CN112028888B - 一种化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种巴多昔芬类似化合物及其制备方法和用于GP130小分子抑制剂等用途，该巴多昔芬类似化合物为式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，涉及肿瘤相关活性等方面的应用，特别是制备预防和/或治疗与肿瘤有关疾病的药物中的应用，尤其是结直肠癌。

Description

一种化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一类新型GP130小分子抑制剂，具体涉及一种巴多昔芬类似化合物及其制备方法和用途，特别是在肿瘤相关活性等方面的应用，属于药学技术领域。
背景技术
白细胞介素-6(IL-6)在多种人类肿瘤组织中被发现高表达，包括结直肠癌，直肠癌，多发性骨髓瘤，肝细胞癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，胰腺癌等。它可以通过调节与肿瘤存活，增殖，凋亡，血管生成，侵袭和转移等相关的信号通路来参与肿瘤的发生、发展进程。
当细胞外IL-6与其细胞膜上的IL-6Rα受体结合并生成IL-6/IL-6Rα二聚体后，会继续募集其细胞膜上的IL-6β受体，GP130，形成IL-6/IL-6Rα/GP130异三聚体，该异三聚体在同源二聚化后会启动细胞内的IL-6信号传导，激活下游JAK/STAT3、Ras/Raf/MEK/ERK等相关信号级联。其中，JAK/STAT3信号通路在促进肿瘤发展中发挥更主要的作用。细胞内信号传导开启后，JAK激酶会向GP130的细胞质结构域部分聚集，并在将胞浆中的酪氨酸残基磷酸化的同时发生自磷酸化而激活。随后，信号转导与转录激活子STAT3蛋白会被酪氨酸残基磷酸化为其活化形式p-STAT3。p-STAT3二聚化后会向细胞核转移，并与相应DNA片段结合，诱导致癌相关基因Cyclin D1、Bcl-2等的表达。
巴多昔芬是一种FDA批准的选择性雌激素受体调节剂(SERM)，用于预防和治疗绝经后的骨质疏松症。
Figure BDA0002677361030000011
发明内容
目的：本发明提供一类巴多昔芬类似化合物及其制备方法和用途，研究表明，IL-6/GP130/STAT3信号通路与肿瘤发生，存活以及耐药性相关。目前，绝大多数研究都集于抑制下游JAK和STAT3的活化，而靶向信号通路上游IL-6/IL-6Rα/GP130信号转导复合物的研究十分有限。考虑到该复合物在信号传导中的重要作用，抑制IL-6/GP130之间的蛋白-蛋白相互作用可能为癌症治疗提供新的策略。利用多重配体同时对接和药物重新定位方法，发现巴多昔芬可以作为新型GP130小分子抑制剂，并阻断IL-6/GP130之间的蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂。
本发明以Bazeoxifene巴多昔芬(BF)为先导化合物，使用不同的吲哚多环骨架取代BF的上环，以期获得更佳抗肿瘤小分子系列化合物。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
第一方面，通过一类化合物，为式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0002677361030000021
其中，A环可以是五、六、七元饱和或者不饱和杂环，环内存在一到两个杂原子，杂原子指N、O、S；
R1为A环上的一个或多个取代基，各自独立地选自氢、C1～C3烷基、羟基、C1～C3烷氧基、硝基、氨基、羧基或C1～C3烷氧酰基；
A环与苯环之间由若干个烷氧基连接，n＝1-3；
B环为饱和或者不饱和六元环，环内存在一到两个杂原子，V、W、X、Y各自独立地选自C、N、O或S；Z选自C或N；
R2为B环上的一个或多个取代基，各自独立地相同或不同，选自氢、卤素、C1～C3烷基、羟基、C1～C3烷氧基、硝基、氨基、羧基或C1～C3烷氧酰基，所述卤素指氟、氯、溴或碘。
对于A环
在一些实施例中，A环可以为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、
Figure BDA0002677361030000022
作为优选，所述的A环为含氮脂肪环烷吡咯基。
对于A环上R1基团
R1为A环上的一个或多个取代基，各自独立地选自氢、C1～C3烷基、羟基、C1～C3烷氧基、硝基、氨基、羧基或C1～C3烷氧酰基。最为优选，R1为H，即A环上无取代基。
对于B环
B环可以为饱和或者不饱和六元环，环内可以存在一到两个杂原子，V、W、X、Y各自独立地选自C、N、O或S；Z选自C或N。
在一些实施例中，B环为苯环，化合物选自
Figure BDA0002677361030000031
或，B环为杂环时，化合物选自
Figure BDA0002677361030000032
B环为杂环时，选自1、4-四氢吲哚[2'，3'：3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(7H)酮、9H-吡啶并吲哚、吖啶酮、2-烷基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。
作为优选，所述9H-吡啶并吲哚环中，优先为9H-吡啶并[2,3-b]吲哚，9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、最优选为9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；
作为优选，2-烷基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚中，烷基为C-C4的烷基，进一步优选为甲基、乙基、丙基或正丁基，最优选为甲基；
R2为B环上的一个或多个取代基，各自独立地相同或不同，选自氢、卤素、C1～C3烷基、羟基、C1～C3烷氧基、硝基、氨基、羧基或C1～C3烷氧酰基，所述卤素指氟、氯、溴或碘。R2优选为氢或甲基。
在一些实施例中，式I所示的化合物选自：
Figure BDA0002677361030000041
在上述优选的基础上，式I所示化合物为9-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚，简称化合物YCZ-19(8a)，结构式如下
Figure BDA0002677361030000042
药理实验证明，该化合物YCZ-19(8a)在结直肠癌细胞系HT-29体现出强力的生长抑制作用。进一步的机制验证表明，该化合物还可以下调IL-6诱导的p-JAK2以及p-STAT3的表达，抑制HT-29细胞的增殖，诱导HT-29细胞的凋亡等。
本发明的另一目的在于提供式I所示的化合物的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0002677361030000051
(i)4-(羟甲基)苯酚加入氢氧化钠水溶液中，加入甲苯、化合物1，催化剂四丁基溴化铵，加热回流反应，得化合物2；
(ii)化合物2置于溶剂四氢呋喃，加入氯化亚砜，进行反应得化合物A；
(iii)化合物B溶于无水有机溶剂二甲基甲酰胺，加入氢化钠，再加入化合物A，反应得式I所示的化合物。
在一些实施例中，化合物4a-化合物9d的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0002677361030000052
(i)氢氧化钠水溶液中加入甲苯，四丁基溴化铵为催化剂加热回流两个小时。
(ii)四氢呋喃作为溶剂，加入氯化亚砜，反应过夜。
(iii)二甲基甲酰胺为溶剂加入氢化钠，零度回流过夜。
进一步的，化合物YCZ-19(8a)的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0002677361030000061
包括：
步骤(1)4-(羟甲基)苯酚和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐反应制得(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇；
步骤(2)(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇经氯化亚砜氯代后得到1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐；
步骤(3)1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐和9H-吡啶并[2,3-b]吲哚反应得到目标化合物9-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚。
在一些实施例中，步骤(1)具体是指：将4-(羟甲基)苯酚加入到盛有氢氧化钠水溶液的反应器中，搅拌，再滴加入有机溶剂甲苯，1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐和催化剂四丁基溴化铵，滴加完毕后，回流反应；进一步的，反应完成后，分离有机层，减压蒸馏，析出固体，过滤，真空干燥，通过快速柱色谱法进一步纯化产物，得(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇；
步骤(2)具体是指：将(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇加入盛有有机溶剂(四氢呋喃)的反应器中，并在0℃下滴加氯化亚砜进行反应。进一步的，反应完成后，在减压下除去有机溶剂，并向反应混合物中加入适量四氢呋喃和正己烷，室温下搅拌，过滤可得1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐；
步骤(3)具体是指：将9H-吡啶并[2,3-b]吲哚溶于无水有机溶剂，加入氢化钠后0℃搅拌溶解，随后再加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐，转至室温反应。进一步的，反应完成后，将反应混合物加入冰水中，并用乙酸乙酯洗涤，然后通过柱层析法进一步纯化产物，得9-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚。
作为优选方案，步骤(1)中，所述的溶剂选用甲苯，所述催化剂优选为四丁基溴化铵；
步骤(2)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、正己烷中的一种或几种，更为优选的，有机溶剂为四氢呋喃；
步骤(3)中，所述无水有机溶剂为无水N,N-二甲基甲酰胺。
本发明的再一目的是提供所述的化合物在制备预防和或治疗与肿瘤有关疾病的药物中的应用。进一步的，所述的与肿瘤有关疾病为结直肠癌。
本发明的进一步目的在于提供一种药物组合物，其中含有治疗有效量的所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯及可药用的载体、佐剂或媒剂。
有益效果：本发明设计、合成了该化合物，并开展了一系列药理实验证明其抗肿瘤效果。该化合物可以与靶蛋白GP130结合，进而下调IL-6诱导的下游p-Erk以及p-STAT3的表达，此外，该化合物还可以通过抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的凋亡来达到抗肿瘤的目的。
附图说明
图1证明本发明化合物与GP130的结合；
图2证明本发明化合物抑制STAT3以及Erk的磷酸化；
图3证明本发明化合物抑制下游致癌基因Bcl-2和Cyclin D1的表达；
图4证明本发明化合物抑制IL-6诱导的STAT3以及Erk磷酸化；
图5是对本发明化合物诱导肿瘤细胞的凋亡效果的考察；
图6是对本发明化合物抑制肿瘤细胞的增殖效果的考察；
图7是对本发明化合物与目标蛋白GP130结合的考察；
图8是对本发明化合物对肿瘤细胞标志物靶向性的考察；
图9是对本发明化合物抑制STAT3蛋白二聚化效果的考察；
图10是对本发明化合物抑制体外肿瘤发展以及细胞毒性、安全性的考察。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1
化合物4a的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000081
1.1 (4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇：
Figure BDA0002677361030000082
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇；实验数据如下：产率为91％,棕色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),5.03(s,1H),4.40(s,2H),4.03(t,J＝6.0Hz,2H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.47-2.51(m,4H),1.71-1.63(m,4H).
1.2 1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐：
Figure BDA0002677361030000083
将(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。实验数据如下：产率为为88％,白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),4.73(s,2H),4.39(t,J＝5.2Hz,2H),3.57–3.51(m,4H),3.08(t,J＝5.2Hz,2H),2.04–1.93(m,2H),1.92–1.82(m,2H).
1.3 14-甲基-13-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄基)-7,8,13b，14-四氢吲哚[2'，3'：3,4]吡啶基[2,1-b〕喹唑-5(13H)-酮：
Figure BDA0002677361030000091
将14-甲基-8,13,13b，14-四氢吲哚[2'，3'：3,4]吡啶基[2,1-b]喹唑啉-5(7氢)-酮(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得14-甲基-13-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄基)-7,8,13b，14-四氢吲哚[2'，3'：3,4]吡啶基[2,1-b〕喹唑-5(13H)-酮；实验数据如下：产率为为86％,橘黄色固体；m.p.95-97℃ IR(KBr)ν2923,2380,1657,1606,1512,1479,1462,1419,1400,1345,1307,1244,1173,1077,1028,934,906,808,740,701,527cm-1,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(dd,J＝18.7,8.0Hz,2H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.22(dd,J＝14.8,7.6Hz,2H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.1Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),6.02(s,1H),5.51(q,J＝16.2Hz,2H),4.68(dd,J＝12.5,4.7Hz,1H),3.99(t,J＝5.9Hz,2H),3.14(t,J＝10.7Hz,1H),3.02(d,J＝14.6Hz,1H),2.85(d,J＝12.9Hz,1H),2.74(t,J＝5.8Hz,2H),2.49(s,3H),2.35(s,2H),1.66(s,4H),1.25(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.57,157.60,137.22,133.02,129.96,128.11,128.06,125.38,122.94,122.44,119.37,118.82,114.38,112.73,110.49,66.54,54.24,53.95,48.61,46.14,40.06,31.30,31.16,30.36,29.83,29.02,28.72,28.56,23.09,22.11,19.83,13.98.HR-ESI-MS m/z 507.2750[M+H]+(calcd.for 507.2355,C32H35N4O2).
实施例2
化合物4b的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000101
2.1 1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐
Figure BDA0002677361030000102
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)哌啶烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐；实验数据如下：产率为95％,黄色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.90-6.81(m,2H),4.40(s,2H),4.04(dt,J＝12.0,6.0Hz,2H),2.63(t,J＝6.0Hz,2H),2.39(d,J＝27.7Hz,4H),1.49(dt,J＝11.0,5.6Hz,4H),1.37(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H).
2.2 1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)哌啶烷盐酸盐：
Figure BDA0002677361030000111
将1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)哌啶盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。
2.3 14-甲基-13-(4-(2-(2-哌啶-1-基)乙氧基)苄基)-7,8,13b，14-四氢吲哚并[2'，3'：3,4]吡啶[2,1-b〕喹唑-5(13H)-酮
Figure BDA0002677361030000112
将14-甲基-8,13,13b，14-四氢吲哚[2'，3'：3,4]吡啶基[2,1-b]喹唑啉-5(7氢)-酮(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)哌啶烷盐酸盐，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得14-甲基-13-(4-(2-(2-哌啶-1-基)乙氧基)苄基)-7,8,13b，14-四氢吲哚并[2'，3'：3,4]吡啶[2,1-b〕喹唑-5(13H)-酮；实验数据如下：产率为83％,棕色固体；m.p.47-49℃；IR(KBr)ν2923,2852,1654,1605,1512,1464,1420,1401,1346,1307,1243,1174,1029,934,809,742,702cm-1；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.59–7.50(m,2H),7.30(t,J＝10.3Hz,1H),7.23(dd,J＝15.1,7.6Hz,2H),7.13(dd,J＝13.5,6.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),6.02(s,1H),5.56–5.44(m,2H),4.72–4.63(m,1H),4.01(s,3H),3.14(td,J＝12.2,3.7Hz,1H),3.02(d,J＝14.2Hz,1H),2.85(d,J＝12.1Hz,1H),2.68–2.55(m,2H),2.35(s,4H),1.56–1.32(m,8H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ157.61,157.45,137.20,132.95,130.69,129.90,129.85,129.10,128.03,125.34,122.39,119.32,118.76,114.97,114.41,114.21,114.03,112.71,110.42,70.75,65.50,62.74,57.39,57.28,54.38,54.33,46.11,44.75,25.54,23.90,19.79.HR-ESI-MS m/z 521.2909[M+H]+(calcd.for 521.2911,C33H36N4O2).
实施例3
化合物4c的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000121
3.1 (4-(2-(吗啉烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇
Figure BDA0002677361030000122
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)吗啉烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得(4-(2-(吗啉烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇；实验数据如下：产率为为93％,白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.22(t,J＝10.9Hz,2H),6.96-6.80(m,2H),5.03(s,1H),4.41(s,2H),4.06(t,J＝5.8Hz,2H),3.57(dd,J＝10.0,5.3Hz,4H),2.67(t,J＝5.8Hz,2H),2.48-2.42(m,4H).
3.2 4-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吗啉盐酸盐
Figure BDA0002677361030000131
将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得4-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吗啉盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。
3.3 14-甲基-13-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)-7,8,13b，14-四氢吲哚并[2'，3'：3,4]吡啶[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮
Figure BDA0002677361030000132
将14-甲基-8,13,13b，14-四氢吲哚[2'，3'：3,4]吡啶基[2,1-b]喹唑啉-5(7氢)-酮(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.0当量)溶于四氢呋喃，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得14-甲基-13-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)-7,8,13b，14-四氢吲哚并[2'，3'：3,4]吡啶[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮；实验数据如下：产率为82％,橘黄色固体；m.p.64-66℃；IR(KBr)ν2922,2853,1656,1607,1512,1479,1462,1420,1401,1346,1307,1245,1174,1116,1029,935,859,742,702cm-1；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.58–7.48(m,2H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.20(dd,J＝15.5,7.8Hz,2H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,2H),6.00(s,1H),5.54–5.41(m,2H),4.66(dd,J＝12.7,3.8Hz,1H),3.99(t,J＝5.8Hz,2H),3.55–3.49(m,4H),3.12(td,J＝12.2,3.7Hz,1H),3.00(d,J＝15.1Hz,1H),2.83(d,J＝12.0Hz,1H),2.61(t,J＝5.6Hz,2H),2.41(s,4H),2.33(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.58,157.58,137.21,133.03,130.02,128.11,125.37,122.44,119.38,118.82,114.43,112.74,110.49,66.14,65.19,56.97,53.59,46.13,19.82.HR-ESI-MS m/z 523.2708[M+H]+(calcd.for 523.2704,C32H35N4O3).
实施例4
化合物4d的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000141
4.1 (1-(2-(环己亚胺烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇
Figure BDA0002677361030000142
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)环己亚胺烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得(1-(2-(环己亚胺烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇；实验数据如下：产率为92％,白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.20(d,J＝8.6Hz,2H),6.91-6.82(m,2H),5.04(s,1H),4.39(d,J＝11.2Hz,2H),3.99(m,2H),2.82(t,J＝6.1Hz,2H),2.70-2.65(m,4H),1.62-1.47(m,9H).
4.2 1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐
Figure BDA0002677361030000151
将1-(2-氯乙基)氮杂环庚烷盐酸盐(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。
4.3 13-(4-(2-(氮杂-1-基)乙氧基)苄基)-14-甲基-7,8,13b，14-四氢吲哚[2'，3'：3,4]吡啶基[2,1-b〕喹唑-5(13H)-酮
Figure BDA0002677361030000152
将14-甲基-8,13,13b，14-四氢吲哚[2'，3'：3,4]吡啶基[2,1-b]喹唑啉-5(7氢)-酮(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得13-(4-(2-(氮杂-1-基)乙氧基)苄基)-14-甲基-7,8,13b，14-四氢吲哚[2'，3'：3,4]吡啶基[2,1-b〕喹唑-5(13H)-酮；实验数据如下：产率为79％,棕黄色固体；m.p.52-53℃；IR(KBr)ν2924,2855,1655,1606,1512,1479,1463,1420,1401,1346,1308,1244,1174,1029,935,810,742,702,528cm-1；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.89(t,J＝12.7Hz,1H),7.59(t,J＝10.9Hz,1H),7.53(dd,J＝17.3,8.0Hz,2H),7.27(t,J＝9.8Hz,1H),7.20(dd,J＝14.6,7.3Hz,2H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),6.81(d,J＝8.7Hz,2H),5.99(s,1H),5.75(s,1H),5.55–5.40(m,2H),4.69–4.59(m,1H),3.98–3.90(m,2H),3.12(td,J＝12.3,3.8Hz,1H),3.00(d,J＝14.3Hz,1H),2.82(dd,J＝13.2,8.5Hz,1H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.65–2.58(m,4H),2.33(s,3H),1.51(dd,J＝8.7,4.7Hz,8H).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ163.51,157.67,137.20,132.96,129.88,128.03,125.33,122.40,119.31,118.76,114.43,112.71,110.45,66.18,55.94,55.08,46.11,27.84,26.50,19.79.HR-ESI-MS m/z 535.3067[M+H]+(calcd.for 535.3068,C34H39N4O3).
实施例5
化合物的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000161
5.1 (4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇：
Figure BDA0002677361030000162
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇；实验数据如下：产率为91％,棕色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),5.03(s,1H),4.40(s,2H),4.03(t,J＝6.0Hz,2H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.47-2.51(m,4H),1.71-1.63(m,4H).
5.2 1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐：
Figure BDA0002677361030000171
将(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。实验数据如下：产率为为88％,白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),4.73(s,2H),4.39(t,J＝5.2Hz,2H),3.57–3.51(m,4H),3.08(t,J＝5.2Hz,2H),2.04–1.93(m,2H),1.92–1.82(m,2H).
5.3 13-(4-(2-(吡咯烷基-1-基)乙氧基)苄基)-7,8-二氢吲哚并[2'，3'：3,4]吡啶[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮
Figure BDA0002677361030000172
将8,13-二氢吲哚[2'，3'：3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(7氢)-酮(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得13-(4-(2-(吡咯烷基-1-基)乙氧基)苄基)-7,8-二氢吲哚并[2'，3'：3,4]吡啶[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮，实验数据如下：产率为82％,棕红色固体；m.p.100-103℃；IR(KBr)ν2923,2852,2310,1682,1595,1511,1467,1336,1244,1176,1019,810,773,746,496,435cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.89–7.84(m,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(dd,J＝15.5,7.7Hz,2H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(t,J＝12.5Hz,2H),6.90(dd,J＝17.8,11.6Hz,2H),6.74(d,J＝8.7Hz,2H),5.76(d,J＝17.8Hz,1H),5.51(s,2H),5.30–5.24(m,1H),3.93(t,J＝5.9Hz,2H),2.77–2.66(m,2H),2.47(s,2H),1.66(dt,J＝6.4,4.7Hz,4H),1.23(s,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.64,137.02,134.64,131.09,129.50,128.71,128.24,127.54,127.31,125.93,124.73,123.82,121.40,121.06,120.96,115.19,114.29,113.71,111.46,69.00,66.47,54.19,53.93,46.57,40.06,28.99,23.08.HR-ESI-MS m/z 491.2369[M+H]+(calcd.For490.2369,C31H30N4O2).
实施例6
化合物5b的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000181
6.1 1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐
Figure BDA0002677361030000182
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)哌啶烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐；实验数据如下：产率为为95％,黄色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.90-6.81(m,2H),4.40(s,2H),4.04(dt,J＝12.0,6.0Hz,2H),2.63(t,J＝6.0Hz,2H),2.39(d,J＝27.7Hz,4H),1.49(dt,J＝11.0,5.6Hz,4H),1.37(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H).
6.2 1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)哌啶烷盐酸盐：
Figure BDA0002677361030000191
将1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)哌啶盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。
6.3 13-(4-(2-(哌啶-1-基乙氧基)苄氧基)苄基)-7,8-二氢吲哚并[2'，3'：3,4]吡啶[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮：
Figure BDA0002677361030000192
将8,13-二氢吲哚[2'，3'：3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(7氢)-酮(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)哌啶烷盐酸盐，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得13-(4-(2-(哌啶-1-基乙氧基)苄氧基)苄基)-7,8-二氢吲哚并[2'，3'：3,4]吡啶[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮；实验数据如下，产率为80％,棕色油状物；IR(KBr)ν3401,2927,2641,2311,1735,1671,1588,1513,1458,1378,1241,1177,1113,1020,954,829,775,617cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.16(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.87–7.83(m,1H),7.82–7.77(m,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(dd,J＝11.8,8.3Hz,1H),7.27(dd,J＝12.1,9.2Hz,2H),7.20–7.09(m,2H),6.95–6.89(m,2H),6.78(dd,J＝8.5,6.4Hz,1H),4.98(s,2H),4.44(t,J＝6.7Hz,1H),4.18(t,J＝5.9Hz,1H),4.05(t,J＝5.9Hz,2H),3.94(t,J＝5.9Hz,1H),3.20(t,J＝6.8Hz,1H),2.65(s,2H),2.36(s,4H),1.54–1.45(m,6H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ191.21,170.20,158.34,146.65,145.33,139.84,131.73,130.46,129.90,129.90,128.54,128.15,128.15,128.06,128.06,126.91,126.37,125.28,123.95,120.41,120.25,114.96,114.96,114.36,114.29,111.29,111.29,65.21,65.21,57.24,57.24,54.33,54.33,40.53,40.02,40.02,39.95,39.85,39.85,39.78,39.69,39.69,39.52,39.52,39.35,39.35,39.19,39.19,39.02,39.02,25.50,25.50,23.84,23.84,20.72,20.72.HR-ESI-MS m/z505.2598[M+H]+(calcd.for 505.2598,C32H32N4O2).
实施例7
化合物5c的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000201
7.1 (4-(2-(吗啉烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇
Figure BDA0002677361030000202
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)吗啉烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得(4-(2-(吗啉烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇；实验数据如下：产率为为93％,白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.22(t,J＝10.9Hz,2H),6.96-6.80(m,2H),5.03(s,1H),4.41(s,2H),4.06(t,J＝5.8Hz,2H),3.57(dd,J＝10.0,5.3Hz,4H),2.67(t,J＝5.8Hz,2H),2.48-2.42(m,4H).
7.2 4-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吗啉盐酸盐
Figure BDA0002677361030000211
将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得4-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吗啉盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。
7.3 13-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)-7,8-二氢吲哚并[2'，3'：3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮：
Figure BDA0002677361030000212
将8,13-二氢吲哚[2'，3'：3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(7氢)-酮(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入4-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吗啉盐酸盐，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得13-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)-7,8-二氢吲哚并[2'，3'：3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮；实验数据如下：产率为79％,棕黄色油状物；m.p.58-60℃ IR(KBr)ν2920,2854,1700,1588,1566,1510,1467,1399,1336,1295,1248,1115,945,911,854,828,770,756cm-1,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.00(t,J＝2.9Hz,1H),2.96(d,J＝1.9Hz,1H),2.93(t,J＝1.8Hz,1H),2.90(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),2.87–2.87(m,1H),2.80(t,J＝1.8Hz,1H),2.78(d,J＝1.6Hz,1H),2.73(d,J＝2.0Hz,2H),2.71–2.70(m,1H),2.67(d,J＝2.0Hz,2H),2.38(s,2H),2.02(t,J＝1.3Hz,2H),1.93(dd,J＝2.9,1.9Hz,2H),1.71(t,J＝1.3Hz,2H),1.66(s,4H),1.40–1.38(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ161.52,157.63,148.35,146.76,137.02,134.65,131.05,129.54,129.18,128.70,128.23,127.92,127.60,127.33,125.93,124.73,123.82,121.41,121.06,120.97,115.20,114.33,114.08,113.73,111.45,66.13,65.28,65.17,62.55,56.93,53.65,53.57,46.58,21.08.HR-ESI-MS m/z 507.2390[M+H]+(calcd.for507.2391,C31H30N4O3).
实施例8
化合物5d的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000221
8.1 (1-(2-(环己亚胺烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇
Figure BDA0002677361030000222
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)环己亚胺烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得(1-(2-(环己亚胺烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇；实验数据如下：产率为92％,白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.20(d,J＝8.6Hz,2H),6.91-6.82(m,2H),5.04(s,1H),4.39(d,J＝11.2Hz,2H),3.99(m,2H),2.82(t,J＝6.1Hz,2H),2.70-2.65(m,4H),1.62-1.47(m,9H).
8.2 1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐
Figure BDA0002677361030000231
将1-(2-氯乙基)氮杂环庚烷盐酸盐(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。
8.3 13-(4-(2-(氮杂-1-基)乙氧基)苄基)-7,8-二氢吲哚并[2'，3'：3,4]吡啶[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮
Figure BDA0002677361030000232
将8,13-二氢吲哚[2'，3'：3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(7氢)-酮(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得13-(4-(2-(氮杂-1-基)乙氧基)苄基)-7,8-二氢吲哚并[2'，3'：3,4]吡啶[2,1-b]喹唑啉-5(13H)-酮；实验数据如下：产率为85％,棕色固体；m.p.94-97℃；IR(KBr)ν2923,2851,1670,1587,1567,1538,1511,1470,1340,1297,1242,1171,1052,826,772,746,693,434cm-1,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.18(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.81(qd,J＝7.0,3.4Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(dd,J＝10.9,8.3Hz,2H),7.54–7.47(m,1H),7.38–7.32(m,1H),7.19(dd,J＝8.3,2.2Hz,2H),6.84–6.77(m,2H),6.17(s,2H),4.46(t,J＝6.8Hz,2H),3.93(t,J＝6.1Hz,2H),3.21(dd,J＝15.4,8.6Hz,2H),2.77(q,J＝6.3Hz,2H),2.65–2.61(m,3H),1.62–1.45(m,10H),1.25(s,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ160.48,157.55,146.67,145.39,139.80,134.42,131.76,130.80,128.18,126.92,126.38,125.89,125.28,123.96,120.42,120.30,120.27,120.12,114.97,114.32,111.31,66.09,55.97,55.07,46.93,27.87,27.80,26.55,26.50,18.98.HR-ESI-MS m/z 519.2682[M+H]+(calcd.For 519.2682,C33H34N4O2).
实施例9
化合物6a的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000241
9.1 (4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇：
Figure BDA0002677361030000242
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇；实验数据如下：产率为91％,棕色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),5.03(s,1H),4.40(s,2H),4.03(t,J＝6.0Hz,2H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.47-2.51(m,4H),1.71-1.63(m,4H).
9.2 1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐：
Figure BDA0002677361030000251
将(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。
9.3 (4-(2-(吡咯烷基-1-基)乙氧基)苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚烯-2-酮
Figure BDA0002677361030000252
将9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得(4-(2-(吡咯烷基-1-基)乙氧基)苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚烯-2-酮实验数据如下，产率为83％,褐色油状物；IR(KBr)ν2926,2310,1679,1624,1562,1512,1454,1329,1245,1176,1033,819,780,749,731,620,423cm-1,1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.64–7.56(m,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),5.68(s,2H),3.96(t,J＝5.9Hz,2H),2.73–2.66(m,2H),2.45(s,4H),1.62(t,J＝8.5Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.88,140.81,138.66,136.10,132.99,129.33,128.44,128.37,127.45,122.04,120.54,119.68,114.66,114.56,110.52,66.60,54.25,53.95,45.36,23.10；HR-ESI-MS m/z 372.2072[M+H]+(calcd.for 372.2070,C24H26N3O).
实施例10
化合物6b的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000261
10.1 1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐
Figure BDA0002677361030000262
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)哌啶烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐；实验数据如下：产率为95％,黄色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.90-6.81(m,2H),4.40(s,2H),4.04(dt,J＝12.0,6.0Hz,2H),2.63(t,J＝6.0Hz,2H),2.39(d,J＝27.7Hz,4H),1.49(dt,J＝11.0,5.6Hz,4H),1.37(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H).
10.2 1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)哌啶烷盐酸盐：
Figure BDA0002677361030000271
将1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)哌啶盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。
10.3 9-(4-(2-(哌啶-1-基乙氧基)苄基)苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
Figure BDA0002677361030000272
将9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)哌啶烷盐酸盐：，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得9-(4-(2-(哌啶-1-基乙氧基)苄基)苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚，实验数据如下，产率为81％,棕红色固体；IR(KBr)ν2929,2851,1624,1562,1512,1470,1454,1329,1246,1175,1129,1034,819,781,749,730,620,598,535cm-1,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(d,J＝5.1Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),5.68(s,2H),3.96(t,J＝5.9Hz,2H),2.61(d,J＝28.9Hz,2H),2.37(s,4H),1.45(dt,J＝10.8,4.7Hz,4H),1.34(d,J＝5.2Hz,2H).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ157.85,140.78,138.63,136.07,132.94,129.30,128.39,128.31,127.42,121.99,120.51,119.64,114.59,114.23,110.48,65.44,57.25,54.38,54.31,45.34,26.89,25.47,23.84.HR-ESI-MS m/z 386.2229[M+H]+(calcd.for 386.2227,C25H28N3O).
实施例11
化合物6c的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000281
11.1 (4-(2-(吗啉烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇
Figure BDA0002677361030000282
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)吗啉烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得(4-(2-(吗啉烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇；实验数据如下：产率为为93％,白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.22(t,J＝10.9Hz,2H),6.96-6.80(m,2H),5.03(s,1H),4.41(s,2H),4.06(t,J＝5.8Hz,2H),3.57(dd,J＝10.0,5.3Hz,4H),2.67(t,J＝5.8Hz,2H),2.48-2.42(m,4H).
11.2 4-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吗啉盐酸盐
Figure BDA0002677361030000291
将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得4-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吗啉盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。
11.3 4-(2-(4-(((9H-吡啶基[3,4-b]吲哚-9-基]甲基)苯氧基)乙基)吗啉
Figure BDA0002677361030000292
将9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入4-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吗啉盐酸盐，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得4-(2-(4-(((9H-吡啶基[3,4-b]吲哚-9-基]甲基)苯氧基)乙基)吗啉，产率为83％,棕色油状物；IR(KBr)ν2922,2852,1672,1625,1512,1454,1330,1246,1174,1116,1035,954,821,778,750,731,622,535,424cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J＝20.4Hz,1H),8.41–8.35(m,1H),8.28(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),8.15(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),7.79(t,J＝8.3Hz,1H),7.60(tdd,J＝8.3,3.4,1.1Hz,1H),7.28(td,J＝7.4,5.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),6.95–6.89(m,1H),6.87–6.80(m,1H),4.60(t,J＝6.6Hz,1H),4.39(s,1H),4.09–4.02(m,1H),3.98(t,J＝5.8Hz,1H),3.59–3.55(m,2H),3.52(dd,J＝14.2,9.6Hz,2H),2.74–2.65(m,2H),2.61(t,J＝5.7Hz,1H),2.48–2.35(m,6H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.65,141.45,138.35,136.38,132.48,129.76,129.43,128.76,122.64,120.53,115.82,115.51,115.18,114.84,110.92,99.99,71.19,66.19,64.93,64.76,63.65,56.27,53.55,52.99,52.83,45.77,43.30,39.90,39.78,39.65,39.51,39.37,39.23,39.09,38.95.HR-ESI-MS m/z 388.2020[M+H]+(calcd.for 388.2022,C24H26N3O2).
实施例12
化合物6d的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000301
12.1 (1-(2-(环己亚胺烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇
Figure BDA0002677361030000302
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)环己亚胺烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得(1-(2-(环己亚胺烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇；实验数据如下：产率为92％,白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.20(d,J＝8.6Hz,2H),6.91-6.82(m,2H),5.04(s,1H),4.39(d,J＝11.2Hz,2H),3.99(m,2H),2.82(t,J＝6.1Hz,2H),2.70-2.65(m,4H),1.62-1.47(m,9H).
12.2 1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐
Figure BDA0002677361030000311
将1-(2-氯乙基)氮杂环庚烷盐酸盐(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。
12.3 9-(4-(2-(氮杂-1-基)乙氧基)苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
Figure BDA0002677361030000312
将9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得9-(4-(2-(氮杂-1-基)乙氧基)苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚，实验数据如下，产率为84％,棕色油状物；m.p.52-55℃ IR(KBr)ν2921,2851,1668,1625,1562,1512,1454,1329,1244,1175,1129,1033,819,749,730,621,535,424cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.64–7.53(m,1H),7.29(t,J＝7.3Hz,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(dd,J＝18.9,8.6Hz,2H),5.68(s,2H),3.94(t,J＝6.1Hz,2H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.66–2.59(m,4H),1.60–1.44(m,8H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ169.57,156.91,150.81,134.62,134.23,131.62,128.48,114.66,114.25,114.01,111.50,55.14,54.41,45.10,28.96,26.21；HR-ESI-MS m/z 400.2383[M+H]+(calcd.for 400.2383,C26H30N3O).
实施例13
化合物7a的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000321
13.1 (4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇：
Figure BDA0002677361030000322
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇；实验数据如下：产率为91％,棕色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),5.03(s,1H),4.40(s,2H),4.03(t,J＝6.0Hz,2H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.47-2.51(m,4H),1.71-1.63(m,4H).
13.2 1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐：
Figure BDA0002677361030000323
将(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。
13.3 10-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄基)吖啶-9-(10H)-酮
Figure BDA0002677361030000331
将吖啶-9-(10H)-酮(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得10-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄基)吖啶-9-(10H)-酮；实验数据如下：产率为为79％,brown oil；IR(KBr)ν2924,2310,1633,1600,1512,1491,1460,1377,1290,1242,1175,1045,935,862,816,752,672cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.38(dd,J＝8.0,1.5Hz,2H),7.76(ddd,J＝8.6,6.9,1.6Hz,2H),7.66(dd,J＝8.7,3.0Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,2H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),5.73(s,2H),4.94(s,2H),4.07–4.02(m,2H),2.75(dd,J＝13.9,8.5Hz,2H),2.55–2.51(m,2H),1.66(qt,J＝10.7,5.4Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.75,142.12,134.35,129.51,127.07,127.04,126.71,121.70,121.57,116.29,114.87,68.94,66.56,54.24,54.01,53.97,48.48,23.12,23.10；HR-ESI-MS m/z 399.2065[M+H]+(calcd.for399.2067,C26H27N2O2).
实施例14
化合物7b的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000341
14.1 1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐
Figure BDA0002677361030000342
向氢氧化钠(24当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(10当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)哌啶烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐；实验数据如下：产率为为95％,黄色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.90-6.81(m,2H),4.40(s,2H),4.04(dt,J＝12.0,6.0Hz,2H),2.63(t,J＝6.0Hz,2H),2.39(d,J＝27.7Hz,4H),1.49(dt,J＝11.0,5.6Hz,4H),1.37(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H).
14.2 1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)哌啶烷盐酸盐：
Figure BDA0002677361030000343
将1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)哌啶盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。
14.3 10-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄基)吖啶-9-(10H)-酮
Figure BDA0002677361030000351
将吖啶-9-(10H)-酮(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得10-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄基)吖啶-9-(10H)-酮；实验数据如下：产率为79％,棕色油状物；IR(KBr)ν2924,2310,1633,1600,1512,1491,1460,1377,1290,1242,1175,1045,935,862,816,752,672cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.38(dd,J＝8.0,1.5Hz,2H),7.76(ddd,J＝8.6,6.9,1.6Hz,2H),7.66(dd,J＝8.7,3.0Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,2H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),5.73(s,2H),4.94(s,2H),4.07–4.02(m,2H),2.75(dd,J＝13.9,8.5Hz,2H),2.55–2.51(m,2H),1.66(qt,J＝10.7,5.4Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.75,142.12,134.35,129.51,127.07,127.04,126.71,121.70,121.57,116.29,114.87,68.94,66.56,54.24,54.01,53.97,48.48,23.12,23.10；HR-ESI-MS m/z 399.2065[M+H]+(calcd.for 399.2067,C26H27N2O2).
实施例15
化合物7c的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000361
15.1 (4-(2-(吗啉烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇
Figure BDA0002677361030000362
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)吗啉烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得(4-(2-(吗啉烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇；实验数据如下：产率为为93％,白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.22(t,J＝10.9Hz,2H),6.96-6.80(m,2H),5.03(s,1H),4.41(s,2H),4.06(t,J＝5.8Hz,2H),3.57(dd,J＝10.0,5.3Hz,4H),2.67(t,J＝5.8Hz,2H),2.48-2.42(m,4H).
15.2 4-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吗啉盐酸盐
Figure BDA0002677361030000363
将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得4-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吗啉盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。
15.3 10-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)吖啶-9-(10H)-酮
Figure BDA0002677361030000371
将吖啶-9-(10H)-酮(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入4-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吗啉盐酸盐，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得10-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)吖啶-9-(10H)-酮；实验数据如下：产率为87％,棕色固体；m.p.117-124℃ IR(KBr)ν2922,2850,1632,1601,1512,1492,1461,1377,1246,1176,1115,1034,936,814,757,673cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.38(dt,J＝4.5,2.2Hz,2H),7.76(ddd,J＝8.7,6.9,1.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,2H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),5.74(d,J＝9.1Hz,2H),4.02(s,2H),3.55(s,4H),2.64(s,2H),2.43(s,4H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ176.62,142.08,134.26,129.49,127.02,126.65,121.67,121.50,116.21,114.89,114.38,66.11,65.17,56.93,53.55,48.44；HR-ESI-MS m/z 415.1943[M+H]+(calcd.For415.1943,C26H26N2O3).
实施例16
化合物7d的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000381
16.1 (1-(2-(环己亚胺烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇
Figure BDA0002677361030000382
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)环己亚胺烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得(1-(2-(环己亚胺烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇；实验数据如下：产率为92％,白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.20(d,J＝8.6Hz,2H),6.91-6.82(m,2H),5.04(s,1H),4.39(d,J＝11.2Hz,2H),3.99(m,2H),2.82(t,J＝6.1Hz,2H),2.70-2.65(m,4H),1.62-1.47(m,9H).
16.2 1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐
Figure BDA0002677361030000383
将1-(2-氯乙基)氮杂环庚烷盐酸盐(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。
16.3 10-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苄基)吖啶-9-(10H)-酮
Figure BDA0002677361030000391
将吖啶-9-(10H)-酮(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得10-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苄基)吖啶-9-(10H)-酮；实验数据如下：产率为为81％,褐色油状物；m.p.91-93℃；IR(KBr)ν2924,2853,1633,1600,1512,1492,1461,1377,1290,1243,1176,1046,936,819,753,674,546cm-1,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.40(dt,J＝7.9,2.1Hz,2H),7.78(ddd,J＝8.7,6.9,1.7Hz,2H),7.68(d,J＝8.7Hz,2H),7.36(dd,J＝12.4,4.7Hz,2H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),5.76(d,J＝10.7Hz,2H),3.99(t,J＝6.0Hz,2H),2.82(t,J＝6.0Hz,2H),2.68–2.63(m,2H),1.62–1.49(m,8H),1.25(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ176.66,157.67,156.65,142.11,134.33,134.30,127.04,127.01,126.69,126.11,121.69,121.55,121.50,116.34,116.28,115.66,114.91,66.19,56.01,55.13,48.62,48.47,40.06,29.01,27.84,26.55.HR-ESI-MS m/z 427.2308，[M+H]+(calcd.For 427.2307,C28H30N2O2).
实施例17
化合物8a的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000401
17.1 (4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇：
Figure BDA0002677361030000402
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇；实验数据如下：产率为91％,棕色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),5.03(s,1H),4.40(s,2H),4.03(t,J＝6.0Hz,2H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.47-2.51(m,4H),1.71-1.63(m,4H).
17.2 1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐：
Figure BDA0002677361030000403
将(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。实验数据如下：产率为88％,白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),4.73(s,2H),4.39(t,J＝5.2Hz,2H),3.57–3.51(m,4H),3.08(t,J＝5.2Hz,2H),2.04–1.93(m,2H),1.92–1.82(m,2H).
17.3 9-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚：
Figure BDA0002677361030000411
将9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得9-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；实验数据如下：产率为83％,黄色油状；IR(KBr)ν2960,1689,1612,1589,1572,1512,1484,1465,1438,1416,1337,1293,1246,1213,1177,1118,1049,967,855,775,738,582,528cm-1,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.57(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.53–8.49(m,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝12.6Hz,1H),7.51–7.45(m,1H),7.30–7.24(m,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),6.85–6.79(m,2H),5.63(s,2H),3.98–3.92(m,2H),2.70(dd,J＝7.5,4.2Hz,2H),2.45(s,4H),1.66–1.58(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.75,150.93,146.15,138.90,129.68,128.74,128.59,126.78,121.36,119.91,115.45,115.10,114.43,110.19,66.60,54.27,53.94,43.52,23.10；HR-ESI-MS m/z 372.2067[M+H]+(calcd.for 372.2070,C24H25N3O).
实施例18
化合物8b的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000421
18.1 1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐
Figure BDA0002677361030000422
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)哌啶烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐；实验数据如下：产率为95％,黄色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.90-6.81(m,2H),4.40(s,2H),4.04(dt,J＝12.0,6.0Hz,2H),2.63(t,J＝6.0Hz,2H),2.39(d,J＝27.7Hz,4H),1.49(dt,J＝11.0,5.6Hz,4H),1.37(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H).
18.2 1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)哌啶烷盐酸盐：
Figure BDA0002677361030000431
将1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)哌啶盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。
18.3 9-(4-(2-(2-哌啶基-1-基)乙氧基)苄基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚
Figure BDA0002677361030000432
将9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)哌啶烷盐酸盐：，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得9-(4-(2-(2-哌啶基-1-基)乙氧基)苄基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；实验数据如下：产率为78％,橘黄色油状物；IR(KBr)ν2932,2852,2310,1611,1511,1466,1417,1301,1243,1175,1120,1038,820,774,739,527cm-1,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.57(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.52(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(dd,J＝10.5,4.5Hz,1H),7.32–7.26(m,1H),7.24–7.21(m,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,2H),6.84–6.82(m,2H),5.64(s,1H),3.99(dd,J＝13.0,7.0Hz,2H),3.78(s,1H),2.62(t,J＝5.8Hz,2H),2.41(s,4H),1.48(dt,J＝18.8,6.4Hz,7H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.80,156.76,150.97,146.20,138.95,133.78,129.59,128.62,126.85,121.42,119.98,119.46,115.53,115.03,114.43,111.29,110.24,65.50,57.43,54.45,43.57,40.06,25.57,23.95.HR-ESI-MS m/z 386.2230[M+H]+(calcd.for386.2227,C25H28N3O).
实施例19
化合物8c的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000441
19.1 (4-(2-(吗啉烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇
Figure BDA0002677361030000442
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)吗啉烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得(4-(2-(吗啉烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇；实验数据如下：产率为93％,白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.22(t,J＝10.9Hz,2H),6.96-6.80(m,2H),5.03(s,1H),4.41(s,2H),4.06(t,J＝5.8Hz,2H),3.57(dd,J＝10.0,5.3Hz,4H),2.67(t,J＝5.8Hz,2H),2.48-2.42(m,4H).
19.2 4-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吗啉盐酸盐
Figure BDA0002677361030000451
将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得4-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吗啉盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。
19.3 4-(2-(4-(((9H-吡啶基[2,3-b]吲哚-9-基]甲基)苯氧基)乙基)吗啉：
Figure BDA0002677361030000452
将9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入4-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吗啉盐酸盐，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得4-(2-(4-(((9H-吡啶基[2,3-b]吲哚-9-基]甲基)苯氧基)乙基)吗啉；实验数据如下：产率为79％,卡其色固体；m.p.117-121℃ IR(KBr)ν2922,2849,1588,1510,1484,1467,1434,1416,1351,1296,1246,1217,1115,1054,950,860,809,776,736,527cm-1,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.54(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.52–7.48(m,1H),7.30(ddd,J＝11.2,6.2,4.8Hz,2H),7.25(d,J＝8.7Hz,2H),6.88–6.82(m,2H),5.66(s,2H),4.01(t,J＝5.8Hz,2H),3.57–3.51(m,4H),2.64(t,J＝5.8Hz,2H),2.41(d,J＝21.8Hz,4H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ157.67,150.90,146.09,138.87,131.75,129.71,128.66,128.52,126.72,121.29,119.85,115.40,115.05,114.98,114.47,110.13,66.10,65.21,56.92,53.54,43.49；HR-ESI-MS m/z 388.2019[M+H]+(calcd.for 388.2020,C24H26N3O2).
实施例20
化合物8d的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000461
20.1 (1-(2-(环己亚胺烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇
Figure BDA0002677361030000462
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)环己亚胺烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得(1-(2-(环己亚胺烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇；实验数据如下：产率为92％,白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.20(d,J＝8.6Hz,2H),6.91-6.82(m,2H),5.04(s,1H),4.39(d,J＝11.2Hz,2H),3.99(m,2H),2.82(t,J＝6.1Hz,2H),2.70-2.65(m,4H),1.62-1.47(m,9H).
20.2 1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐
Figure BDA0002677361030000471
将1-(2-氯乙基)氮杂环庚烷盐酸盐(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。
20.3 9-(4-(2-(氮杂-1-基)乙氧基)苄基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚
Figure BDA0002677361030000472
将9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得9-(4-(2-(氮杂-1-基)乙氧基)苄基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；实验数据如下：产率为84％,棕黄色固体；IR(KBr)ν3051,2924,1612,1589,1572,1512,1484,1465,1416,1336,1293,1245,1176,1118,1030,775,737,581,527cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.56(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.51(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.51–7.45(m,1H),7.31–7.25(m,2H),7.25–7.19(m,3H),6.84–6.79(m,2H),5.63(s,2H),3.93(t,J＝6.1Hz,2H),2.79–2.72(m,2H),2.64–2.59(m,4H),1.50–1.46(m,4H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ157.96,140.80,138.63,136.09,132.94,129.28,128.41,128.32,127.44,122.00,120.52,119.65,114.62,110.48,66.19,55.97,55.10,45.36,28.99,27.81,26.53；HR-ESI-MS m/z 400.2381[M+H]+(calcd.for 400.2383,C26H30N3O).
实施例21
化合物9d的合成路线为：
Figure BDA0002677361030000481
21.1 (1-(2-(环己亚胺烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇
Figure BDA0002677361030000482
向氢氧化钠(2.4当量)的水溶液(45ml)中加入4-(羟甲基)苯酚(1.0当量)并搅拌20分钟。随后依次加入甲苯(30ml)，1-(2-氯乙基)环己亚胺烷盐酸盐(1.3当量)和四丁基溴化铵(0.02当量)，反应加热至回流并剧烈搅拌。反应结束后，分离有机层并分别用水和盐水洗涤，合并有机相后，减压除去溶剂并通过快速柱色谱法进一步纯化，得(1-(2-(环己亚胺烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇；实验数据如下：产率为92％,白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.20(d,J＝8.6Hz,2H),6.91-6.82(m,2H),5.04(s,1H),4.39(d,J＝11.2Hz,2H),3.99(m,2H),2.82(t,J＝6.1Hz,2H),2.70-2.65(m,4H),1.62-1.47(m,9H).
21.2 1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐
Figure BDA0002677361030000491
将1-(2-氯乙基)氮杂环庚烷盐酸盐(1.0当量)溶于四氢呋喃中，并在0℃下逐滴加入氯化亚砜。当TLC指示反应完成后，减压除去有机溶剂，向残渣中加入1.2ml四氢呋喃和0.6ml正己烷，室温下搅拌1小时，过滤可得1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐。本步反应无需进一步纯化，可直接用于下一步。
21.3 5-(4-(2-(偶氮烷-1-基)乙氧基)苄基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚
Figure BDA0002677361030000492
将2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(1.1当量)，反应液在0℃下搅拌1小时，随后加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐，转至室温反应。当TLC指示反应完成后，以冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相后，通过快速柱色谱法进一步纯化，得5-(4-(2-(偶氮烷-1-基)乙氧基)苄基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚；实验数据如下：产率为78％,棕色固体；m.p.114-120℃ IR(KBr)ν3054,2924,2853,1710,1669,1612,1512,1464,1396,1355,1244,1176,1032,820,751,428cm-1,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.38(dt,J＝23.5,11.9Hz,2H),7.04(dd,J＝12.9,4.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.3Hz,3H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),5.26(s,2H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(s,2H),2.81(t,J＝6.1Hz,2H),2.76(t,J＝5.9Hz,2H),2.73(t,J＝7.8Hz,2H),2.68–2.62(m,6H),2.44(s,4H),1.53(s,6H).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ163.02,157.65,136.20,133.69,130.55,130.27,127.73,125.16,120.38,118.58,117.24,114.52,113.53,109.56,107.68,66.22,55.99,55.12,52.04,51.33,45.46,45.09,40.11,40.02,39.95,31.16,27.88,27.85,26.53,22.57.HR-ESI-MSm/z 418.2773，[M+H]+(calcd.for 418.2780,C27H35N3O).
实施例22
化合物4d-化合物9d在HepG2细胞，HT-29细胞以及U-2OS细胞中抗肿瘤细胞增殖活性评价
Figure BDA0002677361030000501
实施例23
化合物4d-4d、5a-5d在HepG2细胞中抗肿瘤细胞增殖活性评价
Figure BDA0002677361030000502
实施例24
化合物4a-9d在HT-29细胞中抗肿瘤细胞增殖活性评价
Figure BDA0002677361030000503
实施例25
化合物8a与巴多昔芬在MCF-10A细胞以及L02细胞中抗肿瘤细胞增殖活性与选择性评价。
Figure BDA0002677361030000504
实施例26
下面是本发明的化合物YCZ-19(8a)药理试验及结果：
抗肿瘤活性评价
1.1 MTT实验：将结直肠癌HT-29细胞以4000-6000个/孔的密度接种到96孔板中，贴壁过夜。次日，分别添加0、1、10、100、1000μM的化合物YCZ-19(8a)共同孵育24小时，细胞给药结束后，加入每孔20μl的MTT，继续避光孵育4小时。结束后取出96孔板，小心吸去上清后，加入每孔150μl的DMSO复溶，荧光酶标仪测量每孔的吸光值，检测波长为570nm，参照波长为630nm。肿瘤细胞的生长抑制率：增殖抑制率(％)＝(1﹣A实验组/A对照组)×100％。
1.2蛋白质印迹实验：将HT-29细胞分别与0、3、6、12μM的化合物YCZ-19(8a)孵育24小时后，使用胰蛋白酶消化收获细胞。向细胞沉淀中加入RIPA裂解缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，150mM氯化钠，0.25％脱氧胆酸，1％NP40，1mm EDTA和蛋白酶抑制剂)，冰上充分裂解，获取细胞裂解物。使用浓度为10％的十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离目标蛋白，并使用湿转膜法将蛋白转移到活化的PVDF膜上。在条带与相应的一抗抗体孵育后，通过化学发光法ELC检测目标条带，ChemiDOCTM XRS+系统用于条带成像，包括：STAT3，p-STAT3，p-Erk，Erk，Cleaved Caspase-3，Caspase-3，Cleaved Caspase-9，Caspase-9，PARP，Cleaved PARP，Bcl-2，Cyclin D1，GAPDH等。如图2、图3、图4所示，本实验结果表明，本发明化合物可以浓度依赖性的下调p-STAT3,P-Erk，Bcl-2，Cyclin D1表达水平，并诱导细胞凋亡相关的cleaved-PARP，cleaved-Caspase3，cleaved-Caspase9的表达增加。
1.3 DARTS实验证明本发明化合物与靶标GP130的结合：取对数增长期的HT-29细胞，收集细胞沉淀，并加入细胞裂解液冰上充分裂解。将裂解物上清与本发明化合物(10～1000μM)在室温下孵育1小时，对照组为等体积的DMSO，以保证每个实验组最终DMSO含量均为1％。随后按照1mg链霉蛋白酶对应1000mg总蛋白的比例加入链霉蛋白酶，室温下孵育30分钟。孵育结束后，向所有组别加入比例为1：4的5×SDS样品上样缓冲液，并在100℃沸水中煮10分钟，该实验的后续结果检测同上述的蛋白质印迹实验。如图1所示，本实验结果表明，本发明化合物可以与靶蛋白GP130结合。
1.4流式细胞术检测细胞凋亡：将HT-29细胞接种在六孔板中，约40万细胞/孔，贴壁过夜。次日，分别加入0、3、6、12μM的化合物YCZ-19(8a)，孵育24小时。收集细胞沉淀并以200μl的buffer充分重悬后，加入5μl的Annexin V-FITC和10μl的碘化丙啶，室温避光孵育15分钟。使用流式细胞仪(BD,Accuri C6)检测凋亡细胞的占比。如图5所示，本实验结果表明，本发明化合物可以诱导HT-29细胞的凋亡。
1.5单克隆形成：将HT-29细胞以800～1000个/孔的密度接种在6孔板中，贴壁过夜。次日，分别加入0、3、6、12μM的化合物YCZ-19(8a)，孵育24小时，随后更换新鲜培养基，并继续培养细胞10～14天，直至细胞群落可见。使用结晶紫溶液(Sigma，St.Louis，MO，USA)将细胞群落染色，拍照获取细胞克隆形成实验数据。如图6所示，本实验结果表明，本发明化合物可以显著抑制HT-29细胞的增殖能力。
实施例27
SPR实验
在25℃温度下，使用BIAcore T200(GE Healthcare)测定GP130蛋白与化合物8a之间的亲和力实验。将化合物8a稀释两倍加入到一系列浓度的流动缓冲液中，5％的DMSO中溶解(10mM HEPES pH 7.4、150mM NaCl，3mM EDTA和0.05％Tween-20)流动缓冲液用于空白进样，并使用溶剂校正法校正样品中的参照误差。将化合物8a在90s内分别以15.62、7.81、3.90、1.95和0.98μM的浓度注入30μL/min的GP130固定流动池中，并解离120s。使用BIAcoreT200评估软件计算稳态KD值，结果如图7所示。
实施例28
Co-IP检测
24小时内，将已表达Flag-GP130和Myc-IL-6R的质粒与HEK 293细胞中进行进行共转染，用于免疫共沉淀实验。在4小时内用化合物8a(12μM)处理转染的HEK 293细胞，然后用重组人IL-6(25mg/mL)刺激30分钟。收集转染的细胞，并在加入蛋白酶和磷酸酶抑制剂的冷RIPA裂解缓冲液中裂解。然后，将预先清除的HEK 293细胞裂解液在4℃下用抗Flag M2(Sigma)和蛋白A/G PLUS-琼脂糖(Santa Cruz)进行免疫沉淀。用全细胞提取缓冲液洗涤后，将沉淀在1×SDS-PAGE上样缓冲液中煮沸。用抗Myc(CST)和抗Flag(Sigma)抗体分别免疫沉淀和检测Myc标记和Flag标记的蛋白。结果如图8所示。
实施例29
EMSA检测
在10％FBS溶液下，加入化合物8a或DMSO，与融合度为45％至55％的HT-29细胞共置48小时。收获细胞并进行核提取物制备和EMSA分析。32P标记的寡核苷酸hSIE探针用于靶向结合STAT3蛋白，用于显示。结果如图9所示。
实施例30
化合物8a体内肿瘤实验
成年雌性裸鼠(4-6周龄)购自南京大学(中国南京)模型动物研究中心。根据标准，喂养小鼠标准饮食和水，并在给药前使其适应5天。在右侧腹区域向裸鼠注射100μLPBS中的5×106人源结直肠癌HT-29细胞。在肿瘤体积达到约70mm后，将小鼠随机分为四组(每组5只小鼠)。每天给裸鼠灌胃给予化合物8a(10或20mg/kg)或Bazedoxifene(20mg/kg)或赋形剂，每2或3天监测一次。将药物溶解在加40％聚乙二醇加60％生理盐水的混合溶液中，以进行体内给药。肿瘤的生长由肿瘤体积决定，肿瘤体积根据公式V＝0.52×a2×b(a为最小表面直径，b为最大表面直径)计算。治疗21天后，将所有小鼠杀死，分离肿瘤，称重并保存在-80℃中以备后用。结果如图10所示
实施例31
动物急毒实验
从青龙山动物繁育场(中国南京)购买了六周大的无指定病原体(SPF)级的雌性小鼠。将小鼠随机分为四个治疗组，每组五只小鼠，对每组小鼠分别给15.625、31.25、62.5、125和250mg/kg的化合物8a，并且观察动物直至治疗后2周的异常行为和死亡率。结果如图10所示。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003155760380000011
其中，A环可以是五、六、七元饱和或者不饱和杂环，环内存在一到两个杂原子，杂原子指N、O、S；
所述A环选自
Figure FDA0003155760380000012
R1为A环上的一个或多个取代基，各自独立地选自氢、C1～C3烷基、羟基、C1～C3烷氧基、硝基、氨基、羧基或C1～C3烷氧酰基；
n＝1；
B环为饱和或者不饱和六元环，环内存在一到两个杂原子，V、W、X选自C，Y选自N，Z选自C；或V、W、Y选自C，X选择N，Z选自C；或V、X、Y选自C，W选自N，Z选自C；
R2为B环上的一个或多个取代基，各自独立地相同或不同，选自氢、卤素、C1～C3烷基、羟基、C1～C3烷氧基、硝基、氨基、羧基或C1～C3烷氧酰基，所述卤素指氟、氯、溴或碘。
2.一种化合物或其药学上可接受的盐，其结构选自：
Figure FDA0003155760380000021
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式I所示的化合物结构式为：
Figure FDA0003155760380000022
4.如权利要求1所述的式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure FDA0003155760380000031
5.化合物8a的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure FDA0003155760380000032
6.根据权利要求5所述化合物8a的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括：将4-(羟甲基)苯酚加入到盛有氢氧化钠水溶液的反应器中，搅拌，再滴加入有机溶剂甲苯，1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐和催化剂四丁基溴化铵，滴加完毕后，回流反应，得(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇；
和/或，步骤(2)包括：将(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇加入盛有有机溶剂四氢呋喃的反应器中，并在0℃下滴加氯化亚砜；反应得1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐；
和/或，步骤(3)包括：将9H-吡啶并[2,3-b]吲哚溶于无水有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠后0℃搅拌溶解，随后再加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷盐酸盐，转至室温反应，得化合物8a。
7.如权利要求1-3任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗与肿瘤有关疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的与肿瘤有关疾病为结直肠癌。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20240140949A1 (en) * 2021-02-19 2024-05-02 Seoul National University R & Db Foundation Anti-cancer pharmaceutical composition for targeting heat shock protein 70, containing indoloquinazolidine alkaloid

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103547580A (zh) * 2011-03-22 2014-01-29 阿迪维纳斯疗法有限公司 取代的稠合三环化合物、其组合物及医药用途
CN104592231A (zh) * 2008-06-10 2015-05-06 Abbvie公司 新的三环化合物
CN107118212A (zh) * 2017-05-26 2017-09-01 广西师范大学 一种β‑咔啉化合物及其合成方法和应用
CN107805247A (zh) * 2017-10-31 2018-03-16 临沂齐泽医药技术有限公司 一种用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药的β‑咔啉化合物的制备工艺及其应用
WO2020028778A1 (en) * 2018-08-03 2020-02-06 Ptc Therapeutics, Inc. Bioavailable oral dosage forms

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104592231A (zh) * 2008-06-10 2015-05-06 Abbvie公司 新的三环化合物
CN103547580A (zh) * 2011-03-22 2014-01-29 阿迪维纳斯疗法有限公司 取代的稠合三环化合物、其组合物及医药用途
CN107118212A (zh) * 2017-05-26 2017-09-01 广西师范大学 一种β‑咔啉化合物及其合成方法和应用
CN107805247A (zh) * 2017-10-31 2018-03-16 临沂齐泽医药技术有限公司 一种用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药的β‑咔啉化合物的制备工艺及其应用
WO2020028778A1 (en) * 2018-08-03 2020-02-06 Ptc Therapeutics, Inc. Bioavailable oral dosage forms

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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"Synthesis and structure-activity relationship studies of novel 3,9-substituted a-carboline derivatives with high cytotoxic activity against colorectal cancer cells";Yi-Chien Lin et al.;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20161231;第110卷;第98-114页 *

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