 wt%, 1.644 ㎖, 0.210 mmol)을 더 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 Na2S2O3 용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 실온에서 20 분 후, 혼합물을 THF로 희석하였다. 수성 층을 THF(1회)로 역추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고(2회), Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류 고체를 비등하는 MeOH(40 ㎖)로부터 재결정화시켜 원하는 생성물을 백색 결정으로서 얻었다(1.620 g, 80%). ESI-MS m/z = 484.04, 486.04 [M-H]-.
단계 6c. 0℃에서 냉각시킨 DCM(8 ㎖) 및 DMSO(4.24 ㎖) 중의 단계 6b로부터의 화합물(1.320 g, 2.72 mmol) 및 DIPEA(2.467 ㎖, 14.13 mmol)의 용액에 삼산화황 피리딘 복합체(1.340 g, 8.42 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/THF로 희석한 후, 0.1 N HCl aq(2회), 물(1회) 및 염수(1회)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 고체를 DCM/THF(1/1) 중에 용해시키고, 짧은 컬럼(실리카, 헥산/THF)을 통하여 여과하여 정제하여 원하는 생성물을 회백색 발포체로서 얻었다(1.420 g, 정량적 수율). ESI-MS m/z = 482.04, 484.04 [M-H]-.
단계 6d. DMSO(3 ㎖) 중의 단계 6c로부터의 화합물(0.150 g, 0.310 mmol) 및 메탄올 중의 7 N 암모니아(1.328 ㎖, 9.30 mmol)의 용액에 실온에서 글리옥살(물 중의 40%, 0.071 ㎖, 0.620 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물로부터 휘발물을 제거하였다. 나머지 용액을 HPLC(H2O 중의 40~90% CH3CN)에 의하여 직접 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(42.0 ㎎, 26%). ESI-MS m/z = 520.07, 522.07 [M-H]-.
실시예
7
단계 7a. -78℃로 냉각시킨 THF(4 ㎖) 중의 단계 6c로부터의 화합물(0.120 g, 0.248 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3 M, 0.413 ㎖, 1.240 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3 M, 0.413 ㎖, 1.240 mmol)를 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온되도록 하고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 THF 및 물로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하고(2회), Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 DMSO(4 ㎖) 중에 용해시키고, HPLC(물 중의 40~90% ACN)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(39.0 ㎎, 31%, 라세미). ESI-MS m/z = 498.07, 500.07 [M-H]-.
실시예
9
단계 9a. THF(10 ㎖) 중의 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(673 ㎎, 3.0 mmol)의 용액을 NaH (60% w/w, 120 ㎎, 3.0 mmol)로 실온에서 30 분 동안 처리한 후, 중간체 5(502 ㎎, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 수성 NH4Cl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 원하는 화합물(280 ㎎, 49%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 570.09, 572.09 [M-H]-.
단계 9b. THF(1 ㎖)/EtOH(1 ㎖) 중의 단계 9a(80 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 NaBH4(16 ㎎, 0.42 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 제2의 부분의 NaBH4(20 ㎎)을 첨가하였다. 이를 또 다른 3 시간 동안 교반한 후, 이를 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 정제용 HPLC(C18 컬럼, 아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물(13.5 ㎎, 38%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 530.08, 532.08 [M-H]-.
실시예
10
단계 10a. THF(5.0 ㎖) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트(0.520 ㎖, 2.60 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(0.104 g, 60%, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. THF(2.0 ㎖) 중의 중간체 2(0.15 g, 0.34 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(0.50 g, 98%). ESI-MS m/z = 508.10, 510.10 [M-H]-.
단계 10b. THF(5.0 ㎖) 중의 단계 10a로부터의 화합물(0.32 g, 0.627 mmol)의 용액에 -78℃에서 DibAL-H(2.5 ㎖, 헥산 중의 1.0 M 용액, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 타르타르산나트륨칼륨으로 3 시간 동안 처리하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(132 ㎎, 45%). ESI-MS m/z = 466.06, 468.07 [M-H]-.
단계 10c. 아세톤(3.0 ㎖) 중의 단계로부터의 화합물(43 ㎎, 0.092 mmol) 및 NMO(64 ㎎, 0.55 mmol)의 혼합물에 실온에서 사산화오스뮴(0.58 ㎖, 물 중의 4%, 0.092 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 수성 Na2SO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 3 N HCl, NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC(C18 컬럼, 아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물(18 ㎎, 37% 라세미)을 얻었다. ESI-MS m/z = 578.07, 580.07 [M+HCO2]-.
실시예
11
단계 11a. THF(10 ㎖) 중의 중간체 2(880 ㎎, 2.0 mmol)의 용액에 비닐마그네슘 클로라이드(THF 중의 1.6 M, 3.75 ㎖, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 이를 30 분 동안 교반한 후, 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 이를 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 10 ㎖로 농축시킨 후, 혼합물을 진공 하에서 여과하여 원하는 생성물(616 ㎎, 66%)을 제공하였다. ESI-MS m/z = 466.08, 468.08 [M-H]-.
단계 11b. THF(2 ㎖) 중의 단계 11a(94 ㎎, 0.2 mmol)의 용액에 m-CPBA(77 w%, 224 ㎎, 1.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 Na2SO3 및 수성 NaHCO3로 켄칭시킨 후, 이를 EtOAc로 추출하고, 건조 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 화합물(75 ㎎, 73% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 514.08, 516.08 [M-H]-.
단계 11c. DMF(1 ㎖) 중의 단계 11b(75 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 NaN3(29 ㎎, 0.44 mmol)를 첨가하고, NH4Cl(8 ㎎, 1.5 mmol)을 첨가하고, 55℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 이를 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 농축시킨 후, 정제용 HPLC(C18 컬럼, 아세토니트릴/물) 용출제에 의하여 정제하여 표제 화합물(13.5 ㎎, 38%, 라세미)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 557.04, 559.04 [M-H]-.
실시예
14
DMF(1 ㎖) 중의 중간체 3(50 ㎎, 0.10 mmol) 및 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산(14.43 ㎕, 0.149 mmol)의 용액에 EDC(38 ㎎, 0.20 mmol) 및 DMAP(36 ㎎, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(14 ㎎, 23%, 단일 거울상이성질체). ESI-MS m/z = 599.125, 601.122 [M-H]-.
실시예
18
DMF(1 ㎖) 중의 중간체 3(75 ㎎, 0.15 mmol) 및 DIPEA(52.1 ㎕, 0.298 mmol) 및 시클로헥스-3-엔-1-카르복실산(18.8 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 실온에서 HATU(68.0 ㎎, 0.18 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 이를 정제용 HPLC(C-18, 아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(65 ㎎, 71%). ESI-MS m/z = 609.14, 611.14 [M-H]-.
실시예
19
아세톤/물(2.0/0.2 ㎖) 중의 실시예 18로부터의 화합물(40 ㎎, 0.065 mmol) 및 NMO(23 ㎎, 0.196 mmol)의 혼합물을 실온에서 사산화오스뮴(0.042 ㎖, 물 중의 4%, 0.0065 mmol)으로 실온에서 16 시간 동안 처리하였다. 이를 수성 Na2SO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 3 N HCl, NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC(C18 컬럼, 아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물(26 ㎎, 61%, 단일 이성질체, 결정되지 않은 입체화학)을 얻었다. ESI-MS m/z = 643.15, 645.15[M-H]-.
실시예
20
단계 20a. THF(16 ㎖) 중의 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(3.43 g, 10 mmol)의 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(1.68 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. THF(4.0 ㎖) 중의 중간체 2(2.2 g, 5.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이를 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(2.08 g, 89%). ESI-MS m/z =466.13, 468.13 [M-H]-.
단계 20b. THF(10 ㎖) 중의 단계 20a로부터의 화합물(1.1 g, 2.35 mmol)의 용액에 실온에서 진한 HCl(1.5 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 진공 하에 농축시켜 대다수의 THF를 첨가하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물, 10% K2CO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 원하는 화합물(0.95 g, 89%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 452.07, 454.07 [M-H]-.
단계 20c. THF(6.0 ㎖) 중의 단계 20b로부터의 화합물(0.27 g, 0.59 mmol)의 용액에 0℃에서 비닐 마그네슘 브로마이드(2.37 ㎖ THF 중의 1 M, 2.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다(50 ㎎, 17%). ESI-MS m/z =480.08, 482.08 [M-H]-.
단계 20d. 아세톤(3.0 ㎖) 중의 단계 20c로부터의 화합물(50 ㎎, 0.104 mmol) 및 NMO(73 ㎎, 0.62 mmol)의 혼합물에 실온에서 사산화오스뮴(0.66 ㎖, 물 중의 4%, 0.104 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 수성 Na2SO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 3 N HCl, NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, C18 컬럼 및 아세토니트릴/물을 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다(21 ㎎, 37%). ESI-MS m/z = 546.06, 548.06[M-H]-.
실시예
21
단계 21a. THF(5 ㎖) 중의 2-메틸부트-3-인-2-올(0.115 g, 1.364 mmol)의 맑은 용액에 -78℃에서 BuLi(헥산 중의 2.6 M, 1.091 ㎖, 2.73 mmol)를 적가하였다. 생성된 맑은 용액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(1 ㎖) 중의 중간체 2 (0.150 g, 0.341 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하고(2회), Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)에 의하여 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체로서 얻었다(0.152 g, 85%). ESI-MS m/z = 522.11, 524.11 [M-H]-.
단계 21b. 에틸 아세테이트(12 ㎖) 중의 단계 21a로부터의 화합물(140 ㎎, 0.267 mmol)의 용액에 실온에서 린들러(Lindlar) 촉매(114 ㎎, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 H2 풍선으로 밤새 교반하였다. LC-MS는 ~20% 전환율을 나타냈다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)에 의하여 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다(23.5 ㎎, 17%). ESI-MS m/z = 524.11, 526.11 [M-H]-.
단계 21c. THF(2.80 ㎖) 및 물(0.200 ㎖) 중의 단계 21b로부터의 화합물(23.5 ㎎, 0.045 mmol)의 맑은 용액에 실온에서 NMO(26.2 ㎎, 0.223 mmol)에 이어서 사산화오스뮴(물 중의 4%, 0.057 ㎖, 8.94 μmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 주말에 걸쳐 교반한 후, 55℃에서 2 밤새 교반하였다. 사산화오스뮴(물 중의 4%, 0.057 ㎖, 8.94 μmol)을 더 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 밤새 교반한 후, 포화 Na2S2O3 용액으로 켄칭시키고, THF로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하고(2회), Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 DMSO(2 ㎖) 중에 용해시키고, HPLC(물 중의 40~90% ACN)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(3.5 ㎎, 14%). ESI-MS m/z = 556.12, 558.11 [M-H]-.
실시예
22
표제 화합물(44 ㎎, 84%)은 실시예 14에 기재된 절차에 따라 중간체 3 및 시클로펜트-3-엔-1-카르복실산으로부터 생성하였다. ESI-MS m/z = 641.13, 643.13 (M+HCO2)-.
실시예
26
단계 26a. 원하는 화합물은 실시예 11의 화합물로부터 단계 Int 3d에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 생성하였다. ESI-MS m/z = 531.09, 533.09 [M-H]-.
단계 26b. THF-물(1.0/0.1 ㎖) 중의 단계 26a로부터의 화합물(50 ㎎, 0.091 mmol) 및 DMAP(60 ㎎, 0.49 mmol)의 용액을 실온에서 MsCl(38 ㎎, 0.33 mmol)로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 이를 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물(13 ㎎, 23%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 609.07, 611.07 [M-H]-.
실시예
27
단계 27a. 원하는 화합물은 실시예 14에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 중간체 3 및 (tert-부톡시카르보닐)-L-아스파라긴으로부터 생성하였다. ESI-MS. m/z = 715.18, 717.18 [M-H]-.
단계 27b. 단계 27a로부터의 화합물을 HCl(디옥산 중의 4 M)로 2 시간 동안 실온에서 처리하였다. 이를 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 HCl 염으로서 얻었다. ESI-MS m/z = 615.12, 617.12 [M-H-56]-.
실시예
28
단계 28a. 아도니톨(1.0 g, 6.57 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드(1.215 g, 10.52 mmol)를 니트 혼합하고, 150℃로 4 시간 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/MeOH)하여 원하는 화합물을 무색 껌으로서 얻었다(882 ㎎, 100%).
단계 28b. 아세톤(26.303 ㎖) 중의 단계 28a로부터의 화합물 및 2,2-디메톡시프로판(3.23 ㎖, 26.3 mmol)의 용액에 PTSA(250 ㎎, 1.315 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 수성 NaHCO3로 켄칭시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/MeOH)하여 원하는 화합물을 무색 오일로서 얻었다(852 ㎎, 74%).
단계 28c. 아세토니트릴(2 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 단계 28b로부터의 화합물(327 ㎎, 1.88 mmol)의 용액에 TEMPO(59 ㎎, 0.375 mmol) 및 요오도벤젠 디아세테이트(1.21 g, 3.75 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 산을 추가로 정제하지 않고 사용하였다(454 ㎎, 50% 순도, 64%).
단계 28d. DMF(3 ㎖) 중의 중간체 3(150 ㎎, 0.30 mmol) 및 단계 28c로부터의 화합물(168 ㎎, 0.447 mmol, 50% 순도)의 용액에 EDC(114 ㎎, 0.60 mmol) 및 DMAP(109 ㎎, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(117 ㎎, 58%). ESI-MS m/z = 717.153, 719.151 [M+CO2H]-.
실시예
29
THF(5 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖) 중의 실시예 28로부터의 화합물(115 ㎎, 0.171 mmol)의 용액에 HCl(4 ㎖, 2M aq, 8 mmol)을 첨가하였다. 반응을 60℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, NaHCO3, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(76 ㎎, 70%). ESI-MS m/z = 677.119, 679.117 [M+CO2H]-.
실시예
32
단계 32a. THF(36 ㎖) 중의 중간체 2(3.20 g, 7.27 mmol) 및 tert-부틸((1-메톡시비닐)-옥시)디메틸실란(1.905 ㎖, 8.73 mmol)의 용액에 -78℃에서 BF3 디에틸에테레이트(1.11 ㎖, 8.73 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 1 시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응을 NaHCO3(aq)으로 켄칭시켰다. 미정제물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(2.976 g, 80%). ESI-MS m/z = 511.8, 513.8 [M-H]-.
단계 32b. NMP(29 ㎖) 중의 단계 32a로부터의 물질(2.976 g, 5.79 mmol)의 용액에 m-CPBA(3.89 g, 17.37 mmol, 77%)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 분쇄시키고, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(2.50 g, 4.58 mmol). ESI-MS m/z = 544.076, 546.074 [M-H]-.
실시예
33
THF(27 ㎖) 및 메탄올(18 ㎖) 중의 실시예 32의 화합물(2.50 g, 4.58 mmol)의 용액에 LiOH(9.16 ㎖, 18.32 mmol, 2 M aq)를 첨가하였다. 이를 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 pH 3으로 HCl(2M, aq)로 산성화시켰다. 미정제물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켜 표제 화합물(2.40 g, 99%). ESI-MS m/z = 498.068, 500.066 [M-H]-.
실시예
34
단계 34a. DMSO(20 ㎖) 중의 중간체 2로부터의 화합물(1.76 g, 4.0 mmol) 및 트리메틸-술폭소늄 요오다이드(1.76 g, 8.0 mmol)의 용액에 0℃에서 t-BuOK(1.12 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(1.36 g, 75%). ESI-MS m/z = 452.07, 454.07 [M-H]-.
단계 34b. 단계 34a로부터의 화합물(0.12 g, 0.264 mmol) 및 시클로펜트-3-엔-1-올(0.523 ㎖, 6.61 mmol)의 혼합물에 포타슘 tert-부톡시드(297 ㎎, 2.64 mmol)를 실온에서 첨가하고, 80℃에서 1 시간 동안에 이어서 50℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물(82 ㎎, 57%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 536.11, 538.11 [M-H]-.
단계 34c. 아세톤(2.0 ㎖) 중의 단계 34b로부터의 화합물(50 ㎎, 0.093 mmol) 및 NMO(65.3 ㎎, 0.558 mmol)의 혼합물에 실온에서 사산화오스뮴(물 중의 0.29 ㎖ 4%, 0.046 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 이를 수성 Na2SO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 3 N HCl, NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, C18 컬럼 및 아세토니트릴/물을 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 잠정적으로(tentatively) 할당된 구조를 갖는 표제 화합물을 얻었다(11 ㎎, 19%). ESI-MS m/z = 602.12, 604.12 [M-H]-.
실시예
35
표제 화합물(12 ㎎, 21%)은 실시예 34로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 602.12, 604.12 [M-H]-.
실시예
36
단계 36a. DMF(5.0 ㎖) 중의 NaH(160 ㎎ 60%, 4.00 mmol)의 현탁액에 0℃에서 크로틸 알콜(341 ㎕, 4.00 mmol)을 첨가하고, 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 단계 34a로부터의 화합물(182 ㎎, 0.40 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 생성물(195 ㎎, 93%)을 얻었다. ESI-MS m/z 524.11, 526.11 [M-H]-.
단계 36b. 아세톤(2.5 ㎖) 중의 단계 36a로부터의 화합물(190 ㎎, 0.36 mmol) 및 NMO(254 ㎎, 2.17 mmol)의 혼합물에 실온에서 사산화오스뮴(1.15 ㎖, 물 중의 4%, 0.181 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 이를 수성 Na2SO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 3 N HCl, NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, C18 컬럼 및 아세토니트릴/물을 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 잠정적으로 할당된 구조를 갖는 표제 화합물(36 ㎎, 17%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 590.11, 592.11 [M-H]-.
실시예
37
단계 37a. NMP(12 ㎖) 중의 단계 Int 2g로부터의 화합물(1.9 g, 4.30 mmol)의 용액에 m-CPBA(2.89 g, 12.90 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 수 방울의 트리에틸아민을 갖는 수성 Na2S2O3 및 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류 고체를 MeOH로부터 재결정화시켜 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다(1.8 g, 88%). ESI-MS m/z = 472.06, 474.06 [M-H]-.
단계 37b. DMSO(10 ㎖) 중의 단계 37a로부터의 화합물(1.8 g, 3.8 mmol)의 용액에 실온에서 IBX(4.3 g, 15.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 수 방울의 Et3N을 갖는 수성 Na2S2O3 및 수성 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 원하는 화합물(1.65 g, 92%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 470.04, 472.04 [M-H]-.
단계 37c. THF(2 ㎖) 중의 단계 37b로부터의 화합물(104 ㎎, 0.220 mmol)의 용액에 5-10℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(에테르 중의 3 M, 367 ㎕, 1.102 mmol)를 적가하였다. THF(2.5 ㎖)를 더 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물, 수성 Na2SO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(실리카, 헥산/EtOAc)에 의하여 정제하여 원하는 화합물(85 ㎎, 79%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 486.08, 488.08 [M-H]-.
단계 37d. THF/MeOH(1/1, 2.0 ㎖) 중의 단계 37c로부터의 화합물(30.0 ㎎, 0.061 mmol)의 맑은 용액에 실온에서 10% Pd/C(6.5 ㎎, 6.15 μmol)를 한번에 첨가하였다. 현탁액을 H2로 3회 퍼징한 후, 실온에서 H2 풍선으로 밤새 교반하였다. 그 후, 현탁액을 실온에서 H2(60 psi) 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 10% Pd/C(13.0 ㎎, 12.3 μmol)를 더 첨가하였다. 현탁액을 H2로 3회 퍼징한 후, 실온에서 H2(~15 psi) 하에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하였다. 여액로부터 휘발물을 제거하였다. 고체 잔류물을 DCM로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(20.0 ㎎, 72%). ESI-MS m/z = 452.11, 453.11 [M-H]-.
실시예
38
단계 38a. THF/물(3.0/1.0 ㎖) 중의 단계 Int 3a로부터의 화합물(214 ㎎, 0.47 mmol)의 용액을 실온에서 TFA(0.40 ㎖)로 실온에서 6 시간 동안 처리하였다. 이를 진공 하에 농축시켜 대다수의 THF를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물, 10% K2CO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 원하는 화합물(0.20 g, 90%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 470.08, 472.08 [M-H]-.
단계 38b. DMSO(6 ㎖) 중의 단계 38a로부터의 화합물(0.340 g, 0.720 mmol)의 용액에 실온에서 IBX(0.303 g, 1.081 mmol)를 첨가하였다. 생성된 유백색 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하고(2회), Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에서 건조시켜 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다(0.324 g, 96%). ESI-MS m/z = 468.05, 470.05 [M-H]-.
단계 38c. t-BuOH(6.0 ㎖) 및 물(2.0 ㎖) 중의 단계 38b로부터의 화합물(0.324 g, 0.690 mmol)의 현탁액에 실온에서 인산칼륨, 1염기성(0.657 g, 4.83 mmol)에 이어서 2-메틸-2-부텐(1.826 ㎖, 17.24 mmol)을 첨가하였다. 아염소산나트륨(80%, 0.702 g, 6.21 mmol)을 현탁액에 한번에 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 MTBE 및 1.0 M NaOH(8 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 EtOAc로 희석하고, 0.5 M HCl aq(1회)에 이어서 염수(1회)로 세정하였다. 유기물을 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에서 건조시켜 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다(0.306 g, 91%). ESI-MS m/z = 484.05, 486.05 [M-H]-.
단계 38d. 아세토니트릴(3 ㎖) 중의 단계 38c로부터의 화합물(50.0 ㎎, 0.103 mmol), 부트-2-엔-1-아민 히드로클로라이드(12.18 ㎎, 0.113 mmol) 및 DIPEA(0.054 ㎖, 0.309 mmol)의 현탁액에 실온에서 HATU(47.0 ㎎, 0.123 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 약한 유백색의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. DIPEA(0.054 ㎖, 0.309 mmol) 및 HATU(47.0 ㎎, 0.123 mmol)를 더 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안에 이어서 55℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물로부터 휘발물을 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)에 의하여 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다(7.0 ㎎, 12%). ESI-MS m/z = 583.11, 585.11 [M-H]-.
단계 38e. THF(2.0 ㎖) 및 물(0.14 ㎖) 중의 38d(7.0 ㎎, 0.013 mmol)로부터의 화합물의 맑은 용액에 실온에서 NMO(7.61 ㎎, 0.065 mmol)에 이어서 사산화오스뮴(0.083 ㎖, 0.013 mmol)을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2S2O3 용액으로 켄칭시키고, THF로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하고(2회), Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 DMSO(1 ㎖) 중에 용해시키고, HPLC(물 중의 40~90% ACN)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(3.0 ㎎, 38%, 부분입체이성질체의 라세미 혼합물). ESI-MS m/z = 649.13, 651.13 [M+HCO2]-.
실시예
42
단계 42a. CH2Cl2(3.7 ㎖) 중의 단계 82a로부터의 화합물(173 ㎎, 0.37 mmol)의 용액에 실온에서 (Z)-부트-2-엔-1,4-디일 디아세테이트(234 ㎕, 1.479 mmol) 및 그럽스-호베이다(Grubbs-Hoveyda) 2세대 촉매(23.1 ㎎, 0.037 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 탈기시키고, 환류 하에 24 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(160 ㎎, 80%). ESI-MS m/z = 584.10, 586.10 (M+HCO2)-.
단계 42b. MeOH(1.3 ㎖) 중의 단계 42a로부터의 화합물(20.5 ㎎, 0.038 mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨(10.5 ㎎, 0.076 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 원하는 생성물(19 ㎎)을 추가로 정제하지 않고 얻었다. ESI-MS m/z = 542.10, 544.10 (M+HCO2)-.
단계 42c. 아세톤/H2O(0.8 ㎖, 4:1) 중의 단계 42b로부터의 화합물(18.9 ㎎, 0.038 mmol)의 용액에 NMO(26.7 ㎎, 0.228 mmol) 및 사산화오스뮴(298 ㎕, 0.038 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 일 동안 유지하였다. 이를 수성 Na2S2O3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, C18 컬럼 및 아세토니트릴/물을 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(3.9 ㎎, 18%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 608.10, 610.10 (M+HCO2)-.
실시예
51
단계 51a. THF(15 ㎖) 중의 1-메톡시-4-((프로프-2-인-1-일옥시)메틸)벤젠 (801 ㎎, 4.55 mmol)의 맑은 용액에 -78℃에서 BuLi(헥산 중의 2.6 M, 1.819 ㎖, 4.55 mmol)을 적가하였다. 생성된 맑은 용액을 -78℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. THF(3 ㎖) 중의 중간체 2(500 ㎎, 1.137 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시켰다. 이를 실온으로 가온되도록 하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 염수(1회)로 세정하고, Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)에 의하여 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다(0.440 g, 63%). ESI-MS m/z = 614.14, 616.14 [M-H]-.
단계 51b. 에틸 아세테이트(10 ㎖) 중의 단계 51a로부터의 화합물(0.140 g, 0.227 mmol)의 용액에 실온에서 린들러 촉매(0.097 g, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 H2 풍선으로 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 짧은패드를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)에 의하여 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다(96.0 ㎎, 68%). ESI-MS m/z = 616.15, 618.15 [M-H]-.
단계 51c. DCM(2 ㎖) 중의 단계 51c로부터의 화합물(46.0 ㎎, 0.074 mmol)의 맑은 용액에 실온에서 pH 7 완충액(0.4 ㎖)에 이어서 DDQ(33.8 ㎎, 0.149 mmol)를 첨가하였다. 2상 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고, DCM으로 희석하였다. 유기층을 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)에 의하여 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다(20.2 ㎎, 54%). ESI-MS m/z = 496.09, 498.09 [M-H]-.
단계 51d. THF(5.60 ㎖) 및 물(0.56 ㎖) 중의 단계 51c로부터의 화합물(45.6 ㎎, 0.092 mmol)의 맑은 용액에 실온에서 NMO(53.6 ㎎, 0.458 mmol)에 이어서 t-부탄올 중의 사산화오스뮴(2.5%, 0.186 ㎖, 0.018 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 4 시간 동안에 이어서 50℃에서 2 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2S2O3 용액으로 켄칭시키고, THF로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하고(2회), Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 DMSO(2 ㎖) 중에 용해시키고, HPLC(물 중의 30~90% ACN)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(15.0 ㎎, 29%). ESI-MS m/z = 608.09, 610.08 [M+HCO2]-.
실시예
52
DMF(0.9 ㎖) 중의 실시예 33로부터의 화합물(50 ㎎, 0.094 mmol), 3-메틸부트-2-엔-1-아미드 히드로클로라이드(12.6 ㎎, 0.103 mmol) 및 DIPEA(0.5 ㎖, 0.282 mmol)의 용액에 DMF(0.5 ㎖) 중의 HATU(54 ㎎, 0.141 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(40 ㎎, 71%). ESI-MS m/z = 596.8, 598.8 [M-H]-.
실시예
56
아세톤(5 ㎖) 중의 실시예 52(40 ㎎, 0.067 mmol)의 용액에 OsO4(0.085 ㎖, 4% w/w 물, 0.013 mmol) 및 NMO(19.6 ㎎, 0.167 mmol)를 첨가하였다. 이를 48 시간 동안 실온에서 교반한 후, 실리카 상에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(18 ㎎, 43%). ESI-MS m/z = 630.8, 632.8 [M-H]-.
실시예
61
단계 61a. THF-물(1.5/0.5 ㎖) 중의 실시예 34로부터의 화합물(0.030 g, 0.050 mmol) 및 중탄산나트륨(8.4 ㎎, 0.10 mmol)의 혼합물에 과요오드산나트륨(0.032 g, 0.150mmol)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 그 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다. ESI-MS m/z = 600.10, 602.10 [M-H]-.
단계 61b. THF-MeOH(1.5/0.5 ㎖) 중의 단계 61a로부터의 화합물(30 ㎎, 0.050 mmol)의 용액에 NaBH4(7.57 ㎎, 0.20 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, C18 컬럼 및 아세토니트릴/물을 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(7.6 ㎎, 25%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 604.13, 606.13 [M-H]-.
실시예
64
단계 64a. 빙수 배쓰 내에서 THF(5 ㎖) 중의 중간체 5(250 ㎎, 0.50 mmol)의 용액에 THF 중의 비닐마그네슘 클로라이드(1.6 M, 1.25 ㎖, 2.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 이를 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하였다. 건조시킨(Na2SO4) 후, 이를 농축시켜 미정제 원하는 화합물을 얻고, 이를 그 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다. ESI-MS m/z = 528.07, 530.07 [M-H]-.
단계 64b. 아세톤(5 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 단계 64a의 미정제 화합물(많아야 0.3 mmol)의 용액에 NMO(67 ㎎, 0.57 mmol) 및 OsO4(물 중의 4%, 0.12 ㎖, 0.02 mmol)을 첨가하고, 수성 Na2S2O3로 켄칭시킨 후 실온에서 2 일 동안 교반하고, 이를 EtOAc로 추출한 후, 건조 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 표제 화합물을 2쌍의 라세미 생성물의 혼합물(122 ㎎, 57%, 백색 고체)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 562.08, 564.08 [M-H]-.
실시예
70
단계 70a. DMF(2.4 ㎖) 중의 중간체 3(119 ㎎, 0.237 mmol), Boc-(L)-알라닌(49 ㎎, 0.260 mmol) 및 DIPEA(0.124 ㎖, 0.71 mmol)의 용액에 HATU(135 ㎎, 0.355 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다(54 ㎎, 34%).
단계 70b. THF(2 ㎖) 중의 단계 70a(54 ㎎, 0.08 mmol)로부터의 화합물의 용액에 HCl(2 ㎖, 8 mmol, 디옥산 중의 4 M)을 첨가하였다. 반응을 2 시간 동안 교반한 후, 증발시켜 미정제물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 70c. DMF 중의 단계 70b로부터의 화합물(23 ㎎, 0.04 mmol) 및 DIPEA(0.017 ㎖, 0.1 mmol)의 용액에 이소프로필 클로로포르메이트(0.048 ㎖, 0.048 mmol, 1 M 톨루엔)를 첨가하였다. 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 크로마토그래피(정제용 HPLC,아세토니트릴/물)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(3.8 ㎎, 14%). ESI-MS m/z = 660.0, 662.0 [M+H]+.
실시예
74
DMSO(0.6 ㎖) 중의 실시예 8로부터의 화합물(62 ㎎, 0.092 mmol)의 용액에 실온에서 IBX(38.6 ㎎, 0.138 mmol)를 첨가하고, 45℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 MeOH로 켄칭시키고, C18 컬럼 및 아세토니트릴/물을 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(11 ㎎, 18%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 670.13, 672.13 [M-H]-.
실시예
76
단계 76. DMF(3 ㎖) 중의 중간체 3(95.0 ㎎, 0.189 mmol) 및 (2S,3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복실산(43.7 ㎎, 0.189 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA(0.099 ㎖, 0.567 mmol)에 이어서 HATU(108 ㎎, 0.283 mmol)를 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물로부터 휘발물을 제거하였다. 잔류물을 약간의 THF를 갖는 DCM 중에 용해시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM/MeOH)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 무색의 끈적이는 오일로서 얻었다(128 ㎎, 95%). ESI-MS m/z = 760.20, 762.20 [M+HCO2]-.
실시예
78
단계 78a. THF(2 ㎖) 중의 실시예 76로부터의 화합물(0.064 g, 0.090 mmol)의 용액에 실온에서 HCl(1,4-디옥산 중의 4 M, 0.900 ㎖, 3.60 mmol)을 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이는 현탁액이 되었다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류 고체를 그 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS m/z = 660.15, 662.15 [M+HCO2]-.
단계 78b. DMF(2.0 ㎖) 중의 단계 78a로부터의 화합물(0.090 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA(0.157 ㎖, 0.900 mmol)에 이어서 DMF(0.1 ㎖) 중의 메틸 클로로포르메이트(6.97 ㎕, 0.090 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 휘발물을 제거하였다. 잔류물을 DMSO(2 ㎖) 중에 용해시키고, HPLC(물 중의 40~90% ACN)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(20.0 ㎎, 2 단계에 걸쳐 33%). ESI-MS m/z = 718.16, 720.16 [M+HCO2]-.
실시예
82
단계 82a. 빙수 배쓰 내에서 THF(5 ㎖) 중의 단계 150d의 화합물(210 ㎎, 0.50 mmol)의 용액에 THF 중의 비닐마그네슘 클로라이드(1.6 M, 0.94 ㎖, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 이를 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하였다. 건조시킨(Na2SO4) 후, 이를 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헥산)하여 원하는 화합물(201 ㎎, 94%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 448.08, 450.08 [M-H]-.
단계 82b. 아세톤(1 ㎖) 및 물(0.2 ㎖) 중의 단계 82a의 화합물(152 ㎎, 0.34 mmol)의 용액에 NMO(79 ㎎, 0.68 mmol) 및 OsO4(t-BuOH 중의 2.5%, 0.12 ㎖, 0.007 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반한 후, 수성 Na2S2O3으로 켄칭시켰다. 이를 EtOAc로 추출하고, 건조 및 농축시켰다. 미정제물을 MeOH로부터 결정화시켜 표제 화합물(141 ㎎, 84%, 라세미)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 514.08, 516.08 [M-H]-.
실시예
106
표제 화합물(단일 거울상이성질체) 실시예 13의 화합물의 제조로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 645.11, 647.11 [M-H]-.
실시예
108
표제 화합물(단일 거울상이성질체, 잠정적으로 할당됨)은 실시예 4의 화합물로부터 SFC 크로마토그래피에 의하여 단리시켰다.
실시예
109
표제 화합물(단일 거울상이성질체, 잠정적으로 할당됨)은 실시예 5의 화합물로부터 SFC 크로마토그래피에 의하여 단리시켰다.
실시예
120
THF(1 ㎖) 및 물(0.67 ㎖) 중의 실시예 119로부터의 화합물(50 ㎎, 0.083 mmol)의 용액에 LiOH(0.33 ㎖, 0.67 mmol, 2 M aq)를 실온에서 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 교반한 후, 2M HCl로 pH 3으로 산성화시켰다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(40 ㎎, 82%). ESI-MS m/z = 586.8, 588.8 [M-H]-.
실시예
121
단계 121a. THF(2 ㎖) 중의 단계 34a로부터의 화합물(170 ㎎, 0.375 mmol) 및 1,3-디메톡시프로판-2-올(900 ㎎, 7.49 mmol)의 용액에 포타슘 2-메틸프로판-2-올레에이트(630 ㎎, 5.62 mmol)를 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 60℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 생성물(98 ㎎, 45%)을 얻었다. ESI-MS m/z 572.15, 574.15 [M-H]-.
단계 121b. NMP(1.5 ㎖) 중의 단계 121a로부터의 화합물(95 ㎎, 0.165 mmol)의 용액에 mCPBA(0.167 g 77%, 0.745 mmol)를 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수 방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, C18 컬럼 및 아세토니트릴/물을 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(44 ㎎, 44%)을 얻었다. ESI-MS m/z =604.14, 606.14 [M-H]-.
실시예
124
단계 124a. THF(1.0 ㎖) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(0.24 g, 0.67 mmol)의 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(0.11 g, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. THF(1.0 ㎖) 중의 중간체 2로부터의 화합물(0.15 g, 0.34 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(1.36 g, 75%). ESI-MS m/z = 436.08, 438.07 [M-H]-.
단계 124b. 아세톤-물(6 ㎖/1 ㎖) 중의 단계 124a로부터의 화합물(0.35 g, 0.80 mmol) 및 NMO(0.375 g, 3.2 mmol)의 현탁액에 실온에서 사산화오스뮴(1.0 ㎖, 0.080 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 수성 Na2SO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 3 N HCl, NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 술폰 및 술폭시드의 혼합물을 얻었다.
단계 124c. DMF(1.5 ㎖) 중의 단계 124b로부터의 화합물(156 ㎎, 0.32 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(45 ㎎ 60%, 1.12 mmol) 및 MeI(45㎎, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1.5 시간 후, 반응을 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC(C-18, 아세토니트릴/물) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(61 ㎎, 38%). ESI-MS m/z = 500.09, 502.09 [M-H]-.
단계 124d. NMP(1.5 ㎖) 중의 단계 124c로부터의 화합물(61 ㎎, 0.122 mmol)의 용액에 mCPBA(0.11 g, 77%, 0.49 mmol)를 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수 방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물(63 ㎎, 100%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 516.08, 518.08 [M-H]-.
실시예
125
단계 125a. DMF(1 ㎖) 중의 단계 Int 3a의 화합물(91 ㎎, 0.2 mmol)의 용액에 (S)-1-아미노프로판-2-올(45 ㎎, 0.6 mmol)을 첨가하고, 90℃에서 20 시간 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 이를 농축시켜 미정제 원하는 화합물을 얻고, 이를 그 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다. ESI-MS m/z = 527.12, 529.12 [M-H]-.
단계 125b. CH2Cl2(1 ㎖) 중의 단계 125a로부터의 화합물의 절반(~0.1 mmol)의 용액에 TEA(3 방울) 및 아세트산 무수물(20 ㎎)을 첨가하였다. 이를 2 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. NMP(1 ㎖)에 이어서 m-CPBA(13.5 ㎎, 6 mmol)를 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 미정제물을 정제용 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물(18 ㎎, 30%, 3 단계)을 얻었다. ESI-MS m/z = 601.13, 603.13 [M-H]-.
실시예
130
단계 130a. DMF(3 ㎖) 중의 (R)-프로판-1,2-디올(168 ㎎, 2.20 mmol) 용액에 NaH(88 ㎎ 60%, 2.20 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 단계 34a로부터의 화합물(100 ㎎, 0.220 mmol)을 첨가하고, 55℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 수성 NH4Cl으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 생성물(65 ㎎, 56%)을 얻었다. ESI-MS m/z 528.12, 530.12 [M-H]-.
단계 130b. NMP(1.5 ㎖) 중의 단계 130a로부터의 화합물(80 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 mCPBA(0.169 g 77%, 0.75 mmol)를 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수 방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, C18 컬럼 및 아세토니트릴/물을 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(65 ㎎, 77%, 단일 거울상이성질체)을 얻었다. ESI-MS m/z =560.11, 562.11 [M-H]-.
실시예
136
표제 화합물(단일 거울상이성질체, 잠정적으로 할당됨)은 실시예 4의 화합물로부터 SFC 크로마토그래피에 의하여 단리하였다. ESI-MS m/z = 546.10 [M+H]+.
실시예
137
표제 화합물(단일 거울상이성질체, 잠정적으로 할당됨)은 실시예 5의 화합물로부터 SFC 크로마토그래피에 의하여 단리하였다. ESI-MS m/z = 546.05[M+H]+.
실시예
141
단계 141a. 50 ㎖ 톨루엔 중의 중간체 1(1.23 g, 3.88 mmol), 3-엑소-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르(801 ㎎, 3.52 mmol)의 용액에 2-(트리부틸-15-포스파닐리덴)아세토니트릴(2.13 g, 8.81 mmol)를 첨가한 후, 85℃에서 밤새 교반하였다. 이를 메틸 tert-부틸 에테르로 희석하고, 0.5 N NaOH 수용액, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(1.63 g, 86%). ESI-MS m/z = 525.12, 527.12 (M-H)-.
단계 141b. N-메틸-2-피롤리디논(8.29 ㎖) 중의 단계 141a로부터의 화합물(1.31 g, 2.48 mmol)의 용액에 실온에서 mCPBA(1.95 g, 8.70 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. 반응을 Na2S2O3 수용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(1.28 g, 92%). ESI-MS m/z = 557.11, 559.11 (M-H)-.
단계 141c. 단계 141b로부터의 화합물(131 ㎎, 0.234 mmol)의 용액에 디옥산 중의 2 N HCl을 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 유지하였다. 용액을 농축시켜 백색 고체(106 ㎎, 99%)를 얻었다. ESI-MS m/z = 457.06, 459.06 (M-H)-.
단계 141d. DMF(1.8 ㎖) 중의 단계 141c로부터의 화합물(45 ㎎, 0.091 mmol)의 용액에 실온에서 iPr2EtN(63.5 ㎕, 0.363 mmol), (메톡시카르보닐)-L-알라닌(13.4 ㎎, 0.091 mmol) 및 HATU(51.8 ㎎, 0.136 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(37 ㎎, 69%, 단일 거울상이성질체). ESI-MS m/z = 586.10, 588.10 (M-H)-.
실시예
144
MeOH(0.99 ㎖) 중의 단계 141c로부터의 화합물(49 ㎎, 0.099 mmol)의 용액에 실온에서 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드(19.31 ㎎, 0.148 mmol) 및 NaCNBH4(12.4 ㎎, 0.198 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. 반응을 NH4Cl 수용액으로 실온에서 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시킨 후, 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(45 ㎎, 79%, 단일 거울상이성질체). ESI-MS m/z = 571.12, 573.12 (M-H)-.
실시예
150
단계 150a. DCM(1 ℓ) 중의 단계 Int 2e로부터의 화합물(246 g, 959 mmol) 및 피리딘(155 ㎖, 1.92 mol)의 용액에 0℃에서 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드(217 g, 978 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 및 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 이를 물(100 ㎖)로 켄칭시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, MBTE(4 ℓ)로 추출하였다. 유기층을 물(2×1 ℓ), 1 N HCl(1 ℓ), 물(500 ㎖), 포화 NaHCO3(500 ㎖) 및 염수 (500 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 약 (500 ㎖)로 농축시킨 후, 헥산(500 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 침전을 유도하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 저온 헥산으로 세정하여 원하는 생성물(321 g, 76%)을 얻었다.
단계 150b. DMF(250 ㎖) 중의 단계 150a로부터의 화합물(108.6 g, 246 mmol), 중간체 4 (70 g, 234 mmol)의 용액에 탄산세슘(96 g, 295 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 70℃로 느리게 가열하고, 70℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, MBTE로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 원하는 생성물(123 g, 98%)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 150c. 저온수 배쓰 내에서 MeOH(1.6 ℓ) 중의 단계 150b로부터의 화합물(50 g, 93 mmol)의 현탁액에 진한 HCl(200 ㎖)을 서서히 첨가하여 온도를 30℃ 미만으로 느리게 유지한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 ~700 ㎖의 부피로 농축시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 여과하여 고체를 수집하고, 이를 저온의 MeOH로 세정하였다. 그 후, 모액을 300 ㎖로 농축시키고, 0℃로 냉각시키고, 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 14 시간 동안 공기 건조시켜 원하는 생성물(36 g, 91%)을 얻었다.
단계 150d. DMSO(150 ㎖) 중의 단계 150c로부터의 화합물(36 g, 85 mmol)의 용액에 실온에서 IBX(30.9 g, 110 mmol)를 첨가한 후, 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1.2 ℓ 저온수에 붓고, 이를 EtOAc(2×500 ㎖)로 추출하였다. 일부 백색 고체를 여과에 의하여 제거하였다. EtOAc 추출액을 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, ~150 ㎖로 농축시킨 후, 0℃로 냉각시켜 원하는 고체를 얻고, 이를 여과에 의하여 수집하였다. 모액을 50 ㎖로 농축시켜 원하는 생성물의 제2의 수확물(34.1 g, 95%)을 얻었다.
단계 150e. DMF(180 ㎖) 중의 트리메틸술폭소늄 요오다이드(36.3 g, 165 mmol)의 현탁액에 0℃에서 포타슘 tert-부톡시드(18.51 g, 165 mmol, 1.6 eq)를 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. DMF(120 ㎖) 중의 단계 150d로부터의 화합물(43.5 g, 103 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 캐뉼라에 의하여(10℃ 미만의 온도) 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저온의 포화 NH4Cl(500 ㎖) 및 MBTE(1.2 ℓ)에 부었다. 유기층을 물(3×500 ㎖) 및 포화 NaCl(2×300 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 실리카 플러그를 통하여 여과하고, MBTE로 세정하고, 농축시켜 원하는 미정제 생성물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 150f. 빙수 배쓰 내에서 THF/물(220/70 ㎖) 중의 단계 150e로부터의 미정제 물질의 용액에 TFA(30.8 ㎖, 400 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 6.5 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 20 ㎖ 포화 NaHCO3을 서서히 첨가한 후, 고체 NaOH(16.00 g, 400 mmol)을 첨가하였다. EtOAc(800 ㎖) 및 물(600 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 NaHCO3 및 염수의 혼합 용액에 이어서, 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 약 150 ㎖로 농축시킨 후, 450 ㎖ 시클로헥산을 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 시클로헥산/EtOAc(3/1)으로 세정하여 원하는 생성물(39 g, 83 mmol, 2 단계에 대하여 81% 수율)을 얻었다.
단계 150g. NMP(40 ㎖) 중의 단계 150f로부터의 화합물(5.75 g, 12.67 mmol)의 용액에 0℃에서 m-CPBA(8.52 g, 38.0 mmol, 77%)를 한번에 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반하였다. EtOAc로 희석하고, Na2S2O3, NaHCO3, 물 및 염수로 세정하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 MeOH로부터 재결정화시켰다. 실온에서 밤새 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(4.10 g, 8.44 mmol, 66.6% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 484.08, 486.08 [M-H]-.
실시예
153
AcOH 중의 단계 144a로부터의 화합물(500 ㎕, 8.73 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(17 ㎎, 88%, 단일 거울상이성질체). ESI-MS m/z = 577.10, 579.10 (M+HCO2)-.
실시예
156
디옥산(0.5 ㎖) 중의 중간체 3(78 ㎎, 0.155 mmol) 및 황산 디아미드(44.7 ㎎, 0.465 mmol)를 105℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, C18 컬럼 및 아세토니트릴/물을 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(42 ㎎, 46%)을 얻었다. ESI-MS m/z =580.06, 582.06 [M-H]-.
실시예
163
실시예 36의 2종의 거울상이성질체를 키랄 SFC에 의하여 분리시켰다. 표제 화합물(잠정적으로 할당됨)이 조기에 용출되었다. ESI-MS m/z = 590.11, 592.11 [M-H]-.
실시예
164
실시예 36의 2종의 거울상이성질체를 키랄 SFC에 의하여 분리시켰다. 표제 화합물(잠정적으로 할당됨)은 조기에 용출되었다. ESI-MS m/z = 590.11, 592.11 [M-H]-.
실시예
174
표제 화합물(단일 거울상이성질체, 잠정적으로 할당됨, 조기에 용출됨)은 실시예 82의 화합물로부터 SFC 크로마토그래피에 의하여 단리시켰다. ESI-MS m/z = 514.09, 516.09 [M-H]-.
실시예
175
표제 화합물(단일 거울상이성질체, 잠정적으로 할당됨, 조기에 용출됨)은 실시예 82의 화합물로부터 SFC 크로마토그래피에 의하여 단리시켰다. ESI-MS m/z = 514.09, 516.09 [M-H]-.
실시예
180
표제 화합물(단일 거울상이성질체, 잠정적으로 할당됨, 조기에 용출됨)은 실시예 172의 화합물로부터 SFC 크로마토그래피에 의하여 단리시켰다. ESI-MS m/z = 528.10, 530.10[M-H]-.
실시예
181
표제 화합물(단일 거울상이성질체, 잠정적으로 할당됨, 조기에 용출됨)은 실시예 172의 화합물로부터 SFC 크로마토그래피에 의하여 단리시켰다. ESI-MS m/z = 528.10, 530.10[M-H]-.
실시예
182
표제 화합물(단일 거울상이성질체조기에 용출됨)은 실시예 173의 화합물로부터 SFC 크로마토그래피에 의하여 단리시켰다. ESI-MS m/z = 528.10, 530.10[M-H]-.
실시예
183
표제 화합물(단일 거울상이성질체, 조기에 용출됨)은 실시예 173의 화합물로부터 SFC 크로마토그래피에 의하여 단리시켰다. ESI-MS m/z = 528.10, 530.10[M-H]-.
실시예
202
단계 202a. THF(1 ㎖) 중의 메틸 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트(55 ㎎, 0.35 mmol)의 용액에 THF 중에서 새로 생성된 LDA(0.34 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 15 분 동안 교반한 후, THF(1 ㎖) 중의 중간체 2(100 ㎎, 0.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이를 0℃로 1 시간 이내에 승온시키고, 수성 NH4Cl에 의하여 켄칭시켰다. 이를 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헥산)하여 원하는 화합물(79 ㎎, 중간체 2로 오염됨)을 얻었다. ESI-MS m/z = 598.12, 600.12[M-H]-.
단계 125b. THF(2 ㎖) 중의 단계 202a의 화합물(79 ㎎, 0.13 mmol)의 용액에 m-CPBA(112 ㎎, 0.5 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 정제용 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물(13 ㎎, 10%, 2개의 단계)을 얻었다. ESI-MS m/z = 630.11, 632.11 [M-H]-.
실시예
203
DMSO(2.1 ㎖) 중의 실시예 150의 화합물(207 ㎎, 0.426 mmol)의 용액에 IBX(179 ㎎, 0.639 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(175 ㎎, 85%). ESI-MS m/z = 481.6, 483.6 [M-H]-.
실시예
204
THF(2 ㎖) 중의 실시예 150의 화합물(103 ㎎, 0.212 mmol) 및 NaHCO3(aq 포화 1 ㎖)의 용액에 NaIO4(140 ㎎, 0.655 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(60 ㎎, 62%). ESI-MS m/z = 452.05, 454.05 [M-H]-.
실시예
205
THF(3 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 실시예 203의 화합물(140 ㎎, 0.289 mmol), 2-메틸-2-부텐(0.77 ㎖, 7.23 mmol), KH2PO4(276 ㎎, 2.025 mmol)의 용액에 NaClO2(294 ㎎, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 1 M HCl를 사용하여 pH 4로 산성화시킨 후, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(109 ㎎, 75%). ESI-MS m/z = 497.7, 499.6 [M-H]-.
실시예
206
THF(0.5 ㎖) 및 MeOH(0.5 ㎖) 중의 실시예 204의 화합물(22 ㎎, 0.048 mmol)의 용액에 NaBH4(9 ㎎, 0.244 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(21 ㎎, 95%, 결정되지 않은 입체화학). ESI-MS m/z = 453.6, 455.6 [M-H]-.
실시예
210
THF(911 ㎕) 중의 단계 11b로부터의 화합물(47 ㎎, 0.091 mmol)의 용액에 2 N LiBH4 용액(22.77 ㎕, 0.046 mmol)을 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. 반응을 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(14 ㎎, 30%). ESI-MS m/z = 562.09, 564.09, (M+HCO2)-.
실시예
272
단계 272a. DMF(5.0 ㎖) 중의 Me3SOI(1.98 g, 9.0 mmol)의 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(1.01 g, 9.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각시켰다. 단계 중간체 2a에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 생성된 (1R,5S)-3-메틸렌비시클로[3.2.1]옥탄-8-온-6,6,7,7-d4(DMF(2.0 ㎖) 중의)를 반응 혼합물에 적하하였다. 반응을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 15% NH4Cl을 적가하고, MTBE로 추출하였다. 수상을 MTBE에 의하여 재추출하였다. 그 후, 모든 유기 상을 합하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켜 원하는 생성물(0.59 g, 64%)을 얻었다.
단계 272b. THF/물(3.9/1.3 ㎖) 중의 단계 272a로부터의 화합물(0.59 g, 3.83 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA(0.589 ㎖, 7.65 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고, Na2CO3을 서서히 첨가하고, pH를 7-8로 조절하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 2개의 층이 분리되었으며(염수를 첨가하여 분리를 도움), 유기층을 물 및 염수로 세정하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켜 원하는 생성물(0.50 g, 76%)을 얻었다.
단계 272c. DMF(4.0 ㎖) 중의 단계 272b로부터의 화합물(0.48 g, 2.8 mmol), 이미다졸(0.57 g, 8.4 mmol)의 용액에 TBSCl(0.63 g, 4.2 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 저온수에 부어 켄칭시켰다. 생성물을 헥산으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제물(0.97 g, 100%)을 얻었다.
단계 272d. 디옥산-물(18/6.0 ㎖) 중의 단계 272c로부터의 화합물(1.43 g, 5.0 mmol)의 용액에 2,6-루티딘(1.16 ㎖, 10 mmol) 및 OsO4(0.78 ㎖, t-부탄올 중의 2.5% 용액, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaIO4(3.21 g, 15 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 혼합물을 MBTE/헥산으로 추출하였다. 유기 상을 물, 1 N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 생성물(1.0 g, 69%)을 얻었다.
단계 272e. LiBD4(0.108 g, 4.2 mmol)의 용액에 MBTE(12 ㎖) 중의 단계 272d로부터의 화합물(0.577 g, 2.0 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 수성 NH4Cl을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 MBTE 및 물로 희석하였다. 혼합물을 분리하고, 유기층을 염수로 세정하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(0.39, 67%).
단계 272f. DCM(2 ㎖) 중의 단계 272e로부터의 화합물(0.39 g, 1.34 mmol) 및 피리딘(0.216 ㎖, 2.68 mmol)의 용액에 실온에서 TsCl(0.306 g, 1.60 mmol)을 첨가하고, 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 이를 H2O으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 혼합물을 H2O, 1 M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 상을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(0.59, 99%).
단계 272g. MeOH(22 ㎖) 중의 단계 272f로부터의 화합물(1.7 g, 3.81 mmol)의 용액에 진한 HCl(1.0 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산/MBTE로부터 재결정화시켜 원하는 생성물(1.1 g, 87%)을 얻었다.
단계 272h. DMF(1.0 ㎖) 중의 단계 272g로부터의 화합물(0.16 g, 0.48 mmol), 중간체 6(0.12 g, 0.40 mmol) 및 Cs2CO3(0.128 g, 0.392 mmol)의 용액을 75℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(0.162 g, 88%). ESI-MS m/z = 457.12, 459.12 [M-H]-.
단계 272i. NMP(2.0 ㎖) 중의 단계 272h로부터의 화합물(0.16 g, 0.35 mmol) 및 m-CPBA(253 ㎎, 1.13 mmol, 77%)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수 방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, MeOH로부터 재결정화하여 표제 화합물(118 ㎎, 68%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 489.11, 491.11 [M-H]-.
실시예
279
단계 279a. DMF(120 ㎖) 중의 Me3SOI(48.5 g, 220 mmol)의 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(24.72 g, 220 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각시켰다. DMF(80 ㎖) 중의 중간체 2a(20 g, 147 mmol)를 반응 혼합물에 적하하였다. 반응을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 15% NH4Cl을 적가하고, MTBE로 추출하였다. 수상을 MTBE에 의하여 재추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 원하는 생성물(19.9 g, 90%)을 얻었다.
단계 279b. THF/물(150/50 ㎖) 중의 단계 279a로부터의 화합물(20 g, 133 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA(30.8 ㎖, 399 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, Na2CO3을 서서히 첨가하고, pH를 7-8로 조절하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 2개의 층이 분리되었다(염수를 첨가하여 분리를 도움), 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 원하는 생성물(17.7 g, 79%)을 제공하였다.
단계 279c. DMF(80 ㎖) 중의 단계 279b로부터의 화합물(10 g, 59.4 mmol), 이미다졸(10.2 g, 148 mmol)의 용액에 TBSCl(10.7 g, 71.3 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 저온수에 부어 켄칭시켰다. 생성물을 헥산으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 생성물 (18.1 g, 100%)을 얻었다.
단계 279d. 디옥산-물(170/60 ㎖) 중의 단계 279c로부터의 화합물(16.8 g, 59.4 mmol)의 용액에 2,6-루티딘(13.8 ㎖, 119 mmol) 및 OsO4(9.3 ㎖, t-부탄올 중의 2.5% 용액, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키고, NaIO4(37.1 g, 178.2 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 혼합물을 MBTE/헥산으로 추출하였다. 유기 상을 물, 1 N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 생성물(16.6 g, 94%)을 얻었다.
단계 279f. CD3OD(3.0 ㎖) 중의 단계 279d로부터의 화합물(143 ㎎, 0.503 mmol)의 용액에 MeONa(5.4 ㎎, 0.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 잔류물을 CD3OD(3.0 ㎖) 중에 재용해시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 동일한 반응 사이클을 2회 더 반복하고, 용액을 0℃로 냉각시키고, NaBD4(0.10 g, 2.4 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 1 시간 후, 이를 수성 NH4Cl을 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. MBTE 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 분리하고, 유기층을 염수로 세정하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(0.070 g, 50%).
단계 279g. 톨루엔(1.5 ㎖) 중의 중간체 6(73 ㎎, 0.24 mmol) 및 단계 279f로부터의 화합물(71 ㎎, 0.24 mmol)의 혼합물에 실온에서 시아노메틸렌트리부틸-포스포란(176 ㎎, 0.73 mmol)을 첨가하고, 75℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(0.11 g, 79%). ESI-MS m/z = 571.21, 573.21 [M-H]-.
단계 279h. MeOH(3.0 ㎖) 중의 단계 279g로부터의 화합물(0.11 g, 0.19 mmol)의 용액에 진한 HCl(0.3 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산/MBTE로부터 재결정화하여 원하는 생성물(0.083 g, 94%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 457.12, 459.12 [M-H]-.
단계 279i. NMP(2.0 ㎖) 중의 단계 279h로부터의 화합물(0.083 g, 0.18 mmol) 및 m-CPBA(0.14 g, 0.63 mmol, 77%)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수 방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물(48 ㎎, 54%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 489.11, 491.11 [M-H]-.
실시예
281
단계 281a. DMSO(22 ㎖) 중의 단계 150f로부터의 화합물(4.0 g, 8.11 mmol)의 용액에 IBX(3.70 g, 13.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 버리고, 여액을 물 및 포화 NaCl로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 원하는 미정제 생성물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다(3.90 g, 98%).
단계 281b. THF(0.53 ㎖) 중의 단계 281a로부터의 화합물(50 ㎎, 0.111 mmol)의 용액에 -78℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드, 염화리튬 복합체(237 ㎕, 0.243 mmol, THF 중의 1.3 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 수성 NH4Cl에 의하여 켄칭시켰다. 이를 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헥산)하여 원하는 화합물(18 ㎎, 33%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 540.14, 542.14[M+HCO2]-.
단계 281c. NMP(0.5 ㎖) 중의 단계 281b로부터의 화합물(18 ㎎, 0.01 mmol)의 용액에 m-CPBA(24 ㎎, 0.096 mmol, 77%)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(14 ㎎, 73%). ESI-MS m/z = 572.13, 574.13[M+HCO2]-.
실시예
283
단계 283a. THF(0.53 ㎖) 중의 단계 281a로부터의 화합물(50 ㎎, 0.111 mmol)의 용액에 -78℃에서 페닐마그네슘 브로마이드(237 ㎕, 0.243 mmol, THF 중의 1 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 수성 NH4Cl에 의하여 켄칭시켰다. 이를 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헥산)하여 원하는 화합물(17 ㎎, 29%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 574.13, 576.13[M+HCO2]-.
단계 283b. NMP(0.5 ㎖) 중의 단계 283a로부터의 화합물(17 ㎎, 0.03 mmol)의 용액에 m-CPBA(22 ㎎, 0.096 mmol, 77%)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 정제용 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물(3 ㎎, 17%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 606.12, 608.12 [M+HCO2]-.
실시예
284
단계 284a. THF(1 ㎖) 중의 2-브로모피리딘(46 ㎕, 0.49 mmol)의 용액에 0℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드, 염화리튬 복합체(0.49 ㎖, 0.49 mmol, THF 중의 1.3 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30 분 동안 교반한 후, -78℃로 냉각시킨 후, THF(1 ㎖) 중의 단계 281a로부터의 화합물(100 ㎎, 0.221 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키고, 수성 NH4Cl에 의하여 켄칭시켰다. 이를 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 원하는 화합물(11 ㎎, 9%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 575.12, 577.12 [M+HCO2]-.
