CN102666544A - 吡咯并[2，3-d]吡嗪-7-基嘧啶化合物 - Google Patents

吡咯并[2，3-d]吡嗪-7-基嘧啶化合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开为细胞增生/细胞存活抑制剂的吡咯并[2，3-d]吡嗪-7-基嘧啶化合物，这些化合物可以用于治疗肿瘤。

Description

吡咯并[2,3-d]吡嗪-7-基嘧啶化合物
本发明涉及式I化合物
Figure BDA00001783236500011
其中：R1为H、A、Hal、[C(R3)2]mCN、[C(R3)2]mHet1、[C(R3)2]mAr1、[C(R3)2]mCyc、[C(R3)2]mR3或[C(R3)2]mN(R3)2，
R2为A、C(R3)(R4)Ar、C(R3)(R4)Het或C(R3)(R4)Cyc，
R3为H或A′，
R4为H、A、[C(R3)2]mOH、[C(R3)2]mOA、[C(R3)2]mN(R3)2或[C(R3)2]mHet，
R5为H、A、N(R3)2、OR3或SR3，
R6为H或Hal，
Ar为苯基、萘基或联苯基，它们每一个均为未取代的或被下列基团单-、二或三取代：Hal、A、(CH2)mOR3、(CH2)mN(R3)2、SR3、NO2、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、COR3、(CH2)nCN和/或S(O)nA，
Ar′为苯基、萘基或联苯基，它们每一个均为未取代的或被下列基团单-、二或三取代：Hal、A、(CH2)mOR3、SR3、NO2、(CH2)mCN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、[C(R3)2]nCOHet2、[C(R3)2]mN(R3)2、[C(R3)2]mHet2、O[C(R3)2]mHet2、O[C(R3)2]pN(R3)2、O[C(R3)2]mHet2、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、CHO和/或COA，
Het代表具有1-4个N和/或O和/或S原子的单-或双环饱和的、不饱和的或芳族杂环，它是未取代的或被下列基团单-或二取代：Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3和/或S(O)nA，
Het1代表具有1-4个N、O和/或S原子的单-、双-或三环饱和的、不饱和的或芳族杂环，它是未取代的或被下列基团单-或二取代：Hal、A、OR3、SR3、NO2、[C(R3)2]nCOOR3、[C(R3)2]mCON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、COR3、[C(R3)2]mCOHet2、(CH2)nCN、[C(R3)2]mN(R3)2、[C(R3)2]mHet2、O[C(R3)2]mHet2、O[C(R3)2]pN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet2、CHO、NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]mHet2、OCONH[C(R3)2]mN(R3)2、OCONH[C(R3)2]mHet2、COA、[C(R3)2]mCONH[C(R3)2]mN(R3)2、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)，
Het2代表具有1-2个N和/或O原子的单-或双环芳族、不饱和的或饱和的杂环，它可以被下列基团单-或二取代：A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)，
A代表具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br所替代和/或其中1或2个非相邻的CH和/或CH2基团可以被下列基团替代：NR3、O、S、SO、SO2、C≡C和/或CH＝CH基团，
或者
A代表具有3-7个C原子的环烷基，
A′代表具有1-6个C原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F替代，
Cyc代表具有具有3-7个C原子的环烷基，
Hal代表F、Cl、Br或I，
n为0、1或2，
m为0、1、2、3或4，
p为1、2、3或4，
及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
本发明的目的是发现有价值的新化合物，特别是那些可以用于制备药物的化合物。
已经发现，式I化合物及其盐和/或溶剂化物具有非常高的药理学特性并能够被很好地耐受。
尤其是，作为拮抗剂或激动剂，它们对于细胞增生和/或细胞存活能力具有抑制作用。因此，本发明化合物可以用于对抗和/或治疗肿瘤、肿瘤生长和/或肿瘤转移。
抗增生性作用可以在增生性试验/存活性试验中进行测试。
其它杂环化合物例如嘧啶基-2-胺衍生物描述于WO 2008/155000。
4-(吡咯并吡啶基)嘧啶基-2-胺衍生物描述于PM Fresneda等Tetrahedron 57(2001)2355-2363。
4-(吡咯并吡啶基)嘧啶基-2-胺衍生物描述于A.Karpov的论文(University of Heidelberg，April 2005)。
携有2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基的氨基吡啶衍生物描述于WO 2004/089913，用于治疗炎性疾病和自身免疫性疾病。
因此，本发明化合物或其可药用的盐可以给药用于治疗癌症，包括：实体瘤，例如癌(如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)，髓细胞瘤疾病(如骨髓性白血病)或腺瘤(如结肠绒毛状腺瘤)。
肿瘤还包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌、胰腺癌和/或乳癌。
所述化合物也可以用于治疗HIV-1(1型人类免疫缺陷病毒)诱导的免疫缺陷。
癌样高增生性疾病包括：脑癌、肺癌、鳞状上皮癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结直肠癌、乳癌、头癌、颈癌、食道癌、妇科癌症、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。特别的是，癌样细胞生长是本发明的目标疾病。因此，本发明涉及在治疗和/或预防所述疾病中作为药物和/或药物活性成分的本发明化合物，还涉及本发明化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，还涉及治疗所述疾病的方法，所述方法包括给予需要此类给药的患者一或多种本发明化合物。
可以表明，本发明化合物具有抗增生作用。本发明化合物可以给药于患有高增生性疾病的患者，例如用于抑制肿瘤生长、改善与淋巴增生性疾病有关的炎症、抑制移植排斥或用于组织修复导致的神经损伤等。本发明化合物可以用于预防或治疗的目的。本文中使用的术语“治疗”是指疾病的预防和已存在疾病的治疗。在疾病明显发展之前通过给予本发明化合物可以获得对增生/存活的预防，例如用于预防肿瘤生长。或者，本发明化合物可以通过稳定或改善患者的临床症状治疗正在发作的疾病。
宿主或患者可以为任何哺乳类动物，例如灵长类，特别是人类；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、犬、猫类等。动物模型是实验研究的对象，提供了用于治疗人类疾病的模型。
可以通过体外试验来测定特定细胞对采用本发明化合物进行的治疗的敏感性。典型的是，将细胞的培养物与不同浓度的本发明化合物一起培养一段时间，这段时间足以使活性成分诱导细胞死亡或抑制细胞增生、细胞存活或迁移，其通常在约一小时至一周之间。可以采用来自活检样品的培养的细胞进行体外试验。然后测定处理后剩余的细胞数量。
剂量取决于采用的特定化合物、特定疾病、患者状态等。治疗剂量通常足以显著减少靶组织中不希望的细胞数量而保持患者的生存。治疗通常持续直至产生相当大的减少，例如细胞负荷减少至少约50％，并且可以持续直至基本上在体内不再检测出不希望的细胞。
存在多种与细胞增生失控和细胞死亡(凋亡)有关的疾病。关注的疾病包括但不限于下列疾病。本发明化合物适用于治疗其各种疾病，其中平滑肌细胞和/或炎性细胞的增生和/或向血管内膜层的迁移导致血流通过血管受限，例如在新生内膜闭塞性病变中。关注的闭塞性移植血管疾病包括动脉硬化症、移植后冠状动脉疾病、静脉移植狭窄、perianastomatic prostheticrestenosis、血管成形术或支架放置后再狭窄等。
式I化合物也可以作为蛋白激酶特别是丝氨酸/苏氨酸激酶类激酶的调节剂或抑制剂，所述激酶包括磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK 1)。本发明化合物具有抑制丝氨酸/苏氨酸激酶PDK1的作用。
PDK1能够磷酸化和激活AGC蛋白激酶家族的亚类，包括PKB、SGK、S6K和PKC亚型。这些激酶与PI3K信号转导通路有关，能够控制细胞基础功能，例如存活、生长和分化。因此，PDK1是各种代谢、增生性作用和生命维持作用的重要调节剂。
蛋白激酶诱导的疾病的特征在于此类蛋白激酶的异常活性或过度活性。异常活性涉及：(1)在通常不表达这些蛋白激酶的细胞中表达；(2)增加激酶表达，导致不希望的细胞增生，例如癌症；(3)增强激酶活性，导致不希望的细胞增生(例如癌症)和/或导致相应的蛋白激酶的超常活性。超常活性与编码特定蛋白激酶的基因的扩增有关，或者与可能与细胞增生性疾病有关的活性水平的产生有关(即激酶水平的提高使得细胞增生性疾病的一或多种症状的严重性有所增加)，蛋白激酶的生物利用度有可能受到存在或不存在的该激酶的一系列结合蛋白的影响。
可以采用本发明化合物治疗的主要癌症类型包括结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤以及肾细胞癌和子宫内膜癌，特别是其中PTEN产生突变的癌症类型，尤其是乳癌、前列腺癌和恶性胶质瘤。
另外，本发明化合物可以用于在某些已发生癌症的化疗和放疗中获得累加作用或协同作用，和/或恢复某些已发生癌症的化疗和放疗的疗效。
本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、盐、对映体、外消旋物、非对映体以及水合物和溶剂合物。术语化合物的溶剂合物指的是惰性溶剂分子在化合物上的加合物，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂合物是例如一或二水合物或醇合物。
可药用的衍生物指的是例如本发明化合物的盐，还指所谓的前药化合物。
术语前药衍生物指的是利用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的并且在生物体内能够快速裂解成本发明的有效化合物的式I化合物。
它们还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
术语“有效量”表示在组织、系统、动物或人中导致例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学反应的药物或药学活性成分的量。
此外，术语“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比能够获得如下结果的量：对于疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的治疗、愈合、预防或消除有所改善，或者使得疾病、不适或障碍的发展有所减少。
术语“治疗有效量”还包括能够有效增加正常生理功能的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物的用途，所述混合物例如两种非对映体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映体的混合物。
这些混合物特别优选是立体异构体化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐，还涉及式I化合物及其可药用盐、其互变异构体和立体异构体的制备方法，其特征在于
a)对于其中R5为NH2并且R6为H的式I化合物的制备而言，
使得式II化合物：
Figure BDA00001783236500061
其中R1和R2如权利要求1所定义，
与胍或其盐之一反应，
或者
b)通过采用溶剂分解或氢解试剂处理，使其自其功能化衍生物之一解离出来，
和/或将式I的碱或酸转化为其盐之一。
在上下文中，基团R1、R2、R3、R4、R5和R6如式I所定义，除非另外明确规定。
A表示烷基，为直链(线性)或支链的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基、此外为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还表示戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基、己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外优选例如为三氟甲基。
A特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基，另外其中优选1或2个CH和/或CH2基团被O和/或NR3替代。因此，A也表示CH2OCH3或CH2OCH2CH2NH2。
A′优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基、1，1，1-三氟乙基、二氟甲基、氟甲基、CH(CH2F)2或CH2CH2F或CH2CHF2。
环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
Hal优选为F、Cl或Br，也优选为I，优选F或Cl。
Ar表示例如邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔-丁基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)-苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基，邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴代苯基，邻-、间-或对-氯代苯基，邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)-苯基，邻-、间-或对-(甲磺酰基)苯基，邻-、间-或对-甲硫烷基苯基，邻-、间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-羧基苯基，邻-、间-或对-甲氧基羰基苯基，邻-、间-或对-甲酰基苯基，邻-、间-或对-乙酰基苯基，邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基；还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯代苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴代苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯代苯基，3-氨基4-氯代-、2-氨基-3-氯代-、2-氨基-4-氯代-、2-氨基-5-氯代或2-氨基6-氯代苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二氨基-苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯代苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羟基-3，5-二氯代苯基，对-碘代苯基，3，6-二氯代-4-氨基苯基，4-氟-3-氯代苯基，2-氟-4-溴代苯基，2，5-二氟-4-溴代苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯代-6-甲氧基苯基，3-氯代-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯代-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯代苯基。
在另一个实施方案中，Ar优选为未取代的或者被Hal单-或二取代。
Ar′表示例如邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔-丁基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)-苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基，邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴代苯基，邻-、间-或对-氯代苯基，邻-、间-或对-(甲基磺酰胺基)苯基，邻-、间-或对-(甲基磺酰基)苯基，邻-、间-或对-甲基硫烷基苯基，邻-、间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-羧基苯基，邻-、间-或对-甲氧基羰基苯基，邻-、间-或对-甲酰基苯基，邻-、间-或对-乙酰基苯基，邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基，邻-、间-或对-(吗啉-4-基羰基)苯基，邻-、间-或对-(吗啉-4-基羰基)苯基，邻-、间-或对-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基，邻-、间-或对-(哌啶基羰基)-苯基，邻-、间-或对-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基，邻-、间-或对-[3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基]-苯基；更优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯代苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴代苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯代苯基，3-氨基-4-氯代-、2-氨基-3-氯代-、2-氨基-4-氯代-、2-氨基-5-氯代或2-氨基-6-氯代苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二氨基-苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯代苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羟基-3，5-二氯代苯基，对-碘代苯基，3，6-二氯代-4-氨基苯基，4-氟-3-氯代苯基，2-氟-4-溴代苯基，2，5-二氟-4-溴代苯基，3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯代-6-甲氧基苯基，3-氯代-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯代-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯代苯基。
在另一个实施方案中，Ar′优选表示未取代的，或者被Hal和/或(CH2)mCN单或二取代。
不论其它取代基为何，Het表示例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-
Figure BDA00001783236500091
唑基，3-、4-或5-异唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基；还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-
Figure BDA00001783236500093
二唑-4-或-5-基，1，2，4-
Figure BDA00001783236500094
二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，吲唑基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA00001783236500095
唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异
Figure BDA00001783236500096
唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并[1，4]嗪基；更优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二氧六环-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，2，1，3-苯并
Figure BDA00001783236500099
二唑-5-基或二苯并呋喃基。
所述杂环基团也可以部分或全部被氢化。
因此，不论其它取代基为何，Het还可以表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二
Figure BDA00001783236500101
烷基，1，3-二氧六环-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-l-、2、3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异-喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-
Figure BDA00001783236500102
嗪基；更优选2，3-亚甲基二氧基苯基，3，4-亚甲基二氧基苯基，2，3-亚乙基二氧基苯基，3，4-亚乙基二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲基二氧基)-苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代-亚甲基二氧基)苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-6-或-7-基，更优选2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢-2-氧代-呋喃基，3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基，2，3-二氢-苯并
Figure BDA00001783236500103
唑基，2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00001783236500104
唑基，2，3-二氢-苯并咪唑基，1，3-二氢吲哚，2-氧代-1，3-二氢-吲哚或2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑基。
在另一个实施方案中，Het优选表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环芳族杂环，它为未取代的或被Hal单-或二取代。
Het非常特别优选噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、
Figure BDA00001783236500105
唑基、异
Figure BDA00001783236500106
唑基、
Figure BDA00001783236500107
二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述杂环也可以被Hal单-或二取代。
不论其它取代基为何，Het1代表例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-
Figure BDA00001783236500108
唑基，3-、4-或5-异
Figure BDA00001783236500109
唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基；还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-
Figure BDA000017832365001010
二唑-4-或-5-基，1，2，4-
Figure BDA000017832365001011
二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，吲唑基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA00001783236500111
唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异
Figure BDA00001783236500112
唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-
Figure BDA00001783236500113
二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00001783236500114
嗪基；还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二氧六环-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，2，3-苯并二唑-5-基或二苯并呋喃基。
所述杂环基团也可以部分或全部被氢化。
因此，不论其它取代基为何，Het1还可以代表例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二
Figure BDA00001783236500116
烷基，1，3-二氧六环-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]-
Figure BDA00001783236500117
嗪基；更优选2，3-亚甲基二氧基苯基，3，4-亚甲基二氧基苯基，2，3-亚乙基二氧基苯基，3，4-亚乙基二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲基二氧基)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代-亚甲基二氧基)苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-6-或-7-基；还优选2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢-2-氧代呋喃基，3，4-二氢-2-氧代-1-喹唑啉基，2，3-二氢-苯并
Figure BDA00001783236500118
唑基，2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00001783236500119
唑基，2，3-二氢-苯并咪唑基，1，3-二氢吲哚，2-氧代-1，3-二氢-吲哚或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。
在另一个实施方案中，Het1优选表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环芳族杂环，它为未取代的或被Hal、A、[C(R3)2]mCOHet2、[C(R3)2]mN(R3)2和/或[C(R3)2]mHet2单-或二取代。
Het1非常特别优选噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、
Figure BDA00001783236500121
唑基、异
Figure BDA00001783236500122
唑基、
Figure BDA00001783236500123
二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述杂环也可以被Hal、A、[C(R3)2]mCOHet2、[C(R3)2]mN(R3)2和/或[C(R3)2]mHet2单-或二取代。
不论其它取代基为何，Het2可以代表例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2，4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-
Figure BDA00001783236500124
唑基，3-、4-或5-异
Figure BDA00001783236500125
唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基；更优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-
Figure BDA00001783236500126
二唑-4-或-5-基，1，2，4-
Figure BDA00001783236500127
二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，吲唑基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA00001783236500128
唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异
Figure BDA00001783236500129
唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并[1，4]
Figure BDA000017832365001211
嗪基；还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二氧六环-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，2，1，3-苯并
Figure BDA000017832365001212
二唑-5-基或二苯并呋喃基。
所述杂环基团也可以部分或全部被氢化。
因此，不论其它取代基为何，Het2还可以代表例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二
Figure BDA00001783236500131
烷基，1，3-二氧六环-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]-
Figure BDA00001783236500132
嗪基；更优选2，3-亚甲基二氧基苯基，3，4-亚甲基二氧基苯基，2，3-亚乙基二氧基苯基，3，4-亚乙基二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲基二氧基)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亚甲基二氧基)-苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-6-或-7-基；还优选2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢-2-氧代呋喃基，3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基，2，3-二氢-苯并
Figure BDA00001783236500133
唑基，2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA00001783236500134
唑基，2，3-二氢-苯并咪唑基，1，3-二氢吲哚，2-氧代-l，3-二氢-吲哚或2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑基。
在另一个实施方案中，Het2优选表示具有1-2个N和/或O原子的单-或双环芳族、饱和的或不饱和的杂环，它是未取代的或被A和/或OH单-或二取代。
Het2非常特别优选哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、
Figure BDA00001783236500135
唑烷基、四氢异喹啉基或四氢吡喃基，其中所述杂环也可以被A和/或OH单-或二取代。
在整个说明书中，所有出现一次以上的基团可以是相同或不同的，即彼此互相独立。
式I化合物可以具有一或多个手性中心，因此可以存在多种立体异构形式。式I包含了所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中所述基团中的至少一种具有上述优选定义之一的式I的化合物。化合物的某些优选基团可以由下列子式Ia-Ig表示，它们与式I一致，且其中未更详细指定的基团具有如式I所示的含义，但其中：
在Ia中，Ar为未取代的或被Hal单-或二取代的苯基；
在Ib中，Ar′为具有1-8个C原子的直链或支链亚烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br替代；
在Ic中，Ar1为未取代的或被Hal和/或(CH2)mCN单-或二取代的苯基；在Id中，Het为噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、
Figure BDA00001783236500141
唑基、异
Figure BDA00001783236500142
唑基、
Figure BDA00001783236500143
二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述杂环也可以被Hal单-或二取代；
在Ie中，Het1为噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、
Figure BDA00001783236500144
唑基、异
Figure BDA00001783236500145
唑基、
Figure BDA00001783236500146
二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述杂环也可以被Hal、A、[C(R3)2]mCOHet2、[C(R3)2]mN(R3)2和/或[C(R3)2]mHet2单-或二取代；
在If中，Het2为哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、唑烷基、四氢异喹啉基或四氢吡喃基，其中所述杂环也可以被A和/或OH单-或二取代；
在Ig中，R1为[C(R3)2]mHet1或[C(R3)2]mAr1，
R2为C(R3)(R4)Ar或C(R3)(R4)Het，
R3为H或A，
R4为[C(R3)2]mOH或[C(R3)2]mOA，
R5为N(R3)2，
R6为H或Hal，
Ar为未取代的或被Hal单-或二取代的苯基，
Ar′为未取代的或被Hal和/或(CH2)mCN单-或二取代的苯基，
Het为具有1-4个N、O和/或S原子的单环芳族杂环(它为未取代的或被Hal单-或二取代)，
Het1为具有1-4个N、O和/或S原子的单环芳族杂环(它为未取代的或被Hal、A、[C(R3)2]mCOHet2、[C(R3)2]mN(R3)2和/或[C(R3)2]mHet2单-或二取代)，
Het2为具有1-2个N和/或O原子的单-或双环芳族、不饱和的或饱和的杂环(它为未取代的或被A和/或OH单-或二取代)，
A为具有1-10个C原子的直链或支链烷基(其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br替代，和/或其中1或2个非相邻的CH和/或CH2基团可以被NR3和/或O替代)或者A为具有3-7个C原子的环烷基，
A′为具有1-6个C原子的直链或支链烷基(其中1-5个H原子可以被F替代)，
Hal为F、Cl、Br或I，
m为0、1、2、3或4；
及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
此外，还可以通过如文献中(例如在标准教科书如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)所述的众所周知的方法、准确地在已知的且适合于所述反应的反应条件下制备式I化合物以及用于制备它们的原料。在此也可以使用本文中未更详细提及的众所周知的方法的变通方法。
通过使得式II化合物与胍盐(例如碳酸胍)反应，可以优选获得式I化合物.
式II化合物通常为已知的。但是，如果它们是新化合物，可以通过众所周知的方法制备它们。
该反应在惰性溶剂中进行，通常在酸结合试剂中进行，所述试剂优选有机碱，例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。
可以优选加入碱或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱或碱土金属的弱酸盐，优选钾、钠、钙或铯。
反应时间取决于采用的反应条件，在数分钟到14天之间，反应温度在约-15℃至150℃之间，通常在40℃至130℃之间，特别优选在60℃至110℃之间。
适当的惰性溶剂的示例为例如：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BDA00001783236500151
烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
特别优选乙二醇醚类(例如乙二醇单甲醚)、THF、二氯甲烷和/或DMF。
根据本领域技术人员已知的方法进行醚的裂解。
醚(例如甲醚)的裂解的标准方法是采用三溴化硼。
在催化剂(例如贵金属催化剂，例如钯，最好在载体例如碳上)存在下，通过氢处理，可以裂解氢解可除去基团，例如苄基醚的裂解。适当的的溶剂如上所述，特别是例如醇类(如甲醇或乙醇)或酰胺类(如DMF)。氢解通常在约0-100℃的温度下、在约1-200bar的压力下进行，优选于20-30℃和1-10bar进行。
在水、水/THF或水/二氧六环中、于0-100℃，采用例如乙酸或采用NaOH或KOH可以将酯类皂化。
氮上的烷基化在本领域技术人员已知的标准条件下进行。
另外，通过溶剂分解，特别是水解或氢解，可以将式I化合物自其官能衍生物释放出来。
优选的用于溶剂分解或氢解的原料是那些含有代替一或多个游离氨基和/或羟基的相应的被保护的氨基和/或羟基的原料，优选那些携有代替与N原子结合的H的氨基保护基团的原料，例如那些与式I一致的原料，但其含有NHR′基团(其中R′为氨基保护基团，例如BOC或CBZ)代替NH2基团。
另外，优选携有羟基保护基团代替羟基的H原子的原料，例如那些与式I一致的原料，但是其含有R″O-苯基基团(其中R″为羟基保护基团)代替羟基苯基基团。
起始原料的分子中可能存在多个相同或不同-被保护的氨基和/或羟基基团。如果存在的保护基团彼此不同，则它们在许多情况下可以有选择地裂解除去。
术语“氨基保护基团”是众所周知的，表示适合于能够保护(阻断)氨基对抗化学反应并且在分子其它部位的期望的化学反应进行完成后易于除去的基团。典型的此类基团优选为未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因为氨基保护基团在期望的反应(或反应序列)完成后被除去，因此它们的种类和大小不重要，但优选那些具有1-20(特别是1-8)个C原子的保护基团。在本发明的方法中，术语“酰基”应当在最宽泛的意义上理解。它包括衍生自脂肪族、芳脂族(araliphatic)、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，特别是烷氧基羰基、芳基氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基。此类酰基的示例为：烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基，例如苯乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基或甲苯基；芳氧基烷酰基，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC、2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(“苄氧基羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基、FMOC；芳基磺酰基，例如Mtr、Pbf、Pmc。优选的氨基保护基团为BOC和Mtr，还优选CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基团”同样也是众所周知的通用术语，是指适合于能够保护羟基对抗化学反应并且在分子其它部位的期望的化学反应进行完成后易于除去的基团。典型的此类基团优选为上述未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基，另外也包括烷基。羟基保护基团的性质和大小不重要，因为它们在期望的反应或反应序列完成后会被再次除去，但优选那些具有1-20(特别是1-10)个C原子的保护基团。羟基保护基团的实例尤其包括叔-丁氧基羰基、苄基、对-硝基苯甲酰基、对-甲苯磺酰基、叔-丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔-丁基。天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团优选以其叔-丁基酯的形式进行保护(例如Asp(OBut))。
采用强酸，最好采用TFA或高氯酸，但也可以采用其它强无机酸(例如盐酸或硫酸)、强有机羧酸(例如三氯乙酸或磺酸，例如苯磺酸或对甲苯磺酸)，可以使得式I化合物自其官能衍生物上解离出来，取决于采用的保护基团。也可以加入惰性溶剂，但并不总是必须的。惰性溶剂优选有机溶剂，例如羧酸类，例如乙酸；醚类，例如四氢呋喃或二氧六环；酰胺类，例如DMF；氯代烃类，例如二氯甲烷；还包括醇类，例如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。也可以适当地采用所述溶剂的混合物。优选采用过量的TFA，无需加入其它溶剂；优选采用混合物形式的高氯酸，该混合物中乙酸和70％高氯酸的比例为9∶1。裂解的反应温度最好在约0至约50℃之间，优选在15-30℃(室温)。
采用TFA的二氯甲烷溶液，或采用约3-5N HCl的二氧六环溶液，于15-30℃，可以优选将例如BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团裂解除去，采用约5-50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液，于15-30℃可以将FMOC基团裂解除去。
在催化剂(例如贵金属催化剂，例如钯，最好在载体例如碳上)存在下，通过采用氢处理，可以例如裂解除去氢解可除去的保护基团(例如CBZ或苄基)。适当的的溶剂如上所述，特别是例如醇类(如甲醇或乙醇)或酰胺类(如DMF)。氢解通常在约0-100℃的温度下、在约1-200bar的压力下进行，优选于20-30℃和1-10bar进行。在5-10％Pd/C的甲醇液中或者采用甲酸铵盐(代替氢)在Pd/C的甲醇/DMF液中，于20-30℃，可以例如成功地进行CBZ基团的氢解。
在溶剂(例如THF)中，通过与
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反应，可以将基团R6＝H转化为基团R6＝F。
可药用的盐和其它形式
所述的本发明化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括这些化合物的可药用的盐形式的使用，所述可药用的盐可以通过本领域已知的方法由各种有机和无机酸和碱衍生得到。式I化合物的可药用的盐形式大部分可以通过常规方法制备。如果式I化合物含有羧基，则其合适的盐之一可通过使该化合物与合适的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱包括例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。就某些式I化合物而言，可以通过用药学上可接受的有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；烷基-和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双氢萘酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐，苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表仅限于此。
另外，本发明化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但是这不旨在表示限制。在以上提及的盐中，优选铵盐、碱金属盐钠和钾盐以及碱土金属盐钙和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括如下碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺以及碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’-二苄乙二胺(二苄乙二胺(benzathine))、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲胺(氨基丁三醇)，但是这不旨在表示限制。
可以采用例如如下物质将含有碱性含氮基团的本发明化合物季铵化(quaternised)：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴化物。可以应用这类盐来制备本发明的水溶性和油溶性化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐(besylate)、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但是这不旨在表示限制。
式I的碱性化合物的酸加成盐通过将游离碱形式与足量的所需酸接触、以常规方式形成盐来制备。游离碱可以通过将盐形式与碱接触并且以常规方式分离游离碱而重新产生。游离碱形式在某方面不同于其相应的盐形式，例如某些物理性质方面，如在极性溶剂中的溶解性；但是，对于本发明的目的而言，盐与其各自的游离碱形式应当是一致的。
如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐可以采用金属或胺(例如碱金属和碱土金属或有机胺)形成。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐可以通过将游离酸形式与足量的所需碱接触、以常规方式形成盐来制备。游离酸可以通过将盐形式与酸接触并且以常规方式分离游离酸而重新产生。游离酸形式在某方面对于某些物理性质而言(例如在极性溶剂中的溶解性)不同于其相应的盐形式；但是，对于本发明的目的而言，在其它方面盐与其各自的游离酸形式应当是一致的。
如果本发明化合物含有一个以上能够形成这种类型的可药用盐的基团，则本发明还包括多盐。典型的多盐形式包括例如二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠和三盐酸盐，但是这不旨在表示限制。
综上所述，可以看出，在本文中的表述“可药用盐”用于表示包含其盐之一形式的式I化合物的活性化合物，特别是如果与活性化合物的游离形式或者早先应用的活性化合物的任何其它盐形式相比，该盐形式使活性化合物的药物动力学性质得到改善的话。活性化合物的可药用盐形式还可以第一次提供具有所需药物动力学性质的该活性化合物，这种药物动力学性质是其早先没有的并且可以甚至在其体内治疗效能方面对该活性化合物的药效学产生正面影响。
本发明还涉及药物，该药物包含至少一种式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括所有比例的其混合物)以及任选的赋形剂和/或辅料。
药物制剂可以以剂量单位的形式施用，所述的剂量单位包含预定量的活性化合物/剂量单位。该单位可以包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg的本发明化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和病症；或者药物制剂可以以剂量单位的形式施用，所述的剂量单位包含预定量的活性化合物/剂量单位。优选的剂量单位制剂是包含如上所示的每日剂量或部分剂量或者其相应部分的活性化合物的那些。另外，可以应用通常是药学领域中已知的方法来制备这种类型的药物制剂。
药物制剂可以适于通过任何需要的适合方法施用，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方法施用。可以应用药学领域中已知的所有方法、通过例如将活性化合物与赋形剂或辅料合并来制备这类制剂。
适于口服施用的药物制剂可以作为独立单位施用，所述的独立单位为例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫或泡沫食物；或者水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此，例如，在以片剂或胶囊剂形式进行的口服施用的情况中，可以将活性成分组分与口服无毒的并且可药用的惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等合并。散剂通过如下方法制备：将化合物粉碎成适当的细度并且将其与以类似方式粉碎的药用赋形剂(例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇)混合。同样可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊剂通过如下方法制备：按照上述方法制备粉末混合物并且将其装入成形的明胶壳中。在装填操作之前，可以将助流剂和润滑剂例如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇加入到粉末混合物中。同样可以加入崩解剂或增溶剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠，从而在胶囊剂被服用后可以提高药物的利用度。
另外，如果需要或必要的话，同样可以将适合的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料掺入到混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制成的甜味剂、天然和合成橡胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂例如通过如下方法配制：制备粉末混合物，将该混合物制粒或干法压制，加入润滑剂和崩解剂，并且将整体混合物压制，得到片剂。粉末混合物通过如下方法制备：将以适合方式粉碎的化合物与如上描述的稀释剂或基质以及任选的粘合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶出阻滞剂(例如石蜡)、吸收促进剂(例如季盐)和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合。可以通过如下方法将粉末混合物制粒：将其用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆(acadia mucilage)或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿，并且将其过筛压制。作为制粒的可选择方法，可以将粉末混合物通过压片机，产生形状不均匀的团块，将其破碎而形成颗粒。可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油将颗粒润滑以阻止与片剂铸模粘着。然后将润滑的混合物压制，得到片剂。还可以将本发明化合物与自由流动的惰性赋形剂合并，然后直接压制，得到片剂，这种方法可以不进行制粒或干法压制步骤。可以存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡光泽层组成的透明或不透明的保护层。可以将染料加入至这些包衣中以能够区分不同的剂量单位。
口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以以剂量单位的形式制备从而使得给定的量包含预定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶解在含有适合矫味剂的水溶液中制备，而酏剂采用无毒的醇性载体制备。混悬剂可以通过将化合物分散在无毒的载体中来配制。同样可以加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精)或者其它人工甜味剂等。
如果需要的话，可以将用于口服施用的剂量单位制剂包囊于微囊中。制剂还可以以延长或延迟释放的方式来制备，例如通过将颗粒物质用聚合物、蜡等包衣或包埋于其中。
还可以以脂质体传递系统的形式例如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡来施用式I化合物及其盐、溶剂化物和生理功能衍生物。脂质体可以由多种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱而形成。
还可以采用作为与化合物分子偶联的单独载体的单克隆抗体来递送式I化合物及其盐、溶剂化物和生理功能衍生物。化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟基乙基天冬酰氨基苯酚或被棕榈酰基取代的聚氧化乙烯多聚赖氨酸。化合物可以进一步与适于实现药物控释的一类可生物降解聚合物偶联，所述聚合物是例如聚乳酸、聚-ε-内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
适于透皮施用的药物制剂可以作为用于与接受者的表皮长时间紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如活性化合物可以从硬膏剂中通过如在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)的通用术语中描述的离子电渗疗法进行递送。
适于局部施用的药物化合物可以被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于眼部或其它外部组织(例如口和皮肤)的治疗而言，制剂优选作为局部软膏剂或乳膏剂应用。在产生软膏剂的制剂的情况中，活性化合物可以与石蜡性或水混溶性乳膏剂基质一起应用。或者，活性化合物可以被配制产生具有水包油型乳膏剂基质或油包水型基质的乳膏剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括其中活性化合物被溶解或混悬在适合的载体(特别是水性溶剂)中的滴眼剂。
适于局部应用于口腔中的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
其中载体物质是固体的适于鼻腔施用的药物制剂包含粒度例如在20-500微米范围内的粗粉，其以其中采用鼻吸的方式、即通过经鼻道从靠近鼻的含有粉末的容器中迅速吸入进行施用。含有液体作为载体物质的适于作为鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的制剂包括在水或油中的活性成分溶液。
适于通过吸入施用的药物制剂包括细颗粒状粉末或雾滴，其可以通过多种类型的含有气雾剂的加压分配器、雾化器或吹入器而产生。
适于阴道施用的药物制剂可以作为阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，通过这些物质使制剂与所治疗的接受者的血液等渗；还包括水性和非水性无菌混悬剂，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以在单剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中施用，并且以冷冻干燥(冻干)的状态贮存，以便只需要在应用前立即加入无菌的载体液体(例如注射用水)即可。按照处方制备的注射溶液剂和混悬剂可以由无菌的粉末、颗粒和片剂来制备。
不言自明，除了以上特别提及的组分外，对于特别类型的制剂而言，制剂还可以包含本领域常见的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和重量、需要治疗的精确的病症及其严重性、制剂的性质和施用方法，并且最终其由治疗医师或兽医来确定。但是，用于治疗肿瘤生长(例如结肠癌或乳癌)的本发明化合物的有效量通常在0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天的范围内，并且特别典型地在1至10mg/kg体重/天的范围内。因此，用于重量为70kg的成年哺乳动物的每天的实际量通常在70至700mg之间，其中该量可以作为单剂量每天施用，或者通常以一系列部分剂量(例如2、3、4、5或6份)每天施用，以便总的每日剂量相同。其盐或溶剂化物或者生理功能衍生物的有效量可以被确定为式I化合物本身的有效量的一部分。可以认为，类似的剂量适于治疗以上提及的其它病症。
本发明还进一步涉及药物，该药物包含至少一种式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括所有比例的其混合物)和至少一种其它的药物活性化合物。
本发明还涉及套盒(药盒)，其包含单独的如下包装：
(a)有效量的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括所有比例的其混合物)，
和
(b)有效量的其它药物活性化合物。
该套盒包含适合的容器，例如盒、单个瓶、袋或安瓿。套盒可以例如包含单独的安瓿，每个安瓿含有有效量的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括所有比例的其混合物)以及有效量的溶解或冻干形式的其它药物活性化合物。
用途
本发明化合物适合作为药物活性化合物用于在哺乳动物(特别是人)中治疗和控制癌症疾病。
本发明包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。优选的用于治疗的癌症包括：脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌肠癌。其它优选的癌症种类为单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、恶性胶质瘤和乳癌。
本发明还包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物在制备用于在哺乳动物中治疗和/或抑制肿瘤所诱导的疾病的药物中的用途，其中在该方法中给予需要此类治疗的患病哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。治疗量取决于特定的疾病，可以由本领域技术人员在无需过多努力下即可确定。
特别优选用于治疗疾病的用途，其中所述疾病是实体瘤。
所述实体瘤优选选自鳞状上皮肿瘤、膀胱肿瘤、胃肿瘤、肾肿瘤、头颈肿瘤、食道肿瘤、宫颈肿瘤、甲状腺肿瘤、肠肿瘤、肝肿瘤、脑肿瘤、前列腺肿瘤、泌尿生殖道肿瘤、淋巴系统肿瘤、胃肿瘤、喉肿瘤和/或肺肿瘤。
所述实体瘤还优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、恶性胶质瘤、结肠癌和乳癌。
还特别优选用于治疗血液和免疫系统肿瘤的用途，优选用于治疗选自下列的肿瘤：急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
本发明还涉及本发明化合物在治疗骨病中的用途，其中所述骨病包括骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病。
式I化合物也可以与其它已知的治疗药物同时给药，选择这些治疗药物的目的是它们对于待治疗的疾病有特定的用途。
本发明化合物还适于与已知的抗癌剂组合使用。这些已知的抗癌剂包括如下化合物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂、抗增殖剂、异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂。
本发明化合物特别适于与放射治疗同时施用。
“雌激素受体调节剂”指的是在不考虑机制的情况下能够干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基2，2-二甲基-丙酸酯、4，4’-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”指的是在不考虑机制的情况下能够干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺以及其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。
“类视黄醇受体调节剂”指的是在不考虑机制的情况下能够干扰或抑制类视黄醇与受体结合的化合物。这类类视黄醇受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺-视黄酸、9-顺-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反-N-(4’-羟基苯基)维甲酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基-维甲酰胺。
“细胞毒剂”指的是主要通过直接作用于细胞功能而导致细胞死亡或者抑制或干扰细胞减数分裂的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂(intercalators)、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。
细胞毒剂的实例包括但不限于替拉扎明(tirapazimine)、sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊洛福芬、右旋异环磷酰胺、顺-胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100(反式，反式，反式)双-μ-(己烷-1，6-二胺)-μ-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、diarisidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3’-去氨基-3’-吗啉代-13-去氧代-10-羟基洋红霉素、脂质体蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺酰基柔红霉素(参见WO 00/50032)。
微管蛋白抑制剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3’，4’-二脱氢-4’-脱氧-8’-去长春碱(norvincaleukoblastine)、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、米伏布林羟乙基磺酸盐、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、隐藻素(cryptophycin)、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、无水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和RMS188797。
拓扑异构酶抑制剂是例如托泊替康、hycaptamine、伊立替康、鲁比替康、6-乙氧基丙酰基-3’，4’-O-exo-亚苄基教酒菌素(chartreusin)、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’：b，7]中氮茚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI 1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生(Sobuzoxan)、2’-二甲基氨基-2’-脱氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基-氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3’，4’：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶
Figure BDA00001783236500281
6，9-双[(2-氨基-乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]-吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
“抗增殖剂”包括：反义RNA和DNA寡核苷酸，例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001；以及抗代谢物，例如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(ocfosfate)、Fosteabine sodiumhydrate、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、奈拉宾(nelzarabine)、2’-脱氧-2’-亚甲基胞苷、2’-氟亚甲基-2’-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四烷二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油-B-L-甘露庚吡喃糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b]-1，4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基喋呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。除了在“血管生成抑制剂”下所列的那些外，“抗增殖剂”还包括生长因子的单克隆抗体例如曲妥单抗以及肿瘤抑制基因例如p53，其可以通过重组病毒介导基因转移进行传递(例如参见美国专利号6,069,134)。
药理学抑制剂在体外对肿瘤细胞增殖/存活力的作用的证据
1.背景
在本实验说明中，描述了活性成分对肿瘤细胞增殖/肿瘤细胞存活力的抑制。
将细胞以适当的细胞密度接种于微量板(96孔模式)中，实验物以系列浓度的模式加入。在含有血清的培养基中培养4天以上后，可以通过Alamar Blue实验系统确定肿瘤细胞的增殖/肿瘤细胞存活力。
2.实验步骤
2.1细胞培养
例如，获自商业的结肠癌细胞系、卵巢细胞系、前列腺细胞系或乳腺细胞系等。
将细胞在培养基中培养。每隔数天，在胰蛋白酶溶液的帮助下将细胞自培养皿中剥离出来，以适当的稀释度接种于新鲜的培养基中。将细胞于37℃和10％的CO2中培养。
2.2.细胞的接种
采用多通路移液管，将指定数目的细胞(例如2000个细胞)接种于微量板(96孔细胞培养板)中，每孔含有180μl培养介质。随后将细胞在CO2培养箱(37℃和10％的CO2)中培养。
2.3.实验物的加入
将实验物溶于例如DMSO中，随后以在细胞培养介质中的相应浓度使用(如果需要，以系列稀释浓度使用)。采用的稀释的步骤取决于活性成分的效能和期望的浓度扩散性。将细胞培养介质加至相应浓度的实验物中。向细胞中加入实验物可以在细胞接种的同一天进行。为此，在每一种情况下，向每个孔的培养物中加入预稀释板中的20μl的物质溶液。将细胞于37℃和10％的CO2中再培养4天。
2.4.显色反应的测定
在每一种情况下，向每个孔中加入20μl Alamar Blue试剂，将微量板在CO2培养箱(37℃和10％的CO2)中再培养7小时。采用配备荧光滤波器的读数仪在540nm处测定板。在测定开始前可以轻轻振摇该板。
3.评价
自所有其它吸光度值减去介质对照(没有使用细胞和实验物)的吸光度值。对照(没有实验物，仅有细胞)应当设定为等于100％，所有其它吸光度值应当设定为与其相关(例如，以对照的百分数％表示)：
计算：
100＊(细胞和实验物的值-介质对照的值)/(细胞的值-介质对照的值)
采用统计软件例如RS1确定IC50值(50％抑制)。
本发明化合物的IC50值如表1所示。
4.PDK1抑制实验
采用384孔/微量板在快速板系统中进行多次实验。
在每一种情况下，将每个孔中含有的PDK1样本His6-PDK1(口1-50)(3.4nM)、PDK1底物生物素
-bA-bA-KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC(400nM)、4μM ATP(含有0.2μCi的33P-ATP/孔)和50μl常规实验溶液中的实验物于30℃培养60分钟。实验物以相应的浓度使用(如果需要，以系列稀释浓度使用)。对照不合实验物。采用标准方法终止反应并洗涤。在Topcount中通过掺入的放射性测定激酶的活性。为了测定非特异性激酶反应(空白值)，在100nM星孢菌素存在下进行多次试验。
5.评价
自所有其它放射性值减去空白值(在星孢菌素存在下，没有使用实验物)的放射性(每分钟衰减)。对照(没有实验物时的激酶活性)设定为等于100％，所有其它放射性值(减去空白值后)应当表示为与其相关(例如以对照的％表示)。
计算：
100＊(含有实验物的激酶的活性值-空白值)/(对照值-空白值)＝对照的％
采用统计软件例如RS1确定IC50值(50％抑制)。本发明化合物的IC50值如表1所示。
Figure BDA00001783236500311
APCI-MS(大气压化学电离-质谱)(M+H)+
PDK1激酶抑制剂在PC3细胞中的细胞实验方法
在96孔板模式中，根据Luminex实验方法，进行测定PDK1激酶活性的细胞实验。将PC3细胞以每孔20,000个细胞的密度接种到100μl介质(45％的RPMI1460/45％的Ham′s F12/10％的FCS)中，第二天，与系列稀释的实验物(7个浓度)在没有血清的情况下一起培养30分钟。随后，每个孔采用90μl细胞溶解缓冲液(20mM Tris/HCl pH 8.0，150mM NaCl，1％NP40，10％甘油，1％磷酸酶抑制剂I，1％磷酸酶抑制剂II，0.1％蛋白酶抑制剂混合物III，0.01％核酸酶(benzonase))将细胞溶解，通过96孔滤板(0.65μm)采用离心的方法将溶解产物自不溶性细胞组分中分离出来。将溶解产物于4℃在振摇下与Luminex珠一起温育过夜，所述珠与抗-总PKB抗体偶联。第二天，通过加入phospho-T308-PKB抗体和种属特异性的过氧化物酶标记的二级抗体进行检测。采用Luminex 100仪器测定，通过在60秒的测定时间中测定每个孔中的100次事件，进行phospho-T308-PKB的检测。自所有其它批次中减去获自采用10μm星孢菌素处理的细胞的信号，作为药理学空白。用作PKB对T308最大磷酸化所使用的对照值是获自仅采用溶剂(0.3％DMSO)处理的细胞的信号。因此，采用实验物处理的批次的值可以计算为对照的百分比，IC50值通过RS1确定。
制备性HPLC方法的描述：
柱型：Chromolith-prep RP-18e 100-25，检测：UV 230nM
溶剂A：水+0.1％三氟乙酸
溶剂B：乙腈+0.1％三氟乙酸
流速：30ml/min
梯度：0min 99％水，10min 1％水
HPLC/MS方法的描述：
柱型：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6mm
溶剂A：水+0.05％甲酸
溶剂B：乙腈+0.04％甲酸
流速：2.4ml/min
梯度：0min 4％B，2.8min 100％B
本发明化合物根据下面的通用流程制备：
Figure BDA00001783236500331
Figure BDA00001783236500341
实施例1
4-[1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]-6-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基胺(″A1″)、4-[1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-2-基胺(″A2″)、1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙醇(″A3″)的制备
1.1
Figure BDA00001783236500351
将2-(3-氟苯基)丁-3-炔-2-醇(12.73g，77.54mmol)溶于THF(350ml)中，将反应溶液冷却至0℃，随后分次加入NaH分散液(60％的石蜡油分散液，2.79g，93.05mmol)。将混合物温热至室温，于室温下搅拌30分钟，然后加入氯代甲基甲醚(7.5ml，93.047mmol)。将反应混合物于室温下再搅拌16h直到反应完全。缓慢加入水，随后将混合物用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发至干。残留物用硅胶吸附，经快速色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯9∶1)，获得为浅黄色液体的产物。
1.2
Figure BDA00001783236500352
先将固体Cs2CO3(1.072g，3.29mmol)、CuI(10mg，0.053mmol)、Pd(OAc)2(25mg，0.11mmol)和Mo(CO)6(492mg，1.864mmol)置于反应器中，顺序加入溶于CH3CN(7ml)的2-溴-7-碘-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(500mg，1.097mmol)和溶于甲苯(7ml)的1-氟-3-(1-甲氧基甲氧基-1-甲基-丙-2-炔基)苯(343mg，1.65mmol)。最后，加入P(tert-Bu)3(0.140mL，0.551mmol)。将反应混合物于80℃搅拌5分钟。真空蒸发溶剂，残留物立即用于下一步反应。
1.3
将2-溴-7-[4-(3-氟苯基)-4-甲氧基甲氧基-戊-2-炔酰基]-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(300mg，0.304mmol溶于乙二醇单甲醚(ethylene glucolmonomethyl ether)(15mL)，加入K2CO3(mg 252，1.823mmol)和碳酸胍(219mg，1.216mmol)，将混合物于130℃搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，有机相用水萃取三次。有机相经硫酸钠干燥，过滤固体，真空蒸发溶剂。残留物可以直接进一步使用。获得4-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-[1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基-乙基]嘧啶-2-基胺(″A1″)(HPLC/MS Rt＝2.14min，[M+H]474)。
将4-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-[1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基-乙基]嘧啶-2-基胺(0.249g，0.395mmol)溶于DMF(7ml)中，加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.164g，0.790mmol)和Pd[PPh3]4(0.046mg，0.040mmol)，向反应溶液中充氮5分钟，然后加入2N碳酸钠溶液(1.5ml)。将混合物于130℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，有机相用水萃取三次，分离水相，有机相经硫酸钠干燥。过滤固体，残留物真空蒸发。残留物经RP-HPLC纯化，获得4-[1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基-乙基]-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-2-基胺(″A2″)(HPLC/MS Rt＝1.72min，[M+H]475)；1H NMR[DMSO-d6]：δ[ppm]＝12.72(br，1H)，8.72(s，1H)，8.49(m，1H)，8.33(s，1H)，8.31(s，1H)，8.11(s，1H)，7.43(m，1H)，7.32(m，2H)，7.13(m，1H)，4.79(s，2H)，3.95(s，3H)，3.37(s，3H)，1.98(s，3H)；
IC50[PDK1]＝1.2e-007M；IC50[P-PKB T308]8.10e-007M。
将4-[1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-2-基胺(234mg，0.25mmol)溶于MeOH(10mL)中，加入25％HCl(1ml，5.14mmol)，于50℃搅拌混合物1.5h。真空蒸发溶剂，残留物在RP-18e上经HPLC纯化，得到1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙醇(″A3″)；(HPLC/MS Rt＝1.53min，[M+H]431)；
1H-NMR[DMSO-d]：[δ][ppm]＝12.8(br，1H)，8.75(s，1H)，8.51(s，1H)，8.35(s，1H)，8.21(s，1H)，8.09(s，1H)，7.45(m，3H)，7.20(br，2H)，3.96(s，3H)；IC50[PDK1]＝7.1e-008M；IC50[细胞]＝5.3e-007M.
以类似方法获得下列化合物：
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇(″A4″)
HPLC/MS 413；IC50[PDK1]＝5.5e-008M；IC50[细胞]＝5.7e-007M；
1H-NMR[DMSO-d6][δ][ppm]12.9(br，1H)，8.73(s，1H)，8.53(s，1H)，8.28(s，1H)，8.21(s，1H)，8.08(s，1H)，7.99(s，1H)，7.62(m，2H)，7.4-7.3(m，4H)，3.90(s，3H)，1.95(s，3H)；
4-(1-甲氧基甲氧基-1-苯基乙基)-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-2-基胺(″A5″)
HPLC/MS 457；IC50[PDK1]＝9e-008M；IC50[细胞]＝4.2e-007
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)乙醇(″A6″)
HPLC/MS 431；IC50[PDK1]＝3.1e-008M；IC50[细胞]＝1.9e-007M.
4-[1-(2-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-2-基胺(″A7″)
Figure BDA00001783236500382
HPLC/MS 475，IC50[PDK1]＝7.7e-008M；IC50[细胞]＝2.6e-007M；
1H-NMR[DMSO-d6][δ][ppm]12：57(br，1H)，8.68(s，1H)，8.43(s，1H)，8.23(s，1H)，8.18(s，1H)，7.98(s，1H)，7.79(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.32(t，J＝7.32Hz，1H)，71(m，1H)，4.76(dd，J＝22.6，6.9Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.17(s，3H)，1.96(s，3H).
(S)-1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)乙醇(″A8″)
Figure BDA00001783236500383
绝对立体化学未知。HPLC/MS 431；
IC50[PDK1]＝4.3e-008M；IC50[细胞]＝5.7e-007M；
1H-NMR[DMSO-d6][δ][ppm]8.65(s，1H)，8.62(s，1H)，8.16(s，1H)，8.04(s，1H)，7.91-7.80(m，2H)，7.50-7.39(m，1H)，7.35(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.18-7.03(m，1H)，3.91(d，J＝8.1Hz，3H)，2.01(s，3H)。
通过SFC分离：含有40％甲醇和0.5％二乙胺的CO2；柱类型：ChiralcelOJ-H，250×4.6mm，检测：220nM，Rt＝1.81min；
(R)-1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)乙醇(″A9″)
绝对立体化学未知。HPLC/MS 431；
IC50[PDK1]＝4.7e-008M；IC50[细胞]＝1.50e-007M；
通过SFC分离：含有40％甲醇和0.5％二乙胺的CO2；
柱类型：Chiralcel OJ-H，250×4.6mm，检测：220nM min，Rt＝11∶42；
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-苯基丙-1-醇(″A10″)
Figure BDA00001783236500392
1-(2-氟苯基)-1-{2-甲基氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}乙醇(″A11″)
Figure BDA00001783236500393
1-(2-氟苯基)-1-{2-甲氧基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}乙醇(″A12″)
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇(″A13″)
1-{2-甲基氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇(″A14″)
1-{2-二甲基氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇(″A15″)
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-2-甲基-1-苯基丙-1-醇(″A16″)
Figure BDA00001783236500411
(4-{7-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基}苯基)乙腈(″A17″)
Figure BDA00001783236500412
1-{2-氨基-6-[2-(6-氨基吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇(″A18″)
1-{2-氨基-6-[2-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇(″A19″)
Figure BDA00001783236500414
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-2-二甲基氨基-1-苯基乙醇(″A20″)
2-(4-{7-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基}吡唑-1-基)-1-哌啶-1-基乙酮(″A21″)
Figure BDA00001783236500422
2-(4-{7-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基}吡唑-1-基)-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基乙酮(″A22″)
Figure BDA00001783236500423
4-[1-(2-氨基乙氧基)-1-(2-氟苯基)乙基]-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-2-基胺(″A23″)
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)丙-1-醇(″A24″)
Figure BDA00001783236500431
IC50[PDK1]＝5.4e-008M；IC50[细胞]＝9.20e-008M；
1H-NMR[DMSO-d6][δ][ppm]12.94(br，1H)，8.71(s，1H)，8.54(s，1H)，8.17(s，1H)，8.09(s，H)，7.91(m，2H)，7.44(m，H)，7.37(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16(dd，J＝11.6，8.3Hz，1H)，3.97(s，3H)，2.39(m，2H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)；
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}--(3-氟苯基)丙-1-醇(″A25″)
Figure BDA00001783236500432
IC50[PDK1]＝3.60e-008M；IC50[细胞]＝1.10e-007M；
1H NMR[DMSO-d6][δ][ppm]12.97(br，1H)，8.75(s，1H)，8.58(s，1H)，8.37(s，1H)，8.25(s，1H)，8.14(s，1H)，7.49-7.41(m，3H)，7.13(m，1H)，3.97(s，3H)，2.41(m，2H)，0.87(m，3H)；
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-(3-氟吡啶-4-基)丙-1-醇(″A26″)
Figure BDA00001783236500433
IC50[PDK1]＝4.40e-008M；IC50[细胞]＝5.80e-007M；
1H-NMR[DMSO-d6][δ][ppm]12.9(br，1H)，8.73(s，1H)，8.58-8.51(m，3H)，8.17(s，1H)，8.13(s，1H)，8.02(s，1H)，7.87(m，1H)，3.94(s，3H)，2.43(m，2H)，0.85(m，3H)；
4-[1-(3-氟吡啶-4-基)-1-甲氧基甲氧基丙基]-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-2-基胺(″A27″)
Figure BDA00001783236500441
IC50[PDK1]＝9.00e-008M；IC50[细胞]＝6.00e-007M；HPLC/MS[M+]490；
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇(″A28″)
IC50[PDK1]＝1.70e-008M；IC50[细胞]＝1.60e-007M；
1H NMR[DMSO-d6][δ][ppm]12.7(br，1H)，8.72(m，3H)，8.45(d，1H)，8.37(s，1H)，8.36(s，1H)，8.18(s，1H)，7.99(m，2H)，6.45(br，1H)，6.85(br)，3.97(s，3H)，2.39(m，2H)，0.83(t，J＝5Hz，3H)；
(S)-1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-1-(3-氟苯基)丙-1-醇(″A29″)
Figure BDA00001783236500443
对映体，绝对立体化学未知。HPLC/MS 445；
IC50[PDK1]＝9.0e-008M；IC50[细胞]＝2.2e-009M；
通过SFC分离，CO2+25％2-丙醇+0.5％二乙胺；柱类型：0.46×25cm Chiralpak IA；
(R)-1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-1-(3-氟苯基)丙-1-醇(″A30″)
对映体，绝对立体化学未知。HPLC/MS 445；
IC50[PDK1]＝1.8e-008M；IC50[细胞]＝2.1e-008M；
通过SFC分离，CO2+25％2-丙醇+0.5％二乙胺；
柱类型：0.46×25cm Chiralpak IA；
(S)-1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]嘧啶-4-基]吡嗪}-(2-氟苯基)丙-1-醇(″A31″)
Figure BDA00001783236500452
对映体，绝对立体化学未知。HPLC/MS 445；
IC50[PDK1]＝2.4e-008M；IC50[细胞]＝4.8E-009M；
通过SFC分离，CO2+30％2-丙醇+0.5％二乙胺；
柱类型：0.46×25cm Chiralpak AD-H；Rt＝3.91min，
(R)-1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-(2-氟苯基)丙-1-醇(″A32″)
Figure BDA00001783236500461
对映体，绝对立体化学未知；HPLC/S 445；
IC50[PDK1]＝9.5e-008，IC 50[细胞]＝2.9e-009M；
通过SFC分离，CO2+30％2-丙醇+0.5％二乙胺；柱类型：0.46×25cm Chiralpak AD-H，Rt＝5.49min；
1-{2-氨基-6-[2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-(2-氟苯基)-乙醇(″A33″)
IC50[PDK1]＝3.5E-007M；IC50[细胞]＝2.5e-007M；
1H NMR[DMSO-d6][δ][ppm]8.78(s，1H)，8.71(s，1H)，8.36(s，1H)，8.30(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94(m，1H)，7.48(m，1H)，7.39(m，1H)，7.17(m，1H)，4.68(m，1H)，2.11(s，3H)，1.43(d，6H)。
下列实施例涉及药物：
实施例A：注射瓶
将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠的3l双蒸馏水溶液用2N盐酸调至pH 6.5，除菌过滤，转移至注射瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每注射瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂以及1400g可可油的混合物熔化，倾至模具中并冷却。每粒栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液
制备1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO2·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵的940ml双蒸馏水溶液。调节pH 6.8，补足至1l，照射灭菌。该溶液以滴眼液形式使用。
实施例D：软膏
将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
以常规方式，将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，每片含有10mg活性成分。
实施例F：糖衣剂
以与实施例E类似的方法压制片剂，然后以常规方式用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄芪胶和染料包衣。
实施例G：胶囊
以常规方式将2kg式I的活性成分装入硬明胶胶囊中，每颗胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I的活性成分的60l双蒸馏水溶液除菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每安瓿含10mg活性组分。

Claims (12)

1.式I化合物
Figure FDA00001783236400011
R1为H、A、Hal、[C(R3)2]mCN、[C(R3)2]mHet1、[C(R3)2]mAr1、[C(R3)2]mCyc、[C(R3)2]mR3或[C(R3)2]mN(R3)2，
R2为A、C(R3)(R4)Ar、C(R3)(R4)Het或C(R3)(R4)Cyc，
R3为H或A′，
R4为H、A、[C(R3)2]mOH、[C(R3)2]mOA、[C(R3)2]mN(R3)2或[C(R3)2]mHet，
R5为H、A、N(R3)2、OR3或SR3，
R6为H或Hal，
Ar为苯基、萘基或联苯基，它们每一个均为未取代的或被下列基团单-、二或三取代：Hal、A、(CH2)mOR3、(CH2)mN(R3)2、SR3、NO2、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、COR3、(CH2)nCN和/或S(O)nA，
Ar′为苯基、萘基或联苯基，它们每一个均为未取代的或被下列基团单-、二或三取代：Hal、A、(CH2)mOR3、SR3、NO2、(CH2)mCN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、[C(R3)2]nCOHet2、[C(R3)2]mN(R3)2、[C(R3)2]mHet2、O[C(R3)2]mHet2、O[C(R3)2]pN(R3)2、O[C(R3)2]mHet2、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet2、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、CHO和/或COA，
Het代表具有1-4个N和/或O和/或S原子的单-或双环饱和的、不饱和的或芳族杂环，它是未取代的或被下列基团单-或二取代：Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3和/或S(O)nA，
Het1代表具有1-4个N、O和/或S原子的单-、双-或三环饱和的、不饱和的或芳族杂环，它是未取代的或被下列基团单-或二取代：Hal、A、OR3、SR3、NO2、[C(R3)2]nCOOR3、[C(R3)2]mCON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、COR3、[C(R3)2]mCOHet2、(CH2)nCN、[C(R3)2]mN(R3)2、[C(R3)2]mHet2、O[C(R3)2]mHet2、O[C(R3)2]pN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet2、CHO、NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]mHet2、OCONH[C(R3)2]mN(R3)2、OCONH[C(R3)2]mHet2、COA、[C(R3)2]mCONH[C(R3)2]mN(R3)2、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)，
Het2代表具有1-2个N和/或O原子的单-或双环芳族、不饱和的或饱和的杂环，它可以被下列基团单-或二取代：A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)，
A代表具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br所替代和/或其中1或2个非相邻的CH和/或CH2基团可以被下列基团替代：NR3、O、S、SO、SO2、C≡C和/或CH＝CH基团，
或者
A代表具有3-7个C原子的环烷基，
A′代表具有1-6个C原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F替代，
Cyc代表具有具有3-7个C原子的环烷基，
Hal代表F、Cl、Br或I，
n为0、1或2，
m为0、1、2、3或4，
p为1、2、3或4，
及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1为[C(R3)2]mHet1或[C(R3)2]mAr′；
R2为C(R3)(R4)Ar或C(R3)(R4)Het；
R3为H或A’；
R4为[C(R3)2]mOH或[C(R3)2]mOA；
R5为N(R3)2；
R6为H或Hal；
Ar为未取代的或被Hal单-或二取代的苯基；
Ar′为未取代的或被Hal和/或(CH2)mCN单-或二取代的苯基；
Het为具有1-4个N、O和/或S原子的单环芳族杂环，它为未取代的或被Hal单-或二取代；
Het1为具有1-4个N、O和/或S原子的单环芳族杂环，它为未取代的或被Hal、A、[C(R3)2]mCOHet2、[C(R3)2]mN(R3)2和/或[C(R3)2]mHet2单-或二取代；
Het2为具有1-2个N和/或O原子的单-或双环芳族、不饱和的或饱和的杂环，它为未取代的或被A和/或OH单-或二取代；
A为具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br替代和/或其中1或2个非相邻的CH和/或CH2基团可以被NR3和/或O替代，或者A为具有3-7个C原子的环烷基；
A′为具有1-6个C原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F替代；
Hal为F、Cl、Br或I；
m为0、1、2、3或4；
及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
3.权利要求1的化合物，选自：
4-[1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]-6-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-2-基胺(″A1″)，
4-[1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-2-基胺(″A2″)，
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-乙醇(″A3″)，
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇(″A4″)，
4-(1-甲氧基甲氧基-1-苯基乙基)-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-2-基胺(″A5″)，
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)乙醇(″A6″)，
4-[1-(2-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-2-基胺(″A7″)，
(S)-1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪7-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)乙醇(″A8″)，
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-苯基丙-1-醇(″A10″)，
1-(2-氟苯基)-1-{2-甲基氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}乙醇(″A11″)，
1-(2-氟苯基)-1-{2-甲氧基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}乙醇(″A12″)，
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇(″A13″)，
1-{2-甲基氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇(″A14″)，
1-{2-二甲基氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇(″A15″)，
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-2-甲基-1-苯基丙-1-醇(″A16″)，
(4-{7-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基}苯基)-乙腈(″A17″)，
1-{2-氨基-6-[2-(6-氨基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇(″A18″)，
1-{2-氨基-6-[2-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基)}-1-苯基乙醇(″A19″)，
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-2-二甲基氨基-1-苯基乙醇(″A20″)，
2-(4-{7-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基}吡唑-1-基)-1-哌啶-1-基乙酮(″A21″)，
2-(4-{7-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基}吡唑-1-基)-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基乙酮(″A22″)，
4-[1-(2-氨基乙氧基)-1-(2-氟苯基)乙基]-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-2-基胺(″A23″)，
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)丙-1-醇(″A24″)，
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)丙-1-醇(″A25″)，
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟吡啶-4-基)丙-1-醇(″A26″)，
4-[1-(3-氟吡啶-4-基)-1-甲氧基甲氧基丙基]-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-2-基胺(″A27″)，
1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇(″A28″)，
(S)-{2-氨基-6-[2-(-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)丙-1-醇(″A29″)，
(R)-1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)丙-1-醇(″A30″)，
(S)-1-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)丙-1-醇(″A31″)，
(R)-{2-氨基-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)丙-1-醇(″A32″)，
1-{2-氨基-6-[2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)-乙醇(″A33″)，
及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
4.制备权利要求1-3中的式I化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于
a)对于其中R5为NH2并且R6为H的式I化合物的制备而言，
使得式II化合物：
Figure FDA00001783236400061
其中R1和R2如权利要求1所定义，
与胍或其盐之一反应，
或者
b)通过采用溶剂分解或氢解试剂处理，使其自其功能化衍生物之一解离出来，
和/或
将式I的碱或酸转化为其盐之一。
5.药物，所述药物含有至少一种权利要求1的化合物和/或及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选的赋形剂和/或辅料。
6.权利要求1的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗肿瘤、肿瘤生长、肿瘤转移和/或AIDS的药物中的用途。
7.权利要求6的用途，其中所述肿瘤包括源自下列的肿瘤：鳞状上皮肿瘤、膀胱肿瘤、胃肿瘤、肾肿瘤、头颈肿瘤、食道肿瘤、宫颈肿瘤、甲状腺肿瘤、肠肿瘤、肝肿瘤、脑肿瘤、前列腺肿瘤、泌尿生殖道肿瘤、淋巴系统肿瘤、胃肿瘤、喉肿瘤和/或肺肿瘤。
8.权利要求6的用途，其中所述肿瘤包括单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌、恶性胶质瘤和/或乳癌。
9.权利要求6的用途，其中所述肿瘤为血液系统和免疫系统肿瘤。
10.权利要求6的用途，其中所述肿瘤为急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞型白血病和/或慢性淋巴细胞型白血病。
11.权利要求1的化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，其中治疗有效量的式I化合物与下列药物组合给药：1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类视黄醇受体调节剂，4)细胞毒剂，5)抗增生药物，6)异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂，和10)其它血管生成抑制剂。
12.权利要求1的化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，其中治疗有效量的式I化合物与放疗以及下列药物组合施用：1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类视黄醇受体调节剂，4)细胞毒剂，5)抗增生药物，6)异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂，和10)其它血管生成抑制剂。
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