CN103547580B - 取代的稠合三环化合物、其组合物及医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)或(Ia)的取代的稠合三环化合物，它们的互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、共晶、药物学上可接受的盐、包含它们的药物学组合物，以及由JAK活性介导的病况和疾病的治疗方法。

Description

取代的稠合三环化合物、其组合物及医药用途
技术领域
本发明涉及取代的稠合三环化合物、它们的互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、共晶、药物学上可接受的盐、包含它们的药物学组合物以及由JAK活性介导的病况和疾病的治疗方法。
背景技术
通过蛋白激酶催化的蛋白质磷酸化是最常见的调节蛋白质功能的模式之一。通过将磷酸酯基团加成至底物蛋白质，蛋白激酶改变许多蛋白质的活性、局部和整体功能，并且影响几乎所有的细胞过程。估计至少30％的人体蛋白质组是被蛋白激酶磷酸化。蛋白质磷酸化在信号转导中是尤为重要的。在包括炎症、癌症、神经变性疾病、糖尿病和传染病等的多种疾病中牵涉蛋白激酶。估计人体基因组将518种蛋白激酶编码。基于它们磷酸化的剩余物，蛋白激酶分为两大类：1)蛋白酪氨酸激酶或PTK(～90个成员)和2)蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(～378个成员)。其余的是‘非典型的’激酶。所有典型的蛋白激酶的激酶域是被高度保护的并且由围绕核苷酸结合部位的两种叶(N-叶和C-叶)组成。
PTK中，已知为詹纳斯家族激酶(JAK)的小亚族由四个成员即JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2组成。它们是通过参与细胞因子受体信号转导而在免疫细胞的发育和功能中起到必要和特定作用的胞质蛋白质酪氨酸激酶。细胞因子的结合激活JAK(其转而磷酸化)和激活已知为STAT(信号转导和转录激活因子)蛋白质的一组转录因子。STAT蛋白质形成同源或异源双体并转移到细胞核，在其中它们诱导基因的转录。JAK/STAT通路在转播来自许多细胞因子受体的信号中的核心作用，以及在病理学如免疫系统的疾病和癌症的范围内涉及几种细胞因子，使得它们成为药物开发的有吸引力的目标。
JAK中，JAK3具有特别的选择功能。不像显示宽的组织分布的JAK族的其他成员，JAK3表达局限于造血谱系的细胞。不像与多种细胞因子受体相关联的JAK族的其他成员，JAK3只与六种细胞因子即白介素(IL)-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的受体复合物的常见的用于发信号的亚科的γc-链相关联。这些IL在淋巴组织的发育和功能中起到关键作用。JAK3在T和B细胞中为可诱导的并且在NK细胞中以及通常在胸腺细胞、血小板、肥大细胞中以高水平表达。JAK3，通过其与IL-2受体相关联，对于淋巴细胞的存活、分化和功能是至关重要的。在人体中，JAK3或γc-链中的突变与已知为重症联合免疫缺陷综合症(SCID)的罕见的遗传性疾病相关联，表明它们在淋巴细胞的发育和功能中的关键作用。这些患者不具有免疫系统外的缺陷并且造血干细胞移植是有疗效的，暗示出对JAK3的非常分立(discrete)的功能。
SCID表型也在JAK3基因敲除小鼠中观察到。人体中JAK3不足导致T细胞和NK细胞发育的缺乏；虽然存在B细胞但是它们的功能是不正常的。不像人体，JAK3基因敲除小鼠显示出B细胞的缺乏并且具有相对少量的T细胞。不清楚这种JAK3在B细胞发育中的作用在小鼠和人体之间的差别的原因，但是有可能是由于种特有的细胞因子的使用。然而，类似于人体，JAK3基因敲除小鼠不呈现出对髓样或类红细胞的发育的任何作用，证实JAK3的功能局限于淋巴细胞的发育。
尽管最初认为JAK3的基本功能是通过细胞因子依赖的通路调节T和B细胞的功能，但近来使用JAK3基因敲除小鼠和JAK3特定抑制剂的研究却表明JAK3可以以非细胞因子依赖的方式在肥大细胞中转导信号以及JAK3在肥大细胞介导的炎症反应中起到关键作用。JAK3的酶活性因肥大细胞中的IgE受体交联而增加。
其他JAK族成员Tyk2、JAK1和JAK2具有在免疫细胞内部和外部的功能。Tyk2的突变造成常染色体隐性高IgE综合征和JAK2获得功能性突变(V617F)位于统称为骨髓增生疾病的病症的子集。在一些文章中，JAK1和JAK3在受体磷酸化事件中都起到双重和相等的作用，表明由于抑制JAK3和JAK1信号而引起的潜在协同效应。
在包括骨髓增生的病症的额外状况(O'Sullivan等，2007,MoI Immunol.44(10):2497-506)中也牵涉JAK族成员，其中已经鉴定了JAK2中的突变。这表明JAK特别是JAK2的抑制剂在骨髓增生的病症的治疗中也可以是有用的。此外，JAK族，特别是JAKl、JAK2和JAK3，与癌症特别是白血病例如急性髓性白血病(O'Sullivan等，2007,MoI Immunol.44(10):2497-506；Xiang等，2008,"体细胞的JAKl突变在得急性髓性白血病的患者中的鉴定"BloodFirst Edition Paper，2007年12月26日网上预公开；DOI 10.1 182/blood-2007-05-090308)和急性淋巴细胞性白血病(Mullighan等，2009)或实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤(Constantinescu等，2007,Trends in Biochemical Sciences 33(3)：122-131)、前列腺癌(Tarn等，2007,British Journal of Cancer,97,378-383)相关。这些结果表明JAK特别是JAKl和/或JAK2的抑制剂在治疗癌症(白血病和实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌)中也可以具有效用。
JAKl是免疫炎症疾病(immuno-inflammatory disease)领域中的新型靶体。JAKl与其他JAK异源二聚(heterodimerize)从而转导细胞因子驱动的促炎症(pro-inflammatory)信号。因此，期待JAKl和/或其他JAK的抑制对炎症性范围内的病况以及对由JAK介导的信号转导的其他疾病是有治疗益处的。
Vandeghinste等(WO 2005/124342)发现了JAKl作为其抑制可能与包括小鼠中JAKl基因的OA.敲除的几种疾病的治疗相关的靶体证明JAKl在下述发育期间起到至关重要和非冗余的作用：JAKl-/-小鼠在出生后24小时内死亡，并且淋巴细胞的发育严重受损。此外，JAKl-/-细胞对使用II类细胞因子受体、使用用于发信号的γ-c亚科的细胞因子受体和使用用于发信号的gpl30亚科的细胞因子受体家族的细胞因子不具有反应性或具有较少反应性(Rodig等，1998)。[0011]在软骨细胞生物学中，多族(group)与JAK-STAT信号有牵连。
JAK1最初在新型激酶的筛选中被鉴定出(Wilks A.F.,1989,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86:1603-1607)。基因和生物化学的研究显示出JAK1与I型干扰素(例如，IFNalpha)、II型干扰素(例如，IFNγ)、IL-2和IL-6细胞因子受体复合物在功能和物理上相关联(Kisseleva等，2002,gene 285:1-24；Levy等，2005,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.3:651-662；O'Shea等，2002,Cell,109(suppl.)：S121-S131)。JAK1基因敲除小鼠由于LIF受体信号的不足而在临产时死亡(Kisseleva等，2002,gene285:1-24；O'Shea等，2002,Cell,109(suppl.)：S121-S131)。源自JAK1基因敲除小鼠的组织的特征证明该激酶在IFN,IL-10,IL-2/IL-4和IL-6通路中的关键作用。目标在IL-6通路的人源化单克隆抗体(Tocilizumab)近来被欧盟委员会批准用于治疗中度至严重的类风湿性关节炎(Scheinecker等，2009,Nat.Rev.Drug Discov.8:273-274)。
TYK2是免疫炎症疾病的潜在靶体，由人体基因和小鼠敲除研究所验证(Levy D.和Loomis C.(2007))。
TYK2与I型干扰素(例如，IFNalpha),IL-6,IL-10,IL-12和IL-23细胞因子受体复合物相关联(Kisseleva等，2002,gene 285:1-24；Watford,W.T.&O'Shea,J.J.,2006,Immunity 25:695-697)。与此相一致的，源自TYK2不足的人体的原代细胞在I型干扰素,IL-6,IL-10,IL-12和IL-23发信号方面是有缺陷的。目标在IL-12和11-23细胞因子共享的p40亚科的全人体单克隆抗体(Ustekinumab)近来被欧盟委员会批准用于治疗中度至重度的斑块状牛皮癣(Krueger等，2007,N.Engl.J.Med.356:580-92；Reich等，2009,Nat.Rev.DrugDiscov.8:355-356)。此外，目标在IL-12和L-23通路的抗体进行临床试验用于治疗克罗恩氏病(Mannon等，2004,N.Engl.J.Med.351:2069-79)。
TYK2在对细胞因子的生物反应中的作用首先特征在于使用抵抗I型干扰素(IFN)的效果的突变的人体细胞系，以及IFNa反应能通过TYK2的基因互补而恢复的证实(Velazquez等，1992.Cell 70,313-322)。在多种其他细胞因子的信号通路中牵涉的TYK2的进一步体外研究涉及先天免疫和适应性免疫。然而，"TYK-2"小鼠的分析揭示出比预期少的深刻的免疫缺陷(Karaghiosoff等，2000.Immunity 13,549-560；Shimoda等，2000.Immunity 13,561-671)。令人惊讶地，TYK2不足的小鼠仅显示出对IFNa/β减少的反应和对均能在体外激活TYK2的白介素6(IL-6)和白介素10(IL-10)正常的信号。相对地，TYK2显示出在缺乏TYK2的情况下对IL-12发信号至关重要，导致有缺陷的STAT4激活，以及来自这些小鼠的T细胞不能分化成IFNy-而产生Thl细胞。与TYK2参与介导I型IFN和IL-12的生物效果相一致，TYK2-/-小鼠更容易受到病毒和细菌感染。
US 20100105661、WO 2007077949、WO 2007007919、WO 199965909、WO 200142246、WO 200200661、WO 2005060972公开了JAK3抑制剂。US 20030078277、WO 2005009389、WO2005105788、WO2011068881、EP2420502公开了三环衍生物，而WO2011068881、EP2420502、WO0142246、WO03068157、WO9965908、WO2004047843、WO2004058749、WO2004099204、WO2004099205、WO2005037843、WO200505393、WO2005095400、WO2006096270、WO2007007919、WO2007070514、WO2007084557、WO2007117494、WO2007140222、WO2009054941、WO2009071701、WO2009155156、WO2010039939、WO2010051781、WO2010085684、WO2011003418,WO201103155公开了二环衍生物。
总体而言，由于JAK3在造血细胞内的有限分布和功能，其一直被视为是开发新类免疫抑制药物中令人瞩目的治疗靶体。JAK3抑制剂在治疗许多自身免疫和发炎性疾病例如，但不限于，类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、移植排斥、移植物抗宿主病、多发性硬化、炎性肠病、系统性红斑狼疮、过敏性疾病和哮喘以及1型糖尿病中将是有用的。由于JAK3-SCID患者不表现出免疫系统外的病理，原则上，选择性的JAK3抑制剂应当具有非常有限和特定的作用。许多目前使用的免疫抑制药物如抗代谢产物、皮质类固醇和神经贮钙蛋白和mTOR靶体的抑制剂使分子广泛表达，进而由于治疗是慢性的而与导致发病率和死亡率的不利效果相关联。类似的生物消炎药剂如TNF-alpha受体阻滞剂也与在早已知道具有增加的充血性心力衰竭(CHF)风险的患者中的不良事件如严重感染的几率增加相关联，包括结核病和其他机会性感染、注射部位/输液相关的反应、增加的淋巴瘤的风险、自身抗体的发育和CHF的较高几率。结果，预计有力的和选择性的JAK3抑制剂将具有超过目前方案的显著优势。
发明内容
本发明提供一种式(I)的化合物、其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、共晶、药物学上可接受的盐、包含它们的药物学组合物，以及由JAK活性介导的病况和疾病的治疗方法，
其中，
表示单键或双键；
Y1表示N或CR’，其中R’为H或烷基；
A表示六或七元环，所述六或七元环为饱和的、不饱和的或部分不饱和的，任选地具有至多三个选自O、N或S的杂原子；
R1选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
R2选自由氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、羧基烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基独立地为未取代的，或被至多4个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、氨基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、氨基羰基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、叠氮基、氰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基环烯基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂芳基氨基、环烷基氧基、芳氧基、杂环基氧基或杂芳基氧基的取代基取代；
R3选自由氢、羟烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤素、全卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟烷基、羧基烷基、卤代烷基和卤代烷氧基组成的组；
R4选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、-(CRaRb)nC(O)R5、-(CRaRb)nNR6R7、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、卤代烷基、全卤代烷基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基、-SO3H、烷基硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基或硝基；
Z为键或为选自亚环烷基、亚环烷基烷基、亚环烯基(cycloalkenylene)、亚环烷基氧基、亚环烷基氨基、亚芳基、亚芳基烷基、亚芳基硫基、亚芳基氧基、亚芳基氨基、亚芳基烷氧基羰基氨基、亚芳基磺酰基、亚芳基磺酰基氨基、亚杂环基、亚杂环基烷基、亚杂环基氧基、亚杂环烷基氧基、亚杂环基氨基、亚杂环基硫基、亚杂环基烷基氨基亚杂芳基、亚杂芳基烷基、亚杂芳基氧基、亚杂芳基氨基、螺环基、(C1-6)亚烷基、(C1-6)亚烯基或(C1-6)亚炔基的基团，其中来自亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或超过一个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p、-N(R5)-或-C(O)所替代；
B为键或为选自亚环烷基、亚环烯基、亚环烷基羰基、亚环烷基烷氧基、亚环烷基氨基、亚芳基、亚芳基羰基、亚芳基烷氧基羰基、亚芳基烷氧基羰基氨基、亚芳基氨基羰基、亚杂环基、亚杂环基烷基、亚杂环基羰基、亚杂环基烷基氨基、亚杂芳基、亚杂芳基羰基、亚杂芳基烷基氨基、(C1-6)亚烷基、(C1-6)亚烯基或(C1-6)亚炔基的基团，其中来自亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或超过一个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R5)-、-C(O)或-C(＝NR”)-所替代，其中R”为H、烷基、氰基、羟基、羟烷基、卤代烷基或全卤代烷基；
D选自氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基烷基、酰基、氰基烷基羰基、氰基烯基羰基、-(CRaRb)nOR5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、硫代羰基、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5、-SO3H、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氨基；
R5选自由氢、-(CRaRb)nOR5、卤素、卤代烷基、-(CRaRb)nC(O)R5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
其中，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选地由一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、OR5、-OC(O)R5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)2NR6R7或-NR5S(O)2R5的取代基所取代；
R6和R7独立地选自由氢、-(CRaRb)nOR5、卤代烷基、-(CRaRb)nC(O)R5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R6和R7共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1-4个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)nOR5、-SR5、-(CRaRb)nNR6R7、氧基、烷基磺酰基、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基的取代基所取代；
Z、B和D可任选地由一个或多个独立地选自氰基、硝基、酮基、氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羟基氨基、-(CRaRb)nOR5、-(CRaRb)nC(O)R5、-OC(O)R5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、硫代羰基、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5、-SO3H、-OP(O)(R8)q、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、杂环基和杂芳基的取代基所取代；
其中，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选地由一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、-OC(O)R5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)2NR6R7或-NR5S(O)2R5的取代基所取代；
R8选自由羟基和烷氧基组成的组；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR5、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；
n为0-6；
m为0、1或2；
p为0、1或2；和
q为1或2；
条件是，当环A为苯基时，Y1不能为N。
具体实施方式
定义
在本文给出和贯穿本公开的结构式中，下述术语具有指定意思，除非另外特别说明。
如在此使用的术语“任选取代的”是指讨论中的基团是未取代的或被一种或多种规定的取代基所取代的。当讨论中的基团被多于一种的取代基所取代时，取代基可以相同或不同。
术语"烷基"是指单价支化或未支化的饱和烃链，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选为1、2、3、4、5或6个碳原子。该术语例举为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基和十四烷基等基团。
术语"亚烷基"是指二价支化或未支化的饱和烃链，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子。该术语例举为例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)和亚丙基异构体(如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等基团。
术语"取代的烷基"或"取代的亚烷基"是指：1)具有1、2、3、4或5个取代基、优选1、2或3个取代基的如上所定义的烷基或亚烷基，所述取代基选自由烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb组成的组，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；杂环基氧基组成的组，其中Rb为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2；
或2)如上所定义的烷基或亚烷基，其被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个独立地选自氧、硫和NRd的原子所间隔(interrupted)，其中Rd选自氢、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，羰基烷基、羧基酯基(carboxyester)、羧基酰胺和磺酰基。所有取代基可任选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2；
或3)如上所定义的烷基或亚烷基，其具有1、2、3、4或5个如上所定义的取代基，以及被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个如上所定义的原子所间隔。
术语"烯基"是指单价支化或未支化的不饱和烃基，其优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，和甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并具有1、2、3、4、5或6个双键(乙烯基)、优选1个双键。优选的烯基包括次乙基(ethenyl)或乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)和二环[2.2.1]庚烯等。
术语"亚烯基"是指二价支化或未支化的不饱和烃基，其优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并具有1、3、4、5或6个双键(乙烯基)，优选1个双键。
术语"取代的烯基"是指具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基的如上所定义的烯基，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb组成的组，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基氧基组成的组，其中Rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，p为0、1或2。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语"炔基"是指单价不饱和烃，其优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并具有1、2、3、4、5或6个乙炔(三键)不饱和位点，优选1个三键。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-l-炔-3-基，-CH2C≡CH)和高炔丙基(homopropargyl)(或丁-1-炔-4-基，-CH2CH2C≡CH)等。
术语"亚炔基(alkynylene)"是指二价支化或未支化的不饱和烃基，其优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并具有1、3、4、5或6个乙炔(三键)不饱和位点，优选1个三键。
术语"取代的炔基"是指如上所定义的炔基，其具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb组成的组，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基氧基组成的组，其中Rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，p为0、1或2。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
除非另有说明，否则术语"环烷基"是指3至20个碳原子的碳环基团(carbocyclicgroup)，其具有可为饱和或部分不饱和的单环环或多个稠合环或螺环或桥环。此类环烷基包括，举例来说，单环结构例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和环辛基等，或者多环结构例如金刚烷基、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、1,3,3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基、(2,3,3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)或与芳基稠合的碳环基团如二氢化茚，等等。
术语"取代的环烷基"是指具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基的环烷基，所述取代基选自由烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧基(oxo)、硫代羰基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-C(O)R和-S(O)pRb组成的组，其中R为氢、羟基、烷氧基、烷基和环烷基、杂环基氧基，其中Rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，p为0、1或2。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
单独或与任何其他术语组合的"卤代"或"卤素"是指卤素例如氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
"卤代烷基"是指具有1至6个碳原子的直链或支链卤代烷基。所述烷基可为部分或全部卤化的。卤代烷基的典型实例包括但不限于氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基和3-溴丙基等。
术语"烷氧基"是指基团R″′-O-，其中R″′为任选取代的烷基或任选取代的环烷基、或者任选取代的烯基或任选取代的炔基；或者任选取代的环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基如本文所定义。烷氧基的典型实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基和三氟甲氧基等。
术语"氨基羰基"是指基团-C(O)NR′R′，其中各R′独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或者两个R′基团结合形成杂环基团(如吗啉基)。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语"酰氨基"是指基团-NR"C(O)R"，其中各R"独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语"酰氧基"是指基团-OC(O)-烷基、-OC(O)-环烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基和-OC(O)-杂环基。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
"烷氧基烷基"是指其中烷基的至少一个氢原子由如上所定义的烷氧基所取代的如上所定义的烷基。烷氧基烷基的典型实例包括但不限于甲氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基甲基等。
"芳氧基烷基"是指基团-烷基-O-芳基。芳氧基烷基的典型实例包括但不限于苯氧基甲基、萘氧基甲基、苯氧基乙基和萘氧基乙基等。
"二烷基氨基"是指与两个相同或不同的具有1至6个碳原子的直链或支链烷基键合的氨基。二烷基氨基的典型实例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、二丙基氨基和二丁基氨基等。
"环烷基烷基"是指由如上所定义的环烷基基团(radical)所取代的如上所定义的烷基残基。环烷基烷基的典型实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基和环己基丁基等。
"氨基烷基"是指与本文所定义的(C1-6)亚烷基相连的氨基。氨基烷基的典型实例包括但不限于氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基和2-氨基丙基等。氨基烷基的氨基部分可被烷基一次或两次取代，从而分别提供烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基。烷基氨基烷基的典型实例包括但不限于甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基和乙基氨基乙基等。二烷基氨基烷基的典型实例包括但不限于二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基和N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
术语"芳基"是指具有单环(如苯基)或多环(如联苯基)或多元稠合(condensed/fused)环(如萘基或蒽基)的6至20个碳原子的芳族碳环基团。优选的芳基包括苯基和萘基等。
术语"亚芳基"是指如上所定义的芳基的二价基团。该术语例举为基团例如1,4-亚苯基、1,3-亚苯基、1,2-亚苯基和1,4'-亚联苯基等。
除非另有制约，则芳基或亚芳基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基，优选地1、2或3个选自由烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb组成的组的取代基所取代，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；其中Rb为氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，以及p为0、1或2。除非另有规定约束，所有取代基可以任选地进一步被1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为氢、烷基、芳基或杂芳基，以及p为0、1或2。
术语"芳烷基"是指与亚烷基共价连接的芳基，其中芳基和亚烷基是本文所定义的。
"任选取代的芳烷基"是指与任选取代的亚烷基共价连接的任选取代的芳基。此类芳烷基示例为苄基、苯乙基和萘甲基等。
术语"芳氧基"是指基团芳基-O-，其中所述芳基如上所定义的，并包括同样如上所定义的任选取代的芳基。
术语"芳基硫基"是指基团-S-芳基，其中芳基如本文所定义，包括同样如上所定义的任选取代的芳基。
术语"取代的氨基"是指基团-NR′R′，其中各R′独立地选自由氢、烷基、环烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组。除非另有规定约束，所有取代基可以任选地进一步被1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基以及p为0、1或2。
术语"羧基烷基"是指基团-亚烷基-C(O)OH。
术语"烷基羧基烷基"是指基团-亚烷基-C(O)ORd，其中Rd为烷基、环烷基，其中烷基、环烷基为如本文所定义，并可任选地进一步由烷基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语"杂芳基"是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子，并在至少一个环中具有选自氧、氮和硫的1、2、3或4个杂原子的芳族环状基团。此类杂芳基可具有单环(如吡啶基或呋喃基)或多元稠合环(如中氮茚基、苯并噻唑基或苯并噻吩基)。杂芳基的实例包括，但不限于，[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑、[1,2,4]噻二唑、[1,3,4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、三唑和三嗪等。
术语"亚杂芳基"是指如上所定义的杂芳基的二价基团。
除非另有约束，否则杂芳基或亚杂芳基可任选地由1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb组成的组的取代基所取代，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；其中Rb为氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，p为0、1或2。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)nRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语"杂芳基烷基"是指与亚烷基共价连接的杂芳基，其中杂芳基和亚烷基如本文所定义。
"任选取代的杂芳基烷基"是指与任选取代的亚烷基共价连接的任选取代的杂芳基。此类杂芳基烷基例举为3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基和4-甲氧基噻唑-2-基丙基等。
除非另有说明，否则术语"杂环基"是指具有单环或多元稠合环或螺环或桥环的、饱和或部分不饱和的基团，其具有1至40个碳原子，并在环内具有选自氮、硫、磷和/或氧的1至10个杂原子，优选1、2、3或4个杂原子。杂环基可具有单环或多元稠合环，并包括四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡啶基和四氢喹啉基等。除非对杂环取代基另有规定约束，否则此类杂环基可任选地由1、2、3、4或5个，并优选1、2或3个选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧基、-C(O)R(其中R为氢、羟基、烷氧基、烷基和环烷基)、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基和-S(O)pRb组成的组的取代基所取代，其中Rb为氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，p为0、1或2。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)Rc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。术语"杂环基烷基"是指与亚烷基共价连接的杂环基，其中杂环基和亚烷基如本文所定义。
"任选取代的杂环基烷基"是指与任选取代的亚烷基共价连接的任选取代的杂环基。
术语"杂芳基氧基"是指基团杂芳基-O-。
术语"硫醇基(thiol)"是指基团-SH。
术语"取代的烷基硫基"是指基团-S-取代的烷基。
术语"杂芳基硫基"是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基如上所定义，包括同样如上所定义的任选取代的杂芳基。
术语"亚砜"是指基团-S(O)。
"取代的亚砜"是指基团-S(O)R，其中R为如本文所定义的取代的烷基、取代的芳基或取代的杂芳基。
术语"砜"是指基团-S(O)2R。
术语“取代的砜”是指基团-S(O)2R，其中R为烷基、芳基或杂芳基。
本发明的化合物可具有以多于一种形式结晶化的能力(已知为同质多晶现象的特性)，所有此类多晶型形式(polymorphic forms)("多晶型物")包括在本发明的范围内。同质多晶现象通常可作为对温度或压力或二者中变化的应答而出现，并还可起因于结晶化过程的变化。多晶型物可通过各种物理特性区分，并典型地使用化合物的x射线衍射谱、溶解度行为(solubility behavior)和熔点用于区别多晶型物。
本文所述的化合物可包含一个或多个手性中心和/或双键，并因此可作为立体异构体例如双键异构体(即，几何异构体)、结构异构体(regioisomer)、对映异构体或非对映异构体存在。因此，本文所描述的化学结构包括所说明或鉴别的化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(如几何纯形式、对映异构纯形式或非对映异构纯形式)以及对映异构和立体异构的混合物。可使用本领域技术人员公知的分离技术或手性合成技术将对映异构体和立体异构的混合物分解为它们的成分对映异构体或立体异构体。所述化合物还可以几种互变异构形式存在，包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，本文所描述的化学结构包括所说明或鉴别的化合物的所有可能的互变异构形式。
化合物可以非溶剂化物(unsolvated)形式以及溶剂化物形式存在，包括水合物形式和N-氧化物。通常，该化合物可为水合物、溶剂化物或N-氧化物。某些化合物可以多晶形或无定形形式存在。此外，在本发明范围内所预期的是该化合物的同系物、类似物、水解物、代谢物和前体，或前药。通常，除非另外说明，否则所有物理形式等效于本文所预期的用途，并意于在本发明的范围内。
"前药"是指药物分子的衍生物如，例如酯、碳酸盐、氨基甲酸盐、尿素、酰胺或磷酸盐等，其需要在体内转化来释放活性药物。前药通常(尽管未必)直到转化为母体药物前均为药理学惰性的。前药可通过将前部分(promoiety)(本文所定义)典型地经官能团键合至药物来获得。
"前部分"是指经在特定使用条件下可裂解的键键合至药物、典型地键合至药物的官能团的基团。在药物和前部分之间的键可通过酶促或非酶促手段来裂解。在使用条件下，例如在给药给患者后，药物和前部分之间的键可裂解，从而释放母体药物。前部分的裂解可例如经水解反应自发进行，或者其可由另一试剂如由酶、由光、由酸或由物理或环境参数变化或暴露于物理或环境参数中(如温度、pH等变化)来催化或诱导。该试剂可为使用条件内源的，例如存在于施用前药的体循环中的酶或胃中的酸性条件，或者该试剂可外源供给。
"药物学上可接受的盐"包括药物学可接受酸或碱的盐。药物学可接受酸既包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸，还包括有机酸，例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药物学可接受碱包括碱金属(如钠或钾)和碱土金属(如钙或镁)的氢氧化物，以及有机碱，例如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。
根据本发明的其他优选的盐为季铵盐化合物，其中阴离子(M-)的当量与N原子的正电荷相关。M-可为多种无机酸(mineral acid)的阴离子，如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根等，或有机酸的阴离子，如乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根等。M-优选选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的阴离子。更优选M-为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
"共晶"是指在环境温度(20-25℃，优选为20℃)下包括两种或多种化合物的晶体材料，其中至少两种通过弱的相互作用保持在一起，其中所述化合物至少之一是共晶形成体(former)。弱的相互作用定义为既不是离子也不是共价的相互作用，包括例如：氢键、范德华力和原子间作用(interaction)。
"药物学组合物"是指一种或多种活性成分、组成载体的一种或多种惰性成分，以及直接或间接地，由任何两种或多种成分组合、配合或聚集，或由一种或多种成分解离，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用而得到的任何产物。因此，本发明的药物学组合物涵盖通过混合本发明的化合物和药物学可接受载体而制成的任何组合物。
"载体"是指用其给药治疗的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药物学载体可以为无菌液体，如水和油，包括起源于石油、动物、植物或合成的那些，包括但不限于花生油、大豆油、矿物油和芝麻油等。当将药物学组合物口服给药时，水是优选的载体。当将药物学组合物静脉给药时，盐水和葡萄糖水是优选的载体。盐水溶液和葡萄糖水及甘油溶液优选用作可注射溶液的液体载体。适合的药物学赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、凝胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水和乙醇等。必要时，组合物还可以包含少量的润湿剂、或乳化剂、或pH缓冲剂。这些组合物可以采取溶液、悬浮液、乳液、药片、药丸、胶囊、粉末和缓释制剂等的形式。所述组合物可以添加传统的粘合剂和载体如甘油三酯而配制成栓剂。口服制剂可以包括标准的载体，例如药物学级别的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁、等等。适合的药物学载体的实例记载在E.W.Martin的《雷氏药学大全》("Remington's PharmaceuticalSciences")中。此类组合物将包含治疗有效量的优选以纯净形式的治疗物，与适合量的载体一起，以便提供适当给药至患者的形式。制剂应当适于给药模式。
"药物或药物学活性剂"包括例如由研究员或临床医师所追求的将诱发对组织、系统、动物或人体的生物学或医学反应的药物或药剂。
"组合的"、或"组合中"、或"组合"应当理解为功能上的共给药，其中一些或全部化合物可以单独、以不同剂型、不同的给药模式(例如皮下、静脉或口服)和不同的给药次数来给药。此类组合的单个化合物可以以单独的药物学组合物连续地给药或者以组合的药物学组合物同时地给药。
"治疗有效量"是式(I)/(Ia)的化合物或两种以上的此类化合物的组合完全或部分地抑制病况的进展或者至少部分地缓和病况的一种或多种症状的量。治疗有效量也可以是预防有效的量。治疗上有效的量将取决于患者的大小和形变、要治疗的病况、病况的严重程度和追求的结果。对于给定的患者，治疗有效量可以通过本领域中熟练技术人员已知的方法来确定。
本发明提供一种式(I)的化合物、其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、共晶、药物学上可接受的盐、包含它们的药物学组合物，以及由JAK活性介导的病况和疾病的治疗方法，
其中，
表示单键或双键；
Y1表示N或CR’，其中R’为H或烷基；
A表示六或七元环，所述六或七元环为饱和的、不饱和的或部分不饱和的，任选地具有至多三个选自O、N或S的杂原子；
R1选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
R2选自由氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、羧基烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基独立地为未取代的，或被至多4个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、氨基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、氨基羰基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、叠氮基、氰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基环烯基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂芳基氨基、环烷基氧基、芳氧基、杂环基氧基和杂芳基氧基的取代基取代；
R3选自由氢、羟烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤素、全卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟烷基、羧基烷基、卤代烷基和卤代烷氧基组成的组；
R4选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、-(CRaRb)nC(O)R5、-(CRaRb)nNR6R7、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、卤代烷基、全卤代烷基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基、-SO3H、烷基硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基和硝基；
Z为键或为选自亚环烷基、亚环烷基烷基、亚环烯基、亚环烷基氧基、亚环烷基氨基、亚芳基、亚芳基烷基、亚芳基硫基、亚芳基氧基、亚芳基氨基、亚芳基烷氧基羰基氨基、亚芳基磺酰基、亚芳基磺酰基氨基、亚杂环基、亚杂环基烷基、亚杂环基氧基、亚杂环烷基氧基、亚杂环基氨基、亚杂环基硫基、亚杂环基烷基氨基亚杂芳基、亚杂芳基烷基、亚杂芳基氧基、亚杂芳基氨基、螺环基、(C1-6)亚烷基、(C1-6)亚烯基或(C1-6)亚炔基的基团，其中来自亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或超过一个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p、-N(R5)-和-C(O)所替代；
B为键或为选自亚环烷基、亚环烯基、亚环烷基羰基、亚环烷基烷氧基、亚环烷基氨基、亚芳基、亚芳基羰基、亚芳基烷氧基羰基、亚芳基烷氧基羰基氨基、亚芳基氨基羰基、亚杂环基、亚杂环基烷基、亚杂环基羰基、亚杂环基烷基氨基、亚杂芳基、亚杂芳基羰基、亚杂芳基烷基氨基、(C1-6)亚烷基、(C1-6)亚烯基或(C1-6)亚炔基的基团，其中来自亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或超过一个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R5)-、-C(O)或-C(＝NR”)-所替代，其中R”为H、烷基、氰基、羟基、羟烷基、卤代烷基或全卤代烷基；
D选自氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基烷基、酰基、氰基烷基羰基、氰基烯基羰基、-(CRaRb)nOR5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、硫代羰基、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5、-SO3H、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基和杂芳基氨基；
R5选自由氢、-(CRaRb)nOR5、卤素、卤代烷基、-(CRaRb)nC(O)R5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
其中，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选地由一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、OR5、-OC(O)R5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)2NR6R7或-NR5S(O)2R5的取代基所取代；
R6和R7独立地选自由氢、-(CRaRb)nOR5、卤代烷基、-(CRaRb)nC(O)R5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R6和R7共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1-4个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)nOR5、-SR5、-(CRaRb)nNR6R7、氧基、烷基磺酰基、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基的取代基所取代；
Z、B和D可任选地由一个或多个独立地选自氰基、硝基、酮基、氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羟基氨基、-(CRaRb)nOR5、-(CRaRb)nC(O)R5、-OC(O)R5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、硫代羰基、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5、-SO3H、-OP(O)(R8)q、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、杂环基和杂芳基的取代基所取代；
其中，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选地由一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、-OC(O)R5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)2NR6R7或-NR5S(O)2R5的取代基所取代；
R8选自由羟基或烷氧基组成的组；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR5、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；
n为0-6；
m为0、1或2；
p为0、1或2；
q为1或2；
条件是，当环A为苯基时，Y1不能为N。
根据另一实施方案，本公开涉及一种式(Ia)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、共晶或其药物学上可接受的盐，
其中，Y1表示N或CR’，其中R’为H或烷基；
A表示六或七元环，所述六或七元环为饱和的、不饱和的或部分不饱和的，任选地具有至多三个选自O、N或S的杂原子；
R1选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
R2选自由氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、羧基烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基独立地未取代或由至多4个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、氨基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、氨基羰基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、叠氮基、氰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基环烯基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂芳基氨基、环烷基氧基、芳氧基、杂环基氧基和杂芳基氧基的取代基所取代；
R3选自由氢、羟烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤素、全卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟烷基、羧基烷基、卤代烷基和卤代烷氧基组成的组；
R4选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、-(CRaRb)nC(O)R5、-(CRaRb)nNR6R7、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、卤代烷基、全卤代烷基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基、-SO3H、烷基硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基和硝基；
Z为键或为选自亚环烷基、亚环烷基烷基、亚环烯基、亚环烷基氧基、亚环烷基氨基、亚芳基、亚芳基烷基、亚芳基硫基、亚芳基氧基、亚芳基氨基、亚芳基烷氧基羰基氨基、亚芳基磺酰基、亚芳基磺酰基氨基、亚杂环基、亚杂环基烷基、亚杂环基氧基、亚杂环烷基氧基、亚杂环基氨基、亚杂环基硫基、亚杂环基烷基氨基、亚杂芳基、亚杂芳基烷基、亚杂芳基氧基、亚杂芳基氨基、螺环基(spirocyclyl)、(C1-6)亚烷基、(C1-6)亚烯基或(C1-6)亚炔基的基团，其中来自亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或超过一个的亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R5)-和-C(O)所替代；
B为键或为选自亚环烷基、亚环烯基、亚环烷基羰基、亚环烷基烷氧基、亚环烷基氨基、亚芳基、亚芳基羰基、亚芳基烷氧基羰基、亚芳基烷氧基羰基氨基、亚芳基氨基羰基、亚杂环基、亚杂环基烷基、亚杂环基羰基、亚杂环基烷基氨基、亚杂芳基、亚杂芳基羰基、亚杂芳基烷基氨基、(C1-6)亚烷基、(C1-6)亚烯基或(C1-6)亚炔基的基团，其中来自亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或超过一个的亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R5)-、-C(O)或-C(＝NR”)-所替代，其中R”为H、烷基、氰基、羟基、羟烷基、卤代烷基或全卤代烷基；
D选自氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基烷基、酰基、氰基烷基羰基、氰基烯基羰基、-(CRaRb)nOR5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、硫代羰基、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5、-SO3H、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基和杂芳基氨基；
R5选自由氢、-(CRaRb)nOR5、卤素、卤代烷基、-(CRaRb)nC(O)R5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
其中，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选地由一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、OR5、-OC(O)R5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)2NR6R7和-NR5S(O)2R5的取代基所取代；
R6和R7独立地选自由氢、-(CRaRb)nOR5、卤代烷基、-(CRaRb)nC(O)R5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R6和R7共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1-4个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)nOR5、-SR5、-(CRaRb)nNR6R7、氧基、烷基磺酰基、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基的取代基所取代；
Z、B和D可任选地由一个或多个独立地选自氰基、硝基、酮基、氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羟基氨基、-(CRaRb)nOR5、-(CRaRb)nC(O)R5OC(O)R5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、硫代羰基、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5、-SO3H、-OP(O)(R8)q、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、杂环基和杂芳基的取代基所取代；
其中，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选地由一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、-OC(O)R5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)2NR6R7和-NR5S(O)2R5的取代基所取代；
R8选自由羟基和烷氧基组成的组；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR5、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；
n为0-6；
m为0、1或2；
p为0、1或2；和
q为1或2；
条件是，当环A为苯基时，Y1不能为N。
根据另一实施方案，本公开涉及一种式(Ia)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、共晶或其药物学上可接受的盐，其中
其中，Y1表示N或CR’，其中R’为H和烷基；
A表示六元环，所述六元环为饱和的、不饱和的或部分不饱和的，任选地具有至多三个选自O、N或S的杂原子；
R1选自氢和烷基；
R2选自由氢、卤素、羟基、氰基和烷基组成的组；
R3选自由氢、羟烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤素、全卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、酰基、氨基羰基和烷基组成的组；
R4选自氢、烷基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、-(CRaRb)nC(O)R5、-(CRaRb)nNR6R7、氨基羰基、羟基氨基、烷氧基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基和硝基；
Z为键或为选自亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂环基烷基、亚杂芳基、螺环基、(C1-6)亚烷基、(C1-6)亚烯基或(C1-6)亚炔基的基团，其中来自亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或超过一个的亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R5)-和-C(O)所替代；
B为键或为选自亚环烷基、亚环烯基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基、(C1-6)亚烷基、(C1-6)亚烯基或(C1-6)亚炔基的基团，其中来自亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或超过一个的亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R5)-、-C(O)或-C(＝NR”)-所替代，其中R”为H、烷基、氰基、羟基、羟烷基、卤代烷基或全卤代烷基；
D选自氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基烷基、酰基、氰基烷基羰基、氰基烯基羰基、-(CRaRb)nOR5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、硫代羰基、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5、-SO3H、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基和杂芳基氨基；
R5选自由氢、-(CRaRb)nOR5、卤素、卤代烷基、-(CRaRb)nC(O)R5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
其中，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选地由一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、OR5、-OC(O)R5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)2NR6R7和-NR5S(O)2R5的取代基所取代；
R6和R7独立地选自由氢、-(CRaRb)nOR5、卤代烷基、-(CRaRb)nC(O)R5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R6和R7共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1-4个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)nOR5、-SR5、-(CRaRb)nNR6R7、氧基、烷基磺酰基、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基的取代基所取代；
Z、B和D可任选地由一个或多个独立地选自氰基、硝基、酮基、氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羟基氨基、-(CRaRb)nOR5、-(CRaRb)nC(O)R5OC(O)R5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、硫代羰基、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5、-SO3H、-OP(O)(R8)q、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、杂环基和杂芳基的取代基所取代；
其中，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选地由一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、-OC(O)R5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)2NR6R7和-NR5S(O)2R5的取代基所取代；
R8选自由羟基和烷氧基组成的组；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR5、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；
n为0-6；
m为0、1或2；
p为0、1或2；和
q为1或2；
条件是，当环A为苯基时，Y1不能为N。
根据另一实施方案，本公开涉及一种式(Ia)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、共晶或其药物学上可接受的盐，其中
其中，Y1表示N或CR’，其中R’为H或烷基；
A选自
R1选自氢或烷基；
R2选自氢或烷基；
R3选自氢或烷基；
R4选自氢、烷基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、-(CRaRb)nC(O)R5、-(CRaRb)nNR6R7、氨基羰基、羟基氨基、烷氧基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基和硝基；
Z为键或为选自亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂环基烷基、亚杂芳基、螺环基、(C1-6)亚烷基、(C1-6)亚烯基或(C1-6)亚炔基的基团，其中来自亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或超过一个的亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R5)-和-C(O)所替代；
B为键或为选自亚环烷基、亚环烯基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基、(C1-6)亚烷基、(C1-6)亚烯基或(C1-6)亚炔基的基团，其中来自亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或超过一个的亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R5)-、-C(O)或-C(＝NR”)-所替代，其中R”为H、烷基、氰基、羟基、羟烷基、卤代烷基或全卤代烷基；
D选自氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基烷基、酰基、氰基烷基羰基、氰基烯基羰基、-(CRaRb)nOR5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、硫代羰基、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5、-SO3H、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基和杂芳基氨基；
R5选自由氢、-(CRaRb)nOR5、卤素、卤代烷基、-(CRaRb)nC(O)R5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
其中，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选地由一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、OR5、-OC(O)R5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)2NR6R7和-NR5S(O)2R5的取代基所取代；
R6和R7独立地选自由氢、-(CRaRb)nOR5、卤代烷基、-(CRaRb)nC(O)R5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R6和R7共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1-4个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)nOR5、-SR5、-(CRaRb)nNR6R7、氧基、烷基磺酰基、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基的取代基所取代；
Z、B和D可任选地由一个或多个独立地选自氰基、硝基、酮基、氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羟基氨基、-(CRaRb)nOR5、-(CRaRb)nC(O)R5OC(O)R5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、硫代羰基、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5、-SO3H、-OP(O)(R8)q、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、杂环基和杂芳基的取代基所取代；
其中，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选地由一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、-OC(O)R5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)2NR6R7和-NR5S(O)2R5的取代基所取代；
R8选自由羟基和烷氧基组成的组；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR5、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；
n为0-6；
m为0、1或2；
p为0、1或2；和
q为1或2；
条件是，当环A为苯基时，Y1不能为N。
根据另一实施方案，本公开涉及一种式(Ia)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、共晶或其药物学上可接受的盐，其中
Y1表示N或CR’，其中R’为H或烷基；
A选自
R1选自氢或烷基；
R2选自氢或烷基；
R3选自氢或烷基；
R4选自氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基和硝基；
Z为键或为选自亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂环基烷基、亚杂芳基、螺环基、(C1-6)亚烷基、(C1-6)亚烯基或(C1-6)亚炔基的基团，其中来自亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或超过一个的亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R5)-或-C(O)所替代；
B为键或为选自亚环烷基、亚环烯基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基、(C1-6)亚烷基、(C1-6)亚烯基或(C1-6)亚炔基的基团，其中来自亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或超过一个的亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R5)-、-C(O)或-C(＝NR”)-所替代，其中R”为H、烷基、氰基、羟基、羟烷基、卤代烷基或全卤代烷基；
D选自氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基烷基、酰基、氰基烷基羰基、氰基烯基羰基、-(CRaRb)nOR5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、硫代羰基、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5、-SO3H、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基和杂芳基氨基；
R5选自由氢、-(CRaRb)nOR5、卤素、卤代烷基、-(CRaRb)nC(O)R5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
其中，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选地由一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、OR5、-OC(O)R5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)2NR6R7和-NR5S(O)2R5的取代基所取代；
R6和R7独立地选自由氢、-(CRaRb)nOR5、卤代烷基、-(CRaRb)nC(O)R5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R6和R7共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1-4个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)nOR5、-SR5、-(CRaRb)nNR6R7、氧基、烷基磺酰基、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基的取代基所取代；
Z、B和D可任选地由一个或多个独立地选自氰基、硝基、酮基、氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羟基氨基、-(CRaRb)nOR5、-(CRaRb)nC(O)R5OC(O)R5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、硫代羰基、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5、-SO3H、-OP(O)(R8)q、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、杂环基和杂芳基的取代基所取代；
其中，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选地由一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、-OC(O)R5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)2NR6R7或-NR5S(O)2R5的取代基所取代；
R8选自由羟基和烷氧基组成的组；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR5、卤素、卤代烷基、全卤代烷基或烷基组成的组；
n为0-6；
m为0、1或2；
p为0、1或2；和
q为1或2。
根据另一实施方案，本公开涉及一种式(Ia)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、共晶或其药物学上可接受的盐，其中
Y1为N；
A选自
R1选自氢或烷基；
R2选自氢或烷基；
R3选自氢或烷基；
R4选自氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、卤代烷基或全卤代烷基；
Z为键或为选自亚环烷基、亚杂环基、亚杂环基烷基或(C1-6)亚烷基的基团，其中来自亚烷基的一个或超过一个的亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R5)-或-C(O)所替代；
B为键或为选自亚环烷基、亚杂环基或(C1-6)亚烷基的基团，其中来自亚烷基的一个或超过一个的亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R5)-、-C(O)或-C(＝NR”)-所替代，其中R”为H、烷基、氰基、羟基、羟烷基、卤代烷基或全卤代烷基；
D选自氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷基、烯基、炔基、氰基烷基、酰基、氰基烷基羰基、-(CRaRb)nOR5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、硫代羰基、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5、-SO3H、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R5选自由氢、-(CRaRb)nOR5、卤素、卤代烷基、-(CRaRb)nC(O)R5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
其中，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选地由一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、OR5、-OC(O)R5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)2NR6R7或-NR5S(O)2R5的取代基所取代；
R6和R7独立地选自由氢、卤代烷基、-(CRaRb)nC(O)R5、烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R6和R7共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子；
Z、B和D可任选地由一个或多个独立地选自氰基、硝基、酮基、氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羟基氨基、-(CRaRb)nOR5、-(CRaRb)nC(O)R5OC(O)R5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、硫代羰基、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5、-SO3H、-OP(O)(R8)q、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、杂环基和杂芳基的取代基所取代；
其中，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选地由一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、-OC(O)R5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)2NR6R7或-NR5S(O)2R5的取代基所取代；
R8选自由羟基和烷氧基组成的组；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR5、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；
n为0-6；
m为0、1或2；
p为0、1或2；和
q为1或2。
根据另一实施方案，本公开涉及一种式(Ia)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、共晶或其药物学上可接受的盐，其中
Y1为N；
A选自
R1、R2和R3独立地选自氢或烷基；
R4选自氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、卤代烷基或全卤代烷基；
Z为键或为选自亚环烷基和亚杂环基的基团；
B为键或为(C1-6)亚烷基，其中来自亚烷基的一个或超过一个的亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R5)-、-C(O)或-C(＝NR”)-所替代，其中R”为H、烷基、氰基、羟基、羟烷基、卤代烷基或全卤代烷基；
D选自氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷基、-(CRaRb)nOR5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5、-SO3H、环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基；
R5选自由氢、-(CRaRb)nOR5、卤素、卤代烷基、-(CRaRb)nC(O)R5、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基组成的组；
其中，烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基任选地由一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、OR5、-OC(O)R5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)2NR6R7或-NR5S(O)2R5的取代基所取代；
R6和R7独立地选自由氢、卤代烷基或烷基组成的组，或
R6和R7共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子；
Z、B和D可任选地由一个或多个独立地选自氰基、硝基、酮基、氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羟基氨基、-(CRaRb)nOR5、-(CRaRb)nC(O)R5OC(O)R5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、硫代羰基、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5、-SO3H、-OP(O)(R8)q、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、杂环基和杂芳基的取代基所取代；
其中，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选地由一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、-OC(O)R5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)2NR6R7或-NR5S(O)2R5的取代基所取代；
R8选自由羟基和烷氧基组成的组；
Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、卤代烷基、全卤代烷基或烷基组成的组；
n为0-6；
m为0、1或2；
p为0、1或2；和
q为1或2。
根据另一实施方案，本公开涉及一种式(Ia)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、共晶或其药物学上可接受的盐，其中
Y1表示N或CR’，其中R’为H或烷基；
A选自
R1选自氢或烷基；
R2选自氢或烷基；
R3选自氢或烷基；
R4选自氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基或硝基；
Z选自
B为键或为(C1-6)亚烷基，其中一个或超过一个的亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R5)-、-C(O)或-C(＝NR”)-所替代，其中R”为H、烷基、氰基、羟基、羟烷基、卤代烷基或全卤代烷基；
D选自氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基烷基、酰基、氰基烷基羰基、氰基烯基羰基、-(CRaRb)nOR5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、硫代羰基、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5、-SO3H、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氨基；
R5选自由氢、-(CRaRb)nOR5、卤素、卤代烷基、-(CRaRb)nC(O)R5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
其中，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选地由一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、OR5、-OC(O)R5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)2NR6R7或-NR5S(O)2R5的取代基所取代；
R6和R7独立地选自由氢、-(CRaRb)nOR5、卤代烷基、-(CRaRb)nC(O)R5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基组成的组，或
R6和R7共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1-4个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)nOR5、-SR5、-(CRaRb)nNR6R7、氧基、烷基磺酰基、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基的取代基所取代；
Z、B和D可任选地由一个或多个独立地选自氰基、硝基、酮基、氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羟基氨基、-(CRaRb)nOR5、-(CRaRb)nC(O)R5OC(O)R5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、硫代羰基、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5、-SO3H、-OP(O)(R8)q、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、杂环基或杂芳基的取代基所取代；
其中，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选地由一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、-OC(O)R5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)2NR6R7或-NR5S(O)2R5的取代基所取代；
R8选自由羟基和烷氧基组成的组；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR5、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；
n为0-6；
m为0、1或2；
p为0、1或2；和
q为1或2。
根据另一实施方案，本公开涉及一种式(Ia)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、共晶或其药物学上可接受的盐，其中
Y1为N；
A选自
R1选自氢或烷基；
R2选自氢或烷基；
R3选自氢或烷基；
R4选自氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基或硝基；
Z选自
B为键或为(C1-6)亚烷基，其中一个或超过一个的亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R5)-、-C(O)或-C(＝NR”)-所替代，其中R”为H、烷基、氰基、羟基、羟烷基、卤代烷基或全卤代烷基；
D选自氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基烷基、酰基、氰基烷基羰基、氰基烯基羰基、-(CRaRb)nOR5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、硫代羰基、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5或-SO3H；
R5选自由氢、-(CRaRb)nOR5、卤素、卤代烷基、-(CRaRb)nC(O)R5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基组成的组；
其中，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选地由一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、OR5、-OC(O)R5、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、-SR5、-S(O)pR5、-S(O)2NR6R7或-NR5S(O)2R5的取代基所取代；
R6和R7独立地选自由氢、-(CRaRb)nOR5、卤代烷基、-(CRaRb)nC(O)R5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基组成的组；
Z、B和D可任选地由一个或多个独立地选自氰基、硝基、酮基、氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羟基氨基、-(CRaRb)nOR5、-(CRaRb)nC(O)R5OC(O)R5、-SR5、-(CRaRb)nCOOR5、-(CRaRb)nNR6R7、-(CRaRb)nC(O)NR6R7、-(CRaRb)nNR5C(O)NR6R7、-NR5C(O)R5、硫代羰基、S(O)2NR6R7、-NR5S(O)2R5、-S(O)pR5、-SO3H、-OP(O)(R8)q、烷基的取代基所取代；
R8选自由羟基和烷氧基组成的组；
Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；
n为0-6；
m为0、1或2；
p为0、1或2；和
q为1或2。
本公开进一步涉及式(I)或(Ia)的化合物的制备方法或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、共晶或其药物学上可接受的盐。
式(Ia)的化合物可以如下述方案1中略述的来制备：
方案1:
如在上述方案1中所示例的，式(1a)的化合物(其中R1、R2、R3和Y如本文中上述所定义)，其商购可得或者可以通过本领域中公知的方法来制备，可以转变为式(1b)的化合物，其中Lg为选自卤素、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酰酸酯的离去基团，优选为卤素并更优选为氯。可以通过本领域中公知的方法来保护式(1b)的化合物从而获得式(1c)的化合物，其中Pg为保护基团例如对甲苯磺酰基(Ts)、甲磺酰基(Ms)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、对甲氧基苄基(PMB)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)和甲氧基甲基(MOM)等。式(1c)的化合物可以转变为式(1d)的化合物，其中R’选自-C(O)H、-C(O)OCH3、-C(O)CH＝CH2或-OH。可以环化式(1d)的化合物从而获得式(1e)的化合物(其中所有符号如本文中上述所定义)，所述式(1e)的化合物在脱保护反应中可以提供式(1f)的化合物(其中所有符号如本文中上述所定义)。式(1f)的化合物可以转变为式(Ia)的化合物(其中所有符号如本文中上述所定义)。
方案2–11进一步记载了式(Ia)的化合物的合成。
方案2：式(Ia)的化合物，其中A为和所有其他符号如本文中上述所定义。
将式(IIa)的化合物保护并还原从而获得式(IIb)的化合物，其中PG为保护基团例如对甲苯磺酸酯基、苯磺酸酯基、三异丙基甲硅烷基和所有其他符号如本文中上述所定义。式(IIb)的化合物与二乙基2-(甲氧基亚甲基)丙二酸酯反应从而获得式(IIc)的化合物，环化所述式(IIc)的化合物从而获得式(IID)的化合物。水解式(IId)的化合物从而获得式(IIe)的化合物，进一步将所述式(IIe)的化合物脱去羧基从而获得式(IIf)的化合物。偶合式(IIf)的化合物从而提供式(Ia)的化合物，其中A为吡啶和所有其他符号如本文中上述所定义。
方案3：式(Ia)的化合物，其中A为和所有其他符号如本文中上述所定义。
式(IIIa)的化合物，其中PG为保护基团和所有其他符号如本文中上述所定义，转变为式(IIIb)的化合物，将所述式(IIIb)的化合物还原后环化而获得式(IIIc)的化合物。将式(IIIc)的化合物脱保护从而获得式(IIf)的化合物，然后将其如在方案2中记载的转变为式(Ia)的化合物。
方案4：式(Ia)的化合物，其中A为和所有其他符号如本文中上述所定义。
式(IVa)的化合物转变为式(IVb)的化合物。保护式(IVb)的化合物从而获得式(IVc)的化合物，然后将其与三甲基甲硅烷基乙炔偶合从而获得式(IVd)的化合物。式(IVd)的化合物转变为式(IVe)的化合物，然后将其水解从而提供式(IVf)的化合物。环化式(IVf)的化合物从而获得式(IVg)的化合物，将其转变为式的化合物(IVh)，其中LG为选自卤素如Br、Cl、I或三氟甲磺酸酯基的离去基团。偶合式(IVh)的化合物从而提供式(Ia)的化合物，其中A为吡啶和所有其他符号如本文中上述所定义。
方案5：式(Ia)的化合物，其中A为和所有其他符号如本文中上述所定义。
式(Va)的化合物转变为式(Vb)的化合物。保护式(Vb)的化合物从而获得式(Vc)的化合物。卤化式(Vc)的化合物从而获得式(Vd)的化合物，然后将其与三甲基甲硅烷基乙炔偶合从而获得式(Ve)的化合物。式(Ve)的化合物以与方案4中记载的类似的方式转变为式(Vf)的化合物，其中LG为选自卤素如Br、Cl、I或三氟甲磺酸酯基的离去基团。偶合式(Vf)的化合物从而提供式(Ia)的化合物，其中A为吡啶和所有其他符号如本文中上述所定义。
方案6：式(Ia)的化合物，其中A为和所有其他符号如本文中上述所定义。
保护式(IIa)的化合物从而获得式(VIa)的化合物。式(VIa)的化合物通过已知的方法转变为式(VIb)的醛。式(VIb)的醛通过还原性胺化转变为式(VIc)的化合物。保护式(VIc)的化合物从而获得式(VId)的化合物，将其通过已知的方法转变为对应的酰氯(VIe)。环化式(VIe)的化合物从而获得式(VIf)的化合物，将其脱保护并芳构化从而获得式(VIg)的化合物。保护式(VIg)的化合物从而获得式(VIh)的化合物。偶合式(VIh)的化合物从而提供式(Ia)的化合物，其中A为吡啶和所有其他符号如本文中上述所定义。
方案7：式(Ia)的化合物，其中A为和所有其他符号如本文中上述所定义。
方案6中获得的式(VIc)的醛与甘氨酸乙酯偶合从而提供式(VIIa)的亚胺，将其环化从而获得式(VIIb)的化合物。保护式(VIIb)的化合物从而获得式(VIIc)的化合物。偶合式(VIIc)的化合物从而提供式(Ia)的化合物，其中A为吡啶和所有其他符号如本文中上述所定义。
方案8：式(Ia)的化合物，其中A为苯基和所有其他符号如本文中上述所定义。
卤化式(VIIIa)的异喹啉从而获得式(VIIIb)的化合物，其中Hal为选自Br或I的卤素。式(VIIIb)的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔偶合从而获得式(VIIIc)的化合物，将其脱保护并环化从而获得式(VIIId)的化合物。保护式(VIIId)的化合物从而获得式(VIIIe)的化合物。偶合式(VIIIe)的化合物从而提供式(Ia)的化合物，其中A为吡啶和所有其他符号如本文中上述所定义。
方案9：式(Ia)的化合物，其中A为苯基和所有其他符号如本文中上述所定义。
硝化式(IXa)的异喹啉从而获得式(IXb)的化合物，将其卤化从而获得式(IXc)的化合物，其中Hal为选自Br或I的卤素。式(IXc)的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔偶合从而获得式(IXd)的化合物，将其脱保护并环化从而获得式(IXe)的化合物。转变式(IXe)的化合物从而获得式(IXf)的化合物，其中LG为选自卤素如Br或I的离去基团。偶合式(IXf)的化合物从而提供式(Ia)的化合物，其中A为吡啶和所有其他符号如本文中上述所定义。
方案10：式(Ia)的化合物，其中Z为和所有其他符号如本文中上述所定义。
式(Xa)的化合物与式(Xb)的硼酸酯偶合从而获得式(Xc)的化合物，将其氢化从而获得式(Xd)的化合物，接着脱保护从而获得式(Xe)的化合物。偶合式(Xe)的化合物从而获得式(Ia)的化合物。
方案11：式(Ia)的化合物，其中Z为和所有其他符号如本文中上述所定义。
式(Xa)的化合物与式(XIa)的硼酸酯偶合从而获得式(XIb)的化合物，将其氢化从而获得式(XIc)的化合物。偶合式(XIc)的化合物从而获得式(Ia)的化合物。
对于各官能团转化，上述条件仅用于说明合成的类型。上述转化的更具体条件记录在文献(R.C.Larock in Comprehensive Organic Transformations,Wiley-VCHPublication；B.M.Trost and I.Fleming Ed.Comprehensive Organic Synthesis,Elsevier Publication)中并被查阅。
在本文上述的方案中记载的反应中，存在的任何反应基团如羟基、氨基、羰基和亚氨基等可以在反应期间通过常规保护基团如三甲基甲硅烷基、叔丁基甲基甲硅烷基、苄基、缩醛和缩酮等来保护，在反应之后再次断裂所述保护基团。
将可以理解的是式(Ia)的化合物可由式(Ia)的衍生物通过本领域中熟练技术人员公知的转化来制备，例如作为R3的官能团可以转化为不同的官能团如酯官能转变为酸、酰胺、羟烷基、酮基和醛以及酯。所述转变可以使用文献中记录的试剂和条件来进行。
只要有需要或必要时，在任何上述工艺中，任何式(Ia)的化合物可以转变为药物学上可接受的盐或反之亦然，或者将一种盐形式转变为另一种药物学上可接受的盐形式。
根据另一实施方案，本发明提供包括式(I)或(Ia)的化合物的共晶，其中包含能够起到氢键的供体和/或受体作用的基团的式(I)和(Ia)的化合物可以能够与适合的共晶形成体形成共晶。这些共晶可以由式(I)或(Ia)的化合物通过已知的共晶形成步骤来制备。此类步骤包括研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中式I的化合物与共晶形成体在结晶条件下接触并分离由此形成的共晶。
根据另一实施方案，本发明提供包括作为活性成分的式(I)或(Ia)的化合物或其药物学上可接受的盐与药物学可接受载体一起的任选地与一种或多种其他药物学组合物组合的药物学组合物。
本发明的又一实施方案是本发明的化合物或其药物学上可接受的盐用于制造与JAK相关联的疾病或病况的治疗或预防用药物的用途。
根据另一实施方案，所述组合物可以通过混合一种或多种本文所记载的化合物或其药物学上可接受的盐或互变异构体与药物学可接受载体等来制备，从而治疗或改良多种JAK相关的病况。本公开的药物学组合物可以通过本领域中公知的方法来制造，尤其是例如常规的造粒、混合、溶解、胶囊化、冻干、乳化或研磨工艺。所述组合物可以以例如粒剂、粉末、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂(elixir)、悬浮剂或溶液的形式。本组合物可以配制成用于多种给药的通路，例如通过口服给药、黏膜给药(transmucosaladministration)、直肠给药、局部给药或皮下给药以及鞘内、静脉内、肌肉、腹膜内、鼻内、眼内或心室内注射。本发明的化合物也可以以局部而不是全身方式来给药，如作为缓释制剂的注射。
除了上述那些代表性剂型，药物学上可接受的赋形剂和载体是本领域中熟练技术人员通常已知的，因而包括在本发明中。此类赋形剂和载体例如记载在"Remington’sPharmaceutical Sciences"Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)中。
本发明的制剂可以被设计为短效、快速释放、长效和缓释的。因而，药物制剂也可以被配制成用于受控的释放或用于缓慢释放。
本公开的药物学组合物也可以包括例如胶束或脂质体，或一些其他的胶囊形式，或者可以以延长释放的形式给药从而提供长时间的储存和/或运输效果。因此，药物制剂可以被压缩为小球或圆柱体并且作为长效注射剂或作为如支架等的移植物而肌肉或皮下输注。此类移植物可以采用已知的材料如有机硅和可生物降解的聚合物。
药物学组合物可以根据给药方法而包含例如约0.1重量％至约90重量％以上的活性材料。当所述组合物包括剂量单位(unit)时，各单位可以包含例如约0.1-500mg以上的活性成分。如对于成人治疗所采用的剂量可以根据给药通路和频率而在例如每日约0.1-1000mg的范围。
具体的剂量可以根据JAK相关的病况，受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食的条件，剂量间隔、给药通路、排泄率和药物组合来调节。包含有效量的任何上述剂型在常规试验的范围内也是良好的，因而在本发明的范围内是良好的。通常，每日总剂量以单一或分次剂量可以典型地在约1mg/kg/日至约500mg/kg/日的范围内。典型地，对于人类的剂量以单一或多次剂量可以在约5mg至约100mg每日的范围内。
治疗有效剂量或量可以根据给药通路和剂型改变。本发明的一些组合物为显示高治疗指数的制剂。治疗指数是毒性和治疗效果之间的剂量比，其可以表示为LD50和ED50之间的比例。LD50为50％人口致死的剂量，ED50为50％人口的治疗有效剂量。LD50和ED50可以在动物细胞培养或试验模型中通过标准的制药程序来确定。
如本文所述的，还提供制造药物学组合物的制品，其包括在封装材料内包含的化合物和表明所述药物学组合物能够用于治疗JAK相关病况的嵌入的标签或封装体。
根据另一实施方案，本发明的式(I)或(Ia)的化合物可以单独或以与一种或多种选自由以下物质组成的组的另外的治疗剂组合来使用：细胞因子抑制性抗炎药、其他人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂、IL-1、IL-2、IL-、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-21、IL-23、干扰素、EMAP-II、GM-CSF、FGF、PDGF、CTLA或它们的配体的抗体或拮抗剂，包括CD 154、阿达木单抗(Adalimumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、戈利木单抗(golimumab)、塞妥珠单抗(Certolizumab Pegol)、塔西单抗(Tocilizumab)、CDP 571、可溶性p55或p75TNF受体、依那西普、来那西普、TNFa转化酶抑制剂、IL-1抑制剂、白介素1 1、IL-18拮抗剂、IL-12拮抗剂、IL-12抗体、可溶性IL-12受体、IL-12结合蛋白、非消耗型抗-CD4抑制剂FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟米特、NSAIDs、布洛芬、皮质类固醇、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓药、补体抑制剂、肾上腺素能药、IL-Ιβ转化酶抑制剂、T细胞信号传导激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺吡啶、6-巯基嘌呤、p75TNFRIgG衍生物、sIL-lRI、sIL-lRII、sIL-6R、塞来昔布、硫酸羟氯喹、罗非考昔、英夫利昔单抗、萘普生、伐地考昔、柳氮磺胺吡啶、美洛昔康、醋酸盐、硫代苹果酸金钠、阿司匹林、曲安奈德、萘磺酸丙氧芬/对乙酰氨基酚、叶酸盐、萘丁美酮、双氯芬酸、吡罗昔康、依托度酸、双氯芬酸钠、奥沙普秦、盐酸羟考酮、重酒石酸氢克待因酮/对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白滞素、盐酸曲蚂多、双水杨酯、舒林酸、氰钴胺/fa/吡哆醇、对乙酰氨基酚、阿仑膦酸钠、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、吲哚美辛、硫酸盐葡糖胺/软骨素、盐酸阿米替林、磺胺嘧啶、盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚、盐酸奥洛他定米索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥昔单抗、IL-1TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18BP、抗-IL-12、抗-IL15、VX-740、罗氟司特、IC-485、CDC-801、S1P1激动剂、FTY720、PKC家族抑制剂、鲁伯斯塔、AEB-071、美索普兰(Mesopram)、氨甲喋呤、来氟米特、皮质类固醇、布地奈德(budenoside)、地塞米松、柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉嗪、IL-Ιβ转化酶抑制剂、IL-lra、T细胞信号传导抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、6-巯基嘌呤、IL-11、美沙拉嗪、强的松、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、英夫利昔单抗、甲基强的松龙琥珀酸钠、地芬诺酯/硫酸阿托品(atrop sulfate)、盐酸洛哌丁胺、奥美拉唑、叶酸盐、环丙沙星/右旋糖-水、氢可酮、酒石酸氢盐/对乙酰氨基酚、盐酸四环素、醋酸氟轻松、甲硝唑(Metronidazole)、硫柳汞/硼酸、消胆胺/蔗糖、盐酸环丙沙星、硫酸莨菪碱、盐酸哌替啶、盐酸咪达唑仑、盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚、盐酸异丙嗪、磷酸钠、磺胺甲噁唑/甲氧苄氨嘧啶、聚卡波非、萘磺酸丙氧芬、氢化可的松、复合维生素、巴柳氮二钠、磷酸可待因/对乙酰氨基酚、盐酸考来维仑、氰钴胺、叶酸、左氧氟沙星、那他珠单抗、干扰素-γ、甲基强的松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢霉素、氨甲喋呤、4-氨基吡啶、替扎尼定、干扰素-ia、干扰素β-1A、干扰素-ib、干扰素β-1B、干扰素a-n3、干扰素-a、干扰素βΙΑ-IF、聚乙二醇干扰素a2b、共聚物1、醋酸格拉默、高压氧、静脉用免疫球蛋白、克拉屈滨、环孢霉素、FK506、霉酚酸酯、来氟米特、NSAIDs、皮质类固醇、强的松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓药、补体抑制剂、肾上腺素能药、抗炎细胞因子、干扰素-β、IFN ia、IFN ib、克帕松(Copaxone)、皮质类固醇、半胱天冬酶抑制剂、半胱天冬酶-1的抑制剂、CD40配体和CD80的抗体、阿伦单抗、屈大麻酚(dronabinol)、达利珠单抗、米托蒽醌、盐酸扎利罗登、氨吡啶(fampridine)、醋酸格拉默、那他珠单抗、辛必德、a-免疫因子(immunokine)NNS03、ABR-215062、AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、擦拉瓜灵(calagualine)、CPI-1189、脂质体包封的米托蒽醌、THC.CBD、大麻素激动剂、MBP-8298、美索普兰、MNA-715、抗-IL-6-受体抗体、纽若瓦斯(neurovax)、吡非尼酮同种异型体(pirfenidone allotrap)1258(RDP-1258)、sTNF-Rl、他仑帕奈、特立氟胺、TGF-beta2、替利莫肽、VLA-4拮抗剂、干扰素γ拮抗剂、IL-4激动剂、双氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、双氯芬酸、氨甲喋呤、硫唑嘌呤、二甲胺四环素、强的松、依那西普、罗非考昔、柳氮磺胺吡啶、萘普生、来氟米特、醋酸甲基强的松龙、吲哚美辛、硫酸羟氯喹、强的松、舒林酸、增强型倍他米松二丙酸酯(betamethasone dipropaugmented)、英夫利昔单抗、氨甲喋呤、叶酸盐、曲安奈德、双氯芬酸、二甲亚砜、吡罗昔康、双氯芬酸钠、酮洛芬、美洛昔康、甲基强的松龙、萘丁美酮、托美丁钠、钙泊三醇、环孢霉素、双氯芬酸钠/米索前列醇、醋酸氟轻松、硫酸盐葡萄糖胺、硫苹果酸金钠、重酒石酸氢克待因酮/对乙酰氨基酚、利塞膦酸钠、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地考昔、阿法赛特(alefacept)、和依法利珠单抗、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛、COX2抑制剂、罗非考昔、伐地考昔、羟氯喹、类固醇、强的松龙、布地奈德、地塞米松、细胞毒素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、PDE4的抑制剂、嘌呤合成抑制剂、柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉嗪、硫唑嘌呤、CTLA-4-IgG、抗-B家族抗体、抗-PD-1家族抗体、抗-细胞因子抗体、芳妥珠单抗(fonotolizumab)、抗-IFNg抗体、抗受体受体抗体、-IL-6-受体抗体、B-细胞表面分子的抗体、LJP 394、利妥昔单抗、抗-CD20抗体和B-莱米芬斯塔(B-lymphostat，全人化的抗B淋巴细胞刺激因子(Blys)的单克隆抗体)。
在一个实施方案中，本发明提供在受试者如哺乳动物即人或非人哺乳动物中治疗或预防与JAK相关联的病况的方法，包括将有效量的本文中所记载的一种或多种化合物给药至受试者。JAK相关病况可以涉及到JAK1、JAK2、JAK3和/或Tyk2。可以治疗的适合的非人受试者包括家养或野生动物，伴侣动物例如狗和猫等；家畜，包括马、牛和其他反刍动物、猪、家禽和兔子等；灵长类，例如猴子，如包括恒河猴和食蟹猴的猕猴，狨猴、绢毛猴等，猿包括黑猩猩和猩猩；和啮齿动物，如大鼠、小鼠、沙鼠和豚鼠等。
在一个实施方案中，所述化合物以药物学可接受的形式任选地在药物学可接受载体中给药。
在多种生物过程中牵涉特别是JAK3。例如，由IL-4和IL-9诱发的鼠类肥大细胞的增殖和存活已经显示出取决于JAK3和γ链信号(Suzuki等，(2000),Blood 96:2172-2180)。JAK3还在IgE受体介导的肥大细胞脱粒反应中起到关键作用(Malaviya等，(1999),Biochem.Biophys.Res.Commun.257:807-813)，JAK3激酶的抑制已经显示出预防包括过敏症的I型超敏反应(Malaviya等，(1999),J.Biol.Chem.274:27028-27038)。JAK3抑制也显示出导致同种异体移植排斥的免疫抑制(Kirken,(2001),Transpl.Proc.33:3268-3270)。也以下的机理中也牵涉JAK3激酶：早期和晚期类风湿性关节炎(Muller-Ladner等，(2000),J.Immunal.164:3894-3901)；家族性肌萎缩外侧硬化症(Trieu等，(2000),BiochemBiophys.Res.Commun.267:22-25)；白血病(Sudbeck等，(1999),Clin.Cancer Res.5:1569-1582)；蕈样真菌病、T-细胞淋巴瘤的形式(Nielsen等，(1997),Prac.Natl.Acad.Sci.USA94:6764-6769)；和异常的细胞生长(Yu等，(1997),J.Immunol.159:5206-5210；Catlett-Falcone等，(1999),Immunity 10:105-1 15)。
JAK激酶包括JAK3在来自得孩童癌症的最普遍形式的急性成淋巴细胞性白血病的小孩的原代白血病细胞中丰富表达，并且该研究与在某些具有调节细胞脱噬作用的信号的细胞中的STAT激活有关(Demoulin等，(1996),Mol.Cell.Biol.16:4710-6；Jurlander等，(1997),Blood 89:4146-52；Kaneko等，(1997),Clin.Exp.Immun.109:185-193；和Nakamura等，(1996),J.Biol.Chem.271：19483-8)。还已知它们对淋巴细胞的分化、功能和存活是重要的。JAK-3特别地在淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞的功能中起到至关重要的作用。鉴于此JAK激酶的重要性，调节JAK通路的化合物包括对JAK3选择的那些对治疗涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞的功能的病况是有用的(Kudlacz等，(2004)Am.J.Transplant 4:51-57；Changelian(2003)Science 302:875-878)。
预期JAK通路的靶向或JAK激酶的调制对治疗有用的病况包括关节炎，哮喘，自身免疫疾病，癌症或肿瘤，糖尿病，某些眼疾、紊乱或病况，炎症、肠内炎症、过敏或病况，神经变性紊乱，牛皮癣，移植排斥反应和病毒感染。
因此，期望的化合物、药物学上可接受的盐和药物学组合物可以用于治疗多种病况如下述。
在一些实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖结缔组织和关节紊乱的治疗，例如关节炎，类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，纤维肌痛，脊推关节炎(spondyloarthopathies)，痛风关节炎，腰脊推关节炎，腕管综合征，牛皮癣性关节炎，硬皮病(sclerodoma)，犬髋关节发育不良，系统性红斑狼疮，青少年关节炎，骨关节炎，腱炎和滑囊炎。
在其他实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖神经炎症和神经变性疾病的治疗，例如阿尔兹海默病，多发性硬化(MS)，帕金森氏病，运动神经元疾病，肌萎缩外侧硬化症，亨廷顿氏病，脑缺血，由外伤引起的神经变性疾病，AIDS的神经系统并发症，脊髓损伤，以及一些周围神经病变和神经变性疾病。
在其他实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖自身免疫疾病或紊乱的治疗，包括指定为单一器官或单一细胞类型自身免疫紊乱的那些，例如桥本氏甲状腺炎，自身免疫溶血性贫血，自身免疫恶性贫血的萎缩性胃炎，自身免疫脑脊髓炎，自身免疫睾丸炎，肺出血-肾炎病，自身免疫血小板减少，交感性眼炎，重症肌无力，Graves'病，原发性胆汁性肝硬化，慢性侵略性肝炎，溃疡性结肠炎和膜性肾小球病，干燥综合征，瑞特氏综合症，多发性肌炎-皮肌炎，系统性硬化症，结节性多动脉炎，多发性硬化和大疱性类天疱疮，以及可以是O-细胞(体液)类或T细胞类的另外的自身免疫疾病，包括科根综合征，韦格纳肉芽肿病，自身免疫脱发症和甲状腺炎。
在其他实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖糖尿病的治疗，包括I型糖尿病、幼年发病的糖尿病和糖尿病并发症。
在其他实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖呼吸系统疾病的治疗，例如哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，气道高反应，支气管哮喘，过敏性哮喘，内因性哮喘，外因性哮喘，粉尘性哮喘，囊性纤维化，肺水肿，肺栓塞，肺炎，肺结节病，硅肺病，肺纤维化，呼吸衰竭，急性呼吸窘迫综合症和肺气肿。
在其他实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖外科疾病的治疗，例如疼痛和术后肿胀，术后感染和术后炎症。
在其他实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖胃肠功能疾病的治疗，例如炎性肠病，肠易激综合症，克罗恩氏病，胃炎，肠易激综合症，腹泻，便秘，痢疾，溃疡性结肠炎，胃食管返流，胃溃疡，胃静脉曲张，溃疡，胃灼热(heartburn)，腹腔疾病，直肠炎，嗜酸性粒细胞性胃肠炎，肥大细胞增多症。
在其他实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖疼痛的治疗，包括但不限于慢性疼痛，急性疼痛，关节疼痛，伤害性疼痛，神经性疼痛，异常性疼痛，痛觉过敏，烧痛，月经来潮，肾结石，头痛，偏头痛，窦性头痛，紧张性头痛，牙痛，重症肌无力，多发性硬化，结节病，白塞氏综合征，肌炎，多发性肌炎，牙龈炎，超敏，损伤后肿胀发生，闭合颅脑损伤，子宫内膜异位症，脉管炎，败血症，谷氨酸神经毒性或缺氧；中风时的缺血性/再灌注性损伤，心肌缺血，肾缺血，心脏病发作，中风，心肌肥大，冠状动脉疾病，动脉粥样硬化，器官缺氧，血小板聚集和中风等。
另一实施方案提供抑制包括JAK-1、JAK-2、JAK-3和/或Tyk-2的JAK酶的方法，包括JAK酶与非治疗量或治疗有效量的一种或多种本化合物相接触。此类方法可以在体内或体外发生。体外接触可以包括筛选试验，从而确定一种或多种化合物针对选择的酶在各种量或浓度下的效力。与治疗有效量的一种或多种化合物的体内接触可以涉及在发生所述接触的动物中的所记载病况的治疗或器官移植排斥的预防。还可以确定或测量一种或多种化合物对JAK酶和/或宿主动物的效果。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明，但是决不应当理解为实施例进一步限定本发明。本领域熟练技术人员将容易理解所记载的具体的方法和结果仅为说明性的。
制备例1：9-氯-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶(11)
步骤1：3-碘-5-硝基-吡啶-2-胺(2)
向化合物1(50g,359.71mmol)在H2SO4(2M,750mL)中的溶液中，在室温下分批加入高碘酸钾(30.79g,143.88mmol)。将其在回流下加热，经1小时逐滴加入碘化钾水溶液，并持续进一步加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温并通过固体碳酸氢钠中和。将反应混合物用水(200mL)和二氯甲烷(200mL)稀释。在搅拌下向其添加固体硫代硫酸钠。将分离出来的绿色固体过滤并干燥从而得到3-碘-5-硝基-吡啶-2-胺(85g,89.4％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：8.56(d，J＝2.8Hz，1H)，8.84(d，J＝2.8Hz，1H)。
步骤2：5-硝基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-2-胺(3)
将化合物2(95g,358.49mmol)、三乙胺(100mL)、四氢呋喃(200mL)和N,N-二乙基乙酰胺(400mL)的混合物用氮脱气30分钟。向其添加碘化铜(I)(1.36g,7.169mmol)和二氯双三苯基膦钯(II)(5.02g,7.169mmol)。将混合物搅拌并且加入三甲基甲硅烷基乙炔(73mL,537.73mmol)。将其搅拌2小时。过滤反应混合物并且将滤液在真空下浓缩至最低量，再过滤、用二氯甲烷和己烷(1:5)洗涤。将该处理重复三次以上从而得到作为黄色固体的5-硝基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-2-胺(60g,71.22％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ0.25(s,9H)，8.18(d，J＝3.2Hz，1H)，8.85(d，J＝2.4Hz，1H)。
步骤3：5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)
向化合物3(54g,229.78mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(400mL)中的悬浮液中在氮气氛下加入碘化铜(I)(21.88g,114.89mmol)，随后在预热的油浴中于135℃下加热2小时。将反应混合物冷却、通过C盐盘过滤并用热醋酸乙酯洗涤。将滤液在真空中浓缩并且通过柱层析纯化所得剩余物从而得到5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(17.7g,47.26％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ6.74(d，J＝3.2Hz，1H)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H)，9.1(d，J＝2.4Hz，1H)，12.49(s,1H)。
步骤4：5-硝基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(5)
向化合物4(17.7g,108.5mmol)在丙酮(450mL)中的溶液中在0℃下加入对甲苯磺酰氯(22.61g,118.71mmol)和2M氢氧化钠(5.6g,141mmol)水溶液，并且将反应物整夜搅拌。在真空下浓缩丙酮并且将水加入反应混合物中。淡棕色固体沉淀出，将其过滤并干燥从而得到5-硝基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(24.8g,72.51％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ2.35(s，3H)， 7.45(d,J＝8.4,2H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(d,J＝4.4Hz,1H),8.95(d,J＝2.4Hz,1H),9.2(d,J＝2.4Hz,1H)。
步骤5：1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(6)
向化合物5(24.7g,78.16mmol)在甲醇(240mL)和二氯甲烷(350mL)中的悬浮液中，在室温下加入Pd-C 10％(24.7g)并且在H2气压下整夜搅拌。反应混合物通过C盐盘过滤并且蒸发有机溶剂。通过柱层析纯化所得剩余物从而得到1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(14.7g,69.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ2.32(s，3H)，5.15(s，2H)，7.07(d，J＝2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝4.4Hz,1H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H)。
步骤6：二乙基2-[[[1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基]亚乙基]丙二酸酯(7)
将6(2g,6.96mmol)和二乙基2-(甲氧基亚甲基)丙二酸酯(1.4g,0.696mmol)的混合物在130℃下加热4小时。蒸发反应混合物并且通过柱层析纯化剩余物从而得到作为油的二乙基2-[[[1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基]亚乙基]丙二酸酯(1.8g,56％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1.21-1.27(m,6H),2.34(s,3H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),6.81(d,J＝3.6,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝4Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(d,J＝14Hz,1H),8.44(d,J＝2Hz,1H),10.76(d,J＝14Hz,1H)。
步骤7：乙基9-羟基-3-(对甲苯磺酰基)吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-8-羧酸酯(8)
将化合物7(1.8g,0.382mmol)在道氏热载体-A(60mL)中的混合物在250℃下加热3小时。将其倾入己烷(500mL)中从而提供淡棕色固体沉淀，将其过滤并通过柱层析纯化从而得到作为白色固体的乙基9-羟基-3-(对甲苯磺酰基)吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-8-羧酸酯(1.1g,68.32％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1.27-1.33(m,3H),2.33(s,3H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),6.96(d,J＝4Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝3.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),8.15(d,J＝4Hz,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.83(s,1H),12.45(br s,1H)。
步骤8：9-羟基-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-8-羧酸(9)
向8(1.1g,4.803mmol)在乙醇(50mL)中的悬浮液中，加入氢氧化钠水溶液(2M,25mL)并整夜回流。浓缩反应混合物并且加入水。将其通过浓盐酸酸化。过滤沉淀的白色固体并干燥从而得到作为灰白色固体的9-羟基-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-8-羧酸(0.3g,49％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.37(br s,1H),7.80(br s,1H),8.87(s,1H),8.94(s,1H),12.5(s,1H),13.84(br s,1H),15.61(br s,1H)。
步骤9：3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-醇(10)
将化合物9(0.3g,1.31mmol)在道氏热载体-A(15mL)中的混合戊在250℃下加热3小时。将其倾入己烷(150mL)中并且过滤沉淀的淡棕色固体。将其通过柱层析纯化从而得到作为白色固体的3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-醇(0.12g,50％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ6.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.31(br s,1H),7.56(s,1H),7.95(t,J＝6Hz,1H),8.60(s,1H),12.05(br s,1H)。
步骤10：9-氯-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶(11)
向化合物10(1.5g,8.11mmol)在氯苯(25mL)中的溶液加入三氯氧磷(11.3mL,121.62mmol)并且将其在搅拌下于100℃下整夜加热。浓缩反应混合物，用水(40mL)稀释并且加入氨水以使其为碱性的。过滤分离出的固体并且将滤液用醋酸乙酯(5×100mL)萃取，有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经过硫酸钠干燥并浓缩，将剩余物加入上述所得固体中。组合的粗产物通过柱层析纯化从而得到作为黄色固体的9-氯-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶(1g,61％)。1HNMR(400MHz,DMSO d6)：7.70(t，J＝2.8Hz，1H)，7.97(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),9.07(s,1H),12.55(br s,1H)。
3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-醇(10)的可选制备例
步骤1：1-(苯磺酰基)-4-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶
将4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25.0g,163.8mmol)在二氯甲烷(1.25L)中搅拌的悬浮液在环境温度下用4-(二甲基氨基)吡啶(2.0g,16.3mmol)、三乙胺(34.2mL,245.7mmol)和苯磺酰氯(23.1mL,180.2mmol)处理。反应混合物在室温下整夜搅拌。反应混合物用1M HCl水溶液和碳酸氢钠的饱和溶液、水和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将剩余物用二乙醚捣碎从而提供作为灰白色固体的1-(苯磺酰基)-4-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶(43.5gm,91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.35(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,2H),8.07(d,J＝4.0Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),7.66-7.62(m,2H),7.49(d,J＝5.2Hz,1H),6.91(d,J＝4.0Hz,1H)。
步骤2：1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向1-(苯磺酰基)-4-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶(50g 170.8mmol)在二氯甲烷(750mL)中搅拌的溶液中在-5℃下分批加入四甲基硝酸铵(29.0g,213.5mmol)，随后逐滴加入三氟乙酸酐(31.4mL,222.0mmol)，在0℃以下持续搅拌30分钟和在室温下搅拌另外的16小时。分批加入四甲基硝酸铵(5.8g,42.7mmol)，随后逐滴加入三氟乙酸酐(7.25mL,51.2mmol)并在室温下搅拌另外的4小时。反应混合物用二氯甲烷稀释、用水洗涤，经过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将剩余物用甲醇捣碎并且通过平底漏斗过滤从而提供作为黄色固体的1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(55gm,95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.28(d,J＝4.0Hz,1H),8.17(d,J＝7.6Hz,2H),7.80-7.77(m,1H),7.69-7.65(m,2H),7.11(d,J＝4.0Hz,1H)。
步骤3：1-(苯磺酰基)-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶
向1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.5g,1.48mmol)和乙氧基乙烯基三正丁基锡(0.58g,1.63mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液在氮气氛下加入Pd(PPh3)2Cl2(0.104g,0.148mmol)。在回流下将其加热整夜。向其添加水并用醋酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空下浓缩。通过柱层析纯化所得剩余物从而得到作为黄色油的1-(苯磺酰基)-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.32gm,57.86％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：□1.28(t，J＝6.8Hz，3H)，3.92(q，J＝6.8Hz，2H)，4.57(d，J＝2.8Hz，1H)，4.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(d,J＝4.4Hz,1H),7.51-7.55(m,2H),7.62-7.65(m,1H),7.90(d,J＝3.6Hz,1H),8.19(d,J＝8Hz,2H),8.88(s,1H)。
步骤4：1-[1-(苯磺酰基)-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]乙酮
向1-(苯磺酰基)-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.3g,0.80mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入1M HCl水溶液(0.7mL)并且回流2小时。浓缩反应混合物并且向其添加碳酸氢钠水溶液。将其用醋酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空下浓缩。通过柱层析纯化所得剩余物从而得到作为黄色固体的1-[1-(苯磺酰基)-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]乙酮(0.2gm,72.20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)： 7.53-7.57(m,2H),7.65-7.68(m,1H),7.97(d,J＝4.4Hz,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,2H),9.24(s,1H)。
步骤5：[4-[(E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]铵
将1-[1-(苯磺酰基)-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]乙酮(700mg,2.02mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛(446mg,3.0mmol)在甲苯(15mL)中的溶液在85℃下加热15小时，然后浓缩反应混合物。将剩余物在硅胶柱上纯化从而得到作为浅黄色固体的[4-[(E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]铵(810mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：5.25(br s，1H)，6.72(d，J＝3.2Hz，1H)，7.50-7.65(m,4H),7.87(d,J＝3.6Hz,1H),8.19(d,J＝8Hz,2H),9.14(s,1H)。
步骤6：3-(苯磺酰基)吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-醇
将[4-[(E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]铵(800mg,2mmol)和10％在碳上的钯(200mg)在乙醇(15mL)中的混合物在氢气氛(气囊(bladder)下搅拌2小时。通过借助C盐盘的过滤除去催化剂并且浓缩溶剂。将所得剩余物溶解于乙醇(20mL)中并回流1小时。浓缩反应混合物并用戊烷洗涤从而得到3-(苯磺酰基)吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-醇(500mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：□6.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.60-7.73(m,4H),8.01-8.12(m,4H),8.79(s,1H),11.32(br s,1H)。
步骤7：3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-醇(10)
LiOH.H2O(40mg,0.96mmol)加入3-(苯磺酰基)吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-醇(80mg,0.24mmol)在四氢呋喃-MeOH-水(5mL,4:0.5：0.5)的溶液中。将反应混合物在回流下加热5小时。浓缩反应混合物并用水稀释。水层用5％甲醇在醋酸乙酯中的溶液来萃取。组合的有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，在减压下浓缩并在硅胶柱上纯化从而以50％产率得到3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-醇。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ6.19(d,J＝6.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.57(s,1H),7.99(d,J＝7.2Hz,1H),8.63(s,1H),12.04(br s,1H)。
制备例2：9-氯-3-(甲苯-4-磺酰基)-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘(20)
步骤1：1-(苯磺酰基)-4-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶(13)
将化合物12(25.0g,163.8mmol)在二氯甲烷(1.25L)中搅拌的悬浮液在环境温度下用4-(二甲基氨基)吡啶(2.0g,16.3mmol)、三乙胺(34.2mL,245.7mmol)和苯磺酰氯(23.1mL,180.2mmol)处理。在室温下整夜搅拌反应混合物。反应混合物用1M HCl水溶液和碳酸氢钠的饱和溶液、水和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将剩余物用二乙醚捣碎从而提供灰白色固体43.5g(91％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.35(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,2H),8.07(d,J＝4.0Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),7.66-7.62(m,2H),7.49(d,J＝5.2Hz,1H),6.91(d,J＝4.0Hz,1H)。
步骤2：1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(14)
向化合物13(50g 170.8mmol)在二氯甲烷(750mL)中搅拌的溶液中在-5℃下分批加入四甲基硝酸铵(29.0g,213.5mmol)，随后逐滴加入三氟乙酸酐(31.4mL,222.0mmol)，在0℃以下持续搅拌30分钟和在室温下搅拌另外的16小时。分批加入四甲基硝酸铵(5.8g,42.7mmol)，随后逐滴加入三氟乙酸酐(7.25mL,51.2mmol)并在室温下搅拌另外的4小时。反应混合物用二氯甲烷稀释、用水洗涤，经过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将剩余物用甲醇捣碎并且通过平底漏斗过滤从而提供黄色固体55g(95％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：8.28(d，J＝4.0Hz，1H)8.17(d，J＝7.6Hz，2H)，7.80-7.77(t,,J＝7.6Hz1H),7.69-7.65(t,,J＝7.6Hz 2H),7.11(d,J＝4.0Hz,1H)。
步骤3：5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(15)
化合物14(55g,162.8mmol)在DMF(300mL)中搅拌的溶液用氰化钠(24.0g,488.5mmol)处理，并且在100℃下持续搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，用水(300mL)猝灭，用醋酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥并且在减压下浓缩从而提供灰白色固体17.5g(57％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：8.14(d，J＝3.6Hz，1H),6.90(d,J＝3.2Hz,1H)。
步骤4：5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸酰胺(16)
化合物15(17.5g,93.0mmol)在1:1乙醇:四氢呋喃(680mL)中搅拌的溶液用50％过氧化氢(170mL)、1N氢氧化钠溶液(85mL)处理，随后添加四氢呋喃(340mL)。反应在40-45℃下加热1小时，使得冷却至室温，用5％HCl溶液猝灭。将其用二氯甲烷萃取，组合的有机萃取物经过硫酸钠干燥，在减压下浓缩，用甲醇捣碎从而提供黄色固体10g(52％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：7.81-7.79(m,1H),6.59-6.58(m,1H)。
步骤5：5-硝基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸酰胺(17)
化合物16(10.0g,48.5mmol)在丙酮(120mL)中搅拌的悬浮液用对甲苯磺酰氯(13.87g,72.7mmol)、氢氧化钠(3.88g,97.0mmol)在0℃下处理并且在室温下持续搅拌16小时。在减压下蒸发溶剂；将水加入剩余物中并且通过平底漏斗过滤从而提供灰白色固体16.5g(95％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.12(s,1H),8.25(br s,1H),8.19(d,J＝4.0Hz,1H),8.10(br s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝4.0Hz,1H),2.36(s,3H)。
步骤6：5-氨基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸酰胺(18)
化合物17(16.5g,45.7mmol)在1:1甲醇:DCM(2L)中搅拌的悬浮液在真空/氩气循环下吹扫从而通过抽吸连接器(安装有气球)用氩气置换烧瓶内的空气。随后，加入10％碳上的钯(3.0g)，并且反应混合物在真空/H2循环下吹扫从而通过抽吸连接器(安装有气球)用氢气置换烧瓶内的空气。反应混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物通过C盐盘过滤，用10％在DCM中的甲醇洗涤，并在减压下浓缩从而提供灰白色固体13.6g(90％)。将其装载继续向前而不用进一步纯化。
步骤7：3-(甲苯-4-磺酰基)-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-醇(19)
邻甲酸三甲酯(200mL)中的化合物18(13.6g,41.1mmol)在120℃下加热16小时。使反应混合物冷却至室温，固体沉淀物通过平底漏斗过滤并在减压下干燥从而得到产物5.0g(36％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1□.70(br s,1H),8.82(br s,1H),8.12(d,J＝3.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝4.0Hz,1H),2.33(s,3H)。
步骤8：9-氯-3-(甲苯-4-磺酰基)-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘(20)
化合物19(4.6g,13.5mmol)放入二异丙基乙胺(2.91mL,16.9mmol)和POCl3(18.6mL,202.9mmol)的混合物中，并且在130-140℃下加热16小时。使反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩溶剂。NaHCO3饱和溶液加入剩余物中，通过平底漏斗过滤固体，用水洗涤，在减压下干燥从而提供灰白色固体4.7g(97％)。9.15(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),8.07(d,J＝4.0Hz,1H),7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,3H)。
制备例3：9-氯-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘(27)
步骤1：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(21)
向脱气的N,N-二甲基乙酰胺(200mL)中，加入化合物12(30.0g,196.7mmol)、氰化锌(23.1g,196.7mmol)、锌粉(1.28g,19.67mmol)、三(二苄叉基丙酮)-二钯(3.6g,3.93mmol)和二苯基膦基二茂铁(4.36g,7.86mmol)并且混合物在120℃下加热18小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倾倒在粉碎的冰(1.5kg)上并且过滤所得固体。将固体放入醋酸乙酯(2×1500mL)中并且搅拌0.5小时、过滤。将滤液浓缩，剩余物从醋酸乙酯中结晶出并过滤从而提供1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈22.0g(78％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.20(br s,1H),8.41(d,J＝4.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.56(d,J＝4.8Hz,1H),6.65d,J＝1.6Hz,1H)。
步骤2：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸(22)
化合物21(17g,118.7mmol)、NaOH(47g,1187.6mmol)、乙醇(170mL)和水(170mL)的混合物在80℃下加热16小时。在冷却至室温之后，在减压下除去乙醇。将剩余物用水(200mL)稀释并且用醋酸乙酯(100mL)洗涤。水层用浓盐酸酸化，过滤出沉淀的固体从而提供1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸19.0g(98.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.43(br s,1H),11.97(br s,1H),8.34(d,J＝4.8Hz,1H),7.56(d,J＝4.8Hz,1H),6.87-6.86(m,1H)。
步骤3：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸苯基酰胺(23)
向化合物22(19g,117.7mmol)在DMF(200mL)中的冷却溶液中，在氩气氛下加入苯胺(21.4mL,234.35mmol)、HATU(89.1g,234.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(60.7mL,351.35mmol)并且在室温下搅拌16小时。向反应混合物中，加入1N NaOH(40mL)并在80℃下加热4小时，加入额外的1N NaOH(190mL)并持续加热1小时。将反应混合物冷却并倾倒在冰上，过滤所得固体，从甲醇中结晶出从而提供1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸苯基酰胺18.7g(67.2％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.95(br s,1H),10.49(br s,1H),8.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(s,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(t，J＝7.6Hz，2H)，7.13(t，J＝7.2Hz，1H)，LCMS:-M+1＝238
步骤4：1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸苯基酰胺(24)
向化合物23(18.7g,78.81mmol)在THF(300mL)中的冷却的悬浮液中，分批加入氢化钠(4.72g,118.22mmol,60％(w/w)矿物油分散体)并搅拌1小时。向该溶液中，加入三异丙基甲硅烷基氯化物(25.3mL,118.22mmol)并在室温下持续搅拌12小时。随后，加入水并且混合物用醋酸乙酯(2×500mL)萃取。组合的萃取物用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。所得剩余物从正戊烷中结晶出、过滤，从而提供1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸苯基酰胺27.9g(89.9％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.44(s,1H),8.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d,J＝3.2Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,2H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝3.2Hz,1H),1.95-1.81(m,3H),1.06(d,J＝7.2Hz,18H)。
步骤5：3-羟基-2-苯基-6-三异丙基硅基-3,6-二氢-2H-2,5,6-三氮杂-as-茚-1-酮(3-Hydroxy-2-phenyl-6-triisopropylsilanyl-3,6-dihydro-2H-2,5,6-triaza-as-indacen-1-one)(25)
将化合物24(5.0g,12.70mmol)在THF(60mL)中的溶液冷却至-78℃，在氩气下加入sec-BuLi(1.3M)(20.5mL,26.67mmol)并且在-78℃下持续搅拌1小时。将混合物通过DMF(1.18mL,15.24mmol)猝灭并在-40℃下搅拌1小时。加入水并且混合物用醋酸乙酯(2×250mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。所得剩余物从二乙醚:正己烷(1:1)(100mL)中结晶出，过滤从而提供3-羟基-2-苯基-6-三异丙基硅基-3,6-二氢-2H-2,5,6-三氮杂-as-茚-1-酮3.1g(58.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.57(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz,3H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝3.6Hz,1H),6.87(d,J＝10.4Hz,1H),6.71(d,J＝10.4Hz,1H),1.98-1.86(m,3H),1.08(dd,J＝2.8,7.2Hz,18H)。
步骤6：3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-醇(26)
化合物25(14.4g,34.16mmol)、水合肼(72mL)和甲醇(72mL)的悬浮液在100℃下加热16小时。冷却反应混合物、过滤、用甲醇洗涤从而提供3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-醇5.0g(78.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.85(br s,1H),12.52(br s,1H),8.93(s,1H),8.54(s,1H),7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.27(d,J＝3.2Hz,1H)。
步骤7：9-氯-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘(27)
向三氯氧磷(25.03mL,268.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.67mL,26.86mmol)的冷却的混合物中，加入化合物26(4.0g,21.46mmol)并在120℃下加热16小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下浓缩。将剩余物用水猝灭并且用固体碳酸钠碱化，过滤所得固体，用水洗涤从而提供9-氯-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘4.7g(90.9％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.06(br s,1H),9.82(s,1H),9.27(s,1H),7.97(s,1H),7.47-7.46(m,1H)。
制备例4：3-苯磺酰基-9-氯-3H-3,4,6,7-四氮杂环戊二烯并[a]萘(32)
步骤1：1-(苯磺酰基)-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶(28)
向化合物14(0.5g,1.48mmol)和乙氧基乙烯基三正丁基锡(0.58g,1.63mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液在氮气氛下加入Pd(PPh3)2Cl2(0.104g,0.148mmol)。在回流下将其加热整夜。向其添加水并用醋酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空下浓缩。通过柱层析纯化所得剩余物从而得到作为黄色油的1-(苯磺酰基)-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.32g,57.86％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：□1.28(t，J＝6.8Hz，3H)，3.92(q，J＝6.8Hz,2H),4.57(d,J＝2.8Hz,1H),4.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(d,J＝4.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8Hz,2H),7.64(dd,J＝6.4Hz,1H),7.90(d,J＝3.6Hz,1H),8.19(d,J＝8Hz,2H),8.88(s,1H)。
步骤2：1-[1-(苯磺酰基)-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]乙酮(29)
向化合物28(0.3g,0.80mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入1M HCl水溶液(0.7mL)并回流2小时。浓缩反应混合物并且向其加入碳酸氢钠水溶液。将其用醋酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空下浓缩。通过柱层析纯化所得剩余物从而得到作为黄色固体的1-[1-(苯磺酰基)-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]乙酮(0.2g,72.20％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)： 7.55(dd,J＝7.2Hz,2H),7.66(dd,J＝7.6Hz,1H),7.97(d,J＝4.4Hz,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,2H),9.24(s,1H)。
步骤3：1-[5-氨基-1-(苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]乙酮(30)
向化合物29(0.2g,0.579mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入10％Pd-C(40mg,20重量％)。将其脱气，用氢吹扫并且在氢气氛下整夜搅拌。反应混合物通过C盐盘过滤并且用10％在CH2Cl2中的甲醇洗涤。浓缩有机层并且剩余物通过柱层析纯化从而得到作为黄色固体的1-[5-氨基-1-(苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]乙酮(0.11g,60.43％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)： 7.47(d，J＝7.2Hz，2H)，7.57(d，J＝7.2Hz,1H),7.74(d,J＝4Hz,1H),7.98(s,1H),8.12(d,J＝7.2Hz,2H)。
步骤4：3-苯磺酰基-3H-3,4,6,7-四氮杂环戊二烯并[a]萘-9-醇(31)
向化合物30(0.1g,0.317mmol)在浓HCl(2mL)和水(5mL)中的悬浮液中在0℃下加入亚硝酸钠(26mg,0.38mmol)并将其在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物并且向其加入水，过滤分离出来的固体并且通过柱层析过滤从而得到作为白色固体的3-苯磺酰基-3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-醇(40mg,38.83％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：7.63（d，J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(s,1H),8.12-8.14(m,3H),8.86(s,1H)。
步骤5：3-苯磺酰基-9-氯-3H-3,4,6,7-四氮杂环戊二烯并[a]萘(32)
向化合物31(40mg,0.122mmol)在氯苯(2mL)中的溶液加入三氯氧磷(2mL)并在120℃下将其整夜加热搅拌。浓缩反应混合物，用水(4mL)稀释并向其加入氨水。过滤分离出的固体并且滤液用醋酸乙酯(3×10mL)萃取。有机层用盐水溶液(10mL)洗涤，经过硫酸钠干燥，所得剩余物与固体组合并且通过柱层析纯化从而得到作为棕色固体的3-苯磺酰基-9-氯-3H-3,4,6,7-四氮杂环戊二烯并[a]萘(10mg,23.80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：□7.52-7.56(m,2H),7.61-7.63(m,2H),8.01(d J＝4.4Hz,1H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),9.46(s,1H),9.72(s,1H)。
制备例5：叔丁基5-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(36)
化合物36根据专利申请WO 2007/146838和WO 2010/059771中记载的程序来制备。
制备例6：叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,[3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl))-2,5-二氢-吡咯-1-羧酸酯(39)
化合物39根据专利申请US 2006/0235037和US 2010/0204265中记载的程序来制备。
制备例7：9-(3-哌啶基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶核(core)(42)
方法7A
步骤1：叔丁基5-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(40)
向化合物11(4g,19.70mmol)的脱气的溶液中，在氮气氛下添加在二噁烷(200mL)中的化合物36(7.61g,24.63mmol)、Na2CO3(2.5M,59.11mmol,24mL)和Pd(dppf)Cl2(1.6g,1.97mmol)。将其90℃下整夜加热。向其添加水并用醋酸乙酯萃取。有机层经过硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。通过柱层析纯化所得剩余物从而得到叔丁基5-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(5.5g,79.82％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：2.40-2.54(m,2H),3.40-3.52(m,1H),3.80-3.94(m,1H),4.05-4.29(m,1H),4.46-4.57(m,1H),6.01(s,1H),7.40(d,J＝4.4Hz,2H),8.89(d,J＝4.4Hz,1H),9.20(s,1H),9.55(br s,1H)。
步骤2：叔丁基3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-羧酸酯(41)
向化合物40(5.5g,15.71mmol)在甲醇(250mL)和DCM(100mL)中的溶液中，加入20％Pd(OH)2(2.75g,0.5wt/wt)。将其脱气，用氢吹扫并且在氢气氛下整夜搅拌。反应混合物通过C盐盘过滤并且将其用10％在CH2Cl2中的甲醇(3.5L)洗涤。浓缩有机层并且剩余物通过柱层析纯化从而得到叔丁基3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-羧酸酯(4.7g,84％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：1.62-1.75(m,1H),1.79-1.98(m,2H),2.08-2.16(m,1H),2.81-3.09(m,2H),3.61-3.70(m,1H),4.02-4.17(m,1H),4.28-4.31(m,1H),6.97(s,1H),7.66(d,J＝4.4Hz,2H),8.85(d,J＝4.4Hz,1H),9.20(s,1H),12.38(brs,1H)。
步骤3：9-(3-哌啶基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶(42)
向化合物41(3.5g,9.943mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中在0℃下在氮气氛下加入HCl的甲醇溶液(3N,50mL)。将其在室温下整夜搅拌。浓缩反应混合物并且向其添加过量的氨水直至其开始沉淀。过滤分离出来的固体并干燥从而以76％产率得到9-(3-哌啶基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶(1.9g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1.62-1.85(m,3H),2.08-2.16(m,1H),2.51-2.63(m,2H),3.04-3.07(m,1H),3.25-3.34(m,1H),3.65(m,1H),7.12(s,1H),7.60(d,J＝4Hz,2H),7.65(s,1H),8.81(d,J＝4Hz,1H),8.98(s,1H),12.33(br s,1H)。
方法7B
步骤1：1-苄基-3-哌啶酮(44)
市售的1-苄基-3-哌啶酮单盐酸盐一水合盐(43)用碳酸钠的饱和溶液中和，用EtOAc萃取，经过硫酸钠干燥，在真空中浓缩并用干THF剥离。液体物质(mass)原样地用于下一步骤。
步骤2：(1-苄基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基)三氟甲磺酸酯(45)
向二异丙基胺(23.69mL,169.08mmol)在THF(100mL)中的溶液中在-78℃下逐滴加入1.6M正丁基锂(99.07mL,158.52mmol)。将其搅拌30分钟并在0℃下搅拌额外的30分钟。反应混合物冷却至-78℃，然后逐滴添加化合物44(20g,105.68mmol)在干THF(100mL)中的溶液。在进一步搅拌1小时之后，1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰基胺(41.53g,116.24mmol)在THF(100mL)中的溶液逐滴加入反应混合物中。使反应混合物暖温至室温并整夜搅拌。反应混合物用水猝灭并且用二乙醚(3×400mL)萃取。组合的醚层用水、盐水洗涤并经过硫酸钠干燥。浓缩溶剂并在硅胶柱上纯化(100％己烷，随后2-4％醋酸乙酯/己烷)从而得到20.0g(1-苄基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基)三氟甲磺酸酯。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.40-7.24(m,5H),5.84(t,J＝4.4Hz,1H),3.64(s,2H),3.13(d,J＝2Hz,2H),2.61(t,J＝5.6Hz,2H),2.31-2.28(m,2H)。
步骤3：(1-苄基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基)硼酸(47)
将化合物45(3.5g,10.89mmol)溶解于1,4-二噁烷(45mL)并且添加醋酸钾(3.20g,32.67mmol)、双(联频哪醇基)二硼烷(bis(pinacolanto)diorane)(3.32g,13.07mmol)、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(0.355g,0.435mmol)和1,1-双(二苯基膦基)二茂铁(0.241g,0.435mmol)。将反应混合物脱气并用氩气吹扫，随后在80℃下加热3小时。使反应混合物冷却至室温，通过C盐盘过滤，用醋酸乙酯洗涤，浓缩，并且剩余物原样地用于下一反应(LCMS显示形成大量的硼酸47和作为副产物的个别硼酸酯46)。
步骤4：9-(1-苄基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶(48)
向化合物11(0.5g,2.45mmol)的溶液中在氩气氛下加入上述步骤3的粗材料、在脱气的二噁烷(25mL)中的Na2CO3水溶液(2.0M,7.36mmol,3.7mL)、随后是Pd(dppf)Cl2DCM配合物(0.2g,0.24mmol)。将其在90℃下整夜加热。向其添加水并用醋酸乙酯萃取。有机层经过硫酸钠干燥、过滤和在真空中浓缩。所得剩余物通过快速柱层析来纯化从而得到9-(1-苄基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶(0.6g,71.85％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.2(br s,1H),8.97(s,1H),8.80(d,J＝4.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J＝4.4Hz,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,2H),7.28(t,J＝7.2Hz,2H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),7.11(s,1H),5.85(s,1H),3.66-3.60(m,2H),3.40-3.25(m,2H),3.10-2.80(m,2H),2.60-2.30(m,2H)。
步骤5：9-(3-哌啶基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶(42)
向化合物48(0.6g,1.76mmol)在甲醇(10mL)和DCM(10mL)中的溶液中添加20％Pd(OH)2(0.3g,0.5wt/wt)。将其用氢气吹扫并在氢气球压力下搅拌24小时。反应混合物通过C盐盘过滤并用50％在CH2Cl2中的甲醇(3×100mL)洗涤。浓缩有机层从而得到9-(3-哌啶基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶(0.42g,95％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.44(br s,1H),9.02(s,1H),8.87(d,J＝4.4Hz,1H),7.70-7.55(m,3H),7.28(s,1H),4.22(t,J＝11.2Hz,1H),3.53(d,J＝11.2Hz,1H),3.41(d,J＝12Hz,1H),3.37-3.30(m,1H),3.00(t,J＝12Hz,1H),2.21-2.10(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.90-1.70(m,1H)。
制备例8：9-吡咯烷-3-基-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶(51)
步骤1：叔丁基3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸酯(49)
化合物49的制备以与化合物40的制备中记载的方式类似的方式来进行。1HNMR(400MHz,CDCl3)：9.22(s，1H)，8.91-8.90(d,J＝4Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),6.87-6.86(m,1H),6.05-6.01(m,1H),4.95-4.48(m,4H),1.49(m,9H)。
步骤2：叔丁基3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-羧酸酯(50)
化合物50的制备以与化合物41的制备中记载的方式类似的方式来进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.4(s,1H),9.01(s,1H),8.84(d,J＝4.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.56-7.55(m,1H),7.09(s,1H),4.41-4.40(m,2H),3.86-3.84(m,2H),3.62-3.50(m,2H),2.09-2.08(m,1H),1.42(d,J＝7.8Hz,9H)
步骤3：9-吡咯烷-3-基-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶(51)
化合物51的制备以与化合物42的制备中记载的方式类似的方式来进行。
制备例9：9-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶(52)
化合物52的制备以与化合物42的制备中记载的方式类似的方式来进行。
制备例10：9-哌啶-3-基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘(56)
步骤1：5-[3-(甲苯-4-磺酰基)-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(53)
化合物53的制备以与化合物40的制备中记载的方式类似的方式来进行。1HNMR(400MHz,CDCl3)：2.37(s,3H),2.44-2.48(m,2H),3.73-3.77(m,2H),4.36-4.40(m,2H),6.23-6.25(m,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(d,J＝2.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),9.26(s,1H),9.35(s,1H)。
步骤2：5-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(54)
化合物53(4.7mmol)在四氢呋喃(25mL)中搅拌的溶液用2N氢氧化钠(10mL)处理并在回流下加热2小时。使反应混合物冷却至室温并且分离两层。水层用醋酸乙酯萃取并且与有机馏分组合。将其用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，在减压下浓缩并于硅胶柱层析纯化从而以45％产率得到期望的产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)：2.38-2.42(m,3H),3.65-3.69(m,2H),4.34-4.38(m,2H),6.33-6.37(m,1H),6.87-6.89(m,1H),7.70(s,1H),9.04(s,1H),9.29(s,1H),12.59(s,1H)。
步骤3：3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(55)
化合物55的制备以与化合物41的制备中记载的方式类似的方式来进行。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1.19-1.51(m,10H),1.67-1.74(m,1H),1.89-2.06(m,2H),2.13-2.18(m,1H),2.90-3.02(m,1H),3.75-3.88(m,1H),4.02(d,J＝12.8Hz,1H),4.25-4.32(m,1H),7.04(s,1H),7.86(s,1H),9.04(s,1H),9.28(s,1H),12.72(br s,1H)
步骤4：9-哌啶-3-基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘(56)
化合物56的制备以与化合物42的制备中记载的方式类似的方式来进行。
制备例11：9-吡咯烷-3-基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘(60)
步骤1：3-[3-(甲苯-4-磺酰基)-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基]-2,5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁酯(57)
化合物57的制备以与化合物40的制备中记载的方式类似的方式来进行。9.25(s,1H),8.11(t,J＝7.6Hz,2H),7.91(t,J＝4Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(dd,J＝3.6,14Hz,1H),6.38(br s,1H),4.73(br s,2H),4.52(br d,J＝19.6Hz,2H),2.37(s,3H),1.58(s,9H)。
步骤2：3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁酯(58)
化合物58的制备以与化合物54的制备中记载的方式类似的方式来进行。1H-NMR(400MHz,CDCl3)□□12.6(br s，1H)，□.27(d,J＝4.8Hz,1H),9.01(s,1H),7.69(s,1H),7.01(s,1H),6.64(br s,1H),4.63(br d,2H)4.52(s,2H),1.45(d,J＝8.8Hz,9H)。
步骤3：3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(59)
59的制备以与化合物41的制备中记载的方式类似的方式来进行。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)□□12.7(br s，1H)，□27(s,1H),9.03(s,1H),7.84(s,1H),7.18(s,1H),4.59-4.60(m,1H),3.95-3.87(m,1H)3.82-3.78(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.45-3.39(m,1H),2.41-2.26(m,2H),1.40(d,J＝3.6Hz,9H)。
步骤4：9-吡咯烷-3-基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘(60)
化合物60的制备以与化合物42的制备中记载的方式类似的方式来进行。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.80(br s,1H),9.57(br s,1H)□.30(s,1H),9.22(br s,1H)9.06(s,1H),7.89(s,1H),7.26(s,1H),4.77-4.74(m,1H),3.89-3.85(m,1H)3.70-3.61(m,1H),3.54-3.37(m,1H),3.31-3.25(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.27-2.22(m,1H)。
酰胺、磺酰基胺和脲化合物的制备例:
制备例12：酰胺(方法A1)
适合的胺化合物(0.376mmol)在3:1二氯甲烷:四氢呋喃(10mL)中搅拌的溶液用适合的羧酸(0.756mmol)、三乙胺(2.25mmol)、EDCI(0.756mmol)处理，并且在室温下整夜搅拌。反应混合物在减压下浓缩，将剩余物溶解于醋酸乙酯中，用水洗涤并分离。水层再次用醋酸乙酯萃取。组合的有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥。将其在真空下浓缩并且在硅胶柱(0-2.5％在二氯甲烷中的甲醇)上纯化从而得到期望的产物(40-80％)。
酰胺(方法A2)
适合的胺化合物(0.376mmol)在3:1二氯甲烷:四氢呋喃(10mL)中搅拌的溶液用适合的羧酸(0.756mmol)、三乙胺(2.25mmol)、EDCI(0.756mmol)、HOBt(0.756mmol)处理，并且在室温下整夜搅拌。加入水并用5％在CH2Cl2中的MeOH萃取直至在水层中没有产物。组合的有机层经过硫酸钠干燥、过滤和在真空下浓缩。所得剩余物在硅胶柱层析(20-100％在醋酸乙酯中的己烷)上纯化从而得到期望的产物(40-80％)。
制备例13：磺酰基胺(方法B)
适合的胺(0.25mmol)在3:1二氯甲烷:四氢呋喃(10mL)中搅拌的溶液用适合的磺酰氯(0.376mmol)、三乙胺(1.0mmol)处理，并且在室温下整夜搅拌。反应用碳酸氢钠的饱和溶液猝灭并用5％在CH2Cl2中的MeOH萃取。组合的有机层经过硫酸钠干燥、在真空下浓缩并在硅胶柱(0-2.5％在二氯甲烷中的甲醇)上纯化纯化从而得到期望的产物(40-80％)。
制备例14：脲化合物(方法C)
向适合的胺(1.0mmol)在DCM:THF(3:2mL)中的溶液中在氩气下在0℃下加入适合的异氰酸酯(1.0mmol)，并且整夜搅拌。浓缩反应混合物并且用醋酸乙酯和水萃取。有机层经过硫酸钠干燥、过滤和在真空下浓缩。所得剩余物通过柱层析纯化从而提供期望的产物。
表1中的化合物根据上述普通方法A1、A2、B或C来合成。
表1
制备例15：乙基(1E)-N-氰基-2-甲基-丙亚氨酸酯(68)
步骤1：乙基2-甲基丙亚氨酸酯(propanimidate)盐酸盐(67)
异丁腈(66)(6.49mL,0.072mol)放入干醚(dry ether)(10mL)中并在冰水浴中冷却。向其添加乙醇(5.06mL,0.086mol)。所得溶液搅拌15分钟，随后逐步添加盐酸(4.0M，在二噁烷中，0.144mol)。使反应暖温至室温并且在室温下整夜搅拌。然后反应物质浓缩为粗剩余物，将其在醚中捣碎而提供白色固体。将固体过滤并用冷醚洗涤从而得到6.1g期望的产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.06(br s,1H),11.26(br s,1H),4.43(q,J＝6.8Hz,2H),2.99(sept.,J＝7.1Hz,1H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2：乙基(1E)-N-氰基-2-甲基-丙亚氨酸酯(68)
将化合物67(2.0g,0.0132mol)放入干乙醇(5mL)中，随后添加氨腈(0.56g,0.0132mol)。在室温下搅拌反应混合物。3小时后，添加额外的氨腈(0.220g,5mmol)。过滤固体氯化铵并且蒸发滤液从而得到油。将其用二氯甲烷稀释并用盐水洗涤。有机层经过硫酸钠干燥并且在真空下浓缩从而提供作为油的期望的产物(0.92g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ4.26(q,J＝6.8Hz,2H),3.12(sept.,J＝6.8Hz,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H)。
制备例16：乙基(1E)-N-氰基-3,3,3-三氟-丙亚氨酸酯(71)
化合物71的制备以与化合物68的制备中记载的方式类似的方式来进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：4.38(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(q,J＝10.5Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
制备例17：酰胺替代物(72)
将化合物68或化合物71(0.24mmol)放入干MeOH(1mL)中，随后添加42(0.198mmol)和三乙胺(0.055mL,0.39mmol)。然后在惰性气氛下在室温下整夜搅拌反应混合物。于是添加额外的68或71(0.24mmol)并且在室温下反应搅拌另外的4小时。然后浓缩反应并且剩余物通过制备型TLC纯化从而提供72。
表2中的化合物根据上述普通方法来合成。
表2
72的两种对映体使用Chiralpak IC-3(150×4.6mm,3μ)来分离。
流动相MeOH:MTBE:己烷(20:40:40).
制备例18：脲化合物(77)的制备
步骤1：叔丁基-3-[3-(对甲苯磺酰基)吡咯并[3,2f][1,7]萘啶-9-基]哌啶-1-羧酸酯(73)
化合物73的制备以与化合物17的制备中记载的方式类似的方式来进行。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.45(br s,9H),1.71-1.98(m,3H),2.15-2.21(m,1H),2.35(s,3H),3.55-3.65(m,1H),4.21-4.49(m,2H),7.15(d,J＝4Hz,1H),7.27(d,J＝10.4Hz 2H),7.49(d,J＝4.4Hz,1H),7.93(d,J＝3.6Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,2H),8.90(d,J＝4.4Hz,1H),9.28(s,1H)。
步骤2：9-(3-哌啶基)-3-(对甲苯磺酰基)吡咯并[3,2f][1,7]萘啶(74)
化合物74的制备以与化合物42的制备中记载的方式类似的方式来进行。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1.74-2.04(m,3H),2.31(s,3H),2.65-2.80(m,2H),2.90-3.00(m,1H),3.83-3.89(m,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝4,1H),7.71(d,J＝4.4Hz,1H),8.03(d,J＝8Hz,2H),8.15(d,J＝3.6Hz,2H),8.94(d,J＝4.4Hz,1H),9.13(s,1H)。
步骤3：[3-(3-苯磺酰基-3H-3,4,6,8四氮杂环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-叉基(piperidin-1-ylidene)]-甲酮(75)
化合物74(0.28g,0.689mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌的悬浮液用三乙胺(0.2mL,1.379mmol)和三光气(0.245g,0.826mmol)在0℃下处理。整夜搅拌反应混合物。反应混合物用CH2Cl2稀释并用水和盐水洗涤。有机层经过硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到75的粗剩余物(0.12g,40.26％)并且直接用于下一步骤。
步骤4：脲偶合(76)
化合物75(0.138mmol)在1,2-二氯乙烷(3mL)中的搅拌的悬浮液用适合的胺(R”-NH2)(0.692mmol)在环境温度下处理。整夜搅拌反应混合物。反应混合物用二乙醚捣碎从而提供粗的保护甲苯磺酰基的脲衍生物。
步骤5：甲苯磺酰基脱保护(77)
向上述粗的脲化合物(0.059mmol)在THF(3mL)、MeOH(0.5mL)和水(1mL)的溶液中在0℃下添加LiOH(10mg,0.29mmol)并且整夜搅拌反应物。有机溶剂通过在真空下浓缩来除去。剩余物用DCM稀释并用水和盐水洗涤。有机层经过硫酸钠干燥并在减压下浓缩，粗的剩余物通过制备型TLC纯化从而得到脱保护的脲化合物。
表3中的化合物根据上述合成过程来合成。
表3
实施例51：2,2,2-三氟乙基3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-羧酸酯(79)
步骤1：2,2,2-三氟乙基3-[3-(对甲苯磺酰基)吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基]哌啶-1-羧酸酯(78)
化合物75(30mg,0.069mmol)在三氟乙醇(4mL)中的搅拌的悬浮液在50℃下整夜加热。反应混合物用二乙醚捣碎从而提供作为灰白色固体的粗的2,2,2-三氟乙基-3-[3-(对甲苯磺酰基)吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基]哌啶-1-羧酸酯(14mg,38.88％)。
步骤2：2,2,2-三氟乙基3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-羧酸酯(79)
向化合物78(14mg,0.026mmol)在THF(2mL)、MeOH(0.3mL)和水(0.5mL)的溶液中在0℃下添加LiOH(10mg,0.26mmol)并且整夜搅拌反应物。有机溶剂通过在真空下浓缩除去。剩余物用DCM稀释并用水和盐水洗涤。有机层经过硫酸钠干燥并在减压下浓缩为粗的剩余物，将其通过制备型TLC纯化从而得到作为白色固体的2,2,2-三氟乙基-3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-羧酸酯(5mg,50.50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1.78-1.76(m,1H),1.90-1.86(m,2H),2.17-2.15(m,1H),3.31-3.20(m,2H),3.71-3.70(m,1H),4.16-4.14(m,1H),4.32-4.30(m,1H),4.77-4.73(m,2H),6.95(s,1H),7.63(s,1H),7.67(d,J＝4.4Hz,1H),8.85(d,J＝4.8Hz,1H),9.01(s,1H),12.38(br s,1H)
实施例52：异丙基3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-羧酸酯(81)
步骤1：异丙基3-[3-(对甲苯磺酰基)吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基]哌啶-1-羧酸酯(80)
化合物80的制备以与化合物78的制备中记载的方式类似的方式来进行。
步骤2：异丙基3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-羧酸酯(81)
化合物81的制备以与化合物79的制备中记载的方式类似的方式来进行。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.39(s,1H),9.01(s,1H),8.85(d,J＝4.4Hz,1H),7.66(t,J＝4.8Hz,2H),6.98(s,1H),4.83-4.80(m,1H),4.34(d,J＝12.8Hz,1H),4.15-4.13(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.09-3.03(m,2H),2.92-2.90(m,1H),2.12-2.08(m,1H),1.86-1.84(m,1H),1.72-1.68(m,1H),1.23-1.19(m,6H)
实施例53：3,3,3-三氟-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丙-1-酮(88)
步骤1：叔丁基4-(三氟甲基磺酰基氧基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(83)
化合物83根据专利申请WO 2010/056941中记载的过程来制备。
步骤2：叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(84)
化合物84根据专利申请WO 2010/056941中记载的过程来制备。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.25(s,12H),1.45(s,9H),2.20-2.22(m,2H),3.41-3.43(m,2H),3.93-3.94(m,2H),6.45(br s,1H)
步骤3：叔丁基4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(85)
以与化合物40的制备中记载的方式类似的方式来进行合成从而得到期望的化合物85。
1HNMR(400MHz,CD3OD)：9H),2.40(br s,1H),2.67(br s,1H),3.83-3.85(m,2H),4.20-4.21(m,2H),5.93(br s,1H),6.90(d,J＝3.6Hz,1H),7.47-7.53(m,2H),8.81(d,J＝4.4Hz,1H),9.0(s,1H)。
步骤4：叔丁基4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-羧酸酯(86)
以与化合物41的制备中记载的方式类似的方式来进行合成从而得到期望的化合物86。
步骤5：9-(4-哌啶基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶(87)
向86(220mg,0.62mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液在氮气氛下在0℃下添加二噁烷-HCl(4M,2mL)。将其在室温下搅拌4小时。浓缩反应混合物从而得到黄色固体，并且将该固体用二乙醚洗涤并干燥从而得到9-(4-哌啶基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶的盐酸盐(130mg)。
步骤6：3,3,3-三氟-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丙-1-酮(88)
化合物88根据普通方法A2来合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.0(s,1H),8.80(d,J＝4.8Hz,1H),7.66(d,J＝4Hz,1H),7.61(d,J＝4Hz,1H),7.14(d,J＝3.6Hz,1H),4.89-4.82(m,1H),4.20-4.16(m,1H),4.06-4.0(m,1H),4.63-3.52(m,3H),3.09-3.02(m,1H),2.28-2.18(m,2H),1.74-1.19(m,2H)。
制备例19：偶合方法(方法D)
化合物11(1.0mmol)和适合的胺(5.0mmol)的混合物在120-130℃下纯加热12小时。反应混合物通过硅胶(100-200)柱层析纯化从而提供纯产物。
适合的胺化合物根据以下过程来制备：
制备例20：胺系列1(92)
步骤1：化合物91根据普通方法A2来合成。
步骤2：Boc脱保护以与化合物87的制备中记载的方式类似的方式来进行从而得到期望的化合物92。
制备例21：胺系列2(94)
步骤1：化合物91根据普通方法A2来合成。
步骤2：在氮气氛下，化合物91(2.4mmol)放入干THF(5mL)中并在冰水浴中冷却。向其添加NaH(3mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物在冰水中冷却，缓慢添加甲基碘(3.6moles)并在室温下整夜搅拌。反应混合物用水猝灭并且用醋酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层在真空下浓缩并且通过硅胶柱纯化从而得到期望的纯化合物93。
步骤3：Boc脱保护以与化合物87的制备中记载的方式类似的方式来进行从而得到期望的化合物94。
表4中的侧链(side chain)根据上述方案来合成。
表4
制备例22：胺系列3(97)
步骤1：化合物96根据普通方法A2来合成。
步骤2：Boc脱保护以与化合物87的制备中记载的方式类似的方式来进行从而得到期望的化合物97。
制备例23：胺系列4(99)
步骤1：化合物96根据普通方法A2来合成。
步骤2：甲基化以与93的制备中记载的方式类似的方式来进行从而得到期望的化合物98。
步骤3：Boc脱保护以与化合物87的制备中记载的方式类似的方式来进行从而得到期望的化合物99。
制备例24：胺系列5(101)
步骤1：化合物100根据上述普通方法B来合成。
步骤2：Boc脱保护以与化合物87的制备中记载的方式类似的方式来进行从而得到期望的化合物101。
表5中侧链根据上述方案来合成。
表5
制备例25：胺系列6(104)
步骤1：NaH(5.96mmol)在0℃下缓慢加入醇102(2.48mmol)在干DMF中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时，在0℃下添加烷基溴(3.1mmol)并且使其在室温下搅拌12小时。将反应混合物倾倒在冰水中并用醋酸乙酯(3×25mL)萃取。组合的有机溶剂用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，浓缩为粗油。粗材料通过柱层析纯化而得到期望的纯化合物103。
步骤2：化合物103的Boc脱保护以与化合物87的制备中记载的方式类似的方式来进行从而得到期望的化合物104。
表6中侧链根据上述方案来合成。
表6
制备例26：铵S34：4-(3-哌啶基)吗啉(106)
步骤1：叔丁基3-吗啉代哌啶-1-羧酸酯(105)：
化合物33(1gm,5mmol)和吗啉(0.65mL,7.5mmol)在1,2-二氯乙烷中的混合物搅拌5分钟，随后添加冰醋酸(0.28mL)接着是三乙酰氧基硼氢化钠(3.18gm,15mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时，用1N氢氧化钠猝灭并搅拌10分钟。反应混合物用醋酸乙酯萃取、浓缩、在硅胶柱上纯化从而提供纯产物(0.9gm)。
步骤2：化合物105的Boc脱保护以与化合物87的制备中记载的方式类似的方式来进行从而得到期望的化合物106。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.29-1.47(m,2H),1.74-1.99(m,3H),2.20-2.25(m,1H),2.47-2.58(m,6H),2.92-2.97(m,1H),3.18-3.21(m,1H),3.67-3.72(m,4H)
制备例27：胺S35：N-(环丙基甲基)-N-甲基-吡咯烷3-胺(109)
步骤1：叔丁基3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(107)
将化合物37(1gm,5.4mmol)和甲胺(4mL，2.0M，四氢呋喃中)在1,2-二氯乙烷中的混合物搅拌5分钟，随后添加冰醋酸(0.28mL)接着是三乙酰氧基硼氢化钠(3.18gm,15mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时，用1N氢氧化钠猝灭并搅拌10分钟。反应混合物用醋酸乙酯萃取、浓缩、在硅胶柱上纯化从而提供纯产物(0.9gm)。
步骤2：叔丁基3-[环丙基甲基(甲基)氨基]吡咯烷-1-羧酸酯(108)：
NaH(238mg,5.96mmol)在0℃下缓慢加入化合物107(496mg,2.48mmol)在干DMF中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时，在0℃下添加溴甲基环丙烷(418.5mg,3.1mmol)并且使其在室温下搅拌12小时。将反应混合物倾倒在冰水中并用醋酸乙酯(3×25mL)萃取。组合的有机溶剂用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，浓缩为粗油。粗材料通过柱层析纯化而得到期望的纯化合物108。
步骤3：化合物108的Boc脱保护以与化合物87的制备中记载的方式类似的方式来进行从而得到期望的化合物109。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.07-0.12(m,2H),0.52-0.54(m,2H),0.86-0.84(m,1H),1.66-1.71(m,1H),2.23-2.32(m,2H),2.34(s,3H),2.72-2.82(m,2H),2.94-3.0(m,2H),3.05-3.17(m,2H)
制备例28：胺S36(A)：顺式N-环丙基-6-甲基-哌啶-3-甲酰胺(118)
铵S36(B)：反式N-环丙基-6-甲基-哌啶-3-甲酰胺(119)
步骤1：苄基5-乙酰基-2-甲基-哌啶-1-羧酸酯(111)
将化合物110(2.5g,16.53mmol)在CH3OH(50mL)和浓HCl(1.25mL)中的溶液加入在帕尔瓶中的氧化铂(IV)(0.2g)在10mL CH3OH/水(4/1)的浆液中。将混合物在室温下在60psi的氢气下氢化7小时。然后将混合物通过C盐过滤。在用100mL甲苯运送之后，滤液在真空中浓缩至约2.5g浆。将该剩余物溶解于CH2Cl2(30mL)并在冰浴中变冷。向该搅拌的溶液中分批添加DMAP(0.194g,1.59mmol)，接着是TEA(6.64mL,47.7mmol)。当添加TEA时形成悬浮液。将该混合物冷却至15℃。向所得悬浮液中经15分钟逐滴添加氯甲酸苄酯(2.72mL,19mmol)，以致混合物的温度保持在15-20℃。在完成氯甲酸苄酯的添加之后，混合物用冰浴变冷下搅拌另外的30分钟，然后在环境温度下搅拌1小时。该混合物用100mL冷1N HCl洗涤。有机物在真空中浓缩。剩余物在甲苯(100mL)、MTBE(100mL)和水(50mL)之间分割。有机物用盐水洗涤、经过MgSO4干燥、过滤、在真空下浓缩从而得到作为粗产物的油(2.5g)(NMR显示～3:1的异构体的顺式/反式比)。通过硅胶柱层析使用在己烷中的EtOAc梯度洗脱分离异构体并得到840mg顺式异构体(112)和450mg反式异构体(113)。
步骤2：顺式苄基5-乙酰基-2-甲基-哌啶-1-羧酸酯(112)
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.16(d,J＝6.8Hz,3H),1.51-1.84(m,3H),1.90-2.00(m,1H),2.34-2.45(m,1H),2.89-3.11(m,1H),3.69(s,3H),4.29(br s,1H),4.51(br s,1H),5.13(s,2H),7.32-7.50(m,5H)。
步骤3：反式苄基5-乙酰基-2-甲基-哌啶-1-羧酸酯(113)
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.16(d,J＝6.8Hz,3H),1.38(d,J＝12Hz,1H),1.80-1.91(m,2H),2.05(d,J＝13.2Hz,1H),2.61(br s,1H),3.13(dd,J＝13.6,4.0Hz,1H),3.61(s,3H),4.44-4.52(m,2H),5.08(d,J＝12.4Hz,1H),5.19(d,J＝12.8Hz,1H),7.25-7.40(m,5H)。
步骤4：顺式-1-苄基氧羰基-6-甲基-哌啶-3-羧酸(114)
化合物112(2g,6.86mmol)在20mL(THF:H2O:MeOH＝3:2:1)中的溶液中在0℃下添加LiOH水溶液(1g,5ml,24mmol)并且整夜搅拌反应物。有机溶剂通过在真空下浓缩除去。剩余物用DCM稀释并用水和盐水洗涤。有机层经过硫酸钠干燥并在减压下浓缩，提供粗的剩余物为所需要的化合物114(1.7g,89％)。1HNMR(400MHz,DMSO d6)：δ1.08(d,J＝6.8Hz,3H),1.51-1.70(m,3H),1.75-1.85(m,1H),2.22-2.35(m,1H),2.80-2.95(m,1H),4.00-4.15(m,1H),4.28-4.40(br s,1H),5.07(s,2H),7.32-7.50(m,5H),12.55(br s,1H)。
步骤5：反式-1-苄基氧羰基-6-甲基-哌啶-3-羧酸(115)
化合物115的制备以与化合物114的制备中记载的方式类似的方式来进行。
1HNMR(400MHz,DMSO d6)：δ1.09(d,J＝6.8Hz,3H),1.30-1.40(m,1H),1.65-1.91(m,3H),2.58(br s,1H),3.05-3.13(m,1H),4.20-4.35(m,2H),5.05(dd,J＝14.8,26.8Hz,2H),7.25-7.40(m,5H),12.38(br s 1H)。
步骤6：顺式-苄基-5-(环丙基氨甲酰基)-2-甲基-哌啶-1-羧酸酯(116)
化合物116的制备以与方法：A2中记载的方式类似的方式来进行。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.45-0.50(m,2H),0.72-0.80(m,2H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),1.58-1.80(m,3H),1.82-1.95(m,1H),2.62-2.75(m,1H),3.00-3.10(m,1H),3.21-3.30(m,1H),4.05-4.15(m,1H),4.45-4.52(m,1H),5.12(d,J＝2.0Hz,2H),5.62(br s,1H),7.32-7.50(m,5H)。
步骤7：反式-苄基-5-(环丙基氨甲酰基)-2-甲基-哌啶-1-羧酸酯(117)
化合物117的制备以与方法：A2中记载的方式类似的方式来进行。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.22-0.40(m,2H),0.62-0.72(m,2H),1.20(m,3H),1.32-1.40(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.82-1.95(m,1H),2.10-2.22(m,1H),2.46-2.52(m 1H),2.66-2.75(m,1H),3.12-3.20(dd,J＝15.2,3.6,1H),4.16(d,J＝15.2Hz,1H),4.32-4.42(m,1H),5.16(dd,J＝25.6,12.4Hz,2H),6.84(br s,1H),7.32-7.45(m,5H)。
步骤8：顺式-N-环丙基-6-甲基-哌啶-3-甲酰胺(118)
化合物116(1.7g,5.37mmol)在甲醇(30mL)中的搅拌的溶液在真空/氩气循环下吹扫从而从而通过抽吸连接器(安装有气球)用氩气置换烧瓶内的空气。然后，加入10％碳上的钯(170mg)，反应混合物在真空/H2循环下吹扫从而通过抽吸连接器(安装有气囊)用氢气置换烧瓶内的空气，并室温下持续搅拌4小时。反应混合物通过C盐盘过滤，用10％在DCM中的甲醇洗涤，并在减压下浓缩溶剂从而提供灰白色固体0.9g(92％)。然后不用纯化进行下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO d6)：δ0.33-0.40(m,2H),0.55-0.65(m,2H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H),1.11-1.18(m,1H),1.35-1.60(m,2H),1.79-1.84(m,1H),2.08-2.22(m,2H),2.56-2.65(m,3H),2.98-3.05(m,1H),8.31(br s,1H)。
步骤9：反式-N-环丙基-6-甲基-哌啶-3-甲酰胺(119)
化合物119的制备以与化合物118的制备中记载的方式类似的方式来进行。
1HNMR(400MHz,DMSO d6)：δ0.30-0.40(m,2H),0.50-0.60(m,2H),0.90-1.00(m,4H),1.38-1.60(m,2H),1.64-1.74(m,1H),1.82(br s,1H),1.98-2.08(m,1H),2.35-2.50(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.85-2.92(m,1H),7.77(br s,1H)。
表7中的化合物根据上述普通方法D来合成。
表7
制备例29：1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-3-醇(121)(实施例54的可选工艺)
步骤I：3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基三氟甲磺酸酯(120)
向化合物10(0.12gm,0.65mmol)在吡啶(2mL)中的悬浮液中在0℃下添加三氟甲磺酸酐(0.9gm,3.25mmol)并且反应混合物在室温下整夜搅拌。当淡棕色固体分离出来时水加入反应混合物中。将其过滤并干燥从而得到作为棕色固体的化合物120(52mg,25％)。
步骤II：1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-3-醇(121)
向化合物120(50mg,0.16mmol)在N-甲基吡咯烷二酮(2mL)中的悬浮液中添加3-羟基哌啶(160mg,1.6mmol)并且反应混合物在150℃下整夜加热。水加入反应混合物中。将其进一步用醋酸乙酯萃取，浓缩有机层从而得到剩余物，将其通过制备型HPLC纯化从而得到作为白色固体的化合物121(3.3mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：2.02-2.11(m,1H)；2.33-2.34(m,1H)；3.41-3.43(m,2H)；3.52-3.54(1,2H)；3.88-3.91(m,1H)；5.00(d,J＝4Hz,1H)；7.05(s,1H)；7.28(d,J＝6Hz,1H)；7.59(s,1H)；8.71(d,J＝4.8Hz,1H)；8.93(s,1H)；12.22(br s,1H)。
制备例30：(3R)-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-醇(122)(实施例55的可选工艺)
化合物122以与化合物121类似的方式来制备。
实施例89：3,3-二氟-N-[1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丁酰胺(123)
化合物123根据上述普通方法D来合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：□1.61-1.69(m,1H),1.71-2.17(m,3H),2.82-3.20(m,3H),3.33-3.68(m,2H),3.80-4.00(m,2H),7.02(s,1H),7.70(s,1H),8.66(t,J＝6Hz,1H),9.16(s,1H),9.34(s,1H),12.64(br s,1H)
制备例31：1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-胺衍生物(126)
步骤1：叔丁基N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(124)
化合物124根据上述普通方法D来合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.31(br s,1H),9.11(s,1H),8.71(d,J＝12.Hz,1H),7.43(s,1H),7.05(d,J＝12Hz,1H),6.96(s,1H),4.87(br s,1H),4.48(br s,1H),3.60-3.58(m,2H),3.22-3.21(m,1H),3.14-3.12(m,1H),2.56-2.52(m,1H),1.92-1.90(m,1H),1.46(s,9H)。
步骤2：1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-胺(125)
化合物125的制备以与化合物87的制备中记载的方式类似的方式来进行。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δ8.92(s,1H),8.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.03(d,J＝3.2Hz,1H),4.08-4.07(m,1H),3.81-3.77(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.34-3.32(m,2H),2.63-2.58(m,1H),2.11-2.01(m,1H)
步骤3：1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-胺衍生物(126)
化合物126的制备以与上述在方法A或方法B中记载的方式类似的方式来进行。表8中的化合物根据普通方法A、B或C来合成。
表8
制备例32：9-哌嗪-1-基-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶衍生物(129)
步骤1：叔丁基4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-羧酸酯(127)
化合物127根据上述普通方法D来合成。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δ1.48-1.51(s,9H),2.78-2.86(m,2H),3.35-3.62(m,4H),4.08-4.12(m,2H),7.27(d,J＝3.6Hz,1H),7.34(d,J＝5.2Hz,1H),7.56(d,J＝3.6Hz,1H),8.70(d,J＝5.2Hz,1H),8.94(s,1H)
步骤2：9-哌嗪-1-基-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶(128)
(128)的制备以与化合物(87)的制备中记载的方式类似的方式来进行。该化合物作为盐酸盐来使用，而不用进一步纯化。
步骤3：9-哌嗪-1-基-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶衍生物(129)
129的制备以与上述在方法A或方法B中记载的方式类似的方式来进行。
表9中的化合物根据普通方法A或B来合成。
表9
制备例33：1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基胺衍生物(132)
步骤1：[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(130)
化合物130根据上述普通方法D来合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):1.37(s,9H),1.40-1.50(m,1H),1.88(br s,1H),1.95-2.05(m,2H),2.60-2.95(m,2H),3.61(d,J＝12Hz,1H),3.70-3.80(m,2H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),7.08(s,1H),7.85(s,1H),9.11(s,1H),9.46(s,1H),12.72(br s,1H)。
步骤2：1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基胺(131)
化合物131的制备以与化合物(87)的制备中记载的方式类似的方式来进行。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：1.60-1.75(m,1H),1.93(s,2H),2.12-2.30(m,1H),2.99-2.97(m,1H),3.54-3.58(m,2H),3.71(d,J＝10.4,1H),4.05(d,J＝10.0Hz,1H),7.22(br s,1H)8.11-8.13(m,1H),8.55(br s,2H),9.45(s,1H),10.12(s,1H),13.42(br s,1H)。
步骤3：1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基胺衍生物(132)
化合物132的制备以与上述在方法A或方法B中记载的方式类似的方式来进行。
表10中的化合物根据普通方法A1来合成。
表10
实施例108：9-[4-[[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]-1-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶(140)
步骤1：乙基1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-4-羧酸酯(133)
向密封管中的化合物11(2.5g,12.31mmol)中添加哌啶-4-羧酸乙酯(9.6g,61.57mmol)。将该管用氮气冲刷并且用特氟隆塞密封。反应混合物在130℃下在油浴中整夜加热。随后，将反应物用CH2Cl2(500mL)稀释并用盐水洗涤。有机层经过硫酸钠干燥并浓缩从而提供粗的剩余物，将其经柱层析得到2.8g期望的产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.89-2.09(m,4H),2.48-2.55(m,1H),2.68(t,J＝12Hz,2H),3.51(d,J＝11.2Hz,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),7.05(s,1H),7.24(d,J＝4.8Hz,1H),7.59(s,1H),8.69(d,J＝4.4Hz,1H),8.92(s,1H),12.20(s,1H)。
步骤2：[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]甲醇(134)
化合物133(2.5g,7.72mmol)在惰性气氛下放入干THF(20mL)中。将其冷却至0℃，随后添加LiAlH4(0.88g,23.14mmol)。将悬浮液暖温至室温并在室温下搅拌4小时。反应通过添加硫酸钠饱和溶液猝灭。通过过滤除去固体并且将滤饼用醋酸乙酯(4×500mL)洗涤。将滤液和洗涤液(washings)组合并浓缩从而提供2.2g期望的产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)： 1.88(d，J＝8Hz，2H)，2.65(t，J＝10.4Hz，2H)，3.41(t，J＝4.4Hz，2H)，3.53(d,J＝10.8Hz,2H),4.59(t,J＝5.2Hz,1H),7.10(s,1H),7.27(d,J＝4.8Hz,1H),7.59(s,1H),8.70(d,J＝4.4Hz,1H),8.93(s,1H),12.20(s,1H)。
步骤3：[1-[3-(对甲苯磺酰基)吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基]-4-哌啶基]甲基4-甲基苯磺酸酯(135)
氢化钠(0.13g,3.19mmol)在惰性气氛下放入干THF(20mL)中并冷却至0℃。向其添加在干THF(1mL)中的化合物134(0.3g,1.06mmol)。使所得反应物暖温至室温并搅拌1小时。随后，将反应物在冰水浴中冷却并缓慢添加甲苯磺酰氯(0.61g,3.19mmol)。将反应混合物暖温至室温并在室温下整夜搅拌。在0℃下添加额外的氢化钠(0.13g,3.19mmol)和甲苯磺酰氯(0.61g,3.19mmol)。反应在室温下进一步搅拌6小时。随后，反应通过逐滴添加NH4Cl溶液猝灭。在真空下除去THF，剩余物用水稀释并使用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将有机物组合，经过硫酸钠干燥并浓缩从而得到油，将其在柱层析上提供0.18g期望的产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)：1.92(d，J＝10.4Hz,2H),2.36(s,3H),2.48(s,3H),2.65(t,J＝11.6Hz,2H),3.48(d,J＝10Hz,2H),4.02(d,J＝5.6Hz,2H),7.12(d,J＝5.2Hz,1H),7.28(d,J＝4Hz,2H),7.30-7.38(m,1H),7.39(d,J＝8Hz,2H),7.84(d,J＝6.8Hz,3H),8.11(d,J＝8.4Hz,2H),8.78(d,J＝4.8Hz,1H),9.22(s,1H)。
步骤4：S-[[1-[3-(对甲苯磺酰基)吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基]-4-哌啶基]甲基]硫代醋酸酯(136)
在氮气氛下，化合物135(0.5g,0.85mmol)溶解于干DMSO(3mL)中，随后添加硫代醋酸钾(0.21g,1.87mmol)。然后反应物在40-44℃下整夜加热。反应混合物用NaHCO3水溶液(200mL)稀释并用醋酸乙酯(3×100mL)萃取。组合有机层，用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥并浓缩从而提供粗剩余物。将其进行柱层析从而提供0.38g期望的产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)： 1.86-1.93(m,2H),2.33(s,3H),2.38(s,3H),2.64(t,J＝10.8Hz,2H),2.96(s,2H),3.35-3.43(m,2H),7.34(d,J＝3.6Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),8.05-8.09(m,1H),8.81(d,J＝4.4Hz,1H),9.07(s,1H)。
步骤5：[1-[3-(对甲苯磺酰基)吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基]-4-哌啶基]甲磺酸(137)
化合物136(0.1g,0.20mmol)放入甲酸(0.5mL)中，随后在0℃下添加过氧化氢(30％溶液，0.2mL)。反应混合物在室温下搅拌4小时，随后添加在水(0.2mL)中的焦亚硫酸钠(0.076g,0.40mmol)。使用50％NaOH溶液将反应混合物中和为pH5。所得剩余物原样使用而没有进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：1.85-1.93(m,2H),2.03-2.19(m,2H),2.32(s,3H),2.65(t,J＝12Hz,2H),3.33-3.40(m,2H),7.31-7.38(m,2H),7.39-7.47(m,2H),8.00-8.10(m,3H),8.80(d,J＝4.8Hz,1H),9.06(s,1H)。
步骤6：9-[4-[[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]-1-哌啶基]-3-(对甲苯磺酰基)吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶(139)
向化合物137(0.05g,0.1mmol)中添加POCl3(3mL)，并且所得反应混合物在回流下加热4小时。然后反应混合物在真空下浓缩并在高真空下干燥。将粗剩余物放入干CH2Cl2(5mL)中，随后添加化合物138(0.041g,0.2mmol)和三乙胺(0.03g,0.3mmol)。将反应物在室温下整夜搅拌。将反应物用CH2Cl2(50mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤，经过硫酸钠干燥并浓缩为油。将其经由制备型TLC进行纯化从而提供0.024g期望的产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：1.82-1.94(m,3H),2.21(d,J＝11.6Hz,4H),2.35(s,3H),2.67-2.81(m,3H),2.81-2.89(m,1H),2.93(d,J＝6Hz,1H),3.49(d,J＝11.2Hz,3H),3.73(d,J＝11.6Hz,1H),3.80(t,J＝8.8Hz,1H),3.86-3.93(m,2H),6.80-6.85(m,2H),6.96-7.00(m,2H),7.13(d,J＝5.2Hz,1H),7.26-7.32(m,3H),7.84(d,J＝3.6Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,2H),8.80(d,J＝4.8Hz,1H),9.22(s,1H)。
步骤7：9-[4-[[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]-1-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶(140)
化合物139(0.02g)溶解于丙酮(5mL)中，随后添加50％NaOH溶液(0.1mL)。然后将反应物在48-50℃下加热4小时。将反应物浓缩并经由制备型TLC纯化从而提供5mg期望的产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)： 1.72-1.84(m,4H),1.98-2.12(m,4H),2.63-2.76(m,3H),2.83(t,J＝9.2Hz,1H),3.15(d,J＝4.8Hz,2H),3.47-3.57(m,3H),3.72(d,J＝8.4Hz,1H),3.83(t,J＝8.8Hz,1H),3.88-3.95(m,1H),6.94-7.00(m,2H),7.08-7.16(m,3H),7.27(d,J＝4.8Hz,1H),7.60(s,1H),8.71(d,J＝4.8Hz,1H),8.93(s,1H),12.24(s,1H)。
制备例34：3-[(4-氟苯氧基)甲基]哌啶(138)
步骤-I：叔丁基3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸酯(142)
向化合物141(18g,156mmol)和三乙胺(43mL,312mmol)在DCM(200mL)中的溶液中在氮气氛下在0℃下添加boc-酸酐(40g,187mmol)。将其在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加水(200mL)并用DCM(2×200mL)萃取，随后用盐水洗涤并且蒸发有机层从而得到作为白色固体的化合物142(31g,92％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.45(s，9H)，1.45-1.46(m,3H),1.69-1.72(m,1H),1.72-1.79(m,1H),1.81-1.91(m,1H),1.94-2.22(m,1H),3.02-3.17(m,2H),3.52(bs,1H),3.70-3.76(m,2H)。
步骤-II：叔丁基3-(甲基磺酰基氧基甲基)哌啶-1-羧酸酯(143)
向化合物142(30g,139mmol)和三乙胺(29mL,208mmol)在DCM(300mL)中的溶液中在氮气氛下在0℃下添加甲磺酰氯(14mL,181mmol)。将其在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加NaHCO3水溶液(200mL)并用DCM(2×200mL)萃取，随后用盐水洗涤并且蒸发有机层从而得到作为白色固体的化合物143(36g,88％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.25-1.38(m,1H),1.46(s,9H),1.46-1.54(m,1H),1.58-1.70(m,1H),1.79-1.83(m,1H),1.88-2.01(m,1H),2.72-2.87(m,1H),2.88-2.97(m,1H),3.03(s,3H),3.78-3.85(m,1H),3.94(bs,1H),4.03-4.16(m,2H)。
步骤-III：叔丁基3-[(4-氟苯氧基)甲基]哌啶-1-羧酸酯(144)
向化合物143(3g,10.2mmol)和Cs2CO3(10g,30.6mmol)在DMF(25mL)中的溶液中在氮气氛下在室温下添加4-氟苯酚(1.37mL,12.2mmol)。将其在60℃下搅拌6小时。反应混合物中用水(200mL)稀释并用醋酸乙酯(2×100mL)萃取，随后用盐水洗涤并且蒸发有机层从而得到作为油的化合物144(2.5g,79％)。
步骤-IV：3-[(4-氟苯氧基)甲基]哌啶(138)
化合物138的制备以与化合物(87)的制备中记载的方式类似的方式来进行。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.22-1.29(m,1H),1.45-1.57(m,1H),1.67-1.73(m,1H),1.85-1.90(m,1H),1.93-1.99(m,1H),2.43-2.48(m,1H),2.56-2.63(m,1H),3.01-3.04(m,1H),3.21-3.24(m,1H),3.70-3.78(m,1H),6.79-6.83(m,2H)；6.92-6.97(m,2H)。
实施例109：1-[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]乙酮(144):
化合物128(40mg,0.088mmol)和化合物145(49mg,0.173mmol)在DMF(2mL)中的混合物zh在氮气氛、室温下加入DIPEA(0.4mL,0.264mmol)。将其在50℃下加热16小时。反应混合物用水(20ml)稀释并用醋酸乙酯(25mL×2)萃取，然后用盐水洗涤并蒸发有机层。通过制备型TLC纯化所得剩余物从而得到作为灰白色固体的1-[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]乙酮(5mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.21-1.31(m,2H),1.34-1.74(m,3H),1.75-2.17(m,3H),2.64-2.80(m,2H),2.86-3.16(m,4H),3.21-3.62(m,4H),3.79-3.95(m,1H),4.00-4.62(m,2H)；6.78-6.84(m,2H),6.92-7.00(m,2H),7.07-7.10(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.43-7.47(m,1H),8.75-8.81(m,1H),9.13-9.16(m,1H),9.82(br s,1H)。
表11中的化合物根据上述合成过程来合成。
表11
制备例35：2-氯-1-[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]乙酮(145)
向化合物138(200mg,0.957mmol)和TEA(0.4mL,2.87mmol)在DCM(5mL)中的溶液中在氮气氛、室温下添加氯乙酰基氯化物(0.09mL,1.148mmol)。在室温下搅拌4小时之后，加入水(20ml)并用醋酸乙酯(25ml×2)萃取，然后用盐水洗涤并蒸发有机层。通过柱层析纯化所得的剩余物从而得到作为油的2-氯-1-[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]乙酮(90mg,33％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.41-1.51(m,1H),1.51-1.71(m,1H),1.74-1.88(m,1H),1.90-2.00(m,1H),2.01-2.21(m,1H),2.69-2.99(m,1H),3.09-3.21(m,1H),3.75-3.86(m,2H),3.87-3.96(m,1H),4.02-4.16(m,2H)；4.20-4.55(m,1H)6.78-6.84(m,2H),7.20-7.25(m,2H)
表12中的中间体根据上述合成过程来合成。
表12
下面的实例列表(但不限于这些数)也可以通过根据上述普通的合成来合成：
1-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-羰基]环丙烷甲腈；
[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]-[1-(三氟甲基)环丙基]甲酮；
4-氧代-4-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丁腈；
4,4,4-三氟-1-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丁-1-酮；
1-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-羰基]环丙烷甲腈；
[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]-[1-(三氟甲基)环丙基]甲酮；
4-氧代-4-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]丁腈；
4,4,4-三氟-1-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]丁-1-酮；
[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-磺酰基]-乙腈；
9-[1-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-乙磺酰基-哌啶-3-基)-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-磺酰基]-乙腈；
9-[1-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-乙磺酰基-吡咯烷-3-基)-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-[1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-环丙烷磺酰基-吡咯烷-3-基)-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
3-氧代-3-[3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-丙腈；
3,3,3-三氟-1-[3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
2-甲基-1-[3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-磺酰基]-乙腈；
9-[1-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-乙磺酰基-哌啶-3-基)-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-环丙烷磺酰基-哌啶-3-基)-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-羧酸甲基酰胺；
3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-羧酸乙基酰胺；
3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-羧酸异丙基酰胺；
3-氧代-3-[3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-基]-丙腈；
3,3,3-三氟-1-[3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮；
2-甲基-1-[3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
[3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-磺酰基]-乙腈；
9-[1-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-乙磺酰基-吡咯烷-3-基)-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-[1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-环丙烷磺酰基-吡咯烷-3-基)-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-羧酸甲基酰胺；
3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-羧酸乙基酰胺；
3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-羧酸异丙基酰胺；
3-氧代-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)-1-哌啶基]丙腈；
3,3,3-三氟-1-[3-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)-1-哌啶基]丙-1-酮；
2-甲基-1-[3-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)-1-哌啶基]丙-1-酮；
环丙基-[3-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)-1-哌啶基]甲酮；
2-[[3-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)-1-哌啶基]磺酰基]乙腈；
1-[1-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)-3-哌啶基]-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
1-(1-甲基磺酰基-3-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
1-(1-乙基磺酰基-3-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
1-(1-异丙基磺酰基-3-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
1-(1-环丙基磺酰基-3-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
N-甲基-3-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-乙基-3-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-异丙基-3-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺；
3-氧代-3-[3-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)吡咯烷-1-基]丙腈；
3,3,3-三氟-1-[3-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)吡咯烷-1-基]丙-1-酮；
2-甲基-1-[3-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)吡咯烷-1-基]丙-1-酮；
环丙基-[3-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)吡咯烷-1-基]甲酮；
2-[3-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)吡咯烷-1-基]磺酰基乙腈；
1-[1-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)吡咯烷-3-基]-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
1-(1-甲基磺酰基吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
1-(1-乙基磺酰基吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
1-(1-异丙基磺酰基吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
1-(1-环丙基磺酰基吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
N-甲基-3-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)吡咯烷-1-甲酰胺；
N-乙基-3-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)吡咯烷-1-甲酰胺；
N-异丙基-3-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)吡咯烷-1-甲酰胺；
3-氧代-3-[3-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丙腈；
3,3,3-三氟-1-[3-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丙-1-酮；
2-甲基-1-[3-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丙-1-酮；
环丙基-[3-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲酮；
2-[[3-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]磺酰基]乙腈；
9-[1-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)-3-哌啶基]-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
9-(1-甲基磺酰基-3-哌啶基)-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
9-(1-乙基磺酰基-3-哌啶基)-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
9-(1-异丙基磺酰基-3-哌啶基)-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
9-(1-环丙基磺酰基-3-哌啶基)-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
N-甲基-3-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-乙基-3-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-异丙基-3-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)哌啶-1-甲酰胺；
3-氧代-3-[3-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]丙腈；
3,3,3-三氟-1-[3-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]丙-1-酮；
2-甲基-1-[3-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]丙-1-酮；
环丙基-[3-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]甲酮；
2-[3-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]磺酰基乙腈；
9-[1-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)吡咯烷-3-基]-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
9-(1-甲基磺酰基吡咯烷-3-基)-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
9-(1-乙基磺酰基吡咯烷-3-基)-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
9-(1-异丙基磺酰基吡咯烷-3-基)-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
9-(1-环丙基磺酰基吡咯烷-3-基)-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
N-甲基-3-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-甲酰胺；
N-乙基-3-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-甲酰胺；
N-异丙基-3-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-甲酰胺；
3-[3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈；
3,3,3-三氟-1-[3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
2-甲基-1-[3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-磺酰基]-乙腈；
7-甲基-9-[1-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-乙磺酰基-哌啶-3-基)-7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
7-甲基-9-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-环丙烷磺酰基-哌啶-3-基)-7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-羧酸甲基酰胺；
3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-羧酸乙基酰胺；
3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-羧酸异丙基酰胺；
3-[3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙腈；
3,3,3-三氟-1-[3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮；
2-甲基-1-[3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
[3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-磺酰基]-乙腈；
7-甲基-9-[1-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-乙磺酰基-吡咯烷-3-基)-7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
7-甲基-9-[1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-环丙烷磺酰基-吡咯烷-3-基)-7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-羧酸甲基酰胺；
3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-羧酸乙基酰胺；
3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-羧酸异丙基酰胺；
3-氧代-3-[5-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙腈；
3,3,3-三氟-1-[5-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙-1-酮；
2-[[5-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]磺酰基]乙腈；
9-[1-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-(1-甲基磺酰基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
3-氧代-3-[5-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-3,4-二氢-2H-吡啶-1-基]丙腈；
3,3,3-三氟-1-[5-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-3,4-二氢-2H-吡啶-1-基]丙-1-酮；
2-[[5-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-3,4-二氢-2H-吡啶-1-基]磺酰基]乙腈；
9-[1-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶-5-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-(1-甲基磺酰基-3,4-二氢-2H-吡啶-5-基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
2-[[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-2,5-二氢吡咯-1-基]磺酰基]乙腈；
9-[1-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)-2,5-二氢吡咯-3-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-(1-甲基磺酰基-2,5-二氢吡咯-3-基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
3-[4-甲基-3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]-3-氧代-丙腈；
3,3,3-三氟-1-[4-甲基-3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丙-1-酮；
2-[[4-甲基-3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]磺酰基]乙腈；
9-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)-3-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-(4-甲基-1-甲基磺酰基-3-哌啶基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
3-[3-甲基-4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙腈；
3,3,3-三氟-1-[3-甲基-4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]丙-1-酮；
2-[3-甲基-4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]磺酰基乙腈；
9-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)吡咯烷-3-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-(4-甲基-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3-基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
3-[3-(2-甲基-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]-3-氧代-丙腈；
3,3,3-三氟-1-[3-(2-甲基-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丙-1-酮；
2-[[3-(2-甲基-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]磺酰基]乙腈；
2-甲基-9-[1-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)-3-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
2-甲基-9-(1-甲基磺酰基-3-哌啶基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
3-[3-(2-甲基-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙腈；
3,3,3-三氟-1-[3-(2-甲基-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]丙-1-酮；
2-[3-(2-甲基-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]磺酰基乙腈；
2-甲基-9-[1-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)吡咯烷-3-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
2-甲基-9-(1-甲基磺酰基吡咯烷-3-基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
3-氧代-3-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丙腈；
4-氧代-4-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丁腈；
4,4,4-三氟-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丁-1-酮；
2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]磺酰基]乙腈；
9-[1-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)-4-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-(3-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(3-环丙基甲氧基-哌啶-1-基)-3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
2-氰基-N-[1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸氰基甲基-酰胺；
2-次氮基-乙磺酸[1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；
2-氰基-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
2-氰基-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；
3,3,3-三氟-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺；
1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸氰基甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
2,2,2-三氟-乙磺酸[1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
2-氰基-N-[1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；
2-次氮基-乙磺酸[1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
3,3,3-三氟-N-[1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺；
3,3,3-三氟-N-[1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丙酰胺；
2,2,2-三氟-乙磺酸[1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸氰基甲基-酰胺；
2-氰基-N-[1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-基]-乙酰胺；
2-氰基-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-基]-乙酰胺；
3,3,3-三氟-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丙酰胺；
1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸环丙基酰胺；
1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸环丙基-甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
6-甲基-1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸环丙基酰胺；
1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-磺酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-磺酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
2-氰基-N-[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
2-次氮基-乙磺酸[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；
2-氰基-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
2-氰基-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；
3,3,3-三氟-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸氰基甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸氰基甲基-酰胺；
2,2,2-三氟-乙磺酸[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
环丙烷磺酸[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
丙烷-2-磺酸[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
2-氰基-N-[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；
2-次氮基-乙磺酸[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
1-异丙基-3-[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-脲；
N-[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-异丁酰胺；
3,3,3-三氟-N-[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸环丙基酰胺；
N-[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-甲磺酰胺；
C,C,C-三氟-N-[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-甲磺酰胺；
2,2,2-三氟-乙磺酸[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸氰基甲基-酰胺；
2-氰基-N-[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-基]-乙酰胺；
2-氰基-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-基]-乙酰胺；
2-环丙基-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
3,3,3-三氟-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丙酰胺；
环戊烷羧酸甲基-[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
环丙烷羧酸[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
3,3,3-三氟-N-[1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丙酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸异丙基酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸环丙基酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸环丙基酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸异丙基酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸环丙基-甲基-酰胺；
6-甲基-1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸环丙基酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-磺酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-磺酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
2-氰基-N-[1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
2-次氮基-乙磺酸[1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸氰基甲基-酰胺；
1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸氰基甲基-酰胺；
1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；
2-氰基-N-甲基-N-[1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；
1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
2-氰基-N-甲基-N-[1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；
3,3,3-三氟-N-甲基-N-[1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺；
2,2,2-三氟-乙磺酸[1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
2-次氮基-乙磺酸[1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
3,3,3-三氟-N-[1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺；
N-[1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-甲磺酰胺；
2-氰基-N-[1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-甲磺酰胺；
1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；
1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸氰基甲基-酰胺；
2-氰基-N-[1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-基]-乙酰胺；
2-氰基-N-甲基-N-[1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-基]-乙酰胺；
2,2,2-三氟-乙磺酸[1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
3,3,3-三氟-N-[1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丙酰胺；
3,3,3-三氟-N-甲基-N-[1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丙酰胺；
1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸环丙基酰胺；
1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸异丙基酰胺；
1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸环丙基-甲基-酰胺；
1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
6-甲基-1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸环丙基酰胺；
1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-磺酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-磺酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
9-(3-环丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(3-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
环丙基甲基-甲基-[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-胺；
2-氰基-N-[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
9-吗啉-4-基-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
2-次氮基-乙磺酸[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸氰基甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸氰基甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；
2-氰基-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
2-氰基-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；
3,3,3-三氟-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺；
2,2,2-三氟-乙磺酸[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
环丙烷磺酸[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
1-异丙基-3-[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-脲；
N-[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-甲磺酰胺；
2-次氮基-乙磺酸[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
2-氰基-N-[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；
3,3,3-三氟-N-[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺；
3,3,3-三氟-N-[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-甲磺酰胺；
2,2,2-三氟-乙磺酸[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸氰基甲基-酰胺；
2-氰基-N-[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-基]-乙酰胺；
2-氰基-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-基]-乙酰胺；
3,3,3-三氟-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丙酰胺；
3,3,3-三氟-N-[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丙酰胺；
1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸环丙基酰胺；
1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸异丙基酰胺；
1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸环丙基-甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
6-甲基-1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸环丙基酰胺；
1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-磺酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-磺酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
9-(3-环丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(3-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘；
环丙基甲基-甲基-[1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-胺；
1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
2-氰基-N-[1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
2-次氮基-乙磺酸[1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
9-吗啉-4-基-3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘；
1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸氰基甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；
2-氰基-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
2-氰基-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；
3,3,3-三氟-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺；
1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸氰基甲基-酰胺；
2,2,2-三氟-乙磺酸[1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
环丙烷磺酸[1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
N-[1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-甲磺酰胺；
2-次氮基-乙磺酸[1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
3,3,3-三氟-N-[1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺；
2-氰基-N-[1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；
1-异丙基-3-[1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-脲；
N-[1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-甲磺酰胺；
2,2,2-三氟-乙磺酸[1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸氰基甲基-酰胺；
2-氰基-N-[1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-基]-乙酰胺；
2-氰基-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-基]-乙酰胺；
3,3,3-三氟-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丙酰胺；
3,3,3-三氟-N-[1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丙酰胺；
1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸环丙基酰胺；
1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸异丁基-酰胺；
1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸环丙基-甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-磺酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-磺酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
6-甲基-1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸环丙基酰胺；
1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-醇；
9-(3-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘；
环丙基甲基-甲基-[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-胺；
9-吗啉-4-基-3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘；
2-氰基-N-[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
2-次氮基-乙磺酸[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸氰基甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；
2-氰基-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
2-氰基-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；
3,3,3-三氟-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺；
1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸氰基甲基-酰胺；
2,2,2-三氟-乙磺酸[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
N-[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-甲磺酰胺；
2-甲基-丙烷-1-磺酸[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
2-次氮基-乙磺酸[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
1-异丙基-3-[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-脲；
2-氰基-N-[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；
环丙烷羧酸[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸环丙基酰胺；
3,3,3-三氟-N-[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺；
N-[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-甲磺酰胺；
2,2,2-三氟-乙磺酸[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-羧酸氰基甲基-酰胺；
2-氰基-N-[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-基]-乙酰胺；
2-氰基-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-4-基]-乙酰胺；
3,3,3-三氟-N-甲基-N-[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丙酰胺；
3,3,3-三氟-N-[1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丙酰胺；
1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸环丙基酰胺；
1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸环丙基-甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
6-甲基-1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸环丙基酰胺；
1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-磺酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-磺酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
2-氰基-N-[1-(3H-3,4,6-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
2-次氮基-乙磺酸[1-(3H-3,4,6-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
1-(3H-3,4,6-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-(3H-3,4,6-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸氰基甲基-酰胺；
1-(3H-3,4,6-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-3-羧酸氰基甲基-酰胺；
6-甲基-1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸氰基甲基-酰胺；
6-甲基-1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸氰基甲基-酰胺；
6-甲基-1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸氰基甲基-酰胺；
6-甲基-1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸氰基甲基-酰胺；
6-甲基-1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸氰基甲基-酰胺；
6-甲基-1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
6-甲基-1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
6-甲基-1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
6-甲基-1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
6-甲基-1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
2-氰基-N-[6-甲基-1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
2-氰基-N-[6-甲基-1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
2-氰基-N-[6-甲基-1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
2-氰基-N-[6-甲基-1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
2-氰基-N-[6-甲基-1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
3,3,3-三氟-N-[6-甲基-1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丙酰胺；
3,3,3-三氟-N-[6-甲基-1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丙酰胺；
3,3,3-三氟-N-[6-甲基-1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丙酰胺；
3,3,3-三氟-N-[6-甲基-1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丙酰胺；
3,3,3-三氟-N-[6-甲基-1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丙酰胺；
2-次氮基-乙磺酸[6-甲基-1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
2-次氮基-乙磺酸[6-甲基-1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
2-次氮基-乙磺酸[6-甲基-1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
2-次氮基-乙磺酸[6-甲基-1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
2-次氮基-乙磺酸[6-甲基-1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
2,2,2-三氟-乙磺酸[6-甲基-1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
2,2,2-三氟-乙磺酸[6-甲基-1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
2,2,2-三氟-乙磺酸[6-甲基-1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
2,2,2-三氟-乙磺酸[6-甲基-1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
2,2,2-三氟-乙磺酸[6-甲基-1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-酰胺；
6-甲基-1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-磺酸氰基甲基-酰胺；
6-甲基-1-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-磺酸氰基甲基-酰胺；
6-甲基-1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-磺酸氰基甲基-酰胺；
6-甲基-1-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-磺酸氰基甲基-酰胺；
6-甲基-1-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-磺酸氰基甲基-酰胺；
9-[4-[[3-(吡咯烷-1-基甲基)-1-哌啶基]磺酰基甲基]-1-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基甲基]-1-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
3-甲基-1-[[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]甲基磺酰基]吡咯烷-3-醇；
9-[4-[(3-甲氧基-1-哌啶基)磺酰基甲基]-1-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
[1-[[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲磺酰胺；
9-[4-[(3-异丁氧基-1-哌啶基)磺酰基甲基]-1-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-哌啶基]磺酰基甲基]-1-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
N-(环丙基甲基)-1-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]甲磺酰胺；
N-环丁基-1-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]甲磺酰胺；
9-[4-[[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]-1-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-[(4-氯苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]-1-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
4-[[1-[[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯基氰；
4-[[1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酸；
4-[[1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酰胺；
9-[4-[[3-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]-1-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]-1-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]-1-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]-1-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[(3-甲基-1-哌啶基)磺酰基甲基]-1-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]磺酰基甲基]-1-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-(吡咯烷-1-基甲基)-1-哌啶基]磺酰基甲基]哌嗪-1-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基甲基]哌嗪-1-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
3-甲基-1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]甲基磺酰基]吡咯烷-3-醇；
9-[4-[(3-甲氧基-1-哌啶基)磺酰基甲基]哌嗪-1-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
[1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲磺酰胺；
9-[4-[(3-异丁氧基-1-哌啶基)磺酰基甲基]哌嗪-1-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-哌啶基]磺酰基甲基]哌嗪-1-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
N-(环丙基甲基)-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]甲磺酰胺；
N-环丁基-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]甲磺酰胺；
9-[4-[[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]哌嗪-1-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-[(4-氯苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]哌嗪-1-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
4-[[1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯基氰；
4-[[1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酸；
4-[[1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酰胺；
9-[4-[[3-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]哌嗪-1-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]哌嗪-1-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]哌嗪-1-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]哌嗪-1-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[(3-甲基-1-哌啶基)磺酰基甲基]哌嗪-1-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]磺酰基甲基]哌嗪-1-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[1-[[3-(吡咯烷-1-基甲基)-1-哌啶基]磺酰基甲基]-4-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[1-[[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基甲基]-4-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
3-甲基-1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲基磺酰基]吡咯烷-3-醇；
9-[1-[(3-甲氧基-1-哌啶基)磺酰基甲基]-4-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
[1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲磺酰胺；
9-[1-[(3-异丁氧基-1-哌啶基)磺酰基甲基]-4-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[1-[[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-哌啶基]磺酰基甲基]-4-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
N-(环丙基甲基)-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲磺酰胺；
N-环丁基-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲磺酰胺；
9-[1-[[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]-4-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[1-[[3-[(4-氯苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]-4-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
4-[[1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯基氰；
4-[[1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酸；
4-[[1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酰胺；
9-[1-[[3-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]-4-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[1-[[3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]-4-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[1-[[3-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]-4-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[1-[[3-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]-4-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[1-[(3-甲基-1-哌啶基)磺酰基甲基]-4-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[1-[[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]磺酰基甲基]-4-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-(吡咯烷-1-基甲基)-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
3-甲基-1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]甲基磺酰基]吡咯烷-3-醇；
9-[4-[(3-甲氧基-1-哌啶基)磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
[1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲磺酰胺
9-[4-[(3-异丁氧基-1-哌啶基)磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
N-(环丙基甲基)-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]甲磺酰胺；
N-环丁基-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]甲磺酰胺；
9-[4-[[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-[(4-氯苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
4-[[1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯基氰；
4-[[1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酸；
4-[[1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酰胺；
9-[4-[[3-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[(3-甲基-1-哌啶基)磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)-1-哌啶基]-2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]乙酮；
1-[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]乙酮；
1-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]乙酮；
1-(3-甲氧基-1-哌啶基)-2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]乙酮；
[1-[2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]乙酰基]-3-哌啶基]甲磺酰胺；
1-(3-异丁氧基-1-哌啶基)-2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]乙酮；
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-哌啶基]-2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]乙酮；
N-(环丙基甲基)-2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]乙酰胺；
N-环丁基-2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]乙酰胺；
1-[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]乙酮；
1-[3-[(4-氯苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]乙酮；
4-[[1-[2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]乙酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯基氰；
4-[[1-[2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]乙酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酸；
4-[[1-[2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]乙酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酰胺；
1-[3-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]乙酮；
1-[3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]乙酮；
2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]-1-[3-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]乙酮；
2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]-1-[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]乙酮；
1-(3-甲基-1-哌啶基)-2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]乙酮；
2-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]-1-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]乙酮；
1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]乙酮；
1-[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]乙酮；
1-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]乙酮；
1-(3-甲氧基-1-哌啶基)-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]乙酮；
[1-[2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]乙酰基]-3-哌啶基]甲磺酰胺；
1-(3-异丁氧基-1-哌啶基)-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]乙酮；
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]乙酮；
N-(环丙基甲基)-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-环丁基-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；
1-[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]乙酮；
1-[3-[(4-氯苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]乙酮；
4-[[1-[2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]乙酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯基氰；
4-[[1-[2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]乙酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酸；
4-[[1-[2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]乙酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酰胺；
1-[3-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]乙酮；
1-[3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]乙酮；
2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]-1-[3-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]乙酮；
2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]-1-[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]乙酮；
1-(3-甲基-1-哌啶基)-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]乙酮；
2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]乙酮；
1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]乙酮；
1-[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]乙酮；
1-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]乙酮；
1-(3-甲氧基-1-哌啶基)-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]乙酮；
[1-[2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]乙酰基]-3-哌啶基]甲磺酰胺；
1-(3-异丁氧基-1-哌啶基)-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]乙酮；
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]乙酮；
N-(环丙基甲基)-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]乙酰胺；
N-环丁基-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]乙酰胺；
1-[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]乙酮；
1-[3-[(4-氯苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]乙酮；
4-[[1-[2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]乙酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯基氰；
4-[[1-[2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]乙酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酸；
4-[[1-[2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]乙酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酰胺；
1-[3-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]乙酮；
1-[3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]乙酮；
2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]-1-[3-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]乙酮；
2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]-1-[3-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]乙酮；
1-(3-甲基-1-哌啶基)-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]乙酮；
2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]-1-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]乙酮；
1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
1-[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
1-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
1-(3-甲氧基-1-哌啶基)-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基l)环己基]乙酮；
[1-[2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酰基]-3-哌啶基]甲磺酰胺；
1-(3-异丁氧基-1-哌啶基)-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
N-(环丙基甲基)-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酰胺；
N-环丁基-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酰胺；
1-[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
1-[3-[(4-氯苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
4-[[1-[2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯基氰
4-[[1-[2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酸；
4-[[1-[2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酰胺；
1-[3-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
1-[3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]-1-[3-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]乙酮；
2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]-1-[3-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]乙酮；
1-(3-甲基-1-哌啶基)-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]-1-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]乙酮；
3-(吡咯烷-1-基甲基)-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺；
3-(甲氧基甲基)-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]吡咯烷-1-甲酰胺；
3-羟基-3-甲基-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]吡咯烷-1-甲酰胺；
3-甲氧基-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺；
N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]-3-(氨磺酰基甲基)哌啶-1-甲酰胺；
3-异丁氧基-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺；
3-(2-甲氧基乙氧基)-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺；
1-(环丙基甲基)-3-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]脲；
1-环丁基-3-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]脲；
3-[(4-氟苯氧基)甲基]-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺；
3-[(4-氯苯氧基)甲基]-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺；
3-[(4-氰基苯氧基)甲基]-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[[1-[[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]氨甲酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酸；
3-[(4-氨甲酰基苯氧基)甲基]-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺；
3-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺；
3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺；
N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]哌啶-1-甲酰胺；
N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]哌啶-1-甲酰胺；
3-甲基-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺；
N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-4-哌啶基]-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酰胺；
[3-(吡咯烷-1-基甲基)-1-哌啶基]-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]甲酮；
[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]甲酮；
(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]甲酮；
(3-甲氧基-1-哌啶基)-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]甲酮；
[1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-羰基]-3-哌啶基]甲磺酰胺；
(3-异丁氧基-1-哌啶基)-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]甲酮；
[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-哌啶基]-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]甲酮；
N-(环丙基甲基)-4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-环丁基-4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-甲酰胺；
[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]甲酮；
[3-[(4-氯苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]甲酮；
4-[[1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-羰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯基氰；
4-[[1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-羰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酸；
4-[[1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-羰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酰胺；
[3-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]甲酮；
[3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]甲酮；
[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]-[3-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]甲酮；
[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]-[3-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]甲酮；
(3-甲基-1-哌啶基)-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]甲酮；
[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]甲酮；
[3-(吡咯烷-1-基甲基)-1-哌啶基]-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲酮；
[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲酮；
(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲酮
(3-甲氧基-1-哌啶基)-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲酮；
[1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-羰基]-3-哌啶基]甲磺酰胺；
(3-异丁氧基-1-哌啶基)-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲酮；
[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-哌啶基]-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲酮；
N-(环丙基甲基)-4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-环丁基-4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-甲酰胺；
[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲酮；
[3-[(4-氯苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲酮；
4-[[1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-羰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯基氰；
4-[[1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-羰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酸；
4-[[1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-羰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酰胺；
[3-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲酮；
[3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲酮；
[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]-[3-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]甲酮；
[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]-[3-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]甲酮；
(3-甲基-1-哌啶基)-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲酮；
[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]甲酮；
3-(吡咯烷-1-基甲基)-N-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]哌啶-1-甲酰胺；
3-(甲氧基甲基)-N-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]吡咯烷-1-甲酰胺；
3-羟基-3-甲基-N-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]吡咯烷-1-甲酰胺；
3-甲氧基-N-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]哌啶-1-甲酰胺；
N-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]-3-(氨磺酰基甲基)哌啶-1-甲酰胺；
3-异丁氧基-N-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]哌啶-1-甲酰胺；
3-(2-甲氧基乙氧基)-N-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]哌啶-1-甲酰胺；
1-(环丙基甲基)-3-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]脲；
1-环丁基-3-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]脲；
3-[(4-氟苯氧基)甲基]-N-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]哌啶-1-甲酰胺；
3-[(4-氯苯氧基)甲基]-N-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]哌啶-1-甲酰胺；
3-[(4-氰基苯氧基)甲基]-N-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[[1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]氨甲酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酸；
3-[(4-氨甲酰基苯氧基)甲基]-N-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]哌啶-1-甲酰胺；
3-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-N-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]哌啶-1-甲酰胺；
3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-N-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]哌啶-1-甲酰胺；
N-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]哌啶-1-甲酰胺；
N-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]-3-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]哌啶-1-甲酰胺；
3-甲基-N-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]哌啶-1-甲酰胺；
N-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酰胺；
9-[4-[[3-(吡咯烷-1-基甲基)-1-哌啶基]甲基磺酰基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基磺酰基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
3-甲基-1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]磺酰基甲基]吡咯烷-3-醇；
9-[4-[(3-甲氧基-1-哌啶基)甲基磺酰基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
[1-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]磺酰基甲基]-3-哌啶基]甲磺酰胺；
9-[4-[(3-异丁氧基-1-哌啶基)甲基磺酰基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-哌啶基]甲基磺酰基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
1-环丙基-N-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]磺酰基甲基]甲胺；
N-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]磺酰基甲基]环丁胺；
9-[4-[[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]甲基磺酰基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-[(4-氯苯氧基)甲基]-1-哌啶基]甲基磺酰基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
4-[[3-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]磺酰基甲基]环己基]甲氧基]苯基氰；
4-[[3-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]磺酰基甲基]环己基]甲氧基]苯甲酸；
4-[[3-[[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]磺酰基甲基]环己基]甲氧基]苯甲酰胺；
9-[4-[[3-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]甲基磺酰基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-哌啶基]甲基磺酰基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]甲基磺酰基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]甲基磺酰基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[(3-甲基-1-哌啶基)甲基磺酰基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-[[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]甲基磺酰基]环己基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
2-[3-(吡咯烷-1-基甲基)-1-哌啶基]-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
2-[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
2-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
2-(3-甲氧基-1-哌啶基)-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
[1-[2-氧代-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙基]-3-哌啶基]甲磺酰胺；
2-(3-异丁氧基-1-哌啶基)-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
2-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-哌啶基]-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
2-(环丙基甲基氨基)-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
2-(环丁基氨基)-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
2-[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
2-[3-[(4-氯苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
4-[[3-[2-氧代-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙基]环己基]甲氧基]苯基氰；
4-[[3-[2-氧代-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙基]环己基]甲氧基]苯甲酸；
4-[[3-[2-氧代-2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙基]环己基]甲氧基]苯甲酰胺；
2-[3-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
2-[3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-哌啶基]-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]-2-[3-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]乙酮；
1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]-2-[3-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]乙酮；
2-(3-甲基-1-哌啶基)-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]乙酮；
1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)环己基]-2-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]乙酮；
9-{4-[3-(4-氟-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(4-氯-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
4-{1-[4-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-哌啶-3-基甲氧基}-苯基氰；
4-{1-[4-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-哌啶-3-基甲氧基}-苯甲酸；
4-{1-[4-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-哌啶-3-基甲氧基}-苯甲酰胺；
9-[4-(3-吡咯烷-1-基甲基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-[4-(3-甲氧基甲基-吡咯烷-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
3-甲基-1-[4-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-吡咯烷-3-醇；
9-[4-(3-甲氧基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
{1-[4-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-哌啶-3-基}-甲磺酰胺；
9-[4-(3-异丁氧基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
N-环丙基甲基-C-[4-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基]-甲磺酰胺；
N-环丁基-C-[4-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基]-甲磺酰胺；
9-{4-[3-(2,4-二氟-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-[4-(3-甲基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-[4-(3-三氟甲基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(4-氟-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(4-氯-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
4-{1-[4-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-哌啶-3-基甲氧基}-苯基氰；
4-{1-[4-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-哌啶-3-基甲氧基}-苯甲酸；
4-{1-[4-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-哌啶-3-基甲氧基}-苯甲酰胺；
9-[4-(3-吡咯烷-1-基甲基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-[4-(3-甲氧基甲基-吡咯烷-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
3-甲基-1-[4-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-吡咯烷-3-醇；
9-[4-(3-甲氧基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
{1-[4-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-哌啶-3-基}-甲磺酰胺；
9-[4-(3-异丁氧基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
N-环丙基甲基-C-[4-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基]-甲磺酰胺；
N-环丁基-C-[4-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基]-甲磺酰胺；
9-{4-[3-(2,4-二氟-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-[4-(3-甲基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-[4-(3-三氟甲基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(4-氟-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(4-氯-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
4-{1-[4-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-哌啶-3-基甲氧基}-苯基氰；
4-{1-[4-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-哌啶-3-基甲氧基}-苯甲酸；
4-{1-[4-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-哌啶-3-基甲氧基}-苯甲酰胺；
7-甲基-9-[4-(3-吡咯烷-1-基甲基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-[4-(3-甲氧基甲基-吡咯烷-1-磺酰基甲基)-环己基]-7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
3-甲基-1-[4-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-吡咯烷-3-醇；
9-[4-(3-甲氧基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
{1-[4-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-哌啶-3-基}-甲磺酰胺；
9-[4-(3-异丁氧基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
N-环丙基甲基-C-[4-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基]-甲磺酰胺；
N-环丁基-C-[4-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基]-甲磺酰胺；
9-{4-[3-(2,4-二氟-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
7-甲基-9-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
7-甲基-9-{4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
7-甲基-9-[4-(3-甲基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
7-甲基-9-[4-(3-三氟甲基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(4-氟-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(4-氯-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
4-{1-[4-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-哌啶-3-基甲氧基}-苯基氰；
4-{1-[4-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-哌啶-3-基甲氧基}-苯甲酸；
4-{1-[4-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-哌啶-3-基甲氧基}-苯甲酰胺；
9-[4-(3-吡咯烷-1-基甲基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-[4-(3-甲氧基甲基-吡咯烷-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
3-甲基-1-[4-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-吡咯烷-3-醇；
9-[4-(3-甲氧基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
{1-[4-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基甲磺酰基]-哌啶-3-基}-甲磺酰胺；
9-[4-(3-异丁氧基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
N-环丙基甲基-C-[4-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基]-甲磺酰胺；
N-环丁基-C-[4-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-环己基]-甲磺酰胺；
9-{4-[3-(2,4-二氟-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-{4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-环己基}-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-[4-(3-甲基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-[4-(3-三氟甲基-哌啶-1-磺酰基甲基)-环己基]-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-[4-[[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[2,3c][2,7]萘啶；
9-[4-[[3-[(4-氯苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[2,3c][2,7]萘啶；
4-[[1-[[4-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)环己基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯基氰；
4-[[1-[[4-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)环己基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酸；
4-[[1-[[4-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)环己基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酰胺；
9-[4-[[3-(吡咯烷-1-基甲基)-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
9-[4-[[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
3-甲基-1-[[4-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)环己基]甲基磺酰基]吡咯烷-3-醇；
9-[4-[(3-甲氧基-1-哌啶基)磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
[1-[[4-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)环己基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲磺酰胺；
9-[4-[(3-异丁氧基-1-哌啶基)磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
9-[4-[[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
N-(环丙基甲基)-1-[4-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)环己基]甲磺酰胺；
N-环丁基-1-[4-(3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-9-基)环己基]甲磺酰胺；
9-[4-[[3-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
9-[4-[[3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
9-[4-[[3-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
9-[4-[[3-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
9-[4-[(3-甲基-1-哌啶基)磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
9-[4-[[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶；
1-[4-[[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
1-[4-[[3-[(4-氯苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
4-[[1-[[4-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)环己基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯基氰；
4-[[1-[[4-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)环己基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酸；
4-[[1-[[4-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)环己基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲氧基]苯甲酰胺；
1-[4-[[3-(吡咯烷-1-基甲基)-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
1-[4-[[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基甲基]环己基]-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
3-甲基-1-[[4-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)环己基]甲基磺酰基]吡咯烷-3-醇；
1-[4-[(3-甲氧基-1-哌啶基)磺酰基甲基]环己基]-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
[1-[[4-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)环己基]甲基磺酰基]-3-哌啶基]甲磺酰胺；
1-[4-[(3-异丁氧基-1-哌啶基)磺酰基甲基]环己基]-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
1-[4-[[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
N-(环丙基甲基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)环己基]甲磺酰胺；
N-环丁基-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-h][2,6]萘啶-1-基)环己基]甲磺酰胺；
1-[4-[[3-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
1-[4-[[3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
1-[4-[[3-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
1-[4-[[3-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
1-[4-[(3-甲基-1-哌啶基)磺酰基甲基]环己基]-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
11-[4-[[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]磺酰基甲基]环己基]-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶；
4,4,4-三氟-1-[3-(3H-3,4,6-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丁-1-酮；
环丙基-[3-(3H-3,4,6-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮；
3-氧代-3-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙腈；
3,3,3-三氟-1-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丁-1-酮；
环丙基-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮；
[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-磺酰基]-乙腈；
9-[1-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-甲磺酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
3-[3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-氧代-丙腈；
3,3,3-三氟-1-[3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丁-1-酮；
环丙基-[3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮；
[3-(7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-磺酰基]-乙腈；
7-甲基-9-[1-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-甲磺酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-7-甲基-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
3-氧代-3-[3-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙腈；
3,3,3-三氟-1-[3-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙-1-酮
4,4,4-三氟-1-[3-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丁-1-酮；
环丙基-[3-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮；
[3-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-磺酰基]-乙腈；
9-[1-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-甲磺酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
3-氧代-3-[3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙腈；
3,3,3-三氟-1-[3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丁-1-酮；
环丙基-[3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮；
[3-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-磺酰基]-乙腈；
9-[1-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-甲磺酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
3-氧代-3-[3-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙腈；
3,3,3-三氟-1-[3-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[3-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丁-1-酮；
环丙基-[3-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮；
[3-(3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-磺酰基]-乙腈；
9-[1-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-甲磺酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3H-3,4,8-三氮杂-环戊二烯并[a]萘；
3-氧代-3-[3-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙腈
3,3,3-三氟-1-[3-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[3-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丁-1-酮；
环丙基-[3-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-甲酮；
[3-(3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2,5-二氢-吡咯-1-磺酰基]-乙腈；
9-[1-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘；和
9-(1-甲磺酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3H-3,4,7-三氮杂-环戊二烯并[a]萘。
生物学活性
材料
用于研究的重组体JAK1(氨基酸850-1154；NM_002227.2)、JAK2(氨基酸808-1132；NM_004972.3)和JAK3(氨基酸781-1124；NM_000215.3)根据制造商的指示使用Invitrogen’s Bac-to-Bac杆状病毒表达系统来表达。腺苷5’-三磷酸盐获自Sigma Aldrich chemicals(Cat#A7699)。Polyglu-Tyr(4:1)钠盐获自Sigma Aldrich(Cat#P0275)，Kinase发光激酶检测试剂盒获自Promega(Cat#V6713)。
方法
激酶活性通过Promega发光激酶检测试剂盒使用200μg/mlPolyglu-Tyr(4:1)作为底物和1uM浓度的ATP来评估。在384孔板中以20uL的总反应体积来进行反应。反应混合物包含50mM HEPES pH 7.4、5mM MgCl2、1mM DTT、0.01％BSA、0.01％吐温20。激酶在添加底物和ATP之前用化合物或1％DMSO预温育5分钟以检测抑制。激酶反应在室温下进行90分钟。通过添加5μl的Kinase试剂和10μl反应混合物停止反应，接着测量发光。发光信号与在激酶反应结束时ATP的存在量关联并且与激酶活性的量逆向关联。
对于各数据点，基于认为是100％活性的从头至尾没有酶或底物控制的未受抑制的反应(没有化合物)来计算％抑制。
然后使用Graph-pad Prism 5软件利用四个参数的逻辑式拟合剂量反应数据来确定抑制率常数50(IC50)。
使用上述方案，产生下述结果：
(+)-IC50小于1nm；(++)-IC50大于1nm且小于20nm；(+++)-IC50大于20nm

Claims (11)

1.一种化合物或其互变异构体、立体异构体或药物学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
叔丁基3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-羧酸酯；
叔丁基3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-羧酸酯；
3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-氧代-3-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丙腈；
(R)3-氧代-3-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丙腈；
(S)3-氧代-3-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丙腈；
环丙基-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]甲酮；
2-甲基-1-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丙-1-酮；
3,3,3-三氟-1-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丙-1-酮；
(R)3,3,3-三氟-1-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丙-1-酮；
(S)3,3,3-三氟-1-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丙-1-酮；
3-甲基-1-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丁-1-酮；
9-(1-环丙基磺酰基-3-哌啶基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
2-[[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]磺酰基]乙腈；
9-(1-异丁基磺酰基-3-哌啶基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-(1-乙基磺酰基-3-哌啶基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-(1-甲基磺酰基-3-哌啶基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
(S)9-(1-甲基磺酰基-3-哌啶基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
(R)9-(1-甲基磺酰基-3-哌啶基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-(1-异丙基磺酰基-3-哌啶基)-3H-吡咯并[3,2-][1,7]萘啶；
2-甲基磺酰基-1-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]乙酮；
N-异丙基-3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-甲酰胺；
3-氧代-3-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]丙腈；
(R)3-氧代-3-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]丙腈；
(S)3-氧代-3-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]丙腈；
3,3,3-三氟-1-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]丙-1-酮；
(R)3,3,3-三氟-1-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]丙-1-酮；
(S)3,3,3-三氟-1-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]丙-1-酮；
2-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]磺酰基乙腈；
(R)2-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]磺酰基乙腈；
(S)2-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]磺酰基乙腈；
9-[1-(三氟甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-(1-异丁基磺酰基吡咯烷-3-基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-(1-乙基磺酰基吡咯烷-3-基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-(1-甲基磺酰基吡咯烷-3-基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
3-甲基-1-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮；
2-甲基-1-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
3-氧代-3-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-丙腈；
(R)3-氧代-3-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-丙腈；
(S)3-氧代-3-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-丙腈；
3,3,3-三氟-1-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
(R)3,3,3-三氟-1-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
(S)3,3,3-三氟-1-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
2-环丙基-1-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-(四氢呋喃-3-基)-甲酮；
1-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
2,2-二甲基-1-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
环丙基-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
9-[1-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
9-(1-环丙烷磺酰基-哌啶-3-基)-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-1-羧酸异丙基酰胺；
3,3,3-三氟-1-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮；
3-氧代-3-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-基]-丙腈；
环丙基-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
2-甲基-1-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮；
4,4,4-三氟-1-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-基]-丁-1-酮；
2,2-二甲基-1-[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮；
[3-(3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-吡咯烷-1-基]-(1-三氟甲基-环丙基)-甲酮；
9-[1-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3H-3,4,6,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；
3-氧代-3-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-2,5-二氢吡咯-1-基]丙腈；
3,3,3-三氟-1-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-2,5-二氢吡咯-1-基]丙-1-酮；
(E)-[2-甲基-1-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]亚丙基]氨腈；
(R)(E)-[2-甲基-1-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]亚丙基]氨腈；
(S)(E)-[2-甲基-1-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]亚丙基]氨腈；
(E)-[3,3,3-三氟-1-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]亚丙基]氨腈；
(E)-[3,3,3-三氟-1-[3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-1-基]亚丙基]氨腈；
N-环丙基-3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-甲酰胺；
N,N-二甲基-3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-乙基-3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-异丁基-3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-甲基-3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-甲酰胺；
2,2,2-三氟乙基3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-羧酸酯；
异丙基3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-1-羧酸酯；
3,3,3-三氟-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-1-哌啶基]丙-1-酮；
1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-3-醇；
(3R)-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-醇；
9-[3-(环丙基甲氧基)-1-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2f][1,7]萘啶；
9-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-(1-哌啶基)-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[3-(环丙基甲氧基)吡咯烷-1-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
9-[4-(环丙基甲氧基)-1-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
N-环丙基-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-3-甲酰胺；
(3S)-N-环丙基-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-3-甲酰胺；
(3R)-N-环丙基-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-3-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-N-甲基-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-胺；
2-环丙基-N-甲基-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-3-哌啶基]乙酰胺；
4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吗啉；
3,3,3-三氟-N-甲基-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-3-哌啶基]丙酰胺；
N-甲基-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-3-哌啶基]环戊烷甲酰胺；
N-异丁基-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-3-甲酰胺；
N-异丙基-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-3-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-3-甲酰胺；
4-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-3-哌啶基]吗啉；
N-甲基-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-3-甲酰胺；
N-乙基-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-3-甲酰胺；
N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-3-哌啶基]甲磺酰基胺；
N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-3-哌啶基]环丙烷甲酰胺；
N-异丙基-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环丙基-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环丙基-N-甲基-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-3-甲酰胺；
N-甲基-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-甲酰胺；
1,1,1-三氟-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-3-哌啶基]甲磺酰基胺；
N-甲基-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-甲酰胺；
N-异丙基-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-环丙基-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
2,2,2-三氟-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-3-哌啶基]乙磺酰胺；
3,3,3-三氟-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)-3-哌啶基]丙酰胺；
顺式-N-环丙基-6-甲基-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-3-甲酰胺；
反式-N-环丙基-6-甲基-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-3-甲酰胺；
(3S,6S)-N-环丙基-6-甲基-1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌啶-3-甲酰胺；
3,3-二氟-N-[1-(3H-3,4,6,7-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丁酰胺；
叔丁基N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯；
1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-胺；
2,2,2-三氟-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺；
N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-基]环丙烷磺酰胺；
N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-基]丙烷-2-磺酰胺；
2-甲基-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-基]丙烷-1-磺酰胺；
1-氰基-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺；
1-异丙基-3-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-基]脲
N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺；
2-甲基-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-基]丙酰胺；
2-环丙基-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；
2-氰基-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；
3,3,3-三氟-N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-基]丙酰胺；
N-[1-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺；
叔丁基4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-羧酸酯；
3-氧代-3-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]丙腈；
3,3,3-三氟-1-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮；
9-[4-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)哌嗪-1-基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶；
2-[4-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-基]磺酰基乙腈；
2-氰基-N-[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
3,3,3-三氟-N-[1-(3H-3,4,7,8-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-基)-哌啶-3-基]-丙酰胺；
9-[4-[[3-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]磺酰基甲基]-1-哌啶基]-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶。
2.一种药物学组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、或药物学上可接受的盐。
3.一种药物学组合物，其包括根据权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐与药物学上可接受的载体，所述药物学组合物任选地与一种或多种其他药物学组合物组合。
4.一种药物学组合物，其包括根据权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐与药物学上可接受的载体，所述药物学组合物任选地与一种或多种选自由以下组成的组的另外的治疗剂组合：细胞因子抑制性抗炎药，其他的人类细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-21、IL-23、干扰素、EMAP-II、GM-CSF、FGF、PDGF、CTLA或它们的配体的抗体或拮抗剂。
5.根据权利要求4所述的药物学组合物，其中所述抗体或拮抗剂包括CD154，阿达木单抗，英夫利昔单抗，戈利木单抗，塞妥珠单抗，塔西单抗，CDP 571，可溶性p55或p75TNF受体，依那西普，来那西普，TNFa转化酶抑制剂，IL-1抑制剂，白介素1 1，IL-18拮抗剂，IL-12拮抗剂，IL-12抗体，可溶性IL-12受体，IL-12结合蛋白，非消耗型抗-CD4抑制剂FK506，雷帕霉素，霉酚酸酯，来氟米特，NSAIDs，布洛芬，皮质类固醇，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓药，补体抑制剂，肾上腺素能药，IL-Ιβ转化酶抑制剂，T细胞信号传导激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺胺吡啶，6-巯基嘌呤，衍生物p75TNFRIgG，sIL-lRI，sIL-lRII，sIL-6R，塞来昔布，硫酸羟氯喹，罗非考昔，英夫利昔单抗，萘普生，伐地考昔，柳氮磺胺吡啶，美洛昔康，醋酸盐，硫代苹果酸金钠，阿司匹林，曲安奈德，萘磺酸丙氧芬/对乙酰氨基酚，叶酸盐，萘丁美酮萘丁美酮，双氯芬酸，吡罗昔康，依托度酸，双氯芬酸钠，奥沙普秦，盐酸羟考酮，重酒石酸氢可待因酮/对乙酰氨基酚，双氯芬酸钠/米索前列醇，芬太尼，阿那白滞素，盐酸曲马多，双水杨酯，舒林酸，氰钴胺/fa/吡哆醇，对乙酰氨基酚，阿仑膦酸钠，硫酸吗啡，盐酸利多卡因，吲哚美辛，硫酸盐葡糖胺/软骨素，盐酸阿米替林，磺胺嘧啶，盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚，盐酸奥洛他定米索前列醇，萘普生钠，奥美拉唑，环磷酰胺，利妥昔单抗，IL-1TRAP，MRA，CTLA4-IG，IL-18BP，抗-IL-12，抗-IL15，VX-740，罗氟司特，IC-485，CDC-801，S1P1激动剂，FTY720，PKC家族抑制剂，鲁伯斯塔，AEB-071，美索普兰，氨甲喋呤，来氟米特，皮质类固醇，布地奈德，地塞米松，柳氮磺胺吡啶，5-氨基水杨酸，奥沙拉嗪，IL-Ιβ转化酶抑制剂，IL-lra，T细胞信号传导抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，6-巯基嘌呤，IL-11，美沙拉嗪，强的松，硫唑嘌呤，巯基嘌呤，英夫利昔单抗，甲基强的松龙琥珀酸钠，地芬诺酯/硫酸阿托品，盐酸洛哌丁胺，奥美拉唑，叶酸盐，环丙沙星/右旋糖-水，氢可酮，酒石酸氢盐/对乙酰氨基酚，盐酸四环素，醋酸氟轻松，甲硝唑，硫柳汞/硼酸，消胆胺/蔗糖，盐酸环丙沙星，硫酸莨菪碱，盐酸哌替啶，盐酸咪达唑，盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚，盐酸异丙嗪，磷酸钠，磺胺甲噁唑/甲氧苄氨嘧啶，聚卡波非，萘磺酸丙氧芬，氢化可的松，复合维生素，巴柳氮二钠，磷酸可待因/对乙酰氨基酚，盐酸考来维仑，氰钴胺，叶酸，左氧氟沙星，那他珠单抗，干扰素-γ，甲基强的松龙，硫唑嘌呤，环磷酰胺，环孢霉素，氨甲喋呤，4-氨基吡啶，替扎尼定，干扰素-ia，干扰素β-1A，干扰素-ib，干扰素β-1B，干扰素a-n3，干扰素-a，干扰素βΙΑ-IF，聚乙二醇干扰素a 2b，共聚物1，醋酸格拉默，高压氧，静脉用免疫球蛋白，克拉屈滨，环孢霉素，FK506，霉酚酸酯，来氟米特，NSAIDs，皮质类固醇，强的松龙，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓药，补体抑制剂，肾上腺素能药，抗炎细胞因子，干扰素-β，IFN ia，IFN ib，克帕松，皮质类固醇，半胱天冬酶抑制剂，半胱天冬酶-1的抑制剂，CD40配体和CD80的抗体，阿伦单抗，屈大麻酚，达利珠单抗，米托蒽醌，盐酸扎利罗登，氨吡啶，醋酸格拉默，那他珠单抗，辛必德，a-免疫因子NNS03，ABR-215062，AnergiX.MS，趋化因子受体拮抗剂，BBR-2778，擦拉瓜灵，CPI-1189，脂质体包封的米托蒽醌，THC.CBD，大麻素激动剂，MBP-8298，美索普兰，MNA-715，抗-IL-6-受体抗体，纽若瓦斯，吡非尼酮同种异型体1258，sTNF-Rl，他仑帕奈，特立氟胺，TGF-β2，替利莫肽，VLA-4拮抗剂，干扰素γ拮抗剂，IL-4激动剂，双氯芬酸，米索前列醇，萘普生，美洛昔康，吲哚美辛，双氯芬酸，氨甲喋呤，硫唑嘌呤，二甲胺四环素，强的松，依那西普，罗非考昔，柳氮磺胺吡啶，萘普生，来氟米特，醋酸甲基强的松龙，吲哚美辛，硫酸羟氯喹，强的松，舒林酸，增强型倍他米松二丙酸酯，英夫利昔单抗，氨甲喋呤，叶酸盐，曲安奈德，双氯芬酸，二甲亚砜，吡罗昔康，双氯芬酸钠，酮洛芬，美洛昔康，甲基强的松龙，萘丁美酮，托美丁钠，钙泊三醇，环孢霉素，双氯芬酸钠/米索前列醇，醋酸氟轻松，硫酸盐葡萄糖胺，硫苹果酸金钠，重酒石酸氢可待因酮/对乙酰氨基酚，利塞膦酸钠，磺胺嘧啶，硫鸟嘌呤，伐地考昔，阿法赛特和依法利珠单抗，双氯芬酸，萘普生，布洛芬，吡罗昔康，吲哚美辛，COX2抑制剂，罗非考昔，伐地考昔，羟氯喹，类固醇，强的松龙，布地奈德，地塞米松，细胞毒素，硫唑嘌呤，环磷酰胺，霉酚酸酯，PDE4的抑制剂，嘌呤合成抑制剂，柳氮磺胺吡啶，5-氨基水杨酸，奥沙拉嗪，硫唑嘌呤，CTLA-4-IgG，抗-B7家族抗体，抗-PD-1家族抗体，抗-细胞因子抗体，芳妥珠单抗，抗-IFNg抗体，抗受体受体抗体，抗-IL-6-受体抗体，B-细胞表面分子抗体，LJP 394，利妥昔单抗，抗-CD20抗体和B-莱米芬斯塔。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐用于制造治疗或预防JAK相关疾病和紊乱的药剂的用途。
7.一种根据权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐用于制造治疗JAK介导的病况的药剂的用途，其包括向受试者给药一定量的根据权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其中所述化合物的量对于治疗JAK介导的病况是有效的。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述JAK介导的病况为阿尔兹海默病、自身免疫性甲状腺紊乱、癌症、糖尿病、白血病、淋巴瘤、骨髓增生病、狼疮、多发性骨髓瘤、多发性硬化、败血症、T细胞型自身免疫性疾病、炎性疾病、慢性和急性同种异体移植排斥、骨髓移植、中风、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、过敏症、病毒性疾病及糖尿病并发症。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述白血病包括T-细胞幼淋巴细胞性白血病；所述炎性疾病包括关节炎和支气管炎；所述癌症包括前列腺癌；所述糖尿病包括I型糖尿病。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述关节炎包括骨关节炎和牛皮癣性关节炎。
11.根据权利要求8所述的用途，其中所述JAK介导的病况选自由类风湿性关节炎、哮喘、克罗恩氏病、干眼症、葡萄膜炎、炎性肠病、器官移植排斥、牛皮癣和溃疡性结肠炎组成的组。
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Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8772247B2 (en) 2009-03-20 2014-07-08 The Regents Of The University Of California Anti-parasitic compounds
WO2012083435A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Alectos Therapeutics, Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
EP2691407B1 (en) 2011-03-31 2017-02-22 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2013000086A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
EP4008355A1 (en) 2012-05-03 2022-06-08 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
EP2844227B1 (en) 2012-05-03 2020-11-18 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
WO2014032187A1 (en) * 2012-08-31 2014-03-06 Alectos Therapeutics Inc. Glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2014032185A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Alectos Therapeutics Inc. Glycosidase inhibitors and uses thereof
EP2890675A4 (en) 2012-08-31 2016-01-13 Alectos Therapeutics Inc GLYCOSIDASE INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2014067003A1 (en) 2012-10-31 2014-05-08 Alectos Therapeutics Inc. Glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2014123167A1 (ja) 2013-02-08 2014-08-14 日産化学工業株式会社 ３環性ピロロピリジン化合物及びｊａｋ阻害剤
EP2956138B1 (en) 2013-02-15 2022-06-22 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
CN105009567B (zh) 2013-02-21 2018-06-08 杜比实验室特许公司 用于合成叠加图形的外观映射的系统和方法
KR20150130311A (ko) 2013-03-19 2015-11-23 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 야누스 키나제 억제제로서의 n-(2-시아노 헤테로시클릴)피라졸로 피리돈
CN105121444B (zh) * 2013-03-19 2018-02-16 默沙东公司 作为janus激酶抑制剂的非环形的氰基乙基吡唑并吡啶酮
WO2014146246A1 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cycloalkyl nitrile pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
CN105189508B (zh) * 2013-03-19 2018-11-23 默沙东公司 作为janus激酶抑制剂的环烷基腈吡唑并吡啶酮
US10195153B2 (en) 2013-08-12 2019-02-05 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
MX355330B (es) 2013-11-01 2018-04-16 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos.
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
WO2015091420A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten
AP2016009303A0 (en) 2013-12-19 2016-06-30 Bayer Pharma AG Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines
JP2017503783A (ja) * 2013-12-19 2017-02-02 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト アドレナリン受容体アルファ２ｃ拮抗薬としての置換されたビピペリジニル誘導体
EP3107559B1 (en) * 2014-02-20 2018-07-11 Merck Patent GmbH Fgf-18 compound dosing regimen
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
CN114081946A (zh) 2014-03-12 2022-02-25 耶达研究与开发有限公司 降低系统性调节性t细胞水平或活性来治疗cns疾病和损伤
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
BR112016023299A8 (pt) 2014-05-14 2021-06-29 Nissan Chemical Ind Ltd composto tricíclico e inibidor de jak, agente preventivo, terapêutico ou de melhoria para doenças contra as quais inibição de jak é eficaz e para artrite reumatoide, medicamento e utilização desses compostos
JP6371463B2 (ja) 2014-07-17 2018-08-08 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
JP2019533641A (ja) 2016-09-08 2019-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態およびその使用
EP3509423A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2018048747A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US11524029B2 (en) 2018-08-13 2022-12-13 Viscera Labs, Inc. Therapeutic composition and methods
US11590161B2 (en) 2018-08-13 2023-02-28 Viscera Labs, Inc. Therapeutic composition and methods
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
WO2020232470A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Boragen, Inc. Chemical compounds
US20220401382A1 (en) * 2019-11-14 2022-12-22 Natural Extraction Systems, LLC Methods of preventing and treating health conditions using cannabinoid anions
CA3161339A1 (en) * 2019-12-27 2021-07-01 Schrodinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006456A1 (en) * 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006457A1 (en) * 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
CN112028888B (zh) * 2020-09-11 2021-08-20 中国药科大学 一种化合物及其制备方法和用途
WO2022117090A1 (zh) * 2020-12-03 2022-06-09 成都科岭源医药技术有限公司 一种多环化合物及其制备方法和用途
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
CN113149992B (zh) * 2021-01-15 2023-05-16 福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司 一种盐酸咪达唑仑f晶型的制备方法及用途
MX2023009352A (es) 2021-02-10 2023-08-16 Iolyx Therapeutics Inc Metodos para la administracion oftalmica de roflumilast.
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
WO2023107723A2 (en) * 2021-12-10 2023-06-15 Prothena Biosciences Limited Methods for treating neurological disorders
WO2023172415A1 (en) * 2022-03-07 2023-09-14 Firmenich Incorporated Sweetener compositions
US12084430B2 (en) 2022-03-17 2024-09-10 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11884667B1 (en) 2023-07-13 2024-01-30 King Faisal University Substituted pyrrolo[2,3-c][2,7]naphthyridines as CK2 inhibitors
CN117586285B (zh) * 2024-01-19 2024-04-05 英矽智能科技(上海)有限公司 三并环类化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000056719A1 (en) * 1999-03-22 2000-09-28 Bristol-Myers Squibb Company FUSED PYRIDOPYRIDAZINE INHIBITORS OF cGMP PHOSPHODIESTERASE
US20090312338A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Abbott Laboratories Novel Tricyclic Compounds
WO2011012540A1 (en) * 2009-07-27 2011-02-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic inhibitors of jak

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072681A (en) * 1977-03-02 1978-02-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,7-Dihydro- and 1,7-dihydro-4H-pyrazolo[4',3':5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-ones
JP4666762B2 (ja) 1998-06-19 2011-04-06 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
KR100477818B1 (ko) 1999-12-10 2005-03-22 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 피롤로[2,3-ｄ] 피리미딘 화합물
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
PT1294724E (pt) 2000-06-26 2006-07-31 Pfizer Prod Inc Compostos pirrolo (2,3-d ) pirimidina como agentes imunosupressivos
AU2003210983A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
JP2006509000A (ja) 2002-11-26 2006-03-16 ファイザー・プロダクツ・インク 移植片拒絶反応の処置の方法
AU2003297160A1 (en) 2002-12-18 2004-07-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
KR20060030506A (ko) 2003-07-02 2006-04-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃｃｋ-1 수용체 조절제
CA2532800C (en) * 2003-07-23 2013-06-18 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
EP1734967A2 (en) 2003-12-17 2006-12-27 Pfizer Products Incorporated Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
EP2332940B1 (en) 2004-03-30 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
EP1763524A1 (en) 2004-04-23 2007-03-21 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
US20070004658A1 (en) 2004-06-21 2007-01-04 Nick Vandeghinste Method and means for treatment of osteoarthritis
MX2007009429A (es) 2005-02-03 2008-03-18 Vertex Pharma Pirrolopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
US20060235037A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Purandare Ashok V Heterocyclic inhibitors of protein arginine methyl transferases
JP5071374B2 (ja) 2005-07-14 2012-11-14 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
UA98449C2 (en) 2005-12-13 2012-05-25 Инсайт Корпорейшин Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
RU2453548C2 (ru) 2006-01-17 2012-06-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов янус-киназ
CA2648250A1 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
CN101437822B (zh) * 2006-05-11 2012-11-28 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
EA200802417A1 (ru) 2006-06-09 2009-06-30 Икос Корпорейшн Замещенные фенилуксусные кислоты как dp-2-антагонисты
WO2008084861A1 (ja) 2007-01-12 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. 縮合ピリジン化合物
CA2703125C (en) 2007-10-25 2012-08-28 David J. Guerin Pyrazinyl-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines, compositions thereof, and their use in the treatment of cancer
ES2374480T3 (es) 2007-12-07 2012-02-17 Novartis Ag Derivados pirazol y uso de los mismos como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina.
AU2009260389A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Janus kinases
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
CN101723936B (zh) 2008-10-27 2014-01-15 上海睿星基因技术有限公司 激酶抑制剂及其在药学中的用途
CA2742105C (en) 2008-11-14 2016-09-13 Theravance, Inc. 4-[2-(2-fluorophenoxymethyl)phenyl]piperidine compounds
JP2012509342A (ja) 2008-11-20 2012-04-19 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジンおよび−ピラジン
EP2379551A1 (en) * 2008-12-30 2011-10-26 ArQule, Inc. Substituted pyrazolo [3, 4-b]pyridine compounds
SG172885A1 (en) 2009-01-23 2011-08-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
TW201102389A (en) 2009-04-14 2011-01-16 Astellas Pharma Inc Fused pyrroloprydine derivatives
AR077465A1 (es) 2009-07-08 2011-08-31 Leo Pharma As Derivados de pirrolopirimidina como inhibidores de receptores jak y protein tirosin quinasas y uso farmaceutico de los mismos
JP5675798B2 (ja) 2009-07-09 2015-02-25 ポリマーズ シーアールシー リミテッドＰｏｌｙｍｅｒｓ ＣＲＣ Ｌｔｄ． バイオポリマーハイブリッドゲルデポー送達システム
CN104370909B (zh) * 2009-12-01 2018-09-11 Abbvie 公司 三环化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000056719A1 (en) * 1999-03-22 2000-09-28 Bristol-Myers Squibb Company FUSED PYRIDOPYRIDAZINE INHIBITORS OF cGMP PHOSPHODIESTERASE
US20090312338A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Abbott Laboratories Novel Tricyclic Compounds
WO2011012540A1 (en) * 2009-07-27 2011-02-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic inhibitors of jak

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Novel Synthetic Protocol toward Pyrazolo[3,4-h]-[1,6]naphthyridines via Friedlander Condensation of New 4-Aminopyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbaldehyde with Reactive a-Methylene Ketones;Madhukar N. Jachak et al.;《Journal of Heterocyclic Chemistry》;20101203;第48卷;295-300 *
Sandeep M. Bagul •Dilip R. Birari •et al..Synthetic utility of a heterocyclic o-aminoaldehyde: synthesis of pyrazolopyridopyrimidines, pyrazolonaphthyridines,and pyrazolopyrimidonaphthyridinones.《Monatshefte fur Chemie》.2011,第142卷169-175. *
Substituted Pyrazolopyridopyridazines as Orally Bioavailable Potent and Selective PDE5 Inhibitors: Potential Agents for Treatment of Erectile Dysfunction;Guixue Yu et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20031231;第46卷;457-460 *

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