CN103739595A - 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一类新的化合物、含有此类化合物的药物组合物以及采用此类化合物治疗或预防疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍与激酶活性异常或失控有关，尤其是涉及Ab1、ARG、BCR-Ab1、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和TrkB激酶异常激活的疾病或障碍。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
本申请是中国专利申请200780036857.7的分案申请，原申请的申请日是2007年9月24日，名称是“作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物”。
与有关申请的相互参考
本申请要求于2006年10月2日提交的美国临时专利申请60/827,873的优先权。该申请的全部内容在此引入作为参考并用于所有目的。
发明背景
发明领域
本发明提供了一类新的化合物、含有这些化合物的组合物以及采用这些化合物用于治疗或预防疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍与激酶活性的异常或失控有关，尤其是与Ab1、ARG、BCR-Ab1、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和TrkB激酶的异常激活有关的疾病或障碍。
背量
蛋白激酶代表了蛋白质的一个大家族，它们在调节各种细胞过程和控制细胞功能中起到了重要作用。这些激酶的部分、非限定性名单包括：受体酪氨酸激酶，如血小板衍生的生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体(trkB)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR3)；非受体酪氨酸激酶，如Ab1和融合激酶BCR-Ab1、Lck、Bmx和c-src；以及丝氨酸/苏氨酸激酶，如b-RAF、c-RAF、sgk、MAP激酶(例如，MKK4、MKK6等)和SAPK2α及SAPK2β。在许多疾病状态中观察到了异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性障碍以及免疫和神经系统的不适当的激活导致的疾病。
本发明的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活化，因此预期可以用于治疗激酶相关的疾病。
发明概述
在一方面，本发明提供式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体的混合物；并且还提供此类化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物(如水合物)：
Figure BDA0000416807990000021
其中：
A是不饱和或部分不饱和的、包含1至3个选自-N＝、-NR3-、-O-和-S-的杂原子的5元环；其中R3选自氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、-XOR4a、-XCN、-XC(O)OR4a、-XC(O)R4b、-XNR4aR4a、-XNR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXR4b、-XC(O)NR4aXNR4aR4b、-XC(O)NR4aXOR4a、-XNR4aXNR4aR4b、-XNR4aXOR4a、-XNR4aXCF3、-XC(O)NR4aR4a和-XR4b；其中X各自独立地选自键和C1-4亚烷基；R4a选自氢和取代或未取代的C1-6烷基；且在相同或相邻的原子上的两个R4a可任选地相连形成包含最多两个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的5-6元环；且R4b选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R4b的任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基和-NR4eR4d的基团所取代；其中R4c和R4d各自独立地选自氢和取代或未取代的C1-6烷基，且R4c和R4d可任选地连接在一起形成包含N和任选地包含另外的选自N、O和S的杂原子的5-6元环；条件是环A不是咪唑；
其中任意环A可任选地被一个或两个R3基团取代，条件为当直接与氮原子连接时R3不是卤素；
B是不饱和的或部分不饱和的、包含0至3个选自-N＝、-NR21-、-O-和-S-的杂原子的5或6元环；其中R21选自氢、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素；其中B可任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素的基团所取代；
Z选自CH和N；
R1选自-XNR5R6、-XNR5XNR5R6、-XNR5XR5、-XNR5XOR6、-XNR6XC(O)OR5、-XNR6XC(O)NR6R6、-XOR5、-XC(O)R5、-XR5和-XS(O)0-2R5；其中X选自键和任选地被1至2个C1-6烷基的基团取代的C1-4亚烷基；R5选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；且每个R6独立地选自氢和取代或未取代的C1-6烷基；或R5和R6连同R5和R6二者连接的氮形成杂芳基或杂环烷基，其可包含另外的选自N、O和S的作为环成员的杂原子；或者R1连同R1连接的嘧啶环的N1形成2，3-二氢咪唑并[1，2-f]嘧啶；
其中R5或R5和R6的组合的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选地被1至3个独立地选自如下的基团所取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、-XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X为键或C1-4亚烷基；R7和R8独立地选自氢和取代的或未取代的C1-4烷基，且其中一个氮上的R7和R8可任选地环合形成可包含作为环成员的选自N、O和S的另外的杂原子的5-6元环；且R9选自C3-10杂环烷基和C1-10杂芳基；其中R9的所述的杂环烷基或杂芳基任选地被选自C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7的基团取代；
R2选自-R11、-CONR10R11、SO2NR10R11、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)0-2R11和-NR10C(O)NR10R11；其中R10选自氢和取代或未取代的C1-6烷基；R11选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中相同氮上的R10和R11可任选地环合形成可包含作为环成员的选自N、O和S的杂原子的5-6元环，且R11的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个选自以下的基团所取代：卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-X2R13、-X2NR12C(O)R13、-X2NR12C(O)NR12R13、-X2NR12R12、-X2NR12R13、-X2NR12X2R13、-X2NR12NR12R12、-X2NR12X2OR12、-X2C(O)NR12R13、-X2NR12S(O)0-2R13和-X2S(O)0-2NR12R13；其中X2选自键、C1-4亚烷基和C2-4亚链烯基；R12选自氢、C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基；R13选自取代的或未取代的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中相同氮上的两个R12基团或R12和R13可任选地环合形成可包含作为环成员的选自N、O和S的另外的杂原子的5-6元环，R13的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、-X3NR7R8、-X3NR7X3OR7、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基、C3-10杂环烷基-C0-4烷氧基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X3选自键和C1-4亚烷基；R7和R8如上文所述，且其中R13的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基进一步任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10杂环烷基和卤素取代的C1-6烷氧基；
R20选自氢、取代的和未取代的C1-6烷基和N(R21)2，其中每个R21独立地为H或取代或未取代的C1-6烷基，且其中相同氮上的两个R21可环合形成可包含选自N、O和S的另外的杂原子的5-6元环。
在第二方面，本发明提供了药物组合物，它包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体和异构体混合物；或其药学上可接受的盐和一种或多种适当的赋形剂。
在第三方面，本发明提供了在动物中治疗疾病的方法，在所述疾病中激酶活性的抑制，尤其是Ab1、ARG、BCR-Ab1、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和/或TrkB活性的抑制可以预防、抑制或减轻疾病的病理和/或症状，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体和异构体混合物或其药学上可接受的盐。
在第四方面，本发明提供了式I化合物在药物生产中的用途，该药物用于在动物中治疗疾病，在所述疾病中激酶活性(尤其是Ab1、ARG、BCR-Ab1、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和/或TrkB的活性)对疾病的病理和/或症状起作用。
在第五方面，本发明提供了用于制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体的混合物以及药学上可接受的盐的方法。
发明详述
定义
如本文所用，术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”具有其一般含义并包括直链、支链和环状的单价烃基及其组合，当它们未被取代时其仅包含C和H。
“烷基”基团是饱和的，因此其不包含碳-碳多重键；“链烯基”基团包含至少一个碳-碳双键；且“炔基”基团包含至少一个碳-碳三键。实例包括甲基、乙基、异丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基等。每个这类基团的碳原子总数有时如本文所述，例如，当这些基团可包含多达十个碳原子时，其可表示为1-10C或C1-C10或C1-10。
一般地，本发明的烷基、链烯基和炔基取代基包含1-10C(烷基)或2-10C(链烯基或炔基)。优选地它们包含1-6C(烷基)或2-6C(链烯基或炔基)。有时它们包含1-4C(烷基)或2-4C(链烯基或炔基)。单个链烯基或炔基基团可包含多于一种类型的多重键，或多于一个多重键；当它们包含至少一个碳-碳双键时，这类基团被包括在术语“链烯基”的定义内，且当它们包含至少一个碳-碳三键时，它们被包括在术语“炔基”的定义内。
当本文使用的“烷基”包括环烷基和环烷基烷基基团时，本文可使用术语“环烷基”描述通过环碳原子连接的非芳香基团，且“环烷基烷基”可用于描述通过烷基连接基与分子连接的碳环非芳香基团。类似地，“杂环基”可用于描述包含至少一个作为环成员的杂原子、并通过可以是C或N的环原子与分子相连的非芳香环状基团；且“杂环基烷基”可用于描述通过连接基与另一个分子相连的这类基团。适合环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基基团的大小与取代基是与上文对烷基基团的描述相同的。如本文所用，这些术语亦包含一个或两个双键的环，只要环不是芳香的。
“杂烷基”、“杂链烯基”、和“杂炔基”等与相应的烃基(烷基、链烯基和炔基)基团相似地定义，但是术语“杂”是指在骨架残基内包含1-3个O、S或N的杂原子或其组合的基团；因此相应的烷基、链烯基、或炔基基团的至少一个碳原子被指定杂原子的一个替换以形成杂烷基、杂链烯基、或杂炔基基团。烷基、链烯基和炔基基团的杂合形式的一般的和优选的大小一般与相应的烃基基团的是相同的，且可存在于杂合形式上的取代基与上文对烃基基团的定义是相同的。亦可理解，因为化学稳定性的原因，除非另外指明，这类基团不包含多于两个邻接的杂原子，除外氧代基团以硝基或磺酰基基团存在于N或S上。
烷基、链烯基和炔基基团及相应的环状基团、这些基团的杂合形式、及通过将这些基团中两个连在一起构成的环，常一定程度地被取代，这些取代是化学上有意义的。一般的取代基包括，但不限于：卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR、＝NR、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR和NO2，其中每个R均独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C2-C8链烯基、C2-C8杂链烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C6-C10芳基、或C5-C10杂芳基，且所有R均任选地被卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’和NO2取代，其中每个R’独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基。烷基、链烯基和炔基基团亦可被C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基所取代，其中每个可被适合特定基团的取代基取代。
本文所用的“烷氧基”是指通过氧连接的烷基基团。例如，C1-4烷氧基包括，甲氧基、乙氧基等。其他取代的烷基基团相似地描述。
本申请中所用的卤素取代的C1-6烷基，包括三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、二氟甲基等，及其异构体的组合。本申请中所用的亚烷基，是可以是单链、支链的或环合的二价烷基基团。例如C1-4亚烷基包括环丁基等。
如本文所用，“酰基”包括在羰基碳原子的两个适合的价键位置上的一个连接的含烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基的基团，且杂酰基是指其中至少一个非羰基碳的碳已被选自N、O和S的杂原子替换的相应的基团。因此杂酰基包括例如，-C(＝O)OR和-C(＝O)NR2以及-C(＝O)-杂芳基。
酰基和杂酰基基团与通过羰基碳原子开放的价键连接的任何基团或分子键合。一般地，它们是C1-C8酰基基团，其包括甲酰基、乙酰基、新戊酰基和苯甲酰基，及C2-C8杂酰基基团，其包括甲氧基乙酰基、乙氧基羰基和4-吡啶甲酰基。烃基基团、芳基基团、及包含酰基或杂酰基基团的这类基团的杂合形式可被本文所述的酰基或杂酰基基团的相应部分的每个的大体上适合的取代基所取代。
“芳香”部分或“芳基”部分是指具有熟知的芳香特性的单环或稠合的双环部分；实例包括苯基和萘基。相似地，“芳杂环”和“杂芳基”是指包含一个或多个选自O、S和N的杂原子作为环成员的这类单环或稠合双环体系。包含杂原子允许在5元环以及6元环中的芳香性。一般的杂芳环体系包括单环的C5-C6芳香基团诸如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、和咪唑基及通过这些单环基团中的一个与苯环稠合或与杂芳单环基团的任何一个稠合形成的稠合的双环部分以形成C8-C10双环基团诸如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹噁啉基、噌啉基等。在整个环系统中依据电子分布具有芳香特性的任何单环或稠合环双环体系被包括在本定义中。其亦包括其中至少直接与分子的剩余部分连接的具有芳香特性的环的双环基团。一般地，环体系包含5-12个环成员原子。优选地，单环杂芳基包含5-6个环成员，且双环杂芳基包含8-10个环成员。
芳基和杂芳基部分可被以下各种取代基取代，包括C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C1-C8酰基及其杂合形式，其中所有这些其自身可另被取代；芳基和杂芳基部分的其他取代基包括卤素、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR和NO2。其中每个R独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8链烯基、C2-C8杂链烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳烷基、或C6-C12杂芳基烷基，且每个R任选地如上文对烷基基团所述地被取代。芳基或杂芳基基团上的取代基基团可当然地进一步如本文所述被适于这些取代基或这些取代基的每个部分的每种类型的基团所取代。因此，例如，芳烷基取代基可在芳基部分被本文所述一般的适于芳香基团的取代基所取代，并可在烷基部分上另被本文所述的一般的或适于烷基基团的取代基所取代。
类似地，“芳基烷基”和“杂芳基烷基”是指与其连接点通过连接基团诸如亚烷基键结的芳环和杂芳环体系，连接基团包括取代的或未取代的、饱和的或不饱和的、环状或非环状连接子。一般地连接子为C1-C8烷基或其杂合形式。这些连接子亦可包括羰基基团，因此使其能够提供如酰基或杂酰基部分的取代基。芳基烷基或杂芳基烷基基团上的芳环或杂芳环可被上文所述的芳基基团的相同取代基所取代。优选地，芳基烷基基团包括任选被上文对芳香基团定义的基团所取代的苯环，和未取代的或被一个或两个C1-C4烷基基团或杂烷基基团取代的C1-C4亚烷基，其中烷基或杂烷基基团可任选地环合形成诸如环丙烷、二氧戊环、或氧杂环戊烷的环。类似地，杂芳基烷基基团优选地包括C5-C6单环杂芳基基团，其任选被上文所述的一般在芳基基团上的取代基的基团和未取代的或被一个或两个C1-C4烷基基团或杂烷基基团取代的C1-C4亚烷基所取代，或其包括任选取代的苯环或未取代的或被一个或两个C1-C4烷基或杂烷基基团取代的C5-C6单环杂芳基和C1-C4杂亚烷基，其中烷基或杂烷基基团可任选地环合形成诸如环丙烷、二氧戊环、或氧杂环戊烷的环。
当芳基烷基或杂芳基烷基基团被描述为任选地被取代时，取代基可以在基团的烷基或杂烷基部分，或者是芳基或杂芳基部分。任选地存在于烷基或杂烷基部分的取代基一般地是与上文对烷基基团所述的那些相同的；任选地存在于芳基或杂芳基部分上的取代基一般地是与上文对芳基基团所述的那些相同的。
如果它们未取代，本文使用的“芳基烷基”基团是烃基基团，并且它们通过在环和亚烷基或相似的连接子上的碳原子总数进行描述。因此苄基基团是C7-芳基烷基基团，且苯乙基是C8-芳基烷基。
上文所述的“杂芳基烷基”是指包含通过连接基团连接的芳香基团的部分，且在芳基部分的至少一个环原子与“芳烷基”不同，或者连接基团中的一个原子为选自N、O和S的杂原子。杂芳基烷基基团按照环与结合的连接子中的总原子数如本文进行描述，且它们包括通过杂烷基连接子连接的芳基基团；杂芳基基团通过诸如亚烷基的烃基连接子连接；且杂芳基基团通过杂烷基连接子连接。因此，例如，C7-杂芳基烷基可包括吡啶基甲基、苯氧基和N-吡咯基甲氧基。
“亚芳基”意指由芳香基团衍变的二价基团。描述为“不饱和”的环包含至少一个碳-碳多重键，且可以是芳香的；描述为“部分不饱和的”的环包含至少一个碳-碳多重键但不是芳香的。
“杂芳基”如上文对芳基的定义，其中环成员的一个或多个是杂原子。例如，在本申请中所用的C1-10杂芳基，包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹噁啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。杂芳基亦可包括部分不饱和的环体系诸如1，2，3，6-四氢吡啶-4-基等。
“环烷基”是指含有指定的环原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连多环。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂环烷基”是指在本申请中定义的环烷基，条件是一或多个指定的环碳原子被选自下列的基团代替：-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R为氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如，在本申请中用于表述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素”(或卤代)优选代表氯或氟，也可以代表溴或碘。
总体上，取代基中包含的这些基团之一的任意烷基、链烯基、炔基、酰基、或芳基或芳基烷基基团或任意杂合形式，其自身任选地可被另外的取代基取代。如果取代基不是另有描述，这些取代基的性质与原取代基自身所述的性质相似。因此，在一个实施方案中，例如，R7是烷基，该烷基可任选地被如R7的实施方案列出的使化学上有意义的剩余取代基所取代，并且不破坏对烷基本身提供的大小限度；例如被烷基或链烯基取代的烷基对这些实施方案将只是延伸了碳原子的上限，并且不被包括。但是，被芳基、氨基。烷氧基、＝O等取代的烷基将不包括在本发明的范围内，且这些取代基基团的原子未计入到用于描述被描述的烷基、链烯基等基团的数字中。在未指明取代基数的情况下，全部这类烷基、链烯基、炔基、酰基、或芳基基团可根据其可用的价键被许多取代基所取代；特别地，例如这些基团的任意一些在其可用价键的任意一些或全部价键处，可被氟原子取代。
本文所用的“取代的”表明特别基团或所描述的基团将具有一个或多个非氢取代基。“任选被取代的”表明这些基团可以或不可以具有非氢取代基。如果未另外指明，可存在的这些取代基的总数等于存在于所描述基团的未取代形式的H原子数。在任选的取代基通过双键、诸如羰基氧(＝O)连接时，该基团占据两个可用价键，所以可包含的取代基总数将根据可用的价键数有所减少。
“激酶小组”是激酶目录，其包含Ab1(人)、Ab1(T315I)、JAK2、JAK3、ALK、JNK1α1、ALK4、KDR、Aurora-A、Lck、Blk、MAPK1、Bmx、MAPKAP-K2、BRK、MEK1、CaMKII(大鼠)、Met、CDK1/细胞周期蛋白B、p70S6K、CHK2、PAK2、CK1、PDGFRα、CK2、PDK1、c-kit、Pim-2、c-RAF、PKA(h)、CSK、PKBα、cSrc、PKCα、DYRK2、Plk3、EGFR、ROCK-I、Fes、Ron、FGFR3、Ros、Flt3、SAPK2α、Fms、SGK、Fyn、SIK、GSK3β、Syk、IGF-1R、Tie-2、IKKβ、TrKB、IR、WNK3、IRAK4、ZAP-70、ITK、AMPK(大鼠)、LIMK1、Rsk2、Ax1、LKB1、SAPK2β、BrSK2、Lyn(h)、SAPK3、BTK、MAPKAP-K3、SAPK4、CaMKIV、MARK1、Snk、CDK2/细胞周期蛋白A、MINK、SRPK1、CDK3/细胞周期蛋白E、MKK4(m)、TAK1、CDK5/p25、MKK6(h)、TBK1、CDK6/细胞周期蛋白D3、MLCK、TrkA、CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1、MRCKβ、TSSK1、CHK1、MSK1、Yes、CK1d、MST2、ZIPK、c-Kit(D816V)、MuSK、DAPK2、NEK2、DDR2、NEK6、DMPK、PAK4、DRAK1、PAR-1Bα、EphA1、PDGFRβ、EphA2、Pim-1、EphA5、PKBβ、EphB2、PKCβI、EphB4、PKCδ、FGFR1、PKCη、FGFR2、PKCθ、FGFR4、PKD2、Fgr、PKG1β、Flt1、PRK2、Hck、PYK2、HIPK2、Ret、IKKα、RIPK2、IRR、ROCK-II(人)、JNK2α2、Rse、JNK3、Rsk1(h)、PI3Kγ、PI3Kδ和PI3-Kβ。筛选对抗所述激酶小组(野生型和/或其突变)和抑制至少一种所述小组成员活性的本发明化合物。
“BCR-Ab1突变型”是指野生型序列中的一个或多个氨基酸发生改变。BCR-ABL中的突变通过破坏蛋白和抑制剂(例如，GleeVec等)之间的关键接触点而起作用，其更经常通过诱导从无活性状态向活性状态的转变，即转化成BCR-ABL和Gleevec不能与其结合的构象而起作用。由临床样品的分析，随着时间的流逝，发现的与有抗性的表型有关的突变的所有组成成分一直缓慢地但是不屈不挠地增加。突变似乎聚集于四个主要区域中。一组突变(G250E、Q252R、Y253F/H、E255K/V)包括形成ATP的磷酸酯结合回路(也被称为P-loop)的氨基酸。在Gleevec结合点中可以发现第二组突变(V289A、F311L、T315I、F317L)并且其通过氢键或Van der Waals’相互作用直接与该抑制剂发生相互作用。第三组突变(M351T、E355G)紧密聚集于催化结构域附近。第四组突变(H396R/P)位于活化回路中，其构象是控制激酶活化/失活的分子开关。在CML和ALL患者中探测到的与Gleevec耐受性有关的BCR-ABL点突变包括：M224V、L248V、G250E、G250R、Q252R、Q252H、Y253H、Y253F、E255K、E255V、D276G、T277A、V289A、F311L、T315I、T315N、F317L、M343T、M315T、E355G、F359V、F359A、V379I、F382L、L387M、L387F、H396P、H396R、A397P、S417Y、E459K和F486S(用单一字母代码表示的氨基酸位置是GenBank序列，登记号AAB60394的这些，并且相当于1a型ABL；Martinelli等人，Haematologica/The Hematology Journal，2005年4月；90-4)。除非在本发明中特别说明，否则Bcr-Ab1是指该酶的野生型及其突变型形式。
“治疗”是指减轻或缓和疾病和/或其相关症状的方法。
优选实施方案的描述
融合蛋白BCR-Ab1是Ab1原致癌基因与Bcr融合的相互易位的结果。通过提高促有丝分裂活性，BCR-Ab1能够转换B细胞。该提高使得对细胞凋亡的敏感性降低，也改变了CML原始细胞的粘连性和自归巢性。本发明提供了治疗激酶有关疾病的化合物、组合物和方法，所述疾病特别是指与Ab1、ARG、BCR-Ab1、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和/或TrkB有关的疾病。例如，与BCR-Ab1有关的白血病和其他增殖性障碍可以通过抑制野生型和突变型Bcr-Ab1进行治疗。
在一个实施方案中，所述式I化合物为式Ia化合物：
Figure BDA0000416807990000131
其中：A是不饱和的或部分不饱和的、包含1至3个选自-N＝、-NR3-、-O-和-S-的杂原子的5元环；其中R3选自氢、卤素、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、-XOR4a、-XCN、-XC(O)OR4a、-XC(O)R4b、-XNR4aR4a、-XNR4aR4b、-XNR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXR4b、-XC(O)NR4aXNR4aR4b、-XC(O)NR4aXOR4a、-XNR4aXNR4aR4b、-XNR4aXOR4a、-XNR4aXCF3、-XC(O)NR4aR4a和-XR4b；其中X选自键和C1-4亚烷基；R4a选自氢和C1-6烷基；且R4b选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R4b的任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基和-NR4cR4d的基团取代；其中R4c和R4d各自独立地选自氢和C1-6烷基；条件是环A不是咪唑；其中任意环A可任选地被R3基团取代；
R1选自-XNR5R6、-XNR5XNR5R6、-XNR5XR5、-XNR5XOR6、-XNR6XC(O)OR5、-XNR6XC(O)NR6R6、-XOR5、-XC(O)R5、-XR5和-XS(O)0-2R5；其中X选自键和任选被1至2个C1-6烷基基团取代的C1-4亚烷基；R5选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10)杂环烷基-C0-4烷基；且每个R6独立地选自氢和C1-6烷基；或者R5和R6连同R5和R6二者连接的氮形成杂芳基或杂环烷基；或者R1连同R1连接的嘧啶环的N1形成2，3-二氢咪唑并[1，2-f]嘧啶；
其中R5或者R5和R6的组合的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、-XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X是键或C1-4亚烷基；R7和R8独立地选自氢和C1-4烷基；且R9选自C3-10杂环烷基和C1-10杂芳基；其中R9的所述杂环烷基或杂芳基任选地被选自C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7的基团取代；
R2选自-R11、-CONR10R11、SO2NR10R11、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)0-2R11和-NR10C(O)NR10R11；R10选自氢和C1-6烷基；R11选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R11的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-X2R13、-X2NR12C(O)R13、-X2NR12C(O)NR12R13、-X2NR12R12、-X2NR12R13、-X2NR12X2R13、-X2NR12NR12R12、-X2NR12X2OR12、-X2C(O)NR12R13、-X2NR12S(O)0-2R13和-X2S(O)0-2NR12R13；其中R12选自氢、C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基；其中X2选自键、C1-4亚烷基和C2-4亚链烯基；R13选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R13的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、-X3NR7R8、-X3NR7X3OR7、C6-10芳基C0-4烷基、C1-10杂芳基C0-4烷基、C3-10环烷基C0-4烷基、C3-10杂环烷基C0-4烷氧基和C3-10杂环烷基C0-4烷基；其中X3选自键和C1-4亚烷基；R7和R8如上所述并且其中R13的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基进一步任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10杂环烷基和卤素取代的C1-6烷氧基；且
Y选自C和N。
在另一个实施方案中，为选自式Ib、Ic和Id的化合物：
Figure BDA0000416807990000151
其中：
R1选自-XNR5R6、-XNR5XNR5R6、-XNR5XR5、-XNR5XOR6、-XNR6XC(O)OR5、-XNR6XC(O)NR6R6、-XOR5、-XC(O)R5、-XR5和-XS(O)0-2R5；其中X选自键和任选被1至2个C1-6烷基基团取代的C1-4亚烷基；R5选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；且每个R6独立地选自氢和C1-6烷基；或者R5和R6连同R5和R6二者连接的氮形成杂芳基或杂环烷基；或者R1连同R1连接的嘧啶环的N1形成2，3-二氢咪唑并[1，2-f]嘧啶；
其中R5或者R5和R6的组合的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、-XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X为键或C1-4亚烷基；R7和R8各自独立地选自氢和C1-4烷基，或R7和R8连同R7和R8二者相连的氮形成杂芳基或杂环烷基；且R9选自C3-10杂环烷基和C1-10杂芳基；其中R9的所述杂环烷基或杂芳基任选地被选自C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7的基团取代；
R2选自-R11、-CONR10R11、SO2NR10R11、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)0-2R11和-NR10C(O)NR10R11；其中R10选自氢和C1-6烷基；R11选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R10和R11连同R10和R11二者相连的氮可任选地形成杂芳基或杂环烷基，且R11的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-X2R13、-X2NR12C(O)R13、-X2NR12C(O)NR12R13、-X2NR12R12、-X2NR12R13、-X2NR12X2R13、-X2NR12NR12R12、-X2NR12X2OR12、-X2C(O)NR12R13、-X2S(O)0-2R12、-X2NR12S(O)0-2R13和-X2S(O)0-2NR12R13；其中X2选自键、C1-4亚烷基和C2-4亚链烯基；R12选自氢、C1-6烷基和羟基取代C1-6烷基；R13选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中NR12R12的两个R12或NR12R13的R12和R13连同二者连接的氮任选地形成杂芳基或杂环烷基，且R13的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、-X3NR7R8、-X3NR7X3OR7、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基、C3-10杂环烷基-C0-4烷氧基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X3选自键和C1-4亚烷基；R7和R8如上所述且其中R13的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基另外任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10杂环烷基和卤素取代的C1-6烷氧基；
R3选自氢、卤素、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、-XOR4a、-XCN、-XC(O)OR4a、-XC(O)R4b、-XNR4aR4a、-XNR4aR4b、-XNR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXR4b、-XC(O)NR4aXNR4aR4b、-XC(O)NR4aXOR4a、-XNR4aXNR4aR4b、-XNR4aXOR4a、-XNR4aXCF3、-XC(O)NR4aR4a和-XR4b；其中X选自键和C1-4亚烷基；R4a选自氢和C1-6烷基；且R4b选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中NR4aR4a的两个R4a连同二者连接的氮任选地形成杂芳基或杂环烷基，且R4b的任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基和-NR4cR4d的基团取代；其中R4c和R4d各自独立地选自氢和C1-6烷基，且NR4cR4d的R4c和R4d连同R4c和R4d连接的氮任选地形成杂芳基或杂环烷基；且Y选自C和N。
在另一个实施方案中，R3选自氢、甲基、吗啉代-乙基、乙氧基-羰基、氯、三氟甲基、(甲基-哌啶基)(甲基)氨基-甲基、甲基-氨基-羰基、羟基-甲基、二甲基-氨基-甲基、甲基-氨基-甲基、吗啉代-甲基、二乙基-氨基-乙基-氨基-甲基、甲基-哌嗪基-甲基、甲基-哌嗪基-乙基-氨基-甲基、二甲基-氨基-丙基-氨基-甲基、((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基、乙基-氨基-甲基、三氟甲基-氨基-甲基、二甲基-氨基-乙基-氨基-羰基、哌啶基-乙基-氨基-羰基、吗啉代-乙基-氨基-羰基、吗啉代-羰基、氨基-羰基、二甲基-氨基-羰基、二甲基-氨基-吡咯烷基-甲基、二甲基-氨基-吡咯烷基-羰基、硫代吗啉代-甲基、甲氧基-乙基-哌嗪基-甲基、甲氧基-乙基-氨基-羰基、氰基-甲基、(2，6-二甲基吗啉代)甲基、(2，6-二甲基-哌啶基)乙基-氨基-羰基和环丙基-氨基-羰基。
在另一个实施方案中，R1选自吗啉代-乙基-氨基、甲基-氨基、甲基-哌嗪基-乙基-氨基、环丙基-氨基、羟基-乙基-哌嗪基-氨基、异丙基-氨基、二甲基-氨基-乙基-氨基、甲基-哌嗪基-氨基、氨基、2，6-二甲基-吗啉代-乙基-氨基、羟基-吡啶基-乙基-氨基、氨基-乙基-氨基、3-氧代哌嗪-1-基-乙基-氨基、羟基-乙基-氨基、羟基-丙基-氨基、甲基-硫烷基、甲氧基、硫烷基、吡啶基-乙基-氨基、吡啶基-甲基-氨基、吗啉代-甲基-吡啶基-氨基、羧基-丙基-氨基、羧基-甲基-氨基、氮杂环丁烷-3-基-氨基、氮杂环丁烷-3-基-甲基-氨基、羧基-乙基-氨基和羟基-吡咯烷基。
在另一个实施方案中，R2选自-R11、-CONR11、SO2NR11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHS(O)0-2R11和-NHC(O)NHR11；其中R11选自苯基、吡啶基、噻唑基、苯并咪唑基、异噁唑基、1，2，3，4-四氢萘基、苯并噻唑基、苯并[d][1，2，3]三唑、2，3-二氢苯并呋喃和2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基；其中所述的R2的苯基、吡啶基、噻唑基、异噁唑基和2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基任选被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、异丙基、甲基-磺酰基、羟基、甲基-磺酰基-氨基、1-(2-羟基乙基氨基)环丙基、3-(3-羟基丙基氨基)环丁基、异丙基-氨基-环丁基、2-(2-羟基乙基氨基)丙烷-2-基、3-氨基丙-1-烯基、异丙基-3-氨基丙-1-烯基、异丙基-氨基-丙基、异丙基-氨基-乙基、羟基乙基-3-氨基丙-1-烯基、甲基-氨基、1，2-二羟基乙基、2-羟基-乙基、(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基、(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基、2-甲基-吗啉代-甲基、(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基、(2-羟基-2-甲基丙基氨基)甲基、1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、哌啶-4-基、(4-乙基哌嗪-1-基)甲基、吡咯烷-1-基-甲基、1-(乙基氨基)乙基、4-(2-羟基丙基)-1-哌嗪基、3-三氟甲基-4-甲基-1-哌嗪基、二氟-甲基、4-甲基-1-咪唑基、甲基-磺酰基-乙基-氨基-羰基、羟基-丙基-氨基-羰基、4-叔丁氧基-羰基-1-哌嗪基、4-(1-羧基乙基)哌嗪-1-基、4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、乙氧基、4-(叔-丁氧基羰基)-2-氧代哌嗪-1-基、4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、甲氧基、乙基、吡唑基、三氟甲基、2-氰基丁烷-2-基、1-氰基环丙基、2-羟基丙烷-2-基、二氟甲基、3-乙基戊烷-3-基、甲基-哌嗪基、乙基-哌嗪基、叔丁基、叔丁氧基、1，2-二羟基丙基、2-羟基甲基-乙基、环丙基-1-哌嗪基、4-甲基-磺酰基-乙基-1-哌嗪基、2-羟基-丙基-氨基-甲基、(四氢呋喃-2-基氨基)甲基、(2，3-二羟基丙基氨基)甲基)、(1，3-二羟基丙烷-2-基氨基)甲基、(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨基)甲基、环丁基-氨基-甲基、4-羟基-哌啶基、(1-羟基丙烷-2-基氨基)甲基、二甲基-氨基-氨基-甲基、甲氧基-氨基-甲基、羟基-氨基-甲基、2-羟基-甲基-吡咯烷-1-基-甲基、吡咯烷基-乙氧基、3-羟基-吡咯烷基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、3-(甲氧基-羰基)-4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-3-羟基甲基-哌嗪-1-基、4-甲氧基-羰基-哌啶基、4-羧基-哌啶基、哌嗪基、4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基、2-羟基-环戊-1-基-氨基-甲基、氨基-羰基-甲基、二甲基-氨基-丙基(甲基)-氨基、(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基、甲氧基-乙基(甲基)氨基、二甲基-氨基-乙氧基、硝基、1-甲基-4-哌啶基氧基、吗啉代、2-甲基-吗啉代、4-乙基-哌嗪-1-基-甲基、乙基-氨基-甲基、环丙基-氨基-甲基、二乙基-氨基-乙基、氮杂环丁烷-1-基甲基、3-羟基-吡咯烷-1-基-甲基、羟基-乙基-氨基-甲基、丙基-氨基-甲基、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基甲基、4-甲氧基乙基-1-哌嗪基、甲氧基-乙基-氨基-甲基、丁基-氨基-乙基、叔丁基-氨基-甲基、羟基-环己基-氨基-甲基、氨基-甲基、羟基-丙基-氨基-甲基、羟基-乙基(甲基)氨基-甲基、4-羟基丙基-1-哌嗪基、4-羧基-甲基-哌嗪基、二甲基-氨基-甲基、异丙基-氨基-甲基、4-二甲基-氨基-羰基-甲基-1-哌嗪基、4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基、羟基-乙基-哌嗪基、甲基、环丙基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟丙烷-2-基、2-甲氧基-丙烷-2-基、1，1-二氟乙基、1-甲基-1-氟乙基、1-甲基-1-甲氧基-乙基、2-羟基丙烷-2-基、2-甲氧基丙烷-2-基、2-氰基丙烷-2-基、3-氰基丙烷-2-基、2，3-二氟丙烷-2-基和氰基-环丙基。
优选的化合物选自：N-(4-甲基-3-{2-甲基-4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-甲基-4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(5-甲基-2-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[4-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(2-甲基-4-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{2-甲基-4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[4-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-甲基-4-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-甲基-4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-甲基-6-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-吡啶-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-6-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-吡啶-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-6-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-吡啶-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(2-{6-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(2-{6-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(5-甲基-2-{6-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-[6-(2-氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，N-{4-甲基-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-甲基-4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-{4-甲基-3-[1-甲基-4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[4-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[4-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(2，3-二氢-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，N-{3-[2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-巯基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-(6-{3-甲基-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基氨基)-丁酸，(6-{3-甲基-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)苯基氨基]-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基氨基)-乙酸，N-(3-{2-[6-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(6-{3-甲基-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基氨基)-丙酸，N-(3-{2-[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(2-{6-[(氮杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(5-甲基-2-{6-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺，(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，5-甲基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，3-环丙基-异噁唑-5-甲酸(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-酰胺，3，4-二氯-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-氟-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基）-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，3，5-二氯-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-氟-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺，3-溴-4-氯-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-二氟甲氧基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-氯-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-氰基-环丙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-酰胺，4-甲基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-氰基-环丙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，2-(1-氰基-环丙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-羟基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-二甲基氨基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基氨基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[(2-二乙基氨基-乙基氨基)-甲基]-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-甲基}-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[(3-二甲基氨基-丙基氨基)-甲基]-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-乙基氨基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺，1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺，1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸酰胺，1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-{4-甲基-3-[5-甲基氨基甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-{2-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，1-(6-甲基氨基-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-环丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-{3-[5-氰基甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸环丙基酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，N-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，N-(3-叔丁基-苯基)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-(3-叔丁基-苯基)-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，(6-{5-[5-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-苯基氨基]-3-甲基-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-胺，(6-{3-甲基-5-[2-甲基-5-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基氨基]-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-胺，N-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，4-氟-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-氟-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基氨基]-1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基氨基]-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基氨基]-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，5-[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基氨基]-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-{3-[5-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-异烟酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{3-[5-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-{3-[5-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-异烟酰胺，2-叔丁基-N-{3-[5-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基氨基甲酰基]-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-异烟酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-氰基-环丙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-(1-氰基-环丙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，5-叔丁基-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-烟酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-甲酸{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-酰胺，2-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-(1-甲氧基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，3-(1-氰基-环丙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-(1-氰基-环丙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，5-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-烟酰胺，N-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，5-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，2-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-2-叔丁基-异烟酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-叔丁基-N-[3-(2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-异烟酰胺，5-叔丁基-N-[3-(2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-烟酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-3-(2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯甲酰胺，N-(5-叔丁基-吡啶-3-基)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-4-基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-[2-(氰基-二甲基-甲基)-吡啶-4-基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，5-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-烟酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-2-叔丁基-异烟酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(3-{2-[6-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-异烟酰胺，N-[2-(1，1-二氟-乙基)-吡啶-4-基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，5-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-烟酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-{2-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，1-(6-甲基氨基-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-环丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸环丙基酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，5-[5-(3-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基氨基]-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-{4-甲基-3-[2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-{4-甲基-3-[2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-6-吡唑-1-基-烟酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-吡唑-1-基-烟酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-吡唑-1-基-烟酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-6-吡唑-1-基-烟酰胺，5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-6-三氟甲氧基-烟酰胺，N-{4-甲基-3-[2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-三氟甲氧基-烟酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-三氟甲氧基-烟酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-三氟甲氧基-烟酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-6-三氟甲氧基-烟酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，4-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-甲磺酰基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-氯-3-甲磺酰基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-叔丁氧基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-甲氧基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-叔丁氧基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-甲磺酰基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，5-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-烟酰胺，1-异丙基-1H-苯并三唑-5-甲酸{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-酰胺，5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酸{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-酰胺，2-甲基-苯并噻唑-5-甲酸{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-酰胺，3-(1，1-二乙基-丙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，N-{3-[5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-{[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-甲基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[5-(1，1-二氧代-116-硫代吗啉-4-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-硫代吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-叔丁基-N-(3-(3-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)烟酰胺，-(2-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-4-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，5-叔丁基-N-(3-(3-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)烟酰胺，5-叔丁基-N-(3-(3-(2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基氨基甲酰基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)烟酰胺，5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)烟酰胺，5-(2-氟丙烷-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)烟酰胺，N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，5-(5-(2-叔丁基吡啶-4-基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-1-(6-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，5-(5-(2-叔丁基吡啶-4-基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-N-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺N-(2-叔丁基吡啶-4-基)-4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-3-[5-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺(见实施例295)，2-叔丁基-N-(3-(1-(6-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)异烟酰胺，N-(2-叔丁基吡啶-4-基)-3-(1-(6-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-3-[5-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-2-(6-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺(见实施例298)，2-叔丁基-N-(3-(1-(6-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)异烟酰胺，N-(4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(2-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡啶-4-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(2-吗啉代乙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(2-吗啉代乙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，-(4-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-叔丁基吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-叔丁基吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，3-(1-(6-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基)-4-甲基苯甲酰胺，3-(1-(6-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-4-甲基苯甲酰胺，N-(4-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)异烟酰胺，2-叔丁基-N-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)异烟酰胺，N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-(1-氧代-硫代吗啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(3-(1-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)-3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(2-甲基吗啉代)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(2-甲基吗啉代)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲，1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1，1-二氧代-硫代吗啉代)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，2-(1，1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)异烟酰胺，1-甲基-4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-甲酸甲酯，N-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-N-(3-(3-(羟基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺，N-(3-(3-(羟基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)-3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，1-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸甲酯，1-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸，N-(3-(3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，1-(3-(1，1-二氟乙基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(2-(1，1-二氟乙基)吡啶-4-基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，2-甲氧基-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)异烟酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，3-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-氨基-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)脲，3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-(羟基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)脲，3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-羟基-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(1-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(2-吗啉代乙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，3-(1-(6-(3-羟基丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-(二氟甲基)-N-(3-(3-(羟基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺，1-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-146-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，1-(3-(1，1-二氟乙基)苯基)-3-(3-(3-(羟基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)脲，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(3-(3-羟基丙基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，1-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-((二甲基氨基)甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)脲，3-溴-5-(1，1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，(R)-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-((2-甲基吗啉代)甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-(4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸，3-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-2-(4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-乙氧基-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)异烟酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4-甲基-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(2-氧代哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-2-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)异烟酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)异烟酰胺，2-(2-羟基乙基氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)异烟酰胺，3-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，3-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((异丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-146-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-(3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲，1-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，3-((乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((环丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((异丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((异丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((二乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((2-羟基乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((丙基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((环丙基氨基)甲基)-5-(1，1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((3-羟基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((丁基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((叔丁基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((4-羟基环己基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((环丙基氨基)甲基)-5-(1，1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-(氨基甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)异烟酰胺，3-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，2-二羟基乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((1-羟基丙烷-2-基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((1-羟基丙烷-2-基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((2，2-二甲基肼基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((甲氧基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((羟基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-((2-羟基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-((2，3-二羟基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-((2，3-二羟基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((1，3-二羟基丙烷-2-基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((环丁基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(((1S，2R)-2-羟基环戊基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-((2-羟基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-氯-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-氯-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((异丙基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-氯-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((异丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1-(乙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((2-甲基吗啉代)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((2-甲基吗啉代)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((2-羟基-2-甲基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，2-二羟基乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1-羟基乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(3-(2-羟基乙基氨基)环丁基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(3-(异丙基氨基)环丁基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(E)-3-(3-氨基丙-1-烯基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(E)-3-(3-(异丙基氨基)丙-1-烯基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(E)-3-(3-(2-羟基乙基氨基)丙-1-烯基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(3-(异丙基氨基)丙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(2-(异丙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(2-(2-羟基乙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(1-(乙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(1-(乙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(1-(二甲基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(1-(二甲基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(1-(异丙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(1-(异丙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-氯-5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-氯-5-(4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，(S)-3-(4-(2-甲氧基乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(4-(2-甲氧基乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(2，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(2，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(4-(2，2-二氟乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，消旋-3-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，消旋-3-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，和3-((2，2-二氟乙基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
另外的优选的本发明化合物在下文的实施例和表1中详述。
药理和用途
本发明化合物能够调节激酶活性，所以可以用于治疗其中激酶对疾病的病理和/或症状起作用的疾病或障碍。本文所述的化合物和组合物以及采用的方法所抑制的激酶的实例包括但不限于Ab1、BCR-Ab1(野生型和突变型)、ARG、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和TrkB。
Abelson酪氨酸激酶(即Ab1、c-Ab1)参与细胞周期的调节、细胞对基因毒性应激反应的响应以及细胞通过整联蛋白信号对细胞环境信息的传递。总之，Ab1蛋白作为整合细胞内外的各种信号的细胞组件起到了复杂的作用，并对细胞周期和细胞凋亡起着决定性作用。Abelson酪氨酸激酶包括亚型衍生物，诸如具有失控的酪氨酸激酶活性的嵌合性融合(肿瘤蛋白)BCR-Ab1，或v-Ab1。BCR-Ab1在95％的慢性骨髓性白血病(CML)和10％的急性淋巴细胞白血病的发病机制中起关键性作用。STI-571(Gleevec)是致癌基因BCR-Ab1酪氨酸激酶的抑制剂，可用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)。然而，由于BCR-Ab激酶的突变，某些处于原始细胞危象阶段(blastcrisis stage)的CML的患者对STI-571有抵抗力。到目前为止，已报道有22多种突变，最常见的为G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。
本发明化合物抑制Ab1激酶，尤其是v-Ab1激酶。本发明化合物也抑制野生型BCR-Ab1激酶和突变型BCR-Ab1激酶，所以适合用于治疗Bcr-Ab1-阳性癌症和肿瘤疾病，诸如白血病(尤其是慢性骨髓性白血病和急性成淋巴细胞白血病，其中特别发现有细胞凋亡机制)，并且对白血病干细胞的亚组也有作用，在将所述细胞移除(如骨髓移除)后，本发明化合物在体外可以纯化这些细胞的纯化，且清除癌细胞后它们可以再植入(如，再植入纯化的骨髓细胞)。
疟疾是由疟原虫属的原虫寄生虫引起。四种疟原虫可产生各种形式的疾病：恶性疟原虫；间日疟原虫；卵形疟原虫；和三日疟原虫。分布最广泛且最危险的恶性疟原虫，如果不予治疗可引起致命的脑型疟疾。蛋白酪氨酸激酶活性分布在恶性疟原虫成熟的全部阶段，且本发明的激酶抑制剂可用于治疗疟原虫相关的疾病。体外测定，见下文，用作确定本发明化合物的对抗各种疟原虫种系的活性的手段。
Ras-Raf-MEK-ERK信号通路介导了细胞对生长信号的响应。在约15％的人类癌症中，Ras突变为致癌基因形式。Raf家族属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它包括三个成员：A-Raf、B-Raf和c-Raf(或Raf-1)。Raf作为药物靶点的原因集中在Raf作为Ras下游效应器的关联。然而，最近的数据表明B-Raf在某些肿瘤的形成中起到了更突出的作用，并不需要活化的Ras等位基因(Nature417，949-954，2002年7月1日)。特别的是，在很大比例的恶性黑素瘤中已经测定到了B-Raf突变。
现有的治疗黑素瘤的手段受到其疗效的限制，尤其是对晚期黑素瘤。本发明化合物也抑制涉及到b-Raf激酶的细胞过程，因此提供了一种新的治疗人类癌症、尤其是黑素瘤的手段。
本发明化合物也抑制涉及到c-Raf激酶的细胞过程。c-Raf可以被ras致癌基因激活，该基因在大量的人类癌症中产生突变。所以，对c-Raf激酶活性的抑制可以提供一种预防ras介导的肿瘤生长的途经[Campbell，S.L.，Oncogene，17，1395(1998)]。
PDGF(血小板衍生的生长因子)是一种非常普遍的存在的生长因子，它在细胞正常生长和病理性细胞增殖中都起到了重要的作用，如在癌症发生和血管平滑肌细胞疾病(例如动脉粥样硬化和血栓形成)中所见到的。本发明化合物可以抑制PDGF受体(PDGFR)活性，所以适用于治疗肿瘤疾病，诸如神经胶质瘤、肉瘤、前列腺肿瘤以及结肠、乳腺和卵巢肿瘤。
本发明化合物不仅可用作肿瘤抑制物质(例如，在小细胞肺癌中)，也可以作为治疗非-恶性增殖性障碍的药物，例如动脉粥样硬化、血栓形成、银屑病、硬皮病和纤维症，还可以保护干细胞，例如对抗化疗药如5-氟尿嘧啶的造血毒性作用，也可以用于治疗哮喘。本发明化合物特别可用于治疗对PDGF受体激酶的抑制有响应的疾病。
本发明化合物在治疗移植(例如同种异源移植抑制)导致的障碍中显示了有益的作用，尤其是在组织移植排斥中，诸如，尤其是在闭塞性细支气管炎(OB)，即同种异源肺移植的慢性排斥反应。与没有OB的患者相比，有OB的患者通常在支气管肺泡的灌洗液中具有升高的PDGF浓度。
本发明化合物也对与血管平滑肌细胞迁移和增殖(其中PDGF和PDGF-R通常也起作用)有关的疾病有效，诸如再狭窄和动脉粥样硬化。这些对体内外血管平滑肌细胞增殖或迁移的作用及其结果可以通过施用本发明化合物加以证明，也可以通过研究它对体内机械损伤后血管内膜的厚度的作用加以证明。
神经营养受体的trk家族(trkA、trkB、trkC)促进神经和非神经组织的存活、生长和分化。TrkB蛋白可以在下列细胞中表达：在小肠和结肠的神经内分泌型细胞中、在胰腺的α细胞中、在淋巴结和脾脏的单核细胞和巨嗜细胞中以及表皮颗粒层中(Shibayama和Koizumi，1996)。TrkB蛋白的表达与Wilms肿瘤和成神经细胞瘤的不良发展有关。而且，TkrB可以在癌性前列腺细胞中表达，但在正常细胞中不会表达。信号通路下游的trk受体通过Shc、活化的Ras、ERK-1和ERK-2基因参与了MAPK级联激活反应和PLC-gammal转导通路(Sugimoto等，2001)。
激酶c-Src传导了许多受体的致癌基因信号。例如，肿瘤中EGFR或HER2/neu的过度表达导致c-Src的构成性激活，它是恶性细胞所特有的，但在正常细胞中没有。另一方面，小鼠c-Src表达的缺乏具有骨石化的表型，这说明c-Src在破骨细胞功能中起到了关键作用，并且可能与相关的障碍有关。
Tec家族的激酶Bmx是一种非受体蛋白质-酪氨酸激酶，控制着乳房上皮癌细胞的增殖。
成纤维细胞生长因子受体3对骨生长具有负性调节作用，并抑制软骨细胞增殖。导致死亡的发育异常是成纤维细胞生长因子受体3的不同突变导致的，一种突变型，TDII FGFR3，具有构成性酪氨酸激酶活性，它能够激活转录因子Stat1，导致细胞周期抑制剂表达，生长停止和异常骨发育(Su等，Nature，1997，386，288-292)。FGFR3也经常在多种骨髓瘤型癌症中表达。FGFR3活性的抑制剂可用于治疗T-细胞介导的炎症或自身免疫性疾病，包括但不限于类风湿性关节炎(RA)、胶原II型关节炎、多发性硬化症(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、青少年型糖尿病、干燥综合征、甲状腺疾病、肉状瘤病、自身免疫性色素层炎、炎症性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、麸质过敏症(celiac disease)和重症肌无力。
血清和糖皮质激素-调节的激酶(SGK)的活性与紊乱的离子通道活性有关，特别是那些钠和/或钾通道，因此本发明化合物可以用于治疗高血压。
Lin等((1997)J.Clin.Invest.100，8：2072-2078)和P.Lin(1998，PNAS95，8829-8834)已经证明：在腺病毒感染期间或对乳房肿瘤和黑素瘤异种移植物模型的Tie-2(Tek)细胞外域注射期间，肿瘤生长和血管形成受到抑制，并且肺转移降低。Tie2抑制剂可以在新血管形成不当时使用(即，在糖尿病性视网膜病、慢性的炎症、银屑病、卡波西肉瘤、黄斑变性导致的慢性新血管形成、类风湿性关节炎、婴儿血管瘤和癌症中)。
Lck在T-细胞信号中起作用。缺乏Lck基因的小鼠形成胸腺细胞的能力很差。作为T-细胞信号正向激活剂的Lck功能表明Lck抑制剂可以用于治疗自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎。
JNK类及其它MAPK类均在介导细胞对下列疾病的响应中起作用：癌症、凝血酶诱导的血小板聚积、免疫缺陷性障碍、自身免疫性疾病、细胞死亡、过敏症、骨质疏松症及心脏病。与JNK通路激活有关的治疗靶疾病包括慢性骨髓性白血病(CML)、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、局部缺血、癌症和神经退行性疾病。由于JNK激活的重要的结果是与肝病和肝缺血有关，所以本发明化合物也可以用于治疗各种肝脏障碍。JNK在心血管疾病(例如心肌梗塞或充血性心衰)中的作用已有报道，它表明JNK对各种形式的心脏应力都会介导较大的响应。已经证明JNK级联在T-细胞活化中也起作用，包括IL-2启动子的激活。所以，JNK抑制剂在改变病理性免疫响应中具有治疗价值。在各种癌症中，JNK活化的作用也已经被确定，从而表明JNK抑制剂在癌症中的可能的应用。例如，构成性活化的JNK与HTLV-1介导的肿瘤发生有关[Oncogene13：135-42(1996)]。JNK可能在卡波西肉瘤(KS)中也起作用。与KS增殖有关的其他细胞活素的其他增殖作用可能也是由JNK介导的，诸如，血管内皮生长因子(VEGF)、IL-6及TNFα。另外，在p210BCR-ABL转化细胞中c-jun基因的调节相应于JNK活性，提示JNK抑制剂在治疗慢性骨髓性白血病(CML)中的作用[Blood92：2450-60(1998)]。
据认为某些异常增殖病症与raf表达有关，所以认为应该对raf表达的抑制有响应。Raf蛋白的异常的高水平表达也与转化及异常的细胞增殖有关。这些异常增殖病症也被认为会对raf表达的抑制有响应。例如，据认为所有肺癌细胞系中的60％表现出异常高水平的c-raf mRNA和蛋白，因此相信c-raf蛋白的表达在异常细胞增殖中起到一定的作用。异常增殖病症的另外的实例为过度增殖性障碍，诸如癌症、肿瘤、增生、肺纤维化、血管生成、银屑病；动脉粥样硬化和血管中平滑肌细胞增殖，例如狭窄或血管成形术后的再狭窄。Raf参与其中的细胞信号通路也与以T-细胞增殖(T-细胞活化和生长)为特征的炎症障碍有关，例如，如组织移植排斥、内毒素性休克和肾小球肾炎。
应力激活的蛋白激酶(SAPKs)是蛋白激酶的一个家族，它代表了信号转导通路的倒数第二步，导致c-jun转录因子的活化和c-jun调节的基因的表达。c-jun尤其与基因的转录有关，该基因对参与DNA修复的蛋白进行编码，该DNA由于基因毒性损伤而被破坏。所以，在细胞中抑制SAPK活性的药物能够阻止DNA修复并使得细胞对药物敏感，从而导致DNA破坏或抑制DNA合成，并诱导细胞凋亡或抑制细胞增殖。
有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)是保守信号转导通路的组成部分，它激活对各种细胞外信号有响应的转录因子、转译因子及其它靶分子。通过有丝分裂原激活的蛋白激酶(MKKs)，在具有Thr-X-Tyr序列的双磷酸化基序上，MAPKs被磷酸化作用激活。在高级真核细胞中，MAPK信号的生理学作用与细胞事件有关，诸如增殖、瘤形成、发展及分化。因此，通过这些通路(尤其是通过MKK4和MKK6)调节信号转导能够使与MAPK信号有关的人类疾病(诸如炎症疾病、自身免疫性疾病和癌症)的治疗和预防性治疗得到进展。
人类核糖体S6蛋白激酶家族由至少8位成员(RSK1、RSK2、RSK3、RSK4、MSK1、MSK2、p70S6K和p70S6Kb)组成。核糖体蛋白S6蛋白激酶具有许多重要的功能，其中一个重要的作用就是在蛋白生物合成过程中调节mRNA转译(Eur.J.Biochem2000年11月；267(21)：6321-30，ExpCell Res.Nov.25，1999；253(1)：100-9，Mol Cell Endocrinol.1999年5月25日；151(1-2)：65-77)。S6核糖体蛋白通过p70S6的磷酸化作用也参与了细胞游动性(Immunol.Cell Biol.2000年8月；78(4)：447-51)和细胞生长(Prog.Nucleic acid Res.Mol.Biol.，2000；65：101-27)的调节，因此，它在肿瘤转移、免疫应答和组织修复以及其它疾病中是重要的。
SAPK′s(也称为“junN-末端激酶”或“JNK′s”)是蛋白激酶的一个家族，代表信号转导通路中倒数第二步，导致c-jun转录因子的活化和c-jun调节的基因的表达。特别是，c-jun与基因的转录有关，该基因对参与DNA修复的蛋白进行编码，该DNA由于基因毒性损伤而被破坏。所以，在细胞中抑制SAPK活性的药物能够阻止DNA修复并使得细胞对这些癌症治疗形式(通过诱导DNA损坏而起作用)敏感。
BTK在下列自身免疫和/或炎症疾病中起作用，例如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性血管炎(multiple vasculitides)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力和哮喘。由于BTK在B-细胞活化中的作用，所以BTK抑制剂可用作B-细胞介导的致病行为(诸如自身抗体产生)的抑制剂，并用于治疗B-细胞淋巴瘤和白血病。
CHK2为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的关卡激酶家族的一员，参与了DNA损坏的监督机制，诸如环境致突变原和内在的活性氧所导致的损坏。因此，它可以作为肿瘤抑制物和癌症治疗的靶物质。
CSK影响了癌症细胞的转移能力，特别是结肠癌。
Fes为非-受体蛋白酪氨酸激酶，它与各种细胞活素的信号传导通路以及骨髓细胞的分化有关。Fes也是粒细胞分化机制的关键成分。
Flt3受体酪氨酸激酶的活性与白血病和骨髓增生异常综合征有关。约25％的AML白血病细胞在细胞的表面上表达自磷酸化(p)FLT3酪氨酸激酶的构成性的活性形式。p-FLT3的活性使得白血病细胞能够生长和存活。急性白血病患者(其白血病细胞表达p-FLT3激酶活性)具有较差的总体临床效果。p-FLT3激酶活性的抑制诱导了白血病细胞的凋亡(程序化的细胞死亡)。
IKKα和IKKβ(1和2)的抑制剂用于治疗下列疾病：类风湿性关节炎、移植排斥反应、炎症性肠病、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、动脉粥样硬化、银屑病、多重硬化症、中风、系统性红斑狼疮、阿尔茨海默病、脑缺血、外伤性脑损伤、巴金森病、肌萎缩性侧索硬化、蛛网膜下出血或其他疾病或障碍，上述疾病或障碍与脑内和中枢神经系统内炎症介质的过量产生有关。
Met与主要的人类癌症的大多数类型有关，其表达通常与较差的预后和转移有关。Met抑制剂用于治疗下列疾病：癌症例如肺癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、结肠癌、乳癌、妇科肿瘤(如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌或外阴癌)、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症(例如，甲状腺癌、甲状旁腺或肾上腺癌)、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌(例如肾细胞癌、肾盂癌)、儿科恶性肿瘤、中枢神经系统瘤(例如，原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)、血癌(例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病等)、Barrett食管(癌前综合征)、赘生性皮肤疾病、银屑病、蕈样霉菌病(mycoses fungoides)和良性前列腺肥大、糖尿病相关的疾病(诸如糖尿病性视网膜病、视网膜缺血和视网膜新血管化)、肝硬化、心血管疾病(诸如动脉粥样硬化)、免疫性疾病(诸如自身免疫性疾病)和肾脏疾病。优选地，疾病为癌症诸如急性骨髓性白血病和结直肠癌。
Nima-相关的激酶2(Nek2)为细胞周期调节的蛋白激酶，当位于细胞中心体的有丝分裂开始时它具有最大活性。功能研究表明Nek2调节细胞中心体的分离和纺锤体的形成。在衍生自人类肿瘤(包括子宫颈、卵巢、前列腺肿瘤，尤其是乳房肿瘤)的细胞系中，Nek2蛋白提高了2-5倍。
p70S6K介导的疾病或病症包括但不限于增殖性障碍，诸如癌症和结节性硬化症。
根据前述，本发明进一步提供了对于需要此类治疗的患者预防或治疗上述任一疾病或障碍的方法，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的(参见下文中的“施用和药物组合物”)式I化合物或其药学上可接受的盐。对于上述任何应用，所需的剂量将取决于施用的方式、待治疗的具体病症和所需的疗效。
施用和药物组合物
通常而言，本发明化合物通过本领域已知的任何常用和可接受的方式以治疗有效量施用，可以单独施用，也可以与一种或多种治疗药物合用。治疗有效量可以根据下列因素进行较大的调整：疾病的严重程度、个体的年龄及相关的健康情况、所使用的化合物的效力及其它因素。通常，日剂量范围在每kg体重约0.03-2.5mg时，基本上可以获得满意的效果。对于大型哺乳动物，如人类，指定的日剂量范围在约0.5mg-约100mg，可以，例如，以分剂量至多每天四次或以缓释剂型施用。口服施用的适当的单位剂型含有约1-50mg的活性成分。
本发明化合物可以通过常规途经以药物组合物形式施用，特别是下列施用途经：肠道(如，口服，例如以片剂或胶囊的形式)，肠胃外(如，以注射溶液或悬浮液的形式)，局部(如，以洗剂、凝胶、软膏或霜剂的形式或者以鼻腔或栓剂的形式)。含有本发明化合物(以游离形式或药学上可接受的盐的形式)和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可以通过常规方法进行生产，通过混合、制粒或包衣的方法。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，含有活性成分和下列辅料：a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂也包括c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉浆、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果需要，还包括d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。注射用组合物可以是等渗水溶液或悬浮液，栓剂可以自脂肪乳剂或悬浮液制备。组合物可以是灭菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂，增溶剂，用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其他有治疗价值的物质。用于透皮应用的适当的制剂包括有效量的本发明化合物和载体。所述载体可以包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，用以辅助透过宿主的皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，它包括被膜、含有药物和任选载体的储库、任选的控速屏障和将该装置固定在皮肤上的工具，所述控速屏障可以将化合物以可控和预定的速率在较长的时间内传递到宿主的皮肤。也可以采用基质透皮剂型。用于局部(例如皮肤和眼睛)应用的适当的剂型优选为本领域中已知的水溶液、软膏、霜剂或凝胶。此类剂型可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明化合物可以与一种或多种治疗剂一起(药物组合)以治疗有效量施用，例如，当与其他免疫调节剂或抗炎药物联合使用时，可以产生协同作用，例如当与环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素或其免疫抑制剂类似物一起联合使用时，例如，环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或相似的化合物，皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、霉酚酸、霉酚酸酯、15-脱氧精胍菌素，免疫抑制抗体，尤其是用于白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或其配体，或其它免疫调节化合物，诸如CTLA41g。当本发明化合物与其它治疗药联合施用时，联合施用的化合物的剂量当然要取决于所使用的联合药物的类型，取决于所使用的特定的药物及待治疗的病症等。
本发明也提供药物组合，如药盒，它包括a)第一种成分，它是在本文公开的本发明化合物，可以是游离形式或是药学上可接受的盐的形式，和b)至少一种联合成分。所述药盒可以含有用于指导施用的说明书。
此处所用术语“联合施用”等是指包括将选定的治疗药物施用于单个患者，并且也包括通过相同或不同的途经在相同的时间或不同的时间施用的治疗方案。
此处所用术语“药物组合”是指将多于一种活性成分混合或组合得到的产物，它包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指将活性成分(如式I化合物和联合成分)以单一实体或剂型的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指将活性成分(如式I化合物和联合成分)以不同的实体施用于患者，可以同时、共同或顺序施用，没有具体的时间限制，其中此类施用在患者体内提供了2个化合物的治疗有效的水平。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如，3种或以上的活性成分的施用。
制备本发明化合物的方法
本发明也包括用于制备本发明化合物的方法。在下述反应中，有可能需要保护反应官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，因为期望这些官能团存在于终产物中，所以应避免它们参与不需要的反应。常规的保护基团可以采用标准操作，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，JohnWiley and Sons，1991。
式I化合物可以通过下列反应方案I-V的方法进行制备：
反应方案I
Figure BDA0000416807990000581
式2化合物可通过式1化合物与NaSMe在适当的溶剂(例如，THF)存在下反应制备。式3化合物可通过式2化合物和氰乙酸甲酯在溶剂(例如，DMSO、DMF等)的存在下使用适当的碱(例如，氢化钠(NaH))反应制备。
式4化合物可通过式3化合物与NaCl在适当的溶剂(例如，DMSO与水的混合物)中的脱羧作用进行制备，并且在约120至约180℃的温度范围内需要4小时完成。式4化合物可与适当的烯胺形成试剂(例如N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)转化得到式5化合物，并需24小时完成。得到的烯胺5与适当的肼反应得到式6化合物。式7化合物可通过式6化合物与适当的卤化物(例如，N-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺)反应进行制备。反应在适当的催化剂(例如Pd(II)盐等)、适当的配体(例如，Xantphos等)和适当的溶剂(例如1，4-二噁烷等)存在下在约80至约150℃的温度范围下进行，并需约20小时完成。式7化合物可进一步地被适当的氧化剂(例如m-氯代过氧苯甲酸(mCPBA)等)氧化得到式8化合物，并需6小时完成。式9化合物可通过式8化合物与适当的胺或苯胺反应进行制备。反应在100-150℃的温度范围下进行，并需10小时完成。烷基胺置换的反应条件涉及在适当溶剂(例如DMSO、DMF等)中加热式9化合物与5-10当量的胺。
反应方案II
Figure BDA0000416807990000601
烯胺5与肼的反应得到式10化合物。式11化合物可通过式10化合物与烷基化试剂(例如，碘代甲烷)在溶剂(例如DMSO、DMF等)的存在下使用适当的碱(例如，氢化钠(NaH))进行反应而制备。
式12的化合物可通过式11化合物与适当的卤化物(例如N-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺)进行反应而制备。反应在适当的催化剂(例如Pd(II)盐等)、适当的配体(例如，Xantphos等)和适当的溶剂(例如1，4-二噁烷等)存在下，在约80℃至约150℃的温度范围下进行，并需约20小时完成。式12化合物可进一步地与适当的氧化剂(例如，m-氯过氧苯甲酸(mCPBA)等)氧化得到式13化合物，并需6小时完成。式14化合物可通过式13化合物与适当的胺或苯胺反应而制备。反应在100-150℃的范围下进行并需10小时完成。烷基胺置换的反应条件涉及式13化合物与5-10当量的胺在适当的溶剂(例如DMSO、DMF等)中加热。
反应方案III
Figure BDA0000416807990000611
式15化合物可通过式2化合物与肼在溶剂(例如乙醇、DMSO、DMF等)存在下进行反应而制备。式15化合物与适当的腈(例如3-氨基巴豆腈)环合得到式16化合物。式17化合物可通过式16化合物与适当的卤化物(例如N-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺)反应而制备。反应在适当的催化剂(例如Pd(II)盐等)、适当的配体(例如Xantphos等)和适当的溶剂(例如1，4-二噁烷等)存在下，在约80至约150℃温度范围下进行，并需约20小时完成。式17化合物可被适当的氧化剂(例如m-氯代过氧苯甲酸(mCPBA)等)进一步氧化得到式18化合物，并可需6小时完成。式19化合物可通过式18化合物与适当的胺或苯胺反应而制备。反应在100-150℃的温度范围下进行并可需10小时完成。烷基胺置换的反应条件涉及在适当的溶剂(例如DMSO、DMF等)下加热式18化合物与5-10当量的胺。
反应方案IV
Figure BDA0000416807990000612
式20化合物可通过4，6-二氯嘧啶与适当的胺(例如甲胺)在适当溶剂(例如乙醇、THF等)的存在下进行反应而制备。式21化合物可通过式20化合物与Boc2O在溶剂(例如THF、DCM等)的存在下使用适当的碱(例如DMAP)反应而制备。式22化合物可通过式21化合物与肼在溶剂(例如乙醇、THF、DMF等)的存在下反应而制备。式22化合物与适当的腈(例如，乙基(乙氧基亚甲基)氰基乙酸酯环合得到式23化合物。式23化合物与适当的碱(例如NaOH)水解得到式24化合物。式25化合物可通过式24化合物的脱羧作用制备，在约150至约180℃温度范围下需4小时完成。式26化合物可通过式25化合物与适当的卤化物(例如，N-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺)反应而制备。该反应在适当的催化剂(例如Pd(II)盐等)、适当的配体(例如Xantphos等)和适当的溶剂(例如1，4-二烷等)存在下、在约80至约150℃的温度范围下进行，需约20小时完成。
反应方案V
Figure BDA0000416807990000621
式27化合物可通过式1化合物与肼在溶剂(例如乙醇、DMSO、DMF等)的存在下进行反应而制备。式27化合物与适当的腈(例如3-氨基巴豆腈)环合得到式28化合物。式29化合物可通过式28化合物与适当的胺反应制备。反应在50-100℃的温度范围下进行，并需10小时完成。式30化合物可通过式29化合物与适当的卤化物(例如N-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-3-碘代-4-甲基-苯甲酰胺)反应制备。反应在适当的催化剂(例如Pd(II)盐等)、适当的配体(例如Xantphos等)和适当的溶剂(例如1，4-二
Figure BDA0000416807990000623
烷等)存在下在约80至约150℃的温度范围下进行，并可需约20小时完成。
反应方案VI
Figure BDA0000416807990000631
其中R12如本发明的概述所定义。式33化合物可通过式32化合物与三烷基(乙烯基)锡烷在适当的催化剂(例如Pd(0)复合物或Pd(II)盐等)、适当的磷-配体(等)、和溶剂(例如1，4-二
Figure BDA0000416807990000632
烷、THF等)存在下进行反应而制备。乙烯基基团使用本领域中熟知的条件裂解(臭氧解、OsO4/NaIO4，等)得到式34化合物。使用伯胺或仲胺在还原剂(NaBH4、Na(OAc)3BH、Na(CN)BH3等)和适当的溶剂(乙醇、1，2-二氯乙烷、DMF等)存在下还原氨化得到式35化合物。式35化合物皂化作用得到式36的羧酸。式29化合物与式37化合物在适当的催化剂(例如Pd(II)盐等)、适当的配体(例如Xantphos等)和适当的溶剂(例如1，4-二
Figure BDA0000416807990000633
烷等)存在下，在约80至约150℃的温度范围下反应，得到式38化合物。在酸性条件下诸如三氟醋酸/DCM的条件下，Boc基团脱保护得到式39化合物。在标准肽偶联反应条件(HATU/DIEA，EDCI/HOBT等)下式36的羧酸和式39的胺之间形成酰胺键得到式40化合物。
式I化合物合成的详细实施例可见于下文的实施例中。
制备本发明化合物的另外的方法
通过使化合物的游离碱与药学上可接受的无机或有机酸反应，可以制备本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。另外，通过使化合物的游离酸与药学上可接受的无机或有机碱反应，可以制备本发明化合物药学上可接受的碱加成盐。另外，使用原料或中间体的盐可以制备本发明化合物的盐。
本发明化合物的游离酸或游离碱可以分别自相应的碱加成盐或酸加成盐制备。例如，通过用适当的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将本发明化合物的酸加成盐转化为相应的游离碱。通过用适当的酸(如，盐酸等)处理，可以将本发明化合物的碱加成盐转化为相应的游离酸。
在适当的惰性有机溶剂(如，乙腈、乙醇、二氧六环水溶液等)中，于0-80℃，通过采用还原剂(如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等)处理，本发明化合物的非氧化形式可以自本发明化合物的N-氧化物制备。
本发明化合物的前药衍生物可以按本领域技术人员已知的方法制备(如，细节参见Saulnier等，(1994)，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，第4卷，第1985页)。例如，通过使本发明的非衍生化的化合物与适当的氨基甲酰基化试剂(例如，1，1-酰氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、对-硝基苯基碳酸酯等)反应，可以制备适当的前药。
本发明化合物的被保护的衍生物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。用于产生保护基团和除去它们的技术的详述可以参见T.W.Greene，″有机化学中的保护基团(Protecting Groups in Organic Chemistry)″，第三版，John Wiley and Sons，Inc.，1999。
本发明化合物可以在本发明的方法中方便地制备或形成，如溶剂化物(如，水合物)。本发明化合物的水合物可以通过自水溶液/有机溶剂混合物中重结晶方便地制备，采用的有机溶剂例如二
Figure BDA0000416807990000641
英、四氢呋喃或甲醇。
通过使化合物的外消旋混合物与光学活性的拆分试剂反应形成非对映异构体化合物对，分离非对映异构体并回收光学纯的对映体，可以制备本发明化合物的单一立体异构体。尽管对映体的拆分可以采用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物进行，但是优选可分离的复合物(如，结晶型非对映异构体盐)。非对映异构体具有显著不同的物理性质(如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，利用这些不同点可以容易地进行分离。通过色谱技术可以分离非对映异构体，或者优选，根据溶解性的不同通过分离/拆分技术进行分离。然后，通过任何不会导致消旋化的实用方法重新获得光学纯的对映异构体和拆分剂。用于通过外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“对映异构体、外消旋体和拆分”，John Wiley和Sons，Inc.，1981。
总之，式I化合物可通过下述方法制备，该方法包括：
(a)反应方案I至V中的那些，和
(b)可任选将本发明化合物转化为药学上可接受的盐；
(c)可任选将本发明化合物盐转化为非盐形式；
(d)可任选将本发明化合物的非氧化物形式转化为药学上可接受的N-氧化物；
(e)可任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化为非氧化物形式；
(f)可任选自异构体混合物拆分本发明化合物的单个异构体；
(g)可任将本发明的非衍生化的化合物转化为药学上可接受的前药衍生物；和
(h)可任选将本发明化合物的前药衍生物转化为其非衍生化形式。
当本文中未对起始材料的制备进行具体描述时，则所述化合物是已知的或者可通过本领域已知的类似方法或如下文实施例所述进行制备。
本领域技术人员可以理解上述转化仅仅是制备本发明化合物方法的代表，并可类似地使用其他公知的方法。
实施例
本发明通过下列阐明本发明式I化合物制备方法的实施例进一步举例说明，但并非对其范围加以限定。
实施例1
N-(4-甲基-3-{2-甲基-4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡 唑-3-基氨基)-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
将4，6-二氯-嘧啶1(20.93g，140mmol)、甲硫醇钠(10.34g，147mmo1)在THF(100mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物。残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层并用盐水洗涤，Na2SO4干燥。粗品通过从己烷(60mL)中重结晶纯化得到4-氯-6-甲基硫烷基-嘧啶。浓缩母液且残留物用硅胶闪式色谱、以0％至10％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到包含4-氯-6-甲基硫烷基-嘧啶及少量副产物4，6-双甲基硫代-嘧啶，该副产物易于在下一步骤中去除。1H NMR400MHz(CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.21(s，1H)，2.58(s，3H)。
Figure BDA0000416807990000662
在23℃下(如果需要用冰-水冷却)，向NaH(2.19g，55mmol，60％在油中)在DMSO(20mL)中的混悬液中加入氰基乙酸甲酯(4.88mL，51mmol)。在停止发生氢气后，加入4-氯-6-甲基硫烷基-嘧啶(3.56g，，22mmol)。将反应在80℃下加热5小时。之后反应混合物冷却至室温，并用冰-冷却的饱和NH4Cl(50mL)终止反应。滤出固体并用水洗涤。向固体中加入100mL己烷并在60℃加热1小时，然后冷却至室温。滤出固体并用己烷洗涤得到氰基-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-乙酸甲酯。1H NMR400MHz(d6-DMSO)δ8.42(d，1H)，6.64(s，1H)，3.71(s，3H)，2.55(s，3H)。MS m/z224.10(M+1)。
Figure BDA0000416807990000671
Smith瓶(10-20mL)中加入氰基-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-乙酸甲酯(0.83g，3.72mmol)、NaCl(1.0g)、水(1mL)和DMSO。将小瓶封口并在160℃下在Smith合成器中辐射50分钟。反应混合物在乙酸乙酯和盐水中分配，并用硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，并用盐水洗涤，Na2SO4干燥，滤过并浓缩。粗品用硅胶闪式色谱、以在己烷中的乙酸乙酯从10％至100％洗脱纯化，得到(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-乙腈：1H NMR400MHz(CDCl3)δ8.93(s，1H)，7.47(s，1H)，4.20(s，2H)，2.56(s，3H)；MS m/z166.00(M+1)。
Figure BDA0000416807990000672
将叔-丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷(0.60mL，2.9mmol)在0℃下加至(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-乙腈(0.397g，2.4mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。2小时后，将反应混合物浓缩，残留物无需进一步纯化用于下一步反应。
Figure BDA0000416807990000673
将粗品5和甲基肼(0.414mL，8.53mmol)在乙醇(15mL)中的混合物在80℃下加热16小时。反应混合物冷却至室温并浓缩。反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层并用盐水洗涤，Na2SO4干燥，滤过并浓缩。粗品用硅胶闪式色谱、以在己烷中的乙酸乙酯从10％至100％洗脱纯化，得到2-甲基-4-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基胺：1H NMR400MHz(d6-DMSO)δ8.70(s，1H)，7.93(s，1H)，7.43(s，1H)，6.69(s，br2H)，3.57(s，3H)，2.53(s，3H)；MS m/z222.00(M+1)。
将2-甲基-4-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基胺(120mg，0.54mmol)与N-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(290mg，0.81mmol)、醋酸钯(25mg，0.1mmol)、Xantophos(100mg，0.17mmol)和碳酸铯(530mg，1.63mmol)混合。在氮气环境下加入10mL的无水1，4-二
Figure BDA0000416807990000683
烷，混合物在150℃下接受微波照射一小时。然后将反应混合物冷却至室温，并用100mL THF处理，过硅藻土柱并浓缩。粗品用ISCO色谱、以在己烷中的乙酸乙酯10％至100％洗脱纯化，得到N-{4-甲基-3-[2-甲基-4-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺：MSm/z499.1(M+1)。
Figure BDA0000416807990000682
将N-{4-甲基-3-[2-甲基-4-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(175mg，0.35mmol)在40mL CH2Cl2中的混悬液在0℃下用3-氯代过氧苯甲酸(77％max，150mg，0.67mmol，1.9eq)处理。使反应混合物温热至室温并搅拌3小时。在氧化完成后，反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液15mL终止反应，并剧烈搅拌30分钟，然后用100mL二氯甲烷处理。反应混合物在二氯甲烷和水层之间分配。有机层用饱和NaHCO3溶液、水和盐水依序洗涤，然后用Na2SO4干燥，浓缩得到黄色固体状的N-{3-[4-(6-甲亚磺酰基-嘧啶-4-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺。粗品直接用于下一步：MS m/z515.1(M+1)。
Figure BDA0000416807990000691
将N-{3-[4-(6-甲亚磺酰基-嘧啶-4-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(40mg，0.078mmol)和2-吗啉-4-基-乙基胺(100μL)在2-丙醇中的混合物在80℃下加热3小时。反应混合物冷却至室温并浓缩。然后将粗品用1mL DMSO处理并用LC/MS纯化得到N-(4-甲基-3-{2-甲基-4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺。
实施例2
N-(4-甲基-3-{1-甲基-4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-基 氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000416807990000692
将叔-丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(0.665mL，3.22mmol)在0℃下加至(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-乙腈(0.484g，2.93mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。2小时后，将反应混合物浓缩，且残留物无需进一步纯化用于下一步。
以上粗品混合物与肼一水合物(0.426mL，8.78mmol)在乙醇(15mL)中的混合物在80℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层并用盐水洗涤，Na2SO4干燥，滤过并浓缩。粗品用硅胶闪式色谱以在己烷中的乙酸乙酯10％至100％洗脱纯化，得到2-甲基-4-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基胺：1H NMR400MHz(d6-DMSO)δ8.70(s，1H)，7.92(bs，1H)，7.44(bs，1H)，6.45(bs，2H)，5.78(bs，1H)，2.53(s，3H)；MS m/z208.06(M+1)。
向4-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基胺(245mg，1.18mmol)的溶液中滴加NaOMe溶液(25wt％在MeOH中，425μL，1.53mmol)。反应混合物持续搅拌30分钟。然后将碘甲烷(110uL，1.76mmol)滴加至反应混合物中。室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，用75mL乙酸乙酯处理，并用水洗涤。过滤去除未溶解的固体。分离得到的滤液，并将收集的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。粗品用ISCO色谱以在己烷中的乙酸乙酯25％至100％洗脱纯化，得到1-甲基-4-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基胺：1H NMR400MHz(d6-DMSO)δ8.73(s，1H)，8.27(s，1H)，7.44(s，1H)，5.81(s，1H)，3.65(s，3H)，2.53(s，3H)；MS m/z222.07(M+1)。
将甲基-4-(6-甲基硫烷基.嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基胺(61mg，0.27mmol)与N-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(161mg，0.45mmol)、醋酸钯(20mg，0.089mmol)、Xantophos(78mg，0.135mmol)和碳酸铯(280mg，0.86mmol)混合。在氮气环境下加入2mL无水1，4-二烷，且该混合物在150℃下接受微波照射45分钟。将反应混合物冷却至室温，并用100mL THF处理，过硅藻土柱并浓缩。粗品用ISCO色谱以在己烷中的乙酸乙酯10％至100％洗脱纯化，得到N-{4-甲基-3-[1-甲基-4-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺。
N-{4-甲基-3-[1-甲基-4-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(128mg，0.26mmol)在25mL CH2Cl2中的混悬液在0℃下用3-氯代过氧苯甲酸(77％max，86mg，0.38mmol)处理。使反应混合物温热至室温并持续搅拌3小时。在氧化结束后，反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液10ml终止反应并剧烈搅拌30分钟，然后用75mL二氯甲烷处理。反应混合物在二氯甲烷和水层之间分配。有机层用饱和NaHCO3溶液、水和盐水依序洗涤，然后用Na2SO4干燥，浓缩得到黄色固体状的N-{3-[4-(6-甲亚磺酰基-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺。粗品直接用于下一步。
Figure BDA0000416807990000712
N-{3-[4-(6-甲亚磺酰基-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(30mg，0.058mmol)和2-吗啉-4-基-乙胺(100uL)在2-丙醇中的混合物在80℃下加热3小时。反应混合物冷却至室温并凝结。粗品然后用1mL DMSO处理并用LC/MS纯化得到N-(4-甲基-3-{1-甲基-4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺。
实施例3
N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基 氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000416807990000721
将4-氯-6-甲基硫烷基-嘧啶(1.1g，6.85mmol)、肼一水合物(1.2g，23.5mmol)和2-丙醇(10mL)的混合物在90℃下加热4小时。反应混合物冷却至室温，浓缩，用水研细，并过滤。未溶解的固体用水洗涤，风干得到淡黄色固体状的(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-肼：1H NMR400MHz(d6-DMSO)δ8.29(s，1H)，8.16(s，1H)，6.55(s，1H)，4.34(s，2H)，2.43(s，3H)：MS m/z157.05(M+1)。
将(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-肼(1.0g，6.4mmol)、3-亚氨基丁腈(1.1g，12.8mmol)和乙醇(30mL)的混合物在85℃下加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温、凝结，并用75mL乙酸乙酯处理。反应混合物在乙酸乙酯和水层之间分配。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。粗品用ISCO色谱以在己烷中的乙酸乙酯10％至80％洗涤纯化，得到5-甲基-2-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基胺：1H NMR400MHz(d6-DMSO)δ8.72(s，1H)，7.53(s，1H)，6.90(s，1H)，5.26(s，1H)，2.57(s，3H)，2.08(s，3H)；MS m/z222.07(M+1)。
Figure BDA0000416807990000723
将5-甲基-2-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基胺(90mg，0.40mmol)与N-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(228mg，0.64mmol)、醋酸钯(20mg，0.089mmol)、Xantophos(75mg，0.13mmol)和碳酸铯(420mg，1.28mmol)混合。在氮气环境下加入4mL无水1，4-二
Figure BDA0000416807990000732
烷，将混合物在150℃下接受微波辐射30分钟。反应混合物冷却至室温，用100mL THF处理，过硅藻土柱并浓缩。粗品用ISCO色谱以在己烷中的乙酸乙酯0％至40％洗脱纯化，得到N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺：1H NMR400MHz(d6-DMSO)δ10.65(s，1H)，10.46(s，1H)，8.89(s，1H)，8.30-8.25(m，2H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.80(t，J＝7.5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，6.12(s，1H)，2.61(s，3H)，2.34(s，3H)，2.25(s，3H)；MS m/z499.14(M+1)。
Figure BDA0000416807990000731
N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(240mg，0.48mmol)在25mL CH2Cl2中的混悬液在0℃下用3-氯代过氧苯甲酸(77％max，162mg，0.72mmol，1.5eq)处理。使反应混合物温热至室温，搅拌3小时。氧化完成后，反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液10mL终止反应，并剧烈搅拌30分钟，然后用75mL二氯甲烷处理。反应混合物在二氯甲烷和水层之间分配。有机层用饱和NaHCO3溶液、水和盐水依序洗涤，然后用Na2SO4干燥，浓缩得到绿色固体状的N-{3-[2-(6-甲亚磺酰基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺。粗品直接用于下一步。MS m/z515.1(M+1)。
N-{3-[2-(6-甲亚磺酰基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(20mg，0.04mmol)和2-吗啉-4-基-乙胺(100uL)在2-丙醇中的混合物在80℃下加热3小时。反应混合物冷却至室温并凝结。然后粗品用1mL DMSO处理，并通过LC/MS纯化得到N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺。
实施例4
N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲 基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
将4，6-二氯-嘧啶(3.53g，23.7mmol)和甲胺(33wt％在乙醇中，10ml，80mmol)在乙醇中的混合物室温下持续搅拌过夜。反应混合物浓缩，并用水研磨并过滤。粗品用水、少量乙醇和乙醚依序洗涤，并风干得到白色粉末状的(6-氯-嘧啶-4-基)-甲基-胺：1H NMR400MHz(d6-DMSO)δ8.36-8.16(m，1H)，7.69(s，1H)，6.50(s，1H)，2.90-2.68(m，3H)；MS m/z144.00(M+1)。
(6-氯-嘧啶-4-基)-甲基-胺(10g，69.7mmol)、三乙胺(15mL，106.7mmol)、和二甲基氨基吡啶(8.5g，69.5mmol)在100mL二氯甲烷中的混合物逐份加入二碳酸二叔丁酯(18.75g，85.9mmol)。将反应混合物室温下持续搅拌4小时并浓缩。得到的粗品用水处理并滤过。得到的固体真空干燥得到(6-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯：1H NMR400MHz(d6-DMSO)δ8.80(s，1H)，8.04(s，1H)，3.37(s，3H)，1.52(s，9H)；MS m/z244.10(M+1)。
Figure BDA0000416807990000751
(6-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(10g，41.1mmol)、肼一水合物(6.5g，130.0mmol)、和2-丙醇(50mL)的混合物在90℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。得到的粗品用水(80mL)和乙醇(15mL)的混合物处理，加热30分钟，并缓慢冷却至室温。白色沉淀生成。过滤后，将未溶解的固体用水洗涤，真空干燥过夜得到针状形式的白色粉末状的(6-肼基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯：1H NMR400MHz(d6-DMSO)δ8.23(s，1H)，8.19(s，1H)，7.14(s，1H)，4.29(s，2H)，3.23(s，3H)，1.49(s，9H)；MSm/z240.10(M+1)。
Figure BDA0000416807990000752
将(6-肼基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4.0g，16.7mmol)、2-氰基-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(3.02g，17.5mmol)和乙醇(25mL)的混合物回流加热4小时。将反应混合物浓缩并用水(10mL)研磨。白色沉淀生成。滤过后，未溶解的固体再用水洗涤，然后风干得到白色粉末状的5-氨基-1-[6-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。
溶解于1，4-二
Figure BDA0000416807990000763
烷(20mL)和水(5mL)的混合溶剂中的5-氨基-1-[6-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5.5g，15.2mmol)、氢氧化锂(1.82g，75.8mmol)的混合物在85℃下加热8小时。然后将反应混合物用2M HCl水溶液中和至pH～4-5，引起白色沉淀生成。过滤后，未溶解的固体用少量水洗涤，风干得到白色粉末状的5-氨基-1-[6-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸：1H NMR400MHz(d6-DMSO)δ8.41(s，1H)，8.00-7.40(m，4H)，6.86-6.58(m，1H)，2.86(s，3H)；MS m/z235.10(M+1)。
将5-氨基-1-[6-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸(230mg，0.98mmol)以粉末形式在热板上加热至160℃持续1.5小时。粗品用ISCO色谱以在己烷中的乙酸乙酯20％至100％洗脱纯化，得到[6-(5-氨基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺：1H NMR400MHz(d6-DMSO)δ8.33(s，1H)，7.53(s，1H)，7.35(s，1H)，7.00-6.60(m，3H)，5.34(s，1H)，2.83(bs，3H)；MS m/z191.10(M+1)。
Figure BDA0000416807990000762
将[6-(5-氨基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(200mg，1.05mmol)与N-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(640mg，1.40mmol)、醋酸钯(60mg，0.27mmol)、Xantophos(235mg，0.41mmol)和碳酸铯(1.03g，3.15mmol)混合。在氮气环境下加入10mL的无水1，4-二
Figure BDA0000416807990000764
烷，该混合物接受微波辐射至160℃持续25分钟。该反应混合物用150mLTHF处理，过硅藻土柱并凝结。粗品用ISCO色谱以在二氯甲烷中的THF和甲醇(v/v＝1∶1)0％至10％洗脱纯化，得到N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺。
实施例5
N-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶 -4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺
Figure BDA0000416807990000771
将4，6-二氯-嘧啶(18.68g，125mmol)、肼一水合物(18.28mL，376mmol)与2-丙醇(300mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用水研磨，并过滤。固体用水洗涤，风干得到(6-氯-嘧啶-4-基)-肼(16.97g，收率94％)：1H NMR400MHz(d6-DMSO)δ8.83(s，1H)，8.17(s，1H)，6.76(s，1H)，4.50(s，2H)；MS m/z145.02(M+1)。
Figure BDA0000416807990000772
将(6-氯-嘧啶-4-基)-肼(16.97g，117mmol)、3-亚氨基丁腈(28.88g，352mmol)和2-丙醇(500mL)的混合物在85℃加热5h。然后反应混合物冷却至室温、凝结，并从乙醇/水(1∶1，400mL)中重结晶。滤出固体并用水(200mL)、之后用乙醇/水(1∶1，100mL)洗涤，干燥得到所需产物20.66g。另外的产物(0.9g)在室温静置过夜后从滤液中分离。MS m/z210.05(M+1)。
Figure BDA0000416807990000781
将5-甲基-2-(6-氯-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基胺(2.09g，10mmol)与甲胺(40％在水中，9mL)和2-丙醇(30mL)混合。混合物在密封的试管中在50℃下加热。4h后，将反应混合物冷却至室温并凝结，用水研磨，并滤过。固体用水洗涤，风干得到[6-(5-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(2.08g，收率97％)：1H NMR400MHz(d6-DMSO)δ8.80(s，1H)，7.44(s，1H)，6.82-6.74(m，3H)，5.19(s，1H)，2.83(s，3H)，2.06(s，3H)；MS m/z210.64(M+1)。
Figure BDA0000416807990000782
将[6-(5-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(17mg，0.083mmol)、N-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-碘代-4-甲基-苯甲酰胺(41mg，0.104mmol)、Pd(OAc)2(2mg，0.009mmol)、Xantphos(9mg，0.0166mmol)和Cs2CO3(54mg，0.166mmol)在无水1，4-二
Figure BDA0000416807990000783
烷(2mL)中的混悬液在耐压小瓶中以氩气流脱气并封口。反应在150℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将5％的二硫代氨基甲酸二乙酯(3mL)的溶液加至反应中。过滤收集淡黄色沉淀，用水洗涤并干燥。将粗品用柱(SiO2，EtOAc/己烷：30至100％)纯化得到白色固体(25mg，64％)：m/z475.2(M+1)。
实施例426
3-((异丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将100g(371.71mmol)的3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸31溶于干燥的乙醇(300ml)中，将19ml的浓H2SO4(催化剂)室温下在15分钟里一滴一滴地加入。反应混合物在90℃下搅拌过夜。取出一份并用过LC/MS检查，观察到大的产物峰，且未检测到起始物质。将反应混合物倾至冰冻的水(200ml)中，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有机层并用硫酸镁干燥，纯度足够无需进一步纯化用于下一步。产物为3-溴-5-(三氟甲基)-苯甲酸乙酯32。MS：m/z[M+H+])296.80，1H NMR：8.36(s，1H)，8.24，(s，1H)，7.95，(s，1H)，4.41-4.47(q，2H，J＝7.21Hz)，1.42-1.45(t，3H，J＝7.21Hz)。
Figure BDA0000416807990000792
将50g的3-溴-5-(三氟甲基)-苯甲酸乙酯32溶于干燥的THF(100ml)中，加入三丁基乙烯基锡(56.85g，185.14mmol，1.09eq)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(2.5g，2.16mmol，0.013eq)。将反应在90℃下加热18小时。第二天反应混合物通过LC/MS检验，并仅检测到产物峰无任何痕量的起始物质。该反应混合物通过硅藻土过滤去除钯，然后在真空下除去额外的溶剂。所需化合物然后通过闪式柱色谱先使用己烷然后用10％EtOAc/Hex分离得到3-(三氟甲基)-5-乙烯基苯甲酸乙酯33。MS：m/z[M+H+])245.10，1H NMR：8.26(s，1H)，8.19，(s，1H)，7.82，(s，1H)，6.76-6.80(dd，J＝4.16Hz，1H)，5.91-5.95(dd，J＝4.16Hz，1H)，5.45-5.48(dd，J＝4.16Hz)，4.41-4.47(q，2H，J＝7.21Hz)，1.42-1.62(t，3H，J＝7.21Hz)。
Figure BDA0000416807990000801
将25.39g(103.96mmol)的3-(三氟甲基)-5-乙烯基苯甲酸乙酯33溶于干燥的MeOH(200ml)中，将反应容器冷却至-78℃。然后通O3气1.5小时直至反应混合物变为深蓝色。关掉臭氧，向反应混合物中通以氮气以从溶液中去除多余的臭氧。加入9.6g的二甲基硫醚(155.95mmol，1.5eq)，-78℃搅拌反应混合物2小时，室温下再搅拌1小时。除去全部溶剂，通过闪式柱色谱(5-10％EtOAc/Hex)分离出3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯34。MS：m/z[M+H+])247.18，1H NMR：10.16(s，1H)，8.73，(s，1H)，8.56(s，1H)，8.35(s，1H)，4.46-4.51(q，2H，J＝7.21Hz)，1.45-1.49(t，3H，J＝7.21Hz)。
Figure BDA0000416807990000802
将1g(4.06mmol，1eq)的3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯34溶于干燥的EtOH(20ml)中。向该反应瓶中加入287mg的异丙胺(4.87mmol，1.2eq)和乙酸(5滴)。该反应混合物在密封条件下50℃加热2小时。然后将反应混合物冷却至0℃，并将硼氢化钠(184mg，4.87mmol，1.2eq)一次性加入。反应容器再次封口，在0℃下搅拌混合物半小时，然后室温下再搅拌2小时，反应混合物用LC/MS检查，并发现单一产物峰，无任何痕量的起始物质。将反应混合物倾入冰冷的NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并有机层并用硫酸镁干燥。使用闪式柱色谱(5-20％乙酸乙酯/Hex)纯化后，分离出淡黄色油状的纯化合物3-((异丙基氨基)-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。MS：m/z[M+H+])290.20。1H NMR：8.10(m，2H)，7.74(s，1H)，4.31-4.37(q，2H，J＝7.20Hz)，3.88(s，2H)，2.75-2.82(m，1H)，1.33-1.38(t，3H，J＝7.20Hz)，1.03-1.05(m，6H)。
Figure BDA0000416807990000811
将3-((异丙基氨基)甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(1.01g，3.49mmol，1eq)溶于THF/H2O(1∶1)10ml中，加入LiOH0.39g(16.32mmol，4.6eq)。室温下搅拌混合物4小时，然后用LC/MS检查无起始物质峰。去除有机溶剂，并再向反应容器中加一点水。冷却反应混合物并滴加1M HCl醚溶液直至pH为4和5之间。氯化锂盐开始从溶液中沉淀出来。去除多余的有机溶剂并将沉淀物转移至小瓶中，冻干。MS：m/z[M+H+])262.20，1HNMR：8.45(s，1H)，8.27(s，1H)，8.15(s，1H)，4.26(s，2H)，3.25-3.38(m，2H)，1.33-1.34(m，2H)。
Figure BDA0000416807990000812
向高压试管中加入6-(5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基嘧啶-4-胺29(2.0g，9.8mmol)、3-溴-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯37(2.4g，10.8mmol)、Pd(OAc)2(132mg，0.59mmol)、Cs2CO3(3.5g，10.8mmol)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(340mg，0.59mmol)和1，4-二
Figure BDA0000416807990000813
烷(30mL)。将混合物在0℃下用N2冲洗数分钟，然后在120℃加热2天。将混合物倾入水中并用EtOAc萃取。分离有机层，用MgSO4干燥，然后真空浓缩。残留物用闪式色谱[硅胶，己烷∶EtOAc/5∶5]纯化得到4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯38。
Figure BDA0000416807990000821
将4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯38(2.0g)溶于TFA∶DCM/1∶1(20mL)的混合溶剂。混合物室温下搅拌4小时，然后真空浓缩。残留物溶于EtOAc中并用NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，然后真空浓缩得到6-甲基-N1-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5基)苯-1，3-二胺39。
Figure BDA0000416807990000822
将6-甲基-N1-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5基)苯-1，3-二胺39(360mg，1.16mmol，1eq)溶于干燥的DMF(10ml)中，接着将3-((异丙基氨基)甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.504mg，1.02mmol，0.9eq)、HATU(663mg，1.74mmol，1.5eq)和DIEA(0.5ml，3.49mmol，3eq)溶于其中。反应混合物室温下搅拌约4小时直至由LC/MS产物峰证实反应完成。该反应混合物然后用NaHCO3溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。合并有机层并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残留物用闪式柱色谱纯化得到3-((异丙基氨基)甲基-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS：m/z[M+H+])553.20，1H NMR：11.07(s，1H)，10.61(s，1H)，9.17(bs，1H)，8.58(s，1H)，8.45(s，1H)，8.35(s，1H)，8.21(s，1H)，7.95(s，1H)，7.69(s，1H)，7.39(m，1H)，7.24(m，1H)，6.88(s，1H)，6.16(s，1H)，4.36(m，2H)，3.34-3.48(m，1H)，2.87(m，3H)，2.49(m，3H)，2.22(m，3H)，1.33-1.34(m，6H)。
通过重复上述实施例中的方法，采用适当的原料，获得下列表1式中所鉴定的I化合物。
表1
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活性分析
测定了与母本32D细胞相比本发明化合物选择性抑制表达BCR-Ab1的32D细胞(32D-p210)的细胞增殖的能力。测试选择性抑制这些BCR-Ab1转化的细胞增殖的化合物对于表达野生型或突变型BCR-Ab1的Ba/F3细胞的抗增殖活性。另外还测定了化合物抑制Ab1、ARG、BCR-Ab1、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和TrkB激酶的能力。
抑制细胞BCR-Ab1依赖性增殖(高通量方法)
所使用的鼠细胞系是用BCR-Ab1cDNA转化的32D造血祖细胞系(32D-p210)。这些细胞保持在补充有青霉素50μg/mL、链霉素50μg/mL和L-谷氨酰胺200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中。未转化的32D细胞保持在类似条件下并加有15％WEHI条件培养基作为IL3源。
将50μl32D或32D-p210细胞悬浮液以每孔5000个细胞的密度涂覆到Greiner384孔微孔板(黑色)中。在每个孔中加入50nL的试验化合物(1mM，在DMSO储备溶液中)(STI571作为阳性对照)。在37℃、5％CO2下将细胞培养72小时。在各孔中加入10μL60％的Alamar Blue溶液(Tek诊断剂)并将细胞再培养24小时。使用AcquestTM系统(Molecular Devices)测定荧光密度(530nm处激发，580nm处发射)。
抑制细胞BCR-Ab1依赖性增殖
将32D-p210细胞以每孔15000个细胞的密度涂覆到96孔TC板中。向各孔中加入50μL试验化合物的两倍系列稀释液(Cmax为40μM)(STI571作为阳性对照)。将细胞在37℃、5％CO2下培养48小时后，向各孔中加入15μL的MTT(Promega)并将细胞再培养5小时。通过分光光度法测定570nm处的光密度并通过量效曲线确定50％抑制作用所需的化合物的浓度，即IC50值。
对细胞周期分布的影响
将32D和32D-p210细胞以每孔2.5x106个细胞并存在于5mL培养基中的形式加入6孔TC板中并以1或10μM的浓度加入试验化合物(STI571作为对照)。然后，在37℃、5％CO2下培养细胞24或48小时。用PBS洗涤2ml细胞悬浮液，在70％EtOH中固定1小时并用PBS/EDTA/RNase A处理30分钟。加入碘化丙锭(Propidium iodide Cf＝10μg/ml)并在FACScaliburTM系统(BD Biosciences)上通过流式细胞仪测定荧光强度。本发明试验化合物显示对32D-p210细胞具有凋亡作用但不诱导32D母本细胞凋亡。
对细胞BCR-Ab1自磷酸化的作用
使用c-ab1特异性捕获抗体和抗磷酸酪氨酸抗体用捕获Elisa测定BCR-Ab1的自磷酸化作用。将32D-p210细胞以每孔2×105个细胞并存在于50μL培养基中的形式加入96孔TC板中。每孔加入50μL试验化合物的两倍系列稀释液(Cmax为10μM，STI571作为阳性对照)。在37℃、5％CO2下培养细胞90分钟。然后，细胞在冰上用150μL含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的溶胞缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.4，150mM NaCl，5mM EDTA，1mM EGTA和1％NP-40)处理1小时。将50μL细胞溶解产物加到96孔光学板中，该板事先用抗-ab1特异性抗体涂覆并封闭。在4℃下培养该板4小时。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入50μL碱性磷酸酶结合的抗-磷酸酪氨酸抗体并将该板在4℃下培养过夜。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入90μL发光底物并用AcquestTM系统(Molecular Devices)定量测定发光情况。所测试的本发明化合物以剂量依赖性方式抑制表达BCR-Ab1的细胞的增殖并抑制细胞BCR-Ab1的自磷酸化。
对表达突变型BCR-Ab1的细胞增殖的影响
测试本发明化合物对表达野生型或突变型BCR-Ab1的Ba/F3细胞(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)的抗增殖作用，这些细胞对STI571耐受或对其敏感性降低。以10、3.3、1.1和0.37μM的浓度如上所述(培养基中不含IL3)测试这些化合物对表达突变型-BCR-Ab1的细胞和未转化的细胞的抗增殖作用。由如上所述获得的量效曲线确定对未转化的细胞没有毒性的化合物的IC50值。
FGFR3(酶分析)
在终体积为10μL的含有0.25μg/mL酶的激酶缓冲液(30mM Tris-HCIpH7.5、15mM MgCl2、4.5mM MnCl2、15μM Na3VO4和50μg/mL BSA)和底物(5μg/mL生物素-poly-EY(Glu，Tyr)(CIS-US，Inc.)和3μM ATP)的溶液中，采用纯化的FGFR3(Upstate)进行激酶活性分析。制备两种溶液：将含有FGFR3酶的激酶缓冲液的5μL的第一种溶液先分散在384-型
Figure BDA0000416807990001941
(Perkin-Elmer)板，随后加入溶于DMSO的50nL的化合物；然后，将含有底物(poly-EY)和ATP的激酶缓冲液的5μl的第二种溶液加入每一孔中。将反应物于室温下培养1小时，加入10μL的HTRF测试混合物终止反应，它含有30mM Tris-HCl pH7.5、0.5M KF、50mM ETDA、0.2mg/mL BSA、15μg/mL链霉抗生物素-XL665(CIS-US，Inc.)和150ng/mL与抗磷酸酪氨酸抗体共轭的穴合物(CIS-US，Inc.)。于室温下培养1小时后，使链霉抗生物素-生物素相互作用，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上读取随时间改变的荧光信号。通过每一化合物于12个浓度(自50μM到0.28nM的1∶3稀释液)的抑制百分比的线性回归分析计算IC50值。在该分析中，本发明化合物的IC50的范围在10nM到2μM。
FGFR3(细胞分析)
测试本发明化合物抑制转变的Ba/F3-TEL-FGFR3细胞增殖(取决于FGFR3细胞激酶的活性)的能力。Ba/F3-TEL-FGFR3在悬浮液中培养至多达800,000细胞/mL，采用补充有10％胎牛血清的RPMI1640作为培养介质。将50μL介质中的细胞以每孔5000个细胞的密度分散于384-孔板中。本发明化合物于二甲基亚砜(DMSO)中溶解和稀释。制备12个1∶3系列的DMSO稀释液以产生浓度梯度的范围在10mM到0.05μM。将细胞加到50nL的稀释化合物中，在细胞培养器中培养48小时。将
Figure BDA0000416807990001951
(TREK Diagnostic Systems)(可用于监测由增殖细胞产生的减少的情况)加入细胞，终浓度达到10％。在37℃的细胞培养器中再培养4小时后，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上定量测定自减少的Alamar 
Figure BDA0000416807990001952
的荧光信号(于530nm激发，于580nm发射)。通过每一化合物于12个浓度的抑制百分比的线性回归分析计算IC50值。
FLT3和PDGFRβ(细胞分析)
采用上述FGFR3细胞活性的同样方法，但分别采用Ba/F3-TEL-FGFR3、Ba/F3-FLT3-ITD和Ba/F3-Tel-PDGFRβ，分析本发明化合物对FLT3和PDGFRβ的细胞活性。
b-Raf-酶分析
测试本发明化合物抑制bB-RAF活性的能力。在黑色壁和透明底的384孔MaxiSorp板(NUNC)中进行测定。在DPBS中稀释底物IκBα(1∶750)并在各孔中加入15μL。在4℃下将板培养过夜并在EMBLA板洗涤器上用TBST(25mM Tris，pH8.0，150mM NaCl和0.05％吐温-20)洗涤3次。在室温下，将板用Superblock(15μL/孔)封闭3小时，用TBST洗涤3次并适当干燥(pat-dried)。将含有20μM ATP(10μL)的测定缓冲液加到各孔中，然后加入100nL或500nL化合物。将B-RAF在测定缓冲液中稀释(1μL稀释至25μl)中并将10μl稀释的B-RAF加到各孔中(0.4μg/孔)。在室温下将该板培养2.5小时。通过用TBST洗涤该板6次来终止激酶反应。在Superblock中稀释Phosph-IκBα(Ser32/36)抗体(1∶10,000)并将15μL加到各孔中。将板在4℃下培养过夜并用TBST洗涤6次。在Superblock中稀释AP-结合的山羊-抗-小鼠IgG(1∶1,500)并将15μL加到各孔中。在室温下培养该板1小时并用TBST洗涤6次。在各孔中加入15μL Attophos AP底物并在室温下培养15分钟。在Acquest或Analyst GT上采用荧光强度程序读板(于530nm激发，于580nm发射)。
b-Raf-细胞分析
在A375细胞中测试本发明化合物抑制MEK磷酸化的能力。A375细胞系(ATCC)衍生自人黑素瘤患者，它在B-Raf基因上具有V599E突变。由于B-Raf突变使得磷酸化的MEK的水平上升。在没有血清的介质中，于37℃将亚融合到融合的A375细胞与化合物一起培养2小时。然后用冷PBS洗涤细胞一次，用含有1％TritonX100的细胞溶解缓冲液裂解细胞。离心后，上层液用SDS-PAGE处理，然后转移到硝基纤维素膜上。将膜用抗-磷酸-MEK抗体(ser217/221)(细胞信号)进行蛋白质印迹。通过磷酸-MEK在硝基纤维素膜上的带的密度监测磷酸化MEK的量。
Upstate KinaseProfileTM-放射-酶学过滤结合测定法
评价本发明化合物抑制激酶的各成员的能力。按照常规方法以10μM的最终浓度一式两份地测试化合物。需要注意的是激酶缓冲液组合物和底物随“Upstate KinaseProfilerTM”中激酶的不同而进行变化。在置于冰上的eppendorf中混合激酶缓冲液(2.5μL，10倍浓度，需要时含有MnCl2)、活性激酶(0.001-0.01单位；2.5μL)、存在于激酶缓冲液中的特异性或多聚(Glu4-Tyr)肽(5-500μM或0.01mg/ml)以及激酶缓冲液(50μM；5μl)。加入Mg/ATP混合物(10μL；67.5(或33.75)mM MgCl2、450(或225)μMATP和1μCi/μl[γ32p]-ATP(3000Ci/mmol))并在约30℃下将反应产物保温约10分钟。将反应混合物(20μl)点在2cm×2cm P81(磷酸纤维素，用于带正电的肽底物)或Whatman No.1(用于多聚(Glu4-Tyr)肽底物)方形纸上。用0.75％磷酸洗涤该方形纸4次，每次5分钟，然后用丙酮洗涤一次，洗涤5分钟。将该方形纸转移到闪烁管中，加入5ml闪烁混合液并用Beckman闪烁计数器测定掺入肽底物中的32p(cpm)。计算每个反应的抑制百分数。
使用SYBR Green I的抗疟活性测定
可对本发明的化合物进行测定以衡量其抑制感染的红细胞中寄生虫血症的增殖作用的能力。增殖作用通过加入与双链DNA具有高亲和性的SYBR Green 
Figure BDA0000416807990001971
染料进行定量。
为了药物筛选，将不含人血清的20μl筛选基质分至3个测定板中。将本发明的化合物、包括抗疟对照药(氯喹和artimesinin)每种50nl移至测定板中。50nl的DMSO移至基线和背景对照板中。然后将30μl的感染恶性疟原虫的人体红细胞在筛选基质中的混悬液分至测定板和基线对照板中，以使最终的红细胞压积为2.5％，最终寄生虫血症为3％。未感染的红细胞分至背景对照板中以使最终的红细胞压积为2.5％。将板置于37℃孵育器中在95％N2、4％CO2和3％O2气体混合物下72小时。将10μl的10×SYBR Green
Figure BDA0000416807990001972
溶液分至板中。将板密封并置于-80℃冰箱中过夜用于红细胞的裂解。将板融化并置于室温过夜以最佳染色。使用Acquestsystem(Molecular Devices)测定荧光强度(激发波长497nm，发射波长520nm)。计算每种化合物的百分抑制作用。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示出有价值的药理特性，例如，如本申请体外试验所示。
可以理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅仅是出于举例说明的目的，本领域技术人员可以据此进行各种修饰或改变，并且这些修饰和改变均包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的保护范围之内。本文中引证的所有公开出版物、专利和专利申请的全部内容均引入本文作为参考并用于所有目的。

Claims (11)

1.式I化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000416807980000011
其中：
A是不饱和或部分不饱和的、包含1至3个选自-N＝、-NR3-、-O-和-S-的杂原子的5元环；其中R3选自氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、-XOR4a、-XCN、-XC(O)OR4a、-XC(O)R4b、-XNR4aR4a、-XNR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXR4b、-XC(O)NR4aXNR4aR4b、-XC(O)NR4aXOR4a、-XNR4aXNR4aR4b、-XNR4aXOR4a、-XNR4aXCF3、-XC(O)NR4aR4a和-XR4b；其中X各自独立地选自键和C1-4亚烷基；R4a选自氢和取代或未取代的C1-6烷基；且在相同或相邻的原子上的两个R4a可任选地相连形成包含最多两个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的5-6元环；且R4b选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R4b的任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基和-NR4cR4d的基团所取代；其中R4c和R4d各自独立地选自氢和取代或未取代的C1-6烷基，且R4c和R4d可任选地连接在一起形成包含N和任选地包含另外的选自N、O和S的杂原子的5-6元环；条件是环A不是咪唑；
其中任意环A可任选地被一个或两个R3基团取代，条件为当直接与氮原子连接时R3不是卤素；
B是不饱和的或部分不饱和的、包含0至3个选自-N＝、-NR21-、-O-和-S-的杂原子的5或6元环；其中R21选自氢、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素；其中B可任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素的基团所取代；
Z选自CH和N；
R1选自-XNR5R6、-XNR5XNR5R6、-XNR5XR5、-XNR5XOR6、-XNR6XC(O)OR5、-XNR6XC(O)NR6R6、-XOR5、-XC(O)R5、-XR5和-XS(O)0-2R5；其中X选自键和任选地被1至2个C1-6烷基的基团取代的C1-4亚烷基；R5选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；且每个R6独立地选自氢和取代或未取代的C1-6烷基；或R5和R6连同R5和R6二者连接的氮形成杂芳基或杂环烷基，其可包含另外的选自N、O和S的作为环成员的杂原子；或者R1连同R1连接的嘧啶环的N1形成2，3-二氢咪唑并[1，2-f]嘧啶；
其中R5或R5和R6的组合的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选地被1至3个独立地选自如下的基团所取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、-XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X为键或C1-4亚烷基；R7和R8独立地选自氢和取代的或未取代的C1-4烷基，且其中一个氮上的R7和R8可任选地环合形成可包含作为环成员的选自N、O和S的另外的杂原子的5-6元环；且R9选自C3-10杂环烷基和C1-10杂芳基；其中R9的所述的杂环烷基或杂芳基任选地被选自C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7的基团取代；
R2选自-R11、-CONR10R11、SO2NR10R11、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)0-2R11和-NR10C(O)NR10R11；其中R10选自氢和取代或未取代的C1-6烷基；R11选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中相同氮上的R10和R11可任选地环合形成可包含作为环成员的选自N、O和S的杂原子的5-6元环，且R11的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个选自以下的基团所取代：卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-X2R13、-X2NR12C(O)R13、-X2NR12C(O)NR12R13、-X2NR12R12、-X2NR12R13、-X2NR12X2R13、-X2NR12NR12R12、-X2NR12X2OR12、-X2C(O)NR12R13、-X2NR12S(O)0-2R13和-X2S(O)0-2NR12R13；其中X2选自键、C1-4亚烷基和C2-4亚链烯基；R12选自氢、C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基；R13选自取代的或未取代的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中相同氮上的两个R12基团或R12和R13可任选地环合形成可包含作为环成员的选自N、O和S的另外的杂原子的5-6元环，R13的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、-X3NR7R8、-X3NR7X3OR7、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基、C3-10杂环烷基-C0-4烷氧基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X3选自键和C1-4亚烷基；R7和R8如上文所述，且其中R13的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基进一步任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10杂环烷基和卤素取代的C1-6烷氧基；
R20选自氢、取代的和未取代的C1-6烷基和N(R21)2，其中每个R21独立地为H或取代或未取代的C1-6烷基，且其中相同氮上的两个R21可环合形成可包含选自N、O和S的另外的杂原子的5-6元环。
2.式Ia的权利要求1的化合物：
Figure FDA0000416807980000041
其中：
A是不饱和的或部分不饱和的、包含1至3个选自-N＝、-NR3-、-O-和-S-的杂原子的5元环；其中R3选自氢、卤素、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、-XOR4a、-XCN、-XC(O)OR4a、-XC(O)R4b、-XNR4aR4a、-XNR4aR4b、-XNR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXR4b、-XC(O)NR4aXNR4aR4b、-XC(O)NR4aXOR4a、-XNR4aXNR4aR4b、-XNR4aXOR4a、-XNR4aXCF3、-XC(O)NR4aR4a和-XR4b；其中X选自键和C1-4亚烷基；R4a选自氢和C1-6烷基；且R4b选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R4b的任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基和-NR4cR4d的基团取代；其中R4c和R4d各自独立地选自氢和C1-6烷基；条件是环A不是咪唑；其中任意环A可任选地被R3基团取代；
R1选自-XNR5R6、-XNR5XNR5R6、-XNR5XR5、-XNR5XOR6、-XNR6XC(O)OR5、-XNR6XC(O)NR6R6、-XOR5、-XC(O)R5、-XR5和-XS(O)0-2R5；其中X选自键和任选被1至2个C1-6烷基基团取代的C1-4亚烷基；R5选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；且每个R6独立地选自氢和C1-6烷基；或者R5和R6连同R5和R6二者连接的氮形成杂芳基或杂环烷基；或者R1连同R1连接的嘧啶环的N1形成2，3-二氢咪唑并[1，2-f]嘧啶；
其中R5或者R5和R6的组合的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、-XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X是键或C1-4亚烷基；R7和R8独立地选自氢和C1-4烷基；且R9选自C3-10杂环烷基和C1-10杂芳基；其中R9的所述杂环烷基或杂芳基任选地被选自C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7的基团取代；
R2选自-R11、-CONR10R11、-SO2NR10R11、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)0-2R11和-NR10C(O)NR10R11；R10选自氢和C1-6烷基；R11选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R11的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-X2R13、-X2NR12C(O)R13、-X2NR12C(O)NR12R13、-X2NR12R12、-X2NR12R13、-X2NR12X2R13、-X2NR12NR12R12、-X2NR12X2OR12、-X2C(O)NR12R13、-X2NR12S(O)0-2R13和-X2S(O)0-2NR12R13；其中R12选自氢、C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基；其中X2选自键、C1-4亚烷基和C2-4亚链烯基；R13选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R13的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、-X3NR7R8、-X3NR7X3OR7、C6-10芳基C0-4烷基、C1-10杂芳基C0-4烷基、C3-10环烷基C0-4烷基、C3-10杂环烷基C0-4烷氧基和C3-10杂环烷基C0-4烷基；其中X3选自键和C1-4亚烷基；R7和R8如上所述并且其中R13的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基进一步任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10杂环烷基和卤素取代的C1-6烷氧基；且
Y选自C和N。
3.选自式Ib、Ic和Id的权利要求2的化合物：
其中：
R1选自-XNR5R6、-XNR5XNR5R6、-XNR5XR5、-XNR5XOR6、-XNR6XC(O)OR5、-XNR6XC(O)NR6R6、-XOR5、-XC(O)R5、-XR5和-XS(O)0-2R5；其中X选自键和任选被1至2个C1-6烷基基团取代的C1-4亚烷基；R5选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；且每个R6独立地选自氢和C1-6烷基；或者R5和R6连同R5和R6二者连接的氮形成杂芳基或杂环烷基；或者R1连同R1连接的嘧啶环的N1形成2，3-二氢咪唑并[1，2-f]嘧啶；
其中R5或者R5和R6的组合的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、-XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X为键或C1-4亚烷基；R7和R8各自独立地选自氢和C1-4烷基，或R7和R8连同R7和R8二者相连的氮形成杂芳基或杂环烷基；且R9选自C3-10杂环烷基和C1-10杂芳基；其中R9的所述杂环烷基或杂芳基任选地被选自C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7的基团取代；
R2选自-R11、-CONR10R11、SO2NR10R11、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)0-2R11和-NR10C(O)NR10R11；其中R10选自氢和C1-6烷基；R11选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R10和R11连同R10和R11二者相连的氮可任选地形成杂芳基或杂环烷基，且R11的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-X2R13、-X2NR12C(O)R13、-X2NR12C(O)NR12R13、-X2NR12R12、-X2NR12R13、-X2NR12X2R13、-X2NR12NR12R12、-X2NR12X2OR12、-X2C(O)NR12R13、-X2S(O)0-2R12、-X2NR12S(O)0-2R13和-X2S(O)0-2NR12R13；其中X2选自键、C1-4亚烷基和C2-4亚链烯基；R12选自氢、C1-6烷基和羟基取代C1-6烷基；R13选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中NR12R12的两个R12或NR12R13的R12和R13连同二者连接的氮任选地形成杂芳基或杂环烷基，且R13的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、-X3NR7R8、-X3NR7X3OR7、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基、C3-10杂环烷基-C0-4烷氧基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X3选自键和C1-4亚烷基；R7和R8如上所述且其中R13的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基另外任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10杂环烷基和卤素取代的C1-6烷氧基；
R3选自氢、卤素、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、-XOR4a、-XCN、-XC(O)OR4a、-XC(O)R4b、-XNR4aR4a、-XNR4aR4b、-XNR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXNR4aR4a、-XC(O)NR4aXR4b、-XC(O)NR4aXNR4aR4b、-XC(O)NR4aXOR4a、-XNR4aXNR4aR4b、-XNR4aXOR4a、-XNR4aXCF3、-XC(O)NR4aR4a和-XR4b；其中X选自键和C1-4亚烷基；R4a选自氢和C1-6烷基；且E4b选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中NR4aR4a的两个R4a连同二者连接的氮任选地形成杂芳基或杂环烷基，且R4b的任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基和-NR4cR4d的基团取代；其中R4c和R4d各自独立地选自氢和C1-6烷基，且NR4cR4d的R4c和R4d连同R4c和R4d连接的氮任选地形成杂芳基或杂环烷基；且
Y选自C和N。
4.权利要求3的化合物，其中R3选自氢、甲基、吗啉代-乙基、乙氧基-羰基、氯、三氟甲基、(甲基-哌啶基)(甲基)氨基-甲基、甲基-氨基-羰基、羟基-甲基、二甲基-氨基-甲基、甲基-氨基-甲基、吗啉代-甲基、二乙基-氨基-乙基-氨基-甲基、甲基-哌嗪基-甲基、甲基-哌嗪基-乙基-氨基-甲基、二甲基-氨基-丙基-氨基-甲基、((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基、乙基-氨基-甲基、三氟甲基-氨基-甲基、二甲基-氨基-乙基-氨基-羰基、哌啶基-乙基-氨基-羰基、吗啉代-乙基-氨基-羰基、吗啉代-羰基、氨基-羰基、二甲基-氨基-羰基、二甲基-氨基-吡咯烷基-甲基、二甲基-氨基-吡咯烷基-羰基、硫代吗啉代-甲基、甲氧基-乙基-哌嗪基-甲基、甲氧基-乙基-氨基-羰基、氰基-甲基、(2，6-二甲基吗啉代)甲基、(2，6-二甲基-哌啶基)乙基-氨基-羰基和环丙基-氨基-羰基。
5.权利要求4的化合物，其中R1选自吗啉代-乙基-氨基、甲基-氨基、甲基-哌嗪基-乙基-氨基、环丙基-氨基、羟基-乙基-哌嗪基-氨基、异丙基-氨基、二甲基-氨基-乙基-氨基、甲基-哌嗪基-氨基、氨基、2，6-二甲基-吗啉代-乙基-氨基、羟基-吡啶基-乙基-氨基、氨基-乙基-氨基、3-氧代哌嗪-1-基-乙基-氨基、羟基-乙基-氨基、羟基-丙基-氨基、甲基-硫烷基、甲氧基、硫烷基、吡啶基-乙基-氨基、吡啶基-甲基-氨基、吗啉代-甲基-吡啶基-氨基、羧基-丙基-氨基、羧基-甲基-氨基、氮杂环丁烷-3-基-氨基、氮杂环丁烷-3-基-甲基-氨基、羧基-乙基-氨基和羟基-吡咯烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R2选自-R11、-CONR11、SO2NR11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHS(O)0-2R11和-NHC(O)NHR11；其中R11选自苯基、吡啶基、噻唑基、苯并咪唑基、异噁唑基、1，2，3，4-四氢萘基、苯并噻唑基、苯并[d][1，2，3]三唑、2，3-二氢苯并呋喃和2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基；其中所述的R2的苯基、吡啶基、噻唑基、异噁唑基和2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基任选被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、异丙基、甲基-磺酰基、羟基、甲基-磺酰基-氨基、1-(2-羟基乙基氨基)环丙基、3-(3-羟基丙基氨基)环丁基、异丙基-氨基-环丁基、2-(2-羟基乙基氨基)丙烷-2-基、3-氨基丙-1-烯基、异丙基-3-氨基丙-1-烯基、异丙基-氨基-丙基、异丙基-氨基-乙基、羟基乙基-3-氨基丙-1-烯基、甲基-氨基、1，2-二羟基乙基、2-羟基-乙基、(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基、(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基、2-甲基-吗啉代-甲基、(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基、(2-羟基-2-甲基丙基氨基)甲基、1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、哌啶-4-基、(4-乙基哌嗪-1-基)甲基、吡咯烷-1-基-甲基、1-(乙基氨基)乙基、4-(2-羟基丙基)-1-哌嗪基、3-三氟甲基-4-甲基-1-哌嗪基、二氟-甲基、4-甲基-1-咪唑基、甲基-磺酰基-乙基-氨基-羰基、羟基-丙基-氨基-羰基、4-叔丁氧基-羰基-1-哌嗪基、4-(1-羧基乙基)哌嗪-1-基、4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、乙氧基、4-(叔-丁氧基羰基)-2-氧代哌嗪-1-基、4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、甲氧基、乙基、吡唑基、三氟甲基、2-氰基丁烷-2-基、1-氰基环丙基、2-羟基丙烷-2-基、二氟甲基、3-乙基戊烷-3-基、甲基-哌嗪基、乙基-哌嗪基、叔丁基、叔丁氧基、1，2-二羟基丙基、2-羟基甲基-乙基、环丙基-1-哌嗪基、4-甲基-磺酰基-乙基-1-哌嗪基、2-羟基-丙基-氨基-甲基、(四氢呋喃-2-基氨基)甲基、(2，3-二羟基丙基氨基)甲基)、(1，3-二羟基丙烷-2-基氨基)甲基、(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨基)甲基、环丁基-氨基-甲基、4-羟基-哌啶基、(1-羟基丙烷-2-基氨基)甲基、二甲基-氨基-氨基-甲基、甲氧基-氨基-甲基、羟基-氨基-甲基、2-羟基-甲基-吡咯烷-1-基-甲基、吡咯烷基-乙氧基、3-羟基-吡咯烷基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、3-(甲氧基-羰基)-4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-3-羟基甲基-哌嗪-1-基、4-甲氧基-羰基-哌啶基、4-羧基-哌啶基、哌嗪基、4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基、2-羟基-环戊-1-基-氨基-甲基、氨基-羰基-甲基、二甲基-氨基-丙基(甲基)-氨基、(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基、甲氧基-乙基(甲基)氨基、二甲基-氨基-乙氧基、硝基、1-甲基-4-哌啶基氧基、吗啉代、2-甲基-吗啉代、4-乙基-哌嗪-1-基-甲基、乙基-氨基-甲基、环丙基-氨基-甲基、二乙基-氨基-乙基、氮杂环丁烷-1-基甲基、3-羟基-吡咯烷-1-基-甲基、羟基-乙基-氨基-甲基、丙基-氨基-甲基、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基甲基、4-甲氧基乙基-1-哌嗪基、甲氧基-乙基-氨基-甲基、丁基-氨基-乙基、叔丁基-氨基-甲基、羟基-环己基-氨基-甲基、氨基-甲基、羟基-丙基-氨基-甲基、羟基-乙基(甲基)氨基-甲基、4-羟基丙基-1-哌嗪基、4-羧基-甲基-哌嗪基、二甲基-氨基-甲基、异丙基-氨基-甲基、4-二甲基-氨基-羰基-甲基-1-哌嗪基、4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基、羟基-乙基-哌嗪基、甲基、环丙基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟丙烷-2-基、2-甲氧基-丙烷-2-基、1，1-二氟乙基、1-甲基-1-氟乙基、1-甲基-1-甲氧基-乙基、2-羟基丙烷-2-基、2-甲氧基丙烷-2-基、2-氰基丙烷-2-基、3-氰基丙烷-2-基、2，3-二氟丙烷-2-基和氰基-环丙基。
7.权利要求1的化合物，其选自N-(4-甲基-3-{2-甲基-4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-甲基-4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(5-甲基-2-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[4-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(2-甲基-4-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{2-甲基-4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[4-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-甲基-4-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-甲基-4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-甲基-6-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-吡啶-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-6-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-吡啶-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-6-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-吡啶-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(2-{6-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(2-{6-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(5-甲基-2-{6-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-[6-(2-氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，N-{4-甲基-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-甲基-4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-{4-甲基-3-[1-甲基-4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[4-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[4-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(2，3-二氢-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，N-{3-[2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-巯基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-(6-{3-甲基-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基氨基)-丁酸，(6-{3-甲基-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基氨基)-乙酸，N-(3-{2-[6-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(6-{3-甲基-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基氨基)-丙酸，N-(3-{2-[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(2-{6-[(氮杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(5-甲基-2-{6-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺，(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，5-甲基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，3-环丙基-异噁唑-5-甲酸(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-酰胺，3，4-二氯-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-氟-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，3，5-二氯-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-氟-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺，3-溴-4-氯-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-二氟甲氧基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-氯-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-氰基-环丙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-酰胺，4-甲基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-氰基-环丙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，2-(1-氰基-环丙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-羟基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基氨基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基氨基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[(2-二乙基氨基-乙基氨基)-甲基]-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-甲基}-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[(3-二甲基氨基-丙基氨基)-甲基]-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-乙基氨基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺，1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺，1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸酰胺，1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺，N-{3-[2-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-基氨基]14-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-{4-甲基-3-[5-甲基氨基甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-{2-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，1-(6-甲基氨基-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-环丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-{3-[5-氰基甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸环丙基酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，N-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-吡啶-3基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，N-(3-叔丁基-苯基)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-(3-叔丁基-苯基)-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，(6-{5-[5-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-苯基氨基]-3-甲基-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-胺，(6-{3-甲基-5-[2-甲基-5-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基氨基]-吡唑-1-基}-嘧啶-4-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-胺，N-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，4-氟-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-氟-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基氨基]-1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基氨基]-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基氨基]-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，5-[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基氨基]-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]，5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-{3-[5-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-异烟酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{3-[5-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-{3-[5-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-异烟酰胺，2-叔丁基-N-{3-[5-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基氨基甲酰基]-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-异烟酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-氰基-环丙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-(1-氰基-环丙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，5-叔丁基-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-烟酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-甲酸{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-酰胺，2-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-(1-甲氧基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，3-(1-氰基-环丙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-(1-氰基-环丙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，5-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-烟酰胺，N-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，5-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，2-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-2-叔丁基-异烟酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-叔丁基-N-[3-(2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-异烟酰胺，5-叔丁基-N-[3-(2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯基]-烟酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-3-(2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基氨基]-嘧啶-4-基}-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-苯甲酰胺，N-(5-叔丁基-吡啶-3-基)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-4-基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，N-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，N-[2-(氰基-二甲基-甲基)-吡啶-4-基]-4-甲基-3-[5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯甲酰胺，5-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-烟酰胺，N-{3-[2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-2-叔丁基-异烟酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(3-{2-[6-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-4-甲基-苯基)-异烟酰胺，N-[2-(1，1-二氟-乙基)-吡啶-4-基]-4-甲基-3-{5-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯甲酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，5-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-烟酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-{2-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，1-(6-甲基氨基-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-环丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸环丙基酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，5-[5-(3-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基氨基]-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-{4-甲基-3-[2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-{4-甲基-3-[2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-异烟酰胺，2-氯-6-甲氧基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-6-吡唑-1-基-烟酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-吡唑-1-基-烟酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-吡唑-1-基-烟酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-6-吡唑-1-基-烟酰胺，5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-6-三氟甲氧基-烟酰胺，N-{4-甲基-3-[2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-三氟甲氧基-烟酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-三氟甲氧基-烟酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-6-三氟甲氧基-烟酰胺，N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-6-三氟甲氧基-烟酰胺，2-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1-氰基-1-甲基-丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，3-(1，1-二氟-乙基)-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{5-甲基氨基甲酰基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，4-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-甲磺酰基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-氯-3-甲磺酰基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-叔丁氧基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，4-甲氧基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-叔丁氧基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，3-甲磺酰基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺，5-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺，5-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，5-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-烟酰胺，2-叔丁基-N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基}-苯基)-异烟酰胺，5-叔丁基-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-烟酰胺，1-异丙基-1H-苯并三唑-5-甲酸{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-酰胺，5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酸{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-酰胺，2-甲基-苯并噻唑-5-甲酸{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-酰胺，3-(1，1-二乙基-丙基)-N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，N-{3-[5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[5-(2，6--二-甲基-吗啉-4-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-{[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-甲基}-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[5-(1，1-二氧代-116-硫代吗啉-4-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-硫代吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-叔丁基-N-(3-(3-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)烟酰胺，-(2-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-4-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，5-叔丁基-N-(3-(3-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)烟酰胺，5-叔丁基-N-(3-(3-(2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基氨基甲酰基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)烟酰胺，5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)烟酰胺，5-(2-氟丙烷-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)烟酰胺，N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，5-(5-(2-叔丁基吡啶-4-基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-1-(6-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，5-(5-(2-叔丁基吡啶-4-基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-N-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，N-(2-叔丁基吡啶-4-基)-4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-3-[5-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-2-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺(见实施例295)，2-叔丁基-N-(3-(1-(6-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)异烟酰胺，N-(2-叔丁基吡啶-4-基)-3-(1-(6-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺，N-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-3-[5-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-2-(6-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺(见实施例298)，2-叔丁基-N-(3-(1-(6-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)异烟酰胺，N-(4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(2-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡啶-4-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(2-吗啉代乙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(2-吗啉代乙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，-(4-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-叔丁基吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-叔丁基吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，3-(1-(6-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基)-4-甲基苯甲酰胺，3-(1-(6-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-4-甲基苯甲酰胺，N-(4-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-叔丁基-N-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)异烟酰胺，2-叔丁基-N-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)异烟酰胺，N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-(1-氧代-硫代吗啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(3-(1-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)-3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(2-甲基吗啉代)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(2-甲基吗啉代)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲，1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1，1-二氧代-硫代吗啉代)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，2-(1，1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)异烟酰胺，1-甲基-4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-甲酸甲酯，N-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-N-(3-(3-(羟基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺，N-(3-(3-(羟基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)-3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，1-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸甲酯，1-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸，N-(3-(3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，1-(3-(1，1-二氟乙基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(2-(1，1-二氟乙基)吡啶-4-基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，2-甲氧基-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)异烟酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，3-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-氨基-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(6-甲基-5-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-3-基)脲，3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-(羟基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)脲，3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-羟基-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(1-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(2-吗啉代乙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，3-(1-(6-(3-羟基丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-(二氟甲基)-N-(3-(3-(羟基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺，1-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，1-(3-(1，1-二氟乙基)苯基)-3-(3-(3-(羟基甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)脲，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(3-(3-羟基丙基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，1-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-((二甲基氨基)甲基)-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-4-甲基苯基)脲，3-溴-5-(1，1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，(R)-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-3-((2-甲基吗啉代)甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-(4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸，3-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-2-(4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-乙氧基-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)异烟酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4-甲基-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-(3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(2-氧代哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-2-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)异烟酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)异烟酰胺，2-(2-羟基乙基氨基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)异烟酰胺，3-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，N-(3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯甲酰胺，3-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((异丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-(3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，1-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲，1-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)脲，3-((乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((环丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((异丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((异丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((二乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((2-羟基乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((丙基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((环丙基氨基)甲基)-5-(1，1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((3-羟基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((丁基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((叔丁基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，1-二氟乙基)-5-((4-羟基环己基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-((环丙基氨基)甲基)-5-(1，1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-(氨基甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，2-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)异烟酰胺，3-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，2-二羟基乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((1-羟基丙烷-2-基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((1-羟基丙烷-2-基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((2，2-二甲基肼基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((甲氧基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((羟基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-((2-羟基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-((2，3-二羟基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-((2，3-二羟基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((1，3-二羟基丙烷-2-基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((环丁基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(((1S，2R)-2-羟基环戊基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-((2-羟基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-氯-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-氯-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((异丙基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-氯-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((异丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1-(乙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((2-甲基吗啉代)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-((2-甲基吗啉代)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((2-羟基-2-甲基丙基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1，2-二羟基乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(1-羟基乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(3-(2-羟基乙基氨基)环丁基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(3-(异丙基氨基)环丁基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(E)-3-(3-氨基丙-1-烯基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(E)-3-(3-(异丙基氨基)丙-1-烯基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(E)-3-(3-(2-羟基乙基氨基)丙-1-烯基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(3-(异丙基氨基)丙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(2-(异丙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(2-(2-羟基乙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(1-(乙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(1-(乙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(1-(二甲基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(1-(二甲基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-3-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(1-(异丙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(1-(异丙基氨基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-氯-5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-氯-5-(4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，(S)-3-(4-(2-甲氧基乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(4-(2-甲氧基乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(2，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(S)-3-(2，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-((3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-3-(4-(2，2-二氟乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，消旋-3-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，消旋-3-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，和3-((2，2-二氟乙基)甲基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
8.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂。
9.在动物中治疗疾病的方法，其中激酶活性的抑制可以抑制或减轻激酶介导的疾病的病理和/或症状，该方法包括给所述动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
10.权利要求9的方法，其中所述激酶选自Ab1、ARG、BCR-Ab1、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和TrkB。
11.权利要求1的化合物在生产用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中Ab1、ARG、BCR-Ab1、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和TrkB的激酶活性对所述疾病的病理和/或症状起作用。
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