EA015751B1 - Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ - Google Patents

Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ Download PDF

Info

Publication number
EA015751B1
EA015751B1 EA200970347A EA200970347A EA015751B1 EA 015751 B1 EA015751 B1 EA 015751B1 EA 200970347 A EA200970347 A EA 200970347A EA 200970347 A EA200970347 A EA 200970347A EA 015751 B1 EA015751 B1 EA 015751B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
ylamino
pyrazol
phenyl
pyrimidin
Prior art date
Application number
EA200970347A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970347A1 (ru
Inventor
Памела Албо
Грегори С. Чопиук
Цян Дин
Шэньлинь Хуан
Цзошэн Лю
Шифенг Пан
Пинда Жэнь
Ся Ван
Син Ван
Юнпин Се
Чэньчжи Чжан
Цюн Чжан
Гобао Чжан
Дэниел Пун
Пол Ренхауэ
Мартин Сендцик
Original Assignee
АйАрЭм ЭлЭлСи
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38955203&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA015751(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by АйАрЭм ЭлЭлСи, Новартис Аг filed Critical АйАрЭм ЭлЭлСи
Publication of EA200970347A1 publication Critical patent/EA200970347A1/ru
Publication of EA015751B1 publication Critical patent/EA015751B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Данное изобретение предлагает новый класс соединений формулы Iфармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и способы применения указанных соединений для лечения или профилактики заболеваний или расстройств, связанных с аномальной или нарушенной киназной активностью, в частности заболеваний или расстройств, которые включают аномальную активацию киназ Abl, ARG, BCR-Abl, BRK, EphB, Fms, Fyn, KDR, c-Kit, LCK, PDGF-R, b-Raf, c-Raf, SAPK2, Src, Tie2 и TrkB.

Description

Данное изобретение предлагает новый класс соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения указанных соединений для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, связанных с аномальной или неконтролируемой активностью киназ, в частности заболеваний или нарушений, которые связаны с патологической активацией киназ АЫ, АКО, ВСКАЬ1, ВКК, ЕрйВ, Етк, Еуп, КОК, с-Кй, ЬСК, ΡΌΟΕ-К, Ь-КаЕ, с-КаЕ, 8АРК2, 8гс, Т1е2 и ТгкВ.
Предшествующий уровень техники
Протеинкиназы представляют собой большое семейство белков, которые играют центральную роль в регуляции большого разнообразия клеточных процессов и поддержании контроля над функционированием клеток. Частичный неограничивающий перечень таких киназ включает рецепторные тирозинкиназы, такие как рецепторная киназа тромбоцитарного фактора роста (ΡΌΟΕ-К), рецептор фактора роста нервов (кткВ) и рецептор фактора роста фибробластов (ЕОЕК3); нерецепторные тирозинкиназы, такие как АЬ1 и гибридная киназа ВСК-АЬ1, Ьск, Втх и с-зтс; и серин/треонинкиназы, такие как киназы Ь-КАЕ, с-КАЕ, §дк, МАР (например, МКК4, МКК6 и т.д.) и 8АРК2а и 8ΛΡΙ<2β. Аберрантную киназную активность наблюдали при многих болезненных состояниях, включая доброкачественные и злокачественные пролиферативные расстройства, а также заболевания, являющиеся следствием несоответствующей активации иммунной и нервной систем.
Новые соединения по данному изобретению ингибируют активность одной или нескольких протеинкиназ и поэтому, как ожидают, будут полезны при лечении киназа-ассоциированных заболеваний.
Краткое изложение существа изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение предлагает соединения формулы I н20
I где А представляет собой 5-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из -Ν=, -ΝΚ3-, -О- и -8-; где К3 выбирают из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С2-6алкенила, замещенного или незамещенного С2-6алкинила, -ХОК4а, -ΧΟΝ, -ХС(О)ОК4а, -ХС(О)К4Ь, -ΧΝΚ4αΚ4α, -ΧΝΚ4αΧΝΚ4αΚ4α, -Χ^Ο)ΝΚ4αΧΝ№Κ4α, -ХС^ЫК^ХКь, -ХС( О )\К:Х\К:К., -ХС(О)\К-:ХОК-:. -ХХКХХКК.. -ХЫК4аХОК4а, -ХЛК4аХСЕ3, -ХС^ЫК^К^ и -ХК4Ь; где каждый Х независимо выбирают из связи и С1-4алкилена; В.1а выбирают из водорода и замещенного или незамещенного С1-6алкила и два К4а на одном и том же или соседних атомах могут быть необязательно соединены с образованием (5-6)-членного кольца, содержащего вплоть до двух гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, в качестве членов кольца; и К4Ь выбирают из С6-10арила, С1-10гетероарила, С3-10циклоалкила и С3-10гетероциклоалкила; где любой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил К4Ь необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из С1-6алкила и -ИК4сК44; где каждый К4с и К44 независимо выбирают из водорода и замещенного или незамещенного С1-6алкила и К4с и К4| могут быть необязательно соединены с образованием (5-6)-членного кольца, содержащего Ν и необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и 8; при условии, что кольцо А не является имидазолом;
где любое кольцо А может быть необязательно замещено одним или двумя радикалами К3 при условии, что К3 не является галогеном, когда он непосредственно связан с атомом азота;
В представляет собой 5- или 6-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из -Ν=, -ΝΒ21-, -О- и -8-; где К21 выбирают из водорода, С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила и галогена; где В может быть необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила и галогена;
Ζ выбирают из СН и Ν;
К1 выбирают из -ХЛК5К6, -ΧΝφΧΝφΚ·,. -ХЛК5ХК5, -ХЛК5ХОК6, -ХЛК6ХС(О)ОК5, -ΧΝΚ'Χί'ΌΝΚ-Κ,·,. -ХОК5, -ХС(О)К5, -ХК5 и -Х8(О)0-2К5; где Х выбирают из связи и С1-4алкилена, необязательно замещенного 1-2 С1-6алкильными радикалами; К5 выбирают из водорода, замещенного или незамещенного С1-6алкила, С6-10арил-С0-4алкила, С1-10гетероарил-С0-4алкила, С3-10циклоалкил-С0-4алкила и С3-10гетероциклоалкил-С0-4алкила; и каждый К6 независимо выбирают из водорода и замещенного или незамещенного С1-6алкила; или К5 и К6 образуют гетероарил или гетероциклоалкил, который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, в качестве члена кольца; или К1 вместе с
- 1 015751
N1 пиримидинового кольца, к которому присоединен Κι, образует 2,3-дигидроимидазо[1,2-1]пиримидин;
где любой арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил К5 или комбинация К5 и К6 могут быть необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного алкокси, -ΧΝΚ7Κ8, -ХОК7, -ΧΝΚ7δ(Θ)2Κ8, -ΧΝΚ7δ(Ο)Κ8, -ΧΝΚ7δΚ8, -ХС(О)МК7К8, -ХС(О)МК7ХМК7К8, -ХМК7С(О)МК7К8, -ΧΝΚ7ΧΝΚ7Κ8, -Х^^К7ХОК7, -ΧΝΚ^^ΝΚ^ΝΚ^, -Х§(О)2К9, -ХМ^С^Ж -Х1\1К7С(О)К9, -ΧΚ9, -ХС(О)ОК8, -Χδ^^ΝΚ^, -ΧδΟΝΚ-Κ и -ΧδΝΚ7Κ8; где Х представляет собой связь или С1-4алкилен; К7 и К8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С1-4алкила, и где К7 и К8 на одном атоме азота могут быть необязательно циклизованы, образуя (5-6)-членное кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, Θ и δ, в качестве члена кольца; и К9 выбирают из С3-10гетероциклоалкила и С1-10гетероарила; где указанный гетероциклоалкил или гетероарил К9 необязательно замещен радикалом, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила, -ΧΝΚ7ΧΝΚ7Κ7, ΧNΚ7ΧΟΚ7 и -ХОК7;
Κ2 выбирают из -Иц, -СОкКюКц, ^О2кКюКц, -ΝΚ10Κ11, №К1оС(О)Кц, -NΚ1οδ(Ο)ο-2Κ11 и -ΝΚ^^ΝΚ^Κπ; где Κ10 выбирают из водорода и замещенного или незамещенного С1-6алкила; Κ11 выбирают из С6-10арила, С1-10гетероарила, С3-10циклоалкила и С3-югетероциклоалкила; где Κ!0 и Ни на одном и том же атоме азота могут быть необязательно циклизованы с образованием (5-6)-членного кольца, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, Θ и δ, в качестве члена кольца, и любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил Κ11 необязательно замещен 1-3 радикалами, выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, замещенного или незамещенного С1-6алкила, С1-6алкокси, галогензамещенного С1-6алкила, цианозамещенного С1-6алкила, гидроксизамещенного С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкокси, -Χ2Κ13, -Χ2ΝΚ12^Θ)Κ13, -Χ2ΝΚ12^Θ)ΝΚ12Κ13, -Χ2ΝΚ12Κ12, -Χ2ΝΚ12Κ13, -Χ2ΝΚ12Χ2Κ13, -Χ2ΝΚ12ΝΚ12Κ12, -Χ2NΚ12Χ2ΟΚ12, -Χ2С(Ο)NΚ12Κ13, -Χ2NΚ12δ(Ο)ο-2Κ1з и -Χ^^^ΝΚ^Κβ; где Х2 выбирают из связи, С1-4алкилена и С2-4алкенилена; Κ12 выбирают из водорода, С1-6алкила и гидроксизамещенного С1-6алкила; Κ13 выбирают из замещенного или незамещенного С1-6алкила, С6-10арила, С1-10гетероарила, С3-10циклоалкила и С3-10гетероциклоалкила; где две группы Κ12 или Κ12 и Κ13 на одном и том же атоме азота могут быть необязательно циклизованы с образованием (5-6)-членного кольца, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и δ, в качестве члена кольца, любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил Κ13 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, циано, гидрокси, нитро, амино, С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила, гидроксизамещенного С1-6алкила, цианозамещенного С1-6алкила, С1-6алкокси, галогензамещенного С1-6алкокси, -Χ3ΝΚ7Κ8, -Χ^ΝΚ^^^, С6-10арил-С0-4алкила, С1-10гетероарил-С0-4алкила, С3-10циклоалкил-С0-4алкила, С3-10гетероциклоалкил-С0-4алкокси и С3-10гетероциклоалкил-С0-4алкила; где Х3 выбирают из связи и С1-4алкилена; Κ7 и Κ8 являются такими, как описано выше, и где любые арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклоалкильные заместители Κ13 дополнительно необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила, гидроксизамещенного С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-10гетероциклоалкила и галогензамещенного С1-6алкокси;
Κ20 выбирают из водорода, замещенного или незамещенного С1-6алкила и Ν(Κ21)2, где каждый Κ21 представляет собой независимо Н или замещенный или незамещенный С1-6алкил и где две группы Κ21 на одном и том же атоме азота могут циклизоваться с образованием (5-6)-членного кольца, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, Θ и δ;
и их Ν-оксидные производные, производные пролекарства, защищенные производные, индивидуальные изомеры и смесь указанных изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) указанных соединений.
Во втором аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы I или его Ν-оксидное производное, индивидуальные изомеры и смесь указанных изомеров; или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или несколькими подходящими эксципиентами.
В третьем аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения заболевания у животного, при котором ингибирование киназной активности, в частности активности ЛЫ, ЛВС. ВСВ-АЫ. ΒΚΚ, ЕрйВ, Етз, Еуи, ΚΌΚ, е-Κίΐ, ЬСК, РОСЕ-Κ, Ь-ЕаГ с-ЕаГ δΑΡΚ2, δτο, Т1е2 и/или ТгкВ, может предотвращать, ингибировать или уменьшать проявления патологии и/или симптоматологии киназа-опосредованного заболевания, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его Ν-оксидного производного, индивидуальных изомеров или смеси указанных изомеров либо его фармацевтически приемлемой соли.
В четвертом аспекте настоящее изобретение предлагает применение соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения заболевания у животного, при котором киназная активность, в частности активность АЬ1, АЕС, ВСЕ-АЫ ΒΚΚ, ЕрйВ, Етз, Еуи, ΚΌΚ, с-Κίΐ, ΕΟΚ, РЭСЕ-К Ь-Καί, с-ЕаГ, δΑΡΚ2, δτο, Т1е2 и/или ТгкВ, вносит вклад в патологию и/или симптоматологию заболевания.
- 2 015751
В пятом аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения соединений формулы I и их Ν-оксидных производных, производных пролекарств, защищенных производных, их индивидуальных изомеров и смеси указанных изомеров, и их фармацевтически приемлемых солей.
Подробное описание изобретения
Определения
Используемые в данном описании термины алкил, алкенил и алкинил имеют свое обычное значение и включают одновалентные углеводородные радикалы с прямой цепью, разветвленной цепью и циклической структурой, и комбинации из них, которые содержат только С и Н, если они являются незамещенными. Алкильные группы являются насыщенными, поэтому они не содержат каких-либо (многократных углерод-углеродных связей; алкенильные группы содержат по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь и алкинильные группы содержат по меньшей мере одну углеродуглеродную тройную связь. Примеры включают метил, этил, изобутил, циклогексил, циклопентилэтил, 2-пропенил, 3-бутинил и т.п. Иногда в каждой такой группе указывается общее число углеродных атомов, например, когда группа может содержать вплоть до десяти атомов углерода, это может быть представлено в виде 1-10С или в виде С1-С10 или С1-10.
Обычно алкильные, алкенильные и алкинильные заместители по данному изобретению содержат 1-10С (алкил) или 2-10С (алкенил или алкинил). Предпочтительно они содержат 1-6С (алкил) или 2-6С (алкенил или алкинил). Иногда они содержат 1-4С (алкил) или 2-4С (алкенил или алкинил). Отдельная алкенильная или алкинильная группа может включать более чем один тип (много)кратной связи, или более чем одну (много)кратную связь; такие группы входят в определение термина алкенил, если они содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную связь, и входят в определение термина алкинил, если они содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь.
Пока используемый в данном описании алкил включает циклоалкильные и циклоалкилалкильные группы, термин циклоалкил может быть использован для описания карбоциклической неароматической группы, которая присоединена через атом углерода кольца, и циклоалкилалкил может быть использован для описания карбоциклической неароматической группы, которая присоединена к молекуле через алкильный линкер. Аналогично, гетероциклил может быть использован для описания неароматической циклической группы, которая содержит по меньшей мере один гетероатом в качестве члена кольца и которая присоединена к молекуле через атом кольца, который может представлять собой С или Ν; и гетероциклилалкил может быть использован для описания указанной выше группы, которая присоединена к другой молекуле посредством линкера. Размеры и заместители, которые являются подходящими для циклоалкильных, циклоалкилалкильных, гетероциклических и гетероциклилалкильных групп, являются такими, как размеры и заместители, описанные выше для алкильных групп. Кроме того, эти термины также включают кольца, которые содержат одну двойную связь или две, поскольку такое кольцо является неароматическим.
Гетероалкил, гетероалкенил и гетероалкинил и т.п. определяют аналогично соответствующим гидрокарбильным (алкил, алкенил и алкинил) группам, но термины гетеро относят к группам, которые содержат 1-3 гетероатома О, 8 или N или их комбинации в пределах остатка основной цепи; таким образом, по меньшей мере один атом углерода соответствующей алкильной, алкенильной или алкинильной группы заменен одним из определенных выше гетероатомов, образуя при этом гетероалкильную, гетероалкенильную или гетероалкинильную группы. Конкретные и предпочтительные размеры гетероформ алкильных, алкенильных и алкильных групп обычно являются такими, как для соответствующих углеводородных групп, и заместители, которые могут присутствовать на гетероформах, являются такими, как они описаны выше для гидрокарбильных групп. По причинам химической стабильности также очевидно, если не указано иное, что такие группы не включают более чем два соседних гетероатома, за исключением тех случаев, когда при N или 8 имеется оксогруппа, как в нитро или сульфонильной группе.
Алкильные, алкенильные и алкинильные группы и соответствующие циклические группы, гетероформы таких групп и кольца, образованные в результате соединения вместе двух из указанных групп, часто являются замещенными в той степени, в которой осуществление такого замещения возможно химически. Конкретные заместители включают, но не ограничиваясь ими, галоген, =0, =Ν^Ν, =Ν-ΟΒ, =ΝΒ, 01В. ΝΒ2, 8Β, 8Ο2Β, 8Ο2ΝΒ2, ΝΒ8Ο2Β, ΝΚΤΟΝΚ2, ХВС00В. \ВС0В. ϋΝ, С00В, С0К1В2, 00СВ, С0В и ΝΟ2, где каждый В представляет собой независимо Н, С1-С8 алкил, С2-С8 гетероалкил, С1-С8 ацил, С2-С8 гетероацил, С2-С8 алкенил, С2-С8 гетероалкенил, С2-С8 алкинил, С2-С8 гетероалкинил, С6-С10 арил или С5-С10 гетероарил, и каждый В необязательно замещен галогеном, =0, =Ν-0Ν, =Ν-ΟΒ', =ΝΒ', ΟΒ', ΝΒ'2, 8Β', 8Ο2Β', 8Ο2ΝΒ'2, ΝΒ'8Ο2Β', ΝΒ'0ΟΝΒ'2, ΝΒ'ΟΟΟΒ', ΝΒ'ΟΟΒ', ΟΝ, С00В', С0К1В'2, 00СВ', С0В' и Ν02, где каждый В' представляет собой независимо Н, С1-С8 алкил, С2-С8 гетероалкил, С1-С8 ацил, С2-С8 гетероацил, С6-С10 арил или С5-С10 гетероарил. Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть также замещены С1-С8 ацилом, С2-С8 гетероацилом, С6-С10 арилом или С5-С10 гетероарилом, каждый из которых может быть замещен заместителями, которые являются подходящими для конкретной группы.
Используемый в данном описании термин алкокси относится к алкильной группе, присоединенной через кислород. Например, С1-4алкокси включает метокси, этокси и т. п. Подобным образом описаны
- 3 015751 и другие замещенные алкильные группы.
Галогензамещенный С1-6алкил, используемый в данном описании, включает трифторметил, пентафторэтил, дифторметил и т.п., а также комбинации их изомеров. Алкилен, используемый в данном описании, представляет собой двухвалентный алкильный радикал, который может иметь прямую цепь, разветвленную цепь или циклическую структуру. Например, С1-4алкилен включает циклобутил и т.п.
Используемый в данном описании термин ацил охватывает группы, содержащие алкильный, алкенильный, алкинильный, арильный или арилалкильный радикал, присоединенный в одном из двух доступных по валентности положений атома углерода карбонила, и гетероацил относится к соответствующим группам, в которых по меньшей мере один углерод, исключая углерод карбонила, заменен гетероатомом, выбранным из Ν, О и 8. Таким образом, гетероацил включает, например, -С(=О)ОК и -С(=О)НК2, а также -С(=О)-гетероарил.
Ацильные и гетероарильные группы связаны с любой группой или молекулой, к которой они присоединены, посредством свободной валентности атома углерода карбонила. Обычно они представляют собой С1-С8 ацильные группы, которые включают формил, ацетил, пивалоил и бензоил, и С2-С8 гетероацильные группы, которые включают метоксиацетил, этоксикарбонил и 4-пиридиноил. Гидрокарбильные группы, арильные группы и гетероформы таких групп, которые содержат ацильную или гетероацильную группу, могут быть замещены заместителями, описанными в данном описании, как правило, подходящими заместителями для каждого соответствующего компонента ацильной или гетероацильной групп.
Ароматический часть или арильный фрагмент относится к моноциклической или конденсированной бициклической группе, имеющей известные признаки ароматичности; примеры включают фенил и нафтил. Аналогично, гетероароматический и гетероарил относятся к таким моноциклическим или конденсированным бициклическим системам, которые содержат в качестве членов кольца один или несколько гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν. Включение гетероатома допускает ароматичность в 5-членных кольцах, а также 6-членных кольцах. Конкретные гетероароматические системы включают моноциклические С5-С6 ароматические группы, такие как пиридил, пиримидил, пиразинил, тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, тиазолил, оксазолил и имидазолил, и конденсированные бициклические фрагменты, полученные путем конденсации одной из таких моноциклических групп с фенильным кольцом или с любой из гетероароматических моноциклических групп, с образованием С8-С10 бициклической группы, такие как индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, изохинолил, хинолил, бензотиазолил, бензофуранил, пиразолопиридил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил и т. п. В это определение входит любая моноциклическая или конденсированная бициклическая система, которая имеет признаки ароматичности в смысле распределения электронов по всей кольцевой системе. Данное определение также включает бициклические группы, где, по меньшей мере, кольцо, которое непосредственно присоединено к остатку молекулы, имеет признаки ароматичности. Как правило, кольцевые системы содержат 5-12 атомов кольца. Предпочтительно моноциклические гетероарилы содержат 5-6 членов кольца и бициклические гетероарилы содержат 8-10 членов кольца.
Арильные и гетероарильные группы могут быть замещены различными заместителями, включая С1-С8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил, С5-С12 арил, С1-С8 ацил и гетероформы приведенных выше заместителей, каждый из которых, как таковой, может быть также замещенным; другие заместители для арильных и гетероарильных групп включают галоген, ОК, ΝΚ.2, 8К, 8О2К, 8ϋ2ΝΚ.2, ΝΚ.8ϋ2Κ, ΝΚ€ϋΝΚ.2, НКСООК, НКСОК, СН СООК, ΤΌΝ^, ООСК, СОК и NО2, где каждый К представляет собой независимо Н, С1-С8 алкил, С2-С8 гетероалкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 гетероалкенил, С2-С8 алкинил, С2-С8 гетероалкинил, С6-С10 арил, С5-С10 гетероарил, С7-С12 арилалкил или С6-С12 гетероарилалкил, и каждый К необязательно замещен, как описано выше для алкильных групп. Замещающие группы на арильной или гетероарильной группе могут быть, конечно, дополнительно замещены группами, описанными выше, как подходящие для каждого типа таких заместителей или для каждого компонента заместителя. Так, например, арилалкильный заместитель может быть замещен на арильной части заместителями, описанными выше как типичные для арильных групп, и, кроме того, он может быть замещен на алкильной части заместителями, описанными выше как типичные или подходящие для алкильных групп.
Аналогично, арилалкил и гетероарилалкил относятся к ароматическим и гетероароматическим кольцевым системам, которые связаны с местом их присоединения посредством связывающей группы, такой как алкилен, включая замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные, циклические или ациклические линкеры. Обычно линкер представляет собой С1-С8 алкил или его гетероформу. Такие линкеры могут также включать карбонильную группу, тем самым делая их способными обеспечить заместители в виде ацильной или гетероацильной группы. Арил или гетероарил в арилалкильной или гетероарилалкильной группах может быть замещен такими заместителями, как описано выше для арильных групп. Предпочтительно арилалкильная группа включает фенильное кольцо, необязательно замещенное группами, определенными выше для арильных групп, и С1-С4 алкилен, который является незамещенным или замещенным одной или двумя С1-С4 алкильными группами или гетероалкильными группами, и такие алкильные или гетероалкильные группы могут быть необязательно циклизованы с
- 4 015751 образованием кольца, такого как циклопропан, диоксолан или оксациклопентан. Аналогично, гетероарилалкильная группа предпочтительно включает С5-С6 моноциклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена группами, описанными выше в качестве заместителей, типичных для арильных групп, и С1-С4 алкилен, который является незамещенным или замещенным одной или двумя С1-С4 алкильными группами или гетероалкильными группами, или она включает необязательно замещенное фенильное кольцо или С5-С6 моноциклический гетероарил и С1-С4 гетероалкилен, который является незамещенным или замещен одной или двумя С1-С4 алкильными группами или гетероалкильными группами, и такие алкильные или гетероалкильные группы могут быть необязательно циклизованы с образованием кольца, такого как циклопропан, диоксолан или оксациклопентан.
В тех случаях, когда арилалкильная или гетероарилалкильная группы описаны как необязательно замещенные, заместители могут находиться либо на алкильной или гетероалкильной части, либо на арильной или гетероарильной части группы. Заместители, необязательно имеющиеся на алкильной или гетероалкильной части, являются в основном такими, как заместители, описанные выше для алкильных групп; заместители, необязательно имеющиеся на арильной или гетероарильной части, в основном являются такими, как заместители, описанные выше для арильных групп.
Арилалкильные группы, используемые в данном описании, являются гидрокарбильными группами, если они являются незамещенными, и характеризуются общим числом углеродных атомов в кольце и алкилене или аналогичном линкере. Так, например, бензильная группа представляет собой С7арилалкильную группу и фенилэтил представляет собой С8-арилалкил.
Гетероарилалкил, описанный выше, относится к части, содержащей арильную группу, которая присоединена через связывающую группу, и отличается от арилалкила тем, что по меньшей мере один атом кольца арильной части или один атом в связывающей группе представляет собой гетероатом, выбранный из Ν, О и 8. Гетероарилалкильные группы характеризуют в соответствии с общим числом атомов в кольце и линкере, и они включают арильные группы, связанные через гетероалкильный линкер; гетероарильные группы, связанные через гидрокарбильный линкер, такой как алкилен; и гетероарильные группы, связанные через гетероалкильный линкер. Так, например, С7-гетероарилалкил может включать пиридилметил, фенокси и Ν-пирролилметокси.
Арилен означает двухвалентный радикал, полученный из арильной группы. Кольцо, описанное как ненасыщенное, содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную (много)кратную связь и может быть ароматическим; кольцо, описанное как частично ненасыщенное, содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную (много)кратную связь, однако оно не является ароматическим.
Гетероарил является таким, как определено для арила выше, в котором один или несколько из членов кольца представляют собой гетероатом. Например, Ц^гетероарил, используемый в данном описании, включает пиридил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, имидазолил, бензоимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил и т.д. Гетероарил может также включать частично ненасыщенные кольцевые системы, такие как 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил и т.п.
Циклоалкил означает насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, конденсированную бициклическую или соединенную мостиковой связью полициклическую структуру, содержащую указанное число атомов в кольце. Например, С3-1оциклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.
Гетероциклоалкил означает циклоалкил, определенный в данном описании, при условии, что один или несколько из указанных углеродов кольца, заменены группой, выбранной из -Ο-, -Ν=, -ΝΒ-, -С(О)-, -8-, -8(0)- или -8(Ο)2-, где В представляет собой водород, С1-4алкил или азотзащитную группу. Например, С3-8гетероциклоалкил, используемый в данном описании для описания соединений по данному изобретению, включает морфолино, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дек-8-ил и т.д.
Галоген (или гало) предпочтительно представляет собой хлор или фтор, однако, может также быть бромом или йодом.
Как правило, любая алкильная, алкенильная, алкинильная, ацильная или арильная либо арилалкильная группы или любая гетероформа одной из указанных групп, которая содержится в заместителе, может, сама по себе, необязательно быть замещенной дополнительными заместителями. Природа таких заместителей аналогична природе заместителей, перечисленных в отношении первичных заместителей, как таковых, если заместители не обозначены иначе. Так, в тех случаях, когда вариантом осуществления, например, В7 является алкил, данный алкил может быть необязательно замещен оставшимися заместителями, перечисленными как варианты осуществления для В7, если это имеет химический смысл и если это не нарушает предела размера, предусматриваемого для алкила, как такового; например, алкил, замещенный алкилом или алкенилом, может просто увеличить верхний предел атомов углерода для таких вариантов осуществления, и его не включают. Однако алкил, замещенный арилом, амино, алкокси, =0 и т.п., обычно не выходит за объем данного изобретения, и атомы таких замещающих групп не входят в число, используемое для описания алкильной, алкенильной и т.д. группы, которая подлежит описанию. В тех случаях, когда число заместителей не оговаривается, каждая такая алкильная, алкенильная, алкинильная,
- 5 015751 ацильная или арильная группы могут быть замещены заместителями в количестве, которое соответствует имеющимся в ней валентностям; в частности, любая из таких групп может быть замещена, например, атомами фтора в любой или всех ее доступных валентностях.
Используемый в данном описании термин замещенный указывает на то, что конкретная группа или группы, которые подлежат описанию, могут иметь один или несколько заместителей, не являющихся водородом. Термин необязательно замещенный указывает на то, что группа может иметь или может не иметь заместителей, которые не являются водородом. Если не указано иное, то общее число таких заместителей, которые могут присутствовать, равно числу атомов Н, имеющихся в незамещенной форме группы, подлежащей описанию. Когда необязательный заместитель присоединен посредством двойной связи, такой как кислород карбонила (=0), группа занимает две имеющиеся валентности и поэтому общее число заместителей, которое может быть включено, снижается согласно числу доступных валентностей.
Панель киназ представляет собой перечень киназ, включающий ЛЫ (человека), ЛЫ (Т3151), 1АК2, 1АК3, АЬК, ΙΝΚΙαΙ, АЬК4, КИК, Аигога-А, Ьек, В1к, МАРК1, Втх, МАРКАР-К2, ВКК, МЕК1, СаМКП(крыса), Ме!, СИК1/циклинВ, р7086К, СНК2, РАК2, СК1, РИСТКа, СК2, РИК1, с-кй, Р1т-2, с-КАТ, РКА(й), С8К, РКВа, с8гс, РКСа, ИУКК2, Р1к3, ЕСЕК, КОСК-Ι, Тек, Коп, ТСТК3, Кок, Т1!3, 8АРК2а, Ттк, 8СК, Туп, 81К, С8К33, 8ук, 1СЕ-1К, Т1е-2, 1ККД, ТгКВ, 1К, №ЫК3, 1КАК4, 2АР-70, 1ТК, АМРК(крыса), Ь1МК1, Ккк2, Ах1, ЬКВ1, 8АРК23, Вт8К2, Ьуп (й), 8АРК3, ВТК, МАРКАР-К3, 8АРК4, СаМК1У, МАКК1, 8пк, СИК2/циклинА, М1ИК, 8КРК1, СИК3/циклинЕ, МКК4(т), ТАК1, СИК5/р25, МКК6(й), ТВК1, СИК6/циклин И3, МЬСК, ТгкА, СИК7/циклин/МАТ1, МКСКв, Т88К1, СНК1, М8К1, Уек. СК1', М8Т2, 21РК, с-Кй(И816У), Ми8К, ИАРК2, ΝΕΕ2, ИИК2, ИЕК6, ИМРК, РАК4, ИКАК1, РАК-1ВЗ, ЕрйА1, РИСЕКЗ, ЕрйА2, Р1т-1, ЕрйА5, РКВв, ЕрйВ2, РКС31, ЕрйВ4, РКС5, ТСТК1, РКСц, ТСТК2, РКС0, ТСТК4, РКИ2, Тдт, РКС1в, Т1!1, РКК2, Нск, РУК2, Н1РК2, Ке!, 1ККа, К1РК2, 1КК, КОСКП(человека), 1ЫК2а2, Кке, ЖК3, Ккк1(й), Р13Ку, Р13К5 и Р13-КД. Соединения по данному изобретению скринируют по отношению к панели киназ (дикого типа и/или их мутаций) и они ингибируют активность по меньшей мере одной киназы из указанной выше панели киназ.
Термин мутантные формы ВСК-АЫ означает наличие одной или нескольких замен в аминокислотах в последовательности дикого типа. Мутации в ВСК-АВЬ действуют путем разрушения крайне необходимых точек контакта между белком и ингибитором (например, С1ееуес и т.п.), чаще всего путем индуцирования перехода из неактивного состояния в активное состояние, т.е. в конформацию, при которой ВСК-АВЬ и С1ееуес не способны связываться. Из анализов клинических проб набор мутаций, обнаруженных в связи с устойчивым фенотипом, медленно, но монотонно возрастал с течением времени. Повидимому, мутации объединяются в кластеры в четырех основных областях. Одна группа мутаций (С250Е, Ο252Ρ, У253Е/Н, Е255К/У) включает аминокислоты, которые образуют фосфат-связывающую петлю для АТФ (также известная как Р-петля). Вторая группа (У289А, Е311Ь, Т3151, Е317Ь) может быть обнаружена в сайте связывания С1ееуес и взаимодействует непосредственно с ингибитором посредством водородных связей или ван-дер-ваальсовых сил. Третья группа мутаций (М351Т, Е355С) объединяется в кластеры в непосредственной близости к каталитическому домену. Четвертая группа мутаций (Н396К/Р) локализуется в активационной петле, чья конформация представляет собой молекулярный переключатель, регулирующий развитие по пути активация/инактивация киназ. Точечные мутации ВСК-АВЬ, связанные с резистентностью С1ееуес, обнаруженные у СМЬ и АЬЬ пациентов, включают: М224У, Ь248У, С250Е, С250К, Р252К, Р252Н, У253Н, Υ253Ε, Е255К, Е255У, И276С, Т277А, У289А, Т311Ь, Т3151, Т315^ Т317Ь, М343Т, М315Т, Е355С, Е359У, Е359А, У3791, Е382Ь, Ь387М, Ь387Е, Н396Р, Н396К, А397Р, 8417Υ, Е459К и Е4868 (положения аминокислот, указанные одиночным буквенным кодом, являются положениями для СепВапк последовательности, инвентарный номер ААВ60394, и соответствуют типу 1а АВЬ; МатйпеШ е! а1., Наета1о1ощса/Тйе Нета!о1оду 1оигпа1, 2005, Аргй; 90-4). Если не указано иное для данного изобретения, то Вст-АЫ относится к дикого типа и мутантной формам фермента.
Термины лечить, лечение и терапия относятся к способу облегчения или ослабления заболевания и/или его сопутствующих симптомов.
Описание предпочтительных вариантов осуществления
Слитый белок ВСК-АЫ является результатом взаимной транслокации, которая приводит к слиянию прото-онкогена АЫ с геном Всг. Далее, ВСК-АЫ оказывается способной к трансформации В-клеток через увеличение митогенной активности. Такое увеличение приводит к снижению чувствительности к апоптозу, а также изменению адгезии и хомингу недифференцированных клеток-предшествеников СМЬ. Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам лечения связанных с киназой заболеваний, в частности заболеваний, связанных с киназами АЫ, АКС, ВСК-АЫ, ВКК, ЕрйВ, Ттк, Туп, КИК, с-Кй, ЬСК, РИСТ-К, Ь-КаТ, с-КаТ, 8АРК2, 8тс, Т1е2 и ТгкВ. Например, лейкоз и другие пролиферативные расстройства, связанные с ВСК-АЬ1, могут быть подвергнуты лечению посредством ингибирования дикого типа и мутантных форм Всг-АЬ1.
- 6 015751
В одном варианте осуществления, имеющем отношение к соединениям формулы I, предлагаются соединения формулы 1а
Н1а где А представляет собой 5-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из -Ν=, -ΝΚ3-, -О- и -§-; где К3 выбирают из водорода, галогена, галогензамещенного С1-6алкила, С1-6алкила, -ХОК4а, -ΧΟΝ, -ХС(О)ОК4а, -ХС(О)К4Ь, -ХБК4аК4а, -ХБК4аК4Ь, -ΧΝΚ4αΧΝΚ4αΚ4α, -ХС(О)БК4аХБН4аК4а, -ХС(О)БК4аХК4Ь, -ХЩО^К^ХБКЛь, -ХС(О)БК4аХОК4а, -ХБК4аХБН4аК4Ь, -ХБК4аХОК4а, -ХБК4аХСР3, -ХС(О)БК4аК4а и -ХК4Ь; где Х выбирают из связи и С1-4алкилена; К4а выбирают из водорода и С1-6алкила и К4Ь выбирают из С6-10арила, С1-10гетероарила, С3-10циклоалкила и С3-10гетероциклоалкила; где любой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил К..4:, необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из С1-6алкила и -БК4сК44; где каждый К4с и К44 независимо выбирают из водорода и С1-6алкила; при условии, что кольцо А не является имидазолом; где любое кольцо А может быть необязательно замещено радикалом К3;
К1 выбирают из -ΧΝΚ5Κ6, -ΧΝΚ5ΧΝΚ5Κ6, -ΧΝΚ5ΧΚ5, -ХБК5ХОК6, -ХБК6ХС(О)ОК5, -ХБВ6ХС(О)БВ6К6. -ХОК5, -ХС(О)К5, -ХК5 и -Х§(О)0-2К5; где Х выбирают из связи и С1-4алкилена, необязательно замещенного 1-2 С1-6алкильными радикалами; К5 выбирают из водорода, С1-6алкила, С6-10арил-С0-4алкила, С1-10гетероарил-С0-4алкила, С3-10циклоалкил-С0-4алкила и С3-10гетероциклоалкилС0-4алкила; и каждый К6 независимо выбирают из водорода и С1-6алкила; или К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому присоединены оба К5 и Кб, образуют гетероарил или гетероциклоалкил; или К1 вместе с N1 пиримидинового кольца, к которому К1 присоединен, образует 2,3-дигидроимидазо[1,2ί] пиримидин;
где любой арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил К5 или комбинация К5 и К6 могут быть необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного алкокси, -ΧΝΚ7Κ8, -ХОК7, -ХБК7§(О)2К8, -ХБК7§(О)К8, -ΧΝΚ 5К8, -ХС(О)БК7К8, -ХС(О)БК7ХБН7К8, -ХБН7С(О)БК7К8, -ΧΝΚ7ΧΝΚ7Κ8, -ΧΝΚ ХОК , -ΧΝΚ С(\К )\К К8, -Х§(О)2К9, -ΧΝΚ С(О)К8, -ХБК7С(О)К9, -ХК9, -ХС(О)ОК8, -Х§(О)2БК7К8, -Х§(О)БК7К8 и -ΧδΝΚ7Κ8; где Х представляет собой связь или С1-4алкилен; К7 и К8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила; и К9 выбирают из С3-10гетероциклоалкила и С1-10гетероарила; где указанный гетероциклоалкил или гетероарил К9 необязательно замещен радикалом, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила, -ΧΝΚ7ΧΝΚ7Κ7, -ХБК-ХОКи -ХОК7;
К7 выбирают из -Кц, -С.ΌNК|0К||. -8О2В10В11, -ΝΒ10Β11, БК40С(О)К11, -БК|08(О)0-7К|| и
-БК10С(О)БК10К11; К10 выбирают из водорода и С1-6алкила; К11 выбирают из С6-10арила, С1-10гетероарила, С3-10циклоалкила и С3-10гетероциклоалкила; где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил К11 необязательно замещен 1-3 радикалами, выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогензамещенного С1-6алкила, цианозамещенного С1-6алкила, гидроксизамещенного С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкокси, -Х2К13, -Х2БК12С(О)К13, -Х2БН12С(О)БК12К13, -Χ2ΝΕ12Β12, -Χ2ΝΕ12Β13, -Х^К^Кв, -Χ2ΝΚ12ΝΚ12Β12, -Х2БК12Х2ОК12, -Х2С(О)БК12К13, -Х2БН128(О)0-2К13 и -Х28(О)0-2БК12К13; где К12 выбирают из водорода, С1-6алкила и гидроксизамещенного С1-6алкила; где Х2 выбирают из связи и С1-4алкилена и С2-4алкенилена; К13 выбирают из С6-10арила, С1-10гетероарила, С3-10циклоалкила и С3-10гетероциклоалкила; где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил К13 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, циано, гидрокси, нитро, амино, С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила, гидроксизамещенного С 6алкила, цианозамещенного С1-6алкила, С1-6алкокси, галогензамещенного С1-6алкокси, -Χ3ΝΚ7Κ8, -Х3БК7Х3ОК7, С6-10арил-С0-4алкила, С1-10гетероарил-С0-4алкила, С3-10циклоалкил-С0-4алкила, С310гетероциклоалкил-С0-4алкокси и С3-10гетероциклоалкил-С0-4алкила; где Х3 выбирают из связи и С14алкилена; К7 и К8 являются такими, как описано выше, и где любые арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклоалкильные заместители К13 дополнительно необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила, гидроксизамещенного С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-10гетероциклоалкила и галогензамещенного С16алкокси; и
Υ выбирают из С и Ν.
- 7 015751
В другом варианте осуществления предлагается соединение, выбранное из формул 1Ь, 1с и !й
где В| выбирают из -ΧΝΚ.5Κ.6, -ΧΝΚ5ΧΝΚ5Κ6, -ΧΝΚ5ΧΚ5, -ΧΝΚ5ΧΟΚ6, -ХХК6ХС(О)ОВ5, -ΧΝΒ6ΧΟ(Ο)ΝΒ6Β6, -ΧΟΚ5, -Χ^Ο)Β5, -ΧΚ5 и -Χδ(Ο)0-2Κ5; где Χ выбирают из связи и С1-4алкилена, необязательно замещенного 1-2 С1-6алкильными радикалами; Κ5 выбирают из водорода, С1-6алкила, С6-10арил-С0-4алкила, С1-10гетероарил-С0-4алкила, С3-10циклоалкил-С0-4алкила и С3-10гетероциклоалкилС0-4алкила и каждый К.6 независимо выбирают из водорода и С1-6алкила; или Κ5 и К.6 вместе с атомом азота, к которому присоединены оба Κ5 и В6. образуют гетероарил или гетероциклоалкил; или Κ1 вместе с Ν1 пиримидинового кольца, к которому Κ1 присоединен, образует 2,3-дигидроимидазо[1,2-1]пиримидин;
где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил Κ5 или комбинация Κ5 и Κ6 могут быть необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного алкокси, -ΧΝΚ7Κ8, -ΧΟΚ7, -ΧΝΚ78(Ο)2Κ8, -ΧΝΚ7§(Ο)Κ8, -ΧΝΚ7§Κ8, -.\С(С))\Н7Κ8, -Χ^Ο)ΝΚ·7ΧΝΚ77Κ8, -ΧΝΚ^(Ο)ΝΚ7Β8, -ΧΝΚ7ΧΝΚ7Κ8, -ΧΝΚ7ΧΟΚ7, -Χ\1%(\%\1%8, -Χδ(Ο)2Κ9, -ΧΝΚ·(7())1% -ΧΝΚ·(/())1% -ΧΚ9, Χ^Ο)ΟΒ8, -Χ§(Ο)2ΝΚ7Κ8, -Χ§(Ο)ΝΚ7Κ8 и -Χ8ΝΚ7Κ8; где Х представляет собой связь или С1-4алкилен; каждый Κ7 и 1 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила, или Κ7 и Κ8 вместе с атомом азота, к которому присоединены оба Κ7 и Κ8, образуют гетероарил или гетероциклоалкил; и Κ9 выбирают из С3-10гетероциклоалкила и С1-10гетероарила; где указанный гетероциклоалкил или гетероарил 19 необязательно замещен радикалом, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила, -ΧΝ1 7ΧΝ1717, -ΧΧΚΧΟΚ и -ΧΟΚ ;
Κ2 выбирают из - Иц, -СΟNΚ1οΚ11, 8Ο2ΝΚ10Κ11, -ΝΚ10Κ11, -NΚ1οС(Ο)Κ11, -ΝΚ.108(Ο)0-7Κ.11 и -ΝΚ^^ΝΚ^Κπ; где Κ10 выбирают из водорода и С1-6алкила; Κ11 выбирают из С6-10арила, С1-10гетероарила, С3-10циклоалкила и С3-10гетероциклоалкила; где Κ10 и Κ11 вместе с атомом азота, к которому присоединены оба Κ10 и Κ11, могут необязательно образовывать гетероарил или гетероциклоалкил, и любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил Κπ необязательно замещен 1-3 радикалами, выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогензамещенного С1-6алкила, цианозамещенного С1-6алкила, гидроксизамещенного С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкокси, -Χ2Κ13, -X2NΚ12С(Ο)Κ13, -X2NΚ12С(Ο)NΚ12Κ13, -Χ2ΝΚ12Κ12, -Χ2ΝΚ12Κ13, -Χ2ΝΚ12Χ2Κ13, -Χ2ΝΚ12ΝΚ12Κ12, -Χ2ΝΚ12Χ2ΟΚ12, -X2С(Ο)NΚ12Κ13, -Χ28(Ο)0-2Κ12, -Χ-ΧΚ ΑΟ) .-1% и -Χ28(Ο)0-2ΝΚ12Κ13; где Х2 выбирают из связи С1-4алкилена и С2-4алкенилена; Κ12 выбирают из водорода, С1-6алкила и гидроксизамещенного С16алкила; Κ13 выбирают из С6-10арила, С1-10гетероарила, С3-10циклоалкила и С3-10гетероциклоалкила; где два Κ12 из ΝΚ12Κ12 или Κ12 и Κ13 из ΝΚ12Κ13 вместе с атомом, к которому оба присоединены, необязательно образуют гетероарил или гетероциклоалкил, и любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил Κ13 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, циано, гидрокси, нитро, амино, С1-6алкила, галогензамещенного-С1-6алкила, гидроксизамещенного С1-6алкила, цианозамещенного С1-6алкила, С1-6алкокси, галогензамещенного С1-6алкокси, -Χ3ΝΚ7Κ8, -Χ3ΝΚ7Χ3ΟΚ7, С6-10арил-С0-4алкила, С1-10гетероарил-С0-4алкила, С3-10циклоалкил-С0-4алкила, С3-10гетероциклоалкилС0-4алкокси и С3-10гетероциклоалкил-С0-4алкила; где Х3 выбирают из связи и С1-4алкилена; К7 и К8 являются такими, как описано выше, и где арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклоалкильные заместители Κ13 дополнительно необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила, гидроксизамещенного С16алкила, С1-6алкокси, С3-10гетероциклоалкила и галогензамещенного С1-6алкокси;
К3 выбирают из водорода, галогена, галогензамещенного С1-6алкила, С1-6алкила, -ΧΟΚ4α, -ΧΟΝ, -Χί^Ο^Κ^, -Χ^Ο)!^, -ΧΝΚ4αΚ4α, -ΧΝΚ-ι,.|Κ·|Ι:, -ΧΝΚ4αΧΚ4αΚ4α, -XС(Ο)NΚ4аXNΚ4аΚ4а, -XС(Ο)NΚ4аXΚ4ь, -XС(Ο)NΚ4аXNΚ4аΚ4ь, -XС(Ο)NΚ4аXΟΚ4а, -ΧΝΚ^ΧΝΚ^, -ΧΝΚ^ΧΟΚ*., -XNΚ4аXСΕз, -Χϋ^ΝΚ^,Κ*. и -ΧΚ^; где Χ выбирают из связи и С1-4алкилена; Κ4α выбирают из водорода и С1-6алкила; и Κ^ выбирают из С6-10арила, С1-10гетероарила, С3-10циклоалкила и С3-10гетероциклоалкила; где два Κ4α из ΝΚ4αΚ4α вместе с атомом азота, к которому оба присоединены, необязательно образуют гетероарил или гетероциклоалкил, и любой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил Κ^ необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из С1-6алкила и -ΝΚ4σΚ44; где каждый Κ4(; и Κ44 независимо выбирают из водорода и С1-6алкила и 14с и Κ44 из ΝΚ-9Κ.4ι вместе с атомом азота, к которому Κ4(; и Κ44 присоединены, необязательно образуют гетероарил или гетероциклоалкил; и Υ выбирают из СН и Ν.
В другом варианте осуществления Κ3 выбирают из водорода, метила, морфолиноэтила, этоксикарбонила, хлора, трифторметила, (метилпиперидинил)(метил)аминометила, метиламинокарбонила, гидроксиметила, диметиламинометила, метиламинометила, морфолинометила, диэтиламиноэтиламинометила, метилпиперазинилметила, метилпиперазинилэтиламинометила, диметиламинопропиламинометила, ((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метила, этиламинометила, трифторметиламинометила, диметиламино
- 8 015751 этиламинокарбонила, пиперидинилэтиламинокарбонила, морфолиноэтиламинокарбонила, морфолинокарбонила, аминокарбонила, диметиламинокарбонила, диметиламинопирролидинилметила, диметиламинопирролидинилкарбонила, тиоморфолинометила, метоксиэтилпиперазинилметила, метоксиэтиламинокарбонила, цианометила, (2,6-диметилморфолино)метила, (2,6-диметилпиперидинил)этиламинокарбонила и циклопропиламинокарбонила.
В другом варианте осуществления В2 выбирают из морфолиноэтиламино, метиламино, метилпиперазинилэтиламино, циклопропиламино, гидроксиэтилпиперазиниламино, изопропиламино, диметиламиноэтиламино, метилпиперазиниламино, амино, 2,6-диметилморфолиноэтиламино, гидроксипиридинилэтиламино, аминоэтиламино, 3-оксопиперазин-1-илэтиламино, гидроксиэтиламино, гидроксипропиламино, метилсульфанила, метокси, сульфанила, пиридинилэтиламино, пиридинилметиламино, морфолинометилпиридиниламино, карбоксипропиламино, карбоксиметиламино, азетидин-3-иламино, азетидин-3илметиламино, карбоксиэтиламино и гидроксипирролидинила.
В другом варианте осуществления К.2 выбирают из -К11, -ΟΘΝΗΚ.Π, §Θ2ΝΗΚ.Π, -ΝΗΚ.Π, -ΝΗΟ(Θ)Β11, -ΝΗ8(Θ)0-2Κ.11 и -ΝΗΟ(Θ)ΝΗΚ.Π; где Κ.,, выбирают из фенила, пиридинила, тиазолила, бензимидазолила, изоксазолила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, бензотиазолила, бензо[б][1,2,3]триазола, 2,3-дигидробензофурана и 2,3-дигидро-3,3-диметилбензофуран-5-ила; где указанный фенил, пиридинил, тиазолил, изоксазолил и 2,3-дигидро-3,3-диметилбензофуран-5-ил В2 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, изопропила, метилсульфонила, гидрокси, метилсульфониламино, 1-(2гидроксиэтиламино)циклопропила, 3 -(3 -гидроксипропиламино)циклобутила, изопропиламиноциклобутила, 2-(2-гидроксиэтиламино)пропан-2-ила, 3-аминопроп-1-енила, изопропил-3-аминопроп-1-енила, изопропиламинопропила, изопропиламиноэтила, гидроксиэтил-3-аминопроп-1-енила, метиламино, 1,2дигидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, (3-гидроксиазетидин-1-ил)метила, (3-метоксиазетидин-1-ил)метила,
2-метилморфолинометила, (3-метоксипирролидин-1-ил)метила, (2-гидрокси-2-метилпропиламино)ме- тила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, пиперидин-4-ила, (4этилпиперазин-1-ил)метила, пирролидинил-1-илметила, 1-(этиламино)этила, 4-(2-гидроксипропил)-1пиперазинила, 3-трифторметил-4-метил-1-пиперазинила, дифторметила, 4-метил-1-имидазолила, метилсульфонилэтиламинокарбонила, гидроксипропиламинокарбонила, 4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинила, 4-(1-карбоксиэтил)пиперазин-1-ила, 4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, этокси, 4-(трет-бутоксикарбонил)-2-оксопиперазин-1-ила, 4-метил-2-оксопиперазин-1-ила, 2-оксопиперазин-1-ила, метокси, этила, пиразолила, трифторметила, 2-цианобутан-2-ила, 1-цианоциклопропила, 2-гидроксипропан-2-ила, дифторметила, 3-этилпентан-3-ила, метилпиперазинила, этилпиперазинила, трет-бутила, трет-бутокси, 1,2дигидроксипропила, 2-гидроксиметилэтила, циклопропил-1-пиперазинила, 4-метилсульфонилэтил-1пиперазинила, 2-гидроксипропиламинометила, (тетрагидрофуран-2-иламино)метила, (2,3-дигидроксипропиламино)метила), (1,3 -дигидроксипропан-2-иламино)метила, (1 -гидрокси-2-метилпропан-2-иламино)метила, циклобутиламинометила, 4-гидроксипиперидинила, (1-гидроксипропан-2-иламино)метила, диметиламинометила, метоксиаминометила, гидроксиаминометила, 2-гидроксиметилпирролидин-1илметила, пирролидинилэтокси, 3-гидроксипирролидинила, 3-гидроксиазетидин-1-ила, 3-(метоксикарбонил)-4-метилпиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-3-гидроксиметилпиперазин-1-ила, 4метоксикарбонилпиперидинила, 4-карбоксипиперидинила, пиперазинила, 4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ила, 2-гидроксициклопент-1-иламинометила, аминокарбонилметила, диметиламинопропил(метил)амино, (2-(диметиламино)этил)(метил)амино, метоксиэтил(метил)амино, диметиламиноэтокси, нитро, 1-метил-4-пиперидинилокси, морфолино, 2-метилморфолино, 4-этилпиперазин-1-илметила, этиламинометила, циклопропиламинометила, диэтиламиноэтила, азетидин-1-илметила, 3-гидроксипирролидин-1-илметила, гидроксиэтиламинометила, пропиламинометила, 3-гидроксиазетидин-1-илметила, 4-метоксиэтил-1-пиперазинила, метоксиэтиламинометила, бутиламиноэтила, трет-бутиламинометила, гидроксициклогексиламинометила, аминометила, гидроксипропиламинометила, гидроксиэтил(метил)аминометила, 4-гидроксипропил-1-пиперазинила, 4-карбоксиметилпиперазинила, диметиламинометила, изопропиламинометила, 4-диметиламинокарбонилметил-1-пиперазинила, 4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ила, гидроксиэтилпиперазинила, метила, циклопропила, галогена, трифторметокси, дифторметокси, 2-фторпропан-2-ила, 2-метоксипропан-2-ила, 1,1-дифторэтила, 1-метил-1-фторэтила, 1метил-1-метоксиэтила, 2-гидроксипропан-2-ила, 2-метоксипропан-2-ила, 2-цианопропан-2-ила, 3цианопропан-2-ила, 2,3-дифторпропан-2-ила и цианоциклопропила.
Предпочтительные соединения выбирают из Ы-(4-метил-3-{2-метил-4-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида,
Ы-{4-метил-3-{1-метил-4-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида,
Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида,
Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-(4метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,
Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3
- 9 015751 иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида,
Ы-[4-метил-3-(5-метил-2-{6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}-2Н-пиразол-3иламино)фенил]-3 -трифторметилбензамида,
Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3трифтометилбензамида,
Ы-{3-[4-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-2-метил-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3трифторметилбензамида,
Ы-[4-метил-3-(2-метил-4-{6-[2-(4-метиллиперазин-1-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}-2Н-пиразол-3иламино)фенил]-3 -трифторметилбензамида,
Ы-(4-метил-3-{2-метил-4-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида,
Ы-{3-[4-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3трифторметилбензамида,
Ы-[4-метил-3-(1-метил-4-{6-[2-(4-метиллиперазин-1-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-3иламино)фенил]-3 -трифторметилбензамида,
Ы-(4-метил-3 -{1-метил-4-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3 иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида,
Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,
Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-(4метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,
Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3(4 -этилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,
3-(4-этилпиперазин-1-ил)-Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил}-5-трифторметилбензамида,
3-(4-этилпиперазин-1-ил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4ил]-2Н-пиразол-3 -иламино }фенил)-5-трифторметилбензамида,
Ы-(4-метил-3 -{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1 -иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3 иламино }фенил)-3 -(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,
Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-(4метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,
3-(4-этилпиперазин-1-ил)-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3- иламино] фенил}-5-трифторметилбензамида,
Ы-(4-метил-3 -{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1 -иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3 иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида, (3-трифторметилфенил)амида 5-метил-6-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино]пиридин-2-карбоновой кислоты, (3-трифторметилфенил) амида 5-метил-6-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино]пиридин-2-карбоновой кислоты, (3-трифторметилфенил)амида 5-метил-6-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Нпиразол-3-иламино}пиридин-2-карбоновой кислоты,
Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-
3-трифторметилбезамида,
Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3трифторметилбензамида,
Ы-{3-[2-(6-аминопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3трифторметилбензамида,
Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3-(4метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,
Ы-[3-(2-{6-[2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}-5-метил-2Н-пиразол-3иламино)-4-метилфенил]-3 -трифторметилбензамида,
Ы-[3-(2-{6-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}-5-метил-2Н-пиразол-3иламино)-4-метилфенил]-3 -трифторметилбензамида,
Ы-[4-метил-3-(5-метил-2-{6-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}-2Н-пиразол-3иламино)фенил]-3 -трифторметилбензамида,
Ы-(3-{2-[6-(2-аминоэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино}-4-метилфенил)-3трифторметилбензамида,
2-трет-бутил-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино } фенил)изоникотинамида,
2-трет-бутил-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Нпиразол-3-иламино } фенил)изоникотинамида,
Ы-{4-метил-3-[4-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -иламино] фенил}-3
- 10 015751 трифторметилбензамида,
Ы-{4-метил-3-[4-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-3 иламино] фенил }-3-трифторметилбензамида,
Ы-{4-метил-3-[1-метил-4-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-(4метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,
3- [4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-Ы-{4-метил-3-[1-метил-4-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-
1Н-пиразол-3-иламино]фенил}-5-трифторметилбензамида,
Ы-{3-[4-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,
Ы-{3-[4-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3[4-(2-гидроксиэтил) липеразин-1-ил]-5 -трифторметилбензамида,
Ы-(3-{2-[6-(2-гидроксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-метил-2Н-пиразол-3 -иламино }-4метилфенил)-3-трифторметилбензамида,
Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3трифторметилбензамида,
Ы-{3-[2-(2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4метилфенил}-3-трифторметилбензамида,
2- трет-бутил-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н- пиразол-3-иламино } фенил)изоникотинамида,
Ы-{3-[2-(6-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3трифторметилбензамида,
Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3трифторметилбензамида,
Ы-{3-[2-(6-аминопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3трифторметилбензамида,
Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3трифторметилбензамида,
М-{3-[2-(6-меркаптопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3трифторметилбензамида,
Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-пиридин-3-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида,
4- (6-{3-метил-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]пиразол-1-ил}пиримидин-
4-иламино)масляной кислоты, (6-{3-метил-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]пиразол-1-ил}пиримидин-4- иламино)уксусной кислоты,
Ы-(3-{2-[6-(азетидин-3-иламино)пиримидин-4-ил]-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино}-4-метилфенил)-
3- трифторметилбензамида,
3- (6-{3-метил-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]пиразол-1 -ил}пиримидин-
4- иламино)пропионовой кислоты,
Ы-(3-{2-[6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-5-метил-2Н-пиразол-3 -иламино }-4метилфенил)-3-трифторметилбензамида, Ы-[3-(2-{6-[(азетидин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-4метилфенил]-3 -трифторметилбензамида,
Ы-[4-метил-3-(5-метил-2-{6-[(пиридин-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-2Н-пиразол-3иламино)фенил]-3 -трифторметилбензамида,
4- метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-Ы-[3-(4- метилпиперазин-1-ил)-5 -трифторметилфенил] бензамида, трет-бутилового эфира (4-метил-3-{5-метил-2-[6-(5-морфолин-4-илметилпиридин-2иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)карбаминовой кислоты,
5- метил-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(5-морфолин-4-илметилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-ил]-
2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)никотинамида, (4-метил-3-{5-метил-2-[5-(5-морфолин-4-илметилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-ил]-2Нпиразол-3-иламино } фенил)амида,
3-циклопропилизоксазол-5-карбоновой кислоты, 3,4-дихлор-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2- морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,
3- фтор-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3- иламино } фенил)-5-трифторметилбензамида,
Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино } фенил)-4-трифторметилбензамида,
3,5-дихлор-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-
3-иламино } фенил)бензамида,
4- фтор-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3
- 11 015751 иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида, Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино}фенил)-3-трифторметоксибензамида,
3-бром-4-хлор-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н- пиразол-3-иламино } фенил)бензамида,
3-дифторметокси-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н- пиразол-3-иламино } фенил)бензамида,
3-хлор-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3 - иламино } фенил)бензамида,
3-(1-гидрокси-1 -метилэтил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
3-(1-метокси-1-метилэтил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4- ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
2- (цианодиметилметил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-
2Н-пиразол-3 -иламино }фенил)изоникотинамида,
3- (цианодиметилметил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-
2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
3-(1,1-дифторэтил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н- пиразол-3-иламино } фенил)бензамида,
3- (1-цианоциклопропил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4- ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида, (4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино}фенил)амида 3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты,
4- метил-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3- иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида,
2- (цианодиметилметил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4- ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
3- (цианодиметилметил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4- ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
3-(1-цианоциклопропил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4- ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
2- (1-цианоциклопропил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4- ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
3- (1,1 -фторэтил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1 -иламино)пиримидин-4-ил]-2Н- пиразол-3-иламино } фенил)бензамида,
3-(1-гидрокси-1 -метилэтил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1 -иламино)пиримидин-
4-ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
3-(1-метокси-1 -метилэтил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-
4-ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида, этилового эфира 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]- 1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]- 1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты,
Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-гидроксиметил-2Н-пиразол-3 -иламино]-4метилфенил}-3-трифторметилбензамида, Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-диметиламинометил-2Н-пиразол-3 -иламино]-4метилфенил}-3-трифторметилбензамида,
Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-метиламинометил-2Н-пиразол-3 -иламино]-4метилфенил}-3-трифторметилбензамида, Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино]-4метилфенил }-3-трифторметилбензамида,
Ы-(3-{2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[(2-диэтиламиноэтиламино)метил]-2Н-пиразол-3иламино}-4-метилфенил)-3-трифторметилбензамида,
Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-(4-метилпиперазин-1-илметил)-2Н-пиразол-3 иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида, Ы-[3-(2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-{[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино]метил}2Н-пиразол-3-иламино)-4-метилфенил]-3-трифторметилбензамида, Ы-(3-{2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[(3-диметиламинопропиламино)метил]-2Нпиразол-3-иламино}-4-метилфенил)-3-трифторметилбензамида,
Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-этиламинометил-2Н-пиразол-3 -иламино]-4метилфенил}-3-трифторметилбензамида,
Ы-(3-{2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]-2Н-пиразол-3
- 12 015751 иламино}-4-метилфенил)-3-трифторметилбензамида, (2-диметиламиноэтил)амида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, (2-пиперидин-1-илэтил)амида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, (2-морфолин-4-илэтил)амида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-иламино]-
4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида, амида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, диметиламида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-(3-диметиламинопирролидин-1-карбонил)-2Нпиразол-3-иламино]-4-метилфенил)-3-трифторметилбензамида, (2-метоксиэтил)амида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, метиламида 1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты,
Ы-{4-метил-3-[5-метиламинометил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил }-3-трифторметилбензамида,
Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3иламино]фенил}-3-трифторметилбензамида, метиламида
1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-{2-метил-5-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5трифторметилбензоиламино]фениламино}-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, метиламида 1-(6-метиламино-2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 5-{5 -[3-(1,1 -дифторэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, метиламида 5 -{ 5 - [3 -(цианодиметилметил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 5-{5-[3-(1-цианоциклопропил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты,
Ы-{3-[5-цианометил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3трифторметилбензамида, (2-морфолин-4-илэтил)амида 1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, циклопропиламида 1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
5-трет-бутил-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Нпиразол-3-иламино } фенил)никотинамида,
5-трет-бутил-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино } фенил)никотинамида,
5-трет-бутил-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Нпиразол-3-иламино } фенил)никотинамида,
Ы-[5-(1-фтор-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Нпиразол-3-иламино]бензамида,
Ы-[5-(1-метокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)2Н-пиразол-3 -иламино] бензамида,
Ы-[5-(1-фтор-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}бензамида,
Ы-[5-(1-метокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}бензамида,
4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}Ы-(4-трифторметилпиридин-2-ил)бензамида,
N-(3 -трет-бутилфенил)-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]2Н-пиразол-3 -иламино }бензамида, №(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино]бензамида, №(3-трет-бутилфенил)-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино]бензамида, №[3-(цианодиметилметил)фенил]-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н- 13 015751 пиразол-3-иламино]бензамида,
4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-Ы-(4- трифторметилпиридин-2-ил)бензамида, (6-{5-[5-(6-трет-бутил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилфениламино]-3-метилпиразол-1 ил}пиримидин-4-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)амина, (6-{3-метил-5-[2-метил-5-(6-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фениламино]пиразол-1ил}пиримидин-4-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)амина,
Ы-[3-(1,1-дифторэтил)фенил]-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1 -иламино)пиримидин-4ил]-2Н-пиразол-3 -иламино }бензамида,
4-фтор-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3- иламино] фенил}-3-трифторметилбензамида,
4- фтор-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-
2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида, метиламида 5-[5-(4-фтор-3-трифторметилбензоиламино)-2-метилфениламино]-1-[6-(2-морфолин-4илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, метиламида 5-[5-(4-фтор-3-трифторметилбензоиламино)-2-метилфениламино]-1-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, (2-морфолин-4-илэтил)амида 5-[5-(4-фтор-3-трифторметилбензоиламино)-2-метилфениламино]-1(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 5-[5-(2-трет-бутилпиридин-4-илкарбамоил)-2-метилфениламино]-1-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, (2-морфолин-4-илэтил)амида 5-{5-[3-(1,1-дифторэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-[6-(4метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты,
Ы-(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Нпиразол-3-иламино } фенил)-3-трифторметилбензамида,
3-(1,1-дифторэтил)-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5- морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
3-(цианодиметилметил)-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5- морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
2-трет-бутил-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4- илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,
5- трет-бутил-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4- илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)никотинамида,
2-(цианодиметилметил)-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5- морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
2- (цианодиметилметил)-Ы-{3-[5-{[(2-гидроксиэтил)метиламино]метил}-2-(6-метиламинопири- мидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}изоникотинамида,
3- (цианодиметилметил)-Ы-{3-[5-{[(2-гидроксиэтил)метиламино]метил}-2-(6-метиламинопири- мидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}бензамида,
2-трет-бутил-Ы-{3-[5-{[(2-гидроксиэтил)метиламино]метил}-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н- пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}изоникотинамида,
2-трет-бутил-Ы-{3-[5-[2-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил]-2-(6-метиламинопиримидин-
4-ил)-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}изоникотинамида,
2- (цианодиметилметил)-Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3- иламино] фенил}изоникотинамида,
3- (цианодиметилметил)-Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3- иламино] фенил}бензамида,
3-(1-цианоциклопропил)-Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3- иламино] фенил}бензамида,
2- (1-цианоциклопропил)-Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3- иламино] фенил}изоникотинамида,
3- (1-циано-1-метилпропил)-Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-
3-иламино]фенил}бензамида,
2- трет-бутил-Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил } изоникотинамида,
3- (1,1-дифторэтил)-Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-илами- но]фенил}бензамида,
3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-
3-иламино]фенил}бензамида,
3-(1-метокси-1 -метилэтил)-Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 иламино] фенил}бензамида,
5-трет-бутил-Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фе
- 14 015751 нил } никотинамида,
2-трет-бутил-№{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фе- нил } изоникотинамида, {4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}амида 2,2диметил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты,
2-(1-фтор-1-метилэтил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
2-(1-фтор-1-метилэтил)-Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил}изоникотинамида,
2-(1-фтор-1 -метилэтил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
2-(1-метокси-1-метилэтил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-
4-ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида, 2-(1-метоксиэтил)-Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил}изникотинамида,
2-(1-метокси-1 -метилэтил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
2-(1 -гидрокси-1-метилэтил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1 -иламино)пиримидин-
4-ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-
3- иламино]фенил}изоникотинамида,
2- (1-гидрокси-1-метилэтил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
3- (1-цианоциклопропил)-М-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил}бензамида,
3-(цианодиметилметил)-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 иламино] фенил}бензамида,
2-(цианодиметилметил)-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3- иламино] фенил}изоникотинамида,
2- (1-цианоциклопропил)-М-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3- иламино] фенил}изоникотинамида,
3- (1,1 -дифторэтил)-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 - иламино] фенил}бензамида,
3-(1-метокси-1 -метилэтил)-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 иламино] фенил}бензамида,
3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил}бензамида,
2-(1-фтор-1 -метилэтил)-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 иламино] фенил}изоникотинамида,
2-(1-метокси-1 -метилэтил)-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 иламино] фенил}изоникотинамида,
2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил}изоникотинамида,
5-трет-бутил-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3- иламино] фенил}никотинамида,
N-[3 -(цианодиметилметил)фенил]-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1 иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}бензамида, №(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-
4- ил]-2Н-пиразол-3 -иламино }бензамида,
5-(1-фтор-1 -метилэтил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)никотинамида,
5-(1-метокси-1-метилэтил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-
4-ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)никотинамида,
5-(1 -гидрокси-1-метилэтил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1 -иламино)пиримидин-
4-ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)никотинамида,
2- (1,1-дифторэтил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-
2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида, №{3-[2-(6-аминопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3-(1,1дифторэтил)бензамида,
3- (1,1-дифторэтил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(5-морфолин-4-илметилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,
3-(1,1-дифторэтил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-морфолин-4-илметилпиридин-2-иламино)пири
- 15 015751 мидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида, №{3-[2-(6-аминопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-2-третбутилизоникотинамида, 2-трет-бутил-№{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,
2- трет-бутил-№[3-(2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-иламино]пиримидин-4-ил}-5-метил-2Нпиразол-3-иламино)-4-метилфенил]изоникотинамида,
5-трет-бутил-№[3-(2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-иламино]пиримидин-4-ил}-5-метил-2Нпиразол-3-иламино)-4-метилфенил]никотинамида, №(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-3-(2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-иламино]пиримидин-4-ил}-
5-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-4-метилбензамида, №(5-трет-бутилпиридин-3-ил)-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-
4-ил]-2Н-пиразол-3 -иламино }бензамида, №[2-(1-метокси-1-метилэтил)пиридин-4-ил]-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}бензамида, №[3-(1,1-дифторэтил)фенил]-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 иламино] бензамида, №[2-(цианодиметилметил)пиридин-4-ил]-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)2Н-пиразол-3 -иламино]бензамида,
5-(1-фтор-1-метилэтил)-№{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-илами- но]фенил}никотинамида, №{3-[2-(6-аминопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-2-трет-бутилизоникотинамида,
3- (1,1-дифторэтил)-№{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Нпиразол-3-иламино]фенил}бензамида,
2-трет-бутил-№(3-{2-[6-(2-диметиламиноацетиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}-4метилфенил)изоникотинамида, №[2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4-ил]-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино }бензамида, (2-морфолин-4-илэтил)амида 5-{5-[3-(1,1-дифторэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-(6метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
5-трет-бутил-№{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-
2Н-пиразол-3-иламино]фенил}никотинамида,
5-трет-бутил-№(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4- ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)никотинамида, метиламида 1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-{2-метил-5-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензоиламино] фениламино }-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 1-(6-метиламино-2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 5-{5 -[3-(1,1 -дифторэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, метиламида 5 -{ 5 - [3 -(цианодиметилметил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 5-{5-[3-(1-цианоциклопропил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, циклопропиламида 1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]- 1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты,
2-(цианодиметилметил)-№(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,
2-(цианодиметилметил)-№(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида, метиламида 5-{5- [3 -(цианодиметилметил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1- [6-(2-морфолин-4илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1 Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 5 -{ 5 - [3 -(цианодиметилметил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1- [6-(4-метилпиперазин-1 -иламино)пиримидин-4-ил]-1 Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты,
2-трет-бутил-№(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
2-трет-бутил-№(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
2-трет-бутил-№{4-метил-3-[2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-(2-морфолин-4- илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол-3 -иламино] фенил}изоникотинамида,
2-трет-бутил-№{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-метилкарбамоил-2Н-пиразол-3
- 16 015751 иламино] фенил}изоникотинамида,
2-трет-бутил-Н-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)2Н-пиразол-3 -иламино] фенил}изоникотинамида, метиламида 5-[5-(3-трет-бутилбензоиламино)-2-метилфениламино]-1-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
2-хлор-6-метокси-Н-(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-
4-ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
2-хлор-6-метокси-Н-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4илметил-2Н-пиразол-3 -иламино }фенил)изоникотинамида,
2-хлор-6-метокси-Н-{4-метил-3-[2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,
2-хлор-6-метокси-Н-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,
2-хлор-6-метокси-Н-(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-
4-ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
Н-(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-
3-иламино }фенил)-6-пиразол-1-илникотинамида,
Н-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-метилкарбамоил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил }-6-пиразол-1 -илникотинамида,
Н-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол-
3-иламино] фенил}-6-пиразол-1 -илникотинамида,
Н-(4-метил-3 -{5-метилкарбамоил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-
3-иламино }фенил)-6-пиразол-1 -илникотинамида, метиламида 5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
Н-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)-3-трифторметилбензамида, (2-морфолин-4-илэтил)амида 5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1-[6-(2морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1 Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 1-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
Н-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Нпиразол-3-иламино}фенил)-6-трифторметоксиникотинамида,
Н-{4-метил-3-[2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-6-трифторметоксиникотинамида,
Н-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-метилкарбамоил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил }-6-трифторметоксиникотинамида,
Н-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол3-иламино]фенил}-6-трифторметоксиникотинамида,
Н-(4-метил-3 -{5-метилкарбамоил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол3-иламино } фенил)-6 -трифторметоксиникотинамида,
2- (цианодиметилметил)-Н-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида, метиламида 5-{5-[3-(1-циано-1-метилпропил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
3- (1 -циано-1-метилпропил)-Н-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида, метиламида 5 - { 5 - [3 -(1 -циано-1 -метилпропил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1-[6-(2морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1 Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 5-{5-[3-(1-циано-1-метилпропил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, метиламида 5-{5-[3-(1-метокси-1-метилэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
3-(1-метокси-1-метилэтил)-Н-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
3-(цианодиметилметил)-Н-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
5-трет-бутил-Н-(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-
2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)никотинамида,
5-трет-бутил-Н-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)никотинамида, метиламида 5-{5 -[3-(1,1 -дифторэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1-[6-(2-морфолин-4-ил
- 17 015751 этиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
3- (1,1-дифторэтил)-№(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-
4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида, метиламида 5-{5-[3-(1,1-дифторэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-[6-(4-метилпиперазин-
1-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты,
2- трет-бутил-№(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4- ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
4- трет-бутил-№(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4- илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
4-метансульфонил-№(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-
4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,
4-хлор-3-метансульфонил-№(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5- морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
4-трет-бутокси-№(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4- илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
4- метокси-№(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4- илметил-2Н-пиразол-3 -иламино }фенил)-3-трифторметилбензамида,
3- трет-бутокси-№(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4- илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,
3-метансульфонил-№(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-
4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида, №(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н- пиразол-3-иламино } фенил)-4-трифторметоксибензамида, №(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Нпиразол-3-иламино } фенил)-3-трифторметоксибензамида, метиламида 5-{5 -[3-(1,1 -дифторэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, (2-морфолин-4-илэтил)амида 5-{5-[3-(цианодиметилметил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты,
5- трет-бутил-№(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4- илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)никотинамида,
2- трет-бутил-№(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4- илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,
5-трет-бутил-№{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-
3-иламино]фенил}никотинамида, {4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино]фе- нил}амида 1-изопропил-1Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты, {4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}амида 5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты, {4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}амида 2-метилбензотиазол-5-карбоновой кислоты,
3- (1,1-диэтилпропил)-№{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н- пиразол-3-иламино]фенил}бензамида, №{3-[5-(3-диметиламинопирролидин-1 -илметил)-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида, №{3-[5-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1 -илметил]-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида, №{3-[5-(2,6-диметилморфолин-4-илметил)-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида, №[4-метил-3-(2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-{[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]метил}2Н-пиразол-3 -иламино)фенил]-3 -трифторметилбензамида, №{3-[5-(1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-илметил)-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида, №{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-тиоморфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино] фенил }-3-трифторметилбензамида,
5-трет-бутил-№(3-(3 -(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-
1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)никотинамида, №(2-(2-фторпропан-2-ил)пиридин-4-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
5-трет-бутил-№(3-(3 -(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-
1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)никотинамида,
5-трет-бутил-№(3-(3 -(2-(2,6-диметилпиперидин-1 -ил)этилкарбамоил)-1-(6-(метиламино)пирими
- 18 015751 дин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)никотинамида,
5-(2-метоксипропан-2-ил)-№(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-
5-иламино)фенил)никотинамида,
5-(2-фторпропан-2-ил)-№(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5- иламино)фенил)никотинамида, №(4-трет-бутилтиазол-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)бензамида, №(4-(2-фторпропан-2-ил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
5-(5-(2-трет-бутилпиридин-4-илкарбамоил)-2-метилфениламино)-1-(6-(изопропиламино)пирими- дин-4-ил)-№метил-1Н-пиразол-3 -карбоксамида,
5-(5-(2-трет-бутилпиридин-4-илкарбамоил)-2-метилфениламино)-№метил-1-(6-(метиламино)пи- римидин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамида, №(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-3-(морфолинометил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида, №(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-3-[5-( 1,1 -диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-илметил)-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилбензамида,
2-трет-бутил-№(3-(1 -(6-(изопропиламино)пиримидин-4-ил)-3-(метилкарбамоил)-1Н-пиразол-5иламино)-4-метилфенил)изоникотинамида, №(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-3-(1-(6-(изопропиламино)пиримидин-4-ил)-3-(морфолинометил)-1Нпиразол-5-иламино)-4-метилбензамида, №(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-3-[5-(1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-илметил)-2-(6-изопропиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилбензамида,
2- трет-бутил-№(3-(1-(6-(изопропиламино)пиримидин-4-ил)-3-(морфолинометил)-1Н-пиразол-5иламино)-4-метилфенил)изоникотинамида, №(4-(2-фторпропан-2-ил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1 Н-пиразол-5-иламино)бензамида, №(5-трет-бутил-4-метилтиазол-2-ил)-4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)бензамида, №(5-трет-бутил-4-метилтиазол-2-ил)-4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида, №(4-(2-цианопропан-2-ил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)бензамида, №(2-(2-метоксипропан-2-ил)пиридин-4-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида, №(4-трет-бутилтиазол-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(2-морфолиноэтиламино)пиримидин-4-ил)1 Н-пиразол-5-иламино)бензамида, №(5-трет-бутил-4-метилтиазол-2-ил)-4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(2-морфолиноэтиламино)пиримидин-
4- ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида, №(4-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)бензамида, №(4-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида, №(4-трет-бутилпиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-
5- иламино)бензамида, №(4-трет-бутилпиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-
4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
3- (1-(6-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-№(5-трет-бутил-4-метилтиазол-2-ил)-4- метилбензамида,
3-(1-(6-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-№(4-трет-бутилтиазол-2-ил)-4-метилбенза- мида, №(4-(2-метоксипропан-2-ил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида, №(4-(2-метоксипропан-2-ил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида, №(6-метил-5-(3 -метил-1 -(6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)бензамида, №(6-метил-5-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)пиридин-3 -ил)-
3-(трифторметил)бензамида,
2-трет-бутил-№(6-метил-5-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)пиридин-3-ил)изоникотинамида,
- 19 015751
2- трет-бутил-Ы-(6-метил-5-(3-метил-1-(6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)пиридин-3-ил)изоникотинамида,
Ы-(4-метил-3 -(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-3-(1 -оксотиоморфолинометил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-3-(трифторметил)бензамида,
Ν-(3 -(1-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)-3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5 -(трифторметил)бензамида,
3- (4-гидроксипиперидин-1-ил)-Ы-(4-метил-3 -(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(1метилпиперидин-4-илокси)-5-(трифторметил)бензамида,
3- (4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-морфолино-5-(трифторметил)бензамида, (8)-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(2метилморфолино)-5-(трифторметил)бензамида, (В)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 -(2метилморфолино)-5-(трифторметил)бензамида,
1-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 -(3(трифторметил)фенил)мочевины,
1-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н- пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
1-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н- пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
1- (3-(4-этилпиперазин-1 -ил)-5-(трифторметил)фенил)-3 -(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(1,1диоксотиоморфолино)-5-(трифторметил)бензамида, (В)-3-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (В)-3-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-Ы-(4-метил-3 -(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-
5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
Ы-(3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
Ν-(3 -(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
4- метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-5-иламино)-Ы-(3 -(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-5-(трифторметил)фенил)бензамида,
Ν-(3 -(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
Ν-(3-(3-гидроксиазетидин-1 -ил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
2- (1,1 -дифторэтил)-Ы-(4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)изоникотинамида, метил 1 -метил-4-(3-(4-метил-3-(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамидо)-5-(трифторметил)фенил)пиперазин-2-карбоксилата,
Ы-(3-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
Ν-(3 -((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
3- (1,1 -дифторэтил)-Ы-(3 -(3-(гидроксиметил)-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)-4-метилфенил)бензамида,
Ы-(3-(3-(гидроксиметил)-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)-3 -(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида,
4- метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-иламино)-Ы-(3-(4метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)бензамида, метил 1 -(3 -(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамидо)-5-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилата,
1-(3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамидо)-5(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты,
- 20 015751
Ν-(3 -(3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3 -метил-1 (6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
Ы-(3-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
Ν-(3 -(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
1-(3-(1,1 -дифторэтил)фенил)-3-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
1-(2-(1,1 -дифторэтил)пиридин-4-ил)-3 -(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
1- (3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
Ν-(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)бензамида,
4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-Ы-(3 -(метилсульфонамидо)-5-(трифторметил)фенил)бензамида,
2- метокси-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-6-(трифторметил)изоникотинамида,
4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-Ы-(3 -(трифторметил)фенил)бензамида,
Ы-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)бензамида,
Ы-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)бензамида,
3- ((3-(диметиламино)пропил)(метил)амино)-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-нитро-
5-(трифторметил)бензамида,
3-амино-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-
5-(трифторметил)бензамида,
3-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
1-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-3 -(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
1-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(6-метил-5-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)пиридин-3-ил)мочевины,
3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)-5-(трифторметил)фенил)-3 -(4-метил-3-(3-метил-1 -(6(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
1-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(3-(3 -(гидроксиметил)-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)-4-метилфенил)мочевины,
3-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамидо)-5(трифторметил)метилбензоата,
3-(2-(диметиламино)этокси)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(3-(диметиламино)пропокси)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-гидрокси-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(1-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метил-Ы(3-(трифторметил)фенил)бензамида,
1-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(3 -(1 -(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиримидин-4-ил)-3 метил-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)мочевины,
1-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(2-морфолиноэтиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
3-(1-(6-(3-гидроксипропиламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метил-Ы-(3(трифторметил)фенил)бензамида,
3-(дифторметил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,
3-(дифторметил)-Ы-(3-(3 -(гидроксиметил)-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)-4-метилфенил)бензамида,
- 21 015751
1-(3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
3- (4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-№(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
4- метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-№(3 -(4-метил-1Н- имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)бензамида,
N-(3 -метокси-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)бензамида,
4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-№(2-метил-5-(трифторметил)фенил)бензамида,
1-(3-(1,1 -дифторэтил)фенил)-3-(3-(3 -(гидроксиметил)-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)-4-метилфенил)мочевины,
4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-№(3 -(2-(метилсульфонил)этилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)бензамида, №(3-(3-гидроксипропилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-№(3 -метил-5(трифторметил)фенил)бензамида,
1-(3-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
-(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
1-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(4-метил-3 -(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-3-(морфолинометил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
1- (4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(3-(3 -((диметиламино)метил)-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4- ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)мочевины,
3-бром-5-(1,1-дифторэтил)-№(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-
5- иламино)фенил)бензамида, (К)-1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-3-((2метилморфолино)метил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины, трет-бутил 4-(3 -(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)пиперазин-1 -карбоксилата, №(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3(пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида, №(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(4(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперазин-1 -ил)-№(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-№(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(4-(3 -гидроксипропил)пиперазин-1 -ил)-№(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
2- (4-(3 -(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты,
3- (4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1 -ил)-№(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1 -ил)-№(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, №(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(4-(2(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-№(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-2-(4-(3-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты, №(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(4,7 диазаспиро[2.5]октан-7-ил)-5-(трифторметил)бензамида,
2-этокси-№(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-
6- (трифторметил)изоникотинамида, №(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3(трифторметил)-5-(3 -(трифторметил)пиперазин-1 -ил)бензамида, №(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(4метил-4,7-диазаспиро [2.5]октан-7-ил)-5-(трифторметил)бензамида,
- 22 015751 трет-бутил 4-(3 -(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата, №(4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(2оксопиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-№(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, №(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-2(метиламино)-6-трифторметил)изоникотинамида, №(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(4метил-3 -(трифторметил)пиперазин-1 -ил)-5-(трифторметил)бензамида,
2-(2-(диметиламино)этиламино)-№(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-6-(трифторметил)изоникотинамида,
2- (2-гидроксиэтиламино)-№(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-6-(трифторметил)изоникотинамида,
3- (4-гидроксипиперидин-1-ил)-№(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (Я)-3-(4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)-№(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-
4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-3-(4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1 -ил)-№(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-
4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
N-(3 -((4-этилпиперазин-1 -ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
4- метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-№(3 -(пирролидин1-илметил)-5-(трифторметил)фенил)бензамида, №(3-((диметиламино)метил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4 -ил)-1Н-пиразол-5 -иламино )бензамида,
3-((диметиламино)метил)-№(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, №(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3(пирролидин-1-илметил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((изопропиламино)метил)-№(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, №(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3((метиламино)метил)-5-(трифторметил)бензамида,
1-(3-((диметиламино)метил)-5-(трифторметил)фенил)-3 -(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4 -ил)-1 Н -пиразол-5 -иламино) фенил) мочевины,
1-(4-метил-3-(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 -(3(пирролидин-1-илметил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины,
1-(3-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
3-((этиламино)метил)-№(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((циклопропиламино)метил)-№(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(1,1-дифторэтил)-5-((изопропиламино)метил)-№(4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,
3-(1,1 -дифторэтил)-5-((изопропиламино)метил)-№(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,
3-((диэтиламино)метил)-№(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(азетидин-1-илметил)-№(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(азетидин-1-илметил)-№(4-метил-3 -(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((3-гидроксиазетидин-1 -ил)метил)-№(4-метил-3-(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-№(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((2-гидроксиэтиламино)метил)-№(4-метил-3 -(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, №(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3((пропиламино)метил)-5-(трифторметил)бензамида,
- 23 015751
3-(1,1 -дифторэтил)-5-((диметиламино)метил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-
4- ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,
3-((циклопропиламино)метил)-5-(1,1 -дифторэтил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,
3-((3-гидроксипропиламино)метил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(1,1 -дифторэтил)-5-((этиламино)метил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,
3-((2-метоксиэтиламино)метил)-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((бутиламино)метил)-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((трет-бутиламино)метил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(1,1 -дифторэтил)-5-((4-гидроксициклогексиламино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,
3-((циклопропиламино)метил)-5-(1,1 -дифторэтил)-Ы-(4-метил-3 -(1-(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,
3-(аминометил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
2- ((диметиламино)метил)-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-5иламино)фенил)-6-(трифторметил)изоникотинамида,
3- (((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(1,2-дигидроксиэтил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((1-гидроксипропан-2-иламино)метил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((2,2-диметилгидразинил)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((метоксиамино)метил)-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((гидроксиамино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-
5- иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-3-((2-(гидроксиметил)пирролидин-1 -ил)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-3-((2-гидроксипропиламино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (К)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 (((тетрагидрофуран-2-ил)метиламино)метил)-5-(трифторметил)бензамида, (Я)-3-((2,3-дигидроксипропиламино)метил)-Н-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-3-((2,3-дигидроксипропиламино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((1,3-дигидроксипропан-2-иламино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-
4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((1-гидрокси-2-метилпропан-2-иламино)метил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((циклобутиламино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((диметиламино)метил)-Ы-(4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(((18,2К)-2-гидроксициклопентиламино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 (((тетрагидрофуран-2-ил)метиламино)метил)-5-(трифторметил)бензамида, (Я)-3-((2-гидроксипропиламино)метил)-Н-(4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3(морфолинометил)-5-(трифторметил)бензамида,
- 24 015751
3-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((3-метоксипирролидин-1 -ил)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((3-гидроксиазетидин-1 -ил)метил)-Ы-(4-метил-3 -(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-
5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
Ы-(4-хлор-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 -((диметиламино)метил)-5-(трифторметил)бензамида,
Ы-(4-хлор-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 -((изопропиламино)метил)-5-(трифторметил)бензамида,
Ы-(4-хлор-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 -(пирролидин-1-илметил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((изопропиламино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
Ы-(4-метил-3-( 1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 -(пирролидин-1илметил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(1-(этиламино)этил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 -((2метилморфолино)метил)-5-(трифторметил)бензамида, (К)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 -((2метилморфолино)метил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((2-гидрокси-2-метилпропиламино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-
4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида,
Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3(пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-
4- ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(1,2-дигидроксиэтил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(1-гидроксиэтил)-Ы-(4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(3-(2-гидроксиэтиламино)циклобутил)-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(3-(изопропиламино)циклобутил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (Е)-3-(3-аминопроп-1 -енил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-
5- иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (Е)-3-(3-(изопропиламино)проп-1 -енил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (Е)-3-(3-(2-гидроксиэтиламино)проп-1 -енил)-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-
4- ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(3-(изопропиламино)пропил)-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(2-(изопропиламино)этил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(2-(2-гидроксиэтиламино)этил)-Ы-(4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-3-(1-(этиламино)этил)-Ы-(4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (К.)-3-( 1 -(этиламино)этил)-Ы-(4-метил-3 -(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-
5- иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (К.)-3-( 1 -(диметиламино)этил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-3-(1-(диметиламино)этил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 -(1(пирролидин-1-ил)этил)-5-(трифторметил)бензамида, (К)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 -(1(пирролидин-1-ил)этил)-5-(трифторметил)бензамида,
- 25 015751 (8)-3-(1-(изопропиламино)этил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (К)-3-( 1 -(изопропиламино)этил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-хлор-5-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1 -ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-
4- ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,
3-хлор-5-(4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1 -ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,
3-хлор-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида, (8)-3-(4-(2-метоксиэтил)-2-метилпиперазин-1-ил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (К)-3-(4-(2-метоксиэтил)-2-метилпиперазин-1-ил)-Б-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (К)-3-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-Б-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-3-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
3-((3,3-дифторпирролидин-1 -ил)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (К)-3-(4-(2,2-дифторэтил)-2-метилпиперазин-1-ил)-Б-(4-метил-3-(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, рац-3 -(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, рац-3 -(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида и
3-((2,2-дифторэтил)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-
5- иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида.
Дополнительные предпочтительные соединения по данному изобретению подробно описаны в примерах и таблице ниже.
Фармакология и полезность
Соединения по данному изобретению модулируют активность киназ и как таковые являются полезными для лечения заболеваний и расстройств, при которых киназы способствуют возникновению патологии и/или симптоматологии заболевания. Примеры киназ, которые ингибируются соединениями и композициями, описанными в данном описании, и против которых используют описываемые в данном описании способы, включают, но не ограничиваясь ими, ЛЫ, ВСК-АЬ1 (дикого типа и мутантные формы), ЛВС, ВКК, ЕрйВ, Рш8, Руп, ΚΌΒ, с-Κίΐ, ЬСК, ΡΌΟΡ-К, Ь-КаР, с-КаР, 8ЛРК2, 8гс, Т1е2 и ТгкВ.
АЬекоп тирозинкиназа (т.е. АЬ1, с-АЬ1) участвует в регуляции клеточного цикла, в клеточном ответе на генотоксичный стресс и в переносе информации о клеточном окружении посредством передачи сигнала с участием интегринов. В целом, по-видимому, АЬ1 белок выполняет сложную роль в качестве клеточного модуля, который интегрирует сигналы от различных внеклеточных и внутриклеточных источников и который оказывает влияние на выбор относительно клеточного цикла и апоптоза клеток. АЬекоп тирозинкиназа включает производные подтипов, такие как химерный гибридный (онкогенный белок) ВСК-АЬ1 с нерегулируемой активностью тирозинкиназы или ν-АЫ. ВСК-АЬ1 играет определяющую роль в патогенезе 95% случаев хронического миелогенного лейкоза (СМЬ) и 10% острого лимфолейкоза. 8Т1571 (С1ееуес) представляет собой ингибитор онкогенной тирозинкиназы ВСК-АЬ1 и его используют для лечения хронического миелоидного лейкоза (СМЬ). Однако некоторые пациенты в состоянии бластного криза СМЬ оказываются устойчивыми к 8Т1-571 вследствие мутаций в киназе ВСК-АЬ1. На сегодняшний день известно о 22 мутациях, при этом наиболее общими являются С250Е, Е255У, Т3151, Р317Ь и М351Т.
Соединения по данному изобретению ингибируют киназу аЬ1, особенно киназу у-аЬ1. Соединения по данному изобретению также ингибируют киназу ВСК- АЬ1 дикого типа и мутации киназы ВСК-АЬ1 и поэтому являются подходящими для лечения Всг-аЬ1-положительного рака и опухолевых заболеваний, таких как лейкозы (особенно хронический миелоидный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз, где обнаружены, главным образом, апоптические механизмы действия), и, кроме того, оказывают воздействия на подгруппу лейкозных стволовых клеток, а также имеют потенциал в применении для очистки таких клеток ίη νίίτο после удаления указанных клеток (например, удаления костного мозга) и реимплантации клеток сразу после устранения раковых клеток (например, реимплантации очищенных клеток костного
- 26 015751 мозга).
Малярия вызывается протозойными паразитами рода Р1актобшт. Четыре вида Р1актобшт могут продуцировать заболевание в его различных формах: Р1актобшт ГаШрагцт (молниеносная трехдневная малярия); Р1актобшт νίνηχ (трехдневная малярия); Р1актобшт оуа1е (малярия овале) и Р1актобшт та1апа (малярия). Р. ГаШрагцт, наиболее широко распространенный и опасный, может привести к развитию фатальной мозговой формы малярии при отсутствии лечения. Активность протеинтирозинкиназы равномерно распределена по всем стадиям созревания паразитов Р. ЕаШрагцт, и ингибиторы киназ по данному изобретению могут быть использованы для лечения связанных с Р1актобшт заболеваний. Анализ ίη νίΙΐΌ. представленный ниже, используют в качестве способа определения активности соединений по данному изобретению в отношении различных штаммов малярийных паразитов.
Сигнальный путь Как-КаГ-МЕК-ЕКК опосредует клеточную реакцию на сигналы роста. Как мутируется в онкогенную форму в 15% форм рака человека. Семейство Как относится к серин/треонинпротеинкиназе, и оно включает три представителя, А-КаГ, В-КаГ и с-КаГ (или КаГ-1). Фокусирование на КаГ, представляющей собой лекарственную мишень, сконцентрировано на взаимосвязи КаГ, как расположенного ниже (по ходу сигнального пути) эффектора Как. Однако последние данные свидетельствуют о том, что В-КаГ может играть заметную роль в образовании некоторых опухолей без требования наличия активированного аллеля Как (№!иге, 417, 949-954 (01 1и1., 2002), в частности мутации ВКаГ были обнаружены в большом проценте случаев злокачественных меланом.
Существующие методы лечения меланом ограничены по своей эффективности действия, особенно для меланом поздней стадии. Соединения по данному изобретению также ингибируют клеточные процессы с участием киназы Ь-КаГ, обеспечивая новую терапевтическую перспективу для лечения различных форм рака у людей, особенно для лечения меланомы.
Соединения по данному изобретению также ингибируют клеточные процессы с участием киназы с-КаГ. с-КаГ активируется онкогеном гак, который мутируется в большом числе различных форм рака у людей. Поэтому ингибирование киназной активности с-КаГ может обеспечить способ предотвращения гак-опосредованного роста опухоли [СатрЬе11, 8.Ь., Опсодепе, 17, 1395 (1998)].
РОСЕ (тромбоцитарный фактор роста) представляет собой очень часто встречающийся фактор роста, который играет важную роль как при нормальном росте, так и патологической пролиферации клеток, как, например, наблюдается при канцерогенезе и при заболеваниях гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, например, при атеросклерозе и тромбозе. Соединения по данному изобретению могут ингибировать активность рецептора (РЭСЕК) РОСЕ и поэтому являются подходящими для лечения опухолевых заболеваний, таких как глиомы, саркомы, опухоли предстательной железы и опухоли ободочной кишки, молочной железы и яичника.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы не только в качестве опухольингибирующего вещества, например, при мелкоклеточном раке легких, но также и в качестве средства для лечения незлокачественных пролиферативных расстройств, таких как атеросклероз, тромбоз, псориаз, склеродермия и фиброз, а также для защиты стволовых клеток, например, для борьбы с гемотоксическим действием химиотерапевтических средств, таких как 5-фторурацил, и для лечения астмы. Соединения по данному изобретению могут быть, главным образом, использованы для лечения заболеваний, которые реагируют на ингибирование рецепторной киназы РОСЕ.
Соединения по данному изобретению демонстрируют полезные воздействия при лечении нарушений, возникших в результате трансплантации, например аллогенной трансплантации, особенно отторжения ткани, как, например, в случае констриктивного бронхиолита (ОВ), т.е. хронического отторжения аллогенных трансплантатов легкого. В отличие от пациентов без ОВ, пациенты с ОВ часто показывают повышенную концентрацию РОСЕ в бронхоальвеолярных промывных жидкостях.
Соединения по данному изобретению оказываются также эффективными при заболеваниях, связанных с миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов (где РОСЕ и РЭСЕ-К часто также играют роль), таких как рестеноз и атеросклероз. Такие воздействия и их последствия для пролиферации или миграции сосудистых гладкомышечных клеток ίη νίίΐΌ и ίη у1уо могут быть продемонстрированы путем введения соединений по данному изобретению, а также при исследовании их действия на утолщение внутренней оболочки сосуда после механического повреждения ίη угуо.
Семейство !гк нейротрофиновых рецепторов (РкА, РкВ, 1гкС) стимулирует выживание, рост и дифференциацию нейронных тканей и тканей, не относящихся к нервным клеткам. Белок РкВ экспрессируется в клетках нейроэндокринного типа в тонкой кишке и ободочной кишке, в альфа-клетках поджелудочной железы, в моноцитах и макрофагах лимфатических узлов и селезенки, и в зернистых слоях эпидермиса (8ЫЬауата амр Кга/итк 1996). Экспрессия белка 1гкВ оказалась связанной с неблагоприятным прогрессированием опухолей \УПшк и нейробластом. ТкгВ, кроме того, экспрессируется в раковых клетках простаты, но не экспрессируется в нормальных клетках. Путь передачи сигнала через рецепторы Рк, расположенные по ходу каскада передачи сигнала, включает каскад активации МАРК через 8Рс, активированные гены Как, ЕКК-1 и ЕКК-2 и РБС-датта1 путь трансдукции (8идппо1о е! а1., 2001).
Киназа с-8гс передает онкогенные сигналы многих рецепторов. Например, сверх-экспрессия ЕСЕК или НЕКЗ/пси в опухолях ведет к конститутивной активации кгс, которая характерна для злокачествен
- 27 015751 ной клетки, но отсутствует в нормальной клетке. С другой стороны, мыши, ощущающие недостаток в экспрессии с-5гс, демонстрируют относящийся к остеопетрозу фенотип, что указывает на ключевое участие с-5гс в функционировании остеобласта и возможное участие в родственных расстройствах.
Киназа семейства Тес, Втх, нерецепторная протеинтирозинкиназа, контролирует пролиферацию эпителиальных раковых клеток млекопитающего.
Рецептор 3 фактора роста фибробластов, как было показано, оказывает негативное регуляторное действие на рост костной ткани и ингибирование пролиферации хондроцита. Летальная дисплазия вызывается различными мутациями в рецепторе 3 фактора роста фибробластов, и одна мутация, ТОП ΕΟΕΚ3, имеет конститутивную активность тирозинкиназы, которая активирует фактор транскрипции 8!а!1, что приводит к экспрессии ингибитора клеточного цикла, задержке роста и аномальному развитию кости (8и е! а1., Ыа!иге, 1997, 386, 288-292). Ε6ΕΚ3 также часто экспрессируется при раке типа множественной миеломы. Ингибиторы активности ΕΟΕΚ3 используют для лечения Т-клетка-опосредованных воспалительных или аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит (ΚΑ); артрит, связанный с нарушением коллагена II; рассеянный склероз (М8), системную красную волчанку (8ЬЕ), псориаз, ювенильный диабет, болезнь Шегрена, болезнь щитовидной железы, саркоидоз, аутоиммунный увеит, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), глютеновую болезнь и тяжелую псевдопаралитическую миастению.
Активность сывороточной и глюкокортикоид-регулируемой киназы (8СК) коррелируется с нарушением активностей ионных каналов, в частности активностей ионных каналов натрия и/или калия, и поэтому соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения гипертензии.
Ыи е! а1. (1997) I. С1ш. 1иуе5!., 100, 8: 2072-2078 и Р. Ыи (1998) ΡΝΑ8, 95, 8829-8834 обнаружили ингибирование роста и васкуляризации опухолей, а также снижение метастазирования в легких во время аденовирусных инфекций или во время инъекций внеклеточного домена Т1е-2 (Тек) на моделях опухоли молочной железы и ксенотрансплантата меланомы. Ингибиторы Т1е2 могут быть использованы в ситуациях, когда реваскуляризация протекает неподходящим образом (т.е. при диабетической ретинопатии, хроническом воспалении, псориазе, саркоме Капоши, хронической неоваскуляризации вследствие дегенерации желтого пятна, ревматоидном артрите, юношеской гемангиоме и различных формах рака).
Ьск играет роль в передаче сигнала Т-клетками. Мыши, которые не имеют гена Ьск, обладают недостаточной способностью вырабатывать тимоциты. Функционирование Ьск в качестве положительного активатора передачи сигнала Т-клетками дает возможность предположить, что ингибиторы Ьск могут быть использованы для лечения аутоиммунного заболевания, такого как ревматоидный артрит.
ΙΝΚ, наряду с другими МАРК, активно задействованы в опосредование клеточного ответа на рак, индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов, иммунодефицитные состояния, аутоиммунные заболевания, некроз клеток, аллергии, остеопороз и заболевания сердца. Терапевтические мишени, имеющие отношение к активации пути ΙΝΚ, включают хронический миелогенный лейкоз (СМЬ), ревматоидный артрит, астму, остеоартрит, ишемию, рак и нейродегенеративные заболевания. В результате значимости активации РЫК, связанной с заболеванием печени или эпизодами печеночной ишемии, соединения по данному изобретению могут быть также использованы для лечения различных печеночных расстройств. Существует информация о роли ΙΝΚ в проявлении сердечно-сосудистого заболевания, такого как инфаркт миокарда или застойная сердечная недостаточность, так было обнаружено, что ΙΝΚ опосредует гипертрофические реакции на различные формы сердечного стресса. Было показано, что ΙΝΚ каскад также играет роль в активации Т-клеток, включая активацию 1Ь-2 промотора. Таким образом, ингибиторы ΙΝΚ могут иметь терапевтическое значение, внося изменения в патологические иммунные ответы. Кроме того, была установлена роль активации ΙΝΚ в различных формах рака, что указывает на потенциальную возможность использования ингибиторов ΙΝΚ для лечения рака. Например, конститутивно активированную ΙΝΚ связывают с НТЬУ-1-опосредованным онкогенезом ΙΟικο^ικ, 13:135-42 (1996)]. 1ΝΚ может играть роль в саркоме Капоши (К8). Другие пролиферирующие действия других цитокинов, задействованных в пролиферации К8, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕСБ), 1Ь-6 и ΈΝΕα, могут быть также опосредованы 1ΝΕ. В дополнение, регуляция гена с-)ии в р210 ВСЕ-АВЬ трансформированных клетках соответствует активности ΙΝΕ, предполагая роль ингибиторов 1ΝΙ< в лечении хронического миелогенного лейкоза (СМЬ) [Βίοοά, 92:2450-60 (1998)].
Некоторые аномальные пролиферативные состояния, как предполагают, связаны с экспрессией гаЕ и поэтому как предполагают, чувствительны к ингибированию экспрессии гаЕ. Аномально высокие уровни экспрессии белка гаЕ также задействованы в трансформации и аномальной клеточной пролиферации. Аномальные пролиферативные состояния, как предполагают, также чувствительны к ингибированию экспрессии гаЕ. Например, экспрессия белка с-гаЕ, как предполагают, играет роль в аномальной пролиферации клеток, поскольку было сообщение о том, что 60% всех клеточных линий карциномы легкого экспрессируют необыкновенно высокие уровни мРНК и белка с-гаЕ. Дополнительными примерами аномальных пролиферативных состояний являются гиперпролиферативные нарушения, такие как виды рака, опухоли, гиперплазия, пневмофиброз, развитие кровеносных сосудов, псориаз, атеросклероз и пролиферация гладкомышечных клеток в кровеносных сосудах, как например, при стенозе или рестенозе после ангиопластики. Клеточный путь передачи сигналов, частью которого является гаЕ, оказался также вовле
- 28 015751 ченным в воспалительные заболевания, характеризуемые пролиферацией Т-клеток (активация и рост Т-клеток), такие как, например, отторжение тканевого трансплантата, эндотоксиновый шок и гломерулярный нефрит.
Стресс-активированные протеинкиназы (8АРК) представляют собой семейство протеинкиназ, которые представляют предпоследнюю стадию в путях сигнальной трансдукции, приводящих к активации фактора трансдукции с-)ип и экспрессии генов, регулируемой с-)ип. В частности, с-)ип задействован в транскрипции генов, которые кодируют белки, вовлеченные в репарацию ДНК, которая повреждена вследствие генотоксических поражений. Поэтому средства, которые ингибируют активность 8АРК в клетке, предотвращают репарацию ДНК и повышают чувствительность клеток в отношении средств, которые вызывают повреждение ДНК или ингибируют синтез ДНК и индуцируют апоптоз клеток или которые ингибируют клеточную пролиферацию.
Митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК) являются элементами консервативных путей сигнальной трансдукции, которые активируют факторы транскрипции, факторы трансляции и другие молекулы-мишени в ответ на различные внеклеточные сигналы. МАРК активируются фосфорилированием на мотиве двойного фосфорилирования, имеющем последовательность ТЬг-Х-Туг, митогенактивированными киназами протеинкиназы (МКК). В высших эукариотах физиологическая роль передачи сигнала с участием МАРК находится в связи с клеточными событиями, такими как пролиферация, онкогенез, развитие и дифференцировка.
Соответственно возможность регулировать сигнальную трансдукцию при помощи таких путей (в частности, с помощью МКК4 и МКК6) может привести к разработке способов лечения и профилактики заболеваний у людей, связанных с МАРК передачей сигнала, таких как воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания и рак.
Семейство рибосомальных протеинкиназ 86 человека состоит по меньшей мере из 8 представителей (В8К1, В8К2, В8К3, В8К4, М8К1, М8К2, р7086К и р7086 КЬ). Протеинкиназы рибосомального белка 86 выполняют важные плейотропные функции, среди них ключевая заключается в регуляции трансляции мРНК во время биосинтеза белков (Еиг. 1. ВюсЬеш, 2000, ЫоуешЬег; 267(21): 6321-30, Ехр Се11 Век. Νον., 25, 1999; 253 (1):100-9, Мо1. Се11 ЕийосгшоЕ, Мау 25, 1999; 151(1-2):65-77). Фосфорилирование рибосомального белка 86 посредством р7086 вовлечено в регуляцию подвижности клеток (1ттиио1. Се11 Вю1., 2000, Аидик!; 78(4):447-51) и рост клеток (Ргод. №.1с1ею Лай Век. Мо1. Вю1., 2000; 65:101-27) и, следовательно, может иметь значение для метастазирования опухоли иммунной реакции и репарации тканей, а также других состояний заболеваний.
8АРК (также называемые )ип Ν-концевые киназы, или ΕΝΕ) представляют собой семейство протеинкиназ, которые представляют предпоследнюю стадию в путях сигнальной трансдукции, которые приводят к активации фактора трансдукции с-)ии и экспрессии генов, регулируемой с-)ии. В частности, с_)ии вовлечен в транскрипцию генов, которые кодируют белки, задействованные в репарации ДНК, которая повреждена вследствие генотоксических поражений. Средства, которые ингибируют активность 8АРК в клетке, препятствуют репарации ДНК и делают клетки чувствительными к тому терапевтическому воздействию на рак, которое действует, вызывая повреждение ДНК.
ВТК играет роль в патогенезе аутоиммунного и/или воспалительного заболевания, такого как системная красная волчанка (8ЬЕ), ревматоидный артрит, множественные васкулиты, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (1ТР), тяжелая псевдопаралитическая миастения и астма. Вследствие роли ВТК в активации В-клеток, ингибиторы ВТК могут быть использованы в качестве ингибиторов Вклетка-опосредованной патогенной активности, такой как продуцирование аутоантител, и являются полезными при лечении В-клеточной лимфомы и лейкоза.
СНК2 является представителем семейства серин/треонинпротеинкиназ с контрольной точкой и участвует в механизме, используемом для контроля повреждения ДНК, такого как повреждение, вызванное мутагенами окружающей среды и эндогенными, содержащими активный кислород частицами. В результате этого она выступает в качестве супрессора опухоли и мишени для раковой терапии.
С8К оказывает влияние на метастатический потенциал раковых клеток, в частности рака ободочной кишки.
Еек представляет собой нерецепторную протеинтирозинкиназу, которая вовлечена в целый ряд путей сигнальной трансдукции с участием цитокинов, а также участвует в дифференцировке миелоидных клеток. Еек является ключевым компонентом механизма дифференцировки гранулоцитов.
Активность рецепторной тирозинкиназы Е113 задействована в лейкозах и синдроме аномалии развития головного мозга. Приблизительно в 25% случаев АМЬ лейкозные клетки экспрессируют конститутивно активную форму аутофосфорилированной тирозинкиназы (р)ЕЬТ3 на клеточной поверхности. Активность р-ЕЬТ3 придает лейкозным клеткам преимущество в росте и выживании. Пациенты с острым лейкозом, лейкозные клетки которых экспрессируют активность р-ЕЬТ3 киназы, имеют неблагоприятный общий клинический прогноз. Ингибирование активности киназы р-ЕЬТ3 продуцирует апоптоз (программируемая гибель клеток) лейкозных клеток.
Ингибиторы 1ККа и ΚΕβ (1 и 2) представляют собой терапию заболеваний, которые включают ревматоидный артрит, отторжение трансплантата, воспалительное заболевание кишечника, остеоартрит,
- 29 015751 астму, хроническое обструктивное заболевание легких, атеросклероз, псориаз, рассеянный склероз, внезапный удар, системную красную волчанку, болезнь Альцгеймера, ишемию головного мозга, черепномозговую травму, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, субарахноидальное кровоизлияние или другие заболевания или нарушения, связанные с избыточным продуцированием воспалительных медиаторов в головном мозге и центральной нервной системе.
Ме! связана с большинством наиболее распространенных типов рака человека и экспрессия часто коррелируется с неблагоприятным прогнозом и метастазированием. Ингибиторы Ме! представляют собой терапию заболеваний, которые включают различные формы рака, такие как рак легкого, И8СЬС (немелкоклеточный рак легкого), рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожная или внутриглазная мелонома, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак ободочной кишки, рак молочной железы, гинекологические опухоли (например, саркомы матки, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки матки, карцинома влагалища или карцинома вульвы), болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы (например, рак щитовидной железы, паращитовидной железы или надпочечных желез), саркомы мягких тканей, рак мочеиспускательного канала, рак пениса, рак простаты, хронический или острый лейкоз, солидные опухоли в подростковом периоде, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника (например, почечно-клеточная карцинома, карцинома почечной лоханки), малигнизация у детей, неоплазмы центральной нервной системы (например, первичная лимфома ЦНС, опухоли спинного мозга, глиома ствола головного мозга или гипофизарные аденомы), рак крови, такой как острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз и т.д., синдром Барретта (предраковый синдром), неопластическое кожное заболевание, псориаз, грибовидный микоз и доброкачественная гипертрофия простаты, заболевания, связанные с диабетом, такие как диабетическая ретинопатия, ишемия сетчатки и неоваскуляризация сетчатки, цирроз печени, сердечно-сосудистое заболевание, такое как атеросклероз, иммунологическое заболевание, такое как аутоиммунная болезнь и почечная болезнь. Предпочтительно заболевание представляет собой рак, такой как миелоидный лейкоз и колоректальный рак.
№та-связанная киназа 2 (Иек2) представляет собой клеточный цикл-регулируемую протеинкиназу с максимальной активностью в начале митоза, которая локализуется в центросоме. Функциональные исследования показали вовлечение №к2 в регуляцию отделения центросомы и образование веретена. Содержание белка №к2 возрастает в 2-5 раз в клеточных линиях, извлеченных из ряда человеческих опухолей, включая опухоли шейки матки, яичника, предстательной железы и особенно молочной железы.
р7086К-опосредованные заболевания или состояния включают, но не ограничиваясь ими, пролиферативные расстройства, такие как рак и туберозный склероз.
В соответствии с вышеизложенным данное изобретение относится к способу профилактики или лечения любого из заболеваний или расстройств, описанных выше, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества (см. раздел Введение и фармацевтические композиции ниже) соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Для любого из указанных выше применений требуемая доза может варьироваться в зависимости от способа введения, конкретного состояния, подлежащего лечению, и желаемого терапевтического эффекта.
Введение и фармацевтические композиции
Как правило, соединения по данному изобретению можно вводить в терапевтически эффективных количествах посредством любого из обычных приемлемых способов, известных в данной области, либо как таковые, либо в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами. Терапевтически эффективное количество может широко варьироваться в зависимости от серьезности заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов. Как правило, убедительные результаты, как показано, получают системно при суточных дозах приблизительно от 0,03 до 2,5 мг/кг на массу тела. Показанная суточная доза для крупного млекопитающего, например людей, находится в диапазоне приблизительно от 0,5 до приблизительно 100 мг, и ее удобно вводить в виде небольших доз через определенные промежутки времени до 4 раз в день или в форме пролонгированного действия. Подходящие единичные дозированные формы для перорального введения включают приблизительно от 1 до 50 мг активного ингредиента.
Соединения по данному изобретению могут вводиться в виде фармацевтических композиций любым обычным способом, в частности энтерально, например перорально, например, в форме таблеток или капсул, или парентерально, например, в форме растворов или суспензий для инъекций, местно, например в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме, или в форме суппозитория. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по данному изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в ассоциации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть получены обычным способом путем смешения, гранулирования и нанесения покрытия. Например, композиции для перорального введения могут представлять собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с а) разбавителями, например, такими как лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин; Ь) лубрикантами, например, такими как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее соль магния
- 30 015751 или кальция и/или полиэтиленгликоль; в случае таблеток также вместе со с) связующими, например алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза или поливинилпирролидон; если требуется б) дезинтегрантами, например крахмалы, агар, альгиновая кислота или ее натриевая соль, или быстрорастворимые сухие смеси; и/или е) абсорбентами, красителями, ароматизаторами и подслащивающими добавками. Композиции для инъекции могут представлять собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории можно получить из жирных эмульсий или суспензий. Композиции могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, увлажняющие или эмульгирующие средства, активаторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. В дополнение, они могут также содержать другие терапевтически полезные вещества. Подходящие единичные дозированные формы для трансдермального применения включают эффективное количество соединения по данному изобретению с носителем. Носитель может включать абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу реципиента лекарственного средства. Например, трансдермальные устройства могут быть выполнены в форме бандажа, включающего поддерживающий элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно барьер, регулирующий скорость доставки соединения в кожу реципиента с контролируемой и заранее определенной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средство для фиксации устройства на коже. Можно также использовать матричные трансдермальные единичные дозированные формы. Подходящие единичные дозированные формы для местного нанесения, например на кожу и глаза, представляют собой предпочтительно водные растворы, мази, кремы или гели, широко известные в данной области. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, повышающие тонус средства, буферы и консерванты.
Соединения по данному изобретению можно вводить в терапевтически эффективных количествах в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами (фармацевтические комбинации). Например, синергический эффект может иметь место в присутствии других иммуномодуляторов или противовоспалительных средств, например, при использовании в комбинации с циклоспорином, рапамицином или аскомицином, или их иммунодепрессантными аналогами, например циклоспорином А (С§А), циклоспорином С, ТК-506, рапамицином, или сопоставимыми соединениями, кортикостероидами, циклофосфамидом, азатиоприном, метотрексатом, брехинаром, лефлуномидом, мизорибином, микофенольной кислотой, микофенолат мофетилом, 15-дезоксиспергуалином, иммунодепрессантными антителами, особенно моноклональными антителами для рецепторов лейкоцитов, например МНС, 0Ό2. 0Ό3. 0Ό4. СЭ7, СО25, СО28, В7, СО45, СО58 или их лиганды, или другими иммуномодулирующими соединениями, такими как СТЬА41д. В тех случаях, когда соединения по данному изобретению вводят вместе с другими терапевтическими средствами, дозы совместно вводимых соединений, конечно, могут варьироваться в зависимости от типа совместно используемого лекарственного средства, конкретного используемого лекарственного средства и состояния, подлежащего лечению, и так далее.
Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтическим комбинациям, например набору, содержащему а) первое средство, которое представляет собой раскрытое в настоящем описании соединение по данному изобретению, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и Ь) по меньшей мере одно совместно вводимое лекарственное средство. Набор может содержать инструкции для его применения.
Используемые в данном описании термины совместное введение или комбинированное введение либо т.п., как предполагают, охватывают введение выбранных терапевтических средств одному пациенту, и при этом подразумевается, что они включают лечебные схемы, при которых лекарственные средства необязательно вводят одним и тем же способом введения или одновременно в одно и то же время.
Используемый в данном описании термин фармацевтическая комбинация означает продукт, который является результатом смешения или объединения более чем одного активного ингредиента и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и совместно используемое лекарственное средство, оба, вводят пациенту одновременно в форме одной структурной единицы или дозы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы I и совместно используемое лекарственное средство, оба, вводят пациенту в виде раздельных структурных единиц, либо одновременно, либо последовательно без каких-либо конкретных ограничений по времени, и такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни 2 соединений в организме пациента. Последнюю комбинацию также применяют при лечении с использованием коктейлей, например введения 3 или большего числа активных ингредиентов.
- 31 015751
Способы получения соединений по данному изобретению
Настоящее изобретение также включает способы получения соединений по данному изобретению. В приведенных ниже реакциях может быть необходимо осуществление защиты реакционноспособных функциональных групп, например, гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигрупп, наличие которых требуется в конечном продукте, для предотвращения их нежелательного участия в реакциях.
Обычные защитные группы могут быть использованы в соответствии с общепринятой практикой, например, см. Т.^. Сгееие апб Р.С.М. \Уи15 ίη Рго1сс6ус Сгоирк ίη Огдашс СйешЩгу, ίοΐιη \Убсу апб 8опк, 1991.
Соединения формулы I можно получить, действуя как представлено в следующих реакционных схемах Ι-Υ.
Соединение формулы 2 может быть получено взаимодействием соединения формулы 1 с №18Ме в присутствии подходящего растворителя (например, ТГФ). Соединение формулы 3 может быть получено взаимодействием соединения формулы 2 и метилцианоацетата в присутствии растворителя (например, ДМСО, ДМФА и т.п.), используя соответствующее основание (например, гидрид натрия (ΝαΗ)).
Соединение формулы 4 может быть получено декарбоксилированием соединения формулы 3 с №1С1 в подходящем растворителе (например, смесь ДМСО и воды), и в диапазоне температур от около 120 до около 180°С данная реакция может занимать до 4 ч до полного ее завершения. Соединение формулы 4 может быть подвергнуто преобразованию, с получением соединения формулы 5, с подходящим енаминобразующим реагентом (например, Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталем), и данная реакция может занимать до 24 ч до полного ее завершения. Взаимодействие полученного енамина 5 с соответствующим гидразином дает соединение формулы 6. Соединение формулы 7 может быть получено взаимодействием соединения формулы 6 с подходящим галогенидом (например, Н-(3-бром-4-метилфенил)-3трифторметилбензамидом). Реакция протекает в присутствии подходящего катализатора (например, соли Рб(11) или т.п.), подходящего лиганда (например, ксантфос или т.п.) и подходящего растворителя (например, 1,4-диоксана или т.п.), в диапазоне температур от около 80 до около 150°С и может занимать до около 20 ч до полного ее завершения. Соединение формулы 7 может быть далее окислено подходящим окислителем (например, м-хлорпероксибензойной кислотой (м-СРВА) или т.п.) с получением соединения формулы 8, и данная реакция может занимать до 6 ч до ее полного завершения. Соединение формулы 9 может быть получено взаимодействием соединения формулы 8 с соответствующим амином или анилином. Реакцию осуществляют в диапазоне температур 100-150°С, и она может занимать до 10 ч до полного ее завершения. Условия реакции для замены алкиламином включают нагревание соединения формулы 8 с 5-10 экв. амина в подходящем растворителе (например, ДМСО, ДМФА или т.п.).
- 32 015751
Взаимодействие енамина 5 с гидразином дает соединение формулы 1о. Соединение формулы 11 может быть получено взаимодействием соединения формулы 10 с алкилирующими реагентами (например, метилиодидом) в присутствии растворителя (например, ДМСО, ДМФА и т.п.), используя соответствующее основание (например, гидрид натрия (ΝαΗ)).
Соединение формулы 12 может быть получено взаимодействием соединения формулы 11 с соответствующим галогенидом (например, №(3-бром-4-метилфенил)-3-трифторметилбензамидом). Реакция протекает в присутствии подходящего катализатора (например, соли Рб(П) или т.п.), подходящего лиганда (например, ксантфос или т.п.) и подходящего растворителя (например, 1,4-диоксана или т.п.), в диапазоне температур от около 80 до около 150°С, и данная реакция может занимать до около 20 ч до полного ее завершения. Соединение формулы 12 может быть далее окислено подходящим окислителем (например, м-хлорпероксибензойной кислотой (м-СРВА) или т.п.), с получением соединений формулы 13, и данная реакция может занимать до 6 ч до полного ее завершения. Соединение формулы 14 может быть получено взаимодействием соединения формулы 13 с соответствующим амином или анилином. Реакцию осуществляют в диапазоне температур 100-150°С, и она может занимать до 10 ч для полного ее завершения. Условия реакции для замещения алкиламином включают нагревание соединения формулы 13 с 5-10 экв. амина в подходящем растворителе (например, ДМСО, ДМФА или т.п.).
Реакционная схема III
Соединение формулы 15 может быть получено взаимодействием соединения формулы 2 и гидразина в присутствии растворителя (например, этанола, ДМСО, ДМФА и т.п.). Циклизация соединения формулы 15 с соответствующим нитрилом (например, 3-аминокротононитрилом) дает соединение формулы 16. Соединение формулы 17 может быть получено взаимодействием соединения формулы 16 с соответствующим галогенидом (например, №(3-бром-4-метилфенил)-3-трифторметилбензамидом). Реакция протекает в присутствии подходящего катализатора (например, соли Рб(П) или т.п.); подходящего лиганда (например, ксантфос или т.п.) и подходящего растворителя (например, 1,4-диоксана или т.п.), в диапазоне температур от около 80 до около 150°С, и она может занимать до около 20 ч для полного ее завершения. Соединение формулы 17 может быть далее окислено подходящим окислителем (например, м-хлорпероксибензойной кислотой (м-СРВА) или т.п.), с получением соединения формулы 18, и данная реакция может занимать до 6 ч для полного ее завершения. Соединение формулы 19 может быть получено взаимодействием соединения формулы 18 с соответствующим амином или анилином. Реакцию осуществляют в диапазоне температур 100-150°С, и данная реакция может занимать до 10 ч до полного ее завершения. Условия реакции замены алкиламином включают нагревание соединения формулы 18 с 5-10 экв. амина в подходящем растворителе (например, ДМСО, ДМФА или т.п.).
Реакционная схема IV
22 23
- 33 015751
Соединение формулы 20 может быть получено взаимодействием 4,6-дихлорпиримидина с соответствующим амином (например, метиламином) в присутствии подходящего растворителя (например, этанола, ТГФ и т.п.). Соединение формулы 21 может быть получено взаимодействием соединения формулы 20 и Вос2О в присутствии растворителя (например, ТГФ, ДХМ и т.п.), используя соответствующее основание (например, ОМАР). Соединение формулы 22 может быть получено взаимодействием соединения формулы 21 и гидразина в присутствии растворителя (например, этанола, ТГФ, ДМФА или т.п.). Циклизация соединения формулы 22 с соответствующим нитрилом (например, этил(этоксиметилен)цианоацетатом) дает соединение формулы 23. Циклизация соединения формулы 22 с соответствующим нитрилом (например, этил(этоксиметилен)цианоацетатом) дает соединение формулы 23. Гидролиз соединения формулы 23 соответствующим основанием (например, ЫаОН) дает соединение формулы 24. Соединение формулы 25 может быть получено декарбоксилированием соединения формулы 24 в диапазоне температур от около 150 до около 180°С, и данная реакция может занимать до 4 ч для полного ее завершения. Соединение формулы 26 может быть получено взаимодействием соединения формулы 25 с соответствующим галогенидом (например, Ы-(3-бром-4-метилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5трифторметилбензамидом). Реакция протекает в присутствии подходящего катализатора (например, соли Рб(П) или т.п.), подходящего лиганда (например, ксантфос или т.п.) и подходящего растворителя (например, 1,4-диоксана или т.п.) в диапазоне температур от около 80 до около 150°С и может занимать до около 20 ч до полного ее завершения.
Соединение формулы 27 может быть получено взаимодействием соединения формулы 1 и гидразина в присутствии растворителя (например, этанола, ДМСО, ДМФА и т.п.). Циклизация соединения формулы 27 с соответствующим нитрилом (например, 3-аминокротононитрилом) дает соединение формулы 28. Соединение формулы 29 может быть получено взаимодействием соединения формулы 28 с соответствующим амином. Реакцию осуществляют в диапазоне температур 50-100°С, и она может занимать до 10 ч до полного ее завершения. Соединение формулы 30 может быть получено взаимодействием соединения формулы 29 с соответствующим галогенидом (например, Ы-[3-(1,1-дифторэтил)фенил]-3-иод-4метилбензамидом). Реакция протекает в присутствии подходящего катализатора (например, соли Рб(П) или т.п.), подходящего лиганда (например, ксантфос или т.п.) и подходящего растворителя (например, 1,4-диоксана или т.п.), в диапазоне температур от около 80 до около 150°С и она может занимать до около 20 ч до полного ее завершения.
Реакционная схема VI
где К12 является таким, как определено в разделе Краткое изложение существа изобретения. Соединение формулы 33 может быть получено взаимодействием соединения формулы 32 и триалкил(винил)станнана в присутствии подходящего катализатора (например, комплекса Рб(0) или соли Рб(П) либо т.п.), подходящего фосфор-лиганда (или т.п.) и растворителя (например, 1,4-диоксана, ТГФ или т.п.). Отщепление винильной группы с использованием условий, известных в данной области (озонолиз, О^ОУНоЮ.·! или т.п.) дает соединение формулы 34. Гидроаминирование с использованием пер
- 34 015751 вичных или вторичных аминов в присутствии восстановителя (№1ВН.-|. №(0Ас)3ВН, Να(ί'.'Ν)ΒΗ3, или т.п.) и подходящего растворителя (этанола, 1,2-дихлорэтана, ДМФА или т.п.) дает соединение формулы 35. Затем омыление соединения формулы 35 дает карбоновую кислоту формулы 36. Взаимодействие соединения формулы 29 с соединением формулы 37 в присутствии подходящего катализатора (например, соли Рб(11) или т.п.), подходящего лиганда (например, ксантфос или т.п.) и подходящего растворителя (например, 1,4-диоксана или т.п.) в диапазоне температур от около 80 до около 150°С дает соединение формулы 38. Снятие защиты с аминогруппы (т.е. удаление Вос группы) в кислых условиях, таких как смесь трифторуксусная кислота/ДХМ, дает соединение формулы 39. Образование амидной связи между карбоновой кислотой формулы 36 и амином формулы 39 в обычных условиях реакции сочетания пептидов (ΗΑΤυ/ΌΙΕΑ, ΕΌΕ1/ΗΟΒΤ или т.п.) дает соединение формулы 40.
Подробный пример синтеза соединения формулы I можно найти в примерах, представленных ниже.
Дополнительные способы получения соединений по данному изобретению
Соединение по данному изобретению может быть получено в виде фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты путем взаимодействия формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемую аддитивную соль основания соединения по данному изобретению может быть получено взаимодействием формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Альтернативно, солевые формы соединений по данному изобретению можно получить, используя соли исходных продуктов или промежуточных продуктов.
Формы свободной кислоты или свободного основания соединений по данному изобретению можно получить из соответствующей аддитивной соли основания или аддитивной соли кислоты соответственно. Например, соединение по данному изобретению в форме аддитивной соли кислоты может быть преобразовано в соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и т. п.). Соединение по данному изобретению в форме аддитивной соли основания может быть преобразовано в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (например, хлористо-водородной кислотой и т.д.).
Соединения по данному изобретению в неокисленной форме можно получить из Ν-оксидов соединений по данному изобретению путем обработки восстановителем (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, борогидридом лития, борогидридом натрия; трихлоридом, трибромидом фосфора или т. п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или т.п.) при температуре от 0 до 80°С.
Пролекарственные производные соединений по данному изобретению можно получить способами, известными специалистам в данной области (например, для ознакомления с дополнительными подробностями см. 8аи1шег с1 а1., (1994), Вюогдашс аиб Меб1С1иа1 Сйетщйу Ьейегк, νοί. 4, р. 1985). Например, подходящие пролекарства можно получить взаимодействием не подвергнутого преобразованию соединения по данному изобретению с подходящим карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, пара-нитрофенилкарбонатом или т.п.).
Защищенные производные соединений по данному изобретению могут быть получены способом, известным специалистам в данной области. Подробное описание способов, применяемых для образования защитных групп и их удаления, можно найти в Т.^. Сгееие, РгоБесйид Сгоирк ίη 0гдаи1с Сйет1кйу, 3гб ебйюи, Бойи ^11еу аиб 8оик, 1ис., 1999.
Соединения по данному изобретению могут быть удобно получены или образованы во время осуществления способа по данному изобретению в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений по данному изобретению могут быть получены перекристаллизацией из смеси водный/органический растворитель, используя органические растворители, такие как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.
Соединения по данному изобретению можно получить в виде их отдельных стереоизомеров путем взаимодействия рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом, с получением пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереомеров и выделения оптически чистых энантиомеров. Хотя разделение энантиомеров может быть осуществлено, используя ковалентные диастереомерные производные соединений по данному изобретению, диссоциируемые комплексы являются предпочтительными (например, кристаллические диастереомерные соли). Диастереомеры имеют различные физические свойства (например, точки плавления, точки кипения, растворимости, реакционную способность и т. д.) и могут быть легко разделены, если воспользоваться указанными различиями. Диастереомеры могут быть разделены с помощью хроматографии или предпочтительно методами разделения/повторного растворения, основанными на различиях в растворимости. Затем оптически чистый энантиомер выделяют, наряду с разделяющим агентом, любым практическим способом, который не приводит к рацемизации. Более детальное описание методов, применяемых для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти у Беаи Басдиек, Аибге Со11еБ, 8атие1 Н. ХУИею ЕиаиБютегк, ВасетаБек аиб Веко1ийоик, Бойи ^11еу Аиб 8оик, 1ис., 1981.
Таким образом, соединения формулы I могут быть получены способом, включающим:
(а) схему реакций, выбранную из реакционных схем Ι-У и (й) необязательно преобразование соединения по данному изобретению в фармацевтически прием
- 35 015751 лемую соль;
(с) необязательно преобразование солевой формы соединения по данному изобретению в несолевую форму;
(ά) необязательно преобразование неокисленной формы соединения по данному изобретению в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
(е) необязательно преобразование Ν-оксидной формы соединения по данному изобретению в его неокисленную форму;
(Г) необязательно выделение отдельного изомера соединения по данному изобретению из смеси изомеров;
(д) необязательно преобразование не подвергнутого преобразованию соединения по данному изобретению в фармацевтически приемлемое пролекарственное производное и (11) необязательно преобразование пролекарственного производного соединения по данному изобретению в его, не подвергнутую преобразованию форму.
Получение исходных продуктов подробно не излагается, поскольку такие соединения либо известны, либо их можно получить способами, аналогично известным в данной области или описанными в примерах, приведенных ниже.
Специалисту в данной области будет очевидно, что вышеизложенные преобразования являются лишь репрезентативными для способов получения соединений по данному изобретению и что аналогичным образом могут быть применены и другие общеизвестные способы.
Примеры
Настоящее изобретение далее поясняется, но не ограничивается ими, следующими примерами, которые иллюстрируют получение соединений формулы I по данному изобретению.
Пример 1. №(4-Метил-3-{2-метил-4-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино } фенил)-3-трифторметилбензамид С|Ач<АС|
2
Смесь 4,6-дихлорпиримидина 1 (20,93 г, 140 ммоль), тиометоксида натрия (10,34 г, 147 ммоль) в ТГФ (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором соли, сушат над №^О4. Неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из гексанов (60 мл) с получением 4-хлор-6-метилсульфанилпиримидина. Маточный раствор концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата в гексанах, начиная с 0 до 10%, с получением 4-хлор-6-метилсульфанилпиримидина, содержащего небольшое количество побочного продукта 4,6-бис-метилтиопиримидина, который легко удаляют на следующей стадии.
Ή ЯМР 400 МГц (ϋϋα3) δ 8,72 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 2,58 (с, 3Н).
3 0Ν
К суспензии ΝαΗ (2,19 г, 55 ммоль, 60% в масле) в ДМСО (20 мл) добавляют метилцианоацетат (4,88 мл, 51 ммоль) при 23°С (охлаждают смесью воды со льдом, если это необходимо). После прекращения выделения водорода добавляют 4-хлор-6-метилсульфанилпиримидин (3,56 г, 22 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят охлажденным льдом насыщенным ΝΗ4Ο (50 мл). Твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. К твердому веществу добавляют 100 мл гексанов, нагревают при 60°С в течение 1 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывают и промывают гексанами, получая метиловый эфир циано(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)уксусной кислоты.
Ή ЯМР 400 МГц (46-ДМСО) δ 8,42 (д, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н). МС т/ζ 224,10 (М+1).
А А ^ССьМе . А
СМ 4
Сосуд Смита (10-20 мл) загружают метиловым эфиром циано(6-метилсульфанилпиримидин-4ил)уксусной кислоты (0,83 г, 3,72 ммоль), №1С1 (1,0 г), водой (1 мл) и ДМСО. Сосуд герметизируют и облучают при 160°С в течение 50 мин в синтезаторе Смита. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли и затем фильтруют через рыхлый слой целлита и промывают этилацетатом. Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором соли, сушат над №г8СО4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата в гексанах, начиная с 10 до 100%, с получением (6
- 36 015751 метилсульфанилпиримидин-4-ил)ацетонитрила.
Ή ЯМР 400 МГц (СБС13) δ 8,93 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 2,56 (с, 3Н); МС т/ζ 166,00 (М+1).
трет-Бутокси-бис-(диметиламино)метан (0,60 мл, 2,9 ммоль) добавляют к смеси (6метилсульфанилпиримидин-4-ил)ацетонитрила (0,397 г, 2,4 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°С. Через 2 ч реакционную смесь концентрируют и остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь неочищенного 5 и метилгидразина (0,414 мл, 8,53 ммоль) в этаноле (15 мл) нагревают при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата в гексанах, начиная с 10 до 100%, с получением 2-метил-4-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-2Нпиразол-3-иламина.
Ή ЯМР 400 МГц (Д6-ДМСО) δ 8,70 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6,69 (с, ушир. 2Н), 3,57 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н); МС т/ζ 222,00 (М+1).
7
2-Метил-4-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламин (120 мг, 0,54 ммоль) смешивают с Ы-(3-бром-4-метилфенил)-3-трифторметилбензамидом (290 мг, 0,81 ммоль), ацетатом палладия (25 мг, 0,1 ммоль), ксантфосом (100 мг, 0,17 ммоль) и карбонатом цезия (530 мг, 1,63 ммоль). 10 мл безводного 1,4-диоксана добавляют в атмосфере азота и смесь подвергают облучению микроволнами до 150°С в течение одного часа. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают 100 мл ТГФ, пропускают через колонку с целлитом и концентрируют. Неочищенный продукт очищают 18СО-хроматографией, элюируя смесью этилацетата в гексанах, начиная с 10 до 100%, с получением Ы-{4-метил-3-[2-метил-4-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3трифторметилбензамида.
МС т/ζ 499,1 (М+1).
Суспензию Ы-{4-метил-3-[2-метил-4-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино]фенил}-3-трифторметилбензамида (175 мг, 0,35 ммоль) в 40 мл СН2С12 обрабатывают 3хлорпероксибензойной кислотой (77% макс, 150 мг, 0,67 ммоль, 1,9 экв.) при 0°С. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 3 ч. После завершения окисления реакционную смесь гасят 15 мл насыщенного раствора тиосульфата натрия и энергично перемешивают в течение 30 мин, затем обрабатывают 100 мл дихлорметана. Реакционную смесь распределяют между дихлорметаном и водным слоем. Органический слой промывают последовательно насыщенным раствором ЫаНСО3, водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над Ыа28О4, концентрируют, получая Ν-{ 3 -[4-(6-метансульфинилпиримидин-4-ил)-2-метил-2Н-пиразол-3 -иламино]-4метилфенил}-3-трифторметилбензамид в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт используют непосредственно на следующей стадии.
МС т/ζ 515,1 (М+1).
- 37 015751
Смесь №{3-[4-(6-метансульфинилпиримидин-4-ил)-2-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4метилфенил}-3-трифторметилбензамида (40 мг, 0,078 ммоль) и 2-морфолин-4-илэтиламина (100 мкл) в 2пропаноле нагревают до 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Затем неочищенный продукт обрабатывают 1 мл ДМСО и очищают ЖХ/МС, получая №(4-метил-3-{2-метил-4-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-3трифторметилбензамид.
Пример 2.
№(4-Метил-3-{1-метил-4-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамид
трет-Бутокси-бис-(диметиламино)метан (0,665 мл, 3,22 ммоль) добавляют к смеси (6метилсульфанилпиримидин-4-ил)ацетонитрила (0,484 г, 2,93 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°С. Через 2 ч реакционную смесь концентрируют и остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь указанной выше неочищенной смеси и моногидрата гидразина (0,426 мл, 8,78 ммоль) в этаноле (15 мл) нагревают при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором соли, сушат над Να280.4. фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата в гексанах, начиная с 10 до 100%, с получением 2-метил-4-(6метилсульфанилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламина.
Ή ЯМР 400 МГц (б6-ДМСО) δ 8,70 (с, 1Н), 7,92 (ушир.с, 1Н), 7,44 (ушир.с, 1Н), 6,45 (ушир.с, 2Н), 5,78 (ушир.с, 1Н), 2,53 (с, 3Н); МС т/ζ 208,06 (М+1).
11
К раствору 4-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламина (245 мг, 1,18 ммоль) добавляют по каплям раствор №10Мс (25 мас.%, в МеОН, 425 мкл, 1,53 ммоль). Реакционную смесь выдерживают, перемешивая в течение 30 мин. Затем в реакционную смесь по каплям добавляют йодметан (110 мкл, 1,76 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют, обрабатывают 75 мл этилацетата и промывают водой. Фильтрованием удаляют нерастворенное твердое вещество. Полученный фильтрат разделяют, собранный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают ГОСО-хроматографией, элюируя смесью этилацетата в гексанах, начиная с 25 до 100%, с получением 1-метил-4-(6метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-иламина.
Ή ЯМР 400 МГц (б6-ДМСО) δ 8,73 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н); МС т/ζ 222,07 (М+1).
12
Метил-4-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-иламин (61 мг, 0,27 ммоль) смешивают с №(3-бром-4-метилфенил)-3-трифторметилбензамидом (161 мг, 0,45 ммоль), ацетатом палладия (20 мг, 0,089 ммоль), ксантофосом (78 мг, 0,135 ммоль) и карбонатом цезия (280 мг, 0,86 ммоль). Добавляют 2 мл безводного 1,4-диоксана в атмосфере азота и смесь подвергают облучению микроволнами до 150°С в течение 45 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают 100 мл ТГФ, пропускают через колонку с целлитом и концентрируют. Неочищенный продукт очищают КСОхроматографией, элюируя смесью этилацетата в гексанах, начиная с 10 до 100%, с получением №{4-метил-3[1-метил-4-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-иламино] фенил}-3-трифторметилбензамида.
- 38 015751
К суспензии Ν- {4-метил-3-|1 -метил-4-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3 иламинофенил]фенил}-3-трифторметилбензамида (128 мг, 0,26 ммоль) в 25 мл СН2С12 обрабатывают 3хлорпероксибензойной кислотой (77% макс, 86 мг, 0,38 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и выдерживают, перемешивая в течение 3 ч. После завершения окисления, реакционную смесь гасят 10 мл насыщенного раствора тиосульфата натрия и энергично перемешивают в течение 30 мин, затем обрабатывают 75 мл дихлорметана. Реакционную смесь распределяют между дихлорметаном и водным слоем. Органический слой последовательно промывают насыщенным раствором НаНСО3, водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над На28О4, концентрируют, получая Ν-{ 3 -[4-(6-метансульфинилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3 -иламино]-4метилфенил}-3-трифторметилбензамид в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт непосредственно используют на следующей стадии.
Смесь Ν-{ 3 -[4-(6-метансульфинилпиримидин-4-ил)-1 -метил-1Н-пиразол-3-иламино]-4метилфенил}-3-трифторметилбензамида (30 мг, 0,058 ммоль) и 2-морфолин-4-илэтиламина (100 мкл) в 2пропаноле нагревают до 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и конденсируют. Затем неочищенный продукт обрабатывают 1 мл ДМСО и очищают ЖХ/МС, получая Ν(4-метил-3-{1-метил-4-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-иламино}фенил)-
3-трифторметилбензамид.
Пример 3.
Н-(4-Метил-3 -{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино }фенил)-3-трифторметилбензамид
ί
Смесь 4-хлор-6-метилсульфанилпиримидина (1,1 г, 6,85 ммоль), моногидрата гидразина (1,2 г, 23,5 ммоль) и 2-пропанола (10 мл) нагревают до 90°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют, растирают в воде и фильтруют. Нерастворенное твердое вещество промывают водой, сушат на воздухе, получая (6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)гидразин в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР 400 МГц (б6-ДМСО) δ 8,29 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н); МС т/ζ 157,05 (М+1).
Смесь (6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)гидразина (1,0 г, 6,4 ммоль), 3-иминобутиронитрила (1,1 г, 12,8 ммоль) и этанола (30 мл) нагревают до 85°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, конденсируют и обрабатывают 75 мл этилацетата. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водным слоем. Органический слой сушат над На28О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают 18СО-хроматографией, элюируя смесью этилацетата в гексанах, начиная с 10 до 80%, с получением 5-метил-2-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 иламина.
Ή ЯМР 400 МГц (б6-ДМСО) δ 8,72 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 2,57(с, 3Н), 2,08(с, 3Н); МС т/ζ 222,07 (М+1).
5-Метил-2-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламин (90 мг, 0,40 ммоль) смешивают с Н-(3-бром-4-метилфенил)-3-трифтометилбензамидом (228 мг, 0,64 ммоль), ацетатом палладия (20 мг, 0,089 ммоль), ксантофосом (75 мг, 0,13 ммоль) и карбонатом цезия (420 мг, 1,28 ммоль). В атмосфере азота добавляют 4 мл безводного 1,4-диоксана и смесь подвергают облучению микроволнами до 150°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают 100 мл ТГФ, пропускают через колонку с целлитом и концентрируют. Неочищенный продукт очищают 18СОхроматографией, элюируя смесью этилацетата в гексанах, начиная с 0 до 40%, с получением Н-{4-метил-3-[5метил-2-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-трифторметилбензамида.
- 39 015751
Ή ЯМР 400 МГц (б6-ДМСО) δ 10,65 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,30-8,25 (м, 2Н), 7,98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,80 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,34 (с,3Н), 2,25 (с, 3Н); МС т/ζ 499,14 (М+1).
Суспензию Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино]фенил}-3-трифторметилбензамида (240 мг, 0,48 ммоль) в 25 мл СЫ2С12 обрабатывают 3хлорпероксибензойной кислотой (77% макс, 162 мг, 0,72 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 3 ч. После завершения окисления реакционную смесь гасят 10 мл насыщенного раствора тиосульфата натрия и энергично перемешивают в течение 30 мин, затем обрабатывают 75 мл дихлорметана. Реакционную смесь распределяют между дихлорметаном и водным слоем. Органический слой последовательно промывают насыщенным раствором МаИСОз, водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над Ыа28О4, концентрируют, получая Х-{3-[2-(6-метансульфинилпиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4метилфенил}-3-трифторметилбензамид в виде зеленого твердого вещества. Неочищенный продукт непосредственно используют на следующей стадии. МС т/ζ 515,1 (М+1).
Смесь Х-{3-[2-(6-метансульфинилпиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4метилфенил}-3-трифторметилбензамида (20 мг, 0,04 ммоль) и 2-морфолин-4-илэтиламина (100 мкл) в 2пропаноле нагревают до 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и конденсируют. Затем неочищенный продукт обрабатывают 1 мл ДМСО и очищают ЖХ/МС, получая Ν(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)3-трифторметилбензамид.
Пример 4.
Х-{4-Метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино] фенил)}-3-(4-метилпиперазин-
1-ил)-5-трифторметилбензамид
Ν^Ν ___„ ΚΓ^Ν
0|-'ΊΑ.α
Смесь 4,6-дихлорпиримидина (3,53 г, 23,7 ммоль) и метиламина (33 мас.% в этаноле, 10 мл, 80 ммоль) в этаноле выдерживают, перемешивая в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, растирают в воде и фильтруют. Неочищенный продукт промывают последовательно водой, небольшим количеством этанола и простым этиловым эфиром и сушат на воздухе, получая (6-хлорпиримидин-4-ил)метиламин в виде белого порошка.
Ή ЯМР 400 МГц (с1,-ДМСС)) δ 8,36-8,16 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 2,90-2,68 (м, 3Η); МС т/ζ
144,00 (М+1).
К смеси (6-хлорпиримидин-4-ил)метиламина (10 г, 69,7 ммоль), триэтиламина (15 мл, 106,7 ммоль) и диметиламинопиридина (8,5 г, 69,5 ммоль) в 100 мл дихлорметана порциями добавляют ди-третбутилдикарбонат (18,75 г, 85,9 ммоль). Реакционную смесь выдерживают, перемешивая при комнатной температуре в течение 4 ч, и концентрируют. Полученный неочищенный продукт обрабатывают водой и фильтруют. Полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая трет-бутиловый эфир (6хлорпиримидин-4-ил)метилкарбаминовой кислоты.
Ή ЯМР 400 МГц (б6-ДМСО) δ 8,80 (с, 1Η), 8,04 (с, 1Н), 3,37 (с, 3Н), 1,52 (с, 9Η); МС т/ζ 244,10 (М+1).
С1 ВосЬ|
22
Смесь трет-бутилового эфира (6-хлорпиримидин-4-ил)метилкарбаминовой кислоты (10 г, 41,1 ммоль), моногидрата гидразина (6,5 г, 130,0 ммоль) и 2-пропанола (50 мл) нагревают до 90°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Полученный неочищенный продукт обрабатывают смесью воды (80 мл) и этанола (15 мл), нагревают в течение 30 мин и
- 40 015751 медленно охлаждают до комнатной температуры. Образуется белый осадок. После фильтрования нерастворенное твердое вещество промывают водой, сушат в вакууме в течение ночи, получая трет-бутиловый эфир (6-гидразинопиримидин-4-ил)метилкарбаминовой кислоты в виде белого порошка в форме игл.
Ή ЯМР 400 МГц (й6-ДМСО) δ 8,23 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 1,49 (с, 9Н); МС т/ζ 240,10 (М+1).
23
Смесь трет-бутилового эфира (6-гидразинопиримидин-4-ил)метилкарбаминовой кислоты (4,0 г, 16,7 ммоль), этилового эфира 2-циано-3-этоксиакриловой кислоты (3,02 г, 17,5 ммоль) и этанола (25 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем реакционную смесь концентрируют и растирают в воде (10 мл). Образуется белый осадок. После фильтрования нерастворенное твердое вещество промывают водой, затем сушат на воздухе, получая этиловый эфир 5-амино-1-[6(трет-бутоксикарбонилметиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в виде белого порошка.
Смесь этилового эфира 5-амино-1-[6-(трет-бутоксикарбонилметиламино)пиримидин-4-ил]-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты (5,5 г, 15,2 ммоль), гидроксида лития (1,82 г, 75,8 ммоль), растворенной в смеси 1,4-диоксана (20 мл) и воды (5 мл), нагревают до 85°С в течение 8 ч. Затем реакционную смесь нейтрализуют 2 М водным раствором НС1 до рН~4-5, вызывая образование белого осадка. После фильтрования нерастворенное твердое вещество промывают небольшим количеством воды, сушат на воздухе, получая 5-амино-1-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту в виде белого порошка.
Ή ЯМР 400 МГц (й6-ДМСО) δ 8,41 (с, 1Н), 8,00-7,40 (м, 4Н), 6,86-6,58 (м, 1Н), 2,86 (с, 3Н); МС т/ζ 235,10 (М+1).
5-Амино-1-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (230 мг, 0,98 ммоль) нагревают до 160°С в течение 1,5 ч на нагревательной плите в порошковой форме. Неочищенный продукт очищают 18СО-хроматографией, элюируя смесью этилацетата в гексанах, начиная с 20 до 100%, с получением [6-(5-аминопиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]метиламина.
Ή ЯМР 400 МГц (й6-ДМСО) δ 8,33 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,00-6,60 (м, 3Н), 5,34 (с, 1Н), 2,83 (ушир.с, 3Н); МС т/ζ 191,10 (М+1).
I [6-(5-Аминопиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]метиламин (200 мг, 1,05 ммоль) смешивают с №(3-бром-
4-метилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамидом (640 мг, 1,40 ммоль), ацетатом палладия (60 мг, 0,27 ммоль), ксантофосом (235 мг, 0,41 ммоль) и карбонатом цезия (1,03 г, 3,15 ммоль). В атмосфере азота добавляют 10 мл безводного 1,4-диоксана и смесь подвергают облучению микроволнами до 160°С в течение 25 мин. Реакционную смесь обрабатывают 150 мл ТГФ, пропускают через колонку с целлитом и конденсируют. Неочищенный продукт очищают 18СО-хроматографией, элюируя смесью ТГФ и метанола (об./об.=1:1) в метиленхлориде, начиная с 0 до 10%, с получением №{4-метил-3-[2-(6метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино] фенил}-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида.
- 41 015751
Пример 5.
Ы-[5-(1-Фтор-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)2Н-пиразол-3 -иламино]бензамид ν^ν __Ν^Ν С|<ЧАС1 0ΙΑίΑΝΗΝΗϊ
27
Смесь 4,6-дихлорпиримидина (18,68 г, 125 ммоль), моногидрата гидразина (18,28 мл, 376 ммоль) и
2-пропанола (300 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют, растирают в воде и фильтруют. Твердое вещество промывают водой, сушат на воздухе, получая (6-хлорпиримидин-4-ил)гидразин (16,97 г, выход 94%).
Ή ЯМР 400 МГц (б6-ДМСО) δ 8,83 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 4,50 (с, 2Н); МС т/ζ 145,02 (М+1).
Смесь (6-хлорпиримидин-4-ил)гидразина (16,97 г, 117 ммоль), 3-иминобутиронитрила (28,88 г, 352 ммоль) и 2-пропанола (500 мл) нагревают до 85°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, конденсируют и перекристаллизовывают из смеси этанол/вода (1:1, 400 мл). Твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (200 мл), затем смесью этанол/вода (1:1, 100 мл), сушат, получая требуемый продукт (20,66 г). Из фильтрата выделяют добавочный продукт (0,9 г) после стояния в течение ночи при комнатной температуре.
МС т/ζ 210,05 (М+1).
5-Метил-2-(6-хлорпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламин (2,09 г, 10 ммоль) смешивают с метиламином (40% в воде, 9 мл) и 2-пропанолом (30 мл). Смесь нагревают при 50°С в герметизированной пробирке. Через 4 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и конденсируют, растирают в воде и фильтруют. Твердое вещество промывают водой, сушат на воздухе, получая [6-(5-амино-3метилпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]метиламин (2,08 г, выход 97%).
Ή ЯМР 400 МГц (б6-ДМСО) δ 8,80 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 6,82-6,74 (м, 3Н), 5,19 (с, 1Н), 2,83 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н); МС т/ζ 210,64 (М+1).
Суспензию [6-(5-амино-3-метилпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]-метиламина (17 мг, 0,083 ммоль), И-[5-(1-фтор-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-3-иод-4-метилбензамида (41 мг, 0,104 ммоль), Рб(ОАс)2 (2 мг, 0,009 ммоль), ксантфоса (9 мг, 0,0166 ммоль) и С§2СО3 (54 мг, 0,166 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (2 мл) в пробирке, выдерживающей давление, дегазируют в токе аргона и герметизируют. Реакционную смесь перемешивают при 150°С в течение 1 ч. ЖХ-МС указывает на завершение реакции. В реакционную смесь добавляют 5% раствор натриевой соли диэтилдитиокарбаминовой кислоты (3 мл). Светложелтый осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат. Необработанный продукт очищают на колонке (81О2, элюент: смесь ЕкОАс/гексаны: 30 до 100%), получая белое твердое вещество (25 мг, 64%): т/ζ 475,2 (М+1).
Пример 426.
3-((Изопропиламино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамид
100 г (371,71 ммоль) 3-бром-5-(трифторметил)бензойной кислоты 31 растворяют в сухом этаноле (300 мл) и добавляют по капле 19 мл конц. Н28О4 (каталитическое) в течение периода времени 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение ночи. Отбирают аликвоту и контролируют ход реакции посредством ЖХ/МС, наблюдая появление большого пика продукта и исчезновение пика исходного продукта. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния
- 42 015751 и полученный продукт считают достаточно чистым для переноса его на следующую стадию без дополнительной очистки. Продукт представляет собой 3-бром-5-(трифторметил)этилбензоат 32.
МС: т/ζ [М+Н+] 296,80. Ή ЯМР: 8,36 (с, 1Н), 8,24, (с, 1Н), 7,95, (с, 1Н), 4,41-4,47 (кв, 2Н, 1=7,21 Гц), 1,42-1,45 (т, 3Н, 1=7,21 Гц).
г 3-бром-5-(трифторметил)этилбензоата 32 растворяют в сухом ТГФ (100 мл) и добавляют трибутилвинилолово (56,85 г, 185,14 ммоль, 1,09 экв.) и затем тетракистрифенилфосфинпалладий(0) (2,5 г, 2,16 ммоль, 0,013 экв.). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 18 ч. На следующий день реакционную смесь тестируют ЖХ/МС и обнаруживают единственный пик продукта без каких-либо следов исходных продуктов. Реакционную смесь фильтруют через целит, удаляя палладий, и затем в вакууме удаляют избыточный растворитель. Затем требуемое соединение выделяют колоночной флэшхроматографией, используя чистый гексан и затем смесь 10% Е!ОАс/гексан, получая 3-(трифторметил)5-винилэтилбензоат 33.
МС: т/ζ [М+Н+] 245,10. Ή ЯМР 8,26 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 6,76-6,80 (дд, 1=4, 16 Гц, 1Н), 5,91-5,95 (дд, 1=4,16 Гц, 1Н), 5,45-5,48 (дд, 1=4,16 Гц), 4,41-4,47 (кв, 2Н, 1=7,21 Гц), 1,42-1,62 (т, 3Н,
1=7,21 Гц).
зз
25,39 г (103,96 ммоль) 3-(трифторметил)-5-винилэтилбензоата 33 растворяют в сухом МеОН (200 мл) и реакционный сосуд охлаждают до -78°С. Затем через реакционную смесь барботируют О3 в течение 1,5 ч до тех пор, пока смесь не приобретет темно-синюю окраску. Затем прекращают подачу озона и через реакционную смесь барботируют азот для удаления излишнего озона из раствора. Добавляют 9,6 г диметилсульфида (155,95 ммоль, 1,5 экв.), реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение еще одного часа. Все растворители удаляют и 3-формил-5-(трифторметил)этилбензоат 34 выделяют колоночной флэш-хроматографией (элюент: смесь 5-10% ЕЮАс/гексан).
МС: т/ζ [М+Н+] 247,18. Ή ЯМР 10,16 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,56, (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 4,46-4,51 (кв, 2Н, 1=7,21 Гц), 1,45-1,49 (т, 3Н, 1=7,21 Гц).
Л1 г (4,06 ммоль, 1 экв.) 3-формил-5-(трифторметил)бензоата 34 растворяют в сухом ЕЮН (20 мл). В реакционную колбу добавляют 287 мг изопропиламина (4,87 ммоль, 1,2 экв.) и уксусную кислоту (5 капель). Полученную реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 2 ч в состоянии герметизации. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и одной порцией добавляют борогидрид натрия (184 мг, 4,87 ммоль, 1,2 экв.). Реакционный сосуд снова герметизируют, смесь перемешивают при 0°С в течение получаса и затем при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Реакционную смесь тестируют ЖХ/МС и обнаруживают единственный пик продукта без каких-либо следов исходных продуктов. Реакционную смесь выливают в охлажденный льдом раствор NаНСОз и экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния. После очистки, используя колоночную флэшхроматографию (элюент: смесь 5-20% этилацетат/гексан), выделяют чистое соединение, 3-((изопропиламино)метил)-5-(трифторметил)этилбензоат, в виде светло-желтого масла.
МС: т/ζ [М+Н+] 290,20. Ή ЯМР 8,10 (м, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 4,31-4,37 (кв, 2Н, 1=7,20 Гц), 3,88 (с, 2Н), 2,75-2,82 (м, 1Н), 1,33-1,38 (т, 3Н, 1=7,20 Гц), 1,03-1,05 (м, 6Н).
3-((Изопропиламино)метил)-5-(трифторметил)этилбензоат (1,01 г, 3,49 ммоль, 1 экв.) растворяют в мл смеси ТГФ/Н2О (1:1) и добавляют 0,39 г (16,32 ммоль, 4,6 экв.) ЫОН. Смесь перемешивают при
- 43 015751 комнатной температуре в течение 4 ч и затем ее тестируют ЖХ/МС на отсутствие пика исходного продукта. Органический растворитель удаляют и в реакционный сосуд добавляют воду в количестве, чуть больше отогнанного органического растворителя. Реакционную смесь охлаждают и по каплям добавляют 1 М раствор НС1 в простом эфире до установления рН от 4 до 5. Соли хлорида лития начинают осаждаться из раствора. Избыточное количество органических растворителей удаляют, осадок переносят в небольшие сосуды и сушат вымораживанием.
МС: т/ζ [М+Н+] 262,20. 1Н ЯМР 8,45 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 3,25-3,38 (м, 2Н), 1,33-1,34 (м, 2Н).
В пробирку, выдерживающую высокое давление, добавляют 6-(5-амино-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)И-метилпиримидин-4-амин 29 (2,0 г, 9,8 ммоль), трет-бутиловый эфир 3-бром-4-метилфенилкарбаминовой кислоты 37 (2,4 г, 10,8 ммоль), Ρά(ΟΑΦ)2 (132 мг, 0,59 ммоль), С52СΟз (3,5 г, 10,8 ммоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (340 мг, 0,59 ммоль) и 1,4-диоксан (30 мл). Смесь продувают Ν2 при 0°С в течение нескольких минут, затем нагревают до 120°С в течение 2 дней. Смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат над Мд§Ο4, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией [силикагель, элюент: смесь гексан:ЕЮАс/5:5] с получением трет-бутил 4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламина)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенилкарбамата 38.
трет-Бутил 4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенилкарбамат 38 (2,0 г) растворяют в смешанном растворителе ТФУ:ДХМ/1:1 (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮАс и промывают водным NаНСΟз. Органический слой отделяют, сушат над Мд§Ο4, затем концентрируют в вакууме, получая 6-метил-И 1-(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензол-1,3диамин 39.
6-Метил-М1 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензол-1,3-диамин 3 9 (360 мг, 1,16 ммоль, 1 экв.) растворяют в сухом ДМФА (10 мл), за которым следует добавление 3-((изопропиламино)метил)-5-(трифторметил)бензойной кислоты (0,504 мг, 1,02 ммоль, 0,9 экв.), НАТИ (663 мг, 1,74 ммоль, 1,5 экв.) и Э1ЕА (0,5 мл, 3,49 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 4 ч до завершения реакции, подтверждаемого наличием максимального пика продукта согласно ЖХ/МС. Затем реакционную смесь гасят раствором NаНСΟз и экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния. Растворители удаляют в вакууме и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, получая 3((изопропиламино)метил)-И-(4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамид.
МС: т/ζ [М+Н+] 553,20. 1Н ЯМР 11,07 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н), 9,17 (ушир.с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 4,36 (м, 2Н), 3,34-3,48 (м, 1Н), 2,87 (м, 3Н), 2,49 (м, 3Н), 2,22 (м, 3Н), 1,33-1,34 (м, 6Н).
Повторяя методики, описанные в приведенных выше примерах, с использованием соответствующих исходных продуктов получают следующие соединения формулы I, идентифицированные в таблице.
- 44 015751
Номер соединения Структура Физические данные, 1Н ЯМР 400 МГц или 600 мгц (дмсо-а6) и/или МС (т/ζ)
5 0 ΗΝ-Υ 'О^ц-АД т-С$ О“СРз н н и МС (т/ζ) 591,3 (М+1)
6 0 _ ΗΝ-Χ -,Гл /7~/ //-/, </ν-~-λ·ν-<==< 4νΛ ? \ ГСРз н Кг МС (т/ζ) 594,3 (М+1)
7 0 ΗΝ—Υ ΑΝΛχ τ~ζ5 О-3 Η №7, /— — МС (т/ζ) 508,2 (М+1)
8 Ν^Ν ΗνΆ^>\ 1 ΝΗ Γί·-7ρ р3с МС (т/ζ) 508,2 (М+1)
9 ΗνΆλ. 1 7 ΝΗ % о Ν 1 МС (т/ζ) 594,3 (М+1)
- 45 015751
10 Ν'Ά ΗΝ-ΧνΑ ΛΑ 7 ΝΗ ύ Ή и рзс МС (т/ζ) 581,3 (Μ+1)
11 Ν^Ν ηνΆ^Α ΑίΧ Ή ^ΝΗ ГА ·% Р3с МС (т/ζ) 508,2 (Μ+1)
12 Ν^Ν НыА^Д Α2 Λ ΝΗ Α+ % А л с > , з Ν 1 МС (т/ζ) 594,3 (Μ+1)
13 Ν^Ν ΗΝ^Ο, Β 7 νη Η|Ν^Ι> ? ' 9 ς) - МС (т/ζ) 581,3 (Μ+1) .
14 ΗΝ-ζχ. НмААД ΝΗ Λ Ν=χ 0!ГумСГ Чх Р3С МС (т/ζ) 606,3 (Μ+1)
15 ν^ν ην^Ο. ΝΗ н 4 °^Ο р3с МС (т/ζ) 580,3 (Μ+1)
- 46 015751
16 С? ΗΝ<'<+·ν4 ΝΗ , λ 4 °ήττθΝ Ε3Ο МС (ш/ζ) 620,3 (М+1)
17 с? ην-9^ '[СЦ ,ΝΗ / α °^τ^Ν Г3С МС (т/ζ) 594,3 (М+1)
18 С1 ннк( ην-^^νΛ, /ΝΗ / ί: + ГС ν у-7 1 Е3с МС (т/ζ) 678,4 (М+1)
19 ΗΝ-Ο ΗΝ^^Α Ё ΝΗ ό Ν7 °%Ο 1 Р3СГ МС (т/ζ) 664,3 (М+1)
20 СцЁ- ,- ‘° %ο- Р3с МС (т/ζ) 566, 3 (М+1)
21 ην^Ό^ ΝΗ / ό До' Е3С МС (т/ζ) 580,3 (М+1)
22 С? ΗΝ-Ο ΗνΑΑνΕ ΝΗ Ν^/ и л у 1 Е3С МС (т/ζ) 566,3 (М+1)
- 47 015751
23 вЛА.а. у° гэ V» Р Р3С МС (т/ζ) 469,2 (М+1)
24 О ΗΝ-Ό ν-БАД Э НЪ РЭС МС (т/Ζ) 483,2 (М+1)
25 р! РР НН'АгА Р Р3С МС (т/ζ) 568,2 (М+1)
26 О С ΗΝ-Ό, ^^0 о-С Г3С МС (т/г)567,2 (М+1)
27 /ч О ηνΌ. οήρ Р3С МС (т/ζ) 494,2 (М+1)
28 рн ηνΌ η,ν-^ν-Ϊ 7й ы=/ гр, Р Р3С МС (т/ζ) 454,2 (М+1)
29 ¥чЧ в. ° °Ъ-О' ΡίΟ МС (т/ζ) 592,3 (М+1)
- 48 015751
30 Р? Н+АА ΝΗ $ ρ °ήη -Ρ V V/ Ρ30 МС (т/г)609,3 (М+1)
31 Ру ηνΧ^ ην-Χ^μΛ νη ρ °Ρ==χ ο V }-Υ ^ζ но МС (т/ζ) 595,3 (М+1)
32 ру нРЧ НМ-^^ЧА «Η о Ρ НМр р?с 0 МС (т/ζ) 594,3 (М+1) ·
33 Ру ηνΌ, нРХ ΝΗ $ Ч 0 η η2ν ' у/ Е3С МС (т/ζ) 511,2 (М+1)
34 ри Ρ^ΝΗ нр оХр 0 + МС (т/ζ) 511,2 (М+1)
35 р1? Р^Хн Р-РА ор% 1 Ν=Ζ 1 |) 1 ' Ύ^Ν 0 а МС (т/ζ) 570,3 (М+1)
36 <р Ύρ/=ο ру нрр Η №νη МС (т/ζ) 468,2 (М+1)
- 49 015751
37 Ϊ '-Ν '·· Η ^срз МС (т/ζ) 581,3 (М+1)
ΎΥΐ ’Ч нрй А? 7
π -ο
ν\ 4
Μ η Ν Η х^СЕз
38 ΤΡν η я МС (т/ζ) 5807 3
' С τ .» ЧГ 1 (М+1)
Ν^Ν ΗΝ'Ο. 1,
39 А Π '“'Ν 7 МС (т/г) 610,3
' ό 1 (М+1)
Ί он
Л η η;·Ά. 1 А η ι х-ЧПП
40 Н1;Г А МС (т/г) 606,3
4 ^Ν ' ( τ >7 1 (М+1)
А / ΗΝ-'ζ^, X Αν η I Ν
7 МС (т/ζ) 636,3
41 κ .» V 4 (М+1)
он
42 ί^Ν ΗΝ--Ο. ην-ΉΑ,Ή ΝΗ МС (т/ζ) 512,2
№г/ 0 ' (М+1)
ΗΟ Ε V С
- 50 015751
43 Ο ΗΝ^ ΝΗ . ' ° СО РзС МС (т/ζ) 499,1 (М+1)
44 /Ό ΗΝ'-Ο ν4ΑΝ э ΝΗ \ ° Ε30 МС (т/ζ) 494,2 (М+1)
45 „зСц-Ц, 0 4 ο Ν—7 0Ν МС (т/ζ) 555,3 (М+1)
46 СУ ΗΝ^Ο, ? ^νΛ Γ ' ° <с Р3С МС (т/ζ) 483,2 (М+1)
47 . СУ ΗΝ'ζ^ ΗΝ-<Αν2 ΝΗ 1 Ν=^ ° ζΑ Ε30 МС (т/ζ) 482,2 (М+1)
48 Су η,νΑΜ ,νη Νβ^ 0 Р3С МС (т/ζ) 468,2 (М+1)
49 СУ ΗΝ'ζ^ ΗνΑΑΑ Γ 1 Ν=/ 0 V Н3С МС (т/ζ) 468,2 (М+1)
- 51 015751
50 ιι у ΝΗ Р3С МС (т/ζ) 434,1 (М+1)
51 Ρ ην-Ό ην-'-Ή^ Ή νη > Ν=/ 0=\=\ ο V %ίΝ Р3С МС (т/ζ) 573,2 (М+1)
52 Ο ин Э N=7 б ' О ноос ι;:Λ МС (τπ/ξ) 554,2 (М-1-1)
53 ру нм-Ό ην-ΉΑΉ У НООС< ’*=/ Г3с МС (т/ξ) 556, 2 (М+1)
54 ην^Ο. ην'-ΉΑ,Ή νη А р °χ\ Υ л р Е3С МС (т/ζ) 523,2 (М+1)
55 СУ ΗΝ-С^ ΗΝ-ΉΑρ ΝΗ Г р оА соон ' РаС МС (т/ζ) 540,2 (М+1)
56 ру ηνΌ, ноу-'н-'Ч^Э ин '—' р °р=\ Е3С МС (т/ζ) 538,2 (М+1)
57 н/^и ннАД нрААД р р. Ч °р А-ын \ ЕЯС МС (т/ζ) 537,2 (М+1)
- 52 015751
58 о/ 5 эр ^эС МС (т/ζ) 559,2 (М+1)
59 Ά ην-Ό. Νααν л Ά 4 ус»' РзС МС (т/ζ) 580,3 (М+1)
60 ΐΡγ «ΑΧ иА=\< μη б Ο МС (т/ζ) 572,3 (М+1)
61 ДА ΗΝ--Ο, 1 «[Άλ [/Υγ Α V 4-> Ο ....... МС (т/ζ) 591,3 (М+1)
62 Ο ™'С( Л ΑΑΛ йт=\ Λ 4 °·^ ΎΦ МС (т/ζ) 607,3 (М+1)
63 Ά ϊΑ κν-Ό ,9 Λ сРС| МС (т/ζ) 581,2 (М+1}
64 /Ή [ΓΉ1 ΗΝ-ζχ, ί А'· Ρ МС (πι/ζ) 599,2 (М+1)
65 о с? Λ 1 \ Л;/ МС (т/ξ} 581, 3 (М+1}
- 53 015751
66 |Ά ΗΝ-Ο Ρ с\ МС (т/ζ) 581,2 (М+1)
67 Су ην-Ό ρ <.^яаад; у РзС Ρ МС (т/ζ) 599,2 (М+1)
68 О р(« ην-Ό Ρ — Р3СО МС (т/ζ) 597,3 (М+1)
69 О Άν ηνΌ. ί° «Ъ Л Л МС (т/ζ) 625,1 (М+1)
70 й-^-уос^ МС (т/ζ)579,3 (М+1)
71 ?Ά Л ΗΝ-ζχ р МС (т/ζ) 547,2 (М+1)
72 Ν^Ν ΗΝ^ΐ^Ν'\<14<\0Η ηναχνΙ й V ц 0 МС (т/ζ) 571,3 (М+1)
73 гаа.Л«М“ н 0 МС (т/ζ) 585,3 {М+1)
74 Ν^’-Μ Н|^ '<Α,,+..Λ.χΙ-ίΜ Дал й ъг ’р Н 0 0 МС (т/ζ) 581,3 (М+1)
- 54 015751
75 ηβλαα “ и 8 »4 0 МС (т/ζ) 580,3 (Μ+1)
76 Υ1 2 ί И«ЛАД η V ό 0 МС (т/ζ) 577,3 (Μ+1)
77 Ϊ1 η/ΆΑ 8 Ц 0 МС (т/ζ) 578,3 (Μ+1)
78 ' Π ι -ς “4 н од 0 МС (т/ζ) 583,3 (Μ+1)
79 ηΛ»Α\χ°'· А 0 МС (т/ζ) 595,3 (Μ+1)
80 Ν-^Ν НМ-к^Ар^СН ηνΛαΑ Ν Ν—( Ο Λ Ν ί МС (т/ζ) 566,3 (Μ+1)
31 ддА^0 ό Ν [ МС ξιη/ζ) 565Γ3 (Μ+1)
- 55 015751
32 ΧΧί и см ό 4 Ν 1 МС (т/ζ) 563,3 (Μ+1)
33 ΥΧι ίί ?Ν Ν-^Ν ηΑ^ΑΑ^ΥΛ7 „„АА А V ν 0 4 ϊ МС (τη/ζ) 5 64,3 (Μ+1)
84 ή 4 Ν _____________________________________________I_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ МС (т/ζ) 562, 3 (Μ+1)
85 Ν^Ν ΗΝ ΑΑι^Α^Α^ΟΗ »ААА V А -А 1 МС (т/ζ) 556,3 (Μ+1)
86 Ν^Ν ΗΝ^Ή'Ν'Ή+'-'-'Ήγ'''14' „ААА η V ψ 4 МС (т/ζ) 570,3 (Μ+1)
87 \йДг η 7 # γ Са МС (т/ζ) 566,2 (Μ+1)
88 ΧΑ^Α МС (т/ζ) 551,2 (Μ+1)
89 %Α^4ρ МС (т/ζ) 524,2 (Μ+1)
- 56 015751
90 л л аЪ Л —/ р’° \ МС (т/ζ) 551,2 (М+1)
91 —2 р’с МС (т/ζ) 537,2 (М+1)
92 О “ МС (т/ζ) 593,3 (М+1)
93 ^~2 ρ·° -чл МС (т/ζ) 622,3 (М+1)
94 Л Тх А-О Άϊ ά Р ' МС (т/ζ) 606,3 (М+1)
95 г г О \ МС (т/ζ) 649,3 (М+1)
- 57 015751
96 / Р,С г ______________\ ________________ МС (т/ζ) 608,3 (М+1)
97 МС (гп/ζ) 551, 2 (М+1)
98 АА^А / ?,с ,г МС (πι/ζ) 605,2 (М+1)
99 АА^Цр —мн 1 МС (т/ζ) 608/3 (М+1)
100 А% о МС (т/ζ) 648,3 (М+1)
101 АА^Цр ς ' о МС (т/ζ) 650,3 (М+1)
- 58 015751
102 о г МС (т/ζ) 607,2 (М+1)
103 л «π Л7 / ” (Л Н Н 0 Р,С МС (т/ζ) 537,2 (М+1)
104 л Г> ΓθΉ ___(£ МС (т/ζ) 562’, 2 (М+1)
105 ^ΧαΛί 9 Ζ МС (т/ζ) 634,3 (М+1)
106 т ? МС (т/ζ) 595,3 (М+1)
107 /Ч ™-А 1 /? ------- ^5° МС (т/ζ} 525,3 (М+1)
- 59 015751
108 η н О Г Д ΝΗ ? МС (т/ζ) 511,2 (М+1)
109 ГД АА / Ад О ’ МС (т/ζ) 567,2 (М+1)
110 адАду МС (т/ζ ) 62 3, 3 (М+1)
111 0 А АД/ уАхАД 8 (А МС (т/ζ) 610,2 (М+1)
112 дх АД / , ''^~~Д 8ДуД ‘--ЧН МС (т/ζ) 521,2 (М+1)
113 Г1 гЦд , уАА-Д 'ДуД МС (т/ζ) 524,2 (М+1)
114 ГД ААд ^МА Ад-А --НН МС (т/ζ) 507,2 (М+1)
- 60 015751
115 ”'Лгу+ 0 '''К Η МС (т/ζ) 522,2 (М+1)
116 ъ л МС (т/ζ) 624,3 (М+1)
117 ХГЧ” Р1 ь N Н МС (т/ζ) 551,2 (М+1)
118 €)^ МС (т/ζ) 570,3 (М+1)
119 _/уШ гл—ΝΒ ό <ГУ МС (т/ ζ) 556,3 (М+1)
- 61 015751
120 А --ΝΗ -Ο·ό Η МС (т/ζ) 555,3 (М+1)
121 ы'У нмААу-^УЁ ην-^Α о Чу 1 Ν=Ζ МС (т/ζ) 475,2 (М+1)
122 Ν·^Ν НмААу^-^кЁ ην-ΑΑΑ 0 Чу 1 №/ МС (т/ζ) 487,3 (М+1)
123 Λ 11 н Ьр ыУ нмАСу^-^'^уС ηνΑΑ,Α о у Ν д ΊΤ 1 МС У/2) 559,3 (М+1)
124 нм-'ЁАД о чу А А 7 МС (т/ζ) 571,3 (М+1)
125 ΎΊι н р А А +Г 1 МС (т/ζ) 567,3 (М + 1)
126 Ды ΗNΑ^9N.члУ< нмААД, о у А А ^Ι-Γ 1 МС (т/ζ) 554,3 (М+1)
- 62 015751
127 ΗΝ'^ί#5^'Ν'4\ Ο А 1 νΑ МС (т/ζ) 471,3 (М+1)
128 А1/ ΗΝ-νΑ Η Ιχ% -ΑΑ ιτ Απ' н А 0 Μ МС (т/ζ) 470,3 (М+1)
129 Α7 ΗΆ-\ н Ц уА/А ΥΝγΑ<0Ν Η Ν=Ζ 0 Ά МС (т/ζ) 481,3 (М+1)
130 А) нм-Ка η Άγ+Ά МС (т/ζ) 483,3 (М+1)
131 Όγΐ°% МС (т/ζ) 551,3 (М+1)
132 +,Α Α1? Α%ΑΑΛ мАа_0Рз Η N=7 МС (т/ζ) 563, 3 (М+1)
133 Ά Ό аа у СХ МС (т/ζ) 562, 3 (М+1)
134 Ά Ο ° ХАСк МС (т/ζ) 566,3 (М+1)
135 Απ ΗΝ-ΑΑ ί? АС 0 МС (т/ζ) 565,3 (М+1)
- 63 015751
136 Ν^Ν ΗΝ-ζχ 9 Ή'4 ’Эх Ζ-Ν о О-/ МС (т/ζ) 684,3 (Μ+1)
137 Ν^Ν ΗνΆΑ 9 -Χό Οχ -νΓ° МС (т/ζ) 642,3 (Μ+1)
138 лдЧх . кА N ΗΝ^ МС (т/ζ) 627,3 (Μ+1)
139 Ν^Ν ΗΝ-ΛΑ 9 ХрОх /-\ ΓΝΗ 0^ ^Ν—7 МС (т/ζ) 642,3 (Μ+1)
140 Ν^Ν ΗνΆΑ. о А Ι\Γ ΗΝ ι \ МС (т/ζ) 598,3 (Μ+1)
141 Ο Α ι ? ι Οχ|ο !Χ+ ,—4 γ-ΝΗ ο'η—' МС (т/ζ) 704,3 (Μ+1)
142 Ν^Ν ΗΝ-Αα Π ’ 0 МС (т/ζ) 651,3 (Μ+1)
- 64 015751
143 Ν^Ν ΗνΑΑ Я ί Α’4 ' 0 МС (т/ζ) 647,3 (Μ+1)
144 С; ϊ ι Αϊ = А 1 ο ο—' МС (т/ζ) 650,3 (Μ+1)
145 Ν^Ν НМАД | ην^νΑ ΐ^γνν Ν Ν=/ ' 0 МС (т/ζ) 640,3 (Μ+1)
146 ην^νΤ^ΑΑ Ν Ν=/ 0 МС (т/ζ) 640,3 (Μ+1)
147 Ν^Ν н00 ? I ηΥΎον ή V , 0 МС (т/ζ) 651,3 (Μ+1)
148 Ν^Ν ΗΝ-ζ). §__1 йАС0 3 Η ο—' МС (т/ζ) 555, 3 (Μ+1)
149 Ν^Ν ΗΝ-0 8 I 4^05 й^0 —Ν НО-- МС (т/ζ) 554,3 (Μ+1)
- 65 015751
150 ΑΑ ΗΝ--Ο, ? ι ι N=7 —Ν ΗΟ^ МС (т/г) 544,3 (Μ+1)
151 Ν^Ν ΗΝА. Л 9 1 Η N=7 'X / 2=° ό^ΝΗ МС (т/г) 639,3 (Μ+1)
152 / к н υ» МС (т/г) 482,2 (Μ+1)
153 Ώ /ϊ η/νΆ4 η МС (т/г) 481,2 (Μ+1)
154 ΐ ϊ ην-ЧА^Х И АДЪм Νγ> МС (т/г) 479,2 (Μ+1)
155 Ν-^Ν Χ1 X К ην-ΧΑΧν н^Хы Ν<Α МС (т/г) 480,2 (Μ+1)
156 Ν^Ν 2С X Д л ύ'Ν МС (т/г) 495,3 (Μ+1)
157 “' ЛП Α“ МС (т/г) 471,3 (Μ+1)
158 Ο ΧΑΛλΛ’ X МС (т/г) 478,2 (Μ+1)
- 66 015751
159 гз АААдо» «φ “ХА МС (ш/ζ) 472,2 (М+1)
160 ΐ ί ΗΝ'0^ΝΑχ4ϊ1'0Μ8 ηνααα η χχ\ Ν·ψ2 МС (т/ζ) 486,3 (М+1)
161 Ν^Ν СО! £ 1 ηνΆ%νΖ/ β ΐ Τ\ ' νΑ ν МС (т/ζ) 471,3 (М+1)
162 Ν^Ν XI £Ш МС (т/ζ) 471,3 (М+1)
163 ΧΑ ° °λ N N 1111) МС (т/ζ) 484,2 (М+1)
164 Ν^’Ν СХХ X Ь Χ% 0 Ύ / МС (т/ζ) 559,3 (М+1)
165 Ν4| XX ηνΑΑΑ^ΧΠ νΑ МС (т/ζ) 475,2 (М+1)
166 %>ν XX ϊ ,. Γ- ην-Ο' Α η 1Γ ρ / Ά 0 ? МС (т/г) 574/3 {М+1)
167 Ν^'Ν ΥΧ £ л 1 ην-Χ^ν-/ Й ι Г Ш ον / МС (т/ζ) 571,3 (М+1)
168 Ν-41 ΎΧα^.Ιιι ι ην->%--α-Ν'μχ1<4γ-Α ΗΝ-^-χ^ν-Ζ η 11^,1, оме МС (т/ζ) 487,3 (М+1)
- 67 015751
169 ά-κ 221 5 I Ц Ύ Г оме X ιΟ 0 7 МС (т/ζ) 586,3 (Μ+1)
170 χχ 5ΧΜγνΧ Й Τ Г Ън 0 Ύ МС (т/ζ) 557,3 (Μ+1)
171 Ν^Ν А! § 1 II \ ην·α^ν>4(>4γΑ-' ην-Α^Χ Η XX 'он МС (т/ζ) 473,2 (Μ+1)
172 Ν-^Ν XX 1 л 1. 0 7 МС (т/ζ) 572,3 (Μ+1)
173 Ι+0 МС (πι/ζ) 465,2 (Μ+1)
174 αμ XI л Λ ή ην-Ή^νΧ Η ХД €Ν МС (т/ζ) 467,2 (Μ+1)
175 |·0'Ν X 1 ϊ Ц ™^ХХ η ΧΧ'ον МС (т/ζ) 4 68,2 (Μ+1)
176 Ν^'Ν X 1 ί л К ηκι-4^0 й XX <=Ν N<0 МС (т/г) 466,2 (Μ+1)
177 ν'^>ν ?Χ?Χ X___Ι·? ηνΑΛ^^Λ0Αρ МС (т/Ζ) 464,2 (Μ+1)
173 Ν^Ν ΗΜΧ1 1л0 МС (т/ζ) 472,2 (Μ+1)
179 Ν^Ν XX 2.0 II 1 ^'%ЛНААг\ ΗΝ-<^Νχ Η [ί Τ 'он N0» МС (т/ζ) 458,2 (Μ+1)
- 68 015751
180 Ν^Ν VI χ Ь ™ й ΧΡ МС (т/ζ) 461,2 (Μ+1)
181 ДА рРР'Х'рЛ'' ΗΝ'^^'Ν-Ύ η уР оме МС (т/ζ) 473,2 (Μ+1)
182 Ν^Ν Υ1 ϊ 1 МС (т/ζ) 459,2 (Μ+1)
183 Ν^Ν к II Π Η I ζχ МС (т/ζ) 457,2 (Μ+1)
184 О н?АЛд , ην<+νΛ $ Ур 1 МС (т/ζ) 465,3 (Μ+1)
185 Ο η,νΑΡ , ηνΑΑΧ Γ νγν ΝΡ Ρν ' ϊ МС (т/ζ) 555,3 (Μ+1)
186 Γχ ЛОХАХην-ΉζΡ-/ π 1 Г Ε 0 Ύ Ν / МС (т/ζ) 559,3 (Μ+1)
187 Ν^Ν 2к 1 2 Λ ρ ΗΝ'-'Ή^Μ-ν Η ( Д ОМе Ο Ύ Ν / МС (т/ζ) 571,3 (Μ+1)
188 Ν^Ν X 1 1 Λ 0 ΗΝΑΑ^'Ρ'ΎΤζΗ 0 Ύ Ν / МС (т/ζ) 557,3 (Μ+1)
189 0 с нрлРрЛ 0 Ύ / МС (т/ζ) 563,3 (Μ+1)
- 69 015751
190 МС (т/ζ) 464,2 (М+1)
191 ηνΧ11_Ιρ ην-САД й ιΑι η Νί το МС (т/ζ) 640,3 (М+1)
192 Л-тЧкс ύ + 0 МС (т/ζ) 640,3 (М+1)
193 А^Ч^д МС (т/ζ) 4.57,2 (М+1)
194 А1 ΗΝ-Ο. Я , Ν==/ ν=·ι МС (т/ζ) 457,2 (М+1)
195 Ρϊ нДЭ. Д . ААД ΝγχΑ 0 \ N он МС (т/ζ) 585,3 (М+1)
196 иХцЧ-А^ Η он МС (т/ζ) 585,3 (М+1)
197 Υ4 т'ССй ι Α ιηΑ ОН МС (ιϊι/ζ) 585,3 (М+1)
- 70 015751
198 Ά ΗΝ-Ο Η , А э А 1 МС (т/ζ) 555,3 (М+1)
199 Д-Ха А β 0 СОМе Чг 1 МС (т/ζ) 571,3 (М+1)
200 XX Τ^θν-Η ι н' β * Χχ4 МС (πι/ζ) 478,2 (М+1)
201 дЛи 1 у 0 €О МС (т/ζ) 482,2 (М+1)
202 О ™ХХ л° άρ Па МС (т/ζ) 461,2 (М+1)
203 0 ΗΝ-Χ ν-ч.. А )—. , а 7 ην-ΖΛ XV/ % V МС (т/ζ) 443,2 (М+1)
204 о ΗΝ-Κ Г>< )-л/; νΆ уО СН “ » о МС (т/ζ) 563,3 (М+1)
205 о нм—\ н/Л т<5 ОХ А О н МС (т/ζ) 528,3 (М+1)
- 71 015751
206 О У-ΝΗ Н) С/+ δ гИ р ό γ 0 Н-[2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4- ил]-4-метил-3-{5-метил-2-(6-(2- морфолин-4~ илэтиламино) пиримидин-4’-ил ] -2Н- пиразол-3-иламино)бензамид МС (т/ζ) 577,3 (М+1)
2 07 □ ΗΝ—< нм—< > < ул / х=/^р ΗΝ'^'0 г О МС (т/ζ) 620,3 (М+1)
208 0 ΗΝ-4 иЛ2м ΗΝ-Π пл Ί’ 'ИГ ' Ν-^Л ΗΝ^0 г Ο МС (т/ζ) 613,3 (М+1)
209 нк-С 0 т 'ί нН0 МС (т/ζ) 598,3 (М+1)
210 ЛАЛ Ъ х —-н н МС (т/ζ) 623,3 (М+1)
- 72 015751
211 Ή Τ- > сг3 ό МС (и/ζ) 610,3 (М+1)
X Ν Η 4
V А
212 Ύ А 1 Ν’ Ρ -ΝΗ -ΛΓ \_/ МС (т/ζ) 521,3 (М+1)
λ Ν У
^~Ν Η
% /А
ί <λ -У О
213 V χ> 7 У 1 МС (т/ζ) 524,3 (М+1)
А —Ν Η >
Ν\Δ
ί ο -Α О
214 ‘ Τ χ> X А -ΝΗ МС (т/ζ) 522,3 (М+1)
А Η >
№
/А
215 А V λ-'-Ν А А_/ МС (т/ζ) 551,3 (М+1)
? ‘'Ν
_ λ ^-Ν Η =/
- 73 015751
- 74 015751
220 .° лл ъ НН МС (т/ζ) 613,3 (М+1)
221 _О_}“Су О'г>- .Р ? 0 МС (т/ζ) 655,4 (М+1)
222 Сс+ чр-Л к ? 0 МС (т/ζ) 712,4 (М+1)
223 уЧ 7¾ Ν-/ ь ^Ν Н МС (т/ζ) 514,3 (М+1)
- 75 015751
224 ό„„ + Ъ н МС (т/ζ) 613,3 (М+1)
225 ~оА МС (т/ζ) 597,3 (М+1)
225 Λ>~ρΉ ΗΝ 0 2-хлор-6-метркси-М- (4-метил-З[5-метилкарбамоил-2-[6-(2морфолин-4илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Нпиразол-3иламино]фенил)изоникотинамид МС (т/ζ) 620,3 (М+1)
227 ь ? О МС (т/Ζ) 663,3 (М+1)
- 76 015751
228 \θ Ь ΗΝ ? 0 МС (т/ζ) 720,3 (М+1)
229 » гуК/ чА^ А7 ь н Т У-/н Ν-/ Д ’Ν -Р н МС (т/ζ) 520,2 (М+1)
230 Ъ н МС (т/ζ) 620,2 (М+1)
231 А ν**ν -оУ МС (т/ζ) 606,2 (М+1)
232 0 МС (т/ζ) 623,3 (М+1)
- 77 015751
233 -Ρ МС (т/ζ) 624,2 (Μ+1)
234 А -Ρ μ МС (т/ζ) 623,3 (Μ+1)
235 -АЪ ГОУВ МС (т/ζ) 608,3 (Μ+1)
236 л>Р ъ ? 0 МС (т/ζ) 624,3 (Μ+1)
237 0,1 11 V—ΝΗ ъ ΗΝ ? 0 МС (т/ζ) 666,3 (Μ+1)
- 78 015751
238 Ь ? 0 МС (т/ζ) 723,3 (М+1)
239 лцР Ь </-]С МС (т/ζ) 609,3 (М+1)
240 -0-ЁО_/' О'Ху Р ? 0 МС (т/ζ) 683,3 (М+1)
241 ь ΗΝ ό МС (т/ζ) 740,3 (М+1)
242 ь Н МС (т/ζ) 542,2 (М+1)
- 79 015751
243 О^днрУСК. £ н МС (т/ζ) 640,3 (М+1)
244 '“Ν -о/> МС (т/ζ) 626,3 (М+1)
245 А -0-УО спср-^ '? О МС (т/ζ) 666,4 (М+1)
246 уу ПгрА ь ? О МС (т/ζ) 637,3 (М+1)
247 ? о______ МС (πι/ζ) 679,4 (М+1)
- 80 015751
248 /Ь ? 0 МС (т/ζ) 637,3 (М+1)
249 •Л;>+''°Л ~с\Ь с/л МС (т/ζ) 622,3 (М+1)
250 угГ 0 ? 0 МС (т/ζ) 628/3 (М+1)
251 Ь ? 0 МС (т/ζ) 670,4 (М+1)
252 к к о МС (т/ζ) 665,4 (М+1)
- 81 015751
- 82 015751
258 -ок МС (ш/ζ) 598,3 (М+1)
259 Сосут Р ? О МС (т/ζ) 654,4 (М+1)
2 60 ууНЗД ь 6 МС (т/ζ) 676,3 (М+1)
261 _УНУ Р ? 0 МС (т/ζ) 710,3 (М+1)
2 62 уурО-γ- СПу~^ Р 6 МС (т/ζ) 670,4 (М+1)
- 83 015751
263 -γΑΟ~\ οΆ ' Ь 0 МС (ш/ζ) 696,3 (Μ+1)
264 Ρ ? 0 МС (т/ζ) 670,4 (Μ+1)
265 οήη ζ Ъ 0 МС (т/ζ) 676,3 (Μ+1)
266 -ο-Ήθ-ν 4 ? 0 МС (т/ζ) 682,3 (Μ+1)
- 84 015751
- 85 015751
273 ο МС (т/ζ) 582,3 (М+1)
274 ь ™\ МС (т/ζ) 609,4 (М+1)
275 ΟΤ>Ή ь ш\ МС (τη/ζ) 570,2 (М+1)
276 η Ά1 Α МС (т/ζ) 597,4 (М+1)
277 ъ Ηΐ^ МС (т/ζ) 594,3 (М+1)
278 ζύ+Ο Ъ “\ МС (т/ζ) 624,3 (М+1)
279 _ МС (т/ζ) 595,3 (М+1)
- 86 015751
280 Р ... МС (ш/ζ) 595,3 (М+1)
281 ЧрР-А. ъ ΗΝ \ МС (т/ζ) 608,3 (М+1)
282 _руАО .лгут 5 ΉΝ^ МС (т/ζ) 615,2 (М+1)
283 -сРР СПсР Р ΗΝ МС (т/ζ) 583,2 (М+1)
284 оДХ Т 1 /> ™ ХУ МС (т/ζ) 464,2 (М+1)
285 ΤνγΝΗ ААД ν-Ή у г МС (т/ζ) 474,2 (М+1)
286 χχ.ϊθϊ' Г> Сб 5-/ ри но^ МС (т/ζ) 544,3 (М+1)
287 V ТГ ϊΡν 7γγ% Λ'ΡΡ Μ >Ν уН Ν ΗΝ-Ζ ' А ° МС (т/ζ) 639, 4 (М+1)
- 87 015751
288 θΉθ ΗΝ— МС (т/ζ) 487,3 (М+1)
289 р-Χζ н νη ΗΝ— МС (т/ζ) 475,2 (М+1)
290 йЭА Ο ψΰ ° р Α- МС (т/ζ) 477,2 (М+1)
291 θγθγ ρΎΝΗ Λ4-/ Ά >Ν ^Η + 0 1 МС (т/ζ) 559,3 (М+1)
292 дх / Αχ ό-ν Ο )—N ζ 0 МС (т/ζ) 542,3 {М+1)
293 . ψΧ τ X Ζ> от Γον Νθ >=ν ΗΝΑ ' 0 МС (т/ζ) 514,3 (М+1)
294 Ο^ΝΗ Χ/-ΝΗ ο=< Ь О ъ МС (т/ζ) 556,3 (М+1)
295 0-» ’Χ»» 5? А А 0 МС (т/ζ) 604,3 (М+1)
- 88 015751
296 ΓΥ Η,Ν^ , ΗκΑ^ΝΗ Д ΑχΑ Αν мА 7=Ν ΗΝ—/ ' Λ МС (т/ζ) 542,3 (Μ+1)
297 Д £0 Α А- Ο=< Ο ΝΗ 1 -Ш ο МС (т/ζ) 584,3 (Μ+1)
298 _/ /=Ν А +Α ΝΗ Υ А 0« ο МС (т/ζ) 632,3 (Μ+1)
299 -Н? ν МС (т/ζ) 584,3 (Μ+1)
300 °γθ· ΑΝΗ Α-αΑ ; ΝΗ МС (т/ζ) 475,3 (Μ+1)
301 ^Да МС (т/ζ) 491,2 (Μ+1)
302 ++, -<τΗ Α1 Λ ρ МС (т/ζ) 575,3 (Μ+1)
303 ДХн ν-. Α^-ΝΗ Α Α /Ν Ο 2=^ ζ νη Ν, МС (т/ζ) 482,2 (Μ+1)
- 89 015751
304 °уССн /-ηΧ-γ-ΝΗ АрАД ' 0 Ν-У МС (т/ζ) 487,3 (М+1)
305 ο ί Οο МС (т/ζ) 576,3 (М+1)
306 МС (т/ζ) 590,3 (М+1)
307 о-ЁО~ с Р ,Ν-у? \\ О \ .М ΗΝ— МС (т/ζ} 479,2 ί М+1)
308 -р~\ Ё_+у чдУ V \=\, н1ч—/ Э -ОД Ν~ МС (т/ζ) 563,3 (М+1)
309 гСЮ~ V/- ΝΗ м /А Ι' ,ΝΟ1 ' О· 'Ы-У Ν ^/Ν нм-- МС (т/ζ) 471,3 (М+1)
310 -ул АУ-ΝΗ Ο-Ν-ν / Ν у У. ΗΝ угЧ МС (т/ζ) 555,3 (М+1)
- 90 015751
311 ν~Α 0 5~С Η/1 'Ν=/ А МС (ш/ζ) 463,2 (М+1)
312 -к 0 δ Η2Ν ν®/ МС (т/ζ) 449,2 (М+1)
313 γ_/ΝΗ а ΗΝ- МС (т/ζ) 487,3 (М+1)
314 . '°Ь Ν-Х Н1< ЧАф Ν^Ζ МС (т/ζ) 571,3 (М+1)
315 Αν'Α X - МС (т/ζ) 567,3 (М+1)
316 Ν^Ν ΧΤ+Α МС (т/ζ) 483,2 (М + 1)
317 -й А ΜχΧ ХТхУ МС (т/ζ) 472,3 (М+1)
318 Αν'Ν^, А Аа. χτ АХ МС (т/ζ) 556, 3 (М+1)
319 X Ν=Τθ° МС (т/ζ) 599,6 (М+1)
- 91 015751
320 Нк'О у-Ν __ОН Ρ МС (т/ζ) 567,2 (М+1)
321 Λ Μ2ν нм^йуСк^ МС (т/ζ) 567,2 (М+1)
322 л А ч у СУ Ύ н Ар Хг МС (пл/ζ ) 582,3 (М+1)
323 а ч χθ ХТг^А МС (т/ζ) 595,3 (М+1)
324 у2~нк—РЛ— О + ^Р1 но Ν Ρ=<Ν ΗΝ— МС (т/ζ) 610,3 (М+1)
325 А -1. А I1 СТ? н Ал МС (т/ζ) 567,2 (М+1)
326 γΎ А А Ϊ Отт н Ар ХУ Ϊ+- МС (т/ζ) 581,3 (М+1)
- 92 015751
327 <°γ н мА -'Ν Ν=\ V МС (т/ζ) 581,3 (М+1)
328 АуА МС (т/ζ) 497,2 (М+1)
329 1 ΗΝ—V у-р МС (т/ζ) 515,2 (М+1)
330 1 ην-ΖΛ-ο у? Ар ° МС (т/ζ) 531,2 (М+1)
331 га/ ηνΑ> Ν-% /И М 'Дгб О МС (т/ζ) 609,3 (М+1)
332 V Г Ί и р А- МС (т/ ζ) 615/2 (М+1)
333 1 .Ν А ХА У у МС (т/ζ) 594,3 (М+1)
334 Р А А- МС (т/ζ) 580,3 (М+1)
- 93 015751
335 /—' Ν Α/Ν но \ ΗΝ'- МС (т/ζ) 581,3 (М+1)
336 \ /“° /==( ν~~ ,Ν-7 X ,Ν-Ρ ΐ / 14 ν=/Ν ΗΝ—· МС (т/ζ) 569, 3 (М+1)
337 I—\ 1 Α ,Ν--«<ζ V. ^Ν λ^ζ14 ΗΝ-^ МС (πι/ζ) 5 95,3 (М+1)
338 Ό НО Ν Χϊ^/Ν ΗΝ— МС (т/ζ) 567,2 (М+1)
339 (=/1 Μ ρ ΧΑρή / Ν \ ,Ν НО ΗΝ— МС (т/ζ) 553,2 (М+1)
340 -СГ Η Γ>Ύ η γα Ν^Ν НгХхР-ДА/ ХУ 5^' МС (т/ζ) 479,2 (М+1)
341 °нх хСх </ /X Ν ΡζΝ ΗΝ— МС (т/ζ) 538,3 (М+1)
- 94 015751
342 \ 0’ ΗΝ- ν=>ν Ύ_ / Ο ΗΝ +Γ Ρ —Ηρ Ρ МС (т/ζ) 569,3 (Μ+1)
-XX—
343 Ср ΝΗ МС (т/ζ) 582,3
—N ι=Λ Ν (Μ+1)
X - Д> -ΝΥ Ν \
ΗΝ—
344 му=унХ Ν·+'ν ην^ 0Η μ Ιί -Ή МС (т/ζ) 494,2
// X (Μ+1)
X
345 Η _-Μ Ρ=\ он ί ί МС (т/ζ) 597,3
Ρ? (Μ+1)
Λ,
Ρε _ Ε )= У- -ΧΧ_
346 Ο-ΝΗ Ο \ г Α ΝΗ Х+уч Ν Υ.Ν МС (т/ζ) 634,2 (Μ+1)
ΗΝ—
^ΝΗ
X. /=0
(λν < <
347 ΗΝ )=\ ΊΝ— _/ МС (т/ζ) 623,3 (Μ+1)
ΥΥ-
0 ρ Ρ
~^ΝΗ но
348 ν-χ < Э МС (т/ζ) 609,3
ΗΝ >=\ Η 14-^7 (Μ+1)
“V/ ΧΕ
0 < -Ε
- 95 015751
349 /-Л ΧΉτ НО Ν Λ,Ν ΗΝ-^ МС (т/ζ) 610,3 (Μ+1)
350 “‘“ΝΗ Αα 3- >=\ У1 \ / МС Ст/ζ) 555,2 (Μ+1 >
351 Хну (Ανη ά Ο \—/ Α-χΝ но—' \ ΗΝ— МС (т/ζ) 595,3 (Μ+1)
352 4 лАЗ Ή3 А ’ МС (πι/ζ) 493,2 (Μ+1)
353 1 ΗΝ-<\ МС (т/ζ) 494,2 (Μ+1)
354 Ε1— Ε χ5 χ χχ Τγ \ ААи Ν+ η<Α> н и ЛлД Я и МС (т/ζ) 596, 3 (Μ+1)
355 Ε МС (т/ζ) 500,2 (Μ+1)
356 (λ У-ΝΗ Α=Ζ 9 Μ 7νη _ΓΝΗ 0 Αδ4 ^Ν Χ^Ν ΗΝ—- МС (т/ζ) 575,2 (Μ+1)
- 96 015751
357 А Ч < „ А, ХГГЛА МС (т/ζ) 513,2 (М+1)
358 %” АЛ- МС (т/ζ) 482,2 (М+1)
359 °γΟζΗ г Ζυύνη 0'^'ν МС (т/ζ) 516,1 (М+1)
360 МС (т/ζ) 500,2 (М+1)
361 ++ -X нхгг4 МС (т/ζ) 59 6,3 (М+1)
3 62 Ч >° СГт н П 7 нхгг4< МС (т/ζ) 527,2 (М+1)
363 А Ч Г2 ΟΥ А/ ХГГл МС (т/ζ) 497,2 (М+1)
364 ' 1 °Ί -П <*Ч 7 Сгт и л= МС (т/ζ) 569,3 (М+1)
365 ЛЛ? МС (т/ζ) 575,1 !М+1)
366 АЛ МС (т/ζ) 532,2 (М+1)
- 97 015751
367 1 У -й Д у МС (т/ζ) 582,3 (Μ+1)
368 Г р 1 р --., 0 НН ΪΙ/ Ν >Ν ίΓ МС (т/ζ) 625,3 (Μ+1)
369 уОН _ Λ. ΗΝ—? у-С| АД МС (т/ζ) 547,2 (Μ+1)
370 к+ук МС {т/ζ) 540,2 (Μ+1)
371 У У / — «у/у МС (т/ζ) 569,3 (Μ+1)
372 рДуу- _|\ угС/к \^-/Ν ΗΝ — МС (т/ζ) 583,3 (Μ+1)
373 АД λ “Хг“ /V МС (т/ζ) 498,2 (Μ+1)
374 У/с^. Μ у Η'—Ν··. МС (т/ζ) 539,2 (Μ+1)
- 98 015751
375 Е Ί „АД, ΛΊι ι МС (т/ζ) 588,2 (Μ+1)
376 о Α ίΑ ν,Α / р МС (т/ζ) 630,22 (Μ+1)
377 Ά $ НО МС (т/ζ) 526,2 (Μ+1)
378 -Ν д Ατν Νλ, μ 1 н 1 1 Η уААу г /А/ С Γ МС (т/ζ) 464,2 (Μ+1)
379 ч Ζ^ΟΙ-Ι να Ηί иν-Ον XX Γϊ МС (т/ζ) 480,2 (Μ+1)
380 π XIX XX Ν ΛΑ _ А η МС (т/г) 577,2 (Μ+1)
381 л Α Α дг? и Λζ χΑΛΛζ МС (τη/ ξ ) 5 62,2 (Μ+1)
382 X Ίχν_ N N \^.Ν ΗΝ— МС (т/ζ) 562,2 (Μ+1)
- 99 015751
383 ХГ4 МС (πι/ζ)512,2 (Μ+1)
384 Ο^ΝΗ^=< /ΝΗ ρр ν .................. . . ...... ............ΗΝ^ МС (т/ζ) 496,2 (Μ+1)
385 X АГЧ' Α$”-ρ г МС (т/ζ) 509,2 (Μ+1)
386 О Ά ΊΑ ηνΛ0 °7=ο МС (т/ζ) 631,2 (Μ+1)
387 Α* 0* Λλ~Α но—' \ ΗΝ— МС (т/ζ) 583,2 (Μ+1)
388 ΑΧ X ρΜ' МС (т/ζ) 496,2 (Μ+1)
389 АС Λ Νλ Μ 1 Η Η 1 ΗΝ«_ί;2χ.Ν^Νχ;?χ_,Ν-χ4 ХГI γ Ρ—|—Ρ Ρ МС (т/ζ) 584,3 (Μ+1)
390 ₽ ρ—4—ρ ι Α ΑΌ А Й МС (т/ζ) 597,3 (Μ+1)
- 100 015751
391 О нм-О-с, ОД4 А №/ / МС (т/ζ) 616,2 (М+1)
392 Ад ΗΝ“^ р Р / Л N >=/ к=/ / МС (т/ζ) 574,2 (М+1)
393 Ου А Ηχττθ МС (т/ζ) 556,1 (М+1)
394 /0.., лО0 0 А К==/ / МС (т/ζ) 630,2 (М+1)
395 У 0_ , 1 О”Н О Η,Ν-Ч Р /О о 0 МС (т/ζ) 666,3 (М+1)
396 Н N л А V УДА МС (т/ζ) 566,3 (М+1)
397 О АА ν о Η2Ν ν \=/ν ΗΝ— МС (т/ζ) 648,3 (М+1)
398 у зо V О ηεν N Ον ΗΝ— МС (т/ζ) 623,3 (М+1)
- 101 015751
399 Рч А -о N \ л ΗΝ~- МС (т/ζ) 624,3 (Μ+1)
400 η У хА НО-' N ν=-/Ν ΗΝ— МС (т/ζ) 624,3 (Μ+1)
401 к +у ν хА НО N ν,Ν ΗΝ-- МС (т/ζ) 624,3 (Μ+1)
402 №р Ао~ ν хА —ν' N ΑιΙ ΗΝ·^ МС (т/ζ) 651л 3 (Μ+1)
403 Ау У / м Α/Ν ΗΝ— МС (т/ζ) 624,3 (Μ+1)
404 Ϋ о А __/* Α ΖΝ-. η /— ,Ν—Ζ й °Α ν Αν Αο А ΗΝ— МС (т/ζ) 672,3 (Μ+1)
- 102 015751
405 Г γΊ г г “? » А ХГгА МС (т/ζ) 606,3 (Μ+1)
406 ~~Ν.Η ноХ /Л н\— Ό^ό Р г МС (т/ζ) 638,3 (Μ+1)
407 н у СА ЧХ“Ч,Р А МС (т/ζ) 592,3 (Μ+1)
408 нумХ Άρ Ή Η Η ο МС (γγι/ζ) 527,2 (Μ+1)
409 а ““ΧτΑ МС (гл/ζ) 634,2 (Μ+1)
410 йр Ο4 аум уо / -Л”Умн χρ МС (т/ζ) 606,3 (Μ+1)
411 Ή у Γ ι Ο-Η 4^ 1++¾ Ρ /Κ~Χί ΗΝ^0 ° МС (т/ζ) 680, 3 (Μ+1)
- 103 015751
412 Λ и хг£0- МС (ш/ζ) 580,2 (М+1)
413 1 ГМ1 Ά ν ° - д д МС (т/ζ) 594,3 (М+1)
414 ·Ν=( н< МС (т/ζ) 512,2 (М+1)
415 1 V _ Νγ< Λ Ν=\ γ ДТ1Л МС (т/ζ) 648,3 (М+1)
416 Д Α ΗΝ—£ 0 А МС (πι/ζ) 569, 3 (М+1)
417 А Д нм—он ή д д МС (т/ζ) 542,2 (М+1)
418 -- д Др МС (т/ζ) 581,3 (М+1)
419 Дн Г0 _й д ν СТ? и Ла ХГДД МС (т/ζ) 624,3 (М+1)
- 104 015751
420 ф’'ОН N СО н А, ΗχττΑ МС (т/ζ) 624,3 (Μ+1)
421 Е р_гр А ΠΆ V н ηνΑΑΑ МС (т/ζ) 608,3 (Μ+1)
422 О-СХ< о Ал Ν \=ь/М ΗΝ-, МС (т/ζ) 565,3 (Μ+1)
423 -НН ОуГ V Ύ=\ ΗΝ—? 7 МС (т/ζ) 539,2 (Μ+1)
424 А/ X хг О- МС (т/ζ) 539,2 (Μ+1)
425 О .С МС (т/ζ) 565,3 (Μ+1)
426 ? V ΆΟ X Ν^Ν ΗΝ^^νΧΧΧ./1 хг ю МС (т/ζ) 553,3 (Μ+1)
427 \ ί ΗΟΝ^ ρ 1 ρ Μ А Ί η η η МС (т/ζ) 525,2 (Μ+1)
- 105 015751
428 Ε Ε-ί— Ε <ν Ад. л ΧΧΗ НН 1 II Ν ала >Ν Ν МС (ΐΐι/ζ) 554,3 (Μ+1)
429 Ε о дадАС )=Ν^ / Ν Η МС (ш/ζ) 580,3 (Μ+1}
430 / ό Χ^Α ΝΧ* Дгын МС (т/ζ) 623,3 (Μ+1)
431 ΗΝ-γΎ Р-Ье ''Υ Η Η ί| И γχτΆ МС (т/ζ) 539,2 (Μ+1)
432 - МС (т/ζ) 551,2 (Μ+1)
433 V ΛΖνΟ А н'ХГйдЧ МС (т/ζ) 535, 3 (Μ+1)
434 Ά0 2 ν<+-ν Д^йДД/ χτ : МС (т/ζ) 549,3 (Μ+1)
435 ( Ε ηνΑΉ Ρ_| 1 Η η Π С 0γ Ν-γΑΆ'<Ν^ МС (т/ζ) 567,3 (Μ+1)
- 106 015751
435 Η Ν—/ -Ν \ Γ ν^ν МС (т/ζ) 551,2 (Μ+1)
437 X и χτ/Α МС (т/ζ) 537,2 (Μ+1)
433 . 4“ Ά5 λ - «руд МС (т/ζ) 567,2 (Μ+1)
439 л ч А» Ή ·Χγά/ρ МС (т/ζ) 581,3 (Μ+1)
440 х.,дг ЛГУ МС (т/ζ) 555,2 (Μ+1)
441 4Ν-γΝ^ Ρ—к-Р 1 Η Η ί| 3 С Ν^Α^Α^- Ν Η МС (т/ζ) 553,3 (Μ+1)
442 » X, МС (т/ζ) 535,3 (Μ+1)
443 Ά5 и У МС (т/ζ) 547,3 (Μ+1)
444 -=ο-? ·.X' МС (т/ζ) 569,3 (Μ+1)
- 107 015751
445 ΗΝ-ЛЧ Ε—|—Ρ V н Н Л Г Ν н МС (т/ζ} 535,3 (Μ+1)
446 χτΫА МС (т/ζ) 569,3 (Μ+1)
447 \ Е ην^Ά р-ь- р 1 Н Н |Г 1 н Ν 'ιι^ Ν МС (т/ζ) 567,3 (Μ+1)
448 ΧΤΓ/4 МС (т/ζ) 567,3 (Μ+1)
449 ν_ ΗΝ— /—< ΝΗ Ρ НО Ν Χ/Ν ,,ΗΝ— МС (т/ζ) 605,3 (Μ+1)
450 γ ' Η Ν-, ΖΗ А 1 πχΐ^ϊθΧρ МС (т/ζ) 533,3 (Μ+1)
451 'АР X’ МС (т/ζ) 511,2 (Μ+1)
452 Ν Ν χτ/Χ< МС (т/ζ) 540,2 (Μ+1)
- 108 015751
453 -“у/ л < »У Уд/ МС (ιώ/ζ) 569, 3 (М+1)
454 УУ “ X УХУ МС (т/ζ) 542,2 (М+1)
455 \ Ν ί нмух р | р V А ' Н Н Н г- он уА XX О Н МС (т/ζ) 569,3 (М+1)
456 \ Е ниУх р г р 4Ν А ,ΝγΝ^^Ν-ΧΧΧί1γ^0Η У XX о МС (т/ζ) 569,3 (М+1)
457 У-У X - у/X, МС (т/ζ) 554,3 (М+1)
458 УУ X - у Ху МС (т/ζ) 541,2 (М+1)
459 у/ χ Д А МС (т/ζ) 527,2 (М+1)
4 60 уу хХ - у Ху МС (т/ζ) 595,3 (М+1)
461 Ι'^'ΌΗ УУ X - у Ху МС (т/ζ) 569,3 (М+1)
- 109 015751
4 62 Рг СН-ОА ХмРЧ N ΗΝ— МС (т/ζ) 595,3 (М+1)
4 63 нсх р ''он ΗΝ^/Χζ МС (т/ζ) 585,3 (М+1)
4 64 РПУГ р*он *&’ -X ХГгА МС (т/ζ) 585,3 (М+1)
465 НО' γ Н ю_/ у’ЧН I Ν^Ν ΗΧτΎ/^ МС (т/ζ) 585,3 (М+1)
466 нч ι н Ν=/ ГМН Χτν А Ν Ν Ηχ/Χ4< МС (т/ζ) 583,3 (М+1)
4 67 - ψ 1 ΉΑ . А ΗΝ^--.^Ν..χίΧρ ХУ Ϊ++ МС (т/ζ) 565,3 (М+1)
468 1 XX МС (т/ζ) 525,2 (М+1)
- 110 015751
469 ήρ лА Ν 3==-/Ν „ньь= МС (γπ/ζ) 583,3 (Μ+1)
470 ДАн Ν Ν ηχχίΑ^ МС (ш/ζ) 595,3 (Μ+1)
471 А рА<ν [>А А *^Ν χ.Ν ΗΝ—- МС (т/ζ) 595,3 (Μ+1)
472 Дон Ή-4 X МС (т/ζ) 569,3 (Μ+1)
473 χ Α χθ η ΧΑζ МС (т/ζ) 581,3 (Μ+1)
474 Η ΝΎ νΆγνΧ Д МС (т/ζ) 581,3 (Μ+1)
475 а-А А ““χτύΑ МС (πι/ζ) 595,3 (Μ+1)
476 гуон ν<^ν ηγψ.^. хдСДх ΑΓΑ МС (πι/ζ) 553,3 (Μ+1)
- 111 015751
477 -ахЛ X МС (т/ζ) 559,3 (М+1)
478 М А4 МС (т/ζ) 573,2 (М+1)
479 н Ν_/ цО ί ν^ν нХ^лХХ/ .+/ / МС (т/ζ) 585,2 (М+1)
480 Α*ν·Ο Ν^Ν ΗΝχ^γΝχΧΑχ/ МС (т/ζ) 539,2 (М+1)
481 ..++ χθ ми нхг/о^ МС (т/ζ) 551,2 (М+1)
482 “АСЬ XX η л МС (т/ζ) 553,3 (М+1)
483 ++ А ХГ Глл МС (т/ζ) 595,3 (М+1)
484 ЛХ ЛХ ХгтЛ МС (т/ζ) 5 95,3 (М+1)
485 Х°н « X НХГМГХ^ МС (т/ζ) 583,3 (М+1)
- 112 015751
486 МС (т/ζ) 563,2 (Μ+1)
487 МС (т/ζ) 565,3 (Μ+1)
488 XX Γχ МС (т/ζ) 577,3 (Μ+1)
489 Лум X ν·Α Х^йДХл МС (т/ζ) 542,2 (Μ+1)
490 Χ-/ .X “χτιΡ МС (т/ζ) 526,2 (Μ+1)
491 ΗΡ·όΗ 'ΡΛ α ™ΧΓϊ4
492 НуА Χί/ »10, ХГгА
493 ^νη2 'Β»Λ Α — -ррР
- 113 015751
494
495 ά А ™χχγ¥-
496 ур А нмуА ,Α0 ο ρ
4 97 ην'4- Ή«+ χ “и ,ΛΉ ΰ ρ 4
499 ΗΝ-ύ Λ-У X “ΧΓτΡ-
499 7 ΉΡ X χ/Ρχ
500 7 X “χχ/¥
501 А у нУ/ччАА/ ХУ XV-
- 114 015751
502
503 Ν Ν Ηχτιχζ
504 АЧ X ЛГ7'
505 А γ0 «и ^ДАг-
506 'X А - ируДА
507 ~ «фАу
508 ΛΑ А “ХГтА
509 Л п -Ν Α Υ и хгтХ НС (т/ζ) 630,3 (М+1)
510 Л А --Ν м=/ у α χ^χχ МС (т/ζ) 590,3 (М+1)
- 115 015751
511 / Γί а С у МС (πι/ζ) 604,3 (М+1)
512 1 А _й А V ОА МС (ш/ζ) 546,3 (М+1)
513 / N ^-^==4 Ά у МС (т/ζ) 638,3 (М+1)
514 / .» л X МС (т/ζ) 638,3 (М+1)
515 •УА X и А А- МС (т/ζ) 594,3 (М+1)
516 1 гХ Л ,, Α у' “и А А МС (т/ζ) 594,3 (М+1)
517 л А Αγ «χ о А
- 116 015751
518 Ή-/ А
519 й К г'у ϊ 9 Р
520 . у А ν;
521
522 . а,А V'
Биологические испытания
Соединения по данному изобретению оценивают путем измерения их способности селективно ингибировать клеточную пролиферацию клеток 32Ό, экспрессирующих ВСК-АЬ1 (32Ό-ρ210) по сравнению с родительскими клетками 32Ό. Соединения, селективно ингибирующие пролиферацию таких ВСК-АЫ трансформированных клеток, испытывают на антипролиферативную активность на клетках Ва/Р3, экспрессирующих либо Всг-аЫ дикого типа, либо мутантные формы Всг-аЫ. Кроме того, соединения оценивают, измеряя их способность ингибировать киназы АЫ, АКС, ВСК-АЫ, ВКК, ЕрйВ, Ет§, Еуи, КОК, сΚίΐ, ЬСК, РОСЕ-К, Ь-Ка£, с-Ка£, 8АРК2, 8гс, Т1е2 и ТгкВ.
Ингибирование клеточной ВСК-АЫ-зависимой пролиферации (высокопроизводительный метод)
Используемая мышиная клеточная линия представляют собой гемопоэтическую клеточную линию 320-предшественник, трансформированную кДНК ВСК-АЬ1 (32Ό-ρ210). Данные клетки поддерживают в среде КРМ1/10% фетальная телячья сыворотка (КРМ1/ЕС8), дополненной пенициллином 50 мкг/мл, стрептомином 50 мкг/мл и Ь-глутамином 200 мМ. Нетрансформированные клетки 32Ό поддерживают аналогичным образом с добавлением 15% кондиционированной среды \АЕН1 в качестве источника 1Ь3.
мкл суспензии клеток 32Ό или 32Ό-ρ210 помещают в Стешет 384-луночные микропланшеты (черные) при плотности 5000 клеток на лунку. 50 нл испытуемого соединения (1 мМ в исходном растворе ДМСО) добавляют в каждую лунку (8Т1571 вводят в качестве положительного контроля). Клетки инкубируют в течение 72 ч при 37°С, 5% СО2. 10 мкл 60% раствора А1атаг синего (диагностика Тек) добавляют в каждую лунку и клетки инкубируют в течение дополнительных 24 ч. Количественно определяют интенсивность флуоресценции (возбуждение при 530 нм, испускание при 580 нм), используя систему Асдией™ (Мо1еси1аг Эеу1се5).
Ингибирование клеточной ВСК-АЫ-зависимой пролиферации
Клетки 32Ό-ρ210 помещают в 96-луночные ТС планшеты при плотности 15000 клеток на лунку. 50 мкл двукратных последовательных разведений испытуемого соединения (Смакс равно 40 мкМ) добавляют в каждую лунку (8Т1571 включают в качестве положительного контроля). После инкубации клеток в течение 48 ч при 37 °С, 5% СО2, в каждую лунку добавляют 15 мкл МТТ бромид 3-(4,5-диметилтиазол-2ил-2,5-дифенилтетразолия) (Рготеда) и клетки инкубируют в течение еще 5 ч. Измеряют спектрофотометрически оптическую плотность при 570 нм и из кривой зависимости доза-ответ определяют значения 1С50, концентрацию соединения, необходимую для достижения 50% ингибирования.
Влияние на распределение клеточного кольца
Клетки 32Ό и 32Ό-ρ210 помещают в 6-луночные ТС планшеты при плотности 2,5х106 клеток на лунку в 5 мл среды и добавляют испытуемое соединение при концентрации 1 или 10 мкМ (8Т1571 вводят в качестве положительного контроля). Затем клетки инкубируют в течение 24 или 48 ч при 37°С, 5%
СО2. 2 мл клеточной суспензии промывают РВ8 (забуференный фосфатом физиологический раствор), фиксируют в 70% ЕЮН в течение 1 ч и обрабатывают РВ8/ЕОТА/К№15е в течение 30 мин. Добавляют иодид пропидия (С£=10 мкг/мл) и измеряют интенсивность флуоресценции проточной цитометрией на системе ЕАС8са11Ьиг™ (ВИ Вюкстеисек). Испытуемые соединения по данному изобретению демонстри- 117 015751 руют апоптическое действие на клетки 32Ό-ρ210, но не индуцируют апоптоз в родительских клетках
32Ό.
Влияние на аутофосфорилирование клеточной ВСК-АЫ
Аутофосфорилирование ВСК-АЫ определяют количественно методом ЕГОа с захватом, используя иммобилизованное антитело против с-аЫ и антифосфотирозиновое антитело. Клетки 32Ό-ρ210 помещают в 96-луночные ТС планшеты при 2х105 клеток на лунку в 50 мкл среды. 50 мкл двукратных последовательных разведений испытуемых соединений (Смакс равно 10 мкМ) добавляют в каждую лунку (8Т1571 вводят в качестве положительного контроля). Клетки инкубируют в течение 90 мин при 37°С, 5% СО2. Затем клетки обрабатывают в течение 1 ч на льду 150 мкл буфера для лизиса клеток (50 мМ Тп8-НС1, рН 7,4, 150 мМ №1С1. 5 мМ ЕИТА, 1 мМ ЕСТА (этиленгликольтетрауксусная кислота) и 1% ΝΡ-40), содержащего ингибиторы протеазы и фосфатазы. 50 мкл клеточного лизата добавляют в 96-луночные оптипланшеты, предварительно покрытые антителом против аЫ, и блокируют. Планшеты инкубируют в течение 4 ч при 4°С. После промывки буфером ТВ8-Т\гееп 20 добавляют 50 мкл щелочной фосфатазы, конъюгированной с антифосфотирозиновым антителом, и затем планшеты инкубируют в течение ночи при 4°С. После промывки буфером ТВ8-Тетееп 20, добавляют 90 мкл люминесцентного субстрата и измеряют люминесценцию, используя систему АсциекЧ™ (Мо1еси1аг Эеу1се5). Испытуемые соединения по данному изобретению, которые ингибируют пролиферацию клеток, экспрессирующих ВСК-АЫ, ингибируют аутофосфорилирование клеточной ВСК-АЫ доза-зависимым способом.
Влияние на пролиферацию клеток, экспрессирующих мутантные формы Вег-аЫ
Соединения по данному изобретению испытывают на их антипролиферативное действие на клетках Ва/Т3, экспрессирующих либо ВСК-АЫ дикого типа, либо мутантные формы ВСК-АЫ (С250Е, Е255У, Т3151, Т317Ь, М351Т), которое придает устойчивость или пониженную чувствительность к 8Т1571. Антипролиферативное действие данных соединений на клетки, экспрессирующие мутант-ВСК-АЫ, и на ^трансформированные клетки испытывают при 10, 3,3, 1,1 и 0,37 мМ, как описано выше (в среде без 1Ь3). Значения 1С50 соединений, не являющихся токсичными, на ^трансформированных клетках определяли из кривых зависимости доза-ответ, получаемых как описано выше.
ЕСЕК3 (ферментативный анализ)
Анализ киназной активности с очищенной ТСТК3 (ЦрйаЧе) осуществляют в конечном объеме 10 мкл, содержащем 0,25 мкг/мл фермента в буфере для киназы (30 мМ Тп5-НС1 рН 7,5, 15 мМ МдС12, 4,5 мМ МпС12, 15 мкМ №13УО,| и 50 мкг/мл В8А (бычий сывороточный альбумин)), и субстраты (5 мкг/мл биотин-поли-ΕΥ (С1и, Туг) (С18-И8, 1пс.) и 3 мкМ АТР (аденозинтрифосфат)). Готовят два раствора: сначала 5 мкл первого раствора, который содержал фермент ТСТК3 в буфере для киназ, распределяют в 384форматный Ргох1Р1аЧе® (Регкш-Е1тег) с последующим добавлением 50 нл соединений, растворенных в ДМСО, затем в каждую лунку добавляют 5 мкл второго раствора, который содержит субстрат (поли-ΕΥ) и АТР в буфере для киназы. Реакционные смеси инкубируют при комнатной температуре в течение одного часа, останавливают реакцию добавлением 10 мкл индикаторной смеси НТКР, которая содержит 30 мМ Тп5-НС1 рН 7,5, 0,5 М КТ, 50 мМ ЕТИА, 0,2 мг/мл В8А, 15 мкг/мл стрептавидин-ХЬ665 (С18-И8, 1пс.) и 150 мкг/мл криптата, конъюгированного с антифосфотирозиновым антителом (С18-И8, 1пс.). После инкубации при комнатной температуре в течение одного часа, учитывая взаимодействие стрептавидин-биотин, считывают разрешенные во времени сигналы флуоресценции на системе Лпа1у51 СТ (Мо1еси1аг Иеуюек Согр.). Значения 1С50 вычисляют методом линейной регрессии процентного ингибирования для каждого соединения при 12 концентрациях (разведение 1:3 от 50 мкМ до 0,28 нМ). В данном анализе соединения по данному изобретению имеют 1С50 в диапазоне от 10 нМ до 2 мкМ.
ЕСЕК3 (анализ клеток)
Соединения по данному изобретению испытывают на их способность ингибировать пролиферацию трансформированных клеток Ва/Р3-ТЕЬ-СТК3, которая зависит от клеточной киназной активности ТСТК3. Ва/Р3-ТЕЬ-ЕСЕК3 культивируют вплоть до 800000 клеток/мл в суспензии, используя в качестве культуральной среды КРМ1 1640, дополненную 10% фетальной бычьей сывороткой. Клетки распределяют в планшете 384-луночного формата при 5000 клеток/лунка в 50 мкл культуральной среды. Соединения по данному изобретению растворяют и разводят в диметилсульфоксиде (ДМСО). Делают двенадцать точек последовательных разведений 1:3 в ДМСО, создавая градиент концентраций в диапазоне обычно от 10 мМ до 0,05 мкМ. Клетки добавляют к 50 мкл разведенных соединений и инкубируют в течение 48 ч в инкубаторе клеточной культуры. А1ашагВ1ие® (диагностические системы ТКЕК), которые могут быть использованы для мониторинга восстановительной среды, создаваемой пролиферирующими клетками, добавляют к клеткам при конечной концентрации 10%. После инкубации в течение дополнительных четырех часов в инкубаторе культуральной культуры при 37°С, считывают сигналы флуоресценции, исходя из снижения А1атагВ1ие® (возбуждение при 530 нм, испускание при 580 нм), на системе Апа1у8Ч СТ (Мо1еси1аг ИеуЧсек Согр.). Значения 1С50 вычисляют методом линейной регрессии процентного ингибирования для каждого соединения при 12 концентрациях.
- 118 015751
РБТ3 и РБСГКр (анализ клеток)
Испытание действия соединений по данному изобретению на клеточную активность РЬТ3 и РИСЕР3 проводят, используя методы, идентичные описанным выше для клеточной активности ЕСЕР3, за исключением того, что вместо Ва/Е3-ТЕЬ-ЕСЕР3 используют Ва/Е3-ЕЬТ3-1ТП и Ва/Б3-Те1-РОСБРЗ соответственно.
Ь-КаГ-ферментативный анализ
Соединения по данному изобретению испытывают на их способность ингибировать активность Ь-РаГ. Анализ выполняют в 384-луночных Мах18огр планшетах (ΝυΝ0 с черными лунками и прозрачным дном. Субстрат, ΙκΒα, разводят в ИРВ8 (1:750) и 15 мкл разведенного субстрата добавляют в каждую лунку. Планшеты инкубируют при 4°С в течение ночи и промывают 3 раза ТВ8Т (25 мМ Тпк, рН 8,0, 150 мМ №1С1 и 0,05% Ттееп-20), используя устройство для мойки планшетов ЕМВЬЛ. Планшеты блокируют 8ирегЬ1оск (15 мкл/лунка) в течение 3 ч при комнатной температуре, промывают 3 раза ТВ8Т и сушат похлопыванием. В каждую лунку добавляют буфер для анализа, содержащий 20 мкМ АТР (10 мкл) и затем 100 нл или 500 нл соединения. В-РаГ разводят в буфере для анализа (1 мкл в 25 мкл) и 10 мкл разведенного Ь-РаГ добавляют в каждую лунку (0,4 мкг/лунка). Планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Киназную реакцию останавливают, промывая планшеты 6 раз ТВ8Т. Фосфо-ΙκΒα (8ег32/36) антитело разводят в 8ирегЬ1оск (1:10000) и 15 мкл добавляют в каждую лунку. Планшеты инкубируют при 4°С в течение ночи и промывают 6 раз ТВ8Т. АР-конъюгированный козий против мышиного 1дС разводят в 8ирегЬ1оск (1:1500) и 15 мкл добавляют в каждую лунку. Планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч и промывают 6 раз ТВ8Т. 15 мкл флуоресцентного субстрата ЛРоркок АР (Рготеда) добавляют в каждую лунку и планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 15 мин. Планшеты считывают на системе Лсс.|ие51 или Лпа1у81 СТ, используя программу интенсивности флуоресценции (возбуждение 455 нм, испускание 580 нм).
Ь-КаГ-клеточный анализ
Соединения по данному изобретению испытывают в клетках А375 на их способность ингибировать фосфорилирование МЕК. Клеточную линию А375 (АТСС) получают от пациента-человека с меланомой и она имеет мутацию У599Е на гене В-РаГ. Уровни фосфорилированной МЕК являются повышенными вследствие мутации В-РаГ. Клетки А375 от суб-конфлюентных до конфлюентных, инкубируют с соединениями в течение 2 ч при 37°С в бессывороточной среде. Затем клетки промывают один раз холодным РВ8 и лизируют буфером для лизиса, содержащим 1% Тгйоп Х100. После центрифугирования супернатанты подвергают электрофорезу в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (8И8-РЛСЕ) и затем переносят на нитроцеллюлозные мембраны. Затем мембраны подвергают вестернблоттингу с антителом против-фосфо-МЕК (кег217/221) (клеточная передача сигнала). Количество фосфорилированного МЕК контролируют по плотности полос фосфо-МЕК на нитроцеллюлозных мембранах.
ϋρχίαίο Кта8еРго1Пег™-радиоферментный анализ связывания с использованием фильтра
Соединения по данному изобретению оценивают на их способность ингибировать отдельных представителей панели киназ. Соединения испытывают в двух повторах при конечной концентрации 10 мкМ, следуя приведенному ниже общему протоколу. Следует отметить, что состав буфера для киназ и субстраты могут отличаться для различных киназ, входящих в панель ир81а1е КтакеРгоГПег™. Буфер для киназ (2,5 мкл, 10 х, содержащий МпС12, если это требуется), активную киназу (0,001-0,01 единиц;
2.5 мкл), специфический или поли(С1и4-Туг)пептид (5-500 мкМ или 0,01 мг/мл) в буфере для киназ и буфер для киназ (50 мкМ; 5 мкл) смешивают в эппендорфе на льду. Добавляют смесь Мд/АТР (10 мкл;
67.5 (или 33,75) мМ МдС12, 450 (или 225) мкМ АТР и 1 мкКи/мл [у-32Р]-АТР (3000 Ки/ммоль)) и реакционную смесь инкубируют при около 30°С в течение приблизительно 10 мин. Реакционную смесь наносят в виде пятна по каплям (20 мкл) на фильтры в форме квадратов размером 2х2 см, изготовленные из Р81 (фосфоцеллюлоза, в случае использования положительно заряженных пептидных субстратов) или ватмана № 1 (в случае использования поли(С1и4-Туг)пептидных субстратов).
Анализируемые квадраты промывают 4 раза, каждый в течение 5 мин, 0,75% фосфорной кислотой и промывают один раз ацетоном в течение 5 мин. Анализируемые квадраты переносят в пузырек, добавляют 5 мл сцинцилляционного коктейля и количественно определяют 32Р включение (число импульсов в минуту) в пептидный субстрат с помощью сцинцилляционного счетчика Весктап. Для каждой реакции вычисляют ингибирование, выраженное в процентах.
Противомалярийный анализ, используя краситель 8ΥΒΚ Сгееп I
Соединения по данному изобретению могут быть оценены, измеряя их способность ингибировать пролиферацию паразитемии (паразитов в крови) в инфицированных эритроцитах. Пролиферацию определяют количественно путем добавления красителя 8УВР Сгееп I (1пу11годеп)®, который обладает высокой аффинностью в отношении двухцепочечной ДНК.
Для скрининга лекарственных средств 20 мкл среды для скрининга, не содержащей человеческой сыворотки, распределяют в 3 аналитические планшеты. Затем 50 нл каждого из соединений по данному изобретению, включая противомалярийные контроли (хлорохин и артимезинин), переносят в аналитиче
- 119 015751 ские планшеты. 50 нл ДМСО переносят в базовые и фоновые контрольные планшеты. Затем 30 мкл суспензии эритроцитов человека, инфицированных Р. £а1арагит, в среде для скрининга распределяют в аналитические планшеты и базовый контрольный планшет таким образом, чтобы конечное гематокритное число составляло 2,5% при конечной паразитемии 3%. Неинфицированные эритроциты распределяют в фоновый контрольный планшет таким образом, чтобы конечное гематокритное число составляло 2,5%. Планшеты размещают в инкубаторе при 37°С в течение 72 ч в атмосфере газовой смеси, содержащей 93% Ν2, 4% СО2 и 3% О2. 10 мкл 10х раствора 8УВВ Сгееи I® распределяют в планшеты. Планшеты герметизируют и размещают в морозильной камере при -80°С в течение ночи для лизиса эритроцитов. Планшеты оттаивают и оставляют при комнатной температуре в течение ночи для оптимального окрашивания. Измеряют интенсивность флуоресценции (возбуждение 497 нм, испускание 520 нм), используя систему Ассщек! (Мо1еси1аг Эе^'кек). Ингибирование, выраженное в процентах, вычисляют для каждого соединения.
Соединения формулы I в свободной форме или в фармацевтически приемлемой солевой форме демонстрируют полезные фармакологические свойства, которые, например, обозначены в испытаниях ш νΐΐΐΌ, описанных в данном описании.
Следует понимать, что примеры и варианты осуществления изобретения, описанные выше в данном описании, носят лишь иллюстративный характер, и различные модификации и изменения изобретения могут быть предложены специалистам в данной области, и такие различные изменения изобретения не должны выходить за пределы существа и объема настоящего изобретения, и объема приведенной ниже следующей формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитированные выше, включены в настоящее описание посредством ссылки для всех целей.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    I где А представляет собой пиразол, необязательно замещенный одним или двумя радикалами В3, где В3 выбирают из водорода, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами Е, -ХОВ.1н. -ХСД -ХС(О)ОВ4а, -ХС(О)В4Ь, -ХМАВ^ -Х\К:.Х\К..К., -XС(О)NΚ4аXNВ4аВ4а, -ХС(О^К|аХВ4Ь, -ΧΝΚ^ΧΟΚ^, -ХС(О)\К4аХОВ4а, -Х\В4аХСЕ3, ХС(О)\В4аВ4а и -ХВ4Ь; где каждый Х независимо выбирают из связи и С1-3алкилена; В4а выбирают из водорода и С1-6алкила или два В4а на одном и том же атоме соединены с образованием 6-членного кольца, содержащего вплоть до двух гетероатомов, выбранных из N и О; К..4:1 выбирают из циклопропила, морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиоморфолинил-1,1-диоксида и тиоморфолинила; где любой указанный циклоалкил или гетероциклоалкил К..4:1 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из С1-6алкила и -ΝΚ4σΗ44; где каждый В4с и В44 независимо выбирают из водорода и С1-6алкила;
    В представляет собой фенил или пиридинил, замещенный 1-3 радикалами, независимо выбранными из С1-6алкила и галогена;
    Ζ представляет собой СН;
    В1 выбирают из -X\В5В6. -X\В5X\В5В6. -X\В5XВ5. -X\В5XΟВ6. -X\В6XС(Ο)ΟВ5. -XNВ6XС(Ο)NВ6В6, -ХОВ5, -ХВ5 и -Х8(О)0-2В5; где Х выбирают из связи и С1-3алкилена, В5 выбирают из водорода С1-6алкила, пиридинила, циклопропила, морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 3-оксопиперазинила и азетидинила; каждый В6 независимо выбирают из водорода и С1-6алкила; или В5 и В6 вместе с атомом азота, к которому присоединены оба В5 и В6, образуют пиридинил; или В1 вместе с Ν1 пиримидинового кольца, к которому присоединен В1, образует 2,3-дигидроимидазо[1,2ί] пиримидинил;
    где любой указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил В5 или комбинация В5 и В6 могут быть необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из гидрокси, С1-6алкила, -ХОВ- и -ХВ9; где Х представляет собой связь или С1-3алкилен; В7 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила; и В9 представляет собой морфолинил;
    В2 выбирают из -Вп, -СΟNНВ11, -ЖС^Вп и -Ν^^Ν^ι/ где Вп выбирают из фенила, пиридинила, тиазолила, бензимидазолила, изоксазолила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, бензотиазолила, бензо[й][1,2,3]триазолила, 2,3-дигидробензофуранила и 2,3-дигидро-3,3-диметилбензофуран-5-ила; где любой указанный арил, гетероарил или гетероциклоалкил Вп необязательно замещен 1-3 радикалами, выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, С^алкила, С!-6алкокси, галогензамещенного С!-6алкила, цианозамещенного С1-6алкила, гидроксизамещенного С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкокси, -Х2В13, Α2ΝΜ1:, ^Ш^Вв, -X2\В|2X2В|3. -X2\В|2\В|2В|2. -X2\В|2X2ΟВ|2. -Х2С'(Ο)\В|2В|3 и
    - 120 015751
    -Χ2ΝΚι2§(0)ο-2Κι3; где Х2 выбирают из связи, С1-4алкилена, необязательно замещенного 1-2 метильными группами, и С2-4алкенилена; Κ12 выбирают из водорода, С1-6алкила и гидроксизамещенного С1-6алкила; Κ13 выбирают из С1-6алкила, пиразолила, имидазолила, циклопропила, циклобутила, циклогексила, пиперазинила, пиперазин-2-она, пиперидинила, морфолино, пирролидинила, азетидинила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиридинила; и где любой указанный гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил К.13 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, циано, гидрокси, С16алкила, галогензамещенного С1-6алкила, гидроксизамещенного С1-6алкила, С1-6алкокси, циклопропила, -Χ3ΝΚ7Χ3ΟΚ7 и -Χ3ΝΚ7Κ8; где Х3 выбирают из связи и С1-4алкилена, необязательно замещенного двумя метильными группами; К7 и К8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-3алкила; и Κ20 представляет собой водород или морфолинил;
    и его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, выбранное из формул 1Ь, 1с и И где Υ выбирают из СН и N.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где К3 выбирают из водорода, метила, морфолиноэтила, этоксикарбонила, трифторметила, (метилпиперидинил)(метил)аминометила, метиламинокарбонила, гидроксиметила, диметиламинометила, метиламинометила, морфолинометила, диэтиламиноэтиламинометила, метилпиперазинилметила, метилпиперазинилэтиламинометила, диметиламинопропиламинометила, ((2гидроксиэтил)(метил)амино)метила, этиламинометила, трифторметиламинометила, диметиламиноэтиламинокарбонила, пиперидинилэтиламинокарбонила, морфолиноэтиламинокарбонила, морфолинокарбонила, аминокарбонила, диметиламинокарбонила, диметиламинопирролидинилметила, диметиламинопирролидинилкарбонила, тиоморфолинометила, 1,1-диоксотиоморфолинометила, 1-оксотиоморфолинометила, метоксиэтилпиперазинилметила, метоксиэтиламинокарбонила, цианометила, (2,6диметилморфолино)метила, (2,6-диметилпиперидинил)этиламинокарбонила и циклопропиламинокарбонила.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где Κι выбирают из морфолиноэтиламино, метиламино, метилпиперазинилэтиламино, циклопропиламино, гидроксиэтилпиперазиниламино, изопропиламино, диметиламиноэтиламино, метилпиперазиниламино, амино, 2,6-диметилморфолиноэтиламино, гидроксипиперидинилэтиламино, аминоэтиламино, 3-оксопиперазин-1-илэтиламино, гидроксиэтиламино, гидроксипропиламино, метилсульфанила, метокси, сульфанила, пиридинилэтиламино, пиридинилметиламино, морфолинометилпиридиниламино, карбоксипропиламино, карбоксиметиламино, азетидин-3-иламино, азетидин-3-илметиламино, карбоксиэтиламино и гидроксипирролидинила.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К2 выбирают из -Κπ, ^0ΝΗΚπ, -№НС(0)Кп и
    -ΝΗ^Ο)ΝΗΚιι; где Иц выбирают из фенила, пиридинила, тиазолила, бензимидазолила, изоксазолила,
    1,2,3,4-тетрагидронафтила, бензотиазолила, бензо[б][1,2,3]триазолила, 2,3-дигидробензофуранила и 2,3дигидро-3,3-диметилбензофуран-5-ила; где указанный фенил, пиридинил, тиазолил, изоксазолил и 2,3дигидро-3,3-диметилбензофуран-5-ил К2 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из трифторметила, хлора, фтора, брома, изопропила, метилсульфонила, гидрокси, метилсульфониламино, 1-(2-гидроксиэтиламино)циклопропила, 3-(3-гидроксипропиламино)циклобутила, 3-(2гидроксиэтиламино)циклобутила, изопропиламиноциклобутила, 2-(2-гидроксиэтиламино)пропан-2-ила,
    3-аминопроп-1-енила, изопропил-3-аминопроп-1-енила, изопропиламинопропила, изопропиламиноэтила, гидроксиэтил-3-аминопроп-1-енила, метиламино, 1,2-дигидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, (3гидроксиазетидин-1-ил)метила, (3-метоксиазетидин-1-ил)метила, 2-метилморфолинометила, (3метоксипирролидин-1-ил)метила, (2-гидрокси-2-метилпропиламино)метила, 1-метил-1,2,3,6- тетрагидропиридин-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, пиперидин-4-ила, (4-этилпиперазин-1ил)метила, пирролидинил-1-илметила, 1-(этиламино)этила, 4-(2-гидроксипропил)-1-пиперазинила, 3трифторметил-4-метил-1-пиперазинила, дифторметила, 4-метил-1-имидазолила, метилсульфонилэтиламинокарбонила, гидроксипропиламинокарбонила, 4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинила, 4-(1карбоксиэтил)пиперазин-1-ила, 4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, этокси, 4-(трет-бутоксикарбонил)-2оксопиперазин-1-ила, 4-метил-2-оксопиперазин-1-ила, 2-оксопиперазин-1-ила, метокси, этила, пиразолила, 2-цианобутан-2-ила, 1-цианоциклопропила, 2-гидроксипропан-2-ила, дифторметила, 3-этилпентан-3ила, метилпиперазинила, этилпиперазинила, трет-бутила, трет-бутокси, 1,2-дигидроксипропила, 2гидроксиметилэтила, гидроксиэтиламиноэтила, циклопропил-1-пиперазинила, 4-метилсульфонилэтил-1пиперазинила, 2-гидроксипропиламинометила, (тетрагидрофуран-2-иламино)метила, (2,3дигидроксипропиламино)метила), (1,3-дигидроксипропан-2-иламино)метила, (1-гидрокси-2метилпропан-2-иламино)метила, циклобутиламинометила, 4-гидроксипиперидинила, (1-гидроксипропан-
    2-иламино)метила, диметиламинометила, метоксиаминометила, гидроксиаминометила, 2- 121 015751 гидроксиметилпирролидин-1-илметила, пирролидинилэтокси, 3-гидроксипирролидинила, 3гидроксиазетидин-1-ила, 3-(метоксикарбонил)-4-метилпиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4метил-3 -гидроксиметилпиперазин-1 -ила, 4-метоксикарбонилпиперидинила, 4-карбоксипиперидинила, пиперазинила, 4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ила, 2-гидроксициклопент-1-иламинометила, аминокарбонилметила, диметиламинопропил(метил)амино, (2-(диметиламино)этил)(метил)амино, метоксиэтил(метил)амино, диметиламиноэтокси, нитро, 1-метил-4-пиперидинилокси, морфолино, морфолинометила, 2-метилморфолино, 4-этилпиперазин-1-илметила, этиламинометила, циклопропиламинометила, диэтиламиноэтила, азетидин-1-илметила, 3-гидроксипирролидин-1-илметила, гидроксиэтиламинометила, пропиламинометила, 3-гидроксиазетидин-1-илметила, 4-метоксиэтил-1-пиперазинила, 2-метил-4метоксиэтил-1-пиперазинила, метоксиэтиламинометила, 4-этоксиэтил-1-пиперазинила, бутиламиноэтила, трет-бутиламинометила, гидроксициклогексиламинометила, аминометила, гидроксипропиламинометила, гидроксиэтил(метил)аминометила, 4-гидроксипропил-1-пиперазинила, 4-карбоксиметилпиперазинила, диметиламинометила, изопропиламинометила, 4-диметиламинокарбонилметил-1пиперазинила, 4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ила, гидроксиэтилпиперазинила, метила, циклопропила, трифторметокси, дифторметокси, 2-фторпропан-2-ила, 2-метоксипропан-2-ила, 1,1-дифторэтила, 1метил-1-фторэтила, 1-метил-1-метоксиэтила, дифторэтилпиперазинила, 4-(2,2-дифторэтил)-2метилпиперазин-1-ила, 1-метил-1-фторэтила, 1-метил-1-метилэтила, 2-гидроксипропан-2-ила, 2метоксипропан-2-ила, 2-цианопропан-2-ила, 3-цианопропан-2-ила, 2,3-дифторпропан-2-ила, цианоциклопропила, 1,2-диметипиперазинила, гидроксиэтил(метил)амино, 4-гидроксиметилпиперидинила, диметиламиноэтил(метил)амино, амино, метиламинометила, диэтиламинометила, метоксикарбонила, диметиламинопропокси, метоксиэтила, бутиламинометила, гидроксиэтиламино, 3-трифторметилпиперазин-1ила, 4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, 3,3-(дифторазетидин-1-ил)метила, 3,3-(дифторпирролидин-
    1-ил)метила, 2,2-((дифторэтил)амино)метила и 1,1-диоксидотиоморфолино, и его фармацевтически приемлемые соли.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из Ы-(4-метил-3-{2-метил-4-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида,
    Ы-(4-метил-3 -{1-метил-4-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3 иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида,
    Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида,
    Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-(4метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,
    Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида,
    Ы-[4-метил-3-(5-метил-2-{6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}-2Н-пиразол-3иламино)фенил]-3 -трифторметилбензамида,
    Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3трифтометилбензамида,
    Ы-{3-[4-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-2-метил-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3трифторметилбензамида,
    Ы-[4-метил-3-(2-метил-4-{6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}-2Н-пиразол-3иламино)фенил]-3 -трифторметилбензамида,
    Ы-(4-метил-3-{2-метил-4-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида,
    Ы-{3-[4-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3трифторметилбензамида,
    Ы-[4-метил-3-(1-метил-4-{6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-3иламино)фенил]-3 -трифторметилбензамида,
    Ы-(4-метил-3-{1-метил-4-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида,
    Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,
    Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-(4метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,
    Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3(4-этилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,
    3-(4-этилпиперазин-1-ил)-Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил}-5-трифторметилбензамида,
    3-(4-этилпиперазин-1-ил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4ил]-2Н-пиразол-3 -иламино }фенил)-5-трифторметилбензамида,
    Ы-(4-метил-3 -{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1 -иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3
    - 122 015751 иламино }фенил)-3 -(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида, Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-(4метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,
    3-(4-этилпиперазин-1-ил)-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3- иламино] фенил}-5-трифторметилбензамида,
    Ы-(4-метил-3 -{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1 -иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3 иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида, (3-трифторметилфенил)амида 5-метил-6-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино]пиридин-2-карбоновой кислоты, (3-трифторметилфенил)амида 5-метил-6-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино]пиридин-2-карбоновой кислоты, (3-трифторметилфенил)амида 5-метил-6-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Нпиразол-3-иламино}пиридин-2-карбоновой кислоты,
    Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-
    3-трифторметилбезамида, Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3- трифторметилбензамида, Ы-{3-[2-(6-аминопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3трифторметилбензамида,
    Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3-(4метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,
    Ы-[3-(2-{6-[2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}-5-метил-2Н-пиразол-3иламино)-4-метилфенил]-3 -трифторметилбензамида,
    Ы-[3-(2-{6-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}-5-метил-2Н-пиразол-3иламино)-4-метилфенил]-3 -трифторметилбензамида,
    Ы-[4-метил-3-(5-метил-2-{6-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}-2Н-пиразол-3иламино)фенил]-3 -трифторметилбензамида,
    Ы-(3-{2-[6-(2-аминоэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино}-4-метилфенил)-3трифторметилбензамида,
    2-трет-бутил-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3- иламино } фенил)изоникотинамида,
    2- трет-бутил-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н- пиразол-3-иламино } фенил)изоникотинамида, Ы-{4-метил-3-[4-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3трифторметилбензамида, Ы-{4-метил-3-[4-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-3 иламино] фенил }-3-трифторметилбензамида, Ы-{4-метил-3-[1-метил-4-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-(4метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,
    3- [4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-Ы-{4-метил-3-[1-метил-4-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-
    1Н-пиразол-3-иламино]фенил}-5-трифторметилбензамида,
    Ы-{3-[4-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,
    Ы-{3-[4-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-5-трифторметилбензамида,
    Ы-(3-{2-[6-(2-гидроксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино}-4метилфенил)-3-трифторметилбензамида,
    Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3трифторметилбензамида,
    Ы-{3-[2-(2,3-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-7-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4метилфенил}-3-трифторметилбензамида,
    2-трет-бутил-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н- пиразол-3-иламино } фенил)изоникотинамида, Ы-{3-[2-(6-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3трифторметилбензамида, Ы-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3трифторметилбензамида, М-{3-[2-(6-аминопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3трифторметилбензамида, Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3трифторметилбензамида,
    М-{3-[2-(6-меркаптопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3
    - 123 015751 трифторметилбензамида, №(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-пиридин-3-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида,
    4-(6-{3-метил-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]пиразол-1-ил}пиримидин-
    4-иламино)масляной кислоты, (6-{3-метил-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]пиразол-1-ил}пиримидин-4- иламино)уксусной кислоты, №(3-{2-[6-(азетидин-3-иламино)пиримидин-4-ил]-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино}-4-метилфенил)-
    3- трифторметилбензамида,
    3- (6-{3-метил-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]пиразол-1 -ил}пиримидин-
    4- иламино)пропионовой кислоты, №(3-{2-[6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-5-метил-2Н-пиразол-3 -иламино }-4метилфенил)-3-трифторметилбензамида, №[3-(2-{6-[(азетидин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-4метилфенил]-3 -трифторметилбензамида, №[4-метил-3-(5-метил-2-{6-[(пиридин-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-2Н-пиразол-3иламино)фенил]-3 -трифторметилбензамида,
    4- метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-№[3-(4- метилпиперазин-1-ил)-5 -трифторметилфенил] бензамида, трет-бутилового эфира (4-метил-3-{5-метил-2-[6-(5-морфолин-4-илметилпиридин-2иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)карбаминовой кислоты,
    5- метил-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(5-морфолин-4-илметилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-ил]-
    2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)никотинамида, (4-метил-3-{5-метил-2-[6-(5-морфолин-4-илметилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-ил]-2Нпиразол-3-иламино } фенил)амида 3-циклопропилизоксазол-5 -карбоновой кислоты,
    3.4- дихлор-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-
    3-иламино } фенил)бензамида,
    3- фтор-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино } фенил)-5-трифторметилбензамида, №(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино } фенил)-4-трифторметилбензамида,
    3.5- дихлор-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-
    3-иламино } фенил)бензамида,
    4- фтор-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида, №(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино}фенил)-3-трифторметоксибензамида,
    3-бром-4-хлор-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н- пиразол-3-иламино } фенил)бензамида,
    3-дифторметокси-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н- пиразол-3-иламино } фенил)бензамида,
    3-хлор-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3 - иламино } фенил)бензамида,
    3-(1-гидрокси-1 -метилэтил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
    3-(1-метокси-1-метилэтил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4- ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
    2- (цианодиметилметил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-
    2Н-пиразол-3 -иламино }фенил)изоникотинамида,
    3- (цианодиметилметил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-
    2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
    3-(1,1-дифторэтил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н- пиразол-3-иламино } фенил)бензамида,
    3- (1-цианоциклопропил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4- ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида, (4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино}фенил)амида 3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты,
    4- метил-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида,
    2- (цианодиметилметил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4- ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
    3- (цианодиметилметил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4- 124 015751 ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
    3-(1 -цианоциклопропил)-М-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
    2- (1-цианоциклопропил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
    3- (1,1-фторэтил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Нпиразол-3-иламино } фенил)бензамида,
    3-(1-гидрокси-1 -метилэтил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1 -иламино)пиримидин-
    4-ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
    3-(1-метокси-1-метилэтил)-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-
    4-ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида, этилового эфира 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, метиламида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
    Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-гидроксиметил-2Н-пиразол-3 -иламино]-4метилфенил}-3-трифторметилбензамида,
    Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-диметиламинометил-2Н-пиразол-3 -иламино]-4метилфенил}-3-трифторметилбензамида,
    Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-метиламинометил-2Н-пиразол-3-иламино]-4метилфенил }-3-трифторметилбензамида,
    Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино]-4метилфенил }-3-трифторметилбензамида,
    Ы-(3-{2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[(2-диэтиламиноэтиламино)метил]-2Н-пиразол-3иламино}-4-метилфенил)-3-трифторметилбензамида,
    Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-(4-метилпиперазин-1-илметил)-2Н-пиразол-3 иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,
    Ы-[3-(2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-{[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино]метил}2Н-пиразол-3-иламино)-4-метилфенил]-3-трифторметилбензамида,
    Ы-(3-{2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[(3-диметиламинопропиламино)метил]-2Нпиразол-3-иламино}-4-метилфенил)-3-трифторметилбензамида,
    Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-этиламинометил-2Н-пиразол-3 -иламино]-4метилфенил}-3-трифторметилбензамида,
    Ы-(3-{2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]-2Н-пиразол-3иламино}-4-метилфенил)-3-трифторметилбензамида, (2-диметиламиноэтил)амида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, (2-пиперидин-1-илэтил)амида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, (2-морфолин-4-илэтил)амида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
    Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-иламино]-
    4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида, амида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, диметиламида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
    Ы-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-(3 -диметиламинопирролидин-1 -карбонил)-2Нпиразол-3-иламино]-4-метилфенил }-3-трифторметилбензамида, (2-метоксиэтил)амида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3трифторметилбензоиламино)фениламино]- 1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3трифторметилбензоиламино)фениламино]- 1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты,
    Ы-{4-метил-3-[5-метиламинометил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил }-3-трифторметилбензамида,
    Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил }-3 -трифторметилбензамида, метиламида 1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-{2-метил-5-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5трифторметилбензоиламино]фениламино}-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, метиламида 1-(6-метиламино-2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3трифторметилбензоиламино)фениламино]- 1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 5-{5 -[3-(1,1 -дифторэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1-(6- 125 015751 метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, метиламида 5 -{ 5 - [3 -(цианодиметилметил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1-(6метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 5 -{ 5 -[3 -(1 -цианоциклопропил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1-(6метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, №{3-[5-цианометил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3трифторметилбензамида, (2-морфолин-4-илэтил)амида 1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3трифторметилбензоиламино)фениламино]- 1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, циклопропиламида 1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
    5-трет-бутил-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Нпиразол-3-иламино } фенил)никотинамида,
    5-трет-бутил-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3иламино } фенил)никотинамида,
    5-трет-бутил-Ы-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Нпиразол-3-иламино } фенил)никотинамида, №[5-(1-фтор-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Нпиразол-3-иламино]бензамида, №[5-(1-метокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)2Н-пиразол-3 -иламино] бензамида, №[5-(1-фтор-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}бензамида, №[5-(1-метокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}бензамида,
    4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}№(4-трифторметилпиридин-2-ил)бензамида,
    N-(3 -трет-бутилфенил)-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]2Н-пиразол-3 -иламино }бензамида, №(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино]бензамида, №(3-трет-бутилфенил)-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино]бензамида, №[3-(цианодиметилметил)фенил]-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Нпиразол-3-иламино]бензамида,
    4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-Ы-(4-трифторметилпиридин-2-ил)бензамида, (6-{5-[5-(6-трет-бутил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилфениламино]-3-метилпиразол-1-ил}пиримидин-4-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)амина, (6-{3-метил-5-[2-метил-5-(6-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фениламино]пиразол-1-ил}пиримидин-4-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)амина, №[3-(1,1-дифторэтил)фенил]-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1 -иламино)пиримидин-4ил]-2Н-пиразол-3 -иламино }бензамида,
    4-фтор-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3иламино] фенил}-3-трифторметилбензамида,
    4-фтор-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)-3 -трифторметилбензамида, метиламида 5-[5-(4-фтор-3-трифторметилбензоиламино)-2-метилфениламино]-1-[6-(2-морфолин-4илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, метиламида 5 - [5 -(4-фтор-3 -трифторметилбензоиламино)-2-метилфениламино]-1-[6-(4метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, (2-морфолин-4-илэтил)амида 5-[5-(4-фтор-3-трифторметилбензоиламино)-2-метилфениламино]-1(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, метиламида 5-[5-(2-трет-бутилпиридин-4-илкарбамоил)-2-метилфениламино]-1-[6-(4метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, (2-морфолин-4-илэтил)амида 5-{5-[3-(1,1-дифторэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-[6-(4метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, №(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Нпиразол-3-иламино } фенил)-3-трифторметилбензамида,
    3-(1,1-дифторэтил)-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,
    3-(цианодиметилметил)-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5- 126 015751 морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
    2-трет-бутил-Б-(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
    5-трет-бутил-Б-(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)никотинамида,
    2-(цианодиметилметил)-Б-(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
    2- (цианодиметилметил)-Б-{3-[5-{[(2-гидроксиэтил)метиламино]метил}-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}изоникотинамида,
    3- (цианодиметилметил)-Б-{3-[5-{[(2-гидроксиэтил)метиламино]метил}-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}бензамида,
    2-трет-бутил-Б-{3-[5-{[(2-гидроксиэтил)метиламино]метил}-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Нпиразол-3-иламино]-4-метилфенил}изоникотинамида,
    2-трет-бутил-Б-{3-[5-[2-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил]-2-(6-метиламинопиримидин-
    4-ил)-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}изоникотинамида,
    2- (цианодиметилметил)-Б-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил}изоникотинамида,
    3- (цианодиметилметил)-Б-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил}бензамида,
    3-(1-цианоциклопропил)-Б-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил}бензамида,
    2- (1-цианоциклопропил)-Б-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил}изоникотинамида,
    3- (1-циано-1-метилпропил)-Б-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-
    3-иламино]фенил}бензамида,
    2- трет-бутил-Б-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил}изоникотинамида,
    3- (1,1-дифторэтил)-Б-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил}бензамида,
    3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-Б-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-
    3- иламино]фенил}бензамида,
    3-(1-метокси-1-метилэтил)-Б-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил}бензамида,
    5-трет-бутил-Б-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил}никотинамида,
    2-трет-бутил-Б-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил}изоникотинамида, {4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}амида 2,2диметил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты,
    2-(1-фтор-1 -метилэтил)-Б-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
    2-(1-фтор-1-метилэтил)-Б-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил}изоникотинамида,
    2-(1-фтор-1 -метилэтил)-Б-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
    2-(1-метокси-1 -метилэтил)-Б-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-
    4- ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
    2-(1-метоксиэтил)-Б-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил}изоникотинамида,
    2-(1-метокси-1 -метилэтил)-Б-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
    2-(1 -гидрокси-1-метилэтил)-Б-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1 -иламино)пиримидин-
    4-ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
    2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-Б-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол3-иламино]фенил}изоникотинамида,
    2- (1-гидрокси-1-метилэтил)-Б-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
    3- (1-цианоциклопропил)-Б-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}бензамида,
    3-(цианодиметилметил)-Б-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}бензамида,
    2-(цианодиметилметил)-Б-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3- 127 015751 иламино] фенил}изоникотинамида,
    2- (1-цианоциклопропил)-М-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3- иламино] фенил}изоникотинамида,
    3- (1,1 -дифторэтил)-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 -илами- но]фенил}бензамида,
    3-(1-метокси-1 -метилэтил)-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 - иламино] фенил}бензамида,
    3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино] фенил}бензамида,
    2-(1-фтор-1 -метилэтил)-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 - иламино] фенил}изоникотинамида,
    2-(1-метокси-1 -метилэтил)-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 - иламино] фенил}изоникотинамида,
    2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3- иламино] фенил}изоникотинамида,
    5-трет-бутил-Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3- иламино] фенил}никотинамида,
    N-[3 -(цианодиметилметил)фенил]-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1 иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}бензамида, №(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-
    4-ил]-2Н-пиразол-3 -иламино }бензамида,
    5-(1-фтор-1-метилэтил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4- ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)никотинамида,
    5-(1-метокси-1-метилэтил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-
    4-ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)никотинамида,
    5-(1-гидрокси-1 -метилэтил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1 -иламино)пиримидин-
    4- ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)никотинамида,
    2- (1,1-дифторэтил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-
    2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида, №{3-[2-(6-аминопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилфенил}-3-(1,1дифторэтил)бензамида,
    3- (1,1-дифторэтил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(5-морфолин-4-илметилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
    3-(1,1-дифторэтил)-№(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-морфолин-4-илметилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида, №{3-[2-(6-аминопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-2-третбутилизоникотинамида,
    2-трет-бутил-№{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,
    2- трет-бутил-№[3-(2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-иламино]пиримидин-4-ил}-5-метил-2Нпиразол-3-иламино)-4-метилфенил]изоникотинамида,
    5-трет-бутил-№[3-(2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-иламино]пиримидин-4-ил}-5-метил-2Нпиразол-3-иламино)-4-метилфенил]никотинамида, №(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-3-(2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-иламино]пиримидин-4-ил}-
    5- метил-2Н-пиразол-3-иламино)-4-метилбензамида, №(5-трет-бутилпиридин-3-ил)-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-
    4-ил]-2Н-пиразол-3 -иламино }бензамида, №[2-(1-метокси-1 -метилэтил)пиридин-4-ил]-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1 иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}бензамида, №[3-(1,1-дифторэтил)фенил]-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 иламино]бензамида, №[2-(цианодиметилметил)пиридин-4-ил]-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)2Н-пиразол-3 -иламино] бензамида,
    5-(1-фтор-1-метилэтил)-№{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3- иламино] фенил}никотинамида, №{3-[2-(6-аминопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-2-трет-бутилизоникотинамида,
    3- (1,1-дифторэтил)-№{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Нпиразол-3-иламино]фенил}бензамида,
    2-трет-бутил-№(3-{2-[6-(2-диметиламиноацетиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}-4метилфенил)изоникотинамида, №[2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4-ил]-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4
    - 128 015751 илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}бензамида, (2-морфолин-4-илэтил)амида 5-{5-[3-(1,1-дифторэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-(6метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
    5-трет-бутил-№{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)2Н-пиразол-3-иламино]фенил}никотинамида,
    5-трет-бутил-№(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4- ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)никотинамида, метиламида 1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-{2-метил-5-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5трифторметилбензоиламино] фениламино }-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 1-(6-метиламино-2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3трифторметилбензоиламино)фениламино]- 1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 5-{ 5-[3-(1,1 -дифторэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1-(6метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 5 -{ 5 - [3 -(цианодиметилметил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1-(6метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 5 -{ 5 -[3 -(1 -цианоциклопропил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1-(6метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, циклопропиламида 1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
    2-(цианодиметилметил)-№(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,
    2-(цианодиметилметил)-№(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида, метиламида 5-{5-[3 -(цианодиметилметил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1- [6-(2-морфолин-4илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 5 -{ 5 - [3 -(цианодиметилметил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1-[6-(4метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты,
    2-трет-бутил-№(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
    2-трет-бутил-№(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
    2-трет-бутил-№{4-метил-3-[2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-(2-морфолин-4- илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол-3 -иламино] фенил}изоникотинамида,
    2-трет-бутил-№{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-метилкарбамоил-2Н-пиразол-3иламино] фенил}изоникотинамида,
    2-трет-бутил-№{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)2Н-пиразол-3 -иламино] фенил}изоникотинамида, метиламида 5 - [5 -(3 -трет-бутилбензоиламино)-2-метилфениламино] -1- [6-(4-метилпиперазин-1иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
    2-хлор-6-метокси-№(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-
    4-ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
    2-хлор-6-метокси-№(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4илметил-2Н-пиразол-3 -иламино }фенил)изоникотинамида,
    2-хлор-6-метокси-№{4-метил-3-[2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-(2морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,
    2-хлор-6-метокси-№{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-(2-морфолин-4- илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол-3 -иламино] фенил}изоникотинамида,
    2-хлор-6-метокси-№(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-
    4-ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида, №(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-
    3-иламино }фенил)-6-пиразол-1-илникотинамида, №{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-метилкарбамоил-2Н-пиразол-3иламино] фенил}-6-пиразол-1 -илникотинамида, №{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол-
    3-иламино] фенил}-6-пиразол-1 -илникотинамида, №(4-метил-3 -{5-метилкарбамоил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-
    3-иламино }фенил)-6-пиразол-1-илникотинамида, метиламида 5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1-[6-(2-морфолин-4илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, №(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Нпиразол-3-иламино } фенил)-3-трифторметилбензамида, (2-морфолин-4-илэтил)амида 5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1-[6-(2- 129 015751 морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, метиламида 1-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-[2-метил-5-(3трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
    Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Нпиразол-3-иламино}фенил)-6-трифторметоксиникотинамида,
    Ы-{4-метил-3-[2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-6-трифторметоксиникотинамида,
    Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-метилкарбамоил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил }-6-трифторметоксиникотинамида, Ы-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол-
    3-иламино]фенил}-6-трифторметоксиникотинамида,
    Ы-(4-метил-3 -{5-метилкарбамоил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-
    3- иламино } фенил)-6 -трифторметоксиникотинамида,
    2- (цианодиметилметил)-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида, метиламида 5-{5-[3-(1-циано-1-метилпропил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-[6-(2морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
    3- (1 -циано-1-метилпропил)-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида, метиламида 5-{5-[3-(1-циано-1-метилпропил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-[6-(2морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 5-{5-[3-(1-циано-1-метилпропил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-[6-(4метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, метиламида 5-{5-[3-(1 -метокси-1-метилэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1-[6-(2морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты,
    3-(1-метокси-1-метилэтил)-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
    3-(цианодиметилметил)-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
    5-трет-бутил-Ы-(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)никотинамида,
    5-трет-бутил-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4- илметил-2Н-пиразол-3 -иламино }фенил)никотинамида, метиламида 5-{5 -[3-(1,1 -дифторэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1- [6-(2-морфолин-4илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
    3- (1,1-дифторэтил)-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-
    4- илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида, метиламида 5-{5-[3-(1,1-дифторэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-[6-(4-метилпиперазин-
    1-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты,
    2- трет-бутил-Ы-(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4- ил]-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
    4- трет-бутил-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4- илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
    4-метансульфонил-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-
    4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,
    4-хлор-3-метансульфонил-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5- морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
    4-трет-бутокси-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4- илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)бензамида,
    4-метокси-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4- илметил-2Н-пиразол-3 -иламино }фенил)-3-трифторметилбензамида,
    3- трет-бутокси-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4- илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида, 3-метансульфонил-Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-
    4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида, Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Нпиразол-3-иламино } фенил)-4-трифторметоксибензамида,
    Ы-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Нпиразол-3-иламино } фенил)-3-трифторметоксибензамида, метиламида 5-{5 -[3-(1,1 -дифторэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино }-1-(6метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, (2-морфолин-4-илэтил)амида 5-{5-[3-(цианодиметилметил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1- 130 015751 (6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,
    5-трет-бутил-№(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)никотинамида,
    2- трет-бутил-№(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4илметил-2Н-пиразол-3 -иламино } фенил)изоникотинамида,
    5-трет-бутил-№{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-
    3-иламино]фенил}никотинамида, {4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}амида 1-изопропил-1Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты, {4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}амида 5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты, {4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}амида 2-метилбензотиазол-5-карбоновой кислоты,
    3- (1,1-диэтилпропил)-№{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Нпиразол-3-иламино]фенил}бензамида, №{3-[5-(3-диметиламинопирролидин-1-илметил)-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида, №{3-[5-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1 -илметил]-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида, №{3-[5-(2,6-диметилморфолин-4-илметил)-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида, №[4-метил-3-(2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-{[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]метил}2Н-пиразол-3 -иламино)фенил]-3 -трифторметилбензамида, №{3-[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида, №{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-тиоморфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3иламино] фенил }-3-трифторметилбензамида,
    5-трет-бутил-№(3-(3-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)никотинамида, №(2-(2-фторпропан-2-ил)пиридин-4-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    5-трет-бутил-№(3-(3 -(2-(2,6-диметилпиперидин-1 -ил)этилкарбамоил)-1-(6(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)никотинамида,
    5-(2-метоксипропан-2-ил)-№(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-
    5-иламино)фенил)никотинамида,
    5-(2-фторпропан-2-ил)-№(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)никотинамида, №(4-трет-бутилтиазол-2-ил)-4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)бензамида, №(4-(2-фторпропан-2-ил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(4-метилпиперазин-1иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    5-(5-(2-трет-бутилпиридин-4-илкарбамоил)-2-метилфениламино)-1-(6-(изопропиламино)пиримидин-4-ил)-№метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
    5-(5-(2-трет-бутилпиридин-4-илкарбамоил)-2-метилфениламино)-№метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида, №(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-3-(морфолинометил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида, №(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-3-[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3 -иламино]-4-метилбензамида,
    2-трет-бутил-№(3-(1 -(6-(изопропиламино)пиримидин-4-ил)-3-(метилкарбамоил)-1Н-пиразол-5иламино)-4-метилфенил)изоникотинамида, №(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-3-(1-(6-(изопропиламино)пиримидин-4-ил)-3-(морфолинометил)-1Нпиразол-5-иламино)-4-метилбензамида, №(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-3-[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)-2-(6-изопропиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилбензамида,
    2-трет-бутил-№(3-(1-(6-(изопропиламино)пиримидин-4-ил)-3-(морфолинометил)-1Н-пиразол-5иламино)-4-метилфенил)изоникотинамида, №(4-(2-фторпропан-2-ил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)бензамида, №(5-трет-бутил-4-метилтиазол-2-ил)-4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)бензамида, №(5-трет-бутил-4-метилтиазол-2-ил)-4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(4-метилпиперазин-1
    - 131 015751 иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    М-(4-(2-цианопропан-2-ил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    М-(2-(2-метоксипропан-2-ил)пиридин-4-ил)-4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    М-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(2-морфолиноэтиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    М-(5-трет-бутил-4-метилтиазол-2-ил)-4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(2-морфолиноэтиламино)пиримидин-
    4- ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    М-(4-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)бензамида,
    М-(4-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1 -(6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    М-(4-трет-бутилпиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-
    5- иламино)бензамида,
    М-(4-трет-бутилпиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-
    4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    3-(1-(6-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-М-(5-трет-бутил-4-метилтиазол-2-ил)-4метилбензамида,
    3-(1-(6-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-М-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)-4- метилбензамида,
    М-(4-(2-метоксипропан-2-ил)пиридин-2-ил)-4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    М-(4-(2-метоксипропан-2-ил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(4-метилпиперазин-1иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    М-(6-метил-5-(3 -метил-1 -(6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)бензамида,
    М-(6-метил-5-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)пиридин-3 -ил)3-(трифторметил)бензамида,
    2-трет-бутил-М-(6-метил-5-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)пиридин-3-ил)изоникотинамида,
    2- трет-бутил-М-(6-метил-5-(3-метил-1-(6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)пиридин-3-ил)изоникотинамида,
    М-(4-метил-3 -(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-3-(1 -оксотиоморфолинометил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-3-(трифторметил)бензамида,
    Ν-(3 -(1-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)-3-(4гидроксипиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3- (4-гидроксипиперидин-1-ил)-М-(4-метил-3 -(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-М-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    М-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(1метилпиперидин-4-илокси)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-М-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    М-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3морфолино-5-(трифторметил)бензамида, (8)-М-(4-метил-3-(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 -(2метилморфолино)-5-(трифторметил)бензамида, (Κ)-N-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 -(2метилморфолино)-5-(трифторметил)бензамида,
    1-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 -(3(трифторметил)фенил)мочевины,
    1-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н- пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
    1-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н- пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
    1-(3-(4-этилпиперазин-1 -ил)-5-(трифторметил)фенил)-3 -(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
    М-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(1,1диоксотиоморфолино)-5-(трифторметил)бензамида, (Κ)-3-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-М-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н- 132 015751 пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (Р)-3-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-Н-(4-метил-3 -(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    Н-(3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    N-(3 -(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-5-иламино)-Н-(3 -(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-5-(трифторметил)фенил)бензамида,
    N-(3 -(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    N-(3 -(3-гидроксиазетидин-1 -ил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    2- (1,1 -дифторэтил)-Н-(4-метил-3 -(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)изоникотинамида, метил 1 -метил-4-(3 -(4-метил-3 -(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)бензамидо)-5-(трифторметил)фенил)пиперазин-2-карбоксилата,
    Н-(3-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    N-(3 -((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    3- (1,1 -дифторэтил)-N-(3 -(3-(гидроксиметил)-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)-4-метилфенил)бензамида,
    N-(3-(3-(гидроксиметил)-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-4метилфенил)-3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида,
    4- метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-иламино)-N-(3-(4метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)бензамида, метил 1 -(3 -(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)бензамидо)-5-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилата,
    1-(3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамидо)-5(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты,
    N-(3 -(3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3 -метил-1 (6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    N-(3-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    N-(3 -(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3 -(3-метил-1 -(6(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    1-(3-(1,1 -дифторэтил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
    1-(2-(1,1 -дифторэтил)пиридин-4-ил)-3 -(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
    1- (3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1 -(6(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
    N-(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)бензамида,
    4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-N-(3 (метилсульфонамидо)-5-(трифторметил)фенил)бензамида,
    2- метокси-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-6-(трифторметил)изоникотинамида,
    4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-N-(3 -(трифторметил)фенил)бензамида, №(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)бензамида, №(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)бензамида,
    3- ((3-(диметиламино)пропил)(метил)амино)-N-(4-метил-3-(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, №(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-нитро-
    5-(трифторметил)бензамида,
    3-амино-N-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-
    5-(трифторметил)бензамида,
    3-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н- 133 015751 пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    1-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-3 -(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
    1-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(6-метил-5-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)пиридин-3-ил)мочевины,
    3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-№(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)-5-(трифторметил)фенил)-3 -(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
    1-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(3-(3 -(гидроксиметил)-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)-4-метилфенил)мочевины,
    3-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамидо)-5(трифторметил)метилбензоата,
    3-(2-(диметиламино)этокси)-№(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(3-(диметиламино)пропокси)-№(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-гидрокси-№(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(1-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метил-№ (3 -(трифторметил)фенил)бензамида,
    1-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(3 -(1 -(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиримидин-4-ил)-3 метил-1 Н -пиразол-5 -иламино )-4 -метилфенил) мочевины,
    1-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(2-морфолиноэтиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
    3-(1-(6-(3-гидроксипропиламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метил-№(3(трифторметил)фенил)бензамида,
    3-(дифторметил)-№(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)бензамида,
    3-(дифторметил)-№(3-(3 -(гидроксиметил)-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)-4-метилфенил)бензамида,
    1-(3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3 -(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
    3- (4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-№(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    4- метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-№(3 -(4-метил-1Нимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)бензамида,
    N-(3 -метокси-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)бензамида,
    4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-№(2-метил-5(трифторметил)фенил)бензамида,
    1-(3-(1,1 -дифторэтил)фенил)-3-(3-(3 -(гидроксиметил)-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)-4-метилфенил)мочевины,
    4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-№(3 -(2(метилсульфонил)этилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)бензамида, №(3-(3-гидроксипропилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-№(3 -метил-5(трифторметил)фенил)бензамида,
    1-(3-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
    1 -(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
    1-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(4-метил-3 -(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-3(морфолинометил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
    1-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(3-(3 -((диметиламино)метил)-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)мочевины,
    3-бром-5-(1,1-дифторэтил)-№(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-
    5-иламино)фенил)бензамида, (К)-1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-3-((2метилморфолино)метил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины, трет-бутил 4-(3 -(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5- 134 015751 иламино)фенилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата,
    Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3(пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида,
    Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(4(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперазин-1 -ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(4-(3 -гидроксипропил)пиперазин-1 -ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    2- (4-(3 -(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты,
    3- (4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1 -ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1 -ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(4-(2(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-2-(4-(3-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты,
    Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(4,7 диазаспиро [2.5] октан-7-ил)-5-(трифторметил)бензамида,
    2- этокси-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-
    6-(трифторметил)изоникотинамида,
    Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3(трифторметил)-5-(3 -(трифторметил)пиперазин-1 -ил)бензамида,
    Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(4метил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ил)-5-(трифторметил)бензамида, трет-бутил 4-(3 -(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата,
    Ы-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(2оксопиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3- (4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    Ы-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-2(метиламино)-6-трифторметил)изоникотинамида,
    Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(4метил-3 -(трифторметил)пиперазин-1 -ил)-5-(трифторметил)бензамида,
    2-(2-(диметиламино)этиламино)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-6-(трифторметил)изоникотинамида,
    2- (2-гидроксиэтиламино)-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-6-(трифторметил)изоникотинамида,
    3- (4-гидроксипиперидин-1-ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (К)-3-(4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-
    4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-3-(4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1 -ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-
    4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    N-(3 -((4-этилпиперазин-1 -ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    4- метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-№(3 -(пирролидин-
    1-илметил)-5-(трифторметил)фенил)бензамида, №(3-((диметиламино)метил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,
    3-((диметиламино)метил)-№(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, №(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(пирролидин-1-илметил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((изопропиламино)метил)-№(4-метил-3-(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н- 135 015751 пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    N-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3((метиламино)метил)-5-(трифторметил)бензамида,
    1-(3-((диметиламино)метил)-5-(трифторметил)фенил)-3 -(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
    1-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 -(3(пирролидин-1-илметил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины,
    1- (3-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,
    3-((этиламино)метил)-N-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((циклопропиламино)метил)-N-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(1,1-дифторэтил)-5-((изопропиламино)метил)-N-(4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,
    3-(1,1 -дифторэтил)-5-((изопропиламино)метил)-N-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,
    3-((диэтиламино)метил)-N-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(азетидин-1-илметил)-N-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(азетидин-1-илметил)-N-(4-метил-3 -(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((3-гидроксиазетидин-1 -ил)метил)-N-(4-метил-3-(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((2-гидроксиэтиламино)метил)-N-(4-метил-3 -(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    N-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3((пропиламино)метил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(1,1 -дифторэтил)-5-((диметиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-
    4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,
    3-((циклопропиламино)метил)-5-(1,1 -дифторэтил)-N-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,
    3-((3-гидроксипропиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(1,1 -дифторэтил)-5-((этиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,
    3-((2-метоксиэтиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((бутиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((трет-бутиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(1,1 -дифторэтил)-5-((4-гидроксициклогексиламино)метил)-N-(4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,
    3-((циклопропиламино)метил)-5-(1,1 -дифторэтил)-N-(4-метил-3 -(1-(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,
    3-(аминометил)-N-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    2- ((диметиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-6-(трифторметил)изоникотинамида,
    3- (((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-N-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(1,2-дигидроксиэтил)-N-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((1-гидроксипропан-2-иламино)метил)-N-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((2,2-диметилгидразинил)метил)-N-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((метоксиамино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5- 136 015751 иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((гидроксиамино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-3-((2-(гидроксиметил)пирролидин-1 -ил)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-3-((2-гидроксипропиламино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (К)-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3(((тетрагидрофуран-2-ил)метиламино)метил)-5-(трифторметил)бензамида, (Я)-3-((2,3-дигидроксипропиламино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-3-((2,3-дигидроксипропиламино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((1,3-дигидроксипропан-2-иламино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-
    4- ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((1-гидрокси-2-метилпропан-2-иламино )метил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((циклобутиламино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((диметиламино)метил)-Ы-(4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(((18,2К)-2-гидроксициклопентиламино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 (((тетрагидрофуран-2-ил)метиламино)метил)-5-(трифторметил)бензамида, (Я)-3-((2-гидроксипропиламино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3(морфолинометил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((3-метоксипирролидин-1 -ил)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((3-гидроксиазетидин-1 -ил)метил)-Ы-(4-метил-3 -(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-
    5- иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    Ы-(4-хлор-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 ((диметиламино)метил)-5-(трифторметил)бензамида,
    Ы-(4-хлор-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 ((изопропиламино)метил)-5-(трифторметил)бензамида,
    Ы-(4-хлор-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 (пирролидин-1-илметил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((изопропиламино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    Ы-(4-метил-3-( 1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 -(пирролидин-1илметил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(1-(этиламино)этил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 -((2метилморфолино)метил)-5-(трифторметил)бензамида, (К)-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-((2метилморфолино)метил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((2-гидрокси-2-метилпропиламино)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-
    4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида,
    Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3(пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-
    4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(1,2-дигидроксиэтил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5- 137 015751 иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(1-гидроксиэтил)-Ы-(4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(3-(2-гидроксиэтиламино)циклобутил)-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(3-(изопропиламино)циклобутил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (Е)-3-(3-аминопроп-1 -енил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-
    5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (Е)-3-(3-(изопропиламино)проп-1 -енил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (Е)-3-(3-(2-гидроксиэтиламино)проп-1 -енил)-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-
    4- ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(3-(изопропиламино)пропил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(2-(изопропиламино)этил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(2-(2-гидроксиэтиламино)этил)-Ы-(4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-3-(1-(этиламино)этил)-Ы-(4-метил-3 -(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (К)-3 -(1 -(этиламино)этил)-Ы-(4-метил-3 -(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-
    5- иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (Я)-3-(1-(диметиламино)этил)-Ы-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-3-(1-(диметиламино)этил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 -(1(пирролидин-1-ил)этил)-5-(трифторметил)бензамида, (К)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3 -(1(пирролидин-1-ил)этил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-3-(1-(изопропиламино)этил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (К.)-3-( 1 -(изопропиламино)этил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-хлор-5-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1 -ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-
    4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,
    3-хлор-5-(4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1 -ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,
    3-хлор-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида, (8)-3-(4-(2-метоксиэтил)-2-метилпиперазин-1-ил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (Я)-3-(4-(2-метоксиэтил)-2-метилпиперазин-1-ил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (Я)-3-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (8)-3-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    3-((3,3-дифторпирролидин-1 -ил)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, (Я)-3-(4-(2,2-дифторэтил)-2-метилпиперазин-1-ил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1-(6(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,
    - 138 015751 рац-3 -(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил)-Ы-(4-метил-3 -(3-метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида, рац-3 -(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил)-Ы-(4-метил-3-(3 -метил-1 -(6-(метиламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида и
    3-((2,2-дифторэтил)метил)-Ы-(4-метил-3 -(3 -метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-
    5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
EA200970347A 2006-10-02 2007-09-24 Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ EA015751B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82787306P 2006-10-02 2006-10-02
PCT/US2007/079340 WO2008042639A1 (en) 2006-10-02 2007-09-24 Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970347A1 EA200970347A1 (ru) 2009-10-30
EA015751B1 true EA015751B1 (ru) 2011-12-30

Family

ID=38955203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970347A EA015751B1 (ru) 2006-10-02 2007-09-24 Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8202876B2 (ru)
EP (1) EP2057146A1 (ru)
JP (1) JP5153777B2 (ru)
KR (1) KR101101675B1 (ru)
CN (2) CN101522661A (ru)
AR (1) AR063099A1 (ru)
AU (1) AU2007305016B2 (ru)
BR (1) BRPI0719797A8 (ru)
CA (1) CA2663366C (ru)
CL (1) CL2007002836A1 (ru)
CO (1) CO6180440A2 (ru)
CR (1) CR10670A (ru)
EA (1) EA015751B1 (ru)
IL (1) IL197724A0 (ru)
MA (1) MA30772B1 (ru)
MX (1) MX2009003456A (ru)
NO (1) NO20091759L (ru)
PE (1) PE20080828A1 (ru)
SM (1) SMAP200900020A (ru)
TN (1) TN2009000105A1 (ru)
TW (1) TW200823200A (ru)
WO (1) WO2008042639A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2638540C1 (ru) * 2012-04-24 2017-12-14 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы днк-пк

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007328981B2 (en) 2006-12-08 2013-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrimidines and their use as JNK modulators
US8440832B2 (en) * 2007-07-13 2013-05-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic modulators of cannabinoid receptors
EP2196459B1 (en) * 2007-09-28 2016-11-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 5-membered heterocyclic compound
US20110003809A1 (en) * 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
CA2716949A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
AR072657A1 (es) * 2008-02-29 2010-09-15 Genentech Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
PE20091561A1 (es) * 2008-02-29 2009-10-30 Array Biopharma Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
CA2729012A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
EA019722B1 (ru) * 2008-07-24 2014-05-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. 3,4-диарилпиразолы в качестве ингибиторов протеинкиназ
EP2430013B1 (en) * 2009-05-13 2014-10-15 Amgen Inc. Heteroaryl compounds as pikk inhibitors
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
CN108542906A (zh) 2011-11-11 2018-09-18 诺华股份有限公司 治疗增生性疾病的方法
SI2782557T1 (sl) 2011-11-23 2019-02-28 Array Biopharma, Inc., Farmacevtske formulacije
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
LT2970218T (lt) 2013-03-12 2019-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitoriai
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
CA2938626A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 John Rothman Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
LT3057959T (lt) * 2013-10-17 2018-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dnr-pk inhibitoriai
SG11201602962PA (en) * 2013-10-17 2016-05-30 Vertex Pharma Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
WO2016164754A1 (en) * 2015-04-09 2016-10-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Fgfr4 inhibitors
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
US10179131B2 (en) 2015-07-13 2019-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10301255B2 (en) * 2015-07-22 2019-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2017066193A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Princeton Drug Discovery, Llc Novel inhibitors of protein kinases
WO2017136403A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
BR112018067964B1 (pt) 2016-03-07 2024-01-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc Composto, composição farmacêutica que o compreende e uso do referido composto
SG11201810834WA (en) 2016-06-10 2018-12-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis b antiviral agents
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
EP3838897A3 (en) * 2017-01-20 2021-07-07 Shenzhen TargetRx, Inc. (hetero)arylamide compound for inhibiting protein kinase activity
JP6778833B2 (ja) * 2017-01-20 2020-11-04 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ， Ｉｎｃ． キナーゼ活性を抑制するための（ヘテロ）アリールアミド類化合物
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
IL272941B2 (en) 2017-08-28 2023-03-01 Enanta Pharm Inc Antiviral agents for viral hepatitis b
US10428070B2 (en) 2017-12-06 2019-10-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10723733B2 (en) 2017-12-06 2020-07-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2019141957A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Cado Biotechnology Ivs N-pyrimidinyl hydroxy pyrazole derivatives and uses thereof
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
US10729688B2 (en) 2018-03-29 2020-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
BR112021005091A2 (pt) 2018-09-21 2021-06-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. heterociclos funcionalizados como agentes antivirais
CN113271946A (zh) 2018-11-21 2021-08-17 英安塔制药有限公司 官能化杂环化合物作为抗病毒剂
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11236111B2 (en) 2019-06-03 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2020247575A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US11760755B2 (en) 2019-06-04 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11738019B2 (en) 2019-07-11 2023-08-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
US11236108B2 (en) 2019-09-17 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
WO2022255778A1 (ko) 2021-06-01 2022-12-08 주식회사 에즈큐리스 Ｉｌ-33 단백질 저해용 화합물의 스크리닝 방법 및 상기 화합물을 포함하는 알러지성 질환 치료용 약학조성물
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2023158795A1 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 Accent Therapeutics, Inc. Inhibitors of rna helicase dhx9 and uses thereof
WO2024159094A1 (en) * 2023-01-27 2024-08-02 Enliven Inc. Pyrimidinyl (hetero)aromatic aminopyridine compounds for inhibition of raf kinases

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005013982A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
WO2005123719A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3575130D1 (de) * 1984-05-12 1990-02-08 Fisons Plc Antiinflammatorische 1,n-diarylpyrazol-3-amine, deren zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung.
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
AU7726898A (en) 1997-05-22 1998-12-11 G.D. Searle & Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
AU7922100A (en) 1999-10-25 2001-05-08 Basf Aktiengesellschaft Agrochemical compositions containing pyrazoles as the active agents and use of said compositions as plant protection agents with a fungicidal action
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
CL2003002353A1 (es) * 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
AR042067A1 (es) 2002-11-27 2005-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de anilinopirazol utiles en el tratamiento de la diabetes
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AU2005205118B2 (en) 2004-01-09 2009-02-26 Novartis Ag Phenyl-[4-(3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amine derivatives as IGF-IR inhibitors
AU2005264213A1 (en) * 2004-05-21 2006-01-26 Msd K.K. Selective inhibitors against Cdk4 and Cdk6 having aminothiazole skeleton
RU2443700C2 (ru) * 2004-09-17 2012-02-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Диаминотриазольные соединения, применяемые в качестве ингибиторов протеиновой киназы
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
EP1902056A2 (en) 2005-05-20 2008-03-26 Array Biopharma, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
DE102005036126A1 (de) 2005-07-26 2007-02-01 Carl Zeiss Industrielle Messtechnik Gmbh Sensormodul für einen Tastkopf eines taktilen Koordinatenmessgerätes
WO2007027842A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Bayer Healthcare Llc Anilinopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
WO2007027855A2 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
WO2007105058A2 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005013982A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
WO2005123719A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2638540C1 (ru) * 2012-04-24 2017-12-14 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы днк-пк

Also Published As

Publication number Publication date
EP2057146A1 (en) 2009-05-13
TN2009000105A1 (en) 2010-08-19
CL2007002836A1 (es) 2008-05-23
AU2007305016A1 (en) 2008-04-10
US20100029605A1 (en) 2010-02-04
CN103739595A (zh) 2014-04-23
MA30772B1 (fr) 2009-10-01
CA2663366C (en) 2012-02-07
AR063099A1 (es) 2008-12-30
BRPI0719797A8 (pt) 2017-12-26
JP5153777B2 (ja) 2013-02-27
CO6180440A2 (es) 2010-07-19
SMAP200900020A (it) 2009-05-11
AU2007305016B2 (en) 2011-11-03
PE20080828A1 (es) 2008-08-12
KR101101675B1 (ko) 2011-12-30
IL197724A0 (en) 2009-12-24
NO20091759L (no) 2009-07-01
JP2010505862A (ja) 2010-02-25
CR10670A (es) 2009-05-13
WO2008042639A1 (en) 2008-04-10
TW200823200A (en) 2008-06-01
US8202876B2 (en) 2012-06-19
MX2009003456A (es) 2009-04-14
KR20090060322A (ko) 2009-06-11
CA2663366A1 (en) 2008-04-10
EA200970347A1 (ru) 2009-10-30
BRPI0719797A2 (pt) 2017-10-24
CN101522661A (zh) 2009-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015751B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ
JP7034084B2 (ja) Ｔａｍ阻害剤としてのピロロトリアジン化合物
KR101530117B1 (ko) 야누스 키나제 억제제 화합물 및 방법
CN102015693B (zh) 作为erk抑制剂的化合物
KR101757959B1 (ko) 질소 함유 헤테로아릴 화합물
RU2675857C2 (ru) Ингибирующие jak соединения на основе пиразолопиримидина и способы
JP6165977B2 (ja) ヘテロアリールピリドン及びアザ−ピリドンアミド化合物
EA036788B1 (ru) МОДУЛЯТОРЫ Cot И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
JP2019081786A (ja) Ｔｒｋａキナーゼ阻害剤としてのｎ−ピロリジニル、ｎ’−ピラゾリル尿素、チオ尿素、グアニジン、およびシアノグアニジン化合物
ES2477878T3 (es) Compuestos y composiciones de 5-(4-(aloalcoxi)fenil)pirimidin-2-amina como inhibidores de quinasas
JP6377081B2 (ja) 新規ピリミジン化合物
CA3063596C (en) N-(azaaryl)cyclolactam-1-carboxamide derivative, preparation method therefor, and use thereof
JP6507234B2 (ja) ブルトンチロシンキナーゼ（ｂｔｋ）によって介入される障害の処置における使用のためのピラゾールカルボキサミド化合物
EA019966B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
JP2008524191A (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての４−（４−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
JP2008530011A (ja) Ｒａｆインヒビター化合物および方法
KR20190034620A (ko) 피페리딘 cxcr7 수용체 조절제
MX2007011316A (es) Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
KR20100098521A (ko) 피라졸 유도체 및 그의 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 용도
JP5662411B2 (ja) Ｍｐｓ１キナーゼ阻害剤としてのｎ−アリール−２−（２−アリールアミノピリミジン−４−イル）ピロール−４−カルボキサミド誘導体
US10239881B2 (en) RIPK2 inhibitors and method of treating cancer with same
KR20190059959A (ko) Iii형 수용체 티로신 키나아제 억제자로서의 퀴녹살린 화합물
JP2024525181A (ja) （ｒ）－グルタルイミドｃｒｂｎリガンド及び使用方法
TWI480276B (zh) 作為蛋白質激酶抑制劑之化合物及組合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU