TW201920095A - B型肝炎抗病毒試劑 - Google Patents

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Abstract

本發明揭露了式(I)的化合物或其醫藥上可接受的鹽、酯或前藥：
Figure TW201920095A_A0001

其抑制由B型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)所編碼的蛋白質或干擾B型肝炎病毒的HBV生命週期的功能，且作為抗病毒試劑也是有用的。本發明更有關於包含上述化合物之用於投予受HBV感染之苦的對象的醫藥組合物。本發明亦有關於藉由投予包含本發明之化合物的醫藥組合物，來治療對象中的HBV感染的方法。

Description

B型肝炎抗病毒試劑
本發明基本上係關於新穎抗病毒試劑。具體而言，本發明係關於可抑制由B型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)所編碼的蛋白質或干擾HBV生命週期功能的化合物、包含這種化合物的組合物、HBV病毒複製的抑制方法、或HBV感染的治療或預防方法及這些化合物的製造製程。
[優先權] 本申請案基於2017年08月28日提申的美國臨時申請案號No. 62/550,992主張優惠。上述申請案的完整教示引入於本文作為參考。
HBV感染仍然是主要的公共衛生問題，影響全世界約20億人。在那些人之中，全世界3.5億人和美國140萬人罹患慢性感染，其可導致慢性持續性肝炎(chronic persistent hepatitis)、肝硬化(liver cirrhosis)和肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。每年有500,000至100萬人死於由HBV感染所引起的肝臟疾病的末期(end stage)。
儘管可取得預防性(prophylactic)HBV疫苗，由於在大部分的開發中世界中之次佳的治療選項和新感染率持續不斷，慢性HBV感染的負擔仍然是一個重要、未滿足的全世界性醫療問題。目前的治療未提供治癒，且僅限於兩類的試劑(干擾素和病毒聚合酶的核苷(nucleoside)類似物/抑制劑)；抗藥性、低功效(efficacy)和耐受性(tolerability)問題限制了它們的影響。HBV的低治癒率至少部分歸因於感染的肝細胞的核中之共價閉合環狀DNA (covalently closed circular DNA，cccDNA)的存在和持續性。然而，HBV DNA之持續性的抑制減緩肝臟疾病的進展且幫助預防HCC。目前對HBV感染患者的治療目標是導向將血清HBV DNA降低(reduce)至低程度或無法偵測的程度，且最終降低或預防硬化和HCC的發展。
HBV是肝去氧核糖核酸病毒科(Hepadnaviridae )的包膜、部分雙股DNA (double-stranded，dsDNA)病毒。HBV衣殼(capsid)或核心蛋白質(core protein，CP)在HBV複製中扮演重要角色。衣殼蛋白質的主要生物學功能是作為結構蛋白質以用殼體包裹(encapsidate)前基因體(pre-genomic) RNA且形成未成熟的衣殼顆粒，其從細胞質中的核心二聚體的許多副本(copy)中自發地自我組裝。衣殼蛋白質也透過其C端磷酸化位的不同磷酸化狀態，來調控病毒DNA的合成。此外，衣殼蛋白質可藉由位於衣殼蛋白質的C端區的精胺酸富含域(arginine-rich domain)中的核定位訊號，來促進病毒的鬆弛環狀基因體的核轉位(nuclear translocation)。在細胞核中，作為病毒cccDNA微染色體的組成，衣殼蛋白質可在cccDNA微染色體的功能性中扮演結構和調控的角色。衣殼蛋白質也在內質網(endoplasmic reticulum，ER)中與病毒大包膜蛋白質交互作用，且觸發完整病毒顆粒自肝細胞釋放。
已報導了衣殼相關抗HBV抑制劑。舉例而言，苯基丙烯醯胺(phenylpropen-amide)衍生物，包含名為AT-61和AT-130的化合物 (Feld J. et al. Antiviral Res.2007,76,168)以及來自Valeant的一類的噻唑烷-4-酮(thiazolidin-4-one)(W02006/033995)已顯示出抑制前基因體RNA (pregenomic RNA，pgRNA)包裝。在基於組織培養的篩選中發現雜芳基二氫吡喃-二胺(Heteroaryldihydropyrimi-dine或HAP)(Weber et al. Antiviral Res. 2002, 54, 69)。這些HAP類似物作為合成的異位活化劑(allosteric activator)且能夠誘導異常的衣殼形成，其導致核心蛋白質的降解。磺胺基醯胺(sulphamoylarylamide)的次類(subclass)顯示出對HBV的活性(WO2013/006394、WO2013/096744、WO2014/184365和WO2017/136403)。亦顯示了，小分子bis-ANS作為分子「楔形(wedge)」且干擾正常衣殼-蛋白質的幾何形狀和衣殼的形成(Zlotnick A. et al. J. Virol. 2002, 4848)。
本領域需要治療、改善或預防HBV感染的新穎治療試劑。以單一療法或與其他HBV治療或輔助(ancillary)治療組合，來將這些治療劑投予至HBV感染的患者會使預後(prognosis)顯著改善、疾病的進展減少和血清轉換率(seroconversion rate)增強。
本發明係關於新穎的抗病毒化合物、包含這種化合物的醫藥組合物，以及治療或預防需要用所述化合物的這種治療的對象中的病毒(特別是HBV)感染的方法。本發明的化合物抑制由B型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)所編碼的蛋白質或干擾HBV的生命週期，且也作為抗病毒試劑也是有用的。此外，本發明包含所述化合物的製備製程。
在其主要面向，本發明提供式(I )的化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中： X和Y各自獨立地選自於視需要而定經取代的芳基(aryl)或視需要而定經取代的雜芳基(heteroaryl)；在一實施例中，X和Y中的一個是視需要而定經取代的苯基(phenyl)；在另一實施例中，X和Y均為視需要而定經取代的苯基； A選自由–NHC(O)-、、和所組成的群組；較佳地，A為is –NHC(O)-； L為S(O)2 、S(O)、S或O；以及 R透過碳原子連接至L，且獨立地選自由視需要而定經取代的-C1 至C10 烷基(alkyl)、視需要而定經取代的-C2 至C10 烯基(alkenyl)、視需要而定經取代的-C2 至C10 炔基(alkynyl)、視需要而定經取代的芳基、視需要而定經取代的雜芳基、視需要而定經取代的-C3 至C12 環烷基(cycloalkyl)、視需要而定經取代的-C3 至C12 環烯基(cycloalkenyl)、視需要而定經取代的3至12員雜環(heterocyclic)所組成的群組；在一實施例中，R是視需要而定經取代的-C5 至C12 環烷基或視需要而定經取代的5至12員雜環，其各自視需要而定被以下一或多個取代：稠合環(fused ring)、一或多個螺環(spiro ring)或一或多個橋環部分(bridging ring moiety)。在另一實施例中，R是視需要而定經取代的C3 至C12 環烷基-C1 至C6 -烷基-、視需要而定經取代的C3 至C12 環烯基-C1 至C6 -烷基-或視需要而定經取代的3至12員雜環-C1 至C6 -烷基-。
上述各個較佳基團可與一個、任何或所有其他較佳的基團組合使用。
在本發明的一實施例中，是上述式(I )的化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中X是視需要而定經取代的苯基。在某些實施例中，X是被一或多個取代基取代的苯基，例如1、2、3、4或5個取代基。較佳地，取代基獨立地選自鹵原子(halogen)、CN、視需要而定經取代的-C1 至C3 烷氧基(alkoxy)、視需要而定經取代的-C1 至C3 烷基和視需要而定經取代的-C3 -C6 環烷基。在某些實施例中，X是被一或多個取代基取代的苯基，前述取代基獨立地選自氟、氯、溴、甲基、二氟甲基(difluoromethyl)、三氟甲基(trifluoromethyl)、CN和環丙基(cyclopropyl)。在某些實施例中，X選自以下基團(group)：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中X是視需要而定經取代的單環雜芳基。在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物或、和其醫藥上可接受的鹽，其中X是視需要而定經取代的噻吩基(thiophenyl)、視需要而定經取代的噻唑基(thiazolyl)、視需要而定經取代的吡啶基(pyridyl)或視需要而定經取代的嘧啶基(pyrimidinyl)。在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物或、和其醫藥上可接受的鹽，其中X是視需要而定經取代的嘧啶基、視需要而定經取代的噠嗪基(pyridazyl)或視需要而定經取代的吡嗪基(pyrazyl)，如下所示：、、、、、。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中X是視需要而定經取代的雙環雜芳基(bicyclic heteroaryl)。在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中X是視需要而定經取代的5/6雙環雜芳基且透過所述5/6雙環雜芳基的6員環的碳或氮原子，較佳地碳原子來連接至A。在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中X是視需要而定經取代的苯並咪唑基(benzimidazolyl)、苯並噻唑基(benzothiazolyl)、苯並噁唑基(benzoxazolyl)、吲唑基(indazolyl)、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquinolyl)或喹唑基(quinazolyl)。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中Y是視需要而定經取代的苯基。在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中Y是被鹵原子、CN、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烯基、視需要而定經取代的-C3 至C6 環烷基、視需要而定經取代的芳基和視需要而定經取代的雜芳基所取代的苯基。在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中Y是視需要而定經取代的1,3-亞苯基(phenylene)，例如、、和。在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中Y是視需要而定經取代的1,3-亞苯基，例如、、、、、、和。在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中Y是視需要而定經取代的2,4-亞吡咯(pyrrolylene)，例如、或。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中Y是視需要而定經取代的單環雜芳基。在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中Y是視需要而定經取代的噻吩基、視需要而定經取代的噻唑基、視需要而定經取代的吡咯基(pyrrolyl)、視需要而定經取代的吡唑基(pyrazolyl)、視需要而定經取代的咪唑基(imidazolyl)、視需要而定經取代的吡啶基或視需要而定經取代的嘧啶基。在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中Y是視需要而定被鹵原子、CN和視需要而定經取代的-C1 -C3 烷基所取代的吡咯基。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中Y是視需要而定經取代的雙環雜芳基。在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中Y是視需要而定經取代的5/6雙環雜芳基，且透過所述5/6雙環雜芳基的5員環的碳或氮原子，來連接至A。在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中Y是視需要而定經取代的苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基或喹唑基。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中X和Y各自獨立地為視需要而定經取代的單環雜芳基。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中X是視需要而定經取代的苯基，且Y是視需要而定經取代的單環雜芳基。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中X是視需要而定經取代的單環雜芳基，且Y是視需要而定經取代的苯基。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中X和Y各自獨立地為苯基或單環雜芳基，其各自視需要而定被1至3個選自由鹵原子、CN、視需要而定經取代的甲基、視需要而定經取代的甲氧基(methoxy)和視需要而定經取代的環丙基所組成的群組的取代基所取代。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中X和Y各自獨立地選自由視需要而定經取代的苯基、視需要而定經取代的噻吩基、視需要而定經取代的吡啶基和視需要而定經取代的嘧啶基(pyrimidyl)組成的群組。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中X和Y各自獨立地為視需要而定經取代的苯基。在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中X是視需要而定經取代的苯基，且Y是視需要而定經取代的吡咯基。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中A為–NHC(O)-。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中A為–NHC(O)-、、或，且–NHC(O)-、、或的所述氮連接至X。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中A為–NHC(O)-、、或，且–NHC(O)-、、或的所述氮連接至Y。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中L為S(O)2 。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中L為S(O)。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中L為S。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中L為O。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中R是視需要而定經取代的-C1 至C10 烷基、視需要而定經取代的-C2 至C10 烯基或視需要而定經取代的-C2 至C10 炔基。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中R是視需要而定經取代的芳基或視需要而定經取代的雜芳基。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中R是視需要而定經取代的-C3 至C12 環烷基或視需要而定經取代的3至12員雜環。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中R是視需要而定經取代的C3 至C12 環烷基-C1 至C6 -烷基-、視需要而定經取代的C3 至C12 環烯基-C1 至C6 -烷基-或視需要而定經取代的3至12員雜環-C1 至C6 烷基-。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中R是視需要而定經取代的-C5 至C12 環烷基或視需要而定經取代的5至12員雜環，各自視需要而定被一或多個稠合環取代。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中R是視需要而定經取代的-C5 至C12 環烷基或視需要而定經取代的5至12員雜環，各自視需要而定被一或多個螺環取代。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中R是視需要而定經取代的-C5 至C12 環烷基或視需要而定經取代的5至12員雜環，各自視需要而定被一或多個橋接部分(bridging moiety)取代。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中R為-C(R10 )3 、、、或，其中n每次出現時獨立地選自0、1、2或3； T每次出現時獨立地選自C(R10 )和N；E每次出現時獨立地選自-C(R10 )2 -、-N(R10 )-、O、S、S(O)和S(O)2 ；其中R10 每次出現時獨立地選自由氫、鹵素(halo)、-CN、-NO2 、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的3至8員雜環、視需要而定經取代的芳基、視需要而定經取代的雜芳基和–L1 -R1 所組成的群組；其中L1 為–O-、-S-、-NR1 -、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R1 )-、-N(R1 )C(O)-、-OC(O)N(R1 )-、-N(R1 )C(O)O-、-N(R1 )C(O)N(R1 )-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R1 )-、-N(R1 )S(O)2 -；R1 每次出現時獨立地選自由氫、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的3至8員雜環、視需要而定經取代的芳基和視需要而定經取代的雜芳基所組成的群組。
在某些實施例中，每個R10 獨立地選自氫、鹵素、羥基(hydroxy)、被保護的羥基、-CN、-NO2 、胺基(amino)、被保護的胺基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基、視需要而定經取代的芳基、視需要而定經取代的雜芳基和–O-(羥基前藥(prodrug)基團)。在某些實施例中，羥基前藥基團是磷酸酯(phosphate)或胺基磺酸酯(sulfamate)。在某些實施例中，所述羥基前藥基團是衍生自胺基酸、較佳地α-胺基酸的醯基(acyl group)。
在某些實施例中，每個R10 獨立地為-C1 至C6 烷基，其視需要而定被一或多個選自由鹵素、羥基、被保護的羥基、胺基、被保護的胺基和視需要而定經取代的雜芳基所組成的群組的取代基所取代。
在某些實施例中，取兩個相鄰的R10 基團還有它們所連接的碳或氮原子，來形成烯烴(olefinic)或亞胺基雙鍵(iminic double-bond)或稠合環。在某些實施例中，兩個成對的(geminal) R10 基團一起形成側氧基(oxo)、視需要而定經取代的烯烴(olefin)、視需要而定經取代的肟(oxime)或螺環。在某些實施例中，取兩個遙遠的R10 基團還有它們所連接的原子和任何介於中間的(intervening)原子，來形成橋接部分。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中R是視需要而定經取代的–(CH2 )0-4 –C(R10 )3 、、、或，其中n、E、T和R10 是先前所定義的；v選自1、2、3或4。在某些實施例中，每個R10 獨立地選自氫、鹵素、羥基、被保護的羥基、–CN、–NO2 、胺基、被保護的胺基、視需要而定經取代的–C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C1 至C6 烷氧基、視需要而定經取代的芳基、視需要而定經取代的雜芳基和–O–(羥基前藥基團)。在某些實施例中，羥基前藥基團是磷酸酯或胺基磺酸酯。在某些實施例中，所述羥基前藥基團是衍生自胺基酸、較佳地α-胺基酸的醯基。在某些實施例中，每個R10 獨立地為視需要而定被一或多個選自由鹵素、羥基、被保護的羥基、胺基、被保護的胺基和視需要而定經取代的雜芳基所組成的群組的取代基所取代的–C1 至C6 烷基。在某些實施例中，取兩個相鄰的R10 基團還有它們所連接的碳或氮原子，來形成烯烴雙鍵、亞胺基雙鍵或稠合的(fused)碳環或雜環。在某些實施例中，兩個成對的R10 基團一起形成側氧基、視需要而定經取代的烯烴、視需要而定經取代的肟或螺環。在某些實施例中，取兩個遙遠的R10 基團還有它們所連接的原子和任何介於中間的原子，來形成橋接部分。
在某些實施例中，R選自以下基團且視需要而定被取代：。
在某些實施例中，R選自以下所述的基團且視需要而定被取代：。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(Ia )、(Ib )、(Ic )或(Id )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：其中X、A、Y和R如先前所定義。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(IIa )、(IIb )、(IIc )、(IId )、(IIe )、(IIf )、(IIg )或(IIh )所表示或前述之式的醫藥上可接受的鹽：其中X、Y和R如先前所定義。
在某些實施例中，本發明係關於由式(IIa )、(IIb )、(IIc )、(IId )、(IIe )、(IIf )、(IIg )或(IIh )所表示之式(I )的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中X和Y各自獨立地為視需要而定經取代的苯基或視需要而定經取代的單環雜芳基。
在某些實施例中，本發明係關於由式(IIa )、(IIb )、(IIc )、(IId )、(IIe )、(IIf )、(IIg )或(IIh )所表示之式(I )的化合物或其醫藥上可接受的鹽，X和Y各自獨立地為視需要而定經取代的苯基。
在某些實施例中，本發明係關於由式(IIa )、(IIb )、(IIc )、(IId )、(IIe )、(IIf )、(IIg )或(IIh )所表示之式(I )的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中X為視需要而定經取代的苯基，且Y為視需要而定經取代的5員雜芳基。
在某些實施例中，本發明係關於由式(IIa )、(IIb )、(IIc )、(IId )、(IIe )、(IIf )、(IIg )或(IIh )所表示之式(I )的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中X為視需要而定經取代的5員雜芳基，且Y為視需要而定經取代的苯基。
在某些實施例中，本發明係關於由式(IIa )、(IIb )、(IIc )、(IId )、(IIe )、(IIf )、(IIg )或(IIh )所表示之式(I )的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中X為視需要而定經取代的苯基，且Y為視需要而定經取代的吡咯基。
在某些實施例中，本發明係關於由式(IIa )、(IIb )、(IIc )、(IId )、(IIe )、(IIf )、(IIg )或(IIh )所表示之式(I )的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中X和Y各自獨立地為視需要而定經取代的苯基、視需要而定經取代的萘基(naphthyl)、視需要而定經取代的吡啶基、視需要而定經取代的嘧啶基、視需要而定經取代的噻吩基、視需要而定經取代的吡咯基、視需要而定經取代的噻唑基、視需要而定經取代的噻二唑基(thiadiazolyl)、視需要而定經取代的噁唑基(oxazolyl)、視需要而定經取代的異噁唑基(isoxazolyl)、視需要而定經取代的惡二唑基(oxadiazolyl)、視需要而定經取代的咪唑基(imidiazolyl)、視需要而定經取代的吡唑基、視需要而定經取代的三唑基(triazolyl)或視需要而定經取代的喹啉基(quinolinyl)。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(IIIa )、(IIIb )、(IIIc )或(IIId )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：其中m每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；R14 每次出現時獨立地選自由羥基、被保護的羥基、鹵原子、-CN、-NO2 、視需要而定經取代的胺基、N3、視需要而定經取代的芳基、視需要而定經取代的雜芳基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的3至8員雜環、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基、-C(O)2 -C1 至C6 烷基、-C(O)NH-C1 至C6 烷基和-C(O)-C1 至C6 烷基所組成的群組；且R如先前所定義。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(IIIa-1 )、(IIIb-1 )、(IIIc-1 )或(IIId-1 )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：， 其中X、R、R14 和m如先前所定義。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(IIIa-2 )、(IIIb-2 )、(IIIc-2 )或(IIId-2 )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：， 其中Y、R、R14 和m如先前所定義。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(IVa )、(IVb )、(IVc )、(IVd) 或(IVe )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：， 其中E、T、m、n、R10 和R14 如先前所定義。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(Va )、(Vb )、(Vc )、(Vd) 或(Ve )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：， 其中m1每次出現時獨立地為1、2或3；m2每次出現時獨立地為0、1或2；m3每次出現時獨立地為0、1、2或3；R21 每次出現時獨立地選自由鹵原子、CN、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基和視需要而定經取代的C3 至C8 環烷基所組成的群組；R22 每次出現時獨立地選自由鹵原子、CN、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基、視需要而定經取代的芳基和視需要而定經取代的雜芳基所組成的群組；E、n和R10 如先前所定義。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(Vf )、(Vg )、(Vh )或(Vj )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：， 其中m4每次出現時獨立地為0、1或2；R30 為氫、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、羥基保護基團或羥基前藥基團；m1、m2、n、E、R10 、R21 和R22 如先前所定義。在某些實施例中，R30 是磷酸酯或胺基磺酸酯。在某些實施例中，R30 是衍生自胺基酸、較佳地α-胺基酸的醯基。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(VIa )、(VIb )、(VIc )、(VId) 、(VIe )或(VIf )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：其中m1每次出現時獨立地為1、2或3；m2每次出現時獨立地為1或2；n、R21 、R22 和R30 如先前所定義。在某些實施例中，R30 是磷酸酯或胺基磺酸酯。在某些實施例中，R30 是衍生自胺基酸、較佳地α-胺基酸的醯基。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(VIa )、(VIb )、(VIc )、(VId) 、(VIe )或(VIf )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示，其中m1每次出現時獨立地為2或3; m2每次出現時為1；n每次出現時獨立地為0、1或2；R21 為鹵原子、CN、視需要而定經取代的甲基、視需要而定經取代的甲氧基和視需要而定經取代的環丙基；R22 為鹵原子、CN、視需要而定經取代的甲基和視需要而定經取代的甲氧基；R30 為衍生自胺基酸的醯基。在某些實施例中，R30 為衍生自具有脂族(aliphatic)側鏈的α-胺基酸的醯基。在某些實施例中，R30 為衍生自丙胺酸(alanine)或纈胺酸(valine)的醯基。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(VIIa )、(VIIb )、(VIIc )、(VIId )或(VIIe )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：其中m1、m3、n、E、R10 、R21 和R22 如先前所定義。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(VIIa-1 )、(VIIb-1 )、(VIIc-1 )、(VIId-1 )或(VIIe-1 )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：其中R23 每次出現時獨立地選自由氫、鹵原子、CN、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基和視需要而定經取代的C3 至C8 環烷基所組成的群組；m3、n、E、R10 、R21 和R22 如先前所定義。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(VIIa-2 )、(VIIb-2 )、(VIIc-2 )或(VIId-2 )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：其中m4、n、E、R10 、R21 、R22 、R23 和 R30 如先前所定義。在某些實施例中，R30 為氫。在某些實施例中，R30 為衍生自胺基酸、較佳地α-胺基酸的醯基。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(VIIa-2 )、(VIIb-2 )、(VIIc-2 )或(VIId-2 )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示，其中n每次出現時獨立地為0、1或2； R21 每次出現時獨立地為鹵原子、CN、視需要而定經取代的甲基、視需要而定經取代的甲氧基或視需要而定經取代的環丙基；R22 為鹵原子、CN、視需要而定經取代的甲基或視需要而定經取代的甲氧基；R23 為氫或鹵原子；R10 為氫、鹵原子、羥基或視需要而定經取代的C1 至C6 烷基；R30 為氫或衍生自胺基酸的醯基。在某些實施例中，R21 每次出現時為氟。在某些實施例中，R22 為氟或氯。在某些實施例中，R10 為氫、鹵原子、羥基、視需要而定被一或多個選自鹵原子、羥基和視需要而定經取代的C1 至C6 烷氧基的基團所取代的C1 至C6 烷基。在某些實施例中，R23 為氫或氟。在某些實施例中，R30 為衍生自丙胺酸或纈胺酸的醯基。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(VIIIa )、(VIIIb )、(VIIIc )或(VIIId )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：， 其中R11 每次出現時獨立地選自由氫、鹵原子、羥基、被保護的羥基、-CN、胺基、被保護的胺基、視需要而定經取代的芳基、視需要而定經取代的雜芳基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的3至8員雜環、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基、視需要而定經取代的–NH-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–N(C1 至C6 烷基)2 、-CO2 H、視需要而定經取代的-C(O)2 -C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C(O)NH-C1 至C6 烷基和視需要而定經取代的-C(O)-C1 至C6 烷基所組成的群組；m、n、 E、T、R10 和R14 如先前所定義。在某些實施例中，較佳的R11 基團包含氫、鹵原子、羥基、被保護的羥基、被保護的胺基、視需要而定經取代的芳基、視需要而定經取代的雜芳基、-CO2 H、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的NHC(O)2 -C1 至C6 烷基和視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基。在某些實施例中，R11 為視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的芳基、視需要而定經取代的雜芳基和視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(VIIIa-1 )、(VIIIb-1 )、(VIIIc-1 )或(VIIId-1 )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：， 其中m、n、E、R10 、R11 和R14 如先前所定義。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(IXa )、(IXb )、(IXc )或(IXd )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：， 其中m4、n、R10 、R21 、R22 、R23 和R30 如先前所定義。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(Xa )、(Xb )、(Xc )或(Xd )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：， 其中m4、n、R10 、R21 、R22 、R23 和R30 如先前所定義。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(XIa )、(XIb )、(XIc )或(XId )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：， 其中m4、n、R10 、R21 、R22 、R23 和R30 如先前所定義。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(XIIa )、(XIIb )、(XIIc )或(XIId )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：其中R31 每次出現時獨立地選自由氫、視需要而定經取代的芳基、視需要而定經取代的雜芳基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基和視需要而定經取代的3至8員雜環所組成的群組；m1、m2、m4、n、R10 、R11 、R21 、R22 和R30 如先前所定義。在某些實施例中，R31 是視需要定定被一或多個選自鹵原子、羥基、視需要而定經取代的C1 至C6 烷氧基、胺基、視需要而定經取代的–NH-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–N(C1 至C6 烷基)2 、視需要而定經取代的-CO2 -C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C(O)NH-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-NHC(O)-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C(O)-C1 至C6 烷基和視需要而定經取代的-NHS(O)2 -C1 至C6 烷基的基團所取代的-C1 至C6 烷基。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(XIIIa )、(XIIIb )、(XIIIc )或(XIIId )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：其中R32 每次出現時獨立地選自由氫、視需要而定經取代的C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C(O)-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C(O)-C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C(O)-C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C(O)-C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的-C(O)-芳基、視需要而定經取代的–C(O)-(3至8員雜環)、視需要而定經取代的-C(O)-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-CO2 -C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的S(O)2 -C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的S(O)2 -C2 至C6 烯基所組成的群組；較佳地，當一個R32 是視需要而定經取代的–C(O)-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C(O)-C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C(O)-C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C(O)-C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的-C(O)-芳基、視需要而定經取代的–C(O)-(3至8員雜環)、視需要而定經取代的-C(O)-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-CO2 -C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的S(O)2 -C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的S(O)2 -C2 至C6 烯基時，另一個R32 是氫或視需要而定經取代的C1 至C6 烷基；m1、m2、m4、n、R10 、R11 、R21 、R22 和R30 如先前所定義。在某實施例中，取兩個R32 基團還有它們所連接的氮原子，來形成3至8員雜環。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(XIVa )、(XIVb )、(XIVc )或(XIVd )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：其中R33 每次出現時獨立地選自由氫、視需要而定經取代的C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的3至8員雜環、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基、視需要而定經取代的–NH-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–N(C1 至C6 烷基)2 、視需要而定經取代的-NH-C1 至C6 烯基、視需要而定經取代的–NH-(3至8員雜環)所組成的群組；m1、m2、m4、n、R10 、R11 、R21 、R22 和R30 如先前所定義。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(XVa )、(XVb )、(XVc )或(XVd )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：其中R34 每次出現時獨立地選自由氫、視需要而定經取代的C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基和視需要而定經取代的3至8員雜環所組成的群組；m1、m2、m4、n、R10 、R11 、R21 、R22 和R31 如先前所定義。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式 (XVI )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：其中R21 、R21 ’和R21 ”獨立地選自氫、氟、甲基、二氟甲基和三氟甲基；且R35 為–[CH(R36 )]p -C(R37 )(R38 )OH或–CH2 -O-CH2 - [CH(R36 )]p C(R37 )(R38 )OH，其中p為0或1；R36 是氫、甲基或羥基且R37 和R38 獨立地為氫或甲基。較佳地，R21 、R21 ’和R21 ”中的至少兩個不是氫。更佳地，(i)R21 、R21 ’和R21 ”都不是氫；或(ii)R21 為氫且R21 ’和R21 ”不是氫。在較佳實施例中，R21 、R21 ’和R21 ”中的至少兩個是氟。在另一些實施例中，R21 、R21 ’和R21 ”中的每一個都是氟。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式 (XVII )或前述之式的醫藥上可接受的鹽所表示：其中R21 、R21 ’和R21 ”獨立地選自氫、氟、甲基、二氟甲基和三氟甲基；R39 為氫或羥基；且R40 為 –[C(R41 )(R42 )]q -R43 ，其中q為0、1或2；R41 和R42 各自獨立地為氫、甲基或羥基；或者替換地，可取R41 和R42 來一起形成側氧基；且R43 為氫、羥基、視需要而定經取代的C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的C3 至C6 環烷基、視需要而定經取代的3至12員雜環、視需要而定經取代的芳基或視需要而定經取代的雜芳基。較佳地，R21 、R21 ’和R21 ”中的至少兩個不是氫。更佳地，(i) R21 、R21 ’和R21 ”均不是氫；或(ii) R21 為氫，且R21 ’和R21 ”不是氫。在較佳實施例中，R21 、R21 ’和R21 ”中的至少兩個是氟。在另一些實施例中，R21 、R21 ’和R21 ”中的每一個都是氟。較佳地，R39 是羥基；q是1或2；R41 和R42 各自獨立地為氫或羥基；且R43 是視需要而定經取代的C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的C3 至C6 環烷基、視需要而定經取代的3至12員雜環、視需要而定經取代的芳基或視需要而定經取代的雜芳基。更佳地，R39 是羥基；q是1或2；R41 是氫；R42 是羥基；且R43 是視需要而定經取代的C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的C3 至C6 環烷基、視需要而定經取代的3至12員雜環或視需要而定經取代的雜芳基。在較佳實施例中，R39 是氫或羥基；q是1或2；R41 是氫或甲基；R42 是羥基；且R43 是視需要而定經取代的C1 至C6 烷基或視需要而定經取代的C3 至C6 環烷基。在另一些實施例中，R39 是氫或羥基；q是1或2；R41 是氫或甲基；R42 是羥基；且R43 是視需要而定經取代的3至12員雜環或視需要而定經取代的雜芳基。在較佳實施例中，R43 是甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基(cyclobutyl)、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、噁唑基或異噁唑基。
應理解的是，本文中的本發明的描述應被視為與化學鍵結的定律和原理一致。在一些範例中，可能需要除去氫原子以在任何給定的位置容納取代基。
還應理解的是，本發明的化合物可含有一或多個不對稱碳原子，且可以外消旋(racemic)、非鏡像異構物(diastereoisomeric) 和光學活性形式存在。仍應理解的是，本發明的某些化合物可以不同的互變異構物(tautomeric)形式存在。所有的互變異構物都被視為(contemplate)在本發明的範圍內。
在一面向中，本發明的化合物藉由破壞(disrupt)、加速、減低、延遲和/或抑制正常病毒核心蛋白質功能，其包含但不限於與病毒鬆弛環狀(relaxed circular，rc)DNA、cccDNA或反轉錄酶的直接或間接交互作用、與宿主蛋白質例如組蛋白(histone)或宿主伴侶(host partner)例如激酶(kinase)、和/或未成熟或成熟顆粒的衣殼組裝拆解(disassembly)的直接或間接交互作用，藉此誘導異常的衣殼形態(morphology)且導致抗病毒功效，例如破壞病毒體(virion)的組裝和/或拆解、病毒體成熟和/或病毒流出(egress)，而在HBV治療中是有用的。在一實施例中，衣殼組裝的破壞劑(disruptor)與成熟或未成熟的病毒衣殼交互作用，以擾亂衣殼的穩定性，因此影響組裝和/或拆解。在另一實施例中，衣殼組裝的破壞劑擾亂病毒衣殼的穩定性、功能和/或正常形態所需的蛋白質折疊和/或鹽橋，藉此破壞和/或加速衣殼組裝和/或拆解。在又另一實施例中，本發明的化合物結合衣殼且改變細胞聚合蛋白質(polyprotein)和前驅物(precursor)的代謝，導致蛋白質單體和/或寡聚物和/或異常顆粒的異常累積，這導致細胞毒性和受感染的細胞的死亡。在另一實施例中，本發明的化合物導致最佳穩定性衣殼的形成失敗，影響病毒的有效率脫殼(uncoating)和/或拆解(例如，在感染(infectivity)期間)。
在一實施例中，當衣殼蛋白質未成熟時，本發明的化合物破壞和/或加速衣殼組裝和/或拆解。在另一實施例中，當衣殼蛋白質成熟時，本發明的化合物破壞和/或加速衣殼組裝和/或拆解。在又另一實施例中，在病毒感染期間，本發明的化合物破壞和/或加速衣殼組裝和/或拆解。在又另一實施例中，衣殼組裝和/或拆解的破壞和/或加速減弱(attenuate)了HBV的病毒感染和/或降低了病毒載量。在又另一實施例中，衣殼組裝和/或拆解的破壞、加速、抑制、延遲和/或減低從宿主有機體中根除(eradicate)病毒。在又另一實施例中，在病毒感染期間，本發明的化合物破壞和/或調節(modulate)核心蛋白質和病毒rcDNA、cccDNA或反轉錄酶之間的交互作用。在又另一實施例中，在病毒感染期間，本發明的化合物破壞和/或調節核心蛋白質與宿主伴侶或蛋白質之間的交互作用。在又另一實施例中，從宿主中根除HBV有利地排除(obviate)對慢性長期治療的需要和/或減低長期治療的持續時間。
在一實施例中，本文所述的化合物適合單一療法(monotherapy)，且對天然(natural)或原生(native)HBV株和對目前已知的藥物有抗性的HBV株有效。在另一實施例中，本文所述的化合物適合組合治療中的用途。
在另一實施例中，本發明的化合物可用於調節(例如抑制、破壞或加速)HBV cccDNA的活性的方法中。在又另一實施例中，本發明的化合物可用於減少(diminish)或預防HBV cccDNA的形成的方法中。在另一實施例中，額外治療試劑選自免疫調節劑或免疫刺激劑療法，其包含T細胞反應活化劑AIC649和屬於干擾素類的生物試劑，例如干擾素alpha 2a或2b或經修飾的干擾素，例如聚乙二醇化(pegylated)干擾素、alpha 2a、alpha 2b、lamda；或STING (干擾素基因的刺激物(stimulator of interferon genes))調節劑；或TLR調節劑例如TLR-7促效劑(agonist)、TLR-8促效劑或TLR-9促效劑；或刺激HBV特異性免疫反應的治療性疫苗，例如由HBcAg和HBsAg所構成的類病毒(virus-like)顆粒、HBsAg和HBsAb的免疫複合物或在酵母菌載體的背景下包含HBx、HBsAg和HBcAg的重組蛋白質；或某些細胞病毒RNA感測器，例如RIG-I、NOD2和MDA5蛋白質的免疫活化劑，例如SB-9200；或RNA干擾(RNA interference，RNAi)或小干擾RNA (small interfering RNA，siRNA)，例如ARC-520、ARC-521、ARB-1467和ALN-HBV RNAi；或另一核心蛋白質抑制劑或調節劑；或阻擋病毒進入或成熟或以HBV聚合酶為標靶的抗病毒試劑，例如核苷(nucleoside)或核苷酸或非核苷(酸)聚合酶抑制劑，以及有特殊或未知機制的試劑，包含破壞HBV複製或持續性所需的其他必需病毒蛋白質或宿主蛋白質的功能的試劑，例如REP 2139和RG7834。在組合療法的一實施例中，反轉錄酶抑制劑是齊多夫定(Zidovudine)、去羥肌苷(Didanosine)、扎西他濱(Zalcitabine)、ddA、司他夫定(Stavudine)、拉米夫定(Lamivudine)、阿巴卡韋(Aba-cavir)、恩曲他濱(Emtricitabine)、恩替卡韋(Entecavir)、阿普力比(Apricitabine)、阿他韋拉平(Atevirapine)、利巴韋林(ribavirin)、阿昔洛韋(acyclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、伐昔洛韋(valacyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、替諾福韋(Tenofovir)、阿德福韋(Adefovir)、PMPA、西多福韋(cidofovir)、依法韋侖(Efavirenz)、奈韋拉平(Nevirapine)、拉韋啶(Delavirdine)或依曲韋林(Etravirine)中的至少一種。
在組合療法的另一實施例中，TLR-7促效劑選自由SM360320 (9-芐基-8-羥基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-烯丙基)(9-benzyl-8-hydroxy-2-(2-methoxy-ethoxy)ad-enine)、AZD 8848 (甲基[3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-側氧基-7, 8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-嗎啉基)丙基]胺基)甲基)苯基]乙酸酯)(methyl [3-({[3-(6-amino-2-butoxy-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)propyl][3-(4-morpholinyl)propyl]amino)methyl)phenyl] acetate)、GS-9620 (4-胺基-2-丁氧基-8- [3-(1-吡咯烷基甲基)芐基]-7, 8-二氫-6(5H)-二哌啶酮)(4-Amino-2-butoxy-8-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-7,8-dihydro-6(5H)-pteridinone)和RO6864018所組成的群組。
在組合療法的另一實施例中，TLR-8促效劑是GS-9688。
在這些組合療法的一實施例中，化合物和額外治療試劑是共同調配(co-formulate)的。在另一實施例中，共同投予化合物和額外的治療試劑。
在組合療法的另一實施例中，與有此需要的個體中需要達到類似於預防性地治療HBV感染的結果，而單獨投予的至少一種額外治療試劑相比，投予本發明的化合物允許以較低劑量或頻率，來投予額外治療試劑。
在組合療法的另一實施例中，在投予治療上有效量的本發明化合物之前，已知個體對選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、特殊的衣殼組裝調節劑、特殊或未知機制的抗病毒化合物及前述之組合所組成的群組的化合物有耐性(refractory)。
在此方法的又另一實施例中，與投予選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、特殊的衣殼組裝調節劑、特殊或未知機制的抗病毒化合物及前述之組合所組成的群組的化合物相比，本發明化合物的投予減低個體中的病毒載量至更大的程度。
在另一實施例中，本發明化合物的投予導致病毒突變和/或病毒抗性的發生率比投予選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、特殊的衣殼組裝調節劑、特殊或未知機制的抗病毒化合物及前述之組合所組成的群組的化合物還低。
應理解的是，本發明所涵蓋的化合物是適合穩定作為醫藥試劑用途的那些化合物。
定義
以下所列的是用於描述本發明的各種術語的定義。除非在特定情況下，單獨地或作為較大群組的一部分來另外限制，這些定義適用於整個說明書和申請專利範圍中使用的術語。
本文所使用的術語「芳基」是指包含至少一個芳香環的單或多環碳環系統，包含但不限於苯基、萘基、四氫萘基(tetrahydronaphthyl)、茚滿基(indanyl)和茚基(indenyl)。多環芳基是包含至少一個芳香環的多環系統。多環芳基可包含稠合環、共價連接的環或其組合。
本文所使用的術語「雜芳基」是指具有一或多個選自S、O和N的環原子的單或多環芳香族自由基；且剩餘的環原子是碳，其中環中所含有的任何N或S可視需要而定被氧化。雜芳基包含但不限於吡啶基(pyridinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、惡二唑基、噻吩基、呋喃基(furanyl)、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、喹喔啉基(quinoxalinyl)。多環雜芳基可包含稠合環、共價連接的環或其組合。
根據本發明，芳香族基團(aromatic group)可被取代或未被取代。
術語「雙環芳基」或「雙環雜芳基」是指由兩個環組成的環系統，其中至少一個環是芳香族；且這兩個環可稠合或共價連接。
本文所使用的術語「烷基」是指飽和直鏈或支鏈烴(hydrocarbon)自由基。「C1 至C3 烷基」、「C1 至C6 烷基」、「C1 至C10 烷基」、「C2 至C4 烷基」或「C3 至C6 烷基」分別是指含有一至三個、一至六個、一至十個碳原子、二至四個和三至六個碳原子的烷基基團。C1 至C8 烷基自由基的範例包含但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基(tert-butyl)、新戊基(neopentyl)、正己基(n-hexyl)、庚基(heptyl)和辛基(octyl)自由基。
本文所使用的術語「烯基」是指藉由除去單一氫原子而具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴自由基。「C2 至C10 烯基」、「C2 至C8 烯基」、「C2 至C4 烯基」或「C3 至C6 烯基」分別是指含有從二至十個、二至八個、二至四個或三至六個碳原子的烯基。烯基基團包含但不限於，例如乙烯基(ethenyl)、丙烯基(propenyl)、丁烯基(butenyl)、1-甲基-2-丁烯-1-基(1-methyl-2-buten-1-yl)、庚烯基(heptenyl)、辛烯基(octenyl)或前述類似基團。
本文所使用的術語「炔基」是指藉由除去單一氫原子而具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴自由基。「C2 至C10 炔基」、「C2 至C8 炔基」、「C2 至C4 炔基」或「C3 至C6 炔基」分別是指含有從二至十個、二至八個、二至四個或三至六個碳原子的炔基。代表性的炔基基團包含但不限於，例如乙炔基(ethynyl)、1-丙炔基(1-propynyl)、1-丁炔基(1-butynyl)、庚炔基(heptynyl)、辛炔基(octynyl)或前述類似基團。
如本文所使用地，術語「環烷基」是指單環或多環飽和碳環或雙或三環基團稠合、橋接或螺旋(spiro)系統，且碳原子可視需要而定被側氧基取代或視需要而定被環外烯烴(exocyclic olefinic)、亞胺基或肟基(oximic)雙鍵取代。較佳的環烷基基團包含C3 至C12 環烷基、C3 至C6 環烷基、C3 至C8 環烷基和C4 至C7 環烷基。C3 至C12 環烷基的範例包含但不限於環丙基(cyclopropyl)、環丁基(cyclobutyl)、環戊基(cyclopentyl)、環己基(cyclohexyl)、環戊基(cyclopentyl)、環辛基(cyclooctyl)、4-亞甲基-環己基(4-methylene-cyclohexyl)、雙環[2.2.1]庚基(bicyclo[2.2.1]heptyl)、雙環[3.1.0]己基(bicyclo[3.1.0]hexyl)、螺[2.5] ]辛基(spiro[2.5]octyl)、3-亞甲基雙環[3.2.1]辛基(3-methylenebicyclo[3.2.1]octyl)、螺[4.4]壬基(spiro[4.4]nonanyl)或前述類似基團。
如本文所使用地，術語「環烯基」是指具有至少一個碳-碳雙鍵的單環或多環碳環或雙或三環基團稠合、橋接或螺旋系統，且碳原子可視需要而定被側氧基取代或視需要而定被環外烯烴、亞胺基或肟基雙鍵取代。較佳的環烯基基團包含C3 至C12 環烯基、C3 至C8 環烯基或C5 至C7 環烯基基團。C3 至C12 環烯基的範例包含但不限於環丙烯基(cyclopropenyl)、環丁烯基(cyclobutenyl)、環戊烯基(cyclopentenyl)、環己烯基(cyclohexenyl)、環庚烯基(cycloheptenyl)、環辛烯基(cyclooctenyl)、雙環[2.2.1]庚-2-烯基(bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl)、雙環[3.1.0]己-2-烯基(bicyclo[3.1.0]hex-2-enyl)、螺[2.5]辛-4-烯基(spiro[2.5]oct-4-enyl)、螺[4.4]壬-1-烯基(spiro[4.4]non-1-enyl)、雙環[4.2.1]壬-3-烯-9-基(bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)或前述類似基團。
如本文所使用地，術語「芳烷基(arylalkyl)」意思是其中亞烷基(alkylene)鏈連接至芳基基團的官能基，例如-CH2 CH2 -苯基。術語「經取代的芳烷基」意思是其中芳基基團被取代的芳烷基官能基。類似地，術語「雜芳烷基」意思是其中亞烷基鏈連接至雜芳基基團的官能基。術語「經取代的雜芳烷基」是指其中雜芳基基團被取代的雜芳烷基官能基。
如本文所使用地，單獨或與其它術語組合使用的術語「烷氧基」意思是具有指定碳原子數的烷基基團，其透過氧原子以連接至分子的剩餘部分，例如甲氧基(methoxy)、乙氧基(ethoxy)、1-丙氧基(1-propoxy)、2-丙氧基(異丙氧基)(2-propoxy或isopropoxy)和高級同系物(homolog)和異構物，除非另有說明。較佳的烷氧基是(C1 至C3 )烷氧基。
應理解的是，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環和環烯基部分也可為脂肪族基團(aliphatic group)或脂環族基團(alicyclic group)。
「脂肪族(aliphatic)」基團是由碳原子、氫原子、鹵原子、氧、氮或其他原子的任何組合所包含的非芳香族部分，且視需要而定含有一或多個不飽和單元，例如雙和/或三鍵。脂肪族基團的範例是官能基，例如烷基、烯基、炔基、O、OH、NH、NH2 、C(O)、S(O)2 、C(O)O、C(O)NH、OC(O)O、OC(O)NH、OC(O)NH2 、S(O)2 NH、S(O)2 NH2 、NHC(O)NH2 、NHC(O)C(O)NH、NHS(O)2 NH、NHS(O)2 NH2 、C(O)NHS(O)2 、C(O)NHS(O)2 NH或C(O)NHS(O)2 NH2 、或前述類似基團、包含一或多個官能基的基團、非芳香族烴(視需要而定經取代的)、和其中非芳香族烴(視需要而定經取代的)的一或多個碳被官能基取代的基團。脂肪族基團的碳原子可視需要而定被側氧基取代。脂肪族基團可為直鏈、支鏈、環狀或其組合，且較佳地含有介於約1和約24個之間的碳原子、更通常介於約1和約12個之間的碳原子。除了脂肪族烴基團之外，如本文所使用地，脂肪族基團明確地包含，例如烷氧基烷基(alkoxyalkyl)、聚烷氧基烷基(polyalkoxyalkyl)，例如聚亞烷基二醇(polyalkylene glycol)、多胺(polyamine)和多亞胺(polyimine)，例如。脂肪族基團可視需要而定被取代。
術語「雜環」或「雜環烷基」可互換使用，且是指非芳香環或雙或三環基團稠合、橋接或螺旋系統，其中(i)每個環系統含有至少一個雜原子獨立地選自氧、硫和氮，(ii)每個環系統可為飽和或不飽和，(iii)氮和硫雜原子可視需要而定被氧化，(iv)氮雜原子可視需要而定被季銨化(quaternized)，(v)任何上述環可與芳香環稠合，且(vi)剩餘的環原子是可視需要而定被側氧基取代或視需要而定被環外烯烴、亞胺或肟雙鍵取代的碳原子。代表性的雜環烷基基團包含但不限於1,3-二氧戊環(1,3-dioxolane)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、噁唑烷基(oxazolidinyl)、異噁唑烷基(isoxazolidinyl)、嗎啉基(morpholinyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、異噻唑烷基(isothiazolidinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、噠嗪酮基(pyridazinonyl)、2-氮雜雙環[2.2.1]-庚基(2-azabicyclo[2.2.1]-heptyl)、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基(8-azabicyclo[3.2.1]octyl)、5-氮雜螺[2.5]辛基(5-azaspiro[2.5]octyl)、1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬基(1-oxa-7-azaspiro[4.4]nonanyl)、7-側氧基氧雜環庚烷-4-基(7-oxooxepan-4-yl)和四氫呋喃基(tetrahydrofuryl)。這樣的雜環基團可進一步被取代。雜芳基或雜環基團可為C-連接的或N-連接的(在可能的地方)。
應理解的是，當作為連接二或更多個基團或取代基的連結(linkage)時，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、脂環族(alicyclic)、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環、脂肪族(aliphatic)部分或前述類似基團也可為二價或多價基團，其可在相同或不同的原子上。本發明所屬技術領域中具有通常知識者可輕易地從其發生的背景中確定任何這種基團的化合價(valence)。
術語「經取代的(substituted)」是指藉由用取代基獨立取代一、二或三或更多個氫原子的取代，前述取代基包含但不限於-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1 至C12 -烷基；C2 至C12 -烯基、C2 至C12 -炔基、被保護的羥基、-NO2 、-N3 、-CN、-NH2 、被保護的胺基、側氧基、硫代(thioxo)、-NH-C1 至C12 -烷基、-NH-C2 至C8 -烯基、-NH-C2 至C8 -炔基、-NH-C3 至C12 -環烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環烷基、 -二烷基胺基(dialkylamino)、-二芳基胺基(diarylamino)、 -二雜芳基胺基(diheteroarylamino)、-O-C1 至C12 -烷基、-O-C2 -C8 -烯基、-O-C2 -C8 -炔基、-O-C3 至C12 -環烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環烷基、-C(O)-C1 至C12 -烷基、-C(O)-C2 至C8 -烯基、-C(O)-C2 至C8 -炔基、-C(O)-C3 至C12 -環烷基、-C(O) -芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環烷基、-CONH2 、-CONH-C1 至C12 -烷基、-CONH-C2 至C8 -烯基、-CONH-C2 至C8 -炔基、-CONH-C3 至C12 -環烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環烷基、-OCO2 -C1 至C12 -烷基、-OCO2 -C2 至C8 -烯基、-OCO2 -C2 至C8 -炔基、-OCO2 -C3 至C12 -環烷基、-OCO2 -芳基、-OCO2 -雜芳基、-OCO2 -雜環烷基、-CO2 -C1 至C12 烷基、-CO2 -C2 至C8 烯基、-CO2 -C2 至C8 炔基、CO2 -C3 至C12 -環烷基、-CO2 -芳基、CO2 -雜芳基、CO2 -雜環烷基、-OCONH2 、-OCONH -C1 至C12 -烷基、-OCONH-C2 至C8 -烯基、-OCONH-C2 至C8 -炔基、-OCONH-C3 至C12 -環烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環-烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C1 至C12 -烷基、-NHC(O)-C2 至C8 -烯基、-NHC(O)-C2 至C8 -炔基，-NHC(O)-C3 至C12 -環烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環-烷基、-NHCO2 -C1 至C12 -烷基、-NHCO2 -C2 至C8 -烯基、-NHCO2 -C2 至C8 -炔基、-NHCO2 -C3 至C12 -環烷基、-NHCO2 -芳基、-NHCO2 -雜芳基、-NHCO2 -雜環烷基、-NHC(O)NH2 、-NHC(O)NH-C1 至C12 -烷基、-NHC(O)NH-C2 至C8 -烯基、-NHC(O)NH-C2 至C8 -炔基、-NHC(O)NH-C3 至C12 -環烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環烷基、NHC(S)NH2 、-NHC(S)NH-C1 至C12 -烷基、-NHC(S)NH-C2 至C8 -烯基、-NHC(S)NH-C2 至C8 -炔基、-NHC(S)NH-C3 至C12 -環烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環烷基、-NHC(NH)NH2 、-NHC(NH)NH-C1 至C12 -烷基、-NHC(NH)NH-C2 至C8 -烯基、-NHC(NH)NH-C2 至C8 -炔基、-NHC(NH)NH-C3 至C12 -環烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環烷基、-NHC(NH)-C1 至C12 -烷基、-NHC(NH)-C2 至C8 -烯基、-NHC(NH)-C2 至C8 -炔基、-NHC(NH)-C3 至C12 -環烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH) - 雜芳基、-NHC(NH)-雜環烷基、-C(NH)NH-C1 至C12 -烷基、-C(NH)NH-C2 至C8 -烯基、-C(NH)NH-C2 至C8 -炔基、-C(NH)NH-C3 至C12 -環烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環烷基、-S(O)-C1 至C12 -烷基、-S(O)-C2 至C8 -烯基、-S(O)-C2 至C8 -炔基、-S(O)-C3 至C12 -環烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NH-C1 至C12 -烷基、-SO2 NH-C2 至C8 -烯基、-SO2 NH-C2 至C8 -炔基、-SO2 NH-C3 至C12 -環烷基、-SO2 NH-芳基、-SO2 NH-雜芳基、-SO2 NH-雜環烷基、-NHSO2 -C1 至C12 -烷基、-NHSO2 -C2 至C8 -烯基、-NHSO2 -C2 至C8 -炔基、-NHSO2 -C3 至C12 -環烷基、-NHSO2 -芳基、-NHSO2 -雜芳基、-NHSO2 -雜環烷基、-CH2 NH2 、-CH2 SO2 CH3 、-芳基、芳烷基、-雜芳基、-雜芳烷基、-雜環烷基、-C3 至C12 -環烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基(polyalkoxy)、-甲氧基甲氧基(methoxymethoxy)、-甲氧基乙氧基(methoxyethoxy)、-SH、-S-C1 至C12 -烷基、-S-C2 至C8 -烯基、-S-C2 至C8 -炔基、-S-C3 至C12 -環烷基、-S-芳基、- S-雜芳基、-S-雜環烷基或甲硫基-甲基(methylthio-methyl)。在某些實施例中，取代基獨立地選自鹵素，較佳為Cl和F；C1 至C4 烷基，較佳為甲基和乙基；C2 至C4 烯基；鹵素-C1 至C4 -烷基，例如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；鹵素-C2 至C4 -烯基；C3 至C6 -環烷基，例如環丙基；-CN；-OH；NH2 ；C1 至C4 -烷基胺基；二(C1 至C4 -烷基)胺基；和NO2 。應理解的是，取代基，例如芳基、雜芳基、烷基及前述類似取代基為視需要而定被進一步取代。在一些情況下，取代部分中的每個取代基另外地視需要而定被一或多個基團取代，每個基團獨立地選自C1 至C4 -烷基；CF3 、C1 至C4 -烷氧基；-OCF3 、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2 、-CN和-NH2 。
應理解的是，芳基、雜芳基、烷基、環烷基及前述類似基團可進一步被取代。
單獨或作為另一取代基的一部分之本文所使用的術語「鹵素」或「鹵原子」是指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所使用地，術語「視需要而定經取代的」是指所引用的基團可被取代或未被取代。在一實施例中，所引用的基團視需要而定被零個取代基取代，即所引用的基團未被取代。在另一實施例中，所引用的參考基團視需要而定被一或多個個別且獨立地選自本文所述的基團的額外基團所取代。
術語「氫」包含氫和氘(deuterium)。此外，只要產生的化合物是醫藥上可接受的，原子的記載包含那個原子的其他同位素。
在某些實施例中，本文每個式的化合物定義為包含同位素標記的化合物。「同位素標記的化合物」是其中至少一個原子位置富含指定元素的特定同位素至顯著大於那個同位素的天然豐富度的程度的化合物。舉例而言，可以用氘使化合物中的一或多個氫原子位置富含至顯著大於氘的天然豐富度的程度，例如，富含至至少1%、較佳至少20%或至少50%的程度。例如，這種氘化(deuterated)化合物可例如，比其非氘化類似物更慢地代謝，因此當投予至對象時，表現出較長的半衰期。可使用本領域已知的方法，例如藉由使用氘化的起始材料，來合成這些化合物。除非相反地說明，否則同位素標記的化合物是醫藥上可接受的。
如本文所使用地，術語「羥基活化基團」是指本領域已知可活化羥基基團以使其在合成流程中，例如在取代或消除反應中脫離的不穩定(labile)化學部分。羥基活化基團的範例包含但不限於甲磺酸酯(mesylate)、甲苯磺酸酯(tosylate)、三氟甲磺酸酯(triflate)、對硝基苯甲酸酯(p -nitrobenzoate)、膦酸酯(phosphonate)及前述類似基團。
如本文所使用地，術語「活化的羥基」是指用如上述所定義的羥基活化基團包含例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、對硝基苯甲酸酯、膦酸酯基團，來活化的羥基基團。
如本文所使用地，術語「羥基保護基團」是指本領域已知在合成流程中保護羥基基團免於不希望的反應的不穩定化學部分。在所述合成流程之後，可視需要而定除去如本文所述的羥基保護基團。本領域已知的羥基保護基團一般描述於T.H. Greene和P.G. M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley＆Sons, New York (1999)中。羥基保護基團的範例包含芐氧基羰基(benzyloxycarbonyl)、4-甲氧基芐氧基羰基(4-methoxybenzyloxycarbonyl)、叔丁氧基羰基(tert-butoxy-carbonyl)、異丙氧基羰基(isopropoxycarbonyl)、二苯基甲氧基羰基(diphenylmethoxycarbonyl)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)、烯丙氧基羰基(allyloxycarbonyl)、乙醯基(acetyl)、甲醯基(formyl)、氯乙醯基(chloroacetyl)、三氟乙醯基(trifluoroacetyl)、甲氧基乙醯基(methoxyacetyl)、苯氧基乙醯基(phenoxyacetyl)、苯甲醯基(benzoyl)、甲基、t-丁基、2,2,2-三氯乙基(2,2,2-trichloroethyl)，2-三甲基甲矽烷基乙基(2-trimethylsilyl ethyl)、烯丙基(allyl)、芐基(benzyl)、三苯基-甲基(三苯甲基)( triphenyl-methyl (trityl))、甲氧基甲基(methoxymethyl)、甲硫基甲基(methylthiomethyl)、芐氧基甲基(benzyloxymethyl)、2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基(2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl)、甲磺醯基(methanesulfonyl)、三甲基甲矽烷基(trimethylsilyl)、三異丙基甲矽烷基(triisopropylsilyl)及前述類似基團。
如本文所使用地，術語「被保護的羥基」是指用如上述所定義的羥基保護基團包含例如苯甲醯基、乙醯基、三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基(triethylsilyl)、甲氧基甲基，來保護的羥基基團。
本文所使用的術語「羥基前藥基團」是指本領域已知藉由覆蓋或遮蔽羥基基團，以瞬時方式改變原型藥物(parent drug)的物理化學性質，因此改變其生物學性質的前體基團(promoiety group)。在所述合成流程之後，如本文所述的羥基前藥基團必能夠在體內(in vivo )回復至羥基。本領域已知的羥基前藥基團一般描述於Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992)中以及描述於S. S. Dhareshwar和V. J. Stella的「Prodrugs of Alcohols and Phenols」中，其於由V. J. Stella, et al編輯的Prodrugs Challenges and Rewards Part-2, (Biotechnology: Pharmaceutical Aspects), Springer和AAPSPress, 2007, pp 31-99中。
如本文所使用地，術語「胺基保護基團」是指本領域已知在合成過程中保護胺基免於不希望的反應的不穩定化學部分。在所述合成流程之後，可視需要而定除去如本文所述的胺基保護基團。本領域已知的胺基保護基團通常描述於T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)中。胺基保護基的範例包含但不限於甲氧基羰基(methoxycarbonyl)、叔丁氧基羰基(t-butoxycarbonyl)、9-芴基-甲氧基羰基(9-fluorenyl-methoxycarbonyl)、芐氧基羰基及前述類似基團。
如本文所使用地，術語「被保護的胺基」是指用如上述所定義的胺基保護基團來保護的胺基。
術語「胺基酸」是指天然存在的和合成的α、β、γ　或δ胺基酸，且包含但不限於在蛋白質中發現的胺基酸或胺基酸或蛋白質代謝中的中間物(intermediate)，即甘胺酸(glycine)、丙胺酸(alanine)、纈胺酸(valine)、白胺酸(leucine)、異白胺酸(isoleucine)、甲硫胺酸(methionine)、苯丙胺酸(phenylalanine)、色胺酸(tryptophan)、脯胺酸(proline)、絲胺酸(serine)、蘇胺酸(threonine)、半胱胺酸(cysteine)、酪胺酸(tyrosine)、天冬醯胺(asparagine)、穀氨醯胺(glutamine)、天門冬胺酸鹽(aspartate)、穀胺酸鹽(glutamate)、離胺酸(lysine)、瓜胺酸(citrulline)、精胺酸(arginine)和組胺酸(histidine)。在某些實施例中，胺基酸是以L-組態(configuration)。在某些實施例中，胺基酸是以D-組態。在某些實施例中，胺基酸作為本文所述之化合物的取代基來提供，其中胺基酸是選自由丙胺醯(alanyl)、纈胺醯(valinyl)、白胺醯(leucinyl)、異白胺醯(isoleuccinyl)、脯胺醯(prolinyl)、苯丙胺醯(phenylalaninyl)、色胺醯(tryptophanyl)、甲硫胺醯(methioninyl)、甘胺醯(glycinyl)、絲胺醯(serinyl)、蘇胺醯(threoninyl)、半胱胺醯(cysteinyl)、酪胺醯(tyrosinyl)、天冬醯胺醯(asparaginyl)、穀氨醯胺醯(glutaminyl)、天門冬胺醯(aspartoyl)、穀胺醯(glutaroyl)、離胺醯(lysinyl)、精胺醯(argininyl)、組胺醯(histidinyl)、β-丙胺醯、β-纈胺醯、β-白胺醯、β-異白胺醯、β-脯胺醯、β-苯丙胺醯、β-色胺醯、β-甲硫胺醯、β-甘胺醯、β-絲胺醯、β-蘇胺醯、β-半胱胺醯、β-酪胺醯、β-天冬醯胺醯、β-穀氨醯胺醯、β-天門冬胺醯、β-穀胺醯、β-離胺醯、β-精胺醯和β-組胺醯所組成的群組的殘基。
術語「胺基酸衍生物」是指可衍生自天然或非天然存在的胺基酸的基團，如本文所述和舉例說明的。胺基酸衍生物對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者是顯而易見的，且包含但不限於天然和非天然存在的胺基酸的酯(ester)、胺基醇(amino alcohol)、胺基醛(amino aldehyde)、胺基內酯(amino lactone)和N-甲基(N-methyl)衍生物。在一實施例中，提供胺基酸衍生物作為本文所述之化合物的取代基，其中取代基是–NRu -G(Sc )-C(O)-Q1 ，其中Q1 是–SRv 、-NRv Rv 或烷氧基，Rv 是氫或烷基，Sc 是天然存在的或非天然存在的胺基酸的側鏈，G是Cl 至C2 烷基，且Ru 是氫；或取Ru 和Sc 還有它們所連接的原子，來形成五員雜環。在一實施例中，提供胺基酸衍生物作為本文所述之化合物的取代基，其中取代基是-O-C(O)-G(Sc )-NH-Q2 ，其中Q2 是氫或烷氧基，Sc 是天然存在或非天然存在的胺基酸的側鏈，且G是Cl 至C2 烷基。在某些實施例中，取Q2 和Sc 還有它們所連接的原子，來形成五員雜環。在某些實施例中，G是視需要而定經取代的亞甲基(methylene)且Sc 選自由氫、烷基、芳烷基、雜環烷基(heterocycloalkyl)、羧基烷基(carboxylalkyl)、雜芳烷基(heteroarylalkyl)、胺基烷基(aminoalkyl)、羥基烷基(hydroxylalkyl)、胺基亞胺基胺基烷基(aminoiminoaminoalkyl)、胺基羰基烷基(aminocarbonylalkyl)、硫烷基烷基(sulfanylalkyl)、胺甲醯基烷基(carbamoylalkyl)、烷基硫烷基烷基(alkylsulfanylalkyl)和羥基芳烷基(hydroxylarylalkyl)所組成的群組。在一實施例中，提供胺基酸衍生物作為本文所述之化合物的取代基，其中胺基酸衍生物是以D-組態。在一實施例中，提供胺基酸衍生物作為本文所述之化合物的取代基，其中胺基酸衍生物是以L-組態。
術語「離去基團(leaving group)」是指在取代反應中，例如親核取代(nucleophilic substitution)反應中，可被另一官能基或原子所替代的的官能基或原子。藉由範例的方式來說，代表性離去基團包含氯、溴和碘基團；磺酸酯基團(sulfonic ester group)，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴苯磺酸酯(brosylate)、硝基苯磺酸酯(nosylate)和前述類似基團；和醯氧基團，如乙醯氧基(acetoxy)、三氟乙醯氧基(trifluoroacetoxy)和前述類似基團。
如本文所使用地，術語「非質子溶劑(aprotic solvent)」是指對質子活性相對惰性的溶劑，即不作為質子供體。範例包含但不限於烴，例如己烷和甲苯(toluene)，例如鹵化烴，例如舉例而言氯甲烷(methylene chloride)、氯乙烷(ethylene chloride)、氯仿和前述類似物、雜環化合物，例如舉例而言四氫呋喃(tetrahydrofuran)和N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidinone)，和醚類例如乙醚(diethyl ether)、雙甲氧基甲基醚(bis-methoxymethyl ether)。這樣的化合物為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的，且對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的是，對於特定的化合物和反應條件，個別溶劑或其混合物可能是較佳的，這取決於例如舉例而言，藥劑(reagent)的溶解度、藥劑的反應性和較佳的溫度範圍的因素。可在有機化學教科書中或在專門的專論(specialized monograph)中找到非質子溶劑的進一步討論，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed, 由John A.Riddick et al編輯, Vol. II, 於Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986中。
如本文所使用的術語「質子溶劑」是指傾向提供質子的溶劑，例如醇，舉例而言甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇和前述類似醇類。這樣的溶劑為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的，且對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的是，對於特定的化合物和反應條件，個別溶劑或其混合物可能是較佳的，這取決於例如舉例而言藥劑的溶解度、藥劑的反應性和較佳的溫度範圍的因素。可在有機化學教科書中或在專門的專論(specialized monograph)中找到質子溶劑的進一步討論，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed, 由John A.Riddick et al編輯, Vol. II, 於Techniques of Chemistry Series, John Wiley and Sons, NY, 1986中。
本發明所設想的(envision)取代基和變數的組合僅為導致形成穩定化合物的那些。如本文所使用地，術語「穩定的」是指擁有足夠允許製造的穩定性且使化合物的完整性維持一段足夠的時間，以對本文詳述的目的(例如，治療性或預防性投予至對象)有用的化合物。
合成的化合物可以從反應混合物中分離出來，且藉由例如管柱層析(column chromatography)、高壓液相層析(high pressure liquid chromatography)或再結晶(recrystallization)的方法來進一步純化。如本發明所屬技術領域中具有通常知識者所可理解的，合成本文之化學式的化合物的其他方法對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者來說是明顯的。另外，可用交替的順序或次序執行各種合成步驟，以給出期望化合物。於合成本文所述之化合物中有用的合成化學轉換(transformation)和保護基團方法(保護和去保護)是本領域已知的，且包含舉例而言，例如在R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. Wiley-VCH (1999)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley和Sons (1999)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及前述的後續版本中所述的那些。
如本文所使用地，術語「對象」是指動物。較佳地，動物是哺乳動物。更佳地，哺乳動物是人。對象亦指例如狗、貓、馬、牛、豬、天竺鼠(guinea pig)、魚、鳥和前述類似動物。
可藉由追加(append)適當的官能性(functionality)來修飾本發明的化合物，以增強選擇性的生物性質。這些修飾是本領域已知的，且可包含增加至給定生物系統(例如，血液、淋巴系統、中樞神經系統)中的生物滲透、增加口服可用性、增加溶解度以允許藉由注射來投予、改變代謝和改變排泄率的那些修飾。
本文所述的化合物含有一或多個不對稱中心，因此產生對掌異構物(enantiomer)、非鏡像異構物(diastereomer)和就絕對立體化學而言，可定義為 (R)-或(S)-、或為用於胺基酸的(D)-或(L)-的其他立體異構物(stereoisomeric)形式。本發明意在包含所有這些可能的異構物，以及它們的外消旋和光學純形式。光學異構物可藉由上述的流程或藉由解析(resolve)外消旋混合物，由它們各自的光學活性前驅物製備。可在解析試劑的存在下，藉由層析或藉由重複的結晶或藉由本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的這些技術的某種組合，來進行解析。可在Jacques, et al, Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)中找到關於分辨率的進一步細節。當本文所述的化合物含有烯烴雙鍵、其他不飽和或其他幾何不對稱的中心時，除非另有說明，否則意味著化合物包含E和Z幾何異構物或順式和反式異構物。同樣地，所有互變異構物(tautomeric)形式也打算被包含。互變異構物可為環狀或非環狀的(acyclic)。本文中出現的任何碳-碳雙鍵的組態(configuration)僅為了方便而選擇的，並不打算指定特定的組態，除非上下文如此陳述；因此，本文任意描述為反式的碳-碳雙鍵或碳-雜原子雙鍵可以是順式、反式或兩者以任何比例的混合物。
本發明的某些化合物也可以不同的穩定構形(conformational)形式存在，其可以是可分離的。由於圍繞不對稱單鍵，例如因為空間阻礙(steric hindrance)或環張力(ring strain)之受限制的旋轉而引起的扭轉不對稱(Torsional asymmetry)，可允許不同構形異構物(conformer)的分離。本發明包含這些化合物的每種構形的異構物及其混合物。
如本文所使用地，術語「醫藥上可接受的鹽」是指在正當的醫學判斷範圍內，適合用於與人和低等動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激(irritation)、過敏反應和前述類似反應，且與合理的效益/風險比(benefit/risk ratio)相稱的那些鹽類。醫藥上可接受的鹽在本領域中是眾所皆知的。 舉例而言，在J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)中，S.M.Berge等人詳細描述了醫藥上可接受的鹽。在本發明化合物的最終分離和純化的期間，可原位(in situ )製備鹽或者藉由使游離鹼官能基與合適的有機酸反應，來分開地製備鹽。醫藥上可接受的鹽的範例包含但不限於，無毒酸添加鹽(nontoxic acid addition salt)是與無機酸或與有機酸或藉由使用本領域中所使用的其他方法，例如離子交換，所形成的胺基基團的鹽。前述無機酸為例如鹽酸(hydrochloric acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、磷酸(phosphoric acid)、硫酸(sulfuric acid)和過氯酸(perchloric acid)；前述有機酸為例如乙酸(acetic acid)、馬來酸(maleic acid)、酒石酸(tartaric acid)、檸檬酸(citric acid)、琥珀酸(succinic acid)或丙二酸(malonic acid)。其他醫藥上可接受的鹽包含但不限於己二酸鹽(adipate)、海藻酸鹽(alginate)、抗壞血酸鹽(ascorbate)、天門冬胺酸鹽(aspartate)、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸鹽(benzoate)、硫酸氫鹽(bisulfate)、硼酸鹽(borate)、丁酸鹽(butyrate)、樟腦磺酸鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate)、檸檬酸鹽(citrate)、環戊烷丙酸鹽(cyclopentane-propionate)、二葡萄糖酸鹽(digluconate)、十二烷基硫酸鹽(dodecylsulfate)、乙磺酸鹽(ethanesulfonate)、甲酸鹽(formate)、富馬酸鹽(fumarate)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)、甘油磷酸鹽(glycerophosphate)、葡萄糖酸鹽(gluconate)、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽(heptanoate)、己酸鹽(hexanoate)、氫碘酸鹽(hydroiodide)、2-羥基乙磺酸鹽(2-hydroxy-ethanesulfonate)、乳糖酸鹽(lactobionate)、乳酸鹽(lactate)、月桂酸鹽(laurate)、十二烷基硫酸鹽(lauryl sulfate)、蘋果酸鹽(malate)、馬來酸鹽(maleate)、丙二酸鹽(malonate)、甲磺酸鹽(methanesulfonate)、2-萘磺酸鹽(2-naphthalenesulfonate)、菸酸鹽(nicotinate)、硝酸鹽(nitrate)、油酸鹽(oleate)、草酸鹽(oxalate)、棕櫚酸鹽(palmitate)、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽(persulfate)、3-苯基丙酸鹽(3-phenylpropionate)、磷酸鹽(phosphate)、苦味酸鹽(picrate)、新戊酸鹽(pivalate)、丙酸鹽(propionate)、硬脂酸鹽(stearate)、琥珀酸鹽succinate ()、硫酸鹽(sulfate)、酒石酸鹽(tartrate)、硫氰酸鹽(thiocyanate)、對甲苯磺酸鹽(p-toluenesulfonate)、十一酸鹽(undecanoate)、戊酸鹽(valerate)和前述類似鹽。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包含鈉(sodium)、鋰(lithium)、鉀(potassium)、鈣(calcium)、鎂(magnesium)和前述類似鹽。適當時，其它醫藥上可接受的鹽包含使用相對離子(counterion)，例如鹵化物(halide)、氫氧化物(hydroxide)、羧酸鹽(carboxylate)、硫酸鹽(sulfate)、磷酸鹽(phosphate)、硝酸鹽(nitrate)、具有1至6個碳原子的烷基、磺酸鹽(sulfonate)和芳基磺酸鹽(aryl sulfonate)所形成的無毒銨(nontoxic ammonium)、季銨(quaternary ammonium)和胺(amine)陽離子。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的酯」是指在體內(in vivo )水解且包含在人體內容易分解而留下母化合物(parent compound)或其鹽的酯。合適的酯基團包含，例如衍生自醫藥上可接受的脂肪族羧酸(aliphatic carboxylic acid)，特別是烷酸(alkanoic acid)、烯酸(alkenoic acid)、環烷酸(cycloalkanoic acid)和烷二酸(alkanedioic acid)的那些，其中每個烷基或烯基部分有利地具有不超過6個碳原子。特定酯的範例包含但不限於C1 至C6 烷酸的酯，例如乙酸酯(acetate ester)、丙酸酯(propionate ester)、丁酸酯(butyrate ester)和新戊酸酯(pivalate ester)。
醫藥組合物
本發明的醫藥組合物包含與一或多個醫藥上可接受的載體或賦形劑(excipient)一起調配(formulate)之治療上有效量的本發明之化合物。
如本文所使用地，術語「醫藥上可接受的載體或賦形劑」是指無毒的惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、密封材料(encapsulating material)或任何類型的調配助劑(formulation auxiliary)。可作為醫藥上可接受的載體的材料的一些範例是糖類，例如乳糖(lactose)、葡萄糖和蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素(cellulose)及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethyl cellulose)、乙基纖維素(ethyl cellulose)和醋酸纖維素(cellulose acetate)；粉末黃蓍草(tragacanth) ；麥芽(malt)；明膠(gelatin)；滑石(talc)；賦形劑，例如可可脂(cocoa butter)和栓劑蠟(suppository wax)；油，例如花生油、棉籽油(cottonseed oil)、紅花油(safflower oil)、芝麻油(sesame oil)、橄欖油(olive oil)、玉米油(corn oil)和大豆油(soybean oil)；二元醇(glycol)，例如丙二醇(propylene glycol)；酯，例如油酸乙酯(ethyl oleate)和月桂酸乙酯(ethyl laurate)；瓊脂(agar)；緩衝劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水(pyrogen-free water)；等滲透壓食鹽水(isotonic saline)；Ringer氏液(Ringer's solution)；乙醇和磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒相容的潤滑劑，例如十二烷基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)和硬脂酸鎂(magnesium stearate)，以及著色劑、脫模劑、塗層劑、甜味劑、調味劑和芳香劑，根據調配者(formulator)的判斷，防腐劑和抗氧化劑也可存在於組合物中。
可經口服(orally)、胃腸外(parenterally)、藉由吸入噴霧(inhalation spray)、局部(topically)、直腸(rectally)、鼻腔(nasally)、口腔(buccally)、陰道(vaginally)或透過植入的儲庫(reservoir)，來投予本發明的醫藥組合物，較佳地藉由口服投予或藉由注射投予。本發明的醫藥組合物可含有任何常規的無毒之醫藥上可接受的載體、佐劑(adjuvant)或媒介物(vehicle)。在一些情況下，可用醫藥上可接受的酸、鹼或緩衝劑，來調整調配物(formulation)的pH，以增強所調配的化合物或其遞送形式的穩定性。本文所使用的術語胃腸外包含皮下(subcutaneous)、皮內(intracutaneous)、靜脈內(intravenous)、肌肉內(intramuscular)、關節內(intraarticular)、動脈內(intra-arterial)、滑膜內(intrasynovial)、胸骨內(intrasternal)、鞘內(intrathecal)、病灶內(intralesional)和顱內注射(intracranial injection)或輸注技術。
用於口服投予的液體劑型包含醫藥上可接受的乳液(emulsion)、微乳液(microemulsion)、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑(elixir)。除了活性化合物之外，液體劑型可含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如舉例來說，水或其它溶劑、助溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯(ethyl carbonate)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、芐基醇(benzyl alcohol)、苯甲酸芐酯(benzyl benzoate)、丙二醇、1,3-丁二醇(1,3-butylene glycol)、二甲基甲醯胺(dimethylformamide)、油(特別是棉籽、花生(groundnut)、玉米、胚芽(germ)、橄欖油、蓖麻(castor)油和芝麻油)、甘油(glycerol)、四氫糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)和山梨糖醇的脂肪酸酯及前述混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，例如潤濕劑(wetting agent)、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑和芳香劑(perfuming agent)。
可根據已知技術使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑，來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性(oleaginous)懸浮液。無菌可注射製劑也可為在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如作為在1,3-丁二醇中的溶液。在可使用之可接受的媒介物和溶劑中的是水、Ringer氏液、U.S.P和等滲透壓氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油常規地用作為溶劑或懸浮介質來使用。為此目的，可使用任何溫和的(bland)固定油，包含合成的單或雙酸甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸用於可注射式的製備中。
例如，可藉由通過細菌截留過濾器過濾，或可藉由將可在使用前溶解或分散於無菌水或其它無菌可注射介質中的無菌固體組合物形式的滅菌劑併入，來將可注射製劑滅菌。
為了延長藥物的效果，減緩自皮下或肌內注射的藥物的吸收通常是可期望的。這可藉由使用水溶性差的結晶或非晶形材料的液體懸浮液來實現。然後，藥物的吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率又取決於晶體大小和晶形。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒介物中，來實現胃腸外投予的藥物形式的延遲吸收。藉由在可生物降解的聚合物，例如聚乳酸-聚甘醇(polylactide-polyglycolide)中形成藥物的微粒包覆基質(microencapsule matrix)，來製造可注射的貯存形式。取決於藥物與聚合物的比例和所用的特定聚合物的性質，可控制藥物釋放的速率。其他可生物降解的聚合物的範例包含聚(原酸酯(orthoester))和聚(酸酐(anhydride))。亦藉由將藥物捕獲於與身體組織相容的脂質體或微乳液中，來製備貯存可注射製劑。
用於直腸或陰道投予的組合物較佳為栓劑(suppository)，其可藉由將本發明的化合物與合適的無刺激性賦形劑或載體，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來製備，前述賦形劑或載體在環境溫度下是固體但在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔內融化並釋放出活性化合物。
用於口服投予的固體劑型包含膠囊、片劑(tablet)、丸劑(pill)、粉劑(powder)和顆粒劑(granule)。在這種固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的醫藥上可接受的賦形劑或載體，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣(dicalcium phosphate)和/或：a)填充劑或增量劑(extender)，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇(mannitol)和矽酸(silicic acid)，b)黏合劑，例如羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose)、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidinone)、蔗糖和阿拉伯膠(acacia)，c)保濕劑(humectant)，例如甘油， d)崩解劑(disintegrating agent)，例如瓊脂(agar-agar)、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉(tapioca starch)、海藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑(solution retarding agent)例如石蠟(paraffin)，f)吸收加速劑例如季銨化合物，g)潤濕劑例如鯨蠟醇(cetyl alcohol)和單硬脂酸甘油酯(glycerol monostearate)，h)吸收劑如高嶺土(kaolin)和膨潤土 (bentonite clay)，和i)潤滑劑，例如滑石(talc)、硬脂酸鈣(calcium stearate)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、固體聚乙二醇(solid polyethylene glycol)、十二烷基硫酸鈉(sodium lauryl sulfat)及前述之混合物混合。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型的固體組合物也可用作為軟性和硬性填充的明膠膠囊中的填充劑，使用例如乳糖或奶糖以及高分子重量的聚乙二醇和前述類似物的賦形劑。
可用包衣(coating)和外殼，例如腸溶包衣(enteric coating)和醫藥調製領域熟知的其它包衣，來製備片劑、糖衣錠(dragee)、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型。它們可視需要而定含有失透劑(opacifying agent)，且亦可以是視需要而定以延遲的方式僅在或優先在腸道的某一部分，釋放活性成分的組合物。可使用的包埋組合物(embedding composition)的範例包含聚合物物質(polymeric substance)和蠟。
本發明之化合物用於局部或經皮(transdermal)投予的劑型包含軟膏(ointment)、糊劑(paste)、乳膏(cream)、乳液(lotion)、凝膠(gel)、粉末、溶液、噴霧劑(spray)、吸入劑(inhalant)或貼劑(patch)。在無菌條件下，將活性成分與醫藥上可接受的載體和任何所需的防腐劑或可能需要的緩衝劑混合(admix)。眼科製劑、耳液、眼用軟膏、粉末和溶液也被認為在本發明的範圍內。
除本發明的活性化合物之外，軟膏、糊劑、乳膏和凝膠還可含有賦形劑，例如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍草、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽氧烷(silicone)、膨潤土、矽酸、滑石和氧化鋅或前述之混合物。
除了本發明的化合物之外，粉末和噴霧劑還可含有賦形劑，例如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺(polyamide)粉末或這些物質的混合物。噴霧劑可額外含有慣用的(customary)推進劑(propellant)，例如氯氟烴(chlorofluorohydrocarbon)。
經皮貼劑具有提供控制化合物遞送至身體的附加優點。可藉由將化合物溶解或配藥(dispense)於適當的介質中，來製備這種劑型。吸收增強劑也可用於增加化合物通過皮膚的通量(flux)。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散在聚合物基質或凝膠中，來控制速率。
對於肺部(pulmonary)遞送，以固體或液體顆粒形式來調配本發明的治療組合物且藉由直接投予例如吸入至呼吸系統中，來投予至患者。用於實施(practice)本發明所製備的活性化合物的固體或液體顆粒形式包含可呼吸尺寸的顆粒：即，尺寸夠小以在吸入時通過口腔和喉部(larynx)且進入肺部的支氣管(bronchi)和肺泡(alveolus)的顆粒。霧化(aerosolized)治療劑的遞送，特別是霧化抗生素是本領域已知的(參見例如Van Devanter et al的美國專利號5,767,068、Smith et al的美國專利號5,508,269和Montgomery的WO 98/43650，所有這些都藉由引用併入本文。)
抗病毒活性
本發明的化合物的抑制量或劑量可為從約0.01 mg/Kg至約500 mg/Kg、或者從約1至約50 mg/Kg。抑制量或劑量也會取決於投予途徑(route)以及與其他試劑(agent)共同使用的可能性而變化。
根據本發明的治療方法，於患者中例如人類或其它動物，藉由對患者投予治療上有效量的本發明之化合物，以達到預期結果所必需的量和時間，來治療或預防病毒感染的病情(condition)。
藉由「治療上有效量」的本發明之化合物是指以適用於任何醫學治療的合理的效益/風險比，來賦予治療對象治療效果的化合物的量。治療效果可以是客觀的(即，藉由某些測試或標記而可測量的)或主觀的(即，對象給出有效果的指示或感覺到效果)。上述化合物的有效量可為從約0.1 mg/Kg至約500 mg/Kg、較佳從約1至約50 mg/Kg。有效劑量也會取決於投予途徑以及與其他試劑共同使用的可能性而變化。然而，應該理解的是，本發明的化合物和組合物的每日總使用量將由主治醫師於正當的醫學判斷範圍內決定。任何特定患者的特定治療上有效劑量的程度將取決於多種因素，包含所治療的病症(disorder)和此病症的嚴重程度；所用的特定化合物的活性；所用的特定組成；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；投予時間、投予途徑和所用的特定化合物的排出率；治療的持續時間；與所用的特定化合物組合或同時使用的藥物；和醫學領域眾所皆知的類似因素。
本發明化合物之以單一劑量(single dose)或分劑量(divided dose)投予至人類或其它動物的每日總劑量可在量的方面，例如為從0.01至50 mg/kg體重或更通常從0.1至25 mg/kg體重。單一劑量組合物可含有此量或其因數(submultiple)以構成每日劑量。通常，根據本發明的治療方案(therapy regimen)包含每天以單一劑量或多劑量，對需要這種治療的患者投予從約10 mg至約1000 mg的本發明的化合物。
每4到120小時，以從約0.1至約500 mg/kg體重的劑量或者1 mg和1000 mg/劑之間的劑量或根據特定藥物的要求，可藉由例如注射、靜脈內、動脈內、表皮下(subdermally)、腹腔內(intraperitoneally)、肌肉內或皮下；或口服、口腔、鼻腔、跨黏膜(transmucosally)、局部、以眼科製品(preparation)或藉由吸入，來投予本文所述之本發明化合物。本文的方法考慮有效量的化合物或化合物組合物的投予，以達到所期望或所述的效果。通常，會以每天從約1至約6次或者作為連續灌注(infusion)，來投予本發明的醫藥組合物。這種投予可作為慢性或急性療法(therapy)。可與醫藥上的賦形劑或載體組合以產生單一劑型的活性成分的量將取決於所治療的宿主和特定的投予模式而變化。典型的製品(preparation)會含有從約5%至約95%的活性化合物(w/w)。或者，此類製品可含有從約20%至約80%的活性化合物。
可能需要比以上記載的那些劑量更低或更高的劑量。任何特定患者的具體劑量和治療方案取決於多種因素，包含所用的特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投予時間、排出率、藥物組合、疾病的嚴重程度和病程、病情或症狀、患者對疾病、病情或症狀的處置(disposition)以及治療醫師的判斷。
在改善患者的病情後，如果需要的話，可投予本發明化合物、組合物或組合的維持劑量。隨後，當症狀已經緩解至所期望的程度時，可將投予劑量或頻率或兩者，作為症狀的函數降低至保持病情改善的程度。然而，在任何疾病症狀的復發時，患者可能需要長期的間歇性治療。
當本發明的組合物包含本文所述的化學式(formula)的化合物與一或多個額外治療試劑或預防試劑的組合時，化合物和額外試劑應當以在單一治療方案(monotherapy regimen)中通常投予的劑量的約1至100%之間、更佳地約5至95%之間的劑量程度存在。作為多劑量療法(multiple dose regimen)的一部分，額外試劑可與本發明的化合物分開投予。或者，那些試劑可為以單一組合物的形式與本發明化合物混合在一起的單一劑型的一部分。
所述「額外治療或預防試劑」包含但不限於，免疫療法(例如干擾素)、治療性疫苗、抗纖維化試劑(antifibrotic agent)、抗發炎試劑例如皮質類固醇(corticosteroid)或NSAID、支氣管擴張劑(bronchodilator)例如beta -2腎上腺素促效劑(beta-2 adrenergic agonist)和黃嘌呤(xanthine)(例如茶鹼(theophylline))、黏液溶解劑(mucolytic agent)、抗毒蕈鹼(anti-muscarinic)、抗白三烯(anti-leukotriene)、細胞附著的抑制劑(例如ICAM拮抗劑)、抗氧化劑(例如N-乙醯半胱胺酸)、細胞激素促效劑、細胞激素拮抗劑、肺表面活性劑和/或抗微生物和抗病毒試劑(例如利巴韋林(ribavirin)和金剛烷胺(amantidine))。根據本發明的組合物亦可與基因替代療法(gene replacement therapy)組合使用。
HBV的組合和交替療法
已經認知到，在用抗病毒試劑長時間治療後，可出現HIV、HBV和HCV的抗藥性變異體。抗藥性最典型地藉由編碼蛋白質的基因的突變而發生，例如用於病毒複製的酵素，且最典型地在HIV的情況下為反轉錄酶、蛋白質酶或DNA聚合酶，且在HBV的情況下為DNA聚合酶或在HCV的情況下為RNA聚合酶、蛋白質酶或解旋酶(helicase)。最近已展現出，藉由與誘導不同於主藥(principle drug)所導致的突變的突變之第二、及也許第三抗病毒化合物組合或交替投予化合物，可延長、加強(augment)或恢復藥物的抗HIV感染功效(efficacy)。化合物可用於組合，且選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、TLR調節劑(TLR modulator)例如TLR-7促效劑或TLR-9促效劑、治療性疫苗、某些細胞病毒RNA感測器的免疫活化劑、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、特殊的(distinct)衣殼組裝調節劑、特殊或未知機制的抗病毒化合物及前述之組合所組成的群組。或者，可藉由這種組合或交替療法，來改變藥物的藥物動力學(pharmacokinetics)、生物分布(biodistribution)或其他參數。基本上，組合療法通常優於交替療法，因為它在病毒上誘導多個同時的壓力。
用於HBV的治療的組合或交替療法的較佳化合物包含3TC、FTC、L-FMAU、干擾素、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)(L-dT)、伐托他濱(valtorcitabine)(3’-纈胺醯L-dC)、β-D-二氧戊環基鳥嘌呤(β-D-dioxolanyl-guanine DXG)、β-D-二氧戊環基-2,6-二氨基嘌呤(β-D-dioxolanyl-2,6-diaminopurine，DAPD)和β-D-二氧戊環基-6-氯嘌呤(β-D-dioxolanyl-6-chloropurine，ACP)、泛昔洛韋(famciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)、洛布卡韋(lobucavir)、更昔洛韋(ganciclovir)和利巴韋林(ribavirin)。
儘管已經描述了本發明之關於各種較佳實施例，但並不意圖限制於此，相反地，本發明所屬技術領域中具有通常知識者將認知的是，可在其中進行在本發明的精神和所附申請專利範圍的範圍內的變化和修飾。
縮寫
可在之後的方案(scheme)和實施例的描述中所使用的縮寫是：Ac用於乙醯(acetyl)；AcOH用於乙酸(acetic acid)；AIBN用於偶氮二異丁腈(azobisisobutyronitrile)；BINAP用於2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthyl)；Boc2 O用於二叔丁基二碳酸酯(di-tert -butyl-dicarbonate)；Boc為叔丁氧基羰基(t -butoxycarbonyl)；Bpoc用於1-甲基-1-(4-聯苯基)乙基羰基(1-methyl-1-(4-biphenylyl)ethyl carbonyl)；Bz為苯甲醯(benzoyl)；Bn用於芐基(benzyl)；BocNHOH用於N-羥基胺基甲酸叔丁酯(tert -butyl N-hydroxycarbamate)；t-BuOK用於叔丁醇鉀(potassiumtert -butoxide)； Bu3 SnH用於三丁基氫化錫(tributyltin hydride)；BOP 用於(苯並三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)磷酸六氟磷酸鹽((benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phospho-nium Hexafluorophosphate)；Brine用於水中的氯化鈉溶液(sodium chloride solution in water)；BSA用於N,O-雙-(三甲基矽烷基)乙醯胺(N,O-bis-(trimethylsilyl)acetamide)；CDI用於羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)；CH2 Cl2 用於二氯甲烷(dichloromethane)；CH3 用於甲基(methyl)；CH3 CN用於乙腈 (acetonitrile)；Cs2 CO3 用於碳酸銫(cesium carbonate)；CuCl用於氯化銅(copper (I) chloride)；CuI用於碘化銅(copper (I) iodide)；dba用於二亞芐基丙酮(dibenzylidene acetone)；dppb用於二苯基膦基丁烷(diphenylphos-phinobutane)；DBU用於1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一碳-7-烯(1,8-diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-ene)；DCC用於N,N’-二環己基碳二亞胺(N,N’-dicyclohexyl-carbodiimide)；DEAD用於偶氮二羧酸二乙酯(diethylazodicarboxylate)；DIAD用於偶氮二羧酸二異丙酯(diisopropyl azodicarboxylate)；DIPEA或(i-Pr)2 EtN用於N,N,-二異丙基乙基胺(N,N,-diisopropylethyl amine)；Dess-Martin periodinane用於1,1,1-三(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(1,1,1-tris(acetyloxy)-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-one)；DMAP用於4-二甲基胺基吡啶(4-dimethylamino-pyridine)；DME用於1,2-二甲氧基乙烷(1,2-dimethoxyethane)；DMF用於N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)；DMSO用於二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)；DMT用於二(對甲氧基苯基)-苯基甲基(di(p -methoxyphenyl)-phenylmethyl)或二甲氧基三苯甲基(dimethoxytrityl)；DPPA用於二苯基磷醯基疊氮化物(diphenylphosphoryl azide)；EDC用於N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide)；EDC HCl用於N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide hydrochloride)；EtOAc用於乙酸乙酯(ethyl acetate)；EtOH用於乙醇(ethanol)；Et2 O用於乙醚(diethyl ether)；HATU用於O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’,-四甲基脲六氟磷酸鹽(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’,-tetramethyluronium Hexafluoro-phosphate)；HCl用於氯化氫(hydrogen chloride)；HOBT用於1-羥基苯並三唑(1-hydroxybenzotriazole)；K2 CO3 用於碳酸鉀(potassium carbonate)；n -BuLi用於正丁基鋰(n -butyl lithium)；i -BuLi用於異丁基鋰(i -butyl lithium)；t -BuLi用於叔丁基鋰(t -butyl lithium)；PhLi用於苯基鋰(phenyl lithium)；LDA用於二異丙基胺基鋰(lithium diisopropylamide)；LiTMP用於2,2,6,6-四甲基哌啶酸鋰(lithium 2,2,6,6-tetramethyl-piperidinate)；MeOH用於甲醇(methanol)；Mg用於鎂(magnesium)；MOM用於甲氧基甲基(methoxymethyl)； Ms用於甲磺醯基(mesyl)或(-SO2 -CH3 )；Ms2 O用於甲磺酸酐(methanesulfonic anhydride)或甲磺醯基酐(mesyl-anhydride)；MTBE用於叔丁基甲基醚(t-butyl methyl ether)；NaN(TMS)2 用於雙(三甲基甲矽烷基)胺基鈉(sodium bis(trimethylsilyl)amide)；NaCl用於氯化鈉(sodium chloride)；NaH用於氫化鈉(sodium hydride)；NaHCO3 用於重碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)或碳酸氫鈉(sodium hydrogen carbonate)；Na2 CO3 用於碳酸鈉(sodium carbonate)；NaOH用於氫氧化鈉(sodium hydroxide)；Na2 SO4 用於硫酸鈉(sodium sulfate)；NaHSO3 用於重亞硫酸鈉(sodium bisulfite)或亞硫酸氫鈉(sodium hydrogen sulfite)；Na2 S2 O3 用於硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate)；NH2 NH2 用於聯胺(hydrazine)；NH4 HCO3 用於碳酸氫銨(ammonium bicarbonate)；NH4 Cl 用於氯化銨(ammonium chloride)；NMO用於N-甲基-嗎啉N-氧化物(N-methyl-morpholine N-oxide)；NaIO4 用於高碘酸鈉(sodium periodate)；Ni用於鎳(nickel)；NSFI用於N-氟苯磺醯亞胺(N-fluorobenzene-sulfonimide)；OH用於羥(hydroxyl)；o/n用於隔夜(overnight)；OsO4 用於四氧化鋨(osmium tetroxide)；PTSA用於對甲苯磺酸(p -toluenesulfonic acid)；PPTS用於對甲苯磺酸吡啶鎓(pyridiniump -toluenesulfonate)；TBAF用於四丁基氟化銨(tetrabutyl-ammonium fluoride)；TEA或Et3 N用於三甲基胺(trimethylamine)；TES用於三乙基矽烷(triethylsilyl)；TESCl用於三乙基甲矽烷基氯(triethylsilyl chloride)；TESOTf用於三乙基甲矽烷基三氟甲磺酸鹽(triethylsilyl trifluoro-methanesulfonate)；TFA用於三氟乙酸(trifluoroacetic acid)；THF用於四氫呋喃(tetrahydro-furan)；TMEDA用於N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(N,N,N’,N’-tetramethylethylene-diamine)；TPP或PPh3 用於三苯基膦(triphenyl-phosphine)；Troc用於2,2,2-三氯乙基羰基(2,2,2-trichloroethyl carbonyl)；Ts用於甲苯磺醯(tosyl)或(–SO2 -C6 H4 CH3 )；Ts2 O用於甲苯磺酸酐(tolylsulfonic anhydride)或甲苯磺醯基酐(tosyl-anhydride)；TsOH用於對甲苯磺酸(p-tolylsulfonic acid)；Pd用於鈀(palladium)；Ph用於苯基(phenyl)；POPd用於二氫二氯二(二叔丁基膦基-kP)鈀(II) (dihydrogen dichlorobis(di-tert-butylphosphinito-kP)palladate(II))；Pd2 (dba)3 用於三(二亞芐基丙酮)二鈀(0) (tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (0))；Pd(PPh3 )4 用於四(三苯基膦)鈀(0)(tetrakis(triphenyl-phosphine)palladium (0))；PdCl2 (PPh3 )2 用於反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II) (trans-dichlorobis-(triphenylphosphine)palladium (II))；Pt用於鉑(platinum)；Rh用於銠(rhodium)；rt用於室溫(room temperature)；Ru用於釕(ruthenium)；SFC用於超臨界流體層析(supercritical fluid chromatography)；TBS用於叔丁基二甲基甲矽烷基(tert -butyl dimethylsilyl)；TMS用於三甲基甲矽烷基 (trimethylsilyl)；或TMSCl用於三甲基甲矽烷基氯(trimethylsilyl chloride)。
合成方法
結合以下所說明之可用來製備本發明的化合物的方法之合成方案，將更好地理解本發明的化合物及製程。這些方案是說明性的目的，並不意圖限制本發明的範圍。在不脫離合成方法的一般範圍的情況下，均等、相似或合適的溶劑、藥劑或反應條件可用來取代本文所述的那些特定溶劑、藥劑或反應條件。可如WO 2017/136403中所一般描述地，進行某些反應。
可使用本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的化學轉化(transformation)，透過幾種不同的合成途徑，從各種視需要而定經取代的苯基、雜芳基或稠合雙環芳基或雜芳基前驅物，來製備式I 的化合物。策略上，可建構式I 的化合物以在右端形成磺醯基基團，接著在左端形成基團A。或者，可建構式I 的化合物以在左端形成基團A，接著在右端形成磺醯基基團。可藉由硫化物的氧化(由K.S Schank, The Chemistry of Sulfones and Sulfoxides, Wiley, New York, 1988, Chap.7綜述)或低價硫物種(sulfur species)例如亞磺酸鹽(sulfinate salt)的烷基化/芳基化 (由G.Liu, C.Fan, J.Wu, Org.Biomol.Chem. 2015, 13,​​ 1592綜述)，來實現碸基 (sulfone)的製備。可透過對有機鹵化物或磺酸酯親核取代、或對環氧化物(epoxide)、氮丙啶(aziridine)或不飽和物質親核加成(由G. Solladie, Comprehensive Organic Synthesis, 1991, Vol 6, 133綜述)、或對不飽和物質的硫醇自由基加成，從硫醇(thiol)前驅物合成硫化物。可藉由磺醯鹵化物的還原(由Schubart, R.Sulfinic Acids and Derivatives, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 2000, 677綜述)或芳基或雜芳基鹵化物的過渡金屬催化反應(A. Shavnya, S.S. Coffey, A.C. Smith, V. Mascitti, Org.Lett., 2013,15,6226)或硼酸(A. Shavnya, K.D. Hesp, V. Mascitti, A.C. Smith, Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 13571)，用偏亞硫酸氫鉀(potassium metabisulfite)來評估亞磺酸鹽(sulfonate salt)。可藉由用強鹼去質子化(deprotonation)，接著使所得陰離子與親電子試劑例如有機鹵化物、醛、酮、親電鹵化藥劑或不飽和物例如Michael加成接受者反應，來進一步將碸基化合物官能化(functionalize)；可透過兩輪順序的去質子化和陰離子親核反應，從初級碸基(primary sulfone)製備叔碸基。可藉由酸鹵化物或酸酐與胺(amine)的反應或在偶合劑(coupling reagent)例如DCC、EDC或HATU存在下，藉由羧酸與胺的直接偶合(coupling)，來形成醯胺(amide)鍵。
如方案1中所示，其中X、Y和R如先前所定義；LG1 、LG2 每次出現時為離去基團且各自獨立地選自鹵原子、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。在一手段(approach)中，視需要而定在鹼例如但不限於三乙胺(triethylamine)、DIPEA或吡啶的存在下，視需要而定經取代的芳基或雜芳基胺1-1 可在溶劑例如但不限於甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷或前述之混合物中，視需要而定與各種酸氯化物1-2 反應，以提供各種醯胺中間物1-3 。然後用還原劑例如但不限於三苯基膦、SnCl2 、Sn/HCl、Zn/HCl或Pd/HCOOH，來處理醯胺中間物1-3 ，以提供硫醇中間物1-4 。硫醇中間物1-4 視需要而定在鹼例如但不限於碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或DIPEA的存在下，藉由親核置換(nucleophilic displacement)的方式，與中間物1-5 反應，給予硫化物中間物。在氧化劑例如但不限於過氧化氫(hydrogen peroxide)、間氯過苯甲酸(meta-chloroperbenzoic acid)、過苯甲酸(perbenzoic acid)或叔丁基過氧化物(tert-butyl peroxide)的存在下，硫化物中間物在合適的溶劑中轉化為式IIa 之化合物。或者，使用與上述類似的化學或藉由用有機金屬試劑(R-M，其中M是Mg-或Zn-物種)的親核取代，將羧酸酯1-6 轉換為碸中間物1-7 。可用鹼例如但不限於氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，將碸中間物1-7 皂化(saponify)以產出羧酸1-8 。視需要而定在鹼例如但不限於三乙胺、DIPEA或吡啶的存在下，於合適的溶劑中，在偶合劑例如但不限於DCC、EDC或HATU的存在下，羧酸1-8 可與胺1-1 反應以產出式IIa 的化合物。
於下方的方案2 中描述式IIb 之化合物的製備。醛2-1 與TMSCF3 反應，給出三氟乙醇(trifluoroethyl alcohol)2-2 。藉由在鹼例如DIPEA的存在下與Tf2 O反應，將三氟乙醇2-2 轉化為三氟甲磺酸酯，接著用胺X-NH2 置換，給予式IIb 的化合物。
於方案3中舉例說明含有胺基氧雜環丁烷基(aminooxetanyl)部分的式IIc 之化合物的合成。在酸例如乙酸或p-TsA的存在下，將芳基胺或雜芳基胺3-1 與氧雜環丁烷-3-酮(oxetan-3-one)縮合(condense)，給出亞胺3-2 。用親核3-3 處理亞胺3-2 ，其中M1 是有機金屬物種包含但不限於與硼酸/酯、有機錫(organotin)、有機鋅(organozinc)、有機鋰(organolithium)或有機鎂(organomagesium)部分有關的有機金屬物種，給予式IIc 之化合物。
如方案4中所示，可從式IIa 之化合物製備式IId 之化合物。在鹼例如但不限於NaH或LDA的存在下，式IIa 之化合物可與芐基溴反應，給出化合物4-1 。藉由與草醯氯(oxalyl chloride)反應，接著用氟化劑例如但不限於DAST、SF4 或Et3 N-HF處理，將化合物4-1 轉換為化合物4-2 。可在合適的催化劑例如但不限於Pd/C、PtO2 或Pd(OH)2 /C的存在下，用氫氣處理化合物4-2 ，給予式IId 之化合物。
應當理解的是，有適當操作和任何化學功能的保護，可藉由類似於上述那些方法和實驗部分中所述的那些方法，來實現式I 之化合物的合成。可在T W Greene and P G M Wuts 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed (1999), J Wiley and Sons中找到合適的保護基團，但不限制於在其中找到的那些。
本文引用的所有參考文獻，無論是印刷版、電子版、電腦可讀式儲存媒介或其他形式，均藉由引用而明確地全部併入本文，包含但不限於摘要、文章、期刊、出版物、文本、論文(treatise)、網路網站、數據庫、專利和專利公開物。
對所揭露的實施例的各種變化和修飾對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言是顯而易見的，且可在沒有背離本發明的精神和所附申請專利範圍的範圍的情況下，進行包含但不限於那些關於本發明的化學結構、取代基、衍生物、製劑和/或方法的這種變化和修飾。
儘管已經描述了本發明之關於各種較佳實施例，但並不打算限制於此，相反地，本發明所屬技術領域中具有通常知識者將認知的是，可在其中進行在本發明的精神和所附申請專利範圍的範圍內的變化和修飾。
實施例
結合以下實施例將更好地理解本發明的化合物和製程，這些實施例僅意圖作為說明而不是限制本發明的範圍。對所揭露的實施例的各種變化和修飾對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言是顯而易見的，且可在沒有背離本發明的精神和所附申請專利範圍的範圍的情況下，進行包含但不限於那些關於本發明的化學結構、取代基、衍生物、製劑和/或方法的這種變化和修飾。
中間物1 步驟 Int 1a ，將在SOCl2 (5.0mL)中的4-氯-3-(氯磺醯基)-苯甲酸(4-chloro-3-(chlorosulfonyl)-benzoic acid)(0.86 g，3.4 mmol)的混合物加熱至回流(reflux)隔夜。將其濃縮，以給出期望粗產物，將其直接用於下一步驟。步驟 Int 1b ，於90o C將在甲苯(10 mL)中之來自步驟Int 1a的化合物(0.91 g，3.3 mmol)和3,4,5-三氟苯胺(3,4,5-trifluoroaniline)(0.49 g，3.3 mmol)攪拌隔夜。將其濃縮，給出粗期望化合物，將其直接用於下一步驟。步驟 Int 1c ，於80o C將在甲苯(12 mL)中之來自步驟Int 1b的化合物(0.89 g，2.3 mmol)和三苯基膦(3.4 g，13 mmol)攪拌4小時。將其用EtOAc稀釋，且用飽和NaHCO3 水溶液和食鹽水(brine)洗滌。將有機物乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽(silica)，己烷/EtOAc)，給出為白色固體的期望化合物(0.49 g，71%)。 ESI-MS m/z = 316.0、318.0 [M-H]- 。
中間物2 步驟 Int 2a ，將在乙腈(89 ml)中之2-亞甲基丙烷-1,3-二基二乙酸酯(2-methylenepropane-1,3-diyl diacetat)(2.69 g，15.62 mmol)、Pd(OAc)2 (0.210 g，0.937 mmol)、Ph3 P (0.983 g，3.75mmol)和1-(環戊-1-烯-1-基)吡咯(1-(cyclopent-1-en-1-yl)pyrrolidine) (3.19 ml，21.86 mmol)的混合物加熱至且在65°C保持18小時。將水(45 ml)加入並將反應混合物攪拌1小時。將飽和食鹽水加入，且用乙酸乙酯將其萃取。將有機相乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽(silica)，己烷/EtOAc)以給出為無色油狀物的期望化合物(1.53 g，71.9 %產率)。步驟 Int 2b ，將在THF (300mL)中之來自步驟Int 2a的化合物(41.725 g，306 mmol)的溶液冷卻至-78 °C，接著將LiAlH4 (於THF中1 M，92 mL，92 mmol)加入。攪拌15分鐘後，藉由水(3.4 mL)、NaOH (1 M，3.4 mL)和水(10.2 mL)將其淬滅(quench)。將有機物乾燥(Na2 SO4 )、經矽藻土(Celite)過濾並濃縮以給出粗期望化合物(48.4 g，97%，含有15% THF w/w)，將其用於後面的步驟。步驟 Int 2c ，於0 °C對在DMF (400 mL)中之來自步驟Int 2b之經攪拌的化合物(50.7g，367 mmol)和咪唑(62.4 g，58.8 mmol)添加TBSCl (66.3 g，440 mmol)。在室溫將產生的(resulting)反應混合物攪拌16小時。用己烷稀釋反應，且用水、食鹽水來洗滌混合物。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮以給出為白色固體的期望化合物(101.0 g，100%)。步驟 Int 2d ，於室溫對在二噁烷-水(dioxane-water)(1.1 L/0.36 L)中之來自步驟Int 2c的懸浮化合物 (101 g，368 mmol)添加2,6-二甲基吡啶(2,6-dimethylpyridine)(86 ml，735 mmol)、氧化鋨(VIII)(osmium(VIII) oxide)(1.87 g，7.35 mmol)和高碘酸鈉(sodium periodate)(280 g，1.31 mol)，且在室溫將混合物攪拌20小時。用Na2 S2 O3 水溶液將其淬滅，用MBTE萃取，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮以給出為白色固體的期望產物 (100 g，99%)。步驟 Int 2e ，於0o C對在MTBE (1.2 L)中之步驟Int 2d的化合物(118.5 g，466 mmol)添加LiBH4 (314 mL，629 mmol，在THF中2 M)。於0o C將產生的反應混合物攪拌2小時。用NH4 Cl水溶液將反應淬滅且用MBTE萃取混合物，用水、食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。無進一步純化即使用粗產物(117 g，98%，有利於期望異構物之10：1的非鏡像異構物比例(diastereomeric ratio，dr))。步驟 Int 2f ，對在甲苯(5 ml)中之來自步驟Int 2e (315 mg，1.23 mmol)的經攪拌的溶液和來自步驟1c的化合物 (390 mg，1.23 mmol)添加2-(三丁基-l5-亞磷醯基)乙腈(2-(tributyl-l5-phosphanylidene)acetonitrile)(0.81 ml，3.07 mmol)，且在100o C將混合物攪拌60小時。將其冷卻至室溫，用MBTE稀釋，用NaOH (0.5 N)、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮、矽柱以得到期望化合物(362 mg，53%)。 ESI-MS m/z = 554.15、556.15 [M-H]- 。步驟 Int 2g ，在室溫對在MeOH(11 mL)中之來自步驟Int 2f的化合物(0.53 g，0.95 mmol)的懸浮液添加濃HCl (1.0 mL)，且在室溫攪拌24小時。在真空下將其濃縮，以除去大部分的MeOH，且用EtOAc萃取殘餘物。用水、10% K2 CO3 、食鹽水洗滌有機相，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮並從EtOAc/己烷再結晶(recrystallize)以給出為白色固體的期望產物(0.33 g，78%)。 ESI-MS m/z = 440.07、442.07 [M-H]- 。步驟 Int 2h ，在室溫對在DMSO (10 mL)中之來自步驟Int 2g的化合物(1.8 g，3.8 mmol)的溶液添加IBX (4.3 g，15.3 mmol)，且在室溫將混合物攪拌20小時。將Na2 S2 O3 水溶液、NaHCO3 和幾滴Et3 N加入，且在室溫攪拌1小時。用EtOAc將其萃取，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮以給出標題化合物(1.65 g，92%)。ESI-MS m/z = 470.04、472.04 [M-H]- 。
中間物3 步驟 Int 3a ，於0o C對在DMSO (20 mL)中之中間物2 (1.76 g，4.0 mmol)和三甲基-氧化硫碘(trimethyl-sulfoxonium iodide)(1.76 g，8.0 mmol)的溶液添加t -BuOK (1.12 g，10 mmol)。在室溫將產生的反應混合物攪拌1小時。用NH4 Cl水溶液將反應淬滅，且用EtOAc萃取混合物，用水、食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為白色固體的期望化合物(1.36 g，75%)。ESI-MS m/z = 452.07、454.07 [M-H]- 。步驟 Int 3b ，對在DMF (2.5 mL)中之來自步驟Int 3a的化合物(78 mg，0.17 mmol)之經攪拌的溶液添加NH4 Cl (17 mg，0.32 mmol)和NaN3 (44 mg，0.67 mmol)，然後在60o C攪拌24小時。用EtOAc將其稀釋，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮、進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為白色固體的期望化合物(73 mg，88%)。ESI-MS m/z = 495.08、497.08 [M-H]- 。步驟 Int 3c ，對在NMP (2.0 mL)中之來自步驟Int 3b的化合物(0.20 g，0.40 mmol)的溶液中添加m -CPBA (0.27 g，77%，1.2 mmol)，且在室溫攪拌O/N。將Na2 S2 O3 水溶液、NaHCO3 和幾滴Et3 N加入且在室溫攪拌1小時。用EtOAc將其萃取，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮並進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為白色固體的期望化合物(0.21 g, 98%)。ESI-MS m/z = 527.07、529.07 [M-H]- 。步驟 Int 3d ，對在MeOH (2 mL)和THF (1 mL)中之實施例257 (540 mg，1.02 mmol)的溶液中添加雷氏鎳(Raney nickel)(用MeOH洗滌，50 mg)。引入填充氫氣的氣球。在室溫將其攪拌2小時。通過矽藻土墊將混合物過濾，用MeOH洗滌。將濾液濃縮以給出標題化合物(440 mg，86%)。ESI-MS m/z = 501.08、503.08 [M-H]- 。
中間物4 步驟 Int 4a ，於0 ºC對在無水二氯甲烷(20 mL)中之來自步驟Int 2b的化合物(7.7 g，於THF中77.18%，43 mmol)的溶液中添加DBU (7.9 g，5.2 mmol)和1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯氟(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonyl fluoride)(14.4 g，48 mmol)。在將反應濃縮至乾之前，將反應維持於0 ºC持續0.5小時。將殘餘物溶於己烷(70 mL)中。用HCl (0.5 M)、水、NaHCO3 、食鹽水洗滌溶液並乾燥(Na2 SO4 )。通過矽膠層將其過濾，用己烷(300 mL)洗滌並濃縮以給出無色油狀物(16.8 g，92%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.13 (t, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.67 (d, 2H), 2.46 (brs, 2H), 2.04 (dd, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 2H)。步驟 Int 4b ，於室溫對在丙酮-水(4.5 mL/0.5 mL)中之來自步驟Int 4a的化合物(2.101 g，5 mmol)和4-甲基嗎啉4-氧化物(4-methylmorpho-line 4-oxide)(0.703 g，6.00 mmol)的混合物添加氧化鋨(VIII)(0.628 ml，於t -BuOH中2.5%)，且在室溫攪拌隔夜。將Na2 S2 O3 (1.58 g，10 mmol)和水(2 mL)加入，在室溫攪拌30分鐘。將其區分(partition)(EtOAc/水)。用1N HCl、NaHCO3 水溶液、食鹽水洗滌有機物且乾燥(Na2 SO4 )。過濾後，將粗產物濃縮以給出期望產物(2.24 g, 99%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.03 (t, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.44 (brs, 2H), 1.99 (ddd, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.61 (m, 2H)。步驟 Int 4c ，於室溫將在THF (4 mL)中之來自步驟Int 4b的化合物(1.84 g，5.81 mmol)、三苯基膦(0.063 g，0.024 mmol)的懸浮液脫氣(degas)，接著將叔丁醇鉀(Potassium t-butoxide) (於THF中1M，5.32 mL，5.32 mmol)加入。在5分鐘內，將在THF (9 mL)中之來自步驟1c的化合物(2.2 g，4.84 mmol)加入，且在60o C攪拌24小時。冷卻後，用MBTE (60 mL)將其稀釋，過濾且用MTBE洗滌。用0.5 N NaOH、鹽水洗滌合併的溶液並乾燥(Na2 SO4 )。通過短矽塞(10g 矽膠)將其過濾且用EtOAc (50 mL)洗滌。在真空下將合併的有機物濃縮以給出粗產物2.5 g (110%)。步驟 Int 4d ，對在NMP (5 mL)中之來自步驟Int 4c的化合物(1.80 g，3.81 mmol)的溶液添加m-CPBA (77 wt%，2.14 g，9.54 mmol)。在將NaS2 O3 (3 mL)水溶液加入以及接著將NaHCO3 水溶液(3 mL)和MeOH水溶液(5 mL)加入之前，在室溫將其攪拌20小時。真空下收集白色固體且用NaHCO3 水溶液、水洗滌。從MeOH將此混合物進一步再結晶以給出標題化合物(1.7 g，87%)。ESI-MS m/z = 502.07、504.07 [M-H]- 。
中間物5對在DCM (12 ml)中之來自中間物4的化合物(2.00 g，3.97 mmol)、DIPEA(3.47 mL，19.84 mmol)和DMSO (6.2 ml，87 mmol)的混合物添加SO3 吡啶複合物(SO3 pyridine complex) (1.895 g，11.9 mmol)。在室溫將反應攪拌3小時。用EtOAc將其稀釋且用1M HCl和食鹽水洗滌。將有機物乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/丙酮)以給出標題化合物(1.59 g，3.18 mmol，80%產率)。ESI-MSm /z = 500.05、502.05 [M-H]- 。
中間物6使用類似於中間物1中所述的流程(procedure)，來製備標題化合物。ESI-MSm /z = 297.99, 299.99 [M-H]- 。
實施例 1 步驟 1a ，對在DMF (1.0 mL)中之中間物3 (50 mg，0.10 mmol)和(叔丁氧基羰基)-L-脯胺酸((tert-butoxycarbonyl)-L-proline)(26 mg，0.12 mmol)的溶液中添加DIPEA (0.051 mL，0.30 mmol)和HATU (45 mg，0.12 mmoL)。在室溫將其攪拌2小時，且在製備型HPLC (C-18，乙腈/水)上純化以給予為白色固體的期望化合物(20 mg，29%)。ESI-MS m/z = 698.19、700.19 [M-H]- 。步驟 1b ，對在THF (0.4 mL)中之來自步驟1a的化合物(16 mg，0.023 mmol)的溶液中添加HCl (於二噁烷中4M，0.4 mL，1.6 mmol)。在室溫將其攪拌3小時，且濃縮以給予為白色固體的期望化合物(14 mg，99%)。ESI-MS m/z = 598.14、600.14 [M-H]- 。步驟 1c ，對在THF (0.5 mL)中之來自步驟1b的化合物(12 mg，0.019 mmol)、甲醛(0.1 mL 37%水溶液)和DIPEA (0.033 mL，0.019 mmol)和幾滴乙酸的溶液中添加NaBH(OAc)3 (12 mg，0.057 mmol)。在室溫將其攪拌2小時，且將NaHCO3 飽和水溶液加入。用EtOAc將其萃取，用水、食鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮且在製備型HPLC (C-18，乙腈/水)上將粗產物純化，以給予為白色固體的標題化合物(8.2 mg，71%)。ESI-MS m/z = 612.12、614.12 [M-H]- 。
實施例 3於室溫對在THF (0.5 mL)中之來自中間物4(30mg，0.06mmol)的化合物、胺磺醯氯(sulfamoyl chloride)(8.5 mg，0.072 mmol)的溶液添加TEA (4滴)，且在室溫將混合物攪拌3小時 。將其濃縮，且藉由製備型HPLC (C18柱，乙腈/水)洗脫液(eluent)純化，以給出標題化合物(13.5 mg，38%)。ESI-MS m/z = 581.04、583.04 [M-H]- 。
實施例 4 步驟 4a ，於0o C對在THF (10 mL)中之中間物2 (880 mg，2.0 mmol)的溶液中添加丙-1-烯-1-基氯化鎂(prop-1-en-1-ylmagnesium chloride)(0.5 M，12 mL)，且在用NH4 Cl (20mL)將溶液淬滅之前，在這樣的溫度將其攪拌30分鐘。用EtOAc將其萃取。用食鹽水將有機物洗滌、乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，乙酸乙酯/己烷)，以給出期望化合物之為白色固體的Z-異構物(252 mg，26%產率)和E-異構物(596 mg，61%)。ESI-MS m/z = 502.09、504.07 [M-H]- 。步驟 4b ，對在丙酮(5 mL)/水(1 mL)中之步驟4a的Z-異構物(252 mg，0.523 mmol)和NMO (123 mg，1.05 mmol)的溶液添加OsO 4 (於t -BuOH中4%，0.066 mL，0.01 mmol)，且在室溫將溶液攪拌隔夜。用EtOAc將其稀釋，用Na2 S2 O3 、NaHCO3 、水和食鹽水洗滌並濃縮。將此粗產物溶於THF (3 mL)中。將m-CPBA(77 w%，234 mg，1.1 mmol) 加入且在室溫攪拌隔夜。用Na2 SO3 水溶液和NaHCO3 水溶液淬滅之後，在將其乾燥並濃縮之前，用EtOAc將其萃取。從熱MeOH將粗產物結晶，以給出為白色固體的標題化合物(223 mg，78%，外消旋)。ESI-MS m/z = 546.06、548.06 [M-H]- 。
實施例 5按照步驟4b中所述的類似流程，從步驟4a的E-異構物來製備標題化合物(外消旋，白色固體)。ESI-MS m/z = 546.06、548.06 [M-H]- 。
實施例 6 步驟 6a ，於室溫對在甲苯(30 ml)中之來自步驟Int 2b的化合物(1.400 g，4.67 mmol)和中間物6 (0.922 g，5.14 mmol)的混合物添加三苯基膦(triphenylphosphine)(1.715 g，6.54 mmol)，接著逐滴地(dropwise)將DIAD (1.181 ml，6.07 mmol)加入。在允許冷卻至室溫且藉由管柱層析(矽，己烷/ EtOAc)直接純化，給予為白色結晶的期望產物(1.760 g，90%)之前，於95°C將混合物攪拌隔夜。ESI-MSm /z = 418.07、420.06 [M-H]- 。步驟 6b ，於室溫對在THF(40 ml)和水(0.5 ml)中之來自步驟6a的化合物(1.760g，4.19mmol)的澄清溶液添加NMO (2.455 g，20.96 mmol)，接著逐滴地將四氧化鋨(osmium tetroxide)(於水中4 wt%，1.644 ml，0.210 mmol)加入。在室溫將混合物攪拌隔夜。將更多的四氧化鋨(於水中4 wt%，1.644 ml，0.210 mmol)加入。在室溫將黃色溶液攪拌隔夜。將飽和Na2 S2 O3 溶液加入，以將反應淬滅。在室溫下20分鐘後，用THF稀釋混合物。用THF回萃(back-extract)水層(*1)。用食鹽水洗滌合併的有機層(*2)，Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。從沸騰的MeOH (40 ml)將殘留的固體再結晶，以給予為白色結晶的期望產物(1.620 g，80%)。ESI-MSm /z = 484.04、486.04 [M-H]- 。步驟 6c ，對在0 °C冷卻之在DCM (8 ml)和DMSO (4.24 ml)中之來自步驟6b的化合物(1.320 g，2.72 mmol)和DIPEA(2.467 ml，14.13 mmol)的溶液添加三氧化硫吡啶複合物(sulfur trioxide pyridine complex)(1.340 g，8.42 mmol)。在0°C將產生的溶液攪拌4小時。用EtOAc/THF稀釋混合物，然後用0.1 N HCl水溶液(*2)、水(*1)和食鹽水(*1)洗滌。用Na2 SO4 (s)將有機層乾燥、過濾並濃縮。將固體溶於DCM/THF (1/1)中，且藉由通過短管柱(矽，己烷/THF)過濾來純化，以給予為灰白色(off-white)泡沫的期望產物，(1.420 g，定量產率)。ESI-MSm /z = 482.04、484.04 [M-H]- 。步驟 6d ，於室溫對在DMSO (3 ml)中之來自步驟6c的化合物(0.150 g，0.310 mmol)和在甲醇(1.328 ml，9.30 mmol)中之7N氨(ammonia)的溶液添加乙二醛(glyoxal)(於水中40%，0.071 ml，0.620 mmol)。在室溫將所產生的溶液攪拌隔夜。混合物不含揮發物。藉由HPLC (H2 O中40%-90% CH3 CN)來直接純化剩餘溶液，給予為白色固體的標題化合物(42.0 mg，26%)。ESI-MS m/z = 520.07、522.07 [M-H]- 。
實施例 7 步驟 7a ，對在-78 °C冷卻之在THF (4 ml)中的來自步驟6c的化合物(0.120 g，0.248 mmol)的溶液逐滴添加溴化甲基鎂(methylmagnesium bromide)(於Et2 O中3M，0.413 ml，1.240 mmol)。在-78°C將反應混合物攪拌30分鐘。將更多的溴化甲基鎂(於Et2 O中3M，0.413 ml，1.240 mmol)加入。在允許溫熱至室溫且用飽和NH4 Cl溶液淬滅之前，於-78°C將反應混合物攪拌2小時。用THF和水稀釋混合物。用食鹽水(*2)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物溶於DMSO (4 ml)中，且藉由HPLC (於水中40%-90% ACN)純化，以給予為白色固體的標題化合物(39.0 mg，31%，外消旋)。ESI-MS m/z = 498.07、500.07 [M-H]- 。
實施例 9 步驟 9a ，在將中間物5 (502 mg，1.0 mmol)加入之前，於室溫用NaH (60% w/w，120 mg，3.0 mmol)處理在THF(10 mL)中之2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(ethyl 2-(diethoxyphosphoryl)acetate)(673 mg，3.0 mmol)的溶液30分鐘。在室溫將其攪拌隔夜。用EtOAc將其稀釋且用NH4 Cl水溶液和食鹽水洗滌。將有機物乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/丙酮)，以給出期望化合物(280 mg，49%)。ESI-MS m/z = 570.09、572.09 [M-H]- 。步驟 9b ，在將第二份NaBH4 (20 mg)加入之前，對在THF (1 mL)/EtOH (1 mL)中之步驟9a (80 mg，0.14 mmol)的溶液中添加NaBH4 (16 mg，0.42 mmol)，且在室溫下攪拌2小時。在用水將其淬滅和用EtOAc萃取之前，將其再攪拌3小時。將有機物乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (C18柱，乙腈/水)來純化粗產物以給出標題化合物 (13.5mg，38%)。ESI-MS m/z = 530.08、532.08 [M-H]- 。
實施例 10 步驟 10a ，於0o C對在THF (5.0 mL)中之膦醯基乙酸三乙酯(triethyl phosphonoacetate)(0.520 ml，2.60 mmol)的溶液添加NaH (0.104 g，60%，2.6 mmol)。於0o C將產生的反應混合物攪拌30分鐘。將在THF (2.0 mL)中的中間物2 (0.15 g，0.34 mmol)的溶液加入，並在室溫下攪拌2小時。用NH4 Cl水溶液將反應淬滅，且將混合物用EtOAc萃取，用水、食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)，以給出為白色固體的期望化合物(0.50 g，98%)。ESI-MS m/z = 508.10、510.10 [M-H]- 。步驟 10b ，於-78o C對在THF (5.0 mL)中之來自步驟10a的化合物 (0.32 g，0.627 mmol)的溶液添加DibAL-H (2.5 mL 於己烷中之1.0 M溶液，2.5 mmol)。在-78o C將產生的反應混合物攪拌1小時。用酒石酸鉀鈉(potassium sodium tartrate)水溶液來處理反應3小時，且將混合物用EtOAc萃取，用水、食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)，以給出為白色固體的期望化合物(132 mg，45%)。ESI-MS m/z = 466.06、468.07 [M-H]- 。步驟 10c ，於室溫對在丙酮(3.0 mL)中之來自步驟的化合物(43 mg，0.092 mmol)和NMO (64 mg，0.55 mmol)的混合物添加四氧化鋨(0.58 ml，4%水溶液，0.092 mmol)，且在室溫將混合物攪拌16小時。用Na2 SO3 水溶液將其淬滅，用EtOAc萃取，用水、3N HCl、NaHCO3 、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮且藉由製備型HPLC (C18柱，乙腈/水)來純化，以給出標題化合物(18 mg，37% 外消旋)。 ESI-MS m/z = 578.07、580.07 [M+HCO2 ]- 。
實施例 11 步驟 11a ，對在THF(10 mL)中之中間物2 (880 mg，2.0 mmol)的溶液中添加乙烯基氯化鎂(vinylmagnesium chloride)(於THF 3.75 ml中1.6 M，6.0mmol)。在將NH4 Cl水溶液加入之前，將其攪拌30分鐘。將其用EtOAc萃取兩次。將有機物用食鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。濃縮至10 mL後，在真空下將混合物過濾以提供期望產物(616mg，66%)。ESI-MS m/z = 466.08、468.08 [M-H]-。步驟 11b ，對在THF (2 mL)中之步驟11a的溶液(94 mg，0.2 mmol)的溶液中添加m-CPBA (77w%，224 mg，1.0 mmol)且在室溫攪拌隔夜。用Na2 SO3 水溶液和NaHCO3 水溶液淬滅後，將其用EtOAc萃取、乾燥並濃縮。將粗產物進行層析(矽，乙酸乙酯/己烷)，以給出為白色固體的期望化合物(75 mg，73%產率)。ESI-MS m/z = 514.08、516.08 [M-H]-。步驟 11c ，對在DMF (1 mL)中之步驟11b (75 mg，0.14 mmol)的溶液中添加NaN3 (29mg，0.44mmol)和NH4 Cl (8mg，1.5mmol)且在55 ºC攪拌隔夜。冷卻之後，用EtOAc將其稀釋且過濾。濃縮之後，藉由製備型HPLC (C18柱，乙腈/水)洗脫液純化，以給出為白色固體的標題化合物 (13.5 mg，38%，外消旋)。ESI-MS m/z = 557.04、559.04 [M-H]-。
實施例 14對在DMF (1 ml)中之中間物3 (50 mg，0.10 mmol)和(S)-四氫呋喃-2-羧酸((S)-tetrahydrofuran-2-carboxylic acid)(14.43 μl，0.149 mmol)的溶液添加EDC (38 mg，0.20 mmol)和DMAP (36 mg，0.30 mmol)。在室溫將反應攪拌2小時。用EtOAc將反應萃取，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/丙酮)，以給出為白色固體的標題化合物(14 mg，23%，單一對掌異構物)。ESI-MS m/z = 599.125、601.122 [M-H]- 。
實施例 18於室溫對在DMF(1 mL)中之中間物3 (75 mg，0.15 mmol)和DIPEA (52.1 µl，0.298 mmol)和環己-3-烯-1-羧酸(cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid)(18.8 mg，0.15 mmol)的溶液中添加HATU (68.0 mg，0.18 mmol)且在室溫攪拌4天。藉由製備型HPLC (C-18，乙腈/水)來將其純化，給予為白色固體的標題化合物(65 mg，71%)。ESI-MS m/z = 609.14、611.14 [M-H]- 。
實施例 19於室溫用四氧化鋨(0.042 ml，在水中4%，0.0065mmol)來處理在丙酮/水(2.0/0.2 mL)中之來自實施例18的化合物(40 mg、0.065 mmol)和NMO (23 mg、0.196 mmol)的混合物16小時。用Na2 SO3 水溶液將其淬滅，用EtOAc萃取，用水、3N HCl、NaHCO3 、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮且藉由製備型HPLC (C18柱，乙腈/水)純化，以給出標題化合物(26 mg，61%，單一異構物，未確定立體化學)。ESI-MS m/z = 643.15、645.15[M-H]- 。
實施例 20 步驟 20a ，於0o C對在THF (16 mL)中之(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻((methoxymethyl)triphenylphosphonium chloride)(3.43 g，10 mmol)的懸浮液中添加t -BuOK (1.68 g、15 mmol)。在室溫將產生的混合物攪拌30分鐘。將在THF (4.0 mL)中之中間物2 (2.2 g，5.0 mmol)的溶液加入且在室溫攪拌20小時。用NH4 Cl水溶液將其淬滅，且用EtOAc萃取混合物，用水、食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/ EtOAc)，以給出為白色固體的期望化合物(2.08 g, 89%)。ESI-MS m/z =466.13、468.13 [M-H]- 。步驟 20b ，於室溫對在THF (10 mL)中之來自步驟20a的化合物(1.1 g，2.35 mmol)的溶液中添加濃HCl (1.5 mL)，且在室溫攪拌2小時。在真空下將其濃縮以除去大部分的THF，且用EtOAc萃取殘餘物。用水、10% K2 CO3 、食鹽水洗滌有機相，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，以給出期望化合物(0.95 g，89%)。ESI-MS m/z = 452.07、454.07 [M-H]- 。步驟 20c ，於0o C對在THF (6.0 mL)中之來自步驟20b的化合物(0.27 g，0.59 mmol)的溶液添加乙烯基溴化鎂(vinyl magnesium bromide)(2.37 mL，於THF中1M，2.37 mmol)。在0o C將產生的反應混合物攪拌1小時。用NH4 Cl水溶液將反應淬滅，且用EtOAc萃取混合物，用水、食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)，以給出為非鏡像異構物的混合物的期望化合物(50 mg，17%)。ESI-MS m/z =480.08, 482.08 [M-H]- 。步驟 20d ，於室溫對在丙酮(3.0 mL)中之來自步驟20c的化合物(50 mg，0.104 mmol)和NMO (73 mg、0.62 mmol)的混合物添加四氧化鋨(0.66 ml，於水中4%，0.104 mmol)，且在室溫將混合物攪拌16小時。用Na2 SO3 水溶液將其淬滅，用EtOAc萃取，用水、3N HCl、NaHCO3 、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮並藉由製備型HPLC，使用C18柱和乙腈/水作為洗脫液來純化，以給出為非鏡像異構物的混合物的標題化合物(21 mg，37%)。ESI-MS m/z = 546.06、548.06[M-H]- 。
實施例 21 步驟 21a ，於-78°C對在THF (5 ml)中之2-甲基丁-3-炔-2-醇(2-methylbut-3-yn-2-ol)(0.115 g，1.364 mmol)的澄清溶液逐滴添加BuLi (於己烷中2.6 M，1.091 ml，2.73 mmol)。在-78°C將產生的澄清溶液攪拌1小時。在-78°C將在THF (1 ml)中之中間物2 (0.150 g，0.341 mmol)的溶液加入。在允許溫熱至室溫且在室溫攪拌30分鐘之前，在-78 °C將混合物攪拌1小時。將飽和NH4 Cl溶液加入以將反應淬滅。用EtOAc和水將混合物稀釋。用食鹽水洗滌有機層(*2)，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。藉由管柱層析(矽，己烷/EtOAc)來純化殘餘物，以給予為黃色固體的期望產物(0.152 g，85%)。ESI-MSm /z = 522.11、524.11 [M-H]- 。步驟 21b ，於室溫對在乙酸乙酯 (12 ml)中之來自步驟21a的化合物(140 mg，0.267 mmol)的溶液添加Lindlar催化劑(114 mg，0.053 mmol)。在室溫用H2 氣球將懸浮液攪拌隔夜。LC-MS顯示約20%的轉換率。通過矽藻土短墊將混合物過濾。濃縮濾液。藉由管柱層析(矽，己烷/丙酮)來純化殘餘物，以給予為白色固體的期望產物(23.5 mg，17%)。ESI-MSm /z = 524.11、526.11 [M-H]- 。步驟 21c ，於室溫對在THF (2.80 ml)和水(0.200 ml)中之來自步驟21b的化合物(23.5 mg，0.045 mmol)的澄清溶液添加NMO (26.2 mg，0.223 mmol)，接著將四氧化鋨(於水中4%，0.057 ml，8.94 µmol)加入。在55°C攪拌2個隔夜之前，在室溫將溶液攪拌過週末。更多的四氧化鋨(於水中4%，0.057 ml，8.94 µmol)加入。在用飽和Na2 S2 O3 溶液淬滅且用THF稀釋之前，在55°C將混合物攪拌隔夜。用食鹽水洗滌有機層(*2)，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物溶於DMSO (2 ml)中，且藉由HPLC (於水中40-90% ACN)來純化，以給予為白色固體的標題化合物(3.5 mg，14%)。ESI-MS m/z = 556.12、558.11 [M-H]- 。
實施例 22藉由按照實施例14中所述的流程，從中間物3和環戊-3-烯-1-羧酸(cyclopent-3-ene-1-carboxylic acid)製備標題化合物(44 mg，84%)。ESI-MS m/z = 641.13、643.13 (M+HCO2 )- 。
實施例 26 步驟 26a ，按照類似於步驟Int 3d中所述的流程，由實施例11的化合物製備期望化合物，ESI-MS m/z = 531.09、533.09 [M-H]- 。步驟 26b ，於室溫用MsCl (38 mg，0.33 mmol)處理室溫的在THF-水 (1.0/0.1 ml)中之來自步驟26a的化合物(50mg，0.091mmol)和DMAP (60 mg，0.49 mmol)的溶液1小時。在真空下將其濃縮且藉由製備型HPLC (C18，乙腈/水)來純化，以給出標題化合物(13 mg，23%)。ESI-MS m/z = 609.07、611.07 [M-H]- 。
實施例 27 步驟 27a ，使用類似於實施例14中所述的方法，由中間物3和(叔丁氧基羰基)-L-天冬醯胺來製備期望化合物。ESI-MS m/z = 715.18、717.18 [M-H]- 。步驟 27b ，在室溫用HCl (在二噁烷中4M)處理來自步驟27a的化合物兩小時。將其濃縮，以HCl鹽給出為白色固體的標題化合物。ESI-MS m/z = 615.12、617.12 [M-H-56]- 。
實施例 28 步驟 28a ，將金剛烷醇(Adonitol)(1.0 g，6.57 mmol)和鹽酸吡啶(pyridine hydrochloride)(1.215 g，10.52 mmol)混合整齊(neat)且加熱至150 °C維持4小時。將粗產物進行層析(矽，EtOAc/MeOH)，以給出為無色膠質(gum)的期望化合物(882 mg，100%)。步驟 28b ，對在丙酮 (26.303 ml)中之來自步驟28a的化合物和2,2-二甲氧基丙烷 (3.23 ml，26.3 mmol)的溶液添加PTSA (250 mg, 1.315 mmol)，然後在室溫攪拌30分鐘。用NaHCO3 水溶液將反應淬滅，且將混合物用EtOAc萃取，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，二氯甲烷/MeOH)，以給出為無色油狀物的期望化合物(852 mg，74%)。步驟 28c ，對在乙腈(2 ml)和水(2 ml)中之來自步驟28b的化合物 (327 mg，1.88 mmol)的溶液添加TEMPO (59 mg，0.375 mmol)和二乙酸碘苯(iodobenzene diacetate)(1.21 g，3.75 mmol)。在室溫將反應攪拌1小時。用EtOAc萃取反應物，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。無需進一步純化，即可使用粗酸(crude acid)(454 mg，50%純度，64%)。步驟 28d ，對在DMF (3 ml)中之中間物3 (150 mg，0.30 mmol)和來自步驟28c的化合物(168 mg，0.447 mmol，50%純度)的溶液添加EDC (114 mg，0.60 mmol)和DMAP (109 mg，0.90 mmol)。在室溫將反應攪拌2小時。用EtOAc萃取反應，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/丙酮)，以給出為白色固體的標題化合物(117 mg，58%)。ESI-MS m/z = 717.153、719.151 [M+CO2 H]- 。
實施例 29對在THF (5 ml)和甲醇(10 ml)中之來自實施例28的化合物(115 mg，0.171 mmol)的溶液添加HCl (4 ml，2M水溶液，8 mmol)。將反應加熱至60°C、1小時。用EtOAc萃取反應，用NaHCO3 、水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/丙酮)，以給出為白色固體的標題化合物(76 mg，70%)。ESI-MS m/z = 677.119、679.117 [M+CO2 H]- 。
實施例 32 步驟 32a ，於-78°C對在THF (36 ml)中之中間物2 (3.20 g，7.27 mmol)和(1-甲氧基乙烯基)-氧基)二甲基矽烷(tert-butyl((1-methoxyvinyl)-oxy)dimethylsilane)(1.905 ml，8.73 mmol)的溶液添加BF3 二乙醚合物(diethyl etherate)(1.11 ml, 8.73 mmol)。在-78°C攪拌1小時，然後溫熱至室溫1小時。用NaHCO3 (aq)將反應淬滅。將粗產物用EtOAc萃取，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/ EtOAc)，以給出為白色固體的期望化合物(2.976 g，80%)。ESI-MS m/z = 511.8、513.8 [M-H]- 。步驟 32b ，對在NMP (29 ml)中之來自步驟32a的材料(2.976 g，5.79 mmol)的溶液添加m -CPBA (3.89 g，17.37 mmol，77%)。在室溫將反應攪拌18小時。用EtOAc萃取反應，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。用甲醇將殘餘物磨碎(triturate)並過濾，以給出為白色固體的標題化合物(2.50 g，4.58 mmol)。ESI-MS m/z = 544.076、546.074 [M-H]- 。
實施例 33對在THF (27 ml)和甲醇(18 ml)中之實施例32的化合物(2.50 g，4.58 mmol)的溶液添加LiOH (9.16 ml，18.32 mmol，2M aq)。在室溫將其攪拌6小時。用HCl (2M, aq)將反應酸化至pH 3。將粗產物用EtOAc萃取，用食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮，以給出標題化合物(2.40 g，99%)。ESI-MS m/z = 498.068、500.066 [M-H]- 。
實施例 34 步驟 34a ，於0°C對在DMSO (20 mL)中之中間物2的化合物(1.76 g，4.0 mmol)和三甲基-氧化硫碘(trimethyl-sulfoxonium iodide)(1.76 g，8.0 mmol)的溶液添加t -BuOK (1.12 g，10 mmol)。在室溫將產生的反應混合物攪拌1小時。用NH4 Cl水溶液將反應淬滅，且將混合物用EtOAc萃取，用水、食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/ EtOAc)，以給出為白色固體的期望化合物(1.36 g，75%)。ESI-MS m/z = 452.07、454.07 [M-H]- 。步驟 34b ，在室溫對來自步驟34a的化合物(0.12 g，0.264 mmol)和環戊-3-烯-1-醇(cyclopent-3-en-1-ol)(0.523 mL，6.61 mmol)的混合物添加叔丁醇鉀(297 mg，2.64 mmol)，且在80 °C加熱1小時，然後50o C持續16小時。用NH4 Cl水溶液將反應淬滅，且將混合物用EtOAc萃取，用水、食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)，以給出期望化合物(82 mg，57%)。ESI-MS m/z = 536.11、538.11 [M-H]- 。步驟 34c ，於室溫對在丙酮(2.0 mL)中之來自步驟34b的化合物(50 mg，0.093 mmol)和NMO (65.3 mg，0.558 mmol)的混合物添加四氧化鋨(0.29 ml，於水中4%，0.046 mmol)的混合物，且在室溫將混合物攪拌2天。用Na2 SO3 水溶液將其淬滅，用EtOAc萃取，用水、3N HCl、NaHCO3 、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮且藉由製備型HPLC，使用C18柱和乙腈/水作為洗脫液來純化，給出結構暫時指定的標題化合物(11 mg，19%)。ESI-MS m/z = 602.12、604.12 [M-H]- 。
實施例 35從實施例34中分離出標題化合物(12 mg，21%)。ESI-MS m/z = 602.12、604.12 [M-H]- 。
實施例 36 步驟 36a ，於0o C對在DMF (5.0 mL)中之NaH (160 mg，60%，4.00 mmol)的懸浮液添加巴豆醇(crotyl alcohol)(341 µl，4.00 mmol)，且在室溫攪拌30分鐘。將來自步驟34a的化合物(182 mg，0.40 mmol)加入且在室溫攪拌16小時。用NH4 Cl水溶液將其淬滅，用EtOAc萃取，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮且進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出期望產物(195 mg，93%)。ESI-MS m/z 524.11、526.11 [M-H]- 。步驟 36b ，在室溫對在丙酮(2.5 mL)中之來自步驟36a的化合物(190 mg，0.36 mmol)和NMO (254 mg，2.17 mmol)的混合物添加四氧化鋨(1.15 ml，於水中4%，0.181 mmol)，且在室溫將混合物攪拌2天。用Na2 SO3 水溶液將其淬滅，用EtOAc萃取，用水、3N HCl、NaHCO3 、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮且藉由製備型HPLC，使用C18柱和乙腈/水作為洗脫液來純化，以給出結構暫時指定的標題化合物(36 mg，17%)。ESI-MS m/z = 590.11，592.11 [M-H]- 。
實施例 37 步驟 37a ，於室溫對在NMP (12 mL)中之來自步驟Int 2g的化合物(1.9 g，4.30 mmol)的溶液添加m-CPBA (2.89 g，12.90 mmol)。在室溫將混合物攪拌隔夜。用Na2 S2 O3 水溶液和NaHCO3 水溶液與幾滴三乙胺將其淬滅。用EtOAc萃取混合物。用水、食鹽水洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。從MeOH將殘留的固體再結晶，給予為白色固體的期望產物(1.8 g，88%)。ESI-MSm /z = 472.06、474.06 [M-H]- 。步驟 37b ，於室溫對在DMSO (10 mL)中之來自步驟37a的化合物(1.8 g，3.8 mmol)的溶液添加IBX (4.3 g，15.3 mmol)。在45o C將混合物攪拌20小時。將Na2 S2 O3 水溶液和NaHCO3 水溶液以及幾滴Et3 N加入。在室溫將混合物攪拌1小時。用EtOAc將其萃取。用水、食鹽水洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮，給出期望化合物(1.65 g，92%)。ESI-MS m/z = 470.04、472.04 [M-H]- 。步驟 37c ，於5-10o C對在THF (2 mL)中之來自步驟37b的化合物(104mg，0.220mmol)的溶液逐滴地添加溴化甲基鎂(於乙醚中3M，367 µl，1.102 mmol)。將更多的THF (2.5mL)加入且在室溫將混合物攪拌1小時。用EtOAc將其稀釋，用水、Na2 SO3 水溶液和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。藉由製備型TLC (矽，己烷/EtOAc)來純化粗產物，以給出期望化合物(85 mg，79%)。ESI-MS m/z = 486.08、488.08 [M-H]- 。步驟 37d ，於室溫對在THF/MeOH (1/1，2.0 ml)中之來自步驟37c的化合物(30.0 mg，0.061 mmol)的澄清溶液一次性地(one portion)添加10% Pd/C (6.5 mg，6.15 µmol)。用H2 將懸浮液氣沖(purge)3次，然後在室溫用H2 氣球攪拌隔夜。然後，於室溫在H2 (60 psi)下，將懸浮液攪拌4小時。將更多的10% Pd/C (13.0 mg，12.3 µmol)加入。用H2 將懸浮液氣沖3次，然後於室溫在H2 (約15 psi)下，將懸浮液攪拌過週末。通過矽藻土短墊將混合物過濾。濾液不含揮發物。用DCM將固體殘餘物磨碎，以給予為白色固體的標題化合物(20.0 mg，72%)。ESI-MS m/z = 452.11、453.11 [M-H]- 。
實施例 38 步驟 38a ，於室溫將在THF/水(3.0/1.0mL)中之來自步驟Int 3a的化合物(214 mg，0.47 mmol)的溶液用TFA (0.40 mL)在室溫處理6小時。在真空下將其濃縮以除去大部分THF。用EtOAc萃取殘餘物。用水、10% K2 CO3 、食鹽水洗滌有機相，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮，以給出期望化合物(0.20 g，90%)。ESI-MS m/z = 470.08、472.08 [M-H]- 。步驟 38b ，於室溫對在DMSO (6 ml)中之來自步驟38a的化合物(0.340g，0.720mmol)的溶液添加IBX (0.303 g，1.081 mmol)。在室溫將產生的乳狀混合物攪拌2小時。用EtOAc和水稀釋混合物。用食鹽水洗滌有機層(*2)，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。在真空下將殘餘物乾燥，以給予為白色固體的期望產物(0.324 g，96%)。ESI-MSm /z = 468.05、470.05 [M-H]- 。步驟 38c ，在室溫對在t -BuOH (6.0 ml)和水(2.0 ml)中之來自步驟38b的化合物(0.324 g，0.690 mmol)的懸浮液添加磷酸鉀(potassium phosphate)，一元鹼(0.657 g，4.83 mmol)，接著將2-甲基-2-丁烯(2-methyl-2-butene)(1.826 ml，17.24 mmol)加入。一次性地將亞氯酸鈉(Sodium chlorite)(80%，0.702 g，6.21 mmol)加至懸浮液。在室溫將產生的澄清溶液攪拌1小時。用MTBE和1.0 M NaOH (8 mL)將其稀釋。用EtOAc稀釋有機層，用0.5 M HCl aq (*1)洗滌，然後用食鹽水(*1)洗滌。用Na2 SO4 (s)將有機物乾燥、過濾並濃縮。在真空下將殘餘物乾燥，以給予為白色固體的期望產物(0.306 g，91%)。ESI-MSm /z = 484.05、486.05 [M-H]- 。步驟 38d ，於室溫對在乙腈(3 ml)中之來自步驟38c的化合物(50.0 mg，0.103 mmol)、丁-2-烯-1-胺鹽酸鹽(but-2-en-1-amine hydrochloride)(12.18 mg，0.113 mmol)和DIPEA (0.054 ml，0.309 mmol)的懸浮液一次性地添加HATU (47.0 mg，0.123 mmol)。在室溫將產生的微乳狀溶液攪拌隔夜。將更多的DIPEA (0.054 ml，0.309 mmol)和HATU (47.0 mg，0.123 mmol)加入。在室溫將產生的溶液攪拌4小時，然後在55o C攪拌2小時。混合物不含揮發物。藉由管柱層析(矽，己烷/EtOAc)來純化殘餘物，以給予為白色固體的期望產物(7.0 mg，12%)。ESI-MSm /z = 583.11、585.11 [M-H]- 。步驟 38e ，於室溫對在THF (2.0 ml)和水(0.14 ml)中之來自步驟38d的化合物(7.0 mg，0.013 mmol)的澄清溶液添加NMO (7.61 mg，0.065 mmol)，接著將四氧化鋨(0.083 ml，0.013 mmol)加入。在50 °C將溶液攪拌隔夜。用飽和Na2 S2 O3 溶液將混合物淬滅且用THF稀釋。用食鹽水(*2)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物溶於DMSO (1 ml)中且藉由HPLC (於水中40-90% ACN)來純化以給予為白色固體的標題化合物(3.0 mg，38%，非鏡像異構物的外消旋混合物)。ESI-MSm /z = 649.13、651.13 [M+HCO2 ]- 。
實施例 42 步驟 42a ，於室溫對在CH2 Cl2 (3.7 mL)中之來自步驟82a的化合物(173 mg，0.37 mmol)的溶液添加(Z )-丁-2-烯-1,4-二基二乙酸酯((Z )-but-2-ene-1,4-diyl diacetate)(234 µl，1.479 mmol)和 Grubbs-Hoveyda第二代催化劑(23.1 mg，0.037 mmol)，然後將混合物脫氣並維持回流24小時。將混合物濃縮，且將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)，以給出為白色固體的期望化合物(160 mg，80%)。ESI-MS m/z = 584.10、586.10 (M+HCO2 )- 。步驟 42b ，於室溫對在MeOH (1.3 mL)中之來自步驟42a的化合物(20.5 mg，0.038 mmol)的溶液添加碳酸鉀(10.5 mg，0.076 mmol)，然後將混合物維持在室溫1小時。用水稀釋反應混合物且用CH2 Cl2 萃取，用Na2 SO4 有機相乾燥、濃縮以給出期望產物(19 mg)，無需進一步純化。ESI-MS m/z = 542.10、544.10 (M+HCO2 )- 。步驟 42c ，對在丙酮/H2 O (0.8 mL，4：1)中之來自步驟42b的化合物(18.9 mg，0.038 mmol)的溶液添加NMO (26.7 mg，0.228 mmol)和四氧化鋨(298 μl，0.038 mmol)。將混合物維持在50o C、2天。用Na2 S2 O3 水溶液將其淬滅，用EtOAc萃取，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮且藉由製備型HPLC使用C18柱和乙腈/水作為洗脫液來純化，以給出標題化合物(3.9 mg，18 %)。ESI-MS m/z = 608.10、610.10 (M+HCO2 )- 。
實施例 51 步驟 51a ，於-78°C對在THF (15 ml)中之1-甲氧基-4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯(1-methoxy-4-((prop-2-yn-1-yloxy)methyl)benzene)(801 mg，4.55 mmol)的澄清溶液逐滴添加BuLi (於己烷中2.6 M，1.819 ml，4.55 mmol)。在-78°C將產生的澄清溶液攪拌0.5小時。在-78°C下將在THF (3 ml)中的中間物2 (500 mg，1.137 mmol)的溶液逐滴地加入。在用飽和NH4 Cl溶液淬滅之前，在-78°C將混合物攪拌1小時。允許將其溫熱至室溫且用EtOAc和水稀釋。用食鹽水(*1)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥過濾並濃縮。藉由管柱層析(矽，己烷/EtOAc)來純化殘餘物，以給予為白色固體的期望產物(0.440 g，63%)。ESI-MSm /z = 614.14、616.14 [M-H]- 。步驟 51b ，於室溫對在乙酸乙酯(10 ml)中之來自步驟51a的化合物(0.140 g，0.227 mmol)的溶液添加Lindlar催化劑(0.097 g，0.045 mmol)。在室溫用H2 氣球將懸浮液攪拌2小時。通過矽藻土短墊將混合物過濾。將濾液濃縮。藉由管柱層析(矽，己烷/EtOAc)純化殘餘物，以給予為白色固體的期望產物(96.0 mg，68%)。ESI-MSm /z = 616.15、618.15 [M-H]- 。步驟 51c ，於室溫對在DCM (2 ml)中之來自步驟51c的化合物(46.0 mg，0.074 mmol)的澄清溶液添加pH 7的緩衝液(0.4 ml)，接著將DDQ加入(33.8 mg，0.149 mmol)。在室溫將兩相(biphasic)混合物攪拌3小時。用飽和NaHCO3 溶液將其淬滅且用DCM稀釋。用Na2 SO4 將有機層乾燥、過濾並濃縮。藉由層析(矽，己烷/EtOAc)來純化殘餘物，以給予為白色固體的期望產物(20.2 mg，54%)。ESI-MSm /z = 496.09、498.09 [M-H]- 。步驟 51d ，於室溫對在THF (5.60 ml)和水(0.56 ml)中之來自步驟51c的化合物(45.6mg，0.092mmol)的澄清溶液添加NMO (53.6 mg，0.458 mmol)，接著將在叔丁醇中的四氧化鋨(2.5%，0.186 ml，0.018 mmol)加入。在室溫將溶液攪拌4小時，然後在50°C攪拌2個隔夜。用飽和Na2 S2 O3 溶液將混合物淬滅且用THF稀釋。用食鹽水(*2)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物溶於DMSO (2 ml)中且藉由HPLC (於水中30-90% ACN)來純化，以給予為白色固體的標題化合物(15.0 mg，29%)。ESI-MSm /z = 608.09、610.08 [M+HCO2 ]- 。
實施例 52對在DMF (0.9 ml)中之來自實施例33 (50 mg，0.094 mmol)，3-甲基丁-2-烯-1-醯胺鹽酸鹽(3-methylbut-2-en-1-amide hydrochloride)(12.6 mg，0.103 mmol)和DIPEA (0.5 ml，0.282 mmol)的溶液添加在DMF (0.5 ml)中的HATU (54 mg，0.141 mmol)的溶液。在室溫攪拌2小時。將粗反應混合物進行層析(矽，己烷/丙酮)，以給出為白色固體的標題化合物(40 mg，71%)。ESI-MS m/z = 596.8、598.8 [M-H]- 。
實施例 56對在丙酮(5 ml)中之實施例52 (40 mg，0.067 mmol)的溶液添加OsO4 (0.085 ml，4% w/w 水，0.013 mmol)和NMO (19.6 mg，0.167 mmol)。在室溫將其攪拌48小時，然後蒸發至矽上。將殘餘物進行層析(矽，己烷/丙酮)，以給出為白色固體的標題化合物(18 mg，43%)。ESI-MS m/z = 630.8、632.8 [M-H]- 。
實施例 61 步驟 61a ，對在THF-水(1.5/0.5 mL)中之來自實施例34的化合物(0.030 g，0.050 mmol)和碳酸氫鈉(8.4 mg，0.10 mmol)的混合物添加高碘酸鈉(0.032 g，0.150 mmol)且在室溫攪拌16小時。用EtOAC將其萃取，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且不經進一步純化用於下一步驟中。ESI-MS m/z = 600.10、602.10 [M-H]- 。步驟 61b ，於0o C對在THF-MeOH (1.5 / 0.5 mL)中之來自步驟61a的化合物(30 mg，0.050 mmol)的溶液添加NaBH4 (7.57 mg，0.20 mmol)，然後在0o C攪拌30分鐘。用NH4 Cl水溶液將其淬滅，用EtOAc萃取，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮且藉由製備型HPLC使用C18柱和乙腈/水作為洗脫液來純化，以給出標題化合物(7.6 mg，25%)。ESI-MS m/z = 604.13、606.13 [M-H]- 。
實施例 64 步驟 64a ，於冰水浴中，對在THF (5 ml)中的中間物5 (250 mg，0.50 mmol)的溶液添加在THF中之乙烯基氯化鎂(1.6 M，1.25 mL，2.0 mmol)，且在用NH4 Cl水溶液將其淬滅之前，在室溫攪拌1小時。用EtOAc將其萃取且用食鹽水洗滌。乾燥(Na2 SO4 )之後，將其濃縮以給出粗期望化合物，其不經進一步純化用於下一步驟。 ESI-MS m/z = 528.07、530.07 [M-H]- 。步驟 64b ，對在丙酮(5 ml)和水(1 mL)中之步驟64a的粗化合物(最多0.3 mmol)的溶液添加NMO (67 mg，0.57 mmol)和OsO4 (在水中4%，0.12 mL，0.02 mmol)，且在室溫攪拌2天。在用Na2 S2 O3 水溶液淬滅之後，在乾燥並濃縮之前用EtOAc將其萃取。將粗產物進行層析(矽，丙酮/己烷)，以給出為兩對外消旋產物的混合物的標題化合物(122 mg，57%，白色固體)。ESI-MS m/z = 562.08、564.08 [M-H]-。
實施例 70 步驟 70a ，對在DMF (2.4 ml)中之中間物3 (119 mg，0.237 mmol)、Boc-(L)-丙胺酸(Boc-(L)-alanine)(49 mg，0.260 mmol)和DIPEA (0.124 ml，0.71 mmol)的溶液添加HATU (135 mg， 0.355 mmol)。在室溫將反應攪拌3小時。用EtOAc萃取反應，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/丙酮)，以給出為白色固體的期望產物，(54 mg，34%)。步驟 70b ，對在THF (2 ml)中之來自步驟70a的化合物(54 mg，0.08 mmol)的溶液添加HCl (2 ml，8 mmol，在二噁烷中4M)。將反應攪拌2小時，然後蒸發給出無需進一步純化即使用的粗產物。步驟 70c ，對在DMF中之來自步驟70b的化合物(23 mg，0.04 mmol)和DIPEA (0.017 ml，0.1 mmol)的溶液添加氯甲酸異丙酯(isopropyl chloroformate)(0.048 ml，0.048 mmol，在甲苯中1M)。在室溫攪拌15分鐘。將粗反應混合物進行層析(製備型HPLC，乙腈/水)，給出為白色固體的標題化合物(3.8 mg，14%)。ESI-MS m/z = 660.0、662.0 [M+H]+ 。
實施例 74於室溫對在DMSO (0.6 mL)中之來自實施例8的化合物(62 mg，0.092 mmol)的溶液添加IBX (38.6 mg，0.138 mmol)，且在45o C攪拌16小時。用MeOH將其淬滅，且藉由製備型HPLC使用C18柱和乙腈/水作為洗脫液來純化，以給出標題化合物(11 mg，18%)。ESI-MS m/z = 670.13、672.13 [M-H]- 。
實施例 76 步驟 76a ，於室溫對在DMF (3 ml)中之中間物3 (95.0 mg，0.189 mmol)和(2S ,3R )-1-(叔丁氧基羰基)-3-羥基吡咯烷-2-羧酸((2S ,3R )-1-(tert-butoxycarbonyl)-3-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid)(43.7mg，0.189mmol)的溶液添加DIPEA (0.099 ml，0.567 mmol)，接著將HATU (108 mg，0.283 mmol)加入。在室溫將產生的澄清溶液攪拌1小時。混合物不含揮發物。用一些THF將殘餘物溶解於DCM和中，且藉由管柱層析(矽，DCM/MeOH)來純化，以給予為無色黏稠(sticky)油狀物的標題化合物(128 mg，95%)。ESI-MSm /z = 760.20、762.20 [M+HCO2]- 。
實施例 78 步驟 78a ，於室溫對在THF (2 ml)中之來自實施例76的化合物(0.064 g，0.090 mmol)的溶液添加HCl (在1,4-二噁烷中4M，0.900 ml，3.60 mmol)。在室溫將產生的澄清溶液攪拌3小時。其變成懸浮液。將混合物濃縮。殘餘固體直接用於下一步驟。ESI-MS m/z = 660.15、662.15 [M+HCO2 ]- 。步驟 78b ，於室溫對在DMF (2.0 ml)中之來自步驟78a的化合物(0.090 mmol)的溶液中添加DIPEA(0.157 ml，0.900 mmol)，接著將在DMF (0.1 ml)中之氯甲酸甲酯(methyl chloroformate)(6.97 µl，0.090 mmol)的溶液加入。在除去揮發物之前，在室溫將產生的黃色溶液攪拌1小時。將殘餘物溶解於DMSO (2 ml)中，且藉由HPLC (於水中40-90% ACN)來純化，以給予為白色固體的標題化合物(20.0 mg，經過2步驟33%)。ESI-MS m/z = 718.16、720.16 [M+HCO2 ]- 。
實施例 82 步驟 82a ，於冰水浴中，對在THF (5 ml)中之來自步驟150d的化合物(210 mg，0.50 mmol)的溶液添加在THF中之乙烯基氯化鎂(1.6 M，0.94 mL，1.5 mmol)。在用NH4 Cl水溶液將其淬滅之前，在室溫將其攪拌1小時。用EtOAc將其萃取且用食鹽水洗滌。乾燥(Na2 SO4 )之後，將其濃縮且將殘餘物進行層析(矽，EtOAc/己烷)，給出為白色固體的期望化合物(201 mg，94%)。ESI-MS m/z = 448.08、450.08 [M-H]- 。步驟 82b ，對在丙酮(1 ml)和水(0.2 mL)中之步驟82a的化合物(152 mg，0.34 mmol)的溶液添加NMO (79 mg，0.68 mmol)和OsO4 (於t-BuOH中2.5%，0.12 mL， 0.007 mmol)。在用Na2 S2 O3 水溶液淬滅之前，在室溫將其攪拌隔夜。用EtOAc將其萃取，乾燥並濃縮。從MeOH將粗產物結晶，以給出為白色固體的標題化合物(141 mg，84%，外消旋)。ESI-MS m/z = 514.08、516.08 [M-H]-。
實施例 106從實施例13的化合物的製備中分離出標題化合物(單一對掌異構物)。ESI-MS m/z = 645.11、647.11 [M-H]- 。
實施例 108藉由SFC層析，從實施例4的化合物中分離出標題化合物(單一對掌異構物，暫時指定)。
實施例 109藉由SFC層析，從實施例5的化合物中分離出標題化合物(單一對掌異構物，暫時指定)。
實施例 120於室溫對在THF (1 ml)和水(0.67 ml)中之來自實施例119的化合物(50 mg，0.083 mmol)的溶液添加LiOH (0.33 ml，0.67 mmol，2M水溶液)。將反應攪拌1小時，然後用2M HCl酸化至pH 3。用EtOAc萃取反應物，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮，以給出為白色固體的標題化合物(40 mg，82%)。ESI-MS m/z = 586.8、588.8 [M-H]- 。
實施例 121 步驟 121a ，於室溫對在THF (2 mL)中之來自步驟34a的化合物(170 mg，0.375 mmol)和1,3-二甲氧基丙-2-醇(dimethoxypropan-2-ol)(900 mg，7.49 mmol)的溶液添加2-甲基丙-2-醇鉀(potassium 2-methylpropan-2-olate)(630 mg, 5.62 mmol)，然後在60o C將混合物攪拌20小時。將其冷卻至室溫，用NH4 Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮並進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出期望產物(98 mg，45%)。ESI-MS m/z 572.15、574.15 [M-H]- 。步驟 121b ，對在NMP (1.5 mL)中之來自步驟121a的化合物(95 mg，0.165 mmol)的溶液添加m CPBA (0.167 g，77%，0.745 mmol)，且在室溫攪拌20小時。將Na2 S2 O3 水溶液、NaHCO3 和幾滴Et3 N加入且在室溫攪拌1小時。用EtOAc將其萃取，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮且藉由製備型HPLC使用C18柱和乙腈/水作為洗脫液來純化，以給出標題化合物(44 mg，44%)。ESI-MS m/z =604.14、606.14 [M-H]- 。
實施例 124 步驟 124a ，於0o C對在THF (1.0 mL)中之溴化甲基三苯基鏻(0.24 g，0.67 mmol)的懸浮液添加t -BuOK (0.11 g，1.0 mmol)。在室溫將產生的反應混合物攪拌30分鐘。將在THF(1.0 mL)中之來自中間物2的化合物(0.15 g，0.34 mmol)的溶液加入，且在室溫攪拌24小時。用NH4 Cl水溶液將反應淬滅，且用EtOAc萃取混合物，用水、食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)，以給出為白色固體的期望化合物(1.36 g，75%)。ESI-MS m/z = 436.08、438.07 [M-H]- 。步驟 124b ，於室溫對在丙酮-水(6 mL/1 mL)中之來自步驟124a的化合物(0.35 g，0.80 mmol)和NMO (0.375 g，3.2 mmol)的懸浮液添加四氧化鋨(1.0 ml，0.080 mmol)，且在室溫將混合物攪拌18小時。用Na2 SO3 水溶液將其淬滅，用EtOAc萃取，用水、3N HCl、NaHCO3 、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮以給出碸和亞碸的混合物。步驟 124c ，於0o C對在DMF (1.5 mL)中之來自步驟124b的化合物(156 mg，0.32 mmol)的溶液添加NaH (45 mg，60%，1.12 mmol)和MeI (45 mg，0.32 mmol)。在0o C、1.5小時後，用NH4 Cl水溶液將反應淬滅，用EtOAc萃取，且用水和食鹽水洗滌有機層。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮，在製備型HPLC (C-18，乙腈/水)上純化以給予為白色固體的標題化合物(61 mg，38%)。ESI-MS m/z = 500.09、502.09 [M-H]- 。步驟 124d ，對在NMP (1.5 mL)中之來自步驟124c的化合物(61 mg，0.122 mmol)的溶液添加m CPBA (0.11 g，77%，0.49 mmol)並在室溫攪拌20小時。將Na2 S2 O3 水溶液、NaHCO3 和幾滴Et3 N加入且在室溫攪拌1小時。用EtOAc將其萃取，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮以給出標題化合物(63 mg，100%)。ESI-MS m/z =516.08、518.08 [M-H]- 。
實施例 125 步驟 125a ，對在DMF (1 ml)中之步驟Int 3a的化合物(91 mg，0.2 mmol)的溶液添加(S)-1-胺基丙-2-醇((S)-1-aminopropan-2-ol)(45 mg，0.6 mmol)，且在冷卻之前，於90°C攪拌20小時。將其濃縮以給出不經進一步純化而用於下一步驟的粗期望化合物。ESI-MS m/z = 527.12、529.12 [M-H]- 。步驟 125b ，對在CH2 Cl2 (1 ml)中之一半的步驟125a的化合物(約0.1 mmol)的溶液添加TEA (3滴)和乙酸酐(acetic anhydride)(20 mg)。在濃縮之前，將其攪拌2小時。將NMP (1 mL)加入，接著將m-CPBA (13.5 mg，6 mmol)加入且在室溫攪拌20小時。藉由製備型HPLC (C18，乙腈/水)來純化粗產物，以給出標題化合物(18 mg，30%，三步驟)。ESI-MS m/z = 601.13、603.13 [M-H]- 。
實施例 130 步驟 130a ，於0°C對在DMF (3 mL)中之(R )-丙烷-1,2-二醇((R )-propane-1,2-diol)(168 mg，2.20 mmol)的溶液添加NaH (88 mg，60%，2.20 mmol)，且在室溫攪拌30分鐘。將來自步驟34a的化合物(100 mg，0.220 mmol)加入，且在55 °C加熱20小時。將其冷卻至室溫，用NH4 Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮且進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出期望產物(65 mg，56%)。ESI-MS m/z 528.12、530.12 [M-H]- 。步驟 130b ，對在NMP(1.5mL)中之來自步驟130a的化合物(80 mg，0.15 mmol)的溶液添加m CPBA (0.169 g，77%，0.75 mmol)且在室溫攪拌20小時。將Na2 S2 O3 水溶液、NaHCO3 和幾滴Et3 N加入且在室溫攪拌1小時。用EtOAc將其萃取，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮並藉由製備型HPLC使用C18柱和乙腈/水作為洗脫液來純化，以給出標題化合物(65 mg，77%，單一對掌異構物)。ESI-MS m/z =560.11、562.11 [M-H]- 。
實施例 136藉由SFC層析，從實施例4的化合物中分離出標題化合物(單一對掌異構物，暫時指定)。ESI-MS m/z = 546.10 [M+H]+ 。
實施例 137藉由SFC層析，從實施例5的化合物中分離出標題化合物(單一對掌異構物，暫時指定)。ESI-MS m/z = 546.05[M+H]+ 。
實施例 141 步驟 141a ，對在50 ml的甲苯中之中間物1 (1.23 g，3.88 mmol)、3-外-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(3-exo -Hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert-butyl ester)(801 mg，3.52 mmol)的溶液添加2-(三丁基-1,5-亞磷醯基)乙腈(2-(tributyl-l5-phosphanylidene)acetonitrile)(2.13 g，8.81 mmol)，然後在85o C攪拌隔夜。用甲基叔丁基醚將其稀釋，用0.5N NaOH水溶液、水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為白色固體的期望化合物(1.63 g，86%)。ESI-MS m/z = 525.12、527.12 (M-H)- 。步驟 141b ，於室溫對在N-甲基-2-吡咯烷酮(N-Methyl-2-pyrrolidinone)(8.29 ml)中之來自步驟141a的化合物(1.31 g，2.48 mmol)的溶液添加m CPBA (1.95 g，8.70 mmol)，然後將混合物維持在室溫隔夜 。用Na2 S2 O3 水溶液將反應淬滅。用EtOAc將混合物萃取，且用Na2 SO4 將合併的有機相乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為白色固體的期望化合物(1.28 g，92%)。ESI-MS m/z = 557.11、559.11 (M-H)- 。步驟 141c ，於室溫對來自步驟141b的化合物(131 mg，0.234 mmol)的溶液添加在二噁烷中之2N HCl，然後將混合物維持在室溫4小時。將溶液濃縮以給出白色固體(106 mg，99%)。ESI-MS m/z = 457.06、459.06 (M-H)- 。步驟 141d ，於室溫對在DMF (1.8 mL)中之來自步驟141c的化合物(45 mg，0.091 mmol)的溶液添加i Pr2 EtN (63.5 µl，0.363 mmol)、(甲氧基羰基)-L-丙胺酸((methoxycarbonyl)-L-alanine)(13.4 mg，0.091 mmol)和 HATU(51.8 mg，0.136 mmol)。將混合物維持在室溫隔夜。將混合物在EtOAc和水之間區分。用NaHCO3 水溶液、水和食鹽水洗滌有機相，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，CH2 Cl2 /MeOH)以給出為白色固體的標題化合物(37 mg，69%，單一對掌異構物)。ESI-MS m/z = 586.10、588.10 (M-H)- 。
實施例 144於室溫對在MeOH(0.99mL)中之來自步驟141c的化合物(49 mg，0.099 mmol)的溶液添加(R )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醛((R )-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde)(19.31 mg，0.148 mmol)和NaCNBH4 (12.4 mg，0.198 mmol)，然後將混合物維持在室溫隔夜。於室溫用NH4 Cl水溶液將反應淬滅。將反應混合物在EtOAc和水之間區分，然後用水和食鹽水洗滌有機相，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，CH2 Cl2 /MeOH)以給出為白色固體的標題化合物(45 mg，79%，單一對掌異構物)。ESI-MS m/z = 571.12、573.12 (M-H)- 。
實施例 150 步驟 150a ，於0°C對在DCM (1 L)中之來自步驟Int 2e的化合物(246 g，959 mmol)和吡啶(pyridine)(155 ml，1.92 mol)的溶液添加3-硝基苯磺醯氯(3-nitrobenzenesulfonyl chloride)(217 g，978 mmol)。在0o C將反應混合物攪拌30分鐘且在室溫攪拌2天。用水(100 mL)將其淬滅且在室溫攪拌1小時，接著用MBTE (4 L)萃取。用水(2X1L)、1N HCl (1 L)、水(500 mL)、飽和NaHCO3 (500 mL)和食鹽水(500 mL)洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥，通過矽藻土過濾且濃縮至約(500 mL)，然後將己烷(500 mL)加入。在真空下將混合物濃縮以誘導沉澱，冷卻至室溫並過濾，用冷己烷洗滌以給出期望產物(321 g，76%)。步驟 150b ，對在DMF (250mL)中之來自步驟150a的化合物(108.6 g，246 mmol)、中間物4 (70 g，234 mmol)的溶液添加碳酸銫(cesium carbonate)(96 g，295 mmol)。將反應混合物脫氣且緩慢加熱至70o C並在70o C攪拌14小時。將其冷卻至室溫，用MBTE稀釋，用水和食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮以給出無需進一步純化即使用的期望產物(123 g，98%)。步驟 150c ，在冷水浴中，對在MeOH (1.6 L)中之來自步驟150b的化合物(50 g，93 mmol)的懸浮液緩慢添加濃HCl (200 mL)，以使溫度維持在30°C以下，然後在室溫攪拌隔夜。在真空下將反應混合物濃縮至約700 mL的體積，冷卻至0°C，然後過濾以收集固體，用冷MeOH將其洗滌。然後將母液(mother liquor)濃縮至300mL，冷卻至0°C，過濾以收集固體。將固體風乾14小時以給出期望產物(36 g，91%)。步驟 150d ，在室溫對在DMSO (150 mL)中之來自步驟150c的化合物(36 g，85 mmol)的溶液添加IBX (30.9 g，110 mmol)，然後在50 °C攪拌2小時。將混合物倒至1.2 L冷水中，用EtOAc (2 x 500 mL)將其萃取。藉由過濾除去一些白色固體。用飽和NaHCO3 水溶液、食鹽水洗滌EtOAc萃取物，用Na2 SO4 乾燥。過濾並濃縮至約150 mL，然後冷卻至0°C，給出藉由過濾收集的期望固體。將母液濃縮至50 mL以給出第二批(second crop)的期望產物(34.1 g，95%)。步驟 150e ，於0°C對在DMF (180 ml)中之三甲基氧化硫碘(trimethylsulfoxonium iodide)(36.3 g，165 mmol)的懸浮液添加叔丁醇鉀(18.51 g，165 mmol，1.6 當量(eq))，然後在室溫攪拌30分鐘。透過套管(cannula)，將在DMF(120ml)中之來自步驟150d的化合物(43.5 g，103 mmol)的溶液加到反應混合物中(溫度低於10°C)，且在室溫攪拌16小時。將反應混合物倒至冷飽和NH4 Cl (500 mL)和MBTE (1.2 L)中。用水(3x500 mL)和飽和NaCl (2x300 mL)洗滌有機層。用Na2 SO4 將有機層乾燥，通過矽塞過濾，用MBTE洗滌並濃縮以給予不經進一步純化即使用的粗期望產物。步驟 150f ，於冰/水浴中，對在THF/水(220/70 mL)中之來自步驟150e的粗材料的溶液添加TFA (30.8 ml，400 mmol)，然後在室溫攪拌6.5小時，然後冷卻至0°C，且將20mL飽和NaHCO3 緩慢加入，接著將固體NaOH (16.00 g，400 mmol)加入。將EtOAc (800 mL)和水(600 mL)加入。用NaHCO3 和食鹽水的混合溶液洗滌有機層，然後用食鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮至約150mL，然後將450 mL環己烷加入，冷卻至0°C，過濾，用環己烷/EtOAc洗滌(3/1)以給出期望產物(39 g，83 mmol，2步驟的產率81%)。步驟 150g ，在0°C對在NMP (40 ml)中之來自步驟150f的化合物(5.75 g，12.67 mmol)的溶液一次性地添加m -CPBA (8.52 g，38.0 mmol，77%)。在室溫攪拌隔夜。用EtOAc稀釋，用Na2 S2 O3 、NaHCO3 、水和食鹽水洗滌。用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。從MeOH將粗產物再結晶。於室溫在真空乾燥隔夜，以給出標題化合物(4.10 g，8.44 mmol，66.6%產率)。ESI-MS m/z = 484.08、486.08 [M-H]- 。
實施例 153於室溫將在AcOH (500 µl, 8.73 mmol)中之來自步驟144a的化合物的溶液攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，且將殘餘物進行層析(矽，CH2 Cl2 /MeOH)以給出為白色固體的標題化合物(17 mg，88%，單一對掌異構物)。ESI-MS m/z = 577.10、579.10 (M+HCO2 )- 。
實施例 156於105o C將在二噁烷(0.5 mL)中之中間物3 (78 mg，0.155 mmol)和硫酸二醯胺(sulfuric diamide)(44.7 mg，0.465 mmol)攪拌3小時。將其冷卻至室溫且藉由製備型HPLC使用C18柱和乙腈/水作為洗脫液來純化，以給出標題化合物(42 mg，46%)。ESI-MS m/z =580.06、582.06 [M-H]- 。
實施例 163藉由對掌性(chiral) SFC，來分離實施例36的兩種對掌異構物。較早洗脫出標題化合物(暫時指定)。ESI-MS m/z = 590.11、592.11 [M-H]- 。
實施例 164藉由對掌性SFC，來分離實施例36的兩種對掌異構物。較晚洗脫出標題化合物(暫時指定)。ESI-MS m/z = 590.11、592.11 [M-H]- 。
實施例 174藉由SFC層析，從實施例82的化合物中分離出標題化合物(單一對掌異構物，暫時指定，較早洗脫出)。ESI-MS m/z = 514.09、516.09 [M-H]- 。
實施例 175藉由SFC層析，從實施例82的化合物中分離出標題化合物(單一對掌異構物，暫時指定，較晚洗脫出)。ESI-MS m/z = 514.09、516.09 [M-H]- 。
實施例 180藉由SFC層析，從實施例172的化合物中分離出標題化合物(單一對掌異構物，暫時指定，較早洗脫出)。ESI-MS m/z = 528.10、530.10[M-H]- 。
實施例 181藉由SFC層析，從實施例172的化合物中分離出標題化合物(單一對掌異構物，暫時指定，較晚洗脫出)。ESI-MS m/z = 528.10、530.10[M-H]- 。
實施例 182藉由SFC層析，從實施例173的化合物中分離出標題化合物(單一對掌異構物，較早洗脫出)。ESI-MS m/z = 528.10、530.10[M-H]- 。
實施例 183藉由SFC層析，從實施例173的化合物中分離出標題化合物(單一對掌異構物，較晚洗脫出)。ESI-MS m/z = 528.10、530.10[M-H]- 。
實施例 202 步驟 202a ，於-78°C對在THF (1 ml)中之(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-羧酸甲酯(methyl (R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxylate)(55 mg，0.35 mmol)的溶液添加新鮮配製於THF中的LDA (0.34 mmol)，且在將在THF (1 mL)中之中間物2 (100 mg，0.23 mmol)的溶液加入之前，在相同溫度攪拌15分鐘。在1小時內將其升至0 °C且藉由NH4 Cl水溶液來淬滅。用EtOAc將其萃取且用食鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。濃縮之後，將粗產物進行層析(矽，EtOAc/己烷)以給出期望化合物(79 mg，用中間物2汙染)。ESI-MS m/z = 598.12、600.12[M-H]- 。步驟 125b ，對在THF (2 ml)中之步驟202a的化合物(79 mg，0.13 mmol)的溶液添加m-CPBA (112 mg，0.5 mmol)且在室溫攪拌隔夜。藉由製備型HPLC (C18，乙腈/水)來純化粗產物，以給出標題化合物(13 mg，10%，兩步驟)。ESI-MS m/z = 630.11、632.11 [M-H]- 。
實施例 203對在DMSO (2.1 ml)中之實施例150的化合物(207 mg，0.426 mmol)的溶液添加IBX (179 mg，0.639 mmol)。在室溫將反應攪拌2小時。用EtOAc萃取反應，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/丙酮)以給出為白色固體的標題化合物(175 mg，85%)。ESI-MS m/z = 481.6、483.6 [M-H]- 。
實施例 204對在THF (2 ml)和NaHCO3 (飽和水溶液，1 ml)中之實施例150的化合物(103 mg，0.212 mmol)的溶液添加NaIO4 (140 mg，0.655 mmol)。在室溫將反應攪拌2小時。用EtOAc萃取反應物，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/丙酮)以給出為白色固體的標題化合物，(60 mg，62%)。ESI-MS m/z = 452.05、454.05 [M-H]- 。
實施例 205對在THF (3 ml)和水(1 ml)中之實施例203的化合物(140 mg，0.289 mmol)、2-甲基-2-丁烯(2-methyl-2-butene)(0.77 ml，7.23 mmol)、KH2 PO4 (276 mg，2.025 mmol)的溶液添加NaClO2 (294 mg，2.60 mmol)。在室溫將反應攪拌1小時。用1M HCl將反應酸化至pH 4，然後用EtOAc萃取，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/丙酮)以給出為白色固體的標題化合物(109 mg，75%)。ESI-MS m/z = 497.7、499.6 [M-H]- 。
實施例 206對在THF (0.5 ml)和MeOH (0.5 ml)中之實施例204的化合物(22 mg，0.048 mmol)的溶液添加NaBH4 (9 mg、0.244 mmol)。在室溫將反應攪拌15分鐘。用EtOAc萃取反應，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮以給出為白色固體的標題化合物(21 mg，95%，未確定立體化學)。ESI-MS m/z = 453.6、455.6 [M-H]- 。
實施例 210於室溫對在THF (911 µl)中之來自步驟11b的化合物(47 mg，0.091 mmol)的溶液添加2N LiBH4 溶液(22.77 µl，0.046 mmol)，然後將混合物維持在室溫隔夜。用NH4 Cl水溶液將反應淬滅，且用EtOAc萃取混合物。用水和食鹽水洗滌合併的有機相，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，CH2 Cl2 /MeOH)以給出為白色固體的標題化合物(14 mg，30%)。ESI-MS m/z = 562.09、564.09、(M+HCO2 )- 。
實施例 272 步驟 272a ，於0o C對在DMF (5.0 mL)中之Me3 SOI (1.98 g，9.0 mmol)的懸浮液添加t -BuOK (1.01 g、9.0 mmol)，且在室溫攪拌1小時。將反應冷卻至0°C。將在DMF (2.0 mL)中之使用類似於步驟Int 2a中所述的那些流程來製備的(1R,5S)-3-亞甲基雙環[3.2.1]辛烷-8-酮-6,6,7,7-d4((1R,5S)-3-methylenebicyclo[3.2.1]octan-8-one-6,6,7,7-d4)逐滴給料(charge)至反應混合物。將反應攪拌2小時。對反應混合物逐滴添加15% NH4 Cl，且用MTBE萃取。藉由MTBE來再萃取水相。然後將所有有機相合併且用水和食鹽水洗滌。用Na2 SO4 將有機相乾燥、過濾並濃縮至乾，以給出期望產物(0.59 g，64%)。步驟 272b ，於0°C對在THF/水(3.9/1.3 mL)中之來自步驟272a的化合物(0.59 g，3.83 mmol)的溶液添加TFA (0.589 mL，7.65 mmol)。在室溫將反應攪拌20小時。將反應冷卻至0°C且將Na2 CO3 緩慢加入並將pH調整至7-8。將EtOAc和水加入。分離這兩層(將食鹽水加入以輔助分離)，用水和食鹽水洗滌有機層。用Na2 SO4 將有機相乾燥、過濾並濃縮至乾，以給出期望產物(0.50 g，76%)。步驟 272c ，對在DMF (4.0 mL)中之來自步驟272b的化合物(0.48 g，2.8 mmol)、咪唑(0.57 g，8.4 mmol)的溶液添加TBSCl (0.63 g，4.2 mmol)，且在室溫攪拌18小時。藉由倒至冷水中來將其淬滅。用己烷萃取產物。用食鹽水洗滌有機相，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮，以給出粗產物(0.97 g，100%)。步驟 272d ，對在二噁烷-水(18/6.0 mL)中之來自步驟272c的化合物(1.43g，5.0mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(2, 6-lutidine)(1.16 mL，10 mmol)和OsO4 (0.78 mL，在叔丁醇中2.5%溶液，0.05 mmol)。將混合物冷卻至0°C，且將NaIO4 (3.21 g，15 mmol)加入。在室溫將懸浮液攪拌16小時。將Na2 S2 O3 水溶液加入。將混合物攪拌1小時且通過矽藻土過濾。用MBTE/己烷萃取混合物。用水、1N HCl、飽和NaHCO3 和食鹽水洗滌有機相。分離有機相，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮，以得到粗產物(1.0 g，69%)。步驟 272e ，於0°C對LiBD4 (0.108 g，4.2 mmol)的溶液逐滴添加在MBTE (12 mL)中之來自步驟272d的化合物(0.577 g，2.0 mmol)。在0°C將產生的溶液攪拌2小時。藉由NH4 Cl水溶液的緩慢加入將反應淬滅，使溫度維持低於15°C。用MBTE和水稀釋反應混合物。分離混合物，且用食鹽水洗滌有機層。用Na2 SO4 將混合物乾燥、過濾並在真空下濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/ EtOAc)，以給出為白色固體的期望化合物(0.39，67%)。步驟 272f ，於室溫對在DCM (2 mL)中之來自步驟272e的化合物(0.39 g，1.34 mmol)和吡啶(0.216 mL，2.68 mmol)的溶液添加TsCl (0.306 g，1.60 mmol)，且在室溫攪拌40小時。用H2 O將其淬滅且用EtOAc萃取。用H2 O、1M HCl、飽和NaHCO3 和食鹽水洗滌混合物。收集有機相，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為白色固體的期望化合物(0.59，99%)。步驟 272g ，對在MeOH (22 mL)中之來自步驟272f的化合物(1.7 g，3.81 mmol)的溶液添加濃HCl (1.0 mL)，且在室溫攪拌16小時。用EtOAc將其稀釋，且用水、飽和NaHCO3 、食鹽水洗滌混合物，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。從己烷/ MBTE將粗產物再結晶，以給出期望產物(1.1 g，87%)。步驟 272h ，於75o C將在DMF (1.0 mL)中之來自步驟272g的化合物(0.16 g，0.48 mmol)、中間物6(0.12 g，0.40 mmol)和Cs2 CO3 (0.128 g，0.392 mmol)的溶液攪拌16小時。用EtOAc將其稀釋，且用水、食鹽水洗滌混合物，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)，以給出為白色固體的期望化合物(0.162 g，88%)。ESI-MS m/z = 457.12、459.12 [M-H]- 。步驟 272i ，於室溫將在NMP (2.0 mL)中之來自步驟272h的化合物(0.16 g，0.35 mmol)和m -CPBA (253 mg，1.13 mmol，77%)的溶液攪拌24小時。將Na2 S2 O3 水溶液、NaHCO3 和幾滴Et3 N加入且在室溫攪拌1小時。用EtOAc將其萃取，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾，從MeOH再結晶以給出標題化合物(118 mg，68%)。ESI-MS m/z = 489.11、491.11 [M-H]- 。
實施例 279 步驟 279a ，於0°C對在DMF (120 mL)中之Me3 SOI (48.5 g，220 mmol)的懸浮液添加t -BuOK (24.72 g，220 mmol)，且在室溫攪拌1小時。將反應冷卻至0°C。將在DMF (80 mL)中之中間物2a (20 g，147 mmol)的溶液逐滴給料至反應混合物。將反應攪拌2小時。對反應混合物逐滴添加15% NH4 Cl，且用MTBE萃取。藉由MTBE來再萃取水相。用水和食鹽水洗滌合併的有機層，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮，以給出期望產物(19.9 g，90%)。步驟 279b ，於0°C對在THF/水(150/50 mL)中之來自步驟279a的化合物(20 g，133 mmol)的溶液添加TFA (30.8 mL，399 mmol)。在室溫將反應攪拌3小時，然後冷卻至0°C且將Na2 CO3 緩慢加入並將pH調整至7-8。將EtOAc和水加入。將這兩層分離(將食鹽水加入以輔助分離)，用水和鹽水洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮，以提供期望產物(17.7 g，79%)。步驟 279c ，對在DMF (80 mL)中之來自步驟279b的化合物(10 g，59.4 mmol)、咪唑(10.2 g，148 mmol)的溶液添加TBSCl (10.7 g，71.3 mmol)，且在室溫攪拌18小時。藉由倒至冷水中來將其淬滅。用己烷萃取產物。用食鹽水洗滌有機相，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮，以給出粗產物(18.1 g，100%)。步驟 279d ，對在二噁烷-水(170/60 mL)中之來自步驟279c的化合物(16.8 g，59.4 mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(13.8 mL，119 mmol)和OsO4 (9.3 mL，於叔丁醇中2.5%，0.59 mmol)。將混合物冷卻且將NaIO4 (37.1 g，178.2 mmol)加入。在室溫將懸浮液攪拌16小時。將Na2 S2 O3 水溶液加入。將混合物攪拌1小時且通過矽藻土過濾。用MBTE/己烷萃取混合物。用水、1N HCl、飽和NaHCO3 和食鹽水洗滌有機相。將有機相分離，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮，以給出粗產物(16.6 g，94%)。步驟 279f ，對在CD3 OD (3.0 mL)中之來自步驟279d的化合物(143 mg，0.503 mmol)的溶液添加MeONa (5.4 mg，0.10 mmol)，且在室溫將混合物攪拌3小時。將其濃縮且將殘餘物再溶解於CD3 OD (3.0 mL)中並攪拌3小時。將相同的反應循環再重複兩次，且將溶液冷卻至0°C，並將NaBD4 (0.10 g，2.4 mmol)分批(portionwise)加入。1小時後，藉由NH4 Cl水溶液的緩慢加入來將其淬滅。將MBTE和水加入。將混合物分離，且用食鹽水洗滌有機層。用Na2 SO4 將混合物乾燥、過濾並在真空下濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)，以給出為白色固體的期望化合物(0.070 g，50%)。步驟 279g ，於室溫對在甲苯(1.5 mL)中之中間物6 (73 mg，0.24 mmol)和來自步驟279f的化合物(71 mg，0.24 mmol)的混合物添加氰基亞甲基三丁基-正膦(cyanomethylenetributyl-phosphorane)(176 mg，0.73 mmol)，且在75°C攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫且進行層析(矽，己烷/EtOAc)，以給出為白色固體的期望化合物(0.11 g，79%)。ESI-MS m/z = 571.21、573.21 [M-H]- 。步驟 279h ，對在MeOH (3.0 mL)中之來自步驟279g的化合物(0.11 g，0.19 mmol)的溶液添加濃HCl (0.3 mL)，且在室溫攪拌2小時。用EtOAc將其稀釋，且用水、飽和NaHCO3 、食鹽水洗滌混合物，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。從己烷/MBTE將粗產物再結晶，以給出期望產物(0.083 g，94%)。ESI-MS m/z = 457.12、459.12 [M-H]- 。步驟 279i ，於室溫將在NMP (2.0 mL)中之來自步驟279h的化合物(0.083 g，0.18 mmol)和m -CPBA (0.14 g，0.63 mmol，77%)的溶液攪拌24小時。將Na2 S2 O3 水溶液、NaHCO3 和幾滴Et3 N加入且在室溫攪拌1小時。用EtOAc將其萃取，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，藉由製備型HPLC (C18，乙腈/水)來純化以給出標題化合物(48 mg，54%)。ESI-MS m/z = 489.11、491.11 [M-H]- 。
實施例 281 步驟 281a ，對在DMSO(22mL)中之來自步驟150f的化合物(4.0 g，8.11 mmol)的溶液添加IBX (3.70 g，13.22 mmol)。將反應混合物加熱至50°C、3小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，且用EtOAc稀釋。過濾反應混合物，丟棄固體，且用水和飽和NaCl洗滌濾液。將有機層用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮，以給予不經進一步純化即使用的粗期望產物(3.90 g，98%)。步驟 281b ，於-78 °C對在THF(0.53mL)中之來自步驟281a的化合物(50 mg，0.111 mmol)的溶液添加異丙基氯化鎂(isopropylmagnesium chloride)、氯化鋰複合物(lithium chloride complex)(237 μL，0.243 mmol，在THF中1.3 M)。將反應混合物攪拌30分鐘，且藉由NH4 Cl水溶液來淬滅。用EtOAc將其萃取且用食鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。濃縮之後，將粗產物進行層析(矽，EtOAc/己烷)以給出期望化合物(18 mg，33%)。ESI-MS m/z = 540.14、542.14[M+HCO2 ]- 。步驟 281c ，對在NMP (0.5 ml)中之來自步驟281b的化合物(18 mg，0.01 mmol)的溶液添加m -CPBA (24 mg，0.096 mmol，77%)且在室溫攪拌隔夜。用EtOAc萃取反應，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/丙酮)，以給出為白色固體的標題化合物(14 mg，73%)。ESI-MS m/z = 572.13、574.13[M+HCO2 ]- 。
實施例 283 步驟 283a ，於-78°C對在THF (0.53 mL)中之來自步驟281a的化合物(50 mg，0.111 mmol)的溶液添加苯基溴化鎂(phenylmagnesium bromide)(237 μL，0.243 mmol，於THF中1M)。將反應混合物攪拌30分鐘且藉由NH4 Cl水溶液來淬滅。用EtOAc將其萃取且用食鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。濃縮之後，將粗產物進行層析(矽，EtOAc/己烷)以給出期望化合物(17 mg，29%)。ESI-MS m/z = 574.13、576.13[M+HCO2 ]- 。步驟 283b ，對在NMP (0.5 ml)中之來自步驟283a的化合物(17mg，0.03mmol)的溶液添加m -CPBA (22 mg，0.096 mmol，77%)，且在室溫攪拌隔夜。藉由製備型HPLC (C18，乙腈/水)來純化粗產物，以給出標題化合物(3 mg，17%)。ESI-MS m/z = 606.12、608.12 [M+HCO2 ]- 。
實施例 284 步驟 284a ，於0°C對在THF (1 mL)中之2-溴吡啶(2-bromopyridine)(46 μL，0.49 mmol)的溶液添加異丙基氯化鎂、氯化鋰複合物(0.49 mL，0.49 mmol，於THF中1.3 M)。將反應混合物溫熱至室溫且攪拌30分鐘，然後冷卻至-78°C，接著將在THF (1 mL)中之來自步驟281a的化合物(100 mg，0.221 mmol)的溶液加入。將反應混合物攪拌18小時，緩慢溫熱至室溫且藉由NH4 Cl水溶液來淬滅。用EtOAc將其萃取，且用食鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。濃縮之後，將粗產物進行層析(矽，丙酮/己烷)以給出期望化合物(11 mg，9%)。ESI-MS m/z = 575.12、577.12 [M+HCO2 ]- 。步驟 284b ，對在NMP (1 ml)中之步驟284a的化合物(11 mg，0.02 mmol)的溶液添加p -TSA (20 mg，0.105 mmol)和m -CPBA (20 mg，0.089 mmol，77%)，且在室溫攪拌隔夜。用EtOAc萃取反應，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/丙酮)，以給出為白色固體的標題化合物(6 mg，51%)。ESI-MS m/z = 607.13、609.13 [M+HCO2 ]- 。
實施例 284a藉由SFC層析，從實施例284的化合物中分離出標題化合物(單一對掌異構物，暫時指定)，較早洗脫出的化合物。
實施例 284b藉由SFC層析，從實施例284的化合物中分離出標題化合物(單一對掌異構物，暫時指定)，較晚洗脫出的化合物。
實施例 285 步驟 285a ，於0°C對在THF (1 mL)中之3-溴吡啶(46 μL，0.49 mmol)的溶液添加異丙基氯化鎂、氯化鋰複合物(0.49 mL，0.49 mmol，於THF中1.3 M)。將反應混合物溫熱至室溫且攪拌30分鐘，然後冷卻至-78°C，接著將在THF (1 mL)中之步驟281a的化合物(100 mg，0.221 mmol)的溶液加入。將反應混合物攪拌18小時，緩慢溫熱至室溫且藉由NH4 Cl水溶液來淬滅。用EtOAc將其萃取且用食鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。濃縮之後，將粗產物進行層析(矽，丙酮/己烷)，以給出期望化合物(15 mg，13%)。ESI-MS m/z = 575.12、577.12 [M+HCO2 ]- 。步驟 285b ，對在NMP (1 ml)中之步驟285a的化合物(15 mg，0.028 mmol)的溶液添加p -TSA (20 mg，0.105 mmol)和m -CPBA (20 mg，0.089 mmol，77%)，且在室溫攪拌隔夜。用EtOAc萃取反應，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/丙酮)，以給出為白色固體的標題化合物(8 mg，50%)。 ESI-MS m/z = 607.13、609.13 [M+HCO2 ]- 。
實施例 285a藉由SFC層析，從實施例285的化合物中分離出標題化合物(單一對掌異構物，暫時指定)，較早洗脫出的化合物。
實施例 285b藉由SFC層析，從實施例285的化合物中分離出標題化合物(單一對掌異構物，暫時指定)，較晚洗脫出的化合物。
實施例 286 步驟 286a ，於0°C對在THF (1.5 mL)中之4-碘吡啶(159 mg，0.774 mmol)的溶液添加正丁基鋰(0.31 mL，0.774 mmol，於己烷中2.5M)。將此反應混合物溫熱至室溫且攪拌30分鐘，然後冷卻至-78°C，接著將在THF (1 mL)中之來自步驟281a的化合物(100 mg，0.221 mmol)的溶液加入。將反應混合物攪拌18小時，緩慢溫熱至室溫且藉由NH4 Cl水溶液來淬滅。用EtOAc將其萃取且用食鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。濃縮之後，將粗產物進行層析(矽，丙酮/己烷)，以給出期望化合物(45 mg，38%)。ESI-MS m/z = 575.30、577.30[M+HCO2 ]- 。步驟 286b ，對在NMP (2 ml)中之步驟286a的化合物(45 mg，0.085 mmol)的溶液添加p -TSA (48 mg，0.254 mmol)和m -CPBA (57 mg，0.254 mmol，77%)，且在室溫攪拌隔夜。用EtOAc萃取反應，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/丙酮)，以給出為白色固體的標題化合物(8 mg，17%)。ESI-MS m/z = 607.29、609.29 [M+HCO2 ]- 。
實施例 287 步驟 287a ，於-78°C對在THF (1 mL)中之1-(二乙氧基)-1H-咪唑(1-(diethoxy)-1H-imidazole)(159 mg，0.487 mmol)的溶液添加正丁基鋰(0.195 mL，0.487 mmol，於己烷中2.5M)。將反應混合物攪拌30分鐘，接著將在THF (1 mL)中之來自步驟281a的化合物(100 mg，0.221 mmol)的溶液加入。將反應混合物攪拌18小時，緩慢溫熱至室溫且藉由NH4 Cl水溶液淬滅。用EtOAc將其萃取且用食鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。濃縮之後，將粗產物進行層析(矽，丙酮/己烷)，以給出期望化合物(22 mg，38%)。ESI-MS m/z = 564.29、566.29[M+HCO2 ]- 。步驟 287b ，對在NMP (2 ml)中之步驟287a的化合物(22 mg，0.042 mmol)的溶液添加p -TSA (50 mg，0.263 mmol)和m -CPBA (50 mg，0.223 mmol，77%)，且在室溫攪拌隔夜。用EtOAc萃取反應，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (C18，乙腈/水)對粗產物進行層析，以給出為白色固體的標題化合物(6 mg，26%)。ESI-MS m/z = 596.28、598.28 [M+HCO2 ]- 。
實施例 288 步驟 288a ，於0°C對在THF (1.5 mL)中之1-甲基-1H-吡唑(64 μL，0.774 mmol)的溶液添加正丁基鋰(0.31 mL，0.774 mmol，於己烷中2.5M)。將反應混合物攪拌30分鐘，接著將在THF(1 mL)中之來自步驟281a的化合物(100 mg，0.221 mmol)的溶液加入。將反應混合物攪拌18小時，緩慢溫熱至室溫且藉由NH4 Cl水溶液來淬滅。用EtOAc將其萃取且用食鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。濃縮之後，將粗產物進行層析(矽，丙酮/己烷)，以給出期望化合物(79 mg，67%)。ESI-MS m/z = 578.32、580.31 [M+HCO2 ]- 。步驟 288b ，對在NMP (2 ml)中之步驟288a的化合物(79 mg，0.148 mmol)的溶液添加m -CPBA (99 mg、0.444 mmol、77%)，且在室溫攪拌隔夜。用EtOAc萃取反應，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，丙酮/己烷)，以給出為白色固體的標題化合物(65 mg，78%)。ESI-MS m/z = 610.30、612.30 [M+HCO2 ]- 。
實施例 289 步驟 289a ，於-78°C對在THF (2 mL)中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑(4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole)(69 μL，0.664 mmol)的溶液添加正丁基鋰(0.31 mL，0.774 mmol，於己烷中2.5M) 。將反應混合物攪拌30分鐘，接著將在THF (1 mL)中之來自步驟281a的化合物(100 mg，0.221 mmol)的溶液加入。將反應混合物攪拌18小時，緩慢溫熱至室溫且藉由NH4 Cl水溶液來淬滅。用EtOAc將其萃取且用食鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。濃縮之後，將粗產物進行層析(矽，丙酮/己烷)，以給出期望化合物(23 mg，19%)。ESI-MS m/z = 578.31、580.31 [M+HCO2 ]- 。步驟 289b ，對在NMP (2 ml)中之步驟289a的化合物(23 mg，0.148 mmol)的溶液添加m -CPBA (29 mg，0.444 mmol，77%)，且在室溫攪拌隔夜。用EtOAc萃取反應，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，丙酮/己烷)，以給出為白色固體的標題化合物(22 mg，90%)。ESI-MS m/z = 610.30、612.31 [M+HCO2 ]- 。
實施例 290 步驟 290a ，於0°C對在THF (1.5 mL)中之噁唑(76 μL，1.162 mmol)的溶液添加i -PrMgCl-LiCl (0.894 mL，1.162 mmol，於THF中1.3M)。將反應混合物攪拌30分鐘，接著將在THF (1.5 mL)中之來自步驟281a的化合物(150 mg，0.332 mmol)的溶液加入。將反應混合物攪拌3小時，緩慢溫熱至室溫且藉由NH4 Cl水溶液來淬滅。用EtOAc將其萃取且用食鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。濃縮之後，將粗產物進行層析(矽，丙酮/己烷)，以給出期望化合物(22 mg，38%)。ESI-MS m/z = 565.28、567.28 [M+HCO2 ]- 。步驟 290b ，對在NMP (2.5 ml)中之步驟290a的化合物(133 mg, 0.042 mmol)的溶液添加p -TSA (243 mg，1.276 mmol)和m -CPBA (172 mg，0.766 mmol，77%)，且在室溫攪拌隔夜。用EtOAc萃取反應，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。藉由藉由製備型HPLC (C18，乙腈/水)對粗產物進行層析，以給出為白色固體的標題化合物(20 mg，14%)。ESI-MS m/z = 597.26、599.26 [M+HCO2 ]- 。
實施例 291 步驟 291a ，於-78o C對在THF (3 mL)中之2-溴-5-氟吡啶(2-bromo-5-fluoropyridine)(302 mg，1.715 mmol)的溶液逐滴添加正丁基鋰(0.730 ml，1.826 mmol，於THF中 2.5M)。在相同溫度攪拌1小時後，於-78o C將在THF (1.5 mL)中之來自步驟281a的化合物(250 mg，0.553 mmol)的溶液加到混合物中。將反應緩慢溫熱至室溫且攪拌16小時。將飽和NH4 Cl溶液加入。用EtOAc萃取混合物，用Na2 SO4 乾燥，且藉由管柱層析(矽，MeOH/DCM)來純化，以給出為淺棕色(pale brown)固體的期望化合物(70 mg，0.128 mmol，23%產率)。步驟 291b ，於0o C對在NMP (1 mL)中之來自步驟291a的化合物(70 mg，0.128 mmol)、p -TSA (72.8 mg，0.383 mmol)的溶液添加m -CPBA (86 mg，0.383 mmol，77%)。將反應緩慢溫熱至室溫且攪拌16小時。將飽和Na2 S2 O3 溶液和NaHCO3 溶液加入，且在室溫將產生的混合物攪拌1小時。用EtOAc萃取混合物，用飽和Na2 S2 O3 溶液和NaHCO3 溶液 (x2)、食鹽水洗滌，且用Na2 SO4 乾燥。藉由管柱層析(矽，MeOH/DCM)來純化粗材料，以給出為淡棕色(light brown)固體的標題化合物(17.0 mg，0.128 mmol，23%產率)。ESI-MS m/z = 580.00、582.01 [M-H]- 。
實施例 291a藉由SFC層析，從實施例291的化合物中分離出標題化合物(單一對掌異構物，暫時指定)，較早洗脫出的化合物。
實施例 291b藉由SFC層析，從實施例291的化合物中分離出標題化合物(單一對掌異構物，暫時指定)，較晚洗脫出的化合物。
實施例 292藉由管柱層析(於DCM中0-20% MeOH)純化來自步驟291b的粗材料，以給出為淡棕色固體的標題化合物(9.3 mg，0.016 mmol，12%產率)。ESI-MS m/z = 596.00、598.01 [M-H]- 。
實施例 293 步驟 293a ，於-78°C對在THF (1.5 mL)中之2-溴-5-甲基吡啶(2-bromo-5-methylpyridine)(200 mg，1.16 mmol)的溶液添加正丁基鋰(0.465 mL，1.16 mmol，於己烷中2.5M)。將反應混合物攪拌30分鐘，接著將在THF (1.5 mL)中之來自步驟281a的化合物(150 mg，0.332 mmol)的溶液加入。將反應混合物攪拌1小時，緩慢溫熱至室溫且藉由NH4 Cl水溶液來淬滅。用EtOAc將其萃取且用食鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。濃縮之後，將粗產物進行層析(矽，丙酮/己烷)，以給出期望化合物(129 mg，71%)。ESI-MS m/z = 589.14、591.14 [M+HCO2 ]- 。步驟 293b ，對在NMP (2.4 ml)中之步驟293a的化合物(129 mg，0.24 mmol)的溶液添加p –TSA (225 mg，1.18 mmol)和m -CPBA (159 mg，0.71 mmol，77%)，且在室溫攪拌隔夜。用EtOAc萃取反應，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/丙酮)，以給出為白色固體的標題化合物(109 mg，80%)。 ESI-MS m/z = 621.13、623.13 [M+HCO2 ]- 。
實施例 297 步驟 297a ，於-78°C對在THF (1.5 mL)中之2-溴-3-氟吡啶(2-bromo-3-fluoropyridine)(204 mg，1.16 mmol)的溶液添加正丁基鋰(0.465 mL，1.16 mmol，於己烷中2.5M)。將反應混合物攪拌30分鐘，接著將在THF (1.5 mL)中之來自步驟281a的化合物(150mg，0.332mmol)的溶液加入。將反應混合物攪拌1小時，緩慢溫熱至室溫且藉由NH4 Cl水溶液來淬滅。用EtOAc將其萃取且用食鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。濃縮之後，將粗產物進行層析(矽，丙酮/己烷)，以給出期望化合物(129 mg，71%)。ESI-MS m/z = 563.12、565.10 [M+HCO2 ]- 。亦分離出3-(((1R,3r,5S,8r)-8-((2-溴-3-氟吡啶-4-基)(羥基)甲基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)硫代)-4-氯-N-(3,4-二氟苯基)苯甲醯胺(3-(((1R,3r,5S,8r)-8-((2-bromo-3-fluoropyridin-4-yl)(hydroxy)methyl)-8-hydroxybicyclo[3.2.1]octan-3-yl)thio)-4-chloro-N-(3,4-difluorophenyl)benzamide)(77 mg，37%)。ESI-MS m/z = 671.03、673.04 [M+HCO2 ]- 。步驟 297b ，對在NMP (0.2 ml)中之步驟297a的化合物(10mg，0.018mmol)的溶液添加p -TSA (17 mg，0.09 mmol)和m -CPBA (12 mg，0.055 mmol，77%)且在室溫攪拌隔夜。用EtOAc萃取反應，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/丙酮)，以給出為白色固體的標題化合物 (4.7 mg，44%)。ESI-MS m/z = 625.11、627.11 [M+HCO2 ]- 。
實施例 298 步驟 298 ，對在NMP (1.3 ml)中之來自步驟297a的副產物3-(((1R,3r,5S,8r)-8-((2-溴-3-氟吡啶-4-基)(羥基)甲基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)硫代)-4-氯-N-(3,4-二氟苯基)苯甲醯胺(77 mg，0.123 mmol)的溶液添加p -TSA (117 mg ，0.613 mmol)和m -CPBA (82 mg，0.368 mmol，77%)，且在室溫攪拌隔夜。用EtOAc萃取反應，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/丙酮)，以給出為白色固體的標題化合物(64 mg，79%)。ESI-MS m/z = 703.01、705.12 [M+HCO2 ]- 。
實施例 307 步驟 307a ，於0°C在1分鐘內，透過吸量管(pipette)對在ACN (70 ml)和DBU (3.25 ml，21.59 mmol)中之來自實施例150d的化合物(7.04 g，16.61 mmol)的混合物添加九氟丁烷-1-磺醯氟(Nonafluorobutane-1-sulfonyl fluoride)(5.52 g，18.27 mmol)，且在此溫度攪拌1小時。當其仍然冷卻時， 將200mL MTBE加入。用水、1N HCl兩次、然後水、 NaHCO3 水溶液兩次、食鹽水兩次來洗滌溶液。乾燥(Na2 SO4 )且濃縮之後，得到13.5 g淡黃色固體。在真空下過濾之前，對其添加MTBE /己烷約1：10 (200 mL)且在室溫攪拌30分鐘。用MTBE/己烷(1：10，100 mL)洗滌收集的固體，以給出灰白色(off white)固體(10.1 g，86%)。ESI-MS m/z = 704.02、706.02 [M-H]- 。步驟 307b ，對在DMF (2 mL)中之來自步驟307a的化合物(200mg，0.283mmol)的溶液添加甲基異丙胺(methyl isopropylamine)(0.15 mL)，且在75°C攪拌2天。用EtOAc稀釋粗產物，用水洗滌兩次，用食鹽水滌兩次且乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將粗產物進行層析(矽，MeOH/DCM)，以給出為與其它雜質的混合物的期望化合物。ESI-MS m/z = 477.15、479.15 [M-H]- 。步驟 307c ，按照實施例284b中所述的流程，從步驟307b的化合物獲得標題化合物，且藉由製備型HPLC來純化。ESI-MS m/z = 509.14、511.14 [M-H]- 。
實施例 308對在THF(10mL)中之來自步驟82a的化合物(570 mg，1.27 mmol)的溶液添加m-CPBA (77% w/w，1.42 g，6.33 mmol)，且在室溫攪拌隔夜。對其添加Na2 S2 O3 (10 mL)和NaHCO3 (10 mL)水溶液，接著將4滴TEA和EtOAc (50 mL)加入。在分離之前，於室溫將其攪拌1.5小時。用EtOAc萃取水相。將合併的有機物用NaHCO3 、食鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。濃縮之後，在加熱(熱風槍)下，將粗淡黃色固體溶於MeOH(50 mL)中，且在維持於0°C、30分鐘之前，緩慢冷卻至室溫。在真空下收集形成的結晶，以給予為白色固體的標題化合物(510 mg，81%)。ESI-MS m/z = 496.20、498.20 [M-H]- 。
實施例 309對在DMF (0.5 mL)中之來自實施例308的化合物(50 mg，0.10 mmol)的溶液添加1,1-二側氧基異噻唑烷(​Dioxoisothiazolidine)(18.3 mg，0.15 mmol)，接著將K2 CO3 加入(14 mg，0.1 mmol)且在50 °C攪拌隔夜。在製備型HPLC (C-18，乙腈/水)上將粗產物純化，以給出為白色固體的標題化合物(16 mg，26%)。ESI-MS m/z = 617.25、619.25 [M-H]- 。
實施例 314 步驟 314a ，於0o C對在DMF(1mL)中之Me3 SOI (365 mg，1.66 mmol)的漿液(slurry)添加叔丁醇鉀(186 mg，1.66 mmol)。將混合物溫熱至室溫且攪拌45分鐘。將在DMF (2 mL)中之來自步驟281a的化合物(150 mg，0.33 mmol)逐滴加到反應混合物中。在室溫攪拌4小時後，將反應混合物冷卻至0o C，將飽和NH4 Cl溶液加入，用MTBE萃取，且用Na2 SO4 乾燥。藉由管柱層析(於己烷中0-50% EtOAc)來純化粗產物，以給出為白色固體的期望化合物(42.0 mg，0.090 mmol，27%產率)。步驟 314b ，對在DMF (2 mL)中之來自步驟314a的化合物(42 mg，0.090 mmol)的溶液添加1H-吡唑(12.27 mg，0.180 mmol)、碳酸鉀(18.69 mg，0.135 mmol)。在65o C將反應攪拌15小時。用EtOAc萃取混合物，用Na2 SO4 乾燥，且藉由管柱層析(於己烷中0-70% EtOAc)來純化，以給出為灰白色固體的期望化合物(30.0 mg，0.056 mmol，62% 產率)。步驟 314c ，於0o C對在NMP (0.2 mL)中之來自步驟314b的化合物(30 mg，0.056 mmol)和10-樟腦磺酸(10-camphorsulfonic acid，CSA)(19.57 mg，0.084 mmol)的溶液添加m -CPBA(37.8 mg，0.169 mmol，77%)。將反應緩慢溫熱至室溫且攪拌15小時。將飽和Na2 S2 O3 溶液和NaHCO3 溶液加到混合物中，且攪拌1小時。用EtOAc萃取反應物，用飽和Na2 S2 O3 溶液和NaHCO3 溶液(x2)、食鹽水洗滌，且用Na2 SO4 乾燥。藉由管柱層析(矽，己烷/丙酮)來純化粗材料，以給出為灰白色固體的標題化合物(20 mg，0.035 mmol，63% 產率)。ESI-MS m/z = 565.30、567.29 [M-H]- 。
實施例 315 步驟 315a ，於0o C對在DMF (1 mL)中之噁唑烷-2-酮(oxazolidin-2-one)(42.0 mg，0.483 mmol)的溶液添加氫化鈉(17.38 mg，0.435 mmol)。在室溫將混合物攪拌1小時，且冷卻至0o C。將在DMF (1 mL)中之來自步驟314a的化合物(45 mg，0.097 mmol)的溶液加到反應中。將混合物加熱至55o C、15小時。將反應冷卻至室溫且將飽和NH4 Cl溶液加入。用EtOAc萃取混合物，用Na2 SO4 乾燥，且藉由管柱層析(矽，己烷/EtOAc)來純化，以給出為白色固體的期望化合物(40 mg，0.072 mmol，75% 產率)。步驟 315b ，於0o C對在NMP (1 mL)中之來自步驟315a的化合物(38 mg，0.069 mmol)的溶液添加m –CPBA (46.2 mg，0.206 mmol，77%)。將反應緩慢溫熱至室溫且攪拌16小時。用EtOAc萃取反應物，用飽和Na2 S2 O3 溶液和NaHCO3 溶液(x2)、食鹽水洗滌，且用Na2 SO4 乾燥。藉由管柱層析(矽，MeOH/DCM)來純化粗材料，以給出為灰白色固體的標題化合物(14.0 mg，0.024 mmol，35% 產率)。ESI-MS m/z = 584.02、586.02 [M-H]- 。
實施例 316 步驟 316a ，於-78o C 對在THF (2 mL)中之1-(二乙氧基甲基)-1H-咪唑(1-(diethoxymethyl)-1H-imidazole)(0.053 ml，0.322 mmol)的溶液添加正丁基鋰(0.116 ml，0.290 mmol，於THF中2.5M)。將混合物溫熱至0o C且攪拌45分鐘，然後冷卻至-78o C。將在THF (1 mL)中之來自步驟314a的化合物(30 mg，0.064 mmol)的溶液加到反應混合物中。將混合物加熱至50o C且攪拌16小時。將反應冷卻至室溫且將飽和NH4 Cl溶液加入。用EtOAc萃取混合物，用Na2 SO4 乾燥，且藉由管柱層析(矽，己烷/EtOAc)來純化，以給出為灰白色固體的期望化合物(13 mg，0.024 mmol，38% 產率)。步驟 316b ，於0o C對在NMP (1 mL)中之來自步驟316a的化合物(13 mg，0.024 mmol)、CSA (8.48 mg，0.037 mmol)的溶液添加m -CPBA (16.37 mg，0.073 mmol，77%)。將反應緩慢溫熱至室溫且攪拌15小時。用EtOAc萃取反應物，用飽和Na2 S2 O3 溶液和NaHCO3 溶液(x2)、食鹽水洗滌，且用Na2 SO4 乾燥。藉由管柱層析(矽，己烷/丙酮)來純化粗材料，以給出為灰白色固體的標題化合物(5.8 mg，0.010 mmol，42% 產率)。ESI-MS m/z = 565.02、566.02 [M-H]- 。
實施例 317 步驟 317a ，於-78o C對在THF (3 mL)中之4-甲基吡啶(4-methylpyridine)(0.134 ml，1.372 mmol)的溶液逐滴添加二異丙基胺基鋰(1.372 ml，1.372 mmol，於THF中1M)。在相同溫度將混合物攪拌1小時。於-78o C將在THF (1.5 mL)中之步驟281a的化合物(200 mg，0.443 mmol)的溶液加到混合物中。將混合物緩慢溫熱至室溫且攪拌16小時。將飽和NH4 Cl溶液加入。用EtOAc萃取混合物，用Na2 SO4 乾燥，且藉由管柱層析(矽，MeOH/DCM)來純化，以給出為黏稠油狀物的的期望化合物(91 mg，0.167 mmol，38% 產率)。步驟 317b ，於0o C對在NMP (1 mL)中之來自步驟317a的化合物(91 mg，0.167 mmol)、p -TSA (95 mg，0.501 mmol)的溶液添加m -CPBA (112 mg，0.501 mmol，77%)。將反應緩慢溫熱至室溫並攪拌16小時。用EtOAc萃取反應物，用飽和Na2 S2 O3 溶液和NaHCO3 溶液(x2)、食鹽水洗滌，且用Na2 SO4 乾燥。藉由管柱層析(矽，己烷/丙酮)來純化粗材料，以給出為灰白色固體的標題化合物(61.0 mg，0.106 mmol，63% 產率)。ESI-MS m/z = 576.04、578.04 [M-H]- 。
實施例 318 步驟 318a ，於-78o C對在THF (3 mL)中之3-甲基吡啶(3-methylpyridine)(0.134 ml，1.372 mmol)的溶液逐滴添加二異丙基胺基鋰(1.372 ml，1.372 mmol，於THF中1M)。在相同溫度攪拌30分鐘後，將混合物溫熱至0o C且攪拌30分鐘，並冷卻至-78o C。於-78o C將THF (1.5 mL)中之來自步驟281a的化合物(200 mg，0.443 mmol)的溶液加到混合物中。將反應緩慢溫熱至室溫且攪拌15小時。將飽和NH4 Cl溶液加入。用EtOAc萃取混合物，用Na2 SO4 乾燥，且藉由管柱層析(矽，MeOH/DCM)來純化，以給出為淺黃色固體的期望化合物(70 mg，0.128 mmol，29% 產率)。步驟 318b ，於0o C對在NMP (1 mL)中之來自步驟318a的化合物(70 mg，0.128 mmol)、p -TSA (73.3 mg，0.385 mmol)的溶液添加m -CPBA (86 mg，0.385 mmol，77%)。將反應緩慢溫熱至室溫且攪拌16小時。將飽和Na2 S2 O3 溶液和NaHCO3 溶液加入，且在室溫將產生的混合物攪拌1小時。用EtOAc萃取反應物，用飽和Na2 S2 O3 溶液和NaHCO3 溶液(x2)、食鹽水洗滌，且用Na2 SO4 乾燥。藉由管柱層析(矽，己烷/丙酮)來純化粗材料，以給出為白色固體的標題化合物(27.0 mg，0.047 mmol，36% 產率)。ESI-MS m/z = 576.04、578.04 [M-H]- 。
實施例 319 步驟 319a ，於-78o C對在THF (3 mL)中之2-甲基吡啶(0.135 ml，1.372 mmol)的溶液逐滴添加二異丙基胺基鋰(0.549 ml，1.372 mmol，於THF中1M)。在相同溫度攪拌1小時後，於-78o C將在THF (1.5 mL)中之來自步驟281a的化合物(200 mg，0.443 mmol)的溶液加到混合物中。將反應緩慢溫熱至室溫且攪拌16小時。將飽和NH4 Cl溶液加入。用EtOAc萃取混合物，用Na2 SO4 乾燥，且藉由管柱層析(矽，MeOH/DCM)來純化，以給出為淺黃色固體的期望化合物 (130 mg，0.239 mmol，54% 產率)。步驟 319b ，於0o C對在NMP (1 mL)中之來自步驟319a的化合物(130 mg，0.239 mmol)、p -TSA (136 mg，0.716 mmol)的溶液添加m -CPBA (160 mg，0.716 mmol，77%)。將反應緩慢溫熱至室溫並攪拌16小時。將飽和Na2 S2 O3 溶液和NaHCO3 溶液加入，且在室溫將產生的混合物攪拌1小時。用EtOAc萃取混合物，用飽和Na2 S2 O3 溶液和NaHCO3 溶液(x2)、食鹽水洗滌，且用Na2 SO4 乾燥。藉由管柱層析(矽，己烷/丙酮)來純化粗材料，以給出為白色固體的標題化合物(80.0 mg，0.139 mmol，58% 產率)。ESI-MS m/z = 576.04、578.04 [M-H]- 。
實施例 320 步驟 320a ，對在DCM (5 mL)中之來自實施例82a的化合物(450 mg，1.00 mmol)的溶液添加烯丙基溴(allylbromide)(363 mg，3.0 mmol)，接著將Hoveyda-Grubbs第二代催化劑(12.5 mg，0.2 mmol)加入且在室溫攪拌隔夜。將反應濃縮。將粗產物進行層析(矽，EtOAc/己烷)，以給出為灰白色固體的期望化合物(410 mg，期望和起始材料的比例為1.1：1的混合物)。ESI-MS m/z = 542.16、544.16[M-H]- 。步驟 320b ，對在DMF (2 mL)中之來自步驟320a的化合物(170 mg，0.31 mmol)的溶液添加二異噻唑烷(Dioxoisothiazolidine)(38 mg，0.31 mmol)，接著將K2 CO3 (44 mg，0.31 mmol)加入且在65°C攪拌隔夜 。用EtOAc稀釋粗產物，用水洗滌兩次，用食鹽水洗滌兩次且乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將粗產物進行層析(矽，MTBE/己烷)，以給出灰白色固體的期望化合物(59 mg，32%)。ESI-MS m/z = 627.12、629.12 [M-H+HCOOH]- 。步驟 320c ，按照實施例4b中所述的流程，從步驟320b的化合物獲得標題化合物。ESI-MS m/z = 693.30、695.30 [M-H+HCOOH]- 。
實施例 321 步驟 321a ，對在DMF (2 mL)中之來自步驟82a的化合物(100mg，0.222mmol)和3-溴吡啶(3-bromopyridine)(26 μL，0.267 mmol)的溶液添加Et3 N (62 μL，0.445 mmol)、三鄰甲苯基膦(tri-o -tolylphosphine)(6.8 mg，0.022 mmol)和乙酸鈀(palladium acetate)(2.5 mg，0.011 mmol)。於120°C將反應混合物攪拌18小時。將反應混合物冷卻，然後用EtOAc萃取，用水和食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。藉由管柱層析(矽，己烷/丙酮)來純化粗材料，以給出期望化合物(100 mg，0.190 mmol，85% 產率)。ESI-MS m/z = 571.30、573.30 [M-H]- 。步驟 321b ，對在丙酮(1 mL)和水(0.2 mL) 中之來自步驟321a的化合物(52 mg，0.099 mmol)的溶液添加OsO4 (25 μL，4.93 μmol，於水中5%)和NMO (58 mg，0.493 mmol)。在室溫將反應混合物攪拌72小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，然後用飽和Na2 S2 O3 和飽和NaCl洗滌。用Na2 SO4 將有機層乾燥、過濾並濃縮。無需進一步純化即使用粗材料。步驟 321c ，對在NMP (2 mL)中之來自步驟321b的粗材料的溶液添加p -TSA (56 mg，0.294 mmol)和m -CPBA (110 mg，0.49 mmol，77%)，且在室溫攪拌隔夜。用EtOAc萃取反應物，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/丙酮)，以給出為白色固體的標題化合物。ESI-MS m/z = 637.32、639.32 [M+HCO2 ]- 。
實施例 322 步驟 322a ，對在DMF中之來自步驟82a的化合物(100 mg，0.222 mmol)和4-溴-1-甲基-1H-吡唑(4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole)(28 μL，0.267 mmol)的(2 mL)溶液添加Et3 N (62 μL，0.445 mmol)、三-鄰甲苯基膦(6.8 mg，0.022 mmol)和乙酸鈀(2.5 mg，0.011 mmol)。在120°C將反應混合物攪拌18小時。將反應混合物冷卻，然後用EtOAc萃取，用水和食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。藉由管柱層析(矽，己烷/丙酮)純化粗材料，以給出期望化合物(12 mg，0.023 mmol，10% 產率)。ESI-MS m/z = 574.32、576.32 [M-H]- 。步驟 322b ，對在丙酮(0.5 mL)和水(0.1 mL)中之來自步驟322a的化合物(12 mg，0.099 mmol)的溶液添加OsO4 (6 μL，1.13 μmol，於水中5%)和NMO (13 mg，0.113 mmol)。在室溫將反應混合物攪拌72小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，然後用飽和Na2 S2 O3 和飽和NaCl洗滌。用Na2 SO4 將有機層乾燥、過濾並濃縮。無需進一步純化即使用粗混合物。步驟 322c ，對在NMP (1 mL)中之來自步驟322b的粗材料的溶液添加m -CPBA (16 mg，0.069 mmol，77%)，且在室溫攪拌隔夜。用EtOAc萃取反應，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/丙酮)，以給出為白色固體的標題化合物。ESI-MS m/z = 640.33、642.33 [M+HCO2 ]- 。
實施例 323 步驟 323a ，於-78°C對在THF(1.66ml)中之三甲基甲矽烷基乙炔(trimethylsilylacetylene)(0.50 ml，3.56 mmol)的溶液添加n -BuLi (1.426 ml，3.56 mmol，於THF中2.5M)。在相同溫度將產生的混合物攪拌1小時。於-78o C將在THF (1.66 mL)中之來自步驟281a的化合物(0.3 g，0.664 mmol)的溶液加到反應中。將產生的淡黃色溶液緩慢溫熱至室溫且攪拌3小時。將NH4 Cl溶液加入。用EtOAc萃取混合物，用Na2 SO4 乾燥，且無需進一步純化即使用。步驟 323b ，於室溫對在MeOH (3 ml)和水(0.3 ml)中之來自步驟323a的化合物(365 mg，0.664 mmol)的溶液添加碳酸鉀(459 mg，3.32 mmol)。在室溫將混合物攪拌15小時。真空除去溶劑，且用EtOAc萃取產生的混合物，用Na2 SO4 乾燥，然後藉由管柱層析(矽，己烷/EtOAc)來純化，以給出為白色固體的期望化合物(204.9 mg，0.429 mmol，65% 產率)。步驟 323c ，於室溫將甲醛(109 µl，1.465 mmol)、乙酸(12.58 µl，0.220 mmol)和THF (1 mL)的混合物攪拌15分鐘。將疊氮化鈉(Sodium azide)(14.28 mg，0.220 mmol)加入，接著將來自步驟323b的化合物(70 mg，0.146 mmol)加入。將混合物攪拌10分鐘，且將抗壞血酸鈉(sodium ascorbate)(5.80 mg，0.029 mmol) 加入，接著將在150 uL的水中之硫酸銅(II)(copper(II) sulfate)(1.169mg，7.32μmol)加入。將反應加熱至50°C且攪拌16小時，然後用EtOAc萃取，用Na2 SO4 乾燥，然後藉由管柱層析(矽，MeOH/DCM)來純化，以給出為類綠色(greenish)固體的期望化合物(53.4 mg，0.103 mmol，70% 產率)。步驟 323d ，於0°C對在NMP (1 mL)中之來自步驟323c的化合物(53.4 mg，0.102 mmol)和p -TsOH (97 mg，0.512 mmol)的溶液添加m -CPBA (68.9 mg，0.307 mmol，77%)。將反應緩慢溫熱至室溫並攪拌15小時。將飽和Na2 S2 O3 溶液和NaHCO3 溶液加入，且在室溫將產生的混合物攪拌1小時。用EtOAc萃取混合物，用飽和Na2 S2 O3 溶液和NaHCO3 溶液(x2)、食鹽水洗滌，且用Na2 SO4 乾燥。藉由管柱層析(矽，含有0.1% NH3 之MeOH/DCM)來純化粗材料，以給出為灰白色固體的標題化合物(15.0 mg，0.027 mmol，27% 產率)。ESI-MS m/z = 549.95、551.97 [M-H]- 。
實施例 327 步驟 327a ，用步驟Int 2e中所述的條件來處理來自步驟279d的化合物，給出期望產物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 3.90 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.69 (s, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.70 (m 2H), 1.57 (m, 2H), 1.45 (t,J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。步驟 327b ，於0°C對在CH2 Cl2 (74.0 ml)中之步驟327a的化合物(10.6 g，37.0 mmol)的溶液添加吡啶(8.98 ml，111 mmol)、DMAP (0.226 g，1.850 mmol)和苯磺醯氯(benzenesulfonyl chloride)(5.19 ml， 40.7 mmol)。在室溫攪拌隔夜後，將水(15 mL)加入且攪拌30分鐘。將其濃縮，然後用EtOAc (400 mL)稀釋，且用飽和NaHCO3 水溶液、水、1M HCl、水、食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )且濃縮，以給出不經進一步純化用於下一步驟的粗產物。步驟 327c ，於室溫對在2-甲基-THF (58.5 ml)中之步驟327b(15.60 g，36.6 mmol)的溶液添加濃HCl (11.70 ml，140 mmol)。於室溫將產生的澄清溶液攪拌3小時。將混合物分批倒至飽和NaHCO3 水溶液和DCM的混合物中。用DCM萃取水層兩次。用食鹽水洗滌合併的有機相，乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。在真空下將殘餘物乾燥，以給予直接用於下一步驟的白色固體。步驟 327d ，於0°C對在CH2 Cl2 (122 ml)中之步驟327c的化合物(11.42 g，36.6 mmol)的溶液添加DMAP (0.447 g，3.66 mmol)、吡啶(8.87 ml，110 mmol)和乙酸酐(3.79 ml ，40.2mmol)。在室溫將反應攪拌隔夜。將飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)加入並攪拌15分鐘。分離之後，用CH2 Cl2 (100 mL x 2)萃取水相，將合併的有機相乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將粗產物進行層析，以給出為灰白色固體的期望化合物(11.4 g，93%三步驟)。步驟 327e ，於室溫對在乙酸(45 ml)中之來自步驟327d的化合物(4.000 g，11.29 mmol)的溶液添加雙(三氟甲磺酸)錳(manganese bis(trifluoromethanesulfonate))(0.91ml，0.011mmol)(在9/1的乙酸/水中之0.0125M)和2,2’-聯吡啶(2,2'-bipyridine)(0.018 g，0.113 mmol)。在室溫下攪拌10分鐘後，在約10分鐘內逐滴將過乙酸/KOH (peracetic acid/KOH)混合物(其藉由將10% KOH(3.0 ml)加到35%過乙酸(10.0 ml)，11.79 ml，39.5 mmol來製備)加入。在室溫下進一步攪拌15分鐘，接著將丙酮(130 ml)加入。在室溫下1分鐘後，通過矽藻土短墊過濾微渾濁(cloudy)溶液，用丙酮洗滌。將濾液濃縮。將粗殘餘物進行層析(矽，EtOAc/己烷)，以給予為無色油狀物的期望化合物(2.130 g，51%)。步驟 327f ，於室溫對在DMF(5.78 ml)中之步驟327e (2.130 g，5.78 mmol)和中間物6 (1.820 g，6.07 mmol)的澄清溶液添加碳酸鉀(0.799 g，5.78 mmol)。在冷卻之前，於70°C將混合物攪拌12小時。用EtOAc和飽和NH4 Cl溶液稀釋混合物。用水/食鹽水(1/1，*2)、食鹽水(*1)洗滌有機層，乾燥並濃縮。將粗殘餘物進行層析(矽，EtOAc/DCM)，以給予期望化合物(2.10 g，70%)。ESI-MS m/z = 508.07、510.07 [M-H]- 。步驟 327g ，於0°C對在EtOH中之來自步驟327f的化合物(40 mg，0.078 mmol)的溶液添加NaBH4 (6 mg，0.16 mmol)。 30分鐘後，將第2份之2當量(eq.)的NaBH4 加入且在室溫攪拌3小時。將總共約10當量的NaBH4 加入。將其濃縮除去揮發物。將粗產物溶於EtOAc中，且用NH4 Cl和食鹽水洗滌、乾燥、濃縮以給出為白色固體的粗期望化合物(60 mg)。此材料無需進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS m/z = 468.08、470.08 [M-H]- 。步驟 327h ，藉由按照實施例130b中所述的流程，從步驟327g獲得標題化合物。ESI-MS m/z = 500.07、502.07 [M-H]- 。
實施例 328 步驟 328a ，於0°C對在EtOH (50 mL)/MeOH (15 mL)中之來自步驟327f的化合物(610 mg，1.2 mmol)添加NaBH4 (360 mg，9.6 mmol)。 15分鐘後，將第二份的NaBH4 (200 mg)加入。10分鐘後，將第三份的NaBH4 (100 mg)加入，再攪拌10分鐘。當仍然冷卻時，將稀HCl (0.5 M)逐滴加入直到不再起泡(bubbling)。將EtOAc (200 mL)加入，接著將50 mL的水加入。用水、食鹽水洗滌有機物，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將粗殘餘物進行層析(矽，EtOAc/己烷)，以給予為白色固體的期望化合物(410 mg，67%)。ESI-MS m/z = 510.09、512.09[M-H]- 。步驟 328b ，對在甲苯(1 mL)中之步驟328a的化合物(382 mg，0.77 mmol)的溶液添加在甲苯(3 mL)中之2-(三丁基-1,5-亞磷醯基)乙腈(2-(tributyl-l5-phosphaneylidene)acetonitrile)(647 mg，2.68 mmol)的溶液。在95至100°C將其加熱1小時，將第二份2-(三丁基-1,5-亞磷醯基)乙腈(400 mg)加入且再加熱1.5小時。在冷卻並濃縮之前，將第三份2-(三丁基-1,5-亞磷醯基)乙腈(500 mg)加入，且再加熱1.5小時。將粗產物進行層析(矽，MTBE/己烷)，以給出為白色固體的期望化合物(302 mg，80％)。ESI-MS m/z = 492.08、494.08[M-H]- 。步驟 328c ，對在乙酸酐(5mL)中之來自步驟328b (295 mg，0.60 mmol)的溶液添加BF3 乙酸鹽(etherate)(0.6 mL，4.8 mmol)並在室溫下攪拌30分鐘。於冰水浴中，緩慢將反應加到NaHCO3 水溶液(40mL)中。將其用EtOAc萃取兩次。用水、食鹽水洗滌合併的有機物並乾燥(Na2 SO4 )。濃縮之後，將粗殘餘物進行層析(矽，EtOAc/己烷)，以給予為白色固體的期望化合物(245 mg，69%)，為雙乙酸酯和三乙酸酯的混合物。ESI-MS m/z = 552.10、554.10[M-H]- 二乙酸(bis-acetates)、m/z = 594.11、596.11[M-H]- (tri-acetates)。步驟 328d ，將K2 CO3 (183 mg，1.33 mmol)加到在MeOH (3 mL)中之來自步驟328c的化合物(245 mg，0.44 mmol)的溶液中。2小時後，在用EtOAc稀釋且用水洗滌之前，將額外的K2 CO3 (25 mg)加入並再攪拌1小時。用EtOAc萃取水相。用食鹽水洗滌合併的有機相，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將粗產物進行層析(矽，MTBE/己烷)，以給出灰白色固體的期望化合物(148 mg，71%)。ESI-MS m/z = 468.08、470.08[M-H]- 。步驟 328e ，按照實施例130b中所述的流程，從步驟328d的化合物獲得標題化合物。ESI-MS m/z = 500.07、502.07 [M-H]- 。
實施例 329對在乙腈(5 mL)中之來自實施例150的化合物(250 mg，0.514 mmol)的溶液添加(2R,3R,4S,5S,6S)-2-溴-6-(甲氧基羰基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三乙基三乙酸酯((2R,3R,4S,5S,6S)-2-bromo-6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate)(613mg，1.543mmol)和Ag2 CO3 (1.42 g，2.57 mmol，於矽藻土上50% w/w)。在80°C將反應混合物加熱18小時。通過矽藻土來過濾粗反應混合物、濃縮且藉由層析(矽，丙酮/己烷)來純化，以給出標題化合物(195 mg，47%)。ESI-MS m/z = 846.17、848.16 (M+HCO2 )- 。
實施例 330對在THF (3 mL)、甲醇(1 mL)和水(2 mL)中之來自實施例329的化合物(195 mg，0.243 mmol)的溶液添加LiOH (50 mg，2.09 mmol)。在40°C將反應混合物加熱1小時。用EtOAc稀釋粗反應混合物且用1M HCl酸化至pH 4。用食鹽水洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (C18，乙腈/水)來純化粗產物，以給出標題化合物(10 mg，6%)。ESI-MS m/z = 660.11、662.11 (M-H)- 。
實施例 331於室溫將在DMSO (1.5 mL)中之實施例182 (159 mg，0.30 mmol)和IBX (101 mg，0.36 mmol)的混合物攪拌4小時。將Na2 S2 O3 水溶液加入，且用EtOAc萃取混合物。用水、食鹽水洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮並藉由製備型HPLC (C18柱，乙腈/水)來純化，以給出標題化合物(58 mg，36%)。ESI-MS m/z = 572.27、574.27 (M+HCO2 )- 。
實施例 332於-78o C對在THF (5 ml)中之來自步驟331的化合物(230 mg，0.436 mmol)的溶液添加溴化甲基鎂(0.508 ml，1.525 mmol)。在相同溫度下攪拌3小時。將水加入，且用EtOAc萃取混合物，用Na2 SO4 乾燥。藉由管柱層析(矽，己烷/丙酮)來純化粗材料，以給出為白色固體的標題化合物(34.3 mg，0.063 mmol，15% 產率)。ESI-MS m/z = 541.01、543.01 [M-H]- 。
實施例 333 步驟 333a ，於室溫將在DCM(2.0mL)中之來自步驟82a的化合物(112 mg，0.25 mmol)、E -己-3-烯(E -hex-3-ene)(630 mg，7.5 mmol)和Hoveyda-Grubbs第二代催化劑(15.7 mg，0.025 mmol)的混合物攪拌20小時。藉由管柱層析(矽，己烷/EtOAc)純化混合物，以給出為白色固體的期望化合物(78 mg，65%)。ESI-MS m/z = 476.13、478.13 [M-H]- 。步驟 333b ，於室溫對在丙酮-水(2.1 mL/0.3 mL)中之來自步驟333a的化合物(78 mg，0.163 mmol)和NMO (0.115 g，0.98 mmol)的懸浮液添加四氧化鋨(0.205 ml，於叔丁醇中2.5%，0.016 mmol)，且在室溫將混合物攪拌20小時。用Na2 SO3 水溶液將其淬滅，用EtOAc萃取，用水、3N HCl、NaHCO3 、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮以給出碸和亞碸的混合物，無進一步純化即使用。步驟 333c ，對在NMP (2 mL)中之來自步驟333b的化合物的溶液添加m -CPBA (0.183 g，0.85 mmol，77%)，且在室溫攪拌20小時。將Na2 S2 O3 水溶液、NaHCO3 和幾滴Et3 N加入，且在室溫攪拌1小時。用EtOAc將其萃取，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮且藉由製備型HPLC (C18，乙腈/水)來純化，以給出外消旋產物。使用MeOH作為洗脫液，藉由對掌性SFC來分離外消旋產物，以給出標題化合物(18 mg，20%)。ESI-MS m/z = 542.29、544.29 [M-H]- 。
實施例 334 步驟 334 ，從實施例333中分離出標題化合物(18 mg，20%)。ESI-MS m/z = 542.29、544.29 [M-H]- 。
實施例 336於室溫將在DMSO (5 mL)中之實施例182的化合物(1.05 g，1.98 mmol)和IBX (0.777 g，2.77 mmol)的溶液攪拌隔夜。用Na2 S2 O3 水溶液和NaHCO3 水溶液將其淬滅。用EtOAc萃取反應混合物，用水和食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (C18，乙腈/水)來純化產生的粗產物，以給出為白色固體的標題化合物(32 mg，3.1%)。ESI-MS m/z = 570.26、572.26 [M+HCO2 ]- 。
實施例 337 步驟 337a ，透過套管於30分鐘、在0°C對在THF (135 ml)中之來自步驟Int 2a的化合物(92.0 g，676 mmol)的溶液添加丙-1-炔-1-基溴化鎂(prop-1-yn-1-ylmagnesium bromide)(1554 ml，777 mmol)的溶液。在除去冰浴之前將其攪拌5分鐘。將混合物溫熱至室溫並維持於室溫30分鐘。將反應混合物冷卻至0°C，將飽和NH4 Cl水溶液(500 mL)加入，接著將MTBE (500 mL)加入。分離水相並用MTBE (500 mL)萃取。用食鹽水洗滌合併的有機相且乾燥(Na2 SO4 )。將溶液通過短矽膠柱且濃縮，以給出黃色油狀物(125 g，105% 產率)。步驟 337b ，於0°C對在二噁烷(400 mL)和水(133 mL)中之來自步驟337a的化合物(50.0 g，284 mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)(66.1 ml，567 mmol)和高碘酸鈉(sodium periodate)(212 g，993 mmol)，接著將OsO4 的溶液(1.803 ml，0.284 mmol，於水中4%)加入。將此混合物溫熱至室溫且在室溫攪拌2天，然後冷卻至0°C且用飽和Na2 S2 O3 水溶液淬滅。在0°C將混合物攪拌1小時，然後用1 L水稀釋，用MTBE (1 L X 3)萃取。將合併的有機相用1N HCl洗滌兩次、用水、NaHCO3 水溶液、水和食鹽水洗滌、乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將粗殘餘物進行層析，以給予灰白色固體的期望產物(40.2 g，80%)。步驟 337c ，將LAH (於THF中1M，265 mL，265 mmol)和DME (430 mL)的溶液冷卻至0°C。於約0.5小時內，將在DME(80 mL)中之來自步驟337b的化合物(18.9 g，106 mmol)的溶液逐滴加入，且再攪拌1小時。在冷卻至0°C之前，將其加熱至且保持在80°C、2小時。用10 mL的水和10 mL的15% NaOH溶液、30 mL的水小心地將其淬滅，接著將72 g的Na2 SO4 固體加入，且在過濾之前攪拌1小時。濃縮之後，將粗殘餘物進行層析，以給出灰白色固體的期望產物(12.6 g，65%)。步驟 337d ，於室溫對在二氯甲烷(dichloromethane)(50 mL)中之步驟337c (4.58 g，25.1 mmol)的溶液中添加吡啶(4.1 mL，50 mmol)和苯磺醯氯(5.33 g，30.2 mmol)。在將水(30 mL)加入之前，在室溫下將反應攪拌隔夜。將混合物攪拌1小時。分離後，用DCM (100 mL)萃取水相。用HCl (1 M，20 mL*2)、水、NaHCO3 、食鹽水洗滌合併的有機相且乾燥(Na2 SO4 )。濃縮之後，將粗殘餘物進行層析，以給予灰白色固體的期望產物(6.67 g，82%)。步驟 337e ，於0°C對在t-BuOH (40 mL)/水(40 mL)中之K2 OsO6 •2H2 O(381 mg，1.03 mmol)、(DHQ)2 PHAL (1.61 mg，2.07 mmol)、K2 CO3 (8.58 g，62.1 mmol)和K3 FeCN6 (20.4 g，62.1 mmol)的溶液添加來自步驟337d的化合物(6.67 g，20.69 mmol)和MeSO2 NH2 (5.90 g，62.1 mmol)。將反應溫熱至室溫且攪拌一天。將其冷卻至0°C且將Na2 SO3 (30 g)加入。在用EtOAc (50 mL)區分之前，於0o C將混合物攪拌15分鐘，然後在室溫下攪拌1小時。用EtOAc回萃(back extract)水相。用Na2 S2 O3 水溶液、水、1N HCl (20 mL * 2)、水、2M KOH (10 mL * 2)、水、食鹽水*2洗滌合併的有機物。將其乾燥(Na2 SO4 )並濃縮，以給出為灰白色固體的期望產物(7.20 g，97%)。此材料無進一步純化即用於下一步驟。步驟 337f ，於0°C對在CH2 Cl2 (50 ml)中之步驟337e的化合物(7.20 g，20.20 mmol)的溶液添加DIPEA (14.11 ml，81 mmol)和乙酸酐(5.72 ml，60.6 mmol)。在室溫將反應攪拌隔夜。將飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)加入且攪拌15分鐘。分離之後，用CH2 Cl2 (100 mL x 2)萃取水相，將合併的有機相乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。將粗產物進行層析，以給出為灰白色固體的期望化合物(8.2 g，100%)。步驟 337g ，於室溫對在六氟異丙醇(hexfluoroisopropanol)(40 ml)中之來自步驟337f的化合物(5.09 g，11.55 mmol)的澄清溶液添加雙(三氟甲磺酸)錳(manganese bis(trifluoromethanesulfonate))(20 mg ml，0.058 mmol)和2,2’-聯吡啶(0.09 g， 0.58 mmol)。在室溫攪拌10分鐘後，透過注射泵在1小時內將過乙酸/KOH混合物(藉由將10%KOH (3.0 ml)加到35%過乙酸(10.0 ml)、11.79 ml、39.5mmol)來製備)加入。將丙酮(100 ml)加入。攪拌10分鐘後，將其濃縮。將粗殘餘物進行層析(矽，EtOAc/己烷)，以給予回收的起始材料3.1 g和較高極性的混合物1.79 g。此高極性混合物直接用於下一步驟。步驟 337h ，藉由按照步驟327f，對來自步驟337g的高極性混合物的溶液添加中間物6，以給予兩組混合物。一組混合物含有酮產物；ESI-MS m/z = 640.31、642.31 [M+HCOO-]- 。另一組含有醇產物。ESI-MS m/z = 642.32、644.32 [M+HCOO-]- 。步驟 337i ，依序用步驟328d和328e中所述的條件處理來自步驟337h的醇產物，且藉由製備型HPLC (C-18，乙腈/水)來純化，以提供為白色固體的標題化合物。ESI-MS m/z = 590.27、592.27 [M+HCOO-]- 。
實施例 339 步驟 339a ，於0o C對在THF (18 mL)中之中間物2a (2.29 g，16.8 mmol)的溶液添加乙炔基溴化鎂(ethynylmagnesium bromide)(40.4 mL，20.2 mmol，於THF中0.5M)，且於0o C攪拌30分鐘。藉由NH4 Cl水溶液的緩慢加入，來將反應淬滅。將MBTE和水加入。分離混合物，且用水和食鹽水洗滌有機層。用Na2 SO4 將混合物乾燥、過濾並在真空下濃縮，以給出期望產物(2.73 g，100%)。步驟 339b ，於0o C對在THF (12 mL)中之來自步驟339a的化合物(1.7 g，8.38 mmol)的溶液逐滴添加n-BuLi (7.38 mL，18.4 mmol，於己烷中2.5M)。在0o C下20分鐘後， 將CD3 I (0.69 mL，10.9 mmol)加入且在室溫下將混合物攪拌20小時。藉由NH4 Cl水溶液的緩慢加入，來將反應淬滅。將MBTE和水加入。將MBTE和水加入。分離混合物，且用水和食鹽水洗滌有機層。用Na2 SO4 將混合物乾燥、過濾並在真空下濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/MBTE)，以給出期望產物(1.09 g，65%)。步驟 339c ，對在二噁烷-水(12/4 mL)中之來自步驟339b的化合物(0.986 g，5.5 mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(2, 6-lutidine)(1.45 mL，11 mmol)和OsO4 (0.18 mL，於叔丁醇中2.5%，0.017 mmol)。將混合物冷卻並將NaIO4 (4.12 g，19.25 mmol)加入。在室溫將懸浮液攪拌16小時。將Na2 S2 O3 水溶液加入。將混合物攪拌1小時且通過矽藻土過濾。用MBTE/己烷萃取混合物。用水、1N HCl、飽和NaHCO3 和食鹽水洗滌有機相，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮以給出粗產物(0.64 g，64.2%)。步驟 339d ，對在CD3 OD (10 mL)中之來自步驟339c的化合物(0.64 g，3.53 mmol)的溶液添加MeONa (23 mg，0.42 mmol)，且在室溫將混合物攪拌3小時。將其濃縮，且將殘餘物再溶解於CD3 OD (5 mL)中並攪拌3小時。將相同的反應循環再重複兩次，且用D2 O來淬滅溶液。用MBTE萃取混合物。用D2 O和在D2 O中之飽和NaCl溶液洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空下濃縮，以給出所需化合物(0.62 g，95%)。步驟 339e ，於-40o C對LiBH4 (3.35 mL，6.70 mmol，於THF中2M)的溶液添加在MBTE (20 mL)中之來自步驟339d的化合物(0.62 g，3.35 mmol)。1小時內將產生的溶液溫熱至0o C。藉由NH4 Cl水溶液的緩慢加入，來淬滅反應。將MBTE和水加入。分離混合物，且用食鹽水洗滌有機層。用Na2 SO4 將混合物乾燥、過濾並在真空下濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/MBTE)，以給出為白色固體的期望化合物(0.45 g，72%)。步驟 339f ，將在DME (12 mL)中之來自步驟339e的化合物(0.45 g，2.40 mmol)、LAH (6.01 mL，6.01 mmol，在THF中1M)和MeONa (26 mg，0.48 mmol)的溶液加熱至並維持於80°C、2小時。將反應混合物冷卻至0°C，用0.23 mL的水和0.23 mL的15% NaOH溶液小心地淬滅，維持10分鐘，然後將0.69 mL的水加入，接著將5 g的Na2 SO4 固體加入，且在過濾之前攪拌1小時。將濾液濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/MBTE)，以給出期望化合物(0.32 g，70%)。步驟 339g ，於室溫對在二氯甲烷(3.5 mL)中之來自步驟339f的化合物(0.32 g，1.69 mmol)的溶液添加吡啶(0.33 mL，4.3 mmol)和4-甲苯磺醯氯(4-toluenesulfonyl chloride)(0.387 g，2.02 mmol)。在室溫將反應攪拌隔夜，將水加入。將混合物攪拌1小時。分離之後，用DCM萃取水相。用1N HCl、水、NaHCO3 、食鹽水洗滌合併的有機相，用Na2 SO4 乾燥並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/MBTE)，以給出期望化合物(0.52 g，90%)。步驟 339h ，於0 °C對在叔丁醇(7.0 mL)/水(7.0 mL)中之K2 OsO6 •2H2 O (27 mg，0.073 mmol)、(DHQ)2 PHAL (85 mg，0.109 mmol)、K2 CO3 (0.604 g，4.37 mmol)和K3 FeCN6 (1.44 g，4.37 mmol)的溶液添加來自步驟339g的化合物(0.50 g，1.46 mmol)和MeSO2 NH2 (0.277 g，2.91 mmol)。允許反應緩慢溫熱至室溫且攪拌3天。將混合物冷卻至0°C，接著將Na2 SO3 加入。在用EtOAc區分之前，於0o C將混合物攪拌15分鐘，然後在室溫1小時。用EtOAc回萃水相。用Na2 S2 O3 水溶液、水、1N HCl、水、2M KOH、水、食鹽水洗滌合併的有機物，乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)，然後懸浮於MeOH (5.6 mL)中16小時，且過濾以收集為白色固體的期望產物(0.39 g，70%)。步驟 339i ，於70o C將在DMF (1.1 mL)中之來自步驟339h的化合物(0.39 g，1.03 mmol)、中間物6 (0.316 g，1.06 mmol)和K2 CO3 (0.143 g，1.03 mmol)的溶液攪拌16小時。用EtOAc將其稀釋，且用水、食鹽水洗滌混合物，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)，以給出為白色固體的期望化合物(0.37 g，71%)。ESI-MS m/z = 503.16、505.16 [M-H]- 。步驟 339j ，於室溫將在NMP (3.0 mL)中之來自步驟339i的化合物(0.37 g，0.73 mmol)和m -CPBA (0.575 g，2.56 mmol，77%)的溶液攪拌24小時。將Na2 S2 O3 水溶液、NaHCO3 和幾滴Et3 N加入且在室溫攪拌1小時。用EtOAc將其萃取，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾，從MeOH再結晶以給出標題化合物(0.33 g，84%)。ESI-MS m/z = 535.15、537.15 [M-H]- 。
實施例 340 步驟 340a ，於45o C將在DMSO (20 mL)中之來自步驟337c的化合物(3.2 g，17.6 mmol)和IBX (6.8 g，24.3 mmol)的混合物攪拌14小時。在室溫將Na2 S2 O3 水溶液加入，且用EtOAc萃取混合物。用水、食鹽水洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/MBTE)，以給出期望產物(2.3 g，72%)。步驟 340b ，對在CD3 OD (20 mL)中之來自步驟340a的化合物(2.3 g，12.8 mmol)的溶液添加MeONa (138 mg，2.55 mmol)，且在室溫將混合物攪拌3小時。將其濃縮，且將殘餘物再溶解於CD3 OD (20 mL)中並攪拌3小時。將相同的反應循環再重複兩次，且用D2 O來淬滅溶液。用MBTE萃取混合物。用D2 O和在D2 O中之飽和NaCl溶液洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空下濃縮，以給出期望化合物(2.0 g，85%)。步驟 340c ，於-40o C對LiBH4 (10.8 mL，21.6 mmol，在THF中2M)的溶液添加在MBTE (60 mL)中之來自步驟340b的化合物(2.0 g，10.8 mmol)。在1小時內將產生的溶液溫熱至0o C。藉由NH4 Cl水溶液的緩慢加入來淬滅反應，然後用MBTE和水稀釋。分離混合物，且用食鹽水洗滌有機層。用Na2 SO4 將混合物乾燥、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/MBTE)，以給出為白色固體的期望化合物(1.4 g，69%)。步驟 340d ，於室溫對在二氯甲烷(1.5 mL)中之來自步驟340c的化合物(0.216g，1.16mmol)的溶液添加吡啶(0.28 mL，3.48 mmol)和3-硝基苯磺醯氯(0.385 g，1.74 mmol)。在室溫將反應攪拌。將水加入，然後攪拌1小時。分離後，用DCM萃取水相。用1N HCl、水、NaHCO3 和食鹽水洗滌合併的有機相，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/MBTE)，以給出期望化合物(0.37 g，86%)。步驟 340e ，於80o C將在DMF (1.1 mL)中之來自步驟340d的化合物(0.36g，0.97mmol)、4-氯-3-巰基苯甲酸甲酯(methyl 4-chloro-3-mercaptobenzoate)(0.206 g，1.02 mmol)和Cs2 CO3 (0.316 g，0.97 mmol)的溶液攪拌16小時。用EtOAc將其稀釋，且用水、食鹽水洗滌混合物，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)，以給出為白色固體的期望化合物(0.25 g，69%)。步驟 340f ，對在THF (3.0 mL)中之來自步驟340e的化合物(0.25 g，0.674 mmol)的溶液添加LiOH (2.7 mL，1.35 mmol，於水中0.5M溶液)，且在室溫將混合物攪拌3小時。藉由1N HCl的加入，來淬滅反應。將EtOAc和水加入。分離混合物，且用食鹽水洗滌有機層。用Na2 SO4 將混合物乾燥、過濾並在真空下濃縮，以給出為白色固體的期望化合物(0.23 g，96%)。ESI-MS m/z = 355.24、357.24 [M-H]- 。步驟 340g ，對在DMF (2.5 mL)中之來自步驟340f的化合物(0.23 g，0.644 mmol)、3,4-二氟苯-2,6-D2-胺(3, 4-difluorobenzene-2,6-D2-amine)(0.127 g，0.967 mmol)、DMAP (0.039 g，0.322 mmol)的溶液添加EDC (0.185 g，0.967 mmol)，且在室溫攪拌16小時。用EtOAc將其稀釋，且用水、食鹽水洗滌混合物，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)，以給出期望化合物(0.26 g，86%)。ESI-MS m/z = 468.31、470.31 [M-H]- 。步驟 340h ，於室溫對在丙酮-水(2.1 mL/0.3 mL)中之來自步驟340g的化合物(260 mg，0.553 mmol)和NMO (0.324 g，2.77 mmol)的懸浮液添加入四氧化鋨(0.28 ml，0.055 mmol，於水中5%)，且在室溫將混合物攪拌20小時。用Na2 SO3 水溶液將其淬滅，用EtOAc萃取，用水、1N HCl、NaHCO3 、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮，以給出無進一步純化即使用的碸和亞碸的混合物。步驟 340i ，對在NMP (2.5 mL)中之來自步驟340h的化合物的溶液添加m -CPBA (0.41 g，1.83 mmol，77%)，且在室溫攪拌20小時。將Na2 S2 O3 水溶液、NaHCO3 和幾滴Et3 N加入，且在室溫攪拌1小時。用EtOAc將其萃取，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮，以給出期望產物(0.27 g，96%)。ESI-MS m/z = 580.33、582.33 (M+HCO2 )- 。步驟 340j ，於室溫將在DMSO (5.0 mL)中之來自步驟340i的化合物(362 mg，0.675 mmol)和IBX (227 mg，0.81 mmol)的混合物攪拌4小時。將Na2 S2 O3 水溶液加入，且用EtOAc萃取混合物。用水、食鹽水洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮並藉由製備型HPLC (C18柱，乙腈/水)純化，以給出標題化合物(150 mg，41%)。ESI-MS m/z = 578.32、580.32 (M+HCO2 )- 。
實施例 341 步驟 341a ，在冰浴中，將1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid)(3 g，23.98 mmol)分批溶解於氯磺酸(12 ml，179 mmol)中。在相同溫度下將反應攪拌70分鐘。緩慢地藉由將冰/水(100mL)加入(很有反應性！！)，來將混合物淬滅，且攪拌15分鐘。過濾沉澱物，用水潤洗(rinse)，將產生的固體溶解於EtOAc中，用NaSO4 乾燥。真空除去溶劑，且真空乾燥隔夜，以給出為灰白色固體的期望化合物(3.60 g，16.10 mmol，67% 產率)。步驟 341b ，對在DCM (20 mL)和DMF (0.02 mL)中之來自步驟341a的化合物(1 g，4.47 mmol)的混合物添加草醯氯(oxalyl chloride)(11.18 ml，22.36 mmol)。 在室溫將反應攪拌5小時。真空除去溶劑，然後用苯(x3)追踪(chase)，以給出為淺黃色固體的期望化合物(1.08 g，100% 產率)。步驟 341c ，於室溫對在甲苯(15 mL)中之來自步驟341b的化合物(400 mg，1.652 mmol)的溶液添加在甲苯(1 mL)中之3,4-二氟苯胺(3,4-difluoroaniline)(0.164 ml，1.652 mmol)。在110o C將混合物加熱並攪拌1小時，然後冷卻至室溫並攪拌16小時。濾出固體且真空除去所產生的濾液，無進一步純化即使用(553 mg，100% 產率)。步驟 341d ，對在甲苯(10mL)中之來自步驟341c的化合物(550 mg，1.643 mmol)的懸浮液添加三苯基膦(2.16 g，8.22 mmol)。 將反應加熱至85°C並攪拌6小時。將反應冷卻至室溫並將10mL的H2 O加入。用水(5 mL)洗滌有機層兩次，接著用1N NaOH洗滌。收集水層。 藉由1N HCl將水層酸化至pH 4。當將HCl加入時，其變成白色乳液。 用EtOAc將其萃取，且產生的混合物變為澄清無色溶液。收集有機層，用Na2 SO4 乾燥以給出為白色固體的期望化合物(220 mg，0.820 mmol，50% 產率)。步驟 341e ，對在DMF (0.5 mL)中之來自步驟341d的化合物(130 mg，0.485 mmol)和來自步驟337d的化合物(187 mg，0.505 mmol)的溶液添加碳酸銫(197 mg，0.606 mmol)。將反應加熱至70°C並攪拌17小時。用EtOAc萃取混合物，用Na2 SO4乾燥，然後藉由管柱層析(矽，己烷/EtOAc)來純化，以給出為白色固體的期望化合物(170 mg，0.364 mmol，72% 產率)。步驟 341f ，於0°C對在NMP (0.3 mL)中之來自步驟341e的化合物(35 mg，0.075 mmol)的溶液添加m -CPBA (50.4 mg，0.225 mmol，77%)。將反應緩慢溫熱至室溫並攪拌15小時。將飽和Na2 S2 O3 溶液和NaHCO3 溶液加入，且在室溫將產生的混合物攪拌1小時。用EtOAc萃取混合物，用飽和Na2 S2 O3 溶液和NaHCO3 溶液(x2)、食鹽水洗滌，且用Na2 SO4 乾燥。藉由管柱層析(矽，己烷/EtOAc)純化粗材料，以給出為白色固體的標題化合物(24.0 mg，0.048 mmol，64% 產率)。ESI-MS m/z = 497.52、499.53 [M-H]- 。
實施例 344 步驟 344a ，對在2-甲基-四氫呋喃(3 mL)中之來自步驟307a的化合物(500 mg，0.71 mmol)的溶液添加(R)-1-胺基丙-2-醇((R)-1-aminopropan-2-ol)(160 mg，2.12 mmol)，然後在75°C攪拌一天。用EtOAc稀釋粗產物，用水洗滌兩次，用食鹽水洗滌兩次且乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。 將粗產物進行層析(矽，MeOH/DC)，來給出為期望化合物與其它雜質的混合物的期望化合物(255 mg)。ESI-MS m/z = 479.27、481.27[M-H]- 。步驟 344b ，對在2-甲基-四氫呋喃(2 mL)中之來自步驟344a的混合物(255 mg，0.53 mmol)的溶液添加CDI (112 mg，0.69 mmol)和TEA (0.15 mL，1.06 mmol)。在冷卻並濃縮之前，將反應混合物加熱至50°C、1小時。將粗產物進行層析(矽，EtOAc/己烷)，來給出為與其它雜質的混合物之期望化合物。ESI-MS m/z = 505.26、507.26 [M-H]- 。步驟 344c ，用130b中所述的條件處理來自步驟344b的化合物，且藉由製備型HPLC (C-18，乙腈/水)來純化，以提供為白色固體的標題化合物。ESI-MS m/z = 537.26、539.26 [M-H]- 。
實施例 345 步驟 345a ，於室溫對在CH2 Cl2 (21 mL)中之來自步驟182的化合物(1.046 g，2.100 mmol)的溶液添加三乙胺(0.586 ml，4.20 mmol)和Ac2 O (0.238 ml，2.52 mmol)，然後將混合物維持於室溫隔夜。然後在NaHCO3 水溶液和CH2 Cl2 之間區分反應混合物。用Na2 SO4 將合併的有機相乾燥、濃縮，且藉由快速管柱層析(flash column chromatography)來純化粗產物，以給出兩種不可分離的單醯化產物的混合物(415 mg)。ESI-MS m/z = 584.13、586.13 [M+HCO2 ]- 。步驟 345b ，對在CH2 Cl2 中之來自步驟345a的化合物(415 mg，0.768 mmol)的溶液添加2-碘甲基苯甲酸(2-iodoxylbenzoic acid)(430 mg，1.54 mmol)。將混合物維持在室溫隔夜，然後將飽和Na2 S2 O3 水溶液加入。在EtOAc和水之間區分混合物。用食鹽水洗滌合併的有機相，用Na2 SO4 乾燥並濃縮。將產生的粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)，以給出為白色固體的期望產物(39 mg，，2步驟8.2%)。ESI-MS m/z = 582.12、584.12 [M+HCO2 ]- 。步驟 345c ，於室溫對在THF (0.3 mL)和MeOH (1.1 mL)中之來自步驟345b的化合物(39.1 mg，0.073 mmol)的溶液添加K2 CO3 (10 mg，0.073 mmol)。然後將混合物維持在室溫1小時。用MTBE稀釋反應混合物，用水洗滌，用Na2 SO4 乾燥並濃縮，以給出為白色固體的期望粗產物(19 mg，53%)，不經進一步純化將其用於下一步驟。ESI-MS m/z = 540.11、542.11 [M+HCO2 ]- 。步驟 345d ，於室溫對在CH2 Cl2 (1.9 mL)中之來自步驟345c的化合物(19 mg，0.038 mmol)的溶液添加m -CPBA (34.3 mg，0.153 mmol，77%)，且在室溫攪拌隔夜。用飽和Na2 S2 O3 水溶液和NaHCO3 水溶液將反應淬滅。在EtOAc和水相之間區分反應混合物。用食鹽水洗滌合併的有機相，用Na2 SO4 乾燥並濃縮。將產生的粗產物進行層析，以給出為白色固體的期望產物(11 mg，2步驟29%)。ESI-MS m/z = 572.09、574.09 [M+HCO2 ]- 。
實施例 346 步驟 346a ，於-78 °C對在THF (4.50 ml)中之乙炔基環丙烷(ethynylcyclopropane)(1.864 ml，22.03 mmol)的溶液添加n -BuLi (8.81 ml，22.03 mmol，於THF中2.5M)。在相同溫度下將產生的混合物攪拌1小時。於-78 °C將在THF (9 ml)中之來自步驟Int 2a的化合物(2.0 g，14.68 mmol)的溶液加到反應中。在相同溫度下將產生的混合物攪拌1小時。將得到的淡黃色溶液緩慢溫熱至室溫並攪拌2小時。將飽和NH4 Cl溶液加入。用MTBE萃取混合物，用Na2 SO4 乾燥以給出2.95 g (99% 產率)之為黃色油狀物的期望化合物，其不經進一步純化而使用。步驟 346b ，於5o C對在二噁烷(122 mL)和水(25 mL)中之來自步驟346a的化合物(2.97 g，14.68 mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(3.42 ml，29.4 mmol)、高碘酸鈉(10.99 g，51.4 mmol)。將OsO4 (0.921ml，0.073 mmol，於t -BuOH中2.5%)加入，且在室溫下將產生的混合物攪拌15小時。將Na2 S2 O3 (50 mL)和EtOAc (100 mL)加入。將混合物攪拌30分鐘，然後過濾。用EtOAc (x3)洗滌固體。收集濾液且用0.5N HCl (x4)洗滌。 用EtOAc回萃水層，且將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥。將粗材料進行層析(矽，己烷/丙酮)，以給出為淡黃色油狀物的期望化合物(2.25 g，11.01 mmol，75% 產率)。步驟 346c ，於-50 °C對在MTBE (22.03 ml)中之LiBH4 (13.77 ml，27.5 mmol，在THF中2M)的溶液添加在MTBE (5 mL)中之來自步驟346b的化合物(2.25 g，11.01 mmol)的溶液。在-50 °C將反應攪拌3小時。將NH4 Cl (50 mL)加入。在-50 °C將反應攪拌3小時。將NH4 Cl (50 mL)加入。 用EtOAc (100 mL)萃取混合物，用食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥並進行層析(矽，己烷/EtOAc)，以給出為白色固體的期望化合物(1.62 g，7.85 mmol，71% 產率)。步驟 346d ，於室溫對在DME (15 mL)中之LAH (13.77 ml，13.77 mmol，於THF中1M)和NaOMe (0.074 g，1.377 mmol)的混合物添加在DME(2mL)中之來自步驟346c的化合物(1.42g，6.88mmol)的溶液。將反應加熱至80 °C且攪拌3小時。將反應冷卻至0 °C，小心地用水和1N NaOH溶液來淬滅。將混合物過濾。用MTBE萃取濾液，用Na2 SO4 乾燥。用MTBE和Hex將產生的材料再結晶，以給出為白色固體的期望化合物(1.30 g，6.24 mmol，91% 產率)。步驟 346e ，於0 °C對在DCM (10 ml)中之來自步驟346d的化合物(1.6 g，7.68 mmol)的溶液添加吡啶(1.243 ml，15.36 mmol)。將4-甲基苯磺醯氯(4-methylbenzenesulfonyl chloride)(1.904 g，9.99 mmol)加入。將混合物緩慢溫熱至室溫並攪拌16小時。將水加入，用DCM萃取混合物，用Na2 SO4 乾燥。藉由管柱層析(矽，己烷，EtOAc)來純化粗材料，以給出為無色油狀物的期望化合物(2.10 g，5.79 mmol，75% 產率)。步驟 346f ，於0 °C對t -BuOH (29.0 ml)和水(29.0 ml)的混合物添加二水合鋨酸鉀(potassium osmate dihydrate)(0.064 g，0.174 mmol)、(DHQ)2 PHAL (0.203 g，0.261 mmol)、六氰合鐵(III)酸鉀 (potassium hexacyanoferrate(III))(5.72 g，17.38 mmol)和碳酸鉀(2.402 g，17.38 mmol)，接著將甲磺醯胺(3.31 g，34.8 mmol)和來自步驟346e的化合物(2.1 g，5.79 mmol)加入。將反應物緩慢溫熱至室溫並攪拌50小時。於0°C將Na2 SO3 (3.7 g)加入且在室溫將產生的混合物攪拌1小時。將EtOAc加入，通過矽藻土過濾固體，且用EtOAc (x2)洗滌。用EtOAc萃取有機層，用1N HCl (x3)洗滌，接著用2N K2 CO3 溶液和食鹽水洗滌，且用Na2 SO4 乾燥以給出1.85 g (4.67 mmol，81% 產率)之為灰白色固體期望產物，其無進一步純化即使用。步驟 346g ，於室溫對在DMF (15.55 ml)中之來自步驟346f的化合物(1.85 g，4.67 mmol)的溶液添加K2 CO3 (0.632 g，4.57 mmol)。將4-氯-N-(3,4-二氟苯基)-3-巰基苯甲醯胺(4-chloro-N-(3,4-difluorophenyl)-3-mercaptobenzamide)(1.468 g，4.90 mmol)加入。將產生的混合物加熱至75°C並攪拌15小時。將反應冷卻至室溫，將水加入，且用EtOAc (x3)萃取，用食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥。 將粗材料進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為灰白色固體的期望化合物(1.91 g，3.64 mmol，75% 產率)。步驟 346h ，於0°C對在NMP (10 mL)中之來自步驟346g的化合物(1.91 g，3.64 mmol)的溶液添加m -CPBA (2.451 g，10.93 mmol，77%)。將混合物溫熱至室溫並攪拌15小時。用飽和Na2 S2 O3 溶液和NaHCO3 溶液將反應淬滅且攪拌1小時。用EtOAc萃取混合物，用飽和Na2 S2 O3 溶液和NaHCO3 溶液(x2)、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥。將粗材料進行層析(矽，己烷/丙酮)，以給出為白色固體的期望化合物(1.26 g，2.27 mmol，42% 產率)。ESI-MS m/z = 555.02、557.02 [M-H]- 。
實施例 347 步驟 347a ，於-78 °C對在THF (4.50 ml)中之3-甲基丁-1-炔(3-methylbut-1-yne)(2.253 ml，22.03 mmol)的溶液添加n -BuLi (8.81 ml，22.03 mmol，於THF中2.5M)。在相同溫度下將產生的混合物攪拌1小時。於-78 °C將在THF (10 ml)中之來自步驟Int 2a的化合物(2.0 g，14.68 mmol)的溶液加到反應中。將產生的淡黃色溶液緩慢溫熱至室溫且攪拌2小時。將飽和NH4 Cl溶液加入。用MTBE萃取混合物，用Na2 SO4 乾燥以給出3.0 g (99% 產率)之為黃色油狀物的期望化合物，其不經進一步純化而使用。步驟 347b ，於5 °C對在二噁烷(122 mL)和水(25 mL)中之來自步驟347a的化合物(3.0 g，14.68 mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(3.42 ml，29.4 mmol)、高碘酸鈉( 10.99 g，51.4 mmol)。將四氧化鋨(0.921 ml，0.073 mmol，在tBuOH中2.5%)加入，且在室溫將產生的混合物攪拌16小時。將Na2 S2 O3 (50 mL)和EtOAc (100 mL)加入。將混合物攪拌30分鐘，然後過濾。用EtOAc (x3)洗滌固體。收集濾液，用0.5N HCl (x4)洗滌。用EtOAc回萃水層，且用Na2 SO4 將合併的有機層乾燥。將粗材料進行層析(矽，己烷/丙酮)，以給出為淺黃色油狀物的期望化合物(1.60 g，7.76 mmol，53% 產率)。步驟 347c ，於-50 °C對在MTBE (15.51 ml)中之LiBH4 (9.70 ml，19.39 mmol，在THF中2M)的溶液添加在MTBE (5 mL)中之來自步驟347b的化合物(1.60 g，7.76 mmol)的溶液。在-50 °C將反應攪拌3小時。將NH4 Cl (50 mL) 加入。用EtOAc (100 mL)萃取混合物，用食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥。將粗材料進行層析(矽，己烷/EtOAc)，以給出為白色發泡(foaming)固體的期望化合物(1.16 g，5.58 mmol，72% 產率)。步驟 347d ，於室溫對在DME (15 mL)中之LAH (11.16 ml，11.16 mmol，在THF中1M)和甲醇鈉(sodium methoxide)(0.060 g，1.116 mmol)的混合物添加在DME (2 mL)中之來自步驟347c的化合物的溶液(1.162 g，5.58 mmol)。將反應加熱至80 °C並攪拌3小時。將反應冷卻至0°C，小心地用水和1N NaOH溶液淬滅。過濾混合物。用MTBE萃取濾液，用Na2 SO4 乾燥。用MTBE和Hex將產生的材料再結晶，以給出為白色固體的期望化合物(1.06 g，5.02 mmol，90% 產率)。步驟 347e ，按照實施例346e中所述的流程，從步驟347d的化合物獲得為混濁油狀物的期望化合物(1.51 g，4.14 mmol，87% 產率)。步驟 347f ，按照實施例346f中所述的流程，從步驟347e的化合物獲得為灰白色固體的期望化合物(1.01 g，2.53 mmol，61% 產率)。步驟 347g ，按照實施例346g中描述的流程，從步驟347f的化合物獲得為灰白色固體的期望化合物(0.87 g，1.65 mmol，65% 產率)。步驟 347h ，按照實施例346h中描述的流程，從步驟347g的化合物獲得為白色固體的期望化合物(0.74 g，1.32 mmol，80% 產率)。ESI-MS m/z = 557.03、559.02 [M-H]- 。
實施例 348 步驟 348a ，於室溫對在DCE (2 ml)中之來自實施例82a的化合物(50 mg，0.111 mmol)的溶液添加2-側氧基-5-乙烯基噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(2-oxo-5-vinyloxazolidine-3-carboxylate)(71.1 mg，0.333 mmol)和Grubbs-Hoveyda第二代催化劑(6.96 mg，0.011 mmol)。用起泡的N2 將混合物脫氣5分鐘，且加熱至60o C並攪拌15小時。將反應冷卻至室溫。將水加入。用DCM萃取混合物，用Na2 SO4 乾燥。將粗材料進行層析(矽，己烷/EtOAc)，以給出為灰白色固體的期望化合物(45 mg，0.071 mmol，64% 產率)。步驟 348b ，於室溫對在丙酮(3 ml)和水(0.8 ml)中之來自步驟348a的化合物(45 mg，0.071 mmol)的溶液添加NMO (33.2 mg，0.283 mmol)、OsO4 (178 µl，0.014 mmol，於t -BuOH中2.5%)。將反應攪拌16小時。用飽和Na2 S2 O3 溶液淬滅，且用EtOAc萃取，用食鹽水洗滌並用Na2 SO4 乾燥。粗材料無需進一步純化即使用。步驟 348c ，於室溫對在DCM (1 ml)中之來自步驟348b的化合物(50mg，0.071mmol)的溶液添加TFA (0.027 ml，0.355 mmol)。將反應攪拌2小時。除去溶劑。用DCM萃取混合物，用飽和NaHCO3 溶液洗滌，用Na2 SO4 乾燥。藉由管柱層析(矽，MeOH/DCM)來純化粗材料，以給出為灰白色固體的期望化合物(2：1之異構物混合物，14.5 mg，0.024 mmol，34% 產率)。ESI-MS m/z = 600.02、602.02 [M-H]- 。
使用與上述類似的流程(procedure)，來製備以下實施例：
使用與上述類似的流程，來製備以下實施例：
生物活性
方法：如先前所報導地，來維持HepAD38細胞(Ladneret al ,Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 4, 1715)。簡而言之，在10% FBS、Penn/Strep、250 ug/mL G418和1 ug/ml 四環黴素(tetracycline)的存在下，於DMEM/F12培養基中達到鋪滿(confluency)之後，將細胞繼代(passage)。藉由先用PBS洗滌細胞三次以除去四環黴素，且以35,000細胞/孔來平盤接種(plate)於96孔盤中，來篩選新穎的化合物。然後將溶解於DMSO中的化合物，以1：200稀釋至含有細胞的孔中。化合物加入五天後，收穫材料用於分析。對於延長的8天分析，如上所述地平盤接種和處理細胞，但在初始處理後的d2和d5，更新培養基和化合物。
在收穫日，藉由用Sidestep Lysis和Stabilization Buffer裂解，來獲得病毒體DNA，然後透過定量即時PCR來定量。在稀釋樣品以匹配其各個測定(assay)的線性範圍後，藉由按照製造商推薦的規章(protocol)，使用市售的ELISA套組(kit)來定量病毒蛋白質HBsAg (Alpco)或HbeAg (US Biological)。不論讀值(readout)如何，報導了相對於無藥物的對照，減少50%的細胞裂解物或上清液中的病毒產物累積的化合物濃度(EC50 )；EC50 範圍如下： A ＜ 0.1 M；B 0.1-0.2 M；C ＞ 0.2 M.
藉由以15,000個細胞/孔接種細胞，且如上所述地用化合物處理，來評估化合物毒性。化合物加入三天後，用ATPLite藥劑處理細胞，且報導了相對於無藥物的對照，減少50%的孔中總ATP程度的化合物濃度(CC50 )；CC50 範圍如下：A＞25 M；B10-25 M；C ＜10 M。
表1：活性的概要
表2：細胞毒性的概要
雖然已經參考其較佳實施例，來特別顯示和描述本發明，但本發明所屬技術領域中具有通常知識者將理解的是，可在其中做出形式和細節上的各種改變，而不背離由所附申請專利範圍所涵蓋之本發明的範圍。

Claims (12)

  1. 一種由式(XIIa )、(XIIb )、(XIIc )或(XIId )所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽：， 其中n每次出現時獨立地為0、1、2或3；m1每次出現時獨立地為1、2或3；m2每次出現時獨立地為0、1或2；m4每次出現時獨立地為0、1或2；E每次出現時獨立地選自-C(R10 )2 -、-N(R10 )-、O、S、S(O)和S(O)2 ；R10 每次出現時獨立地選自由氫、鹵素(halo)、-CN、-NO2 、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的3至8員雜環、視需要而定經取代的芳基、視需要而定經取代的雜芳基和–L1 -R1 所組成的群組；其中L1 為–O-、-S-、-NR1 -、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R1 )-、-N(R1 )C(O)-、-OC(O)N(R1 )-、-N(R1 )C(O)O-、-N(R1 )C(O)N(R1 )-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R1 )-、-N(R1 )S(O)2 -；R1 每次出現時獨立地選自由氫、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的3至8員雜環、視需要而定經取代的芳基和視需要而定經取代的雜芳基所組成的群組；R11 每次出現時獨立地選自由氫、鹵原子、羥基、被保護的羥基、-CN、胺基、被保護的胺基、視需要而定經取代的芳基、視需要而定經取代的雜芳基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的3至8員雜環、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基、視需要而定經取代的–NH-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–N(C1 至C6 烷基)2 、-CO2 H、視需要而定經取代的-C(O)2 -C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C(O)NH-C1 至C6 烷基和視需要而定經取代的-C(O)-C1 至C6 烷基所組成的群組；R21 每次出現時獨立地選自由鹵原子、CN、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基和視需要而定經取代的C3 至C8 環烷基所組成的群組；R22 每次出現時獨立地選自由鹵原子、CN、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基、視需要而定經取代的芳基和視需要而定經取代的雜芳基所組成的群組；R30 為氫、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、羥基保護基團(hydroxy protecting group)或羥基前藥基團(prodrug group)；R31 獨立地選自由氫、視需要而定經取代的芳基、視需要而定經取代的雜芳基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基和視需要而定經取代的3至8員雜環所組成的群組。
  2. 一種由式(XIIIa )、(XIIIb )、(XIIIc )或(XIIId )所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽：其中n每次出現時獨立地為0、1、2或3；m1每次出現時獨立地為1、2或3；m2每次出現時獨立地為0、1或2；m4每次出現時獨立地為0、1或2；E每次出現時獨立地選自-C(R10 )2 -、-N(R10 )-、O、S、S(O)和S(O)2 ；R10 每次出現時獨立地選自由氫、鹵素、-CN、-NO2 、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的3至8員雜環、視需要而定經取代的芳基、視需要而定經取代的雜芳基和–L1 -R1 所組成的群組；其中L1 為–O-、-S-、-NR1 -、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R1 )-、-N(R1 )C(O)-、-OC(O)N(R1 )-、-N(R1 )C(O)O-、-N(R1 )C(O)N(R1 )-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R1 )-、-N(R1 )S(O)2 -；R1 每次出現時獨立地選自由氫、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的3至8員雜環、視需要而定經取代的芳基和視需要而定經取代的雜芳基所組成的群組；R11 每次出現時獨立地選自由氫、鹵原子、羥基、被保護的羥基、-CN、胺基、被保護的胺基、視需要而定經取代的芳基、視需要而定經取代的雜芳基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的3至8員雜環、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基、視需要而定經取代的–NH-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–N(C1 至C6 烷基)2 、-CO2 H、視需要而定經取代的-C(O)2 -C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C(O)NH-C1 至C6 烷基和視需要而定經取代的-C(O)-C1 至C6 烷基所組成的群組；R21 每次出現時獨立地選自由鹵原子、CN、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基和視需要而定經取代的C3 至C8 環烷基所組成的群組；R22 每次出現時獨立地選自由鹵原子、CN、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基、視需要而定經取代的芳基和視需要而定經取代的雜芳基所組成的群組；R30 為氫、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、羥基保護基團或羥基前藥基團； R32 每次出現時獨立地選自由氫、視需要而定經取代的C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C(O)-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C(O)-C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C(O)-C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C(O)-C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的-C(O)-芳基、視需要而定經取代的–C(O)-(3至8員雜環)、視需要而定經取代的-C(O)-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-CO2 -C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的S(O)2 -C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的S(O)2 -C2 至C6 烯基所組成的群組。
  3. 一種由式(XIVa )、(XIVb )、(XIVc )或(XIVd )所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽：其中n每次出現時獨立地為0、1、2或3；m1每次出現時獨立地為1、2或3；m2每次出現時獨立地為0、1或2；m4每次出現時獨立地為0、1或2；E每次出現時獨立地選自-C(R10 )2 -、-N(R10 )-、O、S、S(O)和S(O)2 ；R10 每次出現時獨立地選自由氫、鹵素、-CN、-NO2 、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的3至8員雜環、視需要而定經取代的芳基、視需要而定經取代的雜芳基和–L1 -R1 所組成的群組；其中L1 為–O-、-S-、-NR1 -、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R1 )-、-N(R1 )C(O)-、-OC(O)N(R1 )-、-N(R1 )C(O)O-、-N(R1 )C(O)N(R1 )-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R1 )-、-N(R1 )S(O)2 -；R1 每次出現時獨立地選自由氫、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的3至8員雜環、視需要而定經取代的芳基和視需要而定經取代的雜芳基所組成的群組；R11 每次出現時獨立地選自由氫、鹵原子、羥基、被保護的羥基、-CN、胺基、被保護的胺基、視需要而定經取代的芳基、視需要而定經取代的雜芳基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的3至8員雜環、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基、視需要而定經取代的–NH-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–N(C1 至C6 烷基)2 、-CO2 H、視需要而定經取代的-C(O)2 -C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C(O)NH-C1 至C6 烷基和視需要而定經取代的-C(O)-C1 至C6 烷基所組成的群組；R21 每次出現時獨立地選自由鹵原子、CN、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基和視需要而定經取代的C3 至C8 環烷基所組成的群組；R22 每次出現時獨立地選自由鹵原子、CN、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基、視需要而定經取代的芳基和視需要而定經取代的雜芳基所組成的群組；R30 為氫、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、羥基保護基團或羥基前藥基團；R33 每次出現時獨立地選自由氫、視需要而定經取代的C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的3至8員雜環、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基、視需要而定經取代的–NH-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–N(C1 至C6 烷基)2 、視需要而定經取代的-NH-C1 至C6 烯基、視需要而定經取代的–NH-(3至8員雜環)所組成的群組。
  4. 一種由式(XVa )、(XVb )、(XVc )或(XVd )所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽：其中n每次出現時獨立地為0、1、2或3；m1每次出現時獨立地為1、2或3；m2每次出現時獨立地為0、1或2；m4每次出現時獨立地為0、1或2；E每次出現時獨立地選自-C(R10 )2 -、-N(R10 )-、O、S、S(O)和S(O)2 ；R10 每次出現時獨立地選自由氫、鹵素(halo)、-CN、-NO2 、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的3至8員雜環、視需要而定經取代的芳基、視需要而定經取代的雜芳基和–L1 -R1 所組成的群組；其中L1 為–O-、-S-、-NR1 -、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R1 )-、-N(R1 )C(O)-、-OC(O)N(R1 )-、-N(R1 )C(O)O-、-N(R1 )C(O)N(R1 )-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R1 )-、-N(R1 )S(O)2 -；R1 每次出現時獨立地選自由氫、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的3至8員雜環、視需要而定經取代的芳基和視需要而定經取代的雜芳基所組成的群組；R11 每次出現時獨立地選自由氫、鹵原子、羥基、被保護的羥基、-CN、胺基、被保護的胺基、視需要而定經取代的芳基、視需要而定經取代的雜芳基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基、視需要而定經取代的3至8員雜環、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基、視需要而定經取代的–NH-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–N(C1 至C6 烷基)2 、-CO2 H、視需要而定經取代的-C(O)2 -C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C(O)NH-C1 至C6 烷基和視需要而定經取代的-C(O)-C1 至C6 烷基所組成的群組；R21 每次出現時獨立地選自由鹵原子、CN、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基和視需要而定經取代的C3 至C8 環烷基所組成的群組；R22 每次出現時獨立地選自由鹵原子、CN、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷氧基、視需要而定經取代的芳基和視需要而定經取代的雜芳基所組成的群組；R30 為氫、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、羥基保護基團或羥基前藥基團；R31 獨立地選自由氫、視需要而定經取代的芳基、視需要而定經取代的雜芳基、視需要而定經取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基和視需要而定經取代的3至8員雜環所組成的群組；R34 每次出現時獨立地選自由氫、視需要而定經取代的C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定經取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定經取代的–C3 至C8 環烷基和視需要而定經取代的3至8員雜環所組成的群組。
  5. 一種由式(XVI) 所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽：其中R21 、R21 ’和R21 ”獨立地選自氫、氟、甲基、二氟甲基和三氟甲基；且R35 為–[CH(R36 )]p -C(R37 )(R38 )OH或–CH2 -O-CH2 - [CH(R36 )]p -C(R37 )(R38 )OH，其中p為0或1；R36 是氫、甲基或羥基且R37 和R38 獨立地為氫或甲基。
  6. 一種由式(XIIV )所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽：， 其中R21 、R21 ’和R21 ”獨立地選自氫、氟、甲基、二氟甲基和三氟甲基；R39 為氫或羥基；且R40 為 –[C(R41 )(R42 )]q -R43 ，其中q為0、1或2；R41 和R42 各自獨立地為氫、甲基或羥基；或者替換地，可取R41 和R42 來一起形成側氧基；且R43 為氫、羥基、視需要而定經取代的C1 至C6 烷基、視需要而定經取代的C3 至C6 環烷基、視需要而定經取代的3至12員雜環、視需要而定經取代的芳基或視需要而定經取代的雜芳基。
  7. 一種選自由以下所闡述的化合物或其醫藥上可接受的鹽：
  8. 一種醫藥組合物，包括一如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物以及一醫藥上可接受的載體或賦形劑。
  9. 一種治療或預防於有此需要的一對象中之HBV感染的方法，包括對該對象投予一治療上有效量之如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物或其化合物的組合。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之治療或預防HBV感染的方法，更包括對該對象投予至少一個選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、衣殼組裝或核心蛋白質抑制劑或調節劑、反轉錄酶抑制劑、TLR促效劑、細胞病毒RNA感測器的誘導劑、治療性疫苗、RNA干擾(RNA interfence，RNAi)或小干擾RNA (small interfering RNA，siRNA)及其組合所組成的群組的額外治療試劑。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之治療或預防HBV感染的方法，其中該化合物以及該至少一個額外治療試劑是共同調配。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之治療或預防HBV感染的方法，其中以低於當單獨投予所述試劑時之治療上有效的劑量和/或頻率，來投予該至少一個額外治療試劑。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2938341T3 (es) 2016-03-07 2023-04-10 Enanta Pharm Inc Agentes antivirales contra la hepatitis B
CA3073986A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
CN112955142A (zh) 2018-09-21 2021-06-11 英安塔制药有限公司 官能化杂环化合物作为抗病毒剂
UY38483A (es) 2018-11-21 2020-06-30 Enanta Pharm Inc Heterociclos funcionalizados como agentes antivirales
US11236111B2 (en) 2019-06-03 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2020247575A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2020247561A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
WO2021007488A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
JP2022547088A (ja) * 2019-09-04 2022-11-10 太景生物科技股分有限公司 Ｂ型肝炎抗ウイルス剤
WO2021055425A2 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
CN113105350B (zh) * 2021-04-06 2023-11-24 利尔化学股份有限公司 制备2-氨基-3-烷基-5-氯苯甲酸的方法

Family Cites Families (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3385756A (en) 1965-06-07 1968-05-28 Monsanto Co Methods of destroying insects with nitro-substituted salicylanilides
US3975532A (en) 1973-06-14 1976-08-17 Ici United States Inc. Hexahydro-1H-furo(3,4-c) pyrrole compounds for treating pain
DE2853220A1 (de) 1978-12-09 1980-07-03 Hoechst Ag Neue amino-pyrimidin-carbanilide, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
US4507481A (en) 1983-07-29 1985-03-26 Pennwalt Corporation Pyrrolo[1,2-a]imidazoles and imidazo[1,2-a]pyridines
US4917826A (en) 1985-10-18 1990-04-17 The Upjohn Company Cyclic hydrocarbons with an aminoalkyl sidechain
US5656644A (en) 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
JP2609434B2 (ja) 1992-11-16 1997-05-14 ボリソビッチ レオニドフ，ニコライ 抗菌性インターフェロン誘発性医薬品
GB9315595D0 (en) 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
US6420338B1 (en) 1997-06-13 2002-07-16 New York University Medical Center Inhibition of the Src kinase family pathway as a method of treating HBV infection and hepatocellular carcinoma
FR2765577A1 (fr) 1997-07-02 1999-01-08 Hoechst Schering Agrevo Sa Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme pesticides
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19817262A1 (de) 1998-04-18 1999-10-21 Bayer Ag Neue 2-heterocyclisch substituierte Dihydropyrimidine
US6525069B1 (en) 1998-12-18 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
ES2377847T3 (es) 1999-01-13 2012-04-02 Bayer Healthcare Llc Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38
AU5636900A (en) 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
DE10012549A1 (de) 2000-03-15 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10012823A1 (de) 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013126A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DK1357111T3 (da) 2000-12-28 2009-11-02 Shionogi & Co 2-pyridonderivater med affinitet for cannabinoid type 2-receptor
DE10109856A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
US7312214B2 (en) 2002-05-10 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company 1, 1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor Xa inhibitors
BR0312924A (pt) 2002-07-25 2005-07-12 Pharmacia Italia Spa Biciclo-pirazóis ativos como inibidores de quinase, processo para sua preparação e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos
US20050113450A1 (en) 2002-08-23 2005-05-26 Atli Thorarensen Antibacterial agents
US20040209930A1 (en) 2002-10-02 2004-10-21 Carboni Joan M. Synergistic methods and compositions for treating cancer
DE10257358A1 (de) 2002-12-09 2004-07-08 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrole
US7232825B2 (en) 2003-05-02 2007-06-19 Guoqing P Chen Phenylaminopyrimidine derivatives and methods of use
AU2004272078A1 (en) 2003-09-10 2005-03-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
AU2004296764B2 (en) 2003-12-02 2011-04-28 The Ohio State University Research Foundation Zn2+ -chelating motif-tethered short -chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors
AU2005275181A1 (en) 2004-07-14 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
WO2006033995A2 (en) 2004-09-16 2006-03-30 Valeant Research And Development Thiazolidin-4-ones having anti-hepatitis b activity
AR054183A1 (es) 2004-12-22 2007-06-06 Astrazeneca Ab Derivados de piridincarboxamida y su uso como agentes anticancerigenos. procesos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
JP2009501236A (ja) 2005-07-14 2009-01-15 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
WO2007021941A2 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Icagen, Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels
WO2008054454A2 (en) 2006-02-10 2008-05-08 Transtech Pharma, Inc. Nitrogen-containing heterocycle derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof as antiviral agents
CN103739595A (zh) 2006-10-02 2014-04-23 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
US20080120759A1 (en) 2006-11-27 2008-05-29 Tolton Gary A Waterproof cuff assembly for outer wear garment
JP2008184403A (ja) 2007-01-29 2008-08-14 Japan Health Science Foundation 新規ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
WO2008120759A1 (ja) 2007-03-30 2008-10-09 Japan Tobacco Inc. ウレア化合物およびその用途
CA2686382C (en) 2007-05-04 2013-09-17 Irm Llc Phenylaminopyrimidine derivatives and compositions thereof as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
TWI394575B (zh) 2007-07-09 2013-05-01 Golden Biotechnology Corp Application of Cynanchum auranthone Cyclohexenone Compounds in the Preparation of Drugs for the Suppression of Hepatitis B Virus
US8124610B2 (en) 2007-07-13 2012-02-28 Icagen Inc. Sodium channel inhibitors
JP2010535172A (ja) 2007-08-02 2010-11-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｎｓ障害の処置のためのベンズアミド誘導体の使用
JP5249344B2 (ja) 2007-11-16 2013-07-31 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体およびその使用
JP5501226B2 (ja) 2008-04-24 2014-05-21 Ｍｓｄ株式会社 アリールスルホニル誘導体を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素阻害剤
EP2297133B1 (en) 2008-06-25 2017-09-13 Forum Pharmaceuticals Inc. 1, 2 disubstituted heterocyclic compounds
JP2010030970A (ja) 2008-07-31 2010-02-12 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンゼンジカルボキサミド誘導体
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
WO2010123139A1 (ja) 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
PE20121118A1 (es) 2009-05-12 2012-09-05 Romark Lab Lc Compuestos de haloalquil heteroaril benzamida
WO2011008597A1 (en) 2009-07-14 2011-01-20 Schering Corporation Dihydroimidazoisoquinoline derivatives useful as pde10 inhibitors
US8377970B2 (en) 2009-10-08 2013-02-19 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
CN102093320B (zh) 2009-12-09 2013-08-28 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂
WO2011088561A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 University Of Manitoba Anti-viral compounds and compositions
WO2011143314A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Arno Therapeutics, Inc Compositions and methods for reducing proliferation and viability of lymphoblastoid cells
WO2011151651A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Arrow Therapeutics Limited Benzodiazepine compounds useful for the treatment of hepatitis c
US9399619B2 (en) 2011-07-01 2016-07-26 Baruch S. Blumberg Institute Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against HBV infection
KR101699822B1 (ko) 2011-12-21 2017-01-25 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
WO2013102655A1 (en) 2012-01-06 2013-07-11 Janssen R&D Ireland 4,4-disubstituted-1,4-dihydropyrimidines and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
PL2803662T3 (pl) 2012-01-13 2017-09-29 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Antagonista receptora p2x4
NZ631419A (en) 2012-02-29 2017-03-31 Baruch S Blumberg Inst Inhibitors of hepatitis b virus covalently closed circular dna formation and their method of use
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN104144924B (zh) 2012-03-31 2016-02-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的4-甲基-二氢嘧啶类
WO2013163404A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 The Uab Research Foundation TREATING VIRAL INFECTIONS HAVING VIRAL RNAs TRANSLATED BY A NON-IRES MEDIATED MECHANISM
US20130309196A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
SG11201407970VA (en) 2012-06-01 2014-12-30 Univ Drexel Modulation of hepatitis b virus cccdna transcription
HUE034919T2 (en) 2012-08-24 2018-03-28 Sunshine Lake Pharma Co Ltd 2,4,5,6-substituted 3,6-dihydropyrimidine derivatives such as hepatitis B virus (HBV) polymerase inhibitors, for example, for the treatment of chronic hepatitis
AR092270A1 (es) 2012-08-28 2015-04-08 Janssen R&D Ireland Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
WO2014037480A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
SI3842420T1 (sl) 2012-10-25 2023-04-28 Tetra Discovery Partners Llc Heteroarilni zaviralci PDE4
JP6409001B2 (ja) * 2012-12-27 2018-10-17 ドレクセル ユニバーシティ Ｈｂｖ感染に対する新規抗ウイルス剤
JP6441315B2 (ja) 2013-05-17 2018-12-19 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー スルファモイルチオフェンアミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
JP6533217B2 (ja) 2013-05-17 2019-06-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための６−架橋ヘテロアリールジヒドロピリミジン類
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
WO2015005295A1 (ja) 2013-07-12 2015-01-15 株式会社アイ・イー・ジェー 抗菌剤、袋入り抗菌剤およびシート型抗菌剤
TW201605859A (zh) 2013-11-14 2016-02-16 必治妥美雅史谷比公司 作為酪蛋白激酶１δ／ε抑制劑之新穎經取代之吡唑并－哌
WO2015074546A1 (en) 2013-11-19 2015-05-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
RU2688193C1 (ru) 2013-11-27 2019-05-21 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Процессы приготовления производных дигидропиримидина и их промежуточных соединений
WO2015103756A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9435197B2 (en) 2014-01-14 2016-09-06 Baker Hughes Incorporated Distributed marinized borehole system
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
EP3099685B1 (en) 2014-01-30 2018-04-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CA2935811C (en) 2014-03-07 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
MY196243A (en) 2014-03-28 2023-03-24 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Dihydropyrimidine Compounds and Their Application In Pharmaceuticals
EP3143020B1 (en) 2014-05-13 2019-08-21 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
KR102428878B1 (ko) 2014-05-30 2022-08-04 치루 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 Hbv억제제인 디히드로피리미도 축합환 유도체
WO2016016370A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Flt3 receptor antagonists
JP6506836B2 (ja) 2014-08-14 2019-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための新規ピリダゾンおよびトリアジノン
WO2016025933A2 (en) 2014-08-15 2016-02-18 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted polycyclic antibacterial compounds
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
CA2969557A1 (en) * 2014-12-02 2016-06-09 Novira Therapeutics, Inc. Sulfide alkyl and pyridyl reverse sulfonamide compounds for hbv treatment
EP3240537B1 (en) 2014-12-30 2020-09-09 F. Hoffmann-La Roche AG Novel tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2016109684A2 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Novira Therapeutics, Inc. Derivatives and methods of treating hepatitis b infections
JP6435054B2 (ja) 2015-02-11 2018-12-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防のための新規２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸誘導体
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
RU2595038C1 (ru) 2015-04-03 2016-08-20 Виктор Вениаминович Тец Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
CN107624113B (zh) 2015-05-04 2020-10-23 豪夫迈·罗氏有限公司 作为HBsAg (HBV 表面抗原)和HBV DNA 生成的抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶类化合物
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
US10179131B2 (en) 2015-07-13 2019-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
CN107849037B (zh) 2015-07-21 2020-04-17 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的三环4-吡啶酮-3-甲酸衍生物
US10301255B2 (en) 2015-07-22 2019-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
EP3328855B1 (en) 2015-07-27 2019-05-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel tetracyclic 4-oxo-pyridine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN107835813B (zh) 2015-07-28 2020-04-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-2-酮类化合物
EP3360554B1 (en) 2015-10-05 2021-07-28 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. Anti-hepatitis b virus agent
ES2794639T3 (es) 2015-11-04 2020-11-18 Qilu Pharmaceutical Co Ltd Forma cristalina, método de preparación y compuesto intermedio de compuesto con anillo dihidropirido
WO2017111531A1 (ko) 2015-12-24 2017-06-29 삼성전자 주식회사 통신을 수행하는 방법 및 단말기
WO2017136403A1 (en) * 2016-02-02 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
UY37128A (es) 2016-02-19 2017-09-29 Novartis Ag Compuestos tetracíclicos de piridona como antivirales
ES2938341T3 (es) * 2016-03-07 2023-04-10 Enanta Pharm Inc Agentes antivirales contra la hepatitis B
CN108699059B (zh) 2016-03-08 2021-06-18 诺华股份有限公司 可用于治疗正粘病毒感染的三环化合物
SG11201808799SA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Epizyme Inc Amine-substituted aryl or heteroaryl compounds as ehmt1 and ehmt2 inhibitors
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
HUE048590T2 (hu) 2016-06-10 2020-08-28 Servier Lab Új (hetero)aril-szubsztituált piperidinil-származékok, eljárás ezek elõállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2019521972A (ja) 2016-06-10 2019-08-08 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｂ型肝炎抗ウイルス剤
AR108586A1 (es) 2016-06-10 2018-09-05 Lilly Co Eli Compuestos de 2,3-dihidro-1h-indol
FR3052452B1 (fr) 2016-06-10 2018-06-22 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives de piperidinyle, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CR20180581A (es) 2016-06-10 2019-02-11 Bayer Pharma AG Complejos radio-farmacéuticos
WO2017216685A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag Pentacyclic pyridone compounds as antivirals
WO2017216686A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals
MA45496A (fr) 2016-06-17 2019-04-24 Hoffmann La Roche Molécules d'acide nucléique pour la réduction de l'arnm de padd5 ou pad7 pour le traitement d'une infection par l'hépatite b
CN109415367B (zh) 2016-06-29 2021-04-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的二氢吡咯并嘧啶类化合物
EP3478680B1 (en) 2016-06-29 2020-04-22 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel tetrahydropyridopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hbv infection
WO2018019297A1 (zh) 2016-07-29 2018-02-01 银杏树药业(苏州)有限公司 异喹啉酮类化合物及其制备抗病毒药物的应用
WO2018022282A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Newave Pharmaceutical Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of hbv infection
TW201811788A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 瑞士商諾華公司 作為抗病毒劑之多環吡啶酮化合物
TW201819380A (zh) 2016-10-18 2018-06-01 瑞士商諾華公司 作為抗病毒劑之稠合四環吡啶酮化合物
CN109863145B (zh) 2016-11-03 2022-04-12 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢异喹啉和四氢二氮杂萘化合物
EP3535262B1 (en) 2016-11-03 2020-08-05 F. Hoffmann-La Roche AG Novel tetrahydropyridopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US10968218B2 (en) 2016-11-03 2021-04-06 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydropyridopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
CN116751200A (zh) 2016-11-07 2023-09-15 爱彼特生物制药公司 含有取代的吡啶酮的三环化合物以及使用其的方法
WO2018087345A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag COMBINATION THERAPY OF AN HBsAg INHIBITOR, A NUCLEOS(T)IDE ANALOGUE AND AN INTERFERON
US10085126B2 (en) 2016-11-15 2018-09-25 Hank Technology Llc Inmate text communication via Wi-Fi radio
UA124026C2 (uk) 2017-01-06 2021-07-07 Рівус Фармасьютікалс, Інк. Фенільні похідні
CN106810548B (zh) 2017-01-13 2019-02-15 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 一种二氢异喹啉类化合物
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
WO2018154466A1 (en) 2017-02-21 2018-08-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dihydroquinolizinones as antivirals
CN106928245B (zh) 2017-03-06 2019-06-11 河南春风医药科技有限公司 一种喹嗪酮类化合物及其制备方法和应用
CN106928215B (zh) 2017-03-06 2019-03-22 河南春风医药科技有限公司 一种喹嗪酮类化合物的制备方法
BR112019018650B1 (pt) 2017-03-09 2021-12-14 Fujian Cosunter Pharmaceutical Co., Ltd Composto inibidor de antígeno de superfície de vírus da hepatite b, composição farmacêutica e seus usos
CA3058111A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Fujifilm Corporation 4-pyridone compound or salt thereof, and pharmaceutical composition and formulation including same
CN108727378A (zh) 2017-04-19 2018-11-02 银杏树药业(苏州)有限公司 新型异喹啉类化合物及其医药用途
AR111419A1 (es) 2017-04-27 2019-07-10 Novartis Ag Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales
JP7145931B2 (ja) 2017-04-28 2022-10-03 斉魯制薬有限公司 化合物の結晶多形、その製造方法及び用途
CN108530449B (zh) 2017-05-22 2021-05-07 河南春风医药科技有限公司 用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的化合物及其制备方法与应用
CN110066278B (zh) 2017-06-01 2021-06-08 广东东阳光药业有限公司 稠合三环类化合物及其在药物中的应用
CA3073986A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
EP3692040B1 (en) 2017-10-05 2022-12-28 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
US20210079015A1 (en) 2017-11-17 2021-03-18 Novartis Ag Novel dihydroisoxazole compounds and their use for the treatment of hepatitis b
EP3694856B1 (en) 2017-11-22 2023-10-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fused tricyclic compounds and uses thereof in medicine
GB201720163D0 (en) 2017-12-04 2018-01-17 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of hepatitis B
WO2019113173A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
TW201936192A (zh) 2017-12-06 2019-09-16 美商因那塔製藥公司 B 型肝炎抗病毒試劑
JP2021507906A (ja) 2017-12-20 2021-02-25 ノバルティス アーゲー 抗ウイルス剤としての融合三環式ピラゾロ−ジヒドロピラジニル−ピリドン化合物
US11447489B2 (en) 2017-12-28 2022-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. Dihydropyrimidinylthiazole for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
EP3759110A1 (en) 2018-02-28 2021-01-06 Novartis AG Indole-2-carbonyl compounds and their use for the treatment of hepatitis b
WO2019191166A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
SG11202010068VA (en) 2018-04-25 2020-11-27 Bayer Ag Novel heteroaryl-triazole and heteroaryl-tetrazole compounds as pesticides
CN112955142A (zh) 2018-09-21 2021-06-11 英安塔制药有限公司 官能化杂环化合物作为抗病毒剂
CN111116577A (zh) 2018-10-30 2020-05-08 广东东阳光药业有限公司 稠合四环类化合物及其在药物中的应用
UY38483A (es) 2018-11-21 2020-06-30 Enanta Pharm Inc Heterociclos funcionalizados como agentes antivirales
TW202033523A (zh) 2019-01-17 2020-09-16 美商愛彼特生物製藥股份有限公司 經取代的多環羧酸、其類似物及使用其之方法
EP3938514A4 (en) 2019-03-15 2023-05-03 Ionis Pharmaceuticals, Inc. COMPOUNDS AND METHODS OF REDUCING KCNT1 EXPRESSION
WO2021055425A2 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents

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