단계 284b. NMP(1 ㎖) 중의 단계 284a의 화합물(11 ㎎, 0.02 mmol)의 용액에 p-TSA(20 ㎎, 0.105 mmol) 및 m-CPBA(20 ㎎, 0.089 mmol, 77%)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(6 ㎎, 51%). ESI-MS m/z = 607.13, 609.13 [M+HCO2]-.
실시예
284a
표제 화합물(단일 거울상이성질체, 잠정적으로 할당됨)은 실시예 284의 화합물로부터 SFC 크로마토그래피에 의하여 단리시켜 조기에 화합물을 용출시켰다.
실시예
284b
표제 화합물(단일 거울상이성질체, 잠정적으로 할당됨)은 실시예 284의 화합물로부터 SFC 크로마토그래피에 의하여 단리시켜 후에 화합물을 용출시켰다.
실시예
285
단계 285a. THF(1 ㎖) 중의 3-브로모피리딘(46 ㎕, 0.49 mmol)의 용액에 0℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드, 염화리튬 복합체(0.49 ㎖, 0.49 mmol, THF 중의 1.3 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30 분 동안 교반한 후, -78℃로 냉각시킨 후, THF(1 ㎖) 중의 단계 281a로부터의 화합물(100 ㎎, 0.221 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키고, 수성 NH4Cl에 의하여 켄칭시켰다. 이를 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 원하는 화합물(15 ㎎, 13%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 575.12, 577.12 [M+HCO2]-.
단계 285b. NMP(1 ㎖) 중의 단계 285a의 화합물(15 ㎎, 0.028 mmol)의 용액에 p-TSA(20 ㎎, 0.105 mmol) 및 m-CPBA(20 ㎎, 0.089 mmol, 77%)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(8 ㎎, 50%). ESI-MS m/z = 607.13, 609.13 [M+HCO2]-.
실시예
285a
표제 화합물(단일 거울상이성질체, 잠정적으로 할당됨)은 실시예 285의 화합물로부터 SFC 크로마토그래피에 의하여 단리시키며, 조기에 화합물을 용출시켰다.
실시예
285b
표제 화합물(단일 거울상이성질체, 잠정적으로 할당됨)은 실시예 285의 화합물로부터 SFC 크로마토그래피에 의하여 단리시키며, 후에 화합물을 용출시켰다.
실시예
286
단계 286a. THF(1.5 ㎖) 중의 4-요오도피리딘(159 ㎎, 0.774 mmol)의 용액에 0℃에서 n-부틸리튬(0.31 ㎖, 0.774 mmol, 헥산 중의 2.5 M)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30 분 동안 교반한 후, -78℃로 냉각시킨 후, THF(1 ㎖) 중의 단계 281a로부터의 화합물(100 ㎎, 0.221 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키고, 수성 NH4Cl에 의하여 켄칭시켰다. 이를 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 원하는 화합물(45 ㎎, 38%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 575.30, 577.30[M+HCO2]-.
단계 286b. NMP(2 ㎖) 중의 단계 286a의 화합물(45 ㎎, 0.085 mmol)의 용액에 p-TSA(48 ㎎, 0.254 mmol) 및 m-CPBA(57 ㎎, 0.254 mmol, 77%)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(8 ㎎, 17%). ESI-MS m/z = 607.29, 609.29 [M+HCO2]-.
실시예
287
단계 287a. THF(1 ㎖) 중의 1-(디에톡시)-1H-이미다졸(159 ㎎, 0.487 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(0.195 ㎖, 0.487 mmol, 헥산 중의 2.5 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물 30 분 동안 교반한 후, THF(1 ㎖) 중의 단계 281a로부터의 화합물(100 ㎎, 0.221 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키고, 수성 NH4Cl에 의하여 켄칭시켰다. 이를 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 원하는 화합물(22 ㎎, 38%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 564.29, 566.29[M+HCO2]-.
단계 287b. NMP(2 ㎖) 중의 단계 287a의 화합물(22 ㎎, 0.042 mmol)의 용액에 p-TSA(50 ㎎, 0.263 mmol) 및 m-CPBA(50 ㎎, 0.223 mmol, 77%)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)에 의하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(6 ㎎, 26%). ESI-MS m/z = 596.28, 598.28 [M+HCO2]-.
실시예
288
단계 288a. THF(1.5 ㎖) 중의 1-메틸-1H-피라졸(64 ㎕, 0.774 mmol)의 용액에 0℃에서 n-부틸리튬(0.31 ㎖, 0.774 mmol, 헥산 중의 2.5 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물 30 분 동안 교반한 후, THF(1 ㎖) 중의 단계 281a로부터의 화합물(100 ㎎, 0.221 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키고, 수성 NH4Cl에 의하여 켄칭시켰다. 이를 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 원하는 화합물(79 ㎎, 67%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 578.32, 580.31 [M+HCO2]-.
단계 288b. NMP(2 ㎖) 중의 단계 288a의 화합물(79 ㎎, 0.148 mmol)의 용액에 m-CPBA(99 ㎎, 0.444 mmol, 77%)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(65 ㎎, 78%). ESI-MS m/z = 610.30, 612.30 [M+HCO2]-.
실시예
289
단계 289a. THF(2 ㎖) 중의 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸(69 ㎕, 0.664 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(0.266 ㎖, 0.664 mmol, 헥산 중의 2.5 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물 30 분 동안 교반한 후, THF(1 ㎖) 중의 단계 281a로부터의 화합물(100 ㎎, 0.221 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키고, 수성 NH4Cl에 의하여 켄칭시켰다. 이를 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 원하는 화합물(23 ㎎, 19%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 578.31, 580.31 [M+HCO2]-.
단계 289b. NMP(2 ㎖) 중의 단계 289a의 화합물(23 ㎎, 0.148 mmol)의 용액에 m-CPBA(29 ㎎, 0.444 mmol, 77%)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(22 ㎎, 90%). ESI-MS m/z = 610.30, 612.31 [M+HCO2]-.
실시예
290
단계 290a. THF(1.5 ㎖) 중의 옥사졸(76 ㎕, 1.162 mmol)의 용액에 0℃에서 i-PrMgCl-LiCl(0.894 ㎖, 1.162 mmol, THF 중의 1.3 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물 30 분 동안 교반한 후, THF(1.5 ㎖) 중의 단계 281a로부터의 화합물(150 ㎎, 0.332 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키고, 수성 NH4Cl에 의하여 켄칭시켰다. 이를 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 원하는 화합물(22 ㎎, 38%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 565.28, 567.28 [M+HCO2]-.
단계 290b. NMP(2.5 ㎖) 중의 단계 290a의 화합물(133 ㎎, 0.042 mmol)의 용액에 p-TSA(243 ㎎, 1.276 mmol) 및 m-CPBA(172 ㎎, 0.766 mmol, 77%)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)에 의하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(20 ㎎, 14%). ESI-MS m/z = 597.26, 599.26 [M+HCO2]-.
실시예
291
단계 291a. THF(3 ㎖) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘(302 ㎎, 1.715 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(0.730 ㎖, 1.826 mmol, THF 중의 2.5 M)을 -78℃에서 적가하였다. 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반한 후, THF(1.5 ㎖) 중의 단계 281a로부터의 화합물(250 ㎎, 0.553 mmol)의 용액을 혼합물에 -78℃에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, MeOH/DCM)에 의하여 정제하여 원하는 화합물(70 ㎎, 0.128 mmol, 23% 수율)을 담갈색 고체로서 얻었다.
단계 291b. NMP(1 ㎖) 중의 단계 291a로부터의 화합물(70 ㎎, 0.128 mmol), p-TSA(72.8 ㎎, 0.383 mmol)의 용액에 m-CPBA(86 ㎎, 0.383 mmol, 77%)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 포화 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 포화 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3 용액(2회), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, MeOH/DCM)에 의하여 정제하여 표제 화합물(17.0 ㎎, 0.128 mmol, 23% 수율)을 담갈색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 580.00, 582.01 [M-H]-.
실시예
291a
표제 화합물(단일 거울상이성질체, 잠정적으로 할당됨)은 실시예 291의 화합물로부터 SFC 크로마토그래피에 의하여 단리시키고, 조기에 화합물을 용출시켰다.
실시예
291b
표제 화합물(단일 거울상이성질체, 잠정적으로 할당됨)은 실시예 291의 화합물로부터 SFC 크로마토그래피에 의하여 단리시키고, 후에 화합물을 용출시켰다.
실시예
292
단계 291b로부터의 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 0-20% MeOH)에 의하여 정제하여 표제 화합물(9.3 ㎎, 0.016 mmol, 12% 수율)을 담갈색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 596.00, 598.01 [M-H]-.
실시예
293
단계 293a. THF(1.5 ㎖) 중의 2-브로모-5-메틸피리딘(200 ㎎, 1.16 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(0.465 ㎖, 1.16 mmol, 헥산 중의 2.5 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물 30 분 동안 교반한 후, THF(1.5 ㎖) 중의 단계 281a로부터의 화합물(150 ㎎, 0.332 mmol)의 용액을 첨가하였다 . 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키고, 수성 NH4Cl에 의하여 켄칭시켰다. 이를 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 원하는 화합물(129 ㎎, 71%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 589.14, 591.14 [M+HCO2]-.
단계 293b. NMP(2.4 ㎖) 중의 단계 293a의 화합물(129 ㎎, 0.24 mmol)의 용액에 p-TSA(225 ㎎, 1.18 mmol) 및 m-CPBA(159 ㎎, 0.71 mmol, 77%)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(109 ㎎, 80%). ESI-MS m/z = 621.13, 623.13 [M+HCO2]-.
실시예
297
단계 297a. THF(1.5 ㎖) 중의 2-브로모-3-플루오로피리딘(204 ㎎, 1.16 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(0.465 ㎖, 1.16 mmol, 헥산 중의 2.5 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, THF(1.5 ㎖) 중의 단계 281a로부터의 화합물(150 ㎎, 0.332 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키고, 수성 NH4Cl에 의하여 켄칭시켰다. 이를 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 원하는 화합물(10 ㎎, 5.5%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 563.12, 565.10 [M+HCO2]-. 또한, 3-(((1R,3r,5S,8r)-8-((2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)(히드록시)메틸)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)티오)-4-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)벤즈아미드(77 ㎎, 37%)를 단리시켰다. ESI-MS m/z = 671.03, 673.04 [M+HCO2]-.
단계 297b. NMP(0.2 ㎖) 중의 단계 297a의 화합물(10 ㎎, 0.018 mmol)의 용액에 p-TSA(17 ㎎, 0.09 mmol) 및 m-CPBA(12 ㎎, 0.055 mmol, 77%)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(4.7 ㎎, 44%). ESI-MS m/z = 625.11, 627.11 [M+HCO2]-.
실시예
298
단계 298. NMP(1.3 ㎖) 중의 단계 297a로부터의 부산물 (3-(((1R,3r,5S,8r)-8-((2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)(히드록시)메틸)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)티오)-4-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)벤즈아미드(77 ㎎, 0.123 mmol)의 용액에 p-TSA(117 ㎎, 0.613 mmol) 및 m-CPBA(82 ㎎, 0.368 mmol, 77%)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(64 ㎎, 79%). ESI-MS m/z = 703.01, 705.12 [M+HCO2]-.
실시예
307
단계 307a. ACN(70 ㎖) 중의 실시예 150d로부터의 화합물(7.04 g, 16.61 mmol) 및 DBU(3.25 ㎖, 21.59 mmol)의 혼합물에 0℃에서 노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드(5.52 g, 18.27 mmol)를 피펫에 의하여 1 분 이내에 첨가하고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 냉각시키면, MTBE 200 ㎖를 첨가하였다. 용액을 물, 1 N HCl 2회에 이어서 물, 수성 NaHCO3 2회, 염수 2회 세정하였다. 건조(Na2SO4) 및 농축시킨 후, 13.5 g 담황색 고체를 얻었다. 이에 MTBE/헥산 ~1:10(200 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 진공 하에서 여과하였다. 수집한 고체를 MTBE/헥산(1:10, 100 ㎖)으로 세정하여 (10.1 g, 86%)의 회백색 고체를 얻었다. ESI-MS m/z = 704.02, 706.02 [M-H]-.
단계 307b. DMF(2 ㎖) 중의 단계 307a로부터의 화합물(200 ㎎, 0.283 mmol)의 용액에 메틸 이소프로필아민(0.15 ㎖)을 첨가하고, 75℃에서 2 일 동안 교반하였다. 미정제물을 EtOAc로 희석하고, 물 2회, 염수 2회 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, MeOH/DCM)하여 원하는 화합물을 기타 불순물과의 혼합물로서 얻었다. ESI-MS m/z = 477.15, 479.15 [M-H]-.
단계 307c. 표제 화합물은 단계 307b의 화합물로부터 실시예 284b에 기재된 절차에 따라 얻고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하였다. ESI-MS m/z = 509.14, 511.14 [M-H]-.
실시예
308
THF(10 ㎖) 중의 단계 82a로부터의 화합물(570 ㎎, 1.27 mmol)에 m-CPBA(77% w/w, 1.42 g, 6.33 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이에 수성 Na2S2O3(10 ㎖) 및 NaHCO3(10 ㎖)에 이어서 4 방울 TEA 및 EtOAc(50 ㎖)를 첨가하였다. 이를 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 분리하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제 담황색 고체를 MeOH(50 ㎖) 중에 가열(히트 건) 하에 용해시키고, 실온으로 서서히 냉각시킨 후, 0℃에서 30 분 동안 유지하였다. 형성된 결정을 진공 하에서 수집하여 표제 화합물(510 ㎎, 81%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 496.20, 498.20 [M-H]-.
실시예
309
DMF(0.5 ㎖) 중의 실시예 308로부터의 화합물(50 ㎎, 0.10 mmol)의 용액에 1,1-디옥소이소티아졸리딘(18.3 ㎎, 0.15 mmol)에 이어서 K2CO3(14 ㎎, 0.1 mmol)을 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 정제용 HPLC(C-18, 아세토니트릴/물) 상에서 정제하여 표제 화합물(16 ㎎, 26%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 617.25, 619.25 [M-H]-.
실시예
314
단계 314a. DMF(1 ㎖) 중의 Me3SOI(365 ㎎, 1.66 mmol)의 슬러리에 포타슘 tert-부톡시드(186 ㎎, 1.66 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 45 분 동안 교반하였다. DMF(2 ㎖) 중의 단계 281a로부터의 화합물(150 ㎎, 0.33 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, MTBE로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Hex 중의 0-70% EtOAc)에 의하여 정제하여 원하는 화합물(30.0 ㎎, 0.056 mmol, 62% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 314b. DMF(2 ㎖) 중의 단계 314a로부터의 화합물(42 ㎎, 0.090 mmol)의 용액에 1H-피라졸(12.27 ㎎, 0.180 mmol), 탄산칼륨(18.69 ㎎, 0.135 mmol)을 첨가하였다. 반응을 65℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex 중의 0-70% EtOAc)에 의하여 정제하여 원하는 화합물(30.0 ㎎, 0.056 mmol, 62% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 314c. NMP(0.2 ㎖) 중의 단계 314b로부터의 화합물(30 ㎎, 0.056 mmol) 및 10-캄포르술폰산(CSA)(19.57 ㎎, 0.084 mmol)의 용액에 m-CPBA(37.8 ㎎, 0.169 mmol, 77%)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 15 시간 동안 교반하였다. 포화 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3 용액을 혼합물에 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 포화 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3 용액(2회), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)에 의하여 정제하여 표제 화합물(20 ㎎, 0.035 mmol, 63% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 565.30, 567.29 [M-H]-.
실시예
315
단계 315a. DMF(1 ㎖) 중의 옥사졸리딘-2-온(42.0 ㎎, 0.483 mmol)의 용액에 수소화나트륨(17.38 ㎎, 0.435 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. DMF(1 ㎖) 중의 단계 314a로부터의 화합물(45 ㎎, 0.097 mmol)을 반응에 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 15 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)에 의하여 정제하여 원하는 화합물(40 ㎎, 0.072 mmol, 75% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 315b. NMP(1 ㎖) 중의 단계 315a로부터의 화합물(38 ㎎, 0.069 mmol)의 용액에 m-CPBA(46.2 ㎎, 0.206 mmol, 77%)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 포화 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3 용액(2회), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, MeOH/DCM)에 의하여 정제하여 표제 화합물(14.0 ㎎, 0.024 mmol, 35% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 584.02, 586.02 [M-H]-.
실시예
316
단계 316a. THF(2 ㎖) 중의 1-(디에톡시메틸)-1H-이미다졸(0.053 ㎖, 0.322 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(0.116 ㎖, 0.290 mmol, THF 중의 2.5 M)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온시키고, 45 분 동안 교반한 후, -78℃로 냉각시켰다. THF(1 ㎖) 중의 단계 314a로부터의 화합물(30 ㎎, 0.064 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 50℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)에 의하여 정제하여 원하는 화합물(13 ㎎, 0.024 mmol, 38% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 316b. NMP(1 ㎖) 중의 단계 316a로부터의 화합물(13 ㎎, 0.024 mmol), CSA(8.48 ㎎, 0.037 mmol)의 용액에 m-CPBA(16.37 ㎎, 0.073 mmol, 77%)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 포화 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3 용액(2회), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)에 의하여 정제하여 표제 화합물(5.8 ㎎, 0.010 mmol, 42% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 565.02, 566.02 [M-H]-.
실시예
317
단계 317a. THF(3 ㎖) 중의 4-메틸피리딘(0.134 ㎖, 1.372 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드(1.372 ㎖, 1.372 mmol, THF 중의 1 M)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. THF(1.5 ㎖) 중의 단계 281a로부터의 화합물(200 ㎎, 0.443 mmol)의 용액을 혼합물에 -78℃에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, MeOH/DCM)에 의하여 정제하여 원하는 화합물(91 ㎎, 0.167 mmol, 38% 수율)을 끈적이는 오일로서 얻었다.
단계 317b. NMP(1 ㎖) 중의 단계 317a로부터의 화합물(91 ㎎, 0.167 mmol), p-TSA(95 ㎎, 0.501 mmol)의 용액에 m-CPBA(112 ㎎, 0.501 mmol, 77%)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 포화 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3 용액(2회), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)에 의하여 정제하여 표제 화합물(61.0 ㎎, 0.106 mmol, 63% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 576.04, 578.04 [M-H]-.
실시예
318
단계 318a. THF(3 ㎖) 중의 3-메틸피리딘(0.134 ㎖, 1.372 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드(1.372 ㎖, 1.372 mmol, THF 중의 1 M)를 -78℃에서 적가하였다. 30 분 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 혼합물을 0℃로 가온시키고, 30 분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. THF(1.5 ㎖) 중의 단계 281a로부터의 화합물(200 ㎎, 0.443 mmol)의 용액을 혼합물에 -78℃에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 15 시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, MeOH/DCM)에 의하여 정제하여 원하는 화합물(70 ㎎, 0.128 mmol, 29% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다.
단계 318b. NMP(1 ㎖) 중의 단계 318a로부터의 화합물(70 ㎎, 0.128 mmol), p-TSA(73.3 ㎎, 0.385 mmol)의 용액에 m-CPBA(86 ㎎, 0.385 mmol, 77%)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 포화 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 포화 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3 용액(2회), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)에 의하여 정제하여 표제 화합물(27.0 ㎎, 0.047 mmol, 36% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 576.04, 578.04 [M-H]-.
실시예
319
단계 319a. THF(3 ㎖) 중의 2-메틸피리딘(0.135 ㎖, 1.372 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드(0.549 ㎖, 1.372 mmol, THF 중의 1 M)를 -78℃에서 적가하였다. 1 시간 분 동안 동일한 온도에서 교반한 후, THF(1.5 ㎖) 중의 단계 281a (200 ㎎, 0.443 mmol)로부터의 화합물의 용액을 혼합물에 -78℃에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, MeOH/DCM)에 의하여 정제하여 원하는 화합물(130 ㎎, 0.239 mmol, 54% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다.
단계 319b. NMP(1 ㎖) 중의 단계 319a로부터의 화합물(130 ㎎, 0.239 mmol), p-TSA(136 ㎎, 0.716 mmol)의 용액에 m-CPBA(160 ㎎, 0.716 mmol, 77%)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 포화 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 포화 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3 용액(2회), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)에 의하여 정제하여 표제 화합물(80.0 ㎎, 0.139 mmol, 58% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 576.04, 578.04 [M-H]-.
실시예
320
단계 320a. DCM(5 ㎖) 중의 실시예 82a로부터의 화합물(450 ㎎, 1.00 mmol)의 용액에 알릴브로마이드(363 ㎎, 3.0 mmol)에 이어서 호베이다-그럽스 2세대 촉매(12.5 ㎎, 0.2 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헥산)하여 원하는 화합물(410 ㎎, 1.1:1 비의 원하는 및 출발 물질의 혼합물)을 회백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 542.16, 544.16[M-H]-.
단계 320b. DMF(2 ㎖) 중의 단계 320a로부터의 화합물(170 ㎎, 0.31 mmol)의 용액에 디옥소이소티아졸리딘(38 ㎎, 0.31 mmol)에 이어서 K2CO3(44 ㎎, 0.31 mmol)을 첨가하고, 65℃에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 EtOAc로 희석하고, 물로 2회, 염수로 2회 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, MTBE/헥산)하여 원하는 화합물(59 ㎎, 32%)을 회백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 627.12, 629.12 [M-H+HCOOH]-.
단계 320c. 표제 화합물은 단계 320b의 화합물로부터 실시예 4b에 기재된 절차에 따라 얻었다. ESI-MS m/z = 693.30, 695.30 [M-H+HCOOH]-.
실시예
321
단계 321a. DMF(2 ㎖) 중의 단계 82a로부터의 화합물(100 ㎎, 0.222 mmol) 및 3-브로모피리딘(26 ㎕, 0.267 mmol)의 용액에 Et3N(62 ㎕, 0.445 mmol), 트리-o-톨릴포스핀(6.8 ㎎, 0.022 mmol) 및 아세트산팔라듐(2.5 ㎎, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)에 의하여 정제하여 원하는 화합물(100 ㎎, 0.190 mmol, 85% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 571.30, 573.30 [M-H]-.
단계 321b. 아세톤(1 ㎖) 및 물(0.2 ㎖) 중의 단계 321a로부터의 화합물(52 ㎎, 0.099 mmol)의 용액에 OsO4(25 ㎕, 4.93 μmol, 물 중의 5%) 및 NMO(58 ㎎, 0.493 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 포화 Na2S2O3 및 포화 NaCl로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 321c. NMP(2 ㎖) 중의 단계 321b로부터의 미정제 물질의 용액에 p-TSA(56 ㎎, 0.294 mmol) 및 m-CPBA(110 ㎎, 0.49 mmol, 77%)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 637.32, 639.32 [M+HCO2]-.
실시예
322
단계 322a. DMF(2 ㎖) 중의 단계 82a로부터의 화합물(100 ㎎, 0.222 mmol) 및 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸(28 ㎕, 0.267 mmol)의 용액에 Et3N(62 ㎕, 0.445 mmol), 트리-o-톨릴포스핀(6.8 ㎎, 0.022 mmol) 및 아세트산팔라듐(2.5 ㎎, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)에 의하여 정제하여 원하는 화합물(12 ㎎, 0.023 mmol, 10% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 574.32, 576.32 [M-H]-.
단계 322b. 아세톤(0.5 ㎖) 및 물(0.1 ㎖) 중의 단계 322a로부터의 화합물(12 ㎎, 0.099 mmol)의 용액에 OsO4(6 ㎕, 1.13 μmol, 물 중의 5%) 및 NMO(13 ㎎, 0.113 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 포화 Na2S2O3 및 포화 NaCl로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 혼합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 322c. NMP(1 ㎖) 중의 단계 322b로부터의 미정제 물질의 용액에 m-CPBA(16 ㎎, 0.069 mmol, 77%)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 640.33, 642.33 [M+HCO2]-.
실시예
323
단계 323a. THF(1.66 ㎖) 중의 트리메틸실릴아세틸렌(0.50 ㎖, 3.56 mmol)의 용액에 n-BuLi(1.426 ㎖, 3.56 mmol, THF 중의 2.5 M)을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. THF(1.66 ㎖) 중의 단계 281a로부터의 화합물(0.3 g, 0.664 mmol)의 용액을 반응에 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 323b. MeOH(3 ㎖) 및 물(0.3 ㎖) 중의 단계 323a로부터의 화합물(365 ㎎, 0.664 mmol)의 용액에 탄산칼륨(459 ㎎, 3.32 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)에 의하여 정제하여 원하는 화합물(204.9 ㎎, 0.429 mmol, 65% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 323c. 포름알데히드(109 ㎕, 1.465 mmol), 아세트산(12.58 ㎕, 0.220 mmol) 및 THF(1 ㎖)의 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 아지드(14.28 ㎎, 0.220 mmol)에 이어서 단계 323b로부터의 화합물(70 ㎎, 0.146 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 아스코르브산나트륨(5.80 ㎎, 0.029 mmol)에 이어서 150 ㎕의 물 중의 황산구리(II)(1.169 ㎎, 7.32 μmol)를 첨가하였다. 반응을 50℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반한 후, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(실리카, MeOH/DCM)에 의하여 정제하여 원하는 화합물(53.4 ㎎, 0.103 mmol, 70% 수율)을 녹색 고체로서 얻었다.
단계 323d. NMP(1 ㎖) 중의 단계 323c로부터의 화합물(53.4 ㎎, 0.102 mmol) 및 p-TsOH(97 ㎎, 0.512 mmol)의 용액에 m-CPBA(68.9 ㎎, 0.307 mmol, 77%)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 15 시간 동안 교반하였다. 포화 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 포화 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3 용액(2회), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0.1% NH3과 함께 MeOH/DCM)에 의하여 정제하여 표제 화합물(15.0 ㎎, 0.027 mmol, 27% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 549.95, 551.97 [M-H]-.
실시예
327
단계 327a. 단계 Int 2e에 기재된 조건을 사용한 단계 279d로부터의 화합물의 처리로 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.90 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.69 (s, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.70 (m 2H), 1.57 (m, 2H), 1.45 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계 327b. CH2Cl2(74.0 ㎖) 중의 단계 327a의 화합물(10.6 g, 37.0 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘(8.98 ㎖, 111 mmol), DMAP(0.226 g, 1.850 mmol) 및 벤젠술포닐 클로라이드(5.19 ㎖, 40.7 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 물(15 ㎖)을 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 이를 농축시킨 후, EtOAc(400 ㎖)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물, 1 M HCl, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조(Na2SO4) 및 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 그 단계 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 327c. 2-메틸-THF(58.5 ㎖) 중의 단계 327b(15.60 g, 36.6 mmol)의 용액에 실온에서 진한 HCl(11.70 ㎖, 140 mmol)을 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 DCM의 혼합물에 일부분씩 부었다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에서 건조시켜 백색 고체를 얻고, 이를 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 327d. CH2Cl2(122 ㎖) 중의 단계 327c의 화합물(11.42 g, 36.6 mmol)의 용액에 0℃에서 DMAP(0.447 g, 3.66 mmol), 피리딘(8.87 ㎖, 110 mmol) 및 아세트산 무수물(3.79 ㎖, 40.2 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(30 ㎖)을 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 분리한 후, 수상을 CH2Cl2(100 ㎖×2)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피하여 원하는 화합물(11.4 g, 93% 3 단계)을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 327e. 아세트산(45 ㎖) 중의 단계 327d로부터의 화합물(4.000 g, 11.29 mmol)의 용액에 실온에서 망간 비스(트리플루오로메탄술포네이트)(0.91 ㎖, 0.011 mmol)(아세트산/물 9/1 중의 0.0125 M) 및 2,2'-비피리딘(0.018 g, 0.113 mmol)을 첨가하였다. 10 분 동안 실온에서 교반한 후, 퍼아세트산/KOH 혼합물(10% KOH(3.0 ㎖)을 35% 퍼아세트산(10.0 ㎖)에 첨가하여 생성함, 11.79 ㎖, 39.5 mmol)을 약 10 분에 걸쳐 적가하였다. 이를 15 분 동안 실온에서 추가로 교반한 후, 아세톤(130 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 1 분 후, 약간 뿌연 용액을 셀라이트의 짧은 패드를 통하여 여과하고, 아세톤으로 세정하였다. 여액을 농축시켰다. 미정제 잔류물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헥산)하여 원하는 화합물(2.130 g, 51%)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 327f. DMF(5.78 ㎖) 중의 단계 327e(2.130 g, 5.78 mmol) 및 중간체 6(1.820 g, 6.07 mmol)의 맑은 용액에 실온에서 탄산칼륨(0.799 g, 5.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc, 포화 NH4Cl 용액으로 희석하였다. 유기층을 물/염수(1/1, 2회), 염수(1회)로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 미정제 잔류물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/DCM)하여 원하는 화합물(2.10 g, 70%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 508.07, 510.07 [M-H]-.
단계 327g. EtOH 중의 단계 327f로부터의 화합물(40 ㎎, 0.078 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4(6 ㎎, 0.16 mmol)를 첨가하고, 30 분 후 제2의 부분의 2 eq. NaBH4를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 총 ~10 eq. NaBH4를 첨가하였다. 이를 농축시켜 휘발물을 제거하였다. 미정제물을 EtOAc 중에 용해시키고, NH4Cl 및 염수로 세정하고, 건조, 농축시켜 미정제 원하는 화합물(60 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다. 이 물질을 그 다음 단계 추가로 정제하지 않고 사용하였다. ESI-MS m/z = 468.08, 470.08 [M-H]-.
단계 327h. 표제 화합물은 단계 327g로부터 실시예 130b에 기재된 절차에 따라 얻었다. ESI-MS m/z = 500.07, 502.07 [M-H]-.
실시예
328
단계 328a. EtOH(50 ㎖)/MeOH(15 ㎖) 중의 단계 327f로부터의 화합물(610 ㎎, 1.2 mmol)에 0℃에서 NaBH4(360 ㎎, 9.6 mmol)을 첨가하고, 15 분 후 제2의 부분의 NaBH4(200 ㎎)을 첨가하고, 10 분 후 제3의 부분의 NaBH4(100 ㎎)을 첨가하고, 또다른 10 분 동안 교반하였다. 냉각되면 묽은 HCl(0.5 M)을 버블링이 더 이상 생기지 않을 때까지 적가하였다. EtOAc(200 ㎖)에 이어서 물 50 ㎖를 첨가하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 미정제 잔류물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헥산)하여 원하는 화합물(410 ㎎, 67%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 510.09, 512.09[M-H]-.
단계 328b. 톨루엔(1 ㎖) 중의 단계 328a의 화합물(382 ㎎, 0.77 mmol)의 용액에 톨루엔(3 ㎖) 중의 2-(트리부틸-15-포스파닐리덴)아세토니트릴(647 ㎎, 2.68 mmol)을 첨가하고, 이를 95-100℃에서 1 시간 동안 가열하고, 제2의 부분 2-(트리부틸-15-포스파닐리덴)아세토니트릴(400 ㎎)을 첨가하고, 또 다른 1.5 시간 동안 가열하였다. 제3의 부분 2-(트리부틸-15-포스파닐리덴)아세토니트릴(500 ㎎)을 첨가하고, 또 다른 1.5 시간 동안 가열한 후, 냉각 및 농축시키고, 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, MTBE/헥산)하여 원하는 화합물(302 ㎎ 80%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 492.08, 494.08[M-H]-.
단계 328c. 아세트산 무수물(5 ㎖) 중의 단계 328b로부터의 화합물(295 ㎎, 0.60 mmol)에 BF3 에테레이트(0.6 ㎖, 4.8 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 빙수 배쓰 내의 수성 NaHCO3(40 ㎖)에 서서히 첨가하였다. 이를 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제 잔류물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헥산)하여 비스-아세테이트 및 트리-아세테이트의 혼합물인 원하는 화합물(245 ㎎, 69%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 552.10, 554.10[M-H]-(비스-아세테이트), m/z = 594.11, 596.11[M-H]-(트리-아세테이트).
단계 328d. K2CO3(183 ㎎, 1.33 mmol)을 MeOH(3 ㎖) 중의 단계 328c로부터의 화합물(245 ㎎, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 후, 추가의 K2CO3(25 ㎎)을 첨가하고, 또다른 1 시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 물로 세정하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, MTBE/헥산)하여 원하는 화합물(148 ㎎, 71%)을 회백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 468.08, 470.08[M-H]-.
단계 328e. 표제 화합물은 단계 328d의 화합물로부터 실시예 130b에 기재된 절차에 따라 얻었다. ESI-MS m/z = 500.07, 502.07 [M-H]-.
실시예
329
아세토니트릴(5 ㎖) 중의 실시예 150으로부터의 화합물(250 ㎎, 0.514 mmol)의 용액에 (2R,3R,4S,5S,6S)-2-브로모-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(613 ㎎, 1.543 mmol) 및 Ag2CO3(1.42 g, 2.57 mmol, 셀라이트 상의 50% w/w)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)에 의하여 정제하여 표제 화합물(195 ㎎, 47%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 846.17, 848.16 (M+HCO2)-.
실시예
330
THF(3 ㎖), 메탄올(1 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 실시예 329로부터의 화합물(195 ㎎, 0.243 mmol)의 용액에 LiOH(50 ㎎, 2.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, pH 4로 1 M HCl을 사용하여 산성화하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물(10 ㎎, 6%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 660.11, 662.11 (M-H)-.
실시예
331
DMSO(1.5 ㎖) 중의 실시예 182(159 ㎎, 0.30 mmol) 및 IBX(101 ㎎, 0.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC(C18 컬럼, 아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물(58 ㎎, 36%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 572.27, 574.27 (M+HCO2)-.
실시예
332
THF(5 ㎖) 중의 단계 331로부터의 화합물(230 ㎎, 0.436 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(0.508 ㎖, 1.525 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 이를 3 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)에 의하여 정제하여 표제 화합물(34.3 ㎎, 0.063 mmol, 15% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 541.01, 543.01 [M-H]-.
실시예
333
단계 333a. DCM(2.0 ㎖) 중의 단계 82a로부터의 화합물(112 ㎎, 0.25 mmol), E-헥스-3-엔(630 ㎎, 7.5 mmol) 및 호베이다-그럽스 2세대 촉매(15.7 ㎎, 0.025 mmol)의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)에 의하여 정제하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(78 ㎎, 65%). ESI-MS m/z = 476.13, 478.13 [M-H]-.
단계 333b. 아세톤-물(2.1 ㎖/0.3 ㎖) 중의 단계 333a로부터의 화합물(78 ㎎, 0.163 mmol) 및 NMO(0.115 g, 0.98 mmol)의 현탁액에 실온에서 사산화오스뮴(0.205 ㎖, t-부탄올 중의 2.5%, 0.016 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이를 수성 Na2SO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 3 N HCl, NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 술폰 및 술폭시드의 혼합물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 333c. NMP(2 ㎖) 중의 단계 333b로부터의 화합물의 용액에 m-CPBA(0.183 g, 0.85 mmol, 77%)을 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수 방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 라세미 생성물을 얻었다. 라세미 생성물을 MeOH를 용출제로서 사용하는 키랄 SFC에 의하여 분리하여 표제 화합물(18 ㎎, 20%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 542.29, 544.29 [M-H]-.
실시예
334
단계 334. 표제 화합물(18 ㎎, 20%)은 실시예 333으로부터 단리하였다. ESI-MS m/z = 542.29, 544.29 [M-H]-.
실시예
336
DMSO(5 ㎖) 중의 실시예 182의 화합물(1.05 g, 1.98 mmol) 및 IBX(0.777 g, 2.77 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 Na2S2O3 수용액 및 NaHCO3 수용액으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 정제용 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물(32 ㎎, 3.1%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 570.26, 572.26 [M+HCO2]-.
실시예
337
단계 337a. THF(135 ㎖) 중의 단계 Int 2a로부터의 화합물(92.0 g, 676 mmol)의 용액에 0℃에서 프로프-1-인-1-일마그네슘 브로마이드의 용액(1,554 ㎖, 777 mmol)을 캐뉼라에 의하여 30 분 동안 첨가하였다. 이를 5 분 동안 교반한 후, 얼음 배쓰를 제거하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 30 분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl(500 ㎖)에 이어서 MTBE(500 ㎖)를 첨가하였다. 수상을 분리하고, MTBE(500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용액을 실리카 겔의 짧은 컬럼에 통과시키고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다(125 g, 105% 수율).
단계 337b. 디옥산(400 ㎖) 및 물(133 ㎖) 중의 단계 337a로부터의 화합물(50.0 g, 284 mmol)의 용액에 0℃에서 2,6-루티딘(66.1 ㎖, 567 mmol) 및 과요오드산나트륨(212 g, 993 mmol)을 첨가한 후, OsO4의 용액(1.803 ㎖, 0.284 mmol, 물 중의 4%)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 2 일 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 포화 Na2S2O3 수용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 1 ℓ 물로 희석하고, MTBE(1 ℓ×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 1 N HCl 2회, 물, NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세정하고, 건조((Na2SO4) 및 농축시켰다. 미정제 잔류물을 크로마토그래피하여 원하는 생성물(40.2 g, 80%)을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 337c. LAH(THF 중의 1 M, 265 ㎖, 265 mmol) 및 DME(430 ㎖)의 용액을 0℃에서 냉각시켰다. DME(80 ㎖) 중의 단계 337b의 화합물(18.9 g, 106 mmol)의 용액을 약 0.5 시간 이내에 적가하고, 1 시간 더 교반하였다. 이를 80℃로 가열하고, 80℃에서 2 시간 동안 유지한 후, 0℃로 냉각시켰다. 이를 10 ㎖ 물 및 10 ㎖ 15% NaOH 용액으로 조심스럽게 켄칭시키고, 30 ㎖ 물에 이어서 72 g의 Na2SO4 고체를 첨가하고, 1 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 농축 후, 미정제 잔류물을 크로마토그래피하여 원하는 생성물(12.6 g, 65%)을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 337d. 디클로로메탄(50 ㎖) 중의 단계 337c(4.58 g, 25.1 mmol)의 용액에 실온에서 피리딘(4.1 ㎖, 50 mmol) 및 벤젠술포닐 클로라이드(5.33 g, 30.2 mmol)를 첨가하였다. 반응을 밤새 실온에서 교반한 후, 물(30 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 분리 후, 수상을 DCM(100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 HCl(1 M, 20 ㎖×2), 물, NaHCO3, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제 잔류물을 크로마토그래피하여 원하는 생성물(6.67 g, 82%)을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 337e. t-BuOH(40 ㎖)/물(40 ㎖) 중의 K2OsO6·2H2O(381 ㎎, 1.03 mmol), (DHQ)2PHAL(1.61 ㎎, 2.07 mmol), K2CO3(8.58 g, 62.1 mmol) 및 K3FeCN6(20.4 g, 62.1 mmol)의 용액에 0℃에서 단계 337d로부터의 화합물(6.67 g, 20.69 mmol) 및 MeSO2NH2(5.90 g, 62.1 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 1 일 동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각시키고, Na2SO3(30 g)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 0℃에 이어서 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, EtOAc(50 ㎖)로 분배하였다. 수상을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기층을 수성 Na2S2O3, 물, 1 N HCl(20 ㎖×2), 물, 2 M KOH(10 ㎖×2), 물, 염수×2로 세정하였다. 이를 건조(Na2SO4) 및 농축시켜 원하는 생성물(7.20 g, 97%)을 회백색 고체로서 얻었다. 이 물질을 그 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 337f. CH2Cl2(50 ㎖) 중의 단계 337e의 화합물(7.20 g, 20.20 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA(14.11㎖, 81 mmol) 및 아세트산 무수물(5.72 ㎖, 60.6 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(30 ㎖)을 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 분리 후, 수상을 CH2Cl2(100 ㎖×2)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피하여 원하는 화합물(8.2 g, 100%)을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 337g. 헥스플루오로이소프로판올(40 ㎖) 중의 단계 337f로부터의 화합물(5.09 g, 11.55 mmol)의 맑은 용액에 실온에서 망간 비스(트리플루오로메탄술포네이트)(20 ㎎ ㎖, 0.058 mmol) 및 2,2'-비피리딘(0.09 g, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 10 분 동안 실온에서 교반한 후, 퍼아세트산/KOH 혼합물(10% KOH(3.0 ㎖)을 35% 퍼아세트산(10.0 ㎖)에 첨가하여 생성함, 11.79 ㎖, 39.5 mmol))을 주사기 펌프에 의하여 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 아세톤(100 ㎖)을 첨가하였다. 10 분 교반 후, 이를 농축시켰다. 미정제 잔류물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헥산)하여 회수된 출발 물질 3.1 g 및 더 큰 극성 혼합물 1.79 g을 얻었다. 상기 더 큰 극성 혼합물을 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 337h. 단계 337g로부터의 더 큰 극성의 혼합물의 용액에 중간체 6을 단계 327f에 따라 첨가하여 2 세트의 혼합물을 얻었다. 1개의 세트 혼합물은 케톤 생성물을 함유하였다; ESI-MS m/z = 640.31, 642.31 [M+HCOO-]-. 나머지 세트는 알콜 생성물을 함유하였다. ESI-MS m/z = 642.32, 644.32 [M+HCOO-]-.
단계 337i. 단계 337h로부터의 알콜 생성물을 단계 328d 및 328e에 기재된 조건으로 순차적으로 처리하고, 정제용 HPLC(C-18, 아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 590.27, 592.27 [M+HCOO-]-.
실시예
339
단계 339a. THF(18 ㎖) 중의 중간체 2a(2.29 g, 16.8 mmol)의 용액에 0℃에서 에티닐마그네슘 브로마이드(40.4 ㎖, 20.2 mmol, THF 중의 0.5 M)를 첨가하고, 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. MBTE 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 분리하고, 유기층을 물 및 염수로 세정하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 원하는 생성물(2.73 g, 100%)을 얻었다.
단계 339b. THF(12 ㎖) 중의 단계 339a로부터의 화합물(1.7 g, 8.38 mmol)의 용액에 0℃에서 n-BuLi(7.38 ㎖, 18.4 mmol, 헥산 중의 2.5 M)을 적가하였다. 0℃에서 20 분 후, CD3I(0.69 ㎖, 10.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. MBTE 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 분리하고, 유기층을 물 및 염수로 세정하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/MBTE)하여 원하는 생성물(1.09 g, 65%)을 얻었다.
단계 339c. 디옥산-물(12/4 ㎖) 중의 단계 339b로부터의 화합물(0.986 g, 5.5 mmol)의 용액에 2,6-루티딘(1.45 ㎖, 11 mmol) 및 OsO4(t-부탄올 중의 0.18 ㎖ 2.5% 용액, 0.017 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키고, NaIO4(4.12 g, 19.25 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 혼합물을 MBTE/헥산으로 추출하였다. 유기 상을 물, 1 N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 생성물(0.64 g, 64.2%)을 얻었다.
단계 339d. CD3OD(10 ㎖) 중의 단계 339c로부터의 화합물(0.64 g, 3.53 mmol)의 용액에 MeONa(23 ㎎, 0.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 잔류물을 CD3OD(5 ㎖) 중에 재용해시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 동일한 반응 사이클을 2회 더 반복하고, 용액을 D2O으로 켄칭시켰다. 혼합물을 MBTE로 추출하였다. 유기층을 D2O 및 D2O 중의 포화 NaCl 용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 원하는 화합물(0.62 g, 95%)을 얻었다.
단계 339e. LiBH4의 용액(3.35 ㎖, 6.70 mmol, THF 중의 2M 용액)에 -40℃에서 MBTE(20 ㎖) 중의 단계 339d로부터의 화합물(0.62 g, 3.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 1 시간 이내에 가온시켰다. 수성 NH4Cl을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. MBTE 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 분리하고, 유기층을 염수로 세정하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/MBTE)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(0.45 g, 72%).
단계 339f. DME(12 ㎖) 중의 단계 339e로부터의 화합물(0.45 g, 2.40 mmol), LAH(6.01 ㎖, 6.01 mmol, THF 중의 1 M) 및 MeONa(26 ㎎, 0.48 mmol)의 용액을 80℃로 가열하고, 80℃에서 2 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.23 ㎖ 물 및 0.23 ㎖ 15% NaOH 용액으로 조심스럽게 켄칭시키고, 10 분 동안 유지한 후, 0.69 ㎖ 물에 이어서 5 g의 Na2SO4 고체를 첨가하고, 1 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/MBTE)하여 원하는 화합물(0.32 g, 70%)을 얻었다.
단계 339g. 디클로로메탄(3.5 ㎖) 중의 단계 339f로부터의 화합물(0.32 g, 1.69 mmol)의 용액에 실온에서 피리딘(0.33 ㎖, 4.3 mmol) 및 4-톨루엔술포닐 클로라이드(0.387 g, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반한 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 분리 후, 수상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 1 N HCl, 물, NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/MBTE)하여 원하는 화합물(0.52 g, 90%)을 얻었다.
단계 339h. t-BuOH(7.0 ㎖)/물(7.0 ㎖) 중의 K2OsO6·2H2O(27 ㎎, 0.073 mmol), (DHQ)2PHAL(85 ㎎, 0.109 mmol), K2CO3(0.604 g, 4.37 mmol) 및 K3FeCN6(1.44 g, 4.37 mmol)의 용액에 0℃에서 단계 339g로부터의 화합물(0.50 g, 1.46 mmol) 및 MeSO2NH2(0.277 g, 2.91 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 Na2SO3을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 0℃에 이어서 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, EtOAc로 분배시켰다. 수상을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기층을 수성 Na2S2O3, 물, 1 N HCl, 물, 2 M KOH, 물, 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)한 후, MeOH(5.6 ㎖) 중에 16 시간 동안 현탁시키고, 여과하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수집하였다(0.39 g, 70%).
단계 339i. DMF(1.1 ㎖) 중의 단계 339 h로부터의 화합물(0.39 g, 1.03 mmol), 중간체 6(0.316 g, 1.06 mmol) 및 K2CO3(0.143 g, 1.03 mmol)의 용액을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(0.37 g, 71%). ESI-MS m/z = 503.16, 505.16 [M-H]-.
단계 339j. NMP(3.0 ㎖) 중의 단계 339i로부터의 화합물(0.37 g, 0.73 mmol) 및 m-CPBA(0.575 g, 2.56 mmol, 77%)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수 방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, MeOH로부터 재결정화시켜 표제 화합물(0.33 g, 84%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 535.15, 537.15 [M-H]-.
실시예
340
단계 340a. DMSO(20 ㎖) 중의 단계 337c로부터의 화합물(3.2 g, 17.6 mmol) 및 IBX(6.8 g, 24.3 mmol)의 혼합물을 45℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/MBTE)하여 원하는 생성물(2.3 g, 72%)을 얻었다.
단계 340b. CD3OD(20 ㎖) 중의 단계 340a로부터의 화합물(2.3 g, 12.8 mmol)의 용액에 MeONa(138 ㎎, 2.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 잔류물을 CD3OD(20 ㎖) 중에 재용해시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 동일한 반응 사이클을 2회 더 반복하고, 용액을 D2O으로 켄칭시켰다. 혼합물을 MBTE로 추출하였다. 유기층을 D2O 및 D2O 중의 포화 NaCl 용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 원하는 화합물(2.0 g, 85%)을 얻었다.
단계 340c. LiBH4의 용액(10.8 ㎖, 21.6 mmol, THF 중의 2 M 용액)에 -40℃에서 MBTE(60 ㎖) 중의 단계 340b로부터의 화합물(2.0 g, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 1 시간 이내에 첨가하였다. 수성 NH4Cl을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭시킨 후, MBTE 및 물로 희석하였다. 혼합물을 분리하고, 유기층을 염수로 세정하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/MBTE)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(1.4 g, 69%).
단계 340d. 디클로로메탄(1.5 ㎖) 중의 단계 340c로부터의 화합물(0.216 g, 1.16 mmol)의 용액에 실온에서 피리딘(0.28 ㎖, 3.48 mmol) 및 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드(0.385 g, 1.74 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 물을 첨가한 후, 1 시간 동안 교반하였다. 분리 후, 수상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 1 N HCl, 물, NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/MBTE)하여 원하는 화합물(0.37 g, 86%)을 얻었다.
단계 340e. DMF(1.1 ㎖) 중의 단계 340d로부터의 화합물(0.36 g, 0.97 mmol), 메틸 4-클로로-3-머캅토벤조에이트(0.206 g, 1.02 mmol) 및 Cs2CO3(0.316 g, 0.97 mmol)의 용액을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(0.25 g, 69%).
단계 340f. THF(3.0 ㎖) 중의 단계 340e로부터의 화합물(0.25 g, 0.674 mmol)의 용액에 LiOH(2.7 ㎖, 1.35 mmol, 물 중의 0.5 M 용액)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 분리하고, 유기층을 염수로 세정하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다(0.23 g, 96%). ESI-MS m/z = 355.24, 357.24 [M-H]-.
단계 340g. DMF(2.5 ㎖) 중의 단계 340f로부터의 화합물(0.23 g, 0.644 mmol), 3,4-디플루오로벤젠-2,6-D2-아민(0.127 g, 0.967 mmol), DMAP(0.039 g, 0.322 mmol)의 용액에 EDC(0.185 g, 0.967 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물(0.26 g, 86%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 468.31, 470.31 [M-H]-.
단계 340h. 아세톤-물(2.1 ㎖/0.3 ㎖) 중의 단계 340g로부터의 화합물(260 ㎎, 0.553 mmol) 및 NMO(0.324 g, 2.77 mmol)의 현탁액에 실온에서 사산화오스뮴(0.28 ㎖, 0.055 mmol, 물 중의 5%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이를 수성 Na2SO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 1 N HCl, NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 술폰 및 술폭시드의 혼합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 340i. NMP(2.5 ㎖) 중의 단계 340h로부터의 화합물의 용액에 m-CPBA(0.41 g, 1.83 mmol, 77%)를 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수 방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 원하는 생성물(0.27 g, 96%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 580.33, 582.33 (M+HCO2)-.
단계 340j. DMSO(5.0 ㎖) 중의 단계 340i로부터의 화합물(362 ㎎, 0.675 mmol) 및 IBX(227 ㎎, 0.81 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC(C18 컬럼, 아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물(150 ㎎, 41%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 578.32, 580.32 (M+HCO2)-.
실시예
341
단계 341a. 1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산(3 g, 23.98 mmol)을 얼음 배쓰 중의 클로로술폰산(12 ㎖, 179 mmol) 중에 일부분씩 용해시켰다. 반응을 70 분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 얼음/물(100 ㎖)을 첨가하여 혼합물을 느리게 켄칭시키고(반응성이 매우 큼!!), 15 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 헹구고, 생성된 고체를 EtOAc 중에 용해시키고, NaSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 밤새 진공 하에서 건조시켜 원하는 화합물(3.60 g, 16.10 mmol, 67% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 341b. DCM(20 ㎖) 및 DMF(0.02 ㎖) 중의 단계 341a로부터의 화합물(1 g, 4.47 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(11.18 ㎖, 22.36 mmol)를 첨가하였다. 반응을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거한 후, 벤젠(3회)으로 추적(chase)하여 원하는 화합물(1.08 g, 100% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다.
단계 341c. 톨루엔(15 ㎖) 중의 단계 341b로부터의 화합물(400 ㎎, 1.652 mmol)의 용액에 톨루엔(1 ㎖) 중의 3,4-디플루오로아닐린(0.164 ㎖, 1.652 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 가열하고, 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 생성된 여액을 진공 하에서 제거하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다(553 ㎎, 100% 수율).
단계 341d. 톨루엔(10 ㎖) 중의 단계 341c로부터의 화합물(550 ㎎, 1.643 mmol)의 현탁액에 트리페닐포스핀(2.16 g, 8.22 mmol)을 첨가하였다. 반응을 85℃로 가열하고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 10 ㎖의 H2O를 첨가하였다. 유기층을 물(5 ㎖)로 2회에 이어서 1 N NaOH로 세정하였다. 수성 층을 수집하였다. 수성층을 1 N HCl에 의하여 pH 4로 산성화시켰다. 이는 HCl의 첨가시 백색 에멀젼이 되었다. 이를 EtOAc로 추출하고, 생성된 혼합물은 맑은 무색 용액이 되었다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 원하는 화합물(220 ㎎, 0.820 mmol, 50% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 341e. DMF(0.5 ㎖) 중의 단계 341d로부터의 화합물(130 ㎎, 0.485 mmol) 및 단계 337d로부터의 화합물(187 ㎎, 0.505 mmol)의 용액에 탄산세슘(197 ㎎, 0.606 mmol)을 첨가하였다. 반응을 70℃로 가열하고, 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)에 의하여 정제하여 원하는 화합물(170 ㎎, 0.364 mmol, 72% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 341f. NMP(0.3 ㎖) 중의 단계 341e로부터의 화합물(35 ㎎, 0.075 mmol)의 용액에 m-CPBA(50.4 ㎎, 0.225 mmol, 77%)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 15 시간 동안 교반하였다. 포화 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 포화 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3 용액(2회), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)에 의하여 정제하여 표제 화합물(24.0 ㎎, 0.048 mmol, 64% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 497.52, 499.53 [M-H]-.
실시예
344
단계 344a. 2-메틸-테트라히드로푸란(3 ㎖) 중의 단계 307a로부터의 화합물(500 ㎎, 0.71 mmol)의 용액에 (R)-1-아미노프로판-2-올(160 ㎎, 2.12 mmol)을 첨가한 후, 75℃에서 1 일 동안 교반하였다. 미정제물을 EtOAc로 희석하고, 물 2회, 염수 2회 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, MeOH/DC)하여 원하는 화합물(255 ㎎)을 원하는 화합물과 기타 불순물의 혼합물로서 얻었다. ESI-MS m/z = 479.27, 481.27[M-H]-.
단계 344b. 2-메틸-테트라히드로푸란(2 ㎖) 중의 단계 344a로부터의 혼합물(255 ㎎, 0.53 mmol)의 용액에 CDI(112 ㎎, 0.69 mmol) 및 TEA(0.15 ㎖, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 1 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헥산)하여 원하는 화합물을 기타 불순물과의 혼합물로서 얻었다. ESI-MS m/z = 505.26, 507.26 [M-H]-.
단계 344c. 단계 344b로부터의 화합물을 130b에 기재된 조건으로 처리하고, 정제용 HPLC(C-18, 아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 537.26. 539.26 [M-H]-.
실시예
345
단계 345a. CH2Cl2(21 ㎖) 중의 단계 182로부터의 화합물(1.046 g, 2.100 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민(0.586 ㎖, 4.20 mmol) 및 Ac2O(0.238 ㎖, 2.52 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. 그 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액 및 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 분리 불가한 모노아실레이트화 생성물의 혼합물(415 ㎎)을 얻었다. ESI-MS m/z = 584.13, 586.13 [M+HCO2]-.
단계 345b. CH2Cl2 중의 단계 345a로부터의 화합물(415 ㎎, 0.768 mmol)의 용액에 2-요오독실벤조산(430 ㎎, 1.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 유지한 후, 포화 Na2S2O3 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 생성물(39 ㎎, 2 단계에 걸쳐 8.2%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 582.12, 584.12 [M+HCO2]-.
단계 345c. THF(0.3 ㎖) 및 MeOH(1.1 ㎖) 중의 단계 345b로부터의 화합물(39.1 ㎎, 0.073 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(10 ㎎, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고, 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 원하는 미정제물(19 ㎎, 53%)을 백색 고체로서 얻고, 이를 그 다음 단계 추가로 정제하지 않고 사용하였다. ESI-MS m/z = 540.11, 542.11 [M+HCO2]-.
단계 345d. CH2Cl2(1.9 ㎖) 중의 단계 345c로부터의 화합물(19 ㎎, 0.038 mmol)의 용액에 실온에서 m-CPBA(34.3 ㎎, 0.153 mmol, 77%)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 Na2S2O3 수용액 및 NaHCO3 수용액으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 수상 사이에 분배시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 미정제물을 크로마토그래피하여 원하는 생성물(11 ㎎, 2 단계에 걸쳐 29%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 572.09, 574.09 [M+HCO2].
실시예
346
단계 346a. THF(4.50 ㎖) 중의 에티닐시클로프로판(1.864 ㎖, 22.03 mmol)의 용액에 n-BuLi(8.81 ㎖, 22.03 mmol, THF 중의 2.5 M)을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. THF(9 ㎖) 중의 단계 Int 2a로부터의 화합물(2.0 g, 14.68 mmol)의 용액을 반응에 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 MTBE로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 2.95 g(99% 수율)의 원하는 화합물을 황색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 346b. 디옥산(122 ㎖) 및 물(25 ㎖) 중의 단계 346a로부터의 화합물(2.97 g, 14.68 mmol)의 용액에 5℃에서 2,6-루티딘(3.42 ㎖, 29.4 mmol), 과요오드산나트륨(10.99 g, 51.4 mmol)을 첨가하였다. OsO4(0.921 ㎖, 0.073 mmol, t-BuOH 중의 2.5%)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반하였다. Na2S2O3(50 ㎖) 및 EtOAc(100 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체를 EtOAc(3회)로 세정하였다. 여액을 수집하고, 0.5 N HCl(4회)로 세정하였다. 수성층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 원하는 화합물(2.25 g, 11.01 mmol, 75% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
단계 346c. MTBE(22.03 ㎖) 중의 LiBH4의 용액(13.77 ㎖, 27.5 mmol, THF 중의 2 M)의 용액에 -50℃에서 MTBE(5 ㎖) 중의 단계 346b로부터의 화합물(2.25 g, 11.01 mmol)을 첨가하였다. 반응을 -50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. NH4Cl(50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물(1.62 g, 7.85 mmol, 71% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 346d. DME(15 ㎖) 중의 LAH(13.77 ㎖, 13.77 mmol, THF 중의 1 M) 및 NaOMe(0.074 g, 1.377 mmol)의 혼합물에 실온에서 DME(2 ㎖) 중의 단계 346c로부터의 화합물(1.42 g, 6.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 80℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 물 및 1 N NaOH 용액으로 조심스럽게 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 MTBE로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 물질을 MTBE 및 Hex로 재결정화하여 원하는 화합물(1.30 g, 6.24 mmol, 91% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 346e. DCM(10 ㎖) 중의 단계 346d로부터의 화합물(1.6 g, 7.68 mmol)의 용액에 피리딘(1.243 ㎖, 15.36 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드(1.904 g, 9.99 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산, EtOAc)에 의하여 정제하여 원하는 화합물(2.10 g, 5.79 mmol, 75% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 346f. t-BuOH(29.0 ㎖) 및 물(29.0 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 오스뮴산칼륨 이수화물(0.064 g, 0.174 mmol), (DHQ)2PHAL(0.203 g, 0.261 mmol), 헥사시아노철산칼륨(III)(5.72 g, 17.38 mmol) 및 탄산칼륨(2.402 g, 17.38 mmol)에 이어서 메탄술폰아미드(3.31 g, 34.8 mmol) 및 단계 346e로부터의 화합물(2.1 g, 5.79 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 50 시간 동안 교반하였다. Na2SO3(3.7 g)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 고체를 셀라이트를 통하여 여과하고, EtOAc(2회)로 세정하였다. 유기층을 EtOAc로 추출하고, 1 N HCl(3회)에 이어서 2 N K2CO3 용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 1.85 g(4.67 mmol, 81% 수율)의 원하는 생성물을 회백색 고체를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 346g. DMF(15.55 ㎖) 중의 단계 346f로부터의 화합물(1.85 g, 4.67 mmol)의 용액에 K2CO3(0.632 g, 4.57 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 4-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)-3-머캅토벤즈아미드(1.468 g, 4.90 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃로 가열하고, 15 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, EtOAc(3회)로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물(1.91 g, 3.64 mmol, 75% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 346h. NMP(10 ㎖) 중의 단계 346g로부터의 화합물(1.91 g, 3.64 mmol)의 용액에 m-CPBA(2.451 g, 10.93 mmol, 77%)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 15 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 포화 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3 용액(2회), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 원하는 화합물(1.26 g, 2.27 mmol, 42% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 555.02, 557.02 [M-H]-.
실시예
347
단계 347a. THF(4.50 ㎖) 중의 3-메틸부트-1-인의 용액(2.253 ㎖, 22.03 mmol)에 n-BuLi(8.81 ㎖, 22.03 mmol, THF 중의 2.5 M)을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. THF(10 ㎖) 중의 단계 Int 2a로부터의 화합물(2.0 g, 14.68 mmol)의 용액을 반응에 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 MTBE로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 3.0 g(99% 수율)의 원하는 화합물을 황색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 347b. 디옥산(122 ㎖) 및 물(25 ㎖) 중의 단계 347a로부터의 화합물(3.0 g, 14.68 mmol)의 용액에 5℃에서 2,6-루티딘(3.42 ㎖, 29.4 mmol), 과요오드산나트륨(10.99 g, 51.4 mmol)을 첨가하였다. 사산화오스뮴(0.921 ㎖, 0.073 mmol, tBuOH 중의 2.5%)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. Na2S2O3(50 ㎖) 및 EtOAc(100 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체를 EtOAc(3회)로 세정하였다. 여액을 수집하고, 0.5 N HCl(4회)로 세정하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 원하는 화합물(1.60 g, 7.76 mmol, 53% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
단계 347c. MTBE(15.51 ㎖) 중의 LiBH4의 용액(9.70 ㎖, 19.39 mmol, THF 중의 2 M)에 -50℃에서 MTBE(5 ㎖) 중의 단계 347b로부터의 화합물(1.60 g, 7.76 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 -50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. NH4Cl(50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물(1.16 g, 5.58 mmol, 72% 수율)을 백색 발포 고체로서 얻었다.
단계 347d. DME(15 ㎖) 중의 LAH(11.16 ㎖, 11.16 mmol, THF 중의 1 M) 및 나트륨 메톡시드(0.060 g, 1.116 mmol)의 혼합물에 실온에서 DME(2 ㎖) 중의 단계 347c로부터의 화합물(1.162 g, 5.58 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 80℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 물 및 1 N NaOH 용액으로 조심스럽게 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 MTBE로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 물질을 MTBE 및 Hex로 재결정화하여 원하는 화합물(1.06 g, 5.02 mmol, 90% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 347e. 원하는 화합물은 단계 347d의 화합물로부터 실시예 346e에 기재된 절차에 따라 뿌연 오일로서 얻었다(1.51 g, 4.14 mmol, 87% 수율).
단계 347f. 원하는 화합물은 단계 347e의 화합물로부터 실시예 346f에 기재된 절차에 따라 회백색 고체로서 얻었다(1.01 g, 2.53 mmol, 61% 수율).
단계 347g. 원하는 화합물은 단계 347f의 화합물로부터 실시예 346g에 기재된 절차에 따라 회백색 고체로서 얻었다(0.87 g, 1.65 mmol, 65% 수율).
단계 347h. 원하는 화합물은 단계 347g의 화합물로부터 실시예 346h에 기재된 절차에 따라 백색 고체로서 얻었다(0.74 g, 1.32 mmol, 80% 수율). ESI-MS m/z = 557.03, 559.02 [M-H]-.
실시예
348
단계 348a. DCE(2 ㎖) 중의 실시예 82a로부터의 화합물(50 ㎎, 0.111 mmol)의 용액에 실온에서 tert-부틸 2-옥소-5-비닐옥사졸리딘-3-카르복실레이트(71.1 ㎎, 0.333 mmol) 및 그럽스-호베이다 2세대 촉매(6.96 ㎎, 0.011 mmol)를 첨가하였다. N2를 5 분 동안 버블링시켜 혼합물을 탈기시키고, 60℃로 가열하고, 15 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물(45 ㎎, 0.071 mmol, 64% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 348b. 아세톤(3 ㎖) 및 물(0.8 ㎖) 중의 단계 348a로부터의 화합물(45 ㎎, 0.071 mmol)의 용액에 NMO(33.2 ㎎, 0.283 mmol), OsO4(178 ㎕, 0.014 mmol, t-BuOH 중의 2.5%)을 실온에서 첨가하였다. 반응을 16 시간 동안 교반하였다. 이를 포화 Na2S2O3 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 348c. DCM(1 ㎖) 중의 단계 348b로부터의 화합물(50 ㎎, 0.071 mmol)의 용액에 TFA(0.027 ㎖, 0.355 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, MeOH/DCM)에 의하여 정제하여 원하는 화합물(2:1 이성질체 혼합물, 14.5 ㎎, 0.024 mmol, 34% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 600.02, 602.02 [M-H]-.
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
하기 실시예는 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
생물학적 활성
방법: HepAD38 세포는 종래 보고된 바와 같이 유지하였다(Ladner et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 4, 1715). 간략하게, 세포를 DMEM/F12 매체 중에서 10% FBS, Penn/Strep, 250 ㎍/㎖ G418 및 1 ㎍/㎖ 테트라사이클린의 존재하에서 전면생장률 달성시 계대접종시켰다. 우선 세포를 PBS로 3회 세정하여 테트라사이클린을 제거하고, 96 웰 평판에서 35,000 세포/웰로 플레이팅하여 신규한 화합물을 스크리닝하였다. 그 후, DMSO 중에 용해된 화합물을 세포를 함유하는 웰에 1:200로 희석하였다. 화합물 첨가 5 일 후, 분석을 위하여 물질을 수집하였다. 연장된 8 일 분석의 경우, 세포를 상기 기재된 바와 같이 플레이팅 및 처리하였으나, 매체 및 화합물은 초기 처리 후 d2 및 d5에 재생시켰다.
수집일에 비리온 DNA는 사이드스텝 라이시스(Sidestep Lysis) 및 안정화 완충액으로 용해시켜 얻은 후, 정량적 실시간 PCR에 의하여 정량화하였다. 시판 중인 ELISA 키트는 샘플을 희석하여 그의 각각의 검정의 선형 범위에 매칭시킨 후 제조업자의 추천된 프로토콜을 수행하여 바이러스 단백질 HBsAg(Alpco) 또는 HbeAg(유에스 바이올로지칼(US Biological))를 정량화하는데 사용하였다. 판독치와는 별개로, 무약물 대조군에 대한 세포 용해물 또는 상청액 중의 바이러스 생성물 축적을 50% 감소시키는 화합물 농도(EC50)를 보고하고, EC50 범위는 하기와 같다: A <0.1 μM; B 0.1-0.2 μM; C >0.2 μM.
세포를 15,000 세포/웰로 파종하고, 상기 기재된 바와 같이 화합물로 처리하여 화합물 독성을 평가하였다. 화합물 첨가 3 일 후, 세포를 ATPLite 시약으로 처리하고, 무약물 대조군에 대한 웰 중의 총 ATP 레벨을 50% 감소시키는 화합물 농도(CC50)를 보고하며; CC50 범위는 하기와 같다: A >25 μM; B 10-25 μM; C <10 μM.
본 발명은 그의 바람직한 실시양태에 관하여 구체적으로 제시 및 기재되기는 하였으나, 당업자는 그러한 형태의 각종 변경예 및 세부사항은 본원에서 첨부된 청구범위에 의하여 포함되는 본 발명의 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.
Claims (12)
- 하기 화학식 (XIIa), (XIIb), (XIIc) 또는 (XIId)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서, n은 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; m1은 각각의 경우에서 독립적으로 1, 2 또는 3이며; m2는 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1 또는 2이며; m4는 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1 또는 2이며; E는 각각의 경우에서 -C(R10)2-, -N(R10)-, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되며; R10은 각각의 경우에서 수소, 할로, -CN, -NO2, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 -L1-R1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 L1은 -O-, -S-, -NR1-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(O)2N(R1)-, -N(R1)S(O)2-이며; R1은 각각의 경우에서 수소, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R11은 각각의 경우에서 수소, 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, -CN, 아미노, 보호된 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -NH-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, 임의로 치환된 -C(O)2-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 -C(O)-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R21은 각각의 경우에서 할로겐, CN, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시 및 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R22는 각각의 경우에서 할로겐, CN, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R30은 수소, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 히드록시 보호기 또는 히드록시 프로드러그 기이며; R31은 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬 및 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 하기 화학식 (XIIIa), (XIIIb), (XIIIc) 또는 (XIIId)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서, n은 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; m1은 각각의 경우에서 독립적으로 1, 2 또는 3이며; m2는 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1 또는 2이며; m4는 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1 또는 2이며; E는 각각의 경우에서 -C(R10)2-, -N(R10)-, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되며; R10은 각각의 경우에서 수소, 할로, -CN, -NO2, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 -L1-R1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 L1은 -O-, -S-, -NR1-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(O)2N(R1)-, -N(R1)S(O)2-이며; R1은 각각의 경우에서 수소, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R11은 각각의 경우에서 수소, 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, -CN, 아미노, 보호된 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -NH-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, 임의로 치환된 -C(O)2-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 -C(O)-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R21은 각각의 경우에서 할로겐, CN, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시 및 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R22는 각각의 경우에서 할로겐, CN, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R30은 수소, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 히드록시 보호기 또는 히드록시 프로드러그 기이며; R32는 각각의 경우에서 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C(O)-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C(O)-C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C(O)-C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C(O)-C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 -C(O)-아릴, 임의로 치환된 -C(O)-(3 내지 8원 헤테로시클릭), 임의로 치환된 -C(O)-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -CO2-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 S(O)2-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 S(O)2-C2-C6 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 하기 화학식 (XIVa), (XIVb), (XIVc) 또는 (XIVd)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서, n은 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; m1은 각각의 경우에서 독립적으로 1, 2 또는 3이며; m2는 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1 또는 2이며; m4는 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1 또는 2이며; E는 각각의 경우에서 -C(R10)2-, -N(R10)-, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되며; R10은 각각의 경우에서 수소, 할로, -CN, -NO2, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 -L1-R1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 L1은 -O-, -S-, -NR1-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(O)2N(R1)-, -N(R1)S(O)2-이며; R1은 각각의 경우에서 수소, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R11은 각각의 경우에서 수소, 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, -CN, 아미노, 보호된 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -NH-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, 임의로 치환된 -C(O)2-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 -C(O)-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R21은 각각의 경우에서 할로겐, CN, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시 및 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R22는 각각의 경우에서 할로겐, CN, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R30은 수소, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 히드록시 보호기 또는 히드록시 프로드러그 기이며; R33은 각각의 경우에서 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -NH-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -N(C1-C6 알킬)2, 임의로 치환된 -NH-C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 -NH-(3 내지 8원 헤테로시클릭)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 하기 화학식 (XVa), (XVb), (XVc) 또는 (XVd)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서, n은 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; m1은 각각의 경우에서 독립적으로 1, 2 또는 3이며; m2는 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1 또는 2이며; m4는 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1 또는 2이며; E는 각각의 경우에서 -C(R10)2-, -N(R10)-, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되며; R10은 각각의 경우에서 수소, 할로, -CN, -NO2, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 -L1-R1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 L1은 -O-, -S-, -NR1-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(O)2N(R1)-, -N(R1)S(O)2-이며; R1은 각각의 경우에서 수소, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R11은 각각의 경우에서 수소, 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, -CN, 아미노, 보호된 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -NH-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, 임의로 치환된 -C(O)2-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 -C(O)-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R21은 각각의 경우에서 할로겐, CN, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시 및 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R22는 각각의 경우에서 할로겐, CN, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R30은 수소, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 히드록시 보호기 또는 히드록시 프로드러그 기이며; R31은 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬 및 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R34는 각각의 경우에서 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬 및 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 하기 화학식 (XVI)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서, R21, R21' 및 R21"는 수소, 불소, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며; R35는 -[CH(R36)]p-C(R37)(R38)OH 또는 -CH2-O-CH2-[CH(R36)]p-C(R37)(R38)OH이며, 여기서 p는 0 또는 1이며; R36은 수소, 메틸 또는 히드록실이며, R37 및 R38은 독립적으로 수소 또는 메틸이다. - 하기 화학식 (XVII)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서, R21, R21' 및 R21"는 수소, 불소, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며; R39는 수소 또는 히드록실이며; R40은 -[C(R41)(R42)]q-R43이며, 여기서 q는 0, 1 또는 2이며; R41 및 R42는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 히드록실이거나; 또는 대안으로 R41 및 R42는 함께 취하여 옥소를 형성할 수 있으며; R43은 수소, 히드록실, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. - 하기 제시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물:
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 의한 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- HBV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 화합물의 조합의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에서의 HBV 감염의 치료 또는 예방 방법.
- 제9항에 있어서, 피험체에게 HBV 폴리머라제 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 캡시드 조립 또는 코어 단백질 억제제 또는 조정제, 역전사효소 억제제, TLR-작용제, 세포성 바이러스성 RNA 센서의 유도제, 치료 백신, RNA 간섭(RNAi) 또는 작은 간섭 RNA(siRNA) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가적인 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
- 제10항에 있어서, 화합물 및 1종 이상의 추가적인 치료제를 동시제제화하는 방법.
- 제10항에 있어서, 1종 이상의 추가적인 치료제가, 상기 치료제의 단독 투여시 치료 유효량보다 더 적은 투여량 및/또는 빈도로 투여되는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762550992P | 2017-08-28 | 2017-08-28 | |
| US62/550,992 | 2017-08-28 | ||
| PCT/US2018/048300 WO2019046271A1 (en) | 2017-08-28 | 2018-08-28 | ANTIVIRAL AGENTS AGAINST HEPATITIS B |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200083970A true KR20200083970A (ko) | 2020-07-09 |
| KR102556744B1 KR102556744B1 (ko) | 2023-07-18 |
Family
ID=65433942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207008361A KR102556744B1 (ko) | 2017-08-28 | 2018-08-28 | B형 간염 항바이러스제 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10952978B2 (ko) |
| EP (1) | EP3675637A4 (ko) |
| JP (1) | JP7221277B2 (ko) |
| KR (1) | KR102556744B1 (ko) |
| CN (1) | CN111263586B (ko) |
| AR (1) | AR112481A1 (ko) |
| AU (1) | AU2018326474A1 (ko) |
| BR (1) | BR112020004112A2 (ko) |
| CA (1) | CA3073986A1 (ko) |
| CL (2) | CL2020000487A1 (ko) |
| CO (1) | CO2020002980A2 (ko) |
| EA (1) | EA202090514A1 (ko) |
| IL (1) | IL272941B2 (ko) |
| MX (1) | MX2020002191A (ko) |
| PH (1) | PH12020550065A1 (ko) |
| SG (1) | SG11202001685TA (ko) |
| TW (1) | TWI811236B (ko) |
| UY (1) | UY37861A (ko) |
| WO (1) | WO2019046271A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA202001810B (ko) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102398439B1 (ko) * | 2016-03-07 | 2022-05-16 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | B형 간염 항바이러스제 |
| AR112481A1 (es) * | 2017-08-28 | 2019-10-30 | Enanta Pharm Inc | Agentes antivirales contra la hepatitis b |
| WO2019143902A2 (en) | 2018-01-22 | 2019-07-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
| KR20210065965A (ko) | 2018-09-21 | 2021-06-04 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 항바이러스제로서 작용화된 헤테로사이클 |
| CA3119973A1 (en) | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
| US11236111B2 (en) | 2019-06-03 | 2022-02-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| WO2020247575A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| WO2020247561A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Hepatitis b antiviral agents |
| US11738019B2 (en) | 2019-07-11 | 2023-08-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
| US20230012560A1 (en) * | 2019-09-04 | 2023-01-19 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Hepatitis b antiviral agents |
| WO2021055425A2 (en) | 2019-09-17 | 2021-03-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
| US11802125B2 (en) | 2020-03-16 | 2023-10-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents |
| CN113105350B (zh) * | 2021-04-06 | 2023-11-24 | 利尔化学股份有限公司 | 制备2-氨基-3-烷基-5-氯苯甲酸的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014184365A1 (en) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | Janssen R&D Ireland | Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
| US20150152073A1 (en) * | 2011-12-21 | 2015-06-04 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis B Antiviral Agents |
Family Cites Families (146)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3325353A (en) | 1965-06-07 | 1967-06-13 | Monsanto Co | Gastropodicidally effective 2', 5-dichloro-4'-cyanosalicylanilides |
| US3975532A (en) | 1973-06-14 | 1976-08-17 | Ici United States Inc. | Hexahydro-1H-furo(3,4-c) pyrrole compounds for treating pain |
| DE2853220A1 (de) | 1978-12-09 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Neue amino-pyrimidin-carbanilide, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
| US4507481A (en) | 1983-07-29 | 1985-03-26 | Pennwalt Corporation | Pyrrolo[1,2-a]imidazoles and imidazo[1,2-a]pyridines |
| WO1987002367A2 (en) | 1985-10-18 | 1987-04-23 | The Upjohn Company | Cyclic hydrocarbons with an aminoalkyl sidechain |
| US5656644A (en) | 1994-07-20 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazoles |
| EP0630644A4 (en) | 1992-11-16 | 1996-02-28 | Leonidov Nikolai B | ANTIMICROBIAL AND INTERFERON INDUCING PHARMACEUTICAL COMPOUND. |
| GB9315595D0 (en) | 1993-07-28 | 1993-09-08 | Res Inst Medicine Chem | New compounds |
| FR2765577A1 (fr) | 1997-07-02 | 1999-01-08 | Hoechst Schering Agrevo Sa | Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme pesticides |
| GB9805520D0 (en) | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19817262A1 (de) | 1998-04-18 | 1999-10-21 | Bayer Ag | Neue 2-heterocyclisch substituierte Dihydropyrimidine |
| US6525069B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| WO2000041698A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | φ-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS |
| US6498165B1 (en) | 1999-06-30 | 2002-12-24 | Merck & Co., Inc. | Src kinase inhibitor compounds |
| DE10012549A1 (de) | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| DE10012823A1 (de) | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| DE10013126A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| CN100575345C (zh) | 2000-12-28 | 2009-12-30 | 盐野义制药株式会社 | 对2型大麻素受体具有结合活性的吡啶酮衍生物 |
| DE10109856A1 (de) | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| EP1505966A4 (en) | 2002-05-10 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | 1,1-DISUBSTITUTED CYCLOALKYL DERIVATIVES AS FACTOR XA HEMMER |
| AU2003244632A1 (en) | 2002-07-25 | 2004-02-25 | Pharmacia Italia S.P.A. | Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US20050113450A1 (en) | 2002-08-23 | 2005-05-26 | Atli Thorarensen | Antibacterial agents |
| US20040209930A1 (en) | 2002-10-02 | 2004-10-21 | Carboni Joan M. | Synergistic methods and compositions for treating cancer |
| DE10257358A1 (de) | 2002-12-09 | 2004-07-08 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Pyrrole |
| US7232825B2 (en) | 2003-05-02 | 2007-06-19 | Guoqing P Chen | Phenylaminopyrimidine derivatives and methods of use |
| WO2005025507A2 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Synta Phamaceuticals Corp. | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
| ES2562778T3 (es) | 2003-12-02 | 2016-03-08 | The Ohio State University Research Foundation | Ácidos grasos de cadena corta unidos a motivos quelantes de Zn2+ como una clase novedosa de inhibidores de histona deacetilasa |
| BRPI0511834A (pt) | 2004-07-14 | 2008-01-08 | Ptc Therapeutics Inc | métodos por tratar hepatite c |
| WO2006033995A2 (en) | 2004-09-16 | 2006-03-30 | Valeant Research And Development | Thiazolidin-4-ones having anti-hepatitis b activity |
| CN101263121A (zh) | 2005-07-14 | 2008-09-10 | 塔克达圣地亚哥公司 | 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 |
| EP1922068A4 (en) | 2005-08-16 | 2010-08-11 | Icagen Inc | INHIBITORS OF VOLTAGE-CONTROLLED SODIUM CHANNELS |
| US20070219239A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-09-20 | Mjalli Adnan M | Nitrogen-containing heterocycle derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof as antiviral agents |
| KR101101675B1 (ko) | 2006-10-02 | 2011-12-30 | 노파르티스 아게 | 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물 |
| US20080120759A1 (en) | 2006-11-27 | 2008-05-29 | Tolton Gary A | Waterproof cuff assembly for outer wear garment |
| WO2008120759A1 (ja) | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Japan Tobacco Inc. | ウレア化合物およびその用途 |
| EP2152688A1 (en) | 2007-05-04 | 2010-02-17 | Irm Llc | Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors |
| TWI394575B (zh) | 2007-07-09 | 2013-05-01 | Golden Biotechnology Corp | Application of Cynanchum auranthone Cyclohexenone Compounds in the Preparation of Drugs for the Suppression of Hepatitis B Virus |
| CA2693588C (en) | 2007-07-13 | 2015-11-17 | Icagen, Inc. | Sodium channel inhibitors |
| WO2009016088A1 (en) | 2007-08-02 | 2009-02-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders |
| MX2010005356A (es) | 2007-11-16 | 2010-05-27 | Schering Corp | Derivados de indol 3-heterociclico sustituidos y metodos de uso de los mismos. |
| CN104352492B (zh) | 2008-04-24 | 2017-12-05 | Msd K.K.公司 | 以芳基磺酰基衍生物作为有效成分的长链脂肪酸延长酶抑制剂 |
| WO2009158393A1 (en) | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | 1, 2 disubstituted heterocyclic compounds |
| JP2010030970A (ja) | 2008-07-31 | 2010-02-12 | Bayer Cropscience Ag | 殺虫性ベンゼンジカルボキサミド誘導体 |
| US8101643B2 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives |
| WO2010123139A1 (ja) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | 持田製薬株式会社 | スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体 |
| CN102803203B (zh) | 2009-05-12 | 2016-05-11 | 罗马克实验室有限公司 | 卤代烷基杂芳基苯甲酰胺化合物 |
| US8377970B2 (en) | 2009-10-08 | 2013-02-19 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Modulators of calcium release-activated calcium channel |
| US20110281950A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Baiocchi Robert A | Compositions and methods for reducing proliferation and viability of lymphoblastoid cells |
| EP2726459B1 (en) | 2011-07-01 | 2019-09-11 | Baruch S. Blumberg Institute | Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection |
| JP6162144B2 (ja) | 2012-01-06 | 2017-07-19 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | ４，４−二置換−１，４−ジヒドロピリミジン、及びｂ型肝炎の処置のための医薬としてのその使用 |
| CN108863959B (zh) | 2012-01-13 | 2021-11-30 | 日本化学药品株式会社 | P2x4受体拮抗剂 |
| CN104822267B (zh) | 2012-02-29 | 2018-01-23 | 巴鲁克·S·布伦博格研究所 | 乙型肝炎病毒共价闭合环状dna形成的抑制剂及其使用方法 |
| ES2575398T3 (es) | 2012-03-31 | 2016-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-Metil-dihidropirimidinas novedosas para el tratamiento y la profilaxis de la infección por el virus de la hepatitis B |
| US20130267517A1 (en) | 2012-03-31 | 2013-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| US20150105433A1 (en) | 2012-04-27 | 2015-04-16 | The Uab Research Foundation | TREATING VIRAL INFECTIONS HAVING VIRAL RNAs TRANSLATED BY A NON-IRES MEDIATED MECHANISM |
| AU2013267209B2 (en) | 2012-06-01 | 2017-02-02 | Baruch S. Blumberg Institute | Modulation of hepatitis B virus cccDNA transcription |
| CN103626752B (zh) | 2012-08-24 | 2015-08-12 | 广东东阳光药业有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
| TW201920090A (zh) | 2012-08-28 | 2019-06-01 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 胺磺醯基－芳醯胺類及其做為治療ｂ型肝炎之醫藥劑的用途 |
| EP2892893B2 (en) | 2012-09-10 | 2019-10-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| CA2886263C (en) | 2012-10-25 | 2021-04-13 | Tetra Discovery Partners, LLC | Heteroaryl inhibitors of pde4 |
| SG10201803698UA (en) | 2012-12-27 | 2018-06-28 | Univ Drexel | Novel antiviral agents against hbv infection |
| JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
| EA201592126A1 (ru) | 2013-05-17 | 2016-05-31 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | 6-мостиковые гетероарилдигидропиримидины для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b |
| WO2015005295A1 (ja) | 2013-07-12 | 2015-01-15 | 株式会社アイ・イー・ジェー | 抗菌剤、袋入り抗菌剤およびシート型抗菌剤 |
| TW201605859A (zh) | 2013-11-14 | 2016-02-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為酪蛋白激酶１δ／ε抑制劑之新穎經取代之吡唑并－哌 |
| AU2014352404B2 (en) | 2013-11-19 | 2018-07-19 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals |
| CN104672225B (zh) | 2013-11-27 | 2019-02-12 | 广东东阳光药业有限公司 | 二氢嘧啶衍生物的制备方法及其中间体 |
| US9435197B2 (en) | 2014-01-14 | 2016-09-06 | Baker Hughes Incorporated | Distributed marinized borehole system |
| US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
| AU2015212903A1 (en) | 2014-01-30 | 2016-05-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection |
| LT3114128T (lt) | 2014-03-07 | 2019-03-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nauji 6 padėtyje kondensuoti heteroarildihidropirimidinai, skirti hepatito b virusinės infekcijos gydymui ir profilaktikai |
| EP3122747B1 (en) | 2014-03-28 | 2020-05-20 | North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited | Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals |
| RU2016146365A (ru) | 2014-05-13 | 2018-06-19 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые дигидрохинолизиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b |
| BR112016028000B1 (pt) | 2014-05-30 | 2022-05-17 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd | Derivado de alça de di-hidropirimido como um inibidor de hbv |
| CN107001283B (zh) | 2014-07-31 | 2021-05-25 | 国家健康与医学研究院 | Flt3受体拮抗剂 |
| BR112017002970B1 (pt) | 2014-08-14 | 2023-04-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novas piridazonas e triazinonas para o tratamento e profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite b |
| WO2016025933A2 (en) | 2014-08-15 | 2016-02-18 | Ptc Therapeutics, Inc. | Substituted polycyclic antibacterial compounds |
| US9637485B2 (en) | 2014-11-03 | 2017-05-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection |
| JP2018504373A (ja) | 2014-12-02 | 2018-02-15 | ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Ｈｂｖ治療用のスルフィドアルキル及びピリジルリバーススルホンアミド化合物 |
| CA2972434A1 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Novira Therapeutics, Inc. | Derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
| WO2016107832A1 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| EP3256471B1 (en) | 2015-02-11 | 2018-12-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| WO2016161268A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antviral agents |
| JP6462155B2 (ja) | 2015-05-04 | 2019-01-30 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療用のＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）及びＨＢＶ ＤＮＡ産生の阻害剤としてのテトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類 |
| WO2016183266A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Ehpatitis b antiviral agents |
| WO2017011552A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| WO2017013046A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel tricyclic 4-pyridone-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| US10301255B2 (en) | 2015-07-22 | 2019-05-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| CN107820496B (zh) | 2015-07-27 | 2020-11-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四环4-氧代-吡啶-3-甲酸衍生物 |
| JP6559324B2 (ja) | 2015-07-28 | 2019-08-14 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防用の新規６，７−ジヒドロピリド［２，１−ａ］フタラジン−２−オン類 |
| US10308642B2 (en) | 2015-10-05 | 2019-06-04 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Anti-hepatitis B virus agent |
| EP3372606B1 (en) | 2015-11-04 | 2020-04-08 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd | Crystal form, preparation method and intermediate of dihydropyrido ring compound |
| KR102654117B1 (ko) | 2015-12-24 | 2024-04-03 | 삼성전자주식회사 | 통신을 수행하는 방법 및 단말기 |
| WO2017136403A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| BR112018016842A2 (pt) | 2016-02-19 | 2018-12-26 | Novartis Ag | compostos de piridona tetracíclica como antivirais |
| KR102398439B1 (ko) | 2016-03-07 | 2022-05-16 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | B형 간염 항바이러스제 |
| CN108699059B (zh) | 2016-03-08 | 2021-06-18 | 诺华股份有限公司 | 可用于治疗正粘病毒感染的三环化合物 |
| WO2017181177A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Epizyme, Inc. | Amine-substituted aryl or heteroaryl compounds as ehmt1 and ehmt2 inhibitors |
| BR102017010009A2 (pt) | 2016-05-27 | 2017-12-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection |
| US20190298865A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-10-03 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Radio-pharmaceutical complexes |
| WO2017212010A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Les Laboratoires Servier | New (hetero)aryl-substituted-piperidinyl derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2017214395A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| FR3052452B1 (fr) | 2016-06-10 | 2018-06-22 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives de piperidinyle, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JOP20170131B1 (ar) | 2016-06-10 | 2021-08-17 | Lilly Co Eli | مركبات 1-تيترا هيدروبيرانييل كاربونيل -2،3-ديهيدرو -1 h- اندول لعلاج السرطان |
| WO2017216686A1 (en) | 2016-06-16 | 2017-12-21 | Novartis Ag | 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals |
| WO2017216685A1 (en) | 2016-06-16 | 2017-12-21 | Novartis Ag | Pentacyclic pyridone compounds as antivirals |
| MA45496A (fr) | 2016-06-17 | 2019-04-24 | Hoffmann La Roche | Molécules d'acide nucléique pour la réduction de l'arnm de padd5 ou pad7 pour le traitement d'une infection par l'hépatite b |
| JP6821716B2 (ja) | 2016-06-29 | 2021-01-27 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置および予防のための新規のジヒドロピロロピリミジン |
| CN109311880B (zh) | 2016-06-29 | 2021-09-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶类化合物 |
| WO2018019297A1 (zh) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | 银杏树药业(苏州)有限公司 | 异喹啉酮类化合物及其制备抗病毒药物的应用 |
| EP3490987B1 (en) | 2016-07-29 | 2022-09-21 | Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd. | Novel therapeutic agents for the treatment of hbv infection |
| WO2018047109A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Novartis Ag | Polycyclic pyridone compounds as antivirals |
| TW201819380A (zh) | 2016-10-18 | 2018-06-01 | 瑞士商諾華公司 | 作為抗病毒劑之稠合四環吡啶酮化合物 |
| JP7068295B2 (ja) | 2016-11-03 | 2022-05-16 | エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置及び予防のための新規なテトラヒドロピリドピリミジン |
| CN109863145B (zh) | 2016-11-03 | 2022-04-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢异喹啉和四氢二氮杂萘化合物 |
| EP3535261B1 (en) | 2016-11-03 | 2020-08-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel tetrahydropyridopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| KR102522060B1 (ko) | 2016-11-07 | 2023-04-14 | 아뷰터스 바이오파마 코포레이션 | 치환된 피리디논 함유 트리시클릭 화합물, 및 그의 사용 방법 |
| WO2018087345A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | COMBINATION THERAPY OF AN HBsAg INHIBITOR, A NUCLEOS(T)IDE ANALOGUE AND AN INTERFERON |
| US10085126B2 (en) | 2016-11-15 | 2018-09-25 | Hank Technology Llc | Inmate text communication via Wi-Fi radio |
| AU2018205811B2 (en) | 2017-01-06 | 2022-02-17 | Rivus Pharmaceuticals, Inc. | Novel phenyl derivatives |
| CN109369640B (zh) | 2017-01-13 | 2020-03-27 | 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 | 一种二氢异喹啉类化合物的制备方法 |
| JOP20180008A1 (ar) | 2017-02-02 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b |
| WO2018154466A1 (en) | 2017-02-21 | 2018-08-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Dihydroquinolizinones as antivirals |
| CN106928215B (zh) | 2017-03-06 | 2019-03-22 | 河南春风医药科技有限公司 | 一种喹嗪酮类化合物的制备方法 |
| CN106928245B (zh) | 2017-03-06 | 2019-06-11 | 河南春风医药科技有限公司 | 一种喹嗪酮类化合物及其制备方法和应用 |
| MY174224A (en) | 2017-03-09 | 2020-03-23 | Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd | Hepatitis b virus surface antigen inhibitor |
| BR112019020401A2 (pt) | 2017-03-31 | 2020-04-22 | Fujifilm Corp | composto 4-piridona ou seu sal, e composição farmacêutica e formulação que inclui o mesmo |
| CN108727378A (zh) | 2017-04-19 | 2018-11-02 | 银杏树药业(苏州)有限公司 | 新型异喹啉类化合物及其医药用途 |
| AR111419A1 (es) | 2017-04-27 | 2019-07-10 | Novartis Ag | Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales |
| CN108794481A (zh) | 2017-04-28 | 2018-11-13 | 齐鲁制药有限公司 | 化合物的多晶型、其制备方法和用途 |
| CN110066278B (zh) | 2017-06-01 | 2021-06-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 稠合三环类化合物及其在药物中的应用 |
| AR112481A1 (es) | 2017-08-28 | 2019-10-30 | Enanta Pharm Inc | Agentes antivirales contra la hepatitis b |
| CN116942663A (zh) | 2017-10-05 | 2023-10-27 | 葛兰素史克知识产权开发有限公司 | 用于治疗hbv的化合物 |
| CN111315749A (zh) | 2017-11-17 | 2020-06-19 | 诺华股份有限公司 | 新颖的二氢异噁唑化合物及其在治疗乙型肝炎中的用途 |
| EP3694856B1 (en) | 2017-11-22 | 2023-10-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Fused tricyclic compounds and uses thereof in medicine |
| GB201720163D0 (en) | 2017-12-04 | 2018-01-17 | Galapagos Nv | Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of hepatitis B |
| US10723733B2 (en) | 2017-12-06 | 2020-07-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| WO2019113173A1 (en) | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| CN111433210A (zh) | 2017-12-20 | 2020-07-17 | 诺华股份有限公司 | 作为抗病毒药的稠合三环吡唑并-二氢吡嗪基-吡啶酮化合物 |
| EP3732177B1 (en) | 2017-12-28 | 2021-11-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dihydropyrimidinylthiazole for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| WO2019143902A2 (en) | 2018-01-22 | 2019-07-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
| JP2021514982A (ja) | 2018-02-28 | 2021-06-17 | ノバルティス アーゲー | インドール−２−カルボニル化合物及びｂ型肝炎治療のためのそれらの使用 |
| US10729688B2 (en) | 2018-03-29 | 2020-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| KR20210065965A (ko) | 2018-09-21 | 2021-06-04 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 항바이러스제로서 작용화된 헤테로사이클 |
| CA3119973A1 (en) | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
| WO2021055425A2 (en) | 2019-09-17 | 2021-03-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
-
2018
- 2018-08-28 AR ARP180102433 patent/AR112481A1/es unknown
- 2018-08-28 JP JP2020511772A patent/JP7221277B2/ja active Active
- 2018-08-28 SG SG11202001685TA patent/SG11202001685TA/en unknown
- 2018-08-28 IL IL272941A patent/IL272941B2/en unknown
- 2018-08-28 WO PCT/US2018/048300 patent/WO2019046271A1/en active Application Filing
- 2018-08-28 TW TW107129940A patent/TWI811236B/zh active
- 2018-08-28 AU AU2018326474A patent/AU2018326474A1/en active Pending
- 2018-08-28 CA CA3073986A patent/CA3073986A1/en active Pending
- 2018-08-28 UY UY0001037861A patent/UY37861A/es not_active Application Discontinuation
- 2018-08-28 BR BR112020004112-2A patent/BR112020004112A2/pt unknown
- 2018-08-28 CN CN201880067530.4A patent/CN111263586B/zh active Active
- 2018-08-28 EP EP18852434.2A patent/EP3675637A4/en active Pending
- 2018-08-28 US US16/114,842 patent/US10952978B2/en active Active
- 2018-08-28 KR KR1020207008361A patent/KR102556744B1/ko active IP Right Grant
- 2018-08-28 MX MX2020002191A patent/MX2020002191A/es unknown
- 2018-08-28 EA EA202090514A patent/EA202090514A1/ru unknown
-
2020
- 2020-02-27 PH PH12020550065A patent/PH12020550065A1/en unknown
- 2020-02-27 CL CL2020000487A patent/CL2020000487A1/es unknown
- 2020-03-13 CO CONC2020/0002980A patent/CO2020002980A2/es unknown
- 2020-03-23 ZA ZA2020/01810A patent/ZA202001810B/en unknown
-
2021
- 2021-02-03 US US17/166,046 patent/US11596611B2/en active Active
- 2021-10-19 CL CL2021002747A patent/CL2021002747A1/es unknown
-
2023
- 2023-01-25 US US18/101,258 patent/US20230241012A1/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150152073A1 (en) * | 2011-12-21 | 2015-06-04 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis B Antiviral Agents |
| WO2014184365A1 (en) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | Janssen R&D Ireland | Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019046271A1 (en) | 2019-03-07 |
| JP7221277B2 (ja) | 2023-02-13 |
| AR112481A1 (es) | 2019-10-30 |
| CN111263586B (zh) | 2021-12-03 |
| CA3073986A1 (en) | 2019-03-07 |
| US20210283077A1 (en) | 2021-09-16 |
| EP3675637A1 (en) | 2020-07-08 |
| US20190060258A1 (en) | 2019-02-28 |
| ZA202001810B (en) | 2023-07-26 |
| BR112020004112A2 (pt) | 2020-09-24 |
| US10952978B2 (en) | 2021-03-23 |
| US20230241012A1 (en) | 2023-08-03 |
| US11596611B2 (en) | 2023-03-07 |
| TW201920095A (zh) | 2019-06-01 |
| JP2020531545A (ja) | 2020-11-05 |
| EP3675637A4 (en) | 2021-05-19 |
| CN111263586A (zh) | 2020-06-09 |
| IL272941B2 (en) | 2023-03-01 |
| CL2021002747A1 (es) | 2022-06-03 |
| SG11202001685TA (en) | 2020-03-30 |
| IL272941B (en) | 2022-11-01 |
| EA202090514A1 (ru) | 2020-06-24 |
| CL2020000487A1 (es) | 2020-10-09 |
| PH12020550065A1 (en) | 2021-02-15 |
| IL272941A (en) | 2020-04-30 |
| KR102556744B1 (ko) | 2023-07-18 |
| UY37861A (es) | 2019-03-29 |
| TWI811236B (zh) | 2023-08-11 |
| AU2018326474A1 (en) | 2020-04-16 |
| MX2020002191A (es) | 2020-10-05 |
| CO2020002980A2 (es) | 2020-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102556744B1 (ko) | B형 간염 항바이러스제 | |
| KR102398439B1 (ko) | B형 간염 항바이러스제 | |
| US10280175B2 (en) | Hepatitis B antiviral agents | |
| US10442788B2 (en) | Hepatitis B antiviral agents | |
| US10729688B2 (en) | Hepatitis B antiviral agents | |
| EA041670B1 (ru) | Соединение, фармацевтическая композиция, содержащая его, и способ лечения или профилактики инфекции вируса гепатита в | |
| WO2023169535A1 (en) | Hepatitis b antiviral agents | |
| NZ746955B2 (en) | Hepatitis b antiviral agents | |
| WO2020247561A1 (en) | Hepatitis b antiviral agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |