KR20100098521A

KR20100098521A - 피라졸 유도체 및 그의 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 용도

Info

Publication number: KR20100098521A
Application number: KR1020107012317A
Authority: KR
Inventors: 크리스토퍼 토마스 브레인; 영신 조; 잉 호우; 무 성
Original assignee: 노파르티스 아게; 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드
Priority date: 2007-12-07
Filing date: 2008-12-08
Publication date: 2010-09-07
Also published as: MX2010006203A; BRPI0821151A2; ATE524459T1; CN101883764A; CA2707989A1; CN101883764B; WO2009071701A1; EA201000879A1; AU2008333136B2; US20100280033A1; EA018459B1; US8367687B2; AU2008333136A1; PL2231636T3; ES2374480T3; EP2231636A1; EP2231636B1; PT2231636E; JP2011506303A

Abstract

본 출원은 질환의 치료, 예방 및/또는 완화에 유용한 화학식 I의 유기 화합물을 기재하고, 특히 단백질 키나제를 억제하는 피라졸 화합물 및 유도체가 기재된다. 상기 유기 화합물은 증식성 질환을 치료하는 데 유용하다.

Description

피라졸 유도체 및 그의 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 용도 {PYRAZOLE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS INHIBITORS OF CYCLIN DEPENDENT KINASES}

질환과 연관된 효소 및 기타 생체분자의 구조에 대한 보다 양호한 이해가 최근 몇 년 동안 신규한 치료제 연구에 크게 도움이 되어 왔다. 광범위한 연구의 주제가 되어 온 효소의 한 중요한 부류는 단백질 키나제이다.

단백질 키나제는 세포 내부에서 다양한 신호 전달 과정을 제어하는, 구조적으로 관련된 효소의 큰 부류를 구성한다 (문헌 [Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995]). 단백질 키나제는 그의 구조 및 촉매 기능의 보존으로 인해 공통의 조상 유전자로부터 발생한 것으로 여겨진다. 거의 대부분의 키나제는 250 내지 300개의 아미노산을 갖는 유사한 촉매 도메인을 함유한다. 키나제는 이들이 인산화하는 기질 (예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해 여러 부류로 분류될 수 있다. 이들 각각의 키나제 부류에 일반적으로 해당하는 서열 모티프가 확인되었다 (예를 들어, 문헌 [Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361] 참조).

일반적으로, 단백질 키나제는 포스포릴을 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 신호전달 경로에 관여하는 단백질 수용체로 이동시켜 세포내 신호전달을 매개한다. 이들 인산화 사건은 표적 단백질의 생물학적 기능을 조정 또는 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치로 작용한다. 이들 인산화 사건은 궁극적으로 다양한 세포외 및 기타 자극에 반응하여 유발된다. 이러한 자극의 예로는 환경적 및 화학적 스트레스 신호 (예를 들어, 삼투성 충격, 열 충격, 자외선 조사, 박테리아 내독소 및 H₂O₂), 사이토킨 (예를 들어, 인터류킨-1 (IL-1) 및 종양 괴사 인자-α (TNF-α)) 및 성장 인자 (예를 들어, 과립구 대식세포-콜로니-자극 인자 (GM-CSF) 및 섬유모세포 성장 인자 (FGF))를 들 수 있다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근수축, 글루코스 대사, 단백질 합성의 제어 및 세포 주기의 조절과 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 줄 수 있다.

많은 질환이 상기 기재된 바와 같은 단백질 키나제-매개 사건에 의해 유발되는 비정상적 세포 반응과 관련된다. 이들 질환으로는 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사성 질환, 신경계 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease) 및 호르몬-관련 질환을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이에 따라, 의약화학에서는 치료제로서 효과적인 단백질 키나제 억제제를 찾기 위해 상당히 노력해 왔다.

포유동물 세포 주기의 개시, 진행 및 완료는 다양한 사이클린-의존성 키나제 (CDK) 복합체에 의해 조절되고, 이는 세포 성장에 있어서 중요하다. 이들 복합체는 적어도 촉매 (CDK 그 자체) 및 조절 (사이클린) 서브유닛을 포함한다. 세포 주기 조절을 위해 보다 중요한 복합체의 일부로는 사이클린 A (CDK1 (cdc2로도 공지됨) 및 CDK2), 사이클린 B1-B3 (CDK1) 및 사이클린 D1-D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6), 사이클린 E (CDK2)를 들 수 있다. 이들 각각의 복합체는 세포 주기의 특정 단계에 관여한다. 그러나, CDK 부류의 모든 구성원이 세포 주기 제어에만 관여하는 것은 아니다. 그 예로 CDK7, 8 및 9는 전사 조절에 관여하고, CDK5는 뉴론 및 분비 세포 기능에서 역할을 한다.

CDK의 활성은 다른 단백질과의 일시적인 조합 및 이들의 세포내 위치 변경에 의해 번역후 조절된다. 종양 발생은 CDK 및 그의 조절자의 유전적 변형 및 탈조절과 밀접한 관련이 있고, 이는 CDK의 억제제가 유용한 항암 치료제일 수 있음을 제시한다. 사실상, 초기 결과는, 형질전환된 세포 및 정상 세포는, 예를 들어 사이클린 A/CDK2에 대한 이들의 요구가 다르며, 이는 통상의 세포독성 및 세포증식억제 약물에서 관찰되는 일반적인 숙주 독성이 없는 신규한 항종양제를 개발하는 것이 가능할 수 있음을 제시한다. 세포 주기-관련 CDK의 억제는, 예를 들어 종양학 분야에서 밀접한 관련이 있는 반면, RNA 중합효소-조절 CDK의 억제에 대해서는 그렇지 않을 수 있다. 한편, CDK9/사이클린 T 기능의 억제는 최근 HIV의 복제 방지와 관련지어졌고, 이에 따라 신규한 CDK 생태의 발견은 CDK 억제제에 대한 신규한 치료학적 지표를 계속 개시한다 (문헌 [Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37]).

CDK의 기능은, 예를 들어 망막모세포종 단백질, 라민, 히스톤 H1 및 유사분열방추 성분을 비롯한 특정 단백질을 인산화하여 활성화 또는 비활성화시키는 것이다. CDK에 의해 매개되는 촉매 단계는 ATP로부터 거대분자 효소 기질로의 인산기-전달 반응을 포함한다. 여러 군의 화합물이 CDK-특이적 ATP 길항작용에 의한 항증식성 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634]에서 검토됨).

분자 수준에서 cdk/사이클린 복합체 활성을 매개하는 것은 일련의 자극성 및 억제성 인산화 또는 탈인산화 사건을 필요로 한다. cdk 인산화는 cdk 활성화 키나제 (CAK) 및/또는 wee1, Myt1 및 Mik1과 같은 키나제 군에 의해 수행된다. 탈인산화는 cdc25(a 및 c), pp2a 또는 KAP와 같은 포스파타제에 의해 수행된다.

cdk/사이클린 복합체 활성은 2가지 부류의 내생 세포 단백질성 억제제 (Kip/Cip 부류 또는 INK 부류)에 의해 추가로 조절될 수 있다. INK 단백질은 cdk4 및 cdk6에 특이적으로 결합한다. p16^ink4 (MTS1로도 공지됨)는 다수의 원발암에서 돌연변이되거나 결실되는 잠재적 종양 억제제 유전자이다. Kip/Cip 부류에는 p21^Cip1,Waf1, p27^Kip1 및 p57^kip2와 같은 단백질이 포함된다. 앞서 논의된 바와 같이, p21은 p53에 의해 유도되며, cdk2/사이클린(E/A) 복합체 및 cdk4/사이클린(D1/D2/D3) 복합체를 불활성화시킬 수 있다. 비전형적으로 낮은 수준의 p27 발현이 유방암, 결장암 및 전립선암에서 관측되어 왔다. 역으로, 고형 종양에서 사이클린 E의 과발현은 환자의 불량한 예후와 관련된 것으로 나타났다. 사이클린 D1의 과발현은 식도암, 유방암, 편평상피암 및 비-소세포 폐암과 관련이 있다.

증식 중인 세포에서 세포 주기를 통합하고 진행시키는 데 있어서 cdk 및 그와 관련된 단백질의 중추적 역할이 상기 약술되어 있다. cdk가 핵심 역할을 수행하는 생화학적 경로 중 일부도 또한 기재되어 있다. 이에 따라, cdk를 포괄하여 또는 특정 cdk를 표적으로 하는 치료법을 이용하여 증식성 장애 (예컨대, 암)를 치료하기 위한 단독요법을 개발하는 것은 잠재적으로 매우 바람직하다. 또한 생각건대, cdk 억제제는 그 중에서도 특히 바이러스 감염, 자가면역 질환 및 신경-퇴행성 질환과 같은 기타 증상을 치료하는 데 이용될 수 있다. 또한, cdk를 표적으로 하는 치료법은 기존의 또는 신규한 치료제와 병용 요법으로 이용되는 경우, 앞서 기재된 질환을 치료하는 데 있어서 임상적 이익을 제공할 수 있다. cdk를 표적으로 하는 항암 요법은 이들이 DNA와 직접적으로 상호작용하지 않고, 이에 따라 속발성 종양의 발생 위험이 감소할 것이라는 점에서 다수의 현 항종양제에 비하여 잠재적으로 이점을 가질 수 있다.

따라서, 인간 질환을 치료하기 위한 신규한 치료제를 찾는 것이 계속 필요하다. 이에 따라, 단백질 키나제, 예컨대 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9의 억제제를 개발하는 것이 매우 필요하다.

<발명의 개요>

단백질 키나제-관련 장애에 대한 신규한 치료제 및 요법이 여전히 필요하다. 또한, 암, 이식거부 및 자가면역 질환의 하나 이상의 증상을 치료 또는 예방 또는 완화하는 데 유용한 화합물이 필요하다. 게다가, 본원에 제공된 화합물을 이용하여 단백질 키나제, 예컨대 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9의 활성을 조절하는 방법이 필요하다. 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.

<화학식 Ia>

상기 식에서,

R^1a는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 알킬아릴, 알콕시, 알킬시클로알킬, 히드록실, het, 알킬het, 아릴시클로알킬, het시클로알킬, C_(0-6)R^11aR^12a, 시클로알킬아릴 또는 시클로알킬het이고, 이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있고;

R^2a는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로, CN, CONH₂, 알킬 또는 시클로알킬이고, 이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있고;

R^3a는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, het, 히드록실, 할로, CN, CHO, OR^7a, NHR^7a, NHSO₂R^7a, NHCONHR^7a, NHCOOR^7a, CH₂OR^7a, CONR^8aR^9a이고, 이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있고;

R^7a, R^8a 및 R^9a는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, het, 아릴이고, 이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있고;

Xa는 N 또는 CR^10a이고, 여기서 R^10a는 H, 할로겐, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;

R^4a는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, het 또는 할로이고, 이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있고;

R^13a는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 C_(0-6)R^11aR^12a이고, 이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있고;

R^11a 및 R^12a는 독립적으로 H, 결합, NH_(0-2), -O-, 히드록실, 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, C(O)C_(0-6), 알콕시, 할로, 시클로알킬, het, C(O)OC_(0-6), CN이고, 이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있고;

het는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로고리 원자를 함유하는, 방향족 또는 비-방향족일 수 있는 5 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이거나; N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로고리 원자를 함유하는, 방향족 또는 비-방향족일 수 있는 하나의 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 포함하는 8 내지 12원 융합 고리계이고, 여기서 het는 치환되지 않거나 치환될 수 있으며;

R^1a, R^2a, R^3a, R^4a, R^7a, R^8a, R^9a, R^11a, R^12a 및 R^13a는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 시클로알킬, 할로, 알콕시, het, 아릴, 알킬아릴, 히드록실, CF₃, COO알킬, CR^3a 및 카르보닐 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염을 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 C₁ _-6-알킬, C₃ _-14-시클로알킬, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬 기, C₆ _- ₁₄아릴, C₁ _-6-알콕시, C₁ _- ₆알킬C₆ _- ₁₄아릴, C₁ _- ₆알킬C₃ _- ₁₄시클로알킬, C₁ _- ₆알킬-3 내지 14원 시클로헤테로알킬 기, C₁ _- ₆알킬-5 내지 14원 헤테로아릴 기, C₁ _- ₆알킬OR⁷, C₁ _- ₆알킬NR⁵R⁶, C_1-6알콕시C₆ _- ₁₄아릴, C₁ _- ₆알킬CN 또는 C₁ _- ₆알킬C(O)OR⁷이고, 이들은 치환되지 않거나 C_1-6-알킬, C₆ _-14-아릴, 히드록실, C₁ _-6-알킬할로, C₁ _- ₆알콕시할로, 할로, C₁ _-6-알콕시, C_1-6알킬C₆ _- ₁₄아릴, C(O)OR⁸, CN, 옥소 또는 NR⁹R¹⁰ 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;

R²는 H, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, 히드록실 또는 할로이고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, C₁ _-6-알킬, C₃ _-14-시클로알킬 또는 할로이고, 이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있고;

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₃ _-14-시클로알킬, 5 내지 14원 헤테로아릴 기, C₆ _-14-아릴, C(O)OR¹¹ 또는 C(O)R¹¹이고, 이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있고;

X는 N 또는 CR¹²이고, 여기서 R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C₁ _-6-알킬이다.

본 발명의 한 측면에서, 단백질 키나제는 단백질 티로신 키나제이다. 한 실시양태에서, 단백질 키나제는 abl, ATK, ber-abl, Blk, Brk, Btk, c-fms, e-kit, c-met, c-src, CDK, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFRI, 25 FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Gst-Flkl, Hck, Her-2, Her-4, IGF-lR, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PANHER, PDGFR, PLK, PKC, PYK2, Raf, Rho, ros, SRC, t'eII t'e2, TRK, TYK2, UL97, VEGFR, Yes 및 Zap70으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK4 이다.

본 발명의 또다른 측면에서, 단백질 키나제는 세포 배양물 내에 존재한다. 또다른 측면에서, 단백질 키나제는 포유동물 내에 존재한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 양의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 단백질 키나제-관련 장애를 치료하는 것을 포함하는, 단백질 키나제-관련 장애의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK4이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 양의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 세린 트레오닌 키나제-관련 장애를 치료하는 것을 포함하는, 세린 트레오닌 키나제-관련 장애의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK4이다.

또다른 실시양태에서, 단백질 키나제-관련 장애는 혈관 증식성 장애, 섬유성 장애, 혈관간세포 증식성 장애, 대사성 장애, 알레르기, 천식, 혈전증, 신경계 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또다른 실시양태에서, 단백질 키나제-관련 장애는 암이다. 또다른 실시양태에서, 암은 유방암, 위암(stomach cancer), 난소암(ovary cancer), 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계암, 비뇨생식관암 (방광암 및 전립선암 포함), 난소암(ovarian cancer), 위암(gastric cancer), 골암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또다른 실시양태에서, 단백질 키나제-관련 장애는 장기이식거부, 이종장기이식, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 1형 당뇨병 및 당뇨 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 장애, 궤양성 대장염, 크론병 (Crohn's disease), 알츠하이머병 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또다른 실시양태에서, 질환은 면역 반응, 자가면역 질환, 신경퇴행성 질환, 또는 고형암 또는 혈액암으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 질환은 알레르기성 또는 I형 과민 반응, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 류마티스성 관절염, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 가족성 근위축성 측삭 경화증, 백혈병 또는 림프종으로부터 선택된다.

또다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 양의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 자가면역 질환을 치료하는 것을 포함하는, 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 자가면역 질환은 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 신생아저혈소판증, 특발성 혈소판감소성 자색반증, 자가면역혈구감소증, 용혈성 빈혈, 항인지질 증후군, 피부염, 알레르기성 뇌척수염, 심근염, 재발성 다발신경병증, 류마티스성 심장 질환, 사구체신염, 다발성 경화증, 신경염, 포도막염 안염, 다발내분비장애, 자색반증, 라이터병 (Reiter's Disease), 근육강직 증후군, 자가면역 폐 염증, 자폐증, 길랑-바레 증후군 (Guillain-Barre Syndrome), 인슐린 의존성 당뇨병, 자가면역 염증성 안질환, 자가면역 갑상선염, 갑상선기능저하증, 전신홍반루푸스, 구드패스츄어 증후군 (Goodpasture's syndrome), 천포창, 수용체 자가면역, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 혈소판감소성 자색반증, 류마티스성 관절염, 혼합성 결합조직병, 다발성근염/피부근염, 악성 빈혈, 특발성 애디슨병 (Addison's disease), 불임증, 사구체신염, 수포성 유천포창, 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 당뇨병, 아드레날린성 약물 내성, 만성 활성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 백반, 혈관염, 심근경색후 (post-MI), 심장절개 증후군, 두드러기, 아토피성 피부염, 천식, 염증성 근육병증, 만성 활성 간염, 원발성 담즙성 간경변증 및 T-세포 매개 과민성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 양의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 암 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 암은 방광암, 두경부암, 유방암, 위암, 난소암, 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계암, 비뇨생식관암, 위장암, 난소암, 전립선암, 위암, 골암, 소세포 폐암, 신경교종암, 결장직장암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 이외에 소염제, 항증식제, 화학요법제, 면역억제제, 항암제, 세포독성제 또는 키나제 억제제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 하나 이상의 PTK 억제제, 시클로스포린 A, CTLA4-Ig, 항-ICAM-3, 항-IL-2 수용체, 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3, 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86 및 모노클로날 항체 OKT3으로부터 선택된 항체, CD40 및 gp39 사이의 상호작용 차단제, CD40 및 gp39로 구성된 융합 단백질, NF-카파 B 기능 억제제, 비-스테로이드성 소염 약물, 스테로이드, 금 화합물, 항증식제, FK506, 마이코페놀레이트 모페틸, 세포독성 약물, TNF-α 억제제, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 라파마이신, 레플루니미드, 시클로옥시게나제-2 억제제, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 미토마이신 C, 엑테이나스시딘 743, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토푸린, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드, 포도필로톡신, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 에포틸론, 빈데신, 류로신 또는 이들의 유도체와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.

또다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제-관련 장애를 치료하기 위한 유효량의 단백질 키나제-조절 화합물의 이용 설명서와 함께 패킹된, 화학식 I의 단백질 키나제-조절 화합물을 포함하는 패킹된 단백질 키나제-관련 장애 치료제를 제공한다.

본 발명은 화합물, 예를 들어 피라졸릴 피리딘 및 피라졸릴 피리미딘 화합물, 및 그의 중간체, 뿐만 아니라 단백질 키나제-관련 장애의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 Jak1, Jak2 및 Jak3, 뿐만 아니라 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9의 조절제로서 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물, 또는 그의 키트를 사용하여 세포에서 단백질 키나제 활성을 억제하거나, 또는 환자에서 암, 이식거부 및 자가면역 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하기 위한 조합 요법의 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.

<화학식 Ia>

상기 식에서,

한 실시양태에서, 본 발명은 R^1a가 het, 시클로알킬아릴, 알킬아릴, C_(0-6)R^11aR^12a 또는 알킬het이고 (이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있음) R^13a가 H인 화학식 Ia의 화합물을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R^1a가 het 또는 시클로알킬아릴이고, 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; R^2a가 H, 할로 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; R^3a가 H 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; R^4a가 알킬 또는 시클로알킬인 (이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있음) 화학식 Ia의 화합물을 포함한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 R^1a가

로부터 선택되고, R^3a가 메틸 또는 이소프로필인 화학식 Ia의 화합물을 포함한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

추가의 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 C₁ _-6-알킬, C₃ _-14-시클로알킬, C₆ _- ₁₄아릴, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬 기, C₁ _- ₆알킬C₆ _- ₁₄아릴, C₁ _- ₆알킬C₃ _- ₁₄시클로알킬, C₁ _-6알킬-3 내지 14원 시클로헤테로알킬 기 또는 C₁ _- ₆알킬-5 내지 14원 헤테로아릴 기인 (이들은 치환되지 않거나 C₁ _-6-알킬, C₆ _-14-아릴, 히드록실, C₁ _-6-알킬할로, 할로, C₁ _-6-알콕시, C₁ _- ₆알킬C₆ _- ₁₄아릴 중 하나 이상으로 치환될 수 있음) 화학식 I의 화합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 실시양태에서, R¹은 C₃ _-14-시클로알킬, C_6-14아릴, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬 기, C₁ _- ₆알킬C₆ _- ₁₄아릴 또는 C₁ _- ₆알킬C₃ _- ₁₄시클로알킬이고, 이들은 치환되지 않거나 C₁ _-6-알킬 또는 C₆ _-14-아릴 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 R¹이

로부터 선택되며 R³이 메틸 또는 이소프로필인 화학식 Ia의 화합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 실시양태에서, R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, C₁ _-6-알킬 또는 C₃ _-14-시클로알킬이다.

화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 실시양태에서, R³ 및 R⁴ 중 하나는 H이고, R³ 및 R⁴ 중 다른 하나는 C₁ _-6-알킬 또는 C₃ _-14-시클로알킬이다.

화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 실시양태에서, R⁴는 H이고, R³은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, R³은 이소프로필이다.

화학식 I에 대한 언급은 곧 화학식 Ia 또한 지칭하도록 의도된 것이며, 화학식 Ia에 대한 언급은 곧 화학식 I 또한 지칭하도록 의도된 것으로 이해된다.

화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 실시양태에서, X는 N 또는 CH이다. 화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 실시양태에서, X는 N이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 의학, 특히 암에 있어서 본 발명은 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환을 앓는 치료가 필요한 포유동물에게 치료적 유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓는 포유동물의 치료 방법을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 세포 증식의 억제를 필요로 하는 세포 또는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하여 세포 증식을 억제하는 것을 포함하는, 세포 증식의 억제 방법을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 abl, ATK, ber-abl, Blk, Brk, Btk, c-fms, e-kit, c-met, c-src, CDK, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFRI, 25 FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Gst-Flkl, Hck, Her-2, Her-4, IGF-lR, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PANHER, PDGFR, PLK, PKC, PYK2, Raf, Rho, ros, SRC, t'eII t'e2, TRK, TYK2, UL97, VEGFR, Yes 및 Zap70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질 키나제를 포함하는 (이들로 한정되지는 않음) 단백질 키나제의 조절제로서 추가 특성화된다.

바람직한 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 단백질 키나제는 Jak1, Jak2 및 Jak3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 단백질 키나제는 Jak3 및 CDK4로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제-관련 장애의 치료를 위해 사용된다. 본원에 사용된 용어 "단백질 키나제-관련 장애"는 단백질 키나제, 예를 들어 CDK4 및 Jak3의 활성과 관련된 장애 및 상태 (예를 들어, 질환 상태)를 포함한다. 단백질 키나제-관련 장애의 비제한적인 예로는 혈관 증식성 장애, 섬유성 장애, 혈관간세포 증식성 장애, 대사성 장애, 알레르기, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 장기이식거부, 자가면역 질환 및 암을 들 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제, 예를 들어 Jak3 및 CDK4의 조합물의 조절제로서 추가 특성화된다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제-관련 질환, 및 임의의 하나 이상의 단백질 키나제의 억제제로서 본 발명의 화합물의 용도에 대해 사용된다. 용도는 단백질 키나제의 하나 이상의 이소형을 억제하는 치료제일 수 있는 것으로 생각된다.

본 발명의 화합물은 사이클린-의존성 키나제 효소 (CDK)의 억제제이다. 이론에 얽매이지 않으면서, CDK4/사이클린 D1 복합체의 억제는 Rb/불활성 E2F 복합체의 인산화를 차단하여 활성화된 E2F의 방출을 방지함으로써 궁극적으로 E2F-의존성 DNA 전사를 차단한다. 이는 G₁ 세포 주기 정지를 유도하는 효과를 갖는다. 특히, CDK4 경로는 종양-특이적 탈조절 및 세포독성 효과를 갖는 것으로 나타났다.

게다가, 본 발명의 화합물은 자가반응성 또는 동종반응성 T 세포의 증식을 차단할 가능성을 가지므로, 자가면역 질환 뿐만 아니라 이식거부에 유익한 효과를 갖는다.

본 발명은 상기 기재된 바와 같이 암, 이식거부 및 자가면역 질환 뿐만 아니라 단백질 키나제-관련 장애의 하나 이상의 증상의 치료를 포함하지만, 본 발명은 화합물이 그의 의도된 질환 치료 기능을 수행하는 방식에 제한되지 않는다. 본 발명은 치료가 발생하는 임의의 방식으로 본원에 기재된 질환, 예를 들어 암, 이식거부 및 자가면역 질환을 치료하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 본 발명의 화합물의 제약 조성물을 제공한다. 관련 실시양태에서, 본 발명은 임의의 본 발명의 화합물과 임의의 이들 화합물의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제의 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 신규한 화학적 개체로서 본 화합물을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 패킹된 단백질 키나제-관련 장애 치료제를 포함한다. 패킹된 치료제는 의도된 용도를 위한 유효량의 본 발명의 화합물을 사용하는 설명서와 함께 패킹된 본 발명의 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 단백질 키나제-관련 장애, 예를 들어 암, 이식거부 및 자가면역 질환을 치료하는 데 특히 효과적인 제약 조성물 내에서 활성제로서 적합하다. 다양한 실시양태에서 제약 조성물은 제약 유효량의 본 발명의 활성제를 다른 제약상 허용가능한 부형제, 담체, 충전제, 희석제 등과 함께 갖는다. 본원에 사용된 어구 "제약 유효량"은 치료학적 결과, 특히 단백질 키나제 활성의 조절, 조정 또는 억제, 예를 들어 단백질 키나제 활성의 억제, 또는 암, 이식거부 또는 자가면역 질환의 치료를 달성하기 위해 숙주, 또는 숙주의 세포, 조직 또는 기관에 투여하는 데 필요한 양을 나타낸다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 단백질 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포를 임의의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 관련 실시양태에서, 상기 방법은 또한 본 화합물이 단백질 키나제의 활성을 선택적으로 억제하는 데 효과적인 양으로 존재한다는 것을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 암, 이식거부 또는 자가면역 질환 치료용 의약 제조를 위한 임의의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 치료를 위해 임의의 본 발명의 화합물을 제제화하는 것을 포함하는, 의약 제조 방법을 제공한다.

정의

용어 "치료하다", "치료된", "치료하는" 또는 "치료"는 치료될 상태, 장애 또는 질환과 관련된 또는 이들에 의해 유발된 하나 이상의 증상의 감소 또는 완화를 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료는 단백질 키나제-관련 장애의 유도 후에 본 발명의 화합물을 활성화시켜 치료될 단백질 키나제-관련 장애와 관련된 또는 이들에 의해 유발된 하나 이상의 증상을 차례로 감소 또는 완화시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 또는 여러 증상의 감소, 또는 장애의 완전한 근절일 수 있다.

용어 "대상체"는 단백질 키나제의 활성과 관련된 질환, 장애 또는 상태를 겪을 수 있거나 이들로 고통받는 유기체, 예를 들어 원핵생물 및 진핵생물을 포함한다. 대상체의 예로는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어 암, 이식거부 및 자가면역 질환, 및 본원에 기재된 다른 질환 또는 상태를 겪고 있거나, 겪을 위험이 있거나 또는 잠재적으로 겪을 수 있는 인간이다. 또다른 실시양태에서, 대상체는 세포이다.

용어 "단백질 키나제-조절 화합물", "단백질 키나제의 조절제" 또는 "단백질 키나제 억제제"는 단백질 키나제의 활성을 조절, 예를 들어 억제 또는 다르게 변경하는 화합물을 지칭한다. 단백질 키나제-조절 화합물의 예로는 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 표 1 및 표 2, 및 본원에 기재된 다른 실시예의 화합물 (이들의 제약상 허용가능한 염, 뿐만 아니라 이들의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체 포함)을 들 수 있다.

또한, 본 발명의 방법은 유효량의 본 발명의 단백질 키나제-조절 화합물, 예를 들어 화학식 I, 뿐만 아니라 표 1 및 표 2, 및 본원에 기재된 다른 실시예의 단백질 키나제-조절 화합물 (이들의 제약상 허용가능한 염, 뿐만 아니라 이들의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬 기 (이소프로필, tert-부틸 등), 시클로알킬 (지환족) 기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬 기 및 시클로알킬 치환된 알킬 기를 비롯한 포화 지방족 기를 포함한다.

본원에 사용된 "시클로알킬"은 고리화된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 비롯한 비-방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노시클릭 (예를 들어, 시클로헥실) 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 융합, 가교 및/또는 스피로 (spiro) 고리계)일 수 있고, 여기서 탄소 원자는 고리계의 내부 또는 외부에 위치한다. 시클로알킬 기는 전체로서 3 내지 14개의 고리 원자 (예를 들어, 모노시클릭 시클로알킬 기에 대하여 3 내지 8개의 탄소 원자 및 폴리시클릭 시클로알킬 기에 대하여 7 내지 14개의 탄소 원자)를 가질 수 있다. 시클로알킬 기의 임의의 적합한 고리 위치는 정의된 화학 구조에 공유결합으로 연결될 수 있다. 시클로알킬 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카릴, 아다만틸 및 스피로[4.5]데카닐 기, 뿐만 아니라 이들의 동족체, 이성질체 등을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 -L'-R⁵ 및 -L'-R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 L', R⁵ 및 R¹⁰은 본원에 기재된 바와 같다. 예를 들어, 시클로알킬 기는 하나 이상의 옥소 기로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의 원소의 원자를 지칭하며, 예를 들어 질소, 산소, 황, 인 및 셀레늄이 이에 포함된다.

본원에 사용된 "시클로헤테로알킬"은 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 고리 헤테로원자를 함유하며, 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유하는 비-방향족 시클로알킬 기를 지칭한다. 시클로헤테로알킬 기는 전체로서 3 내지 14개의 고리 원자를 가질 수 있으며, 1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있다 (예를 들어, 모노시클릭 시클로헤테로알킬 기에 대하여 3 내지 6개의 고리 원자 및 폴리시클릭 시클로헤테로알킬 기에 대하여 7 내지 14개의 고리 원자). 상기 시클로헤테로알킬 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자(들) 또는 탄소 원자(들)에서, 정의된 화학 구조에 공유결합으로 부착될 수 있다. 시클로헤테로알킬 고리에서 하나 이상의 N 또는 S 원자가 산화될 수 있다 (예를 들어, 모르폴린 N-옥시드, 티오모르폴린 S-옥시드, 티오모르폴린 S,S-디옥시드). 일부 실시양태에서, 시클로헤테로알킬의 질소 원자는 치환기, 예를 들어 -L'-R⁵ 또는 -L'-R¹⁰ 기를 가질 수 있고, 여기서 L', R⁵ 및 R¹⁰은 본원에 기재된 바와 같다. 시클로헤테로알킬 기는 또한 하나 이상의 옥소 기, 예컨대 프탈이미딜, 피페리도닐, 옥사졸리디노닐, 2,4(1H,3H)-디옥소-피리미디닐, 피리딘-2(1H)-오닐 등을 함유할 수 있다. 시클로헤테로알킬 기의 예로는, 그 중에서도 특히 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로헤테로알킬 기는 -L'-R⁵ 및 -L'-R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 L', R⁵ 및 R¹⁰은 본원에 기재된 바와 같다.

본원에 사용된 "아릴"은 고리계 내에서 하나 이상의 고리가 방향족 탄화수소 고리이고, 고리계 내에서 임의의 다른 방향족 고리는 오직 탄화수소만을 포함하는, 방향족 모노시클릭 탄화수소 고리계 또는 폴리시클릭 고리계를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 모노시클릭 아릴 기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 폴리시클릭 아릴 기는 8 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 상기 아릴 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자(들)에서, 정의된 화학 구조에 공유결합으로 부착될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 오직 방향족 카르보시클릭 고리만을 가질 수 있고, 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 기 등이 있다. 다른 실시양태에서, 아릴 기는 하나 이상의 방향족 카르보시클릭 고리가 하나 이상의 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리에 융합된 (즉, 공통의 결합을 갖는) 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 이러한 아릴 기의 예로는, 그 중에서도 특히 시클로펜탄의 벤조 유도체 (즉, 5,6-비시클릭 시클로알킬/방향족 고리계인 인다닐 기), 시클로헥산의 벤조 유도체 (즉, 6,6-비시클릭 시클로알킬/방향족 고리계인 테트라히드로나프틸 기), 이미다졸린의 벤조 유도체 (즉, 5,6-비시클릭 시클로헤테로알킬/방향족 고리계인 벤지미다졸리닐 기) 및 피란의 벤조 유도체 (즉, 6,6-비시클릭 시클로헤테로알킬/방향족 고리계인 크로메닐 기)를 들 수 있다. 아릴 기의 다른 예로는 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 크로마닐, 인돌리닐 기 등을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 각 아릴 기는 -L'-R⁵ 및 -L'-R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 L', R⁵ 및 R¹⁰은 본원에 기재된 바와 같다.

본원에 사용된 "헤테로아릴"은 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 고리계 또는 고리계 내에서 하나 이상의 고리가 방향족이며 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 폴리시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 전체로서 5 내지 14개의 고리 원자를 가질 수 있고, 1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 하나 이상의 방향족 카르보시클릭 고리, 비-방향족 카르보시클릭 고리 또는 비-방향족 시클로헤테로알킬 고리에 융합된 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 포함한다. 상기 헤테로아릴 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서, 정의된 화학 구조에 공유결합으로 부착될 수 있다. 일반적으로, 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S 또는 S-O 결합을 함유하지 않는다. 그러나, 헤테로아릴 기에서 하나 이상의 N 또는 S 원자가 산화될 수 있다 (예를 들어, 피리딘 N-옥시드, 티오펜 S-옥시드, 티오펜 S,S-디옥시드). 헤테로아릴 기의 예로는, 예를 들어 하기 나타낸 5원 및 6원 모노시클릭, 및 5 내지 6 비시클릭 고리계를 들 수 있다.

(여기서, T는 O, S, NH, N-L'-R⁵ 또는 N-L'-R¹⁰이고, 여기서 L', R⁵ 및 R¹⁰은 본원에 정의된 바와 같음)

이러한 헤테로아릴 기의 예로는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 2-메틸퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 신놀리닐, 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴, 인돌리지닐, 이소벤조푸릴, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 피리도피리미디닐, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 티에노티아졸릴, 티에녹사졸릴, 티에노이미다졸릴 기 등을 들 수 있다. 헤테로아릴 기의 추가적인 예로는 4,5,6,7-테트라히드로인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 벤조티에노피리디닐, 벤조푸로피리디닐 기 등을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 -L'-R⁵ 또는 -L'-R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 기로 치환될 수 있고, 여기서 L', R⁵ 및 R¹⁰은 본원에 기재된 바와 같다.

2개의 치환기가 공통으로 결합된 질소와 함께 het인 경우, 생성되는 헤테로시클릭 고리는 질소-함유 고리, 예컨대 아지리딘, 아제티딘, 아졸, 피페리딘, 피페라진, 모르필린, 피롤, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 이속사졸 등인 것으로 이해되고, 여기서 이러한 het는 치환되지 않거나, 본원에 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.

본원에 사용된 "Het"는 하나 이상의 S, O 또는 N 고리 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 화합물을 지칭한다. 보다 구체적으로, "Het"는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 포함하는 8 내지 12원 융합 고리계이다. 본원에 사용된 het의 예로는 치환되지 않거나 치환된 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오푸릴, 피페리딜, 피페라질, 푸리닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 1,3-디아자파닐, 1,4-디아자파닐, 1,4-옥사제파닐, 1,4-옥사티아파닐, 푸릴, 티에닐, 피릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피롤리딜, 피롤리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리도피라지닐, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티오푸릴, 벤조인돌릴, 벤조티에닐, 피라졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 인돌리닐, 모르폴리닐, 벤즈옥사졸릴, 피롤로퀴놀릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조트리아졸릴, 옥소벤조-옥사졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조이미다졸릴, 퀴놀리닐, 인다닐 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴은 het의 정의의 범위 내에 있다. 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 티아졸릴 및 벤조티아졸릴이 있다. 가장 바람직한 het는 피리딜, 피리미디닐 및 티아졸릴이다. het는 치환되지 않거나, 본원에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. het가 치환되지 않거나, 또는 치환되는 경우에는 탄소 원자 상에서 할로겐 (특히, 불소 또는 염소), 히드록시, C₁-C₄ 알킬 (예컨대, 메틸 및 에틸), C₁-C₄ 알콕시 (특히, 메톡시 및 에톡시), 니트로, -O-C(O)-C₁-C₄알킬 또는 -C(O)-O-C₁-C₄알킬, SCN 또는 니트로로 치환되거나, 또는 질소 원자 상에서 C₁-C₄ 알킬 (특히, 메틸 또는 에틸), -O-C(O)-C₁-C₄알킬 또는 -C(O)-O-C₁-C₄알킬 (예컨대, 카르보메톡시 또는 카르보에톡시)로 치환되는 것이 바람직하다.

"할로" 또는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 및 염소이다.

단독으로나 조합으로나 달리 특정하지 않는 경우, "알킬"에는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 분지형 펜틸, n-헥실 및 분지형 헥실 등이 포함된다.

치환되지 않았다는 것은 수소가 유일한 치환기임을 의미하도록 의도된다.

본원에 정의된 것을 제외하고, 임의의 상기 정의된 아릴, het, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 할로 (예컨대, Cl 또는 Br); 히드록시; 저급 알킬 (예컨대 C₁-C₃ 알킬); 본원에 정의된 임의의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬; 저급 알케닐; 저급 알키닐; 저급 알카노일; 저급 알콕시 (예컨대, 메톡시); 아릴 (예컨대, 페닐 또는 나프틸); 치환된 아릴 (예컨대, 플루오로 페닐 또는 메톡시 페닐); 아릴 저급 알킬, 예컨대 벤질, 아미노, 모노-저급 알킬 또는 벤질, 아미노, 디-저급 알킬 (예컨대, 디메틸아미노); 저급 알카노일 아미노 아세틸아미노; 아미노 저급 알콕시 (예컨대, 에톡시아민); 니트로; 시아노; 시아노 저급 알킬; 카르복시; 저급 카르브알콕시 (예컨대, 메톡시 카르보닐, n-프로폭시 카르보닐 또는 이소-프로폭시 카르보닐); 저급 아릴로일, 예컨대 벤조일; 카르바모일; N-모노-저급 알킬 카르바모일 또는 N,N 디-저급 알킬 카르바모일; 저급 알킬 카르밤산 에스테르; 아미디노; 구아니딘; 우레이도; 메르캅토; 술포; 저급 알킬티오; 술포아미노; 술폰아미드; 벤조술폰아미드; 술포네이트; 술파닐 저급 알킬 (예컨대, 메틸 술파닐); 술포아미노; 아릴 술폰아미드; 할로겐 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 술포네이트 (예컨대, 클로로-페닐 술포네이트); 저급 알킬술피닐; 아릴술피닐; 아릴-저급 알킬술피닐; 저급 알킬아릴술피닐; 저급 알칸술포닐; 아릴술포닐; 아릴-저급 알킬술포닐; 저급 아릴 알킬; 저급 알킬아릴술포닐; 할로겐-저급 알킬메르캅토; 할로겐-저급 알킬술포닐, 예컨대 트리플루오로메탄 술포닐; 포스포노 (-P(=O)(OH)₂); 히드록시-저급 알콕시 포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴; 우레아 및 치환된 우레아; 알킬 카르밤산 에스테르 또는 카르바메이트 (예컨대, 에틸-N-페닐-카르바메이트); 또는 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필)로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이하의, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다.

한 실시양태에서, 상기 언급된 알킬, 시클로알킬 및 아릴 기는 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 카르복시, 저급 카르브알콕시 및, 특히 할로겐, -OH, -SH, -OCH₃, -SCH₃, -CN, -SCN 또는 니트로로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "알킬아릴"은 가교 알킬렌 기에 의해 주쇄에 연결된 아릴 기를 지칭한다. 예로는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 마찬가지로, 알킬 시아노 기는 가교 알킬렌 기에 의해 주쇄에 연결된 시아노 기를 지칭한다. 또한 마찬가지로, 알킬시클로알킬은 가교 알킬렌 기에 의해 주쇄에 연결된 시클로알킬 기를 지칭한다. "알킬het" 기는 알킬 기를 통하여 주쇄에 가교된 het 기를 지칭한다.

한편, 용어 "아릴알킬"은 아릴 기, 예컨대 페닐렌 기를 통하여 주쇄에 가교된 알킬 기를 지칭한다. 예로는 메틸페닐, 에틸페닐 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 마찬가지로, "아릴시클로알킬" 기는 아릴 기를 통하여 주쇄에 가교된 시클로알킬 기를 지칭한다.

용어 "het시클로알킬"은 het 기에 의해 주쇄에 가교된 시클로알킬 기를 지칭한다. "시클로알킬아릴"기는 시클로알킬 기에 의해 주쇄에 가교된 아릴 기를 지칭하며, "시클로알킬het" 기는 시클로알킬 기에 의해 주쇄에 가교된 het 기를 지칭한다. 각각의 "het시클로알킬", "시클로알킬아릴" 및 "시클로알킬het"는 2개의 기의 융합된 고리일 수 있다.

용어 "알콕시"는 산소 원자에 의해 주쇄에 연결된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. "알콕시" 기는 또한 그 내부에 포함된 에테르 관능성을 갖는 알킬 기, 즉 주쇄 내의 임의의 위치에 포함된 산소 -O-를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 예로는 메톡시, 에톡시 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 C(O)는 -C=O 기 (케톤이든지, 알데히드이든지, 또는 산 또는 산 유도체이든지)를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 마찬가지로, S(O)는 -S=O 기를 지칭한다. "히드록실" 기는 -OH 기를 지칭한다.

암 및 자가면역 질환에서의 용도

본 발명의 화합물은 유용한 약리 특성을 갖고, 질환 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 증식성 질환 또는 암 치료에 유용하다.

증식성 질환은 주로 종양 질환 (또는 암) (및/또는 임의의 전이)이다. 본 발명의 화합물은 특히 유방암, 비뇨생식관암, 폐암, 위장암, 표피양암, 다발성 골수종, 흑색종, 난소암, 췌장암, 신경모세포종, 비암, 두경부암 또는 방광암, 또는 보다 넓은 의미로 신장암, 뇌암 또는 위암; 특히 (i) 유방 종양; 표피양 종양, 예컨대 표피양 두경부 종양 또는 구강 종양; 폐 종양, 예를 들어 소세포 또는 비-소세포 폐 종양; 위장 종양, 예를 들어 결장직장 종양; 또는 비뇨생식관 종양, 예를 들어 전립선 종양 (특히, 호르몬-무반응성 전립선 종양); 또는 (ii) 다른 화학요법을 이용한 치료에 불응하는 증식성 질환; 또는 (iii) 다약물 내성으로 인해 다른 화학요법을 이용한 치료에 불응하는 종양을 치료하는 데 유용하다.

본 발명의 보다 넓은 의미에서, 증식성 질환은 또한 과다증식성 상태, 예컨대 백혈병, 증식증, 섬유증 (특히, 폐, 뿐만 아니라 기타 유형의 섬유증, 예컨대 신장 섬유증), 혈관신생, 건선, 죽상동맥경화증 및 혈관 내 평활근 증식, 예컨대 혈관성형술 후 협착 또는 재협착일 수 있다.

종양, 종양 질환, 암종 또는 암이 언급되는 경우, 또한 최초 기관 또는 조직 및/또는 임의의 다른 위치에서의 전이가 종양 및/또는 전이의 위치에 상관없이 다르게 또는 추가로 포함된다.

본 발명의 화합물은 정상 세포 보다 빠르게 증식하는 세포, 특히 인간 암 세포, 예를 들어 암성 종양에 대해 선택적으로 독성이거나 더욱 독성이고, 본 화합물은 유의한 항증식성 효과를 가지며, 분화, 예를 들어 세포 주기 정지 및 아폽토시스를 촉진한다.

또다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 자가면역 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물로 치료되는 자가면역 질환의 예로는 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 신생아저혈소판증, 특발성 혈소판감소성 자색반증, 자가면역혈구감소증, 용혈성 빈혈, 항인지질증후군, 피부염, 알레르기성 뇌척수염, 심근염, 재발성 다발신경병증, 류마티스성 심장 질환, 사구체신염, 다발성 경화증, 신경염, 포도막염 안염, 다발내분비장애, 자색반증, 라이터병, 근육강직증후군, 자가면역 폐 염증, 자폐증, 길랑-바레 증후군, 인슐린 의존성 당뇨병, 자가면역 염증성 안질환, 자가면역 갑상선염, 갑상선기능저하증, 전신홍반루푸스, 구드패스츄어 증후군, 천포창, 수용체 자가면역, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 혈소판감소성 자색반증, 류마티스성 관절염, 혼합성 결합조직병, 다발성근염/피부근염, 악성 빈혈, 특발성 애디슨병, 불임증, 사구체신염, 수포성 유천포창, 쇼그렌 증후군, 당뇨병, 아드레날린성 약물 내성, 만성 활성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 백반, 혈관염, 심근경색후, 심장절개 증후군, 두드러기, 아토피성 피부염, 천식, 염증성 근육병증, 만성 활성 간염, 원발성 담즙성 간경변증 및 T-세포 매개 과민성 질환을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.

또한, 본 발명의 화합물은 노화 관련 황반 변성을 비롯한 안질환을 치료하는 데 유용할 것으로 기대된다.

용어 "용도"는 달리 언급하지 않는 한 적절하고 합당한 것으로서 다음의 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나 이상을 각각 포함한다. 단백질 키나제-관련 장애의 치료에서의 용도; 이들 질환의 치료에 유용한 제약 조성물의 제조를 위한, 예를 들어 의약 제조에서의 용도; 이들 질환의 치료에서 본 발명의 화합물의 사용 방법; 이들 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물을 갖는 제약 제제; 및 이들 질환의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물. 특히, 본 발명의 화합물의 사용이 바람직한, 치료될 질환은 암, 이식거부 또는 자가면역 질환, 뿐만 아니라 단백질 키나제의 활성에 의존적인 질환으로부터 선택된다. 용어 "용도"는 또한 추적자 또는 표지자로 사용되기 위해 충분히 단백질 키나제와 결합하는 본원 조성물의 실시양태를 포함하며, 이에 따라 형광 또는 태그와 커플링되거나 방사능을 발생하는 경우, 연구 시약, 또는 진단제 또는 조영제로 사용될 수 있다.

분석

본 발명의 화합물에 의한 단백질 키나제 활성의 억제는 당업계에서 이용가능한 많은 분석을 이용하여 측정될 수 있다. 이러한 분석의 예는 하기 실시예 단락에 기재되어 있다.

제약 조성물

용어 화합물의 "유효량"은 단백질 키나제-관련 장애를 치료 또는 예방, 예를 들어 단백질 키나제-관련 장애 및/또는 본원에 기재된 질환 또는 상태의 다양한 형태적 및 신체적 증상을 예방하는 데 필요하거나 충분한 양이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 유효량은 대상체에서 단백질 키나제-관련 장애를 치료하는 데 충분한 양이다. 유효량은, 예컨대 대상체의 크기 및 체중, 질병 유형, 또는 본 발명의 특정 화합물과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 선택이 "유효량"을 정하는 데 영향을 줄 것이다. 당업자는 과도한 실험 없이 본원에 포함된 요소들을 연구하여 본 발명의 화합물의 유효량을 결정할 수 있을 것이다.

투여 처방계획이 유효량을 정하는 데 영향을 줄 수 있다. 본 발명의 화합물은 단백질 키나제-관련 장애의 발병 전 또는 후에 대상체에 투여될 수 있다. 또한, 여러번 분할한 투여량 및 시간차를 둔 투여량을 매일 또는 순차적으로 투여할 수 있거나, 또는 투여량을 연속적으로 주입할 수 있거나, 볼루스 주사를 할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물(들)의 투여량은 치료적 또는 예방적 상황의 위급함에 의한 지시에 따라 적당히 증가 또는 감소될 수 있다.

본 발명의 화합물은 본원에 기재된 상태, 장애 또는 질환의 치료에서, 또는 이들 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위해 사용될 수 있다. 이들 질환의 치료에서 본 발명의 화합물의 사용 방법, 또는 이들 질환의 치료를 위한, 본 발명의 화합물을 갖는 제약 제제가 기재된다.

용어 "제약 조성물"은 포유동물, 예를 들어 인간에 투여하기에 적합한 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물이 제약으로서 포유동물, 예를 들어 인간에 투여되는 경우, 이는 그 자체로, 또는 제약상 허용가능한 담체와 조합하여, 예를 들어 0.1 내지 99.5 ％ (보다 바람직하게는, 0.5 내지 90 ％)의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물로 제공될 수 있다.

어구 "제약상 허용가능한 담체"는 당업계에 공지되어 있고, 본 발명의 화합물을 포유동물에 투여하기에 적합한 제약상 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 담체는, 대상 작용제를 한 기관 또는 신체의 일부에서 또다른 기관 또는 신체의 일부로 운반 및 수송하는 데 관련된 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이며 환자에게 해가 되지 않는다는 점에서 "허용가능"해야 한다. 제약상 허용가능한 담체로 사용될 수 있는 물질의 일부 예로는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트래거캔스; 엿기름; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 피로겐-무함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충 용액; 및 제약 제제에서 사용되는 기타 비독성 혼화성 물질을 들 수 있다.

습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.

제약상 허용가능한 항산화제의 예로는 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등; 및 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 들 수 있다.

본 발명의 제제로는 경구, 비강, 국소, 협측, 설하, 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 제제를 들 수 있다. 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 존재할 수 있고, 약학계에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 산출하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 ％ 중 상기 양은 활성 성분의 약 1 ％ 내지 약 99 ％, 바람직하게는 약 5 ％ 내지 약 70 ％, 가장 바람직하게는 약 10 ％ 내지 약 30 ％의 범위일 것이다.

이들 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 2가지 모두와 균일하게 및 친밀하게 합한 후, 필요한 경우, 생성물을 성형하여 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐제, 카세제, 환제, 정제, 로젠지제 (향미 기제, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 사용), 산제, 입제, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 액제 또는 현탁액제로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸 (불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서, 및/또는 구강 세척액 등으로서의 형태일 수 있고, 이들 각각은 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 활제(electuary) 또는 페이스트로 투여될 수 있다.

경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐제, 정제, 환제, 당의제, 산제, 입제 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다. 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 보습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; 용액 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물; 및 착색제. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용한 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다.

정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분을 사용하여 압축 또는 성형될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기기에서 성형함으로써 제조될 수 있다.

정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의제, 캡슐제, 환제 및 입제는 임의로 코팅 및 껍질, 예컨대 장용 코팅제 및 제약-제제 분야에서 널리 공지된 기타 코팅제를 사용하여 스코어링 또는 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어 목적하는 방출 프로파일을 제공하는 다양한 분율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미소구체를 사용하여 활성 성분의 방출을 느리게 또는 제어하도록 제제화될 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아-보유 여과기를 통한 여과, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태인 멸균화제를 혼입하여 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분을 단독으로 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스를 들 수 있다. 활성 성분은 또한 적절한 경우 상기 기재된 하나 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화된 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태로는 제약상 허용가능한 에멀젼, 미세에멀젼, 액제, 현탁액제, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 활성 성분 뿐만 아니라, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.

현탁액제는 활성 화합물 뿐만 아니라 현탁제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌제로 나타낼 수 있고, 이는 하나 이상의 본 발명의 화합물을, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 무자극 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있으며, 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출할 것이다.

질 투여에 적합한 본 발명의 제제로는 또한, 당업계에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제제를 들 수 있다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태로는 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 액제, 패치 및 흡입제를 들 수 있다. 활성 화합물을 멸균 조건 하에 제약상 허용가능한 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합할 수 있다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 뿐만 아니라 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

산제 및 스프레이는 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.

경피 패치는 본 발명의 화합물을 체내에 제어-전달하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 본 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분산하여 제조될 수 있다. 또한, 흡수 증진제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시킬 수 있다. 이러한 유동 속도는, 속도 제어막을 제공하거나 활성 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시켜 제어할 수 있다.

안제제, 안연고, 산제, 액제 등이 또한 본 발명의 범주에 속하는 것으로 생각된다.

비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용가능한 멸균 등장성 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함하며, 항산화제, 완충액, 박테리아 발육 저지제, 제제를 의도된 수여자의 혈액과 등장성이 되게하는 용질, 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 적합한 이들의 혼합물, 식물성유, 예컨대 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 들 수 있다. 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용, 분산제의 경우 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성을 유지할 수 있다.

이들 조성물은 또한 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 활동은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 방지할 수 있다. 또한, 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 지연 흡수가 지연 흡수제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 달성될 수 있다.

일부 경우, 약효를 연장하기 위해서 피하 또는 근육내 주사로부터 약물 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 수 용해도가 낮은 결정성 또는 비결정성 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 이 후, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 좌우되고, 이는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 좌우될 수 있다. 별법으로, 비경구 투여 약물 형태의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁하여 달성된다.

주사가능한 데포(depot) 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드에서 목적 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성하여 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안히드리드)를 들 수 있다. 데포 주사가능한 제제는 또한 체내 조직과 혼화성인 리포솜 또는 미세에멀젼에서 약물을 포획함으로써 제조된다.

본 발명의 제제는 경구, 비경구, 국소 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이들은 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 안로션, 연고, 좌제 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여로; 로션 또는 연고에 의해 국소적으로; 좌제에 의해 직장으로 투여된다. 경구 및/또는 IV 투여가 바람직하다.

본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여되는"은 일반적으로 주사에 의한, 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 낭내, 안와내, 심장내, 진피내, 복막내, 경기관내, 피하, 표피하, 관절내, 낭하, 지주막하, 척수강내 및 흉골내 주사 및 주입이 포함된다.

본원에 사용된 어구 "전신성 투여", "전신 투여되는", "말초 투여" 및 "말초 투여되는"은 화합물, 약물 또는 기타 물질을, 직접 중추신경계로 투여하는 것 이외의 방법으로 환자의 전신에 투입되도록 투여하는 것을 의미하며, 이에 따라 대사 및 다른 기타 방법, 예를 들어 피하 투여에 영향을 받는다.

이들 화합물을 경구, 비강 (예를 들어, 스프레이로), 직장, 질내, 비경구, 수조내 및 국소 (산제, 연고 또는 점적제로), 협측 및 설하를 비롯한 임의의 적합한 투여 경로로 인간 및 다른 동물에게 치료를 위해 투여할 수 있다.

선택된 투여 경로에 관계 없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 당업계에 공지된 통상의 방법에 의해 제약상 허용가능한 투여 형태로 제제화된다.

본 발명의 제약 조성물 내 활성 성분의 실제 투여 수준은, 환자에게 독성이 없으면서 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료학적 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 다양할 수 있다.

선택된 투여 수준은 사용된 본 발명의 특정 화합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용될 특정 화합물의 분비 속도, 치료 기간, 사용된 특정 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 상태, 치료받을 환자의 일반 건강 및 이전 병력, 및 의학계에 널리 공지된 기타 요인을 비롯한 다양한 요인에 따라 좌우될 것이다.

당업계에 통상적인 기술을 가진 전문의 또는 수의사는 필요한 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 전문의 또는 수의사는 제약 조성물에서 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량을 목적하는 치료학적 효과를 달성하기 위해 요구되는 양보다 낮은 수준으로 시작하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차 증가시킬 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 일일 투여량은 치료학적 효과를 발생시키기에 유효한 최소 투여량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 투여량은 일반적으로 상기 기재된 요인에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 정맥내 및 피하 투여량은 나타낸 진통 효과에 대해 사용되는 경우 일일 체중 1 kg 당 약 0.0001 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 일일 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 50 mg, 보다 더 바람직하게는 일일 체중 1 kg 당 약 1.0 내지 약 100 mg의 범위일 것이다. 유효량은 단백질 키나제-관련 장애를 치료하는 양이다.

원한다면, 활성 화합물의 유효한 일일 투여량을 임의로 단위 투여 형태에서 하루에 걸쳐 적절한 간격마다 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 하위-투여량으로 개별 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물을 단독 투여하는 것이 가능하지만, 본 화합물을 제약 조성물로 투여하는 것이 바람직하다.

합성 절차

본 발명의 화합물은 제한 없이 하기 조건 중 임의의 하나 이상을 포함하는 당업계에 공지된 절차를 이용하여 시판되는 화합물로부터 제조된다.

문맥에서 달리 나타내지 않는 한, 본원의 범위 내에서 본 발명의 화합물의 특정한 목적하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌 단지 용이하게 제거가능한 기가 "보호기"로 명시된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 그 자체 및 그의 분해 반응은, 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes))]; [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 이들은, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해서 또는 별법으로 생리적 조건하에 (예컨대, 효소 분리에 의해) 용이하게 (즉, 목적하지 않는 제2 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 것이다.

하나 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 본 화합물을 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예컨대 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로, 바람직하게는 염-형성제를 화학량론적 양으로 또는 단지 조금 초과하는 양으로 사용하여 처리함으로써 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상적인 방식으로, 예를 들어 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 획득된다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시기 및 유리 아미노기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 이용하여 등전점에서 중화시키거나 또는 이온 교환제로 처리함으로써 형성될 수 있다.

염은 통상적인 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있다. 금속 및 암모늄 염은, 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은, 예를 들어 적합한 염기성 시약으로 처리함으로써 전환될 수 있다.

본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물은 그 자체로 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는, 예를 들어 다상 용매 혼합물 사이의 분할, 재결정화 및/또는 예컨대 실리카 겔 상에서 또는 역상 컬럼 상에서 중압 액체 크로마토그래피에 의한 크로마토그래피 분리에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는, 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 이용한 염 형성에 의해 분리될 수 있고, 이에 따라 수득될 수 있는 부분입체이성질체의 혼합물은, 예를 들어 분별 결정화 또는 광학 활성 컬럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.

중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분류 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.

일반적인 공정 조건

하기의 것을 본원 전반에 걸쳐 언급된 모든 공정에 일반적으로 적용한다.

본 발명의 화합물을 합성하는 공정 단계는 구체적으로 언급된 반응 조건을 포함하는 그 자체로 공지된 반응 조건 하에서 감온, 정상 온도 또는 승온, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃, 예를 들어 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들어 -80 내지 -60℃, 실온, -20 내지 40℃ 또는 환류 온도에서, 대기압 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절하다면 압력 하에 및/또는 불활성 대기, 예를 들어 아르곤 또는 질소 대기 하에서 반응 및/또는 반응물의 특성에 따라 용매 또는 희석제, 예를 들어 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이들을 용해시키는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로 존재 하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 예컨대 H⁺ 형태의 양이온 교환제의 부재 또는 존재 하에 수행될 수 있다.

반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은, 예를 들어 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005]에 기재된 방법과 유사하게 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.

선택될 수 있는 임의의 특정 반응에 적합한 용매로는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르 (예컨대, 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트), 에테르 (예컨대, 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 액체 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠 또는 톨루엔), 알코올 (예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 1-또는 2-프로판올), 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴), 할로겐화된 탄화수소 (예컨대, 염화메틸렌 또는 클로로포름), 산 아미드 (예컨대, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드), 염기 (예컨대, 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온), 카르복실산 무수물 (예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물), 고리형, 선형 또는 분지형 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄), 또는 이들 용매의 혼합물 (예를 들어, 수용액)을 들 수 있다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분할에 의한 후처리에 사용될 수 있다.

그의 염을 비롯한 본 화합물은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 수득할 수 있다. 다양한 결정성 형태가 존재할 수 있다.

본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로 수득될 수 있는 화합물이 출발 물질로서 사용되어 나머지 공정 단계가 수행되는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에서 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득될 수 있는 화합물이 공정 조건 하에서 생성되며 추가로 동일계에서 진행되는 공정의 형태에 관한 것이다.

전구약물

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 전구약물을 함유하는 제약 조성물 및 이를 투여하여 단백질 키나제-관련 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실 기를 갖는 본 발명의 화합물이 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물에는 아미노산 잔기, 또는 2개 이상의 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의) 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기와 공유 결합한 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기에는 통상 3개의 문자 기호로 나타내는 20개의 자연 발생 아미노산, 및 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 추가 유형의 전구약물이 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 유리 히드록시기는, 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에서 약술된 바와 같이 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 기를 사용하여 유도체화될 수 있다. 히드록시기 및 아미노기의 카르바메이트 전구약물이 또한 히드록시기의 카르보네이트 전구약물, 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르로서 포함된다. 히드록시기의 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 유도체화가 또한 포함되며, 여기서 아실기는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능성을 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 기로 임의 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 아실기는 상기 기재된 바와 같은 아미노산 에스테르이다. 이러한 유형의 전구약물이 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 유리 아민을 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화할 수 있다. 이들 전구약물 잔기 모두는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능성을 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 기를 혼입할 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 적절히 및 편의상 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.

조합물

본 발명의 화합물은 또한, 대상체에서 단백질 키나제-관련 장애의 치료를 위해 다른 작용제, 예를 들어 본 발명의 화합물이거나 또는 본 발명의 화합물이 아닌 추가의 단백질 키나제 억제제와 조합하여 사용될 수 있다.

용어 "조합물"은 하나의 투여량 단위 형태인 고정 조합물, 또는 본 발명의 화합물과 조합 파트너를 동일한 시간에 독립적으로 투여하거나, 또는 특히 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들어 상승 효과를 나타내게 하는 시간 간격 이내에 개별적으로 투여할 수 있는 조합 투여를 위한 부분 키트, 또는 이들의 임의의 조합물을 의미한다.

본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 이외에 소염제, 항증식제, 화학요법제, 면역억제제, 항암제, 세포독성제 또는 키나제 억제제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 작용제의 추가적인 예로는 PTK 억제제, 시클로스포린 A, CTLA4-Ig, 항-ICAM-3, 항-IL-2 수용체, 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3, 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86 및 모노클로날 항체 OKT3로부터 선택된 항체, CD40 및 gp39 사이의 상호작용 차단제, CD40 및 gp39로 구성된 융합 단백질, NF-카파 B 기능 억제제, 비-스테로이드성 소염 약물, 스테로이드, 금 화합물, 항증식제, FK506, 마이코페놀레이트 모페틸, 세포독성 약물, TNF-α 억제제, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 라파마이신, 레플루니미드, 시클로옥시게나제-2 억제제, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 미토마이신 C, 엑테이나스시딘 743, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토푸린, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드, 포도필로톡신, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 에포틸론, 빈데신, 류로신 또는 이들의 유도체를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.

본 발명의 화합물 및 임의의 추가 작용제를 개별 투여 형태로 제제화할 수 있다. 별법으로, 환자에게 투여되는 투여 형태의 수를 감소시키기 위해서, 본 발명의 화합물 및 임의의 추가 작용제를 임의의 조합물로 함께 제제화할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 억제제를 하나의 투여 형태로 제제화할 수 있고, 추가 작용제를 또다른 투여 형태로 함께 제제화할 수 있다. 임의의 개별 투여 형태를 동일한 시간 또는 상이한 시간에 투여할 수 있다.

별법으로, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 추가 작용제를 포함한다. 각각의 성분은 개별 조성물, 조합 조성물 또는 단일 조성물로 존재할 수 있다.

본 발명의 예시

본 발명은 하기 실시예로 더욱 예시되며, 이는 추가 제한으로 해석되어서는 안된다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 실행은 당업계의 기술 범위에 속하는 통상의 세포생물학, 세포배양학, 분자생물학, 유전자삽입생물학, 미생물학, 면역학 기술을 이용할 것이다.

일반적인 합성 방법

본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용되는 모든 출발 물질, 구성 단위, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 시판되거나 또는 당업계에 공지된 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21]). 또한, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같은 당업계에 공지된 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다.

약어 목록

BINAP (±)-(1,1'-비나프탈렌-2-2'디일)비스(디페닐포스핀)

DIEA 디에틸아민

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DMF 디메틸포름아미드

HPLC 고압 액체 크로마토그래피

HRMS 고해상도 질량 분석법

HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HOBt 1-히드록시-1H-벤조트리아졸

LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 분석법

NMM N-메틸모르폴린

NMP N-메틸피롤리딘

RT 실온

THF 테트라히드로푸란

Et 에틸

NBS N-브로모숙신이미드

DIAD 디이소프로필 아조 디카르복실레이트

Ts 토실

TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드

<실시예>

본 발명의 화합물은 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.

실시예 1 및 14

[4-(5-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-(2-메틸-벤질)-아민

무수 THF (50 mL) 중 디이소프로필아민 (12.6 mL, 89.9 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 42.2 mL)을 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 30분 후에, 2-플루오로-4-메틸피리딘 (5 g, 45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 0℃에서 메틸 이소부티레이트 (5.4 mL, 47.3 mmol)를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 아세트산으로 켄칭하고, 물로 희석하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO₂, EtOAc/헵탄 7:93 - 60:40)에 의해 정제하여 4.8 g의 1-(2-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-부탄-2-온을 옅은 황색을 띤 고체로서 수득하였다. LCMS: 182 (M+H)⁺

무수 톨루엔 (20 mL) 중 1-(2-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-부탄-2-온 (4.8 g, 26.5 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (16.0 mL, 120.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조질의 생성물인 1-디메틸아미노-2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-4-메틸-펜트-1-엔-3-온을 수득하였다. 조질의 생성물을 그대로 사용하였다. LCMS: 237 (M+H)⁺

메탄올 (50 mL) 중 1-디메틸아미노-2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-4-메틸-펜트-1-엔-3-온 (조질, 26.5 mmol)의 용액에 히드라진 (0.84 mL, 26.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 이를 플래시 크로마토그래피 (SiO₂, EtOAc/헵탄 5:1)로 정제하여 3.8 g의 2-플루오로-4-(5-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-피리딘을 백색 고체로서 수득하였다.

무수 DMSO (0.25 mL) 중 2-플루오로-4-(5-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-피리딘 (30 mg, 0.15 mmol)의 용액에 2-메틸-벤질아민 (37 μL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 150℃에서 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 18.8 mg의 [4-(5-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-(2-메틸-벤질)-아민을 수득하였다. (실시예 1) LCMS: 307 (M+H)⁺

실시예 2-82

실시예 1에 기재된 절차를 반복하여 (적절한 출발 물질 사용) 하기 화합물을 수득하였다.

화합물

<표 1>

열거된 모든 값은 μmol^-1로 나타낸 IC50 값이다.

실시예 83 및 176

(R)-인단-1-일-[4-(3-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민

무수 THF (50 mL) 중 디이소프로필아민 (10.1 mL, 71.8 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 33.6 mL)을 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 30분 후에, 4-메틸-2-(메틸티오)피리미딘 (5 mL, 35.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 0℃에서 메틸 이소부티레이트 (4.3 mL, 37.7 mmol)를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 아세트산으로 켄칭하고, 물로 희석하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO₂, EtOAc/헵탄 7:93 - 40:60)에 의해 정제하여 4.3 g의 3-메틸-1-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-부탄-2-온을 수득하였다. LCMS: 211.1 (M+H)⁺

무수 톨루엔 (20 mL) 중 3-메틸-1-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-부탄-2-온 (4.3 g, 20.5 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (15.0 mL, 112.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조질의 생성물인 1-디메틸아미노-4-메틸-2-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-펜트-1-엔-3-온을 수득하였다. 조질의 생성물을 그대로 사용하였다. LCMS: 266.3 (M+H)⁺

메탄올 (20 mL) 중 1-디메틸아미노-4-메틸-2-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-펜트-1-엔-3-온 (조질, 20.5 mmol)의 용액에 히드라진 (0.65 mL, 20.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 이를 플래시 크로마토그래피 (SiO₂, EtOAc/헵탄 5:1)로 정제하여 4.28 g의 4-(3-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸술파닐-피리미딘을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 235.1 (M+H)⁺

디클로로메탄 (25 mL) 중 4-(3-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메틸술파닐-피리미딘 (2.0 g, 8.5 mmol)의 용액에 mCPBA (5.2 g, 21.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 20 ％ Na₂S₂O₃ 수용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 NaHCO₃ 포화 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO₂, EtOAc/헵탄 10:1)로 정제하여 1.79 g의 4-(3-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메탄술포닐-피리미딘을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 267.1 (M+H)⁺

무수 DMSO (0.25 mL) 중 4-(3-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-2-메탄술포닐-피리미딘 (40 mg, 0.15 mmol)의 용액에 (R)-인단-1-일아민 (58 μL, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 150℃에서 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 20 mg의 (R)-인단-1-일-[4-(3-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민을 수득하였다. (실시예 83) LCMS: 320.2 (M+H)⁺

실시예 84-191

실시예 83에 기재된 절차를 반복하여 (적절한 출발 물질 사용) 하기 화합물을 수득하였다.

<표 2>

열거된 모든 값은 μmol^-1로 나타낸 IC50 값이다.

생물학적 활성

p- pRb / S780 ELISA 세포 분석

맥시소프 (Maxisorp) 플레이트 (눈크 (Nunc) 442404)를, DPBS (인산염 완충 식염수)에 1 ㎍/mL로 희석한 총 인산화 망막모세포 (Retinoblast) 단백질 (pRb) 항체 (4H1 셀 시그널링 (Cell Signaling) 9309L) 50 ㎕로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 다음날, 플레이트를 TBST (피어스 (Pierce) 37535) 중 슈퍼블록 (Superblock)으로 1시간 내지 밤새 블로킹하였다 (이 기간 동안 블록을 1회 교체함). 96 웰 플레이트 (코닝 (Corning) 3585)에 100 ㎕의 완전 배지 (소 태아 혈청 (기브코 (Gibco) 1600-044), 2 mM L-글루타민 (기브코 25030) 및 1 ％ 페니실린/스트렙토마이신 (기브코 15140-122) 함유 배지) 중에서 50 내지 60 ％의 융합도 (confluency)로 세포를 플레이팅하고, 37℃ 및 5 ％ CO₂의 습윤 챔버에서 밤새 성장시켰다. 화합물 (DMSO 중)을 배지에 희석하여 110 μM 내지 0.027 μM의 농도 범위를 갖는 화합물의 7종 희석 시리즈를 만들었다. 10 ㎕의 희석된 화합물을 10 μM 내지 0.002 μM 범위의 세포 상 최종 농도로 세포에 첨가하였다. 세포를 37℃ 및 5 ％ CO₂의 습윤 챔버에서 24시간 동안 처리하였다. 화합물을 인큐베이션한 후, 세포를 40 ㎕/웰 용해 완충액 (50 mM 트리스-HCL pH 7.5 (인비트로겐 (Invitrogen) 15567-027), 120 mM NaCl (프로메가 (Promega) V4221), 1 mM EDTA (기브코 15575-038), 6 mM EGTA (피셔 (Fisher) 02783-100), 1％ 노니데트 (Nonidet) P40 (플루카 (Fluka) R02771))으로 용해하였다. 플레이트를 4℃에서 5분간 티터플레이트 (Titerplate) 진탕기 (랩라인 (Labline) 모델 4625) 상에 두어 세포를 용해하였다. 용해 후, 10 ㎕의 세포 용해물 및 50 ㎕의 1x PBS/10 ％ 슈퍼블록 (기브코 10010 및 피어스 37535)을 미리 코팅되고 블로킹된 맥시소프 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 오리브트론 (Oribtron) 회전기 II (뵈켈 인더스트리즈 (Boekel Industries) 모델 260250) 상에서 2시간 동안 실온에서 결합시켰다. 이어서, 플레이트를 바이오스택 (Biostack)이 구비된 바이오테크 (Biotek) 플레이트세척기를 이용하여 1x TBST (테크노바 (Teknova) T9201)로 3회 세척하였다. 최종 세척액은 흡인 제거하지 않았다. 최종 세척액은 플레이트를 손가락으로 가볍게 치고, 종이 타월 상에서 두드려 제거하였다. ppRbS780 항체 (셀 시그널링 9307L)를 1x PBS/10 ％ 슈퍼블록 (기브코 10010 및 피어스 37535)에 1:1000으로 희석하고, 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 오리브트론 회전기 II (뵈켈 인더스트리즈 모델 260250) 상에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 상기 기재된 바와 같이 세척하였다. 염소 항-토끼 HRP (프로메가 (Promega) W401B)를 1x PBS/10 ％ 슈퍼블록 (기브코 10010 및 피어스 37535)에 1:2500으로 희석하고, 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 오리브트론 회전기 II 상에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 상기 기재된 바와 같이 세척하였다. 이어서, 50 ㎕의 울트라 TMB ELISA (피어스 34028)를 각 웰에 첨가하였다. 청색이 나타날 때까지 플레이트를 5 내지 20분간 인큐베이션하였다. 이어서, 50 ㎕의 2 M 황산 (말린크로트 (Mallinckrodt) 2468-46)을 각 웰에 첨가하여 반응을 중지시켰다. 각 플레이트에 대한 450 nm에서의 흡광도를 스펙트라맥스 플러스 (Spectramax Plus, 몰레큘라 디바이시즈) 상에서 판독하였다. 상기 분석의 결과를 표 1 및 표 2에 요약하였다.

BrdU 분석

로쉐 다이아그노스틱 (Roche Diagnostic) (Cat.#: 11647229001, 미국 50414 인디애나주 인디애나폴리스 헤이그 로드 9115 소재)으로부터의 세포 증식 ELISA BrdU (비색) 키트를 이 분석에서 사용하였다. 간단히 말해서, 세포를 96웰 플레이트에 RMPI 1640 배지 중에서 50 내지 60 ％의 융합도로 플레이팅하였다. 다음날, 세포를 목적하는 농도 범위의 화합물로 처리하고, 이어서 37℃ 및 5 ％ CO₂의 습윤 챔버에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 키트에 의해 제공되는 프로토콜에 따라, 세포를 BrdU 표지제로 2시간 동안 표지하고, 이어서 200 ㎕의 픽스데나트 (FixDenat)로 30분 동안 실온에서 고정하였다. 100 ㎕의 항-BrdU 항체를 상기 세포에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 상기 세포를 PBS 200 ㎕/웰로 3회 세척한 후, 발색 용액 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 5 내지 10분 동안 인큐베이션한 후, 스펙트라맥스 플러스 (몰레큘라 디바이시즈)를 이용하여 370 nM에서 흡광도를 판독하였다. 상기 분석의 결과를 표 1 및 표 2에 요약하였다.

상기 바람직한 실시양태는 본 발명의 범위 및 정신을 예시하기 위하여 주어진 것이다. 본원에 제공된 설명은 다른 실시양태 및 실시예가 당업자에게 명백해지도록 만들 것이다. 이들 다른 실시양태 및 실시예는 본 발명의 의도 내에 있다. 이에 따라, 본 발명은 오직 첨부된 청구범위에 의해서만 한정되어야 한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
<화학식 I>

상기 식에서,
R¹은 C₁ _-6-알킬, C₃ _-14-시클로알킬, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬 기, C₆ _- ₁₄아릴, C₁ _-6-알콕시, C₁ _- ₆알킬C₆ _- ₁₄아릴, C₁ _- ₆알킬C₃ _- ₁₄시클로알킬, C₁ _- ₆알킬-3 내지 14원 시클로헤테로알킬 기, C₁ _- ₆알킬-5 내지 14원 헤테로아릴 기, C₁ _- ₆알킬OR⁷, C₁ _- ₆알킬NR⁵R⁶, C_1-6알콕시C₆ _- ₁₄아릴, C₁ _- ₆알킬CN 또는 C₁ _- ₆알킬C(O)OR⁷이고, 이들은 치환되지 않거나 C_1-6-알킬, C₆ _-14-아릴, 히드록실, C₁ _-6-알킬할로, C₁ _- ₆알콕시할로, 할로, C₁ _-6-알콕시, C_1-6알킬C₆ _- ₁₄아릴, C(O)OR⁸, CN, 옥소 또는 NR⁹R¹⁰ 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
R²는 H, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, 히드록실 또는 할로이고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, C₁ _-6-알킬, C₃ _-14-시클로알킬 또는 할로이고, 이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있고;
R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₃ _-14-시클로알킬, 5 내지 14원 헤테로아릴 기, C₆ _-14-아릴, C(O)OR¹¹ 또는 C(O)R¹¹이고, 이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있고;
X는 N 또는 CR¹²이고, 여기서 R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C₁ _-6-알킬이다.
제1항에 있어서, R¹이 C₁ _-6-알킬, C₃ _-14-시클로알킬, C₆ _- ₁₄아릴, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬 기, C₁ _- ₆알킬C₆ _- ₁₄아릴, C₁ _- ₆알킬C₃ _- ₁₄시클로알킬, C₁ _- ₆알킬-3 내지 14원 시클로헤테로알킬 기 또는 C₁ _- ₆알킬-5 내지 14원 헤테로아릴 기이고, 이들이 치환되지 않거나 C₁ _-6-알킬, C₆ _-14-아릴, 히드록실, C₁ _-6-알킬할로, 할로, C₁ _-6-알콕시, C₁ _- ₆알킬C_6- ₁₄아릴 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 C₃ _-14-시클로알킬, C₆ _- ₁₄아릴, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬 기, C₁ _- ₆알킬C₆ _- ₁₄아릴 또는 C₁ _- ₆알킬C₃ _- ₁₄시클로알킬이고, 이들이 치환되지 않거나 C₁ _-6-알킬 또는 C₆ _-14-아릴 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 및 R⁴가 독립적으로 H, C₁ _-6-알킬 또는 C₃ _-14-시클로알킬인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 및 R⁴ 중 하나가 H이고, R³ 및 R⁴ 중 다른 하나가 C₁ _-6-알킬 또는 C₃ _-14-시클로알킬인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 H이고, R³이 메틸, 에틸 또는 프로필인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N 또는 CH인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이

로부터 선택되고, R³이 메틸 또는 이소프로필인 화학식 I의 화합물.
치료적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
증식성 질환을 앓는 치료가 필요한 포유동물에게, 치료적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓는 포유동물의 치료 방법.
세포 증식의 억제를 필요로 하는 세포 또는 포유동물에게, 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 투여하여 세포 증식을 억제하는 것을 포함하는, 세포 증식의 억제 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의학에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.